腺苷受体配体及其用途
阅读：1027发布：2020-08-19
专利汇可以提供腺苷受体配体及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了对腺苷A2A受体具有高 亲和性 的新化合物。它还提供了腺苷A2A受体的拮抗剂，及其作为药物用于 治疗 和/或 预防 那些腺苷A2A受体 信号 路径的部分或全部灭活可能有益的 疾病 和病症的用途，所述疾病和病症例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、注意 力 缺陷 多动障碍(ADHD)、杭廷顿氏舞蹈病、神经保护、 精神分裂症 、焦虑和 疼痛 。本发明还涉及包含这类对腺苷A2A受体具有高亲和性的新化合物的药用组合物及其用于治疗和/或预防那些腺苷A2A受体的部分或全部灭活可能有益的疾病和病症的用途。，下面是腺苷受体配体及其用途专利的具体信息内容。
1.如下的通式(I)化合物或其药用可接受的盐：
其中：
R1和R2独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基或含有一个或多个O、S或N原子的C5-11杂芳基,
或者R1和R2和与之相连的氮原子一起形成含有一个或多个O、S或N原子的C4-10杂环烷基环或含有一个或多个O、S或N原子的C5-11杂芳基环；
并且当R1和/或R2代表烷基基团时，该烷基基团未被取代或者被一个或多个选自以下的取代基取代：CF3、N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C3-10环烷基或卤素；
并且当R1和/或R2代表芳基基团时，该芳基基团未被取代或者被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基或O-(C1-4烷基)；
并且当R1和/或R2代表环烷基基团时，所述环烷基基团未被取代；
并且当R1和/或R2代表杂芳基基团时，所述杂芳基基团未被取代或者被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自CH、CR3、或N；
R3选自C1-4烷基、C3-10环烷基、O-(C1-4烷基)、S-(C1-4烷基)、卤素、CF3或CN；
R4选自氢或C1-4烷基；
A代表选自以下的基团：
其中
*是与式(I)中包含Y1、Y2、Y3和Y4的杂环部分连接的位置并且*’’是与式(I)中的羰基基团连接的位置；
R5选自氢、C1-10烷基、(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3、SO2-C6-10芳基或CO-C4-10杂环烷基，其中所述杂环烷基含一个或多个O、S或N原子；
并且当R5代表烷基基团时，所述烷基基团未被取代或者被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、O-(C1-4烷基)、C6-10芳基或含一个或多个O、S或N原子的C4-10杂环烷基；
并且当R5的一部分代表芳基基团时，所述芳基基团未被取代；
并且当R5的一部分代表杂环烷基基团时，所述杂环烷基基团未被取代或者被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基；
R6选自氢、C1-4烷基或NH2；
X1、X2、X3和X4各自代表CH、CR7或N；并且
R7选自C1-4烷基、O-(C1-4烷基)、卤素、NO2、NH2、NH-OH或OH。
2.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中A代表选自A1A8的基团。
3.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中A代表选自A1A4的基团。
4.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中A代表选自A1或A2的基团。
5.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中A代表基团A2。
6.权利要求1至5之一的化合物或其药用可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4中不多于一个为N并且其它的独立地选自CH、CR3。
7.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基或含有5-11个环原子而其中一个或两个为杂原子的杂芳基，或者R1和R2和与之相连的氮原子一起形成含有5至10个环原子而其中一个、两个或三个为杂原子的杂环烷基环。
8.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中R3选自氟或CN。
9.权利要求1至8之一的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自以下的疾病或病症的药物中的用途：运动障碍、急性和慢性疼痛、情感障碍、中枢和外周神经系统退化症、精神分裂症和相关精神病、认知障碍、注意力障碍、中枢神经系统损伤、脑缺血、心肌缺血、肌肉缺血、睡眠障碍、眼障碍、心血管障碍、肝脏纤维化、肝硬化、脂肪肝和物质滥用。
10.权利要求1至8之一的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗和/或预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或注意力缺陷多动障碍的药物中的用途。
11.一种药用组合物，包含权利要求1至8之一的化合物或其药用可接受的盐，以及药用可接受的赋形剂和/或载体。
腺苷受体配体及其用途
[0001] 本发明提供了对腺苷A2A受体具有高亲和性的新化合物。还提供了腺苷A2A受体的拮抗剂及其作为治疗和/或预防那些腺苷A2A受体信号路径的部分或全部灭活可能有益的疾病和病症的药物的用途，所述疾病和病症例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、杭廷顿氏舞蹈病(Huntington′s disease)、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、焦虑和疼痛。本发明还涉及包含这类对腺苷A2A受体具有高亲和性的新化合物的药用组合物及其用于治疗和/或预防那些腺苷A2A受体的部分或全部灭活可能有益的疾病和病症的用途。
[0002] 腺苷是多种生理活动中普遍存在的调节剂，特别是存在于心血管和神经系统。经过细胞表面受体，腺苷调节多种生理功能，包括镇静的诱导、血管舒张、心率的压抑和收缩性、血小板凝聚的抑制、葡萄糖异生作用的刺激和脂解作用的抑制。研究显示，腺苷能够活化腺苷酸环化酶，打开钾路径，减少穿过钙路径的通量，并通过受体调节机理抑制或刺激磷酸肌醇周转(Muller CE.和Stein B.，Current Pharmaceutical Design，2：501,1996，以及Muller CE.，Exp.Opin.Ther.Patents，7(5)：419，1997)。
[0003] 腺苷受体属于G-蛋白偶联受体(GPCR)总科。腺苷受体中有四个主要的亚类已经过药理学、结构性和功能性表征(Fredholm等人，Pharm.Rev.(1994)46：143-156)并且称为A1、A2A、A2B和A3。通过相同的腺苷受体可偶联至不同的G-蛋白，腺苷A1和A3受体通常偶联至称为Gi和Go的抑制性G-蛋白，而腺苷A2A和A2B受体偶联至称为Gs的刺激性G-蛋白(Linden J.，Annu Rev Pharmacol Toxicol.(2001)41：775-87)。因此，腺苷A2A受体刺激腺苷酸环化酶，而腺苷A1和A3受体可导致这种酶的抑制。这些受体被独特的基因编码，并且根据它们对腺苷类似物和甲基黄嘌呤拮抗剂的亲和性来分类(Klinger等人，Cellsignal.2002Feb；14(2)：99-108)。
[0004] 关于腺苷对神经系统的功用，最早的观测是针对所有神经作用药物中 使用最广泛的咖啡因的作用而进行的。事实上，咖啡因是一种众所周知的腺苷受体拮抗剂，其能够增强哺乳动物的意识和学习能力。腺苷A2A受体路径负责这些作用(Fredholm等人，PharmacolRev.1999Mar；51(1)：83-133；Huang 等 人，Nat Neurosci.2005JuI；8(7)：858-9)，咖啡因对腺苷A2A受体信号路径的作用促进了对高特异性和高效腺苷A2A拮抗剂的研究。
[0005] 在哺乳动物体内，腺苷A2A受体在脑部具有有限的分布，并且见于纹状体、嗅结节和伏核(Dixon等人，Br J Pharmacol.1996JuI；118(6)：1461-8)。高水平和中等水平的表达可在免疫细胞、心脏、肺、和血管中观察到。在外周系统中，Gs似乎是与腺苷A2A受体相关的主要G-蛋白，但在纹状体中，已表明纹状体的腺苷A2A受体通过活化称为Golf的G-蛋白来调节其作用(KuIl等人，MoI Pharmacol.2000Oct；58(4)：771-7)所述称为Golf的G-蛋白类似于Gs并且也偶联至腺苷酸环化酶。
[0006] 至今，对基因改性小鼠的研究和药理学分析表明，A2A受体是治疗中枢神经系统(CNS)病症和疾病——例如帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、中风(缺血性脑损伤)和阿尔茨海默氏病(Fredholm等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.200545：385-412；Higgins等人，Behav.Brain Res.2007185：32-42；DaIl′Igna等 人，Exp Neurol.2007Jan；203(1)：241-5；Arendash 等 人，Neuroscience2006Nov3；
142(4)：941-52)——以及各种有机源精神 病(Weiss等人，Neurology.2003Dec9；
61(11Suppl6)：S88-93)的有希望的治疗靶标。
142(4)：941-52)——以及各种有机源精神 病(Weiss等人，Neurology.2003Dec9；
61(11Suppl6)：S88-93)的有希望的治疗靶标。
[0007] 腺苷A2A受体敲除小鼠的使用已表明腺苷A2A受体灭活能保护免受局部缺血(Chen等人，J Neurosci.1999Nov1；19(21)：9192-200和Monopoli等人，Neuroreport.1998Dec1；9(17)：3955-9) 和 线 粒 体 毒 素 3-NP(Blum 等 人，JNeurosci.2003Jun15；23(12)：
5361-9)诱发的神经细胞死亡。那些结果为使用腺苷A2A拮抗剂治疗局部缺血和杭廷顿氏舞蹈病提供了基础。腺苷A2A受体的阻断还具有抗抑郁作用(El Yacoubi等人，Neuropharmacology.2001Mar；40(3)：424-32)。最后，这种阻断防止记忆机能障碍(Cunha等人，Exp.Neurol.2008Apr；210(2)：776-81；Takahashi等人，Front. Biosci.2008Jan1；
13：2614-32)并且这可能是治疗和/或防止阿尔茨海默氏病的有希望的治疗途径。至今，已有数种腺 苷A2A受体拮抗剂显示出对治疗帕金森氏病的有希望的潜力。例如，在研究表明了KW-6002(istradefylline)对缓解该疾病症状的药效之后(Bara-Himenez等 人，Neurology.2003Aug12；61(3)：293-6 和 Hauser 等 人，Neurology.2003Aug12；
61(3)：297-303)，已在美国完成了其III期临床试验。SCH420814(Privadenant)现在在美国处于II期临床试验，在帕金森氏病的动物模型(Neustadt等人，Bioorg Med Chem Lett.2001Mar1；17(5)：1376-80)和人类患者(Hunter J.C，poster Boston2006-http：//www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf)的运动功能方面取得了进步。
5361-9)诱发的神经细胞死亡。那些结果为使用腺苷A2A拮抗剂治疗局部缺血和杭廷顿氏舞蹈病提供了基础。腺苷A2A受体的阻断还具有抗抑郁作用(El Yacoubi等人，Neuropharmacology.2001Mar；40(3)：424-32)。最后，这种阻断防止记忆机能障碍(Cunha等人，Exp.Neurol.2008Apr；210(2)：776-81；Takahashi等人，Front. Biosci.2008Jan1；
13：2614-32)并且这可能是治疗和/或防止阿尔茨海默氏病的有希望的治疗途径。至今，已有数种腺 苷A2A受体拮抗剂显示出对治疗帕金森氏病的有希望的潜力。例如，在研究表明了KW-6002(istradefylline)对缓解该疾病症状的药效之后(Bara-Himenez等 人，Neurology.2003Aug12；61(3)：293-6 和 Hauser 等 人，Neurology.2003Aug12；
61(3)：297-303)，已在美国完成了其III期临床试验。SCH420814(Privadenant)现在在美国处于II期临床试验，在帕金森氏病的动物模型(Neustadt等人，Bioorg Med Chem Lett.2001Mar1；17(5)：1376-80)和人类患者(Hunter J.C，poster Boston2006-http：//www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf)的运动功能方面取得了进步。
[0008] 如上所述，A2A受体的一些拮抗剂已被发现并且正在经历临床前或临床试验。在本文中，发明人出乎意料地发现了对腺苷A2A受体具有高亲和性并能充当腺苷A2A受体拮抗剂的化合物。
[0009] 本发明提供了通式(I)化合物及其药用可接受的盐，
[0010]
[0011] 在式(I)中，变量定义如下：
[0012] R1和R2独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，或者R1和R2和与之相连的氮原子一起形成杂环烷基环或杂芳基环。
[0013] 在一个优选的实施方案中，R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、含有5-11个环原子而其中一个或两个为杂原子的杂芳基或含有4-10个环原子而其中一个或两个为杂原子的杂环烷基，或者R1和R2和与之相连的氮原子一起形成含有5至10个环原子而其中一个、两个或三个为杂原子的杂环烷基环。
[0014] 在一个更优选的实施方案中，R1和R2独立地选自C1-6烷基、C6芳基、 C3-7环烷基或含有5-8个环原子而其中一个或两个为杂原子的杂芳基，或者R1和R2和与之相连的氮原子一起形成含有5至10个环原子而其中一个或两个为杂原子的杂环烷基环。
[0015] 在一个特别优选的实施方案中，R1和R2独立地选自C1-6烷基或C5-7环烷基，或者R1和R2和与之相连的氮原子一起形成含有5至10个环原子而其中一个为杂原子的杂环烷基环。
[0016] 在一个更加优选的实施方案中，R1和R2和与之相连的氮原子一起形成含有5至10个环原子的杂环烷基环。
[0017] 可存在于可由R1和/或R2代表的杂芳基或杂环烷基基团中的优选的杂原子为N、O和S，特别是N和O，更特别地N原子。
[0018] 如果R1和/或R2代表烷基基团，该烷基基团可未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基可选自：COOH、COO(低级烷基)、CONH(低级烷基)、CON(低级烷基)(低级烷基)、CO(杂环烷基)、杂环烷基、CF3、OH、O-(低级烷基)、S-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)、环烷基、芳基、杂芳基或卤素。优选地，所述烷基基团未被取代或者被一个选自以下的取代基取代：杂环烷基、CF3、O-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)、环烷基、芳基、杂芳基或卤素。更优选地，所述烷基基团未被取代或者被一个选自以下的取代基取代：CF3、O-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)、环烷基、芳基、杂芳基或卤素。特别优选的是未被取代的烷基基团。
[0019] 可由R1和/或R2代表的芳基基团可未被取代或者被一个或多个可选自以下的取代基取代：卤素、CN、CF3、OCF3、低级烷基、COOH、COO(低级烷基)、CONH(低级烷基)、CON(低级烷基)(低级烷基)、CO(杂环烷基)、OH、O-(低级烷基)、S-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)或杂环烷基。优选地，所述芳基基团未被取代或者被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、OCF3、低级烷基、O-(低级烷基)、S-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)或N-(低级烷基)(低级烷基)。更优选地，所述芳基基团未被取代或者被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CF3、OCF3、低级烷基、O-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)或N-(低级烷基)(低级烷基)。
[0020] 可由R1和/或R2代表的环烷基基团可未被取代或者被一个或多个可选自以下的取代基取代：低级烷基、卤素、CF3、O-(低级烷基)或OH。优选地，所述环烷基基团未被取代或者被OH基团或卤素取代。更优选地，所述环烷基基团未被取代。
[0021] 可由R1和/或R2代表的杂环烷基基团可未被取代或者被一个或多个独立选自以下的基团取代：低级烷基、O-(低级烷基)、(低级烷基)-O-(低级烷基)或卤素。此外，芳环可稠合至所述杂环烷基基团。优选地，所述杂环烷基基团未被取代或者被一个或多个低级烷基基团取代。更优选地，所述杂环烷基基团未被取代。
[0022] 可由R1和/或R2代表的杂芳基基团可未被取代或者被一个或多个独立地选自以下的基团取代：低级烷基、O-(低级烷基)、(低级烷基)-O-(低级烷基)或卤素。优选地，所述杂芳基基团未被取代。
[0023] Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自CH、CR3或N。优选的是，Y1、Y2、Y3和Y4中不多于两个为N，并且其它的独立地选自CH或CR3。更优选的是，Y1、Y2、Y3和Y4中不多于1个为N，并且其它的独立地选自CH或CR3。
[0024] 特别优选的是Y1、Y2、Y3和Y4全都独立地选自CH或CR3。例如，Y1和Y3可代表CR3并且Y2和Y4代表CH，或者Y2可代表CR3并且Y1、Y3和Y4代表CH，或者Y3可代表CR3并且Y1、Y2、Y4代表CH。在最优选的实施方案中，Y3代表CR3并且Y1、Y2和Y4代表CH。
[0025] R3选自低级烷基、环烷基、O-(低级烷基)、S-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)、卤素、CF3或CN。
[0026] 优选地，R3选自低级烷基、环烷基、N-(低级烷基)(低级烷基)、卤素、CF3或CN。更优选地，R3选自氟或CN。
[0027] R4选自氢、低级烷基、环烷基、O-(低级烷基)、S-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)、卤素、CF3或CN。优选地，R4选自氢或低级烷基。最优选地，R4为氢。
[0028] A代表选自以下的基团：
[0029]
[0030] 其中
[0031] -＊是与式(I)中包含Y1、Y2、Y3和Y4的杂环部分连接的位置并且＊”是与式(I)中的羰基基团连接的位置。
[0032] -R5选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3、CO-烷基、CO-芳基、CO-杂环烷基、CO-环烷基、CO-杂芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-杂环烷基、SO2-环烷基或SO2-杂芳基；优选地，R5选自氢、(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3或烷基；更优选地R5为氢或甲基。
[0033] 如果R5或R5的一部分(例如CO-烷基)代表烷基基团，则所述烷基基团可未被取代或者被一个或多个可选自以下的取代基取代：COOH、COO(低级烷基)、CONH(低级烷基)、CON(低级烷基)(低级烷基)、CO(杂环烷基)、杂环烷基、CF3、OH、O-(低级烷基)、S-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)、环烷基、芳基、杂芳基或卤素。优选地，所述烷基基团未被取代或者被一个选自以下的取代基取代：杂环烷基、CF3、O-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)、环烷基、芳基、杂芳基或卤素。
更优选地，所述烷基基团未被取代或者被一个选自以下的取代基取代：CF3、O-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)、环烷基、芳基、杂芳基或卤素。特别优选未被取代的烷基基团。
更优选地，所述烷基基团未被取代或者被一个选自以下的取代基取代：CF3、O-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)、环烷基、芳基、杂芳基或卤素。特别优选未被取代的烷基基团。
[0034] 可由R5或R5的一部分(例如CO-芳基)所表示的芳基基团可未被取代或者被一个或多个可选自以下的取代基取代：卤素、CN、CF3、OCF3、低级烷基、COOH、COO(低级烷基)、CONH(低级烷基)、CON(低级烷 基)(低级烷基)、CO(杂环烷基)、OH、O-(低级烷基)、S-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)(低级烷基)或杂环烷基。优选地，所述芳基基团未被取代或者被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、OCF3、低级烷基、O-(低级烷基)、S-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)或N-(低级烷基)(低级烷基)。更优选地，所述芳基基团未被取代或者被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CF3、OCF3、低级烷基、O-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)或N-(低级烷基)(低级烷基)。
[0035] 可由R5或R5的一部分(例如CO-环烷基)所表示的环烷基基团可未被取代或者被一个或多个可选自以下的取代基取代：低级烷基、卤素、CF3或OH。优选地，所述环烷基基团未被取代或者被OH基团或卤素取代。更优选地，所述环烷基基团未被取代。
[0036] 可由R5或R5的一部分(例如CO-杂环烷基)所表示的杂环烷基基团可未被取代或者被一个或多个独立地选自以下的基团取代：低级烷基、O-(低级烷基)、(低级烷基)-O-(低级烷基)或卤素。此外，芳环可稠合至所述杂环烷基基团。优选地，所述杂环烷基基团未被取代或者被一个或多个低级烷基基团取代。更优选地，所述杂环烷基基团未被取代。
[0037] 可由R5或R5的一部分(例如CO-杂芳基)所表示的杂芳基基团可未被取代或者可被一个或多个独立地选自以下的基团取代：低级烷基、O-(低级烷基)、(低级烷基)-O-(低级烷基)或卤素。优选地，所述杂芳基基团未被取代。
[0038] -R6选自氢、低级烷基、卤素、OH、O-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N(低级烷基)(低级烷基)或杂环烷基。优选地，R6选自氢、低级烷基、OH、O-(低级烷基)、NH2、NH-(低级烷基)、N(低级烷基)(低级烷基)或杂环烷基。更优选地，R6选自氢或低级烷基。
[0039] 可由R6所表示的杂环烷基基团可未被取代或者被一个或多个独立地选自以下的基团取代：低级烷基、O-(低级烷基)或(低级烷基)-O-(低级烷基)。此外，芳环可稠合至所述杂环烷基基团。优选地，所述杂环烷基基团未被取代或者被一个或多个低级烷基基团取代。更优选地，所述杂环烷基基团未被取代。
[0040] -X1、X2、X3和X4各自代表CH、CR7或N。优选的是，X1、X2、 X3和X4中不多于两个为N，并且其它的独立地选自CH或CR7。更优选的是，X1、X2、X3和X4中不多于一个为N，并且其它的独立地选自CH或CR7。
[0041] 特别优选的是，X1、X2、X3和X4全都独立地选自CH或CR7。在最优选的实施方案中，X1、X2、X3和X4全都代表CH。
[0042] 上式——其中R7用与环体系的键交叉的线引出——表明取代基R7可替代各个环的任何CH基团上的氢原子。通常，取代基R7在式A的基团中仅出现一次。
[0043] -R7选自低级烷基、O-(低级烷基)、NH-(低级烷基)、N-(低级烷基)-(低级烷基)、卤素、NO2、NH2、NH-OH、OH、CN。优选地，R7选自OH、低级烷基或卤素。
[0044] 优选地，A选自基团A1至A8；更优选地，A选自基团A1至A4；更加优选地，A选自基团A1至A2；最优选地，A为基团A2
[0045]
[0046] 在式(I)化合物的某些实施方案中，变化方案具体地定义如上，条件是当R1为乙基基团、R2为环己基基团、A为基团A9并且X1、X2、X3和X4为CH时，则：
[0047] ●如果Y1、Y2、Y3和Y4相当于CH，则R4不为异丙基或氢；
[0048] ●如果Y1、Y3和Y4相当于CH并且Y2为N，则R4不为氢；
[0049] ●如果Y1和Y3相当于CH，Y2为C-苯基并且Y4为N，则R4不为氢。
[0050] 本发明进一步提供了包含定义如上的式(I)化合物作为活性成分的药用组合物。式(I)化合物是有效的腺苷A2A受体拮抗剂，其可用于治疗和/或预防与腺苷A2A受体信号路径的部分或全部灭活相关的疾病和病症，例如运动障碍、急性和慢性疼痛、情感障碍、中枢和外周神经系统退化症、精神分裂症和相关的精神病、认知障碍、注意力障碍、中枢神经系统损伤、脑缺血、心肌缺血、肌肉缺血、睡眠障碍、眼障碍、心血管障碍、肝脏纤维化、肝硬化、脂肪肝和物质滥用(酒精、苯异丙胺、大麻、可卡因、尼古丁和阿片样物质)。
[0051] 除非另作说明，否则本文所用的术语“烷基”优选地表示1-10个碳原子的直链或支链的饱和烃类残基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。更优选地，“烷基”为C1-6烷基；更加优选地，“烷基”为甲基、乙基、丙基或异丙基。
[0052] 除非另作说明，否则本文所用的术语“低级烷基”优选地表示1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃类残基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
[0053] 除非另作说明，否则本文所用的术语“烯基”优选地表示2-10个碳原子、优选地2-4个碳原子的直链或支链的不饱和烃类残基(包括乙烯基和烯丙基)，其包含至少一个碳-碳双键。
[0054] 除非另作说明，否则本文所用的术语“炔基”优选地表示2-10个碳原子、优选地2-4个碳原子的直链或支链的不饱和烃类残基(包括乙炔基和丙炔基)，其包含至少一个碳-碳三键。
[0055] 除非另作说明，否则本文所用的术语“环烷基”优选地表示3-10个碳原子的环或稠环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、二环庚烷基或二环辛烷基。这些环烷基可包含不饱和键。优选地，“环烷基”为C3-7环烷基；更优选地，“环烷基”为环丙基、环己基、金刚烷基、二环庚烷基或二环辛烷基；最优选地，“环烷基”为环丙基或环己基。
[0056] 除非另作说明，否则本文所用的术语“芳基”优选地表示6-10个原子的芳香环或含有至少一个不饱和芳香烃环的稠合芳香环体系。术语“芳基”的优选的实例为苯基、萘基和1，2，3，4-四氢化萘基，最优选地，“芳基”为苯基。
[0057] 除非另作说明，否则本文所用的术语“杂芳香基”优选地表示含有一个或多个O、S或N原子的5-11个原子的芳香环或稠合芳香环。杂芳基的优选的实例包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、2，5-二甲基吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基和四唑基。最优选地，“杂芳基”为吡啶基。
[0058] 除非另作说明，否则术语“杂环烷基”如本文所用优选地表示含有一至四个环和一个或多个O、S或N原子的4-10个原子的环体系。杂环烷 基的优选实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌啶-2-酮、哌嗪基、氮杂环庚烷基、azonanyl和azocanyl。
[0059] 术语“卤素”表示溴、氯、氟或碘。
[0060] 术语“药用可接受的盐”表示与无机酸或有机酸——例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、甲酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、高氯酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、亚磷酸、乙酸、乳酸、丙酸、丁酸、异丁酸、棕榈酸、马来酸、谷氨酸、羟基马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、乙醇酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、水杨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和羟基萘甲酸——形成的盐。术语“药用可接受的盐”也可表示与无机碱——例如碱金属碱，尤其是钠碱或钾碱，或碱土金属碱，尤其是钙碱或镁碱——或与药用可接受的有机碱形成的盐。
[0061] 术语“A2A受体拮抗剂”表示以竞争或非竞争方式完全或部分阻断腺苷A2A受体的激动剂活化的化合物。
[0062] A2A受体拮抗剂包括抑制A2A激动剂诱发的细胞溶质钙(Ca2+)增加的化合物，存在于稳定地表达(i)人类A2A受体和(ii)活化蛋白磷脂酶C(例如蛋白磷脂酶C-β(PLC-β)，优选地PLC-β异构体1、2、3或4中的至少一种)的G蛋白的细胞内。A2A受体拮抗剂包2+
括抑制A2A激动剂诱发的细胞溶质钙(Ca )增加的化合物，存在于表达(i)人类A2A受体和(ii)Gq家族的G蛋白(包括G蛋白Gα15)的细胞内。表达所述G蛋白的细胞包括已被包含编码所述G蛋白(例如Gα15蛋白)的表达盒的核酸转染的细胞。因此，A2A受体拮抗剂包括抑制由A2A受体拮抗剂CGS21680诱发的细胞溶质钙增加的化合物，存在于稳定地表达人类A2A受体并且已被编码Gα15的质粒转染的细胞内，例如HEK-293细胞系的细胞(ATCC RefCRL-1573)，其既被(i)在其氨基末端功能区稠合于GFP的编码人类A2A受体的质粒又被(ii)编码Gα15的质粒转染。对由A2A受体拮抗剂诱发的细胞溶质钙增加的抑制可表达为IC50值，采用公开于本文实施例142的试验测定。更确切地，A2A受体拮抗剂包括那些IC50值——至少在此试验体系中——少于2000nM的化合物，包括IC50值少于1500、1000、900、
800、700、600、500、400、300、200、100、50、40、30或20nM的化 合物。
括抑制A2A激动剂诱发的细胞溶质钙(Ca )增加的化合物，存在于表达(i)人类A2A受体和(ii)Gq家族的G蛋白(包括G蛋白Gα15)的细胞内。表达所述G蛋白的细胞包括已被包含编码所述G蛋白(例如Gα15蛋白)的表达盒的核酸转染的细胞。因此，A2A受体拮抗剂包括抑制由A2A受体拮抗剂CGS21680诱发的细胞溶质钙增加的化合物，存在于稳定地表达人类A2A受体并且已被编码Gα15的质粒转染的细胞内，例如HEK-293细胞系的细胞(ATCC RefCRL-1573)，其既被(i)在其氨基末端功能区稠合于GFP的编码人类A2A受体的质粒又被(ii)编码Gα15的质粒转染。对由A2A受体拮抗剂诱发的细胞溶质钙增加的抑制可表达为IC50值，采用公开于本文实施例142的试验测定。更确切地，A2A受体拮抗剂包括那些IC50值——至少在此试验体系中——少于2000nM的化合物，包括IC50值少于1500、1000、900、
800、700、600、500、400、300、200、100、50、40、30或20nM的化 合物。
[0063] 本文所用的术语“治疗和/或预防”涉及对正在被治疗的病症，或者正在治疗或缓解的病症的一个或多个生物学症状的改善或防止。
[0064] 术语“患者”表示人类或其它动物，优选人类。
[0065] 本发明提供了作为A2A受体调节剂的式(I)化合物，其可有助于治疗和/或预防那些A2A受体的部分或全部灭活可能有利的疾病和病症。
[0066] 如果本发明的化合物为A2A拮抗剂，则本发明的化合物可用于治疗和/或预防包括以下的疾病和病症：
[0067] ●运动障碍，例如帕金森氏病(PD)，药物诱发的帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、毒素诱发的帕金森综合征(例如MPTP、锰、一氧化碳)和外伤后帕金森氏病(也称为拳击后酩酊综合征)、进行性核上麻痹、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底核退化症、威尔逊病、苍白球黑质色素变性综合征、进行性苍白球萎缩、多巴反应性肌张力失常帕金森综合征(Dopa responsive dystonia Parkinsonism)、痉挛或其它引起反常的运动或姿势的基底神经节病症；本发明的化合物也可有效治疗具有开关现象的帕金森氏病、冻结的帕金森氏病(Parkinson′s with freezing)(剂末恶化(end of dose deterioration))和具有显著运动障碍的帕金森氏病。
[0068] ●急性和慢性疼痛，例如神经性疼痛、癌症疼痛、三叉神经痛、偏头痛和与头痛相关的其它病症、一级和二级痛觉增敏、炎性疼痛、伤害性疼痛、脊髓痨、假性肢痛、脊髓损伤疼痛、中枢性痛、肝后疼痛和HIV痛；
[0070] ●中枢和外周神经系统退化症，包括皮质基底核退化症、脱髓鞘性病(多发性硬化、弥漫性硬化)、Freidrich’s ataxia、运动神经元疾病(肌萎缩性脊髓侧索硬化、进行性延髓性萎缩)、多系统萎缩、脊髓病、神经根病、周围精神病(糖尿病性精神病)、脊髓痨、药物诱发的精神病、维生素缺乏、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythamatosis)、肉芽肿性疾病、橄榄体脑桥小脑萎缩、进行性苍白球萎缩、进行性核上麻痹、痉挛；
[0071] ●精神分裂症和相关精神病；
[0072] ●认知障碍，包括痴呆、阿尔茨海默氏病、额颞痴呆、多发性硬化性痴呆、AIDS痴呆、与杭廷顿氏舞蹈病相关的痴呆、路易体痴呆、老年性痴呆、年龄相关记忆缺陷、与痴呆相关的认知缺陷、科尔萨科夫氏综合征、dementia pugilans；
[0073] ●注意力障碍，例如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍、轻微脑功能紊乱、小儿脑损伤综合征(brain-injured child syndrome)、儿童期多动反应(hyperkinetic reaction childhood)和儿童多动综合征(hyperactive child syndrome)。
[0074] ●中枢神经损伤，包括外伤性脑损伤、神经外科学(手术创伤)、对头部损伤的神经保护(neuroprotection)、升高的颅内压、脑水肿、脑积水、脊髓损伤；
[0075] ●脑缺血，包括短暂性脑缺血发作、中风(血栓性中风(thrombotic stroke))、缺血性中风、栓塞性中风(embolic stroke)、出血性中风(haemorrhagic stroke)、腔隙性中风(1acunar stroke))、蛛网膜下出血、脑血管痉挛(cerebral vasospasm)、中风的神经保护、围产期窒息(peri-natal asphyxia)、淹溺、心脏骤停、硬膜下血肿；
[0076] ●心肌缺血：
[0077] ●肌肉缺血；
[0078] ●睡眠障碍，例如睡眠过度和昏睡病；
[0080] ●心血管病症，例如跛行和低血压；
[0081] ●肝脏纤维化、硬化、脂肪肝和其它并发症；和
[0082] ●物质滥用(酒精、苯异丙胺、大麻、可卡因、尼古丁和阿片)。
[0084] 本发明还涉及用于治疗选自上述的疾病和病症的本文所述的式(I)化 合物及其药用可接受的盐。
[0085] 本发明还有关本文所述式(I)化合物用于制造治疗和/或预防选自以下的疾病或病症的药用组合物的用途：运动障碍、急性和慢性疼痛、情感障碍、中枢和外周神经系统退化症、精神分裂症和相关精神病、认知障碍、注意力缺陷、中枢神经系统损伤、脑缺血、心肌缺血、肌肉缺血、睡眠障碍、眼障碍、心血管障碍、肝脏纤维化、肝硬化、脂肪肝和物质滥用。
[0086] 在一些实施方案中，所述疾病或病症选自帕金森氏病、阿尔茨默氏病或注意力缺陷多动障碍。
[0087] 本发明的另一个方面提供了治疗和/或预防那些A2A受体的部分或全部灭活可能是有利的病症或疾病的方法，这种方法包括以安全且有效量的至少一种选自通式(I)的化合物或其药用可接受的盐对需要其的患者/受治疗者给药。
[0088] 本发明化合物的安全且有效的量将随着以下因素变化而变化：所选的具体化合物；所选的给药途径；治疗的病症；治疗病症的严重程度；治疗的患者的年龄、大小、体重和身体状况；治疗的持续时间等因素。其通常可由有经验的执业医生确定。常规的日剂量可根据所选的具体给药途径而变化，并且范围为约每天0.01mg至约1000mg的通式(I)化合物或其相应量的药用可接受的盐。
[0089] 本发明的化合物可通过任何合适的给药途径给药，包括系统性给药和局部给药。系统性给药包括：口服、肠胃外给药、透皮给药或直肠给药；或吸入给药。肠胃外给药表示除肠内给药或透皮给药以外的给药途径，并且通常通过注射或输注而给药。肠胃外给药包括静脉内给药、肌内给药、和皮下注射或输注。局部给药包括施用于皮肤以及眼内给药、眼部给药、阴道内给药和鼻内给药。鉴于本发明的化合物经过口服途径的有利的生物利用度，口服给药是优选的。这包括经过口腔或鼻部给药。
[0090] 本发明的化合物可一次性给药或者在给定的时间期限内在不同的时间间隔内分剂量给药。例如，剂量可以每天给药一次、两次、三次或四次。本发明化合物的合适给药方案一般可由有经验的执业医生决定。
[0091] 本发明的另一个方面提供了包含治疗有效量的本发明化合物以及药用可接受的载体和/或赋形剂的药用组合物，以及制备这种包含了兼具治 疗有效量的本发明化合物和药用可接受的载体和/或赋形剂的组合物的方法。
[0092] 本发明所用的药用组合物包含本发明的化合物或其药用可接受的盐，并且还可包含药用可接受的载体和任选地本领域技术人员已知的其它治疗成分。
[0093] 本发明的药用组合物可以批量形式或者以单位剂量形式制备和包装。以单位剂量形式提供时，本发明的药用组合物通常包含约0.01mg至约1000mg的通式(I)的化合物或其相应量的药用可接受的盐。
[0094] 本发明的药用组合物可用于治疗和/或预防选自以下的疾病：运动障碍、急性和慢性疼痛、情感障碍、中枢和外周神经系统退化症、精神分裂症和相关精神病、认知障碍、注意力障碍、中枢神经系统损伤、脑缺血、心肌缺血、肌肉缺血、睡眠障碍、眼障碍、心血管障碍、肝脏纤维化、肝硬化、脂肪肝和物质滥用。
[0095] 通常会将本发明的化合物和一种或多种药用可接受的赋形剂配制成适于通过所需的给药途径对患者给药的剂型。适于口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、含片、粉剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、溶液剂、乳剂和袋装剂(sachet)。
[0096] 合适的药用可接受的赋形剂将根据所选的具体剂型改变而改变。它们包括粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、调味剂、味道掩蔽剂(flavor masking agent)、抗结块剂、稀释剂、螯合剂、增塑剂、粘度调节剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、乳化剂和缓冲剂。本发明的药用组合物用本领域技术人员已知的技术和方法制备，例如，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing company)中所述。
[0097] 可使用本发明的化合物本身或者与一种或多种其它有利于治疗目标疾病或病症的药物结合使用。在此情况下，所述药物在同一药剂内或者在分开的药剂中同时给药或相继给药。
[0098] 本发明用以下实施例阐明，其中术语“化合物”表示可能已知的合成中间体，术语“实施例”表示本发明的通式(I)化合物。
[0099] 通式(I)化合物及其药用可接受的盐可根据描述于以下方案的方法合 成：
[0100] 方案1
[0101]
[0102] 方案2
[0103]
[0104] 方案3
[0105]
[0106] 其中R8为低级烷基或芳基。
[0107] 方案4：化合物C和E的制备
[0108]
[0109] 方案5：由化合物AC制备实施例AF、AG、AH、AJ和AL
[0110]
[0111] 方案6：生成AF的替换路径
[0112]
[0113] 方案7：
[0114]
[0115] 方案8：
[0116]
[0117] 方案9：
[0118]
[0119] 试验：
[0120] 一般条件
[0121] 所有试剂均为商品级并且不用进一步纯化即可使用。市售可得的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。用于柱色谱法的硅胶为SDS硅胶(60AAC40-63μm)。薄层色谱法用预涂布过的硅胶F-254板进行。
[0122] 1H NMR谱记录于 400MHz波谱仪上。质子化学位移相对于残留的CDCl3(7.27ppm)或DMSO(2.50ppm)而编列。裂分图案被指定为s(单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
[0123] 电喷雾MS谱在 micromass platform LCMS仪上获得。
[0124] 所有质谱都是全扫描试验(质量范围100-1500amu)。质谱用电喷雾电离获得。HPLC系统为具有2767样品管理器、2525泵、光二极管阵列检测器(190-400nm)的平台。所用的柱子在分析模式中为Xterra C183.5μm(4.6×50mm)而在制备模式中为Atlantis dC185μm(19×50mm)。流动相在两种情况下都由适当梯度下的A和B组成。
A为含有0.05％TFA的水，而B为含有0.05％TFA的乙腈。流动速度在分析模式中为1mL/分钟而在制备模式中为16.5ml/分钟。所有LCMS均在室温下进行。
A为含有0.05％TFA的水，而B为含有0.05％TFA的乙腈。流动速度在分析模式中为1mL/分钟而在制备模式中为16.5ml/分钟。所有LCMS均在室温下进行。
[0125] 通用步骤I：由衍生物A在酰胺-二甲基缩醛B的存在下形成化合物AB(方案1)。
[0127] 化合物1：N，N-二甲基-N’-吡啶-2-基-甲脒
[0128] 化合物1起始于2-氨基吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的橙色油状物。
[0129] M/Z(M+H)+＝150。
[0130] 化合物2：N’-(3-溴-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0131] 化合物2根据通用步骤I获得，起始于3-溴-2-氨基吡啶，为具有定量收率的橙色油状物。
[0132] M/Z(M[79Br]+H)+＝228。
[0133] 化合物3：N’-(4-甲基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0134] 化合物3起始于2-氨基-4-甲基吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的乳状固体。
[0135] M/Z(M+H-27)+＝137。
[0136] 化合物4：N’-(4-乙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0137] 化合物4起始于2-氨基-4-乙基吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的乳状固体。
[0138] M/Z(M+H)+＝178。
[0139] 化合物5：N’-(4-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0140] 化合物5起始于2-氨基-4-氰基吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的乳状固体。
[0141] M/Z(M+H)+＝175。
[0142] 化合物6：N’-(4-氯-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0143] 化合物6起始于2-氨基-4-氯吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的乳状固体。
[0144] M/Z(M[35Cl]+H)+＝184。
[0145] 化合物7：N’-(5-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0146] 化合物7起始于2-氨基-5-氰基吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的乳状固体。
[0147] M/Z(M+H)+＝175。
[0148] 化合物8：N’-(5-氟-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0149] 化合物8起始于2-氨基-5-氟吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的乳状固体。
[0150] M/Z(M+H)+＝168。
[0151] 化合物9：N’-(5-氯-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0152] 化合物9起始于2-氨基-5-氯吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的乳状固体。
[0153] M/Z(M[35Cl]+H)+＝184。
[0154] 化合物10：N’-(5-溴-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0155] 化合物10起始于2-氨基-5-溴吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的乳状固体。
[0156] M/Z(M[79Br]+H)+＝228。
[0157] 化合物11：N，N-二甲基-N’-(5-甲基-吡啶-2-基)-甲脒
[0158] 化合物11起始于6-氨基-3-甲基吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的乳状固体。
[0159] M/Z(M+H)+＝164。
[0160] 化合物12：N’-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0161] 化合物12起始于2-氨基-5-甲氧基-吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的深棕色油状物。
[0162] M/Z(M+H)+＝180。
[0163] 化合物13：N，N-二甲基-N’-吡啶-2-基-乙脒
[0164] 化合物13根据通用步骤I用2-氨基吡啶在二甲基乙酰胺-二甲基缩醛而非二甲基甲酰胺-二甲基-缩醛的存在下获得，为具有定量收率的橙色油状物。
[0165] M/Z(M+H)+＝164。
[0166] 化合物14：N，N-二甲基-N’-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲脒
[0167] 化合物14起始于2-氨基吡啶-5-(三氟甲基)-吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的白色固体。
[0168] M/Z(M+H)+＝218。
[0169] 化合物15：N’-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
[0170] 化合物15起始于2-氨基吡啶-3，5-二氯吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的浅棕色固体。
[0171] M/Z(M[35Cl2]+H)+＝218。
[0172] 化合物16：N，N-二甲基-N’-(5-乙基-吡啶-2-基)-甲脒
[0173] 化合物16起始于2-氨基-5-乙基-吡啶根据通用步骤I获得，为具有定量收率的棕色油状物。
[0174] M/Z(M+H)+＝178。
[0175] 化合物17：N，N-二甲基-N’-(5-环丙基-吡啶-2-基)-甲脒
[0176] 化合物17起始于2-氨基-5-环丙基-吡啶根据通用步骤I获得，为黄色油状物。
[0177] 化合物17被化合物1污染(45％)。该产品的形成是由于在该反应中所用的2-氨基-5-环丙基-吡啶批料中存在2-氨基-吡啶。
[0178] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.63-0.67(m，2H，CH2)；0.92-0.96(m，2H，CH2)；1.81-1.88(m，1H，CH)；3.08(s，3H，N-CH3)；3.10(s，3H，N-CH3)；6.86(d，J8.3Hz，1H，Ar)；
7.21(dd，J2.6Hz，J8.3Hz，1H，Ar)；8.08(d，J2.6Hz，1H，Ar)；8.36(s，1H，N＝CH-N).[0179] 化合物18：N’-(5-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-乙脒
7.21(dd，J2.6Hz，J8.3Hz，1H，Ar)；8.08(d，J2.6Hz，1H，Ar)；8.36(s，1H，N＝CH-N).[0179] 化合物18：N’-(5-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-乙脒
[0180] 化合物18根据通用步骤I用2-氨基-5-氰基吡啶在二甲基-乙酰胺二甲基缩醛而非二甲基甲酰胺-二甲基缩醛的存在下而制备，为具有定量收率的棕色固体。
[0181] M/Z(M+H)+＝188。
[0182] 通用步骤II：由苯甲酸I或G形成化合物C或H(方案4)。
[0183] 方法A：DIC或EDCI/HOBt偶联：
[0184] 向含有所选苯甲酸I或G(1.0当量)的DMF与吡啶(9∶1)的混合 物的溶液中，加入DIC(1.5当量)或EDCI(1.5当量)、HOBt(1.5当量)和所选的胺(2.0-5.0当量)。所得混合物于室温下搅拌或者于60℃加热0.5至15天。
[0185] 反应混合物用AcOEt稀释，用1M的HCl洗两次，用水洗两次然后用盐水洗一次。有机层用MgSO4干燥，减压下浓缩，然后通过快速柱色谱法纯化而得到所需产品。
[0186] 方法B：POCl3/吡啶偶联：
[0187] 向处于氩气氛下并在-20℃/0℃下冷却的所选苯甲酸I或G(1.2当量)的吡啶溶液中，相继加入所选的胺(5.0当量)和三氯氧化磷(1.5当量)。处于0℃下30-40分钟之后，用1M的HCl水解该反应然后用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。通过快速柱色谱法的纯化得到所需苯甲酰胺。
[0188] 方法C：经由酰氯形成：
[0189] 向处于氩气氛下并在0℃下冷却的含有所选苯甲酸I或G(1.0当量)的CH2Cl2悬浮体中，连续滴加DMF(5％)和草酰氯(1.3当量)。该反应混合物于R.T.下搅拌至获得澄清溶液，然后加入所选的胺(3.0当量)。该反应混合物于R.T.下搅拌1小时，然后用1M的HCl水解。分离这些层，有机层用1M的NaOH、盐水洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化得到产品。
[0190] 化合物19：4-乙酰基-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
[0191] 化合物19根据通用步骤II、方法A获得，起始于4-乙酰基苯甲酸、环己基乙胺(2.0当量)，并用DIC作为偶联剂。反应于R.T.下进行12小时之后完成。通过快速柱色谱法纯化(25％至50％AcOEt于环己烷中)，得到90％收率的橙色油状物产品。
[0192] M/Z(M+H)+＝274。
[0193] 化合物20：1-[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-乙酮
[0194] 化合物20根据通用步骤II、方法A获得，起始于4-乙酰基苯甲酸、 六亚甲基亚胺(2.0当量)，并用EDCI作为偶联剂。反应于R.T.下进行24小时，然后于60℃进行12小时之后完成。通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到70％收率的橙色油状物产品。
[0195] M/Z(M+H)+＝246。
[0196] 化合物21：4-溴-N-环己基-N-乙基-3-甲基-苯甲酰胺。
[0197] 化合物21根据通用步骤II、方法A获得，起始于4-溴-3-甲基苯甲酸、环己基乙胺(5.0当量)，并用EDCI作为偶联剂。反应于R.T.下进行48小时之后完成。通过快速柱色谱法纯化(60％的AcOEt于环己烷中)，然后在戊烷中研磨得到24％收率的产品。
[0198] M/Z(M[79Br]+H)+＝324。
[0199] 化合物22：4-溴-N-环己基-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺。
[0200] 化合物22根据通用步骤II、方法A获得，起始于4-溴-3-甲氧基苯甲酸、环己基乙胺(5.0当量)并用EDCI作为偶联剂。反应于R.T.下进行48小时之后完成。产品在戊烷中研磨之后被分离，有18％收率。
[0201] M/Z(M[79Br]+H)+＝340。
[0202] 化合物23：4-溴-3-氯-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺
[0203] 化合物23根据通用步骤II、方法A获得，起始于4-溴-3-氯苯甲酸、环己基乙胺(5.0当量)并用EDCI作为偶联剂。反应于R.T.下进行48小时之后完成。产品在戊烷中研磨之后被分离，有44％收率。
[0204] M/Z(M[79Br35Cl]+H)+＝344
[0205] 化合物24：4-溴-N-环己基-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
[0206] 化合物24根据通用步骤II、方法A获得，起始于4-溴-3-氟苯甲酸、环己基乙胺(2.0当量)并用EDCI作为偶联剂。反应于R.T.下进行48小时之后完成。通过快速柱色谱法纯化(20％的AcOEt于环己烷中)，得到60％收率的产品，为浅黄色油状物。
[0207] M/Z(M[79Br]+H)+＝328。
[0208] 化合物25：4-溴-N-环己基-N-乙基-3-硝基-苯甲酰胺。
[0209] 化合物25根据通用步骤II、方法B获得，起始于4-溴-3-硝基苯甲酸和环己基乙胺。反应于-20℃下冷却10分钟，然后使其达到0℃并在30分钟后于0℃下水解。通过快速柱色谱法纯化(10％至20％的AcOEt于环己烷中)，得到91％收率的产品。
[0210] M/Z(M[79Br]+H)+＝355。
[0211] 化合物26：6-溴-N-环己基-N-乙基-烟酰胺。
[0212] 化合物26根据通用步骤II、方法A获得，起始于6-溴烟酸、环己基乙胺(5.0当量)并用EDCI(4.5当量)作为偶联剂。反应于R.T.下进行12天，然后于80℃下进行12小时之后停止。通过快速柱色谱法纯化(20％的AcOEt于环己烷中)，得到14％收率的产品。
[0213] M/Z(M[79Br]+H)+＝311。
[0214] 化合物27：4-溴-2-氯-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
[0215] 化合物27根据通用步骤II、方法B获得，起始于4-溴-2-氯苯甲酸和环己基乙胺。反应于0℃进行40分钟后进行水解。通过快速柱色谱法纯化(20％的ACOEt于环己烷中)，得到产品，为具有定量收率的浅黄色固体。
[0216] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2种旋转异构体的混合物：
[0217] M/Z(M[79Br35Cl]+H)+＝344。
[0218] 化合物28：氮杂环庚烷-1-基-(4-溴-3-氟-苯基)-甲酮
[0219] 化合物28通过通用步骤II、方法C获得，起始于4-溴-3-氟苯甲酸和六亚甲基亚胺。通过快速柱色谱法纯化(10％至30％的AcOEt于环己烷中)，得到88％收率的产品。
[0220] M/Z(M[79Br]+H)+＝300。
[0221] 化合物29：氮杂环庚烷-1-基-(4-溴-3-硝基-苯基)-甲酮。
[0222] 化合物29根据通用步骤II、方法B获得，起始于4-溴-3-硝基苯甲酸和六亚甲基亚胺。反应于-20℃下冷却15分钟，然后使其达到R.T.并于 10分钟之后进行水解。通过快速柱色谱法纯化(10％至30％的AcOEt于环己烷中)，得到80％收率的产品。
[0223] M/Z(M[79Br]+H)+＝327。
[0224] 化合物30：N-环己基-N-乙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酰胺。
[0225] 化合物30根据通用步骤II、方法A获得，起始于3-羟基-4-硝基苯甲酸、环己基乙胺(5.0当量)并用EDCI作为偶联剂。反应于R.T.下进行12小时之后完成。通过快速柱色谱法纯化(20％至30％的AcOEt于环己烷中)，得到73％收率的产品，为黄色油状物。
[0226] M/Z(M+H)+＝293。
[0227] 化合物31：N-环己基-N-乙基-4-羟基-3-硝基-苯甲酰胺。
[0228] 化合物31根据通用步骤II、方法A获得，起始于4-羟基-3-硝基苯甲酸、环己基乙胺(5.0当量)并用EDCI作为偶联剂。反应于R.T.下进行48小时之后完成。通过快速柱色谱法纯化(20％至30％的AcOEt于环己烷中)，得到80％收率的产品，为黄色油状物。
[0229] M/Z(M+H)+＝293。
[0230] 化合物32：氮杂环庚烷-1-基-(4-氟-3-硝基-苯基)-甲酮。
[0231] 化合物32根据通用步骤II、方法C获得，起始于4-氟-3-硝基苯甲酸和六亚甲基亚胺。通过快速柱色谱法纯化(0.5％至1％的MeOH于CH2Cl2中)，得到76％收率的产品。
[0232] M/Z(M+H)+＝267。
[0233] 通用步骤III：由衍生物H和J形成化合物C和E(方案4)。
[0234] 方法A：
[0235] 向处于氩气氛下的所选的溴衍生物H或J(1.0当量)的三氟甲苯溶液中，加入(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(1.1当量)和PdCl2(PPh3)2(0.05当量)。所得混合物通过微波辐射于150℃加热15分钟(最大功率限制为70瓦特)。
[0236] 催化剂在硅藻土上滤出并用AcOEt洗涤。
[0237] 滤液用1M的HCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后于减压下浓缩。
[0238] 残留物用THF/HCl1M混合物(1∶1)于室温水解2小时。
[0239] 反应混合物用AcOEt稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后于减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法纯化得到产品。
[0240] 方法B：
[0241] 所选4-溴衍生物H或J(1.0当量)、(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(1.1当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)、碘化亚铜(I)(0.2当量)和氟化铯(2.0当量)的混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入DMF。所得混合物于80-100℃在氩气流下加热过夜。
[0242] 催化剂在硅藻土上滤出并用AcOEt洗涤。
[0243] 滤液用1M的HCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后于减压下浓缩。
[0244] 残留物用THF/HCl1M的混合物(1∶1)于R.T.水解2小时。
[0245] 反应混合物用AcOEt稀释，用1M的HCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后于减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法纯化，得到产品。
[0246] 化合物33：4-乙酰基-N-环己基-N-乙基-3-甲基-苯甲酰胺。
[0247] 化合物33根据通用步骤III、方法A获得，起始于化合物21。通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到75％收率的产品。
[0248] M/Z(M+H)+＝288。
[0249] 化合物34：4-乙酰基-N-环己基-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺。
[0250] 化合物34根据通用步骤III、方法A获得，起始于化合物22。通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到52％收率的产品。
[0251] M/Z(M+H)+＝304。
[0252] 化合物35：4-乙酰基-3-氯-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
[0253] 化合物35根据通用步骤III、方法A获得，起始于化合物23。通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到79％收率的产品。
[0254] M/Z(M[35Cl]+H)+＝308。
[0255] 化合物36：4-乙酰基-3-氟-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
[0256] 化合物36根据通用步骤III、方法A获得，起始于化合物24。通过快速柱色谱法纯化(10％至35％的AcOEt于环己烷中)，得到57％收率的产品，为黄色油状物。
[0257] M/Z(M+H)+＝292。
[0258] 化合物37：4-乙酰基-N-环己基-N-乙基-3-硝基-苯甲酰胺
[0259] 化合物37根据通用步骤III、方法A获得，起始于化合物25。通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到62％收率的产品。
[0260] M/Z(M+H)+＝319。
[0261] 化合物38：6-乙酰基-N-环己基-N-乙基-烟酰胺。
[0262] 化合物38根据通用步骤III、方法A获得，起始于化合物26。通过快速柱色谱法纯化(20％至50％的AcOEt于环己烷中)，得到41％收率的产品。
[0263] M/Z(M+H)+＝275。
[0264] 化合物39：6-乙酰基-N-环己基-N-乙基-烟酰胺。
[0265] 化合物39根据通用步骤III、方法A获得，起始于化合物27，并将LiCl(1.7当量)加入至反应混合物。通过快速柱色谱法纯化(35％的AcOEt于环己烷中)，得到63％收率的产品，为浅黄色油状物。
[0266] M/Z(M[35Cl]+H)+＝308。
[0267] 化合物40：1-[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-氟-苯基]-乙酮
[0268] 化合物40根据通用步骤III、方法B获得，起始于化合物28。通过快速柱色谱法纯化(10％至50％的AcOEt于环己烷中)，得到70％收率的产品。
[0269] M/Z(M+H)+＝264。
[0270] 化合物41：1-[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-硝基-苯基]-乙酮。
[0271] 化合物41根据通用步骤III、方法B获得，起始于化合物29。通过 快速柱色谱法纯化(10％至50％的AcOEt于环己烷中)，得到65％收率的产品。
[0272] M/Z(M+H)+＝291。
[0273] 化合物42：4-溴-3-氟苯甲酸乙酯。
[0274] 向4-溴-3-氟苯甲酸(15.0g)的EtOH(230mL)悬浮体中，加入浓硫酸(8.0mL)。反应混合物于60℃加热66小时。冷却至室温之后，溶剂在减压下移除。残留物用1N的NaOH溶液(70mL)处理，然后用EtOAc(500mL)萃取。有机层用水(250mL)、盐水(250mL)洗涤，用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。产品作为具有定量收率的浅黄色固体(17.0g)而获得。
[0275] M/Z(M[79Br]+H)+＝247。
[0276] 化合物43：4-乙酰基-3-氟苯甲酸乙酯。
[0277] 化合物43根据通用步骤III、方法B获得，起始于化合物42。通过快速柱色谱法纯化(10％的AcOEt于环己烷中)，得到86％收率的产品。
[0278] M/Z(M+H)+＝211。
[0279] 通用步骤IV：由衍生物C和E形成化合物D和F(方案2和3)。
[0280] 方法A：用CuBr2
[0281] 向正在回流的溴化铜(II)(2.0当量)的CHCl3悬浮体中，在氮气流下，滴加4-乙酰基衍生物C或E(1.0当量)的AcOEt溶液(最终比例CHCl3：AcOEt为1.2：1)。反应混合物回流下加热过夜。
[0282] 于R.T.冷却之后，无机材料通过在硅藻土上过滤而移除并用AcOEt洗涤。滤液于减压下浓缩，然后通过快速柱色谱法纯化而得到所需产品。
[0283] 方法B：用Br2
[0284] 向处于氮气氛中并于0℃冷却的4-乙酰基衍生物C或E(1.0当量)的氯仿溶液中，滴加溴(1.1当量)的氯仿溶液。混合物于0℃搅拌30分钟，然后使其升温至R.T.并搅拌一个半小时。
[0285] 反应混合物用饱和NaHCO3水溶液处理然后用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后于减压下浓缩。所得油状物通过快速柱色谱法纯化得到所需产品。
[0286] 化合物44：4-(2-溴-乙酰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺
[0287] 化合物44根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物19。通过快速柱色谱法纯化(25％的AcOEt于环己烷中)，得到60％收率的产品，为乳蜡状固体。
[0288] M/Z(M[79Br]+H)+＝352。
[0289] 化合物45：1-[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-2-溴-乙酮
[0290] 化合物45根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物20。通过快速柱色谱法纯化(25％至50％的AcOEt于环己烷中)，得到59％收率的产品，为乳蜡状固体。
[0291] M/Z(M[79Br]+H)+＝324。
[0292] 化合物46：4-(2-溴-乙酰基)-N-环己基-N-乙基-3-甲基-苯甲酰胺
[0293] 化合物46根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物33。通过快速柱色谱法纯化(10％至50％的AcOEt于环己烷中)，得到52％收率的产品，为黄色油状物。
[0294] M/Z(M[79Br]+H)+＝364。
[0295] 化合物47：4-(2-溴-乙酰基)-N-环己基-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺
[0296] 化合物47根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物34。通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到33％收率的产品，为黄色油状物。
[0297] M/Z(M[79Br]+H)+＝382。
[0298] 化合物48：4-(2-溴-乙酰基)-N-环己基-N-乙基-3-氯-苯甲酰胺。
[0299] 化合物48根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物35。通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到66％收率的产品。
[0300] M/Z(M[79Br35Cl]+H)+＝386。
[0301] 化合物49：4-(2-溴-乙酰基)-N-环己基-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺。
[0302] 化合物49根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物36。通过快速柱色谱法纯化(10％至20％的AcOEt于环己烷中)，得到52％收率的产品，为黄色油状物。
[0303] M/Z(M[79Br]+H)+＝370。
[0304] 化合物50：4-(2-溴-乙酰基)-N-环己基-N-乙基-3-硝基-苯甲酰胺
[0305] 化合物50根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物37。通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到80％收率的产品。
[0306] M/Z(M[79Br]+H)+＝397。
[0307] 化合物51：6-(2-溴-乙酰基)-N-环己基-N-乙基-烟酰胺。
[0308] 化合物51根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物38。通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到30％收率的产品。
[0309] M/Z(M[79Br]+H)+＝353。
[0310] 化合物52：4-(2-溴-乙酰基)-2-氯-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
[0311] 化合物52根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物39。通过快速柱色谱法纯化(30％的AcOEt于环己烷中)，得到76％收率的产品，为浅黄色油状物。
[0312] M/Z(M[79Br35Cl]+H)+＝385。
[0313] 化合物53：1-[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-氟-苯基]-2-溴-乙酮
[0314] 化合物53根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物40。通过快速柱色谱法纯化(10％至50％的AcOEt于环己烷中)，得到70％收率的产品。
[0315] M/Z(M[79Br]+H)+＝342。
[0316] 化合物54：1-[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-硝基-苯基]-2-溴-乙酮。
[0317] 化合物54根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物41。通过快速柱色谱法纯化(10％至50％的AcOEt于环己烷中)，得到60％收率的产品。
[0318] M/Z(M[79Br]+H)+＝369。
[0319] 化合物55：4-(2-溴-乙酰基)-3-氟苯甲酸乙酯。
[0320] 化合物55根据通用步骤IV、方法A获得，起始于化合物43。通过快速柱色谱法纯化(5％的AcOEt于环己烷中)并随后在戊烷中研磨，得到50％收率的产品，为白色固体。
[0321] M/Z(M[79Br]+H)+＝289。
[0322] 化合物56：4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸甲酯。
[0323] 化合物56根据通用步骤IV、方法B获得，起始于4-乙酰基苯甲酸甲酯。通过快速柱色谱法纯化(10％的AcOEt于环己烷中)，得到75％收率的产品。
[0324] M/Z(M[79Br]+H)+＝257。
[0325] 通用步骤V：通过衍生物D和F与化合物AB的缩合形成实施例AC和化合物AD(方案2和3)。
[0326] 将所选化合物AB(1.0当量)与D或F(1.0当量)在适当溶剂中的混合物通过微波辐射或者在常规加热方式下于130-200℃加热5-10分钟。
[0327] 反应混合物用AcOEt稀释并用1N的HCl水溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后于减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法纯化得到所需产品。
[0328] 化合物57：4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酸甲酯。
[0329] 化合物57根据通用步骤V，起始于化合物1和56，在三氟甲苯中于200℃下通过微波辐射5分钟而获得。
[0330] 产品通过在甲醇中再沉淀而获得，为60％收率的白色固体。
[0331] M/Z(M+H)+＝281。
[0332] 化合物58：4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酸甲酯
[0333] 化合物58根据通用步骤V，起始于化合物8和56，在甲苯中通过于80℃下加热过夜而获得。
[0334] 通过快速柱色谱法纯化(50％的AcOEt于环己烷中)，得到19％收率的产品，为固体。
[0335] M/Z(M+H)+＝299。
[0336] 化合物59：4-[(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]-3-氟苯甲酸乙酯。
[0337] 化合物59根据通用步骤V，起始于化合物7和55，在DMF中通过于80℃下加热60分钟而获得。
[0338] 通过用Et2O研磨粗品以产生结晶来得到72％收率的产品，为棕色固体。
[0339] M/Z(M+H)+＝338。
[0340] 化合物60：4-[(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]-3-氟苯甲酸乙酯。
[0341] 化合物60根据通用步骤V，起始于化合物8和55，在DMF中通过于80℃下加热60分钟而获得。
[0342] 通过快速柱色谱法纯化(90％至50％的AcOEt于环己烷中)，然后在Et2O中研磨，得到38％收率的产品，为米黄色固体。
[0343] M/Z(M+H)+＝331。
[0344] 实施例1：4-(8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺
[0345]
[0346] 实施例1根据通用步骤V，起始于化合物2和44，在乙腈中通过于150℃下微波辐射10分钟而获得。
[0347] 通过快速柱色谱法(2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到17％收率的产品，为浅绿色固体。
[0348] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.14-1.78(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36 (q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.65(bs，1H，N-CH)；7.25(t，J7.1Hz，1H，Ar)；7.52(m，2H，Ar)；7.95(m，2H，Ar)；79 +
8.01(m，1H，Ar)；8.30(s，1H，Ar)；9.63(m，1H，Ar).M/Z(M[ Br]+H) ＝454.
8.01(m，1H，Ar)；8.30(s，1H，Ar)；9.63(m，1H，Ar).M/Z(M[ Br]+H) ＝454.
[0349] 实施例2：N-环己基-N-乙基-4-(7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺
[0350]
[0351] 实施例2根据通用步骤V，起始于化合物3和44，在乙腈中通过于130℃下微波辐射5分钟而获得。
[0352] 通过快速柱色谱法纯化(2％的MeOH于CH2Cl2中)，得到39％收率的产品，为浅黄色固体。1
[0353] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13-1.77(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36(q，J6.9Hz，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.19(dd，J1.8Hz，J7.0Hz，1H，Ar)；7.50(m，2H，Ar)；7.66(m，1H，Ar)；7.92(m，2H，Ar)；8.19(s，1H，Ar)；9.53(m，1H，Ar).CH3信号在DMSO峰之下。M/+
Z(M+H) ＝390。
Z(M+H) ＝390。
[0354] 实施例3：N-环己基-N-乙基-4-(7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺
[0355]
[0356] 实施例3根据通用步骤V，起始于化合物4和44，在乙腈中通过于130℃下微波辐射5分钟而获得。
[0357] 通过快速柱色谱法纯化(1％至2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到38％收率的产品，为白色固体。
[0358] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.15(m，6H，3*CH2)；1.32(t，J7.5Hz，3H，CH3)；1.57-1.77(m，7H，2*CH2+CH3)；2.83(q，J7.6Hz，2H，CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.26(dd，J1.7Hz，J7.1Hz，1H，Ar)；7.50(m，2H，Ar)；7.67(m，1H，Ar)；7.92(m，2H，Ar)；8.24(s，1H，+
Ar)；9.55(d，J1.1Hz， 1H，Ar).N-CH2信号在水峰之下。M/Z(M+H) ＝404。
Ar)；9.55(d，J1.1Hz， 1H，Ar).N-CH2信号在水峰之下。M/Z(M+H) ＝404。
[0359] 实施例4：4-(7-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
[0360]
[0361] 实施例4根据通用步骤V，起始于化合物5和44，在乙腈中通过于150℃下微波辐射5分钟而获得。
[0362] 通过快速柱色谱法纯化(1％至2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到27％收率的产品，为白色固体。
[0363] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.14-1.77(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36(q，J6.9Hz，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.53(m，2H，Ar)；7.57(dd，J1.7Hz，J7.2Hz，1H，Ar)；7.97(m，+2H，Ar)；8.44(s，1H，Ar)；8.53(m，1H，Ar)；9.68(dd，J1.0Hz，J7.1Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
401.
401.
[0364] 实施例5：4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺
[0365]
[0366] 实施例5根据通用步骤V，起始于化合物6和44，在乙腈中通过于130℃下微波辐射5分钟而获得。
[0367] 通过快速柱色谱法纯化(1％至2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到43％收率的产品，为白色固体。
[0368] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13-1.77(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.39(dd，J2.2Hz，J7.3Hz，1H，Ar)；7.51(m，2H，Ar)；7.94(m，2H，Ar)；8.01(dd，J0.7Hz，J2.3Hz，1H，Ar)；8.28(s，1H，Ar)；9.61(dd，J0.7Hz，J7.3Hz，1H，
35 +
Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝410.Mp：133-135℃.
35 +
Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝410.Mp：133-135℃.
[0369] 实施例6：4-(7-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺
[0370]
[0371] 向实施例5(50mg，1.0当量)的DMA(1mL)溶液中，加入喷雾干燥的氟化钾(71mg，10当量)和222六氧二氮双环二十六烷(kryptofix)(138mg，3.0当量)。所得混合物通过于180℃微波辐射5分钟而加热两次。于室温冷却之后，反应混合物用AcOEt(10mL)稀释，然后用水(3*10mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，然后于减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化(2％的MeOH与CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到产品，为灰白色固体(26mg，50％)。
[0372] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13-1.77(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36(q，J6.9Hz，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.34(m，1H，Ar)；7.51(m，2H，Ar)；7.70(m，1H，Ar)；7.93(m，2H，+Ar)；8.26(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝394.
[0373] 实施例7：4-(6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺
[0374]
[0375] 实施例7根据通用步骤V，起始于化合物7和44，在乙腈中通过于130℃下微波辐射5分钟而获得。
[0376] 通过快速柱色谱法(1至2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到25％收率的产品，为白色固体。
[0377] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.14-1.77(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3-66(bs，1H，N-CH)；7.53(m，2H，Ar)；7.91(dd，J1.7Hz，J9-2Hz，1H，Ar)；
+
7.96-8.03(m，3H，Ar)；8.43(s，1H，Ar)；10.05(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝401.[0378] 实施例8：4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
+
7.96-8.03(m，3H，Ar)；8.43(s，1H，Ar)；10.05(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝401.[0378] 实施例8：4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
[0379]
[0380] 实施例8根据通用步骤V，起始于化合物8(1.6当量)和44，在三氟甲苯中通过于150℃下微波辐射10分钟然后于200℃下微波辐射5分钟而获得。
[0381] 通过快速柱色谱法(1至2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到16％收率的产品，为白色固体。
[0382] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0.99-1.67(m，13H，5*CH2+CH3)；3.32-3.40(m，3H，N-CH2+N-CH)；7.52(m，2H，Ar)；7.85(m，1H，Ar)；7.95(m，2H，Ar)；8.01(m，1H，Ar)；8.39(s，+1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝394.
[0383] 实施例9：4-(6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
[0384]
[0385] 实施例9根据通用步骤V，起始于化合物9和44，在三氟甲苯中通过于130℃下微波辐射5分钟而获得。
[0386] 通过制备型HPLC纯化，得到37％收率的产品，为黄色固体。
[0387] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13-1.78(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.52(m，2H，Ar)；7.75(m，1H，Ar)；7.90-7.96(m，3H，Ar)；35
8.31(s，1H，Ar)；9.70(m，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H)+＝410.
8.31(s，1H，Ar)；9.70(m，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H)+＝410.
[0388] 实施例10：4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-环己基-N-乙基-苯甲酰胺。
[0389]
[0390] 实施例10根据通用步骤V，起始于化合物10和44，在三氟甲苯中通过于130℃微波辐射5分钟而获得。
[0391] 通过快速柱色谱法(2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到15％收率的产品，为乳状固体。
[0392] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0.99-1.69(m，13H，5*CH2+CH3)；3.19-3.40(m，3H，N-CH2+N-CH)；7.52(m，2H，Ar)；7.86-7.95(m，4H，Ar)；8.36(s，1H，Ar)；9.78(m，1H，Ar).M/79 +
Z(M[ Br]+H) ＝454.Mp：96-101℃.
Z(M[ Br]+H) ＝454.Mp：96-101℃.
[0393] 实施例11：N-环己基-N-乙基-4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺
[0394]
[0395] 实施例11根据通用步骤V，起始于化合物11和44，在乙腈中通过于150℃下微波辐射5分钟而获得。
[0396] 通过快速柱色谱法纯化(2％的MeOH于CH2Cl2中)，得到42％收率的产品，为浅黄色固体。
[0397] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.10-1.77(m，13H，5*CH2+CH3)；2.46(d，J0.99Hz，3H，CH3)；3.36(m，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.50(m，2H，Ar)；7.57(dd，J1.8Hz，J9.0Hz，1H，Ar)；
+
7.78(d，J9.1Hz，1H，Ar)；7.92(m，2H，Ar)；8.19(s，1H，Ar)；9.50(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
390.
+
7.78(d，J9.1Hz，1H，Ar)；7.92(m，2H，Ar)；8.19(s，1H，Ar)；9.50(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
390.
[0398] 实施例12：N-环己基-N-乙基-4-(6-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0399]
[0400] 实施例12根据通用步骤V，起始于化合物12和44，在乙腈中通过 于150℃下微波辐射10分钟而获得。
[0401] 通过快速柱色谱法纯化(2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到11％收率的产品，为浅黄色固体。
[0402] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13-1.77(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36(m，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；3.94(s，3H，0-CH3)；7.52(m，3H，Ar)；7.81(d，J9.6Hz，1H，Ar)；7.92(m，
2H，Ar)；8.21(s，1H，Ar)；9.36(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝406.
2H，Ar)；8.21(s，1H，Ar)；9.36(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝406.
[0403] 实施例13：N-环己基-N-乙基-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0404]
[0405] 实施例13根据通用步骤V，起始于化合物13和44，在乙腈中通过于150℃下微波辐射5分钟而获得。
[0406] 通过快速柱色谱法纯化(2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到59％收率的产品，为乳状固体。1
[0407] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.10-1.79(m，13H，5*CH2+CH3)；2.10(s，3H，CH3)；3.36(q，J7.2Hz，2H，N-CH2)；3.60(bs，1H，N-CH)；7.27(m，1H，Ar)；7.49(m，2H，Ar)；7.65-7.76(m，+4H，Ar)；9.40(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝390.
[0408] 化合物14：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲酮
[0409]
[0410] 实施例14根据通用步骤V，起始于化合物8和45，在DMF中于80℃下加热60分钟而获得。
[0411] 通过快速柱色谱法纯化(0至5％的MeOH于CH2Cl2中)，得到32％收率的产品，为黄色固体。
[0412] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.15-1.76(m，8H，4*CH2)；3.34(m，2H，N-CH2)；3.60(t，J5.9Hz，2H，N-CH2)；7.55(m，2H，Ar)；7.84(m，1H，Ar)；7.94(m，2H，Ar)；8.01(m，1H，Ar)；+
8.38(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝366.Mp：165-169℃.
8.38(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝366.Mp：165-169℃.
[0413] 实施例15：3-[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-苯甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈。
[0414]
[0415] 实施例15根据通用步骤V，起始于化合物7和45，在乙腈中通过于130℃下微波辐射5分钟而获得。
[0416] 通过快速柱色谱法纯化(2至4％的MeOH于CH2Cl2中)，得到20％收率的产品，为乳状固体。1
[0417] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.62-1.70(m，8H，4*CH2)；3.51(bs，4H，2*N-CH2)；7.57(m，+2H，Ar)；7.97(m，4H，Ar)；8.43(s，1H，Ar)；10.05(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝373.[0418] 实施例16：N-环己基-N-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺。
[0419]
[0420] 实施例16根据通用步骤V，起始于化合物1和46，在三氟甲苯中通过于200℃下微波辐射5分钟而获得。
[0421] 通过制备HPLC型纯化，得到46％收率的产品，为橙色油状物。1
[0422] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13-1.71(m，13H，5*CH2+CH3)；2.37(s，3H，CH3)；3.36(q，J6.3Hz，2H，N-CH2)；3.69(bs，1H，N-CH)；7.24-7.32(m，2H，Ar)；7.37(t，J6.8Hz，1H，Ar)；7.56(d，J6.9Hz，1H，Ar)；7.73(t，J7.9Hz，1H，Ar)；7.87(m，2H，Ar)；9.69(dd，J0.9Hz，+
J6.9Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝390.
J6.9Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝390.
[0423] 实施例17：N-环己基-N-乙基-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-3-甲基-苯甲酰胺。
[0424]
[0425] 实施例17根据通用步骤V，起始于化合物8和46，在三氟甲苯中通过于200℃下微波辐射5分钟而获得。
[0426] 通过制备型HPLC纯化，得到37％收率的产品，为橙色油状物。
[0427] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13-1.76(m，13H，5*CH2+CH3)；2.37(s，3H，CH3)；3.35(bm，2H，N-CH2)；3.69(bs，1H，N-CH)；7.19-7.33(m，2H，Ar)；7.57(m，1H，Ar)；7.78(m，1H，Ar)；
7.93(m，2H，Ar)；9.68(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝408.
7.93(m，2H，Ar)；9.68(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝408.
[0428] 实施例18：N-环己基-N-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。
[0429]
[0430] 实施例18根据通用步骤V，起始于化合物1和47，在三氟甲苯中通过于200℃下微波辐射5分钟而获得。
[0431] 通过制备型HPLC纯化，得到20％收率的产品，为橙色油状物。1
[0432] H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.99-1.32(m，13H，5*CH2+CH3)；3.23(bs，1H，N-CH)；3.39(bs，2H，N-CH2)；3.78(s，3H，0-CH3)；7.01(dd，J1.2Hz，J7.5Hz，1H，Ar)；7.11(d，J1.2Hz，1H，Ar)；7.42(m，1H，Ar)；7.49(d，J7.5Hz，1H，Ar)；7.78(m，1H，Ar)；7.92(d，+
J9.0Hz，1H，Ar)；8.05(s，1H，Ar)；9.68(d，J6.8Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝406.[0433] 实施例19：N-环己基-N-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-3-氯-苯甲酰胺。
J9.0Hz，1H，Ar)；8.05(s，1H，Ar)；9.68(d，J6.8Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝406.[0433] 实施例19：N-环己基-N-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-3-氯-苯甲酰胺。
[0434]
[0435] 实施例19根据通用步骤V，起始于化合物1和48，在三氟甲苯中通过于200℃下微波辐射5分钟而获得。
[0436] 通过制备型HPLC纯化，得到33％收率的产品，为绿色固体。
[0437] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13-1.82(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.40(m，1H，Ar)；7.44(dd，J1.6Hz，J7.7Hz，1H，Ar)；7.53(dd，J0.3Hz，J1.6Hz，1H，Ar)；7.69(dd，J0.3Hz，J7.7Hz，1H，Ar)；7.76(m，1H，Ar)；7.89(m，1H，35 +
Ar)；7.94(s，1H，Ar)；9.66(m，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝410.
Ar)；7.94(s，1H，Ar)；9.66(m，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝410.
[0438] 实施例20：3-氯-N-环己基-N-乙基-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0439]
[0440] 实施例20根据通用步骤V，起始于化合物8和48，在三氟甲苯中通过于200℃下微波辐射5分钟而获得。
[0441] 通过制备型HPLC纯化，得到产品，为乳状固体(收率＜5％)。
[0442] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.11-1.83(m，13H，5*CH2+CH3)；3.36(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.45(dd，J1.5Hz，J7.7Hz，1H，Ar)；7.54(dd，J0.4Hz，J1.5Hz，1H，Ar)；7.69(dd，J0.4Hz，J7.7Hz，1H，Ar)；7.82(m，1H，Ar)；7.95-8.00(m，2H，Ar)；9.64(m，
35 +
1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝428.
35 +
1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝428.
[0443] 实施例21：N-环己基-N-乙基-3-氟-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0444]
[0445] 实施例21根据通用步骤V，起始于化合物8和49，在乙腈中通过于130℃下微波辐射5分钟而获得。
[0446] 通过快速柱色谱法(2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到22％收率的产品，为绿色固体。
[0447] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.14-1.79(m，13H，5*CH2+CH3)；3.37(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.66(bs，1H，N-CH)；7.33(m，2H，Ar)；7.73-7.83(m，2H，Ar)；7.96(m，1H，Ar)；+
8.16(bs，1H，Ar)；9.64(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝412.
8.16(bs，1H，Ar)；9.64(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝412.
[0448] 实施例22：N-环己基-N-乙基-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-3-硝基-苯甲酰胺。
[0449]
[0450] 实施例22根据通用步骤V，起始于化合物8和50，在三氟甲苯中通过于200℃下微波辐射5分钟而获得。
[0451] 通过快速柱色谱法纯化(1％的MeOH于CH2Cl2中)，得到41％收率的产品。
[0452] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13-1.83(m，13H，5*CH2+CH3)；3.39(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.67(bs，1H，N-CH)；7.82(m，1H，Ar)；7.87(d，J1.0Hz，2H，Ar)；7.97(m，1H，Ar)；+
8.09(s，1H，Ar)；8.13(t，J1.0Hz，1H，Ar)；9.58(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝439.[0453] 实施例23：N-环己基-N-乙基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-烟酰胺
8.09(s，1H，Ar)；8.13(t，J1.0Hz，1H，Ar)；9.58(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝439.[0453] 实施例23：N-环己基-N-乙基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-烟酰胺
[0454]
[0455] 实施例23根据通用步骤V，起始于化合物1和51，在三氟甲苯中通过于200℃下微波辐射5分钟而获得。
[0456] 通过制备型HPLC纯化，得到8％收率的产品，为黑色固体。
[0457] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.12-1.83(m，13H，5*CH2+CH3)；3.39(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.65(bs，1H，N-CH)；7.37(m，1H，Ar)；7.73(m，1H，Ar)；7.90(m，1H，Ar)；8.02(dd，J2.1Hz，J8.0Hz，1H，Ar)；8.17(dd，J0.8Hz，J8.0Hz，1H，Ar)；8.76(dd，J0.8Hz，J2.1Hz，1H，+Ar)；9.12(s，1H，Ar)；9.81(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝377.
[0458] 实施例24：2-氯-N-环己基-N-乙基-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺
[0459]
[0460] 实施例24根据通用步骤V，起始于化合物8和52，在DMF中通过于200℃下微波辐射5分钟而获得。
[0461] 通过快速柱色谱法纯化(100％AcOEt)，然后在Et2O中研磨，得到14％收率的产品，为乳状固体。
[0462] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0.89-1.85(m，13H，5*CH2+CH3)；3.09(m，1H，N-CH)；3.51(m，1H，N-CH)；7.56(m，1H，Ar)；7.82-7.95(m，3H，Ar)；8.01(m，1H，Ar)；8.41(s，1H，
35
Ar)；9.63(m，1H，Ar).N-CH信号在水峰之下.M/Z(M[ Cl]+H)+＝428.Mp：163-168℃.[0463] 实施例25：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-(6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲酮
35
Ar)；9.63(m，1H，Ar).N-CH信号在水峰之下.M/Z(M[ Cl]+H)+＝428.Mp：163-168℃.[0463] 实施例25：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-(6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲酮
[0464]
[0465] 实施例25根据通用步骤V，起始于化合物14和45，在DMA中通过于130℃下微波辐射5分钟而获得。
[0466] 通过快速柱色谱法纯化(2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后在Et2O中研磨，得到20％收率的产品，为浅黄色固体。
[0467] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.50-1.64(bm，6H，3*CH2)；1.72-1.79(bm，2H，CH2)；3.35(m，2H，N-CH2)；3.60(t，J5.8Hz，2H，N-CH2)；7.57(m，2H，Ar)；7.95-7.99(m，3H，Ar)；
8.12(m，1H，Ar)；8.49(s，1H，Ar)；9.99(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝416.
8.12(m，1H，Ar)；8.49(s，1H，Ar)；9.99(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝416.
[0468] 实施例26：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-(6，8-二氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲酮
[0469]
[0470] 实施例26根据通用步骤V，起始于化合物15和45，在三氟甲苯中通过于180℃下微波辐射15分钟而获得。
[0471] 通过快速柱色谱法纯化(20至80％的AcOEt于环己烷中)，得到12％收率的产品，为白色固体。
[0472] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.56-1.60(bm，6H，3*CH2)；1.73-1.78(bm，2H，CH2)；3.60(m，2H，N-CH2)；7.57(m，2H，Ar)；7.94(m，2H，Ar)；8.18(d，J1.8Hz，1H，Ar)；8.41(s，1H，
35 +
Ar)；9.63(d，J1.8Hz，1H，Ar).N-CH2单峰在水峰之下。M/Z(M[ Cl2]+H) ＝416.[0473] 实施例27：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-氟-苯基]-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲酮
35 +
Ar)；9.63(d，J1.8Hz，1H，Ar).N-CH2单峰在水峰之下。M/Z(M[ Cl2]+H) ＝416.[0473] 实施例27：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-氟-苯基]-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲酮
[0474]
[0475] 实施例27根据通用步骤V，起始于化合物8和53，在DMF中于40℃下以标准加热进行12小时而获得。
[0476] 通过快速柱色谱法纯化(2％的MeOH于CH2Cl2中)，然后在Et2O中研磨，得到31％收率的产品，为绿色固体。
[0477] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.61-1.72(m，6H，3*CH2)；1.86-1.92(m，2H，CH2)；3.42(t，J5.7Hz，2H，N-CH2)；3.72(t，J5.7Hz，2H，N-CH2)；7.27(m，1H，Ar)；7.33(m，1H，Ar)；7.53(m，1H，Ar)；7.67(m，1H，Ar)；7.82(m，1H，Ar)；8.14(d，J2.1Hz，1H，Ar)；9.78(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝384.
[0478] 实施例28：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-硝基-苯基]-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲酮。
[0479]
[0480] 实施例28根据通用步骤V，起始于化合物8和54，在DMF中通过于110℃下微波辐射5分钟而获得。
[0481] 通过快速柱色谱法纯化(1％的MeOH于CH2Cl2中)得到50％收率的产品。1
[0482] H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.58-1.75(m，6H，3*CH2)；1.87-1.94(m，2H，CH2)；3.44(t，J5.8Hz，2H，N-CH2)；3.75(t，J5.9Hz，2H，N-CH2)；7.55(m，1H，Ar)；7.67(m，1H，Ar)；
+
7.82-7.88(m，3H，Ar)；8.00(s，1H，Ar)；8.25(d，J1.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝411.[0483] 实施例29：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-羟基氨基-苯基]-(6-氟-咪唑并[1，
2-a]吡啶-3-基)-甲酮
+
7.82-7.88(m，3H，Ar)；8.00(s，1H，Ar)；8.25(d，J1.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝411.[0483] 实施例29：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-羟基氨基-苯基]-(6-氟-咪唑并[1，
2-a]吡啶-3-基)-甲酮
[0484]
[0485] 向实施例28(150mg，1.0当量)的DMF(1.5mL)溶液中，加入10重量％的Pd/C(15mg)。反应混合物用氢气吹扫，然后于R.T.在氢气氛下搅拌过夜。
[0486] 催化剂在硅藻土上滤除并用AcOEt(3mL)洗涤；滤液用水(3*3mL)、盐水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，然后于减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化(1至5％的MeOH于CH2Cl2中)，得到70％收率的产品，为乳状固体。
[0487] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.51-1.63(m，6H，3*CH2)；1.70-1.76(m，2H，CH2)；3.57(t，J5.9Hz，2H，N-CH2)；6.83(dd，J1.6Hz，J7.9Hz，1H，Ar)；7.17(d，J1.6Hz，1H，Ar)；7.67(d，J7.8Hz，1H，Ar)；7.81(m，1H，Ar)；7.97(m，1H，Ar)；8.17(s，1H，Ar)，8.95(d，J1.4Hz，1H，NH)；9.55(m，1H，Ar).N-CH2信号在水峰之下。M/Z(M+H)+＝397.
[0488] 实施例30：[2-氨基-4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲酮。
[0489]
[0490] 向实施例28(320mg，1.0当量)的EtOH(4mL)溶液中，加入氯化亚锡(II)(740mg，5.0当量)。反应混合物通过于130℃下微波辐射5分钟。
[0491] 反应混合物用AcOEt(10mL)稀释，然后用30％的NaOH(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，然后于减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化(1至5％的MeOH于CH2Cl2中)，得到40％收率的产品。
[0492] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.51-1.64(m，6H，3*CH2)；1.68-1.76(m，2H，CH2)；3.35(t，J5.7Hz，2H，N-CH2)；3.55(t，J5.8Hz，2H，N-CH2)；6.55(dd，J1.6Hz，J8.0Hz，1H，Ar)；6.64(bs，2H，NH2)；6.78(d，J1.5Hz， 1H，Ar)；7.70(d，J8.1Hz，1H，Ar)；7.78(m，1H，Ar)；
+
7.95(m，1H，Ar)；8.20(s，1H，Ar)；9.51(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝381.Mp：141-152℃.[0493] 实施例31：3-氨基-N-环己基-N-乙基-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
+
7.95(m，1H，Ar)；8.20(s，1H，Ar)；9.51(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝381.Mp：141-152℃.[0493] 实施例31：3-氨基-N-环己基-N-乙基-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0494]
[0495] 向实施例22(440mg，1.0当量)的DMF(4mL)溶液中，加入PtO2(165mg，0.7当量)。混合物用氢气吹扫，然后在氢气氛下于室温搅拌过夜。催化剂在硅藻土上滤除并用DMF洗涤。
[0496] 通过制备型HPLC纯化，得到固体产品(48mg，12％)。
[0497] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.10-1.80(m，13H，5*CH2+CH3)；3.34(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.69(bs，1H，N-CH)；6.56(dd，J1.5Hz，J8.1Hz，1H，Ar)；6.80(d，J1.5Hz，1H，Ar)；7.70(m，2H，Ar)；7.89(dd，J5.1Hz，J9.5Hz，1H，Ar)；8.15(s，1H，Ar)；9.51(dd，J2.6Hz，J5.1Hz，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝409.
[0498] 实施例32：[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯基](6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮
[0499]
[0500] 实施例32根据通用步骤V，起始于化合物9和53，在DMF中通过于130℃下微波辐射10分钟而获得。
[0501] 通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化，得到44％收率的产品，为绿色残留物。
[0502] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.57-1.70(m，6H，3*CH2)；1.88(m，2H，CH2)；3.43(m，2H，N-CH2)；3.75(m，2H，N-CH2)；7.27(m，1H，Ar)；7.33(dd，J1.4Hz，J7.8Hz，1H，Ar)；7.59(dd，J2.0Hz，J9.5Hz，1H，Ar)；7.66 (m，1H，Ar)；7.80(d，J9.3Hz，1H，Ar)；8.13(s，1H，Ar)；35 +
9.98(d，J1.8Hz，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝400.
9.98(d，J1.8Hz，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝400.
[0503] 实施例33：[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯基](6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮。
[0504]
[0505] 实施例33根据通用步骤V，起始于化合物10和53，在DMF中通过于100℃下微波辐射10分钟而获得。
[0506] 通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化，得到56％收率的产品，为绿色胶状物。
[0507] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.62-1.73(m，6H，3*CH2)；1.96-191(m，2H，CH2)；3.43(m，2H，N-CH2)；3.73(m，2H，N-CH2)；7.27(d，J1.3Hz，J9.6Hz，1H，Ar)；7.33(d，J1.5Hz，J7.8Hz，
1H，Ar)；7.65(m，1H，Ar)；7.69(m，1H，Ar)；7.74(d，J0.7Hz，J9.4Hz，1H，Ar)；8.10(d，J2.1Hz，1H，Ar)；9.97(m，1H，Ar).M/Z(M[79Br]+H)+＝444.
1H，Ar)；7.65(m，1H，Ar)；7.69(m，1H，Ar)；7.74(d，J0.7Hz，J9.4Hz，1H，Ar)；8.10(d，J2.1Hz，1H，Ar)；9.97(m，1H，Ar).M/Z(M[79Br]+H)+＝444.
[0508] 实施例34：[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯基](6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮。
[0509]
[0510] 实施例34根据通用步骤V，起始于化合物11和53，在DMF中通过于120℃下微波辐射10分钟而获得。
[0511] 通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化，得到39％收率的产品，为棕色残留物。
[0512] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.60-1.70(m，6H，3*CH2)；1.87(m，2H，CH2)；2.50(s，3H，CH3)；3.43(m，2H，N-CH2)；3.72(t，J5.9Hz，1H，N-CH2)；7.26(dd，J1.3Hz，J9.6Hz，1H，Ar)；7.31(dd，J1.3Hz，J7.7Hz， 1H，Ar)；7.47(dd，J1.6Hz，J9.1Hz，1H，Ar)；7.65(t，J7.3Hz，1H，+
Ar)；7.76(d，J9.0Hz，1H，Ar)；8.06(s，1H，Ar)；9.61(s，1H，).M/Z(M+H) ＝380.[0513] 实施例35：[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯基][6-(三氟甲基)咪唑并[1，
2-a]吡啶-3-基]甲酮
Ar)；7.76(d，J9.0Hz，1H，Ar)；8.06(s，1H，Ar)；9.61(s，1H，).M/Z(M+H) ＝380.[0513] 实施例35：[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯基][6-(三氟甲基)咪唑并[1，
2-a]吡啶-3-基]甲酮
[0514]
[0515] 实施例35根据通用步骤V，起始于化合物14和53，在DMF中通过于120℃下微波辐射10分钟而获得。
[0516] 通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化，得到60％收率的产品，为棕色残留物。
[0517] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.60-1.70(m，6H，3*CH2)；1.90(m，2H，CH2)；3.44(m，2H，N-CH2)；3.73(m，2H，N-CH2)；7.27(m，1H，Ar)；7.35(dd，J1.-4Hz，J7.8Hz，1H，Ar)；7.66(m，1H，Ar)；7.76(dd，J1.9Hz，J9.5Hz，1H，Ar)；7.96(d，J9.4Hz，1H，Ar)；8.23(d，J2.0Hz，1H，+
Ar)；10.17(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝434.
Ar)；10.17(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝434.
[0518] 实施例36：[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯基](6-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮
[0519]
[0520] 实施例36根据通用步骤V，起始于化合物16和53，在DMF中通过于120℃下微波辐射10分钟而获得。
[0521] 通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化，得到60％收率的产品，为棕色残留物。
[0522] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.36(t，J7.6Hz，3H，CH2-CH3)；1.61-1.71(m，6H，3*CH2)；1.84(m，2H，CH2)；2.81(q，J7.6Hz，2H， CH2-CH3)；3.42(m，2H，N-CH2)；3.71(t，J5.9Hz，1H，N-CH2)；7.25(dd，J1.4Hz，J9.6Hz，1H，Ar)；7.30(dd，J1.4Hz，J7.7Hz，1H，Ar)；7.50(dd，J1.9Hz，J9.1Hz，1H，Ar)；7.65(t，J7.2Hz，1H，Ar)；7.76(d，J9.1Hz，1H，Ar)；8.05(d，+
J1.4Hz，1H，Ar)；9.61(s，1H，).M/Z(M+H) ＝394.
J1.4Hz，1H，Ar)；9.61(s，1H，).M/Z(M+H) ＝394.
[0523] 实施例37：[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯基](6-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮
[0524]
[0525] 实施例37根据通用步骤V，起始于化合物17和53，在DMF中通过于120℃下微波辐射10分钟而获得。
[0526] 通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化，得到44％收率的产品，为棕色残留物。实施例37分离后的纯度为67％(基于LCMS)。副产品为实施例38。该实施例是由于在脒17中存在脒1而获得的。
[0527] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.83(m，2H，CH2)；1.10(m，2H，CH2)；1.63-1.72(m，6H，3*CH2)；1.86-1.92(m，2H，CH2)；2.04-2.10(m，1H，CH)；3.43(m，2H，CH2)；3.72(m，2H，N-CH2)；
7.26(dd，J1.4Hz，J9.6Hz，1H，Ar)；7.31(dd，J1.4Hz，J7.7Hz，1H，Ar)；7.35(dd，J1.9Hz，J9.2Hz，1H，Ar)；7.65(t，J7.32Hz，1H，Ar)；7.73(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.05(d，J1.8Hz，1H，Ar)；9.61(s，1H，).M/Z(M+H)+＝406(主要产品)。
7.26(dd，J1.4Hz，J9.6Hz，1H，Ar)；7.31(dd，J1.4Hz，J7.7Hz，1H，Ar)；7.35(dd，J1.9Hz，J9.2Hz，1H，Ar)；7.65(t，J7.32Hz，1H，Ar)；7.73(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.05(d，J1.8Hz，1H，Ar)；9.61(s，1H，).M/Z(M+H)+＝406(主要产品)。
[0528] 实施例38：[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯基](咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮
[0529]
[0530] 实施例38作为实施例17中的副产品而获得。1
[0531] H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.63-1.72(m，6H，3*CH2)；1.86-1.92(m，2H，CH2)；3.43(m，2H，CH2)；3.72(m，2H，N-CH2)；7.22(dd，J1.1Hz，J6.9Hz，1H，Ar)；7.25(dd，J1.4Hz，J6.1Hz，
1H，Ar)；7.32(dd，J1.4Hz，J 7.7Hz，1H，Ar)；7.46-7.50(m，1H，Ar)；7.60-7.70(m，2H，Ar)；
+
7.86(d，J9.0Hz，1H，Ar)；8.12(d，J1.9Hz，1H，Ar)；9.79(d，J6.8Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
366(少量产品)。
1H，Ar)；7.32(dd，J1.4Hz，J 7.7Hz，1H，Ar)；7.46-7.50(m，1H，Ar)；7.60-7.70(m，2H，Ar)；
+
7.86(d，J9.0Hz，1H，Ar)；8.12(d，J1.9Hz，1H，Ar)；9.79(d，J6.8Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
366(少量产品)。
[0532] 通用步骤VI：通过化合物AD的皂化形成化合物AE(方案3)。
[0533] 向化合物AE(1．0当量)在适当溶剂中的混合物中，加入LiOH水溶液(1N，1．5当量)。反应混合物于室温或在回流下搅拌2小时，然后用酸性水溶液(饱和NH4Cl或2N的HCl)处理。从而沉淀出所期望的酸。将固体收集，用水洗涤，并在80℃于减压下干燥。
[0534] 化合物61：4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酸
[0535] 化合物61根据通用步骤VI获得，起始于化合物57。皂化反应于回流下在MeOH中进行，然后获得93％收率的产品，为白色固体。+
[0536] M/Z(M+H) ＝267。
[0537] 化合物62：4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酸。
[0538] 化合物62根据通用步骤VI获得，起始于化合物58。皂化反应于回流下在MeOH中进行，然后获得80％收率的产品，为浅粉色固体。+
[0539] M/Z(M+H) ＝285。
[0540] 化合物63：3-氟-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酸。
[0541] 化合物63根据通用步骤VI获得，起始于化合物60。皂化反应于室温下在THF中进行，然后获得90％收率的产品，为白色固体。+
[0542] M/Z(M+H) ＝303。
[0543] 化合物64：3-氟-4-(6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酸
[0544] 化合物64根据通用步骤VI获得，起始于化合物59。皂化反应于室温下在THF中进行3天。反应混合物用1N的HCl处理，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残留物加入Et2O中，然后将所得固体滤出，用Et2O洗涤，并于减压下干燥。化合物64作为40％收率的棕色固体而获得。+
[0545] M/Z(M+H) ＝310。
[0546] 通用步骤VII：由化合物AE、AM’、AD或AM形成实施例AC和AF(方案3和6)。
[0547] 方法A：HATU偶联
[0548] 向化合物AE或AM’(1．0当量)的DMF：吡啶(9：1)混合物的悬浮体中，加入HATU(1．1-2．0当量)和所选的胺(1．1-2．0当量)。混合物于R．T．下搅拌过夜或者通过微波辐射而加热。
[0549] 反应混合物用AcOEt稀释，然后用水、盐水洗三次，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到产品。
[0550] 方法B：碳二亚胺/HOBt偶联
[0551] 向化合物AE或AM’(1．0当量)在DMF中的悬浮体中，加入DIC(1．5当量)或EDCI(1．5当量)、HOBt(1．5当量)和所选的胺(1．5-5．0当量)。混合物于室温搅拌12-72小时或者通过微波辐射于150℃加热5分钟。
[0552] 粗的反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到产品。
[0553] 方法C：POCl3/吡啶偶联：
[0554] 向处于氩气氛下并于-20℃/0℃下冷却的化合物AE或AM’(1．0当量)的吡啶溶液中，相继加入所选的胺(5．0当量)和三氯氧化磷(1．5当量)。于0℃下30-40分钟之后，反应用1M的HCl处理，然后用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化得到产品。
[0555] 方法D：通过草酰氯经由酰氯形成
[0556] 向处于氩气流下于0℃下冷却的化合物AE或AM’(1．0当量)的CH2Cl2悬浮体中，连续滴加DMF(5％)和草酰氯(1．5至2．5当量)。反应混合物于R．T．下搅拌直至获得澄清溶液，然后加入所选的胺(3．0至7．0当量)。反应混合物于R．T．下加热1小时，然后用1M的HCl处理。 将这些层分离，有机层用1M的NaOH、盐水洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。
[0557] 方法E：通过亚硫酰氯经由酰氯形成：
[0559] 将残留物(假设酰氯定量形成，1当量)溶解于CH2Cl2，然后加入胺(5当量)。反应混合物于R．T．搅拌过夜，用1N的HCl处理，然后用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到产品。
[0560] 方法F：在Me3Al的存在下形成酯：
[0561] 向处于氩气流中于0℃下冷却的胺(4．0当量)的CH2Cl2溶液中，小心地加入AlMe3的甲苯溶液(2N，4．2当量)。将混合物搅拌30分钟，然后加入化合物AD或AM的CH2Cl2溶液。反应混合物通过微波辐射于120℃至130℃下加热10至30分钟，然后用1N的HCl水溶液水解。酰胺AC或AF用CH2Cl2萃取。有机层由盐水洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。特殊的纯化提供了产品或者生成HCl盐。盐形成：向溶解于CH2Cl2并经过硅藻垫层过滤的粗品中，加入含有HCl的Et2O。将目标样品过滤，用CH2Cl2洗涤并于减压下干燥。
[0562] 实施例39：N-环己基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-甲基-苯甲酰胺。
[0563]
[0564] 实施例39根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和N-甲基环己基胺(1．7当量)在EDCI的存在下获得。反应于R．T．下进行72小时之后完成。产品作为8％收率的固体而获得。
[0565] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1．02-1．80(m，1OH，5＊CH2)；2．89(s，3H，N-CH3)；7.40(m，1H，Ar)；7.54(bm，2H，Ar)；7.76(m，1H，Ar)；7.93 (m，3H，Ar)；8.37(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，+
Ar).N-CH单峰在水峰之下。M/Z(M+H) ＝362.
Ar).N-CH单峰在水峰之下。M/Z(M+H) ＝362.
[0566] 实施例40：N-环己基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-丙基-苯甲酰胺。
[0567]
[0568] 实施例40根据通用步骤VlI、方法B，用化合物61和环己基丙胺盐酸盐在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为35％收率的乳状固体。
[0569] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0．85(t，J7．5Hz，3H，CH3)；1.14(m，3HCH2+CH)；1．54-1.81(m，9H，4＊CH2+CH)；3．25(m，2H，N-CH2)；3．65(bs，1H，N-CH)；7．34(m，1H，Ar)；7．50(m，2H，Ar)；7．72(m，1H，Ar)；7．88(m，1H，Ar)；7．94(m，2H，Ar)；8．26(s，1H，Ar)；9．66(m，1H，Ar)．M/Z(M+H)+＝390．
[0570] 实施例41：N-环己基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-异丙基-苯甲酰胺。
[0571]
[0572] 实施例41根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和N-异丙基环己基胺在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为10％收率的乳状固体。
[0573] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.11-1.80(m，14H，4＊CH2+2＊CH3)；2．04(bs，2H，CH2)；3．23(m，1H，N-CH)；3．73(m，1H，N-CH)；7．35(m，1H，Ar)；7．46(m，2H，Ar)；7．72(m，1H，+
Ar)；7．88(m，1H，Ar)；7．93(m，2H，Ar)；8．27(s，1H，Ar)；9．66(m，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝
390．
Ar)；7．88(m，1H，Ar)；7．93(m，2H，Ar)；8．27(s，1H，Ar)；9．66(m，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝
390．
[0574] 实施例42：N-环己基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。
[0575]
[0576] 实施例42根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和N-环己基-N-丙-2-炔基胺盐酸盐在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为20％收率的绿色油状物。
[0577] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1．11-1.84(m，1OH，5＊CH2)；3．82(bs，1H，CH)；4．11(d，J2．2Hz，2H，N-CH2)；7．36(m，1H，Ar)；7．57(d，J7．8Hz，2H，Ar)；7．72(m，1H，Ar)；7．87(d，J8．8Hz，1H，Ar)；7．94(d，J7．8Hz，2H，Ar)；8．25(s，1H，Ar)；9．65(m，1H，Ar)．CH+
信号在水峰之下。M/Z(M+H) ＝386．
信号在水峰之下。M/Z(M+H) ＝386．
[0578] 实施例43：N-环己基-N-环丙基甲基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0579]
[0580] 实施例43根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和环己基环丙基甲胺盐酸盐在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为33％收率的棕色固体。
[0581] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0．21(m，2H，CH2)；0．49(m，2H，CH2)；1.02-1.29(m，4H，2＊CH2)；1.53-1.83(m，7H，3＊CH2+CH)；3．25(d，J6．3Hz，2H，N-CH2)；3．67(bt，1H，N-CH)；7．35(m，1H，Ar)；7．52(m，2H，Ar)；7．72(m，1H，Ar)；7．88(m，1H，Ar)；7．94(m，2H，Ar)；8+．27(s，1H，Ar)；9．66(m，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝402．
[0582] 实施例44：N-烯丙基-N-环己基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0583]
[0584] 实施例44根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和烯丙基环己基胺在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为64％收率的乳状固体。
[0585] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1．00-1.75(bin，1OH，5＊ CH2)；3．40(bs，1H，N-CH)；4．03(bs，2H，N-CH2)；5．10-5．46(bm，2H，C＝CH2)；5．91(bs，1H，HC＝C)；7．42(m，1H，Ar)；
7．55(bm，2H，Ar)；7．78(m，1H，Ar)；7．95(bm，3H，Ar)；8．39(bs，1H，Ar)；9．66(d，J6．+
9Hz，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝388．
7．55(bm，2H，Ar)；7．78(m，1H，Ar)；7．95(bm，3H，Ar)；8．39(bs，1H，Ar)；9．66(d，J6．+
9Hz，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝388．
[0586] 实施例45：N-环己基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺。
[0587]
[0588] 实施例45根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和环己基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺在DIC的存在下，并且通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为5％收率的棕色固体。
[0589] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1．10-1．80(bm，1OH，5 ＊ CH2)；4．26(q，J6．7Hz，2H，N-CH2)；7．35(m，1H，Ar)；7．57(m，2H，Ar)；7．72(m，1H，Ar)；7．88(m，1H，Ar)；7．97(m，+2H，Ar)；8．27(s，1H，Ar)；9．66(m，1H，Ar)．N-CH信号在水峰之下。M/Z(M+H) ＝430．[0590] 实施例46：N-环己基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0591]
[0592] 实施例46根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和N’-环己基-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为38％收率的绿色油状物。
[0593] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.00-1.27(bm，4H，2＊CH2)；1.56-1.76(bm，6H，3＊CH2)；2．95(s，6H，2＊N-CH3)；3．32(t，J7．0Hz，2H，N-CH2)；3．52(bt，1H，N-CH)；3．72(t，J7．
4Hz，2H，N-CH2)；7．36(m，1H，Ar)；7．59(m，2H，Ar)；7．72(m，1H，Ar)；7．88(m，1H，Ar)；7+
．96(m，2H，Ar)；8．27(s，1H，Ar)；9．68(m，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝419．
4Hz，2H，N-CH2)；7．36(m，1H，Ar)；7．59(m，2H，Ar)；7．72(m，1H，Ar)；7．88(m，1H，Ar)；7+
．96(m，2H，Ar)；8．27(s，1H，Ar)；9．68(m，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝419．
[0594] 实施例47：N-丁基-N-环己基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0595]
[0596] 实施例47根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和丁基-环己基-胺(1．6当量)在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为4％收率的棕色固体。+
[0597] M/Z(M+H) ＝404。
[0598] 实施例48：N，N-二环己基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0599]
[0600] 实施例48根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和二环己基胺在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为12％收率的固体。
[0601] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.08-1.69(m，2OH，10＊CH2)；3．16(bs， 2H，2＊N-CH)；7．39-7．47(m，3H，Ar)；7．78(m，1H，Ar)；7．92-7．95(m，3H，Ar)；8．39(s，1H，Ar)；9．
66(m，1H，Ar)．M/Z(M+H)+＝430．
66(m，1H，Ar)．M/Z(M+H)+＝430．
[0602] 实施例49：4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺。
[0603]
[0604] 实施例49根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和N-甲基苯胺在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为22％收率的乳状固体。
[0605] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：3．42(s，3H，N-CH3)；7．17-7．45(m，8H，Ar)；7．70-7．+78(m，3H，Ar)；7．92(m，1H，Ar)；8．19(s，1H，Ar)；9．60(m，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝356．[0606] 实施例50：4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺。
[0607]
[0608] 实施例50根据通用步骤VII、方法B，用化合物62和N-甲基苯胺在DIC的存在下，通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为45％收率的乳状固体。1
[0609] H-NMR(400MHz，DMSO)：3．43(s，3H，N-CH3)；7．18-7．32(m，5H，Ar)；7．47(m，2H，Ar)；7．71-7．78(m，3H，Ar)；7．92(m，1H，Ar)；8．13(s，1H，Ar)；9．59(m，1H，Ar)．M/+
Z(M+H) ＝374．Mp：131-135℃．
Z(M+H) ＝374．Mp：131-135℃．
[0610] 实施例51：4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺。
[0611]
[0612] 实施例51根据通用步骤VII、方法B，用化合物62和4-甲氧基-N-甲基苯胺在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为40％收率的乳状固体。
[0613] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：3．38(s，3H，N-CH3)；3．72(s，3H，O-CH3)；6．84(m，2H，Ar)；7．15(m，2H，Ar)；7．46(m，2H，Ar)；7．71-7．78(m，3H，Ar)；7．92(m，1H，Ar)；8．14(s，1H，Ar)；9．59(m，1H，Ar)．M/Z(M+H)+＝404．
[0614] 实施例52：4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-甲基-N-对甲苯基-苯甲酰胺。
[0615]
[0616] 实施例52根据通用步骤VII、方法B，用化合物62和N-甲基对甲苯胺在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为40％收率的白色固体。
[0617] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：3．31(s，3H，CH3)；3．38(s，3H，N-CH3)；7．10(m，4H，Ar)；7．44(d，J8．0Hz，2H，Ar)；7．72(d，J8．0Hz，2H，Ar)；7．82(m，1H，Ar)；7．98(m，1H，Ar)；
8．20(s，1H，Ar)；9．60(m，1H，Ar)．M/Z(M+H)+＝388．
8．20(s，1H，Ar)；9．60(m，1H，Ar)．M/Z(M+H)+＝388．
[0618] 实施例53：N-(4-氯-苯基)-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-甲基-苯甲酰胺。
[0619]
[0620] 实施例53根据通用步骤VII、方法B，用化合物62和4-氯-N-甲基苯胺在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为13％收率的白色固体。
[0621] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：3．40(s，3H，N-CH3)；7．27(m，2H，Ar)；7．36(m，2H，Ar)；7．47(m，2H，Ar)；7．76(m，2H，Ar)；7．83(m，1H，Ar)；7．99(m，1H，Ar)；8．22(s，1H，Ar)；9+．61(m，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝408．
[0622] 实施例54：4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-甲基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺
[0623]
[0624] 实施例54根据通用步骤VII、方法B，用化合物62和2-(甲基氨基)吡啶在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为30％收率的乳状固体。
[0625] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：3．48(s，3H，N-CH3)；7．19-7．24(m，2H，Ar)；7．45(m，2H，Ar)；7．72(m，1H，Ar)；7．77(m，2H，Ar)；7．84(m，1H，Ar)；7．99(m，1H，Ar)；8．24(s，1H，+Ar)；8．37(m，1H，Ar)；9．62(m，1H，Ar)．M/Z(M+H) ＝375．
[0626] 实施例55：4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺。
[0627]
[0628] 实施例55根据通用步骤VII、方法B，用化合物62和4-(甲基氨基) 吡啶在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为38％收率的白色固体。
[0629] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：3.51(s，3H，N-CH3)；7.60(bs，2H，Ar)；7.66(m，2H，Ar)；7.83-7.89(m，3H，Ar)；8.01(m，1H，Ar)；8.31(bs，1H，Ar)；8.66(bs，2H，Ar)；9.65(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝375.
[0630] 实施例56：N-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-苯基-苯甲酰胺。
[0631]
[0632] 实施例56根据通用步骤VII、方法A，用化合物61和N-乙基苯胺(2.0当量)在HATU(2.0当量)的存在下获得。反应混合物通过微波辐射于130℃下加热10分钟。通过快速柱色谱法(3％的MeOH于CH2Cl2中)，然后通过制备型HPLC纯化，得到49％收率的产品，为浅橙色固体。
[0633] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13(t，J7.0Hz，3H，CH3)；3.90(q，J6.8Hz，J14.7Hz，2H，N-CH2)；7.21(m，3H，Ar)；7.30(m，2H，Ar)；7.38(m，1H，Ar)；7.44(m，2H，Ar)；7.70(m，2H，+Ar)；7.75(m，1H，Ar)；7.91(m，1H，Ar)；8.17(s，1H，Ar)；9.60(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝370.Mp：141-145℃.
[0634] 实施例57：N-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺。
[0635]
[0636] 实施例57根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和乙基-吡啶-3-基-胺在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为3％收率的乳状固体。
[0637] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.14(t，J7.1Hz，3H，CH3)；3.93(q，J7.1Hz，2H，N-CH2)；7.38-7.51(m，4H，Ar)；7.74-7.81(m，3H，Ar)；7.85(m，1H，Ar)；7.93(m，2H，Ar)；8.23(s，1H，+
Ar)；8.45(bs，1H，Ar)；9.61(m，1H， Ar).M/Z(M+H) ＝371.
Ar)；8.45(bs，1H，Ar)；9.61(m，1H， Ar).M/Z(M+H) ＝371.
[0638] 实施例58：N，N-二乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-苯甲酰胺。
[0639]
[0640] 实施例58根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和二乙胺在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为61％收率的乳状固体。1
[0641] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.13(m，6H，2 ＊ CH3)；3.22(bd，J6.3Hz，2H，N-CH2)；3.47(bd，J6.3Hz，2H，N-CH2)；7.42(m，1H，Ar)；7.54(m，2H，Ar)；7.79(m，1H，Ar)；
+
7.92-7.96(m，3H，Ar)；8.40(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝322.
+
7.92-7.96(m，3H，Ar)；8.40(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝322.
[0642] 实施例59：N-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N-异丙基-苯甲酰胺。
[0643]
[0644] 实施例59根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和N-乙基异丙胺在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为59％收率的橙色固体。1
[0645] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.01-1.32(m，9H，3＊CH3)；3.36(bs，2H，N-CH2)；3.81(bs，1H，N-CH)；7.41(m，1H，Ar)；7.52(m，2H，Ar)；7.78(m，1H，Ar)；7.93-7.96(m，3H，Ar)；
+
8.40(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝336.
+
8.40(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝336.
[0646] 实施例60：4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺。
[0647]
[0648] 实施例60根据通用步骤VII、方法A，用化合物61和二甲胺(2M的THF溶液-1.1当量)在HATU(1.1当量)的存在下获得。反应混合物于室温下搅拌过夜。通过快速柱色谱法(3至5％的MeOH于CH2Cl2中)得到22％收率的产品，为白色固体。
[0649] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：2.90(s，3H，N-CH3)；2.95(s，3H，N-CH3)；7.37(m，1H，Ar)；7.59(m，2H，Ar)；7.73(m，1H，Ar)；7.92(m，3H，Ar)；8.32(s，1H，Ar)；9.66(m，1H，Ar).M/+
Z(M+H) ＝294.
Z(M+H) ＝294.
[0650] 实施例61：4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-N，N-二丙基-苯甲酰胺。
[0651]
[0652] 实施例61根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和二丙胺在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为27％收率的棕色油状物。
[0653] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0.70(t，J7.1Hz，3H，CH3)；0.93(t，J7.1Hz，3H，CH3)；1.51(m，2H，CH2)；1.63(m，2H，CH2)；3.15(bt，2H，N-CH2)；3.40(bt，2H，N-CH2)；7.40(m，1H，Ar)；7.52(m，2H，Ar)；7.77(m，1H，Ar)；7.94(m，3H，Ar)；8.36(s，1H，Ar)；9.66(m，1H，Ar).M/+
Z(M+H) ＝350.
Z(M+H) ＝350.
[0654] 实施例62：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-甲酮。
[0655]
[0656] 实施例62根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和吡咯烷在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为23％收率的白色固体。
[0657] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.87(m，4H，2＊CH2)；3.42(t，J6.3Hz，2H，N-CH2)；3.51(t，J6.7Hz，2H，N-CH2)；7.40(m，1H，Ar)；7.70(m，2H， Ar)；7.76(m，1H，Ar)；7.93(m，3H，Ar)；8.35(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝320.
[0658] 实施例63：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-甲酮。
[0659]
[0660] 实施例63根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和哌啶在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为7％收率的白色固体。1
[0661] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.45-1.68(m，6H，3＊CH2)；3.31(bs，2H，N-CH2)；3.62(bs，2H，N-CH2)；7.40(m，1H，Ar)；7.56(m，2H，Ar)；7.77(m，1H，Ar)；7.93(m，3H，Ar)；8.38(s，1H，+
Ar)；9.67(d，J7.0Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝334.
Ar)；9.67(d，J7.0Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝334.
[0662] 实施例64：[4-(氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-甲酮
[0663]
[0664] 实施例64根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和六亚甲基亚胺在DIC的存在下获得并通过微波辐射于150℃下加热5分钟，为76％收率的乳状固体。
[0665] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.51-1.63(m，6H，3 ＊ CH2)；1.70-1.78(m，2H，CH2)；3.34(t，J5.7Hz，2H，N-CH2)；3.60(t，J5.8Hz，2H，N-CH2)；7.41(m，1H，Ar)；7.55(m，2H，Ar)；
7.79(m，1H，Ar)；7.92-7.96(m，3H，Ar)；8.39(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝348.[0666] 实施例65：[4-(氮杂环辛烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-甲酮。
7.79(m，1H，Ar)；7.92-7.96(m，3H，Ar)；8.39(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝348.[0666] 实施例65：[4-(氮杂环辛烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-甲酮。
[0667]
[0668] 实施例65根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和七亚甲基亚胺在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为28％收率的绿色油状物。
[0669] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.56(m，8H，4 ＊ CH2)；1.77(bs，2H，N-CH2)；3.30(m，2H，N-CH2)；3.57(t，J5.9Hz，2H，N-CH2)；7.43(m，1H，Ar)；7.54(m，2H，Ar)；7.80(m，1H，Ar)；7.95(m，3H，Ar)；8.40(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝362.
[0670] 实施例66：[4-(氮杂环壬烷-1-羰基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-甲酮。
[0671]
[0672] 实施例66根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和八次甲基亚胺在DIC的存在下并通过微波辐射于150℃下加热5分钟而获得，为25％收率的黄色油状物。
[0673] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.55-1.82(bm，12H，6 ＊ CH2)；3.36(bs，2H，N-CH2)；3.55(bt，J5.3Hz，2H，N-CH2)；7.41(m，1H，Ar)；7.53(m，2H，Ar)；7.77(m，1H，Ar)；
+
7.93-7.96(m，3H，Ar)；8.38(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝376.
+
7.93-7.96(m，3H，Ar)；8.38(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝376.
[0674] 实施例67：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-甲酮。
[0675]
[0676] 实施例67根据通用步骤VII、方法A，用化合物61和吗啉(1.1当量)在HATU(1.1当量)的存在下获得。反应混合物于R.T.下搅拌48小时。通过快速柱色谱法(5％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到43％ 收率的产品，为黄色固体。
[0677] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：3.39(b，2H，CH2)；3.59-3.67(b，6H，3＊CH2)；7.38(m，1H，Ar)；7.60(d，J6.2Hz，2H，Ar)；7.73(m，1H，Ar)；8.05(m，3H，Ar)；8.32(s，1H，Ar)；9.66(d，+J8.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝336.
[0678] 实施例68：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲酮。
[0679]
[0680] 实施例68根据通用步骤VII、方法A，用化合物61和N-甲基哌嗪（1.5当量)在HATU(1.5当量)的存在下获得。反应混合物于R.T.下搅拌48小时。通过快速柱色谱法(3％-5％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到23％收率的产品，为浅黄色固体。
[0681] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：2.27(b，2H，N-CH2)；2.41(b，2H，N-CH2)；3.38(b，2H，N-CH2)；3.66(b，2H，N-CH2)；7.37(t，J6.9Hz，1H，Ar)；7.58(m，2H，Ar)；7.73(m，1H，Ar)；7.92(m，3H，Ar)；8.32(s，1H，Ar)；9.66(d，J6.9Hz，1H，Ar).N-CH3信号在水峰之下.M/z(M+H)+＝349.
[0682] 实施例69：[4-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-甲酮。
[0683]
[0684] 实施例69根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和吲哚在DIC的存在下获得并通过微波辐射于150℃下加热5分钟，为16％收率的乳状固体。
[0685] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：3.12(t，J8.3Hz，2H，CH2)；4.05(t，J8.3Hz，2H，N-CH2)；7.02-7.21(bm，2H，Ar)；7.30(d，J1.4Hz，1H，Ar)；7.38(m，1H，Ar)；7.72-7.79(m，3H，Ar)；
+
7.93-7.98(m，3H，Ar)；8.15(bs，1H，Ar)；8.33(s，1H，Ar)；9.68(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
368.
+
7.93-7.98(m，3H，Ar)；8.15(bs，1H，Ar)；8.33(s，1H，Ar)；9.68(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
368.
[0686] 实施例70：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-[4-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-苯基]-甲酮。
[0687]
[0688] 实施例70根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和2-甲基二氢吲哚在DIC的存在下获得并通过微波辐射于150℃下加热5分钟，为21％收率的红色固体。1
[0689] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.09(bs，3H，CH3)；2.67(d，J15.7Hz，1H，CH)；3.47(dd，J9.0Hz，J15.7Hz，1H，CH)；4.64(bs，1H，N-CH)；7.04-7.20(m，2H，Ar)；7.32(d，J7.4Hz，1H，Ar)；7.41(m，1H，Ar)；7.77(m，3H，Ar)；7.93-8.00(m，3H，Ar)；8.37(s，1H，Ar)；9.68(m，1H，1
Ar).一个芳香族质子缺失。通过于80℃下进行 H-NMR，一个新的信号出现在7.40(b，1H，+
Ar)附近。M/Z(M+H) ＝382.
Ar).一个芳香族质子缺失。通过于80℃下进行 H-NMR，一个新的信号出现在7.40(b，1H，+
Ar)附近。M/Z(M+H) ＝382.
[0690] 实施例71：[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-l-羰基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-甲酮。
[0691]
[0692] 实施例71根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和1，2，3，4-四氢喹啉在DIC的存在下获得并通过微波辐射于150℃下加热5分钟，为14％收率的橙色固体。
[0693] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.98(m，2H，CH2)；2.84(t，J6.6Hz，2H，CH2)；3.79(t，J6.4Hz，2H，N-CH2)；6.88(bs，2H，Ar)；6.94(t，J7.6Hz，1H，Ar)；7.22(d，J7.4Hz，1H，Ar)；7.40(m，1H，Ar)；7.53(d，J8.0Hz，2H，Ar)；7.77(m，1H，Ar)；7.83(d，J8.0Hz，2H，Ar)；
+
7.93(m，1H，Ar)；8.27(s，1H，Ar)；9.64(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝382.Mp：169-175℃.[0694] 实施例72：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-[4-(八氢喹啉-1-羰基)-苯基]-甲酮。
+
7.93(m，1H，Ar)；8.27(s，1H，Ar)；9.64(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝382.Mp：169-175℃.[0694] 实施例72：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-[4-(八氢喹啉-1-羰基)-苯基]-甲酮。
[0695]
[0696] 实施例72根据通用步骤VII、方法B，用化合物61和反式-十氢喹啉在DIC的存在下获得并通过微波辐射于150℃下加热5分钟，为24％收率的无色油状物。
[0697] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.09-1.80(m，12H，6 ＊ CH2)；2.19(m，1H，CH)；3.32-3.45(m，3H，N-CH2+N-CH)；7.35(m，1H，Ar)；7.54(m，2H，Ar)；7.72(m，1H，Ar)；7.87(m，+
1H，Ar)；7.92(m，2H，Ar)；8.27(s，1H，Ar)；9.66(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝388.[0698] 实施例73：3-[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯甲酰基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈。
1H，Ar)；7.92(m，2H，Ar)；8.27(s，1H，Ar)；9.66(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝388.[0698] 实施例73：3-[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-氟苯甲酰基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈。
[0699]
[0700] 实施例73根据通用步骤VII、方法D，用化合物64和六亚甲基亚胺，不经过纯化而获得，为77％收率的米黄色固体。
[0701] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.54-1.63(m，6H，3 ＊ CH2)；1.73(m，2H，CH2)；3.35(m，2H，N-CH2)；3.59(m，2H，N-CH2)；7.37(dd，J1.3Hz，J7.8Hz，1H，Ar)；7.45(dd，J1.0Hz，J10.2Hz，1H，Ar)；7.76(t，J7.4Hz，1H，Ar)；8.03(dd，J1.7Hz，J9.32Hz，1H，Ar)；8.09(dd，+
J0.8Hz，J9.3Hz，1H，Ar)；8.41(d，J1.5Hz，1H，Ar)；10.09(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝391.Mp：
128-130℃.
J0.8Hz，J9.3Hz，1H，Ar)；8.41(d，J1.5Hz，1H，Ar)；10.09(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝391.Mp：
128-130℃.
[0702] 实施例74：4-[(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺。
[0703]
[0704] 实施例74根据通用步骤VII、方法E，用化合物62和二异丙胺获得。通过快速柱色谱法(0至100％的AcOEt于环己烷中)纯化，得到47％收率的产品，为米黄色固体。
[0705] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.20-1.45(m，12H，4 ＊ CH3)；3.67(m，2H，2 ＊ CH)；7.48-7.50(m，2H，Ar)；7.83(m，1H，Ar)；7.93-8.03(m，3H，Ar)；8.38(s，1H，Ar)；9.67(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝368.
[0706] 实施例75：N-乙基-3-氟-4-[(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)羰基]-N-异丙基苯甲酰胺
[0707]
[0708] 实施例75根据通用步骤VII、方法C，用化合物63和N-乙基异丙胺获得。反应于-20℃下冷却15分钟，然后使其达到R.T.并于10分钟之后将其水解。通过快速柱色谱法(10至50％的AcOEt于环己烷中)纯化，得到33％收率的产品。
[0709] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.21-1.40(m，9H，3 ＊ CH3)；3.25-3.48(m，2H，CH2)；3.94-3.97(m，1H，N-CH)；7.24(dd，J1.3Hz，J9.6Hz，1H，Ar)；7.30(dd，J1.2Hz，J7.7Hz，
1H，Ar)；7.54(ddd，J2.4Hz，J7.3Hz，J9.7Hz，1H，Ar)；7.68(dd，J7.0Hz，J7.5Hz，1H，Ar)；
7.84(dd，J4.9Hz，J9.7Hz，1H，Ar)；8.15(d/J2.0Hz，1H，Ar)；9.79(dd，J2.5Hz，J4.3Hz，1H，+
Ar).M/Z(M+H) ＝372.
1H，Ar)；7.54(ddd，J2.4Hz，J7.3Hz，J9.7Hz，1H，Ar)；7.68(dd，J7.0Hz，J7.5Hz，1H，Ar)；
7.84(dd，J4.9Hz，J9.7Hz，1H，Ar)；8.15(d/J2.0Hz，1H，Ar)；9.79(dd，J2.5Hz，J4.3Hz，1H，+
Ar).M/Z(M+H) ＝372.
[0710] 实施例76：(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)[2-氟-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]甲酮。
[0711]
[0712] 实施例76根据通用步骤VII、方法C，用化合物63和哌啶获得。反应于-20℃下冷却15分钟，然后使其达到R.T.并于10分钟之后将其水解。 通过快速柱色谱法(50至100％的AcOEt于环己烷中)纯化，得到85％收率的产品。
1
1
[0713] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.49-1.64(m，6H，3 ＊ CH2)；3.32(m，2H，N-CH2)；3.61(m，2H，N-CH2)；7.36(d，J7.7Hz，1H，Ar)；7.43(d，J10.2Hz，1H，Ar)；7.85(t，J7.4Hz，1H，Ar)；
7.85-7.91(m，1H，Ar)；8.02(dd，J5.2Hz，J9.8Hz，1H，Ar)；8.28(s，1H，Ar)；9.66(m，1H，Ar).+
M/Z(M+H) ＝370.
7.85-7.91(m，1H，Ar)；8.02(dd，J5.2Hz，J9.8Hz，1H，Ar)；8.28(s，1H，Ar)；9.66(m，1H，Ar).+
M/Z(M+H) ＝370.
[0714] 化合物65：4-[(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]-3-氟苯甲酸乙酯。
[0715] 化合物65根据通用步骤V，起始于化合物10和55，并在DMF中通过于120℃下微波辐射10分钟而获得。
[0716] 通过快速柱色谱法(50％的AcOEt于环己烷中)纯化，然后通过在Et2O中研磨，得到22％收率的产品，为灰色固体。
[0717] M/Z(M[79Br]+H)+＝391。
[0718] 实施例77：(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）[2-氟-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]甲酮。
[0719]
[0720] 实施例77根据通用步骤VII、方法F，用化合物65和哌啶获得。通过快速柱色谱法(AcOEt)纯化，然后在Et2O中研磨，得到24％收率的产品，为米黄色固体。1
[0721] H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.75(m，6H，3 ＊ CH2)；3.40(m，2H，N-CH2)；3.76(m，2H，N-CH2)；7.29(dd，J1.4Hz，J8.2Hz，1H，Ar)；7.34(dd，J1.4Hz，J7.8Hz，1H，Ar)；7.65-7.70(m，+2H，Ar)；7.74(d，J9.6Hz，1H，Ar)；8.10(d，J2.0Hz，1H，Ar)；9.97(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
431.
431.
[0722] 通用步骤VIII：由氟代酮AC和AE形成吲唑AF和AM(方案5和6)。
[0723] 将氟代酮AC或AE(1.0当量)与所选的肼(10-75当量)的混合物在碱(0至23当量)的存在下在适当的溶剂中通过微波辐射或在标准油 浴加热下于110-180℃加热5-45分钟。
[0724] 于R.T.冷却之后，反应混合物用水水解。如果产生沉淀，则将固体收集，以水洗涤然后在减压下干燥过夜。如果不产生沉淀，反应混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。
[0725] 进一步纯化可通过色谱法、研磨或者通过制备型HPLC、然后在1M的HCl中共蒸发来进行，得到盐酸盐形式产品。
[0726] 化合物66：3-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸乙酯
[0727] 化合物66根据通用步骤VIII，用化合物60和N-甲基-肼(30当量)在DMF中于110℃加热15分钟而获得。化合物通过在MeOH中研磨粗品以68％收率、作为米黄色粉末被分离出。
+
+
[0728] M/Z(M+H)=339。
[0729] 化合物67：3-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-IH-吲唑-6-羧酸乙酯
[0730] 化合物67根据通用步骤VIII，用化合物59和N-甲基-肼(16当量)在DMF中于90℃加热60分钟而获得。化合物通过在MeOH中研磨粗品以48％收率、作为米黄色粉末被分离出。
[0731] M/Z(M+H)+=346。
[0732] 化合物68：3-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸。
[0733] 化合物68根据通用步骤VI，起始于化合物66在THF中获得，并于室温搅拌过夜，得到90％收率的白色固体。
[0734] M/Z(M+H)+=303。
[0735] 化合物69：3-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸[0736] 化合物69根据通用步骤VI，起始于化合物67在THF中获得，并于室温搅拌过夜，得到86％收率的白色固体。
[0737] M/Z(M+H)+=318。
[0738] 化合物70：4-[(6-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]-3-氟苯甲酸乙酯
[0739] 化合物70根据通用步骤V，起始于化合物18和55，在DMF中通过于120℃微波辐射10分钟而获得。
[0740] 化合物70在用1M的HCl水解的过程中沉淀。将固体过滤，以水洗涤，然后在减压下干燥。将化合物70分离，为73％收率的棕色固体。
[0741] M/Z(M+H)+=352。
[0742] 化合物71：3-(6-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸乙酯
[0743] 化合物71根据通用步骤VIII，用化合物70和N-甲基-肼(20当量)在DMF中、在微波辐射下于120℃加热10分钟而获得。
[0744] 在水解过程中，化合物71沉淀。在EtOAc中研磨干燥的固体，得到作为白色固体的产品。
[0745] M/Z(M+H)+=360。
[0746] 实施例78：氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基]-甲酮
[0747]
[0748] 实施例78根据通用步骤VIII，用实施例27和肼(26当量)在DMA中并通过微波辐射于150℃加热15分钟而获得。
[0749] 通过快速柱色谱法(0至10％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，然后在Et2O中研磨，得到收率为61％的棕色固体的产品。
[0750] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.51-1.63(bm，6H，3*CH2)；1.72-1.79(bm，2H，CH2)；3.34(b，2H，N-CH2)；7.28(dd，J1.2Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.67(s，1H，Ar)；7.99(m，1H，Ar)；
8.08(m，1H，Ar)；8.26(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.93(s，1H，Ar)；9.78(m，1H，Ar)；13.96(s，1H，+
NH).N-CH2信号在水峰下.M/Z(M+H)=378.
8.08(m，1H，Ar)；8.26(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.93(s，1H，Ar)；9.78(m，1H，Ar)；13.96(s，1H，+
NH).N-CH2信号在水峰下.M/Z(M+H)=378.
[0751] 实施例79：氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H- 吲唑-6-基]-甲酮
[0752]
[0753] 实施例79根据通用步骤VIII，用实施例27和甲基肼(72当量)在DMA中并通过微波辐射于150℃加热15分钟而获得。
[0754] 实施例79在水解之后的粗品混合物中沉淀出来，以50％的收率得到浅黄色固体。1
[0755] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.51-1.65(bm，6H，3*CH2)；1.75-1.81(bm，2H，CH2)；3.35(b，2H，N-CH2)；3.63(b，2H，N-CH2)；4.27(s，3H，N-CH3)；7.29(dd，J1.2Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.87(s，1H，Ar)；7.97(m，1H，Ar)；8.08(m，1H，Ar)；8.28(dd，J0.6Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；
+
8.95(s，1H，Ar)；9.81(m，1H，Ar).M/Z(M+H)=392.
+
8.95(s，1H，Ar)；9.81(m，1H，Ar).M/Z(M+H)=392.
[0756] 实施例80：氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-吲唑-6-基]-甲酮，HCl盐
[0757]
[0758] 实施例80根据通用步骤VIII，用实施例27和2-羟乙基-肼(55当量)在Cs2CO3(1.2当量)的存在下在DMA中并通过微波辐射于150℃加热10分钟而获得。
[0759] 通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为23％的黄色固体的产品。
[0760] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.50-1.65(bm，6H，3*CH2)；1.75-1.81(bm，2H，CH2)；3.34(b，2H，N-CH2)；3.62(t，J5.9Hz，2H，N-CH2)；3.92(t，J5.2Hz，2H，N-CH2)；4.69(t，J5.2Hz，2H，O-CH2)；7.28(dd，J1.2Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.87(s，1H，Ar)；7.98(m，1H，Ar)；
8.09(m，1H，Ar)； 8.26(dd，J0.7Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；8.96(s，1H，Ar)；9.81(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+=422.
8.09(m，1H，Ar)； 8.26(dd，J0.7Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；8.96(s，1H，Ar)；9.81(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+=422.
[0761] 实施例81：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-l-乙基-3[6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐
[0762]
[0763] 实施例81根据通用步骤VIII，用实施例27和草酸乙基肼(24当量)在NaOH水溶液(2N，46当量)的存在下并通过微波辐射于180℃加热10分钟两次而获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为48％的米黄色固体。
[0764] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.50(t，J7.1Hz，6H，CH2CH3)；1.52-1.60(m，6H，3*CH2)；1.73-1.77(m，2H，CH2)；3.33(m，2H，N-CH2)；3.60(t，J5.7Hz，2H，N-CH2)；4.63(q，J7.1Hz，
1H，CH2CH3)；7.26(d，J8.4Hz，1H，Ar)；7.82(s，1H，Ar)；7.94(m，1H，Ar)；8.03(dd，J4.5Hz，J9.7Hz，1H，Ar)；8.21(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.82(s，1H，Ar)；9.75(s，1H，Ar).M/Z(M+H)+=406.[0765] 实施例82：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-1-异丙基-3[6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐
1H，CH2CH3)；7.26(d，J8.4Hz，1H，Ar)；7.82(s，1H，Ar)；7.94(m，1H，Ar)；8.03(dd，J4.5Hz，J9.7Hz，1H，Ar)；8.21(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.82(s，1H，Ar)；9.75(s，1H，Ar).M/Z(M+H)+=406.[0765] 实施例82：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-1-异丙基-3[6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐
[0766]
[0767] 实施例82根据通用步骤VIII，用实施例27和异丙基肼盐酸盐(24当量)在NaOH水溶液(2N，23当量)中并通过微波辐射于160℃加热45分钟而获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为10％的米黄色固体的产品。
[0768] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.57(m，6H，3*CH2)；1.62(d，J6.6Hz， 6H，CH(CH3)2)；1.76-1.80(m，2H，CH2)；3.63(t，J5.6Hz，2H，N-CH2)；5.25(sept，J6.6Hz，1H，CH(CH3)2)；
7.27(d，J8.3Hz，1H，Ar)；7.79(m，1H，Ar)；7.90(s，H，Ar)；8.00(dd，J5.1Hz，J9.6Hz，1H，Ar)；8.28(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.78(s，1H，Ar)；9.68(m，1H，Ar).1信号缺失(CH2)，可能在+
HOD信号之下。M/z(M+H)=420.
7.27(d，J8.3Hz，1H，Ar)；7.79(m，1H，Ar)；7.90(s，H，Ar)；8.00(dd，J5.1Hz，J9.6Hz，1H，Ar)；8.28(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.78(s，1H，Ar)；9.68(m，1H，Ar).1信号缺失(CH2)，可能在+
HOD信号之下。M/z(M+H)=420.
[0769] 实施例83：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-l-异丁基-3[6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐。
[0770]
[0771] 实施例83根据通用步骤VIII，用实施例27和2-甲基丙基肼盐酸盐(24当量)在NaOH水溶液(2N，23当量)中并通过微波辐射于150℃加热30分钟两次而获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为31％的米黄色固体的产品。
[0772] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0.94(d，J6.7Hz，6H，CH(CH3)2)；1.53-1.63(m，6H，3*CH2)；1.76-1.82(m，2H，CH2)；2.35(m，1H，CH2CH(CH3)2)；3.34(m，2H，N-CH2)；3.63(t，J5.8Hz，2H，N-CH2)；4.48(d，J7.2Hz，1H，CH2CH(CH3J2)；7.28(dd，J1.0Hz，J8.3Hz，1H，Ar)；7.92(m，2H，Ar)；8.08(dd，J5.0Hz，J9.7Hz，1H，Ar)；8.30(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.94(s，1H，Ar)；9.76(dd，+
J2.2Hz，J4.3Hz，1H，Ar).M/Z(M+H)=434.
J2.2Hz，J4.3Hz，1H，Ar).M/Z(M+H)=434.
[0773] 实施例84：3-[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，HCl盐
[0774]
[0775] 实施例84根据通用步骤VIII，用实施例73和N-甲基-肼(15当量) 在DMF中并通过微波辐射于120℃下加热10分钟而获得。
[0776] 在MeOH中研磨得到米黄色固体，将其溶解于CH2Cl2。向经过硅藻垫层过滤的该溶液中，加入含有HCl的Et2O。将实施例84过滤，用CH2Cl2洗涤，然后在减压下干燥。1
[0777] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.55-1.62(bm，6H，3*CH2)；1.75-1.80(bm，2H，CH2)；3.35(m，2H，N-CH2)；3.63(t，J5.7Hz，2H，N-CH2)；4.26(s，3H，N-CH3)；7.27(d，J8.1Hz，1H，Ar)；7.85(s，1H，Ar)；7.86(m，1H，Ar)；8.02(d，J9.4Hz，1H，Ar)；8.28(d，J8.3Hz，1H，Ar)；
+
8.80(s，1H，Ar)；10.16(s，1H，Ar).M/Z(M+H)=399.Mp：＞250℃.
+
8.80(s，1H，Ar)；10.16(s，1H，Ar).M/Z(M+H)=399.Mp：＞250℃.
[0778] 实施例85：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-1-甲基-3[6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐
[0779]
[0780] 实施例85根据通用步骤VIII，用实施例35和N-甲基-肼(15当量)在DMF中并通过微波辐射于120℃加热10分钟两次而得到。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为31％的米黄色固体的产品。1
[0781] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.57-1.61(m，6H，3*CH2)；1.78(m，2H，CH2)；3.35(m，2H，CH2)；3.62(m，2H，CH2)；4.24(s，3H，CH3)；7.28(d，J8.2Hz，1H，Ar)；7.85-7-89(m，2H，Ar)；8.08(d，J9.3Hz，1H，Ar)；8.30(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.83(s，1H，Ar)；10.09(s，1H，Ar).M/+
Z(M+H)=442.Mp：202-204℃.
Z(M+H)=442.Mp：202-204℃.
[0782] 实施例86：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-1-甲基-3[6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐
[0783]
[0784] 实施例86根据通用步骤VIII，用实施例32和N-甲基-肼(60当量)在DMF中并通过微波辐射于130℃加热5分钟而获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为26％的米黄色固体的产品。
[0785] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.50-1.61(m，6H，3*CH2)；1.74-1.91(m，2H，CH2)；3.34(m，2H，CH2)；3.70(m，2H，CH2)；4.23(s，3H，CH3)；7.28(dd，J0.8Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；
7.81-7.84(m，2H，Ar)；7.97(d，J9.5Hz，1H，Ar)；8.24(d，J8.5Hz，1H，Ar)；8.79(s，1H，Ar)；
35 +
9.77(s，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H)=408.Mp：245-248℃.
7.81-7.84(m，2H，Ar)；7.97(d，J9.5Hz，1H，Ar)；8.24(d，J8.5Hz，1H，Ar)；8.79(s，1H，Ar)；
35 +
9.77(s，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H)=408.Mp：245-248℃.
[0786] 实施例87：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-1-甲基-3[6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐
[0787]
[0788] 实施例87根据通用步骤VIII，用实施例34和N-甲基-肼(70当量)在DMF中并通过微波辐射于120℃加热10分钟而获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为25％的白色固体的产品。
[0789] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.53-1.59(m，6H，3*CH2)；1.73-1.79(m，2H，CH2)；3.32(m，2H，CH2)；3.61(t，J5.9Hz，2H，N-CH2)；4.23(s，3H，CH3)；7.28(d，J8.4Hz，1H，Ar)；7.81(s，
1H，Ar)；7.85(d，J9.2Hz，1H，Ar)；7.94(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.18(d，J8.4Hz，1H，Ar)；
8.81(s，1H，Ar)；9.51(s，1H，Ar).1信号缺失(CH3)，可能在DMSO信号之下。M/z(M+H)+=388.Mp：＞250℃.
1H，Ar)；7.85(d，J9.2Hz，1H，Ar)；7.94(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.18(d，J8.4Hz，1H，Ar)；
8.81(s，1H，Ar)；9.51(s，1H，Ar).1信号缺失(CH3)，可能在DMSO信号之下。M/z(M+H)+=388.Mp：＞250℃.
[0790] 实施例88：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-1-甲基-3[6-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-lH-吲唑，HCl盐
[0791]
[0792] 实施例88根据通用步骤VlII，用实施例36和N-甲基-肼(50当量)在DMF中并通过微波辐射于120℃加热10分钟而获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为26％的米黄色固体的产品。
[0793] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.31(t，J7.5Hz，3H，CH2-CH3)；1.55-1.62(m，6H，3*CH2)；1.75-1.80(m，2H，CH2)；2.85(q，J7.5Hz，2H，CH2-CH3)；3.37(m，2H，CH2)；3.63(t，J5.8Hz，
2H，N-CH2)；4.27(s，3H，CH3)；7.30(dd，J1.2Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.88(s，1H，Ar)；7.94(dd，J1.6Hz，J9.2Hz，1H，Ar)；8.02(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.25(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.95(s，1H，+
Ar)；9.56(s，1H，Ar).M/Z(M+H)=402.Mp：＞250℃.
2H，N-CH2)；4.27(s，3H，CH3)；7.30(dd，J1.2Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.88(s，1H，Ar)；7.94(dd，J1.6Hz，J9.2Hz，1H，Ar)；8.02(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.25(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.95(s，1H，+
Ar)；9.56(s，1H，Ar).M/Z(M+H)=402.Mp：＞250℃.
[0794] 实施例89：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-1-甲基-3[6-环丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐
[0795]
[0796] 实施例89根据通用步骤VIII，用实施例37和N-甲基-肼(60当量)在DMF中并通过微波辐射于130℃加热5分钟而获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为37％的橙色固体的产品。
[0797] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0.83(m，2H，CH2)；1.10(m，2H，CH2)；1.52-1.59(m，6H，3*CH2)；1.74-1.76(m，2H，CH2)；2.19-2.26(m，1H，CH)；3.24(m，2H，CH2)；3.60(m，2H，N-CH2)；
4.23(s，3H，CH3)；7.28(d，J8.7Hz，1H，Ar)；7.70(d，J9.2Hz，1H，Ar)；7.79(s，1H，Ar)；
7.93(m，1H，Ar)；8.16(m，1H，Ar)；8.81(s，1H，Ar)；9.53(s，1H，Ar).
4.23(s，3H，CH3)；7.28(d，J8.7Hz，1H，Ar)；7.70(d，J9.2Hz，1H，Ar)；7.79(s，1H，Ar)；
7.93(m，1H，Ar)；8.16(m，1H，Ar)；8.81(s，1H，Ar)；9.53(s，1H，Ar).
[0798] M/Z(M+H)+=414.Mp：＞250℃.
[0799] 实施例90：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-1-甲基-3[6-咪唑并[1-2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐
[0800]
[0801] 实施例90通过制备型HPLC作为实施例89的副产物被分离。实施例89的前体为实施例90的前体的副产物。在1N的HCl水溶液中共蒸发，得到橙色固体的产品。1
[0802] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.55-1.63(m，6H，3*CH2)；1.74-1.81(m，2H，CH2)；3.36(m，2H，CH2)；3.63(t，J5.8Hz，2H，N-CH2)；4.26(s，3H，CH3)；7.30(dd，J1.0Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；
7.59(t，J6.9Hz，1H，Ar)；7.88(s，1H，Ar)；7.95(t，J7.8Hz，1H，Ar)；8.05(d，J8.9Hz，1H，+
Ar)；8.27(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.96(s，1H，Ar)；9.77(d，J6.9Hz，1H，Ar).M/Z(M+H)=374.Mp：
＞250℃.
7.59(t，J6.9Hz，1H，Ar)；7.88(s，1H，Ar)；7.95(t，J7.8Hz，1H，Ar)；8.05(d，J8.9Hz，1H，+
Ar)；8.27(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.96(s，1H，Ar)；9.77(d，J6.9Hz，1H，Ar).M/Z(M+H)=374.Mp：
＞250℃.
[0803] 实施例91：[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)]-1-甲基-3[6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑，HCl盐
[0804]
[0805] 实施例91根据通用步骤VIII，用实施例33和N-甲基-肼(60当量)在DMF中并通过微波辐射于120℃加热10分钟而获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为60％的米黄色固 体的产品。1
[0806] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.56-1.63(m，6H，3*CH2)；1.76-1.81(m，2H，CH2)；3.36(m，2H，CH2)；3.63(t，J5.8Hz，2H，N-CH2)；4.27(s，3H，CH3)；7.29(dd，J1.2Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；
7.87(s，1H，Ar)；7.98(m，2H，Ar)；8.28(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.91(s，1H，Ar)；9.99(s，1H，
79 +
Ar).M/Z(M[ Br]+H)=454.
7.87(s，1H，Ar)；7.98(m，2H，Ar)；8.28(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.91(s，1H，Ar)；9.99(s，1H，
79 +
Ar).M/Z(M[ Br]+H)=454.
[0807] 实施例92：3-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N，1-二甲基-N-苯基-1H-吲唑-6-羧酰胺，HCl盐
[0808]
[0809] 实施例92根据通用步骤VII，方法B用化合物68和N-甲基苯胺(5.0当量)在DIC的存在下通过微波辐射于150℃加热5分钟而获得，得到收率为9％的米黄色固体的产品。
[0810] 1H-NMR(400MH z，DMSO)：3.43(s，3H，CH3)；4.14(5，3H，CH3)；7.12-7.15(m，2H，Ar)；7.24-7.26(m，4H，Ar)；7.80(s，1H，Ar)；7.89-7.94(m，1H，Ar)；7.99-8.04(m，2H，Ar)；8.81(s，1H，Ar)；9.74-9-76(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+=400.Mp：＞250℃.
[0811] 实施例93：N-乙基-3-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-异丙基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酰胺，HCl盐
[0812]
[0813] 实施例93根据通用步骤VII、方法B，用化合物68和N-乙基异丙基胺(5.0当量)，在DIC的存在下获得，并通过微波辐射于150℃加热5分钟，得到收率为24％的米黄色固体。
[0814] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.15-1.23(bm，9H，3*CH3)；4.26(s，3H，CH3) ；7.24-7.27(m，1H，Ar)；7.83(s，1H，Ar)；7.91-7.96(m，1H，Ar)；8.07 (dd，J5.0Hz，J9.8Hz，
1H，Ar)；8.29(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.93(s，1H，Ar)；9.80(dd，J2.3Hz，J4.4Hz，1H，Ar).2信+
号缺失(N-CH2；N-CH)，可能在H2O信号之下。M/Z(M+H) ＝380.Mp：＞250℃.
1H，Ar)；8.29(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.93(s，1H，Ar)；9.80(dd，J2.3Hz，J4.4Hz，1H，Ar).2信+
号缺失(N-CH2；N-CH)，可能在H2O信号之下。M/Z(M+H) ＝380.Mp：＞250℃.
[0815] 实施例94：[3-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-lH-吲唑-6-基]-(十氢喹啉-1-基)-甲酮，HCl盐
[0816]
[0817] 实施例94根据通用步骤VII、方法B，用化合物68和十氢喹啉(5.0当量)，在DIC的存在下，并通过微波辐射于150℃加热5分钟而获得，为17％收率的米黄色固体。
[0818] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.14-1.16(m，12H，6 ＊ CH2)；2.13-2.17(m，1H，CH)；3.23-3.28(m，1H，CH)；3.35-3.42(m，2H，CH2)；4.24(s，3H，CH3)；7.27(dd，J1.1Hz，J8.3Hz，
1H，Ar)；7.80(s，1H，Ar)；7.89-7.94(m，1H，Ar)；8.03(dd，J5.0Hz，J9.9Hz，1H，Ar)；8.23(d，+
J8.3Hz，1H，Ar)；8.85(s，1H，Ar)；9.78(dd，J2.3Hz，J4.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝432.Mp：
248-249℃.
1H，Ar)；7.80(s，1H，Ar)；7.89-7.94(m，1H，Ar)；8.03(dd，J5.0Hz，J9.9Hz，1H，Ar)；8.23(d，+
J8.3Hz，1H，Ar)；8.85(s，1H，Ar)；9.78(dd，J2.3Hz，J4.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝432.Mp：
248-249℃.
[0819] 实施例95：3-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-lH-吲唑-6-羧酸环己基-环丙基-甲基-酰胺，HCl盐
[0820]
[0821] 实施例95根据通用步骤VII、方法B，用化合物68和环己基环丙基-甲基胺(5.0当量)，在DIC的存在下获得，并通过微波辐射于150℃加热5分钟，为12％收率的米黄色固体。
[0822] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0.34-0.51(m，2H，2 ＊ CH)；0.82-1.84(m，13H，3 ＊ CH，5 ＊ CH2)；3.0-3.4(m，3H，CH，CH2)；4.24(s，3H，CH3)；7.25 (dd，J1.0Hz，J8.3Hz，1H，Ar)；7.78(s，1H，Ar)；7.84-7.88(m，1H，Ar)；8.01(dd，J5.4Hz，J9.6Hz，1H，Ar)；8.25(d，+
J7.9Hz，1H，Ar)；8.83(s，1H，Ar)；9.78(dd，J2.2Hz，J4.6Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝446.Mp：
235-245℃.
J7.9Hz，1H，Ar)；8.83(s，1H，Ar)；9.78(dd，J2.2Hz，J4.6Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝446.Mp：
235-245℃.
[0823] 实施例96：氮杂环壬烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-6-基]-甲酮，盐酸盐
[0824]
[0825] 实施例96根据通用步骤VII、方法B，用化合物68和八次甲基亚胺(5.0当量)，在DIC的存在下获得，并通过微波辐射于150℃加热5分钟，为26％收率的米黄色固体。
[0826] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.50-1.55(m，8H，4＊CH2)；1.70(m，2H，CH2)；1.84(m，2H，CH2)；3.38(m，2H，CH2)；3.56(m，2H，CH2)；4.23(s，3H，CH3)；7.27(dd，J1.0Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.78(s，1H，Ar)；7.88-7.93(m，1H，Ar)；8.02(dd，J5.0Hz，J9.9Hz，1H，Ar)；8.26(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.85(s，1H，Ar)；9.78(dd，J2.3Hz，J4.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝420.Mp：240-245℃.
[0827] 实施例97：氮杂环辛烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-6-基]-甲酮，盐酸盐
[0828]
[0829] 实施例97根据通用步骤VII、方法B，用化合物68和七亚甲基亚胺(5.0当量)，在DIC的存在下获得，并通过微波辐射于150℃加热5分钟，为36％收率的米黄色固体。
[0830] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.54-1.60(m，8H，4＊CH2)；1.80(m，2H， CH2)；3.22(m，2H，CH2)；3.60(t，J5.9Hz，2H，CH2)；4.27(s，3H，CH3)；7.27(d，J8.3Hz，1H，Ar)；7.84(s，1H，Ar)；7.90-7.95(m，1H，Ar)；8.05-8.09(m，1H，Ar)；8.30(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.92(s，1H，Ar)；
9.80(s，1H，Ar；M/Z(M+H)+＝406，Mp：241-249℃.
9.80(s，1H，Ar；M/Z(M+H)+＝406，Mp：241-249℃.
[0831] 实施例98：3-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-l-甲基-6-(哌啶-1-基羰基)-lH-吲唑，盐酸盐
[0832]
[0833] 实施例98根据通用步骤VII、方法B，用化合物68和哌啶(5.0当量)，在DIC的存在下获得，并通过微波辐射于150℃加热5分钟，为28％收率的米黄色固体。
[0834] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.47-1.62(m，6H，3＊CH2)；3.29(m，2H，CH2)；3.62(m，2H，CH2)；4.23(s，3H，CH3)；7.29(d，J8.4Hz，1H，Ar)；7.82(s，1H，Ar)；7.94-7.98(m，1H，Ar)；+
8.03-8.06(m，1H，Ar)；8.23(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.88(s，1H，Ar)；9.80(s，1H，Ar).M/Z(M+H)＝378.Mp：＞250℃.
8.03-8.06(m，1H，Ar)；8.23(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.88(s，1H，Ar)；9.80(s，1H，Ar).M/Z(M+H)＝378.Mp：＞250℃.
[0835] 实施例99：3-[1-甲基-6-(哌啶-1-基羰基)-lH-吲唑-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，盐酸盐
[0836]
[0837] 实施例99根据通用步骤VII、方法F——形成了HCl盐——用化合物67和哌啶，并通过微波辐射于120℃加热10分钟而获得，为77％收率的灰白色固体。
[0838] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.49-1.64(m，6H，3＊CH2)；3.31(m，2H，CH2)；3.64(m，2H，CH2)；4.27(s，3H，CH3)；7.28(d，J8.2Hz，1H，Ar)； 7.83-7-85(m，2H，Ar)；8.02(d，J9.2Hz，+1H，Ar)；8.28(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.79(s，1H，Ar)；10.16(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝385.Mp：
＞250℃.
＞250℃.
[0839] 实施例100：3-[1-甲基-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吲唑-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，盐酸盐
[0840]
[0841] 实施例100根据通用步骤VII、方法F——形成了HCl盐——用化合物67和吡咯烷并通过微波辐射于120℃加热10分钟获得，为17％收率的米黄色固体。
[0842] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.83-1.92(m，4H，2 ＊ CH2)；3.39(m，2H，N-CH2)；3.54(m，2H，N-CH2)；4.27(s，3H，N-CH3)；7.41(dd，J1.0Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.80(dd，J1.4Hz，J9.3Hz，1H，Ar)；7.97(s，1H，Ar)；8.00(d，J9.5Hz，1H，Ar)；8.27(d，J8.4Hz，1H，Ar)；
8.76(s，1H，Ar)；10.15(s，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝371.
8.76(s，1H，Ar)；10.15(s，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝371.
[0843] 实施例101：3-(l-甲基-6-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吲唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，盐酸盐
[0844]
[0845] 实施例101根据通用步骤VII、方法F——形成了HCl盐——用化合物67和R-2-甲氧基甲基吡咯烷并通过微波辐射于120℃加热30分钟，获得收率为45％的米黄色固体。
[0846] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.72-2.06(m，4H，2 ＊ CH2)；2.98(m，2H，0-CH2)；3.34(m，3H，0-CH3)；3.64(m，2H，CH2)；4.20-4.35(m，1H，CH)；4.28(s，3H，N-CH3)；7.37(d，J8.3Hz，
1H，Ar)；7.81(dd，J0.9Hz，J9.5Hz，1H，Ar)；7.93(s，1H，Ar)；8.00(d，J9.3Hz，1H，Ar)；
+
8.28(d，J8.4Hz， 1H，Ar)；8.76(s，1H，Ar)；10.15(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝ 415.Mp：
230-235℃.
1H，Ar)；7.81(dd，J0.9Hz，J9.5Hz，1H，Ar)；7.93(s，1H，Ar)；8.00(d，J9.3Hz，1H，Ar)；
+
8.28(d，J8.4Hz， 1H，Ar)；8.76(s，1H，Ar)；10.15(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝ 415.Mp：
230-235℃.
[0847] 实施例102：3-(1-甲基-6-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吲唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，盐酸盐
[0848]
[0849] 实施例102根据通用步骤VII、方法F——形成了HCl盐——用化合物67和S-2-甲氧基甲基吡咯烷，并通过微波辐射于130℃加热15分钟，然后于120℃加热20分钟而获得，为9％收率的米黄色固体。
[0850] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.72-2.06(m，4H，2 ＊ CH2)；2.98(m，2H，0-CH2)；3.34(m，3H，0-CH3)；3.64(m，2H，CH2)；4.20-4.35(m，1H，CH)；4.28(s，3H，N-CH3)；7.37(d，J8.3Hz，
1H，Ar)；7.81(dd，J0.9Hz，J9.5Hz，1H，Ar)；7.93(s，1H，Ar)；8.00(d，J9.3Hz，1H，Ar)；
+
8.28(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.76(s，1H，Ar)；10.15(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝415.[0851] 实施例103：3-[6-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-羰基)-1-甲 基-1H-吲
唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，盐酸盐
1H，Ar)；7.81(dd，J0.9Hz，J9.5Hz，1H，Ar)；7.93(s，1H，Ar)；8.00(d，J9.3Hz，1H，Ar)；
+
8.28(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.76(s，1H，Ar)；10.15(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝415.[0851] 实施例103：3-[6-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-羰基)-1-甲 基-1H-吲
唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，盐酸盐
[0852]
[0853] 实施例103根据通用步骤VII、方法E，用化合物69、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(5当量)和DBU(5当量)而获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到作为米黄色固体的产品。
[0854] M/Z(M+H)+＝411。
[0855] 实施例104：3-{1-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]}-1H-吲唑-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，盐酸盐
[0856]
[0857] 实施例104根据通用步骤VII、方法F——形成了HCl盐——用化合物67和N-甲基哌嗪并通过微波辐射于120℃加热10分钟而获得，为33％收率的米黄色固体。
[0858] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：2.80(m，3H，N-CH3)；3.12(m，2H，CH2)；4.20-4.35(m，1H，CH)；4.26(s，3H，N-CH3)；7.37(d，J8.3Hz，1H，Ar)；7.77(d，J8.8Hz，1H，Ar)；7.93(s，1H，Ar)；7.98(d，J8.8Hz，1H，Ar)；8.34(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.76(s，1H，Ar)；10.13(s，1H，Ar)；+
11.14(bs，与D2O交换，1H，NH).6个质子的信号缺失(可能在HOD信号之下)。M/Z(M+H)＝400.
11.14(bs，与D2O交换，1H，NH).6个质子的信号缺失(可能在HOD信号之下)。M/Z(M+H)＝400.
[0859] 实施例105：3-(6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸二异丙基酰胺，盐酸盐
[0860]
[0861] 实施例105根据通用步骤VII、方法E，用化合物69和二异丙基胺获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到作为米黄色固体的产品。
[0862] M/Z(M+H)+＝401。
[0863] 实施例106：2-甲基-3-[1-甲基-6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-1H-吲唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈
[0864]
[0865] 实施例106根据通用步骤VII、方法F——形成了HCl盐——用化合 物71和六亚甲基亚胺并通过微波辐射于120℃加热10分钟两次而得到，为78％收率的米黄色固体。
[0866] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.63-1.76(m，6H，3 ＊ CH2)；1.90-1.95(m，2H，CH2)；2.79(s，3H，CH3)；3.44(m，2H，CH2)；3.77(m，2H，CH2)；4.30(s，3H，N-CH3)；7.33(m，1H，Ar)；
7.64(d，J8.4Hz，1H，Ar)；7.66(s，1H，Ar)；7.70(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.22(d，J8.7Hz，1H，+
Ar)；9.23(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝413.
7.64(d，J8.4Hz，1H，Ar)；7.66(s，1H，Ar)；7.70(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.22(d，J8.7Hz，1H，+
Ar)；9.23(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝413.
[0867] 通用步骤IX：吲唑的烷基化/酰化
[0868] 在无水条件下，向用冰浴冷却的化合物AF(其中R6＝H，1.0当量)的DMF溶液中，加入NaH(2.0当量)。将阴离子搅拌15分钟，然后加入卤化物衍生物(2.0当量)。使反应混合物升温至R.T.，然后搅拌16小时。反应混合物用水水解，用EtOAc萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。
[0869] 目标实施例用快速柱色谱法、沉淀法或者用制备型HPLC纯化。
[0870] 实施例107：氮杂环庚烷-1-基-[1-苄基-3-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基]-甲酮，盐酸盐
[0871]
[0872] 实施例107根据通用步骤IX，用实施例78和苄基溴获得，然后通过快速柱色谱法纯化(0至1％的MeOH于CH2Cl2中)。将残留物溶解于含有1.25N HCl的MeOH溶液中。将溶液浓缩，得到作为棕色固体的实施例107。
[0873] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.45-1.78(bm，8H，4＊CH2)；3.26(t，J5.9Hz，2H，N-CH2)；3.61(t，J5.9Hz，2H，N-CH2)；5.93(s，2H，N-CH2)；7.29-7.39(m，6H，Ar)；7.92(s，1H，Ar)；
7.98(m，1H，Ar)；8.10(dd，J5.0Hz，J10.0Hz，IH Ar)；8.31(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.94(s，1H，Ar)；9.81(dd， J2.4Hz，J4.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝468.Mp：134-135℃.
7.98(m，1H，Ar)；8.10(dd，J5.0Hz，J10.0Hz，IH Ar)；8.31(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.94(s，1H，Ar)；9.81(dd， J2.4Hz，J4.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝468.Mp：134-135℃.
[0874] 实施例108：氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-苯乙基-1H-吲唑-6-基]-甲酮，盐酸盐
[0875]
[0876] 实施例108根据通用步骤IX，用实施例78和2-溴乙基苯获得，并通过快速柱色谱法(0至2％的MeOH于CH2Cl2中)纯化。将残留物溶解于1N的HCl水溶液中。将溶液浓缩，得到作为棕色固体的实施例108.
[0877] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.53-1.62(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.74-1.78(bm，2H，CH2)；3.26(m，2H，N-CH2)；3.61(m，2H，N-CH2)；4.92(t，J6.7Hz，2H，N-CH2)；7.10-7.20(m，5H，Ar)；
7.24(dd，J1.0Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.78(s，1H，Ar)；7.99(m，1H，Ar)；8.09(dd，J4.9Hz，J9.9Hz，1H，Ar)；8.26(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.94(s，1H，Ar)；9.49(m，1H，Ar).1信号缺失+
(2H)，可能是在H2O信号之下。M/Z(M+H) ＝482.Mp：139-140℃.
7.24(dd，J1.0Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.78(s，1H，Ar)；7.99(m，1H，Ar)；8.09(dd，J4.9Hz，J9.9Hz，1H，Ar)；8.26(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.94(s，1H，Ar)；9.49(m，1H，Ar).1信号缺失+
(2H)，可能是在H2O信号之下。M/Z(M+H) ＝482.Mp：139-140℃.
[0878] 实 施 例 109：氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 -[3-(6- 氟 - 咪 唑 并 [1，2-a] 吡啶-3-基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吲唑-6-基]-甲酮，HCl盐
[0879]
[0880] 实施例109根据通用步骤IX，用实施例78和1-溴-2(2-甲氧基-乙氧基)乙烷获得，然后通过快速柱色谱法(0至5％的MeOH于CH2Cl2中)纯化。
[0881] 将残留物溶解于1N的HCl水溶液中。将溶液浓缩，得到作为绿色固体的实施例109。
[0882] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.55-1.62(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.75-1.80(bm，2H，CH2)；3.10(s，3H，0-CH3)；3.31-3.38(m，6H，N-CH2+20-CH2)；3.63(m，2H，N-CH2)；3.95(t，J5.1Hz，
2H，0-CH2)；4.82(t，J5.1Hz，2H，N-CH2)；7.29(dd，J1.1Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.90(s，1H，Ar)；
8.00(m，1H，Ar)；8.10(dd，J5.1Hz，J9.8Hz，1H，Ar)；8.27(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.98(s，1H，+
Ar)；9.82(dd，J2.2Hz，J4.6Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝480.Mp：159-165℃.
2H，0-CH2)；4.82(t，J5.1Hz，2H，N-CH2)；7.29(dd，J1.1Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.90(s，1H，Ar)；
8.00(m，1H，Ar)；8.10(dd，J5.1Hz，J9.8Hz，1H，Ar)；8.27(d，J8.4Hz，1H，Ar)；8.98(s，1H，+
Ar)；9.82(dd，J2.2Hz，J4.6Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝480.Mp：159-165℃.
[0883] 实施例110：氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-lH-吲唑-6-基]-甲酮，HCl盐
[0884]
[0885] 实施例110根据通用步骤IX，用实施例78和4-(2-碘乙基)吗啉获得，然后通过快速柱色谱法(0至5％的MeOH于CH2Cl2中)纯化。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为31％的黄色固体。
[0886] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.56-1.63(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.76-1.81(bm，2H，CH2)；3.25-3.35(m，6H，3 ＊ CH2)；3.63(m，2H，CH2)；3.77(m，4H，CH2)；3.99(m，2H，CH2)；5.12(m，
2H，CH2)；7.29-7.32(m，1H，Ar)；7.72-7.83(m，1H，Ar)；7.97-8.00(m，2H，Ar)；8.32(m，1H，+
Ar)；8.78(bs，1H，Ar)；9.70(bs，1H，Ar)；11.0-11.8(bs，IH(D2O交换)，NH).M/Z(M+H) ＝
491.Mp：230-245℃.
2H，CH2)；7.29-7.32(m，1H，Ar)；7.72-7.83(m，1H，Ar)；7.97-8.00(m，2H，Ar)；8.32(m，1H，+
Ar)；8.78(bs，1H，Ar)；9.70(bs，1H，Ar)；11.0-11.8(bs，IH(D2O交换)，NH).M/Z(M+H) ＝
491.Mp：230-245℃.
[0887] 实 施 例 111：氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 -[3-(6- 氟 - 咪 唑 并 [1，2-a] 吡啶-3-基)-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲唑-6-基]-甲酮，HCl盐
[0888]
[0889] 实施例111根据通用步骤IX，用实施例78和4-甲基哌嗪羰基氯(4.0当量)得到。反应混合物通过下微波辐射于150℃(替代R.T.)下加热30分钟。反应混合物用NaHCO3饱和溶液替代水来水解。通过快速柱色谱法(0至3％的MeOH于CH2Cl2中)、然后通过制备型HPLC纯化，之后在1M的HCl中共蒸发，得到米黄色固体的产品。
[0890] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.55-1.62(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.75-1.80(bm，2H，CH2)；2.46(s，3H，N-CH3)；3.08-3.12(m，2H，N-CH2)；3.22-3.26(m，2H，N-CH2)；3.61-3.67(m，4H，(N-CH2)2)；4.72(m，2H，N-CH2)；7.28(dd，J0.9Hz，J8.4Hz，1H，Ar)；7.90(s，1H，Ar)；7.96(m，
1H，Ar)；8.08(dd，J4.9Hz，J9.9Hz，Ar)；8.25(d，J8.5Hz，1H，Ar)；8.92(s，1H，Ar)；9.77(m，
1H，Ar).1信号缺失(2H)，可能在H2O信号之下.M/Z(M+H)+＝504.Mp：193-199℃.
1H，Ar)；8.08(dd，J4.9Hz，J9.9Hz，Ar)；8.25(d，J8.5Hz，1H，Ar)；8.92(s，1H，Ar)；9.77(m，
1H，Ar).1信号缺失(2H)，可能在H2O信号之下.M/Z(M+H)+＝504.Mp：193-199℃.
[0891] 通用步骤X：由氟代酮AC形成实施例AG(在方案5中)
[0892] 向氟代酮AC(1.0当量)的无水THF溶液中，加入丙酮肟(1.1当量)和叔丁醇钠(1.1当量)。将所得悬浮体于70℃加热过夜。
[0893] 使反应混合物冷却至R.T.并用EtOAc稀释，用NH4Cl的饱和水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并于减压下浓缩。将在EtOH：1.5M的HCl水溶液(1∶1)中的残留物通过微波辐射于150℃加热5分钟。
[0894] 冷却至R.T.之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机层用1N的NaOH、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并于减压下浓缩。
[0895] 目标实施例用快速柱色谱法、沉淀法或制备型HPLC来纯化。
[0896] 实施例112：3-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯并[d]异噁唑-6-羧酸环己基-乙基-酰胺
[0897]
[0898] 实施例112根据通用步骤X、用实施例21获得。在DMSO中研磨，得到作为白色固体的产品。+
[0899] M/Z(M+H) ＝407。
[0900] 实施例113：氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯并[d]异噁唑-6-基]-甲酮
[0901]
[0902] 实施例113根据通用步骤X，用实施例27获得。在Et2O中研磨，得到作为27％收率的黄色固体的产品。
[0903] Mp：218-219℃。
[0904] 1H，-NMR(400MHz，DMSO)：1.51-1.64(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.73-1.80(bm，2H，CH2)；3.62(t，J5.7Hz，2H，N-CH2)；7.48(d，J7.9Hz，1H，Ar)；7.69(m，1H，Ar)；7.92(s，1H，Ar)；
7.97(m，1H，Ar)；8.52(d，J8.2Hz，1H，Ar)；8.91(s，1H，Ar)；9.40(m，1H，Ar).N-CH2在水峰之+
下。M/Z(M+H) ＝379.
7.97(m，1H，Ar)；8.52(d，J8.2Hz，1H，Ar)；8.91(s，1H，Ar)；9.40(m，1H，Ar).N-CH2在水峰之+
下。M/Z(M+H) ＝379.
[0905] 实施例114：[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-羟基苯基](6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)甲酮
[0906]
[0908] 残留物在Et2O中研磨，得到收率为10％的橙色固体的实施例114.1
[0909] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.56-1.62(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.70-1.7(bm，2H，CH2)；3.36(m，2H，N-CH2)；3.67(m，2H，N-CH2)；6.89-6.93(m，2H，Ar)；7.82(ddd，J2.6Hz，J7.6Hz，J10.1Hz，1H，Ar)；7.98(dd，J5.1Hz，J9.9Hz，1H，Ar)；8.15(s，1H，Ar)；9.65(dd，J2.4Hz，+
J4.4Hz，1H，Ar)；10.36(s，与D2O交换，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝382.
J4.4Hz，1H，Ar)；10.36(s，与D2O交换，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝382.
[0910] 实施例115：N-乙基-3-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-异丙基-1，2-苯并异噁唑-6-甲酰胺，HCl盐
[0911]
[0912] 实施例115根据通用步骤X，用实施例75获得。通过制备型HPLC纯化，然后在1M的HCl中共蒸发，得到收率为26％的橙色固体的产品。
[0913] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：0.98-1.33(m，9H，3 ＊ CH3)；3.39(m，2H，N-CH2)；3.71(m，H，N-CH)；7.48(d，J8.8Hz，1H，Ar)；7.83(m，1H，Ar)；7.94(s，1H，Ar)；8.05(dd，J5.2Hz，+J10.0Hz，1H，Ar)；8.52(d，J8.2Hz，1H，Ar)；9.04(s，1H，Ar)；9.46(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
367.Mp：219-225℃.
367.Mp：219-225℃.
[0914] 实施例116：3-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-1-基羰基)-1，2-苯并异噁唑，HCl盐
[0915]
[0916] 实施例116根据通用步骤X，用实施例76获得。向溶解于CH2Cl2 且通过硅藻垫层过滤的粗品中，加入含有HCl的Et2O。将实施例116过滤，用CH2Cl2洗涤并于减压下干燥。
[0917] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.49-1.69(m，6H，3 ＊ CH2)；3.27(m，2H，N-CH2)；3.64(m，2H，N-CH2)；7.52(d，J8.1Hz，1H，Ar)；7.83(m，1H，Ar)；7.94(s，1H，Ar)；8.05(dd，J5.2Hz，+
J9.8Hz，1H，Ar)；8.52(d，J8.1Hz，1H，Ar)；9.04(s，1H，Ar)；9.46(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
365.Mp：203-205℃.
J9.8Hz，1H，Ar)；8.52(d，J8.1Hz，1H，Ar)；9.04(s，1H，Ar)；9.46(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
365.Mp：203-205℃.
[0918] 实施例117：3-(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-1-基羰基)-1，2-苯并异噁唑
[0919]
[0920] 实施例117根据通用步骤X，用实施例77获得。在Et2O中研磨，得到收率为60％的米黄色固体。
[0921] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.51-1.80(bm，6H，3 ＊ CH2)；3.40(bs，2H，N-CH2)；3.82(bs，2H，N-CH2)；7.51(dd，J2.0Hz，J6.5Hz，1H，Ar)；7.53(dd，J1.6Hz，J7.3Hz，1H，Ar)；7.74(m，2H，Ar)；8.10(d，J8.2Hz，1H，Ar)；8.48(s，1H，Ar)；9.69(s，1H，Ar).M/Z(M[79Br]+H)+＝425.
[0922] 实施例118：6-(氮杂环 庚烷-1-基羰 基)-3-(6-溴咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)-1，2-苯并异噁唑
[0923]
[0924] 实施例118根据通用步骤X，用实施例33获得。在Et2O中研磨，得到作为60％收率的米黄色固体的实施例。
[0925] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.58-1.71(m，6H，3 ＊ CH2)；1.92(m，2H， CH2)；3.42(m，2H，N-CH2)；3.77(m，2H，N-CH2)；7.51(m，2H，Ar)；7.73(m，2H，Ar)；8.10(d，J8.2Hz，1H，Ar)；
79 +
8.47(s，1H，Ar)；9.69(s，1H，Ar).M/Z(M[ Br]+H) ＝439.
79 +
8.47(s，1H，Ar)；9.69(s，1H，Ar).M/Z(M[ Br]+H) ＝439.
[0926] 化合物72：4-[(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]-3-氟苯甲酸
[0927] 化合物72根据通用步骤VI，起始于化合物65，在THF中获得，并于R.T.搅拌2小时，为84％收率的浅绿色固体。
[0928] M/Z(M[79Br]+H)+＝363。
[0929] 实施例119：(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]甲酮
[0930]
[0931] 实施例119根据通用步骤VII、方法E，用化合物72和吗啉，不经过纯化而获得。实施例119以76％收率被分离。
[0932] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：3.31-3.71(m，8H，2＊O-CH2，2＊N-CH2)；7.41(dd，J1.3Hz，J7.8Hz，1H，Ar)；7.49(dd，J0.9Hz，J10.2Hz，1H，Ar)；7.76(d，J7.4Hz，1H，Ar)；8.93(m，2H，Ar)；8.25(d，J1.4Hz，1H，Ar)；9.77(m，1H，Ar).M/Z(M[79Br]+H)+＝432.
[0933] 实施例120：3-(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(吗啉-4-基羰基)-1，2-异噁唑
[0934]
[0935] 实施例120根据通用步骤X，用实施例119获得。水解之后沉淀，得到作为33％收率的棕色固体。1
[0936] H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.31-3.71(m，8H，2 ＊ O-CH2，2 ＊ N-CH2)；7.43(m，2H，Ar)；7.65(m，2H，Ar)；8.01(d，J8.0Hz，1H，Ar)；8.37(s，1H， Ar)；9.51(s，1H，Ar).M/79 +
Z(M[ Br]+H) ＝427.
Z(M[ Br]+H) ＝427.
[0937] 实施例121：[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基羰基)-2-氟苯基](6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮
[0938]
[0939] 实施例121根据通用步骤VII、方法E，用化合物72、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷HCl盐(5当量)和DBU(5当量)，不经过纯化而得到。实施例121以41％收率被分离。
[0940] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.51-2.00(m，1OH，5＊ CH2)；3.98(m，1H，N-CH)；4.76(m，1H，N-CH)；7.28(dd，J0.6Hz，J9.8Hz，1H，Ar)；7.33(dd，J1.1Hz，J7.8Hz，1H，Ar)；
7.56-7.61(m，2H，Ar)；7.65(d，J9.3Hz，1H，Ar)；8.01(d，J2.0Hz，1H，Ar)；9.88(m，1H，Ar).
79 +
M/Z(M[ Br]+H) ＝456.
7.56-7.61(m，2H，Ar)；7.65(d，J9.3Hz，1H，Ar)；8.01(d，J2.0Hz，1H，Ar)；9.88(m，1H，Ar).
79 +
M/Z(M[ Br]+H) ＝456.
[0941] 实施例122：6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基羰基)-3-(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，2-苯并异噁唑
[0942]
[0943] 实施例122根据通用步骤X，用实施例121获得。在Et2O中研磨得到作为73％收率的米黄色固体。
[0944] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.39-1.97(m，1OH，5＊CH2)；3.96(m，1H，N-CH)；4.80(m，1H，N-CH)；7.43(m，1H，Ar)；7.51(d，J8.0Hz，1H，Ar)；7.64(d，J8.9Hz，1H，Ar)；7.73(s，H，Ar)；8.01(d，J8.2Hz，1H，Ar)；8.38(s，1H，Ar)；9.60(s，1H，Ar).M/Z(M[79Br]+H)+＝451.[0945] 通用步骤XI：咪唑并[1，2-a]吡啶的氰化
[0946] 向溴代-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物(1.0当量)的DMF溶液中，在惰性气氛下加入氰化锌(1.1当量)和Pd(PPh3)4(5％)。将所得混合物通过微波辐射于130℃加热10分钟(可承受的最大功率为70W)。该黄色浑浊的反应混合物用1N的HCl溶液水解，然后用Et2O萃取。通过冰浴使水层冷却，然后加入NaOH固体，直到pH大于10。所得碱性水层用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。
[0947] 向溶解于CH2Cl2且通过硅藻垫层过滤的残留物中，加入含有HCl的Et2O。
[0948] 将目标实施例过滤，用CH2Cl2洗涤并于减压下干燥。
[0949] 实施例123：3-[6-(哌啶-1-基羰基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，HCl盐
[0950]
[0951] 实施例123根据通用步骤XI，用实施例116获得，为35％收率的米黄色固体。
[0952] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.48-1.62(m，6H，3 ＊ CH2)；3.26(m，2H，N-CH2)；7.50(m，1H，Ar)；7.83-8.02(m，3H，Ar)；8.50(m，1H，Ar)；9.00(m，1H，Ar)；9.87(s，1H，Ar).N-CH2在+
水峰之下。M/Z(M+H) ＝372.
水峰之下。M/Z(M+H) ＝372.
[0953] 实施例124：3-[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，HCl盐。
[0954]
[0955] 实施例124根据通用步骤XI，用实施例118获得，为80％收率的米黄色固体。
[0956] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.59-1.62(m，6H，3 ＊ CH2)；1.75-1.79(m，2H，CH2)；3.31(m，2H，N-CH2)；3.63(m，2H，N-CH2)；7.51(dd，J0.9Hz，J8.2Hz，1H，Ar)；7.85(dd，J1.6Hz，J9.4Hz，1H，Ar)；7.96(s，1H，Ar)；8.05(d，J9.4Hz，1H，Ar)；8.52(d，J8.2Hz，1H，+
Ar)；9.01(s，1H，Ar)；9.88(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝386.Mp：234-235℃.
Ar)；9.01(s，1H，Ar)；9.88(s，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝386.Mp：234-235℃.
[0957] 实施例125：3-[6-(吗啉-4-基羰基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，HCl盐。
[0958]
[0959] 实施例125根据通用步骤XI，用实施例119获得，为37％收率的米黄色固体。
[0960] M/Z(M+H)+＝374.
[0961] 实施例126：3-[6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基羰基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈，HCl盐。
[0962]
[0963] 实施例126根据通用步骤XI，用实施例121获得，为14％收率的米黄色固体。1
[0964] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.39-2.03(m，1OH，5＊ CH2)；3.91(m，1H，N-CH)；4.64(m，1H，N-CH)；7.59(d，J8.2Hz，1H，Ar)；7.85(dd，J1.5Hz，J9.3Hz，1H，Ar)；8.00(s，1H，Ar)；
8.05(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.53(d，J8.2Hz，1H，Ar)；9.01(s，1H，Ar)；9.88(s，1H，Ar).M/+
Z(M+H) ＝398.
8.05(d，J9.2Hz，1H，Ar)；8.53(d，J8.2Hz，1H，Ar)；9.01(s，1H，Ar)；9.88(s，1H，Ar).M/+
Z(M+H) ＝398.
[0965] 化合物73：4-氨基-N-环己基-N-乙基-3-羟基-苯甲酰胺
[0966] 向化合物30(1.1g)的EtOH(10mL)溶液中，加入10重量％的Pd/C(100mg)。反应混合物用氢气吹扫并在氢气氛下于R.T.搅拌48小时。催化剂在硅藻土上过滤并用EtOH洗涤。滤液于减压下浓缩，得到作为紫色泡沫体得产品(735mg，74％)。+
[0967] M/Z(M+H) ＝263.
[0968] 化合物74：3-氨基-N-环己基-N-乙基-4-羟基-苯甲酰胺
[0969] 化合物74根据针对化合物73所描述的步骤获得，起始于化合物31，为52％收率的乳状固体。+
[0970] M/Z(M+H) ＝263。
[0971] 实施例127：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[4-(环己基-乙基-氨基甲酰基)-2-羟基-苯基]-酰胺
[0972]
[0973] 向咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸-3-羧酸(250mg)的DMF(7mL)溶液中，加入EDCI(443mg，1.5当量)、HOBt(312mg，1.5当量)、DIPEA(805μL，3.0当量)和化合物73(404mg，1.0当量)。所得混合物于R.T..搅拌过夜。
[0974] 反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，用1M的HCl(2＊10mL)和水(2＊10mL)洗涤。合并的水层用NaHCO3饱和并用EtOAc(2＊10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。
[0975] 通过快速柱色谱法(2至5％的MeOH于CH2Cl2中)、随后用制备HPLC纯化，得到作为白色固体的产品(9.3mg，收率＜5％)。
[0976] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.11-1.79(m，13H，5 ＊ CH2+CH3)；3.33(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；6.81(dd，J1.9Hz，J8.1Hz，1H，Ar)；6.90(d，J2.0Hz，1H，Ar)；7.20(m，1H，Ar)；7.55(m，1H，Ar)；7.75-7.78(m，2H，Ar)； 8.56(s，1H，Ar)；9.36(bs，1H，NH)；9.47(m，1H，+
Ar).N-CH信号在水峰之下。M/Z(M+H) ＝407.
Ar).N-CH信号在水峰之下。M/Z(M+H) ＝407.
[0977] 实施例128：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[5-(环己基-乙基-氨基甲酰基)-2-羟基-苯基]-酰胺
[0978]
[0979] 实施例128根据针对实施例127所描述的步骤，用化合物74获得。反应于R.T.进行48小时后完成。
[0980] 反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。
[0981] 通过快速柱色谱法(2至7％的MeOH于CH2Cl2中)、随后用制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的产品(收率＜5％)。
[0982] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.11-1.79(m，13H，5 ＊ CH2+CH3)；3.35(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.78(bm，1H，N-CH)；6.97-7.05(m，2H，Ar)；7.20(t，J7.0Hz，1H，Ar)；7.55(m，1H，Ar)；7.72(d，J2.0Hz，1H，Ar)；7.77(m，1H，Ar)；8.56(s，1H，Ar)；9.37(bs，1H，NH)；9.46(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝407.
[0983] 实施例129：2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-苯并噁唑-6-羧酸环己基-乙基-酰胺
[0984]
[0985] 向实施例127(55mg)的无水THF(1mL)溶液中，加入三苯基膦(93mg，2.7当量)和DIAD(130μL，5.0当量)。反应混合物于回流加热过夜。
[0986] 使反应混合物冷却至R.T.，然后用EtOAc(5mL)稀释，用水(2＊5mL)洗涤，用1M的HCl(2＊4mL)萃取。将酸性水层用NaHCO3饱和并用EtOAc萃取(2＊5mL)。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用 MgSO4干燥并于减压下浓缩。
[0987] 通过快速柱色谱法(1至3％的MeOH于CH2Cl2中)、随后在MeOH中研磨纯化，得到作为白色固体的产品(11mg，21％)。
[0988] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.07-1.81(m，13H，5 ＊ CH2+CH3)；3.38(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.69(bs，1H，N-CH)；7.33-7.39(m，2H，Ar)；7.61(m，1H，Ar)；7.72(s，1H，Ar)；+
7.85(m，2H，Ar)；8.53(s，1H，Ar)；9.60(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝389.Mp：203-206℃.[0989] 实施例130：2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-苯并噁唑-5-羧酸环己基-乙基-酰胺
7.85(m，2H，Ar)；8.53(s，1H，Ar)；9.60(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝389.Mp：203-206℃.[0989] 实施例130：2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-苯并噁唑-5-羧酸环己基-乙基-酰胺
[0990]
[0991] 实施例130根据针对实施例129所描述的步骤，起始于实施例128而获得。
[0992] 通过快速柱色谱法(2％的MeOH于CH2Cl2中)、随后在EtOAc中研磨纯化，得到作为32％收率的白色固体的产品。1
[0993] H-NMR(400MHz，DMSO)：0.83-1.83(m，13H，5 ＊ CH2+CH3)；4.12(bs，1H，N-CH)；7.34-7.40(m，2H，Ar)；7.63(rti，1H，Ar)；7.75(s，1H，Ar)；7.84(d，J8.2Hz，1H，Ar)；
+
7.90(m，1H，Ar)；8.57(s，1H，Ar)；9.59(m，1H，Ar).N-CH2在水峰之下。M/Z(M+H) ＝389.[0994] 实施例131：氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-苯并[c]异噁唑-6-基]-甲酮
+
7.90(m，1H，Ar)；8.57(s，1H，Ar)；9.59(m，1H，Ar).N-CH2在水峰之下。M/Z(M+H) ＝389.[0994] 实施例131：氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-苯并[c]异噁唑-6-基]-甲酮
[0995]
[0996] 实施例29(80mg)的乙酸(800μL)溶液于R.T.搅拌过夜。
[0997] 反应混合物用1M的HCl(2mL)水解并浓缩至最小体积。残留物通过制备型HPLC纯化，得到作为黄色固体(8.1mg，11％)的产品。1
[0998] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.51-1.63(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.71-1.78(bm，2H，CH2)；3.59(t，J5.7Hz，2H，N-CH2)；7.08(dd，J0.9Hz，J8.9Hz，1H，Ar)；7.65(s，1H，Ar)；7.71(m，1H，Ar)；7.95(m，1H，Ar)；8.21(m，1H，Ar)；8.80(s，1H，Ar)；9.23(m，1H，Ar).N-CH2在水峰之下。
+
M/Z(M+H) ＝379.
+
M/Z(M+H) ＝379.
[0999] 化合物75：6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶
[1000] 向2-氨基-5-氟吡啶(10g)的EtOH(200mL)溶液中，加入50％的氯乙醛水(56mL，4.0当量)溶液。反应混合物于回流加热2小时，然后于减压下浓缩至100mL。残留物用EtOAc(100mL)稀释并用NaHCO3的饱和水溶液(2＊150mL)洗涤。合并的水层用NaHCO3饱和并用EtOAc(2＊100mL)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，用Na2SO4干燥并于减压下浓缩。
[1001] 通过快速柱色谱法(2.5％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到作为乳状固体的产品(8.7g，72％)。+
[1002] M/Z(M+H) ＝137.
[1003] 化合物76：6-氟-3-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶
[1004] 向于0℃下冷却的化合物75(2.0g)的96％硫酸(7.5mL，10.0当量)的溶液中，滴加93％的硝酸(2.5mL，4.0当量)。反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后倒入冰水混合物(30mL)中。
[1005] 混合物用6M的NaOH(60mL)碱化。将固体滤出，用水(3＊10mL)洗涤并于真空下干燥，得到作为浅黄色固体的产品(2.1g，81％)。
[1006] M/Z(M+H)+＝182.
[1007] 化合物77：6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基胺
[1008] 向化合物76(1.8g)的EtOH(20mL)溶液中，加入氯化亚锡(II)(9.7g，5.0当量)。反应混合物于回流加热1.5小时。
[1009] 于R.T.冷却之后，混合物用30％的NaOH水解。将不溶物滤除。滤液用EtOAc(3＊20mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，用Na2SO4干燥并于减压下浓缩。
[1010] 通过快速柱色谱法(2.5至6％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到作为乳状固体的产品(820mg，53％)。
[1011] M/Z(M+H)+＝152.
[1012] 化合物78：N-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲酰胺
[1013] 向化合物77(450mg)的甲酸(6mL)溶液中，加入乙酸酐(2mL，7.0当量)。反应混合物于R.T.搅拌2小时，然后用水(30mL)水解并用K2CO3碱化。出现固体并将其滤出，得到作为乳状固体的产品(357mg，66％)。
[1014] M/Z(M+H)+＝180。
[1015] 化合物79：氮杂环庚烷-1-基-[4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-3-硝基-苯基]-甲酮
[1016] 向化合物78(475mg)的无水DMF(5mL)溶液中，加入60％的氢化钠油分散体(150mg，1.4当量)。混合物于R.T.搅拌15分钟，然后加入化合物32(650mg，0.9当量)的无水DMF(1mL)溶液。所得深色混合物于100℃加热45分钟。
[1017] 于R.T.冷却之后，混合物用EtOAc(10mL)稀释并用1M的HCI萃取。合并的水层用EtOAc(10mL)洗涤，用NaOH颗粒(900mg)碱化并用EtOAc(3＊10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。
[1018] 通过快速柱色谱法(3％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到作为橙色油状物的产品(850mg，85％)。
[1019] M/Z(M+H)+＝398.
[1020] 化合物80：[3-氨基-4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-苯基]-氮杂环庚烷-1-基-甲酮
[1021] 向化合物79(850mg)的EtOAc(8.5mL)溶液中，加入10重量％的Pd/C(150mg)。混合物用氢气吹扫，然后于R.T.在氢气氛下搅拌20小时。
[1022] 将催化剂在硅藻土上滤除并用EtOAc洗涤，然后滤液于减压下浓缩。
[1023] 通过快速柱色谱法(4至10％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到作为橙色油状物的产品(400mg，51％)。
[1024] M/Z(M+H)+＝368.
[1025] 实施例132：5-(氮杂环 庚烷-1-基羰 基)-1-(6-氟咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)-1H-1,2，3-苯并三唑
[1026]
[1027] 向化合物80(184mg)的乙酸(1.5mL)溶液中，加入亚硝酸钠(38mg，1.1当量)。
[1028] 反应混合物于R.T.搅拌1小时，然后用CH2Cl2(15mL)稀释，用NaHCO3的饱和水溶液洗涤(2＊15mL)，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。
[1029] 通过快速柱色谱法(2至3％的MeOH于CH2Cl2中)、随后在Et2O中研磨纯化，得到作为乳状固体的产品(84mg，44％)。
[1030] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.51-1.64(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.74-1.81(bm，2H，CH2)；3.38(b，2H，N-CH2)；3.62(t，J5.8Hz，2H，N-CH2)；7.55-7.69(m，3H，Ar)；7.90(m，1H，Ar)；
8.21(s，1H，Ar)；8.27(m，1H，Ar)；8.48(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝379.Mp：160-166℃.[1031] 化合物81：1H-吲哚-6-羧酸
8.21(s，1H，Ar)；8.27(m，1H，Ar)；8.48(m，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝379.Mp：160-166℃.[1031] 化合物81：1H-吲哚-6-羧酸
[1032] 向吲哚-6-羧酸甲酯(3.0g)的MeOH(34mL)溶液中，加入3M的LiOH水溶液(17mL，3.0当量)。反应混合物于回流加热1小时，然后于0℃冷却，用水(50mL)稀释并用12M的HCl(5mL)酸化。混合物用EtOAc(3＊30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到作为黄色固体的产品(2.3g，85％)。
[1033] M/Z(M+H)+＝162。
[1034] 化合物82：氮杂环庚烷-1-基-(1H-吲哚-6-基)-甲酮
[1035] 化合物82根据通用步骤II、方法A，起始于化合物81和六亚甲基亚胺(3.0当量)，并使用EDCI作为偶联剂而获得。反应于80℃搅拌2小时。
[1036] 通过快速柱色谱法(2至3％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，随后在Et2O中研磨，得到作为27％收率的白色固体的产品。
[1037] M/Z(M+H)+＝243。
[1038] 化合物83：氮杂环庚烷-1-基-(3-溴-1H-吲哚-6-基)-甲酮
[1039] 向于0℃下冷却的化合物82(630mg)的无水DMF(6mL)溶液中，加入溴(148μL，1.1当量)。使反应混合物升温至R.T.并搅拌20分钟，然后用AcOEt(10mL)稀释并用NaHCO3的饱和水溶液(10mL)水解。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。
[1040] 在Et2O中研磨，得到作为96％收率的白色固体的产品。
[1041] M/Z(M[79Br]+H)+＝321
[1042] 化合物84：氮杂环庚烷-1-基-(1-苯磺酰基-3-溴-1H-吲哚-5-基)-甲酮
[1043] 向于0℃下冷却并处于氩气流下的化合物83(150mg)的无水DMF(2mL)溶液中，加入60％的氢化钠油分散体(30mg，1.6当量)。反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后使其升温至R.T.并另外搅拌15分钟。于0℃冷却之后，加入苄基磺酰氯(90μL，1.5当量)。反应混合物于0℃搅拌15分钟，使其升温至R.T.并另外搅拌15分钟。然后反应混合物用1M的HCl(3mL)水解并用EtOAc(5mL)萃取。有机层用水(3mL)、盐水(3mL)洗涤，用Na2SO4干燥并于减压下浓缩。通过快速柱色谱法(20至80％的EtOAc于环己烷中)纯化，得到作为54％收率的白色固体的产品。
[1044] M/Z(M[79Br]+H)+＝461
[1045] 化合物85：氮杂环庚烷-1-基-(1-苯磺酰基-3-硼酸-吲哚-6-基)-甲酮
[1046] 向于-78℃下冷却并处于氩气流下的溴吲哚84(90mg)的无水THF(2mL)溶液中，滴加1.6M的正丁基锂己烷溶液(136μL，1.1当量)。 反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(68μL，1.5当量)。反应混合物于-78℃下另外搅拌30分钟，然后使其升温至R.T.并搅拌40分钟。反应混合物用NH4Cl的饱和水溶液（1.5mL)水解并用EtOAc(1.5mL)萃取。有机层用NH4Cl的饱和水溶液(1.5mL)、盐水(1.5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并于减压下浓缩。
[1047] 通过快速柱色谱法(1至4％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到作为13％收率的浅黄色油状物的产品。
[1048] M/Z(M+H)+＝427。
[1049] 化合物86：6-氟-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
[1050] 向化合物75(1.0g)的CCl4(10mL)溶液中，在氩气流下，加入N-碘代丁二酰亚胺(1.9g，1.2当量)和1,1’-氮杂二(环己烷腈)(72mg，0.04当量)。反应混合物用100瓦特的灯照射过夜。
[1051] 于R.T.冷却之后，将不溶物滤出并用CCl4洗涤。滤液于减压下浓缩，所得残留物通过快速柱色谱法(10至30％的EtOAc于环己烷中)纯化，得到作为浅黄色固体的产品(430mg，22％)。
[1052] M/Z(M+H)+＝263.
[1053] 实施例133：氮杂环庚烷-1-基-[1-苯磺酰基-3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
[1054]
[1055] 向化合物86(1.0当量)和85(1.0当量)的二甲氧基乙烷的溶液中，加入Pd(PPh3)4(0.05当量)和2M的Na2CO3水溶液(2当量)。反应混合物通过微波辐射于130℃加热10分钟(Pmax为70w)。
[1056] 于R.T.冷却之后，反应混合物用NH4Cl的饱和水溶液水解，并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并于减压下浓缩。
[1057] 通过快速柱色谱法(1至3％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到作 为32％收率的蓝色固体的产品。1
[1058] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.48-1.55(m，6H，3 ＊ CH2)；1.68-1.70(m，2H，CH2)；3.29(m，2H，N-CH2)；3.52(m，2H，N-CH2)；7.47(dd，J1.5Hz，J8.6Hz，1H，Ar)；7.60(m，1H，Ar)；7.68(m，2H，Ar)；7.78(m，1H，Ar)；7.90(m，1H，Ar)；8.03(dd，J4.6Hz，J9.5Hz，1H，Ar)；
8.10(d，J8.5Hz，1H，Ar)；7.19(m，2H，Ar)；8.39(bs，1H，Ar)；8.54(s，1H，Ar)，8.90(m，1H，+
Ar).M/Z(M+H) ＝517.
8.10(d，J8.5Hz，1H，Ar)；7.19(m，2H，Ar)；8.39(bs，1H，Ar)；8.54(s，1H，Ar)，8.90(m，1H，+
Ar).M/Z(M+H) ＝517.
[1059] 实施例134：3-[6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-1H-吲哚-3-基]-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶
[1060]
[1061] 向实施例133(25mg)的无水THF(1mL)溶液中，加入1M的TBAF的THF溶液(100μL，2.0当量)。反应混合物于回流加热1小时，然后于减压下浓缩。
[1062] 通过制备型HPLC纯化，得到作为41％收率的浅黄色固体的产品。
[1063] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.52-1.65(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.70-1.82(bm，2H，CH2)；7.13(dd，J1.4Hz，J8.1Hz，1H，Ar)；7.54(m，1H，Ar)；7.62(d，J8.2Hz，1H，Ar)；7.87(m，1H，Ar)；8.01(m，1H，Ar)；8.09(d，J2.7Hz，1H，Ar)；8.32(bs，1H，Ar)；8.81(m，1H，Ar)；11.99(b，
1H，NH).2＊N-CH2信号在水峰之下。M/Z(M+H)+＝377.Mp：190℃下分解。
1H，NH).2＊N-CH2信号在水峰之下。M/Z(M+H)+＝377.Mp：190℃下分解。
[1064] 实施例135：氮杂环庚烷-1-基-[4-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-甲酮
[1065]
[1066] 将实施例30(50mg)的甲酸(160μL，32当量)与甲酰胺(640μL， 122当量)的混合物溶液，于氩气氛下，通过微波辐射于170℃搅拌25分钟。
[1067] 于R.T.冷却之后，将沉淀的固体滤除。通过制备型HPLC纯化，得到作为黄色固体的产品(6.5mg，13％)。1
[1068] H-NMR(400MHz，DMSO)：1.52-1.66(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.75-1.82(bm，2H，CH2)；3.36(m，2H，N-CH2)；3.65(t，J5.9Hz，2H，N-CH2)；7.79(dd，J1.6Hz，J8.6Hz，1H，Ar)；7.93(m，
1H，Ar)；8.04(d，J1.4Hz，1H，Ar)；8.08(dd，J5.2Hz，J9.9Hz，1H，Ar)；8.59(d，J8.6Hz，1H，+
Ar)；8.87(s，1H，Ar)；9.45(s，1H，Ar)，9.76(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝390.Mp：于200℃下分解。
1H，Ar)；8.04(d，J1.4Hz，1H，Ar)；8.08(dd，J5.2Hz，J9.9Hz，1H，Ar)；8.59(d，J8.6Hz，1H，+
Ar)；8.87(s，1H，Ar)；9.45(s，1H，Ar)，9.76(m，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝390.Mp：于200℃下分解。
[1069] 通用步骤XII：由氟代酮AC形成实施例AH(方案5)
[1070] 向氢化钠(10当量)的DMA悬浮体中，逐步加入脒K(7.5当量)。混合物于RT搅拌10分钟，然后，将氟代酮AC(1.0当量)引入。反应通过微波辐射于180℃加热5分钟。
[1071] 粗品反应混合物通过制备型HPLC纯化。与1N的HCl水溶液共蒸发得到产品。
[1072] 实施例136：2-氨基-7-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹唑啉，HCl盐。
[1073]
[1074] 实施例136根据通用步骤XII，用盐酸胍和实施例27获得，为31％收率的黄色固体。
[1075] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.57(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.75(bm，2H，CH2)；3.62(m，2H，N-CH2)；7.49(d，J8.3Hz，1H，Ar)；7.67(s，1H，Ar)；7.87(t，J7.6Hz，1H，Ar)；8.04(dd，J5.2Hz，J9.2Hz，1H，Ar)；8.20-9.70(bm，2H，与D2O交换，NH2)；8.55(d，J8.3Hz，1H，Ar)；8.91(s，1H，Ar)；9.97(d，J2.8Hz，1H，Ar).N-CH2在水峰之下。M/Z(M+H)+＝405.[1076] 实施例137：2-甲基-7-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹唑啉，HCl盐。
[1077]
[1078] 实施例137根据通用步骤XII，用盐酸乙脒和实施例27获得，为黄色固体。
[1079] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.52-1.65(bm，6H，3 ＊ CH2)；1.75-1.81(bm，2H，CH2)；2.87(s，3H，CH3)；3.64(t，J5.7Hz，2H，N-CH2)；7.67(dd，J1.3Hz，J8.6Hz，1H，Ar)；
7.70-7.75(m，1H，Ar)；7.89(d，J1.1Hz，1H，Ar)；7.96(dd，J5.2Hz，J9.8Hz，1H，Ar)；8.55(d，J8.6Hz，1H，Ar)；8.65(s，1H，Ar)；9.73(dd，J2.3Hz，J5.1Hz，1H，Ar).N-CH2在水峰之下。M/+
Z(M+H) ＝404.
7.70-7.75(m，1H，Ar)；7.89(d，J1.1Hz，1H，Ar)；7.96(dd，J5.2Hz，J9.8Hz，1H，Ar)；8.55(d，J8.6Hz，1H，Ar)；8.65(s，1H，Ar)；9.73(dd，J2.3Hz，J5.1Hz，1H，Ar).N-CH2在水峰之下。M/+
Z(M+H) ＝404.
[1080] 化合物87：N，N-二甲基-N’-嘧啶-2-基亚氨基甲酰胺
[1081] 化合物87根据通用步骤I，起始于2-氨基嘧啶而获得，为具有定量收率的黄色固体。
[1082] M/Z(M+H)+＝151.
[1083] 实施例138：N-环己基-N-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基羰基)-苯甲酰胺
[1084]
[1085] 实施例138根据通用步骤V，起始于化合物87和44，在三氟甲苯中通过于200℃微波辐射10分钟而获得。
[1086] 在DMSO中研磨，得到作为32％收率的作为乳状固体的产品。
[1087] 1H-NMR(400MHz，DMSO80 ℃ )：1.14-1.78(m，13H，5 ＊CH2+CH3)；3.37(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.66(m，1H，N-CH)；7.46(dd，J4.2Hz，J 6.9Hz，1H，Ar)；7.53(d，J8.2Hz，2H，Ar)；7.97(d，J8.2Hz，2H，Ar)；8.44(s，1H，Ar)；8.89(dd，J2.0Hz，J4.2Hz，1H，Ar)；9.90(dd，J2.0Hz，J6.9Hz，1H，Ar).M/Z(M+H)+＝377.
[1088] 化合物88：N’-(6-氯哒嗪-3-基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
[1089] 化合物88根据通用步骤I，起始于3-氨基-6-氯哒嗪而获得，为94％收率的橙色固体。
[1090] M/Z(M[35Cl]+H)+＝185
[1091] 实施例139：N-环己基-N-乙基-4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基羰基)-苯甲酰胺
[1092]
[1093] 实施例139根据通用步骤V，起始于化合物88和44，在乙腈中通过于150℃微波辐射10分钟而获得。
[1094] 通过快速柱色谱法(2％的MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到作为56％收率的橙色固体的产品。
[1095] 1H-NMR(400MHz，DMSO80 ℃ )：1.13-1.71(m，13H，5 ＊CH2+CH3)；3.36(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.65(m，1H，N-CH)；7.50(d，J8.5Hz，2H，Ar)；7.61(d，J9.5Hz，1H，Ar)；7.93(d，
35 +
J8.5Hz，2H，Ar)；8.29(s，1H，Ar)；8.36(d，J9.5Hz，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝ 411.Mp：
142-149℃.
35 +
J8.5Hz，2H，Ar)；8.29(s，1H，Ar)；8.36(d，J9.5Hz，1H，Ar).M/Z(M[ Cl]+H) ＝ 411.Mp：
142-149℃.
[1096] 实施例140：N-环己基-N-乙基-4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基羰基)-苯甲酰胺
[1097]
[1098] 向实施例139(100mg)的EtOH(1mL)溶液中加入甲酸铵(35mg，2.3当量)和10％的Pd/C(10mg)。反应混合物通过微波辐射于130℃ 加热10分钟。冷却至R.T.之后，将催化剂滤除并用EtOH洗涤。将滤液浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到作为27％收率的白色固体的产品。
[1099] 1H-NMR(400MHz，DMSO80 ℃ )：1.10-1.77(m，13H，5 ＊CH2+CH3)；3.36(q，J7.0Hz，2H，N-CH2)；3.65(m，1H，N-CH)；7.47-7.53(m，3H，Ar)；7.92(d，J8.5Hz，2H，Ar)；8.26(s，1H，+
Ar)；8.30(dd，J1.5Hz，J9.3Hz，1H，Ar)；8.72(dd，J1.5Hz，J4.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
377.
Ar)；8.30(dd，J1.5Hz，J9.3Hz，1H，Ar)；8.72(dd，J1.5Hz，J4.4Hz，1H，Ar).M/Z(M+H) ＝
377.
[1100] 实施例141：本发明的化合物在基于A2AFRET的结合试验中的亲和性评价
[1101] 测定方案：化合物使用基于专利WO98/55873描述的技术所开发的体外结合试验进行评价。该试验由hA2A受体发展而来，该受体的氨基末端区域与绿色荧光蛋白质(GFP)稠合并稳定地在HEK细胞中表达。所用探针是由非选择性CGS15943衍生而来的染色配体。对于FRET-结合试验，HRK GFP-A2A稳定细胞系被接种在处于正常生长介质中用聚-D-赖氨
5
酸预涂过的黑壁96-孔板上(0.7×10 个细胞/孔)。于37℃培养24小时后，将细胞介质移走并清洗细胞。通过 将待测化合物施用
于细胞并培养10分钟，之后加入染色探针。当药物与受体相互作用时，由510nm处的GFP荧光变化测得的FRET信号被破坏。配体结合的时间曲线在1000秒的过程中记录。(激发发光二极管470-495nm，发射510+/-10nm)。抑制的百分数允许对化合物相对于拮抗剂A2A标记CGS15943的抑制活性进行评价。计量-抑制曲线具有可变的斜率，用
软件，以确定IC50和Ki值。剂量抑制试验都单独地重复三次来进行。实施例1至140具有弱于1μM的Ki值。代表性实施例的结果显示于下表：
5
酸预涂过的黑壁96-孔板上(0.7×10 个细胞/孔)。于37℃培养24小时后，将细胞介质移走并清洗细胞。通过 将待测化合物施用
于细胞并培养10分钟，之后加入染色探针。当药物与受体相互作用时，由510nm处的GFP荧光变化测得的FRET信号被破坏。配体结合的时间曲线在1000秒的过程中记录。(激发发光二极管470-495nm，发射510+/-10nm)。抑制的百分数允许对化合物相对于拮抗剂A2A标记CGS15943的抑制活性进行评价。计量-抑制曲线具有可变的斜率，用
软件，以确定IC50和Ki值。剂量抑制试验都单独地重复三次来进行。实施例1至140具有弱于1μM的Ki值。代表性实施例的结果显示于下表：
[1102]化合物 Ki(nM) 化合物 Ki(nM)
实施例7 171±104 实施例97 3±0.4
实施例10 108±74 实施例101 3±0
实施例14 12±6 实施例107 34±5
实施例23 264±141 实施例111 291±30
实施例24 34±9 实施例113 4±1
实施例30 103±52 实施例125 147±54
实施例48 138±115 实施例129 256±83
实施例56 188±63 实施例132 72±10
实施例71 171±70 实施例134 348±95
实施例79 4±1 实施例136 84±11
实施例85 177±5 实施例139 459±270
实施例7 171±104 实施例97 3±0.4
实施例10 108±74 实施例101 3±0
实施例14 12±6 实施例107 34±5
实施例23 264±141 实施例111 291±30
实施例24 34±9 实施例113 4±1
实施例30 103±52 实施例125 147±54
实施例48 138±115 实施例129 256±83
实施例56 188±63 实施例132 72±10
实施例71 171±70 实施例134 348±95
实施例79 4±1 实施例136 84±11
实施例85 177±5 实施例139 459±270
[1103] 实施例142：使用了Ca++功能测定进行本发明化合物的A2A拮抗剂性质的评价。
[1104] 测定方案：将稳定地表达氨基末端区域与GFP稠合的人类A2A受体，并培养在补充有10％FCS的改性Eagle's介质中的HEK细胞通过电穿孔法用编码广泛宿主G蛋白Gα152+
的质粒DNA瞬时转染，以使受体的天然偶联偏离AMPc的生产，至钙(Ca )释放路径(Brabet
2+
等人，Neuropharmacology37：1043-1051，1998)。受体活性通过细胞内的Ca 变化来检测，
2+
使用荧光Ca 敏感性染料，Fluo4AM(Molecular )测量。
的质粒DNA瞬时转染，以使受体的天然偶联偏离AMPc的生产，至钙(Ca )释放路径(Brabet
2+
等人，Neuropharmacology37：1043-1051，1998)。受体活性通过细胞内的Ca 变化来检测，
2+
使用荧光Ca 敏感性染料，Fluo4AM(Molecular )测量。
[1105] 将细胞转染后涂覆在经多鸟氨酸涂布的、清澈见底的黑壁96-孔板上，之后在其中培养24小时。在试验当日，将细胞用新配制的缓冲剂B(HBSS1X，Hepes 20mM，MgSO4-7H2O1mM，Na2CO33.3mM，CaCl2-2H2O 1.3mM，0.5％BSA，丙磺舒2.5mM)洗涤，并于37℃在5％CO2中在含有1μM Fluo4AM和0.1mg/mL Pluronic酸的缓冲剂B中放置1.5小时。之后细胞用缓冲剂B洗涤两次并将50μL的该缓冲剂加入至各孔。将待测化合物培育10分钟，之
2+
后以达到其最大活性的80％(EC80)的浓度加入CGS21680。之后，细胞内Ca 的测量在60s动力学上通过检测荧光强度(激发485nm，发射525nm)用荧光微板读数仪
(Molecular )进行。所有数据都反映三个独立的试验。剂量-反应曲线通过
使用S形剂量-反应(可变斜率)分析在GraphPad Prism程序(San Diego)上确定，并且测定拮抗剂化合物的IC50值。剂量-反应试验均分三份独立地进行三次。代表性实施例的结果显示于下表：
2+
后以达到其最大活性的80％(EC80)的浓度加入CGS21680。之后，细胞内Ca 的测量在60s动力学上通过检测荧光强度(激发485nm，发射525nm)用荧光微板读数仪
(Molecular )进行。所有数据都反映三个独立的试验。剂量-反应曲线通过
使用S形剂量-反应(可变斜率)分析在GraphPad Prism程序(San Diego)上确定，并且测定拮抗剂化合物的IC50值。剂量-反应试验均分三份独立地进行三次。代表性实施例的结果显示于下表：
[1106]化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
实施例10 891±571 实施例79 15±4
实施例14 195±100 实施例97 21±8
实施例23 403±163 实施例101 12±4
实施例30 992±11 实施例113 46±3
实施例48 945±419 实施例132 326±47
实施例71 1832±122
实施例10 891±571 实施例79 15±4
实施例14 195±100 实施例97 21±8
实施例23 403±163 实施例101 12±4
实施例30 992±11 实施例113 46±3
实施例48 945±419 实施例132 326±47
实施例71 1832±122
[1107] 实施例143：小鼠体内氟哌啶醇诱发的强直性木僵模式的体内评价。
[1108] 检测抗强直性木僵活性的这种方法遵循本领域技术人员熟知的那些并且描述于文献(例如Pires等人，Braz J Med and Biol Res38，1867-1872，2005；Shiozaki等人，Psychopharmacology147，90-95，1999)。对于本发明化合物施用的步骤如下：
[1109] 强直性木僵的棒试验在经受了氟哌啶醇(1mg/kg，腹膜内(或i.p.))的急性给药的小鼠体内评价。
[1110] 将小鼠(雄性Rj：NMRI小鼠，试验之初体重为25-30g)放置(每组五只)在有机玻璃笼子中，用氟哌啶醇(1mg/kg，i.p.)注射。在氟哌啶醇给药15分钟之后，小鼠是镇静的并表现出慢的自发活性。一个小鼠的强直性木僵反应在该动物保持于强加的姿势——使两个前肢置于悬于平台上方4cm的水平的直径为0.9cm的线上——时测量。强直性木僵的终点据认为出现在两个前肢从线棒上移走时，小鼠爬上线棒时或者如果该动物以试探的方式移动其头部时。施用的截止时间为180秒。强直性木僵的程度在氟哌啶醇给药60分钟之后评估并继续以30分钟的间隔进行总共240分钟。两次测量之间，使动物回到其家笼内。
[1111] 实施例14的化合物以4种剂量，在氟哌啶醇用i.p.给药120分钟之后评价，并与载体对照组比较。
[1112] 数据分析
[1113] 图1和图2表示各组动物花在线棒上的平均潜伏时间。
[1114] 在各个时间点上，将实施例14的化合物的抗强直性木僵作用采用ANOVA试验后用Dunnett's试验与载体处理过的组进行比较。
[1115] 结果
[1116] 在图1中，氟哌啶醇注射120分钟之后，进行i.p.给药的实施例14的化合物(1、3、30和100mg/kg)清楚地以剂量依赖性的方式表现出显著的抗强直性木僵作用，由1mg/kg(无抗强直性木僵作用)变成30mg/kg(最重要的强直性木僵复原)。在图2中，氟哌啶醇注射120分钟之后，经口给药的实施例14的化合物(10和30mg/kg)清楚地以剂量依赖性的方式表现出显著的抗强直性木僵作用。
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