技术领域
[0001] 本
发明涉及取代的5-乙烯基苯基-1-苯基-吡唑大麻素(CB)调节剂化合物，以及用于
治疗、缓解或
预防大麻素受体介导的综合征、障碍或
疾病的方法。
背景技术
[0002] 在发现大麻素CB1和CB2受体之前，术语大麻素用于描述大麻的
生物活性组分，其中丰度最大的是δ-9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚。
[0003]
[0004] THC 大麻二酚
[0005] THC是CB1和CB2受体的中等效
力的部分激动剂，并且被认为是“经典大麻素”，该术语现在用来指结构上与三环二苯并吡喃THC核相关的其他类似物和衍生物。术语“非经典大麻素”是指在结构上与大麻二酚相关的大麻素激动剂。
[0006] 药理学研究已集中在包括SR 141716A(SR 141716的单
盐酸盐)和SR 144528的吡唑结构类的选择性CB受体调节剂上。
[0007]
[0008] SR 141716 SR 144528
[0009] 吡唑大麻素调节剂是有助于CB药理学开发的许多不同结构种类之一，其已经在确定由大麻素受体介导的生物学效应中发挥作用，这类调节剂将引起现有化合物的进一步细分，并且成为将来新的化学类别的来源。
[0010] 最初被归类为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR 141716、SR144528等)现在被认为是作为“反向激动剂”而不是纯粹的拮抗剂发挥作用。反向激动剂能够在缺乏激动剂时降低受体激活固有
水平，而不是仅阻断由激动剂结合受体导致的激活作用。CB受体的固有活性具有重要含义，因为即使在缺乏激动剂时仍然具有一定水平的通过CB1和CB2的持续
信号传导。例如，SR 141716A使CB1蛋白水平提高并且使细胞对于激动剂的作用敏感，从而表明反向激动剂可以为另一类用于调节内源性大麻素系统和由CB受体激活的下游信号传导通路的配体。
[0011] CB和拟大麻配体的合成方面的进展已经使受体药理学的发展更进一步，并且提供存在其他大麻素受体亚型的证据。然而，仍然需要
鉴别和开发CB1或CB2受体大麻素调节剂，用于治疗多种CB受体调节的综合征、障碍和疾病。
发明内容
[0012] 本发明涉及用作大麻素受体调节剂的式(I)化合物：
[0013]
[0014] 或其形式，其中R1a、R1b、R2和R3如本文所定义。
[0015] 本发明还涉及使用式(I)化合物治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。
[0016] 本发明还涉及针对有需要的患者进行治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，包括给患者施用有效量的式(I)化合物。
具体实施方式
[0017] 本发明涉及具有根据式(I)结构的化合物：
[0018]
[0019] 或其形式，其中
[0020] R1a为氢或烷基；
[0021] R1b选自C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或烷基，其中烷基任选被羧基、C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中各C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个、两个、三个或四个选自烷基、烷
氧基、氰基、卤素、羟基、
氨基或烷基氨基的取代基取代，并且[0022] 其中杂环基任选具有一个连接到式(I)的氮
原子的氮环原子，其中所述氮环原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐；
[0023] 作为另外一种选择，R1a和R1b通过附接的氮原子连在一起，以形成选自哌啶基或哌嗪基的环；以及，
[0024] R2和R3分别选自一个或两个烷基、烷氧基、氰基或卤素取代基。
[0025] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R1a为氢。
[0026] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R1b选自C3-12环烷基、杂环基、芳基或烷基，其中烷基任选被羧基、C3-12环烷基或芳基取代，其中各C3-12环烷基或芳基任选被一个、两个、三个或四个选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或烷基氨基的取代基取代。
[0027] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R1b选自C3-12环烷基、杂环基、芳基或烷基，其中烷基任选被C3-12环烷基或芳基取代，其中各C3-12环烷基任选被一个、两个或三个烷基取代基取代，并且其中各芳基任选被氨基或烷基氨基取代基取代。
[0028] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R1b选自环己基、二环[2.2.1]庚基、哌啶基、吗啉基、苯基或烷基，其中烷基任选被羧基、环己基或苯基取代，其中各环己基或二环[2.2.1]庚基任选被一个、两个或三个甲基或乙基取代基取代，并且其中各苯基任选被氨基或烷基氨基取代基取代。
[0029] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R1b选自C3-12环烷基、杂环基或烷基，其中烷基任选被C3-12环烷基或芳基取代，其中C3-12环烷基任选被三个烷基取代基取代。
[0030] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R1b选自二环[2.2.1]庚基、哌啶基或烷基，其中烷基任选被环己基或苯基取代，其中二环[2.2.1]庚基任选被三个烷基取代基。
[0031] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R1b为具有一个连接到式(I)的氮原子的氮环原子的哌啶基，其中所述氮环原子任选被甲基进一步取代，以形成季哌啶鎓盐。
[0032] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R2和R3为一个或两个选自氟或氯的取代基。
[0033] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R2为两个选自氟或氯的取代基。
[0034] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R2为两个氯取代基。
[0035] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R3为一个氯取代基。
[0036] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中
[0037] R1a为氢；
[0038] R1b选自环己基、二环[2.2.1]庚基、哌啶基、吗啉基、苯基或烷基，其中烷基任选被羧基、环己基或苯基取代，其中各环己基或二环[2.2.1]庚基任选被一个、两个或三个甲基或乙基取代基取代，并且其中各苯基任选被氨基或烷基氨基取代基取代，或
[0039] R1b为具有一个连接到式(I)的氮原子的氮环原子的哌啶基，其中所述氮环原子任选被甲基进一步取代，以形成季哌啶鎓盐；
[0040] R2为两个选自氟或氯的取代基；并且
[0041] R3为一个氯取代基。
[0042] 本发明的一个实例为式(I)化合物或其形式，其中R1a为氢，并且R1b、R2和R3非独立地选自：
[0043]
[0044]
[0045] 本发明的一个实例为选自由以下组成的组的化合物或其形式：
[0046]
[0047]
[0048]
[0049]
[0050] 本发明的一个实例包括选自由以下组成的组的代表性化合物或其形式：
[0051]
[0052]
[0053]
[0054] 本发明的另一个实例包括选自由以下组成的组的化合物或其形式：
[0055]
[0056]
[0057]
[0058] 本发明的又一个实例包括选自由以下组成的组的化合物或其形式：
[0059]
[0060] 定义
[0061] 用于本文的下列术语旨在具有下列定义。本文的定义可以说明化学术语具有
指定的式。给出的特定式并非要限制本发明的范围，而仅用于对术语进行说明。术语的定义本身的范围旨在包括本领域的普通技术人员期望包括的多个变型。
[0062] 术语“烷基”是指至多10个
碳原子的饱和支链或直链单价
烃基。烷基通常包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。当被进一步取代时，取代基变体可连接到任何烷基碳原子上。
[0063] 术语“链烯基”是指至多10个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和支链或直链单价烃基，而双键通过从两个相邻碳原子中的每一个除去一个氢原子形成。链烯基通常包括(但不限于)乙川(乙烯基)、丙烯基(烯丙基或2-丙烯基)、丁烯基等。当被进一步取代时，取代基变体可连接到任何烷基碳原子上。
[0064] 术语“烷氧基”是指式-O-烷基的基团。烷氧基通常包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。当被进一步取代时，取代基变体可连接到任何烷氧基碳原子上。
[0065] 术语“C3-12环烷基”是指饱和或部分不饱和的烃基环系基团或连接基团。术语“C3-12环烷基”也包括C3-8环烷基、C3-10环烷基、C5-8环烷基、C5-12环烷基或C9-12环烷基环系基团等，例如(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-
萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基、八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基(也称为六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基)等。当被进一步取代时，取代基变体可连接到任何环碳原子上。
[0066] 术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的环系基团，其中至少一个环碳原子已经被独立选自N、O、S、S(O)或SO2的一个或多个杂原子取代。杂环基环系还包括具有被氮原子取代的1、2、3、或4个碳原子的环系。作为另外一种选择，环可具有0、1、2、或3个氮原子和1个氧或硫原子。作为另外一种选择，至多两个相邻的环原子可以为杂原子，其中一个杂原子为氮，而另一个杂原子选自N、S或O。
[0067] 杂环基通常包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、四唑烷基、2H-吡喃、4H-吡喃、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六环基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环
丁烷基、氮杂环庚烷基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基(也称为2，3-二氢-吲哚基)、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、奎宁环基、六氢-1，4-二氮
杂草基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(也称为1，3-亚甲基二氧苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二喔星基(也称为1，
4-亚乙基二氧苯基)、四氢-呋喃基、苯并-二氢-呋喃基、四氢-吡喃基、苯并-四氢-吡喃基、四氢-噻吩基、苯并-二氢-噻吩基、5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并(b)噻吩基、5，
6，7-三氢-4H-环环己二烯并(b)噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并(b)噻吩基、四氢-哒嗪基、六氢-1，4-二氮杂草基、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二喔星基、
2，3-二氢-苯并呋喃基、2-氮杂-二环[2.2.1]庚基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、7-氧杂-二环[2.2.1]庚基等。
[0068] 术语“芳基”是指单价、不饱和芳香烃环系基团。芳基环系包括苯基、萘基、甘菊环基，蒽基等。
[0069] 术语“杂芳基”是指单价、不饱和芳香烃环系基团，如以上杂环基中所定义的那样，其中至少一个环碳原子已经被独立选自N、O、S、S(O)或SO2的一个或多个杂原子取代。杂芳基环系包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基等。
[0070] 术语“氨基”是指式-NH2的基团。
[0071] 术语“烷基氨基”是指式-NH-烷基或N(烷基)2的基团。
[0072] 术语“羧基”是指式-C(O)-OH的基团。
[0073] 术语“卤素”是指氯代基、溴代基、氟代基或碘代基。
[0074] 术语“取代的”是指核心分子上的一个或多个氢原子已经被一个或多个基团或连接基团取代，其中的连接基团根据定义还可以被进一步取代。本领域技术人员最希望特定基团或连接基团能够取代氢原子，以获得化学稳定的分子。
[0075] 术语“独立选择”是指结构变化被明确描述在指定组合内。
[0076] 一般来讲，本发明全部采用IUPAC命名法。
[0077] 药物形式
[0078] 在本文的任何上下文中的术语“形式”或“分离形式”是指本发明的某些化合物可以各种分离的状态(例如，但不限于盐、立体异构体、晶体、多晶型物、无定形物、
溶剂化物、水合物、酯、前药或
代谢物形式)存在。本发明涵盖所有此类化合物形式以及它们的混合物，包括呈基本上纯的对映体、外消旋混合物、纯几何异构体(例如顺式和反式立体异构体)、几何异构体和互变异构体的混合物的形式的活性化合物。
[0079] 本发明化合物可以可药用盐的形式存在。针对药物用途，本发明化合物的“可药用盐”是指无毒酸性/阴离子或
碱性/阳离子盐形式。
[0080] 本发明化合物的合适的可药用盐包括
酸加成盐，其可以(例如)通过将根据本发明的化合物的溶液与诸如盐酸、
硫酸、富
马酸、马来酸、
琥珀酸、乙酸、苯
甲酸、
柠檬酸、
酒石酸、碳酸或
磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。
[0081] 此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或
钾盐；碱土金属盐，如
钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。
[0082] 因此，代表性的可药用盐包括下列：
醋酸盐、苯磺酸盐、苯
甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、
硼酸盐、溴化物、钙、右旋樟脑磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明、
氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、
扁桃酸盐、甲磺酸盐、
硝酸盐、油酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、
磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、
硬脂酸盐、
硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、
甲苯磺酸盐。
[0083] 本发明包括属于其范围之内的本发明化合物的前药和代谢物。一般而言，此类前药和代谢物将是该化合物的功能性衍生物，这些衍生物在体内易于转化为活性化合物。
[0084] 因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”将涵盖采用具体公开的化合物或化合物、或其前药或代谢物治疗、缓解或预防本文描述的综合征、障碍或疾病的方法，虽然对于某些本文的化合物没有特别公开，但这明显包括在本发明范围之内。
[0085] 术语“前药”是指本发明化合物(或其盐)的功能性衍生物的可药用形式，其中前药可以为：1)在体内转化为活性前药组分的相对活性前体；2)在体内转化为活性前药组分的相对无活性前体；或3)在体内变为可用物质(即，作为代谢物)后，提供治疗性生物活性的化合物的相对低活性组分。选择和制备合适前药衍生物的常规步骤在(例如)以下文献中有所描述：“Design of Prodrugs”(前药设计)，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985。
[0086] 术语“代谢物”是指本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的可药用形式，其中衍生物为在体内变为可用物质后，提供治疗性生物活性的化合物的相对低活性组分。
[0087] 本发明设想了化合物的多种异构体及其混合物。术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数量和种类的原子，但结构不同。结构差异可在于构造(几何异构体)或使偏振光平面旋转的能力(立体异构体)。
[0088] 术语“立体异构体”是指在其原子空间排列上不同的同一构造的异构体。对映体和非对映体为立体异构体，其中不对称取代的碳原子作为
手性中心。
[0089] 术语“手性”是指不与其镜像重合的分子，也就是说没有轴和平面或对称中心。术语“对映体”是指互为镜像并且不可重合的一对分子种类之一。术语“非对映体”是指不涉*及镜像的立体异构体，符号“R”和“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。符号“R”和*
“S”表示手性碳原子周围的取代基的相对构型。
[0090] 术语“外消旋物”或“外消旋的混合物”是指两个对映体种类的等摩尔量的化合物，其中化合物没有光学活性。术语“光学活性”是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的度数。
[0091] 术语“几何异构体”是指与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统相关的取代基原子取向不同的异构体。
[0092] 根据对各碳原子上两个取代基进行排位的Cahn-Ingold-Prelog系统顺序规则，在碳-碳双键各侧的取代基原子(除氢之外)可以为E或Z构型。在“E”构型中，两个排位较高的取代基在相对于碳-碳双键的相反侧。在“Z”构型中，两个排位较高的取代基的方向在相对于碳-碳双键的同侧。
[0093] 异构体描述符号(“R”、“S”、“E”和“Z”)表示相对于核心分子的原子构型，并旨在如本文献中所定义的那样应用。
[0094] 可通过特定异构体合成或从异构体混合物中分离来制备本发明化合物的各异构体。常规的分离技术包括采用光学活性酸(或碱)合并异构体对的各异构体的游离碱(或游离酸)，从而形成光学活性盐(随后进行游离碱的分级结晶和再生)，通过与适当的手性助剂反应，形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(随后进行手性助剂的分级结晶或色谱分离和移除)，或采用各种熟知的色谱法分离中间体或最终产物的异构体混合物。
[0095] 此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在包括在本发明的范围内。另外，某些化合物可与水形成
溶剂化物(即，水合物)或与普通
有机溶剂形成溶剂化物(如有机酯，例如
乙醇化物等)，并且这些也旨在涵盖于本发明的范围内。
[0096] 在本发明化合物的任何制备过程中，可能有必要和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感基团或
反应性基团。这可通过常规保护基来实现，如在Protective Groups in Organic Chemistry(
有机化学中的保护基)，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；以及1991年T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)中描述的那些保护基团。保护基团可在适当的后续步骤用本领域已知的方法除去。
[0098] CB1和CB2大麻素受体属于G-蛋白-偶联的受体(GCP)家族，这是一个具有七个跨膜结构域的独特模式的受体超家族，其抑制N-型钙通道和/或腺苷酸环化酶以抑制Q-型钙通道。CB1受体存在于CNS中，主要表达于与记忆和运动有关的大脑区域，例如海马回(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区域，所述外周区域例如淋巴器官(细胞介导和先天性免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(在胃肠道中和在食道、十二指肠、空肠、回肠和结肠中的先天性抗炎、控制食道和胃肠运动)、
肺平滑肌细胞(支气管扩张)、眼睫状体(眼内压)。
[0099] CB2受体似乎主要外周表达于淋巴组织(细胞介导和先天性免疫)、外周神经末梢(外周神经系统)、脾脏免疫细胞(免疫系统调节)和
视网膜(眼内压)。在小脑颗粒细胞(协调运动功能)的CNS中发现CB2mRNA。药理学和生理学证据还指出，可能存在至今有待克隆和鉴别的其他的大麻素受体亚型。
[0100] 当CB受体的激活或抑制可以介导多种综合征、障碍或疾病时，临床应用的潜在领域包括(但不限于)控制食欲，调节代谢、糖尿病，降低与
青光眼相关的眼内压，治疗社交和情感障碍，治疗与
癫痫有关的障碍，治疗物质滥用病症，增强学习、认知和记忆，
控制器官收缩和肌肉痉挛，治疗肠障碍，治疗呼吸障碍，治疗自发活动或
运动障碍，治疗免疫和炎性病症，调节细胞生长，用于治疗
疼痛，用作神经保护剂等，或它们的任何组合。
[0101] 因此，大麻素受体调节剂(包括本发明的式(I)化合物)用于治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病，包括(但不限于)控制食欲，调节代谢、糖尿病、与青光眼相关的眼内压、疼痛、社交和情感障碍、与癫痫有关的障碍、物质滥用病症、学习和
认知障碍、记忆障碍、肠障碍、呼吸障碍、自发活动障碍、运动障碍、免疫障碍或炎性病症，控制器官收缩和肌肉痉挛，增强学习，增强认知，增强记忆，调节细胞生长，提供神经保护等，或它们的任何组合。
[0102] 本发明涉及针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的式(I)化合物或其形式的步骤。
[0103] 本发明涉及针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括对受试者施用包含有效量的式(I)化合物和治疗剂的组合产品的步骤。
[0104] 设想用于本发明组合产品的治疗剂包括抗惊厥药或避孕药。抗惊厥药包括(但不限于)托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其可药用盐。避孕药包括(但不限于)诸如仅含孕
酮的避孕药和包含孕酮组分和雌
激素组分的避孕药。本发明还包括药用组合物，其中避孕药是口服避孕药，并且其中避孕药任选包含叶酸组分。
[0105] 本发明还包括使受验者避孕的方法，所述方法包括对受试者施用组合物的步骤，其中组合物包含避孕药和式(I)的CB1受体反向激动剂或拮抗剂化合物，其中该组合物降低受试者吸烟的欲望和/或帮助受试者减轻体重。
[0106] 本发明包括用于治疗、缓解或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的大麻素受体调节剂。本发明的化合物或其组合物作为CB调节剂的有效性可依据本文公开的方法予以确定。此类用途的范围包括治疗、缓解或预防多种CB受体介导的综合征、障碍或疾病。
[0107] 本发明也涉及针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、与青光眼相关的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉孪、肠障碍、呼吸障碍、自发活动或运动障碍、免疫和炎性疾病、不受调控的细胞生长、疼痛处理、神经保护等。
[0108] 用作CB受体调节剂的式(I)化合物包括对于CB受体结合活性具有以下平均抑制常数(IC50)的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
[0109] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)化合物包括对于CB1激动剂结合活性具有以下CB1激动剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约
20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
[0110] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)化合物包括对于CB1拮抗剂结合活性具有以下CB1拮抗剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约
20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
[0111] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)化合物包括对于CB1反向激动剂结合活性具有以下CB1反向激动剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约
20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
[0112] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)化合物包括对于CB2激动剂结合活性具有以下CB2激动剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约
20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
[0113] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)化合物包括对于CB2拮抗剂结合活性具有以下CB2拮抗剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约
20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
[0114] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)化合物包括对于CB2反向激动剂结合活性具有以下CB2反向激动剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约
20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
[0115] 术语“大麻素受体”指任何可由本发明的大麻素调节剂化合物结合的、已知或迄今未知的大麻素受体类的亚型的任何一种；大麻素受体选自由CB1受体和CB2受体组成的组。术语“调节剂”还指将本发明的化合物用作CB受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
[0116] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的本发明化合物或其组合物的步骤，其中大麻素受体是CB1或CB2受体；并且该化合物是该受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
[0117] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括以含有治疗剂(例如抗惊厥药或避孕药或它们的组合物)的组合产品的形式对受试者施用有效量的本发明化合物的步骤，其中大麻素受体是CB1或CB2受体；并且该化合物是该受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
[0118] 应该理解，适用于组合产品的避孕药不限于口服避孕药，还包括其他常用的避孕药，例如经过
皮肤、通过注射或通过
植入物施用的那些避孕药。
[0119] 除非另有说明，否则“组合产品”是指包含与一种或多种治疗剂组合的式(I)化合物的药物组合物。组合使用时，调整式(I)化合物和一种或多种治疗剂的剂量以达到有效量。
[0120] 如本文所用，术语“受试者”是指患者，其可以为动物，或者
哺乳动物或人，并且已经是治疗、观察或实验的对象，并有可能(或易于)患CB受体介导的综合征、障碍或疾病。
[0121] 术语“施用”将根据本发明的方法进行解释。此类方法包括，在治疗过程中的不同时间或同时作为组合形式的产物，治疗性或预防性地施用有效量的本发明组合物或药物。
[0122] 术语“药物”是指在用于治疗、缓解或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的产物的制造中式(I)化合物的用途。
[0123] 预防性施用可以在CB受体介导的综合征、障碍或疾病的特征症状显现之前进行，以便治疗、减轻、预防或以其他方式延缓综合征、障碍或疾病的
进程。本发明的方法还应该理解为包括本领域的技术人员采用的所有治疗或预防性
治疗方案。
[0124] 术语“有效量”是指在组织系统、动物或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，而这正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的，包括缓解所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
[0125] 本发明化合物的有效量从约0.001毫克/千克/日至约300毫克/千克/日。
[0126] 其中本发明涉及施用式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药的组合物，术语“有效量”是指合在一起的
组合药物的量，从而组合作用引起所需的生物或药物反应。
[0127] 本领域的技术人员将会知道，可以独立优化和合并包括组合产品的各种有效量组分，以实现协同效果，从而与单独使用组合产品的各组分相比，更加有效地缓解病情。
[0128] 例如，包括式(I)化合物和托吡酯的施用量的组合产品的有效量为当同时或依次施用时具有有效联合效应的式(1)化合物的量和托吡酯的量。本领域技术人员应进一步认识到，如以上实例中的那样，在组合产品具有有效量的情况下，式(I)化合物或抗惊厥药(如，托吡酯)的任一种或二者的量单独地可能有效或无效。
[0129] 其中本发明涉及施用组合产品，可采用任何合适的方式同时、依次或以单一药物组合物共同施用本化合物和抗惊厥药或避孕药。在分别施用本化合物和抗惊厥药或避孕药组分时，每日各化合物的
给药次数可以不必相同，例如，如果一种化合物具有较长的活性持续时间，则其给药的
频率较低。
[0130] 可通过相同或不同的给药途径施用式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药。可通过相同或不同的给药途径施用式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药。
[0131] 施用方法的合适例子是口服、静脉(iv)、肌内(im)和皮下(sc)。还可以直接将化合物施用到神经系统，包括(但不限于)大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、椎管内或髓周途径等或它们的任何组合，或通过带有或未带有
泵装置的颅内或脊柱内针和/或
导管等或它们的任何组合进行给药。
[0132] 可以根据同时或交替的方案，在治疗过程中的相同或不同时间，同时以分开或单一形式施用式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药。
[0133] 本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂规格和疾病症状的严重程度而变化。另外，根据接受治疗的具体患者相关的因素，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、给药时间和夹杂症，将需要调整剂量。
[0134] 术语“CB受体介导的综合征、障碍或疾病”是指与由CB受体介导的生物反应有关并且导致生物体不适或预期寿命缩短的综合征、障碍或疾病。
[0135] CB受体介导的综合征、障碍或疾病可发生在动物和人中，并且包括食欲、代谢、糖尿病、
肥胖症、与青光眼相关的眼内压、社交、情绪、癫痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉孪、肠、呼吸、自发活动、运动、免疫、
炎症、细胞生长、疼痛或神经变性相关的综合征、障碍或疾病。
[0136] 与食欲有关的综合征、障碍或疾病包括，肥胖症、超重症状、
厌食症、贪食症、恶病质、食欲失调等。
[0137] 与肥胖有关的综合征、障碍或疾病包括遗传、饮食、食物摄取量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、衰老、活性降低、脂肪
块分布异常、脂肪区室分布异常等导致的肥胖症。
[0138] 与代谢有关的综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、
高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉硬化症、肝肿大、脂肪变性、丙氨酸转氨酶水平异常、炎症、动脉硬化症等。
[0139] 与糖尿病有关的综合征、障碍或疾病包括
葡萄糖失调、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症等。
[0140] II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)是代谢障碍(即，与代谢有关的综合征、障碍或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗在青少年和成人中都会引起影响眼、肾脏、神经和血管的慢性、长期的医学并发症，并可以导致失明、晚期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足够的胰岛素(胰岛素分泌异常)和不能有效利用胰岛素(在靶器官和组织中对胰岛素作用的抵抗)。患II型糖尿病的患者胰岛素相对缺乏。即在此类患者中，虽然他们实际存在的血糖水平低于预期，但
血浆胰岛素水平按绝对数值计却是正常到高。
[0141] II型糖尿病表现为以下列临床体征或症状：持久升高的
血糖浓度或高血糖；多尿；烦渴和/或多食症；慢性微血管并发症，例如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，例如高血脂和高血压。这些微血管和大血管并发症可以导致失明、晚期肾病、截肢和心肌梗塞。
[0142] 胰岛素抵杭综合征(IRS)(也称作X综合征、代谢综合征或代谢X综合征)是有可能导致患上II型糖尿病和心
血管疾病的病症，这些疾病包括葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常(如高三甘油酯、低HDL-胆固醇等)、高血压和肥胖症。
[0143] 与社交或情绪相关的综合征、障碍或疾病包括抑郁、焦虑、
精神病、社交情感障碍或认知障碍等。
[0144] 与物质滥用相关的综合征、障碍或疾病包括
药物滥用、药物
戒断、酒精滥用、酒精戒断、尼古丁戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛因滥用、海洛因戒断等。
[0145] 与学习、认知或记忆相关的综合征、障碍或疾病包括衰老、疾病、药物
副作用(不良事件)等引起的记忆丧失或障碍。
[0146] 肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括多发性硬化症、大脑瘫痪等。
[0147] 自发活动和运动综合征、障碍或疾病包括中
风、帕金森氏病、多发性硬化症、癫痫等。
[0148] 与肠相关的综合征、障碍或疾病包括与肠障碍相关的障碍(伴随或不伴随疼痛、腹泻或便秘)、过敏性肠综合征(以及肠障碍的其他形式等)、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎、克隆氏病等)以及
腹腔疾病。
[0149] 与呼吸相关的综合征、障碍或疾病包括慢性肺阻塞性疾病、肺气肿、哮喘、支气管炎等。
[0150] 与免疫或炎症相关的综合征、障碍或疾病包括过敏、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫疾病、免疫
缺陷、慢性神经性疼痛等。
[0151] 与细胞生长相关的综合症、障碍或疾病包括失调性哺乳动物
细胞增殖、
乳腺癌细胞增殖、
前列腺癌细胞增殖等。
[0152] 与疼痛相关的综合症、障碍或疾病包括中枢和外周通路介导的疼痛、骨和关节疼痛、疼痛引起的偏头痛、癌痛、月经痛、分娩痛等。
[0153] 与神经退行性病变相关的综合症、障碍或疾病包括
帕金森病、多发性硬化病、癫痫发作、创伤性头或脑损伤引起的缺血或继发性生化损伤、脑炎、眼损伤或中风等。
[0154] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防大麻素受体激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明大麻素激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0155] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防大麻素受体激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明大麻素激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0156] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防大麻素受体反向激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明大麻素受体反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0157] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明大麻素反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0158] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防大麻素受体反向激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含一种或多种避孕药的组合产品形式的本发明大麻素反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0159] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防大麻素受体拮抗剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
[0160] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防大麻素受体拮抗剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
[0161] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防大麻素受体拮抗剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括治疗性或预防性地对受试者施用有效量的含一种或多种避孕药的组合产品形式的本发明大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
[0162] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0163] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0164] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体反向激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0165] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体反向激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0166] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体反向激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含一种或多种避孕药的组合产品形式的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0167] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体反向激动剂介导的与食欲、肥胖或代谢有关的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0168] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体反向激动剂介导的与食欲、肥胖或代谢有关的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0169] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体反向激动剂介导的与食欲、肥胖或代谢有关的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含一种或多种避孕药的组合产品形式的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0170] 与食欲有关的综合征、障碍或疾病包括，肥胖症、超重症状、厌食症、贪食症、恶病质、食欲失调等。
[0171] 与肥胖有关的综合征、障碍或疾病包括遗传、饮食、食物摄取量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、衰老、活性降低、脂肪块分布异常、脂肪区室分布异常等导致的肥胖症。
[0172] 与代谢有关的综合症、障碍或疾病包括代谢综合症、血脂异常、血压升高、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉硬化症、肝肿大、脂肪变性、丙氨酸氨基转移酶水平异常、炎症、动脉硬化症等。
[0173] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体拮抗剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
[0174] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体拮抗剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
[0175] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB1受体拮抗剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含一种或多种避孕药的组合产品形式的本发明CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
[0176] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB2受体激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0177] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB2受体激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0178] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB2受体反向激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0179] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB2受体反向激动剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
[0180] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB2受体拮抗剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
[0181] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防CB2受体拮抗剂介导的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
[0182] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防与代谢有关的综合症、障碍或疾病；与食欲有关的综合症、障碍或疾病；与糖尿病有关的综合症、障碍或疾病；与肥胖有关的综合症、障碍或疾病；或与学习、认知或记忆有关的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的本发明化合物或其组合物的步骤。
[0183] 本发明包括针对有需要的受试者进行治疗、缓解或预防与代谢有关的综合症、障碍或疾病；与食欲有关的综合症、障碍或疾病；与糖尿病有关的综合症、障碍或疾病；与肥胖有关的综合症、障碍或疾病；或与学习、认知或记忆有关的综合症、障碍或疾病的方法，该方法包括对受试者施用有效量的含抗惊厥药的组合产品形式的本发明化合物或其组合物的步骤。
[0184] 本发明包括包含本发明化合物和任选的药用载体的掺合物的药物组合物或药物。
[0185] 本发明包括包含两种或多种本发明化合物和任选的药用载体的掺合物的药物组合物或药物。
[0186] 本发明还包括包含式(I)化合物、抗惊厥剂和任选的药用载体的掺合物的药物组合物或药物。
[0187] 此类药物组合物尤其适用于治疗患有与代谢有关的综合症、障碍或疾病；与食欲有关的综合症、障碍或疾病；与糖尿病有关的综合症、障碍或疾病；与肥胖有关的综合症、障碍或疾病；或与学习、认知或记忆有关的综合症、障碍或疾病的受试者。
[0188] 与式(I)化合物联合用于本发明方法和组合物的抗惊厥剂包括(但不限于)托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药用盐。
[0189] 托吡酯，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是当前在美国、欧洲和全球大部分市场上市售的用于治疗简单和复杂的部分性癫痫患者的发作，以及原发性或继发性癫痫患者的发作的药物。托吡酯是目前可用于口服的含25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂，和作为整个胶囊或打开并且喷洒至软食物上口服的15mg和25mg的喷洒式胶囊剂。以引用方式并入本文中的美国
专利No.4,513,006公开了托吡酯和托吡酯的类似物、它们的制备和治疗癫痫的用途。另外，也可通过以引用方式并入本文中的美国专利No.5,242,942和No.5,384,327中公开的方法来制备托吡酯。如本文所用，术语“托吡酯的类似物”是指在美国专利No.4,513,006(参见例如美国专利No.4,513,006的第1段第
36-65行)中公开的式(I)的氨基磺酸酯化合物。
[0190] 对于与式(I)的化合物联合用于本发明方法而言，托吡酯(或托吡酯的类似物)的施用量可为每日约10至约1000mg，优选地为每日约10至约650mg，更优选地为每日一至两次，每次约15至约325mg。
[0191] 卡马西平，5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-酰胺，是抗惊厥剂和三叉神经痛的特效止痛药，可作为100mg的咀嚼片剂；200mg的片剂；100、200和400mg的XR(缓释)片剂以及作为100mg/5mL(茶匙)的悬浮剂用于口服给药；美国专利No.2,948,718(其全文以引用的方式并入本文)公开了卡马西平及其使用方法。
[0192] 对于与式(I)的化合物联合用于本发明方法而言，卡马西平的施用量可为约200至约1200mg/日；优选地为约400mg/日。
[0193] 丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一种抗癫痫剂，可作为含250mg丙戊酸的软胶囊剂和作为每5mL含相当于250mg丙戊酸的钠盐的糖浆剂商购获得。美国专利No.4,699,927公开了丙戊酸和多种药用盐，该专利全文以引用方式并入本文。
[0194] 对于与式(I)的化合物联合用于本发明方法而言，丙戊酸的用量可为约250至约2500mg/日；优选地为约1000mg/日。
[0195] 拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，是一种口服的抗癫痫药，可作为含25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三嗪的片剂和作为含2mg、5mg或25mg的拉莫三嗪的咀嚼分散片剂商购获得。美国专利No.4,486,354公开了拉莫三嗪及其用途，该专利全文以引用方式并入本文。
[0196] 对于与式(I)的化合物联合用于本发明方法而言，拉莫三嗪的用量可为约50至约600mg/日，分一到二次施用；优选地为约200至约400mg/日；最优选地为约200mg/日。
[0197] 加巴喷丁，1-(氨基甲基)环己基乙酸，是用于
辅助治疗癫痫和成人带状疱疹的药物，可作为含100mg、300mg、和400mg的加巴喷丁的胶囊剂；含600mg和800mg的加巴喷丁的膜包衣片剂；以及含250mg/5mL的加巴喷丁的口服溶液剂商购获得。美国专利No.4,024,175和4,087,544公开了加巴喷丁及其使用方法，该专利全文以引用方式并入本文。
[0198] 对于与式(I)的化合物联合用于本发明方法而言，加巴喷丁的用量可为约300至约3600mg/日，分二到三次施用；优选地为约300至约1800mg/日；最优选地为约900mg/日。
[0199] 苯妥英钠，5，5-二苯基乙内酰脲钠盐，是一种口服的抗惊厥剂，可作为含100mg、200mg或300mg的苯妥英钠的胶囊剂商购获得。
[0200] 对于与式(I)的化合物联合用于本发明方法而言，苯妥英钠的用量可为约100至约500mg/日；优选地为约300至约400mg/日；最优选地为约300mg/日。
[0201] 本发明还包括包含式(I)的化合物、一种或多种避孕药和任选的药用载体的掺合物的药物组合物或药物。
[0202] 适 用 于 组 合 产 品 的 避 孕 药 包 括，例 如 ORTHOORTHOTRI- ORTHO TRI-CYCLEN 和ORTHO 所有这些药物可得自
Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ。还应该理解，适用于本发明的避孕药包括包含叶酸组分的那些避孕药。
[0203] 吸烟和肥胖已被确认为妇女服用口服避孕药的风险因子。已经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂是降低吸烟欲望和帮助饮食障碍的患者减轻体重的有用的治疗剂。
[0204] 因此，本发明还包括，通过与避孕药一起施用式(I)的CB1受体拮抗剂或CB1受体反向激动剂化合物或它们的掺合物中的至少一种，从而来减少服用避孕药的妇女的与吸烟或肥胖相关或与这两者均相关的风险因子的方法。
[0205] 采用此类化合物或其药物组合物或药物的目的是为了降低吸烟欲望或帮助服用避孕药的患者减轻体重，或两者同时进行。
[0206] 药物组合物
[0207] 术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产品，以及通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产品。本发明还包括使一种或多种本发明的化合物与药用载体混合；并且包括由此方法得到的那些组合物。预期的方法包括传统和现代制药技术。
[0208] 作为另外一种选择，或除了式(I)的化合物之外，本发明的药物组合物可包含与药用载体掺合的式(I)的化合物的药用盐或此类化合物或盐的前药或药用活性代谢物。
[0209] 术语“药物”指用于治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合症、障碍或疾病的产品。
[0210] “可药用载体”是指用于本发明组合物制剂的具有充分纯度和
质量的分子实体和组合物，而且，当对动物或人适量施用之后，不会产生不利的、过敏的或其他不良反应。
[0211] 由于临床应用和兽医应用均保含在本发明范围之内，因此药用制剂将包括临床应用和兽医应用的组合物或药物制剂。
[0212] 本发明包括使任何本发明的化合物和药用载体混合来制备组合物或药物的方法，并且包括由此方法获得的那些组合物或药物。预期的方法包括常规和非常规制药技术。其他例子包括包含与药用载体结合的至少两种本发明的化合物的混合物的组合物或药物。
[0213] 根据施用方法，可以多种剂量单位形式施用组合物或药物；其中此类方法包括(但不限于)采用药物管理领域的普通技术人员熟知的适当剂型的口服、舌下给药、经鼻腔给药(吸入或吹入)、
经皮给药、直肠给药、
阴道给药、局部给药(闭塞或不闭塞)、静脉注射(推注或输注)或用于注射(腹膜内注射、皮下注射、肌内注射、瘤内或肠外注射)。因此，术语“剂量单位”或“剂型”交互用来指(但不限于)片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、散剂、颗粒剂或灭菌溶液剂、乳剂或悬浮剂(用于从安瓿或使用诸如自动
注射器之类的设备注射，或用作气雾剂、喷洒剂或滴剂)。而且，可以适于每周或每月施用的形式(例如，作为适宜提供肌内注射的
长效制剂的活性化合物的不溶性盐(诸如癸酸盐))来提供该组合物。
[0214] 在制备剂型中，使主要活性成分(例如本发明的化合物或其可药用盐、外消旋物、对映体或非对映体)任选地与一种或多种药用载体(例如
淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、
润滑剂、助流剂、
粘合剂、崩解剂等)、一种或多种惰性药用赋形剂(例如水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、
防腐剂、
着色剂、糖浆等)、一种或多种常规制片成分(例如玉米淀粉、乳糖、
蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙、任何多种树胶等)和稀释剂(例如水等)混合，形成均匀的组合物(借此，活性成分被均匀分散或悬浮到整个混合物中)，其可容易地被细分为含等量本发明化合物的剂量单位。
[0215] 粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖、β-乳糖等)、玉米
甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、
苯甲酸钠、醋酸钠、
氯化钠等)。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基
纤维素、琼脂、
膨润土、黄原胶等。
[0216] 因给药方便，片剂和胶囊剂是有利的单位剂量口服剂型的代表，其中使用固体药用载体。如果需要，可使用标准技术对片剂包糖衣或
薄膜衣，或
肠溶衣。还可对片剂进行包衣或以其他方式制成复方制剂，以提供延长的疗效。例如，剂型可包含内部剂量和外部剂量组分，借此，外部组分以包层的形式覆在内部组分上。还可通过隔层将两种组分隔开，隔层可防止在胃中崩解(例如肠溶层)并允许内部组分完整地进入十二指肠，或者隔层可延迟或持续释放。可使用多种肠溶层和非肠溶层或包衣材料(诸如聚合酸、虫胶、乙醇、乙酸
纤维素等)或其组合。
[0217] 其中可包含本发明的化合物以用于口服的液体剂型包括(但不限于)水溶液剂、经适当矫味的糖浆剂、水或油混悬剂(使用适宜的合成或天然树胶分散剂或悬浮剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、褐藻酸盐、葡聚糖、
羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等)、经矫味的乳剂(使用适宜的可食用油，诸如
棉籽油、芝麻油、
椰子油、
花生油等)、酏剂，以及与多种可药用载体制成的其他类似液体剂型。
[0218] 如本领域同样已知的是，作为另外一种选择，可通过注射的方式非肠道给予本发明的化合物。对于非肠道给药，无菌溶液或注射用混悬剂可为非肠道载体，其中采用适当的液体载体、悬浮剂等。无菌溶液是优选的非肠道载体。在需要静脉注射时，使用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。非肠道制剂可由溶于合适的惰性液体载体(或与之混合)的活性成分组成。可接受的液体载体包括水性溶剂等等，以及用于帮助溶解或保存的其他任选成分。此类水性溶剂包括无菌水、林格氏溶液或等渗盐水溶液。作为另外一种选择，可使用无菌非挥发性油作为溶剂。其他任选成分包括
植物油(诸如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有机溶剂(诸如丙酮缩甘油、甘油、甲酰化物等)、防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、
镇痛剂等。通过使活性成分溶于或悬浮于液体载体中来制备非肠道制剂，借此最终剂量单位含0.005至10％重量的活性成分。
[0219] 可采用合适的鼻内给药载体经鼻给予本发明的化合物。可采用合适的局部
透皮给药载体或透皮贴片局部给予本发明的化合物。通过透皮给药系统给药需要持续的而非间歇的给药方案。
[0220] 也可通过快速溶解或缓慢释放的组合物给予本发明的化合物，其中组合物包含可
生物降解的快速溶解或缓慢释放载体(诸如
聚合物载体等)和本发明的化合物。快速溶解或缓慢释放载体是本领域所熟知的，并用于形成复合物，该复合物将活性化合物捕获在其中并在合适的环境(如水性、酸性、碱性等)下快速或缓慢地降解/溶解。此类粒子是有用的，因为它们在体液中可发生降解/溶解并释放其中的活性化合物。用于此类组合物的本发明的化合物、载体或任何赋形剂的粒径可采用本领域普通技术人员已知的技术进行最佳的调整。
[0221] 本发明包括本发明的化合物或其前药的组合物，化合物或其前药以缓解有需要的受试者的症状所必需的预防或
治疗有效量存在。本发明的化合物或其前药的预防或治疗有效量可介于约0.01ng至约1g的范围内，并可组成适于为受试者
选定的给药方法和给药方案的任何剂型。
[0222] 根据要治疗的受试者和疾病，对于平均体重约70kg的个体，每日预防或治疗有效量可为约0.01ng/kg至约300mg/kg；约0.1ng/kg至约200mg/kg；约0.5ng/kg至约100mg/kg；或约0.1ng/kg至约50mg/kg。
[0223] 最佳的预防或治疗有效量以及给药方法和给药方案可由本领域的技术人员容易地确定，并将根据与被治疗的具体患者相关的因素(年龄、体重、饮食和给药时间)、被治疗的症状的严重程度、所使用的化合物和剂量单位、给药方式和制剂强度而变化。
[0224] 可按照大约每日1次至大约每日5次的方案给予剂量单位，以达到治疗或预防有效量。用于口服的优选剂量单位为包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500mg活性成分的片剂。
[0225] 合成方法
[0226] 本发明的代表性化合物可根据下述一般合成方案合成，并在随后的具体合成实例中更具体地说明。通过举例说明的方式提供一般方案和具体实例；本发明不应被视为受所述的化学反应和条件的限制。在方案和实例中使用的各种起始材料的制备方法为本领域的技术人员所熟知的。未试图优化在任何实例反应中得到的收率。本领域的技术人员将会知道，如何通过反应时间、
温度、溶剂或
试剂的常规变化来提高此类收率。
[0227] 用于描述本发明的术语是常用的，并为本领域的技术人员已知的。当用于本文时，以下缩写和化学式具有指定的含义：
[0228]
[0229]
[0230] 方案A
[0231]
[0232] 使溶于试剂溶液(例如KOH水溶液等)的化合物A1与化合物A2的溶液反应，得到化合物A3。使溶于试剂溶液(例如，溶于诸如Et2O或THF等溶剂或它们的混合物中的LHMDS等)的化合物A3的溶液(溶于例如Et2O、THF等溶剂或它们的混合物)与乙二酸二乙酯化合物A4的溶液(溶于例如Et2O、THF等溶剂或它们的混合物)反应，生成化合物A5。
[0233] 以举例说明的方式在本方案中使用了乙二酸二乙酯化合物A4；但本发明的代表性化合物的范围不应被视为限于乙二酸二乙酯的使用或受化合物A4的未取代二乙酯部分的限制。本发明包括通过本领域技术人员已知的技术，采用其他酯代替化合物A4制备的化合物，这些酯如二甲氧基乙酸甲酯等，或被进一步取代的酯。
[0234]
[0235] 使化合物A5的溶液(溶于例如MeOH、EtOH、CH2Cl2等的一种或多种)与被取代的苯肼单盐酸盐或二盐酸盐化合物A6反应，得到化合物A7。
[0236] 可通过本领域技术人员已知的方法，使肼单盐酸盐或二盐酸盐化合物A6转
化成游离碱。在本发明的实例中，可原位(如本方案中示例性所示)或单独地(然后再加入反应混合物中)与K2CO3反应制备游离碱。如本方案中所示，化合物A6还可被多个R2取代基(如本文所定义)进一步取代。在许多情况下，取代的肼化合物A6可以商购获得。在无法商购获得时，可通过本领域技术人员已知的方法制备尤其是被取代的化合物A6。
[0237] 化合物A7在试剂溶液(例如溶于溶剂的LiOH或NaOH，溶剂的例子为THF、乙醇和水的混合物等)中反应，得到化合物A8。
[0238]
[0239] 在回流温度下，使化合物A8在试剂溶液(例如，溶于诸如CH2Cl2等溶剂中的SOCl2等)中反应，得到化合物A9。使化合物A9(溶于合适的溶剂)的溶液与化合物A10(溶于合适的溶剂)的溶液反应，得到由式(I)表示的化合物。
[0240] 下文中的合成实例更加全面地描述了包括在本发明范围内的特定化合物的制备。
[0241] 实例1
[0242] 5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-
羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺(Cpd 8)
[0243]
[0244] 将KOH水溶液(0.25g溶于4.4mL水)加入对氯苯甲
醛化合物1a(1.4g，10mmol)。将混合物加热至65℃。将戊酮化合物A2(1.1mL，10mmol)在10分钟内逐滴加入，并将反应混合物回流5小时，然后冷却至室温，并在室温下彻夜搅拌。将反应混合物用1N的HCl(26mL)
酸化，并用EtOAc稀释。分离有机层、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并
蒸发，得到粗产物。然后将粗产物用5％的EtOAc/己烷在
硅胶柱上纯化，得到0.65g(31％)的所需产物1-(4-氯-苯基)-2-甲基-戊-1-烯-3-酮化合物1b。
[0245] 在-78℃下，将溶于2mL THF中的化合物1b(0.65g，3.125mmol)逐滴加入溶于10mL THF的双三甲基硅基胺基锂(LHMDS)(3.125mL 1.0M的THF溶液)溶液中。在-78℃下将混合物搅拌1h。将溶于2mL THF中的乙二酸二乙酯化合物A4(0.46g，3.125mmol)在-78℃下缓慢加入。将混合物在此温度下搅拌1h，然后逐渐升至室温，并于室温下彻夜搅拌。浓缩混合物并将其置于100mL EtOAc中，然后用1N的HCl(2×50mL)和H2O(2×50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，蒸发得到橙色油状6-(4-氯-苯基)-3，5-二甲基-2，4-二氧代-5-己烯酸乙酯化合物1c(0.6g，62％)，其无须进一步纯化直接用于下一步骤。
[0246]
[0247] 将化合物1c(0.6g，1.94mmol)置于乙醇(20mL)中。然后加入无水2，4-二氯苯肼化合物1d(0.34g，1.94mmol)和K2CO3(0.54g，1.94mmol)。在室温下彻夜搅拌所得的混合物，然后过滤，并用乙醇(20mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并使用20％的EtOAc/己烷在硅胶柱上纯化，得到0.26g(30％)的5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯化合物1e。
[0248] 将化合物1e(0.26g，0.58mmol)溶于THF(6mL)中。加入氢氧化锂(LiOH)水溶液(0.071g溶于2mL水中)，然后加入乙醇(1mL)。在室温下将混合物搅拌48h，然后浓缩，再用水(10mL)稀释，并用1N的HCl进行酸化以将pH值调至4。用EtOAc(50mL)萃取水性悬浮液。将有机层用盐水洗涤，经
硫酸镁干燥，并蒸发得到5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸化合物1f(0.23g，96％)。
[0249]
[0250] 将化合物1f(0.23g，0.55mmol)置于CH2Cl2(4mL)中，并用亚硫酰氯(0.33mL)处理。加热所得的溶液，回流3小时，
真空除去溶剂，得到5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰氯化合物1g(0.24g，99％)。
[0251] 将化合物1i(0.044g，0.1mmol)的溶液加入溶于CH2Cl2(2mL)和Et3N(0.04mL，0.45mmol)的(1R)-1-环己基乙胺化合物1h(0.02g，0.15mmol)的溶液中。在室温下将所得的悬浮液搅拌2小时，然后用CH2Cl2(10mL)稀释。将所得的混合物用1N的HCl(2×10mL)和H2O(2×10mL)洗涤。使用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩，并用10％的EtOAc/己烷在硅胶+
柱上纯化，得到化合物8(40mg，75％)。MS 530(MH)。
[0252] 按照实例1的程序，更换相应的初始材料、试剂和溶剂，制备了下列化合物：
[0253]
[0254]
[0255]
[0256] 本领域的技术人员可根据本发明的合成方法制备其他化合物，差别只在于可用于本发明方法的初始材料、试剂和条件。
[0257] 生物学实例
[0258] 以下实例将阐述本发明的化合物为CB受体调节剂，可用于为有需要的受试者治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病。
[0259] 实例1
[0260] CB1或CB2激动剂或反向激动剂的结合分析
[0261] 人CB1和CB2受体在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)
转染的SK-N-MC细胞中稳定表达。在37℃、含5％CO2的大气中，于标准细胞培养条件下，使细胞在T-180细胞培养瓶中生长。通过胰蛋白酶处理并在匀浆缓冲液(10mM三羟甲基氨基甲烷、0.2mM mgCl2、5mMKCl，以及蛋白酶
抑制剂抑肽酶、亮抑酶肽、抑胃酶素A和杆菌肽)中匀化，收货细胞并离心(2000g)。然后将上清液在2M蔗糖(31,300g)中离心，得到半纯化的细胞膜碎片。将碎片重悬在匀浆缓冲液中并于-80℃下保存。
[0262] 在分析当天，于
冰上将碎片解冻并稀释到分析缓冲液(50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、5mM mgCl2、2.5mM EDTA、0.5mg/mL
脂肪酸，不含
牛血清
白蛋白，pH7.5)中。将经稀释3+
的细胞膜碎片与缓冲液、供试化合物或载体标准品以及放射配体[H] -CP-55，940(0.2nM)加入96孔聚乙烯板的孔中。测定含WIN 55，212(10uM)的孔中的非特异性结合。将孔板盖住并于30℃下孵育90分钟。然后将内容物吸到用0.5％聚乙烯亚胺预润湿的Packard Unifilter GF/C
过滤器底板上。用0.9％的盐水-0.5％的吐温20溶液漂洗和抽吸聚丙烯板的各孔共7次。将Unifilter板千燥，将闪烁液加入每个孔中并用TopCount闪烁计数器定量代表结合的计数。
[0263] CB1和CB2受体结合结果
[0264] 对于供试化合物，IC50结合值得自使用多种测试浓度的抑制率研究。通过线性回归计算结合值。
[0265] 对于无IC50结合值的化合物，抑制率(％)在a1.0μM或b0.2μM的测试浓度下获得。
[0266] 表1
[0267] 大麻素CB1受体结合
[0268]
[0269] 表2
[0270] 大麻素CB2受体结合
[0271]
[0272] 实例2
[0273] 针对CB1或CB2激动剂和反向激动剂对细胞内腺苷酸环化酶活性的影响的基于细胞的功能分析
[0274] CB1和CB2受体是经Gi蛋白影响细胞功能的G蛋白偶联受体(GPCR)。这些受体调控细胞内腺苷酸环化酶的活性，继而产生细胞内信使-环状AMP(cAMP)。
[0275] 在基线时或在非配体结合条件下，这些受体具有组成性活性并强力抑制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合进一步引起受体激活，并产生对腺苷酸环化酶活性的进一步抑制。反向激动剂的结合抑制受体的组成性活性并导致腺苷酸环化酶活性增强。
[0276] 通过监测细胞内腺苷酸环化酶活性，可测定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。
[0277] 分析
[0278] 在采用标准转染方法，用pcDNA3-CREβ-半乳糖苷酶和pcDNA3CB1受体(人)或pcDNA3CB2受体(人)的人cDNA稳定转染的SK-N-MC细胞中，评价供试化合物。通过表达CREβ-半乳糖苷酶，细胞应答通过cAMP激活的CRE启动子，产生β-半乳糖苷酶。当用CB1/CB2激动剂处理时，表达CREβ-半乳糖苷酶以及人CB1或CB2受体的细胞将产生较少的β-半乳糖苷酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，将产生更多的β-半乳糖苷酶。
[0279] 细胞生长
[0280] 在37℃、含5％CO2的大气中，于标准细胞培养条件下，使细胞在96孔板中生长。3
