专利汇可以提供包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且在基材上沉积包含 聚合物 和药剂的涂层的方法,所述方法包括以下步骤:通过第一孔以干粉末形式排出 治疗 所需形态的至少一种药剂;通过第二孔以干粉末形式排出至少一种聚合物;将所述聚合物和/或药物颗粒沉积在所述基材上,其中,在基材与药物和/或聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及在不会显著改变所述药剂形态的条件下 烧结 所述涂层。,下面是包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层专利的具体信息内容。
1.一种经涂布的冠状动脉支架,其包括:
支架框架;和
雷帕霉素-聚合物涂层,其中至少部分雷帕霉素以晶体形式存在。
2.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,用聚对亚苯基 二甲基C的底涂层预先涂布支架框架,所述雷帕霉素-聚合物涂层包含聚甲基丙烯 酸丁酯(PBMA)和聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)。
3.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,用聚对亚苯基 二甲基C的底涂层预先涂布支架框架,所述雷帕霉素-聚合物涂层包含一种或多种 基于苯乙烯的(共聚)聚合物。
4.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,用聚对亚苯基 二甲基C的底涂层预先涂布支架框架,所述雷帕霉素-聚合物涂层包含一种或多种 可再吸收性聚合物。
5.如权利要求2所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述雷帕霉素- 聚合物涂层具有基本均匀的厚度,涂层中的雷帕霉素基本均匀地分散在雷帕霉素- 聚合物涂层中。
6.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述支架尖端 部分的平均雷帕霉素含量高于支架的总体平均雷帕霉素含量。
7.如权利要求6所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述尖端部分 的平均雷帕霉素含量至少是支架的总体平均雷帕霉素含量的大约110%。
8.如权利要求6所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述尖端部分 限定所述支架的末端,占支架长度的1/3。
9.如权利要求6所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,包括位于所述 支架的两个末端处的两个尖端部分。
10.如权利要求9所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,每个尖端部分 占所述支架长度的1/3。
11.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述雷帕霉素 的至少一部分形成不同于聚合物所形成的一种或多种相的相。
12.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述雷帕霉素 中至少50%是晶体。
13.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述雷帕霉素 中至少75%是晶体。
14.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述雷帕霉素 中至少90%是晶体。
15.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述雷帕霉素 中至少95%是晶体。
16.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述雷帕霉素 中至少99%是晶体。
17.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述聚合物是 两种或更多种聚合物的混合物。
18.如权利要求10所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述聚合物 的混合物在雷帕霉素颗粒周围形成连续膜。
19.如权利要求10所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述两种或 更多种聚合物是密切混合的。
20.如权利要求12所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述混合物 不包含超过约20纳米的单一聚合物区域。
21.如权利要求10所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述混合物 中的每种聚合物都包含一离散的相。
22.如权利要求14所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,由所述混合 物中的聚合物形成的离散相大于约10纳米。
23.如权利要求14所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,由所述混合 物中的聚合物形成的离散相大于约50纳米。
24.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述支架中的 雷帕霉素的保存期至少为3个月。
25.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述支架中的 雷帕霉素的保存期至少为6个月。
26.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述支架中的 雷帕霉素的保存期至少为12个月。
27.如权利要求1所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述支架提供 洗脱曲线,其中,在生理情况下将复合体植入对象体内之后1周内有约10-50%的 雷帕霉素洗脱,在2周内有约25-75%的雷帕霉素洗脱,在4周内有约50-100%的 雷帕霉素洗脱。
28.一种经涂布的冠状动脉支架,其包括:
支架框架;
大环内酯免疫抑制性(limus)药物-聚合物涂层,其中至少部分药物以晶体形式 存在。
29.如权利要求28所述的经涂布的支架,其特征在于,所述大环内酯免疫抑 制性药物包括以下的一种或多种:雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维 莫司)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1,2- 二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E,4’S)-40-O-(4’,5’-二羟基戊 -2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟 基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基 -雷帕霉素、40-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2, 3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰 氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N- 咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基- 雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2- 羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、 40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰 基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’,5’- 二乙氧甲酰基-1’,2’,3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他 克莫司)和42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(特色罗利)。
30.如权利要求30所述的经涂布的冠状动脉支架,其特征在于,所述大环 内酯免疫抑制性药物中至少50%是晶体。
31.一种涂布基材的方法,所述涂层包含:
至少一种聚合物;和
至少一种治疗所需形态的药剂和/或至少一种活性生物制剂;
所述方法包括以下步骤:
通过第一孔以干粉末形式排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂;
通过第二孔以干粉末形式排出至少一种聚合物;
在所述基材上沉积所述聚合物以及药剂和/或活性生物制剂颗粒,其中,在 基材与聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势,从而形成所述涂 层;以及
在不会显著改变所述药剂的形态和/或所述生物制剂的活性的条件下烧结 所述涂层。
32.一种涂布基材的方法,所述涂层包含:
至少一种聚合物;和
至少一种治疗所需形态的药剂和/或至少一种活性生物制剂;
所述方法包括以下步骤:
通过第一孔以干粉末形式排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂;
形成包含至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或接近超 临界的流体溶液,通过第二孔在足以形成所述聚合物的固体颗粒的条件下排出 所述超临界或接近超临界的流体溶液;
在所述基材上沉积所述聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒,其中,在基 材与聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层; 以及
在不会显著改变所述药剂的形态和/或所述生物制剂的活性的条件下烧结 所述涂层。
33.一种在基材上沉积涂层的方法,所述涂层包含:
至少一种聚合物;
至少一种干粉末形式的治疗所需形态的药剂和/或至少一种活性生物制剂;
所述方法包括以下步骤:
通过第一孔排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂;
形成包含至少一种溶剂和至少一种聚合物的聚合物溶液的第一物流;
形成包含至少一种超临界流体的超临界或接近超临界的流体的第二物流;
使所述第一和第二物流相接触,从而使所述超临界或接近超临界的流体作 为所述溶液在足以形成所述聚合物的颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒,其中,在基材与 聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述药剂的形态和/或所述生物制剂的活性的条件下烧结 所述涂层。
34.一种经涂布的可植入医疗器件,其包括:
基材;和
位于所述基材上的厚度基本均匀的涂层,其中,所述涂层包含至少一种聚 合物以及至少一种治疗所需形态的药剂和/或至少一种包含活性次级、三级或四 级结构的活性生物制剂。
35.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述涂层包含至少两种 药剂和/或活性生物制剂。
36.一种基材,其包括通过如权利要求31、32或33所述方法形成的涂层。
37.一种生物医学植入物,其包括通过如权利要求31、32或33所述方法 形成的涂层。
38.如权利要求31所述的方法,其特征在于,还包括在所述涂层上沉积顶 层。
39.如权利要求38所述的方法,其特征在于,所述顶层是聚合物膜。
40.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述方法在开口容器中进行。
41.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述方法在密闭容器中进行。
42.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述第一孔和第二孔为单个 孔。
43.如权利要求42所述的方法,其特征在于,在排出之前将所述聚合物与 所述药剂和/或活性生物制剂混合在一起。
44.如权利要求42所述的方法,其特征在于,所述聚合物与所述药剂和/ 或活性生物制剂颗粒同时排出。
45.如权利要求31所述的方法,其特征在于,按顺序排出所述聚合物与所 述药剂和/或活性生物制剂。
46.如权利要求31所述的方法,其特征在于,经所述第一孔和第二孔排出 形成多层涂层。
47.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述药剂和/或活性生物制 剂均匀分散在所述涂层中。
48.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述药剂和/或活性生物制 剂没有均匀分散在所述涂层中。
49.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述方法还包括排出包含干 粉末形式的治疗所需形态的第二药剂和/或活性生物制剂的第三干粉末,从而在 所述基材上沉积包含至少两种不同药剂和/或活性生物制剂的涂层。
50.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述基材带静电。
51.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述基材是生物医学植入物。
52.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述基材是可生物降解的。
53.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述基材和所述涂层是可生 物降解的。
54.如权利要求51所述的方法,其特征在于,所述生物医学植入物选自: 支架、关节、螺钉、棒、销钉、板、U形钉、分流器、夹钳、卡夹、缝线、缝 线锚凹、电极、导管、导线、移植物、敷料、起博器、起博器外壳、心率转变 器、心率转变器外壳、去纤颤器、去纤颤器外壳、假体、耳科引流管、眼科植 入物、整形外科器件、椎间盘、骨替代物、吻合器件、血管外周包裹物、结肠 瘘袋固定器件、止血屏障物、血管植入物、血管支持物、组织粘合剂、组织封 闭剂、组织支撑架和管腔内器件。
55.如权利要求31、32或33所述的方法,其特征在于,所述至少一种聚 合物选自:聚甲基丙烯酸烷基酯、聚烯烃-共聚-乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚氨酯、 聚酸酐、脂族聚碳酸酯、聚羟基烷羧酸酯、含有硅酮的聚合物、聚烷基硅氧烷、 脂族聚酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯-共聚-乙交酯、聚(表-己内酯)、聚 四卤代烯烃、聚苯乙烯、聚(膦酸松(phosphasone))、以及它们的共聚物和组合。
56.如权利要求31、32或33所述的方法,其特征在于,所述至少一种聚合物 选自聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、以及它们的 共聚物和组合。
57.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述药剂的治疗所需形态是晶 体或半晶体。
58.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述粉末形式的药剂的至少50% 是晶体或半晶体。
59.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述药剂包含至少一种药物。
60.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述至少一种药物选自:防止 血管再狭窄药、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高 血压药、ETC。
61.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂的活性具 有治疗或预防价值。
62.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述生物制剂选自:肽、蛋 白质、酶、核酸、反义核酸、抗微生物剂、维生素、激素、类固醇、脂类、多 糖和碳水化合物。
63.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂的活性受 到所述活性生物制剂的次级、三级或四级结构的影响。
64.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂具有在烧 结所述涂层的步骤之后不发生明显变化的次级、三级或四级结构。
65.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂还包含稳 定剂。
66.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述烧结过程包括用压缩气 体、压缩液体或超临界流体对所述经涂布的基材进行处理,所述压缩气体、压 缩液体或超临界流体是聚合物以及药剂和/或生物制剂的非溶剂。
67.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述压缩气体、压缩液体或 超临界流体包括二氧化碳、异丁烯或它们的混合物。
68.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述至少一种聚合物包括两 种或更多种聚合物的情况,其中,第一种聚合物在水性介质中溶胀,第二种聚 合物基本上不会在水性介质中溶胀。
69.如权利要求68所述的方法,其特征在于,所述药剂和/或活性生物制 剂从第一种聚合物被洗脱至水性介质中,但是基本上不会从第二种聚合物被洗 脱。
70.如权利要求69所述的方法,其特征在于,通过改变选自以下的至少一 个参数,可以对所述药剂和/或活性生物制剂的洗脱曲线进行控制:聚合物的相 对量、聚合物粒径、聚合物颗粒形状、聚合物的物理分布、烧结条件或者它们 的任意组合。
71.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述涂层包括微观结构。
72.如权利要求71所述的医疗器件,其特征在于,所述微观结构包括微通 道、微孔和/或微空腔。
73.如权利要求71所述的医疗器件,其特征在于,所述药剂和/或活性生 物制剂的颗粒被隔离或包封在所述微观结构中。
74.如权利要求71所述的医疗器件,其特征在于,选择所述微观结构以使 所述药剂和/或活性生物制剂受控释放。
75.如权利要求71所述的医疗器件,其特征在于,选择所述微观结构进行 以使所述药剂和/或活性生物制剂持续释放。
76.如权利要求71所述的医疗器件,其特征在于,对所述微观结构进行选 择,使得可以连续地释放所述药剂和/或活性生物制剂。
77.如权利要求71所述的医疗器件,其特征在于,选择所述微观结构以使 所述药剂和/或活性生物制剂脉冲式释放。
78.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述方法包括以 下步骤:
形成包含所述至少一种药剂的第一超临界或接近临界的流体混合物;
形成包含所述至少一种聚合物的第二超临界或接近临界的流体混合物;
通过第一孔在足以形成所述药剂的固体颗粒的条件下排出第一超临界或 接近临界的流体混合物;
通过第一孔或者通过第二孔在足以形成所述聚合物的固体颗粒的条件下 排出第二超临界或接近临界的流体混合物;
将固体药剂颗粒和/或聚合物颗粒沉积在所述基材上,其中,在基材与药剂 和/或聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
79.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述固体药物颗粒以晶体或 半晶体形成沉积在所述基材上。
80.如权利要求78所述的方法,其特征在于,沉积在所述基材上的所述固 体药物颗粒中至少50%以晶体或半晶体形式存在。
81.如权利要求68所述的方法,其特征在于,所述第一和/或第二超临界 或接近临界的混合物在RESS条件下排出。
82.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述基材是可植入医疗器件。
83.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述基材是血管支架。
84.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述基材是冠状动脉支架。
85.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第一超临界或接近临界 的混合物包含溶解在以下物质中的至少一种药剂:异丁烯、二甲醚、氯氟烃、 氢氟烃、氢氟醚、二氧化碳或它们的混合物。
86.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第一超临界或接近临界 的混合物包含溶解在以下物质中的至少一种药剂:异丁烯、二氧化碳或它们的 混合物。
87.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第一超临界或接近临界 的混合物包含溶解在异丁烯中的至少一种药剂。
88.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第二超临界或接近临界 的混合物包含溶解在以下物质中的至少一种聚合物:异丁烯、二甲醚、氯氟烃、 氢氟烃、氢氟醚、二氧化碳或它们的混合物。
89.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第二超临界或接近临界 的混合物包含溶解在以下物质中的至少一种聚合物:异丁烯、二氧化碳或它们 的混合物。
90.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第二超临界或接近临界 的混合物包含溶解在异丁烯中的至少一种聚合物。
91.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述至少一种药剂选自:紫 杉醇、西罗莫司、依维莫司、左他莫司(Zotarolimus)、地塞米松、他克莫司、 拜欧莫司(Biolimus)、来氟米特、甲基强的松龙、环孢菌素、霉酚酸、咪唑立宾、 曲尼司特、血管抑肽、甲氨喋呤、放线菌素、Abbott ABT-578、RestenASE、2- 氯-脱氧腺苷紫杉醇和紫杉醇衍生物、西罗莫司和衍生物、利妥昔单抗、阿瓦斯 丁、赫赛汀、阿克伐司、CA酶(Caflo Activase)、TNK酶、双氯芬酸、吲哚美 辛、布洛芬、舒林酸、阿昔单抗、肝素及其衍生物例如依诺肝素、达肝素、那 屈肝素、亭扎肝素、水蛭素、水蛭肽、华法林及其衍生物。
92.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述聚合物选自:聚(甲基 丙烯酸烷基酯)例如聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯 -共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、聚乙烯、聚丁烯和聚丁烯共聚物、聚氨酯、聚酸酐、 脂族聚碳酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)和其他聚(羟基烷酸酯)、聚(烷基硅氧烷)例如 聚(二甲基硅氧烷)(PDMA)和其他硅酮聚合物、脂族聚酯、聚乙交酯(PGA)、聚 丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚(表-己内酯)(PCL)、聚四氟 乙烯(PTFE)和PTFE共聚物、聚苯乙烯和聚苯乙烯共聚物以及聚(膦酸松)。
93.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述聚合物选自聚(甲基丙烯酸 丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它们的混合物。
94.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述聚合物选自聚(甲基丙烯酸 丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它们的混合物,所述第一超临界 或接近临界的混合物包含溶解在以下物质中的至少一种药剂:异丁烯、二氧化碳或 它们的混合物。
95.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述聚合物选自聚(甲基丙烯酸 丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它们的混合物,所述第一超临界 或接近临界的混合物包含溶解在异丁烯中的至少一种药剂。
96.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述烧结过程在浓稠二氧化碳 中在大约0-80℃的温度下进行,从而改善基材的体相性质以及涂层对所述基材的 粘着性而不会改变所述至少一种药剂的性质。
97.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述涂层具有基本均匀的厚度, 基本上覆盖了所述基材的整个表面。
98.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述涂层中基本没有聚集的药 物颗粒。
99.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第一和第二超临界或接近 临界的混合物从两个不同的来源排出。
100.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第一和第二超临界或接近 临界的混合物从相同来源供应。
101.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第一和第二超临界或接近 临界的混合物同时排出。
102.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第一和第二超临界或接近 临界的混合物连续地排出。
103.如权利要求78所述的方法,其特征在于,排出所述第一和第二超临界或 接近临界的混合物以形成多层涂层。
104.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述方法还包括排出包含第二 药剂的第三超临界或接近临界的混合物的步骤,在所述器件上沉积包含至少两种不 同药剂的涂层。
105.如权利要求78所述的方法,其特征在于,通过静电方式沉积在基材上的 聚合物颗粒首先形成单个聚合物纳米颗粒的涂层,这些单个聚合物纳米颗粒随后与 相邻的聚合物纳米颗粒聚结形成聚合物膜。
106.如权利要求105所述的方法,其特征在于,所述聚合物膜包括微观结构。
107.如权利要求106所述的方法,其特征在于,所述药物颗粒被隔离在所述 微观结构中。
108.如权利要求107所述的方法,其特征在于,所述微观结构包括微通道、 微孔和/或微空腔。
109.如权利要求107所述的方法,其特征在于,选择所述微观结构以使所述 药剂持续释放。
110.如权利要求78所述的方法,其特征在于,通过电接地的喷嘴排出聚合物 和/或药剂,基板是带电的。
111.如权利要求78所述的方法,其特征在于,通过带电的喷嘴排出聚合物和 /或药剂,基板是电接地的。
112.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述超临界流体混合物至少包 含第一和第二药剂,其中,聚合物和固体药物颗粒以静电方式沉积在基板上,在所 述聚合物颗粒形成的膜中形成第一药物颗粒和第二药物颗粒的固体微米级或纳米 级分散体。
113.如权利要求78所述的方法,其特征在于,通过第一孔排出所述第一超临 界或接近临界的流体混合物;通过第二孔排出所述第二超临界或接近临界的流体混 合物,以基本上彼此独立的方式形成所述固体药物颗粒和所述聚合物颗粒。
114.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述电场的场强约为0.1-75 千伏/厘米。
115.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述药剂的固体颗粒的平均粒 径小于5微米。
116.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述药物颗粒的平均粒径约为 10-500纳米。
117.如权利要求78所述的基材,其特征在于,所述涂层的厚度约为0.5-30 微米。
118.如权利要求78所述的方法,其特征在于,形成所述第一超临界或接近临 界的流体混合物的步骤包括将药剂直接溶解在超临界流体溶剂中,而非先将药物溶 解在非超临界流体溶剂中。
119.如权利要求78所述的方法,其特征在于,所述第一和/或第二超临界或 接近临界的流体混合物包含至少辅助溶剂,以超临界流体混合物的重量为基准计, 辅助溶剂的含量等于或小于25重量%。
120.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述方法包括:
形成包含至少一种聚合物和至少一种药剂的超临界或接近临界的流体混合 物;
通过收缩装置在足以形成基本不含一种或多种超临界流体溶剂的药剂颗粒和 聚合物颗粒的条件下喷射超临界或接近临界的流体混合物,其中,所述收缩装置包 含绝缘材料;
提供固定在收缩装置上的第一电极,该电极能够产生电场,使固体药物颗粒 和/或聚合物在离开收缩装置之后带有第一电势;
沉积带电的固体药物颗粒和聚合物颗粒,在所述基材上形成涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
121.如权利要求120所述的方法,其特征在于,所述第一电极靠近从收缩装 置排出的喷射流。
122.如权利要求120所述的方法,其特征在于,所述方法还包括在基材上耦 合第二电极,使基材带有第二电势。
123.如权利要求120所述的方法,其特征在于,所述方法还包括提供密封排 出的喷射流的腔室,其中,所述腔室包含绝缘材料。
124.如权利要求78或120所述的方法,其特征在于,以10个或更多个基材/ 小时的速率生产经涂布的基材。
125.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其包括以下步骤:
形成包含第一溶剂和至少一种聚合物的聚合物溶液的第一物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流;
使所述第一与第二物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所 述第一溶剂在足以形成聚合物的颗粒的条件下的稀释剂;
形成包含第二溶剂和至少一种药剂的溶液的第三物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第四物流;
使所述第三与第四物流相接触,其中,所述超临界或接近临界的流体作为所 述第二溶剂在足以形成药剂的颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积聚合物和/或药物颗粒,其中,在基材与药物和/或聚合物颗 粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
126.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其中,所述基材用 一种或多种聚合物预先涂布,所述方法包括以下步骤:
形成包含溶剂和至少一种药剂的溶液的第一物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流;
使所述第一与第二物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所 述溶剂在足以形成药剂的颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积药物颗粒,其中,在基材与药物颗粒之间保持电势,从而 形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
127.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其中,所述基材用 一种或多种药剂预先涂布,所述方法包括以下步骤:
形成包含溶剂和至少一种聚合物的溶液的第一物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流;
使所述第一与第二物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所 述溶剂在足以形成聚合物的颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积聚合物颗粒,其中,在基材与药物颗粒之间保持电势,从 而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
128.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述方法包括以下 步骤:
向同轴圆柱形喷射管中共同引入逆溶剂流体混合物和至少一种药剂在运载体 中的溶液或悬浮液,所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物,所 述运载体可溶于或基本可溶于该逆溶剂流体混合物;使逆溶剂流体与所述至少一种 药剂的溶液或悬浮液相接触,形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载体和 药剂的组合物流;
通过所述喷射管的孔将组合物流喷入容器中,其中,在所述基材上沉积所述 药物颗粒之前,从所述溶液或悬浮液中萃取出运载体,形成基本不含运载体的药剂 颗粒;
将药物颗粒沉积到预先用位于所述容器中的至少一种聚合物颗粒涂布的 基材上,其中,在基材与聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
129.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述方法包括以下 步骤:
向同轴圆柱形喷射管中共同引入逆溶剂流体混合物和至少一种聚合物在运载 体中的溶液或悬浮液,所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物, 所述运载体可溶于或基本可溶于该逆溶剂流体混合物;使逆溶剂流体与所述至少一 种聚合物的溶液或悬浮液相接触,形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载 体和聚合物的组合物流;
通过所述喷射管的孔将组合物流喷入容器中,其中,在所述基材上沉积所述 聚合物颗粒之前,从溶液或悬浮液中萃取出所述运载体,形成基本不含运载体的聚 合物颗粒;
将药物颗粒沉积到预先用位于所述容器中的至少一种聚合物颗粒涂布的 基材上,其中,在基材与聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
130.如权利要求125、126或128所述的方法,其特征在于,所述固体药物颗 粒以晶体或半晶体形式沉积到所述基材上。
131.如权利要求125、126或128所述的方法,其特征在于,所述固体药物颗 粒中的至少50重量%以晶体或半晶体形式沉积到所述基材上。
132.如权利要求126或128所述的方法,其特征在于,所述预先涂布有聚合 物的基材在RESS条件下制备。
133.如权利要求127或129所述的方法,其特征在于,所述预先涂布有药剂 颗粒的基材在RESS条件下制备。
134.如权利要求128所述的方法,其特征在于,所述药剂颗粒中的至少一部 分在通过所述第一圆柱形喷射管的孔排出所述物流之前在所述物流中形成。
135.如权利要求128所述的方法,其特征在于,所述药剂颗粒中的至少一部 分在通过所述第一圆柱形喷射管的孔排出所述物流之后在所述物流中形成。
136.如权利要求125、126或128所述的方法,其特征在于,通过调节以下参 数中的一种或多种,可以控制所述药物颗粒的平均粒径、粒径分布和/或形态:容 器温度、容器压力、包含所述至少一种药剂的溶液或悬浮液的流速和/或组成、所 述超临界或接近临界的流体混合物的流速和/或组成。
137.如权利要求125、126、127或128所述的方法,其特征在于,当温度保 持在约0-80℃时在容器中沉积颗粒。
138.如权利要求125、126、127或128所述的方法,其特征在于,当压力保 持在约1-150大气压时在容器中沉积颗粒。
139.如权利要求125、126、127或128所述的方法,其特征在于,一种或多 种物流的流速保持在约0.1-10.0立方厘米/分钟。
140.如权利要求125所述的方法,其特征在于。第二和第一物流的流速比以 及/或者第四和第三物流的流速比大于1:1。
141.如权利要求125、126、127、128或129所述的方法,其特征在于,所述 基材是可植入医疗器件。
142.如权利要求125、126、127、128或129所述的方法,其特征在于,所述 基材是血管支架。
143.如权利要求125、126、127、128或129所述的方法,其特征在于,所述 基材是冠状动脉支架。
144.如权利要求125、126、127、128或129所述的方法,其特征在于,所述 基材是整形外科器件。
145.如权利要求125、126、127、128或129所述的方法,其特征在于,所述 烧结步骤在浓稠二氧化碳中在大约0-80℃的温度下进行,从而改善基材的体相性 质以及涂层对所述基材的粘着性而不会改变所述至少一种药剂的性质。
146.如权利要求125、126、127、128或129所述的方法,其特征在于,所述 涂层具有基本均匀的厚度,基本上覆盖了所述基材的整个表面。
147.如权利要求125、126、127、128或129所述的方法,其特征在于,所述 聚合物膜包括微观结构。
148.如权利要求147所述的方法,其特征在于,所述药物颗粒被隔离或包封 在所述微观结构中。
149.如权利要求148所述的方法,其特征在于,所述微观结构包括微通道、 微孔和/或微空腔。
150.如权利要求148所述的方法,其特征在于,选择所述微观结构以使所述 至少一种药剂持续释放。
151.如权利要求148所述的方法,其特征在于,选择所述微观结构以使所述 至少一种药剂受控释放。
152.一种基材,其包括通过如权利要求125、126、127、128或129所述方法 形成的涂层。
153.一种可植入医疗器件,其包括通过如权利要求125、126、127、128或 129所述方法形成的涂层。
154.如权利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法,其特征 在于,所述至少一种药物选自:防止血管再狭窄药、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎 药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神药物、镇定剂、抗止吐药、肌 松药、糖肾上腺皮质激素、用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的制剂、抗变 应性过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血剂、抗霉菌药、止咳药、动脉硬化治 疗药、利尿药、蛋白质、肽、酶、酶抑制剂、痛风治疗药、它们的激素及其和 抑制剂、强心苷、免疫治疗剂和细胞分裂素因子、轻泻剂、降脂药、偏头痛治 疗药、无机制品、耳科治疗剂、抗帕金森氏病药、甲状腺治疗药、解痉药、血 小板凝集抑制剂、维生素、细胞抑制剂和转移抑制剂、植物药剂、化学治疗剂 和氨基酸。合适的活性组分的例子是:阿卡波糖、抗原、β-受体阻断剂、非甾 体抗炎药(NSAID)、强心苷、乙酰水杨酸、阻止病毒抑制剂生成剂、阿克拉霉 素、阿昔洛韦、顺铂、放线菌素、α-和β-拟交感神经药、奥美拉唑、别嘌呤 醇、前列地尔、前列腺素、金刚胺、溴环己胺醇、氨氯地平、甲氨喋呤、S-氨 基水杨酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、硫唑嘌呤、巴柳氮、 倍氯米松、倍他司汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、安定和安定衍生物、布地奈德、 丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡 托普利、头孢菌素、西替利嗪、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、 胰岛素、西咪替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、复 方新诺明、可待因、咖啡因、维生素D和维生素D的衍生物、考来烯胺、色甘 酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢霉素、环 丙孕酮、卡拉巴豆碱、达哌唑、去氧孕烯、地索奈德、双肼屈嗪、地尔硫卓、 麦角生物碱、茶苯海明、二甲基亚砜、二甲硅油、多潘利酮和多潘利酮衍生物、 多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、多西拉敏、达哌唑、巴比妥、双氯芬酸、糖苷抗 生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依那普利、麻黄素、肾上腺素、依泊 汀和依泊汀衍生物、吗啡喃、钙拮抗剂、伊立替康、莫达非尼、奥利司他、肽 抗生素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、西地那非、托吡酯、大环内酯抗生素、 雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾丸激素和睾丸激素衍生物、 雄性激素和雄性激素衍生物、乙水杨胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、 乙羟茶碱、依托泊苷、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、 芬替康唑、旋转酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟脲嘧啶、氟西汀、 氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特罗、磷霉素、呋塞 米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韦、吉非罗齐、庆大霉素、银杏、圣约翰草、 格列本脲、脲衍生物如口服抗糖尿病药、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、 谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、旋转酶抑制剂、胍乙 啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、肼屈嗪、氢氯噻嗪和 氢氯噻嗪衍生物、水杨酸盐、羟嗪、伊达比星、异环磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美 辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、葡 糖醇和葡糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索 拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、 麦角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯咪唑、 麦皮凡林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、 美罗培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、甲氨喋呤、哌甲酯、甲基 强的松龙、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米 诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、吗啡和吗 啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可汀、纳他霉素、 新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫拉唑、 尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、诺氟沙星、安替比林甲胺 甲烷、那可汀、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉嗪、奥美拉唑、奥莫康 唑、恩丹西酮、奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、羟甲唑啉、潘多拉唑、扑热 息痛、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、 奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰 松、苯妥英、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、 吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘 洛尔、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫平、喹那普利、 喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利 培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂甙元、芦丁和芦 丁衍生物、沙巴达、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、 舍吲哚、舍曲林、硅酸盐、西地那非、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨 酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、 硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、 舒马曲坦、氯化琥珀胆碱、他克林、他克莫司、他林洛尔、它莫西芬、牛磺罗 定、他扎罗汀、替马西泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布 他林、特非那丁、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑林、可可碱、茶碱、 布替嗪、甲巯咪唑、吩噻嗪、噻替哌、噻加宾、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹 定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、替瑞酰、替扎尼定、 妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗 雌激素、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲 安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、三氟尿苷、甲氧苄啶、曲米 帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲金刚胺、氨丁三醇、三苯乙醇、曲克 芦丁、妥布特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、伐 昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵、伟哥、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺 苷、氨己烯酸、维洛沙秦、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、 长春西汀、维喹地尔、华法林、烟酸占替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、 齐多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆和佐替平。
155.如权利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法,其特 征在于,药剂与聚合物的比例约为1:50到5:1。
156.如权利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法,其特 征在于,所述基材是选自以下的生物医学植入物:支架(例如血管支架)、电极、 导管、导线、可植入起博器、心率转变器或去纤颤器外壳、关节、螺钉、棒、 眼科植入物、股骨销钉、骨板、移植物、吻合器件、血管外周包裹物、缝线、 U形钉、脑积水分流器、透析移植物、结肠瘘袋固定器件、耳科引流管、起博 器和可植入心率转变器和去纤颤器的导线、椎间盘、骨销钉、缝线锚凹、止血 屏障物、夹钳、螺钉、板、卡夹、血管植入物、组织胶粘剂和封闭剂、组织支 撑架、各种敷料(例如伤口敷料)、骨替代物、管腔内器件和血管支持物。
157.如权利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法,其特 征在于,所述烧结步骤改善了体相性质、保形性和/或涂层对所述基材的粘着性。
158.如权利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法,其特 征在于,所述烧结步骤包括用压缩气体、压缩液体或超临界流体对经涂布的基 材进行处理,所述压缩气体、压缩液体或超临界流体是聚合物及药剂和生物制 剂的非溶剂。
159.如权利要求158所述的方法,其特征在于,所述压缩气体、压缩液体 或超临界流体是二氧化碳。
160.一种在基材上沉积包含聚合物和生物制剂的涂层的方法,所述方法包 括以下步骤:
形成包含第一溶剂和至少一种聚合物的聚合物溶液的第一物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流;
使所述第一与第二物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为 所述第一溶剂在足以形成聚合物的颗粒的条件下的稀释剂;
形成包含第二溶剂和至少一种生物制剂的溶液的第三物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第四物流;
使所述第三与第四物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为 所述第二溶剂在足以形成药剂的颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积聚合物和/或生物制剂颗粒,其中,在基材与生物制剂和 /或聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述生物制剂颗粒的结构的条件下烧结所述涂层。
161.如权利要求160所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂的活性 具有治疗或预防价值。
162.如权利要求160所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂的活性 受到所述活性生物制剂的次级、三级或四级结构的影响。
163.如权利要求160所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂具有在 烧结涂层的步骤之后不会明显改变的次级结构。
164.如权利要求160所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂具有在 烧结涂层的步骤之后不会明显改变的三级结构。
165.如权利要求160所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂具有在 烧结涂层的步骤之后不会明显改变的四级结构。
166.如权利要求160所述的方法,其特征在于,所述活性生物制剂还包含 稳定剂。
167.如权利要求160所述的方法,其特征在于,所述生物制剂选自:肽、 蛋白质、酶、核酸、反义核酸、抗微生物剂、维生素、激素、类固醇、脂类、 多糖和碳水化合物。
168.如权利要求160所述的方法,其特征在于,活性生物制剂与聚合物的 比例约为1:50到5:1。
169.如权利要求160所述的方法,其特征在于,所述基材是生物医学植入 物。
170.如权利要求169所述的方法,其特征在于,所述基材是选自以下的生 物医学植入物:支架(例如血管支架)、电极、导管、导线、可植入起博器、心 率转变器或去纤颤器外壳、关节、螺钉、棒、眼科植入物、股骨销钉、骨板、 移植物、吻合器件、血管外周包裹物、缝线、U形钉、脑积水分流器、透析移 植物、结肠瘘袋固定器件、耳科引流管、起博器和可植入心率转变器和去纤颤 器的导线、椎间盘、骨销钉、缝线锚凹、止血屏障物、夹钳、螺钉、板、卡夹、 血管植入物、组织胶粘剂和封闭剂、组织支撑架、各种敷料(例如伤口敷料)、 骨替代物、管腔内器件和血管支持物。
171.如权利要求160所述的方法,其特征在于,所述烧结步骤改善了体相 性质、保形性和/或涂层对所述基材的粘着性。
172.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述方法包括以 下步骤:
形成包含溶剂和至少一种药剂的溶液的第一物流;
将所述流体排入装有所述基材以及超临界或接近临界的流体混合物的容 器中,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成药剂的颗 粒的条件下的稀释剂;
形成包含溶剂和至少一种聚合物的溶液的第二物流;
将所述第二物流排入所述容器中,从而使所述超临界或接近临界的流体作 为所述溶剂在足以形成聚合物的颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积药物和/或聚合物颗粒,其中,在基材与药物和/或聚合 物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
173.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述方法包括以 下步骤:
提供用至少一种聚合物预先涂布的基材;
形成包含溶剂和至少一种药剂的溶液的物流;
将所述物流排入装有所述基材和超临界或接近临界的流体混合物的容器 中,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成药剂的颗粒 的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积药物颗粒,其中,在基材与药物颗粒之间保持电势,从 而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
174.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述方法包括以 下步骤:
提供用至少一种药剂的固体颗粒预先涂布的基材;
形成包含溶剂和至少一种聚合物的溶液的物流;
将所述物流排入装有所述基材和超临界或接近临界的流体混合物的容器 中,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成聚合物的颗 粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积聚合物颗粒,其中,在基材与聚合物颗粒之间保持电势, 从而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
175.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述包括以下步 骤:
使逆溶剂流体混合物与至少一种药剂在运载体中的溶液或悬浮液相接触, 所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物,所述运载体可溶于 或基本可溶于该逆溶剂流体混合物,形成包含超临界或接近临界的流体混合 物、运载体和药剂的组合物流;
将组合物流喷入容器中,在用至少一种聚合物的颗粒预先涂布的基材上沉 积所述药物颗粒之间,从该溶液或悬浮液中萃取出所述运载体,形成基本不含 运载体的药剂颗粒;
将药物颗粒沉积在位于所述容器中的所述基材上,其中,在基材与药物颗 粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
176.一种在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述方法包括以 下步骤:
使逆溶剂流体混合物与至少一种药剂在运载体中的溶液或悬浮液相接触, 所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物,所述运载体可溶于 或基本可溶于该逆溶剂流体混合物,形成包含超临界或接近临界的流体混合 物、运载体和药剂的组合物流;
将组合物流喷入容器中,在用至少一种聚合物的颗粒预先涂布的基材上沉 积所述药物颗粒之前,从该溶液或悬浮液中萃取出所述运载体,形成基本不含 运载体的药剂颗粒;其中,所述逆溶剂混合物和所述至少一种药剂的溶液或悬 浮液分别通过第一和第二喷射管供应,所述第一和第二喷射管形成一定角度;
将药物颗粒沉积在位于所述容器中的所述基材上,其中,在基材与聚合物 颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
177.如权利要求176所述的方法,其特征在于,所述第一和第二喷射管形 成的角度为5-180度。
178.如权利要求176所述的方法,其特征在于,所述第一和第二喷射管形 成的角度为90度。
179.如权利要求176所述的方法,其特征在于,所述喷射管形成的角度为 180度,逆溶剂混合物以及至少一种药剂的溶液或悬浮液以相反方向的物流形 式供应。
180.如权利要求179所述的方法,其特征在于,所述逆溶剂混合物以及所 述至少一种药剂的溶液或悬浮液在第三喷射管中混合,第三喷射管与第一喷射 管形成第一夹角,第三喷射管与第二喷射管形成第二夹角,第一和第二夹角之 和为180度。
181.如权利要求180所述的方法,其特征在于,第三喷射管垂直于第一和 第二喷射管。
182.一种在基材上沉积包含聚合物和至少两种药剂的涂层的方法,所述方 法包括以下步骤:
使逆溶剂流体混合物、第一药剂在第一运载体中的溶液或悬浮液、以及第 二药剂在第二运载体中的溶液或悬浮液相接触,形成包含超临界或接近临界的 流体混合物、一种或多种运载体、以及第一和第二药剂的组合物流,其中,所 述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物,第一运载体可溶于或 基本可溶于逆溶剂流体混合物,第二运载体与第一运载体相同或者是另一种可 溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物的运载体;
将组合物流喷入容器中,在用至少一种聚合物的颗粒预先涂布的基材上沉 积所述药物颗粒之前,从溶液或悬浮液中萃取出运载体,形成基本不含一种或 多种运载体的第一和第二药剂的颗粒;其中,所述逆溶剂混合物、所述第一药 剂的溶液或悬浮液、以及所述第二药剂的溶液或悬浮液分别通过第一、第二和 第三喷射管供应,第二和第三喷射管分别与第一管形成角度;
将药物颗粒沉积在位于所述容器中的所述基材上,其中,在基材与聚合物 颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会明显改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
183.如权利要求182所述的方法,其特征在于,所述逆溶剂混合物、所述 第一药剂的溶液或悬浮液、以及所述第二药剂的溶液或悬浮液在第四喷射管中 混合。
184.如权利要求183所述的方法,其特征在于,所述第四喷射管以交叉构 造设置,组合物流从所述交叉管的一个支管中流出。
185.如权利要求78、120、125、126、127、128、129、172-176或182所 述的方法,其特征在于,所述方法还包括在所述涂层上沉积顶层,所述顶层是 聚合物膜。
186.如权利要求185所述的方法,其特征在于,所述聚合物膜的厚度为 0.5-10微米。
187.如权利要求185所述的方法,其特征在于,所述聚合物膜通过RESS 方法沉积。
188.如权利要求185所述的方法,其特征在于,所述聚合物膜通过SEDS 方法沉积。
189.如权利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的 方法,其特征在于,所述聚合物选自:聚(甲基丙烯酸烷基酯)例如聚(甲基丙烯 酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、聚乙 烯、聚丁烯和聚丁烯共聚物、聚氨酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯、聚(3-羟基丁酸 酯)和其他聚(羟基烷酸酯)、聚(烷基硅氧烷)例如聚(二甲基硅氧烷)(PDMA)和其 他硅酮聚合物、脂族聚酯、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共聚- 乙交酯)(PLGA)、聚(表-己内酯)(PCL)、聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE共聚物、聚 苯乙烯和聚苯乙烯共聚物以及聚(膦酸松)。
190.如权利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的 方法,其特征在于,所述聚合物是聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚- 乙酸乙烯酯(PEVA)或它们的混合物。
191.如权利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的 方法,其特征在于,超临界或接近临界的流体包括:异丁烯、二甲醚、氯氟烃、 氢氟烃、氢氟醚、二氧化碳或它们的混合物。
192.如权利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的 方法,其特征在于,超临界或接近超临界的流体包括:异丁烯、二氧化碳或它 们的混合物。
193.如权利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的 方法,其特征在于,超临界或接近超临界的流体包括异丁烯。
194.如权利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的 方法,其特征在于,所述聚合物是聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚- 乙酸乙烯酯(PEVA)或它们的混合物,超临界或接近超临界的流体包括异丁烯、 二氧化碳或它们的混合物。
195.如权利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的 方法,其特征在于,所述聚合物是聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚- 乙酸乙烯酯(PEVA)或它们的混合物,超临界或接近超临界的流体包括异丁烯。
196.一种经涂布的可植入医疗器件,其包括:
基材;
位于基材上的具有基本均匀厚度的药剂-聚合物涂层,涂层中包含至少一种 药剂,涂层中的全部药剂都基本均匀地分散在聚合物涂层中。
197.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述涂层的厚度约为 1-30微米。
198.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述涂层基本不含溶 剂残余。
199.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,在浓稠二氧化碳中在 大约0-80℃的温度下烧结药剂-聚合物涂层,从而改善基材的体相性质以及涂层 对药剂的粘着性而不会改变药剂或聚合物的性质。
200.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述基材是选自以下 的生物医学植入物:支架(例如血管支架)、电极、导管、导线、可植入起博器、 心率转变器或去纤颤器外壳、关节、螺钉、棒、眼科植入物、股骨销钉、骨板、 移植物、吻合器件、血管外周包裹物、缝线、U形钉、脑积水分流器、透析移 植物、结肠瘘袋固定器件、耳科引流管、起博器和可植入心率转变器和去纤颤 器的导线、椎间盘、骨销钉、缝线锚凹、止血屏障物、夹钳、螺钉、板、卡夹、 血管植入物、组织胶粘剂和封闭剂、组织支撑架、各种敷料(例如伤口敷料)、 骨替代物、管腔内器件和血管支持物。
201.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述基材还包括位于 所述涂层上的顶层,所述顶层是聚合物膜。
202.如权利要求201所述的医疗器件,其特征在于,所述聚合物膜的厚度 为0.5-10微米。
203.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述基材是血管支架。
204.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述基材是冠状动脉 支架。
205.如权利要求204所述的支架,其特征在于,聚合物涂层基本上覆盖了 所述支架的整个表面。
206.如权利要求204所述的支架,其特征在于,所述药物-聚合物涂层基 本上不含聚集的药剂颗粒。
207.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述药剂选自:防止 血管再狭窄药、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高 血压药、精神药物、镇定剂、抗止吐药、肌松药、糖肾上腺皮质激素、用于治 疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的制剂、抗变应性过敏药、抗生素、抗癫痫药、 抗凝血剂、抗霉菌药、止咳药、动脉硬化治疗药、利尿药、蛋白质、肽、酶、 酶抑制剂、痛风治疗药、它们的激素及其和抑制剂、强心苷、免疫治疗剂和细 胞分裂素因子、轻泻剂、降脂药、偏头痛治疗药、无机制品、耳科治疗剂、抗 帕金森氏病药、甲状腺治疗药、解痉药、血小板凝集抑制剂、维生素、细胞抑 制剂和转移抑制剂、植物药剂、化学治疗剂和氨基酸。合适的活性组分的例子 是:阿卡波糖、抗原、β-受体阻断剂、非甾体抗炎药(NSAID)、强心苷、乙酰 水杨酸、阻止病毒抑制剂生成剂、阿克拉霉素、阿昔洛韦、顺铂、放线菌素、 α-和β-拟交感神经药、奥美拉唑、别嘌呤醇、前列地尔、前列腺素、金刚胺、 溴环己胺醇、氨氯地平、甲氨喋呤、S-氨基水杨酸、阿米替林、阿莫西林、阿 那曲唑、阿替洛尔、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎贝特、比 卡鲁胺、安定和安定衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、 钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素、西替利嗪、鹅脱氧 胆酸、熊脱氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰岛素、西咪替丁、克拉霉素、克拉 维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、复方新诺明、可待因、咖啡因、维生素 D和维生素D的衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨 酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢霉素、环丙孕酮、卡拉巴豆碱、达哌唑、去氧 孕烯、地索奈德、双肼屈嗪、地尔硫卓、麦角生物碱、茶苯海明、二甲基亚砜、 二甲硅油、多潘利酮和多潘利酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、多西拉 敏、达哌唑、巴比妥、双氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制 剂、依那普利、麻黄素、肾上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、吗啡喃、钙拮抗 剂、伊立替康、莫达非尼、奥利司他、肽抗生素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸 盐、西地那非、托吡酯、大环内酯抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和 孕激素衍生物、睾丸激素和睾丸激素衍生物、雄性激素和雄性激素衍生物、乙 水杨胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、乙羟茶碱、依托泊苷、泛昔洛韦、 法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、旋转酶抑制剂、氟康唑、 氟达拉滨、氟桂利嗪、氟脲嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐 他汀、促卵泡素、福莫特罗、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛 韦、吉非罗齐、庆大霉素、银杏、圣约翰草、格列本脲、脲衍生物如口服抗糖 尿病药、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、 下丘脑激素、戈舍瑞林、旋转酶抑制剂、胍乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素和 肝素衍生物、透明质酸、肼屈嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸盐、羟 嗪、伊达比星、异环磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、 碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、葡糖醇和葡糖醇衍生物、伊曲康唑、 酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状 腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、 洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯咪唑、麦皮凡林、美克洛嗪、甲芬那酸、 甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安 乃近、二甲双胍、甲氨喋呤、哌甲酯、甲基强的松龙、美噻吨、甲氧氯普胺、 美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、 丝裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛 酮、替利定、萘普生、那可汀、纳他霉素、新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、 硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和 肾上腺素衍生物、诺氟沙星、安替比林甲胺甲烷、那可汀、制霉菌素、氧氟沙 星、奥氮平、奥沙拉嗪、奥美拉唑、奥莫康唑、恩丹西酮、奥沙西罗、苯唑西 林、奥昔康唑、羟甲唑啉、潘多拉唑、扑热息痛、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服 青霉素、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、 安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齐特、吲哚洛 尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、 哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素、 丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、 瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗沙 替丁、罗红霉素、鲁斯可皂甙元、芦丁和芦丁衍生物、沙巴达、沙丁胺醇、沙 美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸盐、西地那 非、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉 素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺、 柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒马曲坦、氯化琥珀胆碱、他克林、 他克莫司、他林洛尔、它莫西芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替马西泮、替尼泊苷、 替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那丁、特利加压素、特他洛 尔、四环素、四氢唑林、可可碱、茶碱、布替嗪、甲巯咪唑、吩噻嗪、噻替哌、 噻加宾、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟 嘌呤、噻克索酮、替瑞酰、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘 酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素、曲马多、曲马唑啉、群多普利、 反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯喋啶、三 氟哌多、三氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲 金刚胺、氨丁三醇、三苯乙醇、曲克芦丁、妥布特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉 地尔、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、伐昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵、 伟哥、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙秦、长春碱、长春 胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、华法林、烟酸占 替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、齐多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹 克隆和佐替平。
208.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述聚合物选自:聚(甲 基丙烯酸烷基酯)例如聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙 烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、聚乙烯、聚丁烯和聚丁烯共聚物、聚氨酯、聚酸 酐、脂族聚碳酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)和其他聚(羟基烷酸酯)、聚(烷基硅氧烷) 例如聚(二甲基硅氧烷)(PDMA)和其他硅酮聚合物、脂族聚酯、聚乙交酯(PGA)、 聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚(表-己内酯)(PCL)、聚四 氟乙烯(PTFE)和PTFE共聚物、聚苯乙烯和聚苯乙烯共聚物以及聚(膦酸松)。
209.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述聚合物是聚(甲基 丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它们的混合物。
210.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述基材是整形外科 器件。
211.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,通过在浓稠二氧化碳 中在大约0-80℃的温度下烧结所述涂层,从而改善基材的基材的体相性质以及 涂层对所述基材的粘着性而不会改变所述至少一种药剂的性质。
212.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述涂层具有基本均 匀的厚度,基本上覆盖了所述基材的整个表面。
213.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述聚合物膜包括微 观结构。
214.如权利要求71所述的医疗器件,其特征在于,所述药物颗粒被隔离 或包封在所述微观结构中。
215.如权利要求72所述的医疗器件,其特征在于,所述微观结构包括微 通道、微孔和/或微空腔。
216.如权利要求72所述的医疗器件,其特征在于,选择所述微观结构以 使所述至少一种药剂持续释放。
217.如权利要求72所述的医疗器件,其特征在于,选择所述微观结构以 使所述至少一种药剂受控释放。
218.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述涂层包含至少两 种药剂。
219.如权利要求34所述的医疗器件,其特征在于,所述药剂是平均直径 为2-500纳米的颗粒形式。
220.如权利要求31、32、33、78、120、125、126、127、128、129、172-176 或182所述的方法,其特征在于,所述方法包括通过减少药剂与自由基、残余 溶剂和氧化反应引发剂接触的机会,使药剂的自然氧化趋势最小化。
本发明涉及在基材上沉积包含聚合物和粉末形式的药物或生物制剂的涂 层的方法。
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