含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途
阅读：746发布：2021-07-01
专利汇可以提供含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物、该化合物的制备方法、以及该化合物在血栓栓塞性病症的 治疗 或 预防 中的用途。，下面是含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途专利的具体信息内容。
1.下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
上述式(I)中，
表示单键或双键；
X-表示阴离子；
M表示以下结构：
R5a、R5b及R5c分别独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基-、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基取代；
所述R6选自氢、氘、卤素、羟基、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、烷氧基；
所述L3选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基的取代基取代；
部分选自以下结构：
R0选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-6环烷基；
L1选自：键、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基；
所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、和-NRgCO2Rh的取代基取代；
R1选自：H、-COORh、-N(Rg)2、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳g h g g h
基、-CON(R)2、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-OR、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-N(R)2、-NRCO2R、-C1-4亚烷基-CO2-C1-4亚烷基-O-CO2-C1-4烷基；所述3-10元杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟h
基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COOR 、-N(Rg)2、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh和C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；
R2选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CONH2、5-7元杂环基和5-6元杂芳基；
3
R选自氢原子、卤素和C1-4烷基；
L2选自：键、亚烯基、C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基，所述5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述亚烯基任选被烷基、卤代烷基取代；所述C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、羟基、氰基、＝O、-N(Rg)2、C1-6卤代烷基、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-4烷基的取代基取代；
A选自：C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2、-COORh、5-7元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；
R4选自H、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-
10元杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2和-COORh的取代基取代；
R7各自独立地选自：H、C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)、-COCF3、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-C(O)h h
NH-(C1-4烷基)-CO2(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)CO2(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-R 、-CO2R 、-C(O)NHRg；
所述Rg各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基；且多个Rg彼此之间可以相同或不同；
h
所述R 各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rh彼此之间可以相同或不同；
所述Rm选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rm彼此之间可以相同或不同；
n各自独立地表示0、1、2、3或4；
p各自独立地表示0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其特征在于，
表示单键或双键；
X-表示阴离子；
M表示以下结构：
R5a、R5b及R5c分别独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基-、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-
10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基取代；
所述R6选自氢、氘、卤素、羟基、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、烷氧基；
所述L3选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基的取代基取代；
部分选自以下结构：
R0选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-6环烷基；
L1选自：键、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基；
7
所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、和-NRgCO2Rh的取代基取代；
R1选自：H、-COORh、-N(Rg)2、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-N(Rg)2、-NRgCO2Rh、-C1-4亚烷基-CO2-C1-4亚烷基-O-CO2-C1-4烷基；所述3-10元杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh和C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；
R2选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CONH2、5-7元杂环基和5-6元杂芳基；
3
R选自氢原子、卤素和C1-4烷基；
L2选自：键、亚烯基、C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基，所述5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述亚烯基任选被烷基、卤代烷基取代；所述C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、g
羟基、氰基、＝O、-N(R)2、C1-6卤代烷基、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-4烷基的取代基取代；
A选自：C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2、-COORh、5-7元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；
R4选自H、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-
10元杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2和-COORh的取代基取代；
R7各自独立地选自：H、C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)、-COCF3、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-C(O)NH-(C1-4烷基)-CO2(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)CO2(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-Rh、-CO2Rh、-C(O)NHRg；
所述Rg各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基；且多个Rg彼此之间可以相同或不同；
所述Rh各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rh彼此之间可以相同或不同；
所述Rm选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rm彼此之间可以相同或不同；
n各自独立地表示0、1、2、3或4；
p各自独立地表示0、1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构
体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其特征在于，结构如下述式(II)所示，
其中，L2选自亚烯基，且所述亚烯基任选被一个或多个C1-4烷基、C1-3卤代烷基取代；
或L2选自以下基团，其中位置1与苯基连接、位置2与羰基(C＝O)相连：
其中，Ra独立地选自H、羟基、氰基、＝O、NH2、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-3烷基；
Rb和Rc各自独立地任选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基；
M、W、Q、L1、R1、R2、R3、R4、X-如权利要求1或2所定义。
4.如权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变
异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，L1选自亚苯基和5-10元亚杂芳基，所述5-10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员，其中R7和p如权利要求1所定义，所述亚苯基和5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、Cl、F、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羧基、-COO-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)和-NH2的取代基取代；
R1选自H、羧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-NH2、C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、
5-6元杂芳基、-CON(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷基)、-CONH2、-COO-C1-4烷基、-COO-C1-4亚烷基-O-(C1-4烷基)、-COO-C1-4亚烷基-N-(C1-4烷基)2、-NHCOO-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-COO-C1-4亚烷基-O-COO-C1-4烷基；所述3-7元杂环基、5-6元杂芳基任选被一个或多个选自氘、Cl、F、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羧基、-COO-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)和-NH2的取代基取代；
优选地，L1-R1选自以下基团：
和/或
L3选自键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基，所述C1-4亚烷基、C2-4亚烯基任选被一个或多个选自F、
3
Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基的取代基取代；优选地，L选自键、亚甲基或亚乙基；
和/或
R5a、R5b、R5c分别独立地选自：C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-6元杂环基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷氧基、-COO-C1-4烷基、-S(O)p(C1-3烷基)、-CON(Rg)2、-N(Rg)2的取代基取代；所述Rg各自独立地选自H或C1-3烷基，当Rg为多个时，多个Rg可以相同或不同；所述p表示
0、1或2；
优选地，R5a、R5b、R5c分别独立地选自：甲基、乙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环丙基、-(CH2)nCON(CH3)2、-(CH2)nS(O)2CH3、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCOO-C1-3烷基或R5a、R5b与其连接的N+共同形成以下基团：
其中n各自独立地表示1、2或3。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、
互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其特征在于，化合物的结构如式(III-1)所示，
b c
R、R分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；
优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；
更优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；
R5a、R5b、W、Q、L1、R1、X-如权利要求1至4中的任意一项所定义。
6.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、
互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其特征在于，化合物的结构如式(III-2)所示，
其中，Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；优选地，Rb、Rcb c
分别独立地选自：H、Cl、F；更优选地，R选自：H、F且R为Cl；
R5a、R5b、R5c、L3、W、Q、L1、R1、X-如权利要求1至4中的任意一项所定义。
7.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、
互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其特征在于，化合物的结构如下述式(IV-1)所示，
其中，
R8选自：H、C1-3卤代烷基、C1-4烷基，优选地，R8选自H、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、C1-4烷基；
T选自：N、CH、CF、CCl、CC1-4烷基；
Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；更优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；
R5a、R5b、W、Q、L1、R1、X-如权利要求1至4中的任意一项所定义。
8.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、
互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其特征在于，化合物的结构如下述式(IV-2)所示，
其中，
R8选自：H、C1-3卤代烷基、C1-4烷基，优选地，R8选自H、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、C1-4烷基；
T选自：N、CH、CF、CCl、CC1-4烷基；
Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；更优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；R5a、R5b、R5c、L3、W、Q、L1、R1、X-如权利要求
1至4中的任意一项所定义。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构
体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，所述化合物结构如下所示，
10.权利要求1至9任一项所述的化合物的制备方法，所述方法选自方法一至方法三中
的任意一种：
方法一：
在方法一中，RL表示卤素或任选地被卤素取代的C1-3烷基磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯
基)；PG1、PG2为保护基；R1P为被保护基保护的R1；Y表示离去基，优选地，所述离去基选自H、卤素、任选地被卤素取代的C1-3烷基磺酸酯基、硼酸基、硼酸酯基、取代的硅基或取代的金属基a 5a’ 5a 5a’
团；M 表示以下结构： 其中R 与R 相同，或者R 在式(I)中
R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基时为H；Mb与Ma相同，或者Mb经一步或多步反应转化为Ma(例如，当Ma为 时，Mb为 )；
步骤一：化合物SM-1经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生
成化合物IM-1；
步骤二：化合物IM-1经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生
成化合物IM-2；
步骤三：化合物IM-2经过偶联反应或继续进行脱保护、烷基化等反应生成化合物IM-3；
步骤四：化合物IM-3经过季铵化反应(例如与烷基化试剂反应，所述烷基化试剂优选碘
甲烷)、脱保护反应，或继续进行离子交换生成式(I)化合物；
方法二：
在方法二中，RL、PG1、PG2、R1P、Y、R5a’、Ma和Mb如在方法一中所定义；
步骤一：化合物SM-1经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生
成化合物IM-4；
步骤二：化合物IM-4经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生
成化合物IM-2；
步骤三：化合物IM-2经过偶联反应或继续进行脱保护、烷基化反应生成化合物IM-3；
步骤四：化合物IM-3经过季铵化反应(例如与烷基化试剂反应，所述烷基化试剂优选碘
甲烷)、脱保护反应，或继续进行离子交换过程生成式(I)化合物；
方法三：
在方法三中，Rp与 相同，或者RPC(O)-为可脱除的氨基的保护基团；RL、R1P、
Y、R5a’、Ma和Mb如在方法一中所定义；
步骤一：化合物SM-2经过偶联反应生成化合物IM-5；
步骤二：化合物IM-5，SM-3和SM-4在醇溶剂进行Ugi反应生成化合物IM-6；
步骤三：化合物IM-6经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生
成化合物IM-7；当Rp与 相同时，此步骤省略；
步骤四：化合物IM-7经过脱保护和烷基化等反应生成化合物IM-3；当Ma和Mb相同时，此
步骤省略；
步骤五：化合物IM-3经过季铵化反应(例如与烷基化试剂反应，所述烷基化试剂优选碘
甲烷)、脱保护反应，或继续进行离子交换过程生成式(I)化合物，
在上述方法一、方法二或方法三中，R1、R2、R3、R4、L2、A、M、W、Q、L1、X-如权利要求1至9中的任意一项所定义。
11.药物组合物，其含有权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、异构体、它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物，优选进一步含有药学上可以接受的辅料。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中，进一步包含可与权利要求1～9任一项所述的
化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、异构体、它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物联用的其它活性成分。
13.一种药物制剂，其中该制剂包含权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学可接受
的盐、酯、溶剂化物、异构体、它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物作为活性成分，该制剂是固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂的形式。
14.权利要求1～9任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、异构体、它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物，或者权利要求11或12任意一项所述药物组合物，或者权利要求13所述的药物制剂在制备用于治疗与凝血因子XIa的抑制相关疾病的药物中的应用；
优选地，所述与凝血因子XIa的抑制相关的疾病为血栓栓塞性病症，所述血栓栓塞性病
症包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症，和心脏腔室的血栓栓塞性病症；
更优选地，所述血栓栓塞性病症包括不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合症、心房纤维
性颤动、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，和由于(a)人工瓣膜或其它植入物所得、(b)留置导管、(c)支架、(d)体外循环、(e)血液透析、或(f)血液暴露于易血栓形成的人造表面而引起的血栓形成。
含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途
技术领域
背景技术
[0002] 中风、心肌梗死和深静脉血栓形成等血栓栓塞性疾病是致残、致死的重要原因。正常凝血是一个紧密调节的平衡过程，需要保持血液在正常生理条件下的流体的状态，同时具备迅速在损伤部位形成止血塞的机制，以防止血液流失危及生命。凝血过程可分成三个相互依存的途径：外在(extrinsic)、内在(intrinsic)、以及共同(common)途径。其中，凝血因子XIa位于内在凝血途径的源头附近，内在凝血途径的开始和凝血因子XIa的形成(通过凝血酶或XIIa的激活)对维持血凝块完整性非常重要。但凝血因子XIa对正常止血并不是必需的。有研究表明，增高凝血因子XI的水平与男性的静脉血栓形成和心肌梗死相关联，并增加了脑血管以及冠状动脉病的几率。因而推断抑制XIa可以有效地抑制血栓形成并且不会导致显著出血。
[0003] WO2013/055984等专利中公开了多种凝血因子XIa的抑制剂。然而，尽管存在已知的凝血因子XIa抑制剂，但是这些抑制剂在体内的代谢稳定性、安全等方面依然存在不足。因此，人们迫切希望开发出对选择性的XIa抑制效果更强，药物代谢稳定性等性质得到改善、毒副作用更小的新型凝血因子XIa抑制剂。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于提供一种作为更强效而安全的凝血因子XIa抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，它们可以用于治疗或预防血栓栓塞性病症。更详细地说，本发明提供含有季铵离子的取代的四氢异喹啉酰胺化合物，所述化合物选择性地在保持和提高对凝血因子XIa的高亲和力的同时，对于凝血因子Xa和VIIa无抑制作用，从而具有提高血液溶解度、提高体内代谢稳定性、提高抗血凝的显著效果。由于本发明化合物在人体的体积分布(Volume Distribution)降低，限制了其在其它组织的分布，因而提高了药物的安全性。
[0005] 具体而言，本发明的化合物涉及以下：
[0007]
[0008] 上述式(I)中，
[0009] 表示单键或双键；
[0010] X-表示阴离子；
[0011] M表示以下结构：
[0012]
[0013] R5a、R5b及R5c分别独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元m杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、-S(O)pR、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基-、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基的取代基取代；
[0014] 所述R6选自氢、氘、卤素、羟基、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、烷氧基；
[0015] 所述L3选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述亚烷基、亚烯基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
[0016] 部分选自以下结构：
[0017]
[0018] R0选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-6环烷基；
[0019] L1选自：键、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh的取代基取代；
[0020] R1选自：H、-COORh、-N(Rg)2、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-N(Rg)2、-NRgCO2Rh、-C1-4亚烷基-CO2-C1-4亚烷基-O-CO2-C1-4烷基；所述3-10元杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh、C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；
[0021] R2选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CONH2、5-7元杂环基和5-6元杂芳基；
[0022] R3选自氢原子、卤素和C1-4烷基；
[0023] L2选自：键、亚烯基、C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基，所述5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述亚烯基任选被烷基、卤代烷基取代；所述C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、羟基、氰基、＝O、-N(Rg)2、C1-6卤代烷基、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-4烷基的取代基取代；
[0024] A选自：C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2、-COORh、5-7元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；
[0025] R4选自H、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2和-COORh的取代基取代；
[0026] R7各自独立地选自：H、C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)、-COCF3、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-C(O)NH-(C1-4烷基)-CO2(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)CO2(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-Rh、-CO2Rh、-C(O)NHRg；
[0027] 所述Rg各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基；且多个Rg彼此之间可以相同或不同；
[0028] 所述Rh各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rh彼此之间可以相同或不同；
[0029] 所述Rm选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多m个R彼此之间可以相同或不同；
[0030] n各自独立地表示0、1、2、3或4；
[0031] p各自独立地表示0、1或2。
[0032] 本发明的另一方面提供了一种所述化合物的制备方法，其中包括以下方式，[0033] 方法一：
[0034]
[0035] 在方法一中，RL表示卤素或任选地被卤素取代的C1-3烷基磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯基)；PG1、PG2为保护基；R1P为被保护基保护的R1；Y表示离去基，优选地，所述离去基选自H、卤素、任选地被卤素取代的C1-3烷基磺酸酯基、硼酸基、硼酸酯基、取代的硅基或取代的金属基团；Ma表示以下结构： 其中R5a’与R5a相同，或者R5a’在式(I)中R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基时为H；Mb与Ma相同，或者Mb经一步或多步反应转化为Ma(例如，当Ma为 时，Mb为 )；
[0036] 步骤一：化合物SM-1经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-1；
[0037] 步骤二：化合物IM-1经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-2；
[0038] 步骤三：化合物IM-2经过偶联反应或继续进行脱保护、烷基化等反应生成化合物IM-3；
[0039] 步骤四：化合物IM-3经过季铵化反应(例如与烷基化试剂反应，所述烷基化试剂优选碘甲烷)、脱保护反应，或继续进行离子交换生成式(I)化合物；
[0040] 方法二：
[0041]
[0042] 在方法二中，RL、PG1、PG2、R1P、Y、R5a’、Ma和Mb如在方法一中所定义；
[0043] 步骤一：化合物SM-1经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-4；
[0044] 步骤二：化合物IM-4经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-2；
[0045] 步骤三：化合物IM-2经过偶联反应或继续进行脱保护、烷基化反应生成化合物IM-3；
[0046] 步骤四：化合物IM-3经过季铵化反应(例如与烷基化试剂反应，所述烷基化试剂优选碘甲烷)、脱保护反应，或继续进行离子交换过程生成式(I)化合物；
[0047] 方法三：
[0048]
[0049] 在方法三中，Rp与 相同，或者RPC(O)-为可脱除的氨基的保护基团；RL、R1P、Y、R5a’、Ma和Mb如在方法一中所定义；
[0050] 步骤一：化合物SM-2经过偶联反应生成化合物IM-5；
[0051] 步骤二：化合物IM-5，SM-3和SM-4在醇溶剂进行Ugi反应生成化合物IM-6；
[0052] 步骤三：化合物IM-6经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-7；当Rp与 相同时，此步骤省略；
[0053] 步骤四：化合物IM-7经过脱保护和烷基化等反应生成化合物IM-3；当Ma和Mb相同时，此步骤省略；
[0054] 步骤五：化合物IM-3经过季铵化反应(例如与烷基化试剂反应，所述烷基化试剂优选碘甲烷)、脱保护反应，或继续进行离子交换过程生成式(I)化合物，
[0055] 在上述方法一、方法二或方法三中，R1、R2、R3、R4、L2、A、M、W、Q、L1、X-如上文所定义。
[0056] 本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有本发明所述的化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、异构体、它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物，优选进一步含有药学上可以接受的辅料。
[0057] 本发明的另一方面提供了一种药物制剂，其中该制剂包含本发明所述的化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物作为活性成分，该制剂是固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂的形式。
[0058] 本发明的另一方面提供了本发明所述的化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物，或者本发明所述药物组合物，或者本发明所述的药剂在制备用于治疗与凝血因子XIa的抑制相关疾病的药物中的应用。所述血栓栓塞性病症包括动脉心血管血栓栓塞性病症，静脉心血管血栓栓塞性病症，和心脏腔室的血栓栓塞性病症。
[0059] 发明效果
[0060] 本发明的化合物通过引入季铵离子，大大改变了四氢异喹啉环上的电子云状况，显著提高了血液的溶解度，降低了药物在人体的体积分布(Volume Distribution)。因此，本发明化合物不仅对凝血因子XIa具有高亲和力，而且对凝血因子Xa和VIIa具有极高的选择性，并且具有良好的体内代谢稳定性、改善的药代动力学特性以及抗血凝疗效。
[0061] 具体而言，本发明包括但不限于下述技术方案。
具体实施方式
[0062] 定义
[0063] 除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
[0064] 术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
[0065] 术语“季铵”(例如季铵离子或季铵化合物)是指包含氮原子的带正电荷的结构部分，该氮原子通过四个共价键与碳原子结合。例如，氮原子通过四个单键与四个碳原子结合，因此带正电荷。术语“季铵化”指通过化学反应生成如上定义的季铵离子或季铵化合物的过程。
[0066] 术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
[0067] 术语“烷基”定义为直链或支链饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子，优选具有1至6个碳原子，更优选具有1至4个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在本发明中，“烷基”任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。
[0068] 术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的烃基。在一些实施方案中，烯基具有2至12个碳原子(表示为“C2-12烯基”)，优选具有2至6个碳原子(表示为“C2-6烯基”)。烯基可以是直链或支链烯基。烯基的非限制性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的烯基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，例如卤素，烯基，炔基，芳基，环烷基，氰基，羟基等取代基。
[0069] 术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基。在部分实施例中，亚烷基基团含有1-10个碳原子(表示为“C1-10亚烷基”)，在另外一些实施例中，亚烷基基团含有1-6个碳原子(表示为“C1-6亚烷基”)，在另外一些实施例中，亚烷基基团含有1-4个碳原子(表示为“C1-4亚烷基”)。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等，其中所述亚烷基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0070] 术语“亚烯基”是指从本发明定义的烯基上除去一个氢原子得到的二价基团。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、和-CH＝CHCH2-。
[0071] 术语“烷氧基烷基”是指一个或多个通过本发明所定义的烷基连接至分子其余部分的烷氧基。
[0072] 术语“卤代烷氧基”是指本发明所定义的烷氧基中的一个或多个氢被本发明所定义的卤素取代，其实例包括但不限于-OCF3、-OCH2CCl3、-OCH2CH2CF2H和-OCH2CF3。
[0073] 术语“卤代烷基”是指本发明所定义的烷基中的一个或多个氢被本发明所定义的卤素取代，其实例包括但不限于-CF3、-CH2CCl3、-CH2CH2CF2H和-CH2CF3。
[0074] 术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基)或多环(包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)烃环，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。在部分实施例中，所述环烷基具有3至15个碳原子，优选具有3至6个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
[0075] 术语“杂环基”包括在环中具有碳原子和至少一个杂原子(例如O、S、N、P)或杂原子部分(例如SO2、CO、CONH、COO、PO、PO2)的任选取代的非芳族环基。在部分实施例中，所述杂环基的成环原子数为3至18个，优选成环原子数为3至10个，更优选成环原子数为3至6个。所述杂环基可以是饱和、部分饱和的非芳族单环或稠环基。杂环基的实例包括环己基亚氨基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、噻吩基、4，5-二氢-1H-咪唑基、1，2，3，6-四氢吡啶基、3-氧代哌嗪、4H-1，3-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基。
[0076] 术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、C1-6烷基等)取代。
[0077] 术语“杂芳基”指单环或多环芳族环系，其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在某些情况下可为苯并稠合的。在部分实施例中，所述杂芳基的成环原子数为3至18个，优选成环原子数为5至10个。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
[0078] 术语“烷氧基”包括如本发明所定义的烷基连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，优选是指碳原子数为1～6的烷氧基。这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基等。
[0079] 术语“保护基”是指具有如下特征的化学基团：i)可与相应官能团反应形成受保护的基团；ii)对受保护的基团将经受的反应条件稳定；和iii)可从受保护的基团脱除而释放官能团。保护基的实例及其引入与脱除方法可以参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley&Sons，NewYork，1999。
[0080] 术语“阴离子”表示带负电荷的有机或无机离子，具体可以列举氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸离子、磷酸离子、硝酸离子、碳酸离子、乙酸离子、乳酸离子、酒石酸离子、苯甲酸离子、柠檬酸离子、三氟乙酸离子、甲磺酸离子、乙磺酸离子、甲基硫酸离子、苯磺酸离子、对甲苯磺酸离子、羟乙磺酸离子、己二酸离子、乙烷-1,2-二磺酸离子、1,5-萘二磺酸离子、萘-2-磺酸离子、苹果酸离子、马来酸离子、丙二酸离子、富马酸离子、琥珀酸离子、1-羟基-2-萘甲酸离子、邻苯二甲酸离子、山梨酸离子、油酸离子和葡萄糖醛酸离子等，其中优选是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸离子、硫酸离子、乳酸离子、酒石酸离子、苯甲酸离子、柠檬酸离子、甲磺酸离子、苯磺酸离子、对甲苯磺酸离子、己二酸离子、乙烷-1,2-二磺酸离子、1，5-萘二磺酸离子、萘-2-磺酸离子、苹果酸离子、马来酸离子、丙二酸离子、富马酸离子、琥珀酸离子、1-羟基-2-萘甲酸离子或葡萄糖醛酸离子。
[0081] 本文中可使用实线(-)、实楔形 虚楔形 描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键表示，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键表示，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物可以为立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
[0082] 本发明涵盖本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
[0083] 还应当理解，本发明的化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
[0084] 术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被所选择的基团代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。所选的替代基团数量是当这种组合形成稳定的化合物时才允许的。
[0085] 如果取代基被描述为“任选地被…取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
[0086] 如果取代基被描述为“独立地选自”，则各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
[0087] 如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
[0088] 除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
[0089] 当取代基的键显示为穿过环中键而未指定位置时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一适当的成环原子。
[0090] 本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(D，2H)、氚(T，3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
[0091] 除此之外，这里未定义的基团遵照通常的定义。
[0092] 本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。实例包括碱金属、碱土金属、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐。这些盐可以列举钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、醋酸盐、丙酸盐、酪酸盐、甲酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、三羟甲基氨基甲烷盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
[0093] 本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
[0094] 在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
[0095] 本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
[0096] 本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
[0097] 化合物
[0098] 本发明的一个目的在于，提供下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
[0099]
[0100] 上述式(I)中，
[0101] 表示单键或双键；
[0102] X-表示阴离子；
[0103] M表示以下结构：
[0104]
[0105] R5a、R5b及R5c分别独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基-、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基的取代基取代；
[0106] 所述R6选自氢、氘、卤素、羟基、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、烷氧基；
[0107] 所述L3选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述亚烷基、亚烯基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
[0108] 部分选自以下结构：
[0109]
[0110] R0选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-6环烷基；
[0111] L1选自：键、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元亚7
杂芳基含有一个或多个选自N、NR、O和S(O)P的环成员；所述C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh的取代基取代；
杂芳基含有一个或多个选自N、NR、O和S(O)P的环成员；所述C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh的取代基取代；
[0112] R1选自：H、-COORh、-N(Rg)2、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-N(Rg)2、-NRgCO2Rh、-C1-4亚烷基-CO2-C1-4亚烷基-O-CO2-C1-4烷基；所述3-10元杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P7
和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh、C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；
和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-N(Rg)2、-CON(Rg)2、-NRgCO2Rh、C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；
[0113] R2选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CONH2、5-7元杂环基和5-6元杂芳基；
[0114] R3选自氢原子、卤素和C1-4烷基；
[0115] L2选自：键、亚烯基、C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基，所述5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述亚烯基任选被烷基、卤代烷基取代；所述C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、羟基、氰基、＝O、-N(Rg)2、C1-6卤代烷基、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-4烷基的取代基取代；
[0116] A选自：C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自H、卤素、羟基、氰基、g gC1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(R)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(R)2、-COORh、5-7元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；
[0117] R4选自H、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2和-COORh的取代基取代；
[0118] R7各自独立地选自：H、C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)、-COCF3、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-Ch h(O)NH-(C1-4烷基)-CO2(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)CO2(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-R 、-CO2R、-C(O)NHRg；
[0119] 所述Rg各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基；且多个Rg彼此之间可以相同或不同；
[0120] 所述Rh各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rh彼此之间可以相同或不同；
[0121] 所述Rm选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rm彼此之间可以相同或不同；
[0122] n各自独立地表示0、1、2、3或4；
[0123] p各自独立地表示0、1或2。
[0124] 在部分实施方案中，上述式I中，
[0125] 表示单键或双键；
[0126] X-表示阴离子；
[0127] M表示以下结构：
[0128]
[0129] R5a、R5b及R5c分别独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-10元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-10元杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基-、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基的取代基取代；
[0130] 所述R6选自氢、氘、卤素、羟基、-COORh、-N(Rg)2、-NRgCORh、-CON(Rg)2、-S(O)pRm、氰基、C1-6烷基、烷氧基；
[0131] 所述L3选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述亚烷基、亚烯基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
[0132] 部分选自以下结构：
[0133]
[0134] R0选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-6环烷基；
[0135] L1选自：键、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR7、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-h g g g hCOOR 、-N(R)2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(R)2、-NRCO2R的取代基取代；
[0136] R1选自：H、-COORh、-N(Rg)2、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CON(Rg)2、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-ORh、-CO-(O-C1-4亚烷基)n-N(Rg)2、-NRgCO2Rh、-C1-47
亚烷基-CO2-C1-4亚烷基-O-CO2-C1-4烷基；所述3-10元杂环基含有一个或多个选自N、NR 、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-Ng g g h
(R)2、-CON(R)2、-NRCO2R、C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；
亚烷基-CO2-C1-4亚烷基-O-CO2-C1-4烷基；所述3-10元杂环基含有一个或多个选自N、NR 、O、P和S(O)P的环成员，所述5-10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员；所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-COORh、-Ng g g h
(R)2、-CON(R)2、-NRCO2R、C3-10环烷基和3-10元杂环基的取代基取代；
[0137] R2选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CONH2、5-7元杂环基和5-6元杂芳基；
[0138] R3选自氢原子、卤素和C1-4烷基；
[0139] L2选自：键、亚烯基、C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基，所述5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述亚烯基任选被烷基、卤代烷基取代；所述C3-6亚环烷基、5-6元亚杂环基、5-6元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、羟基、氰基、＝O、-N(Rg)2、C1-6卤代烷基、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-4烷基的取代基取代；
[0140] A选自：C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基；所述3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10亚环烷基、C6-10亚芳基、3-10元亚杂环基、5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2、-COORh、5-7元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；
[0141] R4选自H、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基含有1-4个选自N、NR7、O和S(O)P中的环成员；所述C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CH2N(Rg)2、-CO(C1-4烷基)、-CON(Rg)2和-COORh的取代基取代；
[0142] R7各自独立地选自：H、C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)、-COCF3、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-C(O)NH-(C1-4烷基)-CO2(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)CO2(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-Rh、-CO2Rh、-Cg(O)NHR；
[0143] 所述Rg各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基；且多个Rg彼此之间可以相同或不同；
[0144] 所述Rh各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂h芳基；且多个R彼此之间可以相同或不同；
[0145] 所述Rm选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；且多个Rm彼此之间可以相同或不同；
[0146] n各自独立地表示0、1、2、3或4；
[0147] p各自独立地表示0、1或2。
[0148] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如下述式(II)所示，
[0149]
[0150] 其中，L2选自亚烯基，且所述亚烯基任选被一个或多个C1-4烷基、C1-3卤代烷基取代；
[0151] 或L2选自以下基团，其中位置1与苯基连接、位置2与羰基(C＝O)相连：
[0152]
[0153] 其中，Ra各自独立地选自H、羟基、氰基、＝O、NH2、卤素、-C1-4亚烷基-OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和-C(O)C1-3烷基；
[0154] Rb和Rc各自独立地任选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基；
[0155] M、W、Q、L1、R1、R2、R3、R4、X-如上文所定义。
[0156] 在部分实施方案中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
[0157] L1选自亚苯基和5-10元亚杂芳基，所述5-10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR7、O和S(O)P的环成员，其中R7、p如上文所定义，所述亚苯基和5-10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、Cl、F、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羧基、-COO-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)和-NH2的取代基取代；
[0158] R1选自H、羧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-NH2、C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、-CON(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷基)、-CONH2、-COO-C1-4烷基、-COO-C1-4亚烷基-O-(C1-4烷基)、-COO-C1-4亚烷基-N-(C1-4烷基)2、-NHCOO-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-COO-C1-4亚烷基-O-COO-C1-4烷基；所述3-7元杂环基、5-6元杂芳基任选被一个或多个选自氘、Cl、F、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羧基、-COO-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)和-NH2的取代基取代；
[0159] 优选地，L1-R1选自以下基团：
[0160]
[0161] 和/或
[0162] L3选自键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基，所述C1-4亚烷基、C2-4亚烯基任选被一个或多个选自F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基的取代基取代；优选地，L3选自键、亚甲基或亚乙基；
[0163] 和/或
[0164] R5a、R5b、R5c分别独立地选自：C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、或R5a、R5b与其连接的N+共同形成3-6元杂环基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷氧基、-COO-C1-4烷基、-S(O)p(C1-3烷基)、-CON(Rg)2、-N(Rg)2的取代基取代；所述Rg各自独立地选自H或C1-3烷基，当Rg为多个时，多个Rg可以相同或不同；所述p选自0、1或2；
[0165] 优选地，R5a、R5b、R5c分别独立地选自：甲基、乙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环丙基、-(CH2)nCON(CH3)2、-(CH2)nS(O)2CH3、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCOO-C1-3烷基或R5a、R5b与其连接的N+共同形成以下基团：
[0166]
[0167] 其中n各自独立地表示1、2或3。
[0168] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如式(III-1)所示，
[0169]
[0170] Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；
[0171] 优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；
[0172] 更优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；
[0173] R5a、R5b、W、Q、L1、R1、X-如上文所定义。
[0174] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如式(III-2)所示，
[0175]
[0176] 其中，Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；更优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；
[0177] R5a、R5b、R5c、L3、W、Q、L1、R1、X-如上文所定义。
[0178] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如下述式(IV-1)所示，
[0179]
[0180] 其中，
[0181] R8选自：H、C1-3卤代烷基、C1-4烷基，优选地，R8选自H、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、C1-4烷基；
[0182] T选自：N、CH、CF、CCl、CC1-4烷基；
[0183] Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；更优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；
[0184] R5a、R5b、W、Q、L1、R1、X-如上文所定义。
[0185] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如下述式(IV-2)所示，
[0186]
[0187] 其中，
[0188] R8选自：H、C1-3卤代烷基、C1-4烷基，优选地，R8选自H、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、C1-4烷基；
[0189] T选自：N、CH、CF、CCl、CC1-4烷基；
[0190] Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；优选地，Rb、Rcb c分别独立地选自：H、Cl、F；更优选地，R选自：H、F且R为Cl；
[0191] R5a、R5b、R5c、L3、W、Q、L1、R1、X-如上文所定义。
[0192] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如式(III-1a)所示，
[0193]
[0194] 其中，R5a、R5b、W、Q、L1、R1、Rb、Rc、X-如上文所定义。
[0195] 优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；
[0196] 更优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；
[0197] 进一步优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；
[0198] R5a、R5b、W、Q、L1、R1、X-如上文所定义。
[0199] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如式(III-2a)所示，
[0200]
[0201] 其中，
[0202] R5a、R5b、R5c、L3、W、Q、L1、R1、Rb、Rc、X-如上文所定义。
[0203] 优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；
[0204] 更优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；
[0205] 进一步优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；
[0206] R5a、R5b、W、Q、L1、R1、X-如上文所定义。
[0207] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如下述式(IV-1a)所示，
[0208]
[0209] 其中，
[0210] R8选自：H、C1-3卤代烷基、C1-4烷基，优选地，R8选自H、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、C1-4烷基；
[0211] T选自：N、CH、CF、CCl、CC1-4烷基；
[0212] Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；更优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；
[0213] R5a、R5b、W、Q、L1、R1、X-如上文所定义。
[0214] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如下述式(IV-2a)所示，
[0215]
[0216] 其中，
[0217] R8选自：H、C1-3卤代烷基、C1-4烷基，优选地，R8选自H、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、C1-4烷基；
[0218] T选自：N、CH、CF、CCl、CC1-4烷基；
[0219] Rb、Rc分别独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基；优选地，Rb、Rc分别独立地选自：H、Cl、F；更优选地，Rb选自：H、F且Rc为Cl；
[0220] R5a、R5b、R5c、L3、W、Q、L1、R1、X-如上文所定义。
[0221] 在部分实施方案中，本发明化合物的结构如下所示，
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232] 本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
[0233] 制备方法
[0234] 本发明的另一目的在于提供上述式(I)的化合物的制备方法，可以利用包含如下述方法的反应路径图所记载的以下反应步骤的方法制备。
[0235] 方法一：
[0236]
[0237] 在方法一中，RL表示卤素或任选地被卤素取代的C1-3烷基磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯基)；PG1、PG2为保护基；R1P为被保护基保护的R1；Y表示H、卤素、任选地被卤素取代的C1-3烷基磺酸酯基、硼酸基、硼酸酯基、取代的硅基和各种取代的金属基团等；Ma表示以下结构：R5a’与R5a相同，或者R5a’在式(I)中R5a、R5b与其连接的N+共同
形成3-10元杂环基时为H；Mb与Ma相同，或者Mb可经过本领域技术人员已知的一步或多步反应转化为Ma(例如，当Ma为 时，Mb为 )
形成3-10元杂环基时为H；Mb与Ma相同，或者Mb可经过本领域技术人员已知的一步或多步反应转化为Ma(例如，当Ma为 时，Mb为 )
[0238] 步骤一：化合物SM-1经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-1；
[0239] 步骤二：化合物IM-1经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-2；
[0240] 步骤三：化合物IM-2经过偶联反应(例如Suzuki、Buckwald、Stille、Negishi、Hiyama和Kumada等交叉偶联方法)，或继续进行脱保护、烷基化等反应生成化合物IM-3；
[0241] 步骤四：化合物IM-3经过季铵化反应(例如在适当的溶剂中与碘甲烷等烷基化试剂反应)、脱保护反应，或继续进行离子交换等过程生成式(I)中化合物。本领域技术人员会明白，可根据需要调整上述过程的顺序(例如，首先进行脱保护反应然后进行季铵化反应)。
[0242] 方法二：
[0243]
[0244] 在方法二中，RL、PG1、PG2、R1P、Y、R5a’、Ma和Mb如在方法一中所定义。
[0245] 步骤一：化合物SM-1经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-
[0246] 步骤二：化合物IM-4经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-2；
[0247] 步骤三：化合物IM-2经过偶联反应(例如Suzuki、Buckwald、Stille、Negishi、Hiyama和Kumada等交叉偶联方法)，或继续进行脱保护、烷基化等反应生成化合物IM-3；
[0248] 步骤四：化合物IM-3经过季铵化反应(例如在适当的溶剂中与碘甲烷等烷基化试剂反应)、脱保护反应，或继续进行离子交换等过程生成式(I)中化合物。本领域技术人员会明白，可根据需要调整上述过程的顺序(例如，首先进行脱保护反应然后进行季铵化反应)。
[0249] 方法三：
[0250]
[0251] 在方法三中，Rp与 相同，或者RPC(O)-为可脱除的氨基的保护基团；RL、1P 5a’ a b
R 、Y、R 、M和M如在方法一中所定义。
R 、Y、R 、M和M如在方法一中所定义。
[0252] 步骤一：化合物SM-2经过偶联反应(例如Suzuki、Buckwald、Stille、Negishi、Hiyama和Kumada等交叉偶联方法)生成化合物IM-5；
[0253] 步骤二：化合物IM-5，SM-3和SM-4在醇溶剂进行Ugi反应生成化合物IM-6；
[0254] 步骤三：化合物IM-6经过脱保护反应以及继续在缩合剂的存在下进行酸胺缩合反应生成化合物IM-7；当Rp与 相同时，此步骤省略；
[0255] 步骤四：化合物IM-7经过脱保护和烷基化等反应生成化合物IM-3；当Ma和Mb相同时，此步骤省略；
[0256] 步骤五：化合物IM-3经过季铵化反应(例如在适当的溶剂中与碘甲烷等烷基化试剂反应)、脱保护反应，或继续进行离子交换等过程生成式(I)中化合物。本领域技术人员会明白，可根据需要调整上述过程的顺序(例如，首先进行脱保护反应然后进行季铵化反应)。
[0257] 在上述方法一、方法二或方法三中，R1、R2、R3、R4、L2、A、M、W、Q、L1、X-如上文所定义。
[0258] 另外，本发明的化合物还可以由有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备。本发明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)上文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员应了解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要以下判断：
修改合成步骤的顺序或相对于一种方法路线选择另一特定方法路线以获得本发明的所需化合物。
修改合成步骤的顺序或相对于一种方法路线选择另一特定方法路线以获得本发明的所需化合物。
[0259] 还应认识到，本领域中设计任何合成途径的另一主要考虑因素是正确选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向受过训练的相关人士描述许多替代方案的权威说明为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
[0260] 除非另外说明，上述路线中化合物的取代基如本发明所定义。本领域技术人员会明白，根据期望获得的产物结构，可省略以上路线中的一个或多个步骤。本领域技术人员也可根据需要适当地调整反应步骤的顺序。
[0261] 药物组合物和药物制剂
[0262] 本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0263] 本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
[0264] 在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
[0265] 本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或者通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
[0266] 对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
[0267] 本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
[0268] 根据本发明的一个实施方案，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂，例如用于预防或治疗与凝血因子XIa的抑制相关的疾病的其它治疗剂。
[0269] 本发明的另一目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
[0270] 本发明的另一目的在于提供一种药物制剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。
[0271] 治疗方法和用途
[0272] 本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药、或者它们的混合物或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗与凝血因子XIa的抑制相关的药物中的用途。
[0273] 本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药、或者它们的混合物或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗与凝血因子XIa的抑制相关的疾病。
[0274] 本发明的另一目的在于提供预防或治疗与凝血因子XIa的抑制相关的的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。
[0275] 根据本发明的一个实施方案，可使用本发明的化合物进行预防或治疗的与凝血因子XIa的抑制相关的包括但不限于血栓栓塞性病症，所述血栓栓塞性病症优选包括动脉心血管血栓栓塞性病症，静脉心血管血栓栓塞性病症，和心脏腔室的血栓栓塞性病症。
[0276] 更优选地，所述血栓栓塞性病症包括不稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合症，心房纤维性颤动，首次心肌梗塞，复发性心肌梗塞，缺血性猝死，短暂性脑缺血发作，中风，动脉粥样硬化，外周闭塞性动脉疾病，静脉血栓形成，深静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由于(a)人工瓣膜或其它植入物所得，(b)留置导管，(c)支架，(d)体外循环，(e)血液透析，或(f)血液暴露于易血栓形成的人造表面而引起的血栓形成。
[0277] 术语语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
[0278] 可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
[0279] 所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
[0280] 除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
[0281] 如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
具体实施方式
[0282]
[0283] 制备实施例
[0284] 为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
[0285] 以下的实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定。
[0286] 1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出,
[0287] 实施例中使用的核磁共振(NMR)图谱中的缩写示于以下:
[0288] s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹。
[0289] MS的测定用Agilent(ESI)质谱仪，生产商:Agilent，型号:Agilent 6120B；
[0290] 制备高效液相使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC，ODS,250×20mml色谱柱)。
[0291] 薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm),薄层层析分离纯化采用的规格是烟台产GF254(0.4～0.5nm)。
[0292] 反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
[0293] 微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
[0294] 柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括:二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
[0295] 实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)
[0296] 本发明所使用的试剂购自Acros Organics,Aldrich Chemical Company,特伯化学等公司。
[0297] 在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
[0298] Alloc-Cl:氯甲酸烯丙酯 DMF：N，N-二甲基甲酰胺[0299] DMA：N，N-二甲基乙酰胺 DMSO:二甲基亚砜[0300] NMP：N-甲基吡咯烷酮 DIBAL-H:二异丁基氢化铝[0301] DIPEA:N，N-二异丙基乙胺 THF：四氢呋喃
[0302] Boc：叔丁氧基羰基 NBS；N-溴琥珀酰亚胺[0303] Cbz-Cl:氯甲酸苄酯 m-CPBA：间氯过氧苯甲酸[0304] TFA：三氟醋酸 Et2O：二乙基醚、[0305] EtOH：乙醇 Dioxane：1，4-二氧六环[0306] TLC：薄层色谱 Me：甲基
[0307] HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
[0308] DCM:二氯甲烷 EA：乙酸乙酯
[0309] DDQ:2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌 MTBE：甲基叔丁基醚。
[0310] XPhos：2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯 PE:石油醚
[0311] 实施例A：1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸(1-4)的制备
[0312]
[0313] 第一步：1-叠氮-3-氯-2-氟苯(1-2)的制备
[0314] 将亚硝酸钠(9.7g，0.14mol)溶于25mL水，加入到冷却到-5℃的溶有3-氯-2-氟苯胺(20.0g,0.14mmol)的三氟乙酸溶液(100mL)中,将溶于5mL水的叠氮钠(9.1g,0.14mol)滴加到反应液中，滴毕，反应液在0℃下搅拌2小时后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后得标题化合物(18.7g)，直接用于下一步反应。
[0315] MS m/z(ESI):172[M+H]+
[0316] 第二步：1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯(1-3)的制备
[0317] 将化合物1-叠氮-3-氯-2-氟苯(18.7g,0.11mol)溶于DMSO(80mL)后加入碳酸钠(2.0g),L-脯氨酸(2.0g)和丙炔酸乙酯(21.6g,0.22mol)。反应液升温至75℃搅拌过夜。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后得到粗产品，粗产品过硅胶柱纯化得标题化合物(17.3g，收率：46.6％)。
[0318] MS m/z(ESI):270[M+H]+
[0319] 第三步：1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-甲酸(1-4)的制备
[0320] 将化合物1-(3-氯-2-氟苯)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(17.3g，0.06mol)溶于THF(200mL)和水(100mL)后加入LiOH·H2O(3.8g,0.09mol)，室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完毕后除去THF，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后得粗产品，粗产品与石油醚混合，过滤，滤饼干燥后得标题化合物(15.2g,收率：98.1％)。
[0321] MS m/z(ESI):242[M+H]+
[0322] 实施例B：5-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(1-8)的制备[0323]
[0324] 第一步：2-溴苯乙基氨基甲酸甲酯(1-6)的制备
[0325] 将化合物邻溴苯乙胺(50g,0.25mol)，吡啶(30.4g,0.38mol)溶于二氯甲烷(750mL)，滴加氯甲酸甲酯(23.6g,0.25mol)，0℃搅拌反应3.5小时，TLC监测反应完毕，反应液用稀盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，有机相干燥，过滤，浓缩得标题化合物(42.2g)。
[0326] MS m/z(ESI):258[M+H]+
[0327] 第二步：5-溴-2-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(1-7)的制备
[0328] 将化合物2-溴苯乙基氨基甲酸甲酯(22.9g,0.09mol)溶于醋酸/硫酸(3/1,500mL)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加乙醛酸乙酯(7.4g,0.10mol)，滴毕，室温搅拌反应过夜，用冰水淬灭后，碳酸钾碱化，乙酸乙酯萃取两次，水相用稀盐酸酸化后，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后得标题化合物(14.0g,50.2％)。
[0329] MS m/z(ESI):313[M+H]+
[0330] 第三步：5-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(1-8)的制备[0331] 将化合物5-溴-2-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(14g,44.6mmol)溶于1,4-二氧六环/乙醇(1/1,250mL)，加入氢氧化钠水溶液(10.0M，100mL)后升温至90℃，搅拌两天后冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液(1.0M，45mL)，滴加(Boc)2O(14.6g,66.9mmol)，滴毕，室温搅拌反应5小时后加水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，水相用稀盐酸酸化后乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得标题化合物(6.0g,37.7％)。
[0332] MS m/z(ESI):356[M+H]+
[0333] 实施例C：4-频那醇硼酸酯-5,6-二氢吡啶-1(2H)甲酸叔丁酯(1-10)的制备[0334]
[0335] 将化合物4-(三氟甲磺酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10g,0.03mol)，硼酸频那醇酯(8.8g,1.15eq)，KOAc(2.9g,3.5eq)溶于1,4-二氧六环(100mL)，氮气环境下加入Pd(dppf)Cl2(735mg,0.03eq),dppf(499mg,0.03eq)，后升温至80℃，搅拌过夜，除去1,4-二氧六环，剩余物过硅胶柱纯化得标题化合物(7.4g,79.6％)。
[0336] MS m/z(ESI):310[M+H]+
[0337] 实施例D：(R)3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸(1-16)的制备
[0338]
[0339] 第一步：3-氯-2-氟苯甲醛肟(1-12)的制备
[0340] 将化合物3-氯-2-氟苯甲醛(50.0g,0.32mol)和盐酸羟胺(22.2g,0.32mol)溶于THF(400mL)，加入Et3N(32.3g,0.32mol)后搅拌过夜，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后的粗产品过硅胶柱纯化得标题化合物(29.1g,53.2％)。
[0341] MS m/z(ESI):174[M+H]+
[0342] 第二步：3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯(1-13)的制备
[0343] 将化合物3-氯-2-氟苯甲醛肟(28.0g,0.16mol)溶于DMF(200mL)，加入NCS(25.4g,0.19mol),室温搅拌3小时后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩得标题化合物(37.6g)，无需纯化，直接用于下一步反应。
[0344] MS m/z(ESI):208[M+H]+
[0345] 第三步：3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯(1-14)的制备
[0346] 将化合物3-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚胺氯(37.6g,粗品)和丙烯酸叔丁酯(46g,0.36mol)溶于二氯甲烷(300mL)，加入Et3N(27.3g,0.27mol)，反应液缓室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，反应液加水淬灭，除去二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品过硅胶柱纯化得标题化合物(36.7g,两步收率：75.8％)。
[0347] MS m/z(ESI):300[M+H]+
[0348] 第四步：(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯(1-15)的制备[0349] 将18g 3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯溶解在150ml混合溶剂MeOH/CAN(1/1)中，手性HPLC分离纯化得到标题化合物(7.2g，收率40％)。
[0350] MS m/z(ESI):300[M+H]+
[0351] 第五步：(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸(1-16)的制备
[0352] 将化合物(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯(5.0g,16.68mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，除去溶剂，剩余物加入乙醚(50mL)，过滤，滤饼干燥得标题化合物(4.0g，收率：100％)。
[0353] MS m/z(ESI):244[M+H]+
[0354] 实施例E：(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸(1-22)的制备[0355]
[0356] 合成方法参考专利WO2008157162中间体7(105-107页)的制备方法。
[0357] 实施例1：4-(1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢-1-鎓的三氟乙酸盐(2)
[0358]
[0359] 第一步：5-溴-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(2-1)的制备
[0360] 将化合物5-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(3.0g,8.42mmol)，4-氨基苯甲酸叔丁酯(1.6g,8.42mmol)溶于DMF(30mL)，加入DIPEA(3.3g,25.3mmol)和HATU(3.8g,10.10mmol)，加毕，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，加入水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥后过硅胶柱纯化得到标题化合物(2.4g,收率53.6％)。
[0361] MS m/z(ESI):531[M+H]+
[0362] 第二步：4-(5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(2-2)的制备
[0363] 将化合物5-溴-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-3,4-二氢异喹啉2(1H)-甲酸叔丁酯(2.4g,4.52mmol)溶于THF(15mL)，冰浴冷却至0℃，滴加盐酸-1,4二氧六环溶液(4M,10mL)。室温搅拌1.5小时，LC-MS监测反应完毕。将反应液冷却至0℃，加入乙醚，搅拌5分钟后过滤，滤饼干燥得标题化合物(1.8g,85.7％)。
[0364] MS m/z(ESI):431[M+H]+
[0365] 第三步：4-(5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯(2-3)的制备
[0366] 将化合物4-(5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(500mg,1.07mmol)，1-(3-氯-2-氟苯)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸(266mg,1.07mmol)溶于DMF(15mL)，加入DIPEA(414mg,3.21mmol)和HATU(486mg,1.28mmol)，加毕，室温搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完毕，加入水中，搅拌10分钟，过滤，滤饼干燥后过硅胶柱纯化得标题化合物(669mg,收率：95.6％)。
[0367] MS m/z(ESI):654[M+H]+
[0368] 第四步：4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2-
4)的制备
4)的制备
[0369] 将化合物4-(5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺)苯甲酸叔丁酯(400mg,0.61mmol)，3,6-二氢-4-硼酸酯-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(207mg,0.67mmol)溶于1,4二氧六环(10mL)，加入碳酸钠(98mg,0.92mmol)，氮气环境下加入Pd(dppf)Cl2(40mg)后微波100℃反应50分钟，LC-MS监测反应完毕，除去溶剂，剩余物过硅胶柱纯化得标题化合物(401mg,收率：86.6％)。
[0370] MS m/z(ESI):757[M+H]+
[0371] 第五步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(2-5)的制备[0372] 将化合物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg,0.26mmol)溶于THF(5mL)，冰浴冷却至0℃，滴加盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)，滴毕，室温搅拌2小时，LC-MS监测反应完毕，加入乙醚(50mL)，冷却至0℃搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥得标题化合物(103mg,收率：56.3％)。
[0373] MS m/z(ESI):657[M+H]+
[0374] 第六步：4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(2-6)的制备[0375] 将化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(50mg,0.07mmol)溶于pH为4的甲醇缓冲液(3mL)，依次加入甲醛水溶液(35％,1mL)和NaBH3CN(13mg,
0.21mmol)，加毕，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(35mg,68.6％)。
0.21mmol)，加毕，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(35mg,68.6％)。
[0376] MS m/z(ESI):671[M+H]+
[0377] 第七步：碘化4-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢鎓(2-7)的制备
[0378] 将化合物4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(35mg,
0.05mmol)溶于DMF(0.5mL)中，向其中加入MeI(71mg,0.5mmol)，加毕，室温反应过夜。LC-MS监测反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(27mg,79.8％)。
0.05mmol)溶于DMF(0.5mL)中，向其中加入MeI(71mg,0.5mmol)，加毕，室温反应过夜。LC-MS监测反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(27mg,79.8％)。
[0379] MS m/z(ESI):685[M-I-]+
[0380] 第八步：4-(1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3-，四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢-1-鎓的三氟乙酸盐(2)的制备
[0381] 将化合物碘化4-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢鎓(27mg,0.04mmol)溶于DCM(0.5mL)中，向其中加入TFA(0.3mL)，加毕，室温反应过夜。LC-MS监测反应完毕，蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(9mg,35.8％)。
[0382] MS m/z(ESI):629[M-CF3COO-]+
[0383] 实施例2：4-((S)-1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓的三氟乙酸盐(8)
[0384]
[0385] 第一步与第二步合成操作步骤参照WO2013056060中间体21(第96页)的制备方法。
[0386] 第三步：3-氧代-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8-4)的制备[0387] 将化合物4-(异喹啉-5-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(549mg,1.68mmol)溶于乙醇(10mL)，加入PtO2(50mg)，氢气置换3次，通入氢气室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕后过滤，滤液浓缩后得标题化合物(528mg,收率95％)。
[0388] MS m/z(ESI):332[M+H]+
[0389] 第四步：4-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8-5)的制备[0390] 将化合物3-氧代-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(528mg,1.60mmol)溶于DCM(20mL)，加入活性MnO2(1470mg,16.90mmol)加毕，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩后得标题化合物(492mg,93.4％)。
[0391] MS m/z(ESI):330[M+H]+
[0392] 第五步：4-((S)-1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8-6)的制备
[0393] 将化合物4-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(553mg,1.68mmol)，(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸(272mg,1.12mmol)溶于乙醇(20mL)，升温至45℃搅拌1小时后加入4-异氰苯甲酸叔丁酯(255mg,1.23mmol)，升温至回流并搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，反应液浓缩后得标题化合物的粗产品，无需近一步纯化，直接用于下一步反应。
[0394] MS m/z(ESI):776[M+H]+
[0395] 第六步：
[0396] 4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-羰基)-5-(2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(8-7)的制备
[0397] 将4-((S)-1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.26mmol)溶于THF(5mL)，冰浴冷却至0℃，滴加盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)，滴毕，室温搅拌2小时，LC-MS监测反应完毕，加入乙醚(50mL)，冷却至0℃搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥得标题化合物(103mg,收率56.3％)。
[0398] MS m/z(ESI):676[M+H]+
[0399] 第七步：4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(8-8)的制备[0400] 将化合物4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-羰基)-5-(2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(50mg,0.07mmol)溶于pH4的甲醇缓冲液(3mL)，依次加入甲醛水溶液(35％,1mL)和NaBH3CN(13mg,
0.21mmol)，加毕，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(35mg,68.6％)。
0.21mmol)，加毕，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕，蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(35mg,68.6％)。
[0401] MS m/z(ESI):690[M+H]+
[0402] 第八步：碘化4-((S)-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓(8-9)的制备
[0403] 将化合物叔丁基4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(34mg,
0.05mmol)溶于DMF(0.5mL)中，向其中加入MeI(71mg,0.5mmol)，加毕，室温反应过夜。LC-MS监测反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(25mg,72.4％)。
0.05mmol)溶于DMF(0.5mL)中，向其中加入MeI(71mg,0.5mmol)，加毕，室温反应过夜。LC-MS监测反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(25mg,72.4％)。
[0404] MS m/z(ESI):704[M-I-]+
[0405] 第九步：4-((S)-1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓的三氟乙酸盐(8)的制备
[0406] 将化合物碘化4-((S)-1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓(25mg,0.04mmol)溶于DCM(0.5mL)中，向其中加入TFA(0.3mL)，加毕，室温反应过夜。LC-MS监测反应完毕，蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(8mg,33.7％)。
[0407] MS m/z(ESI):648[M-CF3COO-]+
[0408] 实施例3：4-((S)-1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢-1-鎓的三氟乙酸盐(9)
[0409]
[0410] 在本实施例第一步中使用1-16代替实施例1第三步中的1-4，采用与实施例1第三步到第八步的类似方法得到标题化合物9。
[0411] MS m/z(ESI):631[M-CF3COO-]+
[0412] 实施例4：4-((S)-1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-
1-甲基-1,2,3,6-四氢-1-鎓的三氟乙酸盐(10)
1-甲基-1,2,3,6-四氢-1-鎓的三氟乙酸盐(10)
[0413]
[0414] 第一步：4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(1-(2-(二甲基氨基)氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(10-1)的制备
[0415] 将化合物9-3(49mg,0.07mmol)溶于DMF(0.5mL)中，向其中加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(58mg,0.35mmol)和DBU(88mg,0.35mmol)，加毕，室温反应过夜。LC-MS监测反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物HPLC纯化得到标题化合物(39mg,74.9％)。
[0416] MS m/z(ESI):744[M+H]+
[0417] 第二和第三步：4-((S)-1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢-1-鎓的三氟乙酸盐(10)的制备
[0418] 在本实施例第二步中使用10-1代替实施例1第七步中的2-6，然后采用与实施例1第七到第八步的类似方法得到标题化合物。
[0419] MS m/z(ESI):702[M-CF3COO-]+
[0420] 实施例5：4-((S)-1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,
3,6-四氢吡啶-1-鎓的三氟乙酸盐(13)
3,6-四氢吡啶-1-鎓的三氟乙酸盐(13)
[0421]
[0422] 在本实施例第一步中使用3-溴-环氧丙烷代替实施例4第一步中的2-溴-N,N-二甲基乙酰胺，采用与实施例4类似方法得到标题化合物。
[0423] MS m/z(ESI):673[M-CF3COO-]+
[0424] 实施例6：(E)-4-(1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-鎓的三氟乙酸盐(22)
[0425]
[0426] 在本实施例第一步中使用1-22代替实施例1第三步中的1-4，采用与实施例1第三步到第八步的类似方法得到标题化合物。
[0427] MS m/z(ESI):656[M-CF3COO-]+
[0428] 实施例7：4-((S)-1-((4-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-鎓的盐酸盐(54)
[0429]
[0430] 将化合物碘化4-((S)-1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-鎓(27mg,0.04mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)中，向其中加入盐酸-1,4二氧六环溶液(4M,0.5mL)，加毕，30℃反应过夜。LC-MS监测反应完毕，向体系中加入乙醚(5mL)，过滤，所得滤饼即为标题化合物(9mg,35.8％)。
[0431] MS m/z(ESI):631[M-Cl-]+
[0432] 药理数据
[0433] 实验例一、对凝血因子Ⅺa酶的抑制作用
[0434] 凝血因子XI激活后成为因子XIa，进一步产生更多的Xa，从而放大凝血酶形成的量。内在凝血途径的开始和凝血因子XIa的形成被认为是对维持血凝块完整性非常重要的因素。XIa似乎对稳定血栓的形成发挥着关键作用，因此化合物对凝血因子Ⅺa酶的抑制作用是关键且期望的活性。
[0435] 试剂：
[0436] 酶：人凝血因子Ⅺa；厂家：Haemtech公司；
[0437] 底物：Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMCAcetate salt；厂家：Bachem；
[0438] 检测方法：
[0439] 将待测化合物按不同浓度溶解于检测缓冲液(50mM HEPES,145mM NaCl,5mM KCl,0.1％BSA,pH 7.4)中。在孔板中加入凝血因子XIa和待测化合物，混匀后室温孵育10分钟。
加入底物(Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC Acetate salt)启动反应。在酶动力学模式下，选择激发光波长为380nm，发射光波长为460nm读取荧光信号值。每30秒读取1次，连续读取20个循环。在线性反应期内计算化合物不同浓度下酶活抑制率。用SigmaPlot或GraphPadPrism
5软件拟合化合物的半数抑制浓度IC50值。
加入底物(Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC Acetate salt)启动反应。在酶动力学模式下，选择激发光波长为380nm，发射光波长为460nm读取荧光信号值。每30秒读取1次，连续读取20个循环。在线性反应期内计算化合物不同浓度下酶活抑制率。用SigmaPlot或GraphPadPrism
5软件拟合化合物的半数抑制浓度IC50值。
[0440] 表1.化合物对凝血因子Ⅺa的抑制作用
[0441]化合物编号 IC50均值(nM)
2 0.56±0.08
8 0.40±0.17
9 0.12±0.01
10 0.14±0.02
13 0.16±0.01
22 0.38±0.03
2 0.56±0.08
8 0.40±0.17
9 0.12±0.01
10 0.14±0.02
13 0.16±0.01
22 0.38±0.03
[0442] 由表1可见，本发明的化合物对凝血因子Ⅺa具有明显的抑制效果。
[0443] 实验例二、对凝血因子Ⅶa、凝血因子Xa酶的选择性抑制
[0444] 试剂：
[0445] 酶：人凝血因子Ⅶa；厂家：Haematologic Technologies公司；
[0446] 底物：Boc-VPR-AMC；厂家：R&D；
[0447] 组织因子：组织因子F3；厂家：Sino Biological；
[0448] 酶：人凝血因子Xa；厂家：R&D；
[0449] 底物：Mca-RPKPVE-Nval-WRK(Dnp)-NH2；厂家：R&D；
[0450] 通常情况下，对因子Ⅶa和Xa抑制活性低或没有活性，则一般认为药物的引起出血的风险更小，是抗凝药物所希望的。
[0451] 对FactorⅦa酶的选择性抑制检测方法：
[0452] 将待测化合物按反应终浓度10μM和1μM溶解于检测缓冲液(50mM Hepes,150mM NaCl,5mM CaCl2,pH7.4)中。凝血因子Ⅶa和组织因子等摩尔浓度混匀，37℃孵育15分钟后，再加入待测化合物室温孵育10分钟，随后加入底物(Boc-VPR-AMC)启动反应。采用酶动力学模式，激发光波长为380nm，发射光波长为460nm读取荧光信号值。每30秒读取1次，连续读取20个循环。在线性反应期内计算化合物不同浓度下酶活抑制率。根据不同浓度下抑制率大小来判断IC50的范围。
[0453] 对FactorXa酶活选择性抑制检测方法：
[0454] 将待测化合物按反应终浓度20μM,5μM和1μM溶解于检测缓冲液(50mM Tris,150mM NaCl,10mM CaCl2,0.05％Brij35,pH7.5)中。在孔板中加入凝血因子Xa和待测化合物，混匀后室温孵育10分钟。加入底物(Mca-RPKPVE-Nval-WRK(Dnp)-NH2)启动反应。采用酶动力学模式，选择激发光波长为320nm，发射光波长为400nm读取荧光信号值。每30秒读取1次，连续读取20个循环。在线性反应期内计算化合物不同浓度下酶活抑制率。根据不同浓度下抑制率大小来判断IC50的范围。
[0455] 表2.化合物对凝血因子Xa和VIIa的抑制作用
[0456]化合物编号 XaIC50(μM) VIIaIC50(μM)
9 >20 >10
9 >20 >10
[0457] 由表2可见，本发明的化合物对于FactorⅪa具有优异的选择抑制作用。
[0458] 实验例三、化合物对体外凝血的影响
[0459] 试剂：
[0460] aPTT试剂；希森美康；
[0461] PT试剂；希森美康；
[0462] 凝血途径包括外源性凝血途径和内源性凝血途径。与外源性凝血途径相关的参数为凝血酶原时间，用PT(prothrombin time)表示；与内源性凝血途径相关的参数为活化部分凝血活酶时间，用aPTT(activated partial thromboplatin time)表示。由于内源性凝血途径与病理性血栓形成密切相关而非止血功能所必需，选择性内源性凝血因子抑制剂可以降低出血风险。因此，抗凝药物希望延长aPTT(活化部分凝血活酶时间)，而对PT(凝血酶原时间)基本无影响，以达到合适的抗凝血效果。
[0463] aPTT(活化部分凝血活酶时间)和PT(凝血酶原时间)检测方法：
[0464] 不同种属(兔、犬、猴、人)血液抗凝后，离心收集上层血浆，并等量分成多份，分别加入不同待测化合物，使待测化合物终浓度为10μM，混匀后37℃孵育，然后把样品放入凝血分析仪进行aPTT和PT的检测。空白血浆(不加化合物)作为参照，对所有样本与空白血浆的aPTT和PT的比值进行分析。
[0465] 表3.化合物9对不同种属aPTT和PT的影响(n＝3)
[0466]
[0467] 由表3可见，与未加入试验化合物的空白血浆相比，加入本发明的化合物9后aPTT明显延长，表明内源性抗凝血效果好，本发明的化合物是优异的选择性Ⅺa抑制剂，而Ⅺa与内源性凝血途径相关，因此本发明的化合物通过选择性地抑制XIa而达到使aPTT值延长的效果。与没有加入试验化合物的空白血浆相比，加入了本发明化合物与外源性凝血途径相关的PT值均无明显变化，说明本发明的化合物具有对外源性凝血途径无影响的特点。
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