多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物
阅读：896发布：2021-07-03
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1.肽或肽相关化合物的高穿透性组合物，其含有：
a)功能单元；
b)连接物；
c)传输单元；
其中所述功能单元通过所述连接物共价连接于所述传输单元；
其中所述功能单元含有抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的部分；
其中所述传输单元含有可质子化的氨基团；以及
其中所述连接物含有化学键，所述化学键可在高穿透性组合物跨过生物屏障后被剪
切。
2.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中所述化学键选自共价化学键、醚键、硫醚
键、酰胺键、酯键、硫酯键、碳酸酯键、氨基甲酯键、磷酸酯键和肟键。
3.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中可剪切的键被剪切后，所述肽或肽相关化
合物的部分转化为所述肽或肽相关化合物。
4.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中所述功能单元含有所述肽或肽相关化合
物的部分的亲脂性衍生物。
5.如权利要求4所述的高穿透性组合物，其中所述亲脂性衍生物选自碳酸盐、酯、酰胺、
氨基甲酸盐、N-mannich碱、醚、硫醚、硫酯、磷酸酯、肟和亚胺。
6.如权利要求l所述的高穿透性组合物，其中所述肽或肽相关化合物选自肽、肽代谢
物、以及可被代谢成肽或肽代谢物的治疗物质，以及其类似物。
7.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中所述可质子化的氨基团选自取代和未取
代的一级氨基团、取代和未取代的二级氨基团、以及取代和未取代的三级氨基团。
8.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中所述可质子化的氨基团选自结构式Na，结
构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr：
包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中：
R11-R16各自独立选自：无，H，CH2COOR11，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的全氟烃基，以及取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、P、NR11、或任何其他药用可接受的基团代替。
9.具有如下化学结构的化合物、其立体异构体或药用可接受的盐：
其中：
F含有肽或肽相关化合物，其具有结构式F-1所表示的结构：
A1-Am各自独立选自：2-萘基丙氨酸，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取
代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的全氟烃基，取代和未取代的卤代烃基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，结构式A和结构式B：
每个A1-Am的每个p分别独立选自整数；
每个A1-Am的每个碳原子上的ZA-1，每个A1-Am上的ZA-2，ZNT，ZCT-1和ZCT-2分别独立选自：H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5，C3F7，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的全氟烃基，以及取代和未取代的卤代烃基；
每个A1-Am的每个碳原子上的RA，每个A1-Am的每个碳原子上的RB，RNT和RCT分别独立选自：
取代和未取代的咪唑基，取代和未取代的胍基，取代和未取代的羧基，取代和未取代的甲酰胺，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的烃羰基，取代和未取代的全氟烃基，取代和未取代的卤代烃基，取代和未取代的芳基，以及取代和未取代的杂芳基；
当A1-Am的p是不小于2的整数时，每个碳原子上的RA或RB可以相同或不同，每个碳原子上
的ZA-1可以相同或不同；
肽链上的氨基和羧基可以进一步形成内酰胺桥；
硫醇基可以进一步形成二硫桥；
m选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，......和100；
每个A1-Am的TB，Tc和TN分别独立选自：无，H，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr；
R11-R16各自独立选自：无，H，CH2COOR11，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的全氟烃基，以及取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、P、NR11、或任何其他药用可接受的基团代替；
每个A1-Am的L1B，L1C和L1N选自：无，O，S，-N(L3)-，-N(L3)-CH2-O，-N(L3)-CH2-N(L5)-，-O-CH2-O-，-O-CH(L3)-O，-S-CH(L3)-O-；
每个A1-Am的L2B，L2C和L2N分别选自：无，O，S，-N(L3)-，-N(L3)-CH2-O，-N(L3)-CH2-N(L5)-，-O-CH2-O-，-O-CH(L3)-O，-S-CH(L3)-O-，-O-L3-，-N-L3-，-S-L3-和-N(L3)-L5-；
每个A1-Am的L4B，L4c和L4N选自：无，C＝O，C＝S，
对于每个L1B，L1c，L1N，L2B，L2c，L2N，L4B，L4c和L4N，L3和L5独立选自：无，H，CH2COOL6，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的全氟烃基，以及取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、P、NL3、或任何其他药用可接受的基团代替；
L6选自：H，OH，Cl，F，Br，I，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的全氟烃基，以及取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、N、P(O)OL6，CH＝CH，C≡C，CHL6，CL6L7，芳基，杂芳基，或环基基团代替；
L7选自：H，OH，Cl，F，Br，I，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的全氟烃基，取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、N、P(O)OL6，CH＝CH，C≡C，CHL6，CL6L7，芳基，杂芳基，或环基基团代替。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述肽选自：肠抑素，黑皮质素II，和阿片肽。
11.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自：结构式2，结构式3，结构式4，结
构式5，结构式6，结构式7，结构式8，结构式9，结构式10，结构式11，结构式12，结构式13，结构式14，结构式15，结构式16，结构式17，结构式18，结构式19，结构式20，结构式21，结构式
22，结构式23，结构式24，结构式25，结构式26，结构式27，结构式28，结构式29，结构式30，结构式31，结构式32，结构式33，结构式34，结构式35，结构式36，结构式37，结构式38，结构式
39，结构式40，结构式41，结构式42，结构式43，结构式44，结构式45，结构式46，结构式47，结构式48，结构式49，结构式50，结构式51，结构式52，结构式53，结构式54，结构式55，结构式
56，结构式57，结构式58，结构式59，结构式60，结构式61，结构式62，结构式63，结构式64，结构式65，结构式66，结构式67，结构式68，结构式69，结构式70，结构式71，结构式72，结构式
73，结构式74，结构式75，结构式76，结构式77，结构式78，结构式79，结构式80，结构式81，结构式82，结构式83，结构式84，结构式85，结构式86，结构式87，结构式88，结构式89，结构式
90，结构式91，结构式92，结构式93，结构式94，结构式95，结构式96，结构式97，结构式98，结构式99，结构式100，结构式101，结构式102，结构式103，结构式104，结构式105，结构式106，结构式107，结构式108，结构式109，结构式110，结构式111，结构式112，结构式113，结构式
114，结构式115，结构式116，结构式117，结构式118，结构式119，结构式120，结构式121，结构式122，结构式123，结构式124，结构式125，结构式126，结构式127，结构式128，结构式
129，结构式130，结构式131，结构式132，结构式133，结构式134，结构式135，结构式136，结构式137，结构式138，结构式139，结构式140，结构式141，结构式142，结构式143，结构式
144，结构式145，结构式146，结构式147，结构式148，结构式149，结构式150，结构式151，结构式152，结构式153，结构式154，结构式155，结构式156，结构式157，结构式158，结构式
159，结构式160，结构式161，结构式162，结构式163，结构式164，结构式165，结构式166，结构式167，结构式168，结构式169，结构式170，结构式171，结构式172，结构式173，结构式
174，结构式175，结构式176，结构式177，结构式178，结构式179，结构式180，结构式181，结构式182，结构式183，结构式184，结构式185，结构式186，结构式187，结构式188，结构式
189，结构式190，结构式191，结构式192，结构式193，结构式194，结构式195，结构式196，结构式197，结构式198，结构式199，结构式200，结构式201，结构式202，结构式203，结构式
204，结构式205，结构式206，结构式207，结构式208，结构式209，结构式210，结构式211，结构式212，结构式213，结构式214，结构式215，结构式216，结构式217，结构式218，结构式
219，结构式220，结构式221，结构式222，结构式223，结构式224，结构式225，结构式226，结构式227，结构式228，结构式229，结构式230，结构式231，结构式232，结构式233，结构式
234，结构式235，结构式236，结构式237，结构式238，结构式239，结构式240，结构式241，结构式242，结构式243，结构式244，结构式245，结构式246，结构式247，结构式248，结构式
249，结构式250，结构式251，结构式252，结构式253，结构式254，结构式255，结构式256，结构式257，结构式258，结构式259，结构式260，结构式261，结构式262，结构式263，结构式
264，结构式265，结构式266，结构式267，结构式268，结构式269，结构式270，结构式271，结构式272，结构式273，结构式274，结构式275，结构式276，结构式277，结构式278，结构式
279，结构式280，结构式281，结构式282，结构式283，结构式284，结构式285，结构式286，结构式287，结构式288，结构式289，结构式290，结构式291，结构式292，结构式293，结构式
294，结构式295，结构式296，结构式297，结构式298，结构式299，结构式300，结构式301，结构式302，结构式303，结构式304，结构式305，结构式306，结构式307，结构式308，结构式
309，结构式310，结构式311，结构式312，结构式313，结构式314，结构式315，结构式316，结构式317，结构式318，结构式319，结构式320，结构式321，结构式322，结构式323，结构式
324，结构式325，结构式326，结构式327，结构式328，结构式329，结构式330，结构式331，结构式332，结构式333，结构式334，结构式335，结构式336，结构式337，结构式338，结构式
339，结构式340，结构式341和结构式342，
包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中：
R选自：H，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取
代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的芳基，以及取代和未取代的杂芳基；
X，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X21，X22，X23，X24，X25，X26和X27独立地选自C＝O，C＝S，CSO，COO，CH2OCO，COOCH2OCO，COCH2OCO，CH2-O-CH(CH2OR4)2，CH2-OCH(CH2OCOR4)2，SO2，PO(OR)，NO，O，S，NR5，和无；
R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R21，R22，R23，R24，R25，R26和R27独立选自：H，O，NO2，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烃硫基，取代和未取代的烃氨基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基，以及取代和未取代杂芳基；
Ar选自：苯基，2′-萘基，4-碘苯基，取代和未取代的芳基，以及取代和未取代的杂芳基；
并且
HA选自：无，HCl，HBr，HI，硝酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，亚磷酸，膦酸，异烟酸，乙酸，乳酸，水杨酸，柠檬酸，酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆根素酸
(gentisinic acid)，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸(glucaronic acid)，糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和双羟萘酸。
12.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自结构式1a，结构式1b，结构式1c，
结构式1d，结构式1e，结构式1f，结构式1g和结构式1h：
包括其立体异构体和药用可接受的盐，
其中：X4，X5，X6，X7，X8，X9，R4，R5，R6，R7，R8，R9和HA如权利要求11所定义。
13.药物组合物，其含有如权利要求9所述的化合物以及药用可接受的载体。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述药用可接受的载体为极性的。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述药用可接受的载体选自：醇、酮、酯、水、以及水相溶液。
16.如权利要求13所述的药物组合物在制备用于穿透生物屏障的药物中的用途。
17.权利要求1至8中任一项的高穿透性组合物、权利要求9至12中任一项的化合物或权
利要求13至15中任一项的药物组合物在制备用于在生物对象中治疗某症状的药物中的用
途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述症状选自：疼痛，损伤，炎症相关的症状，微生
物相关的症状，神经肽相关的症状，激素相关的症状，肿瘤，血压异常，肥胖，脑损伤，过敏，男性和女性性功能障碍，转移瘤，以及其它的与促吞噬素、产前、产后、抗-AD作用、抗利尿作用、钙平衡、黑素细胞、激素释放、血小板聚集、中枢神经系统活性和噬菌作用相关的症状。
19.如权利要求18所述的用途，其中：
所述激素相关的症状选自：更年期，骨病，生长激素缺乏，甲状腺机能亢进，甲状腺机能
衰退，新陈代谢失常，血压异常，皮肤病，自身免疫性疾病，眼病，高危妇女的子痫前毒血症，男性和女性性功能障碍，过敏，哮喘，失眠，抑郁症及相关症状，心血管疾病和肿瘤。
20.如权利要求19所述的用途，其中：
所述骨病选自：骨质疏松，裴继特病和骨转移；和/或
所述新陈代谢异常的症状选自：肥胖，血糖异常，血脂异常，糖尿病(I型或/和II型)以
及糖尿病引起的综合症，包括糖尿病视网膜病，坏死性溃疡和糖尿病蛋白尿；和/或
所述血压异常选自：高血压和低血压；和/或
所述皮肤病选自：牛皮癣和银血病，粉刺，囊性痤疮，脓肿或红肿，黑头粉刺，丘疹，脓
胞，小节，表皮样囊肿，毛发角化病，静脉血管皮肤损伤异常，胎记，痣，皮赘，硬皮症，白癜风和相关疾病，和老年斑(肝斑)；和/或
所述自身免疫性疾病选自：盘状红斑狼疮，系统性红斑狼疮(SLE)，自身免疫性肝病，硬
皮症，斯耶格伦氏综合征，风湿性关节炎，多肌炎，硬皮症，桥本氏甲状腺炎，青少年糖尿病，爱迪生病，白癜风，恶性贫血，肾小球性肾炎，肺纤维化，多发性硬化症(MS)和克罗恩氏病；
和/或
所述眼病选自：青光眼，高眼压，眼科手术后的失明，黄斑囊样水肿和白内障引起的温
血动物视力削弱；和/或
所述心血管疾病选自：心肌梗塞，不稳定心绞痛，周围动脉栓塞性疾病和中风；和/或
所述肿瘤选自：良性瘤，乳腺癌，结肠癌，口腔癌，肺或其呼吸道癌，皮肤癌，子宫癌，胰腺癌，前列腺癌，阴道癌，泌尿器官癌症，白血病以及其它血液和淋巴组织癌；和/或
所述微生物相关的症状选自：疼痛，损伤和炎症相关的症状；和/或
所述炎症相关的症状选自：前列腺炎，前列腺膀胱炎，前列腺肥大纤维化，痔疮，川崎
病，肠胃炎，I-型膜性增生性肾小球性肾炎，巴特综合征，慢性葡萄膜炎，关节强硬型脊椎炎，血友病性关节病，发炎性痔疮，放射后(人工)直肠炎，慢性溃疡性结肠炎，炎症性肠病，隐窝炎，牙周炎，关节炎，以及选自以下的器官的炎症性疾病：肝、肺、胃、脑、肾、心脏、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰、胆囊、十二指肠、直肠、胃、结直肠、肠、静脉、呼吸系统、脉管、肛门直肠和肛门瘙痒；和/或
所述神经肽相关的症状选自：老年痴呆和帕金森病。
21.如权利要求17所述的用途，其中所述药物通过选自口服给药、肠道给药、口腔给药、
鼻腔给药、外用给药、直肠给药、阴道给药、气雾剂给药、透粘膜给药、表皮给药、透皮给药、真皮给药、眼部给药、肺部给药、皮下给药和胃肠外给药的途径给药于所述生物对象。
22.如权利要求9所述的化合物，其中所述肽选自：血管紧张素、血管紧张素II拮抗剂，
血管紧张素的II AT2受体，抗菌肽，反催产素，激素，抗利尿激素，促肾上腺皮质激素，抗炎肽，血管舒缓激肽，血管舒缓激肽拮抗剂，内皮素肽，内皮素肽拮抗剂，胃泌激素，降血钙素，黑色素瘤相关抗原肽，层粘连蛋白肽，纤维蛋白原肽，EAE诱导肽，生长因子，生长激素释放肽，生长抑素，激素释放激素，促黄体激素释放激素，神经肽，黑素细胞刺激激素，睡眠诱导肽，淀粉样肽，促吞噬素，retro inverso-促吞噬素，肠抑素，黑皮质素II，阿片肽和模拟物。
23.如权利要求22所述的化合物，其中：
所述肠抑素选自：缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPDPR)，缬氨酸-脯氨酸-
甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)，以及丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR)；和/或
所述阿片肽选自：蛋氨酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸)，亮氨
酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸)，酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲
基-苯丙氨酸-氧化蛋氨醇，和酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸。
24.肽HCP的固相合成方法，其包括：
a)提供化学修饰的树脂；
b)用保护基保护所述肽HPC所需要的所有天然或修饰过的氨基酸残基的羧基以得到
COOH被保护的氨基酸残基；
c)将所述肽HPC的N-端的COOH被保护的氨基酸残基连接到所述化学修饰的树脂上以产
生带有一个氨基酸残基的固定的COOH被保护的肽HPC前体；
d)用去保护试剂将所述固定的COOH被保护的肽HPC前体的被保护的羧基去保护，得到
带有一个氨基酸残基的固定的COOH未被保护的肽HPC前体；
e)用所述肽HPC的COOH被保护的氨基酸重复步骤c)和d)，直到产生具有除了C-端氨基
酸残基以外的所有氨基酸残基的固定的COOH未被保护的肽HPC前体；
f)通过共价键连接C-端氨基酸和RT以形成修饰的C-端氨基酸，其中RT选自：取代和未取
代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基，取代和未取代的杂芳基，以及转运单元，所述转运单元选自如权利要求8所述的结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr；
g)将所述修饰的C-端氨基酸连接到由步骤e)得到的固定的COOH未被保护的肽HPC前体
上以得到固定的肽HPC；
h)从所述树脂上释放所述固定的肽HPC以产生所述肽HPC。
25.如权利要求24所述的固相合成方法，其中：
所使用的树脂选自三苯甲基氯树脂和碳酸酯树脂；和/或
所述保护基选自2-(4-硝基苯基磺酰基)乙基和9-芴甲基；和/或
偶联反应在选自HBTU/DIPEA/HOBt、TBTU/DIPEA/HOBt、BOP/DIPEA/HOBt、HATU/DIPEA/
HOBt和DIC/HOB的偶联剂存在下进行。
26.透皮治疗应用系统，其包含如权利要求9-12中任一项所述的化合物作为活性成分
以治疗它们的母体化合物可以治疗的症状，其中所述系统是喷雾或搽剂，其进一步包含选
自水、乙醇、异丙醇、丙酮、DMSO、DMF及其组合的溶剂。
27.透皮治疗应用系统，其包含权利要求9-12中任一项的化合物作为活性成分以治疗
它们的母体化合物可以治疗的症状，而且其中所述系统进一步包含一含有活性物质的基质
层和一非渗透的保护层。
28.如权利要求27所述的透皮治疗应用系统，其中所述系统是贴片或绷带。
29.如权利要求29所述的透皮治疗应用系统，其中所述系统是活性物质储库，所述活性
物质储库含有一可渗透的面向皮肤的底部；其中通过控制释放速度，所述系统可使活性成
分或活性成分的代谢物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少所述活性成分或活
性成分代谢物的副作用。
多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物
本申请是2010年5月10日提交的发明名称为″多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药
组合物″的中国专利申请201710216624.0的分案申请。
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本发明是美国专利申请的部分接续申请，要求2009年5月8日提交的美国专利申请号12/463,374的申请优先权，其以参考方式并入此申请。并要求2009年5月8日提交的中国
专利申请号200910135997.0的申请优先权，其以参考方式并入此申请。
专利申请号200910135997.0的申请优先权，其以参考方式并入此申请。
技术领域
[0003] 本发明涉及能快速穿透一种或多种生物膜屏障的药物组合物，以及将该组合物用于预防、诊断和/或治疗可通过多肽及其相关化合物治疗的人类或动物的症状或疾病的方
法。本发明还涉及运用该药物组合物甄选候选新药与诊断生物个体症状的方法。并开发出
一种从N-末端到C-末端合成多肽HPPs/HPCs的方法。
技术背景
法。本发明还涉及运用该药物组合物甄选候选新药与诊断生物个体症状的方法。并开发出
一种从N-末端到C-末端合成多肽HPPs/HPCs的方法。
技术背景
[0004] 多肽是由酰胺键连接氨基酸组成的聚合物。多肽在生物系统中发挥着多种作用。例如，多肽类激素是最大的一类激素，它们在生物体中调解各种生物过程。向小鼠注射1纳克促甲状腺激素释放激素可增加甲状腺对血液中碘化物的摄取(R.L.Kisliuk，Principles of Medicinal Chemistry，4th Ed.，W.O.Foye，et al.Eds.，Williams&Wilkins，4th
Fd.1995，p.606)。促吞噬素(Tuftsin，苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸)可刺激噬菌作用并促进抗体依赖的细胞毒性(V.A.Najjar，Mol.Cell.Biochem.41，1，1981)；甲硫氨酸脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸)分离自脑和小肠，其作用与吗啡相同，因其
结合于相同受体且具有镇痛作用(J.R.Jaffe and W.R.Martin，in Pharmacological
Basis of Therapeutics，A.G.Gilman，et al.，Eds.，New York，Pergamon Press，1990，p.481)。其它多肽类激素包括(但不限于)催产素(Pierce et al.，J.Biol.Chem.199，929，
1952)、加压素(Kamm et al.，J.Am.Chem.Soc.50，573，1928)、血管紧缩素(J.C.Garrison and M.J.Peach，in Pharmacological Basis of Therapeutics，A.G.Gilman，et al.，
Eds.，New York，Pergamon Press，1990，p.749)、胃泌激素(P.C.Emson and
B.EB.Sandberg，Annu，Rep.Med.Chem.，18，31，1983)、生长激素抑制素(A.V.Schally，et al.，Annu.Rev.Biochem.，47，89，1978)、强啡肽(M.G.Weisskopf，et al.，Nature，.362.，
423，1993)、内皮缩血管肽(A.M.Doherty，J.Med.Chem.，35，1493，1992)、分泌素(E.Jorper，Gastroenterology，55，157，1968)、降血钙素(M.V.L.Ray，et al.，Biotechnology，11，64，
1993)、胰岛素(F.Sanger，Br.Med.Bull.，16，183，1960)、和性能刺激类肽(CSP)等。
Fd.1995，p.606)。促吞噬素(Tuftsin，苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸)可刺激噬菌作用并促进抗体依赖的细胞毒性(V.A.Najjar，Mol.Cell.Biochem.41，1，1981)；甲硫氨酸脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸)分离自脑和小肠，其作用与吗啡相同，因其
结合于相同受体且具有镇痛作用(J.R.Jaffe and W.R.Martin，in Pharmacological
Basis of Therapeutics，A.G.Gilman，et al.，Eds.，New York，Pergamon Press，1990，p.481)。其它多肽类激素包括(但不限于)催产素(Pierce et al.，J.Biol.Chem.199，929，
1952)、加压素(Kamm et al.，J.Am.Chem.Soc.50，573，1928)、血管紧缩素(J.C.Garrison and M.J.Peach，in Pharmacological Basis of Therapeutics，A.G.Gilman，et al.，
Eds.，New York，Pergamon Press，1990，p.749)、胃泌激素(P.C.Emson and
B.EB.Sandberg，Annu，Rep.Med.Chem.，18，31，1983)、生长激素抑制素(A.V.Schally，et al.，Annu.Rev.Biochem.，47，89，1978)、强啡肽(M.G.Weisskopf，et al.，Nature，.362.，
423，1993)、内皮缩血管肽(A.M.Doherty，J.Med.Chem.，35，1493，1992)、分泌素(E.Jorper，Gastroenterology，55，157，1968)、降血钙素(M.V.L.Ray，et al.，Biotechnology，11，64，
1993)、胰岛素(F.Sanger，Br.Med.Bull.，16，183，1960)、和性能刺激类肽(CSP)等。
[0005] 另一类多肽为抗菌类多肽，其被发现参与多种有机体中自然免疫作用(Reddy et al.2004)。由于这类多肽以及其它多肽治疗传染病的潜在作用，吸引了很多注意，特别是因为它们经常能有效抵制那些已经对传统抗生素产生抗药性的细菌。一类众所周知的抗菌肽
是速普肽(tachyplesin)。另一类抗菌肽是组肽以及它们的衍生物。另外一类抗菌肽是铁调素(hepcidin)，其也被称为LEAP-1，用于肝脏表达的抗菌肽。
是速普肽(tachyplesin)。另一类抗菌肽是组肽以及它们的衍生物。另外一类抗菌肽是铁调素(hepcidin)，其也被称为LEAP-1，用于肝脏表达的抗菌肽。
[0006] 另一类多肽为能结合钙化表面的钙结合肽。钙结合肽的一个例子包含三个氨基酸的重复序列(X-Y-Z)n，其中X是天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺酸、丙氨酸或谷氨酰胺，Y和Z是丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸，而n是1至40任一数字。
[0007] 遗憾的是，多肽和多肽相关化合物会被多肽蛋白酶迅速分解。当多肽和多肽相关化合物口服时，它们在数分钟内被分解。多肽和多肽相关化合物的其它给药途径通常会带
来疼痛，且在治疗慢性症状时通常需要花费昂贵的代价频繁就医。
来疼痛，且在治疗慢性症状时通常需要花费昂贵的代价频繁就医。
[0008] 因此，亟需一种可被快速高效输送至症状(如某种疾病)的作用部位的新型组合物，以便预防、减缓或治疗症状，而且副作用最小。
发明内容
[0009] 本发明的一方面提供了具有高穿透性的前药(High Penetration Prodrug，HPP)或具有高穿透性的组合物(High Penetration Composition，HPC)，其含有一功能单元，其通过一连接物共价连接于一转运单元。“HPP”和“HPC”术语在此可单独或共同使用，除特别指出的情况外，可互相替换。
[0010] 在某些实施方式中，HPP或HPC的功能单元含有作用剂(agent)的一部分(moiety)，其中希望将该作用剂快速高效地向生物对象运输和/或将该作用剂穿过一种或多种生物屏
障进行转运
障进行转运
[0011] 在某些实施方式中，功能单元可以是亲水性的、亲脂性的、或两亲性的(即既亲水又亲脂)。例如，功能单元的亲脂性可以是固有的，或通过将功能单元的亲水部分转化为亲脂部分而获得。
[0012] 在某些情况下，HPP或HPC的功能单元包含多肽或多肽相关化合物的一部分。多肽相关化合物是指具有多肽结构、肽代谢物结构的化合物，或者为一种在HPP或HPC穿过一种
或多种生物膜屏障后可被代谢成多肽或多肽代谢物的作用剂；多肽相关化合物可进一步指
多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物，或者在HPP或HPC穿过一种或多种生物膜屏障后被代
谢成多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物的作用剂。多肽的例子包括，但不限于，多肽激素(如促甲状腺激素释放激素、促吞噬素(苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸)、甲硫氨酸脑啡肽
(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸)、催产素、血管紧缩素、胃泌激素、生长激素抑制素、强啡肽、内皮缩血管肽、分泌素、降血钙素、胰岛素)、肠抑素(如缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPDPR)、缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)、和丙氨
酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR))、黑皮质素II(环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天
冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸-OH)、阿片样肽(如甲硫氨酸脑啡肽(H-
酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸-OH))、亮氨酸-脑啡肽(H-酪氨酸-甘氨酸-甘
氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-OH)、H-酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯丙氨酸-甲硫氨酸
(O)-OL、和H-酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-OH)、神经肽、生物碱、抗炎类多肽、抗菌类多肽(如能力刺激性肽、速普肽、组肽及其衍生物)、钙结合类多肽、调节类多肽、肽疫苗、和肽模拟物(如α-螺旋结构模拟物和β-sheet模拟物)。
或多种生物膜屏障后可被代谢成多肽或多肽代谢物的作用剂；多肽相关化合物可进一步指
多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物，或者在HPP或HPC穿过一种或多种生物膜屏障后被代
谢成多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物的作用剂。多肽的例子包括，但不限于，多肽激素(如促甲状腺激素释放激素、促吞噬素(苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸)、甲硫氨酸脑啡肽
(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸)、催产素、血管紧缩素、胃泌激素、生长激素抑制素、强啡肽、内皮缩血管肽、分泌素、降血钙素、胰岛素)、肠抑素(如缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPDPR)、缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)、和丙氨
酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR))、黑皮质素II(环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天
冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸-OH)、阿片样肽(如甲硫氨酸脑啡肽(H-
酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸-OH))、亮氨酸-脑啡肽(H-酪氨酸-甘氨酸-甘
氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-OH)、H-酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯丙氨酸-甲硫氨酸
(O)-OL、和H-酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-OH)、神经肽、生物碱、抗炎类多肽、抗菌类多肽(如能力刺激性肽、速普肽、组肽及其衍生物)、钙结合类多肽、调节类多肽、肽疫苗、和肽模拟物(如α-螺旋结构模拟物和β-sheet模拟物)。
[0013] 在某些实施方式中，HPP或HPC的转运单元含有可质子化的氨基，其可有助于或提高HPP或HPC传输通过或穿过一种或多种生物屏障。在某些实施方式中，可质子化的氨基可
在HPP或HPC穿透的生物屏障的pH条件下基本被质子化。在某些实施方式中，该氨基可以可
逆地被质子化或去质子化。
在HPP或HPC穿透的生物屏障的pH条件下基本被质子化。在某些实施方式中，该氨基可以可
逆地被质子化或去质子化。
[0014] 在某些实施方式中，连接物可共价连接HPP或HPC的功能单元与转运单元，该连接物含有某键，其可在HPP或HPC穿过一种或多种生物屏障后被剪切。该可剪切的键包括，例
如，共价键、醚键、硫醚键、酰胺键、酯键、硫酯键、碳酸酯键、氨基甲酯键、磷酸酯键或肟键。
如，共价键、醚键、硫醚键、酰胺键、酯键、硫酯键、碳酸酯键、氨基甲酯键、磷酸酯键或肟键。
[0015] 本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有至少一种多肽或多肽相关化合物的HPP或HPC以及药用可接受的载体。
[0016] 本发明的另一个方面涉及使用多肽或多肽相关化合物的HPP或HPC穿过生物屏障的方法。
[0017] 本发明的另一个方面涉及使用多肽或多肽相关化合物的HPP或HPC诊断生物对象中某症状的发生、发展、或减缓的方法。在某些实施方式中，该HPP(或HPC)或其功能单元可被检测。在某些实施方式中，该HPP(或HPC)或其功能单元本身即可被检测、或被可检测的标记物标记或缀合。
[0018] 本发明的另一个方面涉及为所需特性筛选功能单元、连接物、或转运单元的方法。
[0019] 本发明的另一个方面涉及在生物对象中预防、缓解、或治疗某症状的方法，该方法通过对该生物对象给药本发明中的组合物。在某些实施方式中，该方法涉及在生物对象中治疗多肽或多肽相关化合物可治疗症状的方法，通过对该对象给药治疗有效剂量的多肽或
多肽相关化合物的HPP/HPC，或其药物组合物。在某些实施方式中，用该方法可治疗的症状包括，但不限于，疼痛、受伤、炎症相关的症状，微生物相关的症状，神经肽相关的症状，激素相关的症状、肿瘤、血压异常、肥胖、脑损伤、过敏、男女性功能障碍、转移以及其它与促吞噬素、产前、产后、抗-AD活性、抗利尿剂活性、钙平衡、黑素细胞、激素释放、血小板聚集、中枢神经系统活性及吞噬作用等相关的症状。
多肽相关化合物的HPP/HPC，或其药物组合物。在某些实施方式中，用该方法可治疗的症状包括，但不限于，疼痛、受伤、炎症相关的症状，微生物相关的症状，神经肽相关的症状，激素相关的症状、肿瘤、血压异常、肥胖、脑损伤、过敏、男女性功能障碍、转移以及其它与促吞噬素、产前、产后、抗-AD活性、抗利尿剂活性、钙平衡、黑素细胞、激素释放、血小板聚集、中枢神经系统活性及吞噬作用等相关的症状。
[0020] 在某些实施方式中，HPP或HPC的药物组合物可通过多种途径给药于生物对象，包括，但不限于，口服途径、肠道途径、口腔途径、鼻腔途径、外用途径、直肠途径、阴道途径、气雾剂途径、透粘膜途径、上皮途径、透皮途径、经皮途径、眼部途径、肺部途径、皮下途径、和/或注射给药途径。在某些优选的实施方式中，HPP的药物组合物可通过口服、透皮、外用、皮下和/或注射途径给药。
[0021] 与本发明的优势一致，且不旨在被任何特定机制限定，治疗有效剂量的HPP或HPC可在症状位点局部以较低剂量给药并获得较高浓度。本发明的优势还包括，例如，避免系统给药、减少副作用(如，注射疼痛、胃肠道或肾反应、或其他副作用)，以及由于HPP、HPC或活性作用剂高局部浓度带来的可能的新治疗方式。本发明的优势进一步包括，例如，HPP或HPC对生物对象的系统给药可更快和更有效率地实现生物利用度、穿透难以跨越的生物屏障
(如，血脑屏障)，以及由于穿过生物屏障所带来的新治疗方式。
(如，血脑屏障)，以及由于穿过生物屏障所带来的新治疗方式。
[0022] 图表说明
[0023] 图1：结构式2、结构式3、结构式4、结构式5、结构式6、结构式7、结构式8、结构式9、结构式10、结构式11、结构式12、结构式13、结构式14、结构式15、结构式16、结构式17、结构式18、结构式19、结构式20、结构式21、结构式22、结构式23、结构式24、结构式25、结构式26、结构式27、结构式28、结构式29、结构式30、结构式31、结构式32、结构式33、结构式34、结构式35、结构式36、结构式37、结构式38、结构式39、结构式40、结构式41、结构式42、结构式43、结构式45、结构式46、结构式47、结构式48、结构式49、结构式50、结构式51、结构式52、结构式53、结构式54、结构式55、结构式56、结构式57、结构式58、结构式59、结构式60、结构式61、结构式62、结构式63、结构式64、结构式65、结构式66、结构式67、结构式68、结构式69、结构式70、结构式71、结构式72、结构式73、结构式74、结构式75、结构式76、结构式77、结构式78、结构式79、结构式80、结构式81、结构式82、结构式83、结构式84、结构式85、结构式86、结构式87、结构式88、结构式89、结构式90、结构式91、结构式92、结构式93、结构式94、结构式95、结构式96、结构式97、结构式98、结构式99、结构式100、结构式101、结构式102、结构式103、结构式104、结构式105、结构式106、结构式107、结构式108、结构式109、结构式110、结构式111、结构式112、结构式113、结构式114、结构式115、结构式116、结构式117、结构式118、结构式119、结构式120、结构式121、结构式122、结构式123、结构式124、结构式125、结构式
126、结构式127、结构式128、结构式129、结构式130、结构式131、结构式132、结构式133、结构式134、结构式135、结构式136、结构式137、结构式138、结构式139、结构式140、结构式
141、结构式142、结构式143、结构式144、结构式145、结构式146、结构式147、结构式148、结构式149、结构式150、结构式151、结构式152、结构式153、结构式154、结构式155、结构式
156、结构式157、结构式158、结构式159、结构式160、结构式161、结构式162、结构式163、结构式164、结构式165、结构式166、结构式167、结构式168、结构式169、结构式170、结构式
171、结构式172、结构式173、结构式174、结构式175、结构式176、结构式177、结构式178、结构式179、结构式180、结构式181、结构式182、结构式183、结构式184、结构式185、结构式
186、结构式187、结构式188、结构式189、结构式190、结构式191、结构式192、结构式193、结构式194、结构式195、结构式196、结构式197、结构式198、结构式199、结构式200、结构式
201、结构式202、结构式203、结构式204、结构式205、结构式206、结构式207、结构式208、结构式209、结构式210、结构式211、结构式212、结构式213、结构式214、结构式215、结构式
216、结构式217、结构式218、结构式219、结构式220、结构式221、结构式222、结构式223、结构式224、结构式225、结构式226、结构式227、结构式228、结构式229、结构式230、结构式
231、结构式232、结构式233、结构式234、结构式235、结构式236、结构式237、结构式238、结构式239、结构式240、结构式241、结构式242、结构式243、结构式244、结构式245、结构式
246、结构式247、结构式248、结构式249、结构式250、结构式251、结构式252、结构式253、结构式254、结构式255、结构式256、结构式257、结构式258、结构式259、结构式260、结构式
261、结构式262、结构式263、结构式264、结构式265、结构式266、结构式267、结构式268、结构式269、结构式270、结构式271、结构式272、结构式273、结构式274、结构式275、结构式
276、结构式277、结构式278、结构式279、结构式280、结构式281、结构式282、结构式283、结构式284、结构式285、结构式286、结构式287、结构式288、结构式289、结构式290、结构式
291、结构式292、结构式293、结构式294、结构式295、结构式296、结构式297、结构式298、结构式299、结构式300、结构式301、结构式302、结构式303、结构式304、结构式305、结构式
306、结构式307、结构式308、结构式309、结构式310、结构式311、结构式312、结构式313、结构式314、结构式315、结构式316、结构式317、结构式318、结构式319、结构式320、结构式
321、结构式322、结构式323、结构式324、结构式325、结构式326、结构式327、结构式328、结构式329、结构式330、结构式331、结构式332、结构式333、结构式334、结构式335.
126、结构式127、结构式128、结构式129、结构式130、结构式131、结构式132、结构式133、结构式134、结构式135、结构式136、结构式137、结构式138、结构式139、结构式140、结构式
141、结构式142、结构式143、结构式144、结构式145、结构式146、结构式147、结构式148、结构式149、结构式150、结构式151、结构式152、结构式153、结构式154、结构式155、结构式
156、结构式157、结构式158、结构式159、结构式160、结构式161、结构式162、结构式163、结构式164、结构式165、结构式166、结构式167、结构式168、结构式169、结构式170、结构式
171、结构式172、结构式173、结构式174、结构式175、结构式176、结构式177、结构式178、结构式179、结构式180、结构式181、结构式182、结构式183、结构式184、结构式185、结构式
186、结构式187、结构式188、结构式189、结构式190、结构式191、结构式192、结构式193、结构式194、结构式195、结构式196、结构式197、结构式198、结构式199、结构式200、结构式
201、结构式202、结构式203、结构式204、结构式205、结构式206、结构式207、结构式208、结构式209、结构式210、结构式211、结构式212、结构式213、结构式214、结构式215、结构式
216、结构式217、结构式218、结构式219、结构式220、结构式221、结构式222、结构式223、结构式224、结构式225、结构式226、结构式227、结构式228、结构式229、结构式230、结构式
231、结构式232、结构式233、结构式234、结构式235、结构式236、结构式237、结构式238、结构式239、结构式240、结构式241、结构式242、结构式243、结构式244、结构式245、结构式
246、结构式247、结构式248、结构式249、结构式250、结构式251、结构式252、结构式253、结构式254、结构式255、结构式256、结构式257、结构式258、结构式259、结构式260、结构式
261、结构式262、结构式263、结构式264、结构式265、结构式266、结构式267、结构式268、结构式269、结构式270、结构式271、结构式272、结构式273、结构式274、结构式275、结构式
276、结构式277、结构式278、结构式279、结构式280、结构式281、结构式282、结构式283、结构式284、结构式285、结构式286、结构式287、结构式288、结构式289、结构式290、结构式
291、结构式292、结构式293、结构式294、结构式295、结构式296、结构式297、结构式298、结构式299、结构式300、结构式301、结构式302、结构式303、结构式304、结构式305、结构式
306、结构式307、结构式308、结构式309、结构式310、结构式311、结构式312、结构式313、结构式314、结构式315、结构式316、结构式317、结构式318、结构式319、结构式320、结构式
321、结构式322、结构式323、结构式324、结构式325、结构式326、结构式327、结构式328、结构式329、结构式330、结构式331、结构式332、结构式333、结构式334、结构式335.
[0024] 图2：乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸-二乙氨基乙酯·盐酸盐、N，N-二甲基氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨
酸-丁酯·盐酸盐、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙
酰基)-色氨酸-赖氨酸-二乙氨基乙酯·盐酸盐、环(1，6)-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-
苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸(乙酰基)-色氨酸-赖氨酰胺·盐酸盐、环(1，6)-正亮氨酸-天冬氨
酸-组氨酸-D-丙氨酸(2-萘基)-精氨酸(硝基)-色氨酸-赖氨酰胺·盐酸盐、乙酰基-缬氨
酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(二乙酰基)-二乙氨基乙酯·盐酸盐、乙酰基-酪氨酸-
甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙
氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸、和环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-苯丙氨
酸(4-碘)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺及缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸在Franz电
池中穿过人体皮肤组织的累积量(n＝5)。其中，各组介质为pH7.4的磷酸盐缓冲液(0.2M)。
酸-丁酯·盐酸盐、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙
酰基)-色氨酸-赖氨酸-二乙氨基乙酯·盐酸盐、环(1，6)-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-
苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸(乙酰基)-色氨酸-赖氨酰胺·盐酸盐、环(1，6)-正亮氨酸-天冬氨
酸-组氨酸-D-丙氨酸(2-萘基)-精氨酸(硝基)-色氨酸-赖氨酰胺·盐酸盐、乙酰基-缬氨
酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(二乙酰基)-二乙氨基乙酯·盐酸盐、乙酰基-酪氨酸-
甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙
氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸、和环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-苯丙氨
酸(4-碘)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺及缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸在Franz电
池中穿过人体皮肤组织的累积量(n＝5)。其中，各组介质为pH7.4的磷酸盐缓冲液(0.2M)。
发明内容
[0025] I.多肽或多肽相关化合物的高穿透力前药(HPP)或高穿透力组合物(HPC)的结构.
[0026] 本发明的一方面涉及高穿透性的前药(high penetration prodrug，HPP)或高穿透性的组合物(high penetration composition，HPC)。“高穿透性的前药”或“HPP”或“高穿透性的组合物”或“HPC”在本发明中是指一组合物，其含有通过连接物共价连接的功能单元和转运单元。
[0027] HPP或HPC的功能单元含有母药的一部分(moiety)，该功能单元具有以下性质：1)将母药或HPP/HPC传递入生物对象和/或将母药转运跨过生物屏障是被期望的；2)HPP/HPC
可穿透或跨过生物屏障；以及3)HPP/HPC可被剪切从而使母药的一部分转化为母药或母药
的代谢物。
可穿透或跨过生物屏障；以及3)HPP/HPC可被剪切从而使母药的一部分转化为母药或母药
的代谢物。
[0028] 在某些实施方式中，功能单元可以是亲水性的、亲脂性的、或两亲性的(即既亲水又亲脂)。功能单元的亲脂性部分可以是固有的，或通过将功能单元的一个或多个亲水性部分转化为亲脂性部分而获得。例如，功能单元的亲脂性部分可通过将功能单元的一个或多
个亲水性基团通过有机合成转化为亲脂性基团。亲水性基团的实例包括，但不限于，羧基、羟基、硫醇、氨基、磷酸盐/膦酸酯、和羰基。通过修饰这些亲水性基团生成的亲脂性部分包括，但不限于，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸盐、酰胺、磷酸酯和肟。在某些实施方式中，功能单元可通过乙酰化实现亲脂性。在某些实施方式中，功能单元可通过酯化实现亲脂性。
个亲水性基团通过有机合成转化为亲脂性基团。亲水性基团的实例包括，但不限于，羧基、羟基、硫醇、氨基、磷酸盐/膦酸酯、和羰基。通过修饰这些亲水性基团生成的亲脂性部分包括，但不限于，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸盐、酰胺、磷酸酯和肟。在某些实施方式中，功能单元可通过乙酰化实现亲脂性。在某些实施方式中，功能单元可通过酯化实现亲脂性。
[0029] 在某些实施方式中，HPP或HPC的母药是选自于多肽和多肽相关化合物组成的集合。多肽及其相关化合物的一部分如前所述可进一步转化为亲脂性。在本发明中，术语“多肽HPP/HPC”是指多肽或多肽相关化合物的高穿透力前药(HPP)或高穿透力组合物(HPC)。
[0030] 多肽是众所周知的，并用于多种症状。在本发明中，多肽是指一氨基酸序列，序列长度约为2至50个氨基酸。例如，一条多肽可由2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或更多的氨基酸组成。多肽也可包含D-氨基酸和/或L-氨基酸。
[0031] 氨基酸是一类含由氨基和羧基官能团的化合物。紧邻羧基官能团羰基的碳原子被称为d碳。支链与d碳相连的氨基酸被称为α氨基酸。在氨基酸中有氨基及与α碳相连的碳链时，碳原子可从羰基碳开始被依次命名为α、β、γ碳。氨基与β或γ碳相连接的氨基酸便分别被称为β或γ氨基酸，依次类推。
[0033] H2NCHR′COOH
[0034] 结构式1
[0035] 包括其立体异构体与药用可接受的盐，其中R选自于取代和未取代咪唑基、取代和未取代胍基、取代和未取代羧基、取代和未取代酰胺、取代和未取代烃基、取代和未取代环烃基、取代和未取代杂环烃基、取代和未取代烃氧基、取代和未取代烃硫基、取代和未取代烃氨基、取代和未取代烃羰基、取代和未取代全氟烃基、取代和未取代卤烃、取代和未取代芳基、和取代和未取代杂芳基组成的集合。
[0036] 在某些实施方式中，氨基酸含有结构式1所表示的结构，包括其立体异构体以及药用可接受的盐，其中R′选自于以下基团组成的集合：H、CH3-、HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-、H2N-CO-CH2-、HOOC-CH2-、HS-CH2-、H2N-CO-(CH2)2-、HS-(CH2)2-、HOOC-CH2-、CH3-CH2-CH(CH3)-、(CH3)2-CH-CH2-、H2N-(CH2)4-、CH3-S-(CH2)2-、Phenyl-CH2-、HO-CH2-、CH3-CH(OH)-、4-OH-Phenyl-CH2-、CH3-CH(CH3)-、
以及它们的衍生物。
以及它们的衍生物。
[0037] α氨基酸的例子包括，但不限于，丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、同型半胱氨酸(Hcy)、同型丝氨酸(Hse)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)、鸟氨酸(Orn)、青霉胺(Pen)、苯基丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Thr)、苏氨酸(Trp)、色氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、焦谷氨酸(pGLU)、二硝基苄基赖氨酸(dnp-LYS}、磷酸苏氨酸(pTHR}、磷酸丝氨酸(pSER)、磷酸酪氨酸(pTYR)、瓜氨酸(CIT)、N-甲基丙氨酸(nme-ALA)、N-甲基异亮氨酸(nme-ILE)、N-甲基亮氨酸(nme-LEU)、N-甲基苯基丙氨酸(nme-PHE)、N-甲基缬氨酸(nme-VAL)、N-甲基丝氨酸(nme-SER)、N-甲基苏氨酸(nme-THR)、N-甲基酪氨酸(nme-TYR)、α氨基丁酸(alpha-ABA)、异-天冬氨酸(iso-ASP)、乙酰赖氨酸(Ac-LYS)、2-甲基丙氨酸(2-Me-ALA)、和草氨酸(OXA)。
[0038] β氨基酸是一类氨基与β碳(自羧酸基起的第二个碳原子)相连接的氨基酸，包括，但不限于，beta-丙氨酸(β-Ala)、beta-精氨酸(β-Arg)、beta-天冬酰胺(β-Asn)、beta-天冬氨酸(β-Asp)、beta-半胱氨酸(β-Cys)、beta-
[0039] γ氨基酸是一类氨基与γ碳(自羧酸基起的第三个碳原子)相连的氨基酸。γ氨基酸的例子包括，但不限于γ谷氨酸(γ-GLU)。
[0040] 多肽相关化合物是指含有多肽结构、多肽代谢物结构的化合物，或者是当多肽HPP或HPC穿过一个或多个生物屏障后能代谢为多肽或多肽代谢物的作用剂。多肽相关化合物
进一步包括多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物，或者多肽HPP或HPC穿过一个或多个生物
屏障后能代谢为多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物的作用剂。
进一步包括多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物，或者多肽HPP或HPC穿过一个或多个生物
屏障后能代谢为多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物的作用剂。
[0041] 多肽和多肽相关化合物的例子包括，但不限于，多肽激素，神经肽，生物碱类，抗菌肽，抗炎肽，多肽毒素，调节肽，钙结合肽，多肽疫苗和多肽模拟物。
[0042] 多肽激素是一类存在活体动物中具有内分泌功能的多肽。多肽激素也在植物中对细胞与细胞交流和植物防御起着重要作用。多肽激素由多种器官和组织产生，如心脏(心房肽(ANP)，心钠素(ANF))，胰腺(如胰岛素，肠抑素，生长激素抑制素)，胃肠道(缩胆囊素，胃泌激素(如胃泌激素-34，胃泌激素-17和胃泌激素-14)，阿片肽(如甲硫氨酸-脑啡肽，亮氨酸-脑啡肽，酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯丙氨酸-甲硫氨(氧)-OL，和酪氨酸-D-丙
氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸)，胆囊收缩素，分泌激素，蠕动素，血管活性肠肽，和肠高血糖素)，脂肪组织库(如瘦素)，黄体(luteinizing)激素，促卵泡素，泌乳激素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，生长激素，抗利尿激素，催产素，黑皮质素(如黑皮质素II))，甲状腺(如降血钙素)，脾(促吞噬素)，脑子(如催产素，强啡肽)，肝(如血管紧缩素，血管紧缩素I和血管紧缩素II)，内覆组织(如内皮素)。多肽激素的其他例子包括，但不限于，促甲状腺-释放激素
(TRH)和血管舒缓激肽。
氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸)，胆囊收缩素，分泌激素，蠕动素，血管活性肠肽，和肠高血糖素)，脂肪组织库(如瘦素)，黄体(luteinizing)激素，促卵泡素，泌乳激素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，生长激素，抗利尿激素，催产素，黑皮质素(如黑皮质素II))，甲状腺(如降血钙素)，脾(促吞噬素)，脑子(如催产素，强啡肽)，肝(如血管紧缩素，血管紧缩素I和血管紧缩素II)，内覆组织(如内皮素)。多肽激素的其他例子包括，但不限于，促甲状腺-释放激素
(TRH)和血管舒缓激肽。
[0043] 神经肽是指在神经组织中发现的多肽，其参与控制和发布信号过程。神经肽的例子包括，但不限于，神经递质(如N-乙酰基谷氨酸，胃泌激素，胆囊收缩素，神经肽Y，垂体后叶荷尔蒙，催产素，分泌激素，物质P，生长激素抑制素，血管活性肠肽(VIP)，阿片肽(如脑啡肽，强啡肽，内啡肽)，促生长激素刺激肽，神经降压素，TRH，心房肽。
[0044] 生物碱是指通常从植物、真菌和一些动物如甲壳动物分离的多肽。生物碱参与防御一有机体被另外有机体毁灭。生物碱的例子包括，但不限于，麦角胺，攀打胺，强啡肽A-(1-8)-八肽，N beta-(D-亮氨酸-D-精氨酸-D-精氨酸-D-亮氨酸-D-苯丙氨酸)-环丙甲羟二
羟吗啡胺(naltrexamine)。
羟吗啡胺(naltrexamine)。
[0045] 抗菌肽是指抑制微生物(如细菌细胞和局部真菌以及原生动物)生长的多肽。抗菌肽的例子包括，但不限于杆菌肽素，短杆菌肽，缬氨霉素，能力刺激肽，速普肽，组肽及其衍生物。
[0046] 抗炎肽的例子有序列Seq ID：48，Seq ID：49，and Seq ID：50.(表A)
[0047] 多肽毒素是指有毒的多肽。多肽毒素的例子有palutoxins，美洲蜘蛛毒素，和curtatoxins。
[0048] 调节肽是指调节一个或多个生物过程的多肽。调节多肽的例子包括，但不限于鹅肌肽(anserine)和肌肽。
[0049] 多肽和多肽相关化合物的其它例子包括钙结合肽，多肽疫苗(如p45(IEIGLEGKGFEPTLE ALFGK)和p210(KTTKQSFDLS VKAQY KKNKH))和多肽模拟物(如α-螺旋模
拟物和β-折叠模拟物)。
拟物和β-折叠模拟物)。
[0050] 在某些实施方式中，多肽及相关化合物的HPP/HPC的功能单元含有结构式F-1所示结构：
[0051]
[0052]
[0053] 包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中：
[0054] 每个A1-Am分别独立选自于以下基团组成的集合：2-萘基丙氨酸，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烯基，取代和未取代炔基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基，和结构式A；
[0055]
[0056]
[0057] 每个A1-Am中的p分别独立选自整数；
[0058] 每个A1-Am的每个碳原子上的ZA-1，每个A1-Am的每个碳原子上的ZA-2，ZNT，ZCT-1和ZCT-2分别独立选自于由以下基团组成的集合：H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5，C3F7，取代和未取代烃基，取代和未取代多氟烃基，以及取代和未取代卤代烃基；
[0059] 每个A1-Am的每个碳原子上的RA，RNT和RCT分别独立选自于由以下基团组成的集合：H，取代和未取代的咪唑基，取代和未取代的quanidino，取代和未取代羧基，取代和未取代甲酰胺基，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烃硫基，取代和未取代烃氨基，取代和未取代烃羰基，取代和未取代多氟烃基，取代和未取代卤代烃基，取代和未取代芳基，和取代和未取代杂芳基；
[0060] 当一个A1-Am的一个p为不小于2的整数时，每个碳原子上的RA可以是相同或不同，每个碳原子上的ZA-1可以相同或不同；
[0061] 多肽链上的氨基和羧基可以进一步形成内酰胺桥；以及
[0062] 硫醇可以进一步形成二硫桥。
[0063] 在某些实施方式中，多肽HPP/HPC的功能单元包含一个如前定义的结构式F-1所表示的结构，包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中A1-Am的RA可以通过乙酰化反应或酯化反应进一步被亲脂化。
[0064] 在某些实施方式中，多肽HPP/HPC的功能单元包含一个如前定义的结构式F-1所表示的结构，包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中m选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，
12...和100。
12...和100。
[0065] 在某些实施方式中，多肽和多肽相关化合物的HPP的功能单元包含一个如前定义的结构式F-1所表示的结构，包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中p是1，2或3。
[0066] 在某些实施方式中，多肽和多肽相关化合物的HPP的功能单元包含一个如前定义的结构式F-1所表示的结构，包括其立体异构体和药用可接受的盐，
[0067] 其中：
[0068] p是1，2或3；
[0069] 每个A1-Am的每个碳原子上的ZA-1，每个A1-Am的每个碳原子上的ZA-2，ZNT，ZCT-1和ZCT-2分别独立选自于由以下基团组成的集合：H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5，C3F7，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代多氟烃基，以及取代和未取代卤代烃基；
[0070] 每个A1-Am的每个碳原子上的RA，RNT和RCT分别独立选自于由以下基团组成的集合：H，取代和未取代的咪唑基，取代和未取代的quanidino，取代和未取代羧基，取代和未取代甲酰胺基，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烃硫基，取代和未取代烃氨基，取代和未取代烃羰基，取代和未取代多氟烃基，取代和未取代卤代烃基，取代和未取代芳基，和取代和未取代杂芳基；
[0071] 当一个A1-Am的一个p为不小于2的整数时，每个碳原子上的RA可以是相同或不同，每个碳原子上的ZA-1可以相同或不同；
[0072] 多肽链上的氨基和羧基可以进一步形成内酰胺桥；以及
[0073] 硫醇可以进一步形成二硫桥。
[0074] 在本发明中，“药用可接受的盐”是指在对象中可安全应用的本发明的化合物的盐。药用可接受的盐包括本发明的化合物中存在的酸性基团或碱性基团的盐。药用可接受
的酸加成盐包括，但不限于，盐酸盐，溴化氢盐，碘化氢盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸酯盐，醋酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酸式酒石酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆根素酯盐(gentisinate)，延胡索酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐(glucaronate)，糖酸盐，甲酸盐，安息香酸盐，谷氨酸盐，甲基磺酸盐，乙基磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(例如：1，11-亚甲基-二-(2-羟基-
3-萘甲酸盐))。本发明中的某些化合物可与多种氨基酸形成药用可接受的盐。适用的碱性
盐包括，但不限于，铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、和二乙醇胺盐。关于药用可接受的盐的综述可参见BERGE ET AL.，66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，在此作为参考文献引用
并入。
的酸加成盐包括，但不限于，盐酸盐，溴化氢盐，碘化氢盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸酯盐，醋酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酸式酒石酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆根素酯盐(gentisinate)，延胡索酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐(glucaronate)，糖酸盐，甲酸盐，安息香酸盐，谷氨酸盐，甲基磺酸盐，乙基磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(例如：1，11-亚甲基-二-(2-羟基-
3-萘甲酸盐))。本发明中的某些化合物可与多种氨基酸形成药用可接受的盐。适用的碱性
盐包括，但不限于，铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、和二乙醇胺盐。关于药用可接受的盐的综述可参见BERGE ET AL.，66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，在此作为参考文献引用
并入。
[0075] 在本发明中，除非另有说明，“烃基”这个术语是指支链或无支链的、饱和或不饱和的、单价或多价的碳氢基团，包括饱和烃基、烯基和炔基。烃基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、亚甲基、乙撑基(ethylene)、亚丙基(propylene)、亚异丙基(isopropylene)、亚丁基(butylene)、亚异丁基(isobutylene)、亚叔丁基(t-butylene)、亚戊基(pentylene)、亚己基(hexylene)、亚庚基(heptylene)、亚辛基(octylene)、亚壬基(nonylene)、亚癸基(decylene)、亚十一碳烷基(undecylene)和亚十二碳烷基(dodecylene)。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到30个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到20个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到12个碳原子。
[0076] 在本发明中，除非另有说明，“环烃基”这个术语是指含有至少一个环且不含有芳环的烃基。环烃基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到30个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到20个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到12个碳原子。
[0077] 在本发明中，除非另有说明，“杂环烃基”这个术语是指至少一个环上原子为非碳原子的环烃基。非碳的环上原子包括，但不限于，硫、氧和氮。
[0078] 在本发明中，除非另有说明，“烃氧基”这个术语是指含有一个或多个氧原子的烃基、环烃基或杂环烃基。烃氧基的实例包括，但不限于，-CH2-OH、-OCH3、-O-烃基、-烃基-OH、-烃基-O-烃基-，其中两个烃基可以相同或不同。
[0079] 在本发明中，除非另有说明，“卤代烃基”这个术语是指含有一个或多个相同或不同卤素原子的烃基、环烃基或杂环烃基。“卤素”这个术语是指氟、氯、溴或碘。卤代烃基的实例包括，但不限于，-烃基-F、-烃基-Cl、-烃基-Br、-烃基-I、-烃基(F)-、-烃基(C1)-、-烃基(Br)-以及-烃基(I)-。
[0080] 在本发明中，除非另有说明，“烃硫基(alkylthio)”这个术语是指含有一个或多个硫原子的烃基、环烃基或杂环烃基。烃硫基的实例包括，但不限于，-CH2-SH、-SCH3、-S-烃基、-烃基-SH、-烃基-S-烃基-，其中两个烃基可以相同或不同。
[0081] 在本发明中，除非另有说明，“烃氨基(alkyamino)”这个术语是指含有一个或多个氮原子的烃基、环烃基或杂环烃基。烃氨基的实例包括，但不限于，-CH2-NH，-NCH3，-N(烃基)-烃基，-N-烃基，-烃基-NH2，-烃基-N-烃基和-烃基-N(烃基)-烃基，其中烃基可以是相同或不同。
[0082] 在本发明中，除非另有说明，“烃羰基(alkycarbonyl)”这个术语是指含有一个或多个羰基基团的烃基、环烃基或杂环烃基。烃羰基的实例包括，但不限于，醛基(R-C(O)-H)、酮基(-R-C(O)-R′)、羧酸基(R-COOH)、酯基(-R-COO-R′)、甲酰胺基、(-R-COO-N(R′)R″)、烯酮基(-R-C(O)-C(R′)＝C(R″)R″′)、卤化酰基(-R-C(O)-X)以及酸酐基(-R-C(O)-O-C(O)-R′)，其中R，R′，R″和R″′可以是相同或不同的烃基、环烃基或杂环烃基。
[0083] 在本发明中，除非另有说明，“多氟烃基(perfluoroalkyl)”这个术语是指含有一个或多个氟基团的烃基、环烃基或杂环烃基，包括但不限于，多氟甲基、多氟乙基、多氟丙基。
[0084] 除非特别说明，在本发明中，“芳基”这个术语是指含一个或多个芳香环的化学结构。在某些实施方式中，环原子都是碳原子。在某些实施方式中，一个或多个环原子是非碳原子，如氧原子，氮原子，或硫原子(“杂芳基”)。芳基的例子包括，但不限于，苯基，苄基，萘基，蒽基(anthracenyl)、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、喹恶啉基(quinoxalinyl)、吖啶基(acridinyl)、嘧啶基、喹唑啉基、哒嗪基(pyridazinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、吲唑基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、苯并异恶唑基、噻唑基(thiaxolyl)、胍基(quanidino)和苯并噻唑基。
[0085] 在某些实施方式中，HPP/HPC的转运单元含可质子化氨基团，其有助于HPP/HPC转运或穿过一个或多个生物屏障(例如，比母药高出至少约10倍、约50倍、约100倍、约300倍、约500倍、约1000倍)。在某些实施方式中，可质子化的氨基在生理pH时大部分被质子化。在某些实施方式中，氨基可以被可逆地质子化。在某些实施方式中，转运单元在HPP/HPC穿过一个或多个生物屏障后可能或可能不与功能单元上裂开。在某些实施方式中，转运单元可
以由功能单元获得，特别是至少含有一个自由氨基的多肽或多肽相关化合物。在某些实施
方式中，当多肽或多肽相关化合物中含有多于一个可质子化基团时，该多肽或多肽相关化
合物被修饰至只留有一个或两个可质子化氨基团，而所有其他的可质子化基团被保护起
来。
以由功能单元获得，特别是至少含有一个自由氨基的多肽或多肽相关化合物。在某些实施
方式中，当多肽或多肽相关化合物中含有多于一个可质子化基团时，该多肽或多肽相关化
合物被修饰至只留有一个或两个可质子化氨基团，而所有其他的可质子化基团被保护起
来。
[0086] 在某些实施方式中，可质子化氨基团选自于药用可接受的取代和未取代一级氨基，药用可接受的取代和未取代二级氨基，以及药用可接受的取代和未取代三级氨基。
[0087] 在某些实施方式中，可质子化氨基团选自于结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr组成的集合：
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106] 包括其立体异构体和药用可接受的盐
[0107] 除非有特别注明，本发明中，每个R11-R16分别独立选自于以下基团组成的集合：无，H，CH2COOR11，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代烃硫基，取代和未取代烃氨基，取代和未取代全氟烃基，取代和未取代卤代烃基，其中任何碳原子或氢原子可以进一步被O，S，P，NR11，或其它药用可接受的基团取代；
[0108] 在某些实施方式中，共价连接功能单元和HPP/HPC的转运单元的连接部分包含一个在HPP/HPC穿过一个或多个生物屏障后可以裂解的键。可以裂解的键包含，例如，共价键，醚键，硫醚键，酰胺键，酯键，硫酯键，碳酸酯键，氨基甲酸酯键，磷酸酯键或肟键。
[0109] 在某些实施方式中，多肽或多肽相关化合物的HPP/HPC具有结构式L-1的结构：
[0110]
[0111] 包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中：
[0112] F是多肽和多肽相关化合物HPP/HPC的功能单元。F的例子包括如前定义的结构式F-1；
[0113] Tc和TN分别独立选自于如前定义的无，H，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代烯基，取代和未取代炔基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基，结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr；
[0114] L1C和L1N分别独立选自于无，O，S，-N(L3)-，-N(L3)-CH2-O，-N(L3)-CH2-N(L5)-，-O-CH2-O-，-O-CH(L3)-O和-S-CH(L3)-O-组成的集合；
[0115] L2C和L2N分别独立选自于无，O，S，-N(L3)-，-N(L3)-CH2-O，-N(L3)-CH2-N(L5)-，-O-CH2-O-，-O-CH(L3)-O，-S-CH(L3)-O-，-O-L3-，-N-L3-，-S-L3-，-N(L3)-L5-和L3组成的集合；
[0116] L4C和L4N分别独立选自于以下基团C＝O，C＝S，组成的集合；
[0117] 每个L1C，L1N，L2C，L2N，L4C和L4N，L3和L5分别独立选自于以下基团组成的集合：零(没有原子)，H，CH2COOL6，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代烃硫基，取代和未取代烃氨基，取代和未取代全氟烃基，取代和未取代卤代烃基，其中任何碳原子或氢原子可以进一步被O，S，P，NL3，或其它药用可接受的基团；
[0118] L6是独立选自于以下基团组成的集合：H，OH，Cl，F，Br，I，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代烃硫基，取代和未取代烃氨基，取代和未取代全氟烃基，取代和未取代卤代烃基，其中任何碳原子或氢原子可以进一步被O，S，N，P(O)OL6，CH＝CH，C≡C，CHL6，CL6L7，芳基，杂芳基或环基取代；以及
[0119] L7是选自于以下基团组成的集合：H，OH，Cl，F，Br，I，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代烃硫基，取代和未取代烃氨基，取代和未取代全氟烃基，取代和未取代卤代烃基，其中任何碳原子或氢原子可以进一步被O，S，N，P(O)OL6，CH＝CH，C≡C，CHL6，CL6L7，芳基，杂芳基或环基取代。
[0120] 在某些实施方式中，多肽或多肽相关化合物的HPP或HPC包含结构式L-1所表示的结构，包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中：
[0121] F，L1C，L1N，L2C，L2N，TC和TN如前定义；以及
[0122] L4C和/或L4N是C＝O。
[0123] 在某些实施方式中，多肽或多肽相关化合物的HPP或HPC含结构式L-1所表示的结构，包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中：
[0124] F，L1c，L1N，L2C，L2N，L4C和L4N如前定义；
[0125] TC是多肽HPP/HPC的转运单元。例如，TC是选自于以下基团组成的集合：结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr；
[0126] TN是选自无，H，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烯基，取代和未取代炔基，取代和未取代芳基，以及取代和未取代杂芳基。
[0127] 在某些实施方式中，多肽或相关化合物的HPP或HPC含结构式L-1表示的结构，包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中：
[0128] F，L1C，L1N，L2C，L2N，L4C和L4N如前定义；
[0129] TN是多肽HPP/HPC的转运单元。例如，TN选自于如前定义的结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr；以及
[0130] TC选自无，H，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烯基，取代和未取代炔基，取代和未取代芳基，以及取代和未取代杂芳基组成的集合。
[0131] 在某些实施方式中，多肽HPP/HPC具有以下结构式L-2：
[0132]
[0133]
[0134] 包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中：
[0135] 每个A1-Am分别独立选自于以下基团组成的集合：2-萘基丙氨酸，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烯基，取代和未取代炔基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基，结构式A和结构式B；
[0136]
[0137]
[0138] 每个A1-Am的p分别独立选自于整数；
[0139] 每个A1-Am的TB，TC和TN分别独立选自于无，H，如前定义的取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烯基，取代和未取代炔基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基，结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr；
[0140] 每个A1-Am的L1B，L1C和L1N分别独立选自于以下基团组成的集合：无，O，S，-N(L3)-，-N(L3)-CH2-O，-N(L3)-CH2-N(L5)-，-O-CH2-O-，-O-CH(L3)-O，以及-S-CH(L3)-O；
[0141] 每个A1-Am的L2B，L2C和L2N分别独立选自于以下基团组成的集合：无，O，S，-N(L3)-，-N(L3)-CH2-O，-N(L3)-CH2-N(L5)-，-O-CH2-O-，-O-CH(L3)-O，-S-CH(L3)-O，-O-L3-，-N-L3-，-S-L3-，-N(L3)-L5-和L3；
[0142] 每个A1-Am的L4B，L4C和L4N分别独立选自于C＝0，C＝S，组成的集合；
[0143] L3和L5如前定义；
[0144] 每个A1-Am的每个碳原子上的ZA-1，每个A1-Am的ZA-2，ZNT，ZCT-1和ZCT-2分别独立选自于由以下基团组成的集合：H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5，C3F7，取代和未取代烃基，取代和未取代全氟烃基，以及取代和未取代卤代烃基；
[0145] 每个A1-Am的每个碳原子上的RA，每个A1-Am的每个碳原子上的RB，RNT和RCT分别独立选自于由以下基团组成的集合：取代和未取代的咪唑基，取代和未取代的quanidino，取代和未取代羧基，取代和未取代甲酰胺基，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烃硫基，取代和未取代烃氨基，取代和未取代烃羰基，取代和未取代全氟烃基，取代和未取代卤代烃基，取代和未取代芳基，以及取代和未取代杂芳基；
[0146] 当一个A1-Am的一个p为不小于2的整数时，每个碳原子上的RA或RB可以是相同或不同，每个碳原子上的ZA-1可以相同或不同；
[0147] 多肽链上的氨基和羧基可以进一步形成内酰胺桥；以及
[0148] 硫醇可以进一步形成二硫桥。
[0149] 多肽HPP/HPC的实例
[0150] 在某些实施方式中，多肽HPP/HPC包括具有选自以下结构式的结构：如图1所示结构式2，结构式3，结构式4，结构式5，结构式6，结构式7，结构式8，结构式9，结构式10，结构式
11，结构式12，结构式13，结构式14，结构式15，结构式16，结构式17，结构式18，结构式19，结构式20，结构式21，结构式22，结构式23，结构式24，结构式25，结构式26，结构式27，结构式
28，结构式29，结构式30，结构式31，结构式32，结构式33，结构式34，结构式35，结构式36，结构式37，结构式38，结构式
11，结构式12，结构式13，结构式14，结构式15，结构式16，结构式17，结构式18，结构式19，结构式20，结构式21，结构式22，结构式23，结构式24，结构式25，结构式26，结构式27，结构式
28，结构式29，结构式30，结构式31，结构式32，结构式33，结构式34，结构式35，结构式36，结构式37，结构式38，结构式
[0151] R选自H，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烃硫基，取代和未取代烃氨基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基；
[0152] X，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X21，X22，X23，X24，X25，X26和X27分别独立选自C＝O，COO，CH2OCO，CSO，CH2OCO，COOCH2OCO，COCH2OCO，CH2-O-CH(CH2OR4)2，CH2-O-CH(CH2OCOR4)2，SO2，PO(OR)，NO2，NO，O，S，NR5，和无；
[0153] R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R21，R22，R23，R24，R25，R26和R27分别独立选自H，O，NO2，取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烃硫基，取代和未取代烃氨基，取代和未取代烯基，取代和未取代炔基，取代和未取代芳基，和取代和未取代杂芳基；
[0154] 除非有特别注明，“HA”术语在此指没有酸或药用可接受的酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、瞵酸、异烟酸、乙酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆根素酸(gentisinic acid)，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸(glucaronic acid)，糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸或双羟萘酸；以及
[0155] Ar选自于以下基团组成的集合：苯基，2′-萘基，4-碘苯基，取代和未取代芳基，以及取代和未取代杂芳基。
[0156] 具有结构式2-345所表示结构的多肽HPP/HPC的相应母药列在表A(I)和(II)中：
[0157] 多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物
[0158] 表A.具有结构式2-345所表示结构的多肽HPP/HPC的母肽(I)
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
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[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
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[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198] (II)
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213] SEQ ID号1-172中出现的非常见氨基酸的结构(Xaa1，Xaa2，Xaa3，Xaa4，Xaa5，Xaa7，Xaa9，Xaa13，Xaa14，Xaa15，Xaa17，Xaa19，Xaa21，Xaa22，Xaa23，Xaa24，Xaa25，和Xaa26)列在表B中：
[0214] 表B.SEQ ID号1-172中出现的非常见氨基酸
[0215]
[0216]
[0217]
[0218]
[0219]
[0220] 在某些例子中，多肽HPP/HPC具有选自如前定义的结构式2-345所表示结构的化合物，包括其立体异构物和药学可接受的盐，其中；
[0221] HA，Ar，X，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X21，X22，X23，X24，X25，X26和X27如前定义；
[0222] R选自H，取代和未取代的1-20个碳原子的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的1-20个碳原子的烃氧基，取代和未取代的1-20个碳原子的烃硫基，取代和未取代的1-20个碳原子的烃氨基，取代和未取代的芳基，以及取代和未取代的杂芳基；
[0223] R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R21，R22，R23，R24，R25，R26和R27分别独立选自H，O，取代和未取代的1-20个碳原子的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的1-20个碳原子的烃氧基，取代和未取代的1-20个碳原子的烃硫基，取代和未取代的1-20个碳原子的烃氨基，取代和未取代的1-20个碳原子的烯基，取代和未取代的1-20
个碳原子的炔基，取代和未取代的芳基，以及取代和未取代的杂芳基；
个碳原子的炔基，取代和未取代的芳基，以及取代和未取代的杂芳基；
[0224] 在某些例子中，多肽HPP/HPC含有一个选自结构式la，结构式1b，结构式1c，结构式1d，结构式1e，结构式1f，结构式1g，和结构式1h的结构：
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233]
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241] 包括其立体异构物和药用可接受的盐，其中：
[0242] X4，X5，X6，X7，X8，X9，R4，R5，R6，R7，R8，R9，和HA如前定义。
[0243] 固相合成多肽HPP/HPC
[0244] 较短的多肽(＜10个氨基酸)可以通过液相合成，但是长的多肽很难通过液相合成。本发明披露的多肽HPP/HPC是被修饰过的多肽，不能用标准的固相合成法合成(从C-端
到N-端)。
到N-端)。
[0245] 在某些例子中，多肽HPP/HPC从N-端到C-端合成，其中合成方法包括以下步骤：
[0246] 用固相合成制备多肽HPC的方法包括：
[0247] a)提供化学修饰过的树脂(如三苯基氯树脂和碳酸酯树脂)；
[0248] b)根据多肽HPC用保护基(如2-(4-硝基苯基磺酰基)乙基和9-芴甲基)保护所有天然或修饰过的氨基酸片段的羧基以形成一个COOH-被保护的氨基酸片段；
[0249] c)将COOH-被保护的多肽HPC的N-端氨基酸残基连接到化学修饰的树脂上形成一个被固定的具有一个氨基酸残基的COOH-被保护的多肽HPC前体；
[0250] d)用去保护试剂(如1％DBU/20％吡啶/79％DMF，或其它能去保护被保护的羧基的试剂)将被固定的COOH-被保护的多肽HPC前体去保护；得到一个被固定的COOH-未被保护的
具有一个氨基酸残基的多肽HPC前体；
具有一个氨基酸残基的多肽HPC前体；
[0251] e)用多肽HPC的COOH-被保护的氨基酸片段重复步骤c)和
[0252] d)直到形成一个除了C-端氨基酸残基外具有所有氨基酸片段的被固定的C-未被保护的的多肽HPC前体；
[0253] f)通过共价键连接C-端氨基酸残基连接C-端氨基酸残基和RT以形成一个被修饰的C-端氨基酸，其中RT选自取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代好未取代烃氧基，取代和未取代烯基，取代和未取代炔基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基，以及选自如前定义的结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr的转运单元；
[0254] g)将修饰过的C-端氨基酸连接到从e)步得到的被固定的C-未被保护的多肽HPC前体以形成一个被固定的多肽HPC；以及
[0255] h)将被固定的多肽HPC从树脂上释放以得到多肽HPC。
[0256] 在某些例子中，化学修饰的树脂可以直接连接到被保护的氨基酸，或者化学修饰的树脂可以首先进一步修饰然后和COOH-被保护的氨基酸连接；
[0257] 在某些实施方式中，C-端氨基酸上含有一个转运单元的多肽HPP/HPC通过将C-端氨基酸连接到多肽链上制备，其中羧基被连接到一个如前定义的转运单元。例如，转运单元选自如前定义的结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq，和结构式Nr。
[0258] 在某些实施方式中，在C-端氨基酸上具有转运单元的多肽HPP/HPC通过将C-端氨基酸连接到多肽链上制备，其中C-端氨基酸的羧基是被保护的，然后去保护羧基，以及最后连接至转运单元。例如，转运单元选自如前定义的结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr。
[0259] 在某些实施方式中，释放多肽HPP/HPC的收率很高。例如，在某些实施方式中，树脂是三苯基氯树脂其中释放步骤可以由与TFA/DCM(如5％)的反应完成。在某些实施方式中，树脂是碳酸酯树脂，其释放步骤可以由与Pd-C(如甲醇的10％溶液)和氢气反应完成。
[0260] 在某些实施方式中，偶联反应在偶联剂存在下进行。偶联剂的例子包括，但不限于，HBTU/DIPEA/HOBt，TBTU/DIPEA/HOBt，BOP/DIPEA/HOBt，HATU/DIPEA/HOBt，和DIC/HOB，以及其组合物。
[0261] 除非有特别注明，在此：
[0262] “DBU”是指1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯；
[0263] “DMF”是指二甲基甲酰胺；
[0264] “DIPEA”是指N，N-二异丙基乙胺；
[0265] “HBTU”是指O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟-磷酸酯；
[0266] “HOBt”是指1-羟基苯并三氮唑；
[0267] “TBTU”是指O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲-四氟硼酸酯；
[0268] “BOP”是指苯并三氮唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷)磷鎓六氟磷酸酯盐；
[0269] “HATU”是指N-[(二甲基氨)-1H-1，2，3-三氮唑[4，5-b]-吡啶并-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸N-氧化盐；
[0270] “DIC”是指二异丙基碳二亚胺；以及
[0271] “TFA”是指三氟醋酸。
[0272] II.含有HPP/HPC的药物组合物
[0273] 本发明的另一个方面是关于含有至少一个多肽HPP/HPC和一个药用可接受的载体的药物组合物。
[0274] “药用可接受的载体”一词在此是指药用可接受的材料、组合物或介质，例如液体或固体填充物、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与将HPP/HPC从身体的一个位置、体液、组织、器官(内部或外部)、或一部分运载或运输到身体的另一个位置、体液、组织、器官(内部或外部)、或一部分。
[0275] 每种载体是“药用可接受的”体现在其可与制剂中的其他配料(如HPP/HPC)兼容，且适用于接触生物系统的组织或器官，而无过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性、或其他问题或综和症，具有适当合理的获益/风险比例。
[0276] 可作为药用可接受的载体的材料实例包括：1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；3)纤维素，及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素酯；4)粉末黄蓍胶；5)麦芽；6)明胶；7)滑石粉；8)辅料，如可可油和栓剂蜡类；9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；10)乙二醇类，如丙烯乙二醇；11)多羟基化合物，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；12)酯类，如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；13)琼脂；14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；15)褐藻酸；16)无热原水；17)等渗盐水；18)林格氏溶液；19)醇，如乙醇和丙醇；20)磷酸盐缓冲溶液；以及21)其他在药物制剂中应用的无毒可兼容物质如丙酮。
[0278] 在一种实施方式中，药用可接受的载体是水相载体，如缓冲盐溶液及其相似物。在某些实施方式中，药用可接受的载体是极性溶剂，如水，丙酮和醇。
[0279] 在这些制剂中，HPP/HPC的浓度可在宽范围内变动，并可根据所选的特定给药方式以及生物系统的需求，主要基于流体的体积、粘度、体重及其相似物进行选择。例如，该浓度(按重量计)可以为0.0001％到100％，0.001％到50％，0.01％到30％，0.1％到10％。
[0280] 本发明的组合物可通过给药用于预防、治疗、和/或卫生用途。这样的给药可以通过外用给药、粘膜给药，如口腔、鼻腔、阴道、直肠、注射、透皮、皮下、肌内、静脉给药、吸入给药、眼部给药及其他适当的途径。药物组合物可根据给药方法以多种单位剂量形式进行给
药。例如，适用于口服给药的单位剂量形式包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、和锭剂。
药。例如，适用于口服给药的单位剂量形式包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、和锭剂。
[0281] 因此，用于静脉给药的典型药物组合物可以是每个给药对象每天约10-10克到约100克，约10-10到约10-3克，约10-9克到约10-6克，约10-6克到约100克，约0.001克到约100克，约0.01克到约10克，或约0.01克到约1g。每个给药对象每天的剂量可以从约0.01毫克，到约
50克。制备注射给药的组合物的实际方法在本领域公知或对于本领域技术人员是显而易见
的，而且在出版物中如Remington′s Pharmaceutical Science，15th ed.，Mack
Publishing Company、Easton、Pa.(1980)有更为详尽的描述。
50克。制备注射给药的组合物的实际方法在本领域公知或对于本领域技术人员是显而易见
的，而且在出版物中如Remington′s Pharmaceutical Science，15th ed.，Mack
Publishing Company、Easton、Pa.(1980)有更为详尽的描述。
[0282] III.HPP/HPC的应用
[0283] i)穿透生物屏障的方法.
[0284] 本发明的另一个方面涉及在生物对象中使用本发明的组合物穿透一个或多个生物屏障的方法。该方法包括对生物对象给药HPP/HPC或多肽或多肽相关化合物，或其药物组合物的步骤。在某些实施方式中，HPP/HPC表现出对一个或多个生物屏障的穿透速度可高于其母药的约10倍或以上，50倍或以上，＞约100倍或以上，＞约200倍或以上，＞约300倍或以上，＞约500倍或以上，＞约1000倍或以上。
[0285] “生物屏障”术语在此是指将环境分隔为不同空间区域或隔间(compartments)的生物层，该分隔可调控(如，约束、限制、提高或不作用于)物质(substance)或物质(matter)从一个隔间/区域向另一个隔间/区域的穿过、穿透或转运。在此所指的不同的空间区域或
隔间可能有相同或不同的化学或生物环境。在此所指的生物层包括，但不限于，生物膜、细胞层、生物结构、对象、生物体、器官或体腔的内表面，对象、生物体、器官或体腔的外表面，或其任意的组合或其复数。
隔间可能有相同或不同的化学或生物环境。在此所指的生物层包括，但不限于，生物膜、细胞层、生物结构、对象、生物体、器官或体腔的内表面，对象、生物体、器官或体腔的外表面，或其任意的组合或其复数。
[0286] 生物膜的实例包括脂质双层结构、真核细胞膜、原核细胞膜、和细胞内膜(如，核膜或细胞器膜，如高尔基体的膜或包膜、粗面内质网和滑面内质网的膜或包膜、核糖体的膜或包膜、液泡的膜或包膜、囊泡的膜或包膜、脂质体的膜或包膜、线粒体的膜或包膜、溶酶体的膜或包膜、细胞核的膜或包膜、叶绿体的膜或包膜、质体(plastid)的膜或包膜、过氧化酶体的膜或包膜、或微体的膜或包膜)。
[0287] 本发明中的脂质双层结构是一种脂类分子的双层结构，包括，但不限于，磷脂和胆固醇。在某特定实施方式中，双层结构的脂类为由极性端基和非极性脂肪酸尾链组成的两亲性分子。双层结构由两层脂类结构组成，通过排列使它们的碳氢尾链面向对方通过疏水
效应聚拢形成油性核心，而它们的带电端基则面向膜两侧的水相溶液。在另一特定实施方
式中，该脂质双层结构可含有一种或多种包埋其中的蛋白和/或糖分子。
效应聚拢形成油性核心，而它们的带电端基则面向膜两侧的水相溶液。在另一特定实施方
式中，该脂质双层结构可含有一种或多种包埋其中的蛋白和/或糖分子。
[0288] 细胞层的实例包括真核细胞层(如，上皮、固有层(lamina propria)和平滑肌或粘膜肌层(在胃肠道))，原核细胞层(如，表面层或S层，指由相同蛋白质或糖蛋白组成的二维结构单分子层，特别地，S层指通常存在于细菌和古菌(archaea)的细胞包膜的一部分)，生物薄膜(包封在一种自发形成的聚合物基质中有结构的微生物群落，其粘附于活性或惰性
表面)，以及植物细胞层(如，表皮)。细胞可以是正常细胞或病态细胞(如，疾病细胞，癌症细胞)。
表面)，以及植物细胞层(如，表皮)。细胞可以是正常细胞或病态细胞(如，疾病细胞，癌症细胞)。
[0289] 生物结构的实例包括被紧密连接或封闭连接所密封的结构，其提供一种屏障阻断毒素、细菌和病毒的进入，如，血奶屏障和血脑屏障(blood brain barrier，BBB)。尤其是，BBB由一类非透过性的内皮组成，其通过紧密连接结合临近的内皮细胞构成物理屏障以及
含有外排转运泵的转运屏障。生物结构还可以包括细胞、蛋白和糖类的混合物(如血栓)。
含有外排转运泵的转运屏障。生物结构还可以包括细胞、蛋白和糖类的混合物(如血栓)。
[0290] 对象、生物体、器官或体腔的内表面的实例包括颊粘膜(buccal mucosa)、食道粘膜、胃粘膜、肠粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、支气管粘膜、子宫粘膜和子宫内膜(子宫的粘膜，花粉粒的细胞壁内层、或孢子的内层壁)，或其组合或复数结构。
[0291] 对象、生物体、器官或体腔的外表面的实例包括毛细血管(如，心脏组织的毛细血管)，与皮肤相连的粘膜的膜(如，在鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖区、和肛门)，器官的外表面(如，肝、肺、胃、脑、肾、心、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠、胃、大肠(colonrectum)、肠、静脉、呼吸系统、血管、肛门直肠和肛门瘙痒)，皮肤，角质层(如，上皮细胞或角化细胞的死细胞层或覆盖在动物毛发发干上的重叠细胞的表面层(superficial
layer)，多种无脊椎动物表皮外侧的多层结构，植物角质层或聚合物角质(cutin)和/或胶
膜(cutan))，花粉粒的细胞壁外层、或孢子的外层壁，以及其组合或复数结构。
layer)，多种无脊椎动物表皮外侧的多层结构，植物角质层或聚合物角质(cutin)和/或胶
膜(cutan))，花粉粒的细胞壁外层、或孢子的外层壁，以及其组合或复数结构。
[0292] 另外，生物屏障进一步包括糖类层，蛋白质层或任意其他生物层，或其组合或复数结构。例如，皮肤是一种生物屏障，其有多种生物层。皮肤含有上皮层(外侧表面)、皮层和下皮层。上皮层含有多层结构包括基底细胞层、棘细胞层(spinous cell layer)、颗粒细胞层、和角质层。在上皮的细胞被称为角化细胞。角质层(也叫“horny layer”)是上皮的最外层，其中这里的细胞形状平坦且形状像鳞片(呈鳞片状)。这些细胞含有大量角蛋白，以多层的方式排列使皮肤表面具有韧性、防油性和防水性。
[0293] ii)诊断生物系统中症状的方法
[0294] 本发明的另一个方面涉及使用本发明的组合物用于诊断生物系统中症状的方法。该方法包含以下步骤：
[0295] 1)将含有多肽或多肽相关化合物HPP/HPC的组合物给药于生物对象；
[0296] 2)检测在该生物对象中该HPP/HPC、该HPP/HPC的功能单元或其代谢物的存在、位置或含量；以及
[0297] 3)确定在该生物对象中的症状。
[0298] 在某些实施方式中，HPP/HPC(或从HPP上剪切下的作用剂)在出现症状的作用位点聚集。在某些实施方式中，HPP/HPC的功能单元的存在、位置或含量也被检测。在某些实施方式中，与症状(如，癌症)相关的发生、发展、进程、或减缓也被确定。
[0299] 在某些实施方式中，HPP/HPC被标记上或缀合于可检测的物质。或者，HPP/HPC被制备为含有放射性同位素以供检测。多种可检测物质可供使用，大概分为以下类别：
[0300] a)放射性同位素，如35S、14C、13C、15N、125I、3H、和131I。诊断物质可通过本领域公知的技术标记上放射性同位素，放射性可通过闪烁计数的方法测定；另外，诊断物质可通过自旋标记进行电子顺磁共振检测碳和氮标记。
[0301] b)荧光物质如BODIPY，BODIPY类似物、稀土螯合物(铕螯合物)、荧光素及其衍生物、FITC、5，6羧基荧光素、罗丹明及其衍生物、丹黄酰、丽丝胺(Lissamine)、藻红蛋白、绿色荧光蛋白、黄色荧光蛋白、红色荧光蛋白和德州红(Texas Red)。荧光可通过荧光计定量。
[0302] c)多种酶-底物物质，如荧光素酶(如，萤火虫荧光素酶和细菌荧光素酶)、荧光素、2，3-二氢酞嗪二酮类(2，3-dihydrophthalazinediones)、苹果酸脱氢酶、尿素酶、过氧化物酶如辣根过氧化物酶(HRPO)、碱性磷酸酯酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖淀粉酶、溶菌酶、多糖氧化酶(saccharideoxidases)(如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸盐脱氢
酶)、杂环氧化酶(如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶)、乳糖过氧化物酶、微过氧化物酶
(microperoxidase)，以及其相似物。酶-底物组合包括，例如：(i)辣根过氧化物酶(HRPO)与作为底物的过氧化氢酶，其中过氧化氢酶氧化染料前体(如，邻苯二胺(OPD)或3，3′，5，5′-四甲基联苯胺盐酸盐(TMB)；(ii)碱性磷酸酯酶(AP)与作为生色底物的对硝基苯基磷酸酯；
和(iii)β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)与生色底物(如，对硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或荧光生成底物4-甲基伞形酮-β-D-半乳糖苷酶(4-methylumbelliferyl-β-D-galactosidase)。
酶)、杂环氧化酶(如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶)、乳糖过氧化物酶、微过氧化物酶
(microperoxidase)，以及其相似物。酶-底物组合包括，例如：(i)辣根过氧化物酶(HRPO)与作为底物的过氧化氢酶，其中过氧化氢酶氧化染料前体(如，邻苯二胺(OPD)或3，3′，5，5′-四甲基联苯胺盐酸盐(TMB)；(ii)碱性磷酸酯酶(AP)与作为生色底物的对硝基苯基磷酸酯；
和(iii)β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)与生色底物(如，对硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或荧光生成底物4-甲基伞形酮-β-D-半乳糖苷酶(4-methylumbelliferyl-β-D-galactosidase)。
[0303] 在某些实施方式中，可检测的物质不一定缀合至诊断物质，但可识别诊断物质的存在且诊断物质可被检测。
[0304] 在某些实施方式中，多肽的HPP/HPC可通过试剂盒(kit)的方式提供，即，已包装的预定量的试剂组合，并带有操作诊断实验的说明书。当HPP/HPC用酶标记时，该试剂盒可包括底物及该酶所需的辅助因子(如，提供可检测的生色基团或荧光基团的底物前体)。另外，还可包括其他添加剂如稳定剂、缓冲剂(如，封闭缓冲液或裂解缓冲液)以及其相似物。多种反应试剂的相对量可在宽的范围内变动，从而提供多种浓度的反应试剂溶液，其在实质显著地优化实验的灵敏度。特别是这些反应试剂可以以干粉(通常是冷冻干燥的)的形式提
供，包括辅剂，一旦溶解即可提供适当浓度的反应试剂溶液。
供，包括辅剂，一旦溶解即可提供适当浓度的反应试剂溶液。
[0305] iii)筛选具有期望的特点(desired character)的物质的方法
[0306] 本发明的另一方面涉及一种为筛选HPP/HPC以取得具有期望的特点的方法。
[0307] 在某些实施方式中，该方法包括：
[0308] 1)将一测试功能单元通过一连接物共价连接至一转运单元形成一测试组合物(或将一功能单元通过一连接物共价连接至一测试转运单元，或将一功能单元通过一测试连接
物共价连接至一转运单元)
物共价连接至一转运单元)
[0309] 2)将该测试组合物给药于一生物系统；以及
[0310] 3)确定该测试组合物是否具有期望的性质或特点。
[0311] 在一个实施方式中，期望的特点可包括，例如，1)测试功能单元形成高穿透性的组合物或其转换回母药的能力；2)测试组合物的穿透能力和/或速度；3)测试组合物的效率和/或效果；4)测试转运单元的转运能力；以及5)测试连接物的可剪切性
[0312] iv)用于治疗生物对象的某症状的方法
[0313] 本发明的另一方面涉及将本发明的组合物用于治疗生物系统的某症状的方法。该方法包括将该药物组合物给药于该生物系统。
[0314] “进行治疗”一术语在此指进行治愈、进行缓解、进行抑制、或进行阻止。“治疗(动词)”一术语在本发明中指治愈、缓解、抑制、或阻止。“治疗(名词)”一术语在本发明中指治愈、缓解、抑制、或阻止。
[0315] “生物系统”，“生物对象”或“对象”这些术语在此指器官、为完成特定任务而共同工作的一组器官、生物体、或一组生物体。“生物体”这一术语在此指分子的集合，其或多或少地作为一个稳定整体发挥功能且具有生命的性质，如动物、植物、真菌、或微生物。
[0316] “动物”这一术语在此中指以主动活动为特征的真核生物体。动物的实例包括，但不限于，脊椎动物(例如，人类、哺乳动物、鸟，爬行动物、两栖动物、鱼类、囊腮类、和狭心纲(leptocardia))，被囊动物(如，海樽纲、尾海鞘纲、深水海鞘纲、海鞘纲(ascidioidea))，体节动物(如，昆虫纲、多足纲、malacapoda，蛛形纲、海蜘蛛纲、肢口纲、甲壳纲、和环节动物)，截趾虎(gehyrea)(anarthropoda)以及蠕虫(helminthes)(如，轮虫门)。
[0317] “植物”这一术语在此指属于植物界的生物体。植物的实例包括，但不限于，种子植物、苔藓植物、蕨类植物、以及拟蕨植物。种子植物的实例包括，但不限于，苏铁类(cycads)、银杏类、松柏类(conifers)、买麻藤类(gnetophytes)、被子植物。苔藓植物的实例包括，但不限于，叶苔(liverworts)、金鱼藻、和藓类植物。蕨类植物的实例包括，但不限于，瓶尔小草目(ophioglossales)(如，矛盾草(adders-tongues)、阴地蕨属、阴地蕨(grape-ferns))，合囊蕨科、和薄囊真蕨(leptosporangiate ferns)。拟蕨植物的实例包括，但不限于，石松纲(如，石松类、卷柏类(spikemosses)、和水韭(quillworts))，松叶蕨科(如，石松植物门和松叶蕨目)和木贼科(如木贼类)。
[0318] “真菌”这一术语在此指属于真菌界一员的真核生物体。真菌的实例包括，但不限于，壶菌、blastocladiomycota、neocallimastigomycota，接合菌门、聚合菌门、子囊菌门、和担子菌门。
[0319] “微生物”这一术语在此指显微的生物体(如，长度在微米级的)。微生物的实例包括，但不限于，细菌、真菌、古菌、原虫、和显微植物(如，绿藻)和显微动物(如，浮游生物、三肠虫、和变形虫)。
[0320] 本方法可治疗的症状的某些实例包括HPP/HPC的前药可治疗的症状。
[0321] v).多肽及多肽HPP/HPC及其药物组合物在治疗中的使用方法
[0322] 本发明的另一方面涉及使用多肽的HPP/HPC，或其药物组合物在生物系统或对象中治疗症状的方法，该方法通过对该生物系统或对象给药多肽HPP/HPC，或其药物组合物。
[0323] 多肽和多肽相关化合物可用于在生物系统中广泛调控多种生物过程。与这些生物过程相关的症状可通过相应的多肽或多肽相关化合物治疗，因此也可用多肽HPP或HPC，及
其药物组合物治疗。
其药物组合物治疗。
[0324] 这些症状包括，但不限于：老化、咽峡炎、抗凝血酶缺乏症、心律不齐、动脉粥硬化、房颤、心房扑动、血栓、心脏缺血、心脏手术、心肌病、心血管异常、颈动脉疾病、胸痛、循环障碍、跛行、胶原血管疾病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病、糖尿病和高血压、高血脂、节律障碍、甘油三酯升高、心脏缺陷、心脏病、心脏衰竭、心脏瓣膜病、血管瘤、高胆固醇、高甘油三酯血症、间歇性跛行、高血压、川崎病、心脏病发作、心肌缺血、体位性低血压、周围动脉疾病、周围动脉闭塞性疾病、周围血管疾病、雷诺氏病、戒烟、心动过速、血栓症、静脉曲张、血管病、下肢静脉溃疡、牙龈炎、牙龈病、口臭、口腔癌、牙周病、颞下颌关节紊乱病、颞下颌关节综合症、晒伤、座疮、皮肤老化、脱发、贫血、脚癣、特应性皮炎、褥疮(褥疮溃疡)、拇囊炎、烧伤、烧伤感染、唇疱疹(唇疱疹感染)、先天性皮肤病、接触性皮炎、皮肤红斑性狼疮、糖尿病足溃疡、湿疹、过度出汗、法布里病、真菌感染、生殖器疱疹、生殖器疣、脱发、脱毛、手部皮炎、头虱、血管瘤、遗传性血管水肿、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、带状疱疹神经痛、荨麻疹、鱼鳞癣、缺血性足溃疡、性角化病、狼疮、男性型脱发、恶性黑色素瘤、良性黑色素瘤、传染性软疣、蕈样真菌病、甲真菌病、寻常性天疱疹、带状疱疹后遗神经痛、压疮、牛皮癣和银屑病、银屑病性关节炎、剃刀颠簸、红斑座疮、肉状瘤、头皮疾病、瘢痕组织、硬皮病、皮脂溢出、脂溢性皮炎、带状疱疹、皮肤癌、皮肤感染、皮肤脂肪瘤、皮肤伤口、雀斑、孢子丝菌病、葡萄球菌皮肤感染、血瘀性皮炎、妊娠纹、系统性真菌感染、日光毒症，癣、头癣、花斑癣、荨麻疹、白癫风、疣、伤口、肢端肥大症、肾上腺癌、先天性肾上腺皮质增生症、糖尿病(I型和II型)、糖尿病(I型)、糖尿病(II型)、糖尿病胃轻瘫、糖尿病肾脏疾病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性玻璃体出血、血脂异常、女性荷尔蒙不足/异常、弗雷德里克森III型高脂血症、生长激素不足/异常、男子女性形乳房、脱毛、高脂血症、激素不足、潮热、甲状旁腺功能亢进症、特发性矮身材，适应症：II型糖尿病、男性荷尔蒙不足/异常、McCune-Albright综合症(多发性骨纤维营养不良)，更年期障碍、代谢症候群、肥胖、卵巢癌、胰腺癌、胰腺疾病、胰腺炎、甲状旁腺癌、甲状旁腺疾病、甲状旁腺紊乱症(parathyroid disorders)，围绝经期、垂体疾病、多囊卵巢综合症、绝经后疾病、绝经后骨质疏松、性早熟症、小高分泌胰岛素、严重身材矮小症、性功能障碍、甲状腺疾病、甲状腺紊乱、特纳氏综合症、肾母细胞瘤、威尔森氏症、腹部癌症、贲门失弛缓症、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肛裂、阑尾炎、巴雷特食管、胆道癌、肠道功能障碍、腹腔疾病、慢性腹泻、艰难梭菌相关性腹泻、结肠癌、结肠息肉、大肠癌、便秘、克罗恩病、糖尿病胃轻瘫、消化系统肿瘤、十二指肠溃疡、法布里病、大便失禁、功能性消化不良、胆囊疾病、胃癌、胃溃疡、胃肠炎、胃食管反流病、胃肠道疾病和紊乱、胃轻瘫、胃灼热、幽门螺杆菌、痔疮、肝性脑病、肝炎、肠梗阻、传染性肠炎、炎症性肠病、腹内感染、肠易激综合症、肝脏疾病、肝脏紊乱、非糜烂性反流病、非溃疡性消化不良、器官排斥反应的器官移植、手术后恶心和呕吐、呕吐、直肠癌、直肠紊乱、经常性腹泻、胃癌、胃部不适、溃疡性结肠炎、异常血管、急性髓系白血病、贫血、贫血(非霍奇金淋巴瘤)、非小细胞肺癌、癌症贫血、动脉瘤、抗磷脂抗体综合症、抗凝血酶缺乏症、再生障碍性贫血、血栓、念珠菌病、慢性肾性贫血、戈谢病、血液癌症、血液病、突发性血红蛋白尿、出血、高钙血症、低丙球蛋白血症、低钠血症、原发性血小板减少性紫癜、胰岛细胞癌、白血病、B细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、心肌缺血、闭塞、血小板不足、血小板紊乱、红细胞异常、肾性贫血、赛扎里综合症、镰状细胞疾病、细胞淋巴瘤、地中海贫血、血小板减少症、血友病、白细胞异常、获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)、艾滋病有关的疾病、急性鼻炎、过敏、哮喘、肛门发育不良、细菌感染、鹅口疮、腹腔疾病、颈椎增生、水痘、慢性疲劳综合症、普通感冒、常见变异性免疫缺陷病、细菌性结膜炎、慢性阻塞性肺疾病、皮肤念珠菌病、皮肤T细胞淋巴瘤、巨细胞病毒感染、皮肌炎、发热、移植物抗宿主病、肝炎、B型肝炎、C型肝炎、艾滋病毒感染、艾滋病毒/艾滋病、人乳头状瘤病毒感染、低丙球蛋白血症、特发性炎性肌病、流感、腹内感染、卡波西氏肉瘤、狼疮、莱姆病蜱、鸟分枝杆菌复合感染、脑膜炎、甲癣、口腔念珠菌病、肺炎、多发性肌炎(炎症肌肉病)、带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia)，原发性免疫缺陷症、呼吸道合胞体病毒感染、风湿热、过敏性鼻炎、轮状病毒感染、肉状瘤病、脓毒症及败血症、性传播疾病、带状疱疹、干燥综合症、天花、软组织感染、葡萄球菌感染、葡萄球菌皮肤感染、链球菌性喉炎、系统性念珠菌、系统性红斑狼疮、咽喉和扁桃体感染、荨麻疹、万古霉素抗药性的肠球菌、西尼罗河病毒感染、肢端肥大症、强直性脊柱炎、骨质流失、运动创伤、骨骼疾病、骨转移、乳房疼痛、拇囊炎、滑液囊炎、腕管综合症、软骨损伤、胸痛、慢性背痛、慢性腰腿痛、慢性疼痛、慢性肩痛、跛行、先天性乳酸中毒、结缔组织病、皮肌炎、特伦挛缩症、纤维肌痛、冻结肩、粘连性囊炎、痛风(高尿酸血症)、特发性炎性肌病、间歇性跛行、关节损伤、膝盖受伤、多发性硬化症、肌肉疼痛、肌营养不良症、肌肉骨骼疾病、重症肌无力、广义重症肌无力、矫形、骨关节炎、骨髓炎、骨质疏松症、骨肉瘤、佩奇氏病、部分内侧半月板切除术、甲状旁腺疾病、绝经后骨质减少、绝经后骨质疏松症、反射性交感神经营养不良综合征、类风湿性关节炎、坐骨神经痛、脊髓疾病、脊髓肿瘤、脊柱椎间关节成形术、扭伤、肌腱损伤、网球肘、抽动障碍、肛门发育不全、良性前列腺增生症、膀胱癌、膀胱障碍、血液癌症、导管并发症、慢性盆腔疼痛、糖尿病肾脏疾病、遗尿症、勃起功能障碍、法布里病、夜尿症、泌尿生殖道脱垂、肾小球肾炎、肾小球硬化、特发性膜性肾病、阳痿、间质性膀胱炎、肾癌、肾脏病、肾功能衰竭、肾结石、肝癌、睾丸激素水平低、乳房切除术、假肢(medical prosthetics)，肾病、阴茎硬结症、早泄、前列腺癌、前列腺疾病、前列腺上皮肉瘤、蛋白尿、赖特综合症、肾动脉疾病、肾细胞癌、肾衰竭、睾丸癌、酪氨酸血症、尿道狭窄、尿失禁、尿路感染、泌尿道上皮癌、男性勃起功能障碍和女性性功能障碍，全身的血压，人工流产，低血压控制、抑制血小板凝固，肺病，肠胃疾病，炎症，休克，生殖疾病，不育症，肥胖等。
[0325] 血小板凝聚相关的症状包括，例如手术后、颈动脉内膜切除术后血栓栓塞、冠状动脉血管形成术后狭窄再复发，慢性心房纤颤中的血栓栓塞综合症，主动脉冠状动脉旁路循环系统梗阻，心肌梗塞，中风，多发栓塞性痴呆，痴呆，血液透析时栓塞和人工瓣膜病人的动脉栓塞并发症。
[0326] 可以用包括使用多肽HPP/HPC，或其药物组合物的方法治疗的症状包括，但不限于，多肽激素相关的症状，炎症以及相关症状，血小板凝聚相关的症状，神经肽相关的症状，微生物相关的症状和其它通过多肽或多肽相关化合物调节的症状。
[0327] 在某些实施方式中，治疗多肽可治疗的症状的方法包括对生物系统给药多肽或多肽相关化合物的HPP/HPC，该多肽或多肽相关化合物例如血管紧张素、血管紧张素II拮抗
剂，血管紧张素的II AT2受体，抗菌肽，反催产素，激素，抗利尿激素，促肾上腺皮质激素，抗菌肽，抗炎肽，血管舒缓激肽，血管舒缓激肽拮抗剂，内皮素肽，内皮素肽拮抗剂，胃泌激素，降血钙素，黑色素瘤相关抗原肽，粘连蛋白肽，纤维蛋白原肽，EAE诱导肽，生长因子，生长激素释放肽，生长激素抑制素，激素释放激素，促黄体激素释放激素，神经肽，黑色素细胞刺激肽，睡眠诱导肽，淀粉样肽，促吞噬素，retro inverso-促吞噬素，肠抑素，黑皮质素II，和阿片肽多肽以及模拟物的HPP/HPC
剂，血管紧张素的II AT2受体，抗菌肽，反催产素，激素，抗利尿激素，促肾上腺皮质激素，抗菌肽，抗炎肽，血管舒缓激肽，血管舒缓激肽拮抗剂，内皮素肽，内皮素肽拮抗剂，胃泌激素，降血钙素，黑色素瘤相关抗原肽，粘连蛋白肽，纤维蛋白原肽，EAE诱导肽，生长因子，生长激素释放肽，生长激素抑制素，激素释放激素，促黄体激素释放激素，神经肽，黑色素细胞刺激肽，睡眠诱导肽，淀粉样肽，促吞噬素，retro inverso-促吞噬素，肠抑素，黑皮质素II，和阿片肽多肽以及模拟物的HPP/HPC
[0328] 在某些实施方式中，治疗多肽激素相关症状的方法包括对生物系统给药多肽激素或多肽激素相关化合物的HPP/HPC，或其药物组合物。在生物系统中，激素调节着很广的过程如精力水平，生殖，生长和发展，体内平衡，以及对环境、压力和伤害的反应。多肽激素相关的症状包括，但不限于
[0329] a)更年期
[0330] b)骨病，如骨质酥松症，佩吉特氏病和骨转移；
[0331] c)生长激素缺乏症；
[0332] d)甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退；
[0333] e)代谢疾病，如肥胖，血糖水平异常，血脂水平异常，糖尿病(I型或/和II型)和糖尿病导致并发症，包括糖尿病视网膜病，坏死性溃疡和糖尿病蛋白尿；
[0334] f)血压异常，如高血压和低血压；
[0335] g)皮肤症状，如牛皮癣和银屑病，粉刺，囊性座疮，脓疮或红肿，黑头粉刺，丘疹，脓胞，小节，表皮样囊肿，毛发角质化，血管皮肤损伤，胎记，痣，皮垂，硬皮症，白癜风和相关疾病，或老年斑(肝斑)；
[0336] h)自身免疫性疾病，如盘状红斑狼疮，系统性红斑狼疮(SLE)，自身免疫性肝炎，cleroderma，斯耶格伦氏综合征，风湿性关节炎，多肌炎，硬皮症，桥本氏甲状腺炎，青少年糖尿病，爱迪生病，白癜风，恶性贫血，肾小球性肾炎，肺纤维化，多发性硬化症(MS)和克罗恩氏病；
[0338] j)高危妇女的子痫前毒血症；
[0339] k)男性和女性性功能失常；
[0340] j)过敏和哮喘；
[0341] k)失眠症；
[0343] m)心血管疾病，如心肌梗塞，不稳定心绞痛，周围动脉栓塞性疾病和中风；
[0344] n)肿瘤，如良性瘤，乳腺癌，结肠癌，口腔癌，肺或其他呼吸系统癌症，皮肤癌，子宫癌，胰腺癌，前列腺癌，阴道癌，泌尿器官癌症，白血病或其它血液和淋巴组织癌；以及
[0345] o)转移瘤。
[0346] 在某些实施方式中，治疗微生物相关的疾病的方法包括给生物系统给药抗菌肽或抗菌肽相关的化合物的HPP/HPC，或其药物组合物。微生物相关的症状的例子包括，但不限于，炎症以及相关的症状
[0347] a)疼痛；
[0348] b)损伤；
[0349] c)微生物相关的症状；
[0350] d)炎症相关的症状，如前列腺炎，前列腺膀胱炎，前列腺肥大纤维化，痔疮，川崎病，肠胃炎，I-型膜性增生性肾小球性肾炎，巴特综合症，慢性葡萄膜炎，关节强硬型脊椎炎，血友病性关节炎，发炎性痔疮，放射性直肠炎，慢性溃疡性结肠炎，炎症性肠病，隐窝炎，牙周炎，关节炎，以及以下器官的炎症性疾病肝、肺、胃、脑、肾、心脏、耳朵、眼睛、鼻子、嘴、舌、结肠、胰脏、胆囊、十二指肠、胃直肠、结直肠、肠、静脉、呼吸系统、脉管、肛门直肠和肛门瘙痒。
[0351] 在某些实施方式中，治疗神经肽相关症状的方法包括给生物系统给药神经肽或神经肽相关化合物的HPP/HPC，或药物组合物。神经肽相关症状的例子包括，但不限于，疼痛，和神经变性疾病，如老年痴呆和帕金森病。
[0352] HPP/HPC或药物组合物可治疗的其它症状包括，但不限于，症状关于：血小板凝聚相关的症状，如手术后、颈动脉内膜切除术后血栓栓塞、冠状动脉血管形成术后狭窄再复
发，慢性心房纤颤中的血栓栓塞综合症，主动脉冠状动脉旁路循环系统梗阻，心肌梗塞，中风，多发栓塞性痴呆，痴呆，血液透析时栓塞和人工瓣膜病人的动脉栓塞并发症；产前，产后，抗AD活性，抗利尿活性，脑损伤，钙平衡，黑素细胞，中枢神经系统活性和吞噬作用。
发，慢性心房纤颤中的血栓栓塞综合症，主动脉冠状动脉旁路循环系统梗阻，心肌梗塞，中风，多发栓塞性痴呆，痴呆，血液透析时栓塞和人工瓣膜病人的动脉栓塞并发症；产前，产后，抗AD活性，抗利尿活性，脑损伤，钙平衡，黑素细胞，中枢神经系统活性和吞噬作用。
[0353] 在某些实施方式中，治疗对象中多肽或多肽相关化合物可改善或可治疗的症状的方法包括对该对象给药治疗有效量的多肽HPP/HPC，或药物组合物。
[0354] HPP/HPC或其药物组合物可通过任何本领域已知的给药途径给药至生物系统，包括，但不限于，口服途径、肠道途径、口腔途径、鼻腔途径、外用途径、直肠途径、阴道途径、气雾剂途径、透粘膜途径、上皮途径、透皮途径、皮肤途径、眼部途径、肺部途径、皮下途径、和/或注射给药途径。该药物组合物可根据给药方式通过多种单位剂量形式给药。
[0355] 注射给药是指通常与注射相关的给药途径，其包括但不限于静脉、肌内、动脉、胸内、囊内(intracapsular)、眶内、心脏内、皮内、腹腔内、经气管、舌下、角质层下、关节内(intraarticular)、囊下、蛛网膜下、脊柱内、和/或胸骨内注射和/或滴注。
[0356] HPP/HPC或其药物组合物可通过适合于每种给药途径的制剂形式或制品形式给予对象。可用于本发明方法的制剂包括一种或多种HPP/HPC、一种或多种药用可接受载体、以及可选的其他治疗成分。制剂可以以单位剂量的形式方便地提供，可以用药学领域公知的
任何方法制备。活性成分可与载体材料结合形成单剂量剂型，该活性成分的量可根据接受
治疗的对象以及给药的特定模式而变化。HPP/HPC可与载体材料结合形成药用有效剂量，该HPP/HPC的量一般为可产生治疗效果的HPP/HPC的量。一般来说，以100％为基准，该HPP/HPC的量可在约1％到约99％的HPP/HPC的范围内变动，优选从约20％到约70％。
任何方法制备。活性成分可与载体材料结合形成单剂量剂型，该活性成分的量可根据接受
治疗的对象以及给药的特定模式而变化。HPP/HPC可与载体材料结合形成药用有效剂量，该HPP/HPC的量一般为可产生治疗效果的HPP/HPC的量。一般来说，以100％为基准，该HPP/HPC的量可在约1％到约99％的HPP/HPC的范围内变动，优选从约20％到约70％。
[0357] 制备这些制剂或组合物的方法包括将HPP/HPC与一种或多种药用可接受载体以及，可选择地，一种或多种附属成分相联系的步骤。总体来说，该制剂的制备可通过将HPP/HPC均一地和紧密地与液体载体、细分的固体载体、或两者相联系，以及随后的，如果有必要的话，将产品成型。
[0358] 适用于口服给药的剂型可以是胶囊、扁胶囊(cachets)、药丸、片剂、菱形剂(使用搅味基本成分，通常为蔗糖、阿拉伯胶或西黄耆胶)、粉剂、颗粒剂，或在水相或非水相液体中的溶液剂或混悬剂、或水包油或油包水的液体乳剂、或酏剂(elixir)或糖浆剂、或锭剂(pastilles)(使用惰性基质，如凝胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂以及相似物，每种都含有预定量的HPP/HPC作为活性成分。化合物也可通过大药丸(bolus)、干药糖剂
(electuary)、或糊剂给药。
(electuary)、或糊剂给药。
[0359] 在用于口服给药的固体剂型中(如胶囊、片剂、药丸、糖衣丸、粉剂、颗粒剂以及其相似物)，HPP/HPC与一种或多种药用可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或从以下任选：(1)填充剂或添加物，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，如，羟甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)溶解减速剂(solution retarding agents)，如石蜡；(6)促吸收剂，如季铵类化合物；
(7)润湿剂，如，乙酰醇(acetyl alcohol)和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土(bentonite clay)；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、以及其组合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂、和药丸剂的情况下，药物组合物还可包括缓冲剂。相似种类的固体组合物还可作为软填充和硬填充明胶胶囊的填充剂，使用
如乳糖或奶糖(milk sugars)以及高分子量的聚乙二醇和其相似物作为赋形剂。
(7)润湿剂，如，乙酰醇(acetyl alcohol)和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土(bentonite clay)；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、以及其组合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂、和药丸剂的情况下，药物组合物还可包括缓冲剂。相似种类的固体组合物还可作为软填充和硬填充明胶胶囊的填充剂，使用
如乳糖或奶糖(milk sugars)以及高分子量的聚乙二醇和其相似物作为赋形剂。
[0360] 片剂可通过压制或压模的方法制备，可选择性地加入一种或多种附属的成分。压制片剂可通过粘合剂(例如，明胶或羟丙基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)或交联的羟甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。压模的片剂可通过将粉末状的β-内酰胺抗生素或用惰性液体稀释剂润湿的仿肽的组合物在适当的机器中压模制得。片剂，或其他固体剂型，如糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂、可选择性地刮伤(scored)或制得包衣和外壳，如肠衣和其他在药物制剂领域公知
的包衣。它们也可通过制剂提供HPP/HPC的缓释或控释，例如，使用多种比例的羟丙甲基纤维素从而提供期望的释放曲线，使用其他聚合物基质、使用脂质体和/或使用微球。它们可被灭菌，例如，通过细菌截留滤膜过滤，或通过在无菌固体组合物中加入灭菌剂，该无菌固体组合物可在使用前即刻溶于无菌水中，或其他无菌的注射用的溶媒中。这些组合物还可
选择性地含有平抚剂(pacifying agents)，可以仅在、或倾向于在胃肠道的某特定部位释
放HPP/HPC，可选择性地通过延迟的方式释放。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。HPP/HPC还可以是微胶囊的形式，在适当情况下还可带有一种或多种上述的赋形剂。
的包衣。它们也可通过制剂提供HPP/HPC的缓释或控释，例如，使用多种比例的羟丙甲基纤维素从而提供期望的释放曲线，使用其他聚合物基质、使用脂质体和/或使用微球。它们可被灭菌，例如，通过细菌截留滤膜过滤，或通过在无菌固体组合物中加入灭菌剂，该无菌固体组合物可在使用前即刻溶于无菌水中，或其他无菌的注射用的溶媒中。这些组合物还可
选择性地含有平抚剂(pacifying agents)，可以仅在、或倾向于在胃肠道的某特定部位释
放HPP/HPC，可选择性地通过延迟的方式释放。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。HPP/HPC还可以是微胶囊的形式，在适当情况下还可带有一种或多种上述的赋形剂。
[0361] 用于口服的液体剂型包括药用可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除HPP/HPC外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(尤其是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)，甘油、四氢糠醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇类和失水山梨醇的脂肪酸类，以及其组合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含佐剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、搅味剂、着色剂、香精(perfuming agent)、和防腐剂。
[0362] 混悬剂，除含有HPP/HPC外，还含有助悬剂，例如，乙氧化异十八醇(ethoxylated isoste芳基alcohols)、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、氧(氢氧)化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄耆胶，以及其组合物。
[0363] 直肠或阴道给药制剂可以是栓剂的形式，其可通过将一种或多种HPP/HPC与一种或多种适当的无刺激性的赋形剂或载体混合制得，赋形剂或载体包含，例如，可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，赋形剂或载体在室温为固体，但在体温时为液体，因此在直肠或阴道腔内可融化并释放活性物质。适用于阴道给药的制剂还包括，子宫套、止血棉塞
(tampons)、乳霜、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其含有本领域公知的适当载体。
(tampons)、乳霜、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其含有本领域公知的适当载体。
[0364] 可用于HPP组合物的透皮或表皮或皮肤给药的制剂包括，粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳霜剂、洗剂(lotions)、凝胶剂、溶液剂、贴剂(patches)和吸入剂。活性成分可在无菌的条件下与药用可接受载体混合，可与任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂(propellants)混合。软膏剂、糊剂、乳霜剂和凝胶剂可含有，除HPP组合物以外，赋形剂如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、膨润土类、硅酸、滑石粉、和氧化锌，或其组合物。粉剂和喷雾剂可含有，除HPP组合物外，赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺，或这些物质的组合物。喷雾剂可另含有推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代碳氢化合物类，如丁烷和丙烷。
[0365] HPP/HPC或其药物组合物可另行通过气雾剂给药。通过制备含有HPP/HPC的水相气雾剂、脂质体制剂或固体粒子来实现。也可使用非水相的(如，氟碳推进剂)混悬剂。也可使用超声雾化器。水相气雾剂的制备可通过将药物的水相溶液或混悬剂与常规的药用可接受
载体和稳定剂共同制剂获得。载体和稳定剂可根据具体化合物的要求而变动，但通常可包
括非解离表面活性剂(吐温类、普流尼克(Pluronics)、或聚乙二醇)，无毒蛋白如血清球蛋白，山梨醇酯类、油酸类、卵磷脂类，氨基酸类如甘氨酸，缓冲剂类，盐类，糖类或糖醇类。气雾剂一般可通过等渗溶液制备。
载体和稳定剂共同制剂获得。载体和稳定剂可根据具体化合物的要求而变动，但通常可包
括非解离表面活性剂(吐温类、普流尼克(Pluronics)、或聚乙二醇)，无毒蛋白如血清球蛋白，山梨醇酯类、油酸类、卵磷脂类，氨基酸类如甘氨酸，缓冲剂类，盐类，糖类或糖醇类。气雾剂一般可通过等渗溶液制备。
[0366] 透皮贴剂也可用于向肿瘤位点传递HPP组合物。这样的制剂可通过在适当溶媒中溶解或分散药物来制备。还可使用促吸收剂增加药物透过皮肤的流量(flux)。该流量的控
制可通过使用控速膜或将药物分散在聚合物基质或凝胶中。
制可通过使用控速膜或将药物分散在聚合物基质或凝胶中。
[0367] 在某些实施方式中，透皮治疗系统包括作为活性物质的多肽HPP/HPC用来治疗其母药可以治疗的症状，其中该系统为进一步包含可以溶解多肽HPP/HPC的溶液的喷剂或涂
剂。这种溶液的例子包括，但不限于，有机溶液和无机溶液，例如水，乙醇，异丙醇，丙酮，DMSO，DMF，及其混合物。
剂。这种溶液的例子包括，但不限于，有机溶液和无机溶液，例如水，乙醇，异丙醇，丙酮，DMSO，DMF，及其混合物。
[0368] 在某些实施方式中，透皮治疗系统包括作为活性物质的多肽HPP/HPC用来治疗其母药可以治疗的症状，其中该系统为进一步包含一个物件，其包含一含活性物质的基质层
和一不可透的底层。在某些实施方式中，这样的物件为贴剂或绷带。在某些实施方式中，这样的物件为活性物质存储室包含有面向皮肤的可透底层，其中通过控制释放速度，该系统
使得该活性物质或其代谢物持续达到优化的治疗血药水平以增加疗效并降低该活性物质
或其代谢物的副作用。
和一不可透的底层。在某些实施方式中，这样的物件为贴剂或绷带。在某些实施方式中，这样的物件为活性物质存储室包含有面向皮肤的可透底层，其中通过控制释放速度，该系统
使得该活性物质或其代谢物持续达到优化的治疗血药水平以增加疗效并降低该活性物质
或其代谢物的副作用。
[0369] 眼科制剂、眼部软膏、粉剂、溶液剂以及其相似物也包括在本发明的范围之内。
[0370] 可用于注射给药的制剂包含HPP/HPC以及一种或多种药用可接受的无菌等渗水相或非水相溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，或可在使用前现用无菌注射用溶液剂或分散剂重组的无菌粉剂，其可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、可使制剂与注射对象血液保持等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。
[0371] 在适用于注射给药的制剂中可使用的水相和非水相载体的实例包括，水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇、及其相似物)，以及其适当的组合物，植物油，如橄榄油、和注射用有机酯类，如油酸乙酯。可保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散剂中保持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂。
[0372] 可用于注射给药的制剂还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过加入多种抗细菌和抗真菌物质来保证防止微生物的作用，抗细菌和抗真菌物质例如，尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸，以及其相似物。还可在组合物中优选包含等渗物质，如糖类，氯化钠，以及其相似物。另外，还可通过加入延迟吸收的物质，如单硬脂酸铝和明胶，延长注射用药物制剂的吸收。
[0373] 可注射的积存制剂(depot forms)可通过形成HPP的微囊基质制得或在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成。药物释放速度的控制可取决于HPP/HPC与聚合物的比
例，以及使用的某特定聚合物的性质。其他生物可降解聚合物的实例包括，聚(原酸酯)和聚(酸酐)。积存注射用制剂的制备还可通过将HPP/HPC包封在与身体组织兼容的脂质体或微
乳中进行。
例，以及使用的某特定聚合物的性质。其他生物可降解聚合物的实例包括，聚(原酸酯)和聚(酸酐)。积存注射用制剂的制备还可通过将HPP/HPC包封在与身体组织兼容的脂质体或微
乳中进行。
[0374] 在某些实施方式中，治疗有效剂量的多肽的HPP/HPC，或其药物组合物可被传递至疾病或肿瘤位点。在药理领域公知，HPP的药物有效剂量的精准量可对某具体病人产生治疗疗效方面的最有效结果，该精准量取决于，例如，具体HPP/HPC的活性、具体性质、药物代谢性质、药物动力学性质、和生物利用度、给药对象的生理症状(包括种族、年龄、性别、体重、食谱、疾病种类和阶段、整体身体症状、对具体剂量以及治疗种类的反应性)、制剂中药用可接受载体的性质、给药途径和频率、目标致病微生物导致的疾病的严重程度或倾向等，在此仅列举几例。但是，以上指导原则可作为对治疗进行精细调节的基础，如，确定给药的最佳剂量，其所需不超过由监测给药对象和调节剂量组成的常规实验。可参考，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20.sup.th edition、Williams&
Wilkins PA、USA)(2000)。
Wilkins PA、USA)(2000)。
[0375] IV.优势
[0376] 多肽及相关化合物通常比较亲水因此难以穿透皮肤膜屏障。当口服多肽时，多肽和多肽相关化合物会在几分钟内被胃肠道内的蛋白酶水解。在注射的情况下，多肽药物的
给药会造成疼痛，且在多数情况下需要频繁就医给药治疗慢性症状，花费很高。
给药会造成疼痛，且在多数情况下需要频繁就医给药治疗慢性症状，花费很高。
[0377] 在某些实施方式中，由于多肽HPP或HPC可穿透一种或多种生物屏障，因此该HPP或HPC可通过局部给药(如，外用或透皮)而无需系统给药(如，口服或注射给药)的情况下到达症状发生的位点。HPP或HPC的局部给药和穿透使得HPP或HPC可达到的治疗物质(agent)或
药物的局部浓度与系统给药母药或药物时的局部浓度在同一水平，但HPP或HPC的用量或剂
量远低于系统给药母药或药物的量；此外，系统给药可能无法实现更高的局部浓度，或者即使可能的话，系统给药也需要非常之高的治疗物质剂量。HPP或HPC或其剪切后的母药的高
局部浓度使得其对症状的治疗更加有效，或者比系统给药母药更加迅速，并且使得以前无
法治疗的或未观察到的新症状可得到治疗。HPP或HPC的局部给药可减少生物对象因系统给
药造成的潜在痛苦，如与治疗物质系统暴露相关的副反应、胃肠道反应或肾反应。另外，局部给药可使HPP或HPC通过多种生物屏障并通过，例如，总循环，到达系统，因此无需系统给药(如注射)并避免了与注射给药相关的疼痛。
药物的局部浓度与系统给药母药或药物时的局部浓度在同一水平，但HPP或HPC的用量或剂
量远低于系统给药母药或药物的量；此外，系统给药可能无法实现更高的局部浓度，或者即使可能的话，系统给药也需要非常之高的治疗物质剂量。HPP或HPC或其剪切后的母药的高
局部浓度使得其对症状的治疗更加有效，或者比系统给药母药更加迅速，并且使得以前无
法治疗的或未观察到的新症状可得到治疗。HPP或HPC的局部给药可减少生物对象因系统给
药造成的潜在痛苦，如与治疗物质系统暴露相关的副反应、胃肠道反应或肾反应。另外，局部给药可使HPP或HPC通过多种生物屏障并通过，例如，总循环，到达系统，因此无需系统给药(如注射)并避免了与注射给药相关的疼痛。
[0378] 在某些实施方式中，本发明中的HPP或HPC或药物组合物可通过系统给药(如，口服或注射)。HPP或HPC或HPP或HPC的活性治疗物质(如药物或代谢物)可以比母药更快的速度
进入总循环，并到达某症状的作用位点。此外，HPP或HPC可通过生物屏障(如血脑屏障)，而如果仅给药母药则无法穿透此生物屏障，因此HPP或HPC可为以前无法治疗或未观察到的症
状提供新的治疗。
进入总循环，并到达某症状的作用位点。此外，HPP或HPC可通过生物屏障(如血脑屏障)，而如果仅给药母药则无法穿透此生物屏障，因此HPP或HPC可为以前无法治疗或未观察到的症
状提供新的治疗。
[0379] 例如，多肽HPP/HPC可以表现出对生物屏障的高穿透速度，(例如，比多肽或多肽相关化合物单独给药时高出至少约10倍、约50倍、约100倍、约200倍、约300倍、约1000倍)。在使用多肽HPP或HPC的对象中未观察到或几乎未观察到副作用(例如恶心，掉发，和增加的易受感染性)，而在相同剂量下使用多肽的对象中则观察到了副作用。
[0380] V.实施例
[0381] V.EXAMPLES
[0382] 以下实施例旨在更好地说明所声明的发明，而不应以任何方式解释为对本发明的限制。所有以下所述的具体组合物、材料和方法，其全部或部分都包括在本发明的范围之
内。这些具体组合物、材料和方法不应限制本发明，仅为说明在本发明范围内的具体实施
例。本领域技术人员无需创造性劳动且不离开本发明范围的前提下，可开发出等同组合物、材料和方法。应理解，可使用本发明描述的方法作出多种变动但仍包括在本发明的界限之
内。发明人认为，这样的变动包括在本发明的范围内。
内。这些具体组合物、材料和方法不应限制本发明，仅为说明在本发明范围内的具体实施
例。本领域技术人员无需创造性劳动且不离开本发明范围的前提下，可开发出等同组合物、材料和方法。应理解，可使用本发明描述的方法作出多种变动但仍包括在本发明的界限之
内。发明人认为，这样的变动包括在本发明的范围内。
[0383] 实施例1、由母药制备前药的方法
[0384] 从含有至少一个羧基的母药制备HPP
[0385] 在某些实施方式中，具有以下结构式F-C的结构的母药：
[0386]
[0387]
[0388] 可被转化为具有结构式L-1的结构的HPP：
[0389]
[0390]
[0391] 包括其立体异构体和药用可接受的盐，其中：
[0392] F，L1C，L1N，L2C，L2N，L4C和L4N的定义如前所述；
[0393] TC是多肽HPP/HPC的转运单元，例如，TC可选自前述的结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr组成的集合；
[0394] TN选自于零(没有基团)，H，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基以及取代和未取代的杂芳基组成的集合。
[0395] 在本发明的某些实施方式中，具有结构式L-1的HPP/HPC可通过将具有结构式D的母药或母药的衍生物(例如，母药的酰卤，混合酸酐等)：
[0396]
[0397]
[0398]
[0399] 与结构式E(方案1)中的化合物：
[0400] TC-L2C-H
[0401] 结构式E
[0402] 通过有机合成制备。其中，Wc选自由0H、卤素、烃氧基羰基以及取代的烃氧基羰基氧基组成的集合；F、L1C、L1N、L2C、L2N、L4C、L4N、TC和TN如前述定义。
[0403]
[0404] 方案1.从母药(I)制备HPP/HPC
[0405] 在某些实施方式中，具有结构式L-1的HPP/HPC通过以下方案1制备，其中L4C是C＝0。
[0406] 在某些实施方式中，具有以下结构式F的母药：
[0407]
[0408]
[0409] 与具有下列结构式W的化合物反应：
[0410]
[0411]
[0412] 得到具有结构式L的HPP/HPC：
[0413]
[0414]
[0415] 包括其立体异构体和药用可接受的盐类，其中：
[0416] F，L1C，L1N，L2C，L2N，L4c和L4N的定义如前所述；
[0417] TN是多肽HPP/HPC的转运单元，例如，TN可选自前述的结构式Na，结构式Nb，结构式Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr组成的集合；
[0418] TC选自于零(没有基团)，H，取代和未取代的烃基，取代和未取代的环烃基，取代和未取代的杂环烃基，取代和未取代的烃氧基，取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基以及取代和未取代的杂芳基组成的集合；
[0419] WN可选自OH、卤素、烃氧基羰基和取代的芳基氧基羰基氧基。(方案2)
[0420]
[0421] 方案2.从母药(II)制备
[0422] HPP/HPC
[0423] 在某些实施方式中，具有结构式L-2的HPP/HPC可通过有机合成制备，其中可在与传输单元与功能单元相连接之前将不需要的反应位点如-COOH、-NH2、-OH、或-SH保护起来。
在某些实施方式中，获得的已保护的HPP/HPC可进一步部分全部去保护从而分别获得保护
的HPP/HPC或未保护的HPP/HPC。乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天门冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨
酸(二乙酰基)-二乙基氨基乙酯.盐酸盐的制备
在某些实施方式中，获得的已保护的HPP/HPC可进一步部分全部去保护从而分别获得保护
的HPP/HPC或未保护的HPP/HPC。乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天门冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨
酸(二乙酰基)-二乙基氨基乙酯.盐酸盐的制备
[0424] 精氨酸(二乙酰基)-二乙基氨基乙酯的制备：30.8g Z-精氨酸溶解于500ml丙酮。200ml 20％的氢氧化钠溶液加入至反应混合溶液。将40g醋酸酐滴加至反应混合液。混合物在室温搅拌2h。溶剂旋蒸干。剩余的混合物用500ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液用水洗
(3x100ml)。然后乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，将乙酸乙酯溶液蒸干，剩余物(Z-Arg
(diAc)-OH，30g)溶于300ml乙腈。混合物用冰浴冷却至0℃。12g N，N-二乙基氨基乙醇，2g
4-二甲基氨基吡啶，和22g 1，3-二环己基碳酰亚胺加入到反应混合液。反应混合物先于0℃搅拌1h，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体，并将溶液蒸干。剩余物用乙酸乙酯提取
(2x250ml)。乙酸乙酯溶液用5％的碳酸氢钠溶液(1x500ml)和水(3x100ml)洗。乙酸乙酯溶
液用无水硫酸钠干燥，将溶液蒸干。剩余物(Z-Arg(diac)-OCH2CH2N(CH2CH3)2，28g)溶解在
300ml甲醇中，往溶液中加入2g 10％Pd/C。混合物在室温氢气下搅拌10h。过滤除去Pd/C，溶液蒸干后得到22g H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2。
(3x100ml)。然后乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，将乙酸乙酯溶液蒸干，剩余物(Z-Arg
(diAc)-OH，30g)溶于300ml乙腈。混合物用冰浴冷却至0℃。12g N，N-二乙基氨基乙醇，2g
4-二甲基氨基吡啶，和22g 1，3-二环己基碳酰亚胺加入到反应混合液。反应混合物先于0℃搅拌1h，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体，并将溶液蒸干。剩余物用乙酸乙酯提取
(2x250ml)。乙酸乙酯溶液用5％的碳酸氢钠溶液(1x500ml)和水(3x100ml)洗。乙酸乙酯溶
液用无水硫酸钠干燥，将溶液蒸干。剩余物(Z-Arg(diac)-OCH2CH2N(CH2CH3)2，28g)溶解在
300ml甲醇中，往溶液中加入2g 10％Pd/C。混合物在室温氢气下搅拌10h。过滤除去Pd/C，溶液蒸干后得到22g H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2。
[0425] Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu的制备：15g L-脯氨酸溶解于300ml 10％的碳酸氢钠溶液，反应混合物中加入150ml丙酮和36g Boc-Asp(OEt)-OSu。混合物在室温搅拌5h。混合物用乙醚(1x300ml)洗，然后水层加入500ml乙酸乙酯。混合物的pH值用冰冷却的3N HCl调至
2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水(3x300ml)洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥，然后将溶液蒸干。剩余物(Boc-Asp(OEt)-Pro-OH)25g和11g N-羟基琥珀酰亚胺溶解在300ml二氯甲烷。
混合物冷却到0℃，反应混合物中加入16g 1，3-二环己基碳酰亚胺。混合物在0℃搅拌1h，然后过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液(1x200ml)和水洗(3x200ml)洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥，溶液蒸干后得到28g Boc-Asp(0Et)-Pro-OSu。
2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水(3x300ml)洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥，然后将溶液蒸干。剩余物(Boc-Asp(OEt)-Pro-OH)25g和11g N-羟基琥珀酰亚胺溶解在300ml二氯甲烷。
混合物冷却到0℃，反应混合物中加入16g 1，3-二环己基碳酰亚胺。混合物在0℃搅拌1h，然后过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液(1x200ml)和水洗(3x200ml)洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥，溶液蒸干后得到28g Boc-Asp(0Et)-Pro-OSu。
[0426] H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA的制备：22g of H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2溶解于300ml 5％NaHCO3溶液。24g溶于150ml丙酮Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu加入反应混合物。混合物在室温搅拌5h。混合物中加入500ml乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用水(3x100ml)洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥后，溶液蒸干。剩余物溶于250ml二氯甲
烷，加入200ml三氟醋酸后搅拌30min.。混合物蒸干后得到32gH-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA。
烷，加入200ml三氟醋酸后搅拌30min.。混合物蒸干后得到32gH-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA。
[0427] Ac-Val-Pro-OSu的制备：15gL-脯氨酸溶于300ml 10％的碳酸氢钠水溶液。150ml丙酮和26g Ac-Val-OSu加入至反应混合物。混合物在室温搅拌5h。混合物用乙醚(1x300ml)洗，水层加入500ml乙酸乙酯。混合物的pH值用冰冷却的3N HCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水(3x300ml)洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥，然后将溶液蒸干。剩余物(Ac-Val-Pro-OH)20g和11g N-羟基琥珀酰亚胺溶解在300ml二氯甲烷。混合物冷却到0℃，反应混合
物中加入16g 1，3-二环己基碳酰亚胺。混合物在0℃搅拌1h，然后过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液(1x200ml)和水洗(3x200ml)洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥，溶液蒸干后得到20g Boc-Ac-Val-Pro-OSu。
物中加入16g 1，3-二环己基碳酰亚胺。混合物在0℃搅拌1h，然后过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液(1x200ml)和水洗(3x200ml)洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥，溶液蒸干后得到20g Boc-Ac-Val-Pro-OSu。
[0428] Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2·HCl的制备：31g H-As p(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2·2TFA溶解于300ml 10％NaHCO3溶液。150ml丙酮和15g Ac-Val-Pro-OSu加入反应混合物。混合物在室温搅拌5h。混合物中加入500ml乙酸乙酯，有机层溶液用蒸馏水(3x100ml)洗。乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥后，过滤除去无水硫酸固体。溶有15gHCl气体的二氧六环(200ml)加入到溶液中，收集固体并用乙醚(3x50ml)
洗。干燥后，得到目标产物(易吸湿固体)20g。元素分析：C39H66ClN9O11；分子量：872.45。理论值％C：53.69；H：7.62；Cl：4.06；N：14.45；O：20.17；实测值％C：53.61；H：7.67；Cl：4.10；N：
14.40，O：20.22.MS：m/e：836.4；m/e+1：836.4。
洗。干燥后，得到目标产物(易吸湿固体)20g。元素分析：C39H66ClN9O11；分子量：872.45。理论值％C：53.69；H：7.62；Cl：4.06；N：14.45；O：20.17；实测值％C：53.61；H：7.67；Cl：4.10；N：
14.40，O：20.22.MS：m/e：836.4；m/e+1：836.4。
[0429] 乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙基氨基乙酯盐酸盐的制备.
[0430] 蛋氨酸二乙基氨基乙酯三氟醋酸盐(H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA)的制备。将25g叔丁氧基碳酰基-蛋氨酸溶解于300ml二氯甲烷中。混合物用冰水浴冷却到0℃。反应混合液中加入12g N，N-二乙基氨基乙醇，2g 4-二甲基氨基吡啶和22g 1，3-二环己基碳酰亚胺。反应混合液0℃搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体，二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠洗(1X500ml)和用水洗(3X100ml)。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物[叔丁氧基碳酰基-蛋氨酸二乙基氨基乙酯，30g]溶解于250ml二氯甲烷。250ml三氟醋酸加入至混合液，搅拌混合液30分钟。溶液蒸干。得到26g蛋氨酸二乙基氨基乙酯三氟醋酸盐。
[0431] 叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。将20g L-苯丙氨酸溶解于300ml 10％的碳酸氢钠水溶液。150ml丙酮和28g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-N-丁二酰亚
胺加入至反应混合液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至水层。混合液的pH值用冰冷却的3N HCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。将22g残留物(叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸)和10g N-羟基丁二酰亚胺溶解在300ml二氯甲烷中。混合液冷却至0℃。
将15g 1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合液在0℃搅拌1小时。过滤除去固体。
二氯甲烷溶液用200ml 5％的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用
无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到25g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-丁二酰亚胺。
胺加入至反应混合液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至水层。混合液的pH值用冰冷却的3N HCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。将22g残留物(叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸)和10g N-羟基丁二酰亚胺溶解在300ml二氯甲烷中。混合液冷却至0℃。
将15g 1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合液在0℃搅拌1小时。过滤除去固体。
二氯甲烷溶液用200ml 5％的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用
无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到25g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-丁二酰亚胺。
[0432] 甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙基氨基乙酯三氟醋酸盐的制备。25g蛋氨酸-二乙基氨基乙酯三氟醋酸溶解在300ml 5％的碳酸氢钠溶液中。反应混合液中加入150ml含有
22g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-羟基丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温搅拌
5小时。500ml乙酸乙酯加入混合液。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。将200ml三氟醋酸加入至混合液，并搅拌30分钟。混合液蒸干。得到25g甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙基氨基乙酯三氟醋酸
盐。
22g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-羟基丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温搅拌
5小时。500ml乙酸乙酯加入混合液。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。将200ml三氟醋酸加入至混合液，并搅拌30分钟。混合液蒸干。得到25g甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙基氨基乙酯三氟醋酸
盐。
[0433] 乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。11g L-甘氨酸溶解于300ml 10％的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和36g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-N-羟基丁二酰亚
胺加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。混合溶液用300ml乙醚洗一次。水层加入
500ml乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3N HCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。28g残留物(乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸)和13g N-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合溶液冷却至0
℃。18g 1，3-二环己基碳酰亚胺加入反应混合溶液。混合液在0℃搅拌1小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用200ml 5％的碳酸氢钠洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到20g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺。
胺加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。混合溶液用300ml乙醚洗一次。水层加入
500ml乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3N HCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。28g残留物(乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸)和13g N-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合溶液冷却至0
℃。18g 1，3-二环己基碳酰亚胺加入反应混合溶液。混合液在0℃搅拌1小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用200ml 5％的碳酸氢钠洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到20g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺。
[0434] 乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙基氨基乙酯盐酸盐的合成。24g甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙基氨基乙酯三氟醋酸盐溶解于300ml10％的碳
酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反
应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有15g盐酸气的二氧六环溶液(200ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到18g易吸湿的目标产物。水中的溶解度：200mg/ml；元素分析：C37H53ClN6O9S；分子量：793.37。理论值(％)：C：56.01；H：6.73；Cl：4.47；N：10.59；O：18.15；S：4.04。实测值(％)：C：55.96；H：6.76；
Cl：4.52；N：10.54，O：18.19；S：4.03。质谱：m/e：757.4；m/e+1：758.4。
酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反
应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有15g盐酸气的二氧六环溶液(200ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到18g易吸湿的目标产物。水中的溶解度：200mg/ml；元素分析：C37H53ClN6O9S；分子量：793.37。理论值(％)：C：56.01；H：6.73；Cl：4.47；N：10.59；O：18.15；S：4.04。实测值(％)：C：55.96；H：6.76；
Cl：4.52；N：10.54，O：18.19；S：4.03。质谱：m/e：757.4；m/e+1：758.4。
[0435] 乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙基氨基乙酯盐酸盐的制备Preparation of Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2·HCl
[0436] 叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的制备：15g L-脯氨酸溶解于300ml 10％的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和27.2g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-N-丁二酰亚胺
加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。水层加入500ml乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3N HCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。将21g残留物(叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸)和11g N-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合液冷却至0℃。将17g
l，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应溶液。混合液在0℃搅拌1小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用200ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫
酸钠干燥。蒸干溶剂。得到23g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺。
加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。水层加入500ml乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3N HCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。将21g残留物(叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸)和11g N-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合液冷却至0℃。将17g
l，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应溶液。混合液在0℃搅拌1小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用200ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫
酸钠干燥。蒸干溶剂。得到23g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺。
[0437] 甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙基氨基乙酯双三氟醋酸盐的制备：22g精氨酸(双乙酰基)二乙基氨基乙酯溶解于300ml 5％的碳酸氢钠溶液。反应混合液中加入
150ml含有20g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温
搅拌5小时。混合溶液中加入500ml乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。将200ml三氟醋酸加入至混合溶液并搅拌30分钟。混合溶液蒸干。得到28g甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙基氨基乙酯双三氟醋酸盐。
150ml含有20g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温
搅拌5小时。混合溶液中加入500ml乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。将200ml三氟醋酸加入至混合溶液并搅拌30分钟。混合溶液蒸干。得到28g甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙基氨基乙酯双三氟醋酸盐。
[0438] 乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙基氨基乙酯盐酸盐的制备：26g甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙基氨基乙酯双三氟醋酸盐溶于
300ml 10％的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺加
入至反应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。将500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有15g盐酸气的二氧六环(200ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到
18g易吸湿的目标产物。元素分析：C35H60ClN9O9；分子量：786.36。理论值(％)C：53.46；H：
7.69；Cl：4.51；N：16.03；O：18.31；实测值(％)C：53.43；H：7.73；Cl：4.55；N：16.01，0：
18.29。质谱：m/e：750.4；m/e+1：751.4。
300ml 10％的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺加
入至反应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。将500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有15g盐酸气的二氧六环(200ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到
18g易吸湿的目标产物。元素分析：C35H60ClN9O9；分子量：786.36。理论值(％)C：53.46；H：
7.69；Cl：4.51；N：16.03；O：18.31；实测值(％)C：53.43；H：7.73；Cl：4.55；N：16.01，0：
18.29。质谱：m/e：750.4；m/e+1：751.4。
[0439] 环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙基氨基乙酯盐酸盐的制备
[0440] (Cyclo(1，6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2·HCl)
[0441] 乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴甲醇酯)的制备：43g天冬氨酸(9-芴甲醇酯)三氟醋酸盐(H-Asp(OFm)-OH.TFA)和27g乙酰基-正亮氨酸-N-丁二酰亚胺悬于300ml丙酮中。
将300ml 5％的碳酸氢钠溶液加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌过夜。混合溶液用
300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入水层。混合溶液的pH值用冰冷却的3N HCl调至
2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到42g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴甲醇酯)[Ac-Nle-Asp(OFm)-OH]。
将300ml 5％的碳酸氢钠溶液加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌过夜。混合溶液用
300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入水层。混合溶液的pH值用冰冷却的3N HCl调至
2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到42g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴甲醇酯)[Ac-Nle-Asp(OFm)-OH]。
[0442] 9-芴甲氧碳酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)的合成。根据参考文献(H.Kunz and S.Birnbach，Tetrahedron Lett.，25，3567，1984；H.Kunz and R.Barthels，Angew.Chem.，Int.Fd.Engl.，22，783，1983)制备赖氨酸(4-Pyoc)[H-Lys(4-Pyoc)-OH]。33g赖氨酸(4-
Pyoc)悬于300ml 5％的碳酸氢钠溶液中。将300ml丙酮和52g芴甲氧碳酰基-色氨酸-N-丁二
酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌过夜。混合溶液加入500ml乙醚洗一次。将
500ml乙酸乙酯加入至混合液，混合溶液的pH值用冰冷却的3N盐酸调至2.2-2.3。收集乙酸
乙酯层，并用水洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。得到55g芴甲氧羰酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)[Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH]。
Pyoc)悬于300ml 5％的碳酸氢钠溶液中。将300ml丙酮和52g芴甲氧碳酰基-色氨酸-N-丁二
酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌过夜。混合溶液加入500ml乙醚洗一次。将
500ml乙酸乙酯加入至混合液，混合溶液的pH值用冰冷却的3N盐酸调至2.2-2.3。收集乙酸
乙酯层，并用水洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。得到55g芴甲氧羰酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)[Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH]。
[0443] 环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸的制备：100g王-树脂悬于700ml二甲基甲酰胺。将50g芴甲氧羰酰基-色氨酸-
赖氨酸(4-Pyoc)，13g 1-羟基苯并三唑，2g 4-二甲氨基吡啶和12g N，N-二异丙基碳酰亚
胺。混合溶液室温搅拌过夜。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇洗三次，每次400ml、用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml 20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。树脂中加入700ml二甲基甲酰胺，48g芴甲氧羰酰基-精氨酸(双乙酰基)，13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂。在室温下混合溶液搅拌2h。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗
三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，39g芴甲氧羰酰基-苯丙氨酸，13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml 20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，60g芴甲氧羰酰基-组氨酸(芴甲氧羰酰基)，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯并三唑-1-基)-
N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。
700ml 20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三
次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，60g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴基甲醇酯)，13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和
38g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。带有肽的树脂悬于700ml二甲基甲酰胺中。反应混合物中加入50g碘甲烷(Mel)。混合溶液在室温下搅拌1小时和在50℃搅拌1小时。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。
700ml30％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液60分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三
次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。混合溶液室温搅拌10小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次
400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。500ml三氟醋酸加入至树脂中，混合溶液室温搅拌1小时。过滤除去树脂，有机溶液蒸干。残留物用乙醚洗三次，每次
100ml。
赖氨酸(4-Pyoc)，13g 1-羟基苯并三唑，2g 4-二甲氨基吡啶和12g N，N-二异丙基碳酰亚
胺。混合溶液室温搅拌过夜。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇洗三次，每次400ml、用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml 20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。树脂中加入700ml二甲基甲酰胺，48g芴甲氧羰酰基-精氨酸(双乙酰基)，13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂。在室温下混合溶液搅拌2h。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗
三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，39g芴甲氧羰酰基-苯丙氨酸，13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml 20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，60g芴甲氧羰酰基-组氨酸(芴甲氧羰酰基)，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯并三唑-1-基)-
N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。
700ml 20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三
次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，60g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴基甲醇酯)，13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和
38g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。带有肽的树脂悬于700ml二甲基甲酰胺中。反应混合物中加入50g碘甲烷(Mel)。混合溶液在室温下搅拌1小时和在50℃搅拌1小时。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。
700ml30％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液60分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三
次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。混合溶液室温搅拌10小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次
400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。500ml三氟醋酸加入至树脂中，混合溶液室温搅拌1小时。过滤除去树脂，有机溶液蒸干。残留物用乙醚洗三次，每次
100ml。
[0444] 环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸-二乙基氨基乙酯盐酸盐的制备。10g环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸溶解于300ml二甲基甲酰胺。混合溶液
用冰水浴冷却至0℃。将12g N，N-二甲氨基乙醇，2g 4-二甲氨基吡啶和22g 1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合溶液。反应溶液在0℃搅拌1小时，室温搅拌过夜。过滤除去固体，二氯甲烷溶液用500ml 5％的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯溶
液用无水硫酸钠干燥。将含有2g盐酸气的二氧六环(20m1)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次100ml。得到8g环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸-二乙基氨基乙酯盐酸盐。
用冰水浴冷却至0℃。将12g N，N-二甲氨基乙醇，2g 4-二甲氨基吡啶和22g 1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合溶液。反应溶液在0℃搅拌1小时，室温搅拌过夜。过滤除去固体，二氯甲烷溶液用500ml 5％的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯溶
液用无水硫酸钠干燥。将含有2g盐酸气的二氧六环(20m1)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次100ml。得到8g环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸-二乙基氨基乙酯盐酸盐。
[0445] 多肽的HPP/HPC固相合成法
[0446] 利用氯化三苯基类树脂(2-chloro-trityl Chloride resin，trityl chloride resin，4-methyl trityl chloride resin et.al.)和2-(4-硝基苯磺酰基)乙基作为羧基
的保护基(方案3)的来合成多肽的HPP/HPC，其中：
的保护基(方案3)的来合成多肽的HPP/HPC，其中：
[0447] 是树脂；
[0448] X1选自于H，Cl，甲基和甲氧基组成的集合；
[0449] R1，R2，---Rn分别是从N-端到C-端计数多肽HPP/HPC中氨基酸的位置1，2，---n上的侧链。
[0450] 偶联剂选自于HBTU/DIPEA/HOBt，TBTU/DIPEA/HOBt，BOP/DIPEA/HOBt，HATU/DIPEA/HOBt，DIC/HOB，以及混合物组成的集合；并且
[0451] RT如前所述选自于取代和未取代烃基，取代和未取代环烃基，取代和未取代杂环烃基，取代和未取代烃氧基，取代和未取代烯基，取代和未取代炔基，取代和未取代芳基，取代和未取代杂芳基组成的集合，而转运单元如前所述选自于结构式Na，结构式Nb，结构式
Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr组成的集合。
Nc，结构式Nd，结构式Ne，结构式Nf，结构式Ng，结构式Nh，结构式Ni，结构式Nj，结构式Nk，结构式Nl，结构式Nm，结构式Nn，结构式No，结构式Np，结构式Nq和结构式Nr组成的集合。
[0452]
[0453]
[0454] 方案3：使用三苯基氯树脂和2-(4-硝基苯磺酰基)乙基作为羧基的保护基固相合成
[0455] 除非有特别注明，此处“DCM”是指二氯甲烷。
[0456] 在某些实施方式中，多肽HPP/HPC用三苯基氯树脂和9-芴甲醇作为羧基的保护基来制备(方案4)，其中 X1，R1，R2，---Rn，RT，以及偶联试剂如前所述。
[0457]
[0458]
[0459]
[0460] 方案4：用三苯基氯树脂和9-芴甲醇作为羧基的保护基合成多肽HPP/HPC
[0461] 在某些实施方式中，多肽HPP/HPC用碳酸酯树脂和9-芴甲醇作为羧基的保护基来制备(方案5)，其中 X1，R1，R2，---Rn，RT，以及偶联试剂如前所述。
[0462]
[0463]
[0464]
[0465] 方案5：用碳酸酯树脂和9-芴甲醇作为羧基的保护基合成多肽HPP/HPC
[0466] 在某些实施方式中，多肽HPP/HPC用碳酸酯树脂和2-(4-硝基苯基磺酰)乙基作为1 1 2 n
羧基的保护基来制备(方案6)，其中 X，R ，R ，---R ，RT，以及偶联试剂如前所述。
羧基的保护基来制备(方案6)，其中 X，R ，R ，---R ，RT，以及偶联试剂如前所述。
[0467]
[0468]
[0469]
[0470] 方案6：使用碳酸酯树脂和2-(4-硝基苯基磺酰)乙基作为羧基的保护基合成多肽HPP/HPC
[0471] 实例2.在体外多肽和多肽相关化合物的HPP穿过人皮的速度比它们的母药更快
[0472] HPPS和它们的母药穿过人皮的速度在改进了的Franz池中测定。Franz池有两池，上面样品池和下面接收池。将上下两池分隔开的人皮(厚度为360-400μm)取自大腿的前面
或后面组织。
或后面组织。
[0473] 测试化合物(2ml，20％在0.2M的磷酸缓冲溶液中，pH7.4)加入Franz池的上池。接收池装有10ml 2％牛血清蛋白的生理盐水，搅拌速度600转/分钟。用高效液相色谱(HPLC)
方法检测通过皮肤的测试化合物的量。结果如图1，2和3所示。分别图1，2和3的斜率计算和表1，2和3总结出测试化合物的表观流量。
方法检测通过皮肤的测试化合物的量。结果如图1，2和3所示。分别图1，2和3的斜率计算和表1，2和3总结出测试化合物的表观流量。
[0474] 因为在这个方法中最低可测的表观流量是1μg/cm2/h，母药测得的表观流量等于或小于1μg/cm2/h被认为无法穿过皮肤组织。这些母药的HPPs(如肠抑素(例如缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPDPR)，缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)，和丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR))，黑皮质素II(环(1，6)-乙酰基-正亮氨
酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸)，阿片肽(如蛋氨酸-脑啡肽(酪氨
酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸)，亮氨酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨
酸-亮氨酸)，酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯丙氨酸-氧化蛋氨醇，和酪氨酸-D-丙氨
2
酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸))是1μg/cm /h，因而它们穿过皮肤组织测不到。而，它们的HPPs测到了表观流量值。因此多肽和多肽相关化合物的HPPs与它们的母药相比穿过皮肤组
织的速度更快(快了340-600倍)。
酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸)，阿片肽(如蛋氨酸-脑啡肽(酪氨
酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸)，亮氨酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨
酸-亮氨酸)，酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯丙氨酸-氧化蛋氨醇，和酪氨酸-D-丙氨
2
酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸))是1μg/cm /h，因而它们穿过皮肤组织测不到。而，它们的HPPs测到了表观流量值。因此多肽和多肽相关化合物的HPPs与它们的母药相比穿过皮肤组
织的速度更快(快了340-600倍)。
[0475] 表1.HPPs和它们的母药(I)在体外穿过皮肤组织的速度
[0476]
[0477]
[0478] 实例3.HPP/HPC转变成其相应的母药
[0479] 在人的血浆中多肽的HPP/HPC以很高的转化率迅速地转变成多肽或多肽相关化合物。
[0480] 多肽HPP/HPC(20mg)在全血(1m1)中37℃孵化30分钟，然后用HPLC分析。结果显示绝大多数多肽的HPP/HPC转变成相应的多肽或多肽相关的化合物(表2)。
[0481] 表2.血浆中HPPs分解产物分析
[0482] A)乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙基氨基乙酯·盐酸盐分解
[0483]分解产物 量
多肽HPP/HPC 3％
乙酰-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙基氨基乙酯·盐酸盐 2％
乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸 8％
母药 60％
其它副产物(氨基酸，二肽，三肽，四肽) 27％
多肽HPP/HPC 3％
乙酰-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙基氨基乙酯·盐酸盐 2％
乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸 8％
母药 60％
其它副产物(氨基酸，二肽，三肽，四肽) 27％
[0484] B)盐酸·N，N-二甲基氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸正丁酯的分解
[0485] (CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3，
[0486]
[0487] C)环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-色氨酸-赖氨酸-二乙基氨基乙酯·盐酸盐的分解
[0488]
[0489]
[0490] 实例4.用多肽HPP/HPC治疗肥胖
[0491] 肠抑素[缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-精氨酸(VPDPR)，缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)，和丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR)]是五肽，衍生自经
脂肪酶前酶(procolipase)的NH2端切下胰蛋白酶辅酶，属于肠-脑多肽家族。它们调节着脂肪的摄入，可用于治疗肥胖(Erlanson-Albertsson C，York D，Obes.Rev.1997Jul；5(4)：
360-72and Sorhede M，Mei J，Erlanson-Albertsson C.，J Physiol.87：273-275，1993)。
当往饿了一夜的Osborne-Mendel大鼠腹腔注射缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸
时，减少的食物的摄取量与五肽有剂量关系。在高脂食物喂养的大鼠中观察到这种抑制进
食作用，但高碳水化合物低脂食物喂养的大鼠未观察到这一现象(0kada S.et al.Physiol Behav.，1991 Jun；49(6)：1185-9)。
脂肪酶前酶(procolipase)的NH2端切下胰蛋白酶辅酶，属于肠-脑多肽家族。它们调节着脂肪的摄入，可用于治疗肥胖(Erlanson-Albertsson C，York D，Obes.Rev.1997Jul；5(4)：
360-72and Sorhede M，Mei J，Erlanson-Albertsson C.，J Physiol.87：273-275，1993)。
当往饿了一夜的Osborne-Mendel大鼠腹腔注射缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸
时，减少的食物的摄取量与五肽有剂量关系。在高脂食物喂养的大鼠中观察到这种抑制进
食作用，但高碳水化合物低脂食物喂养的大鼠未观察到这一现象(0kada S.et al.Physiol Behav.，1991 Jun；49(6)：1185-9)。
[0492] 缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)异丙酯盐酸盐在SD大鼠和DB/DB小鼠上减肥作用
[0494] 在第一组实验中，40只雌性SD大鼠(Sprague Dawley，鼠龄15周，体重320g-345g被分成四组。将0.2ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)异丙酯盐酸盐的剂量，将0.2ml缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)异丙酯盐酸盐的
水溶液皮肤给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-甘氨
酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)异丙酯盐酸盐减轻大鼠体重的非常有效(表3)。
水溶液皮肤给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-甘氨
酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)异丙酯盐酸盐减轻大鼠体重的非常有效(表3)。
[0495] 表3.缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)异丙酯盐酸盐在SD大鼠上的减肥作用
[0496]
[0497] 在第二组实验中，将40只未成年的SD大鼠(182-223g)分成4组。将0.2ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按10mg/kg，1mg/kg或
0.3mg/kg缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐的剂量，将0.2ml缬氨
酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给药于大鼠背部(n＝
10)，每天两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐控制年轻大鼠过重非常有效(表4)。
0.3mg/kg缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐的剂量，将0.2ml缬氨
酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给药于大鼠背部(n＝
10)，每天两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐控制年轻大鼠过重非常有效(表4)。
[0498] 表4.缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐对SD幼鼠的减肥作用
[0499]
[0500] 在第三组实验中，将40只肥胖的雌性DB/DB小鼠(SLAC/DB/DB，鼠龄16周，体重55-60g)分成4组。将0.1ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按15mg/kg，1.5mg/kg或0.5mg/kg缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)
丁酯盐酸盐的剂量，将0.1ml缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水
溶液透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-
脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐降低肥胖小鼠的体重和血糖水平非常有效(表5)。
丁酯盐酸盐的剂量，将0.1ml缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水
溶液透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-
脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐降低肥胖小鼠的体重和血糖水平非常有效(表5)。
[0501] 表5.缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐在肥胖小鼠(SLAC/DB/DB)上的减肥作用
[0502]
[0503]
[0504] 缬氨酶-脯氨酶-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(二乙酰基)-正丁酯·盐酸盐在SD大鼠上的减肥效果_
[0505] 缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐(透皮给药，大鼠0.3mg/kg)减少SD大鼠和DB/DB小鼠的食品摄入量和体重。结果见表6，7和8所示。
[0506] 在第一组实验中，40只雌性SD大鼠(鼠龄15周，体重315-340g)被分成4组。将将0.2ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按
10mg/kg，lmg/kg或0.3ma/kg缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸
盐的剂量，将0.2ml缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐水溶液
透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。实验结果表明缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-
脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐非常有效地减轻了SD大鼠的体重(表6)。
10mg/kg，lmg/kg或0.3ma/kg缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸
盐的剂量，将0.2ml缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐水溶液
透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。实验结果表明缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-
脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐非常有效地减轻了SD大鼠的体重(表6)。
[0507] 表6.缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐对SD大鼠的减肥作用
[0508]
[0509] 在第二组实验中，将40只未成年的SD大鼠(180-230g)分成4组。将0.2ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按10mg/kg，lmg/kg或
0.3mg/kg缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐的剂量，将0.2ml
缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给药于大鼠背
部(n＝10)，每天两次持续30天。结果表明缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰
基)丁酯盐酸盐有效地控制了未成年SD大鼠超重(表7)。
0.3mg/kg缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐的剂量，将0.2ml
缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给药于大鼠背
部(n＝10)，每天两次持续30天。结果表明缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰
基)丁酯盐酸盐有效地控制了未成年SD大鼠超重(表7)。
[0510] 表7.缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐对SD幼鼠的减肥作用
[0511]
[0512] 在第三组试验中，将40只雌性的DB/DB小鼠(SLAC/DB/DB，鼠龄16周，体重55-60g)分成4组。将0.1ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按15mg/kg，1.5mg/kg或0.5mg/kg缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)
丁酯盐酸盐的剂量，将0.1ml缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸
盐的水溶液透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果说明缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐能有效地降低了肥胖小鼠的体重和血糖值(表
6)。
丁酯盐酸盐的剂量，将0.1ml缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸
盐的水溶液透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果说明缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐能有效地降低了肥胖小鼠的体重和血糖值(表
6)。
[0513] 表8.缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐对DB/DB小鼠的减肥效果
[0514]
[0515] 丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐对SD大鼠的减肥作用
[0516] 丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐(透皮给药，剂量0.3ma/kg)减轻SD大鼠和DB/DB小鼠的食品摄入量和体重。结果见表9，10和11所示。
[0517] 在第一组实验中，40只雌性SD大鼠(鼠龄15周，体重320-345g)被分成4组。将0.2ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐的剂量，将
0.2ml丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给药于大鼠背
部(n＝10)，每天两次持续30天。结果说明丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐有效地减轻了SD大鼠的体重(表9)。
0.2ml丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给药于大鼠背
部(n＝10)，每天两次持续30天。结果说明丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐有效地减轻了SD大鼠的体重(表9)。
[0518] 表9.丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐对SD大鼠的减肥效果
[0519]
[0520] 在第二组实验中，将40只未成年的雌性SD大鼠(182-223g)分成4组。将0.2ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按10mg/kg，lmg/kg或0.3mg/kg丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐的剂量，将0.2ml
丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给药于大鼠背部(n
＝10)，每天给药两次持续30天。结果表明丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐非常有效地控制了SD幼鼠的体重(表10)。
丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给药于大鼠背部(n
＝10)，每天给药两次持续30天。结果表明丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐非常有效地控制了SD幼鼠的体重(表10)。
[0521] 表10.丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐对未成年的SD大鼠的减肥效果
[0522]
[0523]
[0524] 在第三组实验中，将40只雌性的DB/DB小鼠(SLAC/DB/DB，鼠龄16周，体重53-61g)分成4组。将0.1ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按15mg/kg，1.5mg/kg或0.5mg/kg丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯
盐酸盐的剂量，将0.1ml丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐的水溶
液透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果显示丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯
氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐能常有效地降低了肥胖小鼠的体重和血糖值(表11)。
盐酸盐的剂量，将0.1ml丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐的水溶
液透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果显示丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯
氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐能常有效地降低了肥胖小鼠的体重和血糖值(表11)。
[0525] 表11.丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐对肥胖小鼠(SLAC/DB/DB)的减肥效果
[0526]
[0527] 缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐在SD大鼠上的减肥作用
[0528] 缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐(透皮给药，剂量0.3mg/kg)减轻了SD大鼠和DB/DB小鼠的食品摄入量和体重。结果见表12，13和14所示。
[0529] 在第一组实验中，40只雌性SD大鼠(鼠龄15周，体重320-350g)被分成4组。将0.2ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按10mg/kg，1mg/kg或0.3mg/kg缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐的
剂量，将0.2ml缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液
透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙
酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐非常有效地减轻了SD大鼠体重(表12)。
剂量，将0.2ml缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液
透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙
酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐非常有效地减轻了SD大鼠体重(表12)。
[0530] 表12.缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐对SD大鼠的减肥作用
[0531]
[0532] 在第二组实验中，将40只未成年的雌性SD大鼠(185-220g)分成4组。将0.2ml纯水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按10mg/kg，lmg/kg或0.3mg/kg缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐的剂量，
将0.2ml缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给
药于大鼠背部(n＝10)，每天给药两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙
酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐非常有效地控制了SD幼鼠的体重(表13)。
将0.2ml缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐水溶液透皮给
药于大鼠背部(n＝10)，每天给药两次持续30天。结果显示缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙
酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐非常有效地控制了SD幼鼠的体重(表13)。
[0533] 表13.缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐对未成年的SD幼鼠的减肥效果
[0534]
[0535] 在第三组实验中，将40只雌性的DB/DB小鼠(SLAC/DB/DB，鼠龄16周，体重53-61g)分成4组。将0.1ml处水涂在A组大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。B组、C组和D组的大鼠分别按15mg/kg，1.5mg/kg或0.5mg/kg缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝
基)丁酯盐酸盐的剂量，将0.1ml缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁
酯盐酸盐的水溶液透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果表明缬氨酸-脯
氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐非常有效地降低了肥胖小鼠的体
重和血糖值(表14)。
基)丁酯盐酸盐的剂量，将0.1ml缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁
酯盐酸盐的水溶液透皮给药于大鼠背部(n＝10)，每天两次持续30天。结果表明缬氨酸-脯
氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐非常有效地降低了肥胖小鼠的体
重和血糖值(表14)。
[0536] 表14.缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(乙酯)-脯氨酸-精氨酸(硝基)丁酯盐酸盐对肥胖小鼠(SLAC/DB/DB)的减肥作用
[0537]
[0538] 实例5.多肽或多肽相关化合物的HPPs治疗勃起功能障碍和女性性功能障碍
[0539] 黑素细胞皮质激素II(melanocortin II)是一个内酰胺类的环肽(cyclic lactam peptides)，即环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸。它是帕拉丁公司(Palatin，AMEX：PTN)的一种新类型候选药，用于治疗男性和女性性功能障碍。作为黑素细胞皮质激素激动剂这一新的药物种类的第一个药物，黑素细胞皮质
激素II有望能有效地治疗男性勃起功能障碍(ED)和女性性功能障碍而且不会产生其它ED
药物常见的心血管副作用。黑素细胞皮质激素II不是直接作用于血管系统而是通过中枢神
经系统起作用。因此，它的安全性和有效性显著优于目前的产品。
激素II有望能有效地治疗男性勃起功能障碍(ED)和女性性功能障碍而且不会产生其它ED
药物常见的心血管副作用。黑素细胞皮质激素II不是直接作用于血管系统而是通过中枢神
经系统起作用。因此，它的安全性和有效性显著优于目前的产品。
[0540] 黑素细胞皮质素的HPP以非常快的速度穿过人的皮肤(～0.3-0.5mg/h/cm2)，而且提供了一种几乎没有副作用的治疗勃起功能障碍或提高女性性欲方法。
[0541] 2mg/kg环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙基氨基乙酯·盐酸盐(肽A)溶于0.2ml pH 7.0的磷酸缓冲溶液
(0.1M)给药于雄性大鼠的背部(组A-1，30只大鼠)，持续5天每天一次。相同剂量的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(硝基)-色氨酸-赖氨酸-二乙基氨
基乙酯·盐酸盐(多肽B)给药于雄性大鼠的背部(组B-1，30只大鼠)。对照组大鼠不用任何
药物。结果显示组A-1与对照组相比性请求增加5对，交配增加3对。组B-1与对照组相比性请求增加6对，交配增加3对(表14)。
(0.1M)给药于雄性大鼠的背部(组A-1，30只大鼠)，持续5天每天一次。相同剂量的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(硝基)-色氨酸-赖氨酸-二乙基氨
基乙酯·盐酸盐(多肽B)给药于雄性大鼠的背部(组B-1，30只大鼠)。对照组大鼠不用任何
药物。结果显示组A-1与对照组相比性请求增加5对，交配增加3对。组B-1与对照组相比性请求增加6对，交配增加3对(表14)。
[0542] 2mg/kg多肽A和多肽B溶于0.2ml pH 7.0的磷酸缓冲溶液(0.1M)给药于雄性大鼠(30只)和雌性大鼠(30只)背部，持续5天每天一次。对照组的大鼠不适用任何药物。结果显示与对照组相比组A-2和组B-2性请求都增加6对，交配增加5对(表14)。
[0543] 表14.大鼠给药黑素细胞皮质素的HPP后增加性请求和交配作用
[0544] 对照组 多肽A 多肽A 多肽B 多肽B
雄性大鼠 X X X X
雌性大鼠 X X
增加的性请求次数 1 5 6 6 6
增加的交配次数 1 3 5 3 5
雄性大鼠 X X X X
雌性大鼠 X X
增加的性请求次数 1 5 6 6 6
增加的交配次数 1 3 5 3 5
[0545] X：：给药HPP(2mg/kg溶于0.2ml pH 7.0的磷酸缓冲溶液(0.1M))于背部持续5天每天一次。
[0546] 实例6.脑啡肽和相关化合物的前药对扭体的抑制
[0547] 阿片肽(如蛋氨酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸)，亮氨酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸)，酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯
丙氨酸-氧化蛋氨醇，和酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸)显示出类似吗啡的镇
痛作用。小鼠腹腔注射醋酸溶液后，对出现的扭体次数进行计数，根据空白组计算抑制率。
注射醋酸溶液30分钟前，在小鼠颈部透皮给药酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨
酸-亮氨酸正己酯盐酸盐(10mg/kg，B)，乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸二乙基氨基乙乙酯盐酸盐(10mg/kg，C)和酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯
丙氨酸-蛋氨醇(氧)盐酸盐(10mg/kg，D)。A组为对照组。结果见表15所示。
丙氨酸-氧化蛋氨醇，和酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸)显示出类似吗啡的镇
痛作用。小鼠腹腔注射醋酸溶液后，对出现的扭体次数进行计数，根据空白组计算抑制率。
注射醋酸溶液30分钟前，在小鼠颈部透皮给药酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨
酸-亮氨酸正己酯盐酸盐(10mg/kg，B)，乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸二乙基氨基乙乙酯盐酸盐(10mg/kg，C)和酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯
丙氨酸-蛋氨醇(氧)盐酸盐(10mg/kg，D)。A组为对照组。结果见表15所示。
[0548] 表15.脑啡肽及相关化合物的前药对扭体的抑制率
[0549]
[0550] 实例中HPPs相对应的母肽列在下面表D中：
[0551] 表D.实例中出现的HPPs的母肽
[0552]
[0553]
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