专利汇可以提供治疗难治性肺结核空洞的凝胶组合物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于 治疗 难治性 肺 结核空洞的凝胶组合物,它由羧甲基 纤维 素钠、 造影剂 泛影葡胺、生理盐 水 、及治疗结核药物混合配制而成。使用时通过纤维 支气管镜 与介入器械,将凝胶经空洞的引流支气管直接注入空洞,一方面,可机械闭塞空洞,另一方面,凝胶在空洞内缓慢释放,抑制结核杆菌生长,促使痰菌阴转及空洞闭合,并有效控制其对周围人群的感染。经临床试验,结核病人痰菌阴转率81.8%,空洞闭合率25.9%,缩小率37.0%。具有安全简便、价格低廉、减少结核病传染源、便于推广使用。,下面是治疗难治性肺结核空洞的凝胶组合物专利的具体信息内容。
难治性肺结核空洞病程长,痰菌持续阳性,且多合并支气 管内膜感染,难以耐受手术;空洞周围血管大部分已有血栓形 成,影响药物渗入病灶,而长期用药后结核菌的耐药性也限制 着内科治疗;同时,作为耐药菌株的传染源,严重威胁周围人 群的健康。基于上述原因,国内外学者均对肺结核空洞的局部 治疗极为重视。
1930年,Randi,Takata和Tmoer等在抗菌素出现之前曾将 龙胆紫溶液、碘仿、碳酸樟脑和橄榄油的混合液、硝酸银溶液 等经皮穿刺注入空洞,企图消灭空洞,均因疗效不佳、危险性 大而放弃。随着链霉素的出现,1947年,Tanner氏用链霉素、 对氨柳酸钠及氨硫尿等溶液行经皮穿刺空洞;Naruer氏用药物 空洞棉塞法;Monaldi氏用空洞引流法及药物局部治疗法;1952 年,Fellinger氏用链霉素纤维空洞填赛法,Lingman氏用氨硫 尿空洞内吹粉法进行空洞治疗。出现了咯血、气胸、脓胸、蜂 窝组织炎、空气栓塞等严重并发症而未能有效推广。
1950年,Prolo氏应用支气管内滴入法治疗支气管内膜结 核取得一定疗效,Bernhard氏用氨硫尿,朱尔梅等应用链霉素 或异烟肼和青霉素,经支气管直接滴注治疗,疗效明显而无穿 刺所致的并发症继而广泛推广,但1960年以后因支气管选择性 差出现支气管粘膜硬化等合并症而被放弃。
1989年,谢宝屿等应用超选择支气管造影技术行支气管滴 注治疗空洞疗效满意,但因滴注液态药物,存留时间短,存在 肺水肿等并发症隐患而不宜广泛推广。
本发明的目的在于提供一种用于治疗难治性肺结核空洞的 凝胶组合物,并通过纤维支气管镜与介入器械的联合应用,使 之达到空洞的引流支气管,一方面,该凝胶可机械闭塞空洞, 另一方面,凝胶在空洞内缓慢释放,抑制结核杆菌生长,促使 痰菌阴转及空洞闭合,有效控制其对周围人群的感染。
用于治疗难治性肺结核空洞的凝胶组合物由可药用的载体 羧甲基纤维素钠0.80--1.20g、造影剂泛影葡胺9.00-- 13.00g、生理盐水11.00--17.00g及治疗结核药物0.30-- 1.20g组成。
供本发明使用的治疗药物用量为:雷米封0.30--0.50g 和(或)利福平0.50--0.70g和(或)链霉素0.80--1.20g。
供本发明使用的治疗药物优选用量为:雷米封0.45g和(或) 利福平0.60g和(或)链霉素1.00g。
凝胶组合物的制备方法:将羧甲基纤维素钠、造影剂泛影 葡胺,生理盐水、按所需重量混合、搅拌制成混合液,密封静 置12--24小时;在115℃下,高压灭菌20分钟;再与所需 治疗结核药物混合而成。配制而成的凝胶组合物可在X线下显 影,且手推压力可通过6F-8F导管。
为把凝胶组合物准确无误地送至空洞内部,以纤维支气管 镜为支架,以心导管为内芯,可以较容易地找到空洞引流支气 管并进入空洞。纤维支气管镜很容易找到段支气管开口,通过 镜体旁路将导管导入引流支气管并进入空洞,将凝胶注入空洞 内以达到局部治疗目的。
使用本发明进行治疗的具体方法:1纤维支气管镜常规;2插 入纤维支气管镜至靶支气管段开口,X线监视下引入导丝、导 管并插入空洞内;3退出导丝,保留导管,注入少量造影剂证 实空洞;4注入凝胶并摄影;5退出导管及纤维支气管镜。
本发明的实验与临床
一实验室阶段:
(一)可药用载体的优选:名称:羧甲基纤维素钠[4-7]; 英文名:CMC-Na;用途:制剂上用作混悬液,片剂辅料和增稠 剂等,用作亲水凝胶骨架材料,制备缓释制剂;药性:解酸剂, 人日允许摄取量规定为0-30mg/kg;毒性:将CMC-Na的33%橄 榄油混悬液作实验,大鼠口服LD50:为27g/kg,大鼠数组每组 雌雄各50只,分别喂以含CMC-Na0.1-10%的饲料进行两年饲 养实验,死亡率、肿瘤发病率均与对照组无显著差异。
(二)高耐结核菌抑制浓度测定实验:方法:取30例临床 培养的耐药菌株,一并换代保留作培养+药敏,设空白组、高浓度 组及实验组。结果(见图一):提高凝胶组合物的浓度,可有效 控制高耐结核菌生长,而所需浓度远远低于凝胶组合物所含药 之容许浓度(本发明不超过国际防痨及肺病联合会治疗委员会 推荐的间歇剂量,且在本发明中选择常规一日剂量)。
二动物实验:由天津市津南区实验动物饲养站提供成年杂 种犬,体重11--14kg,雌雄兼用。
(一)凝胶组合物的动物皮下及肌肉埋藏实验:1按所述制 备方法配制凝胶组合物25ml,含雷米封(INH)20mg/ml,链霉 素(SM)20mg/ml;2取动物(共两只)前肢静脉血验术前肝、 肾功能;3动物全麻下(氯胺酮麻醉)行左后肢内侧皮肤切口 约3cm,注入凝胶约5ml后缝合,右下肢内侧皮肤切口约3cm 分离肌膜,在肌肉内注入凝胶约5ml,分层缝合后观察,同样 重复另一只;4分别观察一周及二周;5取动物前肢静脉血验 术前肝、肾功能;6将动物处死,分别取注入凝胶组合物的皮 下及肌肉组织决送检病理。结果:1动物术前、术后肝、肾功 能正常。2病理:正常皮下及肌肉组织,镜下见少量炎性细胞。
(二)动物的支气管内凝胶组合物灌注实验:1按所述制备 方法配制凝胶组合物25ml,含雷米封(INH)20mg/ml,链霉素 (SM)40mg/ml;2取动物(共两只)前肢静脉血验术前肝、肾 功能;3动物全麻下行气管插管,在X线透视监视下沿气道导 入6F导管至动物第三级支气管,注入凝胶约10ml后退出导管 观察,同样重复另一只;4分别观察一周及二周;5取动物前 肢静脉血验术前肝、肾功能;6将动物处死,取凝胶组合物注 入部位支气管组织块送病理。结果:1动物术前、术后肝、肾 功能正常。2病理:正常支气管肺组织,镜下见少量炎性细胞。
(三)凝胶组合物动物口服及支气管内灌注的药代动力学实 验:实验方法:取犬4只,2只支气管内注入凝胶组合物,2只 饲料内混以等量凝胶组合物口服,分别于12小时内分14个点 行药代动力学监测。1按所述制备方法配制凝胶组合物,准备 60ml,含雷米封(INH)20mg/ml;2犬1、犬2全麻下行气管 插管,在X线监视下沿气道导入6F导管至动物第三级支气管, 分别注入凝胶组合物20ml;3凝胶组合物进入支气管后15min、 30min、45min、60min、180min、360min、9h、12h、24h、36h、 48h、60h、72h取动物前肢静脉血行药代动力学监测;4犬3、 犬4分别在饲料内混以雷米封(INH)400mg,按支气管内灌注 取血时间行药代动力学监测。结果(见图二):支气管内给予凝 胶组合物,作用时间长达72小时,血药浓度呈低浓度稳态曲线, 不会产生全身不良影响:而口服作用时间短,血药浓度曲线较 陡,全身副作用大。
三临床应用观察:
(一)适应症
1结核空洞一年以上,内科保守治疗痰菌不能阴转或空洞持 续存在病例。
2痰菌持续阳性并耐药的病例。
3当前无手术条件或不接受手术治疗者。
4无严重心、肾功能障碍,肝功能正常者。
(二)禁忌症
1心、肺功能衰竭。
2造影剂及相关药物过敏。
3近期大咳血。
4张力性空洞慎用。
(三)临床判定标准
按全国统一疗效判定标准。
(四)临床实验资料
收集我院符合适应症病例24例,男18例,女6例,年龄22 -46岁,平均32.0岁,术前均经内科治疗1-3年,X线片有 具体空洞,3例为双侧空洞,最小1.5*2.0cm,最大6.0*7.0cm, 22例痰菌阳性。
(五)结果
本组24例,22例菌阳,治疗2个月,痰菌阴转率68.2%,6 个月阴转率81.8%,27个空洞,满疗程观察一年,空洞闭合率 25.9%,缩小率37.0%,除空洞注药溢至引流支气管,可出现轻 微呛咳外,24例未出现严重并发症。耐药空洞阴转情况见图三。 表一治疗后痰菌阴转变化情况 例数 2个月 6个月 12个月 22 15 18 16 % 68.2 81.8 94.1 表二治疗后X线变化 空洞数 闭合 缩小 无变化 扩大 手术 变化情况 27 7 10 9 0 1 % - 25.9 37.0 33.3 0 3.7
本发明实施例1:可药用的载体羧甲基纤维素钠1.00g、生 理盐水14.00g、造影剂泛影葡胺11.00g、及治疗结核药物雷米 封0.45g、利福平0.60g、链霉素1.00g。
本发明实施例2:可药用的载体羧甲基纤维素钠1.00g、生 理盐水14.00g、造影剂泛影葡胺11.00g、及治疗结核药物雷米 封0.45g、利福平0.60g。
实施例1--3的制备:将羧甲基纤维素钠、生理盐水(浓 度0.9%)、泛影葡胺(浓度70%),按所需重量混合、搅拌制成 混合液,密封静置12--24小时;在115℃下,高压灭菌20 分钟;与所需治疗结核药物混合而成。
本发明基于肺结核空洞的病理解跑剖学基础之上,应用非 血管性介入技术,将纤维支气管镜与介入器械联合应用,可以 直至空洞的引流支气管继而插入空洞,在空洞内注入凝胶组合 物,一方面,可机械闭塞空洞,另一方面,在空洞内长时间释 放高浓度的抗痨药物,抑制或杀死结核杆菌,促使痰菌阴转、 空洞缩小或闭合,并使病灶好转和吸收,有效治疗及控制对周 围人群的传染。使用本发明,属无创伤性治疗,病变局部药物 浓度高,维持时间长,而全身血药浓度低,全身副作用小,减 少药物对肝脏的影响,特别适用于无法手术治疗而内科治疗效 果不佳的患者。每次治疗350元左右,视痰菌情况治疗1-3次, 易于接受,便于推广。
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