一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球及其制法和应用
阅读：895发布：2023-02-15
专利汇可以提供一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球及其制法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种β- 磷酸 三 钙 /海藻酸复合微球及其制法和应用。所述方法包括以下步骤：将β-磷酸三钙和海藻酸钠的混合溶液通过静电液滴装置滴加到pH值为4.5～5.0的 氯化钙 溶液中，滴加完成后继续钙化反应一段时间；反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子 水 冲洗，晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。本发明方法在常温下进行，无需加热，不涉及有毒有害液体及其他挥发性固体和气体。本发明制备的β-磷酸三钙/海藻酸复合微球粒径可调范围宽，表面有大量微孔，易于细胞的粘附和组织液的渗透，易于药物、生长因子以及细胞的负载，可广泛应用于组织修复和药物载体。，下面是一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球及其制法和应用专利的具体信息内容。
1.一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠溶于去离子水得到海藻酸钠溶液，将干燥处理后的β-磷酸三钙加入到海藻酸钠溶液中，搅拌混合均匀，得到β-磷酸三钙和海藻酸钠的混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的混合溶液加入注射器，在注射器针头上面接上电极，针头为正极；加载电压，然后通过微量注射泵将混合溶液滴加到pH值为4.5～5.0的氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面保持一定的距离，滴加完成后继续钙化反应一段时间；
(3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗若干遍，晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的海藻酸钠溶液浓度为
0.01～0.04g/mL；所述的混合溶液中β-磷酸三钙的浓度为0.1～0.7g/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中得到的β-磷酸三钙和海藻酸钠的混合溶液先置于4℃环境下去除气泡，再进行下一操作步骤。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中加载的电压为6～20kv。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中微量注射泵的送料速率为
20～70mL/h；针头与氯化钙溶液液面距离为5～20cm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氯化钙溶液的浓度为
0.1～0.3mol/L。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)微球在氯化钙溶液中继续钙化反应10～60min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述注射器容量为50mL，使用医用21G平头针头。
9.一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球，其特征在于，所述复合微球由权利要求1～8任一项所述制备方法得到，其粒径为0.09～1.15mm。
10.权利要求9所述的β-磷酸三钙/海藻酸复合微球在制备骨组织缺损修复材料、牙槽骨缺损修复材料或药物载体材料中的应用。
一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球及其制法和应用
技术领域
背景技术
[0002] β-磷酸三钙(β-TCP)主要是由钙、磷组成，其成分与骨基质的无机成分相似，与骨组织结合好，且具有良好的可降解性。大量实验证明：β-TCP对骨髓造血机能无不良反应，无排异反应，无急性毒性反应，不致癌变，无过敏现象。因此β-TCP可广泛应用于关节与脊柱融合、四肢创伤、口腔颌面的外科、心血管外科，以及填补牙周的空洞等方面。在治疗过程中，β-TCP常以颗粒形式填入。形状规则的球形颗粒具有良好的流动性，便于填充，填充后又可形成微米级的空隙结构，易于新生组织的长入。目前组织修复领域所用磷酸钙微球直径为0.25～2.0mm，依据修复部位不同，微球直径要求不同。故，需要开发一种制备粒径可调的β-TCP微球的方法。
[0003] 中国专利CN101850133A“一种自固化磷酸钙微球及其制备方法与应用”，是将明胶/多糖胶溶液与磷酸钙骨水泥充分调和得到自固化磷酸钙浆体，再将浆体置于大豆油中搅拌，去除豆油后洗涤干燥而得到自固化磷酸钙微球。该发明的特点是制备过程中无需进行烧结处理，微球粒径为0.12～2.61mm。虽然专利中通过采用不同浓度配比的明胶/多糖胶溶液使微球直径有变化，但制备工艺过程工序多，且涉及有机溶剂。
[0004] 中国专利CN101804206A“一种具有药物缓释功能的多孔磷酸钙微球、制备方法及其应用”，是通过硼酸盐玻璃原位转化法，将不同配比的Li2O-CaO-B2O3系统的玻璃微球浸泡于磷酸盐溶液中，在低温下(<100℃)下制备磷酸钙微球。该方法制备的微球粒径比较均匀，微球表面和内部都存在空隙有利于药物缓释。但该专利也未涉及磷酸钙微球的粒径控制方法。
[0005] 海藻酸及海藻酸盐具有与多价阳离子发生胶凝反应形成凝胶的特性,如与Ca2+形成海藻酸钙凝胶微球，因此，海藻酸及海藻酸盐被广泛用于药学、食品及生物技术领域,作为食品添加剂、药物载体及活细胞和酶的固定物。
[0006] 中国专利CN100554327C大分子印迹磷酸钙/海藻酸杂化微球及其制备方法，介绍了一种钙离子交联制备磷酸钙/海藻酸微球的方法，但未涉及粒径的调控方法。
[0007] Ribeiro等采用羟基磷灰石和磷酸钙钛粉体与不同浓度的海藻酸溶液混合，经烧成工艺，制备了具有不同粒径的多孔磷酸钙微球(C.C.Ribeiro，C.C.Barrias，M.A.Barbosa.Preparation and characterisation of calcium-phosphate porous microspheres with a uniform size for biomedical applications.J Mater Sci:Mater Med(2006)17:455–463)。但由于要经过烧成工艺，粒径控制范围受到限制。且高温的烧成工艺，不利于细胞、生长因子和药物的负载。
[0008] 薛伟明等(静电液滴法制备10μm粒径的蛋白质药物微球载体，科学通报，2005年11月第50卷第22期第2463～2468页)介绍了采用静电液滴工艺,以胰岛素、血红蛋白为药物模型,以海藻酸钠为载体材料,主要通过改善电场力分布,制备粒径为6.2545～
10.1735μm的蛋白质微球载体。微球直径在10μm以下，粒径调控范围窄。
10.1735μm的蛋白质微球载体。微球直径在10μm以下，粒径调控范围窄。
[0009] 左琴华等(两种不同优化方法对静电液滴法制备单分散海藻酸钙微球工艺的比较，材料导报B：研究篇，2012年1月(下)第26卷第1期第101～107页)虽然通过改变了浓度、电压、距离达到了改变微球粒径的办法，制得了粒径为202±7μm的单分散微球，但只是单独以海藻酸钠为原料制备海藻酸钙微球，未复合生物活性的磷酸钙；粒径单分散的。未见不同粒径的单分散微球的工艺制备技术。
[0010] 徐宠庭(β-磷酸三钙/海藻酸复合缓释微球的制备及性能评价，暨南大学硕士学位论文)介绍了以β-TCP和海藻酸钠为原料制备复合微球，制备微球为毫米级，不能完全满足临床的需要，论文中也未涉及改变微球粒径的方法。
发明内容
[0011] 为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法。
[0012] 本发明的另一目的在于提供上述制备方法得到的β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0013] 本发明的再一目的在于提供上述制备方法得到的β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的应用。
[0014] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0015] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0016] (1)将海藻酸钠(ALG-Na)溶于去离子水得到海藻酸钠(ALG-Na)溶液，将β-磷酸三钙(β-TCP)加入到海藻酸钠(ALG-Na)溶液中，搅拌混合均匀，得到β-磷酸三钙和海藻酸钠的混合溶液；
[0017] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入注射器，在注射器针头上面接上电极，针头为正极；加载电压，然后通过微量注射泵将混合溶液滴加到pH值为4.5～5.0的氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面保持一定的距离，滴加完成后继续钙化反应一段时间；
[0018] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗，晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0019] 优选的，步骤(1)所述的海藻酸钠(ALG-Na)溶液浓度为0.01～0.04g/mL；所述的混合溶液中β-磷酸三钙(β-TCP)的浓度为0.1～0.7g/mL。
[0020] 优选的，步骤(1)中得到的β-磷酸三钙和海藻酸钠的混合溶液先置于4℃环境下去除气泡，再进行下一操作步骤。
[0021] 优选的，步骤(2)加载的电压为6～20kv。
[0022] 优选的，步骤(2)中微量注射泵的送料速率为20～70ml/h；针头与氯化钙溶液液面距离为5～20cm。
[0023] 优选的，步骤(2)中氯化钙溶液的浓度为0.1～0.3mol/L。
[0024] 优选的，步骤(2)混合溶液滴加完成后继续钙化反应10～60min。
[0025] 优选的，步骤(2)中所述注射器容量为50mL，使用医用21G平头针头。
[0026] 上述制备方法得到的β-磷酸三钙/海藻酸复合微球，其粒径为0.09～1.15mm。
[0027] 上述制备方法得到的β-磷酸三钙/海藻酸复合微球在制备骨组织缺损修复材料、牙槽骨缺损修复材料或药物载体材料中的应用。
[0028] 本发明的原理：在反应装置中增加了一个静电场力作用，在静电场力的作用下，- 2+β-磷酸三钙和海藻酸钠的混合溶液滴加到氯化钙溶液中，通过海藻酸的COO 与Ca 发生螯合反应，制备得到β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0029] 与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
[0030] (1)本发明方法操作简单，不需要其他的有机试剂，工艺容易控制，易于批量化生产。
[0031] (2)本发明方法在常温下进行，无需加热，不涉及有毒有害液体及其他挥发性固体和气体。
[0032] (3)本发明方法通过静电场力、固相浓度和液相浓度来调控微球直径，相对于现有技术，本发明能制备较宽粒径范围的复合微球，可满足临床需要。
[0033] (4)本发明制备的β-磷酸三钙/海藻酸复合微球粒径可调范围宽，为0.09～1.85mm，微球表面有大量微孔，易于细胞的粘附和组织液的渗透，易于药物、生长因子以及细胞的负载，可广泛应用于组织修复和药物载体。
[0035] 图1为实施例1制备出的复合微球的宏观形貌。
[0036] 图2为实施例2制备出的复合微球的宏观形貌。
[0037] 图3为实施例3制备出的复合微球的宏观形貌。
[0038] 图4为实施例4制备出的复合微球的宏观形貌。
[0039] 图5为实施例5制备出的复合微球的宏观形貌。
[0040] 图6为实施例6制备出的复合微球的宏观形貌。
[0041] 图7为实施例7制备出的复合微球的宏观形貌。
[0042] 图8为实施例8制备出的复合微球的宏观形貌。
[0043] 图9为实施例9制备出的复合微球的宏观形貌。
[0044] 图10为对比例1制备出的复合微球的宏观形貌。
[0045] 图11为对比例2制备出的复合微球的宏观形貌。
具体实施方式
[0046] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0047] 本发明实施例1～3和对比例1说明电压的存在能够使微球粒径变小，且随着电压的增大，微球粒径呈递减趋势。
[0048] 本发明实施例4～7和对比例2～3说明原料的投料比对微球粒径也有影响，随投料量增加，微球粒径呈递增趋势，当原料超过本发明范围时，不成球。
[0049] 本发明实施例8～9说明投料速率对微球粒径存在影响，随投料速率的增加，微球粒径呈递增趋势。
[0051] 本发明实施例中静电发生装置为高压直流电源(东文高压电源天津有限公司，型号DW-P203-1ACFO)；微量注射泵(浙江大学医学仪器厂，型号WZ-50C)
[0052] 实施例1
[0053] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0054] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0055] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.2g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.2g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0056] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压6kv；
[0057] 称取2.2196g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.1mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0058] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为5cm，滴加完成后继续钙化反应30min；
[0059] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0060] 所得复合微球宏观形貌如图1所示，从图1可看到复合微球外观上呈球形，表面圆润，大小均匀性较好；复合微球粒径统计结果见表1，从表1数据可看到复合微球直径为0.86mm～1.15mm，平均直径为1.04mm。
[0061] 表1 复合微球粒径统计结果
[0062]
[0063]
[0064] 实施例2
[0065] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0066] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0067] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.2g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.2g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0068] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压12kv；
[0069] 称取2.2196g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.1mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0070] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为5cm，滴加完成后继续钙化反应30min；
[0071] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0072] 所得复合微球宏观形貌如图2所示，从图2可看到复合微球外观上呈颗粒状球形，表面圆润；复合微球粒径统计结果见表2，从表2数据可看到复合微球直径为0.21mm～0.38mm，平均直径为0.31mm。
[0073] 表2 复合微球粒径统计结果
[0074]
[0075] 实施例3
[0076] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0077] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0078] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.2g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.2g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0079] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压20kv；
[0080] 称取2.2196g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.1mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0081] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为5cm，滴加完成后继续钙化反应30min；
[0082] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0083] 所得复合微球宏观形貌如图3所示，从图3可看到复合微球外观上呈球形，表面圆润，大小均匀性较好；复合微球粒径统计结果见表3，从表3数据可看到复合微球直径为0.09mm～0.21mm，平均直径为0.13mm。
[0084] 表3 复合微球粒径统计结果
[0085]
[0086] 实施例4
[0087] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0088] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0089] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.1g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.1g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0090] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压8kv；
[0091] 称取4.4392g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.2mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0092] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为10cm，滴加完成后继续钙化反应10min；
[0093] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0094] 所得复合微球宏观形貌如图4所示，从图4可看到复合微球外观上呈球形，表面圆润；复合微球粒径统计结果见表4，从表4数据可看到复合微球直径为0.29mm～0.44mm，平均直径为0.36mm。
[0095] 表5 复合微球粒径统计结果
[0096]
[0097] 实施例5
[0098] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0099] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.04g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.04g/mL的ALG-Na溶液；
[0100] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.1g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.1g/mL的β-TCP和0.04g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0101] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压8kv；
[0102] 称取4.4392g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.2mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0103] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为10cm，滴加完成后继续钙化反应10min；
[0104] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0105] 所得复合微球宏观形貌如图5所示，从图5可看到复合微球外观上呈球形，表面圆润，大小均匀性较好；复合微球粒径统计结果见表5，从表5数据可看到复合微球直径为0.44mm～0.64mm，平均直径为0.52mm。
[0106] 表5 复合微球粒径统计结果
[0107]
[0108]
[0109] 实施例6
[0110] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0111] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0112] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.4g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.4g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0113] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压8kv；
[0114] 称取4.4392g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.2mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0115] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为10cm，滴加完成后继续钙化反应10min；
[0116] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0117] 所得复合微球宏观形貌如图6所示，从图6可看到复合微球外观上呈球形，表面圆润，大小均匀性较好；复合微球粒径统计结果见表6，从表6数据可看到复合微球直径为0.44mm～0.75mm，平均直径为0.55mm。
[0118] 表6 复合微球粒径统计结果
[0119]
[0120] 实施例7
[0121] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0122] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0123] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.7g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.7g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0124] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压8kv；
[0125] 称取4.4392g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.2mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0126] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为10cm，滴加完成后继续钙化反应10min；
[0127] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0128] 所得复合微球宏观形貌如图7所示，从图7可看到复合微球外观上呈球形，表面圆润；复合微球粒径统计结果见表7，从表7数据可看到复合微球直径为0.79mm～1.11mm，平均直径为1.00mm。
[0129] 表7 复合微球粒径统计结果
[0130]
[0131] 实施例8
[0132] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0133] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0134] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.2g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.2g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0135] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压20kv；
[0136] 称取6.6588g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.3mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0137] 通过微量注射泵以20mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为20cm，滴加完成后继续钙化反应60min；
[0138] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0139] 所得复合微球宏观形貌如图8所示，从图8可看到复合微球外观上呈球形，表面圆润，大小均匀性较好；复合微球粒径统计结果见表8，从表8数据可看到复合微球直径为0.25mm～0.53mm，平均直径为0.39mm。
[0140] 表8 复合微球粒径统计结果
[0141]
[0142] 实施例9
[0143] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0144] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0145] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.2g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.2g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0146] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压20kv；
[0147] 称取6.6588g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.3mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0148] 通过微量注射泵以70mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为20cm，滴加完成后继续钙化反应60min；
[0149] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0150] 所得复合微球宏观形貌如图9所示，从图9可看到复合微球外观上呈球形，表面圆润，大小均匀性较好；复合微球粒径统计结果见表9，从表9数据可看到复合微球直径为0.50mm～0.81mm，平均直径为0.66mm。
[0151] 表9 复合微球粒径统计结果
[0152]
[0153]
[0154] 对比例1
[0155] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0156] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0157] 称取β-TCP固体(Calcium phosphate，SIGMA-ALDRICH)以0.2g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.2g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0158] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压0kv；
[0159] 称取2.2196g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.1mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0160] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为5cm，滴加完成后继续钙化反应30min；
[0161] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0162] 所得复合微球宏观形貌如图10所示，从图10可看到复合微球外观上呈球形，表面圆润，大小均匀性较好；复合微球粒径统计结果见表10，从表10数据可看到复合微球直径为1.53mm～1.85mm，平均直径为1.66mm。
[0163] 表10 复合微球粒径统计结果
[0164]
[0165] 对比例2
[0166] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0167] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.01g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.01g/mL的ALG-Na溶液；
[0168] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.8g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.8g/mL的β-TCP和0.01g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0169] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压8kv；
[0170] 称取4.4392g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.2mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0171] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为10cm，滴加完成后继续钙化反应60min；
[0172] (3)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0173] 所得复合微球宏观形貌如图11所示，从图11可看到复合物外观上已经不成球形。
[0174] 对比例3
[0175] 一种β-磷酸三钙/海藻酸复合微球的制备方法，包括以下步骤：
[0176] (1)称取ALG-Na固体(天津市瑞金特化学品有限公司，化学纯)以0.05g/mL的比例加入到20mL去离子水中，并用搅拌器进行搅拌，待ALG-Na固体完全溶解后，得到0.05g/mL的ALG-Na溶液；
[0177] 称取β-TCP固体(SIGMA-ALDRICH,21218)以0.2g/mL的比例加入到ALG-Na溶液中，并用搅拌器进行搅拌，待混合均匀后放入4℃冰箱中静置除去气泡，得到0.2g/mL的β-TCP和0.05g/mL的ALG-Na混合溶液；
[0178] (2)将步骤(1)得到的混合溶液加入50mL一次性注射器，使用医用21G平头针头，在注射器针头上面接上电极，针头为正极，加载电压8kv；
[0179] 称取4.4392g的CaCl2(广州化学试剂厂，分析纯)于200mL去离子水中溶解，制得0.2mol/L的CaCl2溶液，并用稀盐酸将pH值调节至4.5～5.0；
[0180] 通过微量注射泵以30mL/h的速率将装载在注射器中的混合溶液滴加到上述氯化钙溶液中，针头与氯化钙溶液液面距离为10cm，滴加完成后继续钙化反应60min；
[0181] (4)步骤(2)的钙化反应完成后，倾出氯化钙溶液，然后将钙化交联好的微球用去离子水冲洗3次，自然晾干，即得到所述β-磷酸三钙/海藻酸复合微球。
[0182] 由于粘度过大，溶液在注射器中无法通过针孔挤出成球。
[0183] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
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