一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂及其制备方法
阅读：294发布：2023-02-07
专利汇可以提供一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂由氯法拉滨10-30重量份、甘露醇100-300重量份、 碳 酸氢钠20-60重量份、pH调节剂和注射用 水 冻干后制成。本发明所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂，为白色或类白色疏松 块 状物或粉末，其 稳定性 好，产品复溶性好。本发明还提供了一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的制备方法，所述方法简单，可操作性强。，下面是一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂包括氯法拉滨10-30重量份、甘露醇100-300重量份、碳酸氢钠20-60重量份、pH调节剂和注射用水冻干后制成；
所述的冻干包括：启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，18～22小时内程序升温至8～10℃，真空干燥10～12小时，再升温到30-35℃干燥2-4小时。
2.根据权利要求1所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂由氯法拉滨20重量份、甘露醇200重量份、碳酸氢钠40重量份、pH调节剂和注射用水冻干后制成。
3.一种权利要求1或2所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：
(1)分别称取处方量的氯法拉滨和碳酸氢钠，将其混合均匀，得到氯法拉滨和碳酸氢钠的固体混合物；
(2)在步骤(1)所得到的固体混合物中加入注射用水，边搅拌边加热，使溶液的温度上升至60-90℃，保温搅拌使固体混合物溶解；再加入处方量的甘露醇，保温搅拌使其溶解，得到混合溶液；
(3)在步骤(2)所得的混合溶液中加入pH调节剂调节pH值，再加入活性炭进行吸附，之后过滤除炭，补加注射用水至处方量；
(4)用微孔滤膜处理步骤(3)所得的产物，得到精滤液；
(5)将精滤液进行冷冻干燥，得到所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂；所述的冷冻干燥包括：启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，18～22小时内程序升温至8～10℃，真空干燥10～12小时，再升温到30-35℃干燥2-4小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶液的温度为70-80℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)具体包括：
在步骤(2)所得的混合溶液中加入pH调节剂调节pH值至4.5-7.5，然后加入活性炭进行吸附，其中活性炭的质量为溶液体积的0.03％～0.06％，保温搅拌20-50分钟，过滤除炭，补加注射用水至处方量。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)具体包括：
将步骤(3)所得的产物先过0.45μm微孔滤膜趁热初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液。
一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成及制剂领域，更具体的说，本发明涉及的是一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 氯法拉滨(clofarabine，商品名为Clolar)是第二代嘌呤核苷酸类似物，由美国Genzyme公司研发，2004年12月28日美国FDA快速审批并批准其用于治疗儿童难治性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)，患者此前至少已接受过2种疗法治疗而无效者。本品2005年1月已在美国首次上市，作为目前唯一可以特异性用于儿童白血病的化疗药，其治疗白血病总缓解率高，且耐受好，无不可预知的不良反应。第二年，2006年5月，欧盟委员会批准本品上市，用于治疗ALL并可用于治疗儿童ALL。
[0003] 氯法拉滨，其化学名称：2-氯-9-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺；2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amine，分子式：C10H11ClFN5O3，分子量：303.68，其化学结构式如下：
[0004]
[0005] 申请号为CN200610113470.4，名称为“一种高纯度氯法拉滨的制备方法”中公开了一种氯法拉滨的制备方法，包括将2-氯腺嘌呤及1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-α-D-阿拉伯糖，在碱性条件和适当温度下于溶剂中反应后分离，得到基本纯的2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-β-D-阿拉伯糖基)腺嘌呤，在碱性条件下水解得到高纯度氯法拉滨。按照该申请中的方法，通过控制中间体合成中的反应条件来控制其异构体的生成，然后分出基本纯的化合物中间体，再经水解脱羟基保护基合成氯法拉滨，避免在生成异构体后再精制去除，进而较容易地制备高纯度的氯法拉滨。虽然该方法可以有效减少氯法拉滨产品中“α-型异构体”杂质的含量，避免了多次纯化的后续步骤，但是其产品的收率还是偏低。
[0006] 申请号为CN200610045474.3，名称为“氯法拉滨组合物”的专利申请中公开了一种含有氯法拉滨的药物组合物，具体地说，涉及一种含有氯法拉滨的非肠胃道给药的组合物。本发明的氯法拉滨组合物，含有临床有效剂量的氯法拉滨和药学上可接受的助溶剂，所述的助溶剂为烟酰胺或葡甲胺；所述的氯法拉滨与助溶剂的重量比例为1∶0.25-40。所制备的氯法拉滨组合物，具有良好的溶解度和稳定性，便于运输、贮存和使用。
[0007] 申请号为CN200710130904.6，名称为“一种氯法拉滨冻干粉针剂及其制备方法”，含有氯法拉滨以及至少一种生物可接受的赋形剂，氯法拉滨和赋形剂的重量配比为1∶10～50，所述的赋形剂选自甘露醇和乳糖中的一种，优选的是甘露醇，其制备方法为“取氯法拉滨加注射用水使溶，再加入赋形剂，搅拌混匀，过滤，灌装，部分加塞，装盘，预开启冷冻机，利用导热油对板层制冷，直至板层温度达到-40～-45℃，迅速将灌装于无菌西林瓶中的氯法拉滨溶液送入至冻干机，关闭箱门，并保持板层温度-40～-45℃使样品温下降，当样品达到-40℃时，停止板冷，开启冷凝器，同时利用掺冷继续保持该品温3小时，当冷凝器温度达-40℃，开启真空系统，保温结束后开始分四阶段升华干燥，压塞，出箱，轧口。
该申请中不需要加入增溶剂，也不需要用过量的酸来提高氯法拉滨溶解度，单纯靠改变其冻干曲线来获得冻干粉针剂，其澄清度和复溶性都不好。
该申请中不需要加入增溶剂，也不需要用过量的酸来提高氯法拉滨溶解度，单纯靠改变其冻干曲线来获得冻干粉针剂，其澄清度和复溶性都不好。
[0008] 申请号为200610113476.1，名称为“氯法拉滨的静脉给药制剂及其制备方法”的专利申请中公开了一种氯法拉滨或其可药用盐的经脉注射液及其制备方法，其涉及的注射液配方中辅料主要是氯化钠或葡萄糖，并且注射液具有高的热稳定性，用于儿童难治性及复发性急性淋巴细胞性白血病的治疗。
[0009] 申请号为200810067081.1，名称为“氯法拉滨的合成方法”的专利申请中公开了一种氯法拉滨的合成方法。它以1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖为起始原料，经与溴化氢的二氯甲烷溶液发生重排反应、再与磺酰氯和咪唑反应，在氟化氢水溶液的醋酸溶液中发生溴代反应，最后在氢氧化锂条件下脱苯甲酰基保护即得氯法拉滨。
[0010] 由于氯法拉滨微溶于水，溶解度仅为1.5～2.0mg/mL，且其水溶液在放置的过程中会有微粒析出。在现有技术中，通常在处方中加入大剂量的增溶剂或者用特定的酸提高氯法拉滨溶解度的制剂方案，但是，增溶剂吐温、聚乙二醇、泊洛沙姆、丙二醇和聚氧乙烯蓖麻油等都有一定的溶血性，有的增溶剂如聚氧乙烯蓖麻油还会引起严重的过敏反应，引发的疼痛往往需要额外加入苯甲醇。同时，由于现有技术所提供的氯法拉滨冻干粉针剂，由于其在水中的溶解度低，因而所得到的冻干产品的稳定性不好，不适合贮存。针对现有氯法拉滨冻干粉针剂所存在的缺陷，研究人员经过多次试验研究，旨在找到一种高质量的氯法拉滨组合物冻干粉针剂，有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
[0011] 本发明的目的之一在于提供一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂，所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂稳定性好，产品复溶性好。
[0012] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0014] 本发明所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂，由氯法拉滨20重量份、甘露醇200重量份、碳酸氢钠40重量份、pH调节剂和注射用水冻干后制成。
[0015] 本发明所述的pH调节剂为盐酸。
[0016] 本发明所述的冻干包括：所述的冻干包括：启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，18～22小时内程序升温至8～10℃，真空干燥10～12小时，再升温到30-35℃干燥2-4小时。
[0017] 本发明所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂，为白色或类白色疏松块状物或粉末，其稳定性好，产品复溶性好。影响因素试验结果表明，高温、高湿、强光照射条件对氯法拉滨组合物影响不大，说明本发明所述的氯法拉滨冻干粉针剂较稳定。
[0018] 由于氯法拉滨在水中极微溶解，考虑加入一定量的助溶剂。试验表明，氯法拉滨在碱性环境下能增加其溶解度，并且由氯法拉滨原料碱破坏结果可知氯法拉滨对碱稳定，故考虑加入碳酸氢钠作为助溶剂，经过筛选试验表明，如本发明所述碳酸氢钠的量，加入处方量氯法拉滨，其在溶解以及放置过程中无主药析出。
[0019] 本发明中，针对现有技术中氯法拉滨组合物，其作为冻干粉针剂使用时，其产品复溶性不好以及产品在使用时澄清度不好的缺陷，对现有技术的冻干工艺进行了改进，使得所制备的产品复溶性和澄清度好，且产品稳定。
[0020] 本发明的另一目的在于提供一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的制备方法，所述的方法步骤简单，可操作性强。
[0021] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0022] 一种制备氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的方法，所述的方法包括：
[0023] (1)分别称取处方量的氯法拉滨和碳酸氢钠，将其混合均匀，得到氯法拉滨和碳酸氢钠的固体混合物；
[0024] (2)在步骤(1)所得到的固体混合物中加入注射用水，边搅拌边加热，使溶液的温度上升至60-90℃，保温搅拌使固体混合物溶解；再加入处方量的甘露醇，保温搅拌使其溶解，得到混合溶液；优选所述的溶液的温度为70-80℃；
[0026] (4)用微孔滤膜处理步骤(3)所得的产物，得到精滤液；
[0027] (5)将精滤液进行冷冻干燥，得到所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂。
[0028] 本发明所述的步骤(3)具体包括：
[0029] 在步骤(2)所得的混合溶液中加入pH调节剂调节pH值至4.5-7.5，然后加入活性炭进行吸附，其中活性炭的用量为溶液体积的0.03％～0.06％，保温搅拌20-50分钟，过滤除炭，补加注射用水至处方量。
[0030] 本发明所述的步骤(4)具体包括：
[0031] 将步骤(3)所得的产物先过0.45μm微孔滤膜趁热初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液。
[0032] 本发明所述的步骤(5)具体包括：启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，18～22小时内程序升温至8～10℃，真空干燥10～12小时，再升温到30-35℃干燥2-4小时。
[0033] 本发明所述的氯法拉滨按照如下方法制备：
[0034] ①化合物2的制备：
[0035] 将化合物1溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加溴化氢醋酸溶液，室温搅拌28-32小时后，得到反应物混合溶液，再向该混合溶液用加入水，用碳酸氢钠调节pH值后，萃取分液，合并有机相进行干燥，浓缩后得到化合物2；
[0036]
[0037] ②化合物4的制备：
[0038] 先将化合物3与乙腈、叔戊醇、叔丁醇钾和氢化钙混合，得到混合物；该混合物在48-53℃反应30-50分钟，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53℃反应18-20小时，冷却到26-30℃后，加入二氯甲烷，过滤，淋洗滤饼，减压旋除溶剂得到黄色油状液体；
[0039] 在上述黄色油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷，过滤，洗涤滤饼后，得到的滤饼加入甲醇中，在20～30℃下搅拌15-18小时，冷却，过滤，洗涤，干燥得到化合物4；
[0040]
[0041] ③氯法拉滨的制备：
[0042] 将化合物4与甲醇及甲醇钠混合，搅拌反应后，得到橙黄色溶液，然后将该溶液调节pH值至中性，除去溶剂，经柱层析得到白色固体，然后将该固体溶于甲醇中，搅拌加热，待固体溶解后冷却，过滤，弃滤液，得到所述的氯法拉滨；
[0043]
[0044] 本发明所述的步骤①具体包括：
[0045] 将化合物1溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加33-38％溴化氢醋酸溶液，室温搅拌28-32小时后，得到反应物混合溶液，再向该混合溶液用加入30-100mL水，用碳酸氢钠调节pH值至7.5-8.5后，萃取分液，合并有机相用无水碳酸钠进行干燥，浓缩后得到化合物2。
[0046] 本发明所述的步骤②具体包括：
[0047] 先将化合物3与乙腈、叔戊醇、叔丁醇钾和氢化钙混合，得到混合物；该混合物在48-53℃反应30-50分钟，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53℃反应18-20小时，冷却到26-30℃后，加入二氯甲烷，过滤，用二氯甲烷淋洗滤饼，减压旋除溶剂得到黄色油状液体；
[0048] 在上述黄色油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷，其中乙酸乙酯与正己烷的体积比为1∶5，搅拌40-80分钟后，过滤，洗涤滤饼后，得到的滤饼加入至甲醇中，在20~30℃下搅拌15-18小时，冷却到-10℃，过滤，滤饼用甲醇和正己烷淋洗，其中甲醇与正己烷的体积比为1∶1，最后干燥得到化合物4。
[0049] 本发明所述的步骤③具体包括：
[0050] 将化合物4与甲醇及甲醇钠混合，在30-35℃搅拌反应68小时后，得到橙黄色溶液，然后用醋酸将该溶液调节pH值至中性，除去溶剂，经柱层析得到白色固体，然后将该固体溶于甲醇中，搅拌加热至63℃，待固体溶解后冷却至-10℃，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，弃滤液，得到所述的氯法拉滨。
[0051] 下面对本发明的制备方法进行详细描述：
[0052] 一种制备氯法拉滨组合物冻干粉针剂的方法，所述的方法包括：
[0053] (1)分别称取处方量的氯法拉滨和碳酸氢钠，将其混合均匀，得到氯法拉滨和碳酸氢钠的固体混合物；
[0054] 本发明中，先称取处方量的氯法拉滨，将其混合均匀，由于氯法拉滨只能微溶于水，因此需要加入助溶剂，将助溶剂与氯法拉滨先混合均与，使其更容易溶解于水中。试验表明，氯法拉滨在碱性环境下能增加其溶解度，并且由氯法拉滨原料碱破坏结果可知氯法拉滨对碱稳定，故考虑加入碳酸氢钠作为助溶剂，经过筛选试验表明，如本发明所述碳酸氢钠的量，加入处方量氯法拉滨，其在溶解以及放置过程中无主药析出。
[0055] (2)在步骤(1)所得到的固体混合物中加入注射用水，边搅拌边加热，使溶液的温度上升至60-90℃，保温搅拌使固体混合物溶解；再加入处方量的甘露醇，保温搅拌使其溶解，得到混合溶液；优选所述的溶液的温度为70-80℃；
[0056] 由于氯法拉滨在水中极微溶解，但在加热状态下(60℃-90℃)可增加其溶解度，而且在该温度下，氯法拉滨对热稳定，因此可选择60-90℃注射用水作为冻干溶剂。如果高于此温度区间，则容易使氯法拉滨部分分解，产生其它杂质，影响药性的发挥，而如果低于该温度区间，则会造成溶解不彻底的现象。在进行氯法拉滨的溶解时，需要进行适当的搅拌，搅拌速度为100-150转/分钟，可以加快氯法拉滨的溶解，并且使其溶解更充分更彻底。待其完全溶解后，再加入赋形剂甘露醇，试验结果表明，本发明中采用甘露醇作赋形剂时，其冻干成品的外观最佳，为白色固体，质地均匀，成型好。
[0057] (3)在步骤(2)所得的混合溶液中加入pH调节剂调节pH值，再加入活性炭进行吸附，之后过滤除炭，补加注射用水至处方量；
[0058] 本发明中，在步骤(2)所得的混合溶液中加入pH调节剂调节pH值至4.5-7.5。用盐酸将溶液调至上述pH值区间，筛选指标为样品冻干后的外观、复溶性及溶解后澄清度，由结果可知，在上述pH值区间的溶液均对本发明影响不大，其澄清度合格，产品外观为白色疏松固体，其溶解时间小于27秒。
[0059] 该步骤中活性炭的用量为溶液体积的0.03％～0.06％，保温搅拌20-50分钟，过滤除炭，补加注射用水至处方量。
[0060] 由于活性炭对氯法拉滨有一定吸附作用，随着活性炭加入量的增加，其吸附程度增加。因此需要控制活性炭的因此对活性炭的用量进行筛选，实验表明，0.03％～0.06％的活性炭用量可以起到除热原的目的。加入活性炭后进行保温搅拌，搅拌时间为20-50分钟，搅拌速度为160-180转/分钟，使得活性炭可以尽可能的吸附热原。
[0061] (4)用微孔滤膜处理步骤(3)所得的产物，得到精滤液；
[0062] 将步骤(3)所得的产物先过0.45μm微孔滤膜趁热初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液。
[0063] (5)将精滤液进行冷冻干燥，得到所述的氯法拉滨组合物冻干粉针剂。
[0064] 本发明所述的步骤(5)具体包括：启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，18～22小时内程序升温至8～10℃，真空干燥10～12小时，再升温到30-35℃干燥2-4小时。
[0065] 采用上述冻干工艺，考察其冻干成型性和复溶性，试验表明本发明所述的组合物作为冻干粉针剂使用时，其外观为白色固体，成型性好，溶解时间少于27秒且澄清度合格。
[0066] 本发明所述的氯法拉滨按照如下方法制备：
[0067] ①化合物2的制备：
[0068] 将化合物1溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加溴化氢醋酸溶液，室温搅拌28-32小时后，得到反应物混合溶液，再向该混合溶液用加入水，用碳酸氢钠调节pH值后，萃取分液，合并有机相进行干燥，浓缩后得到化合物2；
[0069]
[0070] 具体来说，将化合物1溶于二氯甲烷中，然后往其中滴加30-35％溴化氢醋酸溶液，室温搅拌28-32小时后，得到反应物混合溶液，再向该混合溶液用加入20-50mL水，用碳酸氢钠调节pH值至7.5-8.5后，萃取分液，合并有机相用无水碳酸钠进行干燥，浓缩后得到化合物2。
[0071] 本发明中在该步骤的反应中，在化合物1中滴加30-35％溴化氢醋酸溶液，使得化合物1的溴化在很温和的条件下进行，使得其反应均匀，避免了现有技术中直接加入化合物1中而导致局部浓度过高从而发生副反应，采用滴加30-35％溴化氢醋酸溶液的方法，避免了上述缺陷，使得化合物2产品的收率得到了很大的提高。本发明中滴加30-35％溴化氢醋酸溶液优选为匀速滴加，其每分钟的滴加溶液量为滴加的溶液总量的1/120～1/60。
[0072] ②化合物4的制备：
[0073] 先将化合物3与乙腈、叔戊醇、叔丁醇钾和氢化钙混合，得到混合物；该混合物在48-53℃反应30-50分钟，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53℃反应18-20小时，冷却到26-30℃后，加入二氯甲烷，过滤，淋洗滤饼，减压旋除溶剂得到黄色油状液体；
[0074] 在上述黄色油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷，过滤，洗涤滤饼后，得到的滤饼加入甲醇中，在20～30℃下搅拌15-18小时，冷却，过滤，洗涤，干燥得到化合物4；
[0075]
[0076] 具体来说，先将化合物3与乙腈、叔戊醇、叔丁醇钾和氢化钙混合，得到混合物；该混合物在48-53℃反应30-50分钟，然后加入化合物2的二氯甲烷溶液，再加入二氯甲烷，在48-53℃反应18-20小时，冷却到26-30℃后，加入二氯甲烷，过滤，用二氯甲烷淋洗滤饼，减压旋除溶剂得到黄色油状液体；在现有技术的制备化合物4的过程中，通常将该步骤所得到的黄色油状液体进一步进行浓缩至干，从而得到浅黄色粉末状的固体，然后再将该固体进行重结晶，得到灰白色粉末状固体，而本发明中，在该步骤中，将黄色油状液体不进行浓缩，而是直接将其进行重结晶处理，在保证产品质量的情况下，大大简化了生产步骤，从而可以降低生产成本。
[0077] 在上述黄色油状液体中加入乙酸乙酯和正己烷，其中乙酸乙酯与正己烷的体积比为1∶5，搅拌40-80分钟后，过滤，洗涤滤饼后，得到的滤饼加入至甲醇中，在20～30℃下搅拌15-18小时，冷却到-10℃，过滤，滤饼用甲醇和正己烷淋洗，其中甲醇与正己烷的体积比为1∶1，最后干燥得到化合物4。
[0078] 本发明中，在制备化合物4的过程中，将化合物3与乙腈、叔戊醇、叔丁醇钾和氢化钙混合反应，得到然后再与化合物2的二氯甲烷溶液混合进行反应，得到化合物4的黄色油状液体，然后将其进行重结晶，得到化合物4，而在现在技术中，则首先将化合物3与乙腈、叔丁醇钾和氢化钙混合反应、然后再与化合物2的二氯甲烷溶液混合进行反应，得到黄色油状液体后进行浓缩至固体，然后再进行重结晶得到化合物4。本发明中，在制备化合物4时，加入了叔戊醇，使得该化合物4的制备反应较现有技术更加完全，从而使得在得到化合物4的黄色油状液体后，不需要将其浓缩至固体，将黄色液体进行重结晶处理即可得到纯度很高的化合物4。
[0079] ③氯法拉滨的制备：
[0080] 将化合物4与甲醇及甲醇钠混合，搅拌反应后，得到橙黄色溶液，然后将该溶液调节pH值至中性，除去溶剂，经柱层析得到白色固体，然后将该固体溶于甲醇中，搅拌加热，待固体溶解后冷却，过滤，弃滤液，得到所述的氯法拉滨；
[0081]
[0082] 具体来说，将化合物4与甲醇及甲醇钠混合，在30-35℃搅拌反应6-8小时后，得到橙黄色溶液，然后用醋酸将该溶液调节pH值至中性，除去溶剂，经柱层析得到白色固体，然后将该固体溶于甲醇中，搅拌加热至63℃，待固体溶解后冷却至-10℃，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，弃滤液，得到所述的氯法拉滨。
[0083] 本发明中，该步骤为将化合物4进行重结晶的过程，首先将化合物4与甲醇及甲醇钠在30-35℃搅拌进行反应6-8小时，然后用醋酸将该溶液调节pH值至中性，除去溶剂，经柱层析得到白色固体，而现有技术则在该步骤中通过过滤，滤饼洗涤得到白色固体。本发明用柱层析处理后，能将溶液中的目标产物尽可能的提取出来，从而能保证所得到的化合物4即氯法拉滨的收率和纯度。
[0084] 本发明的有益效果是：
[0085] (1)本发明所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂，其作为冻干粉针剂使用时为白色或类白色疏松块状物或粉末，其稳定性好，产品复溶性好。影响因素试验结果表明，高温、高湿、强光照射条件对氯法拉滨冻干粉针剂影响不大，说明本发明所述的氯法拉滨组合物冻干粉针剂较稳定。
[0086] (2)本发明所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的制备方法，针对氯法拉滨在水中溶解度很小的特点，通过加入助溶剂碳酸氢钠，以及用高温的注射用水将氯法拉滨溶解，并对现有技术的冻干工艺进行改进，所制备的氯法拉滨组合物冻干粉针剂其稳定性好，产品复溶性好，且很稳定。
[0087] (3)本发明中氯法拉滨的制备方法，在现有技术的基础上，对制备的步骤进行改进，使得氯法拉滨的收率和纯度都较现有技术得到了提高。
具体实施方式
[0088] 实施例1
[0089] 本实施例涉及氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂及其制备方法。
[0090] 一、氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂处方
[0091] 规格：20mg/瓶
[0092] 原料名称 用量
[0093] 氯法拉滨(折干折纯) 20g
[0094] 甘露醇 200g
[0095] 碳酸氢钠 40g
[0096] 盐酸 适量
[0097] 注射用水 加至10000ml
[0098] 制成 1000瓶
[0099] 二、制备方法
[0100] (1)分别称取处方量的氯法拉滨和碳酸氢钠，将其混合均匀，得到氯法拉滨和碳酸氢钠的固体混合物；
[0101] (2)在步骤(1)所得到的固体混合物中加入处方量80％的注射用水，边搅拌边加热，使溶液的温度上升至60℃，保温搅拌使固体混合物溶解；再加入处方量的甘露醇，保温搅拌使其溶解，得到混合溶液；
[0102] (3)在步骤(2)所得的混合溶液中加入盐酸调节pH值至6，再加入活性炭进行吸附，活性炭的加入质量为溶液体积的0.05％，保温搅拌30分钟之后过滤除炭，补加注射用水至处方量；
[0103] (4)用微孔滤膜处理步骤(3)所得的产物，得到精滤液；
[0104] 将步骤(3)所得的产物先过0.45μm微孔滤膜趁热初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液。
[0105] (5)将精滤液进行冷冻干燥，得到所述的氯法拉滨组合物。
[0106] 所述的步骤(5)具体包括：启动冻干机，将精滤液在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，18小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温到35℃干燥2小时，得到所述的氯法拉滨组合物。
[0107] 实施例2
[0108] 此实施例涉及氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的处方及其制备方法[0109] 一、氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂处方
[0110] 规格：10mg/瓶
[0111] 原料名称 投料量
[0112] 氯法拉滨(折干折纯) 10g
[0113] 甘露醇 200g
[0114] 碳酸氢钠 40g
[0115] 盐酸 适量
[0116] 注射用水 加至10000ml
[0117] 制成 1000瓶
[0118] 二、制备方法
[0119] (1)分别称取处方量的氯法拉滨和碳酸氢钠，将其混合均匀，得到氯法拉滨和碳酸氢钠的固体混合物；
[0120] (2)在步骤(1)所得到的固体混合物中加入处方量70％的注射用水，边搅拌边加热，使溶液的温度上升至70℃，保温搅拌使固体混合物溶解；再加入处方量的甘露醇，保温搅拌使其溶解，得到混合溶液；
[0121] (3)在步骤(2)所得的混合溶液中加入盐酸调节pH值至7.5，再加入活性炭进行吸附，活性炭的加入质量为溶液体积的0.03％，保温搅拌50分钟之后过滤除炭，补加注射用水至处方量；
[0122] (4)用微孔滤膜处理步骤(3)所得的产物，得到精滤液；
[0123] 将步骤(3)所得的产物先过0.45μm微孔滤膜趁热初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液。
[0124] (5)将精滤液进行冷冻干燥，得到所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂。
[0125] 所述的步骤(5)具体包括：启动冻干机，将精滤液在-40℃预冻4小时后，启动真空泵，22小时内程序升温至10℃，真空干燥12小时，再升温到30℃干燥4小时，得到所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂。
[0126] 实施例3
[0127] 此实施例涉及氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的处方及其制备方法[0128] 一、氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂处方
[0129] 规格：30mg/瓶
[0130] 原料名称 投料量
[0131] 氯法拉滨(折干折纯) 30g
[0132] 甘露醇 300g
[0133] 碳酸氢钠 60g
[0134] 盐酸 适量
[0135] 注射用水 加至10000ml
[0136] 制成 1000瓶
[0137] 二、制备方法
[0138] (1)分别称取处方量的氯法拉滨和碳酸氢钠，将其混合均匀，得到氯法拉滨和碳酸氢钠的固体混合物；
[0139] (2)在步骤(1)所得到的固体混合物中加入处方量80％的注射用水，边搅拌边加热，使溶液的温度上升至80℃，保温搅拌使固体混合物溶解；再加入处方量的甘露醇，保温搅拌使其溶解，得到混合溶液；
[0140] (3)在步骤(2)所得的混合溶液中加入盐酸调节pH值至4.5，再加入活性炭进行吸附，活性炭的加入质量为溶液体积的0.06％，保温搅拌20-50分钟之后过滤除炭，补加注射用水至处方量；
[0141] (4)用微孔滤膜处理步骤(3)所得的产物，得到精滤液；
[0142] 将步骤(3)所得的产物先过0.45μm微孔滤膜趁热初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液。
[0143] (5)将精滤液进行冷冻干燥，得到所述的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂。
[0144] 所述的步骤(5)具体包括：启动冻干机，将精滤液在42℃预冻5小时后，启动真空泵，20小时内程序升温至9℃，真空干燥11小时，再升温到33℃干燥3小时，得到氯法拉滨组合物冻干粉针剂。
[0145] 实施例4
[0146] 此实施例涉及氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的处方及其制备方法[0147] 一、此实施例涉及氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的处方
[0148] 规格：20mg/瓶
[0149] 原料名称 投料量
[0150] 氯法拉滨(折干折纯) 20g
[0151] 甘露醇 200g
[0152] 碳酸氢钠 40g
[0153] 盐酸 适量
[0154] 注射用水 加至10000ml
[0155] 制成 1000瓶
[0156] 二、制备方法
[0157] (1)分别称取处方量的氯法拉滨和碳酸氢钠，将其混合均匀，得到氯法拉滨和碳酸氢钠的固体混合物；
[0158] (2)在步骤(1)所得到的固体混合物中加入处方量75％的注射用水，边搅拌边加热，使溶液的温度上升至90℃，保温搅拌使固体混合物溶解；再加入处方量的甘露醇，保温搅拌使其溶解，得到混合溶液；
[0159] (3)在步骤(2)所得的混合溶液中加入盐酸调节pH值至5.5，再加入活性炭进行吸附，活性炭的加入质量为溶液体积的0.06％，保温搅拌30分钟之后过滤除炭，补加注射用水至处方量；
[0160] (4)用微孔滤膜处理步骤(3)所得的产物，得到精滤液；
[0161] 将步骤(3)所得的产物先过0.45μm微孔滤膜趁热初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液。
[0162] (5)将精滤液进行冷冻干燥，得到所述的氯法拉滨组合物。
[0163] 所述的步骤(5)具体包括：启动冻干机，将精滤液在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，21小时内程序升温至10℃，真空干燥11小时，再升温到30℃干燥2小时，得到氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂。
[0164] 实施例5
[0165] 本实施例涉及氯法拉滨的制备方法。
[0166] ①化合物2的制备：
[0167] 在1000毫升单口烧瓶中将45.3克化合物1(2-脱氧-2-氟-1，3，5-三苯甲酰基-？D-阿垃伯呋喃糖)溶于200毫升二氯甲烷中，然后往其中滴加35毫升质量百分比浓度为33％的溴化氢醋酸溶液，滴加为匀速滴加，其滴加速度为每分钟的滴加溶液量为滴加的溶液总量的1/120。滴加完毕后室温搅拌30小时后，得到反应物混合溶液，再向该混合溶液中加入50毫升水，用碳酸氢钠溶液调节pH＝8后，萃取分液，合并有机相用无水硫酸钠进行干燥，再进行旋除溶剂后得到37.7克化合物2(黄色油状液体)。
[0168] ②化合物4的制备：
[0169] 在1000毫升的三口烧瓶中，将15.1克化合物3与73毫升乙腈，146毫升叔戊醇，10.1克叔丁醇钾和3.73克氢化钙进行混合，得到混合物，将该混合物在50℃下搅拌40分钟，加入37.7克(88.9毫摩尔)化合物2的80毫升二氯甲烷溶液，再加入17.5毫升二氯甲烷，在50℃下搅拌反应19小时，之后冷却到27℃，再加入210毫升二氯甲烷，过滤，用58毫升二氯甲烷淋洗滤饼，减压旋除溶剂得到黄色油状液体。
[0170] 在上述黄色油状液体中加入110毫升乙酸乙酯，550毫升正己烷，搅拌1小时，过滤，滤饼用44毫升乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5的混合液洗涤，得到的滤饼加入到292毫升甲醇中，在25℃下搅拌16小时，冷却到-10℃，过滤，滤饼用44毫升甲醇和44毫升正己烷淋洗一次，干燥得到23.1克化合物4(土黄色固体)。
[0171] ③氯法拉滨的制备：
[0172] 在250毫升的配有冷凝管的单口烧瓶中加入23.1克化合物4，133毫升甲醇，50毫克甲醇钠，进行混合，在35℃搅拌反应7小时，得到橙黄色透明溶液，用醋酸中和pH＝7，减压旋除溶剂，经柱层析得到13.7克白色固体，然后将该白色固体溶于267毫升甲醇中，搅拌加热到63℃，待固体全部溶解后冷却到-10℃，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，弃滤液，得到12.5克氯法拉滨。
[0173] 实施例6
[0174] 本实施例涉及氯法拉滨的制备方法。
[0175] ①化合物2的制备：
[0176] 在1000毫升单口烧瓶中将45.3克化合物1(2-脱氧-2-氟-1，3，5-三苯甲酰基-？D-阿垃伯呋喃糖)溶于200毫升二氯甲烷中，然后往其中滴加35毫升质量百分比浓度为30％的溴化氢醋酸溶液，滴加为匀速滴加，其滴加速度为每分钟的滴加溶液量为滴加的溶液总量的1/90。滴加完毕后室温搅拌28小时后，得到反应物混合溶液，再向该混合溶液中加入55毫升水，用碳酸氢钠溶液调节pH＝8后，萃取分液，合并有机相用无水硫酸钠进行干燥，再进行旋除溶剂后得到36.5克化合物2(黄色油状液体)。
[0177] ②化合物4的制备：
[0178] 在1000毫升的三口烧瓶中，将14.6克化合物3与73毫升乙腈，146毫升叔戊醇，10.1克叔丁醇钾和3.65克氢化钙进行混合，得到混合物，将该混合物在48℃下搅拌50分钟，加入36.5克化合物2的80毫升二氯甲烷溶液，再加入17.5毫升二氯甲烷，在48℃下搅拌反应20小时，之后冷却到26℃，再加入210毫升二氯甲烷，过滤，用58毫升二氯甲烷淋洗滤饼，减压旋除溶剂得到黄色油状液体。
[0179] 在上述黄色油状液体中加入110毫升乙酸乙酯，550毫升正己烷，搅拌1小时，过滤，滤饼用44毫升乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5的混合液洗涤，得到的滤饼加入到292毫升甲醇中，在30℃下搅拌16小时，冷却到-10℃，过滤，滤饼用44毫升甲醇和44毫升正己烷淋洗一次，干燥得到22.2克化合物4(土黄色固体)。
[0180] ③氯法拉滨的制备：
[0181] 在250毫升的配有冷凝管的单口烧瓶中加入22.2克化合物4，133毫升甲醇，50毫克甲醇钠，进行混合，在30℃搅拌反应8小时，得到橙黄色透明溶液，用醋酸中和pH＝7，减压旋除溶剂，经柱层析得到13.1克白色固体，然后将该白色固体溶于267毫升甲醇中，搅拌加热到63℃，待固体全部溶解后冷却到-10℃，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，弃滤液，得到11.9克氯法拉滨。
[0182] 实施例7
[0183] 本实施例涉及氯法拉滨的制备方法。
[0184] ①化合物2的制备：
[0185] 在1000毫升单口烧瓶中将45.3克化合物1(2-脱氧-2-氟-1，3，5-三苯甲酰基-？D-阿垃伯呋喃糖)溶于200毫升二氯甲烷中，然后往其中滴加35毫升质量百分比浓度为35％的溴化氢醋酸溶液，滴加为匀速滴加，其滴加速度为每分钟的滴加溶液量为滴加的溶液总量的1/60。滴加完毕后室温搅拌32小时后，得到反应物混合溶液，再向该混合溶液中加入50毫升水，用碳酸氢钠溶液调节pH＝8后，萃取分液，合并有机相用无水硫酸钠进行干燥，再进行旋除溶剂后得到37.5克化合物2(黄色油状液体)。
[0186] ②化合物4的制备：
[0187] 在1000毫升的三口烧瓶中，将14.6克化合物3与73毫升乙腈，146毫升叔戊醇，10.1克叔丁醇钾和3.71克氢化钙进行混合，得到混合物，将该混合物在53℃下搅拌30分钟，加入37.5克化合物2的80毫升二氯甲烷溶液，再加入17.5毫升二氯甲烷，在53℃下搅拌反应18小时，之后冷却到26℃，再加入210毫升二氯甲烷，过滤，用58毫升二氯甲烷淋洗滤饼，减压旋除溶剂得到黄色油状液体。
[0188] 在上述黄色油状液体中加入110毫升乙酸乙酯，550毫升正己烷，搅拌1小时，过滤，滤饼用44毫升乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5的混合液洗涤，得到的滤饼加入到292毫升甲醇中，在30℃下搅拌16小时，冷却到-10℃，过滤，滤饼用44毫升甲醇和44毫升正己烷淋洗一次，干燥得到22.8克化合物4(土黄色固体)。
[0189] ③氯法拉滨的制备：
[0190] 在250毫升的配有冷凝管的单口烧瓶中加入22.8克化合物4，133毫升甲醇，50毫克甲醇钠，进行混合，在35℃搅拌反应6小时，得到橙黄色透明溶液，用醋酸中和pH＝7，减压旋除溶剂，经柱层析得到13.4克白色固体，然后将该白色固体溶于267毫升甲醇中，搅拌加热到63℃，待固体全部溶解后冷却到-10℃，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，弃滤液，得到12.1克氯法拉滨。
[0191] 试验例1
[0192] 本试验例涉及氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂的处方筛选及质量检测[0193] 一、处方筛选
[0194] I冻干溶剂的选择
[0195] 氯法拉滨在水中极微溶解，但在加热状态下(80℃-90℃)可增加其溶解度，同时由氯法拉滨原料热破坏结果可知本品对热稳定，因此可选择80℃注射用水作为冻干溶剂。80℃注射用水20ml可以溶解20mg氯法拉滨，但如果溶剂加入量不足20ml，溶解不完全，而且在放冷时氯法拉滨会析出，拟采用较少的溶剂进行冻干，因此选择注射用水作为溶剂时考虑加入一定量的助溶剂。
[0196] II助溶剂的筛选
[0197] 氯法拉滨在碱性环境下能增加其溶解度，并且由氯法拉滨原料碱破坏结果可知氯法拉滨对碱稳定，故考虑加入一定的碳酸氢钠作为助溶剂，以下对碳酸氢钠的加入量进行筛选。分别称取碳酸氢钠适量，加入处方量的氯法拉滨，用80℃注射用水10ml注射用水溶解，观察其溶解情况及放置过程中是否有主药析出，试验结果见表1。
[0198] 表1助溶剂筛选试验结果
[0199]碳酸氢钠加入量(mg) 20 30 40
溶解性 不能完全溶解 完全溶解 完全溶解
放冷后是否有析出 --- 有析出 无析出
溶解性 不能完全溶解 完全溶解 完全溶解
放冷后是否有析出 --- 有析出 无析出
[0200] 由结果可知，40mg的碳酸氢钠加10mL80℃注射用水即可溶解处方量的氯法拉滨。因此确定碳酸氢钠的加入量为40mg。
[0201] III冻干溶剂量的确定
[0202] 称取碳酸氢钠40mg和20mg的氯法拉滨，再加入不同体积的80℃注射用水，再加入适量盐酸调节pH值至7.0，考察主药的溶解性和药液的pH值，试验结果见表2。
[0203] 表2溶剂量筛选试验结果
[0204]溶剂量(mL) 5 10 15
溶解性 不能完全溶解 完全溶解 完全溶解
放冷后是否有析出 --- 溶液澄清，无析出 溶液澄清，无析出
pH值 6.96 6.93 6.95
溶解性 不能完全溶解 完全溶解 完全溶解
放冷后是否有析出 --- 溶液澄清，无析出 溶液澄清，无析出
pH值 6.96 6.93 6.95
[0205] 由结果可知，10mL80℃的注射用水即可溶解处方量的氯法拉滨。确定冻干溶剂量为10mL。
[0206] IV赋形剂的筛选
[0207] 考虑到氯法拉滨的理化性质及临床适应症，我们选择甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖苷作为赋形剂进行筛选实验，赋形剂的加入量均为氯法拉滨主药量的10倍，以冻干品的外观为筛选指标，实验结果见表3。
[0208] 表3处方的赋形剂选择结果
[0209]
[0210] 结果表明：采用甘露醇作赋形剂时其冻干成品的外观最佳，故确定本发明的氯法拉滨采用甘露醇作为赋形剂。
[0211] V赋形剂用量的筛选
[0212] 以不同剂量的甘露醇作为赋形剂参照上述组合物处方制备样品，以冻干品的外观为筛选指标，试验结果见表4。
[0213] 表4赋形剂用量筛选试验结果
[0214]处方编号 4 5 6
甘露醇用量(mg/支) 100 150 200
冻干品外观 成型性不好 成型性不好 质地均匀，成型好
甘露醇用量(mg/支) 100 150 200
冻干品外观 成型性不好 成型性不好 质地均匀，成型好
[0215] 由结果可知，200mg甘露醇即可使冻干品外观最佳。为了尽可能减少赋形剂用量，确定赋形剂用量为200mg。
[0216] VI pH值的筛选
[0217] 将氯法拉滨组合物作为冻干粉针剂使用时，其pH值范围4.5？.5，对本品pH值范围的选择试验，按照上述处方6制备样品，以盐酸将溶液调至几种不同的pH值，筛选指标为实验样品冻干后的外观、复溶性及溶解后澄清度，结果见表5。
[0218] 表5pH值筛选试验结果
[0219]试验号 1 2 3
pH 4.5 6.0 7.5
澄清度 合格 合格 合格
冻干品外观 白色疏松固体 白色疏松固体 白色疏松固体
溶解时间(s) 26 24 23
pH 4.5 6.0 7.5
澄清度 合格 合格 合格
冻干品外观 白色疏松固体 白色疏松固体 白色疏松固体
溶解时间(s) 26 24 23
[0220] 由结果可知，这3个pH值的溶液均对本品工艺影响不大，将本品的pH值暂定为4.5-7.5。
[0221] VII除热原方法的筛选
[0222] 工艺中采用活性炭吸附法对本品除热原，我们采用考察了不同活性炭用量的除热原的效果，测定结果见表6。
[0223] 表6活性炭除热原试验结果
[0224]活性炭用量 细菌内毒素检查 变化趋势(％)
0 抓 100
0.05％ 符合要求 91.97
0.1％ 符合要求 78.76
0 抓 100
0.05％ 符合要求 91.97
0.1％ 符合要求 78.76
[0225] 根据以上结果，活性炭对本品有一定吸附作用，随着活性炭加入量的增加，其吸附程度增加，0.05％的活性炭用量可以起到除热原的目的，并考虑生产成本，因此采用0.05％活性炭作为生产处方用量，同时氯法拉滨按110％投料，以消除活性炭对氯法拉滨标示含量的影响。
[0226] VIII冻干工艺的筛选
[0227] 根据多年经验，初步确定冻干工艺：-45℃预冻4小时后，启动真空泵，20小时内程序升温至10℃，10℃真空干燥10小时，再升温到35℃干燥2小时。冻干曲线见图8-1。
[0228] 参照上述工艺，制备一批样品，考察其冻干成型性和复溶性，结果见表7。
[0229] 表7工艺筛选的试验结果
[0230]分装支数 成品支数 冻干品外观 溶解时间(s) 澄清度
20 18 白色固体、 21 合格
成型较好
20 18 白色固体、 21 合格
成型较好
[0231] 试验例2
[0232] 本试验例涉及氯法拉滨的制备方法
[0233] 一、化合物2的制备步骤中，滴加溴化氢醋酸溶液的速度对化合物2的收率的影响[0234] (1)样品准备
[0235] 按照实施例1中化合物2的制备方法制备化合物2，得到样品1；
[0236] 按照实施例1中化合物2的制备方法，只是滴加溴化氢醋酸溶液的速度不同，其滴加速度为每分钟的滴加溶液量为滴加的溶液总量的1/90，得到的化合物2为样品2；
[0237] 按照实施例1中化合物2的制备方法，只是滴加溴化氢醋酸溶液的速度不同，其滴加速度为每分钟的滴加溶液量为滴加的溶液总量的1/60，得到的化合物2为样品3；
[0238] 按照实施例1中化合物2的制备方法，只是溴化氢醋酸溶液一次性直接加入混合物中，而不进行滴加，得到的化合物2为对照品1。
[0239] (2)分别称取样品1、样品2、样品3和对照品1的质量，并计算收率，其结果如表8所示：
[0240] 表8搅拌速度对化合物2收率的影响试验结果
[0241]
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