止血，即出血控制是通过外科方式或通过血管收缩和凝固的生理学特性发生。本发 明尤其涉及血液凝固和在损伤、发炎、疾病、先天缺陷、功能障碍或其他破坏后协助保 持哺乳动物循环的完整性的方式。尽管血栓形成涉及血小板和血液凝固二者，但凝血级 联的某些组件主要负责血小板聚集和纤维蛋白沉积中所涉及的过程的放大或加速。
凝血酶是凝血级联以及止血中的关键酶。凝血酶通过其催化纤维蛋白原转化成纤维 蛋白的能力及其潜在的血小板活化活性而对血栓形成起到重要作用。如Claeson，G.， ″Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System″，Blood Coag.Fibrinol.，5：411-436(1994)中所评 论，直接或间接抑制凝血酶活性已成为当前多种抗凝血战略关注的焦点。目前临床上所 使用的数类抗凝剂都直接或间接地影响凝血酶(意即肝素、低分子量肝素、肝素样化合 物和香豆素)。
包括因子Xa(一种丝氨酸蛋白酶，即其因子X前体的活化形式和钙离子结合性、含 γ羧基谷氨酰基(Gla)、维生素K依赖性、血液凝固糖蛋白家族的成员)的凝血酶原酶 复合物将酶原凝血酶原转化成活性促凝血的凝血酶。与作用于多种蛋白质底物以及特异 性受体处的凝血酶不同，因子Xa看来具有单一的生理性底物，即凝血酶原。由于一分子 因子Xa能够产生多达138分子的凝血酶(Elodi等人.，Thromb.Res.15：617-619(1979))， 故直接抑制因子Xa作为间接抑制凝血酶形成的方式可成为有效地抗凝血战略。因此，已 提议选择性抑制因子Xa的化合物可用作体外诊断剂，或用于投药治疗某些血栓形成病 症，例如参看WO 94/13693。
已报导来源于血液寄生有机体的多肽为高效且特异的因子Xa抑制剂。美国专利第 4,588,587号描述墨西哥水蛭(Haementeria officinalis)的唾液具有抗凝血活性。Nutt，E. 等人，″The amino Acid Sequence of Antistasin，a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure″，J.Biol.Chem.，263：10162-10167(1988)中已显示所述唾液的 主要组份为多肽因子Xa抑制剂，即抗凝肽(antistasin)(ATS)。如Waxman，L.，等人，″Tick Anticoagulant Peptide(TAP)is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa″，Science， 248：593-596(1990)中所报导，已自软体蜱源喙蜱(Ornithidoros moubata)的全身提取物 中分离出另一有效且高度特异的因子Xa抑制剂，称为蜱源抗凝血肽(TAP)。
也已报导不是大的多肽型抑制剂的因子Xa抑制化合物(例如参看Tidwell，R.R.等 人，″Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors.Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors″，Thromb.Res.，79：339-349(1980)；Turner，A.D.etah，″p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin″，Biochemistry， 25：4929-4935(1986)；Hitomi，Y.等人，″Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor(FUT-175)on the Coagulation System″，Haemostasis，75：164-168(1985)； Sturzebecher，J.等人，″Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin.Comparison of Their Anticoagulant Efficiency″，Thromb.Res.，54：245-252(1989)；Kam，CM.等人， ″Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases：New Anticoagulants″，Biochemistry，27：2547-2557(1988)；Hauptmann，J.等人， ″Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors″，Thromb.Haemost，53：220-223(1990))。
其他文献已报导为小分子有机化合物的因子Xa抑制剂，诸如具有脒基取代基的含氮 杂环化合物，其中所述化合物的两个官能基可与因子Xa的两个活性位点结合。举例而言， WO 98/28269描述具有末端C(＝NH)-NH2基团的吡唑化合物；WO 97/21437描述经碱性基 团取代的苯并咪唑化合物，所述化合物是经由直链或支链亚烷基、C(＝O)或S(＝O)2桥基 连接至萘基；WO 99/10316描述具有经由羧酰胺亚烷基胺基桥连接至3-脒基苯基的4-苯 基-N-烷基脒基-哌啶和4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基团的化合物；且EP 798295描述具有 经由经取代或未经取代的磺酰胺或羧酰胺桥基连接至脒基萘基的4-苯氧基-N-烷基脒基- 哌啶基团的化合物。
存在对用于止血调节且用于预防和治疗血栓形成和由凝血酶诱导的脉管系统的其他 病理过程(诸如再狭窄和发炎)的有效治疗剂的需求。特定而言，持续需要选择性抑制 因子Xa或其前体的化合物。也需要具有与先前发现的化合物不同的桥基和官能基组合的 化合物，特别是选择性或优先与因子Xa结合的化合物。与因子Xa的结合程度高于与凝 血酶的结合程度的化合物是合乎需要的，尤其具有良好的生物可用性和/或溶解性的那些 化合物亦然。
发明内容
本发明一方面提供具有下式的化合物：

及其医药学上可接受的盐。在式(I)中，A表示苯、含有1至3个氮原子的六元杂 环或含有1至4个氮原子、氧原子或硫原子的五元杂环；其具有0至4个选自以下基团 的取代基：卤素、氧基、RA、-ORA、N(RA)2、CO2RA、CON(RA)2、S(O)2RA、S(O)2N(RA)2、 X1ORA、X1CO2RA、X1CON(RA)2、X1N(RA)2，其中RA各独立地选自H、C1-8烷基、C2-8 烯基、C2-8炔基，或连接至相同原子的两个RA视情况组合形成3元、4元、5元、6元或 7元环；R表示选自由H和C1-4烷基组成的群组的成员；R1表示选自由卤素、C1-8烷基、 C2-8烯基和C2-8炔基组成的群组的成员；R2表示选自由下列各基团组成的群组的成员：H、 C1-8烷基、-X-OR2a、-X-SR2a、X-COR2a、-X-CO2R2a和-X-N(R2a)2，其中X为C1-8亚烷基 且R2a各独立地选自H和C1-8烷基，或连接至相同氮原子的两个R2a基团视情况组合形成 4元、5元、6元或7元环。
字母W表示具有选自(a)、(b)和(c)的式的部分：

关于式(b)，符号Z1、Z2和Z3各独立地表示N、C或CH，但其限制条件为Z1、Z2 和Z3的两者不为N。
关于式(a)和(b)，下标n为0至3的整数，且下标m为0至1的整数。在每一出 现之处，符号R4表示选自由下列各基团组成的群组的成员：卤素、-OR4a、-OC(O)R4a、 -NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、 -C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、 -S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、 -X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y。类似地， R4′表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-C(＝NH)R4a、-C(＝NR4c)R4a、 -C(＝NH)NR4aR4b、-C(＝NR4c)NR4aR4b、-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝NH)NR4aR4b、 -X2-C(＝NR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b和-C(＝NR4a)NR4a-Y，其中Y为视情况经 一至三个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五元或六元芳基、杂环基或芳基 -C1-2烷基：卤素、氧基、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、 S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、 -X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、 -X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、 -NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a和-NR4b-X1CONR4aR4b；X1和X2各为 独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的群组的成员；R4a和R4b各独 立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环 烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；R4c各独 立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、 C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，且当部分共用 R4或R4′取代基可与各自连接的原子组合时，R4a、R4b和R4c的任两者视情况形成具有0 至2个作为环成员的额外杂原子的饱和或不饱和、四元至九元单环或双环。此外，R4a、 R4b和R4c各视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员进一步取代：-OH、 氧基、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、 -S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、 -C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、 -NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、 -NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和 -NRmS(O)2NHRm，其中Rm各独立地为未经取代的C1-6烷基、苯甲基，或与各自连接的原 子组合形成具有0至2个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或七元环。
接下来就式(c)而言，符号R5表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-R5a、 -CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(＝NR5a)NR5aR5b、-C(＝N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(＝NR5a)R5a、 -C(＝NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、 -X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、 -X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(＝NR5a)NR5aR5b、-Y1和-X3-Y1，其中Y1为视情况经一至三个 选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五元或六元芳基或杂芳基环或芳基-C1-2烷 基：卤素、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、 -C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5c、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、 -X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、 -X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、 -O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a和 -NR5b-X3CONR5aR5b，其中X3各自为独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基 组成的群组的成员；R5a和R5b各独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、 C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4 烷基和芳氧基-C1-4烷基；R5c各独立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤 烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基 和芳氧基-C1-4烷基；且当部分共用R5取代基可与各自连接的原子组合时，R5a、R5b和R5c 的任两者视情况形成具有0至1个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或 七元环。此外，R5a、R5b和R5c各视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员 进一步取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、 -SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、 -C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、 -NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、 -NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和 -NRnS(O)2NHRn，其中Rn各独立地为未经取代的C1-6烷基或苯甲基。
本发明另外提供化学中间物、医药组合物和用于预防或治疗哺乳动物以不希望有的 血栓形成表征的病况的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投与治疗有效量的本发明化 合物的步骤。所述病况包括(但不限于)急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、不稳定心绞 痛、顽固性心绞痛、溶解血栓治疗后或冠状动脉血管成形术后出现的梗阻性冠状动脉血 栓、血栓形成介导的脑血管综合症、栓塞性中风、血栓栓塞性中风、短暂性脑缺血发作、 静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、凝血病、弥散性血管内凝血、血栓性血小 板减少性紫癜、血栓闭塞性脉管炎、与肝素诱导的血小板减少有关的血栓形成疾病、与 体外循环有关的血栓形成并发症、与诸如心脏或其他血管内介入导管、主动脉内球囊反 搏、冠状动脉支架或心脏瓣膜的仪器有关的血栓形成并发症、需要配备修复装置的病况 等等。
本发明另外提供用于抑制血液样本凝固的方法，其包含使所述样本与本发明化合物 接触。
附图说明
不适用

缩写和定义
除非另作说明，否则单独或作为另一取代基的部分的术语“烷基”意谓具有指定碳 原子数(意即C1-8意谓一至八个碳)的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛 基等等。术语“烯基”指具有一个或一个以上双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基” 指具有一个或一个以上三键的不饱和烷基。所述不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯 基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1- 丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基及其较高碳数的同系物和异构物。术语“环烷基”指具有 指定环原子数(例如C3-6环烷基)且完全饱和或在环顶点之间具有仅一个双键的烃环。 当如C3-5环烷基-烷基所述，将“环烷基”与“烷基”组合使用时，意谓环烷基部分具有 三至五个碳原子，同时烷基部分为具有一至三个碳原子的亚烷基部分(例如-CH2-、 -CH2CH2-或-CH2CH2CH2-)。
如-CH2CH2CH2CH2-所例示说明，单独或作为另一取代基的部分的术语“亚烷基”意 谓衍生自烷烃的二价基团。烷基(或亚烷基)通常将具有1至24个碳原子，且在本发明 中优选为具有10个或更少碳原子的那些基团。“较低碳数的烷基”或“较低碳数的亚烷 基”为通常具有四个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫烷氧基)是以其常规的含义使用， 且分别指通过氧原子、氨基或硫原子连接至所述分子的剩余部分的那些烷基。此外，对 于二烷基氨基(通常以-NRaRb或其变体形式提供)而言，烷基部分可相同或不同且也可 以与各自连接的氮原子组合形成3至7元环。因此，以-NRaRb表示的基团意谓包括哌啶 基、吡咯烷基、吗啉基、吖丁啶基等等。
除非另作说明，否则单独或作为另一取代基的部分的术语“卤基”或“卤素”意谓 氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。此外，诸如“卤烷基”的术语意谓包括单卤烷基和 多卤烷基。举例而言，术语“C1-4卤烷基”意谓包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁 基、3-溴丙基等等。
除非另作说明，否则术语“芳基”意谓多不饱和、通常芳族烃基，其可为单环或稠 合在一起或共价键接的多环(多达三个环)。术语“杂芳基”指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中所述氮原子和硫原子视情况经氧化且所述氮原子视情 况经季铵化。杂芳基可通过杂原子或通过碳原子连接至所述分子的剩余部分。芳基的非 限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括1-吡咯基、2-吡咯 基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑 基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、 4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、 5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。如果没有特别说明，则每 一上述芳基和杂芳基环系统的取代基都选自下文所述的可接受的取代基的群组。
为简便起见，术语“芳基”当与其他术语组合使用(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳 基烷基)时包括如上文所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”意谓包括其 中芳基连接至烷基的那些基团(例如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基等等)。
术语“杂环”指含有至少一个硫、氮或氧杂原子的饱和或不饱和非芳族环基团。每 一杂环可连接于任何可用的环碳或杂原子。每一杂环可具有一个或一个以上的环。当存 在多个环时，其可稠合在一起或共价键接。每一杂环必须含有至少一个(通常1至5个 杂原子)选自氮、氧或硫的杂原子。所述基团优选含有0至5个氮原子、0至2个硫原 子和0至2个氧原子。所述基团更优选含有0至3个氮原子、0至1个硫原子和0至1 个氧原子。杂环基团的非限制性实例包括苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、吗啉-3-酮、哌嗪-2-酮、 吡啶-2-酮、哌啶、吗啉、哌嗪、异恶唑、异噻唑、吡唑、咪唑、恶唑、噻唑、异恶唑啉、 吡唑啉、咪唑啉、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-恶二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-恶二唑、 1，2，4-噻二唑、吡唑-5-酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷-2，4-二酮、吡咯烷、吡咯、呋喃、噻 吩等等。
在某些实施例中，上述术语(例如“芳基”和“杂芳基”)将包括经取代与未经取代 形式的所述基团。下文提供每一类基团的优选取代基。为简便起见，术语芳基和杂芳基 将指如下文所提供的经取代或未经取代的型式。
芳基和杂芳基的取代基可变化且通常选自：-卤素、-氧基、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、 -SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、 -NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、 -S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4) 烷基，所述取代基的数目在零至芳族环系统上开放原子价(open valence)的总数的范围 内变化；且其中R′、R″和R_独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 未经取代的芳基和杂芳基、(未经取代的芳基)-C1-4烷基和未经取代的芳氧基-C1-4烷基。 其他适当的取代基包括通过具有1-4个碳原子的亚烷基系链连接至环原子的上述芳基取 代基的每一者。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可视情况经式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代 基置换，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，且q为0至2的整数。或者， 芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可视情况经式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其 中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，且r为 1至3的整数。如此形成的新环的一个单键可视情况经双键置换。或者，芳基或杂芳基 环的相邻原子上的两个取代基可视情况经式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基置换，其中s和t 独立地为0至3的整数，且X为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未经取代的C1-6烷基。
如本文所使用的术语“杂原子”意谓包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“医药学上可接受的盐”意谓包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐， 此视发现于本文所述的化合物上的特定取代基而定。当本发明化合物含有相对酸性的官 能基时，可通过使中性形式的所述化合物与足量所需碱净接触或于适当惰性溶剂中接触 获得碱加成盐。衍生自医药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、 亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等等。衍生自医药学上可接受的有机碱的盐包括 下述物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括经取代胺、环胺、天然存在的胺等等，诸如精 氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2- 二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、 组氨酸、海卓胺、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺(methylglucamine)、吗啉、哌嗪、哌啶、聚 胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺 (tromethamine)等等。当本发明化合物含有相对碱性的官能基时，可通过使中性形式的 所述化合物与足量所需酸净接触或于适当惰性溶剂中接触获得酸加成盐。医药学上可接 受的酸加成盐的实例包括衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单 氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等等的无机酸以及衍生自诸如乙 酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、酞酸、 苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等等的相对无毒有机酸的那些盐。也 包括诸如精氨酸盐等等的氨基酸盐，和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等等的有机酸的盐(例 如参看Berge，S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977， 66，1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许将化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸 性官能基。
中性形式的化合物可通过使其盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再 生。母体形式的化合物与各种盐形式的某些物理特性(诸如在极性溶剂中的溶解性)不 同，但另外出于本发明的目的，所述盐与母体形式的化合物相当。
除盐形式外，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药为在生理学 条件下易于经受化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，可在离体环境中通 过化学或生物化学方法将前药转化成本发明化合物。举例而言，当将前药放置于具有适 当酶或化学试剂的透皮贴片贮器中时，其可缓慢转化成本发明化合物。
本发明的某些化合物可以未溶剂化的形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。 总的来说，溶剂化形式与未溶剂化形式相当，且都意欲涵盖于本发明的范畴内。本发明 的某些化合物可以多晶形或非晶形的形式存在。一般来说，对于本发明所涵盖的用途而 言，所有物理形式都相当，且意欲处于本发明的范畴内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异 构物、几何异构物、区位异构物和个别异构物(例如单独的对映异构物)都意欲涵盖于 本发明的范畴内。本发明化合物也可在组成所述化合物的原子中的一个或一个以上处含 有非天然比例的原子同位素。举例而言，化合物可经诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14 (14C)的放射性同位素放射标记。本发明的范畴内意欲涵盖本发明化合物的所有同位素 变体(放射性或非放射性)。
本发明化合物的通用实施例
一方面，本发明提供具有下式的化合物：

及其医药学上可接受的盐。在式(I)中，A表示苯、含有1至3个氮原子的六元杂 环或含有1至4个氮原子、氧原子或硫原子的五元杂环；其具有0至4个选自以下基团 的取代基：卤素、氧基、RA、-ORA、N(RA)2、CO2RA、CON(RA)2、S(O)2RA、S(O)2N(RA)2、 X1ORA、X1CO2RA、X1CON(RA)2、X1N(RA)2，其中RA各独立地选自H、C1-8烷基、C2-8 烯基、C2-8炔基，或连接至相同原子的两个RA视情况组合形成3元、4元、5元、6元或 7元环；R表示选自由H和C1-4烷基组成的群组的成员；R1表示选自由卤素、C1-8烷基、 C2-8烯基和C2-8炔基组成的群组的成员；R2表示选自由下列各基团组成的群组的成员：H、 C1-8烷基、-X-OR2a、-X-SR2a、X-COR2a、-X-CO2R2a和-X-N(R2a)2，其中X为C1-8亚烷基 且R2a各独立地选自H和C1-8烷基组成的群组，或连接至相同氮原子的两个R2a基团视情 况组合形成4元、5元、6元或7元环。对于其中存在R2且R2非氢的实施例而言，所述 实施例的优选基团为R2所连接的碳具有(R)-立体化学构型的那些基团。
字母W表示具有选自(a)、(b)和(c)的式的部分：

其中波浪线表示与所述分子的剩余部分的连接点。
关于式(b)，符号Z1、Z2和Z3各独立地表示N、C或CH，但其限制条件为Z1、Z2 和Z3的两者不为N。吡啶基的氮可位于A环连接点的对位(Z1(4-吡啶基))、间位(Z2 (3-吡啶基))或邻位(Z3(2-吡啶基))。
关于式(a)和(b)，下标n为0至3的整数，且下标m为0至1的整数。在每一出 现之处，符号R4表示选自由下列各基团组成的群组的成员：卤素、-OR4a、-OC(O)R4a、 -NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、 -C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、 -S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、 -X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y。类似地， R4′表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-C(＝NH)R4a、-C(＝NR4c)R4a、 -C(＝NH)NR4aR4b、-C(＝NR4c)NR4aR4b、-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝NH)NR4aR4b、 -X2-C(＝NR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b和-C(＝NR4a)NR4a-Y；其中Y为视情况经 一至三个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五元或六元芳基、杂环基或芳基 -C1-2烷基：卤素、氧基、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、 S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、 -X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、 -X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、 -NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a和-NR4b-X1CONR4aR4b；X1和X2各为 独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的群组的成员；R4a和R4b各独 立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环 烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；R4c各独 立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、 C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，且当部分共用 R4或R4′取代基可与各自连接的原子组合时R4a、R4b和R4c的任两者视情况形成具有0至 2个作为环成员的额外杂原子的饱和或不饱和、四元至九元单环或双环。此外，R4a、R4b 和R4c各视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员进一步取代：-OH、氧基、 -Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、 -S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、 -C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、 -NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、 -NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和 -NRmS(O)2NHRm，其中Rm各独立地为未经取代的C1-6烷基、苯甲基，或与各自连接的原 子组合形成具有0至2个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或七元环。
接下来就式(c)而言，符号R5表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-R5a、 -CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(＝NR5a)NR5aR5b、-C(＝N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(＝NR5a)R5a、 -C(＝NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、 -X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、 -X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(＝NR5a)NR5aR5b、-Y1和-X3-Y1，其中Y1为视情况经一至三个 选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五或六元芳基或杂芳基环或芳基-C1-2烷 基：卤素、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、 -C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5c、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、 -X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、 -X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、 -O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a和 -NR5b-X3CONR5aR5b，其中X3各自为独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基 组成的群组的成员；R5a和R5b各独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、 C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4 烷基和芳氧基-C1-4烷基；R5c各独立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤 烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基 和芳氧基-C1-4烷基；且当部分共用R5取代基可与各自连接的原子组合时R5a、R5b和R5c 的任两者视情况形成具有0至1个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或 七元环。此外，R5a、R5b和R5c各视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员 进一步取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、 -SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、 -C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、 -NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、 -NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和 -NRnS(O)2NHRn，其中Rn各独立地为未经取代的C1-6烷基或苯甲基。
本发明的许多特定实施例都具有上式。在一组实施例中，W具有选自由(a)、(d)、 (e)和(c)组成的群组的式：

在另一组实施例中，W具有式(a)、(d)或(e)。在另一组实施例中，W具有式(c)。 在特定组的实施例中，n和m的至少一者为1，且R4和R4′各自可为关于本发明的全部范 畴所提供的任何取代基。在一组实施例中，R4′选自：

其中波浪线表示与所述化合物的剩余部分的连接点。
在另一组实施例中，n和m的至少一者为1，且R4和R4′各独立地选自由下列各基团 组成的群组：H、卤素、OR4a、C1-4烷基、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2N(R4aR4b)、NR4aR4b、 C1-4烷基OR4a、C1-4烷基NR4aR4b、C1-4烷基CO2R4a、OC1-4烷基OR4a、OC1-4烷基N(R4aN4b)、 N(R4a)C1-4烷基OR4b、N(R4a)C1-4烷基N(R4aR4b)、S(O)2C1-4烷基N(R4aR4b)、

；R4a各独立地为H或C1-4烷基；R4d各独立地选自由下列各基团组成的群组：H、 OH、NH2、N(CH3)2、CONH2和CON(CH3)2；且波浪线表示与所述分子的剩余部分的连 接点。
在另一组实施例中，n和m的至少一者为1，且R4和R4′各选自由下列各基团组成的 群组：

；且波浪线表示与所述分子的剩余部分的连接点。
在其他实施例中，提供R4′连接于环与A相对的位置处的式I化合物。在其他实施例 中，提供R4连接于环与A相邻的位置处的式I化合物。在这些实施例中，提供Y视情况 经选自由下列各基团组成的群组的成员取代的特定实施例：苯基、苯甲基、吡啶基、吡 啶基甲基、嘧啶基、吡唑基、三唑基和咪唑基。A优选表示苯或含有1至3个氮原子的 六元杂环。一组实施例为A选自由下列各物组成的群组的那些实施例：苯、吡啶、嘧啶、 吡嗪、吗啉-3-酮、哌嗪-2-酮、吡啶-2-酮、哌啶、吗啉和哌嗪。又一组实施例为A选自 由下列各物组成的群组的那些实施例：

n为0至3的整数；R3各独立地选自由下列各基团组成的群组：卤素、C1-8烷基、 C2-8烯基、C2-8炔基、OR3a、N(R3a)2、X0CO2R3a、X0CON(R3a)2、SO2C1-4、SO2N(R3a)2； R3a各独立地选自由H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基组成的群组；且X0为一键结或C1-8 亚烷基；且虚线表示与A的连接点，且波浪线表示与所述分子的剩余部分的连接点。
一方面，本发明提供具有下式的化合物：

及其医药学上可接受的盐。在式(I)中，R表示选自由H和C1-4烷基组成的群组的 成员；R1表示选自由卤素、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基组成的群组的成员；R2表示 选自由下列各基团组成的群组的成员：H、C1-8烷基、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、 -X-CO2R2a和-X-N(R2a)2；其中X为C1-8亚烷基，且R2a各独立地选自由H和C1-8烷基组 成的群组，或连接至相同氮原子的两个R2a基团视情况组合形成4元、5元、6元或7元 环。符号R3表示选自由H和卤素组成的群组的成员。
字母W表示具有选自(a)、(b)和(c)的式的部分：

关于式(b)，符号Z1、Z2和Z3各独立地表示N、C或CH，但其限制条件为Z1、Z2 和Z3的两者不为N。
关于式(a)和(b)，下标n为0至3的整数，且下标m为0至1的整数。在每一出 现之处，符号R4表示选自由下列各基团组成的群组的成员：卤素、-OR4a、-OC(O)R4a、 -NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、 -C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、 -S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、 -X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y。类似地， R4′表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-C(＝NH)R4a、-C(＝NR4c)R4a、 -C(＝NH)NR4aR4b、-C(＝NR4c)NR4aR4b、-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝NH)NR4aR4b、 -X2-C(＝NR4c)NR4aR4b、X2-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b和-C(＝NR4a)NR4a-Y，其中Y为视情况经 一至三个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五元或六元芳基、杂环基或芳基 -C1-2烷基：卤素、氧基、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、 S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、 -X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、 -X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、 -NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a和-NR4b-X1CONR4aR4b；X1和X2各自 为独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的群组的成员；R4a和R4b各 独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂 环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；R4c各 独立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷 基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，且当部分共 用R4或R4′取代基可与各自连接的原子组合时R4a、R4b和R4c的任两者视情况形成具有0 至2个作为环成员的额外杂原子的饱和或不饱和、四元至九元单环或双环。此外，R4a、 R4b和R4c各视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员进一步取代：-OH、 氧基、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、 -S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、 -C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、 -NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、 -NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和 -NRmS(O)2NHRm，其中Rm各独立地为未经取代的C1-6烷基、苯甲基，或与各自连接的原 子组合形成具有0至2个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或七元环。
接下来就式(c)而言，符号R5表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-R5a、 -CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(＝NH)NR5aR5b、-C(＝NR5c)NR5aR5b、 -C(＝N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(＝NR5a)R5a、-C(＝NR5a)Y′、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、 -X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、 -X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(＝NR5a)NR5aR5b、-Y1和 -X3-Y1；其中Y1为视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五或 六元芳基或杂芳基环或芳基-C1-2烷基：卤素、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、 -CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5c、-X3OR5a、 -X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、 -X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、 -O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、 -NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a和-NR5b-X3CONR5aR5b，其中X3各自为独立地选自由 C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的群组的成员；R5a和R5b各独立地选自由下列 各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；R5c各独立地选自由下列各 基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔 基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，且当部分共用R5取代基可与各自 连接的原子组合时R5a、R5b和R5c的任两者视情况形成具有0至1个作为环成员的额外 杂原子的饱和四元、五元、六元或七元环。此外，R5a、R5b和R5c各视情况经一至三个选 自由下列各基团组成的群组的成员进一步取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、 -SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、 -NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、 -NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、 -NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、 -N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中Rn各独立地为未经取代的C1-6烷基或苯 甲基。
本发明的许多其他实施例都具有上式。在一组实施例中，W具有式(a)。在另一组 实施例中，下标m为1。在另一组实施例中，R4′可为关于本发明的全部范畴所提供的任 何取代基。在一组实施例中，R4′选自：

其中波浪线表示与所述化合物的剩余部分的连接点。R4′更优选连接于苯环上与A环 连接点相对的位置处。
一方面，本发明提供具有下式的化合物：

及其医药学上可接受的盐。在式(I)中，A表示含有1至4个氮原子、氧原子或硫 原子的五元杂环；其具有0至4个选自下列基团的取代基：卤素、氧基、RA、-ORA、N(RA)2、 CO2RA、CON(RA)2、S(O)2RA、S(O)2N(RA)2、X1ORA、X1CO2RA、X1CON(RA)2、X1N(RA)2， 其中RA各独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，或连接至相同原子的两个RA 视情况组合形成3元、4元、5元、6元或7元环。在一组实施例中，A选自由下列各物 组成的群组：异恶唑、异噻唑、吡唑、咪唑、恶唑、噻唑、异恶唑啉、吡唑啉、咪唑啉、 1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-恶二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-恶二唑、1，2，4-噻二唑、吡唑 -5-酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷-2，4-二酮、吡咯烷、吡咯、呋喃和噻吩。R表示选自由 H和C1-4烷基组成的群组的成员；R1表示选自由卤素、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基组 成的群组的成员；R2表示选自由下列各基团组成的群组的成员：H、C1-8烷基、-X-OR2a、 -X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2a和-X-N(R2a)2；其中X为C1-8亚烷基且R2a各独立地选自 由H和C1-8烷基组成的群组，或连接至相同氮原子的两个R2a基团视情况组合形成4元、 5元、6元或7元环。
字母W表示具有选自(a)、(b)和(c)的式的部分：

关于式(b)，符号Z1、Z2和Z3各独立地表示N、C或CH，但其限制条件为Z1、Z2 和Z3的两者不为N。
关于式(a)和(b)，下标n为0至3的整数，且下标m为0至1的整数。在每一出 现之处，符号R4表示选自由下列各基团组成的群组的成员：卤素、-OR4a、-OC(O)R4a、 -NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、 -C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、 -S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、 -X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y。类似地， R4′表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-C(＝NH)R4a、-C(＝NR4c)R4a、 -C(＝NH)NR4aR4b、-C(＝NR4c)NR4aR4b、-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝NH)NR4aR4b、 -X2-C(＝NR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b和-C(＝NR4a)NR4a-Y，其中Y为视情况经 一至三个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五元或六元芳基、杂环基或芳基 -C1-2-烷基：卤素、氧基、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、 S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、 -X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、 -X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、 -NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a和-NR4b-X1CONR4aR4b；X1和X2各自 为独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的群组的成员；R4a和R4b各 独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂 环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；R4c各 独立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷 基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，且当部分共 用R4或R4′取代基可与各自连接的原子组合时R4a、R4b和R4c的任两者视情况形成具有0 至2个作为环成员的额外杂原子的饱和或不饱和、四元至九元单环或双环。此外，R4a、 R4b和R4c各视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员进一步取代：-OH、 氧基、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、 -S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、 -C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、 -NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、 -NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和 -NRmS(O)2NHRm，其中Rm各独立地为未经取代的C1-6烷基、苯甲基，或与各自连接的原 子组合形成具有0至2个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或七元环。
接下来就式(c)而言，符号R5表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-R5a、 -CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(＝NH)NR5aR5b、-C(＝NR5c)NR5aR5b、 -C(＝N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(＝NR5a)R5a、-C(＝NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、 -X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、 -X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(＝NR5a)NR5aR5b、-Y1和 -X3-Y1，其中Y1为视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五或 六元芳基或杂芳基环或芳基-C1-2烷基：卤素、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、 -CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5c、-X3OR5a、 -X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、 -X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、 -O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、 -NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a和-NR5b-X3CONR5aR5b，其中X3各自为独立地选自由 C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的群组的成员；R5a和R5b各独立地选自由下列 各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；R5c各独立地选自由下列各 基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔 基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；且当部分共用R5取代基可与各自 连接的原子组合时R5a、R5b和R5c的任两者视情况形成具有0至1个作为环成员的额外 杂原子的饱和四元、五元、六元或七元环。此外，R5a、R5b和R5c各视情况经一至三个选 自由下列各基团组成的群组的成员进一步取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、 -SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、 -NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、 -NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、 -NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、 -N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中Rn各独立地为未经取代的C1-6烷基或苯 甲基。
本发明的许多特定实施例都具有上式。在一组实施例中，A选自由下列各物组成的 群组：

；R3各独立地选自由下列各基团组成的群组：卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 OR3a、N(R3a)2、X0CO2R3a、X0CON(R3a)2、SO2C1-4、SO2N(R3a)2；R3a各独立地选自由H、 C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基组成的群组；且X0为一键结或C1-8亚烷基；且虚线表示 与A的连接点，且波浪线表示与所述分子的剩余部分的连接点。在另一组实施例中，W 具有式(a)。在另一组实施例中，下标m为1。在另一组实施例中，R4′可为关于本发明 的全部范畴所提供的任何取代基。在一组实施例中，R4′选自：

其中波浪线表示与化合物的剩余部分的连接点。更优选R4′连接于苯环与A环连接点 相对的位置处。在另一组实施例中，下标n为0至1的整数。在另一组实施例中，n为1； R4连接于苯环与A相邻的位置处，且R4′连接于苯环与A相对的位置处。在一组实施例 中，R4选自由下列各基团组成的群组：卤素、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、 -NR4aY和-SY。
在另一组实施例中，m为0或1，n为0、1或2，且至少一个R4选自由下列各基团 组成的群组：

其中波浪线表示与化合物的剩余部分的连接点。
在另一组实施例中，m为0或1；n为0、1或2；且至少一个R4选自由下列基团组 成的群组：-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y，其中Y为视情况经取 代的选自由苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶基甲基、嘧啶基和吡唑基组成的群组的成员。 R4更优选选自由-Y、-X1-Y、-O-Y和-NR4aY组成的群组，其中Y为视情况经取代的选自 由苯基、苯甲基、吡啶基和吡啶基甲基组成的群组的成员。也另外优选可选择的取代基 选自由下列各基团组成的群组的那些实施例：卤素、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、 -CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4a和-X1NR4aR4b。
在其他实施例中，提供存在R2且连接于R2的碳具有R构型的式I化合物。提供R3 不为H且连接于R3的碳具有R构型的其他实施例。
在其他实施例中，提供W具有式(b)的式I化合物。在这一组实施例中，提供Z1 为N的特定实施例。提供Z2为N的其他实施例。提供Z3为N的其他实施例。
在另一组实施例中，下标m为1。在另一组实施例中，R4′可为关于本发明的全部范 畴所提供的任何取代基。在一组实施例中，R4′选自：

其中波浪线表示与化合物的剩余部分的连接点。R4′更优选连接于吡啶基环与A环连 接点相对的位置处。在另一组实施例中，下标n为0至1的整数。在另一组实施例中，n 为1；R4连接于吡啶基环与A相邻的位置处，且R4′连接于吡啶基环与A相对的位置处。 在一组实施例中，R4选自由下列基团组成的群组：卤素、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、 -X1-Y、-O-Y、-NR4aY和-SY。
在另一组实施例中，m为0或1，n为0、1或2，且至少一个R4选自由下列基团组 成的群组：

其中波浪线表示与化合物的剩余部分的连接点。
在另一组实施例中，m为0或1；n为0、1或2；且至少一个R4选自由下列基团组 成的群组：-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y，其中Y为视情况经取 代的选自由苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶基甲基、嘧啶基和吡唑基组成的群组的成员。 R4更优选选自由-Y、-X1-Y、-O-Y和-NR4aY组成的群组，其中Y为视情况经取代的选自 由苯基、苯甲基、吡啶基和吡啶基甲基组成的群组的成员。也另外优选可选择的取代基 选自由下列各基团组成的群组的那些实施例：卤素、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、 -CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4a和-X1NR4aR4b。
在其他实施例中，提供W具有式(c)的式I化合物。提供Y1选自由视情况经取代 的苯基和视情况经取代的吡啶基组成的群组的其他实施例。提供R5选自由-R5a、 -C(＝NH)NR5aR5b、-C(＝NH)R5a、-C(＝NH)Y1和-X3-Y1组成的群组的其他实施例。
一方面，本发明提供具有下式的化合物：

及其医药学上可接受的盐。在式(I)中，R表示选自由H和C1-4烷基组成的群组的 成员；R1表示选自由卤素、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基组成的群组的成员；R2表示 选自由下列各基团组成的群组的成员：H、C1-8烷基、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、 -X-CO2R2a和-X-N(R2a)2；其中X为C1-8亚烷基，且R2a各独立地选自由H和C1-8烷基组 成的群组，或连接至相同氮原子的两个R2a基团视情况组合形成4元、5元、6元或7元 环。式(I)中的每一条虚线独立地表示可选择的键结，且应了解仅存在一个可选择的键 结。符号R3表示选自由H和C1-4烷基组成的群组的成员；或当另外连接R3的环中存在 碳碳双键时不存在R3。对于存在R2或存在R3且其不为H的实施例而言，一组优选的实 施例是连接于R2或R3的碳具有(R)-立体化学构型的那些实施例。
字母W表示具有选自(a)、(b)和(c)的式的部分：

关于式(b)，符号Z1、Z2和Z3各独立地表示N、C或CH，但其限制条件为Z1、Z2 和Z3的两者不为N。吡啶基氮可位于异恶唑或异恶唑啉环连接点的对位(Z1(4-吡啶基))、 间位(Z2(3-吡啶基))或邻位(Z3(2-吡啶基))。
关于式(a)和(b)，下标n为0至3的整数，且下标m为0至1的整数。在每一出 现之处，符号R4表示选自由下列各基团组成的群组的成员：卤素、-OR4a、-OC(O)R4a、 -NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、 -C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、 -S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、 -X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y。类似地， R4′表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-C(＝NH)R4a、-C(＝NR4c)R4a、 -C(＝NH)NR4aR4b、-C(＝NR4c)NR4aR4b、-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝NH)NR4aR4b、 -X2-C(＝NR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b和-C(＝NR4a)NR4a-Y，其中Y为视情况经 一至三个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五元或六元芳基、杂环基或芳基 -C1-2烷基：卤素、氧基、-OR4a、-OC(O)R4a，-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、 S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、 -X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、 -X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、 -X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、 -X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、 -NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a和-NR4b-X1CONR4aR4b；X1和X2各为 独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的群组的成员；R4a和R4b各独 立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环 烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；R4c各独 立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、 C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，且当部分共用 R4或R4′取代基可与各自连接的原子组合时R4a、R4b和R4c的任两者视情况形成具有0至 2个作为环成员的额外杂原子的饱和或不饱和、四元至九元单环或双环。此外，R4a、R4b 和R4c各视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员进一步取代：-OH、氧基、 -Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、 -S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、 -C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、 -NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、 -NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和 -NRmS(O)2NHRm，其中Rm各独立地为未经取代的C1-6烷基、苯甲基，或与各自连接的原 子组合形成具有0至2个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或七元环。
接下来就式(c)而言，符号R5表示选自由下列各基团组成的群组的成员：-R5a、 -CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(＝NR5a)NR5aR5b、-C(＝N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(＝NR5a)R5a、 -C(＝NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、 -X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、 -X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(＝NR5a)NR5aR5b、-Y1和-X3-Y1，其中Y1为视情况经一至三个 选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五或六元芳基或杂芳基环或芳基-C1-2烷 基：卤素、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、 -C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5c、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、 -X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、 -X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、 -O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a和 -NR5b-X3CONR5aR5b，其中X3各自为独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基 组成的群组的成员；R5a和R5b各独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、 C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4 烷基和芳氧基-C1-4烷基；R5c各独立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤 烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基 和芳氧基-C1-4烷基；且当部分共用R5取代基可与各自连接的原子组合时R5a、R5b和R5c 的任两者视情况形成具有0至1个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或 七元环。此外，R5a、R5b和R5c各视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员 进一步取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、 -SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、 -C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、 -NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、 -NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和 -NRnS(O)2NHRn，其中Rn各独立地为未经取代的C1-6烷基或苯甲基。
本发明的许多特定实施例都具有上式。在一组实施例中，W具有式(a)。在另一组 实施例中，下标m为1。在另一组实施例中，R4′可为关于本发明的全部范畴所提供的任 何取代基。在一组实施例中，R4′选自：

其中波浪线表示与化合物的剩余部分的连接点。R4′更优选连接于苯环与异恶唑或异 恶唑啉环连接点相对的位置处。在另一组实施例中，下标n为0至1的整数。在另一组 实施例中，n为1；R4连接于苯环与异恶唑或异恶唑啉环相邻的位置处，且R4′连接于苯 环与异恶唑或异恶唑啉环相对的位置处。在一组实施例中，R4选自由下列基团组成的群 组：卤素、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY和-SY。
在另一组实施例中，m为0或1；n为0、1或2；且至少一个R4选自由下列基团组 成的群组：

其中波浪线表示与化合物的剩余部分的连接点。
在另一组实施例中，m为0或1；n为0、1或2；且至少一个R4选自由下列基团组 成的群组：-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y，其中Y为视情况经取 代的选自由苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶基甲基、嘧啶基和吡唑基组成的群组的成员。 R4更优选选自由-Y、-X1-Y、-O-Y和-NR4aY组成的群组，其中Y为视情况经取代的选自 由苯基、苯甲基、吡啶基和吡啶基甲基组成的群组的成员。也另外优选可选择的取代基 选自由下列各基团组成的群组的那些实施例：卤素、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、 -CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4a和-X1NR4aR4b。
在其他实施例中，提供R2存在且连接于R2的碳具有R构型的式I化合物。提供R3 不为H且连接于R3的碳具有R构型的其他实施例。
在其他实施例中，提供式I化合物，其中W具有式(b)。在这一组实施例中，提供 Z1为N的特定实施例。提供Z2为N的其他实施例。提供Z3为N的其他实施例。
在另一组实施例中，下标m为1。在另一组实施例中，R4可为关于本发明的全部范 畴所提供的任何取代基。在一组实施例中，R4选自：

其中波浪线表示与化合物的剩余部分的连接点。R4′更优选连接于吡啶基环与异恶唑 或异恶唑啉环连接点相对的位置处。在另一组实施例中，下标n为0至1的整数。在另 一组实施例中，n为1；R4连接于吡啶基环与异恶唑或异恶唑啉环相邻的位置处，且R4′ 连接于吡啶基环与异恶唑或异恶唑啉环相对的位置处。在一组实施例中，R4选自由下列 基团组成的群组：卤素、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY和-SY。
在另一组实施例中，m为0或1；n为0、1或2；且至少一个R4选自由下列基团组 成的群组：

其中波浪线表示与化合物的剩余部分的连接点。
在另一组实施例中，m为0或1；n为1、2或3；且至少一个R4选自由下列基团组 成的群组：-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y，其中Y为视情况经取 代的选自由苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶基甲基、嘧啶基和吡唑基组成的群组的成员。 R4更优选选自由-Y、-X1-Y、-O-Y和-NR4aY组成的群组，其中Y为视情况经取代的选自 由苯基、苯甲基、吡啶基和吡啶基甲基组成的群组的成员。也另外优选可选择的取代基 选自由下列各基团组成的群组的那些实施例：卤素、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、 -CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4a和-X1NR4aR4b。
在其他实施例中，提供W具有式(c)的式I化合物。提供Y1选自由视情况经取代 的苯基和视情况经取代的吡啶基组成的群组的其他实施例。提供R5选自由-R5a、 -C(＝NH)NR5aR5b、-C(＝NH)R5a、-C(＝NH)Y1和-X3-Y1组成的群组的其他实施例。
在本发明内，下列实例中所提供的化合物连同其医药学上可接受的盐各为优选实施 例。优选的式(I)化合物的实例包括：
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-溴-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯氧基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸甲基-{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰 胺；
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨基-甲基}- 哌啶4-羧酸乙酯；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚氨基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚吖丁啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 甲基-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-乙基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸甲基-{3-[4-(N-甲基-N-丙基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-异恶唑-5-基 甲基)-甲基-酰胺；
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨基-甲基}- 哌啶-4-羧酸酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-异恶唑-5-基甲基)- 甲基-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸甲基-{3-[4-(N-甲基-N-丙-2-炔基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)-酰 胺；
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)-酰胺；
(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙 基)-酰胺；
(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-甲基硫基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-苯基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(5-甲基-3-苯基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-苯基-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-对甲苯基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(5-甲基-3-对甲苯基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-对甲苯基-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-甲氧基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氯-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯甲酸甲酯；
4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯甲酸甲酯；
4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯甲酸；
4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯甲酸；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氨基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-苯基}-异恶唑-5-基甲 基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-乙基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-异丙基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(亚氨基-苯基-甲基)-哌啶-4-基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(亚氨基-吡啶-2-基-甲基)-哌啶-4-基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-哌啶-4-基-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-乙基-哌啶-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(亚氨基-苯基-甲基)-哌啶-4-基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲酰基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-氯-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲基硫基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-4-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-3-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-氮杂环庚烷-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-5′-甲氧基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-羟甲基-4′-甲氧基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-5′-甲氧基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-2-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯甲基氨基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯基氨基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(2-氨基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(5-氧基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷(oxazepin)-4-基)-苯 基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯基氨基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯甲基氨基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
2-[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基氨基]-苯甲酸 甲酯；
3-[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基氨基]-苯甲酸 甲酯；
4-[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基氨基]-苯甲酸 甲酯；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-吡啶-4-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；和
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-吡啶-3-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺。
更优选的式(I)化合物的实例包括：
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨基-甲 基}-哌啶-4-羧酸乙酯；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基-N-丙-2-炔基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基-N-丙-2-炔基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
1-{[4-(5-{{(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨 基-甲基}-哌啶-4-羧酸酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-氟-苯基]-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢 -异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-吗啉-4-基-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-吗啉-4-基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2- 基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯 基}-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯 基}-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氮杂环庚烷-1-基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-氨基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲氧基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲氧基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-氯-2′-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-氧基-哌啶-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺； 和
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(3-氧基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺。
尤其优选的式(I)化合物的实例包括：
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氰基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基-N-丙基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-乙基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氰基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
1-{{4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨基-甲基}-哌啶 -4-羧酸乙酯；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚氨基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚吖丁啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-乙基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基-N-丙基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-异恶唑-5-基 甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-异恶唑-5-基甲 基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸甲基-{3-[4-(N-甲基甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)-酰胺；
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基}- 乙基)-酰胺；
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)- 酰胺；
(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{5-甲基-3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨 基-甲基}-哌啶-4-羧酸乙酯；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚氨基-甲基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚吖丁啶-1-基-甲基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-乙基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-5-甲基-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{5-甲基-3-[4-(N-甲基甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-吗啉-4-基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯 基}-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氮杂环庚烷-1-基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯 基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氮杂环庚烷-1-基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氮杂环庚烷-1-基-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-吗啉-4-基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-吗啉-4-基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-吗啉-4-基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-异丙氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-异丙氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-异丙氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环戊氧基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环戊氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环戊氧基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环己氧基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环己氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环己氧基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-甲氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-乙氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-异丙氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-异丙氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-异丙氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-异丙氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-苯氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-苯氧基-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-苯氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-甲基硫基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲基硫基-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-甲基硫基-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-甲基硫基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-甲基硫基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲基硫基-苯基]-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-甲基硫基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氨基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-羰基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-4-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-哌啶-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2′-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-甲氧基-2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-氯-2′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-氯-2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲酰基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-甲氧基-2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-4′-甲氧基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-甲氧基-2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-2-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基)-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
4-[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基]-3-氧基-哌嗪 -1-羧酸苯甲酯；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(3-氧基-吗啉-4-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(3-甲基-2-氧基-咪唑烷-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(5-氧基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(吡啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-4-基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺；和
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺。
5-氯-N-((3-(4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；
5-氯-N-((3-(4-(3-氟-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(5-氟-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(3-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(3-甲氧基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(3-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(4-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(5-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(5-甲氧基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((3-(4-碘苯基)异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(3-氟-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(3-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(3-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(3-甲氧基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(4-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(5-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(5-甲氧基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(5-氟-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(2-氧基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(3-氧基吗啉基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(3-氧基硫代吗啉基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(5-氧基-1，4-氧杂氮杂环庚烷基-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻 吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(2-氟-4-碘苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(3-氧基吗啉基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(2-羟基-4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基) 甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(5-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((3-(6-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
N-((1-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
N-((1-(4-(N-乙基-N-甲基甲脒基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
N-((1-(4-(N-甲基-N-丙基甲脒基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
N-((1-(4-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甲脒基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩 -2-羧酰胺；
N-((1-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰 胺；
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；
N-((1-(4-(N，N-二甲基甲脒基)-2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰 胺；
N-((1-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)-2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩 -2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻 吩-2-羧酰胺；
N-((1-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；
N-((1-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((5-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((5-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((3-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；
5-氯-N-((3-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((2-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((2-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)恶唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((2-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)恶唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((2-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)恶唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
1-((4-(4-((2-氯噻吩-5-羧酰胺基)甲基)恶唑-2-基)苯基)(亚氨基)甲基)哌啶-4-羧酸乙 酯；
N-((2-(4-(N-乙基-N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
N-((2-(4-(N-甲基-N-丙基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
N-((2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2- 羧酰胺；
N-((2-(4-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰 胺；
1-((4-(4-((2-氯噻吩-5-羧酰胺基)甲基)恶唑-2-基)苯基)(亚氨基)甲基)哌啶-4-羧酰胺；
N-((2-(4-(N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
N-((2-(4-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰 胺；
N-((2-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((2-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((2-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻唑1-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((2-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
1-((4-(4-((2-氯噻吩-5-羧酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)(亚氨基)甲基)哌啶-4-羧酸乙 酯；
N-((2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2- 羧酰胺；
N-((2-(4-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰 胺；
N-((2-(4-(N-甲基-N-(丙-2-炔基)甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
N-((2-(4-(N-甲基甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((4-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)恶唑-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((4-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)噻唑-2-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((4-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)噻唑-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((4-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((4-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((1-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；
N-((1-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((5-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((5-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((5-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((5-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-2-氟苯基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((5-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-氟苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((3-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-4-氟苯基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-4-氟苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-4-氟苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-((3-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)苯基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻 吩-2-羧酰胺；
N-((1-(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧 酰胺；
N-((1-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((1-(6-吗啉并吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(6-(3-氧基吗啉基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(6-(2-氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(6-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((1-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((1-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(喹啉-6-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺；
N-((3-(4-((2-羟丙基)氨甲酰基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-((3-(4-(3-甲基吡啶-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；
5-氯-N-((3-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；
5-氯-N-((3-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺；和
5-氯-N-((3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺。
上文所列的所有优选、更优选且最优选的化合物都为因子Xa的选择性抑制剂。
组合物
本发明另外提供组合物，其包含一种或一种以上的式(I)化合物或其互变异构体或 医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂。应了解可使本发明的式(I)化合物在官 能基处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的前药衍生物。所述前药的实例包括生 理学上可接受且代谢不稳定的酯衍生物，诸如衍生自所述化合物的羟基的甲氧基甲酯、 甲基硫代甲酯或特戊酰氧基甲酯，或衍生自所述化合物的氨基的氨基甲酰基部分。此外， 与代谢不稳定的酯或氨基甲酸酯类似，能够在体内产生式(I)的母体化合物的任何生理 学可接受的式(I)化合物的等价物都处于本发明的范畴内。
如果将本发明化合物的医药学上可接受的盐用于这些组合物中，则所述盐优选衍生 自无机或有机酸和碱。所述酸盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷 丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐 (glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢 碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、 草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙 酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐；碱 金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，诸如二 环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺；和与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。
而且，可用诸如下列物质之试剂使碱性含氮基团季铵化：较低碳数烷基卤化物，诸 如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，诸如硫酸二甲酯、 硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、十四烷基和 硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，诸如苯甲基和苯乙基溴化物等等。由 此获得水溶性或油溶性或可分散性产物。
用于本发明的组合物和方法中的化合物也可通过附加适当的官能基而修饰以增强选 择性生物学特性。此项技术中已知这些修饰，且包括增加进入指定生物系统(例如血液 系统、淋巴系统、中枢神经系统等)中的生物学穿透性、增加口服可用性、增加溶解性 以允许通过注射投药、改变新陈代谢和改变排泄速率的那些修饰。
本发明的医药组合物可通过诸如常规制粒、混合、溶解、封装、冻干或乳化方法等 此项技术中熟知的方法加以制造。可将组合物制成多种形式，包括颗粒、沉淀物或微粒、 粉末(包括冻干粉、经旋转干燥的粉末或喷雾干燥的粉末、无定形粉末)、片剂、胶囊、 糖浆、栓剂、注射液、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。调配物可视情况含有稳定剂、pH修 饰剂、表面活性剂、生物可用性修饰剂及其组合。
可使用诸如油、水、醇及其组合的无菌液体将医药调配物制备成液体悬浮液或溶液。 可加入医药学上适当的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂以用于经口或非经肠投药。悬浮液 可包括油类，诸如花生油、芝麻油、棉籽油、谷物油和橄榄油。悬浮液制剂也可含有脂 肪酸酯，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮 液调配物可包括醇类，诸如乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇。醚类(诸如聚(乙 二醇))、石油烃(诸如矿物油和矿脂)和水也可用于悬浮液调配物中。
可用于这些组合物中的医药学上可接受的载剂包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、 卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山 梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物)、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、 磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶状二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、 基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌 段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
根据优选实施例，调配本发明的组合物用于医药投药于哺乳动物、优选为人类。本 发明的所述医药组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道 或通过植入式贮器投药。如本文所使用的术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌内、关 节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅骨内注射或输注技术。优选经口或经 静脉内投与组合物。本发明的调配物可设计成短效、快速释放或长效形式。此外，可以 局部而非全身方式投与化合物，诸如作为持续释放的调配物投药(例如注射)。
本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据此项 技术中已知的技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂也可为无 毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为1，3-丁二醇中的 溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏(Ringer’s)溶液和等渗氯化钠溶液。 此外，通常将无菌非挥发性油用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用包括合成单或 二甘油酯的任何温和的非挥发性油。由于诸如橄榄油或蓖麻油、尤其其聚氧乙基化型式 为天然的医药学上可接受的油，故诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制备可注 射物。这些油溶液或悬浮液也可含有通常用于调配包括乳液和悬浮液的医药学上可接受 的剂型的长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似分散剂。通常用于制造医药 学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用表面活性剂(诸如Tween和Span)及其 他乳化剂或生物可用性增强剂也可用于调配目的。可调配化合物以通过注射(诸如快速 注射)或连续输注来非经肠投药。用于注射的单位剂型可在安瓿或多剂量容器中。
本发明的医药组合物可为任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、水性悬浮液或 溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖或玉米淀粉。通常也加入润 滑剂，诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当 需要水性悬浮液用于口服使用时，使活性成份与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，则也 可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的医药组合物可为用于经直肠投药的栓剂形式。可通过使药剂与在室 温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠内熔化以释放药物的适当非刺激性赋 形剂混合来制备所述栓剂。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
尤其当治疗目标包括易于通过局部施用到达的区域或器官(包括眼部、皮肤或下肠 道的疾病)时，本发明的医药组合物也可为局部形式。易于制备适当的局部调配物用于 每一所述区域或器官。
可以直肠栓剂调配物(参看上文)或适当的灌肠剂调配物形式实现对下肠道的局部 应用。也可使用局部透皮贴片。对于局部应用而言，可将医药组合物调配成含有悬浮或 溶解于一种或一种以上载剂中的活性组份的适当软膏。用于本发明化合物的局部投药的 载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合 物、乳化蜡和水。或者，可将医药组合物调配成含有悬浮或溶解于一种或一种以上医药 学上可接受的载剂中的活性组份的适当洗液或乳膏。适当的载剂包括矿物油、山梨醇单 硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯、蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼部使用而言，可将医药组合物调配成在等渗、pH经调节的无菌盐水中的微粉 化悬浮液，或优选调配成在等渗、pH经调节的无菌盐水中的溶液，其含或不含防腐剂(诸 如苯扎氯铵)。或者，对于眼部使用而言，可将医药组合物调配成诸如矿脂的软膏。
本发明的医药组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入剂投药。所述组合物可根据医药调 配技术中已知的技术制备，且可使用苯甲醇或其他适当的防腐剂、用于增强生物可用性 的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂将其制备成于盐水中的溶液。
含有有效量的任何上述剂型都处于常规实验的范围内和本发明的范畴内。治疗有效 剂量可视投药途径和剂型而变化。本发明的优选化合物为展示高治疗指数的调配物。治 疗指数是毒性作用与治疗作用之间的剂量比率，其可表示为LD50与ED50之间的比率。 LD50为致使群体的50％死亡的剂量，且ED50为对于群体的50％治疗有效的剂量。LD50 和ED50都是通过标准医药程序于动物细胞培养或实验动物中测定。
除上文所述的那些代表性剂型外，医药学上可接受的赋形剂和载剂和剂型通常已为 所属领域技术人员所知且包括于本发明中。应了解，对于任何特定的患者而言，特定剂 量和治疗方案将视多种因素而定，所述因素包括所使用的特定化合物的活性、患者的年 龄、体重、一般健康情况、性别和饮食和投药时间、排泄速率、药物合用、治疗医生的 判断和待治疗的特定疾病的严重程度。活性成份的量也将视组合物中的特定化合物和(如 果存在)其他治疗剂而定。
使用方法
本发明提供在有此需要的患者(例如人类或非人类)中抑制或降低因子Xa活性以及 治疗或改善与因子Xa相关的状态、症状、病症或疾病的方法。在本发明的上下文中“治 疗”意谓减轻与病症或疾病相关的症状，或中止所述症状的进一步发展或恶化，或防止 或预防所述疾病或病症。
术语“哺乳动物”包括表达因子Xa的有机体。哺乳动物的实例包括小鼠、大鼠、牛、 绵羊、猪、山羊、马、熊、猴、狗、猫且优选为人类。此定义中也包括表达因子Xa的转 基因有机体。
本发明的方法包含将有效量的本文所述的化合物或组合物投与哺乳动物或非人类动 物。如本文所使用的本发明化合物或组合物的“有效量”包括拮抗或抑制因子Xa的所述 量。拮抗或抑制因子Xa的量可(例如)通过能够测定因子Xa活性的任何分析(包括下 文作为说明性测试方法描述者)检测。有效量也可包括改善可通过抑制因子Xa治疗的与 因子Xa相关的病症的症状的量。因此，“因子Xa的拮抗剂”包括与因子Xa相互作用并 调节(例如抑制或降低)第二化合物(例如另一因子Xa配体)与因子Xa相互作用的能 力的化合物。结合因子Xa的化合物优选为因子Xa的拮抗剂。术语“结合因子Xa的化 合物”(例如展示与受体的结合亲和性)包括与因子Xa相互作用从而引起对因子Xa活 性的调节的那些化合物。结合因子Xa的化合物可使用体外(例如基于细胞和基于非细胞) 或体内方法识别。体外方法的描述提供于下文中。
如通过实例中所述的任何分析方法所测量，本文所述的方法和组合物中所存在的化 合物的量应足以使病症的严重程度可检测地降低。所需因子Xa调节剂的量将视用于指定 细胞类型的调节剂的效用和治疗病症所需时间的长度而定。在某些实施例中，本发明的 组合物可另外包含另一治疗剂。当使用第二药剂时，所述第二药剂可作为单独剂型或作 为具有本发明化合物或组合物的单一剂型的部分投药。尽管本发明化合物中的一种或一 种以上可用于治疗病症、疾病或症状的单一疗法应用中，但其也用于组合疗法中，其中 本发明化合物或组合物(治疗剂)的使用与一种或一种以上用于治疗相同和/或其他类型 病症、症状和疾病的其他治疗剂的使用组合。组合疗法包括同时或依次投与两种或两种 以上的治疗剂。所述治疗剂可以任何次序投药。另外，多种治疗剂可组合成可投与患者 的单一组合物。举例而言，单一医药组合物可包含根据式I的化合物或其医药学上可接 受的盐或溶剂化物、另一治疗剂(例如甲氨喋呤(methotrexate))或其医药学上可接受 的盐或溶剂化物和医药学上可接受的赋形剂或载剂。
本发明包含具有式I的化合物；用于制造本发明化合物的方法；由至少一种本发明 化合物和至少一种医药学上可接受的载剂或赋形剂制造医药组合物的方法；和使用一种 或一种以上的本发明化合物治疗多种病症、症状和疾病(例如发炎、自体免疫、神经学、 神经退化、肿瘤和心血管)的方法，所述病症、症状和疾病诸如为RA、骨关节炎、肠易 激疾病(IBD)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和MS。本发明化合物及其医药学上可 接受的盐和/或中性组合物可与医药学上可接受的赋形剂或载剂一起调配，且所得组合物 可在体内投与哺乳动物(诸如男性、女性和动物)以治疗多种病症、症状和疾病。此外， 可使用本发明化合物制备可用于治疗多种病症、症状和疾病的药物。
试剂盒
本发明又一方面提供一种在单一包装中包含单独容器的试剂盒，其中本发明的医药 化合物、组合物及/或其盐是与医药学上可接受的载剂组合使用以治疗因子Xa起作用的 状态、病症、症状和疾病。
实例
实例1
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺(7)
流程1

步骤1：
将醛1溶解于200mL乙醇中，随后用吡啶(24mL，297mmol)和盐酸羟胺(19.58g， 284mmol)处理，得到澄清无色溶液，将其搅拌整夜。次日，通过HPLC和TLC测定反 应的完成，并且用水(1L)稀释并过滤，得到呈白色固体状的2(69g，定量)，其含有 少量乙醇。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.38(s，1H)，δ8.09(s，1H)，δ7.79(d，2H)，δ 7.50(d，2H)。
步骤2：
将来自前述步骤的未经干燥的产物(270mmol，理论值)溶解于DMF(140mL)中， 并用N-氯代琥珀酰亚胺(38g，284mmol)处理，得到黄色悬浮液，在室温下搅拌所述悬 浮液整夜。次日，用水(1L)稀释反应，过滤，随后抽吸至干，得到呈浅黄色固体状的 所需产物3(75.6g，定量)，其含有少量DMF。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.71(d， 2H)，δ7.68(d，2H)。
步骤3：
将羧酸4(40g，246mmol)悬浮于二氯甲烷(200mL)中，随后用草酰氯(32mL，368 mmol)和15滴DMF处理。反应产生稳定气流并在室温下搅拌整夜。次日，所有固体都 已溶解且反应呈浅褐色。移出少量，用甲醇和少量三乙胺稀释，浓缩并通过NMR检定， 其显示仅含甲酯。将其浓缩成褐色油，随后塞住烧瓶并用铁氟龙(Teflon)带密封。未计 算产率。甲酯：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.58(d，1H)，δ6.90(d，1H)，δ3.82(s，3H)。
步骤4：
将烯丙胺(56.8mL，91mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，将其冷却至0℃，接着 用三乙胺(21mL，155mmol)处理，随后缓慢加入少量二氯甲烷中的酰基氯5(15g，83 mmol)。通过TLC测定加入完成后，随后使其在NaHCO3水溶液中分溶，分离，且用二 氯甲烷再次萃取有机层。用Na2SO4干燥已合并的有机层，浓缩，随后通过使其滤过短硅 胶塞进行纯化，得到呈浅米色结晶固体状的所需产物(6)(24g，定量)。H NMR(DMSO-d6， 400MHz)：δ8.79(m，1H)，7.64(d，1H)，7.15(d，1H)，5.81(m，1H)，5.11(d，1H)，5.05(d，1H)， 3.80(m，2H)。
步骤5：
将烯烃6(4.00g，20mmol)和三乙胺(3.62mL，26mmol)加热至90℃直至所有固 体溶解。接着，用3(5.14g，22mmol)缓慢处理混合物历时5分钟。加入所有3后，通 过TLC检验反应，且如果存在任何起始烯烃，则加入更多3。完全消耗6之后，将反应 混合物冷却至室温，真空浓缩，随后将其悬浮于少量甲醇(约5mL)中，并用水湿磨， 得到白色固体。过滤所述固体并加以干燥，得到呈白色固体状的所需异恶唑烷酮(7) (6.02g，75％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.88(m，1H)，δ7.89(d，2H)，δ7.80(d， 2H)，δ7.61(s，1H)，δ7.14(s，1H)，δ4.90(m，1H)，δ3.52(m，1H)，δ3.40(t，1H)，δ3.21(dd， 1H)。
实例2
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-溴-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序使用炔丙胺替代烯丙胺制造标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.50(m，1H)，δ7.79(d，2H)，7.62(m，3H)，δ7.18(d，1H)，δ 6.94(s，1H)，δ4.78(d，2H)。
实例3
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ8.87(t，1H)，δ7.78(s，1H)，δ7.63(m，3H)，δ7.37(t，1H)，δ7.15(s，1H)，4.81 8(m， 1H)，3.47(dd，1H)，δ3.39(t，1H)，δ3.19(dd，1H)。
实例4
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-溴-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例2中所述的程序类似的程序制造标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ9.30(t，1H)，δ8.02(s，1H)，δ7.87(d，1H)，δ7.62(m，3H)，δ7.42(t，1H)，8 7.18(m， 2H)，7.02(s，1H)，δ4.59(d，2H)。
实例5
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯氧基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H17ClN2O3S而言， MS实验值为(M+H)+413.5。
实例6
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯氧基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例2中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H15ClN2O3S而言， MS实验值为(M+H)+411.4，413.4。
实例7
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氰基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ8.89(t，1H)，δ7.88(d，2H)，δ7.78(d，2H)，δ7.61(d，1H)，δ7.12(d，1H)，δ7.90(m， 1H)，δ3.51(dd，1H)，3.41(t，1H)，3.20(dd，1H)。
实例8
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

将来自实例7的腈(1.00g，2.9mmol)和三乙胺(1.62mL，11.6mmol)与30mL 1，4- 二恶烷组合，并在H2S气氛下放置整夜。次日，真空中蒸发粗混合物，随后用30mL丙 酮和碘代甲烷(1.44mL，23.2mmol)加以稀释，接着使其回流直至所有起始硫代酰胺都 转化成酰亚胺酯(2小时)。随后，冷却反应混合物，并通过旋转蒸发浓缩，得到稠的橙 色泡沫。将橙色泡沫溶解于30mL THF中，且移出7.5mL等分试样并用7.5mL含有二 甲胺(0.5M)和乙酸(7.5M)的THF溶液处理。室温下搅拌所得浅黄色混合物整夜， 使其全部转化成脒。浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色粉末状含 有TFA的标题化合物。对于C18H19ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+391.0，393.0。
实例9
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+403.1，405.1。
实例10
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H21ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+417.1，419.1。
实例11
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H23ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+431.1，433.1。
实例12
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨基-甲 基}-哌啶-4-羧酸乙酯

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H27ClN4O4S而言， MS实验值为(M+H)+503.1，505.1。
实例13
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基-N-丙-2-炔基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+415.1，417.1。
实例14
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基)-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H23ClN4O3S而言， MS实验值为(M+H)+435.1，437.1。
实例15
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H21ClN4O3S而言， MS实验值为(M+H)+457.1，459.1。
实例16
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H26ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+448.1，450.1。
实例17
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基-N-丙基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H23ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+419.1，421.1。
实例18
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-乙基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H21ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+405.1，407.0。
实例19
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚氨基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+403.1，405.1。
实例20
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氰基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例2中所述的程序类似的程序制造标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ9.32(t，1H)，δ8.03(d，2H)，δ7.91(d，2H)，δ7.68(s，1H)，δ7.13(s，1H)，δ7.05(s， 1H)，δ4.60(d，2H)。
实例21
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C18H17ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+389.1，391.1。
实例22
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C19H17ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+401.1，403.1。
实例23
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C20H19ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+415.1，417.1。
实例24
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C21H21ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+429.1，431.1。
实例25
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨基-甲基}-哌啶 -4-羧酸乙酯

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C24H25ClN4O4S而言，MS实验值为(M+H)+501.0，503.1。
实例26
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚氨基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C19H17ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+401.1，403.1。
实例27
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚吖丁啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C22H22ClN4O2S而言，MS实验值为(M)+441.1，443.1。
实例28
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-乙基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C19H19ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+403.1，405.1。
实例29
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基-N-丙基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C20H21ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+417.1，419.1。
实例30
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-异恶唑-5-基 甲基)-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C21H24ClN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+446.1，448.1。
实例31
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C22H19ClN4O3S而言，MS实验值为(M+H)+455.1，457.1。
实例32
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-异恶唑-5-基甲基)- 酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C20H21ClN4O3S而言，MS实验值为(M+H)+433.1，435.1。
实例33
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基-N-丙-2-炔基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C20H17ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+413.1，415.1。
实例34
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-甲基甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序使用来自实例20的腈制造标题化合物。对于 C17H15ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+375.1，377.1。
实例35
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+403.1，405.1。
实例36
5-氯-噻吩-2-羧酸甲基-{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+415.1，417.1。
实例37
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰 胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+429.1，431.1。
实例38
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H23ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+443.1，445.1。
实例39
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨基-甲基}- 哌啶-4-羧酸乙酯

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H27ClN4O4S而言， MS实验值为(M+H)+515.1，517.1。
实例40
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚氨基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰 胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+415.1，417.0。
实例41
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚吖丁啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 甲基-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H24ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+455.1，457.1。
实例42
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-乙基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-甲基-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H21ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+417.1，419.1。
实例43
5-氯-噻吩-2-羧酸甲基-{3-[4-(N-甲基-N-丙基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H23ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+431.1，433.1。
实例44
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-异恶唑-5-基 甲基)-甲基-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H26ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+460.1，462.1。
实例45
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨基-甲基}- 哌啶-4-羧酸酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H24ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+486.1，488.1。
实例46
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-异恶唑-5-基甲基)- 甲基-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H23ClN4O3S而言， MS实验值为(M+H)+447.1，449.1。
实例47
5-氯-噻吩-2-羧酸甲基-{3-[4-(N-甲基-N-丙-2-炔基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+427.0，429.1。
实例48
5-氯-噻吩-2-羧酸甲基-{3-[4-(N-甲基甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H17ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+389.1，391.1。
流程2

实例49
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)-酰胺

步骤1：
用40mL甲苯稀释甲酯8(4.03g，19.9mmol)并将其冷却至-78℃。将甲苯中的二异 丁基氢化铝(26mL，40mmol)缓慢加入烧瓶侧底部经预冷却的混合物中。在-78℃下搅 拌反应2小时，在此期间，用约5mL经预冷却至-78℃的甲醇缓慢处理所述反应(剧烈 反应)。接着，将混合物温至室温，并使其在饱和酒石酸钾钠与乙酸乙酯中分溶。分离层， 用乙酸乙酯萃取有机相并用MgSO4干燥已合并的有机层。过滤并在真空中浓缩后，通过 使其滤过短硅胶塞(用二氯甲烷洗脱)纯化粗物质，得到呈无色油状的醛9(2.23g，65％)。 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.38(s，1H)，δ7.30(d，1H)，δ3.79(m，1H)，δ1.31(s，9H)， 1.06(d，3H)。
步骤2：
将三苯基膦(6.0g，23.1mmol)溶解于30mL二氯甲烷中并将其冷却至0℃。向其 中缓慢加入CBr4(3.84g，11.6mmol)，产生澄清橙色溶液。搅拌10分钟后，将醛9(1.0 g，5.78mmol)缓慢加入，得到深红色的浑浊溶液。随后，通过TLC检验此溶液，其显示 完全消耗起始物质和极性较小的斑点。真空中浓缩反应，随后使其滤过短硅胶垫(用二 氯甲烷洗脱)，得到呈米黄色结晶固体状的所需烯烃10(1.25g，66％)。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)：δ7.36(d，1H)，δ5.18(s，1H)，δ4.23(m，1H)，δ1.35(s，9H)，δ1.28(d，3H)。
步骤3：
用THF(10mL)溶解二溴烯烃10(1.25g，3.8mmol)，将其冷却至0℃，随后用新 制二异丙基酰胺锂(1.7M，20mL)加以处理，在此期间反应由无色变为深橙黄色。移除 冰浴并搅拌反应10分钟。随后使反应于1M HCl和乙酸乙酯中分溶，分离层，并用乙酸 乙酯再次萃取水相。用MgSO4干燥已合并的有机层，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(二 氯甲烷)纯化，得到呈白色固体状的所需炔烃(11)(0.3652g，57％)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ4.71(br s，1H)，δ4.42(br s，1H)，δ2.20(s，1H)，δ1.38(s，9H)，δ1.32(d，3H)。
步骤4：
以与实例1步骤5相同的方式进行。NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.01(d，2H)，δ7.95 (d，2H)，δ7.54(d，1H)，δ6.91(s，1H)，δ4.81(m，1H)，δ1.36(m，12H)。
步骤5：
用4M HCl/二恶烷(10mL)稀释经Boc保护的胺12，并搅拌2小时，在此期间通 过TLC测定稀释的完成。浓缩反应，得到呈白色固体状的所需胺，直接将其用于下一步 骤。NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.72(s，3H)，δ8.06(d，2H)，δ8.02(d，2H)，δ7.29(s，1H)， δ4.73(m，1H)，δ1.59(d，3H)。
步骤6：
以与实例1步骤5相同的方式进行。NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.11(d，1H)，δ8.03 (d，2H)，δ7.95(d，2H)，δ7.70(d，2H)，δ7.18(d，1H)，δ7.51(s，1H)，δ5.29(m，1H)，δ1.50(d， 3H)。
步骤7：
以与实例8相同的方式进行。对于C19H19ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+403.1， 405.1。
实例50
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基}乙 基)-酰胺

通过与实例49中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+415.1，417.1。
实例51
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)- 酰胺

通过与实例49中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+429.1，430.0。
实例52
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)-酰 胺

通过与实例49中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H23ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+443.1，445.1。
实例53
(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)-酰胺

通过与实例49中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+403.0，405.0。
实例54
(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基}乙 基)-酰胺

通过与实例49中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+415.0，417.0。
实例55
(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)- 酰胺

通过与实例49中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+429.0，430.0。
实例56
(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸(1-{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基}-乙基)-酰 胺

通过与实例49中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H23ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+443.0，445.0。
实例57
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H21ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+405.1，407.1。
实例58
5-氯-噻吩-2-羧酸{5-甲基-3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H21ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+417.1，419.1。
实例59
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H23ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+431.1，433.1。
实例60
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H25ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+445.1，447.1。
实例61
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨 基-甲基}-哌啶-4-羧酸乙酯

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H29ClN4O4S而言， MS实验值为(M+H)+517.1，519.1。
实例62
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吖丁啶-1-基-亚氨基-甲基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H21ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+418.0，420.0。
实例63
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-吖丁啶-1-基-亚吖丁啶-1-基-甲基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H26ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+457.1，459.1。
实例64
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-乙基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H23ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+419.1，421.1。
实例65
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-5-甲基-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H28ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+462.1，464.1。
实例66
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲脒基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H25ClN4O3S而言， MS实验值为(M+H)+449.1，451.1。
实例67
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-甲脒基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H25ClN4O3S而言， MS实验值为(M+H)+444.1，446.1。
实例68
1-{[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基]-亚氨 基-甲基}-哌啶-4-羧酸酰胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H26ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+488.1，490.1。
实例69
5-氯-噻吩-2-羧酸{5-甲基-3-[4-(N-甲基甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例8中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H19ClN4O2S而言， MS实验值为(M+H)+391.1，393.1。
流程3

实例70
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

步骤1：
用150mL THF稀释羧酸17(20.18g，138mmol)并将其冷却至0℃。向此搅拌溶液 中缓慢加入BH3-S(CH3)2复合物(26mL，276mmol)，其引起剧烈反应并逸出大量气体。 移除浸泡浴，并在室温下搅拌反应2小时，在此期间TLC和HPLC显示起始物质的消耗 情况。通过缓慢加入水中止反应(剧烈放热)，随后浓缩粗混合物，用乙酸乙酯稀释并过 滤。浓缩滤液至干，得到呈白色固体状的所需醇(18)(17g，93％)。NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ7.76(d，1H)，δ7.67(m，3H)，δ5.50(t，1H)，δ4.55(d，2H)。
步骤2：
将苯甲醇18(17g，129mmol)溶解于300mL二氯甲烷中，接着用33g硅藻土随后 用PCC(33g，155mmol)处理，得到深褐色悬浮液，用力搅拌所述悬浮液。搅拌3小时 后，通过TLC检验反应完成，且使其滤过短硅胶垫(2英寸×5英寸)并用二氯甲烷缓 慢洗脱。浓缩滤液，得到呈白色固体状的所需醛(19)(15.62g，93％)。NMR(DMSO-d6， 400MHz)：δ10.38(s，1H)，δ7.95(t，1H)，δ7.59(d，1H)，δ7.48(d，1H)。
步骤3：
以与实例1步骤1相同的方式进行。NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.03(s，1H)，δ8.20 (s，1H)，δ7.90(m，2H)，δ7.64(d，1H)。
步骤4：
以与实例1步骤2相同的方式进行。NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.00(d，1H)，7.82 (m，3H)。
步骤5：
以与实例1步骤5相同的方式进行。NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.85(补偿器t，1H)， δ7.93(d，1H)，δ7.85(t，1H)，δ7.70(d，1H)，δ7.60(s，1H)，δ7.11(s，1H)，4.89(m，1H)，δ 3.20-3.55(m，4H)。
步骤6：
以与实例8相同的方式进行。对于C19H16ClFN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+419.1， 421.1。
实例71
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例70中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H18ClFN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+433.0，435.0。
实例72
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例70中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H20ClFN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+447.0，449.0。
实例73
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-氟-苯基]-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例70中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H16ClFN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+407.0，409.0。
实例74
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺

在一装备有回流冷凝器的烧瓶中，用二异丙基乙胺(0.08ml，0.58mmol)处理腈(实 例70，步骤5)(0.090g，0.248mmol)和二甲胺(0.28ml，2.0M于四氢呋喃中的溶液) 于二甲亚砜(5mL)中的溶液。将混合物加热至回流整夜。次日，通过TLC检验此反应， 其显示起始物质完全消耗和新的极性斑点。将粗反应混合物装载于硅胶塞上并用二氯甲 烷洗脱，得到作为主要产物的经取代的二甲基氨基化合物。用实例8的程序处理产物以 获得标题化合物。对于C20H24ClN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+434.1，436.0。
实例75
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢 -异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H24ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+446.1，448.1。
实例76
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H26ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+460.1，462.1。
实例77
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H28ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+474.1，476.1。
实例78
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H26ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+460.1，462.1。
实例79
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H26ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+472.1，474.1。
实例80
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H28ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+486.1，488.1。
实例81
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H30ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+500.1，502.1。
实例82
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-吗啉-4-基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H26ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+474.1，476.1。
实例83
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H26ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+486.1，488.1。
实例84
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-吗啉-4-基-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H28ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+500.1，502.1。
实例85
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-吗啉-4-基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H30ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+514.1，516.1。
实例86
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯 基}-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H28ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+478.1，480.1。
实例87
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2- 基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H28ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+490.1，492.1。
实例88
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯 基}-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H30ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+504.1，506.1。
实例89
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯 基}-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H32ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+518.1，520.2。
实例90
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氮杂环庚烷-1-基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H30ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+489.2，491.2。
实例91
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氮杂环庚烷-1-基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯 基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H30ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+501.1，503.1。
实例92
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氮杂环庚烷-1-基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H32ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+515.1，517.1。
实例93
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氮杂环庚烷-1-基-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C27H34ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+529.2，531.2。
实例94
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H22ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+432.1，434.1。
实例95
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H22ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+444.1，446.1。
实例96
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H24ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+458.1，460.1。
实例97
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-二甲基氨基-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H26ClN5O2S而言， MS实验值为(M+H)+472.1，474.1。
实例98
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-吗啉-4-基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H24ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+474.1，476.1。
实例99
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H24ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+486.1，488.1。
实例100
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-吗啉-1-基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H26ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+500.1，502.1。
实例101
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-吗啉-4-基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例74中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H28ClN5O3S而言， MS实验值为(M+H)+514.1，516.1。
实例102
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

用甲醇钠(0.086g，1.60mmol)处理腈化合物(实例70，步骤5)(0.264g，0.727mmol) 于二甲亚砜中的溶液。室温下搅拌混合物2小时，并通过TLC检验此反应，其显示起始 物质完全消耗和新的极性斑点。将粗反应混合物装载于硅胶塞上并用二氯甲烷洗脱，得 到作为主要产物的经取代的甲氧基化合物。用与实例8中所述的程序相似的程序处理产 物以获得标题化合物。对于C19H21ClN4O3S而言，MS实验值为(M+H)+421.0，423.0。
实例103
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H21ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+433.0，435.0。
实例104
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H23ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+447.1，449.1。
实例105
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H25ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+461.1，463.1。
实例106
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H23ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+435.1，437.1。
实例107
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H23ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+447.1，449.1。
实例108
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H25ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+461.1，463.1。
实例109
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-异丙氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H25ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+449.1，451.1。
实例110
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-异丙氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H25ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+461.1，463.1。
实例111
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-异丙氧基-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H27ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+475.1，477.1。
实例112
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环戊氧基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H27ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+475.5，477.5。
实例113
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环戊氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H27ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+487.5，489.5。
实例114
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环戊氧基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H29ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+501.6，503.6。
实例115
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环己氧基-4-(N，N-二甲基-甲脒基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H29ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+489.6，491.6。
实例116
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环己氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H29ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+501.6，503.6。
实例117
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-环己氧基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H31ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+515.6，517.6。
实例118
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-甲氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H19ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+419.0，421.0。
实例119
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+431.0，433.0。
实例120
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+445.0，447.1。
实例121
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H23ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+459.1，461.1。
实例122
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-乙氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H21ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+433.1，435.1。
实例123
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+445.1，447.1。
实例124
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H23ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+459.1，461.1。
实例125
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-乙氧基-4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H25ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+473.1，475.1。
实例126
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-异丙氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H25ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+447.1，449.1。
实例127
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-异丙氧基-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H23ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+459.1，461.1。
实例128
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-异丙氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H25ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+473.1，475.1。
实例129
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-异丙氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H27ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+487.1，489.1。
实例130
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-苯氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H21ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+511.1，513.1。
实例131
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-苯氧基-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H21ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+523.1，525.1。
实例132
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-苯氧基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H23ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+537.1，539.1。
实例133
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-异恶唑-5-基 甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H23ClN4O4S而 言，MS实验值为(M+H)+481.1，483.1。
实例134
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H23ClN4O4S而 言，MS实验值为(M+H)+493.1，495.1。
实例135
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C27H25ClN4O4S而 言，MS实验值为(M+H)+507.1，509.1。
实例136
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-甲基硫基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例102中所述的程序类似的程序使用硫代甲醇钠替代甲醇钠制造标题化合 物。对于C19H21ClN4O2S2而言，MS实验值为(M+H)+437.0，439.0。
实例137
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲基硫基-苯基]-4，5-二氢- 异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例136中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H21ClN4O2S2而 言，MS实验值为(M+H)+449.0，451.0。
实例138
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-甲基硫基-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例136中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H23ClN4O2S2而 言，MS实验值为(M+H)+463.0，465.1。
实例139
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-甲基硫基-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺

通过与实例136中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H25ClN4O2S2而 言，MS实验值为(M+H)+477.0，479.1。
实例140
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(N，N-二甲基-甲脒基)-2-甲基硫基-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例136中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H19ClN4O2S2而 言，MS实验值为(M+H)+435.0，437.0。
实例141
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲基硫基-苯基]-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例136中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4O2S2而 言，MS实验值为(M+H)+447.0，449.0。
实例142
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-2-甲基硫基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例136中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4O2S2而 言，MS实验值为(M+H)+461.0，463.0。
实例143
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-2-甲基硫基-苯基]-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例136中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H23ClN4O2S2而 言，MS实验值为(M+H)+475.1，477.0。
实例144
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-苯基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C15H13ClN2O2S而言， MS实验值为(M+H)+321.3，323.3。
实例145
5-氯-噻吩-2-羧酸(5-甲基-3-苯基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C16H15ClN2O2S而言， MS实验值为(M+H)+335.4，337.3。
实例146
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-苯基-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C15H11ClN2O2S而言， MS实验值为(M+H)+319.2，321.1。
实例147
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-对甲苯基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C16H15ClN2O2S而言， MS实验值为(M+H)+335.2，337.2。
实例148
5-氯-噻吩-2-羧酸(5-甲基-3-对甲苯基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H17ClN2O2S而言， MS实验值为(M+H)+349.2，351.2。
实例149
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-对甲苯基-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C16H13ClN2O2S而言， MS实验值为(M+H)+333.2，335.1。
实例150
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C16H15ClN2O3S而言， MS实验值为(M+H)+379.2，381.2。
实例151
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H17ClN2O3S而言， MS实验值为(M+H)+393.2，395.1。
实例152
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-甲氧基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C16H13ClN2O3S而言， MS实验值为(M+H)+377.3，379.3。
实例153
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C15H12Cl2N2O2S而言， MS实验值为(M+H)+356.7，358.7。
实例154
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C16H14Cl2N2O2S而言， MS实验值为(M+H)+370.7，372.8。
实例155
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氯-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C15H10Cl2N2O2S而言， MS实验值为(M+H)+354.8，356.7。
实例156
4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯甲酸甲酯

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H15ClN2O4S而言， MS实验值为(M+H)+379.4，381.4。
实例157
4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯甲酸甲酯

通过与实例1中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H13ClN2O4S而言， MS实验值为(M+H)+377.3，379.3。
实例158
4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯甲酸

用氢氧化锂(2.86ml，1M于甲醇中)处理化合物156(0.360g，0.952mmol)于甲 醇和水中的溶液。室温下搅拌混合物整夜。次日，通过TLC检验此反应，其显示起始物 质完全消耗和新的极性较大的斑点。将粗反应混合物酸化至pH＝3，真空中浓缩，随后将 其悬浮于少量甲醇(约5mL)中，并用水湿磨，得到白色固体。过滤固体并干燥，得到 所需产物。对于C16H13ClN2O4S而言，MS实验值为(M+H)+365.3，367.3。
实例159
4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-异恶唑-3-基)-苯甲酸

通过与实例158中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C16H11ClN2O4S而 言，MS实验值为(M+H)+363.4，365.4。
实例160
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氨基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

用二水合氯化锡(0.155g，0.684mmol)处理硝基异恶唑啉(以与实例1类似的方式 由4-硝基苯甲醛制备)(0.078g，0.214mmol)于甲醇中的溶液。将混合物加热至回流历 时2小时。通过TLC检验反应，其显示起始物质完全消耗和新的极性较小的斑点。用饱 和碳酸钾稀释粗反应混合物，搅拌约30分钟，随后使其滤过硅藻土垫。浓缩滤液，得到 所需产物，通过制备型HPLC使其纯化。对于C15H14ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 336.3，338.3。
实例161
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-氨基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例160中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C15H12ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+334.3，336.3。
实例162
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

用BOP氯化物(0.074g，0.292mmol)处理酸化合物158(0.088g，0.243mmol)、二 甲胺(0.032ml，0.316mmol)和三乙胺(0.051ml，0.365mmol)于二甲基甲酰胺中的溶 液。室温下搅拌混合物整夜。次日，通过TLC检验此反应，其显示起始物质的完全消耗 和新的极性较小的斑点。通过制备型HPLC纯化粗反应混合物以得到所需产物。对于 C18H18ClN3O3S而言，MS实验值为(M+H)+392.5，394.5。
实例163
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-4-[(吖丁啶-1-羰基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例162中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+404.3，406.3。
实例164
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-4-[(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例162中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H20ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+418.0，420.0。
实例165
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-4-[(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例162中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H22ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+432.3，434.3。
实例166
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-甲脒基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基)-酰胺

通过与实例162中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H29ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+477.2，479.1。
实例167
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例162中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H18ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+416.1，418.0。
实例168
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-苯基}-异恶唑-5-基甲 基)-酰胺

通过与实例162中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H18ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+475.1，477.1。
流程4

实例169
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-乙基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺(31)

步骤1：
用二氯甲烷(100mL)稀释异六氢烟酸乙酯(Ethyl isonepecotate)24(9.8mL，64mmol) 并用焦碳酸叔丁酯(16mL，70mmol)处理，其导致大量气体逸出。20分钟后，通过TLC (二氯甲烷)检验澄清溶液，其显示起始胺完全消耗。浓缩反应混合物，得到含有少量 叔丁醇的呈无色油状的经保护胺(25)。NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.01(m，1H)，δ3.75 (m，2H)，δ3.28(m，1H)，δ2.75(m，2H)，δ2.45(m，2H)，δ1.69(m，2H)，δ1.31(m，11H)， 1.09(m，3H)。
步骤2：
以与实例49步骤1相同的方式进行。(DMSO-d6，400MHz)：δ9.52(s，1H)，δ3.72(m， 2H)，2.81(m，2H)，δ1.73(m，3H)，δ1.31(m，13H)。
步骤3：
以与实例1步骤1相同的方式进行。(DMSO-d6，400MHz)：δ8.88(d，0.66H)，δ8.50(t， 0.33H)，δ8.00(t，0.66H)，δ7.20(d，O.33H)，δ3.83(m，2H)，2.73(m，2H)，δ2.26(m，1H)，δ 1.61(m，2H)，δ1.32(s，9H)，δ1.10(m，2H)。
步骤4：
以与实例1步骤2相同的方式进行。无需纯化或定性即将材料直接用于步骤5中。
步骤5：
以与实例1步骤5相同的方式进行。(DMSO-d6，400MHz)：δ8.78(m，1H)，δ7.62(s， 1H)，δ7.18(s，1H)，δ4.58(m，1H)，3.82(m，2H)，83.26(m，2H)，δ2.99(m，1H)，δ2.72(m， 2H)，δ2.46(tn，2H)，δ1.69(m，2H)，δ1.36(m，11H)。
步骤6：
以与实例49步骤5相同的方式进行。对于C14H18ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 328.1，330.1。
步骤7：
用4mL二氯乙烷稀释盐酸胺30(40mg，0.11mmol)，随后用5滴乙醛、三乙胺(18 μL，0.13mmol)和Na(OAc)3BH(47mg，0.22mmol)处理。搅拌所得的略带混浊的混合 物整夜。次日，通过HPLC检验反应并确定反应完成。随后，浓缩所述反应并通过制备 型HPLC加以纯化，得到呈白色固体状的所需叔胺盐。对于C16H32ClN3O2S而言，MS实 验值为(M+H)+356.4，358.4。
实例170
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例169中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H24ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+418.6，420.6。
实例171
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-异丙基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例169中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H24ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+370.6，372.5。
实例172
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

将胺30(40mg，0.11mmol)溶解于甲醇(5mL)中，随后用三乙胺(46μL，0.33mmol) 和1H-吡唑-1-甲脒(32mg，0.22mmol)处理整夜。次日，浓缩反应并通过逆相HPLC纯 化粗反应混合物，得到呈白色粉末状的所需胍。对于C15H20ClN5O2S而言，MS实验值为 (M+H)+370.6，372.4。
实例173
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

组合胺30(40mg，0.11mmol)、三乙胺(46μL，0.33mmol)、乙亚氨酸乙酯(ethyl acetimidate)盐酸盐(27mg，0.22mmol)和乙醇(5mL)，随后搅拌所得混浊白色溶液整 夜。次日，通过HPLC发现反应完成且浓缩，并通过制备型HPLC加以纯化，得到所需 脒的TFA盐。对于C16H21ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+369.5，371.5。
实例174
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(亚氨基-苯基-甲基)-哌啶4-基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}- 酰胺

通过与实例173中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H23ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+431.5，433.5。
实例175
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(亚氨基-吡啶-2-基-甲基)-哌啶-4-基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例173中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H22ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+432.5，434.5。
实例176
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-哌啶-4-基-异恶唑-5-基甲基)-酰胺

通过与实例169步骤6中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于 C14H16ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+326.0，328.0。
实例177
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-乙基-哌啶-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例169中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C16H20ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+354.1，356.1。
实例178
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例169中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H22ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+416.1，418.1。
实例179
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例172中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C15H18ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+368.0，370.1。
实例180
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-4-基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例173中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C16H19ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+367.1，369.1。
实例181
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[1-(亚氨基-苯基-甲基)-哌啶-4-基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例173中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+429.1，431.1。
实例182
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(1-甲脒基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例173中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C15H18ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+368.1，370.1。
实例183
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲酰基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

用二乙二醇二甲醚(5mL)和水(1mL)稀释芳基溴(实例1，200mg，0.50mmol)、 2-甲酰基苯基硼酸(90mg，0.60mmol)和K2CO3(106mg，1.0mmol)。使混合物脱气3 至5分钟，随后用Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)处理并将其加热至120℃直至当通过 HPLC测定时所有起始溴化物都消耗为止。用水稀释所得混合物，过滤并通过硅胶色谱 法(0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化剩余固体，得到呈白色固体状的所需联苯醛。对于 C22H17ClN2O3S而言，MS实验值为(M+H)+425.4，427.4。
实例184
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-氯-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H16Cl2N2O2S而 言，MS实验值为(M+H)+431.3，433.0。
实例185
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲基硫基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H19ClN2O2S而 言，MS实验值为(M+H)+429.0，431.0。
实例186
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-氨基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H18ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+412.3，414.3。
实例187
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H16ClF3N2O2S而言，MS实验值为(M+H)+465.5，467.5。
实例188
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲氧基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H19ClN2O3S而 言，MS实验值为(M+H)+505.4，507.4。
实例189
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲氧基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H19ClN2O3S而 言，MS实验值为(M+H)+519.4，521.4。
实例190
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H16ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+398.4，400.4。
实例191
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-4-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H16ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+398.4，400.4。
实例192
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-3-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H14ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+396.4，398.4。
实例193
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-4-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H14ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+396.4，398.4。
实例194
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例169步骤7中所述的程序类似的程序使用来自实例183的物质作为起始 物质制造标题化合物。对于C24H24ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+454.0，456.0。
实例195
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H26ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+481.2，482.2。
实例196
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-哌啶-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C27H28ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+494.3，496.3。
实例197
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H26ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+496.3，498.3。
实例198
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-4，5-二氢-异 恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H28ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+498.3，500.3。
实例199
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2′-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C27H29ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+509.7，511.7。
实例200
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C27H31ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+511.3，513.3。
实例201
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-氮杂环庚烷-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]- 酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C28H30ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+508.3，510.4。
实例202
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-5′-甲氧基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H26ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+484.1，486.1。
实例203
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-甲氧基-2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C27H28ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+510.1，512.1。
实例204
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-氯-2′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H23Cl2N3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+488.3，490.3。
实例205
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-氯-2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H25Cl2N3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+514.3，516.3。
实例206
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-氯-2′-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-4，5-二 氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例194中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H27Cl2N3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+532.4，534.4。
实例207
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-羟甲基-4′-甲氧基-联苯-4-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H21ClN2O4S而 言，MS实验值为(M+H)+457.5，459.5。
实例208
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-甲酰基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H15ClN2O3S而 言，MS实验值为(M+H)+423.4，425.4。
实例209
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例169中所述的程序类似的程序使用来自实例208的物质制造标题化合物。 对于C24H22ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+452.1，454.1。
实例210
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例209中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H24ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+478.1，480.1。
实例211
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例209中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H22ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+452.5，454.5。
实例212
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例209中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H24ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+478.5，480.5。
实例213
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-二甲基氨基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例209中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H22ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+452.5，454.5。
实例214
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例209中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C26H24ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+478.5，480.5。
实例215
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-5′-甲氧基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺

通过与实例209中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H24ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+482.1，484.1。
实例216
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(5′-甲氧基-2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺

通过与实例209中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C27H26ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+508.1，510.1。
实例217
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-4′-甲氧基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺

通过与实例209中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H24ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+。
实例218
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-甲氧基-2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-4-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰 胺

通过与实例209中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C27H26ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+。
实例219
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-2-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使来自实例1的溴化物(50mg，0.13mmol)与2-吡啶基三丁基锡烷(55mg，0.15 mmol)和5mL甲苯组合。使混合物脱气三分钟，随后用肆三苯基膦钯(14mg，0.013mmol) 处理并于回流下搅拌整夜。次日，通过TLC检验此反应，其显示起始溴化物完全消耗和 极性较大的斑点。使反应于氟化钠水溶液和乙酸乙酯中分溶，分离并用硫酸镁干燥。过 滤并浓缩后，通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到呈白色固体状的所需产物。对于 C20H16ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+398.1，400.1。
实例220
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡啶-2-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例219中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H14ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+396.1，398.1。
实例221
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯甲基氨基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例169步骤7中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于 C22H20ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+426.1，428.1。
实例222
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯基氨基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

用4mL经脱气的THF稀释芳基溴(实例1，100mg，0.25mmol)、苯胺(27μL，0.30 mmol)、Cs2CO3(163mg，0.50mmol)和Xantphos(43mg，0.075mmol)。使所得悬浮液 再脱气3分钟，随后加入Pd2(dba)3(23mg，0.25mmol)，得到深紫色悬浮液，所述悬浮 液在数分钟内变为深橙黄色。随后，使混合物回流整夜，随着芳基溴的消耗，所述混合 物的颜色变为浊橙色。次日，使混合物于水和乙酸乙酯中分溶，分离并用乙酸乙酯萃取 有机层两次。用MgSO4干燥已合并的有机层，过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得 到呈白色粉末状的所需产物。对于C21H18ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+412.0，414.0。
实例223
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H17ClFN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+430.1，431.1。
实例224
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H17ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+413.0，415.0。
实例225
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H17ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+413.0，415.0。
实例226
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H17ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+413.0，415.0。
实例227
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(甲基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H19ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+427.4，429.4。
实例228
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H19ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+427.1，429.1。
实例229
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H16Cl2N4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+447.2，449.2。
实例230
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H16ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+414.1，416.1；(M+Na)+436.0，438.0。
实例231
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(2-氨基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑-5-基 甲基)-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN6O2S而 言，MS实验值为(M+H)+433.3，435.3。
实例232
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H20ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+430.2，432.3。
实例233
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+416.5，418.5。
实例234
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H20ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+406.3，408.3；(M+Na)+428.2，430.2。
实例235
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H23ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+419.3，421.3。
实例236
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-4-[(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H24ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+434.0，436.0。
实例237
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H25ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+433.3，435.3。
实例238
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基)-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H25ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+421.3，423.3。
实例239
5-氯-噻吩-2-羧酸(3-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯基}-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基)-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H27ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+421.0，423.0。
实例240
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-4-[(2-氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+404.2，406.2。
实例241
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(2-氧基-哌啶-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H20ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+418.2，420.2。
实例242
4-[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基]-3-氧基-哌嗪 -1-羧酸苯甲酯

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C27H25ClN4O5S而 言，MS实验值为(M+H)+553.3，555.3。
实例243
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(3-氧基-吗啉-4-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN3O4S而 言，MS实验值为(M-H)+418.1，420.1。
实例244
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-4-[(3-氧基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰 胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN3O3S2而 言，MS实验值为(M+H)+436.2，438.2。
实例245
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(3-甲基-2-氧基-咪唑烷-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲 基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H19ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+419.2，421.2。
实例246
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(5-氧基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5- 基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H20ClN3O4S而 言，MS实验值为(M+H)+434.5，436.5。
实例247
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(吡啶-4-基氨基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H16ClFN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+431.1，433.1。
实例248
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶唑 -5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H24ClFN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+451.2，453.3。
实例249
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[2-氟-4-(5-氧基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-苯基]-4，5-二氢-异恶 唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClFN3O4S而 言，MS实验值为(M+H)+452.0，454.0。
实例250
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯基氨基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H16ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+410.4，412.3。
实例251
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H18ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+440.0，442.0。
实例252
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H15ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+411.0，413.0。
实例253
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H15ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+411.0，413.1。
实例254
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(吡啶-4-基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H15ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+411.0，413.0。
实例255
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H17ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+425.0，427.0。
实例256
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN3O2S而 言，MS实验值为(M+H)+388.4，390.4。
实例257
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+404.3，406.3。
实例258
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4-苯甲基氨基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例169步骤7中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于 C22H18ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+424.0，426.0。
实例259
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-异恶唑-5-基甲基}-酰胺

通过与实例169步骤7中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于 C21H23ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+431.4，433.4。
实例260
2-[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基氨基]-苯甲酸 甲酯

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H20ClN3O4S而 言，MS实验值为(M+H)+470.0，472.0。
实例261
3-[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基氨基]-苯甲酸 甲酯

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H20ClN3O4S而 言，MS实验值为(M+H)+470.0，472.0。
实例262
4-[4-(5-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异恶唑-3-基)-苯基氨基]-苯甲酸 甲酯

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H20ClN3O4S而 言，MS实验值为(M+H)+470.0，472.0。
实例263
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例3的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C26H26ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 480.5，482.5。
实例264
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例3的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C24H24ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 454.1，456.1。
实例265
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例3的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C26H26ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 480.1，482.1。
实例266
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例3的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C24H24ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 454.1，456.1。
实例267
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例3的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C26H26ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 480.1，482.1。
实例268
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例4的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C24H22ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 452.5，454.5。
实例269
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(2′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例4的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C26H24ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 478.5，480.5。
实例270
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例4的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C24H22ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 452.1，454.1。
实例271
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例4的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C26H24ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 478.1，480.1。
实例272
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-二甲基氨基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例4的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C24H22ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 452.1，454.1。
实例273
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(4′-吡咯烷-1-基甲基-联苯-3-基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

使用来自实例4的起始溴化物通过与实例183所述的程序类似的程序、随后通过实 例169步骤7的程序制造标题化合物。对于C26H24ClN3O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 478.1，480.1。
实例274
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ9.02(s，1H)，δ8.89(t，1H)，8.68(d，1H)，δ8.38(d，1H)，7.92(s，1H)，7.82(d，1H)，δ 7.71(m，2H)，δ7.63(d，1H)，δ7.58(t，1H)，δ7.12(d，1H)，δ4.88(m，1H)，δ3.53(dd，1H)，δ 3.41(m，2H)，δ3.258(dd，1H)。
实例275
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-吡啶-4-基-苯基)-4，5-二氢-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ8.89(t，1H)，δ8.79(d，2H)，δ8.04(m，3H)，δ7.94(d，1H)，δ7.82(d，1H)，δ7.62(m， 2H)，δ7.13(d，1H)，δ4.90(m，1H)，δ3.59(dd，1H)，δ3.41(m，2H)，δ3.28(dd，1H)。
实例276
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-吡啶-3-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ9.31(t，1H)，δ9.07(d，2H)，δ5(m，3H)，δ5(d，1H)，δ8.19(d，1H)，δ7.91(m，2H)， δ7.87(d，1H)，δ7.63(m，1H)，δ7.19(dd，1H)，δ7.09(m，2H)，4.60(dd，1H)。
实例277
5-氯-噻吩-2-羧酸[3-(3-吡啶-4-基-苯基)-异恶唑-5-基甲基]-酰胺

通过与实例183中所述的程序类似的程序制造标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ9.35(t，1H)，δ8.77(d，1H)，δ8.30(s，1H)，δ8.08(d，1H)，δ8.02(d，1H)，δ7.98(d， 1H)，δ7.68(m，2H)，δ7.19(d，1H)，δ7.10(s，1H)，δ4.61(d，2H)。
实例278
5-氯-N-((3-(4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

在一密封管中，将芳基溴(实例1，100mg，0.25mmol)和2-羟基吡啶(95mg，1.0 mmol)溶解于1.5mL无水二恶烷和0.5mL无水DMSO中。向其中依次加入N，N′-二甲 基乙二胺(27μL，0.25mmol)、CuI(95mg，0.125mmol)和K3PO4(106mg，0.5mmol)。 搅拌混合物并在120℃浴中加热直至所有溴化物起始物质已消耗为止(3小时，通过分析 型HPLC监测)。过滤混合物并使其直接经受逆相制备型HPLC以分离于冻干后呈白色粉 末状的标题化合物。对于C20H16ClN3O3S而言，MS实验值为(M+H)+414.1，416.1。
实例279
5-氯-N-((3-(4-(3-氟-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例278中所述的程序相同的程序使用3-氟-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶制备 标题化合物。对于C20H15ClFN3O3S而言，MS实验值为(M+H)+432.1，434.1。
实例280
5-氯-N-((3-(4-(5-氟-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例278中所述的程序相同的程序使用5-氟-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶制备 标题化合物。对于C20H15ClFN3O3S而言，MS实验值为(M+H)+432.1，434.1。
实例281
5-氯-N-((3-(4-(3-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例278中所述的程序相同的程序使用3-甲基-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶制 备标题化合物。对于C21H18ClN3O3S而言，MS实验值为(M+H)+428.1，430.1。
实例282
5-氯-N-((3-(4-(3-甲氧基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺

通过与实例278中所述的程序相同的程序使用3-甲氧基-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶 制备标题化合物。对于C21H18ClN3O4S而言，MS实验值为(M+H)+444.1，446.1。
实例283
5-氯-N-((3-(4-(3-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例278中所述的程序相同的程序使用3-氯-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶制备 标题化合物。对于C20H15Cl2N3O3S而言，MS实验值为(M+H)+448.0，450.0。
实例284
5-氯-N-((3-(4-(4-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例278中所述的程序相同的程序使用4-甲基-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶制 备标题化合物。对于C21H18ClN3O3S而言，MS实验值为(M+H)+428.1，430.1。
实例285
5-氯-N-((3-(4-(5-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例278中所述的程序相同的程序使用5-甲基-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶制 备标题化合物。对于C21H18ClN3O3S而言，MS实验值为(M+H)+428.1，430.1。
实例286
5-氯-N-((3-(4-(5-甲氧基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺

通过与实例278中所述的程序相同的程序使用5-甲氧基-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶 制备标题化合物。对于C21H18ClN3O4S而言，MS实验值为(M+H)+444.1，446.1。
实例287
5-氯-N-((3-(4-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例278中所述的程序相同的程序使用5-氯-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶制备 标题化合物。对于C20H15Cl2N3O3S而言，MS实验值为(M+H)+448.0，450.0。
实例288
5-氯-N-((3-(4-碘苯基)异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例2中所述的程序相同的程序使用4-碘苯甲醛替代4-溴苯甲醛制备标题化 合物。对于C15H10ClIN2O2S而言，MS实验值为(M+H)+445.0，447.0。
实例289
5-氯-N-((3-(4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

在一密封管中，将芳基碘(实例288，43mg，0.1mmol)和2-羟基吡啶(38mg，0.4 mmol)溶解于1.2mL无水二恶烷和0.5mL无水DMSO中。向其中依次加入N，N′-二甲 基乙二胺(11μL，0.1mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)和K3PO4(42mg，0.2mmol)。搅 拌混合物并在120℃浴中加热6小时。过滤混合物并使其直接经受逆相制备型HPLC以 分离于冻干后呈白色粉末状的标题化合物。对于C20H14ClN3O3S而言，MS实验值为 (M+H)+412.0，414.0。
实例290
5-氯-N-(1-(4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺 (36)
流程5

步骤1：
将4-碘苯胺(32，6.00g，27.4mmol)溶解于25mL TFA中并在冰浴中搅拌。分小部 分加入固体NaNO2(2.07g，30.1mmol)。在冰浴中搅拌所得混合物30分钟。将叠氮化钠 (1.87g，28.8mmol)溶解于10mL水中并于冰浴中冷却。随后，将此冷溶液分三部分加 入TFA溶液中。在冰浴中搅拌混合物1小时并于真空中浓缩以移除TFA。将残余物溶解 于600mL DCM中并用水洗涤三次。使用MgSO4干燥有机相并于真空中浓缩以得到呈褐 色蜡状固体状的1-叠氮基-4-碘苯33(产率大于99％)。同时，将5-氯噻吩-2-羧酸(4，9.13 g，56mmol)溶解于200mL无水DCM和0.5mL无水DMF中。向经用力搅拌的溶液中 小心地逐滴加入草酰氯(14.7mL，169mmol)。室温下搅拌所得溶液3小时并于真空中浓 缩。将残余物抽汲至干燥且随后将其溶解于300mL无水DCM中。向此溶液中逐滴加入 炔丙胺(5.8mL，84mmol)。室温下搅拌混合物整夜且沉淀析出一批固体。向此混合物中 加入600mL己烷。用力搅拌混合物数小时并过滤出固体(产物34)。用己烷洗涤固体(9.47 g，85％)且因其足够纯净而无需进一步纯化即可直接使用。对于C8H6ClNOS而言，MS 实验值为(M+H)+200.0，202.0。
步骤2：
将芳基叠氮化物33(27mmol)和炔烃34(5.37g，27mmol)溶解于40mL无水DMF 中。向其中加入200mL甲苯。使混合物在135℃浴中回流1天。真空中浓缩混合物并使 其经受快速柱色谱法以分离1，4-双取代三唑35(主要产物：于1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.30) 及其1，5-双取代三唑异构物(次要产物：于1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.17)。对于35 C14H10ClIN4OS而言，MS实验值为(M+H)+444.9，446.9。
步骤3：
在一密封管中，将芳基碘35(100mg，0.22mmol)和2-羟基吡啶(42mg，0.44mmol) 溶解于5mL无水DMSO中。向其中加入8-羟基喹啉(10mg，0.007mmol)、CuI(13mg， 0.07mmol)和Cs2CO3(145mg，0.44mmol)。在120℃浴中搅拌混合物整夜。随后，将 其过滤并使滤液直接经受逆相制备型HPLC以分离于冻干后呈白色粉末状的标题化合物 36(产率为60％至75％)。C19H14ClN5O2S的MS实验值为(M+H)+412.1，414.1。
实例291
5-氯-N-((1-(4-(3-氟-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

在一密封管中，将芳基碘35(实例290，50mg，0.11mmol)和3-氟-2-羟基吡啶(38 mg，0.33mmol)溶解于1.0mL无水二恶烷和0.3mL无水DMSO中。向其中依次加入N，N′- 二甲基乙二胺(8μL，0.066mmol)、CuI(11mg，0.055mmol)和K3PO4(48mg，0.22mmol)。 搅拌混合物并在120℃浴中加热整夜。过滤混合物并使其直接经受逆相制备型HPLC以 分离于冻干后呈白色粉末状的标题化合物。对于C19H13ClFN5O2S而言，MS实验值为 (M+H)+430.0，432.0。
实例292
5-氯-N-((1-(4-(3-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用3-氯-2-羟基吡啶替代3-氟-2-羟基吡啶 制备标题化合物。对于C19H13Cl2N5O2S而言，MS实验值为(M+H)+446.0，448.0。
实例293
5-氯-N-((1-(4-(3-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用3-甲基-2-羟基吡啶替代3-氟-2-羟基吡 啶制备标题化合物。对于C20H16ClN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+426.1，428.1。
实例294
5-氯-N-((1-(4-(3-甲氧基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用3-甲氧基-2-羟基吡啶替代3-氟-2-羟基 吡啶制备标题化合物。对于C20H16ClN5O3S而言，MS实验值为(M+H)+442.1，444.1。
实例295
5-氯-N-((1-(4-(4-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用4-甲基-2-羟基吡啶替代3-氟-2-羟基吡 啶制备标题化合物。对于C20H16ClN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+426.1，428.1。
实例296
5-氯-N-(1-(4-(5-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用5-甲基-2-羟基吡啶替代3-氟-2-羟基吡 啶制备标题化合物。对于C20H16ClN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+426.1，428.1。
实例297
5-氯-N-((1-(4-(5-甲氧基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用5-甲氧基-2-羟基吡啶替代3-氟-2-羟基 吡啶制备标题化合物。对于C20H16ClN5O3S而言，MS实验值为(M+H)+442.1，444.1。
实例298
5-氯-N-((1-(4-(5-氟-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用5-氟-2-羟基吡啶替代3-氟-2-羟基吡啶 制备标题化合物。对于C19H13ClFN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+430.0，432.0。
实例299
5-氯-N-((1-(4-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用5-氯-2-羟基吡啶替代3-氟-2-羟基吡啶 制备标题化合物。对于C19H13ClN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+446.0，448.0。
实例300
5-氯-N-((1-(4-(2-氧基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用δ-戊内酰胺(2-哌啶酮)替代3-氟-2- 羟基吡啶制备标题化合物。对于C19H18ClN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+416.1，418.1。
实例301
5-氯-N-((1-(4-(3-氧基吗啉基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用3-吗啉酮替代3-氟-2-羟基吡啶制备标 题化合物。对于C18H16ClN5O3S而言，MS实验值为(M+H)+418.1，420.1。
实例302
5-氯-N-((1-(4-(3-氧基硫代吗啉基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用3-硫代吗啉酮替代3-氟-2-羟基吡啶制 备标题化合物。对于C18H16ClN5O2S2而言，MS实验值为(M+H)+434.0，436.0。
实例303
5-氯-N-((1-(4-(5-氧基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺

通过与实例290中所述的程序相同的程序使用1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮替代3-氟-2- 羟基吡啶制备标题化合物。对于C19H18ClN5O3S而言，MS实验值为(M+H)+432.1，434.1。
实例304
5-氯-N-((1-(2-氟-4-碘苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例290流程5中关于化合物35所述的程序相同的程序使用4-碘-2-氟苯胺 替代4-碘苯胺制备标题化合物。对于C14H9ClFIN4OS而言，MS实验值为(M+H)+462.0， 464.0。
实例305
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

在一密封管中，将实例304(50mg，0.11mmol)和2-羟基吡啶(42mg，0.44mmol) 溶解于1.2mL无水二恶烷和0.5mL无水DMSO中。向其中依次加入N，N′-二甲基乙二胺 (12μL，0.11mmol)、CuI(11mg，0.055mmol)和K3PO4(47mg，0.22mmol)。在120 ℃浴中搅拌混合物2.5小时。过滤混合物并使滤液直接经受逆相制备型HPLC以分离标 题化合物(产率为50％至65％)。对于C19H13ClFN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+430.0， 432.0。
实例306
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(3-氧基吗啉基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例305中所述的程序相同的程序使用3-吗啉酮替代2-羟基吡啶制备标题化 合物。对于C18H15ClFN5O3S而言，MS实验值为(M+H)+436.1，438.1。
实例307
5-氯-N-((1-(2-羟基-4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

在一密封管中，将实例305(58mg，0.13mmol)溶解于2mL DMSO和1mL水中。 向其中加入Cs2CO3(88mg，0.26mmol)。在120℃浴中搅拌混合物整夜。将其冷却至室 温，并使其直接经受逆相HPLC以分离于冻干后呈白色粉末状的标题化合物。对于 C19H14ClN5O3S而言，MS实验值为(M+H)+428.1，430.1。
实例308
5-氯-N-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基) 甲基)噻吩-2-羧酰胺

在一密封管中，将实例305(58mg，0.13mmol)溶解于2mL无水DMSO水中。向 其中加入N-甲基哌嗪(44μL，0.40mmol)和Cs2CO3(88mg，0.26mmol)。在120℃浴中 搅拌混合物整夜。将其冷却至室温，并使其直接经受逆相HPLC以分离于冻干后呈白色 粉末状的标题化合物。对于C24H24ClN7O2S而言，MS实验值为(M+H)+510.1，512.1。
实例309
5-氯-N-((1-(5-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺(40)
流程6

步骤1：
将2-氟-5-溴吡啶(2.18g，12.3mmol)溶解于25mL无水DMSO中。向其中加入NaN3 (1.61g，24.6mmol)并在120℃浴中搅拌混合物整夜。用300mL EtOAc稀释所述混合 物，并用盐水洗涤三次。干燥有机相，并于真空中浓缩得到具有高纯度的化合物38(1.00 g，41％)。对于C5H3BrN4而言，MS实验值为(M+H)+199.0，201.0。
步骤2：
在一密封管中，将叠氮基吡啶38(65mg，0.33mmol)和炔烃34(参看实例290和 流程5；66mg，0.33mmol)溶解于4mL无水MeOH中。向其中加入DIPEA(0.29μL，1.64 mmol)和CuI(312mg，1.64mmol)。在100℃浴中搅拌混合物3小时并将其冷却至室温。 用200mL丙酮将其稀释，充分搅拌，并过滤以移除不可溶铜盐。于真空中浓缩滤液并通 过快速柱色谱法纯化以得到1，4-双取代三唑39(52mg，40％)。对于C13H9BrClN5OS而言， MS实验值为(M+H)+398.0，400.0。
步骤3：
在一密封管中，将芳基溴39(52mg，0.13mmol)和2-羟基吡啶(37mg，0.39mmol) 溶解于2mL无水二恶烷和2mL无水DMSO中。向其中加入N，N′-二甲基乙二胺(14μL， 0.13mmol)、CuI(13mg，0.07mmol)和K3PO4(55mg，0.26mmol)。在120℃浴中搅拌 混合物整夜。随后，将其过滤并使滤液直接经受逆相制备型HPLC以分离于冻干后呈白 色粉末状的标题化合物40(产率50％)。对于C18H13ClN6O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 413.1，415.1。
实例310
5-氯-N-((3-(6-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺(44)
流程7

步骤1：
将2-氯吡啶-5-甲醛(3.00g，21.2mmol)溶解于20mL吡啶和20mL乙醇中。向其 中加入盐酸羟胺(1.48g，21.1mmol)。室温下搅拌混合物2小时且随后于真空中浓缩。 将无水残余物溶解于50mL无水DMF中并于冰浴中搅拌。向其中加入NCS(3.25g，24.4 mmol)。搅拌混合物整夜并用600mL EtOAc稀释。用盐水将其洗涤4次，干燥并于真空 中浓缩以定量产率得到具有高纯度的呈白色固体状的化合物42。对于C6H4Cl2N2O而言， MS实验值为(M+H)+191.0，193.0。
步骤2：
将化合物42(3.80g，20mmol)和炔烃34(参看实例290和流程5；3.98g，20mmol) 溶解于200mL无水甲苯中。向其中加入三乙胺(3.4mL，24mmol)。使混合物回流3小 时并将其冷却至室温。白色固体(化合物43)沉淀析出并通过过滤进行收集。将其经冷 甲苯洗涤并于真空中干燥。对于C14H9Cl2N3O2S而言，MS实验值为(M+H)+354.0，356.0。
步骤3：
在一密封管中，将化合物43(53mg，0.15mmol)和2-羟基吡啶(43mg，0.45mmol) 溶解于2mL无水DMSO中。向其中加入Cs2CO3(73mg，0.22mmol)。在100℃浴中搅 拌混合物整夜。随后，将其过滤并使滤液直接经受逆相制备型HPLC以分离于冻干后呈 白色粉末状的标题化合物44(产率40％)。对于C19H13ClN4O3S而言，MS实验值为(M+H)+ 413.0，415.0。
实例311
5-氯-N-((3-(4-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺 (51)
流程8

步骤1：
在一密封管中，将4-碘苯甲腈(3.00g，13mmol)和2-羟基吡啶(2.47g，26mmol) 溶解于30mL无水DMSO中。向其中加入8-羟基喹啉(0.57g，4mmol)、CuI(0.74g，4 mmol)和Cs2CO3(8.5g，26mmol)。在120℃浴中搅拌混合物整夜。使混合物于500mL EtOAc和250mL水中分溶。分离有机相，并用EtOAc萃取水相3次。将所有有机相合 并，干燥，浓缩并使用快速柱色谱法纯化以得到化合物46(1.67g，66％)。对于C12H8N2O而言，MS实验值为(M+H)+197.1。
步骤2：
将化合物46(1.67g，8.5mmol)溶解于40mL DMSO中。向其中加入DIPEA(7.5mL， 42.6mmol)和盐酸羟胺(3.0g，42.6mmol)。搅拌混合物3小时并向其中加入250mL盐 水。白色固体(化合物47)碰撞析出并进行收集。使其经盐水和冷水洗涤，并于真空中 干燥整夜。对于C12H11N3O2而言，MS实验值为(M+H)+230.1。
步骤3：
将甘氨酸甲酯盐酸盐(48，2.00g，16mmol)和5-氯噻吩-2-羧酸(2.60g，16mmol) 溶解于50mL吡啶中并于冰浴中进行搅拌。向其中逐滴加入POCl3(4.5mL，48mmol)。 5分钟后，将碎冰加入混合物中，随后加入500mL水。充分搅拌混合物并过滤。用EtOAc萃取水性滤液4次。将所有有机相合并，干燥并于真空中浓缩得到呈浅黄色固体状的化 合物49(2.27g，61％)。对于C8H8ClNO3S而言，MS实验值为(M+H)+234.0，236.0。
步骤4：
将甲酯49(2.27g，9.7mmol)溶解于20mL MeOH、20mL二恶烷和20mL水中。 向其中加入单水合氢氧化锂(1.22g，29mmol)。室温下搅拌混合物2小时，并使用2M HCl使其酸化直至pH＝7。于真空中浓缩中性混合物以移除有机溶剂。用EtOAc萃取水性残 余物4次。合并有机相，干燥并于真空中浓缩以定量产率得到酸50。对于C7H6ClNO3S而言，MS实验值为(M+H)+220.0，222.0。
步骤5：
将酸50(219mg，1.0mmol)溶解于10mL无水DMF中。向其中加入羰基二咪唑(180 mg，1.1mmol)。室温下搅拌混合物1小时。随后向其中加入化合物47(229mg，1.0mmol)。 室温下搅拌混合物30分钟并通过油浴将其缓慢加热至120℃。随后，搅拌所述混合物2 小时。冷却降至室温后，向混合物中加入50mL盐水。用EtOAc萃取混合物4次。将所 有有机相合并，干燥并于真空中浓缩。用逆相制备型HPLC纯化所得混合物以得到标题 化合物51。对于C19H13ClN4O3S而言，MS实验值为(M+H)+413.0，415.0。
实例312
5-氯-N-((1-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺(55)
流程9

步骤1：
将4-氨基苯甲腈(52，2.0g，17mmol)溶解于8mL TFA中并在冰浴中搅拌。向其中 分小部分加入NaNO2(1.3g，18.7mmol)。在冰浴中搅拌混合物30分钟。随后将NaN3 (1.1g，17mmol)溶解于6mL水中并于冰中冷却。将此溶液加入反应混合物中。于冰 浴中搅拌1小时后，于真空中浓缩混合物以移除TFA，并用水稀释。用DCM萃取水性 混合物3次。合并有机相，干燥并于真空中浓缩以得到化合物53(2.35g，96％)。对于 C7H4N4而言，MS实验值为(M+H)+145.0。
步骤2：
使叠氮基苯53(1.77g，12.3mmol)和炔烃34(参看实例290中的流程5；2.45g，12.3 mmol)于200mL甲苯中回流整夜。随后，于真空中将混合物浓缩至体积的一半并使其 在冰浴中冷却。沉淀析出的固体为纯净的主要产物1，4-双取代三唑54，通过过滤收集所 述产物并用冷甲苯洗涤。次要产物(相应的1，5-三唑异构物)连同部分1，4-双取代三唑 54完全保留于滤液中，所述物质可使用DCM或EtOAc作为溶剂通过多次重结晶过程进 一步回收。于真空中干燥1，4-双取代三唑54。对于C15H10ClN5OS而言，MS实验值为 (M+H)+344.0，346.0。
步骤3：
将1，4-双取代三唑54(100mg，0.29mmol)溶解于50mL无水二恶烷和20mL三乙 胺中。以干燥H2S气体向此溶液中鼓泡直至饱和。室温下搅拌混合物整夜且于真空中浓 缩。将残余物放置于50mL无水丙酮中。向其中加入1.0mL碘甲烷。使混合物回流1.5 小时并于真空中浓缩。随后，将残余物溶解于20mL无水甲醇中。向其中加入0.5mL乙 酸和0.2mL N-甲基乙二胺。使混合物回流1小时，于真空中浓缩并使其经受逆相制备型 HPLC以分离于冻干后呈白色粉末状的标题化合物55。对于C18H17ClN6OS而言，MS实 验值为(M+H)+401.1，403.1。
实例313
N-((1-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例312流程9中所述的程序相同的程序使用二甲胺替代N-甲基乙二胺制备 标题化合物。对于C17H17ClN6OS而言，MS实验值为(M+H)+389.1，391.1。
实例314
N-((1-(4-(N-乙基-N-甲基甲脒基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例312流程9中所述的程序相同的程序使用N-乙基-N-甲胺替代N-甲基乙 二胺制备标题化合物。对于C18H19ClN6OS而言，MS实验值为(M+H)+403.1，405.1。
实例315
N-((1-(4-(N-甲基-N-丙基甲脒基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例312流程9中所述的程序相同的程序使用N-甲基-N-丙胺替代N-甲基乙 二胺制备标题化合物。对于C19H21ClN6OS而言，MS实验值为(M+H)+417.1，419.1。
实例316
N-((1-(4-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甲脒基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩 -2-羧酰胺

通过与实例312流程9中所述的程序相同的程序使用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺替代 N-甲基乙二胺制备标题化合物。对于C19H21ClN6O2S而言，MS实验值为(M+H)+433.1， 435.1。
实例317
N-((1-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰 胺

通过与实例312流程9中所述的程序相同的程序使用吖丁啶替代N-甲基乙二胺制备 标题化合物。对于C18H17ClN6OS而言，MS实验值为(M+H)+401.1，403.1。
实例318
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺

通过与实例312流程9中所述的程序相同的程序使用吡咯烷替代N-甲基乙二胺制备 标题化合物。对于C19H19ClN6OS而言，MS实验值为(M+H)+415.1，417.1。
实例319
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例312流程9中所述的程序相同的程序使用哌啶替代N-甲基乙二胺制备标 题化合物。对于C20H21ClN6OS而言，MS实验值为(M+H)+429.1，431.1。
实例320
N-((1-(4-(N，N-二甲基甲脒基)-2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰 胺(59)
流程10

步骤1：
0℃下向4-氨基-3-氟苯甲腈(56，1.0g，7.35mmol)于5mL TFA中的溶液中分小部 分加入NaNO2(558mg，8.09mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时。随后加入NaN3 (478mg，7.35mmol)于4mL水中的溶液。在0℃下搅拌所得混合物2小时。于真空中 浓缩反应溶液且随后用饱和NaHCO3水溶液将其中和至pH＝7，并用DCM萃取三次。用 水和盐水洗涤已合并的有机相，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发以得到化合物57(0.94g， 79％)。
步骤2：
使叠氮基苯57(0.94g，5.80mmol)和炔烃34(参看实例290中的流程5；1.3g，6.53 mmol)于30mL甲苯中的溶液回流3小时并于真空中浓缩。将残余物溶解于氯仿中并用 水和盐水洗涤，干燥，蒸发且使其经受快速柱色谱法以得到标题化合物58。对于 C15H9ClFN5OS而言，MS实验值为(M+Na)+384.0，386.0。
步骤3：
用干燥H2S气体向化合物58(111mg，0.31mmol)于1.2mL三乙胺和12mL二恶烷 中的溶液中鼓泡直至饱和。室温下搅拌混合物整夜且于真空中浓缩。将残余物放置于10 mL无水丙酮中且随后加入0.4mL碘甲烷。使反应混合物回流2小时且随后于真空中浓 缩。用9mL无水甲醇溶解残余物。向其中加入0.2mL乙酸和二甲胺(0.8mL，2.0M于 THF中)。使所得混合物回流1小时，于真空中浓缩并使其经受逆相制备型HPLC以得到 于冻干后呈白色粉末状的标题化合物59。对于C17H16ClFN6OS而言，MS实验值为(M+H)+ 407.1，409.1。
实例321
N-((1-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)-2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩 -2-羧酰胺

通过与实例320流程10中所述的程序相同的程序使用吖丁啶替代二甲胺制备标题化 合物。对于C18H16ClFN6OS而言，MS实验值为(M+H)+419.1，421.1。
实例322
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩 -2-羧酰胺

通过与实例320流程10中所述的程序相同的程序使用吡咯烷替代二甲胺制备标题化 合物。对于C19H18ClFN6OS而言，MS实验值为(M+H)+433.1，435.1。
实例323
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例320流程10中所述的程序相同的程序使用哌啶替代二甲胺制备标题化合 物。对于C20H20ClFN6OS而言，MS实验值为(M+H)+447.1，449.1。
实例324
5-氯-N-((1-(2-氟-4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻 吩-2-羧酰胺

通过与实例320流程10中所述的程序相同的程序使用N-甲基乙二胺替代二甲胺制 备标题化合物。对于C18H16ClFN6OS而言，MS实验值为(M+H)+419.1，421.1。
实例325
N-((1-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺(66)
流程11

步骤1：
使4-氰基苯硼酸(60，3.6g，24mmol)、4-甲基吡唑(2.0mL，24mmol)、吡啶(5.8mL， 72mmol)、Cu(OAc)2(8.7g，48mmol)和活性分子筛粉末于100mL氯仿中的混合物回 流24小时。反应不完全。过滤混合物，并用大量甲醇洗涤固体滤饼。于真空中浓缩滤液， 并通过快速柱色谱法纯化以得到呈白色粉末状的化合物61(0.93g，21％)。对于C11H9N3 而言，MS实验值为(M+H)+184.1。
步骤2：
将化合物61(0.89g，4.8mmol)溶解于100mL CCl4中。向其中加入NBS(1.3g，7.3 mmol)和过氧化苯甲酰(1.18g，4.8mmol)。使混合物回流1小时并于真空中浓缩。使残 余物经受快速柱色谱法以得到化合物62(0.33g，26％)。对于C11H8BrN3而言，MS实验 值为(M+H)+262.0，264.0。
步骤3：
将化合物62(0.33g，1.26mmol)溶解于6mL无水DMF中。向其中加入NaN3(164 mg，2.52mmol)。搅拌混合物2小时并将其置于200mL EtOAc中。用水和盐水洗涤所述 混合物，干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化以得到化合物63(0.27g，96％)。对于C11H8N6 而言，MS实验值为(M+H)+225.1。
步骤4：
将化合物63(0.27g，1.2mmol)溶解于10mL THF和20mL MeOH中。向其中加入 二水合氯化锡(II)(0.54g，2.4mmol)。使混合物回流2小时并用500mL氯仿加以稀释。 用0.1N NaOH和水洗涤所述混合物，干燥，浓缩并通过逆相HPLC纯化以得到化合物 64(0.13g，55％)。对于C11H10N4而言，MS实验值为(M+H)+199.1。
步骤5：
将化合物64(0.13g，0.66mmol)溶解于12mL无水吡啶中。向其中加入5-氯噻吩-2- 碳酰氯(0.24g，1.32mmol)。室温下搅拌混合物2小时，于真空中浓缩并使用快速柱色 谱法纯化以得到化合物65(0.22g，99％)。对于C16H11ClN4OS而言，MS实验值为(M+H)+ 343.0，345.0。
步骤6：
在冰浴中，将化合物65(100mg，0.30mmol)放置于50mL无水甲醇中。用干燥HCl气体向其中鼓泡直至饱和。室温下搅拌混合物整夜且于真空中浓缩。随后，将无水残余 物溶解于50mL无水甲醇中。向其中加入二甲胺(1.2mmol，0.6mL 2.0M二甲胺/THF 溶液)。使混合物回流1小时，于真空中浓缩并经逆相HPLC纯化以得到于冻干后呈白色 粉末状的标题化合物66。对于C18H18ClN5OS而言，MS实验值为(M+H)+388.1，390.1。
实例326
5-氯-N-((1-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺

通过与实例325流程11中所述的程序相同的程序使用N-甲基乙二胺替代二甲胺制 备标题化合物。对于C19H18ClN5OS而言，MS实验值为(M+H)+400.1，402.1。
实例327
N-((1-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例325流程11中所述的程序相同的程序使用吖丁啶替代二甲胺制备标题化 合物。对于C19H18ClN5OS而言，MS实验值为(M+H)+400.1，402.1。
实例328
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例325流程11中所述的程序相同的程序使用吡咯烷替代二甲胺制备标题化 合物。对于C20H20ClN5OS而言，MS实验值为(M+H)+414.1，416.1。
实例329
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例325流程11中所述的程序相同的程序使用哌啶替代二甲胺制备标题化合 物。对于C21H22ClN5OS而言，MS实验值为(M+H)+428.1，430.1。
实例330
N-((5-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺(74)
流程12

步骤1：
以与实例1步骤1相同的方式进行。无需纯化即直接使用化合物68。
步骤2：
以与实例1步骤2相同的方式进行。将粗化合物69用于步骤5。
步骤3：
将芳基溴70(5.00g，27mmol)与CuI(0.10g，0.55mmol)、三叔丁基膦(0.41mL，1.6 mmol)和Pd(PhCN)2Cl2(0.32g，0.82mmol)组合。脱气3分钟，随后加入TMS乙炔(4.6 mL，33mmol)和二异丙胺(9.5mL，68mmol)，当加入胺时，反应由浅米色变为黑色。 搅拌3小时后，如通过HPLC所示，已消耗所有起始溴化物。使反应滤过短硅胶垫(用 二氯甲烷洗脱)并浓缩。用20mL己烷湿磨所得半固体，得到呈褐色固体状的所需产物 (71)(2.51g，47％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.79(d，2H)，δ7.56(d，2H)，0.19 (s，9H)。
步骤4：
用10mL THF稀释经TMS保护的炔烃71(1.35g，1.01mmol)并用THF中的1M 氟化四丁基铵(1.1mL，1.1mmol)加以处理。30分钟后，HPLC显示完全消耗起始物质 和极性较大的峰。用90mL水和10mL 1M HCl水溶液稀释反应。过滤所得固体并用水 洗涤，得到呈褐色固体状的72(0.6237g，49％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.81(d， 2H)，δ7.62(d，2H)，δ4.53(s，1H)。
步骤5：
用10mL甲苯稀释炔烃72(0.36g，2.87mmol)和三乙胺(0.60mL，4.31mmol)，并 将其加热至100℃。向此溶液中缓慢加入来自步骤3的粗反应混合物69。加入完成后， 通过TLC检验反应，其显示约50％反应率。冷却反应混合物，使其于1M HCl和乙酸乙 酯中分溶并分离。用乙酸乙酯再次萃取水相，且使已合并的有机层滤过短硅胶垫并浓缩。 随后，通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化所得褐色油，得到呈米黄色固体 状的异恶唑73(0.37g，41％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.03(d，2H)，δ7.94(d，2H)， δ7.47(t，1H)，δ7.08(s，1H)，δ4.18(d，2H)，δ1.38(s，9H)。
步骤6：
以与实例8相同的方式进行。对于C18H17ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+389.1， 391.1。
实例331
5-氯-N-((5-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例330流程12中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于 C19H17ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+401.0，403.0。
实例332
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例330流程12中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于 C20H19ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+415.0，417.0。
实例333
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例330流程12中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于 C21H21ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+429.0，431.1。
实例334
N-((3-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺(80)
流程13

步骤1：
将3(4.13g，23mmol)与二恶烷(40mL)组合。向其中加入气态NH3的稳定气流 2分钟，在此期间，形成白色沉淀。5分钟后通过HPLC检验反应，其显示完全消耗起始 氯化物。用少量乙醚稀释反应混合物并过滤，随后浓缩滤液，得到呈浅黄色粉末状的所 需产物75(3.27g，89％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.00(s，1H)，δ7.80(m，4H)， 5.95(s，2H)。
步骤2：
将经Boc保护的甘氨酸(76)(0.54g，3.11mmol)与75(0.50g，3.11mmol)和5mL DMF、随后羰基二咪唑(0.604g，3.73mmol)组合，其导致气体逸出。室温下搅拌混合 物1小时，随后将其加热至110℃。30分钟后，将另一部分CDI加入经加热的混合物(0.600 g，3.73mmol)中，再次导致气体逸出。通过HPLC检验反应，其显示完全消耗75和新 的峰。用水稀释反应混合物并过滤，用水和少量甲醇(其似乎溶解产物)洗涤固体，得 到呈白色固体状的所需产物(77)(0.335g，36％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.10 (d，1H)，δ7.99(d，2H)，7.72(t，1H)，δ4.44(d，2H)，1.32(s，9H)。
步骤3：
以与实例49步骤5相同的方式进行。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.03(宽峰s， 3H)，δ8.13(d，2H)，δ8.02(d，2H)，δ4.54(s，2H)。
步骤4：
以与实例325步骤5相同的方式进行。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.57(t，1H)，δ 8.11(d，2H)，δ7.99(d，2H)，δ7.70(d，1H)，7.20(d，1H)，δ4.78(d，2H)。
步骤5：
以与实例325步骤6相同的方式进行。对于C17H16ClN5O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 390.8，392.5。
实例335
5-氯-N-((3-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例334中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H16ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+402.1，404.1。
实例336
5-氯-N-((3-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺

通过与实例334中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+416.1，418.1。
实例337
5-氯-N-((3-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例334中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H20ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+430.1，432.1。
实例338
N-((2-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺(87)
流程14

步骤1：
在一装备有冷凝器的烧瓶中，将酰胺81(5.00g，31mmol)、二溴丙酮82(13g，62 mmol)和60mL甲苯组合。使混合物回流整夜，随后通过HPLC检验，次日其显示完全 消耗起始物质。浓缩反应并通过硅胶色谱法(二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到呈米色 固体状的所需产物83(5.21g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.12(d，2H)，δ7.71 (m，3H)，δ4.40(s，2H)。
步骤2：
将溴化物83(3.94g，15mmol)与30mL DMF组合。向其中加入叠氮化钠(1.46g，23 mmol)和大约10mg碘化四丁基铵。搅拌反应1小时，随后通过质谱法检验，其显示仅 含所需叠氮化物。用100mL水稀释反应并过滤，得到呈米色固体状的所需产物。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)：δ8.31(s，1H)，δ8.08(d，2H)，δ7.93(d，2H)，δ4.41(s，1H)。
步骤3：
用20mL乙酸乙酯稀释叠氮化物84(1.19g，5.3mmol)。用氩使溶液脱气，用约100 mg 10％ Pd/C加以处理，随后用氢气(气囊)冲洗。2小时后，如通过TLC所测定，所 有起始物质已消耗。使混合物滤过短硅藻土垫，将其浓缩成米色半固体并直接用于下一 步骤中。
步骤4：
通过与实例325步骤5中所述的程序类似的程序制造标题化合物。MS 1H NMR (DMSO-d6，400MHz)：δ9.11(t，1H)，δ8.14(s，1H)，δ8.08(d，2H)，δ7.93(d，2H)，δ7.64(d， 1H)，δ7.13(d，1H)，δ4.35(d，2H)。
步骤5：
通过与实例325步骤6中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于 C18H17ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+389.1，391.1。
实例339
5-氯-N-((2-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)恶唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H17ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+401.1，403.1。
实例340
5-氯-N-((2-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)恶唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+415.1，417.1。
实例341
5-氯-N-((2-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)恶唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+429.1，431.1。
实例342
1-((4-(4-((2-氯噻吩-5-羧酰胺基)甲基)恶唑-2-基)苯基)(亚氨基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H25ClN4O4S而 言，MS实验值为(M+H)+501.1，503.1。
实例343
N-((2-(4-(N-乙基-N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H19ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+403.1，405.1。
实例344
N-((2-(4-(N-甲基-N-丙基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H21ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+417.1，419.1。
实例345
N-((2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H24ClN5O2S而 言，MS实验值为(M+H)+446.1，448.1。
实例346
N-((2-(4-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H21ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+433.1，435.1。
实例347
1-((4-(4-((2-氯噻吩-5-羧酰胺基)甲基)恶唑-2-基)苯基)(亚氨基)甲基)哌啶-4-羧酰胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H22ClN5O3S而 言，MS实验值为(M+H)+472.0，474.0。
实例348
N-((2-(4-(N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H15ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+375.0，377.0。
实例349
N-((2-(4-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基甲脒基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰 胺

通过与实例338中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H19ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+455.1，457.1。
实例350
N-((2-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺(94)
流程15

步骤1：
在一装备有冷凝器的烧瓶中，将酰胺81(0.64g，4.1mmol)、鲁森氏试剂(Lawesson′s reagent)(1.00g，2.4mmol)和15mL甲苯组合。使所得米色悬浮液回流2小时，在此期 间，当通过HPLC测定时，所有起始酰胺已消耗。冷却反应，使其滤过硅胶并浓缩，随 后通过使其洗脱经过短硅胶塞(用二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈橙色固体状的所需 硫代酰胺(88)(0.260g，39％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.12(s，1H)，δ9.71(s， 1H)，δ7.90(d，2H)，δ7.84(d，2H)。
步骤2：
在一装备有回流冷凝器的烧瓶中，组合硫代酰胺88(0.48g，30mmol)、二氯丙酮89 (0.45g，36mmol)和20mL乙醇。使混合物回流3小时，在此期间，当通过TLC测定 时，所有起始硫代酰胺已消耗。冷却混合物，使其于水和乙酸乙酯中分溶并分离。用乙 酸乙酯再次萃取水相，且用Na2SO4干燥已合并的有机层，使其滤过短硅胶垫并浓缩，得 到定量呈米黄色固体状的噻唑90。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.06(d，2H)，δ7.65(d， 2H)，δ7.39(s，1H)，δ4.30(s，2H)。
步骤3：
以与实例338步骤2相同的方式进行。C11H7N5S的(M+H)+为242.3。
步骤4：
以与实例338步骤3相同的方式进行。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.09(d，2H)， δ7.78(d，2H)，δ7.44(s，1H)，4.88(s，2H)，δ3.90(s，2H)。
步骤5：
以与实例338步骤4相同的方式进行。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00(d，2H)，δ 7.68(d，2H)，δ7.27(m，2H)，δ6.89(s，1H)，δ6.65(宽峰s，1H)，δ4.70(m，2H)。
步骤6：
以与实例338步骤5相同的方式进行。对于C18H17ClN4OS2而言，MS实验值为(M+H)+ 405.0，407.0。
实例351
5-氯-N-((2-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例350中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H17ClN4OS2而 言，MS实验值为(M+H)+417.0，419.0。
实例352
5-氯-N-((2-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例350中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4OS2而 言，MS实验值为(M+H)+431.0，433.0。
实例353
5-氯-N-((2-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例350中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4OS2而 言，MS实验值为(M+H)+445.1，447.0。
实例354
1-((4-(4-((2-氯噻吩-5-羧酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)(亚氨基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯

通过与实例350中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H25ClN4O3S2而 言，MS实验值为(M+H)+517.1，519.1。
实例355
N-((2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例350中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H24ClN5OS2而 言，MS实验值为(M+H)+462.1，464.1。
实例356
N-((2-(4-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰 胺

通过与实例350中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H19ClN4O2S2而 言，MS实验值为(M+H)+471.0，473.0。
实例357
N-((2-(4-(N-甲基-N-(丙-2-炔基)甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例350中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H17ClN4OS2而 言，MS实验值为(M+H)+429.0，431.0。
实例358
N-((2-(4-(N-甲基甲脒基)苯基)噻唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例350中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H15ClN4OS2而 言，MS实验值为(M+H)+391.0，393.0。
实例359
5-氯-N-((4-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)恶唑-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺(103)
流程16

步骤1：
使化合物95(2.24g，10mmol)和化合物96(0.59g，10mmol)在乙醇中回流整夜。 于真空中浓缩混合物并使其经受快速柱色谱法以得到化合物97。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ8.63(s，1H)，δ7.89(d，2H)，δ7.83(d，2H)，δ2.42(s，3H)。
步骤2：
在一装备有回流冷凝器的烧瓶中，组合97(0.115g，0.62mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺 (0.11g，0.62mmol)和四氯化碳。向其中加入少量(约10mg)过氧化苯甲酰并将混合 物加热至回流历时整夜。次日，通过TLC检验此反应，其显示起始物质完全消耗和新的 极性较小的斑点。将粗反应混合物装载于硅胶塞上，且用二氯甲烷洗脱，得到如通过NMR 所测定作为主要产物的5-经取代溴化物98。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.99(d，2H)， δ7.90(d，2H)，δ2.44(s，3H)。
步骤3：
以与步骤2中相同的方式进行以得到化合物99。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.03(d，2H)，δ7.93(d，2H)，δ4.80(s，2H)。
步骤4：
以与实例338步骤2相同的方式进行。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.08(d，2H)， δ7.71(d，2H)，δ4.47(s，2H)。
步骤5：
以与实例338步骤3相同的方式进行。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.91(s，1H)，δ 8.50(宽峰s，3H)，δ7.91(m，4H)，δ4.32(s，2H)。
步骤6：
以与实例338步骤4相同的方式进行。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.71(s，1H)，δ 8.05(d，2H)，δ7.90(d，2H)，δ7.77(d，1H)，δ7.21(d，1H)，δ7.76(d，2H)。
步骤7：
以与实例338步骤5相同的方式进行。对于C20H19ClN4O2S而言，MS实验值为(M+H)+ 415.0，417.0。
实例360
N-((4-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)噻唑-2-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例359中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H17ClN4OS2而 言，MS实验值为(M+H)+405.0，407.0。
实例361
5-氯-N-((4-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)噻唑-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺  

通过与实例359中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H17ClN4OS2而 言，MS实验值为(M+H)+417.0，419.0。
实例362
5-氯-N-((4-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例359中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H19ClN4OS2而 言，MS实验值为(M+H)+431.0，433.0。
实例363
5-氯-N-((4-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例359中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H21ClN4OS2而 言，MS实验值为(M+H)+445.0，447.1。
实例364
N-((1-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺(110)
流程17

步骤1：
将4-碘代苯甲腈(45，11.9g，52mmol)和4-甲基咪唑(104，5.16g，62.8mmol)溶解 于100mL无水二恶烷中。向其中加入反-1，2-环己二胺(3.8mL，31mmol)、CuI(1.18mg， 6.2mmol)和K2CO3(14.7g，106mmol)。使混合物回流整夜。将所述混合物置于1000mL EtOAc中，用水和盐水洗涤，干燥，于真空中浓缩并使其经受快速柱色谱法以得到化合 物105(8.21g，86％)。对于C11H9N3而言，MS实验值为(M+H)+184.1。
步骤2：
将化合物105(1.88g，10.3mmol)溶解于50mL CCl4中。向其中加入NBS(7.05g， 39.6mmol)和过氧化苯甲酰(480mg，1.98mmol)。使混合物回流3小时。于真空中浓缩 混合物并使其经受二氧化硅快速柱色谱法以得到作为主要产物的化合物106(60％)。对 于C11H6Br3N3而言，MS实验值为(M+H)+417.8，419.8，421.8。
步骤3：
将化合物106(820mg，1.95mmol)溶解于10mL DMF中。向其中加入NaN3(240mg， 3.7mmol)。搅拌混合物3小时并于真空中浓缩。将残余物置于300mL EtOAc中并用水 和盐水洗涤。干燥有机相，并于真空中浓缩以得到呈黄色固体状的化合物107(695mg， 93％)。
步骤4：
将化合物107(390mg，1.02mmol)溶解于20mL甲醇中。向其中加入三乙胺(0.6mL， 4.1mmol)和10％碳载钯(337mg)。在10PSI氢下振荡混合物30分钟。随后使其滤过 硅藻土并于真空中浓缩以得到呈黄色固体状的化合物108。对于C11H10N4而言，MS实验 值为(M+H)+199.1。
步骤5：
将上述粗化合物108溶解于10mL DMF中。向其中加入5-氯噻吩-2-羧酸(231mg， 1.42mmol)、EDC(277mg，1.44mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt，17mg，0.12mol) 和三乙胺(0.8mL，5.7mmol)。
室温下搅拌混合物整夜且用盐水稀释。用DCM萃取混合物3次。合并有机相，干燥， 浓缩并使其经受快速柱色谱法以得到化合物109(180mg，两步产率52％)。对于 C16H11ClN4OS而言，MS实验值为(M+H)+343.0，345.0。
步骤6：
以与实例325步骤6相同的方式进行。对于C18H18ClN5OS而言，MS实验值为(M+H)+ 388.1，390.1。
实例365
5-氯-N-((1-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-咪唑4-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺

通过与实例364中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN5OS而言， MS实验值为(M+H)+400.1，402.1。
实例366
N-((1-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例364中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H18ClN5OS而言， MS实验值为(M+H)+400.1，402.1。
实例367
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例364中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H20ClN5OS而言， MS实验值为(M+H)+414.1，416.1。
实例368
5-氯-N-((1-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例364中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H22ClN5OS而言， MS实验值为(M+H)+428.1，430.1。
实例369
N-((5-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺(115)
流程18

步骤1：
将化合物111(2.00g，10.6mmol)和三苯基膦(3.31g，12.6mmol)溶解于100mL THF 和50mL DCM中。0℃下，向其中逐滴加入DEAD(3.2mL，20mmol)。搅拌2分钟后， 加入DPPA(4.3mL，20mmol)。搅拌混合物整夜(0℃至室温)。用水稀释混合物，并用 DCM萃取所述混合物三次。合并有机相，干燥，浓缩并使用快速柱色谱法纯化以得到化 合物112(690mg，30％)。对于C6H5BrN4而言，MS实验值为(M+H)+213.0，215.0。
步骤2：
将化合物112(675mg，3.17mmol)溶解于10mL THF和1mL水中。向其中加入三 苯基膦(0.96g，3.67mmol)。室温下搅拌混合物24小时。随后，向其中加入EDC(617mg， 3.22mmol)、5-氯噻吩-2-羧酸(502mg，3.1mmol)和HOAt(70mg，0.51mmol)。室温 下搅拌混合物整夜。用2N NaOH稀释混合物，并用DCM萃取三次。合并有机相，干燥， 浓缩并使用快速柱色谱法纯化以得到化合物113(450mg，43％)。对于C11H8BrClN2OS而言，MS实验值为(M+H)+331.0，333.0。
步骤3：
使用氩气流使化合物113(450mg，1.35mmol)、4-氰基苯硼酸(282mg，1.92mmol)、 Pd(Ph3P)4(130mg，0.11mmol)、K2CO3(596mg，4.31mmol)于5mL二乙二醇二甲醚和 5mL水中的混合物脱气5分钟。随后在80℃浴中搅拌混合物整夜。将混合物倾入水中， 并用DCM萃取三次。合并有机相，干燥，浓缩并使用快速柱色谱法纯化以得到化合物 114(350mg，73％)。对于C18H12ClN3OS而言，MS实验值为(M+H)+354.0，356.0。
步骤4：
以与实例325步骤6相同的方式进行。。对于C20H19ClN4OS而言，MS实验值为(M+H)+ 399.1，401.1。
实例370
5-氯-N-((5-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例369中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H19ClN4OS而言， MS实验值为(M+H)+411.1，413.1。
实例371
N-((5-(4-(吖丁啶-1-基(亚氨基)甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例369中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H19ClN4OS而言， MS实验值为(M+H)+411.1，413.1。
实例372
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例369中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H21ClN4OS而言， MS实验值为(M+H)+425.1，427.1。
实例373
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例369中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H23ClN4OS而言， MS实验值为(M+H)+439.1，441.1。
实例374
N-((5-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-2-氟苯基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺(119)
流程19

步骤1：
将化合物116的盐酸盐(490mmol，2.04mmol)、5-氯噻吩-2-羧酸(390mg，2.40mmol) 和三乙胺(0.35mL，2.51mmol)溶解于20mL DCM中。向其中加入DMAP(25mg)和 EDC(450mg，2.35mmol)。搅拌混合物整夜。用DCM稀释所述混合物，用水洗涤，干 燥，浓缩并使用快速柱色谱法纯化以得到化合物117(90％)。对于C12H8BrClFNOS而言， MS实验值为(M+H)+348.0，350.0。
步骤2：
以与实例369步骤3相同的方式进行。对于C19H12ClFN2OS而言，MS实验值为(M+H)+ 371.0，373.0。
步骤3：
以与实例369步骤4相同的方式进行。对于C21H19ClFN3OS而言，MS实验值为(M+H)+ 416.1，418.1。
实例375
5-氯-N-((5-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-氟苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例374中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H19ClFN3OS而 言，MS实验值为(M+H)+428.1，430.1。
实例376
5-氯-N-((5-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例374中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H21ClFN3OS而 言，MS实验值为(M+H)+442.1，444.1。
实例377
N-((3-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)-4-氟苯基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例374中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H19ClFN3OS而 言，MS实验值为(M+H)+416.1，418.1。
实例378
5-氯-N-((3-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-4-氟苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例374中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H19ClFN3OS而 言，MS实验值为(M+H)+428.1，430.1。
实例379
5-氯-N-((3-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)4-氟苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例374中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H21ClFN3OS而 言，MS实验值为(M+H)+442.1，444.1。
实例380
N-((3-(4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基)苯基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例374中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H20ClN3OS而言， MS实验值为(M+H)+398.1，400.1。
实例381
5-氯-N-((3-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例374中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H20ClN3OS而言， MS实验值为(M+H)+410.1，412.1。
实例382
5-氯-N-((3-(4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)苯基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例374中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C23H22ClN3OS而言， MS实验值为(M+H)+424.1，426.1。
实例383
5-氯-N-((1-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻 吩-2-羧酰胺(123)
流程20

步骤1：
将5-氨基-2-氯吡啶(120，4.91g，38.3mmol)溶解于15mL TFA中。在冰浴中，向 其中分小部分加入NaNO2(2.91g，42.2mmol)。在冷浴中搅拌混合物30分钟。随后向其 中加入冰冷的NaN3溶液(2.50g，38.3mmol，于10mL水中)。搅拌混合物1小时。于真 空中浓缩混合物并用400mL氯仿稀释。用水洗涤所述混合物三次，干燥，浓缩并通过快 速柱色谱法纯化以得到化合物121(3.46g，59％)。对于C5H3ClN4而言，MS实验值为 (M+H)+155.0，157.0。
步骤2：
使叠氮基吡啶121(3.46g，22.5mmol)和炔烃34(参看实例291中的流程5；4.38g， 22.0mmol)于10mL甲苯和15mL DMF中回流7小时。反应进行完全。浓缩混合物并 使其经受快速柱色谱法以分离呈白色固体状的主要1，4-双取代三唑产物122(3.19g， 40％)。对于C13H9Cl2N5OS而言，MS实验值为(M+H)+354.0，356.0。分离出次要1，5-三 唑异构物(产率7％)(0.56g)。
步骤3：
在120℃浴下，搅拌密封管中的化合物122(50mg，0.14mmol)、N-甲基高哌嗪(53 μL，0.42mmol)和Cs2CO3(91mg，0.28mmol)于1mL DMSO中的混合物2小时。使混 合物直接经受逆相制备型HPLC以得到于冻干后呈白色粉末状的标题化合物。对于 C19H22ClN7OS而言，MS实验值为(M+H)+432.1，434.1。
实例384
N-((1-(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例383中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H20ClN7OS而言， MS实验值为(M+H)+418.1，420.1。
实例385
N-((1-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例383中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H19ClN6O2S而 言，MS实验值为(M+H)+419.1，421.1。
实例386
5-氯-N-((1-(6-吗啉基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例383中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H17ClN6O2S而 言，MS实验值为(M+H)+405.1，407.1。
实例387
5-氯-N-((1-(6-(3-氧基吗啉基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例383中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H15ClN6O3S而 言，MS实验值为(M+H)+419.1，421.1。
实例388
5-氯-N-((1-(6-(2-氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例383中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H17ClN6O2S而 言，MS实验值为(M+H)+417.1，419.1。
实例389
5-氯-N-((1-(6-(2-氧基吡啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例383中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H13ClN6O2S而 言，MS实验值为(M+H)+413.0，415.0。
实例390
5-氯-N-((1-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例383中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C17H18ClN7OS而言， MS实验值为(M+H)+404.1，406.1。
实例391
5-氯-N-((1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例383中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H20ClN7OS而言， MS实验值为(M+H)+418.1，420.1。
实例392
5-氯-N-((1-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例383中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C18H19ClN6OS而言， MS实验值为(M+H)+403.1，405.1。
实例393
5-氯-N-((3-(4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H18ClF3N4O2S而言，MS实验值为(M+H)+531.0，533.0。
实例394
5-氯-N-((3-(4-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H18ClF3N4O2S而言，MS实验值为(M+H)+531.0，533.0。
实例395
5-氯-N-((3-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C25H18ClF3N4O2S而言，MS实验值为(M+H)+531.0，533.0。
实例396
5-氯-N-((3-(4-(喹啉-6-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C24H19ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+463.1，465.1。
实例397
5-氯-N-((3-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例162中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H18ClN3O3S而 言，MS实验值为(M+H)+416.0，418.0。
实例398
5-氯-N-((3-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧 酰胺

通过与实例162中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H24ClN3O4S而 言，MS实验值为(M+H)+462.0，464.0。
实例399
N-((3-(4-((2-羟丙基)氨甲酰基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺

通过与实例162中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C19H20ClN3O4S而 言，MS实验值为(M+H)+422.0，424.0。
实例400
5-氯-N-((3-(4-(3-甲基吡啶-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H19ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+427.0，429.0。
实例401
5-氯-N-((3-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C22H21ClN4O3S而 言，MS实验值为(M+H)+457.1，459.1。
实例402
5-氯-N-((3-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2-羧酰 胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C20H15Cl3N4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+481.0，483.0。
实例403
5-氯-N-((3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)苯基)-4，5-二氢异恶唑-5-基)甲基)噻吩-2- 羧酰胺

通过与实例222中所述的程序类似的程序制造标题化合物。对于C21H16ClN4O2S而 言，MS实验值为(M+H)+481.1，483.1。
实例404
此实例说明用于评估本发明化合物的方法以及由这些分析所获得的结果。本发明化 合物的体外和体内因子Xa同功异型物的活性可通过此项技术中已知的多种程序(诸如关 于其抑制因子Xa同功异型物活性的能力的测试)得到测定。可通过IC50值(以nM为单 位)测量由本发明化合物展示的因子Xa同功异型物的有效亲和性。IC50值是提供对因子 Xa同功异型物的50％抑制所需的化合物浓度(以nM为单位)。IC50值愈小，则抑制因子 Xa同功异型物的化合物的活性(有效)愈强。
用于检测和测量对因子Xa的抑制活性的体外分析如下所示：
IC50和Ki测定：
底物：
底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA·HCl)是自Diapharma(West Chester，OH)获得。 酶：
人血浆蛋白因子Xa是自Haematologic Technologies(Essex Junction，VT)购得。
方法
IC50测定
在96孔微量板中进行的所有分析在裂解对硝基苯胺底物后测量酶(因子Xa)的蛋 白水解活性。用于蛋白水解分析的分析缓冲液为Tris缓冲盐水(20mM Tris、150mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％牛血清白蛋白(BSA)、5％二甲亚砜(DMSO)，pH 7.4)。在 96孔微量板中，连续稀释抑制剂以得到0.01nM至10μM(最终)的浓度范围。分析两 重复组的孔且包括无抑制剂的对照孔。将酶加入每一孔中，(fXa浓度＝1nM)，振荡所述 板5秒，且随后在室温下培养5分钟。加入S2765(最终100μM)并振荡所述板5秒(每 一孔中的最终液体体积为200μl)。405nm下在Thermomax平板读数器(Molecular Devices， Sunnyvale，CA)上测量底物水解程度2分钟。使用Softmax数据分析软件将关于每一抑 制剂浓度范围的初始速度(mOD/min)拟合于四参数等式中。得自所得曲线-拟合的参数 C与半数最大抑制的浓度相应(IC50)。
Ki测定
用于这一系列分析的分析缓冲液是Hepes缓冲盐水(20mM Hepes、150mM NaCl、 5mM CaCl2、0.1％ PEG-8000，pH 7.4)。在96孔微量板中，于两重复组的孔中连续稀释 抑制剂以得到5pM至最终3μM的最终浓度范围。包括无抑制剂的对照组(8个孔)。将 酶，即fXa(1nM最终浓度)加入所述孔中。加入底物S-2765(200μM的最终浓度)， 在405nm下，于Thermomax平板读数器上使用Softmax软件测量底物水解程度5分钟。 在Plate Ki软件(BioKin Ltd，Pullman，WA)中通过非线性最小平方回归分析最初速度 (mOD/min)(参考文献：Kusmic P，Sideris S，Cregar LM，Elrod KC，Rice KD，Jane J. High-throughput screening of enzyme inhibitors：Automatic determination of tight-binding inhibition constants.Anal.Biochemistry 2000，281：62-67)。用于拟合抑制剂剂量-反应曲线 的模型为莫里森等式(Morrison equation)。测定表观Ki(Ki*)。使用下述等式计算总Ki：
$\mathrm{Ki}=\frac{{\mathrm{Ki}}^{*}}{1+\frac{\left[S\right]}{\mathrm{Km}}}$
其中[S]为底物浓度(200μM)且Km为S2765的米氏常数(Michaelis constant)。
hERG(人类ether-a-go-go相关基因蛋白)膜结合分析
将经hERG cDNA稳定转染的人类胚肾(HEK293)细胞用于膜的制备(参考文献： Zhou，Z.，Gong，Q.，Ye，B.，Fan，Z.，Makielski，C，Robertson，G.，January，CT.，Properties of HERG stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature.Biophys.J， 1998，74：230-241)。分析缓冲液包含50mM Tris、10mM KCl、1mM MgCl2，pH 7.4。在 96孔板内，用50μL 3H-多非利特(dofetilide)于3.5nM的浓度(0.01％乙醇的最终浓度) 下进行对hERG结合的竞争性分析。以100μM、33.33μM、11.11μM、3.70μM、1.23μM、 0.41μM、0.14μM、0.046μM、0.015μM和0.005μM的最终浓度(1.0％DMSO)加入测 试化合物。使每一化合物在两板的每一者上重复进行。通过加入50μL分析缓冲液替代 化合物来测定总结合。通过加入50μL 50μM特菲那定(terfenadine)替代测试化合物来 测定非特异性结合。通过将150μL膜匀浆(每孔15微克蛋白质作为最终浓度)加入所 述孔中(总体积＝每孔250微升)起始所有分析，并在室温下于振荡平台(shaking platform) 上培养所述板80分钟。通过真空过滤至玻璃纤维过滤器上，随后用冷分析缓冲液洗涤2 次来终止所有分析。在55℃下干燥滤板90分钟，此后，将Microscint 0(50μL)加至经 干燥滤板的每一孔中。于Packard Topcount(Perkin Elmer，Boston，MA)上使用一分钟方 案(one minute protocol)对所述板计数。使用经校正的非特异性结合的总结合对照值， 用由Packard TopCount所产生的闪烁读数(每分钟的计数，CPM)数据计算每一浓度的 每一化合物的3H-多非利特结合抑制百分数。由使用Excel XL Fit软件(Microsoft)产生 的抑制百分数曲线计算IC50值。使用Cheng和Prusoff等式计算平衡解离常数(Ki)(参 看“Relationship between the inhibition constant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(I50)of an enzymatic reaction，″Biochem Pharmacol，1973， 22(23)：3099-108”)。
Ki＝IC50/[1+([L]/KD)
可通过此分析进行对化合物的测试，并且可由分析数据计算其相应的IC50抑制值。
下述实例展示小于或等于100nM的因子Xa的IC50值：
7-10、16-18、20-32、48-51、56-65、67、69-72、77、82、86、91-142、161 -164、166、193-200、203-205、208、209、216-219、225-227、239、240、242、243、 245-248、253、254、269、278-286、289-303、305-341、352、364-377、379-384、387-389、 394、395、397、400、401、403。
下述实例展示大于100nM且小于500nM的因子Xa的IC50值：
11-15、33、66、68、73-76、78-80、83-85、87-90、165、167、186-190、206、 210、211、229、230、233、235、237、238、241、244、342-347、349-351、353、354、 359、378、385、386、390-392、398。
下述实例展示大于或等于500nM的因子Xa的IC50值：
1、4、5、34-47、52-55、81、143-160、168-181、183-185、191、192、201、202、 207、212-215、220-224、228、231、232、234、236、249-252、255-268、270-276、 288、304、348、355-358、360-363、393、396、399、402。
本发明提供多个实施例。显然，可变更实例以提供本发明的其他实施例。因此，应 了解本发明的范畴将由随附权利要求而非已藉助实例表示的特定实施例界定。
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2004年6月18日所申请的美国专利申请案第60/580,899号的权利， 所述专利的内容是以引用的方式并入本文中。
关于基于联合发起的研发进行的本发明的权利的陈述
不适用
参考以光盘形式提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用