发明背景

基质金属蛋白酶(MMP)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏 有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个亚型的酶组成，包括胶原酶、溶 基质素和明胶酶。已经表明在这些酶中，明胶酶是与肿瘤的生长和扩 散最密切相关的MMP酶。人们已知在恶性肿瘤中明胶酶的表达水平 升高，而且明胶酶可以降解基膜，导致肿瘤转移。最近也证明实体瘤 生长所需的血管生成在其病理中具有明胶酶组分。另外，有证据表明 明胶酶与动脉粥样硬化有关的斑破裂有关。由MMP介导的其它疾病 包括再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统炎性疾病、皮肤 老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜 溃疡、异常伤口愈合、骨疾病、蛋白尿、主动脉瘤疾病、创伤性关节 损伤引起的变性性软骨丢失、神经系统脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾 病、胎膜的早期破裂、炎症性肠病、牙周疾病、年龄相关的黄斑变性、 糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早产儿视网膜病、眼部 炎症、圆锥形角膜、Sjogren氏综合征、近视、眼部肿瘤、眼部血管生 成／新血管生成和角膜移植排斥。最近的综述，见：(1)基质金属蛋白酶 抑制剂研究最新进展，R．P．Beckett，A．H．Davidson，A．H．Drummond， P．Huxley和M．Whittaker，Research Focus，第1卷，16-26，(1996)，(2) Curr．Opin．Ther．Patents，(1994)4(1)：7-16，(3)Curr．Medicinal Chem． (1995)2：743-762，(4)Exp．Opin．Ther．Patents，(1995)5(2)：1087-110，(5) Exp．Opin．Ther．Patents，(1995)5(12)：1287-1196。

TNF-α转换酶(TACE)可以催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成 TNF-α。TNF-α为促炎细胞因子，人们认为该因子除其明确的抗肿瘤 性质外它在下列疾病中也具有作用：类风湿性关节炎、脓毒性休克、 移植排斥反应、恶病质、厌食、炎症、充血性心力衰竭、中枢神经系 统炎性疾病、炎症性肠病、胰岛素抗性和HIV感染。例如，在对抗TNF-α 抗体和转基因动物中进行的研究证明阻断TNF-α的形成可以抑制关节 炎的发展。最近这一观察也延伸至人类，

因此，人们预期小分子的MMP和TACE抑制剂可以用于治疗各 种疾病。尽管在文献中已经确定和公开了各种MMP和TACE抑制剂， 但是这些分子中有许多为肽和肽类似物，它们均有生物利用度和药代 动力学问题，从而限制了其临床效果。因此极其需要用于有效长期治 疗上述各种疾病的低分子量的、有效的、长效、口服生物可利用的MMP 和／或TACE抑制剂。

最近，两篇文献(U．S．5，455，258和欧洲专利申请606，046)已经公开 了芳基亚磺酰氨基取代的羟基酰氨基酸。这些文件包括以CGS 27023A 为实例的化合物。这些是到目前为至唯一公开的非肽基质金属蛋白酶 抑制剂。

Salah等在Liebigs Ann．Chem．195，(1973)中公开了通式1的一些 芳基取代的硫代和芳基取代的磺酰基乙酰氧肟酸衍生物。制备这些化 合物以研究Mannich反应。随后，研究其杀真菌活性。

某些砜羧酸公开于美国专利4，933，367。已经证明这些化合物具 有低血糖活性。

                  发明概述

本发明涉及用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈 合、牙周病、骨疾病、糖尿病(胰岛素抗性)和HIV感染的新的、低分 子量、非肽类基质金属蛋白酶(MMP)和TNF-α转换酶(TACE)抑制剂。

根据本发明提供一组通式I化合物及其药学上可接受的盐： 其中 R1为由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18 个碳原子的链烯基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18 个碳原子的炔基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的6-10个碳原子的芳基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的3-8个碳原子的环烷 基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；

或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有1或2个独立选自O、 S和N的杂原子的5-6元杂芳基，并且可以由1或2个独立选自R5的 基团任选取代； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有 1或2个双键的5-7元杂环； R4为氢，

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18 个碳原子的链烯基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18 个碳原子的炔基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷 基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环； R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯 基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C6烷氧 基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、C1-C2 亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷 基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；OCOOC1-C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COOC1-C6烷基、COO芳基、 CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、NR6SO2芳基、 -NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、 CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、SO2NHCO芳基、 CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、NH2、OH、芳基、杂芳基、 C3-C8环烷基；或含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱 和5-10元单或双环杂环，其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基为含 有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基， 并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基； R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、 C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n芳基，其中n为0、1或2； 或CO杂芳基，其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂 原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰 基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的 苯基或萘基； R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO-C1-C6烷基、COO芳 基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、 SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、 氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基 或萘基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原 子的5-10元单或双环杂芳基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18 个碳原子的链烯基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18 个碳原子的炔基；

7-16个碳原子的芳基烷基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基 团任选取代；

杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个 选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取 代；

13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基由1或2个独立选自 R5的基团任选取代；

8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基由1或2个独立选自R5 的基团任选取代；

4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双环 烷基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；

含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独立 选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；

或R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自 C1-C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原 子的5-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。

本发明更优选的方面为下列通式(Ⅰa)的一组化合物及其药学上可 接受的盐： 其中 R1为由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18 个碳原子的链烯基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18 个碳原子的炔基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的6-10个碳原子的芳基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的3-8个碳原子的环烷 基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S 或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；

或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有1或2个独立选自O、 S和N的杂原子的5-6元杂芳基，并且可以由1或2个独立选自R5的 基团任选取代； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有 1或2个双键的5-7元杂环； R4为氢，

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18 个碳原子的链烯基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18 个碳原子的炔基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷 基； R5为H、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C7-C11芳酰基、C2-C6链 烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C6烷氧 基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、C1-C2 亚烷基二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n芳基，其中n为0、1或2；OCOO-C1-C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、COO芳基、 CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、NR6SO2芳基、 NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、 CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、SO2NHCO芳基、 CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、NH2、OH、芳基、杂芳基、 C3-C8环烷基；或含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱 和5-10元单或双杂环，其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或 NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个独立 选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基 团任选取代的苯基或萘基； R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、 C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基，其中n为0、1或2；或CO杂 芳基；其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10 元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、 硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘 基； R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷基、 S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO-烷基、COO芳基、CONHR6、 CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、 SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2芳基、芳基、杂芳基； 其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-R7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，芳基为由1或2个选自 卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任 选取代的苯基或萘基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18 个碳原子的链烯基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18 个碳原子的炔基；

7-16个碳原子的芳基烷基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基 团任选取代；

杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个 选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取 代；

13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基由1或2个独立选自 R5的基团任选取代；

8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基由1或2个独立选自R5 的基团任选取代；

4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双环 烷基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；

含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独立 选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；

R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自C1- C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子 的5-7元饱和杂环，其中芳基为苯基或萘基。

最优选的一组化合物为具有下式(Ⅰb)的那些化合物及其药学上可 接受的盐：

其中： R1为苯基、萘基、1-18个碳原子的烷基或杂芳基如吡啶基、噻吩基、 咪唑基或呋喃基，任选由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、 杂芳基氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、卤素所取代；或 S(O)n-C1-C6烷基C1-C6烷氧基芳基或C1-C6烷氧基杂芳基； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有 1或2个双键的5-7元杂环； R4为氢，

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18 个碳原子的链烯基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18 个碳原子的炔基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷 基； R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯 基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C6烷基 氨基-C1-C6烷氧基、C1-C2亚烷基二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1- C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2； OCOOC1-C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷 基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、 NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、 SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、NH2、OH、芳基、 杂芳基、C3-C8环烷基；含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和 或不饱和5-10元单或双杂环，其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基 为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳 基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基； R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、 C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基，其中n为0、1或2；或CO杂 芳基；其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10 元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、 硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘 基； R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷基、 S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO烷基、COO芳基、CONHR6、 CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、 SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基； 其中芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；杂芳基为含 有1-3个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单或双环 杂芳基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18 个碳原子的链烯基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18 个碳原子的炔基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的7-16个碳原子的芳基 烷基；

杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个 选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取 代；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的13-18个碳原子的联苯 基烷基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的8-16个碳原子的芳基 链烯基；

由1或2个独立选自R5的基团任选取代的4-12个碳原子的环烷 基烷基或双环烷基烷基；

含有一个选自O、S或NR-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独 立选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；

R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自C1- C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子 的5-7元饱和杂环，其中芳基为苯基或萘基。

本发明最优选的基质金属蛋白酶和TACE抑制化合物为下列化合 物及其药学上可接受的盐： 1-苄基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-联苯基-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸羟 基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4- 甲酸羟基酰胺， 1-苄基-4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4- 甲酸羟基酰胺， 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉基-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶- 4-甲酸羟基酰胺， 1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]1-甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基)]1-乙基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-噻吩-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， 1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， [4-(4-氯-苄基氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺， [4-(4-氯-苄基氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基 酰胺， 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺， 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺和 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。

当然，当R1、R2、R3和R4含有不对称碳时，式Ⅰ、Ⅰa和Ⅰb化 合物的定义包括具有以下所讨论的活性的所有可能的立体异构体和其 混合物。特别是包括具有所指定的活性的外消旋变体和任何旋光异构 体。通过标准分离技术可以获得纯的形式的旋光异构体。除特别说明 外，术语“烷基”指直链或支链C1-C6烷基，芳基为苯基或萘基。药 学上可接受的盐为那些由药学上可接受的的有机酸和无机酸所衍生的 盐，所述酸为例如乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、 丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的其它已 知可接受的酸。

因此本发明提供含有本发明的化合物和药学上可接受的载体的 药用组合物。特别是本发明提供含有有效量的本发明化合物和药学上 可接受的载体的药用组合物。

所述组合物最好适合经口给药。然而，也可以将它们经其它途径 给药，如经胃肠外给予患者。

为了获得给药的一致性，本发明的组合物最好为单位剂量形式。 适当的单位剂型包括片剂、胶囊剂和在小囊中或管制瓶中的粉剂。此 类单位剂型可以含有0．1-100mg本发明的化合物。可以以每公斤约 0．01-100mg的剂量经口给予本发明的化合物。此类组合物可以每日给 予1-6次，更通常为每日1-4次。

可以用常规的赋形剂如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味 剂等来配制本发明的组合物。可以以常规方式进行配制。

根据本发明，也提供制备本发明的化合物的方法。

发明方法

根据下列通用方法之一，可以制备本发明的化合物。

在回流的丙酮中，采用碳酸钾作为碱由取代的(流程Ⅰ)或未取代的 (流程2)α-溴乙酸酯衍生物可以将适当取代的硫醇衍生物烷基化。在二 氯甲烷中用间-氯过苯甲酸或在甲醇／水中用过硫酸氢钾制剂氧化如此 获得的硫化物衍生物。用各种烷基卤可以将上述过程获得的砜进一步 烷基化得到二取代的衍生物，或者于室温下用氢氧化钠／甲醇将其水 解。但是如果存在叔丁酯而不是乙酯，那么水解则于室温下采三氟乙 酸／二氯甲烷进行。随后，通过与草酰氯／DMX(催化)和羟胺／三乙胺反 应将获得的羧酸衍生物转化为异羟肟酸衍生物。

流程1 合成： a．碳酸钾／丙酮／回流；b．间-氯过苯甲酸； c．碳酸钾／18-冠-6／R3Br／丙酮／回流／ d．NaOH／MeOH／THF／RT e．(COCl)2／CH2Cl2／Et3N／NH2OH·HCl。

流程2 合成： a．碳酸钾／丙酮／回流；b．间-氯过苯甲酸； c．碳酸钾／18-冠-6／R3Br／丙酮／回流／ d．R3Br／10N NaOH／Bz(Et)3／CH2Cl2／RT e．NaOH／MeOH／THF／RT f．(COCl)2／CH2Cl2／Et3N／NH2OH·HCl。

如流程3所示，于0℃、在THF中用双(三甲代甲硅烷基)氨基化 锂可以将上述硫化物衍生物进一步烷基化。将烷基化或单取代的化合 物水解并转化为异羟肟酸衍生物。在MeOH溶液中、用过氧化氢氧化 硫化物异羟肟酸衍生物可以制备亚磺酰衍生物。

流程3 合成： a．碳酸钾／丙酮／回流；b．R3Br／HMDS／THF； c．NaOH／MeOH／THF／RT d．(COCl)2／CH2Cl2／Et3N／NH2OH·HCl。 e．MeOH／H2O2／RT

由二乙醇胺和适当取代的烷基或芳基卤为原料，可以制备相应的 1-取代的-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺(流程4)。用亚 硫酰氯将N-取代的二乙醇胺衍生物转化为二氯代化合物。在沸腾的丙 酮中、在碳酸钾／18-冠-6存在下使相应的二氯化物与取代的磺酰乙酸 乙酯反应。根据流程4所示，将如此获得的1-取代的-4-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯转化为羟基酰胺。

或者根据流程5和6所示制备此类化合物和其他杂环化合物。

流程4 a．碳酸钾／RBr／丙酮／回流； b．SOCl2／CH2Cl2c．R1SO2CH2COOEt／碳酸钾／18-冠-6／丙酮／回流 d．NaOH／THF／RT e．(COCl)2／NH2OH·HCl／Et3N

流程5 a．RBr／R1SH／氯仿／回流；b．过硫酸氢钾／MeOH； e．(COCl)2／NH2OH·HCl／Et3N

流程6 a．LiN(TMS)2／THF／0℃／二氧化碳；b．(COCl)2／NH2OH·HCl／Et3N

另外，流程7-11所示为用固相载体(P)制备异羟肟酸化合物的 方法。

流程7

试剂和条件：a)2-卤代酸(3．0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6．0eq．)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4．0eq)；DMF，25℃；2-16小 时。b)硫醇(5．0eq．)；碘化钠(5．0eq．)；1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯 (DBU，3．0eq．)；THF；25℃；12-16小时。c)70％氢过氧化叔丁基(40eq．)； 苯磺酸(2．0eq．)；DCM；25℃；12-24小时。d)mCPBA(5．0eq．)；DCM； 25℃；12-24小时。e)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。

使4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 (羟胺树脂)与2-卤代酸偶合，得到异羟肟酸酯树脂。该偶合反应可以 在碳二亚胺如DIC存在下、在惰性溶剂如DMF中于室温下进行。在 碱如DBU存在下、在惰性溶剂如THF中于室温下可以用硫羟基替换 卤素基团。在酸催化剂如苯磺酸存在下、在惰性溶剂如DCM中、于 室温下通过与氧化剂如氢过氧化叔丁基反应可以将硫化物氧化物亚 砜。或者在惰性溶剂如DCM中、于室温下通过与氧化剂如间-氯过苯 甲酸反应将硫化物氧化为砜。所述硫化物、亚砜或砜均可以在惰性溶 剂如DCM中用酸如三氟乙酸处理，从而释放出游离的异羟肟酸。

流程8所示为制备在芳环上连接有烷氧基的异羟肟酸的方法。

流程8

试剂和条件：a)2-卤代酸(3．0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6．0eq．)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4．0eq)；DMF，25℃；2-16小 时。b)4-氟苯硫醇(5．0eq．)；碘化钠(5．0eq．)；1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一- 7-烯(DBU，3．0eq．)；THF；25℃；12-16小时。c)乙醇(15．0eq．)；氢化钠 (15．0eq．)；DMF；80℃；15小时。d)70％氢过氧化叔丁基(40eq．)；苯磺 酸(2．0eq．)；DCM；25℃；12-24小时。e)mCPBA(5．0eq．)；DCM；25 ℃；12-24小时。f)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。

根据前述方法，使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合并用氟代苯硫醇 替换所述卤代基团。然后可以在碱如氢化钠存在下、在惰性溶剂如 DMF中、于约80℃用醇替换所述氟代基团。再后根据前述方法将所 述烷氧基苯硫烷基异羟肟酸酯氧化为相应的亚磺酰基或磺酰基异羟肟 酸酯。根据前述方法释放游离的异羟肟酸。

流程9所示为制备2-双芳基硫烷基-、亚磺酰基-和磺酰基异羟肟 酸的方法。

流程9

试剂和条件：a)2-卤代酸(3．0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6．0eq)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4．0eq)；DMF，25℃；2-16小 时。b)4-溴苯硫醇(5．0eq)；碘化钠(5．0eq)；1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一 -7-烯(DBU，3．0eq)；THF；25℃；12-16小时。c)70％氢过氧化叔丁基 (40eq)；苯磺酸(2．0eq)；DCM；25℃；12-24小时。d)mCPBA(5．0eq)； DCM；25℃；12-24小时。e)芳基硼酸(2．0eq．)；四(三苯膦)钯(O) (0．1eq．)；10％碳酸钠水溶液(10．0eq)；DME；80℃；8小时。f) TFA：DCM(1∶1)；25℃；1小时。

根据前述方法，使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合并用溴代苯硫醇 替换卤代基团。然后根据前述方法将溴代苯硫烷基异羟肟酸酯氧化为 相应的亚磺酰基或磺酰基异羟肟酸酯。然后在催化剂如四(三苯膦)钯(O) 和碱如碳酸钠存在下、在惰性溶剂如DME中、在约80℃通过与芳基 硼酸反应，用芳基替换溴代基团。然后根据前述方法释放游离的异羟 肟酸。

流程10所示为制备在芳环上连接有胺基团的异羟肟酸的方法。

流程10

试剂和条件：a)2-卤代酸(3．0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6．0eq．)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4．0eq)；DMF，25℃；2-16小 时。b)4-溴苯硫醇(5．0eq．)；碘化钠(5．0eq．)；1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一 -7-烯(DBU，3．0eq．)；THF；25℃；12-16小时。c)胺(20．0eq．)；三(二亚苄 基丙酮)-二钯(O)(0．2 eq．)；(S)-(-)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘((S)- BINAP，0．8eq．)；叔丁醇钠(18．0eq．)；二氧六环；80℃，8小时；d) TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。

根据前述方法，使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合并用溴代苯硫醇 替换卤代基团。然后在催化剂如三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)和配位体如 (S)-BINAP以及碱如叔丁醇钠存在下、在惰性溶剂如二氧六环中、在 约80℃用胺替换溴代基团。然后根据前述方法释放游离的异羟肟酸。

流程11所示为制备在芳环上连接有磺酸酯基团的异羟肟酸的方 法。

流程11

试剂和条件：a)2-卤代酸(3．0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6．0eq)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4．0eq)；DMF，25℃，2-16小 时。b)4-羟基苯硫醇(5．0eq)；碘化钠(5．0eq)；1，8-二氮杂双环[5．4．0]十 一-7-烯(DBU，3．0eq)；THF；25℃；12-16小时。c)磺酰氯(5．0eq)；三乙 胺(2．0eq)；DCM；25℃；8小时。d)70％氢过氧化叔丁基(40eq)；苯磺 酸(2．0eq)；DCM；25℃；12-24小时。e)mCPBA(5．0eq)；DCM；25 ℃；12-24小时。f)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。

根据前述方法，使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合并用羟基苯硫醇 替换卤代基团。然后根据前述方法将羟基苯硫烷基异羟肟酸酯氧化为 相应的亚磺酰基或磺酰基异羟肟酸酯。然后在碱如三乙胺存在下、在 惰性溶剂如DME中、在约室温下通过与磺酰氯反应，将羟基磺酰化。 然后根据前述方法释放游离的异羟肟酸。

提供下列实施例用以说明本发明的范围而不用于限制它。根据结 合的方法制备的化合物的HPLC纯度以指定波长下的面积百分比表示 (于nm处％)。

                          实施例1

    N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺

向在圆底烧瓶中的4-甲氧基苯硫醇(2．8g，20mmol)和无水碳酸钾 (10g，过量)的无水丙酮(100ml)搅拌溶液中，加入2-溴-丙酸乙酯(3．6g， 20mmol)，在充分搅拌下，将该反应混合物于回流下加热8小时。最后， 将反应物冷却并滤除钾盐，浓缩上述反应混合物。用氯仿萃取残留物 并用水和0．5N氢氧化钠溶液洗涤。用水进一步充分洗涤有机层，硫酸 镁干燥，过滤并浓缩，得到为淡黄色油状物的2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)- 丙酸乙酯。产量4．5g(94％)；MS；241(M+H)+。

于-4℃向2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(2．44g，10mmol)的 THF(100ml)搅拌溶液中，缓慢加入双(三甲代硅烷基)氨化锂(1M溶液， 15ml，15mmol)。于室温下将该橙色反应混合物搅拌15分钟，然后将其 冷却至0℃，同时再搅拌1小时。将反应温度再降至-40℃，在THF 中滴加苄基溴(1．72g，10mmol)。将该反应物温热至室温并搅拌过夜， 然后用冰水骤冷，氯仿萃取并用水洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并 浓缩，硅胶柱层析并用10％乙酸乙酯：己烷洗脱得到为无色油状物的 2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯。产量：860mg， (26％)；MS：331(M+H)+。

将2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯(4．12g， 12mmol)溶于甲醇(50ml)并加入10N氢氧化钠(20ml)。于室温下将反应 物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，用1∶1己烷∶乙醚稀释并用水萃取。 用冰冷却水层并酸化至pH3。然后用氯仿萃取上述酸，硫酸镁干燥有 机层，过滤并浓缩得到为低熔点固体的2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲 基-3-苯基-丙酸。产量：580mg，16％；MS：303．2(M+H)+。

于0℃向2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸(0．5g， 1．65mmol)和DMF(2滴)的二氯甲烷(100ml)搅拌溶液中滴加草酰氯(1．0g， 8mmol)。滴加结束后，将该反应混合物于室温下搅拌1小时。同时， 在另外的烧瓶中，于0℃将盐酸羟胺(2．0g，29mmol)和三乙胺(5ml，过 量)混合物在THF∶水(5∶1，30ml)中搅拌1小时。1小时后，将草酰氯反 应混合物浓缩，将淡黄色残留物溶于10ml二氯甲烷中并于0℃缓慢加 至上述羟胺中。将上述反应混合物于室温下搅拌24小时并浓缩。所得 残留物用氯仿萃取并用水充分洗涤。所得产物用硅胶柱层析纯化并用 乙酸乙酯洗脱。分离得到为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基苯基硫烷 基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺。mp88℃；产量：300mg，57％；MS：318 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．32(s，3H)，3．07(d，J= 11Hz，1H)，3．23(d，J=11Hz，1H)，3．79(s，3H)，6．83-7．36(m，9H)。

                          实施例2

        N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯基-乙酰胺

根据实施例1所述通用方法制备2-(4-甲氧基苯基硫烷基)-苯基乙 酸乙酯。用α-溴代苯基乙酸乙酯(7．18g，31．4mmol)和4-甲氧基苯硫酚 (4．4g，31．4mmol)作为原料，分离得到为淡黄色油状物的8．5g产物。收 率90％；MS：303．1(M+H)+。

首先将2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基-乙酸乙酯(3．0g，10mmol)溶 于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中，制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷 基)-2-苯基乙酸。如实施例1处理所得反应混合物。产量1．9g，70％。 低熔点固体。MS：273(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯基乙酸(1．05g，3．83mmol)为原 料，根据实施例所述方法，分离得到154mg为无色固体的N-羟基-2-(4- 甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯基-乙酰胺。mp 155℃；收率14％；MS：290 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3．72(s，3H)，4．68(s，1H)， 6．86-7．44(m，9H)。

                          实施例3

    2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺

根据实施例1第二段的方法制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二 甲基-己-4-烯酸乙酯。以(4-甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(3．5g， 14．3mmol)和异戊二烯溴(2．25g，15mmol)为原料，分离得到2．2g为油状 物的产物。收率50％；MS：310(M+H)+。

首先将2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸乙酯(2．0g， 6．4mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中，制备2-(4-甲氧基- 苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸。如实施例1所述处理所得反应混 合物。低熔点固体的产量为1．9g，99％。MS：280(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸(1．67g，5．8mmol) 为原料，根据实施例所述方法，分离得到1．5g为无色固体的2-(4-甲氧 基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺。mp 89℃；收率 94％；MS：296(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．34(s，3H)， 1．61(s，3H)，1．74(s，3H)，2．41-2．58(m，2H)，3．80(s，3H)，5．17(t，J= 7．5Hz，1H)，6．86(d，J=12．4Hz，2H)，7．35(d，J=12．4Hz，2H)。

                           实施例4

        N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酰胺

根据实施例1所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基 -丁酸乙酯。用2-溴代-3-甲基丁酸乙酯(20．9g，100mmol)和4-甲氧基苯 硫酚(14．0g，100mmol)作为原料，分离得到30g产物。收率99％；淡黄 色油状物；MS：271(M+H)+。

首先将2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酸乙酯(5．8g， 21．6mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中，制备2-(4-甲氧基- 苯基硫烷基)-3-甲基-丁酸。如实施例1所述处理所得反应混合物。产 量5．0g，99％低熔点固体。MS：242(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酸(4．39g，18．3mmol)为原 料，根据实施例1所述方法，分离得到1．5g为无色固体的N-羟基-2-(4- 甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酰胺。mp 119℃；收率33％；MS：256 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．90-1．07(m，6H)，1．84- 1．96(m，1H)，3．07(d，J=8．8Hz，1H)，3．75(s，3H)，6．88(d，J=15Hz，2H)， 7．35(d，J=15Hz，2H)。

                          实施例5

    N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺

将N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺(400mg， 1．26mmol)(在实施例1中制备)溶于甲醇(100ml)中，加入30％双氧水 (10ml)。将该反应混合物于室温下搅拌48小时，同时将其冷却至0℃ 并用饱和的亚硫酸钠(20ml)溶液骤冷。该反应混合物变浑浊。将其搅 拌4小时，然后在室温水浴中浓缩，用水稀释，氯仿萃取并用水洗涤。 硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析分离标题化合物，用75％ 乙酸乙酯：己烷洗脱。低熔点固体。产量：220mg(52％)；MS：334．1(M +H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：d1．11(s，2H)，1．22(s，3H)，3．84(s， 3H)，7．00-7．61(m，9H)。

                          实施例6

    2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺

以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺 (900mg，3．0mmol)(在实施例3中制备)为原料，根据实施例5所述方法， 分离得到为无色固体的2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯 酸羟基酰胺。产量：104mg(10％)；mp 108℃；MS：312(M+H)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．88(s，3H)，1．59(s，3H)，1．68(s，3H)， 2．27-2．80(m，2H)，5．02(t，J=7．5Hz，1H)，7．09(d，J=9Hz，2H)，7．39(d， J=9Hz，2H)。

                          实施例7

       N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-3-甲基-丁酰胺

以实施例4制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酰 胺(1g，3．9mmol)为原料，根据实施例5所述的方法，分离得到为无色固 体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-3-甲基-丁酰胺。产量：420mg (40％)；mp 163℃；MS：272(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ0．89-1．12(m，6H)，1．63-1．74(m，1H)，3．13(d，J=7Hz，1H)，3．83(s， 3H)，6．94-7．65(m，4H)。

                         实施例8

        N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2-苯基-乙酰胺

以实施例2制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯基-乙酰 胺(240mg，0．83mmol)为原料，根据实施例5所述的方法，分离得到为 无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2-苯基-乙酰胺。产量： 100mg(40％)；mp 135℃；MS：304(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ3．75(s，3H)，4．38(s，1H)，6．92-7．69(m，9H)。

                            实施例9

         N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺

在圆底烧瓶中，向4-甲氧基苯硫酚(2．8g，20mmol)和无水碳酸钾 (10g，过量)的无水丙酮(100ml)搅拌溶液中，加入α-溴代乙酸乙酯(3．3g， 20mmol)，在充分搅拌下，将该反应混合物于回流下加热8小时。然后， 将反应物冷却并滤除钾盐，浓缩上述反应混合物。用氯仿萃取残留物 并用水和0．5N氢氧化钠溶液洗涤。用水进一步充分洗涤有机层，硫酸 镁干燥，过滤并浓缩。分离得到为淡黄色油状物的(4-甲氧基-苯基硫烷 基)-乙酸乙酯。产量4．4g(100％)；MS；227(M+H)+。

于0℃向60％的3-氯代过苯甲酸(14．0g，40mmol)的二氯甲烷 (100ml)搅拌溶液中缓慢加入(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(4．4g， 20mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。该反应混合物变为浑浊并于室温下搅 拌6小时。然后将该反应混合物用己烷(300ml)稀释并搅拌15分钟。滤 除固体并将亚硫酸钠溶液加至有机层中，搅拌至少3小时后，用氯仿 萃取上述混合物，用水洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，分离 得到为无色油状物的(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯。收率：100％； MS：259．1(M+H)+。

向(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2．5g，10mmol)、苄基溴(1．8g， 10mmol)和18-冠-6(500mg)的丙酮(250ml)搅拌溶液中加入碳酸钾(10g， 过量)，将该混合物回流24小时。然后，将上述反应混合物过滤并浓 缩丙酮层。用氯仿萃取所得残留物，用水充分洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。所得产物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯：己烷洗 脱。分离得到为低熔点固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙 酯。产量：3．0g，86％；低熔点固体；MS：349(M+H)+。

向2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(348mg，1mmol)的甲醇 (25ml)搅拌溶液中加入10N氢氧化钠(10ml)。于室温下搅拌上述反应 混合物48小时。然后，浓缩该反应混合物，并用稀盐酸小心地中和。 用氯仿萃取所得残留物，用水充分洗涤，干燥并浓缩。所得产物经硅 胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)洗脱得到为无色油状物的2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸。产量：250mg，89％；MS：321(M+ H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸(200mg，0．625mmol)为原 料，根据实施例1所述的方法，分离得到150mg为棕色固体的N-羟基 -2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺。收率：71％；mp 180℃；MS： 336(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3．2(m，1H)，3．8(s，3H)， 4．0-4．2(m，2H)，7．0-8．0(m，9H)。

实施例10

           2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺

根据实施例1所述的通用方法制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-己酸 乙酯。以2-溴代己酸乙酯(7g，32mmol)和4-甲氧基苯硫酚(4．2g，30mmol) 为原料，分离得到8．3g产物。收率98％；淡黄色油状物；MS：283(M +H)+。

以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-己酸乙酯(2．8g，10mmol)为原料，根据 实施例9的方法，分离得到3g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 己酸乙酯。收率95％；mp 62℃；MS：314(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸乙酯(2g，6．3mmol)为原料，根据实 施例9的方法，分离得到1．5g(83％)为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-己酸。Mp 116℃；MS：287(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸(1．0g，3．1mmol)为原料，根据实施 例1的方法，分离得到700mg为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 己酸羟基酰胺。收率：60％；mp 130℃；MS：302(M+H)+；1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ0．786(t，J=7．2Hz，3H)，1．1-1．3(m，4H)，1．6-1．8(m， 2H)，3．7(m，1H)，3．9(s，3H)，7．2(d，J=11Hz，2H)，7．8(d，J=11Hz，2H)， 9．3(s，1H)，10．9(s，1H)。

                         实施例11

          2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四烷酸羟基酰胺

根据实施例1所述的通用方法制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-十四 烷酸乙酯。以相应的2-溴代十四烷酸乙酯(5．0g，14．9mmol)和4-甲氧基 苯硫酚(1．9g，13．4mmol)为原料，分离得到5．0g产物。收率98％；淡黄 色油状物；MS：393(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-十四烷酸乙酯(3．9g，10mmol)为原 料，根据实施例9的方法，分离得到3．2g为无色固体的2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-十四烷酸乙酯。收率76％；油状物；MS：425(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四烷酸乙酯(2．5g，5．9mmol)为原料， 根据实施例9的方法，分离得到2．0g(85％)为无色固体的2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-十四烷酸。mp 82℃；MS：397(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四烷酸(1．14g，2．9mmol)为原料，根据 实施例1的方法，分离得到670mg为灰白色固体的2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-十四烷酸羟基酰胺。收率：57％；mp 114℃；MS：414(M+ H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．85(t，J=7Hz，3H)，1．16-1．27 (m，20H)，1．66(m，2H)，3．62-3．70(m，1H)，3．87(s，3H)，7．12(d，J= 15Hz，2H)，7．73(d，J=15Hz，2H)。

                          实施例12

      N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺

向2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(1．0g，3mmol)(实施例 9)、甲基碘(1ml，过量)和18-冠-6(500mg)的丙酮(250ml)搅拌溶液中加 入碳酸钾(10g，过量)，将该反应混合物回流24小时。结束后，过滤上 述反应混合物，浓缩丙酮层。用氯仿萃取所得残留物并用水充分洗涤， 无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物经硅胶柱层析纯化，用30％ 乙酸乙酯：己烷洗脱得到为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲 基-3-苯基-丙酸乙酯。产量1．0g，98％；MS：349(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯(900mg， 2．7mmol)为原料，根据实施例9所述的方法，分离得到850mg(定量) 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸。无色油状物，MS：335(M +H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸(900mg，2．7mmol)为 原料，根据实施例1所述的方法，分离得到为棕色固体的N-羟基-2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺。收率：48％；mp 58℃； MS：350(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．4(s，3H)，3．1(d，J =9Hz，1H)，3．6(d，J=9Hz，1H)，3．9(s，3H)，6．8-7．8(m，9H)。

                           实施例13

     2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺

以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(实施例1，12g，50mmol)为 原料，根据实施例9的方法，分离得到12g为半固体2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-丙酸乙酯的。收率100％；MS：256．1(M+H)+。

根据实施例12所述的方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (1g，3．6mmol)和异戊二烯溴(1．0g，6mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸乙酯。产量：1．0g，81％；无色油状物； MS：341(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸乙酯(900mg， 2．6mmol)为原料，根据实施例9所述的方法，分离得到800mg(96％) 为半固体的2-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸。MS：313(M +H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸(1．0g，3．2mmol)为 原料，根据实施例1所述方法，分离得到700mg为低熔点固体的2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺。收率67％；MS：328 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．3(s，3H)，1．5(d，J=6．2Hz， 6H)，2．5-3．0(m，2H)，3．9(s，3H)，7．0(d，J=11Hz，2H)，7．8(d，J=11Hz， 2H)。

                           实施例14

3-(联苯-4-基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

根据实施例12的方法，以(2．7g，10mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 丙酸乙酯和4-(氯代甲基)联苯(2．5g，12mmol)为原料，制备3-(联苯-4- 基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量4．0g，91％；无色油 状物；MS：438(M+H)+。

以3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基丙酸乙酯(3g， 6．8mmol)为原料，根据实施例9所述的方法，分离得到2．5g(89％)为无 色固体的3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基丙酸。mp 161 ℃；MS：411(M+H)+。

以3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(2．0g， 4．8mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1．2g为无色固 体的3-(联苯-4-基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。收 率：58％；mp 177℃；MS：426(M+H)+；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1．4(s，3H)，3．2(d，J=9Hz，1H)，3．7(d，J=9Hz，1H)，3．9(s， 3H)，7．0-7．8(m，13H)，9．7(bs，1H)。

                             实施例15

2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺

根据实施例12所述的方法，以(2．7g，10mmol)的2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-丙酸乙酯和香叶草基溴(3．0g，13mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸乙酯。产量4．0g，98％；无色油状 物；MS：409(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸乙酯(3g， 7．4mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到2．8g(96％)为无色油 状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸。MS：379 (M-H)-。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸(2．0g， 5．2mmol)为原料，根据实施例1的方法，分离得到1．8g为无色油状物 的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺。收 率：88％；MS：396(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．4(s， 3H)，1．6(s，3H)，1．65(s，3H)，1．7(s，3H)，2．0-3．1(m，6H)，3．9(s，3H)，5．5 (m，2H)，6．98(d，J=9．0Hz，2H)，7．7(d，J=9．0Hz，2H)。

                         实施例16

    3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

根据实施例12的方法，以(2．7g，10mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 丙酸乙酯和溴代-甲基环己烷(1．8g，10mmol)为原料，制备3-环己基-2- (4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量3．5g，95％；黄色油状物； MS：369(M+H)+。

以3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(3g，8．1mmol) 为原料，根据实施例9所述的方法，分离得到2．5g(90％)为无色固体 的3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。mp 116℃；MS： 341(M+H)+。

以3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(2．0g，5．8mmol)为 原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1．1g为无色固体的3-环己 基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。收率：55％；mp 58 ℃；MS：356(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．4(s，3H)， 2．3-1．0(m，13H)，3．9(s，3H)，7．0(d，8．8Hz，2H)，7．69(d，9．0Hz，2H)。

                         实施例17

N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-

                      苯基]-丙酰胺

根据实施例12的方法，以(2．7g，10mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 丙酸乙酯和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(2．9g，10mmol)为原料制备 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙 酯。产量4．8g，98％；棕色油状物；MS：490(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 基]-丙酸乙酯(4．0g，7．9mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到 3．5g(收率：94％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 106℃；MS：462．5(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 基]-丙酸(2．0g，4．2mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到 1g为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1g，48％；mp 98℃；MS：477(M+ H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．2(s，3H)，3．5-1．5(m，16H)，3．9(s， 3H)，4．4(m，1H)，6．5-7．8(m，8H)，10．8(bs，1H)。

                           实施例18

2-[4-(2-氮杂((azepan)-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰

                    基)-丙酸羟基酰胺

根据实施例12的方法，以(2．7g，10mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 丙酸乙酯和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)乙基]-氮杂(azepane)(3．03g， 10mmol)为原料，制备2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-丙酸乙酯。产量4．5g，90％；棕色油状物；MS：504(M+ H)+。

以2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙 酸乙酯(4．0g，7．9mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到3．5g (收率：94％)为半固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-丙酸。MS：476(M+H)+。

以2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙 酸(2．0g，4．2mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1g为 无色固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 丙酸羟基酰胺。产量：1．8g，87％；mp 68℃；MS：491(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．23(s，3H)，3．5-1．7(m，18H)，3．8(s，3H)，4．2 (m，1H)，6．4-7．89(m，8H)，10．9(bs，1H)。

                          实施例19

2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸羟

                          基酰胺

根据实施例12的通用方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙酯 (3．5g，11．7mmol)和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-氮杂(3．9g， 12．8mmol)为原料，制备2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-戊酸乙酯。产量2．58g(42％)；棕色油状物；MS：532．4(M +H)+。

首先将2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-戊酸乙酯(2g，3．76mmol)溶于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(15ml)， 制备2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸。 用实施例1的方法处理所得混合物。产量830mg(44％)；棕色固体； mp 55℃；MS：504．4(M+H)+。

以2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊 酸(690mg，1．37mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到 240mg为黄色固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-戊酸羟基酰胺。收率34％；mp 85℃；MS：519．2(M+ H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：d0．71(t，J=7．3Hz，3H)，0．78-1．77 (m，16H)，3．04-3．46(m，4H)，3．87(s，3H)，4．26(m，2H)，6．87(d，J=8．7Hz， 2H)，7．14(m，4H)，7．71(d，J=9Hz，2H)，9．07(s，1H)，10(s，1H)。

                        实施例20

N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-

                 乙氧基)-苯基]-丙酰胺

根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(5．4g， 20mmol)和4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苄基氯(6．1g，20mmol)为原 料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧 基)-苯基]-丙酸乙酯。产量8．9g，88％；黄色油状物；MS：506．5(M+ H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧 基)-苯基]-丙酸乙酯(4．0g，7．9mmol)为原料，根据实施例9的方法，分 离得到3．5g(收率：92％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基- 3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 68℃；MS：478．6 (M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧 基)-苯基]-丙酸(2．0g，4．1mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分 离得到1g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二 异丙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1g，49％；mp 98℃(盐酸盐)； MS：493(M+H)+；1H NMR(300NHz，CDCl3)：δ1．2(s，3H)，1．3(d， 6H)，1．4(d，6H)，3．5-1．5(m，6H)，3．9(s，3H)，4．4(s，2H)，6．5-7．8(m，8H)， 10．8(bs，1H)。

                        实施例21

N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙

                  氧基)-苯基]-丙酰胺

根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(5．4g， 20mmol)和4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(5．5g，20mmol)为原料， 制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯 基]-丙酸乙酯。产量8．5g，89％；棕色油状物；MS：478．6(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)- 苯基]-丙酸乙酯(3．5g，7．7mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得 到3．0g(收率：85％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 96-98℃；MS：450．5(M+ H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)- 苯基]-丙酸(2．0g，4．4mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得 到1g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨 基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1g，48％；mp 56-59℃(盐酸盐)； MS：465．5(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．1(t，6H)，1．3(s， 3H)，3．2-3．9(m，8H)，3．9(s，3H)，4．3(s，2H)，6．5-7．8(m，8H)，10．8(bs， 1H)。

                         实施例22

N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-

                     苯基]-丙酰胺

根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(5．2g， 20mmol)和3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(6．0g，20mmol)为原料，制备 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙 酯。产量8．2，83％；棕色油状物；MS：490(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 基]-丙酸乙酯(6．0g，12．2mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得 到4．9g(收率：79％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3- (2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 112℃；MS：462．5(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 基]-丙酸(3．0g，6．5mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到 1．8g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1．8g，58％；mp 74℃；MS：477(M+ H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．25(s，3H)，1．6-1．8(m，6H)，2．5-3．7 (m，8H)，3．9(s，3H)，4．4(t，2H)，6．7-7．8(m，8H)，10．8(bs，1H)。

                           实施例23

3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-苯基)-N-羟基-2-(4-甲

                氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(2．72g， 10mmol)和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-4-(3-氯代-苯基)-哌嗪(4．2g， 11mmol)为原料，制备3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-苯 基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量5．5，89％；棕色油 状物；MS：616(M+H)+。

以3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(4．0g，6．5mmol)为原料，根据实施例9的 方法，分离得到3．0g(收率：78％)为无色结晶的3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯 基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。 Mp 196℃；MS：588．1(M+H)+。

以3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(3．0g，5．1mmol)为原料，根据实施例1所述的方 法，分离得到1．8g为淡黄色固体的3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基] 丙氧基}-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。产量： 1．8g，55％；mp 122℃(盐酸盐)；MS：640(M+H)+；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1．2(s，3H)，3．4-1．5(m，14H)，3．9(s，3H)，4．5(m，2H)， 6．5-8．2(m，12H)，10．3(bs，1H)。

                         实施例24

2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-

                  己-4-烯酸羟基酰胺

向(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5．16g，20mmol)、异戊二烯溴 (3．0g，20mmol)和18-冠-6(500mg)的丙酮(250ml)搅拌溶液中加入碳酸 钾(10g，过量)，将该反应混合物回流24小时。结束后，过滤上述反应 混合物，浓缩丙酮层。用氯仿萃取所得残留物并用水充分洗涤，无水 硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸 乙酯：己烷洗脱。分离得到为无色油状物的产物2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-5-甲基-己-4-烯酸乙酯。产量3．0g，93％。

根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己-4-烯 酸乙酯(3．26g，10mmol)和4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯(3．0g，11mmol) 为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 苄基]-己-4-烯酸乙酯。产量4．5，82％；棕色油状物；MS：546(M+ H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄 基]-己-4-烯酸乙酯(3．0g，5．5mmol)为原料，根据实施例9的方法，分 离得到2．1g(收率：75％)为半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2- [4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸。MS：518．6(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄 基]-己-4-烯酸(1．0g，1．9mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离 得到450mg为淡黄色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗 啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸羟基酰胺。产量：450mg，45％；mp 92℃(盐酸盐)；MS：570(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．3 (d，3H)，1．65(d，2H)，3．5-1．8(m，14H)，3．9(s，3H)，4．5(m，2H)，5．4(m， 1H)，6．7-7．9(m，8H)，11．5(bs，1H)。

                        实施例25

N-羟基-2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙

                  氧基)-苯基]-丙酰胺

向4-羟基苯硫酚(12．6g，100mmol)和三乙胺(15．0g，150mmol)的氯 仿(400ml)的搅拌溶液中滴加2-溴代丙酸乙酯(18．2g，100mmol)。将该反 应混合物回流1小时，冷却至室温。用水洗涤上述反应混合物，干燥 并浓缩。分离得到为无色油状物的2-(4-羟基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯。 产量：22．0g，99％，MS：227(M+H)。

向2-(4-羟基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(11．3g，50mmol)和碳酸钾(50g， 过量)的丙酮(300ml)搅拌溶液中加入乙基碘(20ml，过量)，回流8小时。 结束后，过滤上述反应混合物并浓缩。用氯仿萃取所得残留物并用水 充分洗涤。干燥并浓缩。分离得到为无色油状物的产物2-(4-乙氧基- 苯基硫烷基)-丙酸乙酯。产量：12．0g，98％；MS：255(M+H)。

根据实施例9第二段所述的方法，将2-(4-乙氧基-苯基硫烷基)- 丙酸乙酯转化为2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯

根据实施例12的方法，以2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(3．5g， 12．2mmol)和4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(3．5g，12．2mmol)为原 料，制备2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)- 苯基]-丙酸乙酯。产量4．8g，80％；棕色油状物；MS：492．6(M+H)+。

以2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)- 苯基]-丙酸乙酯(4．0g，8．1mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得 到3．2g(收率：80％)为无色半固体的2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MS：464．5(M+H)+。

以2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)- 苯基]-丙酸(2．0g，4．3mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得 到1．2g为无色低熔点固体的2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2- N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1．2g，57％；(盐酸盐)； MS：478．5(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0．9(t，3H)，1．1(t， 6H)，1．3(s，3H)，3．2-3．9(m，8H)，3．9(s，3H)，4．3(s，2H)，6．5-7．8(m，8H)， 10．8(bs，1H)。

                         实施例26

(4E)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧

            基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺

向(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5．16g，20mmol)、香叶草溴(4．2g， 20mmol)和18-冠-6(500mg)的丙酮(250ml)的搅拌溶液中加入碳酸钾 (10g，过量)，将该反应物回流24小时。结束后，将上述反应混合物过 滤，浓缩丙酮层。用氯仿萃取所得残留物，用水充分洗涤，无水硫酸 镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱层析纯化所得产物，用30％乙酸乙酯： 己烷洗脱。分离得到为无色油状物的产物2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9- 二甲基-癸-4，8-二烯酸乙酯。产量：7．0g，89％。

根据实施例12所述的方法，以(1．0g，2．5mmol)的2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-5，9-二甲基-癸-4，8-二烯酸乙酯和4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯 (800mg，2．5mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2- [4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸乙酯。产量1．2g，76％；棕 色油状物；MS：614(M+H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 苄基]-癸-4，8-二烯酸乙酯(2．0g，3．2mmol)为原料，根据实施例9的方 法，分离得到1．5g(收率：80％)为半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9- 二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸。MS：586．6(M +H)+。

以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 苄基]-癸-4，8-二烯酸(1．0g，1．7mmol)为原料，根据实施例1的方法，分 离得到550mg为淡黄色固体的(4E)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基 -2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺。产量： 550mg，53％；mp 61℃(盐酸盐)；MS：638(M+H)+。

                          实施例27

2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸羟基

                           酰胺

根据实施例12的通用方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸乙酯 (4g，12．7mmol)和[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-二乙胺(3．38g，14mmol) 为原料，制备2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 己酸乙酯。产量8．21g粗品(100％)；棕色油状物；MS：520．4(M+ H)+。

首先将2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己 酸乙酯(8g，15．4mmol)溶于甲醇(200ml)和10N氢氧化钠(30ml)，制备 2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸。所得混 合物按实施例1所述方法处理。产量：3．88g粗品(51％)；棕色油状物； MS：492(M+H)+。

以2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸 (3．88g，7．89mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1，800mg 为淡黄色粉末的2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-己酸羟基酰胺。收率20％；mp 67℃；MS：507．4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．75(t，J=7．1Hz，3H)，1．05(m，2H)，1．23 (t，J=7．2Hz，6H)，1．37-1．91(m，2H)，3．13(m，4H)，3．38-3．51(m，4H)， 3．87(s，3H)，4．3(t，J=4．8Hz，2H)，6．88(d，J=8．7Hz，2H)，7．15(m，4H)， 7．7(d，J=9Hz，2H)，9．07(s，1H)，10．1(s，1H)。

                       实施例28 N-羟基-2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯

                       基]-丙酰胺

根据实施例12的方法，制备2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用(3．1g，10mmol)2-(4-正丁 氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(根据实施例27所述方法由2-(4-羟基-苯基硫 烷基)-丙酸乙酯和正丁基溴制备)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯 (3．0g，10．1mmol)作为原料。产量4．5g，84％；棕色油状物；MS：532．7(M +H)+。

根据实施例9所述方法，用2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(5．0g，9．4mmol)为原料，分离得 到4．2g(产率88％)为无色固体的2-(4-正-丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MS：504．6(M+H)+。

采用2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯基]-丙酸(3．0g，5．9mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到1．3g为 无色固体的2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-丙酰胺。MP 65℃；产量：1．3g，42％；(HCl盐)；MS：478．5(M +H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0．9(t，3H)，1．2(s，3H)，1．3-1．9(m， 10H)，2．8-4．5(m，12H)，6．8-7．8(m，8H)，10．8(bs，1H)。

                        实施例29 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-

                      苯基]-丙酰胺

根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用(5．0g，18mmol)2-(4-甲 氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(4．9g， 18mmol)作为原料。产量8．1g，93％；棕色油状物；MS：478．1(M+ H)+。

根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(8．1g，16．9mmol)，分离得到 6．7g(产率88％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MP：78-81；MS：450．1(M+ H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧 基)-苯基]-丙酸(6．7g，15mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到1．5g 为无色低熔点固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙 氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1．5g，21％；(HCl盐)；MS：450．5(M +H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．21(t，6H)，1．26(s，3H)， 3．18-3．24(m，2H)，3．38(m，4H)，3．43-3．46(m，2H)，3．80(s，3H)，4．30(s， 2H)，6．76-6．78(d，2H)，6．84-7．2(m，6H)，10．3(bs，1H)。

                      实施例30 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯

                     基]-丙酰胺

根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3- (2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用(5．2g，20mmol)2-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-丙酸乙酯和3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯(6．0g，20mmol) 作为原料。产量9．1g，93％；棕色油状物；MS：492(M+H)+。

根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2- 吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(10．0g，20．3mmol)，分离得到8．0g(产 率86％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基- 乙氧基)-苯基]-丙酸。MS：464．5(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯 基]-丙酸(4．55g，9．8mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到440mg 为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧 基)-苯基]-丙酰胺。产量：440mg，9％；mp 63℃；MS：479．5(M+ H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．26(s，3H)，3．18-3．8(m，12H)， 3．9(s，3H)，4．4(m，2H)，6．7-8．8(m，8H)，10．8(bs，1H)。

                           实施例31 6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己

                          酸羟基酰胺

根据实施例9的方法，制备6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸乙酯，采用(5．0g，20mmol)2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯和4-苯二酰亚氨基(phathalimido)溴代丁烷 (5．66g，20mmol)作为原料。产量8．4g，97％；无色油状物；MS：474(M +H)。

根据实施例9所述方法，用6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸乙酯(8．4g，17．7mmol)，分离得 到6．95g(产率88％)为无色油状物的6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸。MS：446(M-H)-。

采用6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-甲基-己酸(4．9g，11mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到3．1g 为浅棕色固体的6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-2-甲基-己酸羟基酰胺。产率：46％；mp 146-148℃；MS： 461．2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．55(s，3H)，1．61- 3．77(m，8H)，3．82(s，3H)，6．92-8．21(m，8H)，10．70(bs，1H)，11．20(bs， 1H)。

                         实施例32 3-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-2-(4-呋喃-2-基-苯磺酰基)-N-羟基-2-甲

                         基-丙酰胺

向搅拌的4-溴代苯硫酚(19．0g，100mmol)和三乙胺(15．0g，150mmol) 的氯仿(400ml)溶液中滴加2-溴代乙基丙酸酯(18．2g，100mmol)。将该反 应混合物回流1小时，然后冷却至室温。用水洗涤该反应混合物，干 燥并浓缩，分离得到为无色油状物的2-(4-溴-苯基硫烷基)-丙酸乙酯。 产量：28．0g，99％，MS：290(M+H)。

根据实施例9第2段所述方法，将2-(4-溴代-苯基硫烷基)-丙酸乙 酯转化为2-(4-溴代-苯基磺酰基)-丙酸乙酯。

在脱气的甲苯(250mg)中的2-(4-溴-苯基磺酰基)-丙酸乙酯(6．4g， 20mmol)、2-(三丁基锡烷基)呋喃(7．5g，21mmol)和(Ph3P)4Pd(500mg)混 合液回流8小时。最后通过C盐过滤并浓缩。经硅胶柱层析纯化产物， 用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。无色油状物。产量：5．9g，95％，MS：309(M +H)。

根据实施例12所述方法，制备2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基 -3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用(3．08，10．0mmol) 2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄 基氯(3．5g，12．2mmol)作为原料。产量5．0g，97％；棕色油状物；MS： 514．6(M+H)+。

根据实施例9所述方法，用2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(5．1g，10．0mmol)，分离得 到3．8g(产率78％)为无色固体的2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MP：58℃，MS：486．5(M+ H)+。

采用2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧 基)-苯基]-丙酸(5．0g，10．3mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到 1．2g为无色低熔点固体的2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N- 二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：3．2g，62％；(HCl盐)；MS：502 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．23(t，6H)，1．4(s，2H)，2．8(q， 4H)，3．0(t，2H)，4．1(t，2H)，6．5-8．0(m，7H)。

                       实施例33 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-丁酰

                          胺

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丁酸乙 酯。采用2-溴代丁酸乙酯(10．71g，55mmol)和4-甲氧基苯硫酚(7g， 50mmol)为原料，5．19g(40％)；澄清油状物；MS：255．2(M+H)+。

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸乙 酯。采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丁酸乙酯(5g，20mmol)为原料。产量 5．74g(100％)；澄清油；MS：287．1(M+H)+。

根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉 -4-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯，采用(3．5g，12．2mmol)2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-丁酸乙酯和4-[2-(氯甲基-苯氧基)-乙基]-吗啉(2．34g，6．7mmol)作 为原料。产量5．7g，100％；棕色油；MS：506．4(M+H)+。

根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉- 4-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯(5．54g，11mmol)，分离得到2．9g(产率55％) 为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄 基]-丁酸。MS：478，3(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-丁 酸(2．6g，5．4mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到510mg为棕色固 体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]- 丁酰胺。产率2％；mp 51℃；MS：493．3(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ0．90(t，J=7．2Hz，3H)，1．69-1．96(m，4H)，2．67(t，2H)，3．34 (m，8H)，3．87(s，3H)，4．04(m，2H)，6．8(d，J=8．7Hz，2H)，7．14(m，4H)， 7．73(d，J=4．7Hz，2H)，9．08(s，1H)，10．8(s，1H)。

                      实施例34

N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)

                    -苄基]-丁酰胺

根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶 -1-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯，采用(1．0g，3．33mmol)2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-丁酸乙酯和1-[2-(4-氯甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶(0．85g，3．36mmol) 作为原料。产量1．07g，62％；棕色油；MS：504．4(M+H)+。

根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶- 1-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯(3．7g，7．3mmol)，分离得到2．2g(产率63％) 为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-丁酸。MS：476(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-丁 酸(2．2g，4．63mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到360mg为棕色 固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-丁酰胺。产率16％；mp 75℃；MS：491．3(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0．90(t，J=7．1Hz，3H)，1．36-1．96(m，4H)，2．4-2．63 (m，14H)，3．87(s，3H)，4．01(t，J=5．9Hz，2H)，6．8(d，J=8．5Hz，2H)， 7．11(m，4H)，7．71(d，J=8．8Hz，2H)，9．09(s，1H)，10．8(s，1H)。

                         实施例35 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸羟基酰胺

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-戊酸乙 酯。用2-溴代戊酸乙酯(8．23g，39．3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(5g， 35．7mmol)作为原料，10．46g(100％)；澄清油；MS：269(M+H)+。

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙 酯。用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-戊酸乙酯(6．9g，27．4mmol)作为原料。产 量7．07g(86％)；澄清油；MS：300．9(M+H)+。

根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉 -4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙酯 (3．0g，10．8mmol)和4-[2-(氯甲基-苯氧基)-乙基]-吗啉(3．45g，11．9mmol) 作为原料。产量3．08g，62％；棕色油；MS：520．4(M+H)+。

根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉- 4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸乙酯(2．73g，5．27mmol)，分离得到1．45g(产率 56％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-苄基]-戊酸。MS：492．3(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊 酸(1．01g，2．05mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到190mg为棕色 固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸羟 基酰胺。产率18％；mp 101℃；MS：507．4(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0．71(t，J=7Hz，3H)，1．58-1．82(m，4H)，3．12-3．98 (m，12H)，3．87(s，3H)，4．35(t，2H)，6．89(d，J=8．7Hz，2H)，7．15(m，4H)， 7．74(d，J=8．9Hz，2H)，9．08(s，1H)。

                         实施例36

      2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基

                -苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙 酯。用2-溴代辛酸乙酯(11．8g，47．3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(6g，43mmol) 作为原料。产量7．24g(57％)；澄清油；MS：311．2(M+H)+。

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙 酯。用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙酯(4．0g，13．6mmol)作为原料。产 量3．7g(83％)；澄清油；MS：343．3(M+H)+。

根据实施例12的方法，制备2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙 酯(1．69g，5．18mmol)和1-[2-(4-氯甲基-苯氧基)-乙基]-氮杂(1．73g， 6．0mmol)作为原料。产量4．86g，99％；棕色油状物；MS：574．5(M+ H)+。

根据实施例9所述方法，用2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2- (4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯(4．8g，8．37mmol)，分离得到1．55g(产率 34％)为无色半固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-辛酸。MS：551(M+H)+。

采用2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 辛酸(1．09g，2．0mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到300mg为黄 色固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛 酸羟基酰胺。产率27％；mp 65℃；MS：561．6(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0．81(t，J=6．6Hz，3H)，1．08-1．82(m，14H)，3．13-3．51 (m，12H)，3．87(s，3H)，4．33(t，2H)，6．88(d，J=8．7Hz，2H)，7．14(m，4H)， 7．7(d，J=9Hz，2H)，9．06(s，1H)，10．28(s，1H)。

                      实施例37

         2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙 酯。用2-溴代辛酸乙酯(11．8g，47．3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(6g，43mmol) 作为原料。产量7．24g(57％)；澄清油状物；MS：311．2(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙酯 (3．1g，10mmol)作为原料，分离得到2．55g(产率90％)为无色半固体的 2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸。MS：283(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸(4．25g，16mmol)作为原料并根据 实施例1的方法，分离得到3．64g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯硫烷基)- 辛酸羟基酰胺。产率76％；MP：90℃；MS：298．2(M+H)。

                      实施例38

          2-(4-氟代-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-氟-苯硫烷基)-辛酸乙酯。 用2-溴代辛酸乙酯(6．47g，24．7mmol)和4-氟苯硫酚(3g，23．4mmol)作为 原料。产量：6．31g(90％)；澄清油状物；MS：299(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-氟-苯硫烷基)-辛酸乙酯(3．1g， 10mmol)作为原料，分离得到2．89g(产率100％)为无色半固体的2-(4- 氟-苯硫烷基)-辛酸。MS：268．9(M+H)+。

采用2-(4-氟-苯硫烷基)-辛酸(2．49g，9．2mmol)作为原料并根据实施 例1的方法，分离得到2．72g为无色固体的2-(4-氟-苯硫烷基)-辛酸羟 基酰胺。产率99％；MP：58℃；MS：284(M-H)。

                       实施例39

      2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺

根据实施例9所述通用方法，制备2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷 基)-辛酸乙酯。用2-溴代辛酸乙酯(12．1g，48mmol)和1-甲基-2-巯基咪唑 (5g，43．8mmol)作为原料。产量：12g(96％)；澄清油状物；MS：285(M+ H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛 酸乙酯(12g，42．2mmol)作为原料，分离得到10．2g(产率95％)为无色固 体的2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸。MP：95℃，MS：257．1(M +H)+。

采用2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸(7．84g，30．6mmol)作为 原料并根据实施例1的方法，分离得到2．77g为无色固体的2-(1-甲基 -1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。产率33％；MP：125℃；MS： 272．2(M+H)。

                       实施例40

     N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基- 丙酸乙酯，用(5．0g，20mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯和2-溴甲 基萘(4．4g，20mmol)作为原料。产量7．2g，91％；无色油状物；MS：399(M +H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基- 丙酸乙酯(3．7g，9mmol)作为原料，分离得到3．3g(产率96％)为无色油状 物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酸。MS：369．1(M-H)-。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酸(2．2g，5．9mmol)作为原 料并根据实施例1的方法，分离得到820mg为淡棕色固体的N-羟基- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酰胺。产率36％；mp 161-163℃； MS：385．9(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3．32(d，J=7．0Hz， 1H)，3．69(d，J=7．0Hz，1H)，3．82(s，3H)，5．02(s，1H)，6．92-7．89(m， 11H)。

                          实施例41 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基丙酸羟基酰胺

于回流下，将4-甲氧基苄硫醇(7．0g，45mmol)、2-溴代丙酸乙酯 (8．2g，46mmol)和粉状的烘箱干燥的碳酸钾(10g，72mmol)的150ml丙酮 混合液加热18小时。冷却该混合液、过滤并浓缩滤液。将残留物溶于 150ml二氯甲烷中，用水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得 到12g(99％)产物；无色液体；MS 255．1(M+H)。将该产物不经进 一步纯化使用。

向冰冷却(5℃)的2-(4-甲氧基-苯基甲硫烷基)-丙酸乙酯(5．7g， 21mmol)的100ml二氯甲烷溶液中逐份加入间-氯过苯甲酸(7．2g， 42mmol)，将该混合液搅拌1小时。用己烷(500ml)稀释该反应物，于 25℃搅拌30分钟。过滤该混合液，用饱和的亚硫酸氢钠水溶液(200ml) 处理有机层。用水洗涤含有产物的己烷溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。 产量5．5g(91％)；无色油状物；MS 287．1(M+H)+。

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基 -3-苯基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酸乙酯(2g， 7mmol)和苄基溴(1．3g，7．7mmol)作为原料。产量3．0g，100％；低熔点固 体；MS：377(M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)和10N NaOH(30ml)中的2-(4-甲氧基-苯基 甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯(3．5g，9．0mmol)作为原料，制备2-(4- 甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸。根据实施例9所述方法处 理产生的反应混合物。产量930mg，31％；无色固体，mp：106-108℃； MS：347(M-H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸(2．7，7．0mmol) 作为原料并根据实施例1的方法，分离得到266mg为无色固体的N- 羟基-2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸羟基酰胺。产率： 10％；mp 58-59℃；MS：364．2(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ1．28(s，3H)，2．84-2．88(d，1H)，3．75(s，3H)，3．81-3．86(d， 1H)，4．59-4．63(d，1H)，4．69-4．74(d，1H)，6．94-6．98(d，2H)，7．19(m，2H)， 7．29-7．33(d，4H)，9．24(s，1H)，10．88(s，1H)。

                       实施例42 5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸羟基酰胺

根据实施例9的通用方法制备5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲 苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸乙酯。采用α-(对-甲苯磺酰基)乙酸乙酯(2．9g， 10．9mmol)和4-溴-2-甲基丁烯(3．42g，23mmol)作为原料。产量：4．6g； 褐色油状物；MS 379．2(M+H)+。

根据实施例9的通用方法制备5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲 苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸。采用5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4- 磺酰基)-己-4-烯酸乙酯(4．5g，11mmol)、乙醇(15ml)和10N氢氧化钠作 为原料。

采用5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸 (4．1g，11mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．07g为 无色固体的5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸 羟基酰胺；产率：30％；mp 108-110℃；MS：366．2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．49(s，6H)，1．62(s，6H)，2．41(s，3H)， 2．53-2．63(m，4H)，5．00-5．05(t，2H)，7．40-7．43(d，2H)，7．59-7．62(d，2H)， 9．04(s，1H)，10．80(s，1H)。

                       实施例43

  2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-苯基-丙酸羟基酰胺

根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰 基)-3-苯基-丙酸乙酯(由3-巯基-2-甲基呋喃制备)。采用2-(2-甲基-呋喃 -3-基硫烷基)-丙酸乙酯(2．9g，11．9mmol)、苄基溴(2．22g，13mmol)和碳酸 钾(10g)在丙酮(75ml)中开始制备；产率(99％)；琥珀色油状物；MS  337．1(M+H)+。

根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰 基)-3-苯基-丙酸。采用溶解于乙醇(25ml)和10N氢氧化钠(10ml)中的 2-(2-甲基-呋喃-3-基硫烷基)-丙酸乙酯(4．8g，14．3mmol)作为原料。产量 3．7g(84％)，白色固体，MS 307．4(M-H)。

采用2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-苯基-丙酸(3．58g，12mmol) 作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．078g为橙色固体的2- 甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-苯基-丙酸羟基酰胺；产率：29％；mp  68-70℃；MS：324(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．27 (s，3H)，2．81-2．86(d，1H)，3．33(s，3H)，3．61-3．66(d，1H)，6．66(s，1H)， 7．19-7．25(m，5H)，7．76(s，1H)，9．09(s，1H)，10．81(s，1H)。

                        实施例44 2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙

                       酸羟基酰胺

根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰 基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。采用2-(2-甲基-呋喃-3- 磺酰基)-丙酸乙酯(2．4g，9．8mmol)和1-[2-(4-氯甲基苯氧基)-乙基]-哌啶 (2．96g，10．7mmol)作为原料；产量2．4g(92％)；琥珀色油状物；MS 464．2 (M+H)+。

根据实施例1所述的通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰 基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。采用溶解于乙醇(20ml)和 10N氢氧化钠(10ml)中的2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶 -1-基-乙氧基)-苯基]丙酸乙酯(2．01g，4．5mmol)作为原料。根据实施例9 所述方法对产生的混合液进行处理。产量2．03g；琥珀色结晶mp 66- 68℃，MS 434(M-H)。

采用2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯基]-丙酸(2．03g，6．0mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得 到1．36g为琥珀色固体的2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶 -1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺；产率：32％；mp 115-117℃； MS：451．1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．15-1．22(m，2H)， 1．75(s，3H)，1．78(s，3H)，2．98-3．03(m，2H)，3．42-3．47(m，2H)，3．5(s， 3H)，6．65(s，1H)，6．87-6．90(d，2H)，7．12-7．17(d，2H)，10．35(s，1H)， 10．60(s，1H)，11．70(s，1H)。

                         实施例45 2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰

                            胺

根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯。采用2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙 酯(由2-巯基噻吩和2-溴丙酸乙酯制备)(4．4g，17．7mmol)和1-[2-(4-氯甲 基苯氧基)-乙基]-哌啶(5．3g，19．5mmol)作为原料；产率(96％)；半固 体；MS 466。

根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸。采用溶解于乙醇(20ml)和10N氢氧 化钠(20ml)中的2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-磺酰基]-丙酸 乙酯(9．8g，20mmol)作为原料。根据实施例1所述对产生的混合液进行 处理。产量4．5g(49％)；白色固体mp 170-172℃，MS 436．3(M-H)。

采用2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙 酸(3．6g，8．0mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到345mg 为无色固体的2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰 基)-丙酸羟基酰胺；产率：10％；mp 115-118℃；MS：451．2(M+ H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．29(s，3H)，1．66-1．78(m，6H)， 2．81-2．86(d，1H)，2．96-3．99(m，4H)，3．39-3．47(m，2H)，3．51-3．59(d，1H)， 4．32(m，2H)，6．72-6．74(d，1H)，6．87-6．96(d，2H)，7．01-7．20(m，3H)， 7．31-7．33(m，1H)，7．69-7．72(m，1H)，7．83-7．84(m，1H)，8．07-8．08(dd， 1H)，8．17(dd，1H)，9．0(s，1H)，10．0(s，1H)，10．78(s，1H)。

                         实施例46   2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺

根据实施例9所述的通用方法制备2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶 -基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。采用2-(辛烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯(5．0g， 18mmol)和1-[2-(4-氯甲基苯氧基)-乙基]-哌啶(5．6g，19．7mmol)作为原 料；产量8．9g(96％)；琥珀色油状物；MS 495。

根据实施例9所述的通用方法制备2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶 -基-乙氧基)-苯基]-丙酸。采用2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧 基)-苯基]-丙酸乙酯(8．9g，18mmol)、乙醇(25ml)和10N氢氧化钠(25ml) 作为原料。产量6．0g(72％)。

采用2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(3．6g， 7．7mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到3．3g为褐色固 体的2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟基酰 胺；产率：89％；mp 69-70℃；MS：483．2(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ．687(t，3H)，1．27-1．69(m，15H)，2．71-2．75(d，1H)， 3．51(s，3H)，3．65-3．69(d，1H)，6．86-6．89(d，2H)，7．08-7．11(d，2H)，9．16 (s，1H)，10．70(s，1H)。

                        实施例47   3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺

根据实施例9所述的通用方法制备3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基 -1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸乙酯。采用2-甲基-(1-甲基-1H-咪唑磺酰基)- 丙酸乙酯(由1-甲基-2-巯基咪唑和2-溴乙基丙酸酯制备)(3．0g， 12．2mmol)和4-氯甲基联苯(2．97g，15mmol)作为原料。产量5．0g(99％)； 低熔点固体；MS 413(M+H)+。

根据实施例9所述的通用方法制备3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基 -1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸。采用3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑 -2-磺酰基)-丙酸乙酯(5．0g，11．9mmol)、乙醇(15ml)和10N氢氧化钠 (10ml)作为原料。产量2．8g(61％)；棕色固体mp 119-122℃；MS  385．2(M+H)。

采用3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸(2．8g， 7．0mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到112mg为褐色 固体的3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸羟基酰 胺；产率：4％；mp 112℃；MS：399．0(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ0．911(t，3H)，3．3(s，3H)，3．5(d，1H)，4．2(d，1H)，6．8(d，1H)， 6．9(d，1H)，7．18-7．66(m，5H)，7．30-7．33(d，2H)，7．55-7．58(d，2H)。

                        实施例48

      2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺

根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰 基)-丙酸乙酯。采用2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯(3．0g，12mmol)和苄基 溴(2．48g，15mmol)作为原料；产量5．2g(％)；褐色油状物；MS 339．1(M +H)。

根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰 基)-丙酸。采用2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯(5．0g， 15mmol)、乙醇(30ml)和10N氢氧化钠(10ml)作为原料。产量5．6g。 MS 310．0(M+H)。

采用2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸(5．0g，16mmol)作为原 料并根据实施例1所述方法，分离得到1．8g为无色固体的2-甲基-3- 苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺；产率：40％；mp 116-117 ℃；MS：325．9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．29(s，3H)， 3．33(d，1H)，3．69(d，1H)，7．18-7．30(m，5H)，7．74(m，1H)，8．22(m，1H)， 9．13(s，1H)，10．80(s，1H)。

                           实施例49

      2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸羟基酰胺

根据实施例9所述的通用方法制备2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷- 1-磺酰基]-丙酸乙酯。采用2-[8(1-乙氧基羰基-乙硫烷基)-辛基硫烷基]- 丙酸乙酯(10．2g，26mmol)和过一硫酸钠(sodium peroxymonopersulfate)(64g，104mmol)作为原料。产量9．87g(86％)；无 色液体；MS 422．9(M+H)。

根据实施例1所述的通用方法制备2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷- 1-磺酰基]-丙酸。采用2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸乙 酯(3．0g，6．8mmol)、乙醇(15ml)和10N氢氧化钠(15ml)作为原料。产量 2．7g(98％)；白色固体mp 99-102℃；MS 387(M+NH3)+。

采用2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸(2．5g，6．5mmol) 作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到641mg为琥珀色油状物 的2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸羟基酰胺；产率：23％； MS：434．0(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．27-3．23(m， 22H)，3．33(m，2H)，8．9(s，1H)，9．28(s，1H)。

                        实施例50

2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]

                     -丙酸羟基酰胺

根据实施例9所述的通用方法制备2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。采用α-(4-溴苯基-磺酰基)乙 酸乙酯(5．0g，16mmol)和1-[2-(4-氯甲基苯氧基)-乙基]-哌啶(4．97g， 16mmol)作为原料。产量6．1g(71％)；褐色油状物；MS 541．1(M+ H)+。

根据实施例9所述的通用方法制备2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。采用2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基- 3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(6．5g，20mmol)、乙醇(30ml) 和10N氢氧化钠(15ml)作为原料。产量6．3g(100％)；黄色固体mp 125 -127℃；MS 512．5(M+H)+。

采用2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]- 丙酸(6．1g，612mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到 1．07g为淡黄色固体的2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺；产率：17％；MS：525．4(M+H)+。

实施例51

3-(4-溴-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基丙酰胺

根据实施例9所述方法，制备3-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-甲基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(3．0g， 11mmol)和4-溴-苄基溴(3．0g，12mmol)作为原料。产量4．67g，96％； 无色油状物；MS：441(M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的3-(4-溴-苯基)- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(4．0g，9．0mmol)作为原料制备 3-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。按实施例9所述处 理所得的反应混合物。产量3．0g，78％。低熔点固体。MS：413(M+ H)+。

采用3-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(2．7g， 6．5mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到2．26g为无色固 体的3-(4-溴苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺；产 率：81％；mp 86-88℃；MS：429．8(M+H)+；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1．42(s，3H)，1．77(bs，1H)，3．26(d，J=7．0Hz，1H)，3．68(d，J =7．0Hz，1H)，3．85(s，3H)，7．01-7．76(m，8H)，9．71-9．88(bs，1H)。

                       实施例52

  N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- 萘-2-基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(5．4g，20mmol) 和2-溴-甲基萘(4．4g，20mmol)作为原料。产量8．0g，97％；无色晶体， mp 182-184℃；MS：443(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- 萘-2-基-丙酸乙酯(4．6g，11mmol)，分离得到4．2g(98％)为无色结晶的 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酸。mp 144-146℃；MS： 384．9(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酸(2．4g，6．2mmol) 作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．6g为无色固体的N- 羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺；产率：64％； mp 185-187℃；MS：400．2(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1．56(s，3H)，3．28(d，J=8．0Hz，1H)，3．81(d，J=8Hz，1H)，3．93(s，3H)， 4．88(bs，1H)，7．02-7．92(m，11H)。

                       实施例53

      N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酰胺

根据实施例1所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基 -丁酸乙酯。采用2-溴-3-甲基-丁酸乙酯(20．9g，100mmol)和4-甲氧基苯 硫醇(14．0g，100mmol)作为原料，分离得到30g 2-(4-甲氧基-苯硫烷基)- 3-甲基-丁酸乙酯。产率99％；淡黄色油状物；MS：269(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基-丁酸乙酯(2．68g，10mmol)作为 原料并根据实施例9所述方法进行氧化，分离得到3g为无色固体的 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸乙酯。产率99％；mp 53℃；MS： 273(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸 乙酯(3g，10mmol)作为原料，分离得到2．7g(96％)为无色固体的2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸。Mp 96℃；MS：273(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸(2．0g，7．34mmol)作为原 料并根据实施例9所述方法，分离得到590mg为无色固体的N-羟基- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酰胺。Mp 220℃；产率28％；MS： 288(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．88(d，J=6．7Hz，3H)， 1．07(d，J=6．7Hz，3H)，2．09-2．20(bs，1H)，3．53(d，J=9，1H)，7．12-7．17 (m，2H)，7．74-7．79(m，2H)。

                      实施例54

      1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3．0g，11．6mmol)和1，4-二 溴丁烷(2．4g，7．6mmol)作为原料。产量2．4g，78％；无色固体，mp 86 -88℃；MS：313(M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的1-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯(2．2g，7．0mmol)作为原料制备1-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-环戊烷甲酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应混合液。 产量1．66g，83％。无色固体；mp 112-115℃；MS：285(M+H)+。

采用1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(442mg，1．5mmol)作为原 料并根据实施例1所述方法，分离得到410mg为无色固体的1-(4-甲氧 基-苯磺酰基)环戊烷甲酸羟基酰胺。mp 89-91℃；产率：88％；MS： 300(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．65-1．82(m，4H)，2．17- 2．42(m，4H)，3．87(s，3H)，7．0(d，J=8Hz，2H)，7．7(bs，1H)，7．72(d，J =8Hz，2H)，9．73(bs，1H)。

                        实施例55

3-(2-溴-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基丙酰胺

根据实施例9所述方法，制备3-(2-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-甲基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(2．0g， 7．3mmol)和2-溴苄基溴(2．0g，8mmol)作为原料。产量3．1g，87％；无色 油状物；MS：441(M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的3-(2-溴-苯基)- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(3．0g，68mmol)作为原料制备 3-(2-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。根据实施例9所述 方法对产生的反应混合物进行处理。产量1．7g，63％；蜡状固体；MS： 414(M+H)+。

采用3-(2-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(470mg， 1．1mmol)作为原料并根据实施例9所述方法，分离得到380mg为无色 固体的3-(2-溴-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。 mp 93-96℃；产率77％；MS：429(M+H)+；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1．3(s，3H)，3．32(d，J=7．0Hz，1H)，3．69(d，J=7．0Hz，1H)， 3．82(s，3H)，6．92-7．89(m，8H)。

                        实施例56

 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5- 苯基-戊-4-烯酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(3．0g， 11mmol)和肉桂酰溴(2．1g，11mmol)作为原料。产量3．51g，82％；无色油 状物；MS：389(M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的2-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸乙酯(3．0g，11mmol)作为原料制备2- (4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸。根据实施例9所述方法 处理产生的反应混合液。产量1．9g，68％；微黄色油状物；MS：361(M +H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸(440mg， 1．2mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到420mg为无色 固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸羟基酰胺。mp  162-164℃；产率：92％；MS：376(M+H)+；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1．41(s，3H)，3．0-3．16(m，1H)，3．30(d，J=11Hz，2H)，3．92(s， 3H)，5．9-6．1(m，1H)，6．53(d，J=11Hz，1H)，7．1-7．72(m，9H)，9．12(bs， 1H)。

                        实施例57

2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3- 苯基-丙基)-戊酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4．0g， 15．8mmol)和3-溴丙基苯(6．4g，32mmol)作为原料。产量3．7g，47％；无 色油状物；MS：495(M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的2-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸乙酯(2．0g，4mmol)作为原料制备 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸。根据实施例9所 述方法处理产生的反应混合液。产量1．18g，63％。蜡状固体；MS：449．2 (M+H-H2O)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸(600mg， 1．2mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到420mg为无色 固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸羟基酰 胺。Mp 118-120℃；产率：68％；MS：482(M+H)+；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1．52-1．68(m，2H)，1．74-1．92(m，2H)，1．98-2．20(m，4H)， 2．58-2．72(m，4H)，3．86(s，3H)，6．93(d，J=11Hz，2H)，7．02-7．63(m， 10H)，7．81(d，J=11Hz，2H)。

                       实施例58

    2-烯丙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 戊-4-烯酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3．0g，11．6mmol) 和烯丙基溴(4ml，过量)作为原料。产量3．6g，92％；黄色油状物；MS：338 (M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的2-烯丙基-2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸乙酯(2．2g，6．5mmol)作为原料制备2-烯丙 基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸。根据实施例9所述方法处理产生 的反应混合液。产量1．76g，87％；微黄色油状物；MS：311(M+H)+。

采用2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸(1．5g，4．8mmol)作 为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．5g为无色固体的2-烯丙 基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸羟基酰胺。Mp 114-116℃；产 率：99％；MS：326(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．62(s，1H)， 2．70-2．80(m，4H)，3．9(s，3H)，5．16-5．27(m，4H)，5．81-5．94(m，2H)，7．12 (d，J=8Hz，2H)。

                       实施例59

       2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙基-戊酸羟基酰胺

将2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸羟基酰胺(326mg， 1．0mmol)(实施例26)溶解于甲醇(50ml)中，于室温、49psi压力下经 10％Pd／C(100mg)催化氢化4小时。然后，过滤该反应混合物，去除 甲醇。使产生的固体从甲醇中结晶。产量250mg，75％；MS：330(M +H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0．92(t，J=4．0Hz，6H)，1．27-1．59 (m，4H)，1．78-2．02(m，4H)，3．86(s，3H)，6．04(bs，1H)，6．97(d，J=9Hz， 2H)，7．76(d，J=9Hz，2H)。

                       实施例60

   2-苄基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-苄基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3- 苯基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(1．0g，3．8mmol) 和苄基溴(4ml，过量)作为原料。产量1．2g，72％；黄色油状物；MS：439 (M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的2-苄基-2-(4-甲 氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(1．0g，2．2mmol)作为原料制备2-苄基- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸。根据实施例9所述方法处理产生 的反应混合液。产量580mg，62％；蜡状固体；MS：409(M-H)-。

采用2-苄基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸(410mg，1mmol) 作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到225mg为蜡状固体的2- 苄基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺。产率：52％；MS： 426(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3．25(d，J=14Hz，2H)， 3．52(d，J=14Hz，2H)，3．9(s，3H)，6．93(d，J=8Hz，2H)，7．02-7．26(m， 9H)，7．61(d，J=8Hz，2H)，7．87(d，J=4Hz，1H)，9．58(bs，1H)。

                      实施例61

N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺

向搅拌的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)丙酸乙酯(2．7g，10mmol)、3-甲基 吡啶基氯盐酸盐(3．2g，20mmol)和三乙基苄基氯化铵(1g)的二氯甲烷 (400ml)溶液中加入10N氢氧化钠(30ml)。将该反应物于室温下持续48 小时。然后，分离有机层，用水充分洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩。 获得的粗品产物经硅胶柱层析纯化。用50％乙酸乙酯：己烷洗脱柱。分 离得到为棕色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙 酸乙酯。产量3．0g，82％；棕色油状物；MS：364(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- 吡啶-3-基-丙酸乙酯(2．5g，6．8mmol)作为原料，分离得到1．8g(79％)为无 色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸。mp 58℃； MS：336(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸(410mg， 1mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到225mg为无色固 体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺。产 率：52％；mp 98℃；MS：351(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1．4(s，3H)，3．1(d，J=9．0，1H)，3．65(d，J=9．1，1H)，3．9(s，3H)，7-8．5(m， 8H)。

                       实施例62

  2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (7．5g，29mmol)和1-溴辛烷(6．7g，35mmol)作为原料，分离得到8g单辛 基化的化合物2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-癸酸乙酯。产量8．0g，74％；MS： 370(M+H)+。

根据实施例29所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-癸酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-癸酸乙酯(8．0g， 21．6mmol)和3-甲基吡啶基氯盐酸盐(4．1g，25mmol)作为原料。产量6．5g， 68％；棕色油状物；MS：462(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-癸酸乙酯(5．0g，11mmol)作为原料，分离得到4．5g(91％)为无色 固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸。Mp 159℃；MS： 434(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸(2．5g，5．7mmol) 作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．4g为无色固体的2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸羟基酰胺。产率：50％；mp 62 ℃；MS：448(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0．86(t，6．9Hz，3H)， 1．25-2．17(m，14H)，3．3(d，J=14Hz，1H)，3．5(d，J=14Hz，1H)，3．9(s， 3H)，6．8-8．6(m，8H)。

                       实施例63 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (6．0g，23mmol)和异戊二烯溴(3．0g，20mmol)作为原料，制备2-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-5-甲基-己-4-烯酸乙酯。产量6．52g，86％；无色油状物；MS： 327(M+H)+。

根据实施例29所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2- 吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己 -4-烯酸乙酯(4．0g，12．2mmol)和3-甲基吡啶基氯盐酸盐(2．1g，13mmol)作 为原料。产量4．14g，81％；棕色油状物；MS：418(M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)和10N NaOH(30ml)中的2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸乙酯(4．0g，9．5mmol)作为原 料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸。 根据实施例9所述方法处理产生的反应混合物。产量3．2g，87％；象牙 色固体，mp 117-119℃；MS：390(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸 (2．1g，5．4mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．82g为 无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸 羟基酰胺。产率：82％；mp 89-92℃；MS：405(M+H)+；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1．63(s，3H)，1．76(s，3H)，2．62-2．78(m，2H)，3．3(d，J= 4．0Hz，1H)，3．63(d，J=4．0Hz，1H)，3．82(s，3H)，5．26(m，1H)，7．12-7．88 (m，6H)，8．27-8．33(m，2H)。

                        实施例64

2-苄基-4-二异丙基氨基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酰胺

根据实施例29所述方法，制备2-苄基-4-二异丙基氨基-2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-丁酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯 (实施例9)(3．0g，8．5mmol)和2-二异丙基氨基乙基氯盐酸盐(4．0g， 20mmol)作为原料。产量3．2g，79％；象牙色固体，mp 89-91℃；MS： 476．4(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-苄基-4-二异丙基氨基-2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-丁酸乙酯(3．53g，7．5mmol)作为原料，分离得到2．8g(86％) 为无色结晶的2-苄基-4-二异丙基氨基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸。 Mp 136-138℃；MS：448．5(M+H)+。

采用2-苄基-4-二异丙基氨基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸(1．85g， 4．1mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．3g为低熔点 蜡状固体的2-苄基-4-二异丙基氨基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁 酰胺。产率：68％；MS：463．3(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0．98(d，J=11Hz，6H)，1．16(d，J=11Hz，6H)，1．92(m，2H)，2．46(m， 2H)，2．71(m，2H)，3．18(m，1H)，3．48(m，1H)，3．86(s，3H)，6．98(d，J=8 Hz，2H)，7．18-7．22(m，5H)，7．92(d，J=8Hz，2H)，8．12(s，1H)。

                        实施例65   3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酰胺

根据实施例9所述方法，采用(4．0g，15mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-乙酸乙酯和1-溴甲基环己烷(2．7g，15mmol)作为原料，制备3-环己 基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯。产量5．0g，94％；无色油状物；MS： 355(M+H)+。

根据实施例29所述方法，制备3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 2-吡啶-3-基甲基-丙酸乙酯，采用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙 酸乙酯(1．5g，4．2mmol)和3-甲基吡啶基氯(1．0g，6mmol)作为原料。产量 1．0g，38％；无色油状物；MS：446(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2- 吡啶-3-基甲基-丙酸乙酯(1．3g，2．9mmol)作为原料，分离得到1．0g(83％) 为无色结晶的3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙 酸。Mp 92℃；MS：417．5(M+H)+。

采用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酸(1．0g， 2．4mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到80mg为无色盐 酸盐的3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酰 胺。产率：71％；mp 57-60℃；MS：433(M+H)+；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ0．8-2．08(m，13H)，3．3(d，J=14Hz，1H)，3．7(d，J=14Hz， 1H)，3．9(s，3H)，7．0-8．5(m，8H)。

                         实施例66

2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，采用(5．0g，20mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-乙酸乙酯和1-溴-2-甲基丙烷(2．6g，20mmol)作为原料，制备2-(4-甲 氧基-苯磺酰基)-4-甲基-戊酸乙酯。产量6．0g，95％；无色油状物；MS： 315(M+H)+。

根据实施例29所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2- 吡啶-3-基甲基-戊酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基戊酸乙酯 (3．1g，10mmol)和3-甲基吡啶基氯盐酸盐(1．8g，11mmol)作为原料。产量 3．0g，75％；无色油状物；MS：406(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2- 吡啶-3-基甲基-戊酸乙酯(1．2g，2．9mmol)作为原料，分离得到1．0g(91％) 为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸。 Mp 188-186℃；MS：378(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸(800mg， 2．1mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到180mg为无色 固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸羟基酰 胺。产率：21％；mp 78℃；MS：393．4(M+H)+；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ0．65(d，6．3Hz，3H)，0．89(d，J=6．2Hz，3H)，1．7(m，1H)，2．06 (m，2H)，3．85(s，3H)，6．8-8．5(m，10H)。

                      实施例67

N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酰胺

根据实施例29所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- 喹啉-6-基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(5．2g， 20mmol)和7-溴代甲基喹啉(4．4g，20mmol)作为原料。产量4．5g，54％； 淡黄色固体；mp 86℃；MS：414(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- 喹啉-6-基-丙酸乙酯(3．0g，7．2mmol)作为原料，分离得到2．5g(90％)为无 色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酸。mp 106- 108℃；MS：386．4(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酸(2．0g， 5．2mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．2g为无色固 体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酰胺。产 率：57％；mp 206℃；MS：401．4(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1．4(s，3H)，3．19(m，1H)，3．8-4．0(m，4H)，7．1-8．95(m，12H)。

                        实施例68   2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基- 己酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2．5g，10mmol)和1- 溴代-4-苯氧基丁烷(2．2g，10mmol)作为原料。产量3．8g，93％；无色油状 物；MS：407(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基- 己酸乙酯(3．1g，10mmol)和3-甲基吡啶氯(1．8g，11mmol)作为原料，制备 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸乙酯。产量3．5g， 71％；无色油状物；MS：498(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2- 吡啶-3-基甲基-己酸乙酯(3．0g，6．0mmol)作为原料，分离得到2．8g(定量 产率)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基- 己酸。Mp 148-151℃；MS：470．5(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸(2．0g， 4．3mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．5g为无色固 体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰 胺。产率：72％；mp 68℃；MS：485．5(M+H)+；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1．5-2．5(m，8H)，3．4(bs，2H)，3．8(s，3H)，6．8-8．7(m，13H)。

                         实施例69

2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-己酸乙 酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(10．0g，39mmol)和1-溴代-3- 甲基丁烷(6．0g，40mmol)作为原料。产量8．5g，62％；无色油状物；MS： 329(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己酸 乙酯(6．0g，18mmol)和吡啶甲基氯盐酸盐(4．1g，25mmol)作为原料，制备 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸乙酯。产量4．5g， 60％；棕色油状物；MS：420(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2- 吡啶-3-基甲基-己酸乙酯(3．0g，7．1mmol)作为原料，分离得到2．6g(92％) 为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸。 Mp 173℃；MS：392(M+H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸(1．0g， 2．5mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到800mg为无色 固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰 胺。产率：72％；mp 62℃(HCl盐)；MS：408(M+H)+；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0．76(m，6H)，1．2-2．0(m，5H)，3．5(bq，2H)，7．1-8．8(m， 8H)，11．1(bs，1H)。

                         实施例70

2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺

根据实施例1所述通用方法，制备(4-甲氧基-苯硫烷基)-乙酸叔丁 酯。采用相应的1-溴代叔丁基乙酸酯(5．3g，27mmol)和4-甲氧基苯硫醇 (3．7g，27mmol)作为原料，分离得到6．4g产物。产率98％；淡黄色油状 物；MS：255(M+H)+。

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔 丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-乙酸叔丁酯(5．0g，20mmol)和3-氯过 苯甲酸(57％(12．0g，40mmol)作为原料，分离得到5．3g产物。产率92％； 蜡状固体；MS：287．1(M+H)+。

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙 酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(20．0g，70．0mmol) 和3-甲基吡啶氯(7．28g，44．4mmol)作为原料，经硅胶层析(50％乙酸乙酯： 己烷)分离得到10．5g产物。产率63％；白色固体；mp 93-94℃；MS： 378．0(M+H)+。

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-己酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙酸叔丁 酯(2．0g，5．3mmol)和正丁基溴(0．73g，5．3mmol)作为原料，分离得到 1．20g产物。产率52％；微黄色胶状物；MS：434．3(M+H)+。

于室温下，将2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸叔丁 酯(1．1g，2．5mmol)的二氯甲烷／三氟乙酸(1∶1)混合液搅拌约2小时。然后 蒸发溶剂，经硅胶层析(30％甲醇／二氯甲烷)纯化2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸。产量0．90g，94％；白色固体；mp 70℃；MS： 376．1(M-H)-。

根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-己酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基- 己酸(0．31g，0．81mmol)和盐酸羟胺(0．70g，10mmol)作为原料，分离得到 0．13g产物。产率：37％；淡黄色固体；mp 65℃；MS：392．9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．80(t，J=7．2Hz，3H)，1．10-1．25(m，2H)， 1．25-1．50(m，2H)，1．70-2．00(m，2H)，3．53(d，J=14．4Hz，1H)，3．62(d，J =14．4Hz，1H)，3．88(s，3H)，7．15(d，J=8．9Hz，2H)，7．71(d，J=8．9Hz， 2H)，7．90-8．00(m，1H)，8．40-8．45(m，1H)，8．70-8．85(m，2H)，11．0(brs， 1H)；IR(KBr，cm-1)：3064m，2958s，2871m，1671m。

                       实施例71

  2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备该标题化合物。采用2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(2．86g，10mmol)和1-溴代-2-辛炔(3．80g，20mmol) 作为原料，分离得到4．4g产物。产率100％；微黄色胶状物；MS：446．9 (M+H)+。

根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔 基-癸-4-炔酸。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔酸叔丁 酯(4．40g，10．0mmol)作为原料，分离得到2．0g产物。产率49％；白色固 体；mp 61℃；MS：345．1(M-H)-。

根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基 -癸-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔 酸(0．36g，0．81mmol)和盐酸羟胺(0．70g，10mmol)作为原料，分离得到 0．25g产物。产率：62％；白色固体；mp 83-84℃；MS：462．0(M+H)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．82-0．90(m，6H)，1．15-1．45(m，12H)， 1．90-2．05(m，4H)，2．86(brd，J=17．0Hz，2H)，3．00(brd，J=17．0Hz， 2H)，3．87(s，3H)，7．15(d，J=10．0Hz，1H)，7．71(d，J=10．0Hz，1H)， 9．20(brs，1H)，10．90(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3344s，3208m，2930m， 2870m，1677s，1592s；

C25H35NO5S的分析计算值：C，65．05；H，7．64；N，3．03；

                    实测值：C，65．26；H，7．68；N，2．90。

                       实施例72

  2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基 -己-4-炔酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(2．86g， 10mmol)和1-溴代-2-丁炔(2．68g，20mmol)作为原料，分离得到3．50g产 物。产率90％；白色固体；mp 85-87℃；MS：391．0(M+H)+。

根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔 基-己-4-炔酸。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸叔丁 酯(3．0g，7．7mmol)作为原料，分离得到2．5g产物。产率97％；白色固体； mp 141-143℃；MS：333．1(M-H)-。

根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基 -己-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔 酸(0．27g，0．81mmol)和盐酸羟胺(0．70g，10mmol)作为原料，分离得到 0．23g产物。产率：89％；白色固体；mp 135-137℃；MS：349．9(M+H)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．67(s，6H)，2．70-3．10(m，4H)，3．88(s， 3H)，7．15(d，J=10．0Hz，2H)，7．71(d，J=10．0Hz，2H)，9．20(brs，1H)， 10．90(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3301s，3161m，2922m，1640m，1595s， 1500m。

                       实施例73

  2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基 -戊-4-炔酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(2．0g， 7．0mmol)和炔丙基溴(1．77g，15mmol)作为原料，分离得到1．90g产物。 产率75％；白色固体；mp 113-115℃；MS：362．1(M+H)+。

根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔 基-戊-4-炔酸。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸叔丁 酯(1．70g，4．7mmol)作为原料，分离得到1．30g产物。产率90％；白色固 体；mp 156℃；MS：305．1(M-H)-。

根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基 -戊-4-炔酸羟基酰胺。采用(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸 (0．25g，O．81mmol)和盐酸羟胺(0．70g，10mmol)作为原料，分离得到0．22g 产物。产率：85％；白色固体；mp 156℃；MS：321．9(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ2．00-2．13(m，2H)，3．00-3．30(m，4H)，3．90(s， 3H)，7．01(d，J=9．0Hz，2H)，7．82(d，J=9．0Hz，2H)，8．76(brs，1H)， 10．65(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3392s，3293s，3271m，2955m，1650s， 1594s。

C15H15NO5S的分析计算值：C，56．07；H，4．70；N，4．36；

                实测值：C，55．65；H，4．67；N，4．10。

                        实施例74

2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺

根据实施例38所述方法，制备该标题化合物。采用2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(2．20g，5．8mmol)和1-溴-2-辛炔(1．14g， 6mmol)作为原料，分离得到2．60g产物。产率92％；淡黄色胶状物；MS： 486．0(M+H)+。

于室温下，将2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸 叔丁酯(2．60g，5．35mmol)的二氯甲烷／三氟乙酸(1∶1)混合液搅拌约2小 时(参见实施例70)。然后蒸发溶剂，经硅胶层析(约30％甲醇／二氯甲烷) 纯化2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸。产量：2．0g， 87％；白色固体；mp 146℃；MS：428．1(M-H)-。

根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基 甲基-癸-4-炔酸(0．71g，1．62mmol)和盐酸羟胺(1．39g，20mmol)作为原 料，分离得到0．48g产物。产率：67％；灰白色固体；mp 65℃；MS：445．0 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．84(t，J=6．8Hz，3H)， 1．10-1．40(m，6H)，1．85-2．00(m，2H)，2．79(d，J=17．9Hz，1H)，2．90(d，J =17．9Hz，1H)，3．50(d，J=13．7Hz，1H)，3．74(d，J=13．7Hz，1H)，3．89 (s，3H)，7．19(d，J=9．0Hz，2H)，7．76(d，J=9．0Hz，2H)，7．85-7．89(m， 1H)，8．37-8．40(m，1H)，8．70-8．80(m，2H)，11．0(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)： 3157m，3095m，2954s，2932s，2858m，1671m，1593s。

C23H28N2O5S·HCl·0．9H2O的分析计算值：C，55．56；H，6．24；N， 5．63；实测值：C，55．84；H，6．19；N，5．59。

                        实施例75

2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4-炔酸羟基酰胺

根据实施例38所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-戊-4-炔酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙酸 叔丁酯(3．77g，10mmol)和炔丙基溴(1．74g，13mmol)作为原料，分离得到 2．50g产物。产率60％；微黄色固体；mp 132-133℃；MS：416．0 (M+H)+。

根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-戊-4-炔酸。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4- 炔酸叔丁酯(2．0g，4．8mmol)作为原料，分离得到1．2g产物。产率69％； 白色固体；mp 119-121℃；MS：358．1(M-H)-。

根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-戊-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基 甲基-戊-4-炔酸(0．29g，0．81mmol)和盐酸羟胺(0．70g，10mmol)作为原 料，分离得到0．065g产物。产率：25％；灰白色固体；mp 70℃；MS： 375．0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．19(brs，1H)，2．90- 3．00(m，2H)，3．55(d，J=13．8Hz，1H)，3．67(d，J=13．8Hz，1H)，3．89(s， 3H)，7．18(d，J=9．0Hz，2H)，7．75(d，J=9．0Hz，2H)，7．80-7．89(m，1H)， 8．35-8．40(m，1H)，8．70-8．80(m，2H)，11．1(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)： 3168m，3095s，1670m，1593s。

                        实施例76

  2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔酸羟基酰胺

根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟-苯硫烷基)-乙酸叔丁酯。采 用4-氟苯硫酚(30．0g，230mmol)和溴代乙酸叔丁酯(45．67g，230mmol)作 为原料，分离得到53．4g产物。产率100％；淡黄色油状物；MS：243．1 (M+H)+。

根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-乙酸叔丁 酯。采用2-(4-氟-苯硫烷基)-乙酸叔丁酯(48．4g，200mmol)和3-氯过苯甲 酸(121．3g(57％)，400mmol)作为原料，分离得到48．0g产物。产率88％； 淡黄色油状物；MS：275．1(M+H)+。

根据实施例70所述方法，制备该标题化合物。采用2-(4-氟-苯磺 酰基)-3-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(1．83g，5．0mmol)和1-溴代-2-丁炔(0．67g， 5．0mmol)作为原料，分离得到2．18g产物。产率100％；微黄色胶状物； MS：419．2(M+H)+。

根据实施例38所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-己-4-炔酸。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔酸叔丁 酯(2．1g，5．0mmol)作为原料，分离得到1．20g产物。产率67％；灰白色 固体；mp 150℃；MS：360．2(M-H)-。

根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基 -己-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔 酸(0．29g，0．81mmol)和盐酸羟胺(0．70g，10mmol)作为原料，分离得到 0．15g产物。产率：45％；白色固体；mp 190℃；MS：377．2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．60(s，3H)，2．70-3．00(m，2H)，3．53(d，J =13．8Hz，1H)，3．74(d，J=13．8Hz，1H)，7．50-7．58(m，2H)，7．80-7．95 (m，3H)，8．35-8．40(m，1H)，8．74-8．79(m，2H)，11．1(brs，1H)；IR(KBr， cm-1)：3154m，3105s，3068s，2875m，1696s，1630w，1590s；

C18H17FN2O4S·HCl·0．5H2O的分析计算值：C，51．24；H，4．54；N， 6．64；实测值：C，51．21；H，4．35；N，6．46。

                        实施例77

  2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备该标题化合物。采用2-(4-氟-苯磺 酰基)-3-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(1．83g，5．0mmol)和1-溴代-2-辛炔(0．95g， 5．0mmol)作为原料，分离得到1．80g产物。产率56％；微黄色胶状物； MS：474．3(M+H)+。

根据实施例70所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-癸-4-炔酸。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸叔丁 酯(1．80g，3．8mmol)作为原料，分离得到1．40g产物。产率88％；灰白色 固体；mp 123-124℃；MS：416．3(M-H)-。

根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基 -癸-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔 酸(0．67g，1．62mmol)和盐酸羟胺(1．39g，20mmol)作为原料，分离得到 0．22g产物。产率：29％；白色固体；mp 180-182℃；MS：433．2(M+H)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．84(t，J=6．8Hz，3H)，1．20-1．40(m， 6H)，1．90-2．05(m，2H)，2．75(d，J=19．9Hz，1H)，2．94(d，J=19．9Hz， 1H)，3．54(d，J=13．7Hz，1H)，3．75(d，J=13．7Hz，1H)，7．40-7．60(m， 2H)，7．70-8．00(m，3H)，8．30-8．40(m，1H)，8．70-8．80(m，2H)，11．1(brs， 1H)；IR(KBr，cm-1)：3154m，3105s，3067m，2957s，2933s，2873m，1690s， 1631m；

C22H25FN2O4S·HCl的分析计算值：C，56．34；H，5．59；N，5．97；

                       实测值：C，56．18；H，5．54；N，5．76。

                        实施例78

    2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸羟基酰胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己- 4-炔酸叔丁酯。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(4．87g，20mmol)和1- 溴代-2-丁炔(5．36g，40mmol)作为原料，分离得到6．0g产物。产率77％； 白色固体；mp 85℃；MS：379．1(M+H)+。

根据实施例70所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己 -4-炔酸，采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸叔丁酯(3．50g， 8．47mmol)作为原料，分离得到2．35g产物。产率79％；白色固体；mp 129-131℃；MS：642．8(M-H)-。

根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己- 4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸(0．26g， 0．81mmol)和盐酸羟胺(0．70g，10mmol)作为原料，分离得到0．21g产物。 产率：77％；白色固体；mp 161-163℃；MS：338．1(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ1．67(s，6H)，2．80-3．10(m，4H)，7．51(dd，J=9．0， 9．0Hz，2H)，7．87(m，2H)，9．26(brs，1H)，10．95(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)： 3336s，3245m，1681s，1589m，1493m；

C16H16FNO4S的分析计算值：C，56．96；H，4．78；N，4．15；

                 实测值：C，56．59；H，4．75；N，4．04。

                        实施例79 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸羟基酰

                           胺

根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3- 甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (5．0g，20mmol)和异戊二烯基溴(6．0g，40mmol)作为原料。产量7．0g，88％； 无色油状物；MS：395(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3- 甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸乙酯(3．5g，9mmol)作为原料，分离得到3．3g (97％)为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2- 烯基)-己-4-烯酸。MS：365(M-H)-。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯 酸(2．6g，7．0mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1．36g 为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己- 4-烯酸羟基酰胺。产率：67％；mp 93-96℃；MS：383(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1．68(s，6H)，1．73(s，6H)，2．72(m，4H)，3．82 (s，3H)，5．12(m，2H)，6．92(d，J=8Hz，2H)，7．33(bs，1H)，7．72(d，J=8 Hz，2H)，9．71(bs，1H)。

                       实施例80

         2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸羟基酰胺

根据实施例1所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸 乙酯(13．8g，98％)，采用2-溴代-庚酸乙酯(11g，47mmol)和4-甲氧基苯硫 酚(6g，42．8mmol)作为原料，为黄色油状物；MS：297．2(M+H)+。

采用溶解于甲醇(300ml)和10N NaOH(25ml)中的2-(4-甲氧基-苯 基硫烷基)-庚酸乙酯(4g，13．5mmol)作为原料，制备2-(4-甲氧基-苯基硫 烷基)-庚酸。根据实施例1所述处理产生的反应混合物。产量3g (83％)。黄色油状物。MS：267．1(M-H)-。

采用2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸(2．49g，9．32mmol)作为原料并 根据实施例1所述方法，分离得到1．83g为灰白色固体的2-(4-甲氧基- 苯基硫烷基)-庚酸羟基酰胺。Mp 90-95℃；产率70％；MS：284．0 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．826(t，J=6．9Hz，3H)， 1．135-1．76(m，8H)，3．35(m，1H)，3．82(s，3H)，6．91-7．49(m，4H)。

                     实施例81

(49A)2R*-(4-甲氧基-苯基-S*-亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺和

(49B)2S*-(4-甲氧基-苯基-R*-亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺

采用2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸羟基酰胺(1．69g，6mmol)作为 原料并根据实施例5所述方法，采用75％乙酸乙酯∶己烷洗脱，硅胶 柱层析分离2-(4-甲氧基-苯基亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺的两个非对映 体。分离得到为白色粉末的极性较小的异构体2R*-(4-甲氧基-苯基-S*- 亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺。产量：390mg(22％)；mp 115℃；MS：300．0 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：0．828(t，J=6．2Hz，3H)，1．18- 1．23(m，6H)，1．73-1．99(m，2H)，3．11-3．15(m，1H)，3．82(s，3H)，7．09-7．61 (m，4H)。分离得到为灰色固体的极性较大的异构体2S*-(4-甲氧基-苯 基-R*-亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺。产量：200mg(11％)；mp 112℃；MS： 300．0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．754(t，J=6．9Hz， 3H)，1．014-1．121(m，6H)，1．58-1．89(m，2H)，3．10-3．15(m，1H)，3．834(s， 3H)，7．13-7．65(m，4H)。

                        实施例82 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟

                      基酰胺盐酸盐

根据实施例12所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 丙酸乙酯(4．0g，15mmol)和4-(吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯盐酸盐(2．9g， 10mmol)作为原料。产量4．8g，98％；棕色油状物；MS：492(M+H)+。

根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4．0g，8．1mmol)作为原料，分 离得到3．2g(产率84％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基- 3-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 171℃；MS：464(M+ H)+。

采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯 基]-丙酸(4．0g，8．6mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到 2．5g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-1-基-乙 氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。通过使所述游离碱与甲醇制氯化氢于0℃ 反应制备盐酸盐。产量2．5g，60％；mp 98℃；MS：479(M+H)+；1H NMR (300MHz，CDCl3)：1．36(s，3H)，3．8-12．6(m，16H)，3．9(s，3H)，4．1-4．3(m， 1H)，6．6(d，J=8Hz，2H)，6．96(d，J=9Hz，2H)，7．1(d，8Hz，2H)，7．84 (d，9Hz，2H)，10．8(bs，1H)。

                        实施例83

    1-苄基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

向在圆底烧瓶中的4-甲氧基苯硫醇(2．8g，20mmol)和无水碳酸钾 (10g，过量)的无水丙酮(100ml)搅拌溶液中加入α-溴代乙基乙酸酯(3．3g， 20mmol)，在良好搅拌、回流下将该反应混合物加热8小时。然后，冷 却该反应混合物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物， 用水和0．5N NaOH溶液洗涤。再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。分离得到为淡黄色油状物的(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸 乙酯。产量4．4g(100％)；MS 277(M+H)+。

于0℃，向搅拌的60％3-氯过苯甲酸(14．0g，40mmol)的二氯甲烷 (100ml)溶液中缓慢加入(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(4．4g，20mmol) 的二氯甲烷(15ml)溶液。该反应混合物变为浑浊，于室温下搅拌6小 时。然后用己烷(300ml)稀释该反应混合物，搅拌15分钟。滤除固体， 将亚硫酸钠溶液加至有机层中，搅拌至少3小时，然后用氯仿萃取， 用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，分离得到为油状物的 无色(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯。产率：100％；MS 259．1(M+H)+。

向在圆底烧瓶中的搅拌的二乙醇胺(10．5g，100mmol)和无水碳酸 钾(30g，过量)的无水丙酮(250ml)溶液中加入苄基溴(17．2g， 100mmol)，在充分搅拌、回流下将该反应混合物加热8小时。然后冷 却该反应混合物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物， 用水洗涤。再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。无 色油状物。产量19．0g，97％；MS：196(M+H)+。

将N-苄基二乙醇胺(9．75g，50mmol)溶解于饱和的甲醇制盐酸中并 浓缩至干。将如此形成的盐酸盐溶解于二氯甲烷(300ml)中，滴加亚硫 酰氯(20g，过量)，于室温下搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩至干， 将产物双-(2-氯-乙基)-苄胺盐酸盐不经任何纯化用于进一步转化。产量 13．0g，97％；MS：232(M+H)+。

向在圆底烧瓶中的搅拌的双-(2-氯-乙基)-苄胺盐酸盐(6．6g， 24．7mmol)、18-冠-6(500mg)和无水碳酸钾(30g，过量)的无水丙酮 (250ml)溶液中加入(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6．12g，24mmol)，在 充分搅拌、回流下将该反应混合物加热16小时。然后冷却该反应混合 物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物，用水洗涤。 再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。深棕色反应混 合物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，分离得到为棕色 油状物的产物4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯。产量 6．0g，60％；MS：418(M+H)。

将4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯(5．0g，11．9mmol) 溶解于甲醇／四氢呋喃(1∶1，200ml)中，于室温下搅拌72小时。此后浓 缩反应混合物，将产物溶解于水(200ml)中用浓HCl中和。中和后将反 应混合物浓缩至干。向固体中加入冰冷的水(100ml)并过滤。于50℃干 燥产物4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸，将其不经进一步纯 化用于下一步骤。无色固体。产量3．2g，69％；MS：390(M+H)。

于0℃，向搅拌的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸(2．0g， 5．1mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加草酰氯 (1．0g，8mmol)。加入后，于室温下将该反应混合物搅拌1小时。同时在 另外的烧瓶中，将羟胺盐酸盐(2．0g，29mmol)和三乙胺(5ml，过量)混合 物在四氢呋喃∶水(5∶1，30ml)中于0℃搅拌1小时。1小时后，浓缩草酰 氯反应混合物，将淡黄色残留物溶解于10ml二氯甲烷，并于0℃缓慢 加至羟胺中。于室温下将该反应混合物搅拌24小时并浓缩。用氯仿萃 取获得的残留物，用水充分洗涤。经硅胶柱层析纯化获得的产物，用 氯仿洗脱，分离得到为无色固体的产物4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基- 哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 90-95℃；产量1．2g，48％；MS：405(M+H)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2．29(m，3H)，2．76-2．79(m，2H)，3．43 (m，4H)，4．30(s，2H)，7．14-7．17(d，2H)，7．50-7．73(m，5H)，9．37(s，1H)， 10．53(s，1H)，11．18(s，1H)。

                        实施例84   4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3-甲氧基- 苄基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(3．1g，29．5mmol)和3-甲氧基苄基氯 (5g，31．9mmol)作为原料。产量9．28g，99％；黄色油状物；MS：226(M+ H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备3-甲氧基苄基-双-(2-氯-乙基)- 胺。采用3-甲氧基-苄基二乙醇胺(4．4g，20mmol)作为原料。产量4．5g， 93％；黄色固体；mp 86-88℃；MS：263(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3- 甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (5．0g，22mmol)和双-(2-氯-乙基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(8．0g，23．5mmol)作 为原料。产量2．4g，24％；低熔点固体；MS：447．9(M+H)+。

采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)、四氢呋喃(20ml) 中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2．4g， 5．36mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)- 哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量710mg， 32％；白色固体；mp 199℃，MS：419．9(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸 (830mg，198mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到 190mg为白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4- 甲酸羟基酰胺。mp 130℃；产率20．4％；MS：435．0(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ2．24-2．32(m，2H)，2．51(d，2H)，2．73-2．83(m， 2H)，3．37(d，2H)，3．76(s，3H)，3．88(s，3H)，4．32(s，2H)，7．01-7．77(m， 8H)，9．38(s，1H)，10．1(s，1H)。

                          实施例85

1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3，4-二氯苄 基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(4．84g，46mmol)和3，4-二氯苄基氯(9．0g， 46mmol)作为原料。产量13．8g，99％；无色油状物；MS：264．3(M+ H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备3，4-二氯苄基-双-(2-氯-乙基)- 胺。采用3，4-二氯苄基二乙醇胺(10．7g，41mmol)作为原料。产率99％；黄 色固体；mp 218-220℃；MS：301．8(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备1-(3，4-二氯苄基)-4-(甲氧基- 苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2．9g， 11mmol)和3，4-二氯苄基-双-(2-氯-乙基)-胺(3．4g，11mmol)作为原料。产 量5．9g，60％；棕色油状物；MS：494．5(M+H)+。

采用溶解于甲醇(50ml)、10N氢氧化钠(15ml)和四氢呋喃(75ml) 中的1-(3，4-二氯苄基)-4-(甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5．0g， 10mmol)作为原料，制备1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶 -4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2．94g，62％； MS：458．3(M+H)+。

采用1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2．67g， 5．8mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到．2g为白色固 体的1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。 mp 192-195℃；产率10％；MS：472．9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2．20-2．28(m，2H)，2．76-2．79(m，2H)，3．43-3．44(m，4H)， 4．30(s，2H)，7．14-7．17(d，J=．030，2H)，7．50-7．73(d，J=．027，1H)， 7．65-7．68(d，J=．029，2H)，7．72-7．75(d，J=．027，2H)，7．87(s，1H)，9．37 (s，1H)，10．53(s，1H)，11．18(s，1H)。

                         实施例86

4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(4-甲基-苄 基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(4．8g，46mmol)和4-甲基苄基氯(8．5g， 46mmol)作为原料。产量9．8g，99％；MS：209．9(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-甲基苄基-双-(2-氯-乙基)- 胺。采用4-甲基-苄基二乙醇胺(6g，20mmol)作为原料。产量5．2g，84％； 黄色固体；mp 145-147℃；MS：245．9(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4- 甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (7．0g，27mmol)和4-甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(5．0g，17mmol)作为原料。产 量4．64g，63％；低熔点固体；MS：431．9(M+H)+。

采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)、四氢呋喃(20ml) 中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4．3g，9．9mmol)作为原 料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实 施例83所述处理产生的反应混合物。产量1．6g，40％；白色固体；mp  207-208℃，MS：404．3(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸(1．59g， 3．9mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到．505g为白色 固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。 mp 176-177℃；产率32％；MS：419．0(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2．24-2．32(m，2H)，2．51(t，3H)，2．73-2．80(m，2H)，3．35-3．50 (m，4H)，3．87(s，3H)，4．24(s，2H)，7．13-7．17(d，J=．039，2H)，7．23-7．60(d， J=．036，2H)，7．38-7．41(d，J=．025，2H)，7．65-7．68(d，J=．039，2H)。

                        实施例87

4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(2-萘-2-基甲 基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(6．18g，59mmol)和2-(溴代甲基)萘(10g， 45mmol)作为原料。产量12．7g，96％；黄色固体；mp 162-164℃；MS： 246．0(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备2-萘-2-基甲基-双-(2-氯-乙基)- 胺。采用2-萘-基甲基-二乙醇胺(10g，36mmol)作为原料。产量9．1g，79％； 棕色固体；mp 124-126℃；MS：281．9(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-萘-基 甲基-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(8．4g， 32mmol)和1-萘-基甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(8．6g，27mmol)作为原料。产 量6．5g，52％；低熔点固体；MS：440．0(M+H)+。

采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(30ml)和四氢呋喃(30ml) 中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-萘-基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(6．3g，13mmol) 作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-基甲基-哌啶-4-甲酸。根 据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2．3g，36％；黄色固体； mp 226-228℃，MS：440．0(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-甲酸(2．18g， 5．0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到．753g为灰白 色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基甲基哌啶-4-甲酸羟基酰 胺。mp 168-170℃；产率31％；MS：455．0(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ2．29-2．33(m，2H)，2．86-2．89(m，2H)，3．42-3．46(m， 4H)，3．85(s，3H)，4．46(s，2H)，7．13-7．16(d，J=．030，2H)，7．56-7．64(m， 3H)，7．65-7．68(d，J=．030，2H)，7．98-8．00(m，3H)，8．21(s，1H)，10．70(s， 1H)，11．20(s，1H)。

                        实施例88

1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(1-联苯-4- 基甲基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(5．2g，49mmol)和4-(氯代甲基)联苯 (10g，49mmol)作为原料。产量9．98g，66％；白色固体；mp 160-162℃； MS：271．9(M+H)+。根据实施例83所述将其转化为二盐酸盐。

根据实施例83所述通用方法，制备1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (2．85g，11mmol)和1-联苯-4-基甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(3．4g，11mmol)作 为原料。产量2．1g，39％；米色固体；mp 176-178℃；MS：494．1(M+ H)+。

采用溶解于乙醇(20ml)、四氢呋喃(20ml)和10N氢氧化钠(10ml) 中的1-联苯-4-基甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5．7g， 12mmol)作为原料，制备1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶 -4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2．1g，39％， MS：465．8(M+H)+。

采用1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1．0g， 2．2mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到．132g为褐色 固体的1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰 胺。mp 168℃；产率20％；MS：440．9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2．30-2．35(m，2H)，2．83-2．87(m，2H)，3．35-3．5(m，4H)，3．87 (s，3H)，7．1 5-7．721(d，J=．059Hz，2H)，7．49-7．65(m，5H)，7．68-7．74(d， =．06Hz，2H)，9．3(s，1H)，10．3(s，1H)，11．15(s，1H)。

                         实施例89   4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-1-(3-甲基- 丁-2-烯基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(4．1g，39mmol)和4-溴代-2-甲基- 丁烯(6．0g，40mmol)作为原料。产率98％；棕色油状物；MS：173．8(M+ H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备1-(3-甲基-丁-2-烯基)-双-(2- 氯代-乙基)-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基]-乙醇 (10．4g，50mmol)作为原料。产量10．5g，99％；棕色固体；MS：210．3(M +H)+。

根据实施例1所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3- 甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙 酯(11．32g，44mmol)和3-甲基-丁-2-烯基-双-(2-氯代乙基)-胺(10．4g， 50mmol)作为原料。产量6．2g，36％；棕色油状物；MS：395．6(M+H)+。

采用溶解于乙醇(15ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢呋喃(75ml) 中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-甲酸乙酯 (6．2g，16mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2- 烯基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量 1．2g，21％；棕色固体；mp 196-197℃，MS：367．9(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-甲酸 (1．0g，3．0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到．110mg 为黄色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-甲 酸羟基酰胺。mp 142-145℃；产率12％；MS：382．9(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ1．67(s，3H)，1．79(s，3H)，2．18-2．23(m，2H)， 2．66-2．73(m，2H)，3．37-3．46(m，2H)，3．67-3．69(m，2H)，5．19-5．24(m， 1H)，7．15-7．18(d，J=．03，2H)，7．67-7．70(d，J=．030，2H)，9．34(s，1H)， 9．88(s，1H)，11．15(s，1H)。

                         实施例90

1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(4-溴代苄基)-(2-羟基-乙基)- 氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(22．5g，150mmol)和4-溴代苄基溴(25g， 100mmol)作为原料。产量33．66g，99％；黄色油状物；MS：273．8(M+ H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备(4-溴代-苄基)-双-(2-氯代-乙 基)-胺。采用2-[(4-溴代苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇(33．28g， 122mmol)作为原料。产量47g，99％；棕色固体；mp 125℃；MS：309．8(M +H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(8．6g， 33．5mmol)和(4-溴-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(13．3g，38．6mmol)作为原 料。产量17g(44％)；棕色油状物；MS：497．8(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(20ml)中的1-(4-溴-苄 基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(16．5g，33．3mmol)作为原 料，制备1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施 例83所述处理产生的反应混合物。产量6．18g(40％)；褐色固体；mp 215 ℃，MS：469．7(M+H)+。

采用1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1．95g， 4．2mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．29g为灰白 色固体的1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺。产率60％；mp 180℃；MS：484．7(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2．1 8-2．29(m，2H)，2．46(d，2H)，2．74-2．89(m，2H)，3．39(d， 2H)，3．87(s，3H)，4．28(s，2H)，7．18(d，J=17Hz，2H)，7．49(d，J=8．1Hz， 2H)，7．65-7．68(m，4H)，9．37(s，1H)，10．5(s，1H)。

                         实施例91

4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯基-丙 基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(15．8g，151mmol)和1-溴代-3-苯基丙烷 (20g，101mmol)作为原料。产量21．31g，95％；黄色油状物；MS：223．9(M +H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯-乙基)-(3-苯基-丙基)- 胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙醇(20．32g，90．7mmol) 作为原料。产量24．9g，92％；棕色油状物；MS：259．8(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3- 苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(12g， 46．5mmol)和双-(2-氯-乙基)-(3-苯基-丙基)-胺(24．8g，93．8mmol)作为原 料。产量11．24g，54％；棕色油状物；MS：446(M+H)+。

采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(10．74g， 24．13mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌 啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4．67g，47％； 灰白色粉末；mp 203℃，MS：418．2(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸(4．37g， 10．4mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．64g为灰白 色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺。产率37％；mp 143℃；MS：432．9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ1．92-1．97(m，2H)，2．1 8-2．29(m，2H)，2．47(d，2H)，2．58(t，J =7．7Hz，2H)，2．6-2．73(m，2H)，3．0-3．06(m，2H)，3．60(d，J=12．3Hz， 2H)，3．87(s，2H)，7．15-7．30(m，7H)，7．68(d，J=9Hz，2H)，9．3(s，1H)， 10．1(s，1H)。

                       实施例92

  1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备叔丁基-双-(2-氯-乙基)-胺。采 用1-叔丁基-二乙醇胺(6g，37．2mmol)作为原料。产量11．15g，99％；白 色固体；MS：197．8(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(10g， 38．76mmol)和叔丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(5．25g，22．53mmol)作为原料。产 量5．37g，62％；棕色油状物；MS：384(M+H)+。

采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(23ml)中的1-叔丁基-4- (4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5．37g，14mmol)作为原料，制备 1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处 理产生的反应混合物。产量1．52g，30．6％；白色粉末；mp 204℃，MS： 356(M+H)+。

采用1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(320mg， 0．9mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到190mg为绿色 固体的1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率 52％；mp 40℃；MS：371．1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1．29(s，9H)，1．54(m，2H)，1．66(m，2H)，2．39(m，2H)，2．98(m，2H)，3．88 (s，3H)，7．18(d，2H)，7．67(d，2H)。

                        实施例93

    1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备丁基-双-(2-氯-乙基)-胺。采用 N-丁基二乙醇胺(6g，37．2mmol)作为原料。产量11．3g，99％；白色粉末； mp 165℃；MS：197．9(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5g，19．38mmol) 和丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(4．52g，19．38mmol)作为原料。产量6．86g，93％； 棕色油状物；MS：384(M+H)+。

采用溶解于甲醇(200ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-丁基-4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(6．42g，16．8mmol)作为原料，制备1- 丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产 生的反应混合物。产量1．6g，27％；白色粉末；mp 206℃，MS：356．4(M +H)+。

采用1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1．51g，4．3mmol) 作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到200mg为灰白色固体 的1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率9．3％；mp  75℃；MS：371．1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．87(t，J= 7．2Hz，3H)，1．27(m，2H)，1．59(m，2H)，2．27(m，2H)，2．45(m，2H)，2．50 (m，2H)，2．65(m，2H)，2．97(m，2H)，3．88(s，3H)，7．18(d，2H)，7．69(d， 2H)。

                       实施例94

  1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备环辛基-双-(2-氯-乙基)-胺。采 用N-环辛基二乙醇胺(6g，28mmol)作为原料。产量10g，99％；灰白色固 体；mp 158℃；MS：251．9(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5g，19．4mmol) 和环辛基-双-(2-氯-乙基)-胺(5．57g，19．4mmol)作为原料。产量8．2g，96％； 棕色油状物；MS：438(M+H)+。

采用溶解于甲醇(200ml)和10N氢氧化钠(25ml)中的1-环辛基-4- (4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(8g，18．3mmol)作为原料，制备1- 环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理 产生的反应混合物。产量2．36g，32％；白色粉末；mp 180℃，MS：410(M +H)+。

采用1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2．26g， 5．53mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到570mg为白 色粉末的1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率 22％；mp＞200℃；MS：425(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1．42-1．66(m，14H)，1．83(m，2H)，2．33(m，2H)，2．67(m，2H)，3．30-3．51 (m，3H)，3．88(s，3H)，7．17(d，2H)，7．66(d，2H)。

                        实施例95

    1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(3g，11．6mmol) 和乙基-双-(2-氯-乙基)-胺(2．39g，11．6mmol)作为原料。产量3．09g，75％； 低熔点棕色固体；MS：356(M+H)+。

采用溶解于甲醇(100ml)和10N氢氧化钠(15ml)中的1-乙基-4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2．42g，6．8mmol)作为原料，制备1- 乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产 生的反应混合物。产量1．29g，58％；白色固体；mp 209℃，MS：328(M +H)+。

采用1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1．23g，3．76mmol) 作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．02g为灰白色粉末的 1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率80％；mp 85 ℃；MS：343(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．926(t，J=7．1 Hz，3H)，1．68-1．89(m，4H)，2．05-2．24(m，4H)，2．73(q，2H)，3．85(s，3H)， 7．07(d，2H)，7．64(d，2H)。

                         实施例96

    1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5．7g， 22．2mmol)和异丙基-双-(2-氯-乙基)-胺(4．9g，22．2mmol)作为原料。产量 5．64g，68％；低熔点棕色固体；MS：370(M+H)+。

采用溶解于甲醇(75ml)和10N氢氧化钠(25ml)中的1-异丙基-4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5．6g，15．2mmol)作为原料，制备1- 异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理 产生的反应混合物。产量2．18g，42％；白色粉末；mp 204℃，MS：341．9 (M+H)+。

采用1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2．13g， 6．25mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到590mg为白 色粉末的1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率 2．4％；mp 75℃；MS：357(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．21 (d，J=6．6Hz，6H)，2．33-3．53(m，9H)，3．88(s，3H)，7．16(d，2H)，7．66(d， 2H)。

                        实施例97

    1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(3g，11．6mmol) 和甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(2．2g，11．6mmol)作为原料。产量3．09g，75％； 低熔点棕色固体；MS：342(M+H)+。

采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(35ml)中的1-甲基-4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(8．7g，25．6mmol)作为原料，制备1- 甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生 的反应混合物。产量3．23g，41％；白色固体；mp 204℃，MS：313．9(M +H)+。

采用1-甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2．0g，6．38mmol)作 为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．10g为黄色粉末的1-甲 基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率53％；mp 89℃； MS：329(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．67-1．76(m，2H)， 1．85-1．96(m，2H)，2．05(s，3H)，2．17(d，J=11．4Hz，2H)，2．57(d，J= 10．4Hz，2H)，3．83(s，3H)，7．02(d，2H)，7．62(d，2H)。

                        实施例98

    1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)- 哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(6g，20mmol)和双 -(2-氯-乙基)-苄胺(10g，30mmol)作为原料。产量5．15g，56％；黄色油状 物；MS：460(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(10ml)中的1-苄基-4-(4- 丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5．1g，11．1mmol)作为原料，制备1- 苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产 生的反应混合物。产量2．66g，56％；灰白色固体；mp 210℃，MS：432(M +H)+。

采用1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2．61g，6．06mmol) 作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到860mg为灰白色粉末 的1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率32％；mp 144℃；MS：446．9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．94(t，J= 7．3Hz，3H)，1．44(q，J=7．5Hz，2H)，1．70(q，2H)，2．28-2．32(m，2H)，2．50 (d，2H)，2．74-2．83(m，2H)，3．35(d，2H)，4．08(t，J=6．3Hz，2H)，4．34(s， 2H)，7．13(d，J=8．7，2H)，7．45(s，3H)，7．54(s，2H)，7．74(d，J=8．7，2H)， 9．35(s，1H)，10．7(s，1H)。

                        实施例99

1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(18．8g， 72．8mmol)和(4-氟-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(20．8g，73mmol)作为原料。产 量25g，79％；棕色油状物；MS：436．9(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml)中的1-(4-氟-苄 基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(17．4g，40mmol)作为原 料，制备1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施 例83所述处理产生的反应混合物。产量10．8g，66％；无色固体；mp 154 ℃，MS：408(M+H)+。

采用1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(8．14g， 20mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到4．3g为灰白色 固体的1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产 率51％；mp 176-178℃；MS：484．7(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ2．12-2．20(m，2H)，2．64-2．79(m，2H)，3．32-3．45(m，4H)，3．87(s， 3H)，4．31(s，2H)，7．14-7．19(d，J=17Hz，2H)，7．27-7．33(d，J=8．1Hz， 2H)，7．50-7．54(d，2H)，7．65-7．68(d，2H)，9．38(s，1H)，9．75(s，1H)。

                        实施例100

1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯 磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(6g， 20mmol)和(4-氟-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(4．73g，20mmol)作为原料。产 量8．2g，86％；黄色油状物；MS：478(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(10ml)中的1-(4-氟-苄 基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4．77g，10mmol)作为原 料，制备1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施 例83所述处理产生的反应混合物。产量3．5g，79％；灰白色固体；mp 114℃，MS：450(M+H)+。

采用1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2．24g， 5．0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到200mg为灰白 色粉末的1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺。产率9％；mp 112℃；MS：465．9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ0．94(t，J=7．3Hz，3H)，1．35-1．50(m，2H)，1．68-1．77(m， 2H)，2．20-2．28(m，2H)，2．66-2．77(m，2H)，3．77-3．78(m，4H)，4．06-4．10 (m，2H)，4．19(s，2H)，7．14-7．19(d，J=8．7，2H)，7．27-7．33(d，2H)，7．50- 7．54(d，2H)，7．65-7．68(d，2H)，9．34(s，1H)，10．55(s，1H)。

                       实施例101   4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(4-甲氧基- 苄基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(12．0g，114mmol)和4-甲氧基苄基氯 (14．2g，100mmol)作为原料。产量17．5g(77％)；黄色油状物；226(M+ H)。

根据实施例83所述通用方法，制备4-甲氧基苄基-双-(2-氯代-乙 基)-胺。采用4-甲氧基-苄基二乙醇胺(10g，44mmol)作为原料。产量10g (75％)；黄色固体；mp 55℃；263．1(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4- 甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (5．0g，20mmol)和双-(2-氯代乙基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(7．0g，22mmol)作 为原料。产量5．0g，56％；低熔点固体；MS：448．5(M+H)+。

采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢呋喃(20ml) 中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4．2g， 10mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌 啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3．0g，71％； 白色固体；mp 190℃，MS：420．4(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(2．0g， 4．7mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．2g为白色固 体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺。mp 175℃(HCl)；产量：1．2g，59％；MS：433．0(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ1．8(m，4H)，2．3(m，2H)，2．73(m，2H)，3．37(d， 2H)，3．76(s，3H)，3．88(s，3H)，6．87(d，2H)，7．11(d，2H)，7．21(d，2H)， 7．65(d，2H)，9．2(bs，1H)，10．9(bs，1H)。

                      实施例102

  4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶

                    -4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-{(2-羟基-乙基)-[2-(4-甲氧基 -苯基)-乙基]氨基}-乙醇。采用二乙醇胺(10．0g，过量)和1-(2-氯代乙 基)-4-甲氧基苯(8．5g，50mmol)作为原料。产量11g(92％)；黄色油状物； 240(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备相应的二氯化物双-(2-氯代- 乙基)-(4-甲氧基苯基-2-乙基)-胺。采用2-{(2-羟基-乙基)-[2-(4-甲氧基- 苯基)-乙基]-氨基}-乙醇(10g，41．8mmol)作为原料。产量11g(95％)；棕 色油状物；277．2(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2- (4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙 酸乙酯(5．0g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(4-甲氧基苯基-2-乙基)-胺 (6．4g，20mmol)作为原料。产量6．0g，65％；棕色油状物；MS：462．5(M +H)+。

采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯(5．0g， 10．8mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量 4．0g，85％；灰白色粉末；mp 205℃，MS：434．5(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲 酸(1．5g，3．46mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到 900mg为灰白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率58％；mp 206℃(HCl)；MS：449．5 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2．3(m，2H)，2．5(m，3H)，2．8 (m，2H)，2．95(m，2H)，3．25(m，2H)，3．4(m，4H)，3．60(d，J=12．3Hz，2H)， 3．77(s，3H)，3．99(s，3H)，6．9(d，2H)，7．1-7．25(q，4H)，7．7(d，2H)，9．3(s， 1H)，10．6(s，1H)。

                        实施例103

4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯基-乙 基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(6．0g，57)和2-溴代-乙基苯(9．0g， 48．3mmol)作为原料。产量9g(90％)；黄色油状物；210(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-(2-苯基-乙 基)-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯基-乙基)-氨基]-乙醇(8．5g， 40．6mmol)作为原料。产量11g(95％)；棕色油状物；247．1(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2- 苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5．0g， 20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(2-苯基-乙基)-胺(5．6g，20mmol)作为原 料。产量5．5g，63％；棕色油状物；MS：432．5(M+H)+。

采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3．0g，6．9mmol)作 为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸。根 据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2．0g，72％；灰白色粉末； mp 208℃，MS：404．5(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸(1．5g， 3．7mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到900mg为灰白 色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺。产率58％；mp 205℃(HCl)；MS：419．4(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2．3(m，2H)，2．5(m，3H)，2．8(m，2H)，2．95(m，2H)，3．25(m， 2H)，3．4(m，4H)，3．9(s，3H)，7．22-7．8(m，9H)，10．6(s，1H)，11．2(bs， 1H)。

                        实施例104   4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备4-(正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4- 甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(正丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (2．5g，10mmol)和双-(2-氯代乙基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(3．0g，10mmol)作 为原料。产量3．5g，71％；低熔点固体；MS：490．5(M+H)+。

采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢呋喃(20ml) 中的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3．0g， 6．1mmol)作为原料，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)- 哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1．5g， 53％；白色固体；mp 207℃，MS：462．5(M+H)+。

采用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸 (1．0g，2．1mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．2g为 白色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟 基酰胺。mp 173℃(HCl)；产量：800mg，77％；MS：477．5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．9(t，3H)，1．4(m，2H)，1．7(m，2H)，2．3 (m，2H)，2．5(m，2H)，2．7(m，2H)，3．3(m，2H)，3．5(m，2H)，4．1(t，2H)，4．3 (m，2H)，6．97(d，2H)，7．14(d，2H)，7．48(d，2H)，7．7(d，2H)，9．4(bs，1H)， 10．9(bs，1H)。

                            实施例105   4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯氧基- 丙基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(15．8g，151mmol)和3-苯氧基丙基溴 (21．5g，100mmol)作为原料。产量21．31g(95％)；黄色油状物；238．1(M +H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-(3-苯氧基- 丙基)-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-乙醇(20．0g， 84mmol)作为原料。产量24．0g(91％)；棕色油状物；277．8(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3- 苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯 (5．2g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-胺(7．0g，22mmol)作 为原料。产量6．5g，70％；棕色油状物；MS：462．5(M+H)+。

采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4．2g，9．1mmol) 作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲 酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3．0g，75％；灰白 色粉末；mp 195℃，MS：434．5(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸(2．5g， 5．77mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．2g为灰白 色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基 酰胺。产率46％；mp 101℃；MS：448．5(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2．18(m，2H)，2．3(m，2H)，2．58(m，2H)，2．6-2．73(m，2H)， 3．0-3．06(m，2H)，3．60(m，2H)，3．87(s，3H)，4．01(t，2H)，6．9-7．7(m，9H)， 9．33(bs，1H)，10．29(bs，1H)。

                        实施例106   4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3- 苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯 (3．0g，10mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-胺(3．0g，11mmol)作 为原料。产量4．5g，89％；棕色油状物；MS：504．6(M+H)+。

采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4- 正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4．0g， 7．9mmol)作为原料，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)- 哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3．0g， 79％；灰白色粉末；mp 191℃，MS：476．5(M+H)+。

采用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸 (700mg，1．4mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到300mg 为灰白色固体的4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4- 甲酸羟基酰胺。产率43％；mp 84℃；MS：491．5(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0．9(t，3H)，1．5(m，2H)，1．8(m，2H)，2．18(m，2H)，2．3 (m，2H)，2．58(m，2H)，2．6-2．73(m，2H)，3．2(m，2H)，3．40(m，6H)，3．97(t， 2H)，4．1(t，2H)，6．9-7．7(m，9H)，10．7(bs，1H)，11．28(bs，1H)。

                       实施例107   4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯氧基- 乙基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(15．0g，150)和2-氯代-phenetol(15．6g， 100mmol)作为原料。产量18g(80％)；无色油状物；226(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-(2-苯氧基- 丙基)-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙醇(20．0g， 88．8mmol)作为原料。产量25g(94％)；棕色油状物；263．1(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2- 苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯 (5．0g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-胺(6．0g，20mmol)作 为原料。产量5．8g，64％；棕色油状物；MS：448．5(M+H)+。

采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙氧基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5．0g，11．1mmol) 作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲 酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3．0g，63％；灰白 色粉末；mp 235℃，MS：420．5(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸(2．5g， 5．9mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．3g为灰白色 固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰 胺。产率50％；mp 168-172℃(HCl)；MS：435．5(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ2．3(m，2H)，2．5(m，2H)，2．9(m，2H)，3．4(m，4H)，3．5 (m，2H)，3．7(m，2H)，3．9(s，3H)，4．4(m，2H)，6．9-7．8(m，9H)，9．3(s，1H)， 10．2(bs，1H)，11．3(s，1H)。

                        实施例108   4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(2- 苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯 (2．5g，10mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-胺(2．98g，10mmol) 作为原料。产量3．0g，69％；棕色油状物；MS：490．6(M+H)+。

采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4- 正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙氧基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2．5g， 5．76mmol)作为原料，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)- 哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1．5g， 56％；灰白色粉末；mp 204℃，MS：462．5(M+H)+。

采用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸 (1．0g，2．16mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到600mg 为灰白色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲 酸羟基酰胺。产率58％；mp 112℃(HCl)；MS：477．4(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ0．942(t，3H)，1．4(m，2H)，1．7(m，2H)，2．3(m， 2H)，2．5(m，4H)，2．8(m，2H)，2．9-3．4(m，4H)，3．3(m，4H)，4．2(t，2H)，4．4 (m，2H)，6．9-7．7(m，9H)，9．4(s，1H)，10．5(bs，1H)，11．3(s，1H)。

                          实施例109 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟

                           基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-[4-(2-哌啶- 1-基-乙氧基)-苄基]-胺。采用二乙醇胺(15．0g，150)和4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苄基氯(5．9g，20mmol)作为原料。产量5．5g(85％)；棕色半固体； 323(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-[4-(2-哌啶- 1-基-乙氧基)-苄基]-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苄基]-胺(3．22g，10mmol)作为原料。产量4．0g(92％)；棕色半固体；MS： 361．1(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4- (2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰 基)乙酸乙酯(5．0g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-胺(8．6g，20mmol)作为原料。产量6．0g，55％；棕色油状物；MS： 545．7(M+H)+。

采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯 (5．4g，10mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混 合物。产量4．0g，77％；灰白色粉末；mp 174℃，MS：517．6(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌 啶-4-甲酸(3．5g，6．78mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得 到1．8g为淡黄色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率49％；mp 114℃(HCl)；MS：532 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1．4-1．6(m，4H)，1．9(m，2H)， 2．3(m，2H)，2．8(m，2H)，3．4(m，4H)，3．9(s，3H)，4．2(m，1H)，6．9-7．8(m， 8H)，9．1(s，1H)，10．8(bs，1H)。

                     实施例110

        N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酰胺

步骤A：2-溴代丙酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(2g，1．1meq／g)置于肽合成容器(Chemglass Inc．Part Number CG-1866) 内并悬浮于二甲基甲酰胺(20ml)中。加入2-溴代丙酸(0．6ml，3．0eq．)、1- 羟基苯并三唑水合物(HOBt，1．8g，6．0eq．)和1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC， 1．4ml，4．0eq．)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。 过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行 Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶 合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml) 洗涤树脂(一次洗涤包括加入溶剂、通过吹入氮气或在定轨振荡器上振 摇1-5分钟、然后真空过滤)。于室温下、真空中干燥所述树脂。

于室温下，用DCM(0．5ml)和TFA(0．5ml)进行树脂样品(5-20mg) 的裂解。过滤反应物，用DCM(1×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤 液，在Savant SpeedVac Plus上进行真空浓缩。加入甲醇(1ml)，浓缩混 合物。然后经H1 NMR(DMSO-d6)对产物进行鉴定：δ4．54(q，1H)，1．83 (d，3H)。

步骤B：用4-甲氧基苯硫醇置换溴

将步骤A制备的N-羟基-2-溴代-丙酰胺(0．35g，1．1meq／g)置于20ml 闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-甲氧基苯硫醇(0．23ml， 5．0eq)、碘化钠(288mg，5．0eq)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．17ml，3．0eq)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的N-羟基-2-(4-甲基-苯硫烷基)-丙酰胺树脂(175mg， 1．1meq／g)悬浮于DCM(3．0ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(1．0ml)和 苯磺酸(50mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12- 24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酰胺树脂 (175mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(30ml)中，加入mCPBA(180mg)。于室 温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反 应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM (2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酰胺

将步骤D制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酰胺树脂(73mg， 1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于室温下将该反 应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并 滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)， 浓缩该混合物。

于215nm处，84％；1H NMR(DMSO d-6)：δ10．75(brs，1H)，7．95 (brs，1H)，7．71(dd，2H)，7．16(dd，2H)，3．87(s，3H)，3．83(q，1H)，1．26(d， 3H)。

采用适当的原料并根据实施例110的步骤，合成实施例111-113 的异羟肟酸化合物。

                       实施例111

N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酰胺，于215nm处，72％。

N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰烷基)-丙酰胺。于215nm处，76％；1H NMR(DMSO d-6)：δ10．90 & 10．60(brs，1H)，7．95(brs，1H)，7．61 & 7．52 (dd，2H)，7．15 & 7．10(dd，2H)，3．83 & 3．82(s，3H)，3．42 & 3．28(q，1H)， 1．23 & 0．97(d，3H)。

                       实施例112

N-羟基-2-(3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-丙酰胺，于215nm处，74％。

N-羟基-2-(3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙酰胺。1H NMR(DMSO d- 6)：δ10．8(brs，1H)，7．95(brs，1H)，3．45 & 3．31(q，1H)，2．71-2．50(m，2H)， 1．71-1．46(m，3H)，1．33 & 1．25(d，3H)，0．94-0．82(m，6H)。

                       实施例113

N-羟基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺，于215nm处，84％。

                       实施例114

N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基硫烷基)-丁酰胺

步骤A：2-溴代-3-甲基-丁酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(5g，1．1meq／g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加 入2-溴代-3-甲基-丁酸(9．96g，10．0eq)和DIC(9．04ml，10．5eq)。于室温 下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二 甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果 测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用 DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于 室温下、真空中干燥所述树脂。

步骤B：用2-萘硫酚置换溴

将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0．15g，1．1meq／g)置于 20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入2-萘硫酚(138mg， 5．0eq)、碘化钠(129mg，5．0eq)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．078ml，3．0eq)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的2-(2-萘硫烷基)-N-羟基丙酰胺树脂(175mg， 1．1meq／g)悬浮于DCM(30ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(1．0ml)和苯 磺酸(50mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24 小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2 ×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的2-(2-萘硫烷基)-N-羟基丙酰胺树脂(175mg， 1．1meq／g)悬浮于DCM(30ml)中，加入mCPBA(180mg)。于室温下， 在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物， 用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2× 2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基硫烷基)-丁酰胺

将步骤B制备的2-(2-萘硫烷基)-N-羟基丙酰胺树脂(73mg， 1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于室温下将该反 应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并 滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)， 浓缩该混合物。

于215nm处，83％；LCMS(API-电喷雾)m／z 276(M+H)+；1H NMR(DMSO d-6)：δ10．7(brs，1H)，7．91(brs，1H)，7．91-7．81(m，4H)， 7．55-7．45(m，3H)，3．41(d，1H)，2．09-1．97(m，1H)，1．05(d，3H)，0．97(d， 3H)。

采用适当的原料并根据实施例114的步骤，合成实施例115-118 的异羟肟酸化合物。

                       实施例115 N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基亚磺酰基)-丁酰胺。于215nm处，67％。

                       实施例116 N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基磺酰基)-丁酰胺。于215nm处，97％；LCMS (API-电喷雾)m／z 308(M+H)+。

                       实施例117 N-羟基-3-甲基-2-苯乙基亚磺酰基-丁酰胺。于215nm处，93％；LCMS (API-电喷雾)m／z 254(M+H)+。

                       实施例118

N-羟基-3-甲基-2-苯乙基磺酰基-丁酰胺。于215nm处，97％；LCMS (API-电喷雾)m／z 286(M+H)+。

                       实施例119

(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯

步骤A：2-溴代丁酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-树脂1 (5g，1．1meq／g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入 2-溴代丁酸(3．0g，3．0eq)、HOBt(4．86g，6．0eq)和DIC(3．75ml， 4．0eq)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤 该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行 Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶 合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml) 洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。

步骤B：用硫代羟乙酸甲酯置换溴

将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0．45g，1．1meq／g)置于 20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入硫代羟乙酸甲酯(286mg， 5．0eq)、碘化钠(404mg，5．0eq．)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．24ml，3．0eq)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯树 脂(150mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(30ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基 (1．0ml)和苯磺酸(50mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物 振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2× 2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干 燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯树 脂(150mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(30ml)中，加入mCPBA(180mg)。于 室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该 反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM (2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲 酯

将步骤B制备的(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯树 脂(150mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于室温 下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树 脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲 醇(1ml)，浓缩该混合物。LCMS(API-电子喷雾)m／z 228(M+Na)+。

采用适当的原料并根据实施例119的步骤，合成实施例120-124 的异羟肟酸化合物。

                       实施例120 (1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-磺酰基)-乙酸羟基酰胺。 LCMS(API-电喷雾)m／z 224(M+H)+。

                       实施例121 (1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙酸羟基酰胺。 于220nm处，100％；LCMS(API-电喷雾)m／z 240(M+H)+。

                       实施例122

(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-丙酸羟基酰胺。 1H NMR(DMSO d-6)δ10．7(brs，1H)，4．03(t，2H)，2．95(q，1H)，2．75- 2．70(m，1H)，2．60-2．54(m，1H)，1．74-1．66(m，2H)，1．58-1．50(m，4H)， 1．32(六重峰，2H)，0．88(t，3H)，0．85(t，3H)；LCMS(API-电喷雾)m／z 264 (M+H)+。

                       实施例123 (1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-丙酸羟基酰胺。 于220nm处，83％；LCMS(API-电喷雾)m／z 280(M+H)+。

                       实施例124 (1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-磺酰基)-丙酸羟基酰胺。 于220nm处，100％。

               实施例125

2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺

步骤A：2-溴代-3-苯基-丙酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(5g，1．2meq／g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加 入2-溴代-3-苯基-丙酸(3．5g，3．0eq．)、HOBt(4．4g，6．0eq．)和DIC(3．4ml， 4．0eq．)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤 该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行 Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶 合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml) 洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。

步骤B：用4-羟基苯硫酚置换溴

将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0．33g，1．2meq／g)置于 20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-羟基苯硫酚(250mg， 5．0eq．)、碘化钠(297mg，5．0eq．)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．18ml，3．0eq．)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺树脂 (110mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(3．0ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基 (0．73ml)和苯磺酸(36mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物 振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2× 2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干 燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺树脂 (110mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(3．0ml)中，加入mCPBA(132mg)。于室 温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反 应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM (2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰 胺

将步骤B制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺树脂 (110mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)，加入TFA(1．0ml)。于室温下将 该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。 合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇 (1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，84％；1H NMR(DMSO d-6)δ10．41 (brs，1H)，7．95(brs，1H)，7．30-7．15(m，5H)，7．10(dd，2H)，6．75(dd，2H)， 3．53(q，1H)，3．05(dd，1H)，2．79(dd，1H)。

采用适当的原料并根据实施例125的步骤，合成实施例126-130 的异羟肟酸化合物。

                       实施例126 2-(4-羟基苯亚磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。于215nm处，73％。

                       实施例127 2-(4-羟基苯磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。于215nm处，77％。1H NMR(DMSO d-6)δ10．50(brs，1H)，7．95(brs，1H)，7．68-7．57(m，2H)， 7．28-7．17(m，3H)，7．08-7．98(m，2H)，6．95-6．87(m，2H)，3．96(t，1H)，3．02 (d，2H)。

                       实施例128 2-(4-乙酰氨基-苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。于215nm处，86％；1H NMR(DMSO d-6)δ10．50(brs，1H)，10．03(brs，1H)，8．13(brs，1H)， 7．56-7．12(m，9H)，3．67(q，1H)，3．08(dd，1H)，2．84(dd，1H)，2．04(s， 3H)。

                        实施例129 2-(4-乙酰氨基-苯亚磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。 于215nm处，73％。

                        实施例130 2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。 于215nm处，95％。

                        实施例131

4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫烷基)-丁酸甲酯

步骤A：2-溴代-5-甲基戊二酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4．5g，1．2meq／g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。 加入S-2-溴代-5-甲基戊二酸酯(3．87g，3．0eq．)、HOBt(4．4g，6．0eq．)和 DIC(3．4ml，4．0eq．)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16 小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品 并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重 复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM (2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。

步骤B：用4-羟基苯硫酚置换溴

将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0．22g，1．2meq／g)置于 20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-甲硫基苯硫酚(206mg， 5．0eq．)、碘化钠(197mg，5．0eq．)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．12ml，3．0eq．)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫烷基)- 丁酸甲酯树脂(73mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入70％氢过 氧化叔丁基(0．49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该 反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、 DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、 真空中干燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫烷基)- 丁酸甲酯树脂(73mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入mCPBA (87mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小 时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2 ×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫 烷基)-丁酸甲酯

将步骤B制备的4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫烷基)- 丁酸甲酯树脂(73mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA (1．0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2 ×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩 至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，77％；LCMS(API- 电喷雾)m／z 316(M+H)+。

采用适当的原料并根据实施例131的步骤，合成实施例132-139 的异羟肟酸化合物。

                       实施例132 4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲亚磺酰基-苯基亚磺酰基)-丁酸羟基酰胺。于 215nm处，79％；LCMS(API-电喷雾)m／z 348(M+H)+。

                        实施例133 4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲磺酰基-苯基磺酰基)-丁酸羟基酰胺。于 215nm处，78％；LCMS(API-电喷雾)m／z 380(M+H)+。

                        实施例134 4-羟基氨基甲酰基-4-(4-溴代-苯硫烷基)-丁酸羟基酰胺。 于215nm处，93％。

                        实施例135 4-羟基氨基甲酰基-4-(4-溴代-苯亚磺酰基)-丁酸羟基酰胺。 于215nm处，80％。

                        实施例136 4-羟基氨基甲酰基-4-(4-溴代-苯磺酰基)-丁酸羟基酰胺。 于215nm处，77％。

                        实施例137 4-羟基氨基甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯硫烷基)-丁酸羟基酰胺。 于215nm处，93％。

                        实施例138 4-羟基氨基甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯亚磺酰基)-丁酸羟基酰胺。 于215nm处，72％。

                       实施例139 4-羟基氨基甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-丁酸羟基酰胺。 于215nm处，90％。

            实施例140

2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺

步骤A：2-溴代-癸酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4．5g，1．2meq／g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。 加入2-溴代-癸酸(4．07g，3．0eq．)、HOBt(4．4g，6．0eq．)和DIC(3．4ml， 4．0eq．)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤 该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行 Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶 合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml) 洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。

步骤B：用3-甲氧基-苯硫醇置换溴

将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0．22g，1．2meq／g)置于 20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入3-甲氧基-苯硫醇(185mg， 5．0eq．)、碘化钠(197mg，5．0eq)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．12ml，3．0eq)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺树脂(73mg， 1．1meq/g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(0．49ml)和 苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12- 24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺树脂(73mg， 1．1meq／g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入mCPBA(87mg)。于室温下，在 定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用 DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺

将步骤B制备的2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺树脂(73mg， 1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于室温下将该反 应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并 滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)， 浓缩该混合物。于215nm处，89％。

采用适当的原料并根据实施例140的步骤，合成实施例141-145 的异羟肟酸化合物。

                       实施例141 2-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)癸酸羟基酰胺。于215nm处，96％。

                       实施例142 2-(3-甲氧基-苯磺酰基)癸酸羟基酰胺。于215nm处，96％。

                       实施例143 2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺。于215nm处，85％；LCMS(API- 电喷雾)m／z 342(M+H)+。

                       实施例144 2-(4-甲亚磺酰基-苯亚磺酰基)癸酸羟基酰胺。于215nm处，86％；LCMS (API-电喷雾)m／z 374(M+H)+。

                       实施例145 2-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)癸酸羟基酰胺。于215nm处，92％。

                       实施例146

3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰胺

步骤A：2-溴代-3-苄氧基-丙酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4．5g，1．2meq／g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。 加入S-2-溴代-3-苄氧基-丙酸(4．2g，3．0eq．)、HOBt(4．4g，6．0eq．)和DIC (3．4ml，4．0eq．)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小 时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并 进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复 上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2 ×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。

步骤B：用4-甲硫基苯硫酚置换溴

将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0．22g，1．2meq／g)置于 20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-甲硫基苯硫酚(206mg， 5．0eq)、碘化钠(197mg，5．0eq)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．12ml，3．0eq)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰 胺树脂(73mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入70％氢过氧化叔 丁基(0．49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混 合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2 ×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中 干燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰 胺树脂(73mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入mCPBA(87mg)。 于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤 该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和 DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)- 丙酰胺

将步骤B制备的3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰 胺树脂(73mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于 室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗 涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加 入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，76％；LCMS(API-电喷雾) m／z 350(M+H)+。

采用适当的原料并根据实施例146的步骤，合成实施例147-152 的异羟肟酸化合物。

                       实施例147 3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-苯亚磺酰基)-丙酰胺。于215nm处， 70％；LCMS(API-电喷雾)m／z 382(M+H)+。

                       实施例148 3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-丙酰胺。于215nm处，63％； LCMS(API-电喷雾)m／z 414(M+H)+。

                       实施例149 3-苄氧基-N-羟基-2-(2-氯代-苄基硫烷基)-丙酰胺。于215nm处，90％。

                       实施例150 3-苄氧基-N-羟基-2-(2-氯代-苄基亚磺酰基)-丙酰胺。于215nm处， 70％。

                       实施例151 3-苄氧基-N-羟基-2-(2-氯代-苄基磺酰基)-丙酰胺。于215nm处，72％。

                       实施例152

2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺

步骤A：2-溴代-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4．5g，1．2meq／g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。 加入S-2-溴代-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸(3．55g，3．0eq．)、HOBt(4．4g， 6．0eq．)和DIC(3．4ml，4．0eq．)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振 摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取 出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)， 那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml) 和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。

步骤B：用2-溴代苯硫酚置换溴

将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0．22g，1．2meq／g)置于 20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入2-溴代苯硫酚(249mg， 5．0eq)、碘化钠(197mg，5．0eq)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．12ml，3．0eq)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)- 丙酰胺树脂(73mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入70％氢过氧 化叔丁基(0．49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反 应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF (2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空 中干燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)- 丙酰胺树脂(73mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入mCPBA (87mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小 时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2 ×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑- 4-基)-丙酰胺

将步骤B制备的2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)- 丙酰胺树脂(73mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA (1．0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2 ×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩 至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，86％。

采用适当的原料并根据实施例152的步骤，合成实施例153-154 的异羟肟酸化合物。

                        实施例153 2-(4-溴代-苯亚磺酰基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺。于215nm处， 69％。

                        实施例154 2-(4-氯代-苯磺酰基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺。

                        实施例155

2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺

步骤A：2-溴代-5-胍基-戊酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4．5g，1．2meq／g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。 加入S-2-溴代-5-胍基-戊酸(3．85g，3．0eq．)、HOBt(4．4g，6．0eq．)和DIC (3．4ml，4．0eq．)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小 时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并 进行Kaiset测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复 上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2 ×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。

步骤B：用3-氟代苯硫酚置换溴

将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0．22g，1．2meq／g)置于 20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入3-氟代苯硫酚(169mg， 5．0eq)、碘化钠(197mg，5．0eq)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．12ml，3．0eq)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺树脂 (73mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基 (0．49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物 振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2× 2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干 燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺树脂 (73mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．5ml)中，加入mCPBA(87mg)。于室温 下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应 物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2 ×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺

将步骤B制备的2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺树脂 (73mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于室温下 将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。 合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇 (1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，93％。

采用适当的原料并根据实施例155的步骤，合成实施例156-159 的异羟肟酸化合物。

                        实施例156 2-(3-氟代苯亚磺酰基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。于220nm处，80％；LCMS (API-电喷雾)m／z 317(M+H)+。

                        实施例157 2-(2-溴代硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。于220nm处，92％；1H NMR (DMSO d-6)δ10．90(brs，2H)，10．41(brs，1H)，7．95(brs，1H)，7．66-7．14 (m，5H)，3．72(q，1H)，3．13(q，2H)，1．90-1．66(m，2H)，1．58-1．43(2H)。

                        实施例158 2-(2-溴代亚磺酰基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。于220nm处，79％；LCMS (API-电喷雾)m／z 379(M+H)+。

                        实施例159 2-(2-溴代磺酰基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。1H NMR(DMSO d-6)δ 8．03-7．45(m，5H)，4．52(q，1H)，3．16(q，2H)，2．07-1．90(m，2H)，1．66-1．59 (2H)。

                        实施例160

2-(2，5-二氯代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺

步骤A：2-溴代-辛酸与羟胺树脂的偶合

将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(10．0g，1．2meq／g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(80ml) 中。加入2-溴代-辛酸(8．4g，3．0eq．)、HOBt(8．8g，6．0eq．)和DIC(7．2ml， 4．0eq．)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤 该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行 Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶 合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml) 洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。

步骤B：用2，5-二氯苯硫酚置换溴

将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0．45g，1．2meq／g)置于 20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(6ml)中。加入2，5-二氯苯硫酚(483mg， 5．0eq．)、碘化钠(404mg，5．0eq．)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU， 0．24ml，3．0eq．)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混 合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、 DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的2-(2，5-二氯苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(150mg， 1．1meq／g)悬浮于DCM(3．0ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(1．0ml)和 苯磺酸(50mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12- 24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的2-(2，5-二氯苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(150mg， 1．1meq／g)悬浮于DCM(3．0ml)中，加入mCPBA(180mg)。于室温下， 在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物， 用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2× 2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解2-(2，5-二氯苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺

将步骤B制备的2-(2，5-二氯苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(73mg， 1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于室温下将该反 应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并 滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)， 浓缩该混合物。于215nm处，92％；1HNMR(DMSO d-6)δ10．96(brs， 1H)，9．26(brs，1H)，7．93-7．76(m，3H)，4．07(q，1H)，2．04-1．95(m，1H)， 1．78-1．64(m，1H)，1．32-1．09(m，8H)，0．81(t，3H)。

采用适当的原料并根据实施例160的步骤，合成实施例161-167 的异羟肟酸化合物。

                        实施例161 2-(2，5-二氯苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，96％。

                       实施例162 2-(3-甲氧基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，86％；LCMS(API- 电喷雾)m／z 298(M+H)+。

                       实施例163 2-(3-甲氧基苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，96％。

                       实施例164 2-(3-甲氧基苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，83％。

                       实施例165 2-(3，4-二甲氧基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，87％；LCMS (API-电喷雾)m／z 328(M+H)+。

                       实施例166 2-(3，4-二甲氧基苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，90％。

                       实施例167 2-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，87％。

采用适当的原料并根据实施例160的步骤，合成实施例168-198 的异羟肟酸化合物。将粗品产物溶解于DMSO∶甲醇(1∶1，2ml)中，在 下述条件下经反相HPLC纯化：

柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc．Wilmington， North Carolina)

溶剂梯度    时间    水    乙腈

            0．0    95    5

            25min   5     95

流速：15ml／min

                          实施例168

2-(2-苯并咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，81％； LCMS(API-电喷雾)m／z 308(M+H)+。

                          实施例169

2-(2-苯并噁唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，72％； LCMS(API-电喷雾)m／z 309(M+H)+。

                          实施例170

2-(2-苯并噻唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，72％； LCMS(API-电喷雾)m／z 325(M+H)+。

                          实施例171

2-(2-吡啶-2-硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，76％；LCMS (API-电喷雾)m／z 269(M+H)+。

                          实施例172

2-(4-苯基-噻唑-2-硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，97％； LCMS(API-电喷雾)m／z 336(M+H)+。

                          实施例173

2-(2-吡啶-2-基-乙基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，84％； LCMS(API-电喷雾)m／z 297(M+H)+。

                          实施例174

2-(2-苯基-5H-四唑-5-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 67％；LCMS(API-电喷雾)m／z 338(M+H)+。

                           实施例175

2-(2-吡嗪-2-基-乙基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，98％； LCMS(API-电喷雾)m／z 298(M+H)+。

                           实施例176

2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 66％；LCMS(API-电喷雾)m／z 274(M+H)+。

                           实施例177

2-(2-苯并咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，81％。

                           实施例178

2-(2-吡啶-2-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，76％。

                           实施例179

2-(4-苯基-噻唑-2-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，78％。

                           实施例180

2-(2-吡嗪-2-基-乙基亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，96％； LCMS(API-电喷雾)m／z 314(M+H)+。

                           实施例181

2-(3-氧基-1H-苯并噻唑-2-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 63％；LCMS(API-电喷雾)m／z 356(M+H)+。

                           实施例182

2-(4-苯基-噻唑-2-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，70％； LCMS(API-电喷雾)m／z 383(M+H)+。

                           实施例183

2-[2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 77％；LCMS(API-电喷雾)m／z 345(M+H)+。

                           实施例184

3-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-苯甲酸羟基酰胺。于220nm处， 100％；LCMS(API-电喷雾)m／z 312(M+H)+。

                           实施例185

3-[4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。于 220nm处，90％；LCMS(API-电喷雾)m／z 340(M+H)+。

                           实施例186

2-(噻唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，75％；LCMS (API-电喷雾)m／z 275(M+H)+。

                           实施例187

2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm 处，98％；LCMS(API-电喷雾)m／z 304(M+H)+。

                           实施例188

3-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚磺酰基)-苯甲酸羟基酰胺。于220nm 处，84％；LCMS(API-电喷雾)m／z 328(M+H)+。

                           实施例189

3-[4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚磺酰基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。于 220nm处，78％；LCMS(API-电喷雾)m／z 356(M+H)+。

                          实施例190

2-(喹啉-8-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，87％；LCMS (API-电喷雾)m／z 335(M+H)+。

                          实施例191

2-(萘-2-基氨基甲酰基甲亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处， 83％；LCMS(API-电喷雾)m／z 391(M+H)+。

                          实施例192

3-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-苯甲酸羟基酰胺。于215nm处， 72％。

                          实施例193

3-[4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。于 215nm处，67％。

                          实施例194

2-(1H-咪唑-2-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，95％；LCMS (API-电喷雾)m／z 290(M+H)+。

                          实施例195

2-(噻唑-2-基磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，91％；LCMS (API-电喷雾)m／z 307(M+H)+。

                          实施例196

2-(喹啉-8-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，94％；LCMS (API-电喷雾)m／z 351(M+H)+。

                         实施例197

2-(萘-2-基氨基甲酰基甲磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处， 79％；LCMS(API-电喷雾)m／z 407(M+H)+。

                         实施例198

2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 97％。

                         实施例199

步骤A：用4-氟代苯硫酚置换溴

将实施例160步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(9．4g，1．2meq／g) 置于肽合成容器内，并悬浮于四氢呋喃(50ml)中。加入4-氟代苯硫酚 (6．6g，5．0eq．)、碘化钠(7．7g，5．0eq．)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯 (DBU，4．6ml，3．0eq．)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时，然后 过滤并用DMF(2×30ml)、DMF∶水9∶1(2×30ml)、DMF(30ml)、 MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该 树脂。

步骤B：2-(4-氟苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂与苄醇的偶合

将步骤A制备的2-(4-氟苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(330mg， 1．1meq／g)悬浮于二甲基甲酰胺(2．0ml)中，加入苄醇(731mg，15eq．)和氢 化钠(237mg，15eq．)。将该反应物加热至80℃ 15小时，同时在定轨振 荡器上振摇。冷却至室温后，过滤该混合物，用DMF(2×2ml)、DMF∶ 水9∶1(2×3ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、 真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的2-(4-苄氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (110mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(2．2ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基 (0．73ml)和苯磺酸(36mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物 振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2× 2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干 燥该树脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的2-(4-苄氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (110mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(2．2ml)中，加入mCPBA(132mg)。于室 温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反 应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM (2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解2-(4-苄氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺

将步骤B制备的2-(4-苄氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (110mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于室温下 将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。 合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇 (1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶解于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1，2ml) 中，在下述条件下经反相HPLC纯化：

柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc．Wilmington， North Carolina)

溶剂梯度    时间    水    乙腈

            0．0    95    5

            25min   5     95

流速：15ml／min．

2-(4-苄氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％； LCMS(API-电喷雾)m／z 374(M+H)+。

采用适当的原料并根据实施例199所述步骤，合成实施例200- 220的异羟肟酸化合物。

                        实施例200

2-(4-丁氧基-苯硫烷基-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％； LCMS(API-电喷雾)m／z 374(M+H)+。

                        实施例201

2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 98％；LCMS(API-电喷雾)m／z 370(M+H)+。

                        实施例202

2-[4-(5-羟基-戊氧基-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 65％；LCMS(API-电喷雾)m／z 370(M+H)+。

                        实施例203

2-[4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 95％；LCMS(API-电喷雾)m／z 403(M+H)+。

                        实施例204

2-(4-苄氧基-苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。

                        实施例205

2-(4-丁氧基-苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，98％。

                        实施例206

2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm 处，98％。

                           实施例207

2-[4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm 处，99％。

                           实施例208

2-(4-苄氧基-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。

                           实施例209

2-(4-丁氧基-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。

                           实施例210

2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 97％。

                           实施例211

2-[4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 100％。

                           实施例212

2-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于 215nm处，91％；LCMS(API-电喷雾)m／z 367(M+H)+。

                           实施例213

2-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 100％；LCMS(API-电喷雾)m／z 354(M+H)+。

                          实施例214

2-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 97％；LCMS(API-电喷雾)m／z 368(M+H)+。

                           实施例215

2-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于 215nm处，96％。

                           实施例216

2-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 97％。

                           实施例217

2-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸酸羟基酰胺。于 215nm处，97％。

                           实施例218

2-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于 215nm处，96％。

                           实施例219

2-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 100％。

                           实施例220

2-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 100％。

                        实施例221

步骤A：用4-溴代苯硫酚置换溴

将实施例160步骤A制备的2-溴代-辛酸异羟肟酸酯树脂(5．0g， 1．1meq／g)置于肽合成容器内，并悬浮于四氢呋喃(60ml)中。加入4-溴 代苯硫酚(5．2g，5．0eq．)、碘化钠(4．1g，5．0eq．)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十 一-7-烯(DBU，2．5ml，3．0eq．)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时， 然后过滤并用DMF(2×30ml)、DMF∶水9∶1(2×30ml)、DMF (30ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤。于室温下、真空 中干燥该树脂。

步骤B：硫化物氧化为亚砜

将步骤A制备的2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(4．4g， 1．1meq／g)悬浮于DCM(60ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(30ml)和苯 磺酸(1．5g)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24 小时。过滤该反应物，用DCM(2×30ml)、DMF(2×30ml)、MeOH(2×30ml)和DCM(2×30ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(4．4g， 1．1meq／g)悬浮于DCM(60ml)中，加入mCPBA(5．2g)。于室温下，在 定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用 DCM(2×30ml)、DMF(2×30ml)、MeOH(2×30ml)和DCM(2× 30ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤D：2-(4-溴代苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺树脂与4-氯代苯硼 酸的偶合

将步骤B制备的2-(4-溴代苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺树脂(150mg， 1．1meq／g)悬浮于二甲基甲酰胺(2．0ml)中，向该悬浮液中吹入氮气1-2 分钟。加入4-氯代苯硼酸(51．6mg，2eq．)、四(三苯膦)钯(0)(19．07mg， 0．1eq．)和碳酸钠(2M溶液，0．825ml，10eq．)。将该反应物加热至80℃ 8 小时，同时在定轨振荡器上振摇。冷却至室温后，过滤该混合物，用 DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×3ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2 ×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：从树脂上裂解2-(4’-氯代-联苯基-4-亚磺酰基)-辛酸羟基 酰胺

将步骤D制备的2-(4’-氯代-联苯基-4-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺树 脂(150mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于室温 下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树 脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲 醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶解于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1，2ml) 中，在下述条件下经反相HPLC纯化：

柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc．Wilmington， North Carolina)

溶剂梯度    时间    水    乙腈

            0．0    95    5

            25min   5     95

流速：15ml／min．

2-(4’-氯代-联苯基-4-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 96％；LCMS(API-电喷雾)m／z 394(M+H)+。

采用适当的原料并根据实施例221所述步骤，合成实施例222- 224的异羟肟酸化合物。

                          实施例222

2-[4-(5-氯代-苯硫-2-基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 100％；LCMS(API-电喷雾)m／z 400(M+H)+。

                          实施例223

2-(4，-氯代-联苯基-4-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，94％； LCMS(API-电喷雾)m／z 410(M+H)+。

                          实施例224

2-[4-(5-氯代-苯硫-2-基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 85％；LCMS(API-电喷雾)m／z 416(M+H)+。

                           实施例225

步骤A：2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂与N-(3-氨基丙 基)-吗啉的偶合

将实施例199步骤A制备的2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树 脂(100mg，1．1meq／g)悬浮于二氧六环(2．0ml)中，向该悬浮液中吹入氮气 1-2分钟。加入N-(3-氨基丙基)-吗啉(346mg，20eq．)、三(二亚苄基丙酮)- 二钯(O)(22mg，0．2eq．)、(S)-(-)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘((S)- BINAP，60mg，0．8eq．)和叔丁醇钠(207mg，18eq．)。将该反应物加热至80 ℃ 8小时，同时在定轨振荡器上振摇。冷却至室温后，过滤该混合物， 用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×3ml)、MeOH(2×2ml)和DCM (2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤B：从树脂上裂解2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯基硫烷基]- 辛酸羟基酰胺

将步骤A制备的2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯基硫烷基]-辛酸羟 基酰胺树脂(100mg，1．1meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA (1．0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2 ×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩 至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶解于二甲基亚砜∶ 甲醇(1∶1，2ml)中，在下述条件下经反相HPLC纯化：

柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc．Wilmington， North Carolina)

溶剂梯度    时间    水    乙腈

            0．0    95    5

            25min   5     95

流速：15ml／min．

2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm 处，88％；LCMS(API-电喷雾)m／z 410(M+H)+。

采用适当的原料并根据该实施例的步骤，合成实施例226-231 的异羟肟酸化合物。

                         实施例226

2-[4-(联苯-4-基氨基)-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 95％；LCMS(API-电喷雾)m／z 435(M+H)+。

                         实施例227

2-[4-(吡啶-4-基氨基)-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 97％；LCMS(API-电喷雾)m／z 360(M+H)+。

                         实施例228

2-(4-环戊基氨基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，77％； LCMS(API-电喷雾)m／z 351(M+H)+。

                         实施例229

2-(4-甲氨基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，99％； LCMS(API-电喷雾)m／z 297(M+H)+。

                         实施例230

2-(4-哌啶-1-基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，72％； LCMS(API-电喷雾)m／z 351(M+H)+。

                          实施例231

2-(4-哌嗪-1-基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，74％； LCMS(API-电喷雾)m／z 352(M+H)+。

                           实施例232

步骤A：用4-羟基苯硫酚置换溴

将实施例160步骤A制备的2-溴代-辛酸异羟肟酸酯树脂(15．0g， 1．1meq／g)置于肽合成容器内，悬浮于四氢呋喃(120ml)中。加入4-羟基 苯硫酚(11．3g，5．0eq．)、碘化钠(13．5g，5．0eq．)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十 一-7-烯(DBU，8．1ml，3．0eq．)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时， 然后过滤并用DMF(2×60ml)、DMF∶水9∶1(2×60ml)、DMF (60ml)、MeOH(2×60ml)和DCM(2×60ml)洗涤。于室温下、真空 中干燥该树脂。

步骤B：2-(4-羟基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂与苯磺酰氯的偶 合

将步骤A制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(240mg， 1．2meq／g)悬浮于DCM(3．0ml)中。加入苯磺酰氯(225mg，5eq．)和三乙胺 (0．06ml，2eq．)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇8小时，然后 过滤并用DME(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×3ml)、MeOH(2×2ml) 和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤C：硫化物氧化为亚砜

将步骤B制备的苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯 树脂(80mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(3ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基 (1ml)和苯磺酸(23mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振 摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×3ml)、DMF(2×3ml)、 MeOH(2×3ml)和DCM(2×3ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树 脂。

步骤D：硫化物氧化为砜

将步骤B制备的苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯 树脂(80mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(3ml)中，加入mCPBA(84mg)。于 室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该 反应物，用DCM(2×3ml)、DMF(2×3ml)、MeOH(2×3ml)和DCM (2×3ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。

步骤E：裂解苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯树 脂

将步骤B制备的苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯 树脂(80mg，1．2meq／g)悬浮于DCM(1．0ml)中，加入TFA(1．0ml)。于室 温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤 树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入 甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶解于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1，2ml) 中，在下述条件下经反相HPLC纯化：

柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc．Wilmington， North Carolina)

溶剂梯度    时间    水    乙腈

            0．0    95    5

            25min   5     95

流速：15ml／min．

苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯。于215nm处， 91％；LCMS(API-电喷雾)m／z 424(M+H)+。

采用适当的原料并根据实施例232所述步骤，合成实施例233- 240的异羟肟酸化合物。

                          实施例233

2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-羟基 酰胺。于215nm处，98％；LCMS(API-电喷雾)m／z 498(M+H)+。

                       实施例234

乙磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-羟基酰胺。于215nm处， 72％；LCMS(API-电喷雾)m／z 376(M+H)+。

                        实施例235

5-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚 磺酰基)-羟基酰胺。于215nm处，99％；LCMS(API-电喷雾)m／z 492(M +H)+。

                        实施例236

2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚磺酰基)-羟 基酰胺。于215nm处，96％；LCMS(API-电喷雾)m／z 514(M+H)+。

                        实施例237

5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚磺酰基)-羟 基酰胺。于215nm处，96％；LCMS(API-电喷雾)m／z 523(M+H)+。

                         实施例238

2-硝基-苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-羟基酰胺。于 215nm处，97％；LCMS(API-电喷雾)m／z 501(M+H)+。

                         实施例239

3-溴代-2-氯代-噻吩-2-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-羟 基酰胺。于215nm处，97％；LCMS(API-电喷雾)m／z 576(M+H)+。

                         实施例240

苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-羟基 酰胺。于215nm处，83％；LCMS(API-电喷雾)m／z 514(M+H)+。

                         实施例241

1-苄基-4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

向在圆底烧瓶中的搅拌的4-甲氧基苯硫醇(2．8g，20mmol)和无水 碳酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)溶液中加α-溴代乙基乙酸酯(3．3g， 20mmol)，在充分搅拌、回流下将该反应混合物加热8小时。然后冷却 该反应混合物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物， 用水和0．5N NaOH溶液洗涤。再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。分离得到为淡黄色油状物的(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸 乙酯。产量4．4g，100％；MS：227(M+H)。

向搅拌的(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(4．4g，20mmol)、无水碳 酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)溶液中加入苄基溴(3．5g， 20mmol)，回流4小时。然后过滤该反应混合物，浓缩，用氯仿萃取残 留物。用水充分洗涤，干燥并浓缩。根据实施例83所述方法通过用间 -氯代过苯甲酸氧化将所得的粗品产物转化为(4-苄氧基-苯磺酰基)-乙 酸乙酯。低熔点固体。产量6．6g，97％；MS：335(M+1)。

向在圆底烧瓶中的搅拌的双-(2-氯-乙基)-苄胺盐酸盐(6．6g， 24．7mmol)、18-冠-6(500mg)和无水碳酸钾(30g，过量)的无水丙酮 (250ml)溶液中加入(4-苄氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(8．01g，24mmol)，在 充分搅拌、回流下将该反应混合物加热16小时。然后冷却该反应混合 物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物，用水洗涤。 再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。深棕色反应混 合物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，分离得到为棕色 油状物的产物4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯。产量 6．5g，55％；MS：494(M+H)。

将4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯(5．0g，10．1mmol) 溶解于甲醇／四氢呋喃(1∶1，200ml)中，于室温下搅拌72小时。此后浓 缩反应混合物，将产物溶解于水(200ml)中用浓HCl中和。中和后将反 应混合物浓缩至干。向固体中加入冰冷的水(100ml)并过滤。于50℃干 燥产物4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸，将其不经进一步纯 化用于下一步骤。无色固体。MP：66-68℃；产量4．3g，91％；MS：466 (M+H)。采用4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸(4．65g， 10．0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．1g为无色 固体的4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率21％； mp 89℃；MS：481．1 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2．27(m，3H)， 2．76-2．79(m，2H)，3．43(m，4H)，4．30(s，2H)，7．14-7．17(d，2H)，7．50-7．73 (m，5H)，9．37(s，1H)，10．53(s，1H)，11．18(s，1H)。

                          实施例242 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟

                      基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用二乙醇胺(15．0g，150)和4-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(5．9g，20mmol)作为原料，制备2-[(2-羟基-乙 基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。产量5．5g，85％；棕色半固体； MS：323(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，采用2-[(2-羟基-乙基)-[4-(2-哌啶- 1-基-乙氧基)-苄基]-胺(3．22g，10mmol)作为原料，制备双-(2-氯-乙基)- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。产量4．0g，92％；棕色半固体；MS： 361．1(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙 酯(6．0g，20mmol)和双-(2-氯-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺 (8．6g，20mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量8．0g，68％；棕色油状物；MS： 587．7(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-丁氧基 -苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(5．8g， 10mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。 产量4．8g，86％；海绵状棕色固体；mp 98℃，MS：559．6(M+H)+。

采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌 啶-4-甲酸(5．5g，10mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得 到2．4g为淡黄色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率41％；mp 155℃(HCl)；MS：574 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．9(t，3H)，1．1-1．8(m，6H)， 1．9(m，4H)，2．3(m，4H)，2．8(m，6H)，3．2-3．6(m，8H)，4．2(m，2H)，6．9-7．8 (m，8H)，9．1(s，1H)，10．8(bs，1H)。

                          实施例243 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟

                       基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用二乙醇胺(15．0g，150)和3-(2- 吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯(5．9g，20mmol)作为原料，制备双-(2-羟基-乙 基)-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。产量6．2g，95％；棕色半固体； MS：325(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，采用双-(2-羟基-乙基)-[3-(2-吗啉- 1-基-乙氧基)-苄基]-胺(3．24g，10mmol)作为原料，制备双-(2-氯-乙基)- [3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。产量4．0g，92％；棕色半固体；MS： 363．1(M+H)+。

根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙 酯(6．0g，20mmol)和双-(2-氯-乙基)-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-胺 (8．6g，20mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1- 基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量8．5g，72％；棕色油状物；MS： 589．7(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-丁氧基 -苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(5．8g， 10mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧 基)-苄基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。 产量4．8g，85％；海绵状棕色固体；mp 98℃，MS：561．6(M+H)+。

采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-哌 啶-4-甲酸(5．6g，10mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得 到4．02g为淡黄色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙 氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率62％；mp 123℃；MS：576 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．9(t，3H)，1．4(m，2H)，1．8(t， 2H)，2．3-4．7(m，24H)，7．0-7．8(m，8H)，9．1(s，1H)，10．8(bs，1H)。

                    实施例244

1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙 酯(3g，10mmol)和甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(2．2g，11．6mmol)作为原料，制 备1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量4．0g，98％；低 熔点棕色固体；MS：384(M+H)+。

采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(35ml)中的1-甲基-4-(4- 丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7．6g，20mmol)作为原料，制备1- 甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产 生的反应混合物。产量6．0g，84％；白色固体；mp 195℃，MS：356．4(M +H)+。

采用1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4．0g，11．2mmol) 作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到3．9g为黄色粉末的1- 甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率85％；mp 118 ℃；MS：371(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．9(t，3H)，1．45 (q，2H)，1．8(q，2H)，2．1(s，3H)，2．3(d，J=11．4Hz，2H)，2．5-3．7(m，8H)， 4．1(t，2H)，7．16(d，2H)，7．67(d，2H)。

                    实施例245

1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙 酯(3g，10mmol)和乙基-双-(2-氯-乙基)-胺(2．2g，10．6mmol)作为原料，制 备1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量3．5g，88％；低 熔点棕色固体；MS：398(M+H)+。

采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(35ml)中的1-乙基-4-(4- 丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7．94g，20mmol)作为原料，制备1- 乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产 生的反应混合物。产量6．5g，88％；白色固体；mp 162℃，MS：370(M+ H)+。

采用1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3．7g，10mmol)作 为原料并根据实施例83所述方法，分离得到3．2g为黄色粉末的1-乙 基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率76％；mp 98℃； MS：385(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．9(t，3H)，1．2(t， 3H)，1．46(q，2H)，1．9(q，2H)，2．3(d，J=11．4Hz，2H)，2．5-3．6(m，10H)， 4．1(t，2H)，7．16(d，2H)，7．67(d，2H)。

                     实施例246

1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙 酯(3g，10mmol)和正丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(2．0g，10．1mmol)作为原料， 制备1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量3．8g，89％； 低熔点棕色固体；MS：426(M+H)+。

采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(35ml)中的1-正丁基-4- (4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(8．5g，20mmol)作为原料，制备1- 正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理 产生的反应混合物。产量7．5g，88％；白色固体；mp 182℃，MS：398(M +H)+。

采用1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3．9g，10mmol) 作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．8g为黄色粉末的1- 正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率40％；mp 121℃；MS：413(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．9-1．0(m， 6H)，1．2-1．8(m，8H)，2．2-2．8(m，8H)，3．0-3．6(m，4H)，4．2(t，2H)，7．16(d， 2H)，7．67(d，2H)，9．3(bs，1H)，10．3(bs，1H)，11．1(bs，1H)。

              实施例247

[4-(4-氯-苯氧基)-苯基硫烷基]-乙酸乙酯

将4-溴代氯代苯(1．92g，10mmol)、(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯 (2．12g，10mmol)、氢化钠(460mg，10mmol)和氯化铜(Ⅱ)(500mg)在无水 吡啶(50ml)中回流12小时。用冰冷的水小心地将上述反应混合物骤冷 并用浓盐酸酸化。用氯仿萃取产物，用水充分洗涤，干燥并浓缩。将 产物用硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯：己烷洗脱。产量2．5g(77％)； 无色低熔点固体；MS：323(M+H)+。也可以如实施例83所述，用4-(4- 氯-苯氧基)-苯硫醇和溴代乙酸乙酯制备标题化合物。

              实施例248

[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯

根据实施例83所述的通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯基硫烷 基]-乙酸乙酯(3．23g，10mmol)和过硫酸氢钾制剂(10g)为原料，制备[4- (4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯。产量3．5g，99％；油；MS：356 EI (M+H)+。

              实施例249

4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]- 乙酸乙酯(2．0g，5．6mmol)和盐酸氮芥(Aldrich)(1．9g，10mmol)作为原 料，制备[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯。产量2g， 81％；棕色油状物；MS：438(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(100ml)中的[4- (4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(4．3g，10mmol)作为 原料，制备4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸。根据实 施例83所述处理产生的反应混合物。产量3．5g，86％；白色固体；mp 185℃，MS：410(M+H)+。

采用4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸(1．0g， 2．4mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到460mg为盐酸 盐、白色粉末的4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸羟基 酰胺。产率41％；mp 52℃；MS：426(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ1．3(s，3H)，2．2-2．9(m，6H)，3．5(bd，2H)，7．2-7．9(m，8H)， 8．1(s，1H)，11．0(bs，1H)。

                    实施例250

4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]- 乙酸乙酯(4g，11．3mmol)和乙基-双-(2-氯-乙基)-胺(2．32g，16．9mmol)作 为原料，制备4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸乙酯。 产量3．36g，66％；棕色油状物；MS：452．0(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4- [4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸乙酯(3．02g，6．7mmol) 作为原料，制备4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸。根 据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量185g，65％；白色固体； mp 184℃，MS：423．9(M+H)+。

采用4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸(1．75g， 4．14mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到650mg为盐 酸盐、白色粉末的4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸羟 基酰胺。产率33％；mp 158℃；MS：438．9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ1．78(t，J=7．23Hz，3H)，2．23-2．27(m，2H)，2．51-2．73(m， 4H)，3．04(m，2H)，3．81(d，J=24Hz，2H)，7．16-7．27(m，4H)，7．50-7．57(m， 2H)，7．76(d，J=7Hz，2H)，9．34(s，1H)，9．85(s，1H)。

                      实施例251

1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]- 乙酸乙酯(6g，18．3mmol)和丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(5．2g，22mmol)作为原 料，制备1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量 3．3g，38％；黄色油状物；MS：480(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(25ml)中的1-丁 基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(3．3g，6．9mmol)作为 原料，制备1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根据实 施例83所述处理产生的反应混合物。产量2．08g，67％；白色固体；mp 201℃，MS：451．9(M+H)+。

采用1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2g， 4．43mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到630mg为盐 酸盐、白色固体的1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟 基酰胺。产率31％；mp 212℃；MS：466．9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ0．87(t，J=7．3Hz，3H)，1．32(m，2H)，1．60(m，2H)，2．21(m， 2H)，2．50(m，2H)，2．70(q，2H)，3．00(m，2H)，3．57(d，2H)，7．16-7．26(m， 4H)，7．49-7．56(m，2H)，7．77(d，J=9Hz，2H)，9．34(s，1H)，10．13(s， 1H)。

                      实施例252

1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]- 乙酸乙酯(6g，16．9mmol)和双-(2-氯-乙基)-苄基胺(6．44g，24mmol)作为 原料，制备1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产 量2．21g，25％；黄色油状物；MS：513．9(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-苄 基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(2．11g，4．1mmol)作 为原料，制备1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根据 实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1．11g，56％；白色固体；mp 201℃，MS：485．9(M+H)+。

采用1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(1g， 2．06mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到430mg为盐 酸盐、灰白色固体的1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸 羟基酰胺。产率39％；mp 90．4℃；MS：500．9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2．18-2．30(m，2H)，2．73-2．81(m，4H)，3．36(d，2H)，4．28(d，J =4．5Hz，2H)，7．15-7．25(m，4H)，7．43-7．48(m，3H)，7．51-7．56(m，4H)， 7．74(d，J=9Hz，2H)，9．53(s，1H)，10．47(s，1H)。

                   实施例253

[4-(3-甲基-丁氧基)-苯基硫烷基]-乙酸乙酯

向(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(2．12g，10mmol)、碳酸钾(无水， 10g)和1-溴-3-甲基丁烷(3g，过量)搅拌的溶液中加入沸腾的丙酮。将上 述反应混合物回流24小时并冷却至室温。将反应混合物过滤并浓缩。 所得残留物经氯仿萃取；用水充分洗涤并浓缩。所得粗品不经纯化用 于下一步反应。产量2．7g(94％)；MS：(M+H)+283。

                        实施例254

        [4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯

根据实施例83所述的通用方法，采用[4-(3-甲基-丁氧基)-苯基硫 烷基]-乙酸乙酯(2．8g，10mmol)和过硫酸氢钾制剂(10g)为原料，制备 [4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯。产量3．0g，99％；油状物； MS：314 EI(M+H)+。

                        实施例255

1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]- 乙酸乙酯(6．2g，20mmol)和双-(2-氯-乙基)-苄基胺(6．44g，24mmol)作为 原料，制备1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。 产量8g，84％；黄色油状物；MS：474(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-苄 基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(4．7g，10mmol)作 为原料，制备1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根 据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3g，67％；白色固体；mp 182℃，MS：446(M+H)+。

采用1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2．2g， 5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．82g为盐酸 盐、灰白色固体的1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸 羟基酰胺。产率73％；mp 106℃；MS：498(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ0．8(d，6H)，1．5(m，1H)，1．6-2．0(m，6H)，2．73-2．81(m，4H)， 3．5(d，2H)，4．28(d，J=4．5Hz，2H)，7．15-7．25(m，4H)，7．43-7．48(m，3H)， 7．51-7．56(m，4H)，7．74(d，J=9Hz，2H)，9．53(s，1H)，10．47(s，1H)。

                        实施例256

1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]- 乙酸乙酯(6．2g，20mmol)和丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(5．2g，22mmol)作为原 料，制备1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产 量7g，79％；黄色油状物；MS：440(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-丁 基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(4．4g，10mmol)作 为原料，制备1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根 据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3．2g，77％；白色固体； mp 188℃，MS：412(M+H)+。

采用1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2．0g， 5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．6g为盐酸盐、 灰白色固体的1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟 基酰胺。产率69％；mp 201℃；MS：464(M+H)+。

               实施例257

[4-(2-乙基-丁氧基)-苯基硫烷基]-乙酸乙酯

向(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(2．12g，10mmol)、碳酸钾(无水， 10g)和1-溴-2-乙基丁烷(3g，过量)搅拌的溶液中加入沸腾的丙酮。将上 述反应混合物回流24小时并冷却至室温。将反应混合物过滤并浓缩。 所得残留物经氯仿萃取；用水充分洗涤并浓缩。所得粗品不经纯化用 于下一步反应。产量2．8g(94％)；MS：(M+H)+297。

               实施例258

[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯

根据实施例83所述的通用方法，采用[4-(2-乙基-丁氧基)-苯基硫 烷基]-乙酸乙酯(2．96g，10mmol)和过硫酸氢钾制剂(10g)为原料，制备 [4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯。产量3．1g，99％；油状物； MS：329 EI(M+H)+。

                         实施例259

1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]- 乙酸乙酯(6．4g，20mmol)和双-(2-氯-乙基)-苄基胺(6．44g，24mmol)作为 原料，制备1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。 产量8g，82％；黄色油状物；MS：488(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-苄 基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(4．8g，10mmol)作 为原料，制备1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根 据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4g，87％；半固体；MS： 460(M+H)+。

采用1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2．2g， 5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．02g为盐酸 盐、灰白色固体的1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸 羟基酰胺。产率40％；mp 114℃；MS：512(M+H)+。

                         实施例260

4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-乙酸 乙酯(20g，77．5mmol)和双-(2-氯-乙基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(34g， 116mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌 啶-4-甲酸乙酯。产量9．53g，25％；棕色油状物；MS：490．2(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(15ml)中的4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2．61g， 5．34mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)- 哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1g，41％； 棕色固体；mp 175℃；MS：462．0(M+H)+。

采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸 (900mg，1．95mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到 200mg为盐酸盐、棕色粉末的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄 基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率20％；mp 137℃；MS：477．0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0．96(t，J=7．11Hz，3H)，1．48(m，2H)， 1．73(m，2H)，2．27(m，2H)，2．47(m，2H)，2．78(m，2H)，3．35(m，2H)，3．77 (s，2H)，4．08(t，J=6．3Hz，3H)，4．32(s，2H)，7．03(t，2H)，7．15(m，3H)， 7．36(t，J=7．8Hz，1H)，7．64(d，J=9Hz，2H)，9．36(s，1H)，10．22(s， 1H)。

                       实施例261

4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

在四钯(O)存在下、于沸腾的甲苯中，采用1-(4-溴-苄基)-4-(甲氧 基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3g，6．05mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)- 噻吩(6．8g，18．14mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫 -2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量1．58g，52％；棕色固体；mp 130℃； MS：500(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1．3g， 2．61mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)- 哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量950mg， 77％；棕色固体；mp 235℃，MS：471．8(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸 (920mg，1．95mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到 510mg为盐酸盐、棕色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基- 苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率50％；mp 166℃；MS：486．9(M+H)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2．12-2．21(m，2H)，2．50(m，2H)，2．78 (m，2H)，3．39(m，2H)，3．87(s，3H)，4．29(d，2H)，7．17(m，3H)，7．54-7．75 (m，8H)，9．36(s，1H)，10．07(s，1H)。

                       实施例262

4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例261所述的通用方法，采用1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4．65g，9．38mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)- 吡啶(12．08g，32．8mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡 啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量2．79g，60％；棕色油状物；MS： 495．1(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(10ml)中的4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1．83g， 3．7mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)- 哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1．38g， 80％；灰白色固体；mp 217℃，MS：466．9(M+H)+。

采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸 (1．32g，2．83mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到480mg 为盐酸盐、白色粉末的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)- 哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率33％；mp 214℃；MS：482．0(M+H)+；1H  NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2．30(m，2H)，2．80(m，2H)，3．42(d，J= 12．5Hz，2H)，3．75(m，2H)，3．88(s，3H)，4．36(s，2H)，7．15(d，J=8．9Hz， 2H)，7．59-7．74(m，4H)，7．84-7．95(m，3H)，8．55(d，J=8．1Hz，1H)，8．79(s， 1H)，9．14(s，1H)，10．68(s，1H)，11．17(s，1H)。

                          实施例263

1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3，4- 二氯苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用(4-丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(13．2g， 44mmol)和(3，4-二氯苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(14．3g，mmol)作为原料。产 量14．1g，60％；白色固体，MP 86℃；MS：527．9(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(100∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4- (4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(14．0g， 26．5mmol)作为原料，制备1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌 啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量7．87g，60％； 灰白色固体；mp 239℃，MS：501．9(M+H)+。

采用1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(7．7g， 15．5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到4．05g为盐酸 盐、白色固体的1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸 羟基酰胺。产率48％；mp 256．8℃；MS：514．9(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0．94(t，3H)，1．38-1．48(q，2H)，1．68-1．75(q，2H)，2．27 (m，4H)，2．72(m，2H)，4．10(t，2h)，4．24(s，2H)，7．12-7．15(d，J=8．9，2H)， 7．51-7．53(d，J=8．1，1H)，7．63-7．65(d，J=8．8，2H)，7．72-7．75(d，J=9．9， 2H)，7．87(s，1H)，9．36(s，1H)，10．5(s，1H)，11．2(s，1H)。

                       实施例264

[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]乙 酸乙酯(13．97g，37mmol)和4-(4-氯-苄氧基)-双-(2-氯-乙基)-胺(8．7g， 45mmol)作为原料，制备[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸 乙酯。产量10．9g，65％；棕色油状物；MS：451．9(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(75∶75ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的[4-(4- 氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(10．7g，24mmol)作为原 料，制备[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸。根据实施例 83所述处理产生的反应混合物。产量4．9g，50％；灰白色固体；MS： 426．2(M+H)+。

采用[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸(4．9g，12mmol) 作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．2g为盐酸盐、灰白 色固体的[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产 率24％；mp 117．8℃；MS：438．9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)： δ2．2(m，2H)，2．49(m，4H)，2．5(s，3H)，2．6(m，2H)，5．2(s，2H)，7．25-7．23 (d，t=8．7，2H)，7．5(d，t=2．7，4H)，7．68-7．71(d，t=9．6，2H)，9．33(s， 1H)，10．11(s，1H)。

                       实施例265

4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-乙酸 乙酯(10．1g，34mmol)和1-(3-苯氧基-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(18g， 50mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌 啶-4-甲酸乙酯。产量8．9，49％；棕色油状物；MS：552．1(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(75∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4- 丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(10．7g，24mmol) 作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲 酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量5．0g，76％；灰白 色固体；MS：524．3(M+H)+。

采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(5．9g， 11mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到0．39g为盐酸 盐、褐色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸 羟基酰胺。产率11％；mp 92．5℃；MS：539．1(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ0．93-0．97(t，J=3．6，3H)，1．49(m，2H)，1．73(m，2H)，2．51 (m，4H)，4．09(t，2H)，4．29(bs，2H)，7．06-7．10(d，J=12，2H)，7．13-7．15 (m，3H)，7．39-7．42(d，2H)，7．63-7．66(d，2H)，9．50(s，1H)，9．98(s，1H)。

                       实施例266

[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用[1-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]- 乙酸乙酯(5．47g，15mmol)和1-(4-甲基-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(5．23g， 18mmol)作为原料，制备[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌 啶-4-甲酸乙酯。产量8．0g，96％；棕色油状物；MS：542．0(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(50∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的[4-(4- 氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7．9g，124mmol) 作为原料，制备[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲 酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4．6g，61％；灰白 色固体，mp 204℃；MS：514．2(M+H)+。

采用[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸(4．2g， 8mol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1．3g为盐酸盐、 黄色固体的[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟 基酰胺。产率24％；mp 172℃；MS：528．9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ

                        实施例267

4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-乙酸 乙酯(5．47g，15mmol)和1-(4-甲基-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(15．3g， 51mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶- 4-甲酸乙酯。产量10．1g，57％；白色固体，MP 93℃；MS：474．1(M+ H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(50∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4- 丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(10．0g，22mmol)作 为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸。根 据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量7．2g，72％；灰白色固 体，mp 244℃；MS：446．3(M+H)+。

采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸(6．6g， 1．5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到2．06g为盐酸 盐、黄色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟 基酰胺。产率28％；mp 137℃；MS：461．3(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ0．91-0．964(t，J=7．3，3H)，1．41(m，2H)，1．70(m，4H)，1．79 (t，s，3H)，2．52(m，2H)，2．76(m，2H)，3．33(bd，2H)，4．10(t，2H)，4．22(d， 2H)，7．12-7．14(d，J=8．7，2H)，7．25-7．28(d，J=8．1，2H)，7．42-7．45(d，J =7．8，2H)，7．63-7．65(d，J=8．7，2H)，10．31(s，1H)，10．75(bs，1H)。

                         实施例268 4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-羟基酰胺甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙 酯(5．29g，17．6mmol)和1-(4-氰基-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(6．19g， 21mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶- 4-甲酸乙酯。产量6．8g，80％；褐色油状物；MS：485．0(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(75∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4- 丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(10．0g，124mmol) 作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-哌啶-4-甲酸。 根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量7g，11％；灰白色固 体；MS：456．0(M+H)+。

采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-哌啶-4-甲酸(600g， 1．2mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到21g为盐酸 盐、灰白色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸 羟基酰胺。产率34％；mp 241．6℃；MS：472．0(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ．915-．964(t，J=7．2，3H)，1．51(q，2H)，1．75(q，2H)， 2．27(m，2H)，2．49(m，4H)，4．11-4．19(t，2H)，4．37(s，1H)，7．12-7．15(d，J =8．7，2H)，7．63-7．66(d，J=9，2H)，7．72-7．74(d，J=7．8，2H)，9．36(s， 1H)，10．23(s，1H)，11．16(s，1H)。

                        实施例269

4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺

根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-乙酸 乙酯(6．0g，20．0mmol)和吡啶-4-基甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(4．89g， 21mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶 -4-甲酸乙酯。产量4．5g，48％；棕色油状物；MS：461．0(M+H)+。

采用溶解于THF∶甲醇(75∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4- 丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(3．0g，6．5mmol)作 为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸。 根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1．2g，42％；灰白色固 体；MS：433．0(M+H)+。

采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸 (0．864mg，2．0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到 600mg为盐酸盐、灰白色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲 基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率67％；mp 118℃；MS：447．9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：d 0．94(t，3H)，1．11(t，1H)，1．23(t，1H)，1．44 (m，1H)，1．73(m，1H)，2．34(m，2H)，2．78(m，2H)，3．10(m，2H)，3．38(m， 2H)，4．08(t，2H)，4．42(br s，2H)，7．13(d，2H)，7．64(d，2H)，7．94(d，2H)， 8．82(d，2H)，11．2(br s，2H)，11．4(br s，1H)。

参考文献：

1．Rickter，L．S．；Desai，M．C．Tetrahedron Letters，1997，38，321- 322。

根据下列方法测试本发明化合物的生物活性。

体外明胶酶测定

该测定是基于明胶酶对硫肽底物((Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基- 戊酰基)-Leu-Gly-OEt)，得自Bachem Bioscience)的裂解，从而释放可以 与DTNB((5，5’-二硫代-双(2-硝基-苯甲酸))产生颜色反应的底物产物。 根据颜色增加速率测定所述酶活性。

所述硫肽底物用100％DMSO配制成20mM的新鲜储备液，将 DTNB溶解于100％DMSO中配制成100mM储备液并于室温下于暗处 储存。使用前将所述底物和DTNB一起用底物缓冲液(50mM HEPES， pH7．5，5mM氯化钙)稀释为1mM。用测定缓冲液(50mM HEPES，pH7．5， 5mM氯化钙，0．02％Brij)将人嗜中性粒细胞明胶酶B稀释至终浓度为 0．15nM。

将测定缓冲液、酶、DTNB／底物(终浓度为500μM)和溶媒或抑制 剂加至96孔板(总反应体积为200μl)，在读板仪上于405nm处分光光 度监测颜色增加5分钟。

以OD405增加作图并计算所得直线的斜率，斜率代表反应速率。

证实该反应速率为线性(r2＞0．85)。计算对照速率的均值(x±sem)， 并根据Dunnett氏多项比较检验比较与药物处理组速率的统计学显著 性(p＜0．05)。用多个药物剂量得到剂量反应关系，根据线性回归(IPRED， HTB)估计95％ CI的IC50值。

参考文献：Weingarten，H和Feder，J“Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collegenase”，Anal．Biochem147：437-440，(1985)。

体外胶原酶测定

该测定是基于胶原酶对肽底物((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His- Ala-Lys(NMa)-NH2)，得自Peptide International，Inc．)的裂解，从而产生 荧光NMa基团，用荧光计对该基团进行定量。Dnp猝灭完整的底物 中NMa的荧光。该测定在含有重组人成纤维细胞胶原酶(截短，mw= 18，828，WAR Radnor)的HCBC测定缓冲液(50mM HEPES，pH7．0，5mM 钙离子，0．02％Brij，0．5％半胱氨酸)中进行。将所述底物溶解于甲醇中 并以1mM等份冷冻储存。将胶原酶在缓冲液中以25μm等份冷冻储 存。进行测定时，将所述底物溶解于HCBC缓冲液中至终浓度为10μM 而胶原酶的终浓度为5nM。将待测化合物溶解于甲醇、DMSO或 HCBC中。用HCBC稀释甲醇和DMSO至＜1．0％。将所述化合物加至 含有酶的96孔板中，并加入底物启动反应。

读取反应10分钟(于340nm激发，于444nm发射)，将荧光随时 间的增加以直线作图。计算代表反应速率的该直线的斜率。

证实该反应速率为线性(r2＞0．85)。计算对照速率的均值(x±sem)， 并根据Dunnett氏多项比较检验比较与药物处理组速率的统计学显著 性(p＜0．05)。用多个药物剂量得到剂量-反应关系，根据线性回归(IPRED， HTB)估计95％ CI的IC50值。

参考文献：Bickett，D．M．等在“A High Throughput Fluorogenic Substrate for Interstitial Collagenase(MMP-1)and Gelatinase(MMP-9)”， Anal．Biochem．212：58-64，(1993)。

测定TACE抑制的方法

在96孔黑色微量滴定板的各孔中加入含有下列物质的溶液： 10μl TACE(得自Immunex)(终浓度为1μg／mL)、70μl Tris缓冲液(pH 7．4并含有终浓度为10mM的10％的甘油)和10μl受试化合物的DMSO 溶液(终浓度为1μM，DMSO浓度＜1％)，于室温下将滴定板温育10分 钟。向各孔中加入荧光肽基底物(终浓度为100μM)同时在摇动器摇动5 秒启动反应。

读取反应10分钟(于340nm激发，于420nm发射)，将荧光随时 间增加以直线作图。计算代表反应速率的该直线的斜率。

证实该反应速率为线性(r2＞0．85)。计算对照速率的均值(x±sem)， 并根据Dunnett氏多项比较检验比较与药物处理组速率的统计学显著 性(p＜0．05)。用多个药物剂量得到剂量反应关系，根据线性回归估计 95％ CI的IC50值。

在下列表中给出这些标准实验测试方法获得的结果。

IC50(nM或在1μM或10μM(*)时的抑制％) 实施例    MMP1        MMP9         MMP13        TACE   1        NT         559．6       193．3       31．62％   2        NT         10．50％     0％          403   3        NT         308．9       169．4       27．43％   4        371        22．20％     17．10％     21％   5        NT         7．7         4．7         25％   6        267        21．4        15．6        40．43％   7        844        72．9        42．1        33％   8        NT         346          307．9       47％   9        313        107          NT           20．30％   10       8％        128          64           54．75％   11       18．80％   2925         319          942   12       100        10．8        11           15．50％   13       239        11           14           626   14       158        23           8            17．18％   15       285        17           4            137   16       325        9            24           180   17       238．6     8．9         1．4         41．00％   18       540        18．9        11．5        29．2％   19       446        95．8        4．8         33．1％   20       423        14．6        18．7        31％   21       318        13．2        15．3        39％   22       219        3．2         2．5         30％   23       593        7．9         4．0         40．6％   24       413        20．9        31．3        47．5   25       262        26．7        8．0         NT   26       304．6     6．3         3．2         34．6   27       629        106          30．1        NT   28       761        3．1         2．0         30．6％   29       297        4．3         3．6         41％   30       397        8．1         5．7         25．2％   31       162        15．2        5．7         688   32       13．7      3．7         1．0         NT   33       318        53．9        18．4        23．9％   34       519．8     34．7        26．1        28．1％   35       455．8     233．6       48．2        44．9   36       622        83．8        20．7        826   37       9％        31．6％      14．3％      87   38       48．3％    1．7％       5．8％       55．1％   39       29．4％    35．2％      26．6％      69．4   40       583        197          14           160   41       100        10．8        11           15．50％   42       262        50．9        6．2         36．5   43       66．1％    34．7％      55．5％      46．6％   44       47．1％    36．9％      39．5％      14．9％ 实施例    MMP1        MMP9          MMP13      TACE   45      49％        48．6％       36．7％    20．4％   46      78．9％     79．12％      84．7％    1．4％   47      17．1％     12．9％       7．12％    3．3％   48      99．1％     79．1％       85．4％    51．1％   49      10．1％     23．7％       54．6％    NT   50      51．1       58．4         10．6      NT   51      178．1      10．4         13．1      48．14％   52      139．3      7．9          9．1       NT   53      647．9      27．80％      188        52．57％   54      110         66            21         55．10％   55      303         10            7          21．70％   56      299         16            12         65％   57      258         332           191        16．57％   58      211         35            39         7．70％   59      30．20％    447           141        24．86％   60      NT          184           NT         23．60％   61      258         38            22         17．21％   62      522         174           43         669   63      156         9             3          203   64      40．90％    25．60％      36．70％   29．70％   65      1000        63            13         42．21％   66      1600        131           226        42．33％   67      364         2．3          43．7      690   68      297         29            27         522   69      574．5      120．2        90         41．32％   70      1139        88．80％      127        764   71      1000        63            13         42．21％   72      117         11            1           51．64％   73      300         141           12          20．17％   74      138．1      9．2          4．3        47．86％   75      672．3      83．4         32．7       23．77％   76      805         NT            500         NT   77      205．5      NT            170         NT   78      262         560           34         24．58％   79      25          0．54         0．4       805   80      22．1％     26％          63．6％    191   81a     2036        230．9        43．9      27．1   81b     3765        154           15．7      228   82      237．6      19．4         5．1       34．5％   83      492         10．2         2．0       229   84      519         8．8          2．0       213   85      450         5．8          1．5       115   86      494         16．8         1．5       222 实施例    MMP1     MMP9     MMP13       TACE   89      1389     38．6     7．0       49％   90       598     10．3     2．2      71．9   91      1929     13．3    10．8      503   92    59．6％    649        148      9．7   93    56．3％    452         38     15．8％   94      2640     138      28．6     22．9   95      3681     364      33．1     25．4％   96      4437     374      33．8     18．1   97      5109     484      43．7     20．20％   98      2383     3．8      1．2      154   99       656     16．2     2．4      250  100      4729     19．1     5．3     39．5％  101       642     12．3     2．1      197  102       662     33．7     1．9      53％  103      1306     45．1     8．8      470  104      2610     3．1      1．4      208  105      1214     44．2     4．1     50．2％  106      3788     5．1      0．9      631  107       629     26．8     2．5      293  108      2896     5．4      1．7      270  109       393     2．7      2．5      386  241    48．2％* 2．7     15．8      277  242      1950     2         1．3      581  243      2181     1．9      1．5      506  244      3417     9．8      1．5      594  245      7062     43．4     2．2    51．95％*  246    50．30％*28．3     2．4      880  249      1412     2         1．6      270  250      1717     1．6      0．8      413  251      1067     0．8      0．9      301  252       801     1．1      0．9      278  255      2558     3．6      1．5      565  256     10000     7．2      2．9    43．01％*  259      3160     14．3     5．3      39％*  260      1495     2．9      1．3      272  261       513     10．9     2．7      273  262       422     6．1      2．3      298  263      3669     20．3     5．2    57．70％*  264      4293     2．9      3．1      182  265      1944     9．3      7．8      1037  266      4746     6         5．7      421  267      3620     5．4      2．3      508  268      2292     2．8      1．1      278  269      2071     2．2      1．4      296 固相合成制备的化合物数据：实施例110-240 实施例序号  MMP1    MMP9       MMP13        MMP13       TACE

                        在0．2μM时  在0．2μM时  在1mM时

                         的抑制％     的抑制％   的抑制％

                          (HTS)       (manual)    110                         75                     17．6    111                         10                     40．4    112                         50                     33．7    113                          0                     13．1    114                          0                      0    115                          0                      0    116                          0                      9．1    117                          7                      8．1    118                         24                     16．7    119                          0                      7．8    120                         31                     19．9    121                          0                      6．1    122                          0                      3．1    123                          0                      2．5    124                          0                      0    125                          5                      2．3    126                         25                     10．4    127                         47                     29．2    128     1．9mM  213nM       91         255nM       19．31    129                         90                     32．77    130                         28                     27．9    131                         71                     20．73    132                         71                     20．76    133                         53                     22．04    134                         25                     -9．31    135                         79                     42．67    136                         89                     42．69    137                         83                     13．35    138                         20                      5．284    139                          8                     28．05    140                         29                     -4．22    141                         32                     11．76    142                         69                     54．27    143                         53                     43．9    144                         38                     19．7    145                         45                      2．5    146                         68                      7．317    147                         73                     11．95    148                         15                     43．46    149                         13                      4．408    150                         54                      1．818    151                          6                      5．927    152                          9                     10．03    153                         12                     11．8    154                         89                     13．14    155                         31                     18．62    156                         23                     -2．09 实施例序号       MMP1      MMP9      MMP13        MMP13       TACE

                              在0．2μM时  在0．2μM时   在1mM时

                                的抑制％     的抑制％    的抑制％

                                  (HTS)      (manual)    157                                 19                      13．7    158                                 33                     -7．48    159                                 49                      5．852    160                                 14                     -3．57    161                                  0                      12．7    162                                 13                          0    163                                 84                      9．515    164                                 74                      62．69    165                                 71                      73．7    166                                  9                      4．16    167                                 27                      8．961    168                                 21                      3．688 实施例序号   MMP13     MMP13      MMP13     TACE     TACE

       在36nM时  在0．36mM  在3．6mM  IC50nM在1mM时

       的抑制％  时的抑制％  时的抑制％         的抑制％

        (HTS)      (HTS)      (HTS)    169       28          40        72                41．7    170       32          49        90                25．5    171       31          38        48                16．6    172       34          32        42                29．4    173       18          46        56                25．5    174       10          19        40                27．7    175       16          20        37                32．9    176       6           5         16                26．6    177       5           1         9                 38．5    178      -10          74        39                26    179       12          32        60                42．7    180       14          19        45                34．4    181       6           35        62                15．7    182      -9          -8         7                 28．6    183      -6           12        70                34．6    184       16          24        44                24．8    185       9           0         23                 7．21    186      -14         -4         35                19．5    187      -14         -12        20                85．5

                        药用组合物

可以以纯品或与药用载体一起将本发明的化合物给予需要患 者。所述药用载体可以为固体或液体。

适用的固体载体包括一种或多种物质，它们也可以作为矫味剂、 润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片 剂崩解剂或包囊物质。当为散剂时，所述载体为细分的固体，可以将 其与细分的活性物质混合。为片剂时，可以将所述活性物质与具有需 要的压片性质的载体以适当比例混合并压制为所需的形状和大小。散 剂和片剂最好含有最高达99％的活性组分。适当的固体载体包括如磷 酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交 换树脂。

液体载体可以用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可以 将本发明的活性组分溶解于或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、 有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体也 可以含有其它适当的药用添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、 甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或 渗透压调节剂。经口和胃肠外给药的液体载体的适当实例包括水(特别 可含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包 括一元醇和多元醇如二元醇)和它们的衍生物、以及油(如分馏椰子油 和花生油)。胃肠外给药时，所述载体也可以为油酯如油酸乙酯和十四 酸异丙酯。无菌液体载体可以用于胃肠外给药的无菌液体形式的组合 物中。

无菌溶液或悬浮液液体药用组合物可以经如肌内、腹膜内或皮下 注射应用。无菌溶液也可以经静脉给药。经口给药可以为液体或固体 组合物形式。

本发明的化合物可以以常规栓剂形式经直肠给药。鼻内或气管内 吸入或吹入给药时，可以将本发明的化合物配制为水溶液或部分水溶 液，然后以气雾剂形式应用。本发明的化合物也可以通过采用含有所 述活性化合物和载体的经皮贴剂形式透皮给药，所述载体对所述活性 化合物而言为惰性的，对皮肤为非毒性的，并且可以使该药物经皮肤 系统吸收进入血流。该载体可以呈多种形式，如霜剂和膏剂、糊剂、 凝胶剂和闭合装置(occlusive device)。霜剂和膏剂可以为粘性液体或半 固体水包油或油包水型乳剂。由分散于含有所述活性组分的石油或亲 水石油中的吸收性散剂组成的糊剂也是适用的。可以采用各种闭合装 置将所述活性组分释放于血流中，闭合装置如覆盖含有活性组分储库 (有或无载体)或含有活性组分的基质的半透膜。其它闭合装置由文献 可知。

用于治疗患有涉及MMP和TACE的疾病或病症的具体患者的剂 量必须由主治医师决定。所包括的变量包括疾病的严重程度和该患者 的体型大小、年龄以及反应类型。治疗一般由低于化合物最佳剂量的 小剂量开始。此后逐渐增加剂量至在这些因素下获得最佳效果为止。 经口、胃肠外、鼻内或气管内给药的准确剂量由主管医师根据所治疗 的具体患者和标准医疗原则来决定。

药用组合物最好为单位剂型，如片剂或胶囊剂。当为这些形式 时，可以将所述组合物再分为含有适当量的活性组分的单位剂量；所 述单位剂型可以为包装的组合物，如包装的散剂、含有液体的管制瓶、 安瓿、预填充的注射器或小药囊。所述单位剂型可以为如胶囊剂或片 剂本身，或者为适当数目的此类组合物的包装形式。