作为基质金属蛋白酶抑制剂的N－羟基－2－(烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基)－3－取代的烷基,芳基或杂芳基酰胺
专利汇可以提供作为基质金属蛋白酶抑制剂的N－羟基－2－(烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基)－3－取代的烷基,芳基或杂芳基酰胺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个酶亚类组成,包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。TNF－α转化酶(TACE,为促炎细胞因子)可以催化膜结合TNF－α前体蛋白形成TNF－α。因此预期小分子的MMPs和TACE 抑制剂 可以用于 治疗 多种 疾病 。本 发明 提供具有式(Ⅰ)的基质金属蛋白酶(MMPs)和TNF－α转化酶(TACE)的低分子量非肽抑制剂;在式(Ⅰ)中R2和R3形成杂环,A为S、S(O)或S(O)2,及R1和R4如 说明书 中所定义,这些抑制剂可用于治疗关节炎、 肿瘤 转移、组织溃疡、异常的 伤口愈合 、 牙周病 、骨病、糖尿病(胰岛素抗性)以及HIV感染。，下面是作为基质金属蛋白酶抑制剂的N－羟基－2－(烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基)－3－取代的烷基,芳基或杂芳基酰胺专利的具体信息内容。
1.具有式I的化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R1为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团 取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元
单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有一个或两个独立选自
O、S或N的杂原子的5-6元杂环，并可任选被一个或两个独
立选自R5的基团取代； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或NR7且任选具有一个
或两个双键的5-7元杂环； R4为氢；
1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环
烷基；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和的5-10
元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代； R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯
基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧
基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6
烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷氨基-C1-C6烷氧基、
C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、
S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、OCOO C1-
C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、
COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、
NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、
S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环
基团；其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳基为含有1-3
个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双
环杂芳基基团，芳基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的
苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧
基或羟基； R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、
C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基S(O)n芳基其中n为0、1或2；
或CO杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或
NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选
被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、
氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基， 和R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-
C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COOC1-C6烷基、
COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、
SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷
基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为任选被1个或2
个独立选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；杂芳基为含有1-3
个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单环杂
芳基或双环杂芳基基团；
1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自
R5的基团取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个
独立选自R5的基团取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立
选自R5的基团取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中所述环烷基
或双环烷基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和单
环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-
C6烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5
-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中： R1为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元
单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有一个或两个独立选自
O、S或N的杂原子并任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代的5-6元环； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或N-R7且任选具有一个
或两个双键的5-7元杂环； R4为氢；
1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环
烷基； R5为H、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C7-C11芳酰基、C2-C6
链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6烷
氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-
C6烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷氨基-C1-C6烷氧
基、C1-C2-亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、
S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、OCOO-C1-
C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、
COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、
NR6SO2芳基、NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、
S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环
基团；其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原
子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基基团，芳基为任选被1
个或2个独立选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、
氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基； R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、
C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基其中n为0、1或2；或CO
杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或NR7的杂
原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选被1个
或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基， 和R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷
基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COO烷基、COO芳基、
CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、
SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2
芳基、芳基、杂芳基；其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳
基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元
单环杂芳基或双环杂芳基基团，芳基为任选被1个或2个选自下
列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6
烷基、C1-C6烷氧基或羟基；
1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自
R5的基团取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个
独立选自R5的基团取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立
选自R5的基团取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双
环烷基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和单
环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-
C6烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5
-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1为苯基，萘基，1-18个碳原子的烷基，或杂芳基如吡啶基、噻吩
基、咪唑基或呋喃基，它们任选被下列基团取代：C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-
C6炔氧基、卤素、S(O)n-C1-C6烷基C1-C6烷氧基芳基或C1-C6烷
氧基杂芳基； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或NR7且任选具有一个
或两个双键的5-7元杂环； R4为氢；
1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环
烷基； R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯
基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧
基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6
烷氨基-C1-C6烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、
C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1
或2、OCOOC1-C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、
COOC1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、
SO2NR6R6、NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH
杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳
基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；含有一个选自O、S
或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环；
其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳基为含有1-3个独立
选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳
基基团，芳基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或
萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟
基； R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、
C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基其中n为0、1或2；或CO
杂芳基；其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或NR7的杂
原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选被1个
或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基， 和R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷
基或S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COO烷基、COO芳基、
CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、
SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2
芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为任选被1个或2个独立选自下
列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6
烷基、C1-C6烷氧基或羟基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、
S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基
基团；
1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
7-16个碳原子的芳烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基
团取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，任选被一个或两个独立选自R5
的基团取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，任选被一个或两个独立选自R5
的基团取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
含有一个选自O、S或NR-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和
单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-
C6烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5
-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
4.权利要求1的化合物，它为1-苄基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌 啶-4-羧酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧 基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，它为1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基 苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基- 甲基哌啶-4-羧酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，它为1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺 酰基)哌啶-4-羧酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基 -丁-2-烯基)哌啶-4-羧酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，它为1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-羧酸羟基酰胺或其药学上可接受的 盐。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐选自下列化合 物： 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-叔-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-(4-氟代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-(4-氟代-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-羧酸羟基 酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰 胺，和 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-羧 酸羟基酰胺，
14.抑制哺乳动物由基质金属蛋白酶介导的病理变化的方法，该 方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的下式的基质金属蛋白酶抑 制化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R1为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元
单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有一个或两个独立选自
O、S或N的杂原子的5-6元杂环，并可任选被一个或两个独
立选自R5的基团取代； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或NR7且任选具有一个
或两个双键的5-7元杂环； R4为氢；
1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环
烷基；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和的5-10
元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代； R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯
基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧
基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6
烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷氨基-C1-C6烷氧基、
C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、
S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、OCOOC1-C6
烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、
COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、
NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、
S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环
基团，其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳基为含有1-3
个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双
环杂芳基基团，芳基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的
苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧
基或羟基； R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、
C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基S(O)n芳基其中n为0、1或2；
或CO杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或
NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选
被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、
氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基， 和R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-
C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COO-C1-C6烷基、
COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、
SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷
基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为任选被1个或2
个独立选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；杂芳基为含有1-3
个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单环杂
芳基或双环杂芳基基团；
1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自
R5的基团取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个
独立选自R5的基团取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立
选自R5的基团取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中所述环烷基
或双环烷基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和单
环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
或
R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-
C6烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5
-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
15.权利要求14的方法，其中所述治疗的疾病为动脉粥样硬化、 动脉粥样硬化蚀斑形成、由动脉粥样硬化蚀斑破裂引起的冠状血栓的 减少、再狭窄、MMP-诱发的骨质减少、中枢神经系统的炎性疾病、 皮肤老化、血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关 节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常创伤愈合、骨病、蛋白尿、主 动脉瘤、创伤性关节损伤后的退行性软骨丢失、神经系统脱髓鞘疾病、 肝硬化、肾小球疾病、胎膜的过早破裂(premature rupture)、炎性肠道 疾病或牙周病。
16.权利要求14的方法，其中所述治疗的疾病是老年性视网膜黄 斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜 病、眼部炎症、圆锥形角膜、Siogren’s综合征、近视、眼瘤、眼血管 生成/新血管生成和角膜移植排斥反应。
17.抑制哺乳动物由TNF-α转化酶(TACE)介导的病理改变的方 法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的抑制TACE 的下式化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R1为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团 取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元
单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有一个或两个独立选自
O、S或N的杂原子的5-6元杂环，并可任选被一个或两个独
立选自R5的基团取代； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或NR7且任选具有一个
或两个双键的5-7元杂环； R4为氢；
1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环
烷基；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和的5-10
元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代； R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯
基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧
基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6
烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷氨基-C1-C6烷氧基、
C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、
S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、OCOOC1-C6
烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COOC1-C6烷基、
COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、
NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、
S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环
基团；其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳基为含有1-3
个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双
环杂芳基基团，芳基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的
苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧
基或羟基； R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、
C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基S(O)n芳基其中n为0、1或2；
或CO杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或
NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选
被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、
氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基， 和R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-
C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COO-C1-C6烷基、
COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、
SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷
基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为任选被1个或2
个独立选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；杂芳基为含有1-3
个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单环杂
芳基或双环杂芳基基团；
1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自
R5的基团取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个
独立选自R5的基团取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立
选自R5的基团取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中所述环烷基
或双环烷基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和单
环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
或
R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-
C6烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5
-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
18.权利要求14的方法，其中所述治疗的疾病是类风湿性关节 炎、移植排斥反应、恶病质、厌食症、炎症、发热、胰岛素抗性、脓 毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统的炎性疾病、炎性肠道疾 病或HIV感染。
19.药用组合物，它包括药用载体及治疗有效量的抑制基质金属 蛋白酶或TACE的下式化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R1为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元
单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有一个或两个独立选自
O、S或N的杂原子的5-6元杂环，并可任选被一个或两个独
立选自R5的基团取代； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或NR7且任选具有一个
或两个双键的5-7元杂环； R4为氢；
1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环
烷基；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和的5-10
元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代； R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯
基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧
基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6
烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷氨基-C1-C6烷氧基、
C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、
S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、OCOOC1-C6
烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COOC1-C6烷基、
COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、
NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、
S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂
环；其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳基为含有1-3个
独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环
杂芳基基团，芳基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的苯
基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基
或羟基； R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、
C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基S(O)n芳基其中n为0、1或2；
或CO杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或
NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选
被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、
氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基， 和R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-
C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COO-C1-C6烷基、
COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、
SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷
基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为任选被1个或2
个独立选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；杂芳基为含有1-3
个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单环杂
芳基或双环杂芳基基团；
1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自
R5的基团取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个
独立选自R5的基团取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立
选自R5的基团取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中所述环烷基
或双环烷基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和单
环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
或
R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-
C6烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5
-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
本发明的背景
基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏 有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个酶亚类组成，包括胶原酶、溶基 质素和明胶酶。在这几类酶中，已显示明胶酶是与肿瘤的生长和扩散 最密切相关的MMPs。已知在恶性肿瘤中，明胶酶的表达水平升高， 明胶酶能降解可导致肿瘤转移的基膜。最近也表明实体瘤生长所需的 血管生成从其病因学来说也具有明胶酶成分。而且，有证据提示明胶 酶与动脉粥样硬化相关的蚀斑破裂(plaque rupture)有关。由MMPs介 导的其它疾病有再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎 症疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性 关节炎、角膜溃疡、异常的伤口愈合、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创 伤性关节损伤后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、 肾小球疾病、胎膜的早期破裂(premature rupture)、炎性肠道疾病、牙 周病、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视 网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合征、 近视、眼瘤、眼血管生成/新血管生成和角膜移植排斥反应。有关基质 金属蛋白酶的最新综述可见：(1)基质金属蛋白酶抑制剂研究的最新 进展，R.P.Beckett，A.H.Davidson，A.H.Drummond，P.Huxley和M. Whittaker，Research Focus，第1卷，16-26，(1996)，(2)Curr.Opin.Ther. Patents(1994)4(1)：7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2：743-762， (4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(2)：1087-110，(5)Exp.Opin.Ther. Patents(1995)5(12)：1287-1196。
THF-α转化酶(TACE)可催化由膜结合的THF-α前体蛋白形成 THF-α。THF-α是一种促炎细胞因子，目前认为该因子在类风湿性关 节炎、脓毒性休克、移植排斥反应、恶病质、贫血、炎症、充血性心 力衰竭、中枢神经系统炎性疾病、炎性肠道疾病、胰岛素抗性和HIV 感染以及它的为文献所充分证明的抗肿瘤性质中起作用。例如，用抗 -THF-α抗体和转基因动物进行的研究证实，阻断THF-α的形成可抑 制关节炎的进展。这种观察近来也扩大到人。
因此预期小分子的MMPs和TACE抑制剂可以有效用于治疗多种 疾病。虽然已经鉴定并在各种文献中描述了多种MMP和TACE抑制 剂，但是绝大多数此类分子为肽或肽-样化合物，它们具有与这类化合 物相同的生物利用度和药代动力学的普遍问题，以致限制它们的临床 效果。为了上述疾病的有效的长期治疗，因而非常需要低分子量、强 效及长效、口服可生物利用的MMPs和/或TACE抑制剂。
近来出现了两篇参考文献(美国专利5455258和欧洲专利申请 606,046)，这两篇文献公开了芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸 (hydroxyamic acid)。这些文献包括了CGS 27023A代表的化合物。它 们是到目前为止公开的唯一的非肽类基质金属蛋白酶抑制剂。
Salah等在Liebigs Ann.Chem.195，(1973)中公开了通式1的部分 芳基取代的硫代和芳基取代的磺酰基乙酰氧肟酸衍生物。制备这些化 合物以研究Mannich反应。随后对它们进行了抗真菌活性试验。
美国专利4,933,367中公开了部分砜羧酸类化合物。表明这些化 合物显示低血糖活性。
本发明的概述
本发明涉及新的低分子量的非肽基质金属蛋白酶(MMPs)和 TNF-α转化酶(TACE)抑制剂，它们可以用于治疗治疗关节炎、肿瘤转 移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、糖尿病(胰岛素抗性) 以及HIV感染。
根据本发明，我们提供通式I的一组化合物及其药学上可接受的 盐： 其中： R1为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元
单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有一个或两个独立选自
O、S或N的杂原子的5-6元杂环，并可任选被一个或两个独
立选自R5的基团取代； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或NR7且任选具有一个
或两个双键的5-7元杂环； R4为氢；
1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环
烷基；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和的5-10
元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代； R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯
基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧
基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6
烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷氨基-C1-C6烷氧基、
C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、
S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、OCOOC1-C6
烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、
COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、
NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、
S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环
基团；其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳基为含有1-3
个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双
环杂芳基基团，芳基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的
苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧
基或羟基； R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、
C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基S(O)n芳基其中n为0、1或2；
或CO杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或
NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选
被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、
氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基， 和R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-
C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COOC1-C6烷基、
COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、
SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷
基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为任选被1个或2
个独立选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；杂芳基为含有1-3
个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单环杂
芳基或双环杂芳基基团；
1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自
R5的基团取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个
独立选自R5的基团取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立
选自R5的基团取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中所述环烷基
或双环烷基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和单
环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自
C1-C6烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的
5-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
本发明优选的方面为通式(Ia)的一组化合物及其药学上可接受的 盐： 其中： R1为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或 两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元
单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基具有一个或两个独立选自
O、S或N的杂原子并任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代的5-6元环； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或N-R7且任选具有一个
或两个双键的5-7元杂环； R4为氢；
1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环
烷基； R5为H、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C7-C11芳酰基、C2-C6
链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C6烷氧
基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6
烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷氨基-C1-C6烷氧基、
C1-C2-亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、
S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、OCOO-C1-
C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、
COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、
NR6SO2芳基、NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、
S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂
环；其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子
的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基基团，芳基为任选被1个
或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基； R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、
C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基其中n为0、1或2；或CO
杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或NR7的杂
原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选被1个
或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基， 和R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷
基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COO烷基、COO芳基、
CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、
SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2
芳基、芳基、杂芳基，其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳
基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元
单环杂芳基或双环杂芳基基团，芳基为任选被1个或2个选自下
列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6
烷基、C1-C6烷氧基或羟基；
1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自
R5的基团取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个
独立选自R5的基团取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立
选自R5的基团取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双
环烷基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和单
环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；
R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-
C6-烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5
-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
最优选的一组化合物为下式(Ib)的化合物及其药学上可接受的 盐： 其中： R1为苯基，萘基，1-18个碳原子的烷基，或杂芳基如吡啶基、噻吩
基、咪唑基或呋喃基，它们任选被下列基团取代：C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-
C6炔氧基、卤素、S(O)n-C1-C6烷基C1-C6烷氧基芳基或C1-C6烷
氧基杂芳基； A为-S-、-SO-或SO2-； R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或NR7且任选具有一个
或两个双键的5-7元杂环； R4为氢；
1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；
任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环
烷基； R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯
基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧
基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6
烷氨基-C1-C6烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、
C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1
或2、OCOOC1-C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、
COOC1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、
SO2NR6R6、NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH
杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳
基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、
NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；含有一个选自O、S
或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环；
其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳基为含有1-3个独立
选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳
基基团，芳基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或
萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟
基； R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、
C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基其中n为0、1或2；或CO
杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或NR7的杂
原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选被1个
或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、
硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基， 和R6为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷
基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COO烷基、COO芳基、
CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、
SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2
芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为任选被1个或2个独立选自下
列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6
烷基、C1-C6烷氧基或羟基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、
S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基
基团；
1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团
取代；
具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或
两个独立选自R5的基团取代；
具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
7-16个碳原子的芳烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基
团取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，任选被一个或两个独立选自R5
的基团取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，任选被一个或两个独立选自R5
的基团取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，任选被一个或两
个独立选自R5的基团取代；
含有一个选自O、S或NR-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和
单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取
代；
R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-
C6-烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5
-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
本发明最优选的基质金属蛋白酶和TACE抑制化合物为下列化合 物： 1-苄基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)哌啶-4-羧酸羟基酰 胺， 1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-叔-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-(4-氟代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 1-(4-氟代-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-羧酸羟基 酰胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺， 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰 胺， 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-羧 酸羟基酰胺，
可以理解当R1、R2、R3和R4含有不对称碳时，定义的式I、Ia 和Ib化合物包括所有可能的立体异构体以及它们的具有下列所述活性 的混合物。更具体地讲，包括具有指定活性的外消旋修饰形式以及任 何的旋光异构体。通过标准分离方法可以获得纯品形式的旋光异构 体。除非另有所指，否则术语“烷基”指直链或支链C1-C6烷基而芳 基为苯基或萘基。药学上可接受的盐为那些由药学上可接受的有机酸 和无机酸如乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、 盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及类似的已知可接受的 酸衍生的盐。
因此本发明提供药用组合物，它含有与药学上可接受的载体组合 或结合的本发明的化合物。更具体地讲，本发明提供含有有效量的本 发明的化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
最好所述组合物适合口服形式给药。但是也可以适合其它形式的 给药，如胃肠外给予病人。
为了获得给药的一致性，本发明的组合物最好为单位剂量形式。 适当的单位剂型包括片剂、胶囊剂以及小药囊或管制瓶中的散剂。此 类单位剂型可含有0.1-100mg本发明的化合物。也可以以约0.01- 100mg/kg的剂量范围口服给予本发明的化合物。此类组合物可每日给 药1-6次，更常见为每日1-4次。
可以用常规的赋形剂如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味 剂等配制本发明的组合物。可以以常规方法配制。
根据本发明，也提供制备本发明的化合物的方法。
本发明的方法
根据下列通用方法之一可以制备本发明的化合物。
在回流的丙酮中，用碳酸钾作为碱，使用取代的(流程1)或未取代 的(流程2)α-溴代乙酸酯衍生物使适当取代的硫醇衍生物烷基化。在 二氯甲烷中用间-氯代过苯甲酸或在甲醇/水中用Oxone使获得的硫化 物衍生物氧化。用各种烷基卤进一步使从上述方法获得的砜烷基化得 到二取代的衍生物，或者于室温下用氢氧化钠/甲醇对其进行水解。但 是如果存在叔丁酯而不是乙酯，则水解反应于室温下用三氟乙酸/二氯 甲烷进行。随后，通过与草酰氯/DMX(催化)以及羟胺/三乙胺反应，将 获得的羧酸转化为异羟肟酸。 流程1
a.碳酸钾/丙酮/回流；b.间-氯代过苯甲酸；
c.碳酸钾/18-冠醚-6/R3Br/丙酮/回流
d.氢氧化钠/甲醇/四氢呋喃/室温
e.(COCl)2/CH2Cl2/Et2N/NH2OH·HCl 流程2
a.碳酸钾/丙酮/回流；b.间-氯代过苯甲酸；
c.碳酸钾/18-冠醚-6/R2Br/丙酮/回流
d.R3Br/10N NaOH/BzN(Et)3/二氯甲烷/室温
e.氢氧化钠/甲醇/四氢呋喃/室温
f.(COCl)2/CH2Cl2/Et2N/NH2OH·HCl
如流程3所示，于0℃、在四氢呋喃中，用双(三甲基硅烷基)氨 化锂将所述硫化物衍生物进一步烷基化。水解烷基化或单取代的化合 物，并转化为异羟肟酸衍生物。在甲醇溶液中，用过氧化氢氧化硫化 物异羟肟酸衍生物可以制备亚磺酰基衍生物。 流程3
a.碳酸钾/丙酮/回流；b.R3Br/HMDS/THF；
c.氢氧化钠/甲醇/四氢呋喃/室温
d.(COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl
e.甲醇/过氧化氢/室温
用二乙醇胺和适当取代的烷基或芳基卤(流程4)作原料，可以制备 相应的1-取代的-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。用亚硫 酰氯将N-取代的二乙醇胺衍生物转化为二氯代化合物。在沸腾的丙酮 中，在碳酸钾/18-冠醚-6存在下，使相应的二氯化物与取代的磺酰基 乙酸乙酯衍生物反应。根据流程4所示，将如此获得的1-取代的-4-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯转化为羟基酰胺。或者可以根据流 程5和6所示，制备这些化合物和其它的杂环化合物。 流程4
a.碳酸钾/RBr/丙酮/回流；
b.SOCl2/二氯甲烷；
c.R1SO2CH2COOEt/碳酸钾/18-冠醚-6/丙酮/回流
d.氢氧化钠/四氢呋喃/甲醇/室温
e.(COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N流程5
Y＝N或CH
a.RBr/R1SH/CHCl3/回流；b.Oxone/甲醇；e. (COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N 流程6
a.LiN(TMS)2/THF/0℃/CO2；b.(COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N
或者，流程7-11所示为用固相载体(P)制备异羟肟酸化合物的 方法。 流程7
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6.0eq)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；二甲基甲酰胺；25℃；2 -16小时。b)硫醇(5.0eq)；碘化钠(5.0eq)；1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU，3.0eq)；四氢呋喃；25℃；12-16小时。c)70％叔 丁基氢过氧化物(40eq)；苯磺酸(2.0eq)；DCM；25℃；12-24小时。 d)mCPBA(5.0eq)；DCM；25℃；12-24小时。e)TFA∶DCM(1∶1)；25 ℃；1小时。
使4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 (羟胺树脂)与2-卤代酸偶合，得到异羟肟酸酯树脂。于室温下，在惰 性溶剂如二甲基甲酰胺中，在碳二亚胺如DIC存在下进行该偶合反 应。于室温下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，于碱如DBU存在下，用硫 羟基取代卤代基团。于室温下，在惰性溶剂如DCM中，于酸催化剂 如苯磺酸存在下，通过与氧化剂如叔丁基氢过氧化物反应，将上述硫 化物氧化为亚砜。或者在室温下，在惰性溶剂如DCM中，通过与氧 化剂如间-氯代过苯甲酸反应将所述硫化物氧化为砜。在惰性溶剂如 DCM中，用酸如三氟乙酸处理上述硫化物、亚砜或砜，得到游离的异 羟肟酸。
流程8所示为制备芳环上连接有烷氧基的异羟肟酸的方法。 流程8
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6.0eq)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；二甲基甲酰胺；25℃；2 -16小时。b)4-氟代苯硫酚(5.0eq)；碘化钠(5.0eq)；1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，3.0eq)；四氢呋喃；25℃；12-16小时。c)醇 (15.0eq)；氢化钠(15.0eq)；二甲基甲酰胺；80℃；15小时。d)70％叔丁 基氢过氧化物(40eq)；苯磺酸(2.0eq)；DCM；25℃；12-24小时。e) mCPBA(5.0eq)；DCM；25℃；12-24小时。f)TFA∶DCM(1∶1)；25 ℃；1小时。
根据前述使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合，并且用氟代苯硫酚置 换卤代基团。然后于约80℃、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如 氢化钠存在下，用醇置换氟代基团。随后根据前述将烷氧基苯硫烷基 (sulfanyl)异羟肟酸酯氧化为相应的亚磺酰基或磺酰基异羟肟酸酯。根 据前述方法使游离的异羟肟酸释放出来。
流程9所示为制备2-双芳基硫烷基-、亚磺酰基-和磺酰基异羟肟 酸的方法。 流程9
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6.0eq)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；二甲基甲酰胺；25℃；2 -16小时。b)4-溴代苯硫酚(5.0eq)；碘化钠(5.0eq)；1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，3.0eq)；四氢呋喃；25℃；12-16小时。c) 70％叔丁基氢过氧化物(40eq)；苯磺酸(2.0eq)；DCM；25℃；12-24 小时。d)mCPBA(5.0eq)；DCM；25℃；12-24小时。e)芳基硼酸 (2.0eq)；四(三苯膦)钯(0)(0.1eq)；10％碳酸钠水溶液(10.0eq)；DME；80 ℃；8小时。f)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。
根据前述使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合，并且用溴代苯硫酚置 换卤代基团。然后根据前述将所述溴代苯硫烷基异羟肟酸酯氧化为相 应的亚磺酰基或磺酰基异羟肟酸酯。然后于约80℃、在惰性溶剂如 DME中，在催化剂如四(三苯膦)钯(O)和碱如碳酸钠存在下，通过与芳 基硼酸反应用芳基置换溴代基团。根据前述方法使游离的异羟肟酸释 放出来。
流程10所示为制备芳环连接有胺基团的异羟肟酸的方法。 流程10
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6.0eq)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；二甲基甲酰胺；25℃；2 -16小时。b)4-溴代苯硫酚(5.0eq)；碘化钠(5.0eq)；1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，3.0eq)；四氢呋喃；25℃；12-16小时。c)胺 (20.0eq)；三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)(0.2eq)；(S)-(-)-2，2’-双(二苯基膦 基)-1，1’-联萘((S)-BINAP(0.8eq)；叔丁醇钠(18.0eq)；二氧六环；80℃； 8小时。d)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。
根据前述使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合，并且用溴代苯硫酚置 换卤代基团。然后于约80℃、在惰性溶剂如二氧六环中，在催化剂如 三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和配位体如(S)-BINAP以及碱如叔丁醇钠存 在下，用胺置换溴代基团。根据前述方法使游离的异羟肟酸释放出来。
流程11所示为制备芳环连接有磺酸酯基的异羟肟酸的方法。 流程11
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt， 6.0eq)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；二甲基甲酰胺；25℃；2 -16小时。b)4-羟基苯硫酚(5.0eq)；碘化钠(5.0eq)；1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，3.0eq)；四氢呋喃；25℃；12-16小时。c)磺 酰氯(5.0eq)；三乙胺(2.0eq)；DCM；80℃；8小时。d)70％叔丁基氢过 氧化物(40eq)；苯磺酸(2.0eq)；DCM；25℃；12-24小时。e)mCPBA (5.0eq)；DCM；25℃；12-24小时。f)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。
根据前述使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合，并且用羟基苯硫酚置 换卤代基团。然后根据前述方法将羟基苯硫烷基异羟肟酸酯氧化为相 应的亚磺酰基或磺酰基异羟肟酸酯。随后于约室温下、在惰性溶剂如 DCM中，在碱如三乙胺存在下，通过与磺酰氯反应将羟基磺酰化。根 据前述方法使游离的异羟肟酸释放出来。
提供下列实施例是用来说明本发明，而不用于限制本发明的范 围。由综合方法制备的化合物的HPLC纯度用指定波长下的面积百分 数表示(％，于nm处)。
实施例1
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基(sulfanyl))-2-甲基-3-苯基-丙酰胺
在圆底烧瓶中，向搅拌的4-甲氧基苯硫酚(2.8g，20mmol)和无水碳 酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)溶液内加入2-溴代-丙酸乙酯(3.6g， 20mmol)，于回流充分搅拌下将该反应混合物加热8小时。然后将该 反应物冷却，滤出钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物，用 水和0.5N氢氧化钠溶液洗涤。用水进一步充分洗涤有机层，经硫酸镁 干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酸乙酯，为淡黄色 油状物。产量：4.5g(94％)；MS：241(M+H)+。
于-4℃，向搅拌的2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酸乙酯(2.44g， 10mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中缓慢加入双(三甲基硅烷基)氨化锂 (1M溶液，15ml，15mmol)。于室温下搅拌橙色反应混合物15分钟，然 后将其冷却至0℃，再搅拌1小时。将该混合物再次冷至-40℃，滴 加苄基溴(1.72g，10mmol)的四氢呋喃溶液。将该反应物温热至室温， 搅拌过夜，然后用冰水骤冷，用氯仿萃取，用水洗涤。经硫酸镁干燥 有机层，过滤并浓缩，经硅胶柱层析，用10％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得 到2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯，为无色油状物。产 量：860mg(26％)；MS：331(M+H)+。
将2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯(4.12g，12mmol) 溶于甲醇(50ml)中，加入10N氢氧化钠(20ml)。于室温下将该反应物 搅拌过夜。浓缩该反应混合物，用1∶1己烷∶乙醚稀释，用水萃取。用 冰冷却水层，酸化至pH为3。然后用氯仿萃取酸液，经硫酸镁干燥 有机层，过滤并浓缩，得到2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙 酸，为低熔点固体。产量：580mg，16％；MS：303.2(M+H)+。
于0℃，向搅拌的2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸(0.5g， 1.65mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加草酰氯 (1.0g，8mmol)。加入后，于室温将该反应混合物搅拌1小时。同时， 在另外一个烧瓶中于0℃将羟胺盐酸盐(2.0g，29mmol)和三乙胺(5ml， 过量)的四氢呋喃∶水(5∶1，30ml)混合液搅拌1小时。1小时后，浓缩草 酰氯反应混合物，将淡黄色残留物溶于10ml二氯甲烷中，于0℃缓慢 加至羟胺中。于室温下将该反应混合物搅拌24小时并浓缩。用氯仿萃 取获得的残留物，用水充分洗涤。经硅胶柱层析纯化获得的产物，用 乙酸乙酯洗脱。分离得到为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷 基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺。mp 88℃；产量：300mg，57％；MS：318 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.32(s，3H)，3.07(d，J＝11Hz， 1H)，3.23(d，J＝11Hz，1H)，3.79(s，3H)，6.83-7.36(m，9H)。
实施例2
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2-苯基-乙酰胺
根据实施例1所述通用方法，制备2-(4-甲氧基苯硫烷基)-苯乙酸 乙酯。用α-溴代苯基乙酸乙酯(7.18g，31.4mmol)和4-甲氧基苯硫酚(4.4g， 31.4mmol)作原料，分离得到8.5g为淡黄色油状的产物。产率90％；MS： 303.1(M+H)+。
从将2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-苯基-乙酸乙酯(3.0g，10mmol)溶于甲 醇(50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中开始，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)- 2-苯乙酸。根据实施例1所述处理产生的反应混合物。产量：1.9g，70％； 低熔点固体。MS：273(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基苯硫烷基)-2-苯乙酸(1.05g， 3.83mmol)作原料，分离得到154mg为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基 -苯硫烷基)-2-苯基-乙酰胺。mp 155℃；产率：14％；MS：290 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.72(s，3H)，4.68(s，1H)， 6.86-7.44(m，9H)。
实施例3
2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例1第二段所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2，5- 二甲基-己-4-烯酸乙酯。用(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酸乙酯(3.5g， 14.3mmol)和异戊二烯基溴(2.25g，15mmol)作原料，分离得到2.2g为油 状物的产物。产率50％；MS：310(M+H)+。
从将2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸乙酯(2.0g， 6.4mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中开始，制备2-(4-甲 氧基-苯硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸。根据实施例1所述处理产生的 反应混合物。产量：1.9g，99％的低熔点固体。MS：280(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2，5-二甲基- 己-4-烯酸(1.67g，5.8mmol)作原料，分离得到1.5g为无色固体的2-(4- 甲氧基-苯硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺。mp 89℃；产率： 94％；MS：296(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.34(s，3H)，1.61 (s，3H)，1.74(s，3H)，2.41-2.58(m，2H)，3.80(s，3H)，5.17(t，J＝7.5Hz， 1H)，6.86(d，J＝12.4Hz，2H)，7.35(d，J＝12.4Hz，2H)。
实施例4
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基-丁酰胺
根据实施例1所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基 -丁酸乙酯。用2-溴代-3-甲基-丁酸乙酯(20.9g 100mmol)和4-甲氧基苯 硫酚(14.0g，100mmol)作原料，分离得到30g产物。产率99％；淡黄色 油状物；MS：271(M+H)+。
由将2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基-丁酸乙酯(5.8g，21.6mmol)溶 于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中开始，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷 基)-3-甲基-丁酸。根据实施例1所述处理产生的反应混合物。产量：5.0g， 99％；低熔点固体。MS：242(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基-丁酸 (4.39g，18.3mmol)作原料，分离得到1.5g为无色固体的N-羟基-2-(4- 甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基-丁酰胺。mp 119℃；产率：33％；MS：256 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90-1.07(m，6H)，1.84-1.96 (m，1H)，3.07(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，6.88(d，J＝15Hz，2H)， 7.35(d，J＝15Hz，2H)。
实施例5
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺
将N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺(400mg， 1.26mmol)(根据实施例1制备)溶于甲醇(100ml)中，加入30％过氧化 氢(10ml)。于室温下将该反应混合物搅拌48小时，然后冷却至0℃， 用饱和的亚硫酸钠溶液(20ml)骤冷。该反应混合物变浑浊。搅拌4小 时，然后在室温水浴中浓缩，用水稀释，用氯仿萃取，用水洗涤。经 硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。经硅胶柱层析分离目标化合物，用 75％乙酸乙酯∶己烷洗脱。低熔点固体。产量：220mg(52％)；MS：334.1 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 1.11(s，2H)，1.22(s，3H)，3.84 (s，3H)，7.00-7.61(m，9H)。
实施例6
2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺
用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺(900mg， 3.0mmol)(根据实施例3制备)作原料，根据实施例5所述方法，分离 得到为无色固体的2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟 基酰胺。产量：104mg(10％)；mp 108℃；MS：312(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ0.88(s，3H)，1.59(s，3H)，1.68(s，3H)，2.77-2.80 (m，2H)，5.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz， 2H)。
实施例7
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-3-甲基-丁酰胺
用根据实施例4制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基-丁 酰胺(1g，3.9mmol)作原料，根据实施例5所述方法，分离得到为无色 固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-3-甲基-丁酰胺。产量：420mg (40％)；mp 163℃；MS：272(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)： δ0.89-1.12(m，6H)，1.63-1.74(m，1H)，3.13(d，J＝7Hz，1H)，3.83(s， 3H)，6.94-7.65(m，4H)。
实施例8
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2-苯基-乙酰胺
用根据实施例2制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-2-苯基-乙 酰胺(240mg，0.83mmol)作原料，根据实施例5所述方法，分离得到为 无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2-苯基-乙酰胺。产量： 100mg(40％)；mp 135℃；MS：304(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ3.75(s，3H)，4.38(s，1H)，6.92-7.69(m，9H)。
实施例9
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺
在圆底烧瓶中，向搅拌的4-甲氧基苯硫酚(2.8g，20mmol)和无水碳 酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)溶液内加入α-溴代乙酸乙酯(α- bromo ethyl acetate)(3.3g，20mmol)，于回流充分搅拌下将该反应混合物 加热8小时。然后将该反应混合物冷却，滤出钾盐，浓缩该反应混合 物。用氯仿萃取残留物，用水和0.5N氢氧化钠溶液洗涤。用水进一步 充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(4-甲氧基-苯硫烷 基)-乙酸乙酯，为淡黄色油状物。产量：4.4g(100％)；MS：227 (M+H)+。
于0℃，向搅拌的60％3-氯代过苯甲酸(14.0g，40mmol)的二氯甲 烷(100ml)溶液中缓慢加入(4-甲氧基-苯硫烷基)-乙酸乙酯(4.4g， 20mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。该反应混合物变浑浊，于室温下搅拌 6小时。然后用己烷(300ml)稀释该反应混合物，搅拌15分钟。滤出固 体，将亚硫酸钠溶液加至有机层中，将其搅拌至少3小时，然后用氯 仿萃取该混合物，用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，分 离得到(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯，为无色油状物。产率：100％； MS：259.1(M+H)+。
向搅拌的(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.5g，10mmol)、苄基溴 (1.8g，10mmol)和18-冠醚-6(500mg)的丙酮(250ml)溶液中加入碳酸钾 (10g，过量)，将该混合物回流24小时。然后过滤该反应混合物，浓缩 丙酮层。用氯仿萃取获得的残留物，用水充分洗涤，经无水硫酸镁干 燥，过滤并浓缩。经硅胶柱层析纯化获得的产物，用30％乙酸乙酯∶ 己烷洗脱。分离得到为低熔点固体的产物2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯 基-丙酸乙酯。产量：3.0g 86％；低熔点固体；MS：349(M+H)+。
向搅拌的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(348mg，1mmol) 的甲醇(25ml)溶液中加入10N氢氧化钠(20ml)。于室温下将该反应物 搅拌48小时。然后浓缩该反应混合物，用稀盐酸小心中和。用氯仿萃 取获得的残留物，用水充分洗涤，干燥并浓缩。经硅胶柱层析纯化获 得的产物，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)洗脱，得到为无色油状物的2-(4-甲 氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸。产量：250mg，89％；MS：321(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸 (200mg，0.625mmol)作原料，分离得到150mg为棕色固体的N-羟基- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺。产率：71％；mp 180℃；MS： 336(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.2(m，1H)，3.8(s，3H)， 4.0-4.2(m，2H)，7.0-8.0(m，9H)。
实施例10
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺
根据实施例1所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-己酸乙 酯。用2-溴代-己酸乙酯(7g，32mmol)和4-甲氧基苯硫酚(4.2g，30mmol) 作原料，分离得到8.3g产物。产率98％；淡黄色油状物；MS：283 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-己酸乙酯(2.8g， 10mmol)作原料，分离得到3g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 己酸乙酯。产率：95％；mp 62℃；MS：314(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸乙酯(2g， 6.3mmol)作原料，分离得到1.5g(83％)为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-己酸。Mp 116℃；MS：287(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸(1.0g， 3.1mmol)作原料，分离得到700mg为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-己酸羟基酰胺。产率：60％；mp 130℃；MS：302(M+H)+。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ0.786(t，J＝7.2Hz，3H)，1.1-1.3(m，4H)，1.6-1.8 (m，2H)，3.7(m，1H)，3.9(s，3H)，7.2(d，J＝11Hz，2H)，7.8(d，J＝11Hz， 2H)，9.3(s，1H)，10.9(s，1H)。
实施例11
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四酸羟基酰胺
根据实施例1所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-十四酸 乙酯。用相应的2-溴代-十四酸乙酯(5.0g，14.9mmol)和4-甲氧基苯硫酚 (1.9g，134mmol)作原料，分离得到5.0g产物。产率98％；淡黄色油状 物；MS：393(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-十四酸乙酯 (3.9g，10mmol)作原料，分离得到3.2g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-十四酸乙酯。产率：76％；油状物；MS：425(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四酸乙酯 (2.5g，5.9mmol)作原料，分离得到2.0g(85％)为无色固体的2-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-十四酸。mp 82℃；MS：397(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四酸(1.14g， 2.9mmol)作原料，分离得到670mg为灰白色固体的2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-十四酸羟基酰胺。产率：57％；mp 114℃；MS：414(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.16-1.27(m，20H)， 1.66(m，2H)，3.62-3.70(m，1H)，3.87(s，3H)，7.12(d，J＝15Hz，2H)， 7.73(d，J＝15Hz，2H)。
实施例12
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺
向搅拌的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(1.0g，3mmol) (实施例9)、甲基碘(1ml，过量)和18-冠醚-6(500mg)的丙酮(250ml)溶 液中加入碳酸钾(10g，过量)，将该反应混合物回流24小时。然后过滤 反应混合物，浓缩丙酮层。用氯仿萃取获得的残留物，用水充分洗涤， 经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得的产物经硅胶柱层析纯化，用 30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯。产量：1.0g，98％；MS：349(M+H)+。
根据实施例9的方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基- 丙酸乙酯(900mg，2.7mmol)作原料，分离得到850mg(定量)2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸。无色油状物，MS：335(M+H)+。
根据实施例1的方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基- 丙酸(900mg，2.7mmol)作原料，分离得到450mg为棕色固体的N-羟基 -2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺。产率：48％；mp 58℃； MS：350(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，3.1(d，J＝ 9Hz，1H)，3.6(d，J＝9Hz，1H)，3.9(s，3H)，6.8-7.8(m，9H)。
实施例13
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酸乙酯(实 施例1)(12g，50mmol))作原料，分离得到12g为半固体的2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-丙酸乙酯。产率100％；MS：256.1(M+H)+。
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(1g， 3.6mmol)和异戊二烯基溴(1.0g，6mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸乙酯。产量1.0g，81％；无色油状物；MS： 341(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基- 己-4-烯酸乙酯(900mg，2.6mmol)作原料，分离得到800mg(96％)为半固 体的2-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸。MS：313(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基- 己-4-烯酸(1.0g，3.2mmol)作原料，分离得到700mg为低熔点固体的2- (4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺。产率：67％；MS： 328(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.3(s，3H)，1.5(d，J＝6.2 Hz，6H)，2.5-3.0(m，2H)，3.9(s，3H)，7.0(d，J＝11Hz，2H)，7.8(d，J＝ 11Hz，2H)。
实施例14
3-(联苯-4-基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (2.7g，10mmol)和4-(氯代甲基)联苯(2.5g，12mmol)作原料，制备3-(联 苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量4.0g，91％；无 色油状物；MS：438(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-甲基-丙酸乙酯(3g，6.8mmol)作原料，分离得到2.5g(89％)为无色 固体的3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。mp 161 ℃；MS：411(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-甲基-丙酸(2.0g，4.8mmol)作原料，分离得到1.2g为无色固体的 3-(联苯-4-基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。产率： 58％；mp 177℃；MS：426(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4 (s，3H)，3.2(d，J＝9Hz，1H)，3.7(d，J＝9Hz，1H)，3.9(s，3H)，7.0-7.8 (m，13H)，9.7(bs，1H)。
实施例15
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (2.7g，10mmol)和香叶基溴(3.0g，13mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸乙酯。产量4.0g，98％；无色油状 物；MS：409(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基- 癸-4，8-二烯酸乙酯(3g，7.4mmol)作原料，分离得到2.8g(96％)为无色油 状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸。MS：379 (M-H)-。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基- 癸-4，8-二烯酸(2.0g，5.2mmol)作原料，分离得到1.8g为无色油状物的 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺。产率： 88％；MS：396(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，1.6 (s，3H)，1.65(s，3H)，1.7(s，3H)，2.0-3.1(m，6H)，3.9(s，3H)，5.5(m，2H)， 6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.7(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例16
3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (2.7g，10mmol)和溴代甲基环己烷(1.8g，10mmol)作原料，制备3-环己基 -2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量3.5g，95％；黄色油状 物；MS：369(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2- 甲基-丙酸乙酯(3g，8.1mmol)作原料，分离得到2.5g(90％)为无色固体 的3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。mp 116℃；MS： 341(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2- 甲基-丙酸(2.0g，5.8mmol)作原料，分离得到1.1g为无色固体的3-环己 基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。产率：55％；mp 58 ℃；MS：356(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，2.3- 1.0(m，13H)，3.9(s，3H)，7.0(d，8.8Hz，2H)，7.69(d，9.0Hz，2H)。
实施例17
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯
基]-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (2.7g，10mmol)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(2.9g，10mmol)作原 料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 基]-丙酸乙酯。产量4.8g，98％；棕色油状物；MS：490(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.0g，7.9mmol)作原料，分离得到 3.5g(产率：94％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 106℃；MS：462.5(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.0g，4.2mmol)作原料，分离得到1g为 无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1g，48％；mp 98℃；MS：477(M+H)+。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(s，3H)，3.5-1.5(m，16H)，3.9(s，3H)， 4.4(m，1H)，6.5-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例18
2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基(azepan-1-yl)-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺
酰基)-丙酸羟基酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (2.7g，10mmol)和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)乙基]-氮杂环庚烷(azepane) (3.03g，10mmol)作原料，制备2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯。产量4.5g，90％；棕色油状物；MS： 504(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄 基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(4.0g，7.9mmol)作原料，分离得到 3.5g(产率：94％)为半固体的2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸。MS：476(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄 基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸(2.0g，4.2mmol)作原料，分离得到1g 为无色固体的2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-丙酸羟基酰胺。产量：1.8g，87％；mp 68℃；MS：491(M+H)+。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23(s，3H)，3.5-1.7(m，18H)，3.8(s，3H)， 4.2(m，1H)，6.4-7.89(m，8H)，10.9(bs，1H)。
实施例19 2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸羟
基酰胺
根据实施例12所述通用方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙 酯(3.5g，11.7mmol)和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-氮杂环庚烷(3.9g， 12.8mmol)作原料，制备2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙酯。产量2.58g(42％)；棕色油状物；MS： 532.4(M+H)+。
由将2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-戊酸乙酯(2g，3.76mmol)溶于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(15ml) 中，制备2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-戊酸。根据实施例1所述对产生的混合物进行处理。产量830mg (44％)；棕色固体；mp 55℃；MS：504.4(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄 基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸(690mg，1.37mmol)作原料，分离得到 240mg为黄色固体的2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-戊酸羟基酰胺。产率：34％；mp 85℃；MS：519.2 (M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：d 0.71(t，J＝7.3Hz，3H)， 0.78-1.77(m，16H)，3.04-3.46(m，4H)，3.87(s，3H)，4.26(m，2H)，6.87(d， J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.71(d，J＝9Hz，2H)，9.07(s，1H)，10(s， 1H)。
实施例20 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧
基)-苯基]-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (5.4g，20mmol)和4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苄基氯(6.1g，20mmol) 作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基- 乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。产量8.9g，88％；黄色油状物；MS：506.5 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4- (2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.0g，7.9mmol)作原料，分 离得到3.5g(产率：92％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基- 3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 68℃；MS：478.6 (M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4- (2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.0g，4.1mmol)作原料，分离得 到1g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙 氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1g，49％；mp 98℃(盐酸盐)；MS： 493(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(s，3H)，1.3(d，6H)，1.4 (d，6H)，3.5-1.5(m，6H)，3.9(s，3H)，4.4(s，2H)，6.5-7.8(m，8H)，10.8(bs， 1H)。
实施例21 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-
苯基]-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (5.4g，20mmol)和4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(5.5g，20mmol)作 原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧 基)-苯基]-丙酸乙酯。产量8.5g，89％；棕色油状物；MS：478.6 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(3.5g，7.7mmol)作原料，分离 得到3.0g(产率：85％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 96-98℃；MS：450.5 (M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.0g，4.4mmol)作原料，分离得到 1g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基- 乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1g，48％；mp 56-59℃(盐酸盐)；MS： 465.5(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1(t，6H)，1.3(s，3H)， 3.2-3.9(m，8H)，3.9(s，3H)，4.3(s，2H)，6.5-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例22 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯
基]-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (5.2g，20mmol)和3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(6.0g，20mmol)作原 料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 基]-丙酸乙酯。产量8.2g，83％；棕色油状物；MS：490(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(6.0g，12.2mmol)作原料，分离得到 4.9g(产率：79％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 112℃；MS：462.5(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(3.0g，6.5mmol)作原料，分离得到1.8g 为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-丙酰胺。产量：1.8g，58％；mp 74℃；MS：477(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(s，3H)，1.6-1.8(m，6H)，2.5-3.7(m，8H)， 3.9(s，3H)，4.4(t，2H)，6.7-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例23 3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-N-羟基-2-(4-间-乙
氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (2.72g，10mmol)和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-4-(3-氯代-苯基)-哌 嗪(4.2g，11mmol)作原料，制备3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-丙 氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量5.5g，89％； 棕色油状物；MS：616(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]- 丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(4.0g，6.5mmol) 作原料，分离得到3.0g(产率：78％)为无色结晶的3-(4-{3-[4-(3-氯代- 苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙 酸。Mp 196℃；MS：588.1(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]- 丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(3.0g，5.1mmol)作 原料，分离得到1.8g为淡黄色固体的3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1- 基]-丙氧基}-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。产 量：1.8g，55％；mp 122℃(盐酸盐)；MS：640(M+H)+。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.2(s，3H)，3.4-1.5(m，14H)，3.9(s，3H)，4.5(m，2H)， 6.5-8.2(m，12H)，10.3(bs，1H)。
实施例24 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-
烯酸羟基酰胺
向搅拌的(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.16g，20mmol)、异戊二 烯基溴(3.0g，20mmol)和18-冠醚-6(500mg)的丙酮(250ml)溶液中加入 碳酸钾(10g，过量)，将该反应混合物回流24小时。然后过滤反应混合 物，浓缩丙酮层。用氯仿萃取获得的残留物，用水充分洗涤，经无水 硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得的产物经硅胶柱层析纯化，用30％乙 酸乙酯∶己烷洗脱，得到为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基 -己-4-烯酸乙酯。产量：3.0g，93％。
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己-4- 烯酸乙酯(3.26g，10mmol)和4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯(3.0g， 11mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸乙酯。产量4.5g，82％；棕色油状物；MS： 546(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2- 吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸乙酯(3.0g，5.5mmol)作原料，分离得 到2.1g(产率：75％)为半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2- 吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸。MS：518.6(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2- 吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸(1.0g，1.9mmol)作原料，分离得到 450mg为淡黄色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸羟基酰胺。产量：450mg，45％；mp 92℃ (盐酸盐)；MS：570(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.3(d，3H)， 1.65(d，2H)，3.5-1.8(m，14H)，3.9(s，3H)，4.5(m，2H)，5.4(m，1H)，6.5- 7.9(m，8H)，11.5(bs，1H)。
实施例25 N-羟基-2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-
苯基]-丙酰胺
向搅拌的4-羟基苯硫酚(12.6g，100mmol)和三乙胺(15.0g， 150mmol)的氯仿(400ml)溶液中滴加2-溴代乙基丙酸酯(18.2g， 100mmol)。将该反应混合物回流1小时，冷却至室温。用水洗涤该反 应混合物，干燥并浓缩。分离得到为无色油状物的2-(4-羟基-苯硫烷 基)-丙酸乙酯。产量：22.0g，99％；MS：227(M+H)。
向搅拌的2-(4-羟基-苯硫烷基)-丙酸乙酯(11.3g，50mmol)和碳酸钾 (50g，过量)的丙酮(300ml)溶液中加入乙基碘(20ml，过量)，回流8小 时。然后过滤该反应混合物并浓缩。用氯仿萃取获得的残留物，用水 充分洗涤。干燥并浓缩。分离得到为无色油状物的2-(4-乙氧基-苯硫烷 基)-丙酸乙酯。产量：12.0g，98％；MS：255(M+H)。
根据实施例9第二段所述方法，将2-(4-乙氧基-苯硫烷基)-丙酸乙 酯转化为2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯。
根据实施例12所述方法，用2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (3.5g，12.2mmol)和4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(3.5g，12.2mmol) 作原料，制备2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙 氧基)-苯基]-丙酸乙酯。产量4.8g，80％；棕色油状物；MS：492.6 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.0g，8.1mmol)作原料，分离 得到3.2g(产率：80％)为无色半固体的2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基- 3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MS：464.5(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.0g，4.3mmol)作原料，分离得到 1.2g为无色低熔点固体的2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N- 二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1.2g，57％；(盐酸盐)；MS： 478.5(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.1(t，6H)， 1.3(s，3H)，3.2-3.9(m，8H)，3.9(s，3H)，4.3(s，2H)，6.5-7.8(m，8H)，10.8 (bs，1H)。
实施例26 (4E)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄
基]-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺
向搅拌的(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.16g，20mmol)、香叶基 溴(4.2g，20mmol)和18-冠醚-6(500mg)的丙酮(250ml)溶液中加入碳酸 钾(10g，过量)，将该混合物回流24小时。然后过滤反应混合物，浓缩 丙酮层。用氯仿萃取获得的残留物，用水充分洗涤，经无水硫酸镁干 燥，过滤并浓缩。获得的产物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶ 己烷洗脱，得到为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-癸 -4，8-二烯酸乙酯。产量：7.0g，89％。
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基- 癸-4，8-二烯酸乙酯(1.0g，2.5mmol)和4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯 (800mg，2.5mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2- [4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸乙酯。产量1.2g，76％；棕 色油状物；MS：614(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基- 2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸乙酯(2.0g，3.2mmol)作 原料，分离得到1.5g(产率：80％)为半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸。MS： 586.6(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基- 2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸(1.0g，1.7mmol)作原 料，分离得到550mg为淡黄色固体的(4E)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9- 二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺。产 量：550mg，53％；mp 61℃(盐酸盐)；MS：638(M+H)+。
实施例27 2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺
根据实施例12所述通用方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸乙 酯(4g，12.7mmol)和[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-二乙胺(3.38g， 14mmol)作原料，制备2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-己酸乙酯。产量8.21g，粗品(100％)；棕色油状物；MS：520.4 (M+H)+。
通过将2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 己酸乙酯(8g，15.4mmol)溶于甲醇(200ml)和10N氢氧化钠(30ml)中，制 备2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸。根据 实施例1所述处理产生的混合物。产量3.88g粗品(51％)；棕色油状 物；MS：492(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-己酸(3.88g，7.89mmol)作原料，分离得到800mg为 黄色粉末的2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己 酸羟基酰胺。产率20％；mp 67℃；MS：507.4(M+H)+。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0.75(t，J＝7.1Hz，3H)，1.05(m，2H)，1.23(t，J＝7.2 Hz，6H)，1.37-1.91(m，2H)，3.13(m，4H)，3.38-3.51(m，4H)，3.87(s，3H)， 4.3(t，J＝4.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，4H)，7.7(d，J＝ 9Hz，2H)，9.07(s，1H)，10.1(s，1H)。
实施例28 N-羟基-2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯
基]-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (根据实施例27所述方法由2-(4-羟基-苯硫烷基)-丙酸乙酯和正丁基溴 制备)(3.1g，10mmol)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(3.0g，10.1mmol) 作原料，制备2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-丙酸乙酯。产量4.5g，84％；棕色油状物；MS：532.7 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(5.0g，9.4mmol)作原料，分离 得到4.2g(产率：88％)为无色固体的2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基- 3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MS：504.6(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(3.0g，5.9mmol)作原料，分离得到 1.3g为无色固体的2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苯基]-丙酰胺。MP.65℃，产量：1.3g，42％；(盐酸盐)；MS： 478.5(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.2(s，3H)， 1.3-1.9(m，10H)，2.8-4.5(m，12H)，6.8-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例29 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-
苯基]-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (5.0g，18mmol)和3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(4.9g，18mmol)作 原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧 基-苯基]-丙酸乙酯。产量8.1g，93％；棕色油状物；MS：478.1 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(8.1g，16.9mmol)作原料，分 离得到6.7g(产率：88％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲 基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基-苯基]-丙酸。MP 78-81℃；MS： 450.1(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3- (2-N，N-二乙氨基-乙氧基-苯基]-丙酸(6.7g，15mmol)作原料，分离得到 1.5g为无色低熔点固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N- 二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1.5g，21％；(盐酸盐)；MS： 450.5(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.21(t，6H)，1.26(s， 3H)，3.18-3.24(m，2H)，3.38(m，4H)，3.43-3.46(m，2H)，3.80(s，3H)， 4.30(s，2H)，6.76-6.78(d，2H)，6.84-7.2(m，6H)，10.3(bs，1H)。
实施例30 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯
基]-丙酰胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (5.2g，20mmol)和3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯(6.0g，20mmol)作原 料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯 基]-丙酸乙酯。产量9.1g，93％；棕色油状物；MS：492(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2- 吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(10.0g，20.3mmol)作原料，分离得到 8.0g(产率：86％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2- 吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MS：464.5(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2- 吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(4.55g，9.8mmol)作原料，分离得到 440mg为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基- 乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：440mg，9％；mp 63℃；MS：479.5 (M+H)+；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)：δ1.26(s，3H)，3.18-3.8(m， 12H)，3.9(s，3H)，4.4(m，2H)，6.7-8.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例31 6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己
酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.0g， 20mmol)和4-苯二甲酰亚氨基溴代丁烷(5.66g，20mmol)作原料，制备 6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己 酸乙酯。产量8.4g，97％；无色油状物；MS：474(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸乙酯(8.4g，17.7mmol)作原料， 分离得到6.95g(产率：88％)为无色油状物的6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异 吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸。MS：446(M-H)-。
根据实施例1所述方法，用6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2- 基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸(4.9g，11mmol)作原料，分离得 到3.1g为淡棕色固体的6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸羟基酰胺。产率：46％；mp 146-148℃；MS： 461.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.55(s，3H)，1.61-3.77 (m，8H)，3.82(s，3H)，6.92-8.21(m，8H)，10.70(bs，1H)，11.20(bs，1H)。
实施例32 3-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-2-(4-呋喃-2-基-苯磺酰基)-N-羟基-2-
甲基-丙酰胺
向搅拌的4-溴代苯硫酚(19.0g，100mmol)和三乙胺(15.0g， 150mmol)的氯仿(400ml)溶液中滴加2-溴代乙基丙酸酯(18.2g， 100mmol)。将该反应混合物回流1小时并冷却至室温。用水洗涤该反 应混合物，干燥并浓缩。分离得到为无色油状物的2-(4-溴代-苯硫烷 基)-丙酸乙酯。产量：28.0g，99％，MS：290(M+H)。
根据实施例9第二段所述方法，将2-(4-溴代-苯硫烷基)-丙酸乙酯 转化为2-(4-溴代-苯磺酰基)-丙酸乙酯。
将2-(4-溴代-苯磺酰基)-丙酸乙酯(6.4g，20mmol)、2-(三丁基锡烷 基)呋喃(7.5g，21mmol)和四(三苯膦)钯(500mg)的脱气的甲苯(250ml)混 合液回流8小时。然后通过硅藻土过滤该反应混合物并浓缩。经硅胶 柱层析纯化产物，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。无色油状物。产量：5.9g， 95％，MS：309(M+H)。
根据实施例12所述方法，用2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (3.08g，10.0mmol)和4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(3.5g， 12.2mmol)作原料，制备2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N- 二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。产量5.0g，97％；棕色油状物；MS： 514.6(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(5.1g，10.0mmol)作原料， 分离得到3.8g(产率：78％)为无色固体的2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2- 甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MP：58℃，MS： 486.5(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3- [4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸(5.0g，10.3mmol)作原料，分离 得到1.2g为无色低熔点固体的2-(4-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2- N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：3.2g，62％；(盐酸盐)；MS： 502(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23(t，6H)，1.4(s，2H)，2.8 (q，4H)，3.0(t，2H)，4.1(t，2H)，6.5-8.0(m，7H)。
实施例33 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-丁酰
胺
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丁酸乙 酯。用2-溴代丁酸乙酯(10.71g，55mmol)和4-甲氧基苯硫酚(7g，50mmol) 作原料。得到产物5.19g(40％)；澄清油状物；MS：255.2(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸乙 酯。用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丁酸乙酯(5g，20mmol)作原料。产量5.74g (100％)；澄清油状物；MS：287.1(M+H)+。
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸乙酯 (3.5g，12.2mmol)和4-[2-(氯代甲基-苯氧基)-乙基]-吗啉(2.34g，6.7mmol) 作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]- 丁酸乙酯。产量5.7g，100％；棕色油状物；MS：506.4(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉- 4-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯(5.54g，11mmol)作原料，分离得到2.9g (产率：55％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基- 乙氧基)-苄基]-丁酸。MS：478.3(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉- 4-基-乙氧基)-苄基]-丁酸(2.6g，5.4mmol)作原料，分离得到510mg为棕 色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄 基]-丁酰胺。产率：2％；mp 51℃；MS：493.3(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.69-1.96(m，4H)，2.67(t， 2H)，3.34(m，8H)，3.87(s，3H)，4.04(m，2H)，6.8(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.14(m，4H)，7.73(d，J＝4.7Hz，2H)，9.08(s，1H)，10.8(s，1H)。
实施例34 N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-丁酰
胺
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸乙酯 (1.0g，3.33mmol)和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.85g， 3.36mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-丁酸乙酯。产量1.07g，62％；棕色油状物；MS：504.4 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶- 1-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯(3.7g，7.3mmol)作原料，分离得到2.2g(产 率：63％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苄基]-丁酸。MS：476(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶- 1-基-乙氧基)-苄基]-丁酸(2.2g，4.63mmol)作原料，分离得到360mg为 棕色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苄基]-丁酰胺。产率：16％；mp 75℃；MS：491.3(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.96(m，4H)，2.4- 2.63(m，14H)，3.87(s，3H)，4.01(t，J＝5.9Hz，2H)，6.8(d，J＝8.5Hz， 2H)，7.11(m，4H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，9.09(s，1H)，10.8(s，1H)
实施例35 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-戊酸乙 酯。用2-溴代戊酸乙酯(8.23g，39.3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(5g， 35.7mmol)作原料。得到产物10.46g(100％)；澄清油状物；MS：269 (M+H)+。
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙 酯。用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-戊酸乙酯(6.9g，27.4mmol)作原料。产量 7.07g(86％)；澄清油状物；MS：300.9(M+H)+。
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙酯 (3.0g，10.8mmol)和4-[2-(氯代甲基-苯氧基)-乙基]-吗啉(3.45g， 11.9mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-苄基]-戊酸乙酯。产量3.08g，62％；棕色油状物；MS：520.4 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉- 4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸乙酯(2.73g，5.27mmol)作原料，分离得到1.45g (产率：56％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基- 乙氧基)-苄基]-戊酸。MS：492.3(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉- 4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸(1.01g，2.05mmol)作原料，分离得到190mg为 棕色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]- 戊酸羟基酰胺。产率：18％；mp 101℃；MS：507.4(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ0.71(t，J＝7Hz，3H)，1.58-1.82(m，4H)， 3.12-3.98(m，12H)，3.87(s，3H)，4.35(t，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.15(m，4H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，9.08(s，1H)。
实施例36 2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸羟
基酰胺
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙 酯。用2-溴代辛酸乙酯(11.8g，47.3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(6g，43mmol) 作原料。产量：7.24g(57％)；澄清油状物；MS：311.2(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙 酯。用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙酯(4.0g，13.6mmol)作原料。产量 3.7g(83％)；澄清油状物；MS：343.3(M+H)+。
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯 (1.69g，5.18mmol)和1-[2-[4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-氮杂环庚烷(1.73g， 6.0mmol)作原料，制备2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲 氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯。产量4.86g，99％；棕色油状物；MS：574.5 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄 基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯(4.8g，8.37mmol)作原料，分离得 到1.55g(产率：34％)为无色半固体的2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧 基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸。MS：551(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄 基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸(1.09g，2.0mmol)作原料，分离得到 300mg为黄色固体的2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。产率：27％；mp 65℃；MS：561.6 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.81(t，J＝6.6Hz，3H)， 1.08-1.82(m，14H)，3.13-3.51(m，12H)，3.87(s，3H)，4.33(t，2H)，6.88(d， J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.7(d，J＝9Hz，2H)，9.06(s，1H)，10.28(s， 1H)。
实施例37
2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙 酯。用2-溴代辛酸乙酯(11.8g，47.3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(6g，43mmol) 作原料。产量：7.24g(57％)；澄清油状物；MS：311.2(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙酯(3.1g， 10mmol)作原料，分离得到2.55g(产率：90％)为无色半固体的2-(4-甲 氧基-苯硫烷基)-辛酸。MS：283(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸(4.25g， 16mmol)作原料，分离得到3.64g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯硫烷基)- 辛酸羟基酰胺。产率：76％；MP：90℃；MS：298.2(M+H)+。
实施例38
2-(4-氟代-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-氟代-苯硫烷基)-辛酸乙酯。 用2-溴代辛酸乙酯(6.47g，24.7mmol)和4-氟代苯硫酚(3g，23.4mmol)作 原料。产量：6.31g(90％)；澄清油状物；MS：299(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-氟代-苯硫烷基)-辛酸乙酯(3.1g， 10mmol)作原料，分离得到2.89g(产率：100％)为无色半固体的2-(4-氟 代-苯硫烷基)-辛酸。MS：268.9(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-氟代-苯硫烷基)-辛酸(2.49g， 9.2mmol)作原料，分离得到2.72g为无色固体的2-(4-氟代-苯硫烷基)- 辛酸羟基酰胺。产率：99％；MP：58℃；MS：284(M-H)-。
实施例39
2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法制备2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)- 辛酸乙酯。用2-溴代辛酸乙酯(12.1g，48mmol)和1-甲基-2-巯基咪唑(5g， 43.8mmol)作原料。产量：12g(96％)；澄清油状物；MS：285(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸 乙酯(12g，42.2mmol)作原料，分离得到10.2g(产率：95％)为无色固体的 2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸。MP：95℃，MS：257.1 (M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸 (7.84g，30.6mmol)作原料，分离得到2.77g为无色固体的2-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。产率：33％；MP：125℃；MS：272.2 (M+H)+。
实施例40
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.0g， 20mmol)和2-溴代甲基萘(4.4g，20mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-3-萘-2-基-丙酸乙酯。产量：7.2g，91％；澄清油状物；MS：399 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙 酸乙酯(3.7g，9mmol)作原料，分离得到3.3g(96％)为无色油状物的2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酸。MS：369.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙 酸(2.2g，5.9mmol)作原料，分离得到820mg为淡棕色固体的N-羟基- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酰胺。产率：36％；mp：161-163℃； MS：385.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.32(d，J＝7.0Hz， 1H)，3.69(d，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，5.02(s，1H)，6.92-7.89(m， 11H)。
实施例41
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基丙酸羟基酰胺
于回流下，将4-甲氧基苄硫醇(7.0g，45mmol)、2-溴代丙酸乙酯 (8.2g，46mmol)和粉末状的烘箱干燥的碳酸钾(10g，72mmol)的150ml丙 酮混合液加热18小时。冷却该混合物，过滤，浓缩滤液。将残留物溶 于150ml二氯甲烷中，用水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发得 到12g(99％)产物；为无色液体；MS：255.1(M+H)。将该产物不经进 一步纯化使用。
向冰冷(5℃)的2-(4-甲氧基-苯基甲硫烷基)-丙酸乙酯(5.7g， 21mmol)的100ml二氯甲烷溶液中逐份加入间-氯代过苯甲酸(7.2g， 40mmol)，将该混合物搅拌1小时。用己烷(500ml)稀释该反应物，于 25℃搅拌30分钟，于室温搅拌。过滤该混合物，用饱和的亚硫酸氢 钠水溶液(200ml)处理有机层。用水洗涤含有产物的己烷溶液，干燥(硫 酸钠)并浓缩。产量5.5g(91％)；无色油状物；MS：287.1(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酸乙 酯(2g，7mmol)和苄基溴(1.3g，7.7mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯基 甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯。产量3.0g，100％；低熔点固体； MS：377(M+H)+。
通过将原料2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯 (3.5g，9.0mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中，制备2-(4- 甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸。根据实施例9所述方法处 理产生的反应混合物。产量930mg，31％；无色固体；mp：106-108℃ MS：347(M-H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3- 苯基-丙酸(2.7g，7.0mmol)，分离得到266mg为淡色固体的N-羟基-2-(4- 甲氧基-苯甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基丙酸羟基酰胺；产率：10％；mp：58- 59℃；MS：364.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.28(s， 3H)，2.84-2.88(d，1H)，3.75(s，3H)，3.81-3.86(d，1H)，4.59-4.63(d，1H)， 4.69-4.74(d，1H)，6.94-6.98(d，2H)，7.19(m，2H)，7.29-7.33(d，4H)，9.24 (s，1H)，10.88(s，1H)。
实施例42 5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)- 2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸酸乙酯。用α-(对-甲苯磺酰基)乙酸乙酯 (2.9g，10.9mmol)和4-溴代-2-甲基丁烯(3.42g，23mmol)作原料。产量： 4.6g；褐色油状物；MS：379.2(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法，制备5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)- 2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸。用5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯 -4-磺酰基-己-4-烯酸乙酯(4.5g，11mmol)、乙醇(15ml)和10N氢氧化钠 作原料。
根据实施例1所述方法，用5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯 -4-磺酰基)-己-4-烯酸(4.1g，11mmol)作原料，分离得到1.07g为无色固 体的5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸羟基酰 胺。产率：30％；mp 108-110℃；MS：366.2(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.49(s，6H)，1.62(s，6H)，2.41(s，3H)，2.53-2.63(m， 4H)，5.00-5.05(t，2H)，7.40-7.43(d，2H)，7.59-7.62(d，2H)，9.04(s，1H)， 10.80(s，1H)。
实施例43
2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-苯基-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰 基)-3-苯基-丙酸乙酯(由3-巯基-2-甲基呋喃制备)。用2-(2-甲基-呋喃- 3-基硫烷基)-丙酸乙酯(2.9g，11.9mmol)、苄基溴(2.22g，13mmol)和碳酸 钾(10g)的丙酮(75ml)溶液作原料。产率：99％；琥珀色油状物；MS： 337.1(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰 基)-3-苯基-丙酸。将原料2-(2-甲基-呋喃-3-基硫烷基)-丙酸乙酯(4.8g， 14.3mmol)溶于乙醇(25ml)和10N氢氧化钠(10ml)中制备。产量：3.7g (84％)，白色固体，MS：307.4(M-H)。
根据实施例1所述方法，用2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3- 苯基-丙酸(3.58g，12mmol)作原料，分离得到1.078g为橙色固体的2- 甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-苯基-丙酸羟基酰胺。产率：29％；mp： 68-70℃；MS：324(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.27(s， 3H)，2.81-2.86(d，1H)，3.33(s，3H)，3.61-3.66(d，1H)，6.66(s，1H)，7.19- 7.25(m，5H)，7.76(s，1H)，9.09(s，1H)，10.81(s，1H)
实施例44 2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙
酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰 基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。用2-(2-甲基-呋喃-3- 磺酰基)-丙酸乙酯(2.4g，9.8mmol)和1-[2-(4-氯代甲基苯氧基)-乙基]-哌 啶(2.96g，10.7mmol)作原料。产量：2.4g(92％)；琥珀色油状物；MS： 464.2(M+H)+。
根据实施例1所述通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰 基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。将原料2-甲基-2-(2-甲基- 呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(2.01g， 4.5mmol)溶于乙醇(20ml)和10N氢氧化钠(10ml)中制备。根据实施例9 所述方法处理产生的混合物。产量：2.03g，琥珀色结晶，mp 66-68℃； MS：434(M-H)。
根据实施例1所述方法，用2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.03g，6.0mmol)作原料，分离得到 1.36g为琥珀色固体的2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶- 1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。产率：32％；mp：115-117℃；MS： 451.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.15-1.22(m，2H)， 1.75(s，3H)，1.78(s，3H)，2.98-3.03(m，2H)，3.42-3.47(m，2H)，3.5(s， 3H)，6.65(s，1H)，6.87-6.90(d，2H)，7.12-7.17(d，2H)，10.35(s，1H)， 10.60(s，1H)，11.70(s，1H)。
实施例45 2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰
胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯。用2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯 (由2-巯基噻吩和2-溴代丙酸乙酯制备)(4.4g，17.7mmol)和1-[2-(4-氯 代甲基苯氧基)-乙基]-哌啶(5.3g，19.5mmol)作为原料；产率(96％)；半 固体；MS：466。
根据实施例9所述通用方法制备2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸。将原料2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苯基-2-磺酰基)-丙酸乙酯(9.8g，20mmol)溶于乙醇(20ml)和10N 氢氧化钠(20ml)中制备。根据实施例1所述方法处理产生的混合物。 产量：4.5g(49％)；白色固体，mp 170-172℃；MS：436.3(M-H)。
根据实施例1所述方法，用2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸(3.6g，8.0mmol)作原料，分离得到345mg为 无色固体的2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)- 丙酸羟基酰胺。产率：10％；mp：115-118℃；MS：451.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.29(s，3H)，1.66-1.78(m，6H)，2.81-2.86 (d，1H)，2.96-3.99(m，4H)，3.39-3.47(m，2H)，3.51-3.59(d，1H)，4.32(m， 2H)，6.72-6.74(d，1H)，6.87-6.96(d，2H)，7.01-7.20(m，3H)，7.31-7.33(m， 1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.83-7.84(m，1H)，8.07-8.08(dd，1H)，8.17(dd， 1H)，9.0(s，1H)，10.0(s，1H)，10.78(s，1H)。
实施例46
2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯基]丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶 基-乙氧基)-苯基]丙酸乙酯。用2-(辛烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯(5.0g， 18mmol)和1-[2-(4-氯代甲基苯氧基)-乙基]-哌啶(5.6g，19.7mmol)作原 料；产量：8.9g，96％；琥珀色油状物；MS：495。
根据实施例9所述通用方法制备2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶- 1-基-乙氧基)-苯基]丙酸。用2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)- 苯基]丙酸乙酯(8.9g，18mmol)、乙醇(25ml)和10N氢氧化钠(25ml)作原 料。产量：6.0g(72％)。
根据实施例1所述方法，用2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶基-乙 氧基)-苯基]丙酸(3.6g，7.7mmol)作原料，分离得到3.3g为褐色固体的 2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯基]丙酸羟基酰胺。产率： 89％；mp：69-70℃；MS：483.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)： δ.687(t，3H)，1.27-1.69(m，15H)，2.71-2.75(d，1H)，3.51(s，3H)，3.65- 3.69(d，1H)，6.86-6.89(d，2H)，7.08-7.11(d，2H)，9.16(s，1H)，10.70(s， 1H)。
实施例47 3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基 -1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸乙酯。用2-甲基-(1-甲基-1H-咪唑磺酰基)-丙 酸乙酯(用1-甲基-2-巯基咪唑和2-溴代丙酸乙酯制备)(3.0g，12.2mmol) 和4-氯代甲基联苯(2.97g，15mmol)作原料；产量：5.0g(99％)；低熔点 固体；MS 413(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法制备3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基- 1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸。用3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2- 磺酰基)-丙酸乙酯(5.0g，11.9mmol)、乙醇(15ml)和10N氢氧化钠(10ml) 作原料。产量：2.8g(61％)，棕色固体mp 119-122℃；MS：385.2 (M+H)+。
根据实施例1所述方法，用3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪 唑-2-磺酰基)-丙酸(2.8g，7.0mmol)作原料，分离得到112mg为褐色固 体的3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸羟基酰 胺。产率：4％；mp：112℃；MS：339.0(M+H)+。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ0.911(s，3H)，3.3(s，3H)，3.5(d，1H)，4.2(d，1H)，6.8(d， 1H)，6.9(d，1H)，7.18-7.66(m，5H)，7.30-7.33(d，2H)，7.55-7.58(d， 2H)。
实施例48
2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰 基)-丙酸乙酯。用2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯(3.0g，12mmol)和苄基溴 (2.48g，15mmol)作原料；产量：5.2g(％)；褐色油状物；MS：339.1 (M+H)。
根据实施例9所述通用方法制备2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰 基)-丙酸。用2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯(5.0g， 15mmol)、乙醇(30ml)和10N氢氧化钠(10ml)作原料。产量：5.6g；MS： 310.0(M+H)。
根据实施例1所述方法，用2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙 酸(5.0g，16mmol)作原料，分离得到1.8g为无色固体的2-甲基-3-苯基- 2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺。产率：40％；mp：116-117℃；MS： 325.9(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.29(s，3H)，3.33(d， 1H)，3.69(d，1H)，7.18-7.30(m，5H)，7.74(m，1H)，8.22(m，1H)，9.13(s， 1H)，10.80(s，1H)。
实施例49
2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷- 1-磺酰基]-丙酸乙酯。用2-[8-(1-乙氧基羰基-乙硫烷基)-辛基硫烷基]- 丙酸乙酯(10.2g，26mmol)和过一硫酸钠(Sodium peroxymonopersulfate)(64g，104mmol)作原料；产量：9.87g(86％)；无 色液体；MS：442.9(M+H)+。
根据实施例1所述通用方法制备2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1- 磺酰基]-丙酸。用2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸乙酯 (3.0g，6.8mmol)、乙醇(15ml)和10N氢氧化钠(15ml)作原料。产量：2.7g (98％)，白色固体mp 99-102℃；MS：387(M+NH3)+。
根据实施例1所述方法，用2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰 基]-丙酸(2.5g，6.5mmol)作原料，分离得到641mg为琥珀色油状物的 2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸羟基酰胺。产率：23％； MS：434.0(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.27-3.23(m， 22H)，3.33(m，2H)，8.9(s，1H)，9.28(s，1H)。
实施例50 2-(4-溴代-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟
基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-溴代-苯磺酰基)-2-甲基- 3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。用α-(4-溴代-苯磺酰基)乙 酸乙酯(5.0g，16mmol)和1-[2-(4-氯代甲基苯氧基)-乙基]-哌啶(4.97g， 16mmol)作原料；产量：6.1g，71％；褐色油状物；MS：541.1(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法制备制备2-(4-溴代-苯磺酰基)-2-甲基 -3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。用2-(4-溴代-苯磺酰基)-2-甲基 -3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(6.5g，20mmol)、乙醇(30ml) 和10N氢氧化钠(15ml)作原料。产量：6.3g(100％)，黄色固体mp 125- 127℃；MS 512.5(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-溴代-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(6.1g，612mmol)作原料，分离得到1.07g 为淡黄色固体的2-(4-溴代-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。产率：17％；MS：525.4(M+H)+。
实施例51
3-(4-溴代-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(3.0g， 11mmol)和4-溴代苄基溴(3.0g，12mmol)作原料，制备3-(4-溴代-苯 基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯。产量：4.67g，96％；无色油状物； MS：441(M+H)+。
通过将原料3-(4-溴代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸 乙酯(4.0g，9.0mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中，制备 3-(4-溴代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。根据实施例9所 述方法处理产生的反应混合物。产量：3.0g，78％，低熔点固体；MS：413 (M+H)+。
根据实施例1所述方法，用3-(4-溴代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-甲基-丙酸(2.7g，6.5mmol)作原料，分离得到2.26g为淡色固体的 3-(4-溴代-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。产率： 81％；mp：86-88℃；MS：429.8(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.42(s，3H)，1.77(bs，1H)，3.26(d，J＝7.0Hz，1H)，3.68(d，J＝7.0Hz， 1H)，3.85(s，3H)，7.01-7.76(m，8H)，9.71-9.88(bs，1H)。
实施例52
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺
根据实施例9所述通用方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (5.4g，20mmol)和2-溴代甲基萘(4.4g，20mmol)作原料，制备2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酸乙酯。产量：8.0g，97％；无色结 晶；mp：182-184℃；MS：413(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘- 2-基-丙酸乙酯(4.6g，11mmol)作原料，分离得到为无色结晶的2-(4-甲 氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酸。mp 144-146℃；MS：384.9 (M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘- 2-基-丙酸(2.4g，6.2mmol)作原料，分离得到1.6g为淡色固体的N-羟基 -2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺。产率：64％；mp： 185-187℃；MS：400.2(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.56(s， 3H)，3.28(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81(d，J＝8Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.88 (bs，1H)，7.02-7.92(m，11H)。
实施例53
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酰胺
根据实施例1所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基 -丁酸乙酯。用2-溴代-3-甲基丁酸乙酯(20.9g，100mmol)和4-甲氧基苯 硫酚(14.0g，100mmol)作原料，分离得到30g 2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3- 甲基-丁酸乙酯。产率99％；淡黄色油状物；MS：269(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法进行氧化，用2-(4-甲氧基-苯硫烷 基)-3-甲基-丁酸乙酯(2.68g，10mmol)作原料，分离得到3g为无色固体 的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基丁酸乙酯。产率99％；mp 53℃；MS： 273(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸乙 酯(3g，10mmol)作原料，分离得到2.7g(96％)为无色固体的2-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-3-甲基丁酸。Mp 96℃；MS：273(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸 (2.0g，7.34mmol)作原料，分离得到590mg为无色固体的N-羟基-2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酰胺。Mp 220℃；产率：28％；MS：288 (M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.88(d，J＝6.7Hz，3H)， 1.07(d，J＝6.7Hz，3H)，2.09-2.20(bs，1H)，3.53(d，J＝9，1H)，7.12-7.17 (m，2H)，7.74-7.79(m，2H)。
实施例54
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3.0g， 11.6mmol)和1，4-二溴代丁烷(2.4g，7.6mmol)作原料，制备1-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯。产量：2.4g，78％；无色固体，mp 86-88℃； MS：313(M+H)+。
通过将原料1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯(2.2g， 7.0mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中制备1-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-环戊烷甲酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应混合物。 产量：1.66g，83％；无色固体，mp 112-115℃；MS：285(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 (442mg，1.5mmol)作原料，分离得到410mg为无色固体的1-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-环戊烷基甲酸羟基酰胺。mp 89-91℃；产率88％；MS：300 (M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65-1.82(m，4H)，2.17-2.42(m， 4H)，3.87(s，3H)，7.0(d，J＝8Hz，2H)，7.7(bs，1H)，7.72(d，J＝8Hz， 2H)，9.73(bs，1H)。
实施例55
3-(2-溴代-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(2.0g， 7.3mmol)和2-溴代苄基溴(2.0g，8mmol)作原料，制备3-(2-溴代-苯基)- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量：3.1g，87％；无色油状物， MS：441(M+H)+。
通过将原料3-(2-溴代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸 乙酯(3.0g，68mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中制备3-(2- 溴代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。根据实施例9所述方 法处理产生的反应混合物。产量：1.7g，63％；蜡状固体；MS：414 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用3-(2-溴代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-甲基-丙酸(470mg，1.1mmol)作原料，分离得到380mg为无色固 体的3-(2-溴代-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。 mp 93-96℃；产率77％；MS：429(M+H)+。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1.3(s，3H)，3.32(d，J＝7.0Hz，1H)，3.69(d，J＝7.0Hz，1H)， 3.82(s，3H)，6.92-7.89(m，8H)。
实施例56
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(3.0g， 11mmol)和肉桂酰溴(2.1g，11mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸乙酯。产量：3.51g，82％；无色油状物，MS： 389(M+H)+。
通过将原料2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸乙酯 (3.0g，11mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中制备2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸。根据实施例9所述方法处理产 生的反应混合物。产量：1.9g，68％；黄色油状物；MS：361(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基 -戊-4-烯酸(440mg，1.2mmol)作原料，分离得到420mg为无色固体的 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸羟基酰胺。mp 162- 164℃；产率92％；MS：376(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.41(s，3H)，3.0-3.16(m，1H)，3.30(d，J＝11Hz，2H)，3.92(s，3H)，5.9- 6.1(m，1H)，6.53(d，J＝11Hz，1H)，7.1-7.72(m，9H)，9.12(bs，1H)。
实施例57
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4.0g， 15.8mmol)和3-溴代丙基苯(6.4g，32mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸乙酯。产量：3.7g，47％；无色油 状物，MS：495(M+H)+。
通过将原料2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸 乙酯(2.0g，4mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中制备2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸。根据实施例9所述方 法处理产生的反应混合物。产量：1.18g，63％；蜡状固体；MS：449.2 (M+H-H2O)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3- 苯基-丙基)-戊酸(600mg，1.2mmol)作原料，分离得到420mg为无色固 体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸羟基酰胺。 Mp 118-120℃；产率68％；MS：482(M+H)+。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1.52-1.68(m，2H)，1.74-1.92(m，2H)，1.98-2.20(m，4H)，2.58- 2.72(m，4H)，3.86(s，3H)，6.93(d，J＝11Hz，2H)，7.02-7.63(m，10H)， 7.81(d，J＝11Hz，2H)。
实施例58
2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3.0g， 11.6mmol)和烯丙基溴(4ml，过量)作原料，制备2-烯丙基-2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-戊-4-烯酸乙酯。产量：3.6g，92％；黄色油状物，MS：338 (M+H)+。
通过将原料2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸乙酯 (2.2g，6.5mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中制备2-烯丙基 -2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸。根据实施例9所述方法处理产生 的反应混合物。产量：1.76g，87％；微黄色油状物；MS：311(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊- 4-烯酸(1.5g，4.8mmol)作原料，分离得到1.5g为无色固体的2-烯丙基- 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸羟基酰胺。Mp 114-116℃；产率 99％；MS：326(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.62(s，1H)， 2.70-2.80(m，4H)，3.9(s，3H)，5.16-5.27(m，4H)，5.81-5.94(m，2H)，7.12 (d，J＝8Hz，2H)。
实施例59
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙基-戊酸羟基酰胺
将2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸羟基酰胺(326mg， 1.0mmol)(实施例26)溶于甲醇(50ml)中，于室温、49psi压力下经10％ Pd/C(100mg)催化氢化4小时。然后过滤该反应混合物，去除甲醇。 使产生的固体从甲醇中结晶。产量：250mg，75％；MS：330(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，J＝4.0Hz，6H)，1.27-1.59(m，4H)， 1.78-2.02(m，4H)，3.86(s，3H)，6.04(bs，1H)，6.97(d，J＝9Hz，2H)，7.76 (d，J＝9Hz，2H)。
实施例60
2-苄基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(1.0g， 3.8mmol)和苄基溴(4ml，过量)作原料，制备得到2-苄基-2-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-3-苯基-乙酸乙酯。产量：1.2g，72％；黄色油状物，MS：439 (M+H)+。
通过将原料2-苄基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(1.0g， 2.2mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中制备2-苄基-2-(4-甲 氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应 混合物。产量：580mg，62％；蜡状固体；MS：409(M-H)-。
根据实施例1所述方法，用2-苄基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基 -丙酸(410mg，1mmol)作原料，分离得到225mg为蜡状固体的2-苄基- N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺。产率52％；MS：426 (M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.25(d，J＝14Hz，2H)，3.52(d， J＝14Hz，2H)，3.9(s，3H)，6.93(d，J＝8Hz，2H)，7.02-7.26(m，9H)， 7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝4Hz，1H)，9.58(bs，1H)。
实施例61
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺
向搅拌的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)丙酸乙酯(2.7g，10mmol)、3-吡 啶甲基氯盐酸盐(3.2g，20mmol)和三乙基苄基氯化铵(1g)的二氯甲烷 (400ml)溶液中加入10N氢氧化钠(30ml)。于室温下将该反应物持续48 小时。然后分离有机层，用水充分洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩。 获得的粗品产物经硅胶柱层析纯化。用50％乙酸乙酯：己烷洗脱层析 柱。分离得到为棕色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3- 基-丙酸乙酯。产量3.0g，82％；棕色油状物；MS：364(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶 -3-基-丙酸乙酯(2.5g，6.8mmol)作原料，分离得到1.8g(79％)为无色固 体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸。mp 58℃；MS： 336(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶 -3-基-丙酸(410mg，1mmol)作原料，分离得到225mg为无色固体的N- 羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺。产率52％； mp 98℃；MS：351(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)， 3.1(d，J＝9.0，1H)，3.65(d，J＝9.1，1H)，3.9(s，3H)，7-8.5(m，8H)。
实施例62
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(7.5g， 29mmol)和1-溴代辛烷(6.7g，35mmol)作原料，分离得到8g单辛基化的 化合物2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-癸酸乙酯。产量：8.0g，74％；MS：370 (M+H)+。
根据实施例29所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-癸酸乙酯 (8.0g，21.6mmol)和3-吡啶甲基氯盐酸盐(4.1g，25mmol)作原料，制备 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸乙酯。产量：6.5g，68％； 棕色油状物；MS：462(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-癸酸乙酯(5.0g，11mmol)作原料，分离到4.5g(91％)为无色固体的 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸。Mp 159℃；MS：434 (M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-癸酸(2.5g，5.7mmol)作原料，分离得到1.4g为无色固体的2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸羟基酰胺。产率50％；mp 62℃； MS：448(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(t，6.9Hz，3H)， 1.25-2.17(m，14H)，3.3(d，J＝14Hz，1H)，3.5(d，J＝14Hz，1H)，3.9(s， 3H)，6.8-8.6(m，8H)。
实施例63 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6.0g， 23mmol)和异戊二烯溴(3.0g，20mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-5-甲基-己-4-烯酸乙酯。产量：6.52g，86％；无色油状物；MS：327 (M+H)+。
根据实施例29所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己-4- 烯酸乙酯(4.0g，12.2mmol)和3-吡啶甲基氯盐酸盐(2.1g，13mmol)作原 料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸乙 酯。产量：4.14g，81％；棕色油状物；MS：418(M+H)+。
通过将原料2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4- 烯酸乙酯(4.0g，9.5mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中，制 备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸。根据实 施例9所述方法处理产生的反应混合物。产量：3.2g，87％；象牙色固体； mp 117-119；MS：390(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶 -3-基甲基-己-4-烯酸(2.1g，5.4mmol)作原料，分离得到1.82g为无色固 体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸羟基酰 胺。产率82％；mp 89-92℃；MS：405(M+H)+。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ1.63(s，3H)，1.76(s，3H)，2.62-2.78(m，2H)，3.3(d，J＝4.0Hz， 1H)，3.63(d，J＝4.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，5.26(m，1H)，7.12-7.88(m， 6H)，8.27-8.33(m，2H)。
实施例64
2-苄基-4-二丙氨基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酰胺
根据实施例29所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸 乙酯(实施例9)(3.0g，8.5mmol)和2-二异丙氨基乙基氯盐酸盐(4.0g， 20mmol)作原料，制备2-苄基-4-二异丙氨基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁 酸乙酯。产量：3.2g，79％；象牙色固体；mp 89-91℃；MS：476.4 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-苄基-4-二异丙氨基-2-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-丁酸乙酯(3.53g，7.5mmol)作原料，分离得到2.8g(86％)为无色 结晶的2-苄基-4-二异丙氨基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸。Mp 136- 138；MS：448.5(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-苄基-4-二异丙氨基-2-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-丁酸(1.85g，4.1mmol)作原料，分离得到1.3g为低熔点蜡样固 体的2-苄基-4-二异丙氨基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酰胺。产 率68％；MS：463.3(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J ＝11Hz，6H)，1.16(d，J＝11Hz，6H)，1.92(m，2H)，2.46(m，2H)，2.71 (m，2H)，3.18(m，1H)，3.48(m，1H)，3.86(s，3H)，6.98(d，J＝8Hz，2H)， 7.18-7.22(m，5H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.12(s，1H)。
实施例65 3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-乙酸乙酯 (4.0g，15mmol)和1-溴代甲基环己烷(2.7g，15mmol)作原料，制备3-环 己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯。产量：5.0g，94％；无色油状物； MS：355(M+H)+。
根据实施例29所述方法，用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙 酸乙酯(1.5g，4.2mmol)和3-吡啶甲基氯(1.0g，6mmol)作原料，制备3- 环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酸乙酯。产量：1.0g， 38％；无色油状物；MS：446(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2- 吡啶-3-基甲基-丙酸乙酯(1.3g，2.9mmol)作原料，分离得到1.0g(83％) 为无色结晶的3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙 酸。Mp 92℃；MS：417.5(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2- 吡啶-3-基甲基-丙酸(1.0g，2.4mmol)作原料，分离得到80mg为无色盐 酸盐的3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酰 胺。产率71％；mp 57-60℃；MS：433(M+H)+。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ0.8-2.08(m，13H)，3.3(d，J＝14Hz，1H)，3.7(d，J＝14Hz， 1H)，3.9(s，3H)，7.0-8.5(m，8H)。
实施例66
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.0g， 20mmol)和1-溴代-2-甲基丙烷(2.6g，20mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-4-甲基-戊酸乙酯。产量：6.0g，95％；无色油状物；MS：315 (M+H)+。
根据实施例29所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-戊酸 乙酯(3.1g，10mmol)和3-吡啶甲基氯盐酸盐(1.8g，11mmol)作原料，制备 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸乙酯。产量：3.0g， 75％；无色油状物；MS：406(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶 -3-基甲基-戊酸乙酯(1.2g，2.9mmol)作原料，分离得到1.0g(91％)为无 色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸。Mp 188-186℃；MS：378(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶 -3-基甲基-戊酸(800mg，2.1mmol)作原料，分离得到180mg为无色固体 的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸羟基酰胺。产 率21％；mp 78℃；MS：393.4(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.65(d，6.3Hz，3H)，0.89(d，J＝6.2，3H)，1.7(m，1H)，2.06(m，2H)，3.85 (s，3H)，6.8-8.5(m，10H)。
实施例67
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酰胺
根据实施例29所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (5.2g，20mmol)和7-溴代甲基喹啉(4.4g，20mmol)作原料，制备2-(4-甲 氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酸乙酯。产量：4.5g，54％；淡黄 色固体；mp 86℃；MS：414(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉 -6-基-丙酸乙酯(3.0g，7.2mmol)作原料，分离得到2.5g(90％)为无色结 晶的2-(甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酸。mp 106-108℃； MS：386.4(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉 -6-基-丙酸(2.0g，5.2mmol)作原料，分离得到1.2g为无色固体的N-羟基 -2-(甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酰胺。产率57％；mp 206 ℃；MS：401.4(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，3.19 (m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，7.1-8.95(m，12H)。
实施例68
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.5g， 10mmol)和1-溴代-4-苯氧基丁烷(2.2，10mmol)作原料，制备2-(4-甲氧 基-苯磺酰基)-6-苯氧基-己酸乙酯。产量：3.8g，93％；无色油状物；MS： 407(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-己酸 乙酯(3.1g，10mmol)和3-吡啶甲基氯(1.8g，11mmol)作原料，制备2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸乙酯。产量：3.5g， 71％；无色油状物；MS：498(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2- 吡啶-3-基甲基-己酸乙酯(3.0g，6.0mmol)作原料，分离得到2.8g(产率： 定量)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基- 己酸。Mp 148-151℃；MS：470.5(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2- 吡啶-3-基甲基-己酸(2.0g，4.3mmol)作原料，分离得到1.5g为无色固体 的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺。 产率72％；mp 68℃；MS：485.5(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ1.5-2.5(m，8H)，3.4(bs，2H)，3.8(s，3H)，6.8-8.7(m，13H)。
实施例69
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (10.0g，39mmol)和1-溴代-3-甲基丁烷(6.0g，40mmol)作原料，制备2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-5-己酸乙酯。产量：8.5g，62％；无色油状物；MS：329 (M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己酸乙 酯(6.0g，18mmol)和吡啶甲基氯盐酸盐(4.1g，25mmol)作原料，制备2- (4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸乙酯。产量：4.5g， 60％；棕色油状物；MS：420(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶 -3-基甲基-己酸乙酯(3.0g，7.1mmol)作原料，分离得到2.6g(92％)2-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸。Mp 173℃；MS： 392(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶 -3-基甲基-己酸(1.0g，2.5mmol)作原料，分离得到800mg为无色固体的 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺；通过将 氯化氢气体通入所述羟基酰胺的甲醇溶液中制备盐酸盐。产率72％； mp 62℃(盐酸盐)；MS：408(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.76(m，6H)，1.2-2.0(m，5H)，3.5(bq，2H)，7.1-8.8(m，8H)，11.1(bs， 1H)。
实施例70
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺
根据实施例1所述通用方法制备(4-甲氧基-苯硫烷基)-乙酸叔丁 酯。用相应的1-溴代叔丁基乙酸酯(1-bromo tert-butyl acetate)(5.3g， 27mmol)和4-甲氧基苯硫酚(3.7g，27mmol)作原料，分离得到6.4g产 物。产率98％；淡黄色油状物；MS：255(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁 酯。用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-乙酸叔丁酯(5.0g，20mmol)和3-氯代过苯 甲酸57％(12.0g，40mmol)作原料，分离得到5.3g产物。产率92％；蜡 状固体；MS：287.1(M+H)+。
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙 酸叔丁酯。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)乙酸叔丁酯(20.0g，70.0mmol)和3- 吡啶甲基氯(7.28g，44.4mmol)作原料，经硅胶层析分离得到10.5g产 物。产率：63％；白色固体；mp 93-94℃；MS：378.0(M+H)+。
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-己酸叔丁酯。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙酸叔丁酯 (2.0g，5.3mmol)和正丁基溴(0.73g，5.3mmol)作原料，分离得到1.20g产 物。产率：52％；微黄色胶状物；MS：434.3(M+H)+。
于室温下，将2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸叔丁 酯(1.1g，2.5mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)混合液搅拌约2小时。然 后蒸发溶剂，将2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸经硅胶层 析纯化(30％甲醇/二氯甲烷)。产量0.90g，94％；白色固体；mp 70℃；MS： 376.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-己酸羟基酰胺。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己 酸(0.31g，0.81mmol)和羟胺盐酸盐(0.70g，10mmol)作原料，分离得到 0.13g产物。产率37％；淡黄色固体；mp 65℃；MS：392.9(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.80(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.25(m，2H)， 1.25-1.50(m，2H)，1.70-2.00(m，2H)，3.53(d，J＝14.4Hz，1H)，3.62(d，J ＝14.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71(d，J＝8.9Hz， 2H)，7.90-8.00(m，1H)，8.40-8.45(m，1H)，8.70-8.85(m，2H)，11.0(brs， 1H)；IR(KBr，cm-1)：3064m，2958s，2871m，1671m。
实施例71
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法制备目标化合物。用2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-乙酸叔丁酯(2.86g，10mmol)和1-溴代-2-辛炔(3.80g，20mmol)为原 料，分离得到4.4g产物。产率100％；微黄色胶状物；MS：446.9 (M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔 基-癸4-炔酸。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸4-炔酸叔丁酯 (4.40g，10.0mmol)作原料，分离得到2.0g产物。产率49％；白色固体； mp 61℃；MS：345.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基 -癸-4-炔酸羟基酰胺。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔酸 (0.36g，0.81mmol)和羟胺盐酸盐(0.70g，10mmol)作原料，分离得到 0.25g产物。产率62％；白色固体；mp 83-84℃；462.0(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.82-0.90(m，6H)，1.15-1.45(m，12H)， 1.90-2.05(m，4H)，2.86(brd，J＝17.0Hz，2H)，3.00(brd，J＝17.0Hz， 2H)，3.87(s，3H)，7.15(d，J＝10.0Hz，1H)，7.71(d，J＝10.0Hz，1H)， 9.20(brs，1H)，10.90(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3344s，3208m，2930m， 2870m，1677s，1592s；
C25H35NO5S分析计算值：C，65.05；H，7.64；N，3.03。
实测值：C，65.26；H，7.68；N，2.90。
实施例72
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基- 己-4-炔酸叔丁酯。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(2.86g， 10mmol)和1-溴代-2-丁炔(2.68g，20mmol)为原料，分离得到3.50g产 物。产率90％；白色固体；mp 85-87℃；MS：391.0(M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔 基-己-4-炔酸。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸叔丁酯 (3.0g，7.7mmol)作原料，分离得到2.5g产物。产率97％；白色固体； mp 141-143℃；MS：333.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基 -己-4-炔酸羟基酰胺。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸 (0.27g，0.81mmol)和羟胺盐酸盐(0.70g，10mmol)作原料，分离得到 0.23g产物。产率89％；白色固体；mp 135-137℃；MS：349.9 (M+H)+1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.67(s，6H)，2.70-3.10(m， 4H)，3.88(s，3H)，7.15(d，J＝10.0Hz，2H)，7.71(d，J＝10.0Hz，2H)， 9.20(brs，1H)，10.90(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3301s，3161m，2922m， 1640m，1595s，1500m。
实施例73
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基- 戊-4-炔酸叔丁酯。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(2.0g，7.0mmol) 和炔丙基溴(1.77g，15mmol)为原料，分离得到1.90g产物。产率75％；白 色固体；mp 113-115℃；MS：362.1(M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔 基-戊-4-炔酸。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸叔丁酯 (1.70g，4.7mmol)作原料，分离得到1.30g产物。产率90％；白色固体； mp 156℃；MS：305.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基 -戊-4-炔酸羟基酰胺。用(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸 (0.25g，0.81mmol)和羟胺盐酸盐(0.70g，10mmol)作原料，分离得到 0.22g产物。产率85％；白色固体；mp 156℃；321.9(M+H)+。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ2.00-2.13(m，2H)，3.00-3.30(m，4H)，3.90(s， 3H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，8.76(brs，1H)， 10.65(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3392s，3293s，3271m，2955m，1650s， 1594s；
C15H15NO5S分析计算值：C，56.07；H，4.70；N，4.36。
实测值：C，55.65；H，4.67；N，4.10。
实施例74
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例38所述方法制备目标化合物。用2-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(2.20g，5.8mmol)和1-溴代-2-辛炔(1.14g， 6mmol)作原料，分离得到2.60g产物。产率92％；微黄色胶状物；MS： 486.0(M+H)+。
于室温下，将2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸 叔丁酯(2.60g，5.35mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)混合液搅拌约2小 时(参照实施例70)。然后蒸发溶剂，将2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶 -3-基甲基-癸-4-炔酸经硅胶层析纯化(约30％甲醇/二氯甲烷)。产量： 2.0g，87％；白色固体；mp 146℃；MS：428.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-癸-4-炔酸(0.71g，1.62mmol)和羟胺盐酸盐(1.39g，20mmol)作原料， 分离得到0.48g产物。产率67％；灰白色固体；mp 65℃；MS：445.0 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.84(t，J＝6.8Hz，3H)， 1.10-1.40(m，6H)，1.85-2.00(m，2H)，2.79(d，J＝17.9Hz，1H)，2.90(d，J ＝17.9Hz，1H)，3.50(d，J＝13.7Hz，1H)，3.74(d，J＝13.7Hz，1H)，3.89 (s，3H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85-7.89(m， 1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.70-8.80(m，2H)，11.0(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)： 3157m，3095m，2954s，2932s，2858m，1671m，1593s；
C23H28N2O5S·HCl·0.9H2O分析计算值：C，55.56；H，6.24；N， 5.63。
实测值：C，55.84；H，6.19；N，5.59。
实施例75
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例38所述方法制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基 甲基-戊-4-炔酸叔丁酯。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙酸叔丁 酯(3.77g，10mmol)和炔丙基溴(1.74g，13mmol)作原料，分离得到2.50g 产物。产率60％；微黄色固体；mp 132-133℃；MS：416.0(M+H)+。
根据实施例70所述方法制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基 甲基-戊-4-炔酸。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4-炔酸 叔丁酯(2.0g，4.8mmol)作原料，分离得到1.2g产物。产率69％；白色 固体；mp 119-121℃；MS：358.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3- 基甲基-戊-4-炔酸羟基酰胺。用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-戊-4-炔酸(0.29g，0.81mmol)和羟胺盐酸盐(0.70m，10mmol)作原料， 分离得到0.065g产物。产率25％；灰白色固体；mp 70℃；MS：375.0 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.19(brs，1H)，2.90-3.00(m， 2H)，3.55(d，J＝13.8Hz，1H)，3.67(d，J＝13.8Hz，1H)，3.89(s，3H)， 7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80-7.89(m，1H)， 8.35-8.40(m，1H)，8.70-8.80(m，2H)，11.1(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)： 3168m，3095s，1670m，1593s。
实施例76
2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例1所述方法制备2-(4-氟代-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯。用 4-氟代苯硫酚(30.0g，230mmol)和溴代乙酸叔丁酯(45.67g，230mmol)为 原料，分离得到53.4g产物。产率100％；淡黄色油状物；MS：243.1 (M+H)+。
根据实施例9所述通用方法制备2-(4-氟代-苯磺酰基)-乙酸叔丁 酯。用2-(4-氟代-苯硫烷基)-乙酸叔丁酯(48.4g，200mmol)和3-氯代过苯 甲酸(121.3g(57％)，400mmol)作原料，分离得到48.0g产物。产率88％； 淡黄色油状物；MS：275.1(M+H)+。
根据实施例70所述方法制备目标化合物。用2-(4-氟代-苯磺酰 基)-3-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(1.83g，5.0mmol)和1-溴代-2-丁炔(0.67g， 5.0mmol)作原料，分离得到2.18g产物。产率100％；微黄色胶状物；MS： 419.2(M+H)+。
根据实施例38所述方法制备2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-己-4-炔酸。用2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔酸叔丁 酯(2.1g，5.0mmol)作原料，分离得到1.20g产物。产率67％；灰白色固 体；mp 150℃；MS：360.2(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-己-4-炔酸羟基酰胺。用2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4- 炔酸(0.29g，0.81mmol)和羟胺盐酸盐(0.70g，10mmol)作原料，分离得到 0.15g产物。产率45％；白色固体；mp 190℃；MS：377.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.60(s，3H)，2.70-3.00(m，2H)，3.53(d，J ＝13.8Hz，1H)，3.74(d，J＝13.8Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.80-7.95 (m，3H)，8.35-8.40(m，1H)，8.74-8.79(m，2H)，11.1(brs，1H)；IR(KBr， cm-1)：3154m，3105s，3068s，2875m，1696s，1630w，1590s。
C18H17FN2O4S·HCl·0.5H2O分析计算值：C，51.24；H，4.54；N， 6.64。
实测值：C，51.21；H，4.35；N，6.46。
实施例77
2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法制备目标化合物。用2-(4-氟代-苯磺酰 基)-3-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(1.83g，5.0mmol)和1-溴代-2-辛炔(0.95g， 5.0mmol)作原料，分离得到1.80g产物。产率56％；微黄色胶状物；MS： 474.3(M+H)+。
根据实施例70所述方法制备2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-癸-4-炔酸。用2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸叔丁 酯(1.80g，3.8mmol)作原料，分离得到1.40g产物。产率88％；灰白色固 体；mp 123-124℃；MS：416.3(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲 基-癸-4-炔酸羟基酰胺。用2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4- 炔酸(0.67g，1.62mmol)和羟胺盐酸盐(1.39g，20mmol)作原料，分离得到 0.22g产物。产率29％；白色固体；mp 180-182℃；MS：433.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(m，6H)， 1.90-2.05(m，2H)，2.75(d，J＝19.9Hz，1H)，2.94(d，J＝19.9Hz，1H)， 3.54(d，J＝13.7Hz，1H)，3.75(d，J＝13.7Hz，1H)，7.40-7.60(m，2H)， 7.70-8.00(m，3H)，8.30-8.40(m，1H)，8.70-8.80(m，2H)，11.1(brs，1H)； IR(KBr，cm-1)：3154m，3105s，3067m，2957s，2933s，2873m，1690s， 1631m。
C22H25FN2O4S·HCl分析计算值：C，56.34；H，5.59；N，5.97。
实测值：C，56.18；H，5.54；N，5.76。
实施例78
2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法制备2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己- 4-炔酸叔丁酯。用2-(4-氟代-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(4.87g，20mmol)和 1-溴代-2-丁炔(5.36g，40mmol)作原料，分离得到6.0g产物。产率77％； 白色固体；mp 85℃；MS：379.1(M+H)+。
根据实施例70所述方法制备2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己 -4-炔酸。用2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸叔丁酯(3.50g， 8.47mmol)作原料，分离得到2.35g产物。产率79％；白色固体；mp 129-131℃；MS：642.8(2M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基- 己-4-炔酸羟基酰胺。用2-(4-氟代-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸 (0.26g，0.81mmol)和羟胺盐酸盐(0.70g，10mmol)作原料，分离得到 0.21g产物。产率77％；白色固体；mp 161-163℃；MS：338.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.67(s，6H)，2.80-3.10(m，4H)，7.51(dd，J ＝9.0，9.0Hz，2H)，7.87(m，2H)，9.26(brs，1H)，10.95(brs，1H)；IR(KBr， cm-1)：3336s，3245m，1681s，1589m，1493m。
C16H16FNO4S分析计算值：C，56.96；H，4.78；N，4.15。
实测值：C，56.59；H，4.75；N，4.04。
实施例79 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸羟基酰
胺
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.0g， 20mmol)和异戊二烯基溴(6.0g，40mmol)作原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺 酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸乙酯。产量7.0g，88％；无 色油状物；MS：395(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3- 甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸乙酯(3.5g，9mmol)作原料，分离得到3.3g (97％)为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2- 烯基)-己-4-烯酸。MS：365(M-H)-。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3- 甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸(2.6g，7.0mmol)作原料，分离得到1.36g为 无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4- 烯酸羟基酰胺。产率67％；mp 93-96℃；MS：383(M+H)+；1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ1.68(s，6H)，1.73(s，6H)，2.72(m，4H)，3.82(s，3H)， 5.12(m，2H)，6.92(d，J＝8Hz，2H)，7.33(bs，1H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)， 9.71(bs，1H)。
实施例80
2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-庚酸羟基酰胺
根据实施例1所述通用方法，用2-溴代庚酸乙酯(11g，47mmol)和 4-甲氧基苯硫酚(6g，42.8mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)- 庚酸乙酯(13.8g，98％)，为黄色油状物。 MS：297.2(M+H)+。
通过将2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-庚酸乙酯(4g，13.5mmol)溶于甲醇 (300ml)和10N氢氧化钠(25ml)中，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-庚酸。 根据实施例1所述方法处理产生的反应混合物。产量3g(83％)。黄色 油状物。MS：267.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-庚酸(2.49g， 9.32mmol)作原料，分离得到1.83g为灰白色固体的2-(4-甲氧基-苯硫 烷基)-庚酸羟基酰胺。Mp 90-95℃；产率70％；MS：284.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.826(t，J＝6.9Hz，3H)，1.135-1.76(m， 8H)，3.35(m，1H)，3.82(s，3H)，6.91-7.49(m，4H)。
实施例81
(49A)2R*-(4-甲氧基-苯基-S*-亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺
和
(49B)2S*-(4-甲氧基-苯基-R*-亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺
根据实施例5所述方法，用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-庚酸羟基酰胺 (1.69g，6mmol)为原料，经硅胶柱分离(用75％乙酸乙酯∶己烷洗脱)得到 两个非对映体2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺。分离得到为白 色粉末的极性较小的异构体，2R*-(4-甲氧基-苯基-S*-亚磺酰基)-庚酸 羟基酰胺。产量：390mg(22％)；mp 115℃；MS：300.0(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ0.828(t，J＝6.2Hz，3H)，1.18-1.23(m，6H)， 1.73-1.99(m，2H)，3.11-3.15(m，1H)，3.82(s，3H)，7.09-7.61(m，4H)。分 离得到为灰色固体的极性较大的异构体，2S*-(4-甲氧基-苯基-R*-亚磺 酰基)-庚酸羟基酰胺。产量：200mg(11％)；mp 112℃；MS：300.0 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.754(t，J＝6.9Hz，3H)， 1.014-1.121(m，6H)，1.58-1.89(m，2H)，3.10-3.15(m，1H)，3.834(s，3H)， 7.13-7.65(m，4H)。
实施例82 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-丙酸
羟基酰胺盐酸盐
根据实施例12所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯 (4.0g，15mmol)和4-(吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯盐酸盐(2.9g，10mmol)作 原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)- 苯基]-丙酸乙酯。产量4.8g，98％；棕色油状物；MS：492(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2- 吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.0g，8.1mmol)作原料，分离得到 3.2g(84％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉- 1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 171℃；MS：464(M+H)+。
根据实施例1所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2- 吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(4.0g，8.6mmol)作原料，分离得到2.5g 为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧 基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。通过于0℃使游离碱与甲醇制氯化氢反应制 备盐酸盐。产量：2.5g，60％；mp 98℃；MS：479(M+H)+；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.36(s，3H)，3.8-12.6(m，16H)，3.9(s，3H)，4.1-4.3(m， 1H)，6.6(d，J＝8Hz，2H)，6.96(d，J＝9Hz，2H)，7.1(d，8Hz，2H)，7.84 (d，J＝9Hz，2H)，10.8(bs，1H)。
实施例83
1-苄基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
向在圆底烧瓶中的搅拌的4-甲氧基苯硫酚(2.8g，20mmol)和无水 碳酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)溶液中加入α-溴代乙酸乙酯 (3.3g，20mmol)，在充分搅拌下将该反应混合物回流加热8小时。然后 将该反应混合物冷却，滤出钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残 留物，用水和0.5N氢氧化钠溶液洗涤。用水进一步充分洗涤有机层， 经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(4-甲氧基-苯硫烷基)-乙酸乙酯，为 淡黄色油状物。产量：4.4g(100％)；MS：227(M+H)+。
于0℃，向搅拌的60％3-氯代过苯甲酸(14.0g，40mmol)的二氯甲 烷(100ml)溶液中缓慢加入(4-甲氧基-苯硫烷基)-乙酸乙酯(4.4g， 20mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。该反应混合物变浑浊，于室温下搅拌 6小时。然后用己烷(300ml)稀释该反应混合物，搅拌15分钟。滤出固 体，将亚硫酸钠溶液加至有机层中，将其搅拌至少3小时，然后用氯 仿萃取该混合物，用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，分 离得到(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯，为无色油状物。产率：100％； MS：259.1(M+H)+。
向在圆底烧瓶中的搅拌的二乙醇胺(10.5g，100mmol)和无水碳酸 钾(30g，过量)的无水丙酮(250ml)溶液中加入苄基溴(17.2g， 100mmol)，在充分搅拌下将该反应混合物回流加热8小时。然后将该 反应混合物冷却，滤出钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物， 用水洗涤。用水进一步充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。 得到无色油状物。产量：19.0g(97％)；MS：196(M+H)。
将N-苄基二乙醇胺(9.75g，50mmol)溶于饱和的甲醇制盐酸中，并 浓缩至干。将如此形成的盐酸盐溶于二氯甲烷(300ml)中，滴加亚硫酰 氯(20g，过量)，于室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物浓缩至干， 将产物双-(2-氯代-乙基)-苄胺盐酸盐不经任何纯化用于进一步转化。产 量：13.0g 97％；MS：232 (M+H)+。
向圆底烧瓶中的搅拌的双-(2-氯代-乙基)-苄胺盐酸盐(6.6g， 24.7mmol)、18-冠醚-6(500mg)和无水碳酸钾(30g，过量)的无水丙酮 (250ml)溶液中加入(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6.12g，24mmol)，在 充分搅拌下将该反应混合物回流加热16小时。然后冷却该反应混合 物，滤出钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物，用水洗涤。 用水再次充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将深棕色反 应混合物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，分离得到为 棕色油状物的产物4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-羧酸乙酯。产 量：6.0g，60％；MS：418(M+H)+。
将4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-羧酸乙酯(5.0g， 11.9mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(1∶1，200ml)中，于室温下搅拌72小时。 然后浓缩该反应混合物，将其溶于水(200ml)中，用浓盐酸中和产物。 中和后，将反应混合物浓缩至干。向固体中加入冰冷的水(100ml)并过 滤。于50℃干燥产物4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-羧酸，并 不经任何纯化用于下一步骤。无色固体。产量：3.2g，69％；MS：390 (M+H)+。
于0℃向搅拌的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-羧酸(2.0g， 5.1mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加草酰氯 (1.0g，8mmol)。加入完毕后，于室温将该反应混合物搅拌1小时。同 时在另一个烧瓶中，将羟胺盐酸盐(2.0g，29mmol)和三乙胺(5ml，过量) 的四氢呋喃∶水(5∶1，30ml)混合液于0℃搅拌1小时。1小时后，浓缩 草酰氯反应混合物，将淡黄色残留物溶于10ml二氯甲烷中，于0℃缓 慢加至羟胺中。于室温下将该反应混合物搅拌24小时并浓缩。用氯仿 萃取获得的残留物，用水充分洗涤。经硅胶柱层析纯化获得的产物， 用氯仿洗脱，得到为无色固体的产物4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基- 哌啶-4-羧酸羟基酰胺。mp 90-95℃；产率：1.2g，48％；MS：405 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.29(m，3H)，2.76-2.79(m， 2H)，3.43(m，4H)，4.30(s，2H)，7.14-7.17(d，2H)，7.50-7.73(m，5H)，9.37 (s，1H)，10.53(s，1H)，11.18(s，1H)。
实施例84 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3-甲氧基- 苄基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(3.1g，29.5mmol)和3-甲氧基苄基氯(5g， 31.9mmol)作原料。产量9.28g(99％)；黄色油状物；MS：226(M+H)。
根据实施例83所述通用方法制备3-甲氧基苄基-双-(2-氯代-乙 基)-胺。用3-甲氧基-苄基二乙醇胺(4.4g，20mmol)作原料。产量4.5g (93％)；黄色固体；mp 86-88℃；MS：263(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲 氧基-苄基)哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.0g， 22mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(8.0g，23.5mmol)作原 料。产量2.4g(24％)；低熔点固体；MS：447.9(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)哌啶-4-羧 酸乙酯(2.4g，5.36mmol)溶于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢 呋喃(20ml)中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4- 羧酸。根据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量710mg (32％)；白色固体mp 199℃；MS：419.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲 氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸(830mg，1.98mmol)作原料，分离得到190mg 为白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸 羟基酰胺。mp 130℃；产率：20.4％；MS：435.0(M+H)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ2.24-2.32(m，2H)，2.51(d，2H)，2.73-2.83(m， 2H)，3.37(d，2H)，3.76(s，3H)，3.88(s，3H)，4.32(s，2H)，7.01-7.77(m， 8H)，9.38(s，1H)，10.1(s，1H)。
实施例85 1-(3，4-二氯代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3，4-二氯代 -苄基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(4.84g，46mmol)和3，4-二氮代苄基氯 (9.0g，46mmol)作原料。产量13.8g(99％)；无色油状物；MS：264.3 (M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备3，4-二氯代苄基-双-(2-氯代-乙 基)-胺。用3，4-二氯代苄基二乙醇胺(10.7g，41mmol)作原料。产率99％； 黄色固体；mp 218-220℃；MS：301.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备1-(3，4-二氯代-苄基)-4-(甲氧基- 苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.9g， 11mmol)和3，4-二氯代苄基-双-(2-氯代乙基)-胺(3.4g，11mmol)作原 料。产量5.9g(60％)；棕色油状物；MS：494.5(M+H)+。
通过将原料1-(3，4-二氯代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4- 羧酸乙酯(5.0g，10mmol)溶于甲醇(50ml)、10N氢氧化钠(15ml)和四氢 呋喃(75ml)中，制备1-(3，4-二氯代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶- 4-羧酸。根据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量2.94g (62％)；MS：458.3(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-(3，4-二氯代苄基)-4-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-哌啶-4-羧酸(2.67g，5.8mmol)作原料，分离得到.2g为白色固体 的1-(3，4-二氯代苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。 mp 192-195℃；产率：10％；MS：472.9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2.20-2.28(m，2H)，2.76-2.79(m，2H)，3.43-3.44(m，4H)， 4.30(s，2H)，7.14-7.17(d，J＝.030，2H)，7.50-7.73(d，J＝.027，1H)，7.65- 7.68(d，J＝.029，2H)，7.72-7.75(d，J＝.027，2H)，7.87(s，1H)，9.37(s， 1H)，10.53(s，1H)，11.18(s，1H)。
实施例86
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(4-甲基苄 基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(4.8g，46mmol)和4-甲基苄基氯(8.5g， 46mmol)作原料。产量9.8g(99％)；MS：209.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-甲基苄基-双-(2-氯代-乙基)- 胺。用4-甲基-苄基二乙醇胺(6g，20mmol)作原料。产量5.2g，84％；黄 色固体；mp 145-147℃；MS：245.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲 基-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(7.0g， 27mmol)和4-甲基-双-(2-氯代-乙基)-胺(5.0g，17mmol)作原料。产量 4.64g(63％)；低熔点固体；MS：431.9(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(4.3g， 9.9mmol)溶于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢呋喃(20ml)中， 制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸。根据实施例 83所述方法处理产生的反应混合物。产量1.6g(40％)；白色固体；mp 207-208℃；MS：404.3(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄 基)-哌啶-4-羧酸(1.59g，3.9mmol)作原料，分离得到.505g为白色固体的 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。mp 176-177℃；产率：32％；MS：419.0(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2.24-2.32(m，2H)，2.51(t，3H)，2.73-2.80(m，2H)，3.35- 3.50(m，4H)，3.87(s，3H)，4.24(s，2H)，7.13-7.17(d，J＝.039，2H)，7.23- 7.60(d，J＝.036，2H)，7.38-7.41(d，J＝.025，2H)，7.65-7.68(d，J＝.039， 2H)。
实施例87
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(2-萘-2-基甲 基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(6.18g，59mmol)和2-(溴代甲基)萘(10g， 45mmol)作原料。产量12.7g(96％)；黄色固体；mp 162-164℃；MS： 246.0(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备2-萘-2-基甲基-双-(2-氯代-乙 基)-胺。用2-萘-2-基甲基-二乙醇胺(10g，36mmol)作原料。产量9.1g (79％)；棕色固体；mp 124-126℃；MS：281.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-萘基甲 基-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(8.4g，32mmol) 和1-萘基甲基-双-(2-氯代乙基)-胺(8.6g，27mmol)作原料。产量6.5g (52％)；低熔点固体；MS：440.0(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-萘基甲基-哌啶-4-羧酸乙酯 (6.3g，13mmol)溶于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(30ml)和四氢呋喃(30ml) 中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘基甲基-哌啶-4-羧酸。根据实施例 83所述方法处理产生的反应混合物。产量2.3g(36％)；mp 226-228℃； MS：440.0(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲 基哌啶-4-羧酸(2.18g，5.0mmol)作原料，分离得到.753g为灰白色固体 的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-羧酸羟基酰胺。mp 168-170℃；产率：31％；MS：455.0(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2.29-2.33(m，2H)，2.86-2.89(m，2H)，3.42-3.46(m，4H)， 3.85(s，3H)，4.46(s，2H)，7.13-7.16(d，J＝.030，2H)，7.56-7.64(m，3H)， 7.65-7.68(d，J＝.030，2H)，7.98-8.00(m，3H)，8.21(s，1H)，10.70(s，1H)， 11.20(s，1H)。
实施例88
1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(1-联苯-4- 基甲基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(5.2g，49mmol)和4-(氯代甲基)联苯 (10g，49mmol)作原料。产量9.98g(66％)；白色固体；mp 160-162℃；MS： 271.9(M+H)+。根据实施例83所述将其转化为二盐酸盐
根据实施例83所述通用方法制备1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.85g， 11mmol)和1-联苯-4-基甲基-双-(2-氯代乙基)-胺(3.4g，11mmol)作原 料。产量2.1g(39％)；米色固体；mp 176-178℃；MS：494.1(M+H)+。
通过将原料1-联苯-4-基甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙 酯(5.7g，12mmol)溶于乙醇(20ml)、四氢呋喃(20ml)和10N氢氧化钠 (10ml)中，制备1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。 根据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量2.1g(39％)；MS： 465.8(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸(1.0g，2.2mmol)作原料，分离得到.132g为褐色固体的 1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。mp 168℃；产率：20％；MS：440.9(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO- d6)：δ2.30-2.35(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，3.35-3.5(m，4H)，3.87(s，3H)， 7.15-7.721(d，J＝.059Hz，2H)，7.49-7.65(m，5H)，7.68-7.74(d，J ＝.06Hz，2H)，9.3(s，1H)，10.3(s，1H)，11.15(s，1H)。
实施例89 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-1-(3-甲基- 丁-2-烯基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(4.1g，39mmol)和4-溴代-2-甲基- 丁烯(6.0g，40mmol)作原料。产率98％；棕色油状物；MS：173.8 (M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备1-(3-甲基-丁-2-烯基)-双-(2-氯 代-乙基)-胺。用2-[(2-羟基-乙基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基]-乙醇 (10.4g，50mmol)作原料。产量10.5g(99％)；棕色固体；MS：210.3 (M+H)。
根据实施例1所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基 -丁-2-烯基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (11.32g，44mmol)和3-甲基-丁-2-烯基-双-(2-氯代乙基)-胺(10.4g， 50mmol)作原料。产量6.2g(36％)；棕色油状物；MS：395.6(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4- 羧酸乙酯(6.2g，16mmol)溶于乙醇(15ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢 呋喃(75ml)中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)哌啶 -4-羧酸。根据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量1.2g (21％)；棕色固体mp 196-197℃；MS：367.9(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁 -2-烯基)-哌啶-4-羧酸(1.0g，3.0mmol)作原料，分离得到.110mg为黄色 固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)哌啶-4-羧酸羟基 酰胺。mp 142-145℃；产率：12％；MS：382.9(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.67(s，3H)，1.79(s，3H)，2.18-2.23(m，2H)，2.66- 2.73(m，2H)，3.37-3.46(m，2H)，3.67-3.69(m，2H)，5.19-5.24(m，1H)， 7.15-7.18(d，J＝.03，2H)，7.67-7.70(d，J＝.030，2H)，9.34(s，1H)，9.88(s， 1H)，11.15(s，1H)。
实施例90
1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(4-溴代苄基)-(2-羟基-乙 基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(22.5g，150mmol)和4-溴代苄基溴(25g， 100mmol)作原料。产量33.66g(99％)；黄色油状物；MS：273.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备(4-溴代-苄基)-双-(2-氯代-乙基)- 胺。用2-[(4-溴代苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇(33.28g，122mmol)作 原料。产量47g，(99％)；棕色固体；mp 125℃；MS：309.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯 磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(8.6g， 33.5mmol)和(4-溴代-苄基)-双-(2-氯代乙基)-胺(13.3g，38.6mmol)作原 料。产量17g(44％)；棕色油状物；MS：497.8(M+H)+。
通过将原料1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸 乙酯(16.5g，33.3mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇为3∶1和10N氢氧化钠(20ml) 中，制备1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实 施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量6.18g(40％)；褐色固体； mp215℃；MS：469.7(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸(1.95g，4.2mmol)作原料，分离得到1.29g为灰白色固体 的1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产 率：60％；mp 180℃；MS：484.7(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2.18-2.29(m，2H)，2.46(d，2H)，2.74-2.89(m，2H)，3.39 (d，2H)，3.87(s，3H)，4.28(s，2H)，7.18(d，J＝17Hz，2H)，7.49(d，J＝ 8.1Hz，2H)，7.65-7.68(m，4H)，9.37(s，1H)，10.5(s，1H)。
实施例91
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯基-丙 基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(15.8g，151mmol)和1-溴代-3-苯基丙烷(20g， 101mmol)作原料。产量21.31g，(95％)；黄色油状物；MS：223.9 (M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备双-(2-氯代-乙基)-(3-苯基-丙基)- 胺。用2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙醇(20.32g，90.7mmol) 作原料。产量24.9g(92％)；棕色油状物；MS：259.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯 基-丙基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(12g， 46.5mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(3-苯基-丙基)-胺(24.8g，93.8mmol)作原 料。产量11.24g(54％)；棕色油状物；MS：446(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-羧酸 乙酯(10.74g，24.13mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml) 中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-羧酸。根据实 施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量4.67g(47％)；灰白色粉 末；mp 203℃；MS：418.2(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙 基)-哌啶-4-羧酸(4.37g，10.4mmol)作原料，分离得到1.64g为灰白色固 体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产 率：37％；mp 143℃；MS：432.9(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ1.92-1.97(m，2H)，2.18-2.29(m，2H)，2.47(d，2H)，2.58(t，J ＝7.7Hz，2H)，2.6-2.73(m，2H)，3.0-3.06(m，2H)，3.60(d，J＝12.3Hz， 2H)，3.87(s，2H)，7.15-7.30(m，7H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，9.3(s，1H)， 10.1(s，1H)。
实施例92
1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备叔丁基-双-(2-氯代-乙基)-胺。 用1-叔丁基-二乙醇胺(6g，37.2mmol)作原料。产量11.15g，(99％)；白色 固体；MS：197.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(10g， 38.76mmol)和叔丁基-双-(2-氯代乙基)-胺(5.25g，22.53mmol)作原料。产 量5.37g(62％)；棕色油状物；MS：384(M+H)+。
通过将原料1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯 (5.37g，14mmol)溶于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(23ml)中，制备1-叔 丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实施例83所述方法处 理产生的反应混合物。产量1.52g(30.6％)；白色粉末；mp 204℃；MS： 356(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌 啶-4-羧酸(320mg，0.9mmol)作原料，分离得到190mg为绿色固体的1- 叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产率：52％；mp 40℃；MS：371.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.29(s， 9H)，1.54(m，2H)，1.66(m，2H)，2.39(m，2H)，2.98(m，2H)，3.88(s，3H)， 7.18(d，2H)，7.67(d，2H)。
实施例93
1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备丁基-双-(2-氯代-乙基)-胺。用 N-丁基二乙醇胺(6g，37.2mmol)作原料。产量11.3(99％)；白色粉末；mp 165℃；MS：197.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5g，19.38mmol) 和丁基-双-(2-氯代乙基)-胺(4.52g，19.38mmol)作原料。产量6.86g (93％)；棕色油状物；MS：384(M+H)+。
通过将原料1-丁基-4-(甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(6.42g， 16.8mmol)溶于甲醇(200ml)和10N氢氧化钠(20ml)中，制备1-丁基-4- (4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实施例83所述方法处理产生 的反应混合物。产量1.6g(27％)；白色粉末；mp 206℃；MS：356.4 (M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶 -4-羧酸(1.51g，4.3mmol)作原料，分离得到200mg为灰白色固体的1- 叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产率：9.3％；mp 75℃；MS：371.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.87(t，J ＝7.2Hz，3H)，1.27(m，2H)，1.59(m，2H)，2.27(m，2H)，2.45(m，2H)， 2.50(m，2H)，2.65(m，2H)，2.97(m，2H)，3.88(s，3H)，7.18(d，2H)，7.69 (d，2H)。
实施例94
1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备环辛基-双-(2-氯代-乙基)-胺。 用N-环辛基二乙醇胺(6g，28mmol)作原料。产量10g(99％)；灰白色固 体；mp 158℃；MS：251.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5g，19.4mmol) 和环辛基-双-(2-氯代乙基)-胺(5.57g，19.4mmol)作原料。产量8.2g (96％)；棕色油状物；MS：438(M+H)+。
通过将原料1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(8g， 18.3mmol)溶于甲醇(200ml)和10N氢氧化钠(25ml)中，制备1-环辛基- 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实施例83所述方法处理产 生的反应混合物。产量2.36g(32％)；白色粉末；mp 180℃；MS：410 (M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌 啶-4-羧酸(2.26g，5.53mmol)作原料，分离得到570mg为白色粉末的1- 环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产率：22％；mp ＞200℃；MS：425(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.66 (m，14H)，1.83(m，2H)，2.33(m，2H)，2.67(m，2H)，3.30-3.51(m，3H)， 3.88(s，3H)，7.17(d，2H)，7.66(d，2H)。
实施例95
1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3g，11.6mmol) 和乙基-双-(2-氯代乙基)-胺(2.39g，11.6mmol)作原料。产量3.09g(75％)； 低熔点棕色固体；MS：356(M+H)+。
通过将原料1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯 (2.42g，6.8mmol)溶于甲醇(100ml)和10N氢氧化钠(15ml)中，制备1-乙 基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实施例83所述方法处理 产生的反应混合物。产量1.29g(58％)；白色固体；mp 209℃；MS：328 (M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶 -4-羧酸(1.23g，3.76mmol)作原料，分离得到1.02g为灰白色粉末的1- 乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产率：80％；mp 85 ℃；MS：343(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.926(t，J＝7.1 Hz，3H)，1.68-1.89(m，4H)，2.05-2.24(m，4H)，2.73(q，2H)，3.85(s，3H)， 7.07(d，2H)，7.64(d，2H)。
实施例96
1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.7g， 22.2mmol)和异丙基-双-(2-氯代乙基)-胺(4.9g，22.2mmol)作原料。产量 5.64g(68％)；低熔点棕色固体；MS：370(M+H)+。
通过将原料1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯 (5.6g，15.2mmol)溶于甲醇(75ml)和10N氢氧化钠(25ml)中，制备1-异 丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实施例83所述方法处 理产生的反应混合物。产量2.18g(42％)；白色粉末；mp 204℃；MS： 341.9(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌 啶-4-羧酸(2.13mg，6.25mmol)作原料，分离得到590mg为白色粉末的 1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产率：2.4％； mp 75℃；MS：357(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.21(d，J ＝6.6Hz，6H)，2.33-3.53(m，9H)，3.88(s，3H)，7.16(d，2H)，7.66(d， 2H)。
实施例97
1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3g，11.6mmol) 和甲基-双-(2-氯代乙基)-胺(2.2g，11.6mmol)作原料。产量3.09g(75％)； 低熔点棕色固体；MS：342(M+H)+。
通过将原料1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯 (8.7g，25.6mmol)溶于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(35ml)中，制备1-甲 基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实施例83所述方法处理 产生的反应混合物。产量3.23g(41％)；白色固体；mp 204℃；MS：313.9 (M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶 -4-羧酸(2.0g，6.38mmol)作原料，分离得到1.10g为黄色粉末的1-甲基 -4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产率：53％；mp 89℃； MS：329(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.67-1.76(m，2H)， 1.85-1.96(m，2H)，2.05(s，3H)，2.17(d，J＝11.4Hz，2H)，2.57(d，J＝ 10.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，7.02(d，2H)，7.62(d，2H)。
实施例98
1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6g，20mmol) 和双-(2-氯代乙基)-苄基胺(10g，30mmol)作原料。产量5.15g(56％)；黄 色油状物；MS：460(M+H)+。
通过将原料1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(5.1g， 11.1mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(10ml)中，制备1- 苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实施例83所述方法处 理产生的反应混合物。产量2.66g(56％)；灰白色固体；mp 210℃；MS： 432(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶 -4-羧酸(2.61g，6.06mmol)作原料，分离得到860mg为灰白色粉末的1- 苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产率：32％；mp 144℃；MS：446.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.94(t，J ＝7.3Hz，3H)，1.44(q，J＝7.5Hz，2H)，1.70(q，2H)，2.28-2.32(m，2H)， 2.50(d，2H)，2.74-2.83(m，2H)，3.35(d，2H)，4.08(t，J＝6.3Hz，2H)， 4.34(s，2H)，7.13(d，J＝8.7，2H)，7.45(s，3H)，7.54(s，2H)，7.74(d，J＝ 8.7，2H)，9.35(s，1H)，10.7(s，1H)。
实施例99
1-(4-氟代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-(4-氟代苄基)-4-(4-甲氧基- 苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(18.8g， 72.8mmol)和(4-氟代苄基)-双-(2-氯代-乙基)-胺(20.8g，73mmol)作原 料。产量25g(79％)；棕色油状物；MS：436.9(M+H)+。
通过将原料1-(4-氟代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸 乙酯(17.4g，40mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml) 中，制备1-(4-氟代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实 施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量10.8g(66％)；无色固体； mp 154℃；MS：408(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-(4-氟代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸(8.14g，20mmol)作原料，分离得到4.3g为灰白色固体 的1-(4-氟代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产 率：51％；mp 176-178℃；MS：484.7(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2.12-2.20(m，2H)，2.64-2.79(m，2H)，3.32-3.45(m，4H)， 3.87(s，3H)，4.31(s，2H)，7.14-7.19(d，J＝17Hz，2H)，7.27-7.33(d，J＝ 8.1Hz，2H)，7.50-7.54(d，2H)，7.65-7.68(d，2H)，9.38(s，1H)，9.75(s， 1H)。
实施例100
1-(4-氟代-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-(4-氟代-苄基)-4-(4-丁氧基- 苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6g， 20mmol)和(4-氟代苄基)-双-(2-氯代-乙基)-胺(5.73g，20mmol)作原料。 产量8.2g(86％)；黄色油状物；MS：478(M+H)+。
通过将原料1-(4-氟代-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸 乙酯(4.77g，10mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(10ml) 中，制备1-(4-氟代-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸。根据实 施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量3.5g(79％)；灰白色固 体；mp 114℃；MS：450(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用1-(4-氟代-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰 基)-哌啶-4-羧酸(2.24g，5.0mmol)作原料，分离得到200mg为灰白色粉 末的1-(4-氟代-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产 率：9％；mp 112℃；MS：465.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)， 2.20-2.28(m，2H)，2.66-2.77(m，2H)，3.77-3.78(m，4H)，4.06-4.10(m， 2H)，4.19(s，2H)，7.14-7.19(d，J＝8.7，2H)，7.27-7.33(d，2H)，7.50-7.54 (d，2H)，7.65-7.68(d，2H)，9.34(s，1H)，10.55(s，1H)。
实施例101 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(4-甲氧基- 苄基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(12.0g，114mmol)和4-甲氧基苄基氯 (14.2g，100mmol)作原料。产量17.5g，77％；黄色油状物；MS：226 (M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-甲氧基苄基-双-(2-氯代-乙 基)-胺。用4-甲氧基-苄基二乙醇胺(10g，44mmol)作原料。产量10g 75％； 黄色固体；mp 55℃；MS：263.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲 氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.0g， 20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(7.0g，22mmol)作原 料。产量5.0g(56％)；低熔点固体；MS：448.5(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)哌啶-4-羧 酸乙酯(4.2g，10mmol)溶于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢呋 喃(20ml)中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧 酸。根据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量3.0g(71％)； 白色固体；mp 190℃；MS：420.4(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基- 苄基)-哌啶-4-羧酸(2.0g，4.7mmol)作原料，分离得到1.2g为白色固体的 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。mp 175℃(盐酸盐)；产率：1.2g，59％；MS：433.0(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.8(m，4H)，2.3(m，2H)，2.73(m，2H)，3.37(d，2H)， 3.76(s，3H)，3.88(s，3H)，6.87(d，2H)，7.11(d，2H)，7.21(d，2H)，7.65(d， 2H)，9.2(bs，1H)，10.9(bs，1H)。
实施例102 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-羧酸羟基酰
胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-[2-(4-甲氧基 -苯基)-乙基]-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(10.0g，过量)和1-(2-氯代乙基)- 4-甲氧基苯(8.5g，50mmol)作原料。产量11g(92％)；黄色油状物；MS： 240(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备相应的双-(2-氯代-乙基)-(4-甲氧 基苯基-2-乙基)-胺二盐酸盐。用2-[(2-羟基-乙基)-[2-(4-甲氧基苯基)- 乙基]-氨基]-乙醇(10g，41.8mmol)作原料。产量11g(95％)；棕色油状物； MS：277.2(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4- 甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸 乙酯(5.0g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(4-甲氧基苯基-2-乙基)-胺(6.4g， 20mmol)作原料。产量6.0g(65％)；棕色油状物；MS：462.5(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌 啶-4-羧酸乙酯(5.0g，10.8mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠 (40ml)中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶 -4-羧酸。根据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量4.0g (85％)；灰白色粉末；mp 205℃；MS：434.5(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧 基苯基)-乙基]-哌啶-4-羧酸(1.5g，3.46mmol)作原料，分离得到900mg 为灰白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌 啶-4-羧酸羟基酰胺。产率：58％；mp 206℃(盐酸盐)；MS：449.5 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.3(m，2H)，2.5(m，3H)，2.8 (m，2H)，2.95(m，2H)，3.25(m，2H)，3.4(m，4H)，3.60(d，J＝12.3Hz， 2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，3H)，6.9(d，2H)，7.1-7.25(q，4H)，7.7(d，2H)， 9.3(s，1H)，10.6(s，1H)。
实施例103
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例1所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯基-乙基)- 氨基]-乙醇。用二乙醇胺(6.0g，57mmol)和2-溴代乙基苯(9.0g，48.3mmol) 作原料。产量9g(90％)；黄色油状物；MS：210(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备双-(2-氯代-乙基)-(2-苯基-乙基)- 胺。用2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯基-乙基)-氨基]-乙醇(8.5g，40.6mmol)作原 料。产量11g 95％；棕色油状物；MS：247.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯 基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.0g， 20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(2-苯基-乙基)-胺(5.6g，20mmol)作原料。 产量5.5g(63％)；棕色油状物；MS：432.5(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-羧酸 乙酯(3.0g，6.9mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml) 中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-羧酸。根据实 施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量2.0g(72％)；灰白色粉 末；mp 208℃；MS：404.5(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙 基)-哌啶-4-羧酸(1.5g，3.7mmol)作原料，分离得到900mg为灰白色固 体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产 率：58％；mp 205℃(盐酸盐)；MS：419.4(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2.3(m，2H)，2.5(m，3H)，2.8(m，2H)，2.95(m，2H)，3.25(m， 2H)，3.4(m，4H)，3.9(s，3H)，7.22-7.8(m，9H)，10.6(s，1H)，11.2(bs， 1H)。
实施例104 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4- 甲氧基-苄基)哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯 (2.5g，10mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(3.0g，10mmol) 作原料。产量3.5g(71％)；低熔点固体；MS：490.5(M+H)+。
通过将原料4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)哌啶-4-羧 酸乙酯(3.0g，6.1mmol)溶于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢呋 喃(20ml)中，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4- 羧酸。根据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量1.5g(53％)； 白色固体mp 207℃；MS：462.5(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧 基-苄基)-哌啶-4-羧酸(1.0g，2.1mmol)作原料，分离得到1.2g为白色固 体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸羟基酰 胺。mp 173℃(盐酸盐)；产量：800mg，77％；MS：477.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.9(t，3H)，1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，2.3 (m，2H)，2.5(m，2H)，2.7(m，2H)，3.3(m，2H)，3.5(m，2H)，4.1(t，2H)， 4.3(m，2H)，6.97(d，2H)，7.14(d，2H)，7.48(d，2H)，7.7(d，2H)，9.4(bs， 1H)，10.9(bs，1H)。
实施例105 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯氧基- 丙基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(15.8g，151mmol)和3-苯氧基丙基溴 (21.5g，100mmol)作原料。产量21.31g(95％)；黄色油状物；MS： 238.1(M+H)。
根据实施例83所述通用方法制备双-(2-氯代-乙基)-(3-苯氧基-丙 基)-胺。用2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-乙醇(20.0g，84mmol) 作原料。产量24.0g(91％)；棕色油状物；MS：277.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯 氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.2g， 20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-胺(7.0g，22mmol)作原 料。产量6.5g(70％)；棕色油状物；MS：462.5(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧 酸乙酯(4.2g，9.1mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml) 中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸。根据 实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量3.0g(75％)；灰白色 粉末mp 195℃；MS：434.5(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基- 丙基)-哌啶-4-羧酸(2.5g，5.77mmol)作原料，分离得到1.2g为灰白色固 体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰 胺。产率：46％；mp 101℃；MS：448.5(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ2.18(m，2H)，2.3(m，2H)，2.58(m，2H)，2.6-2.73(m，2H)， 3.0-3.06(m，2H)，3.60(m，2H)，3.87(s，3H)，4.01(t，2H)，6.9-7.7(m，9H)， 9.33(bs，1H)，10.28(bs，1H)。
实施例106 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3- 苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(3.0g， 10mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-胺(3.0g，11mmol)作原 料。产量4.5g(89％)；棕色油状物；MS：504.6(M+H)+。
通过将原料4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4- 羧酸乙酯(4.0g，7.9mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml) 中，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸。根 据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量3.0g(79％)；灰白 色粉末mp 191℃；MS：476.5(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧 基-丙基)-哌啶-4-羧酸(700mg，1.4mmol)作原料，分离得到300mg为灰 白色固体的4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-羧酸 羟基酰胺。产率43％；mp 84℃；MS：491.5(M+H)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ0.9(t，3H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.18(m，2H)，2.3(m， 2H)，2.58(m，2H)，2.6-2.73(m，2H)，3.2(m，2H)，3.40(m，6H)，3.97(t， 2H)，4.1(t，2H)，6.9-7.7(m，9H)，10.7(bs，1H)，11.28(bs，1H)。
实施例107 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯氧基- 乙基)-氨基]-乙醇。用二乙醇胺(15.0g，150)和2-氯代-phenetol(15.6g， 100mmol)作原料。产量18g(80％)；无色油状物；MS：226(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备双-(2-氯代-乙基)-(2-苯氧基-乙 基)-胺。用2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙醇(20.0g， 88.8mmol)作原料。产量25g(94％)；棕色油状物；MS：263.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯 氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.0g， 20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-胺(6.0g，20mmol)作原 料。产量5.8g(64％)；棕色油状物；MS：448.5(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙氧基)-哌啶-4-羧 酸乙酯(5.0g，11.1mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml) 中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸。根据 实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量3.0g(63％)；灰白色 粉末mp 235℃；MS：420.5(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基- 乙基)-哌啶-4-羧酸(2.5g，5.9mmol)作原料，分离得到1.3g为灰白色固体 的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产 率：50％；mp 168-172℃(盐酸盐)；MS：435.4(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ2.3(m，2H)，2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.4(m，4H)， 3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，3.9(s，3H)，4.4(m，2H)，6.9-7.8(m，9H)，9.3(s， 1H)，10.2(bs，1H)，11.3(s，1H)。
实施例108 4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯 氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(2.5g， 10mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-胺(2.98g，10mmol)作原 料。产量3.0g(69％)；棕色油状物；MS：490.6(M+H)+。
通过将原料4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙氧基)-哌啶-4- 羧酸乙酯(2.5g，5.76mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠 (40ml)中，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧 酸。根据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。产量1.5g(56％)； 灰白色粉末mp 204℃；MS：462.5 (M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧 基-乙基)-哌啶-4-羧酸(1.0g，2.16mmol)作原料，分离得到600mg为灰白 色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸羟基 酰胺。产率58％；mp 112℃(盐酸盐)；MS：477.4(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0.942(t，3H)，1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，2.3(m，2H)， 2.5(m，4H)，2.8(m，2H)，2.9-3.4(m，4H)，3.3(m，4H)，4.2(t，2H)，4.4(m， 2H)，6.9-7.7(m，9H)，9.4(s，1H)，10.5(bs，1H)，11.3(s，1H)。
实施例109 4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-羧酸
羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法制备双-(2-氯代-乙基)-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苄基]-胺。用二乙醇胺(15.0g，150)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基氯(5.9g，20mmol)作原料。产量5.5g(85％)；棕色半固体；MS： 323(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备双-(2-氯代-乙基)-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苄基]-胺。用2-[(2-羟基-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-胺(3.22g，10mmol)为原料。产量4.0g(92％)；棕色半固体；MS：361.1 (M+H)+。
根据实施例83所述通用方法制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2- 哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-羧酸乙酯。用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 乙酸乙酯(5.0g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苄基]-胺(8.6g，20mmol)作原料。产量6.0g(55％)；棕色油状物；MS： 545.7(M+H)+。
通过将原料4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-哌啶-4-羧酸乙酯(5.4g，10mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇3∶1和10N氢氧 化钠(40ml)中，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苄基]-哌啶-4-羧酸。根据实施例83所述方法处理产生的反应混合物。 产量4.0g(77％)；灰白色粉末mp 174℃；MS：517.6(M+H)+。
根据实施例83所述方法，用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶 -1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-羧酸(3.5g，6.78mmol)作原料，分离得到 1.8g为淡黄色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-哌啶-4-羧酸羟基酰胺。产率49％；mp 114℃(盐酸盐)；MS： 532(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.4-1.6(m，4H)，1.9(m， 2H)，2.3(m，2H)，2.8(m，2H)，3.4(m，4H)，3.9(s，3H)，4.2(m，1H)，6.9- 7.8(m，8H)，9.1(s，1H)，10.8(bs，1H)。
实施例110
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酰胺
步骤A：2-溴代-丙酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(2g，1.1meq/g)置于肽合成容器内(Chemglass Inc.Part Number CG- 1866)中并悬浮于二甲基甲酰胺(20ml)中。加入2-溴代丙酸(0.6ml， 3.0eq.)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，1.8g，6.0eq)和1，3-二异丙基 碳二亚胺(DIC，1.4ml，4.0eq)。于室温下将该反应物于定轨摇床上振摇2 -16小时。过滤该反应物，用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树 脂样品，并进行Kaiser试验。如果试验显示存在游离胺(树脂变兰)， 则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、甲醇(2×20ml)和 DCM(2×20ml)洗涤树脂(一次洗涤包括加入溶剂，通入氮气或者在定 轨摇床上振摇1-5分钟，然后真空抽滤)。于室温下真空干燥树脂。
于室温下将树脂样品(5-20mg)用DCM(0.5ml)和TFA(0.5ml)裂解 1小时。过滤该反应物，用DCM (1×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗 涤液，于Savant SpeedVac Plus上真空浓缩。加入甲醇(1ml)，浓缩该 混合物。然后用1H NMR鉴定产物，(DMSOd-6)δ4.54(q，1H)，1.83(d， 3H)。
步骤B：用4-甲氧基苯硫酚置换溴化物
将步骤A制备的N-羟基-2-溴代-丙酰胺树脂(0.35g，1.1meq/g)置 于20ml闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-甲氧基苯 硫酚(0.23ml，5.0eq)、碘化钠(288mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十 一碳-7-烯(DBU，0.17ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小 时。将该反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒内， 过滤并用二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、二 甲基甲酰胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真 空干燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酰胺树脂 (175mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入70％叔丁基氢过氧化 物(1.0ml)和苯磺酸(50mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振 摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2× 2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该 树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酰胺树脂 (175mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入mCPBA(180mg)。于 室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反应 物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM (2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酰胺
将步骤D制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酰胺树脂 (73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下 将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤该树 脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲 醇(1ml)，浓缩该混合物。
于215nm处，84％；1H NMR(DMSO d-6)δ10.75(brs，1H)，7.95 (brs，1H)，7.71(dd，2H)，7.16(dd，2H)，3.87(s，3H)，3.83(q，1H)，1.26(d， 3H)。
根据实施例110的步骤，采用适当的原料，合成实施例111-113 的异羟肟酸。
实施例111
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酰胺。72％，215nm
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-丙酰胺。76％，215nm；1H NMR (DMSO d-6)δ10.90和10.60(brs，1H)，7.95(brs，1H)，7.61和7.52(dd， 2H)，7.15和7.10(dd，2H)，3.83和3.82(s，3H)，3.42和3.28(q，1H)，1.23 和0.97(d，3H)。
实施例112
N-羟基-2-(3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-丙酰胺。74％，215nm。
N-羟基-2-(3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙酰胺。1H NMR(DMSO d- 6)δ10.8(brs，1H)，7.95(brs，1H)，3.45和3.31(q，1H)，2.71-2.50(m，2H)， 1.71-1.46(m，3H)，1.33和1.25(d，3H)，0.94-0.82(m，6H)
实施例113
N-羟基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺。84％，215nm。
实施例114
N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基硫烷基)-丁酰胺
步骤A：2-溴代-3-甲基-丁酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(5g，1.1meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加 入2-溴代-3-甲基-丁酸(9.96g，10.0eq.)和DIC(9.04ml，10.5eq)。于室温 下将该反应物于定轨摇床振摇2-16小时。过滤该反应物，用二甲基 甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品，并进行Kaiser试验。如果试 验显示存在游离胺(树脂变兰)，则重复上述偶合反应，否则用DCM(3 ×20ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下真 空干燥树脂。
步骤B：用2-萘硫酚置换溴化物
将步骤A制备的2-溴代羟基酸酯(hydroxymate)树脂(0.15g，1.1 meq/g)置于20ml闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入2- 萘硫酚(138mg，5.0eq)、碘化钠(129mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU，0.078ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16 小时。将该反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒 内，过滤并用二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、 二甲基甲酰胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下 真空干燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(2-萘硫烷基)-N-羟基-丙酰胺树脂(175mg，1.1 meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入70％叔丁基氢过氧化物(1.0ml)和 苯磺酸(50mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24 小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH (2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(2-萘硫烷基)-N-羟基-丙酰胺树脂(175mg，1.1 meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入mCPBA(180mg)。于室温下将该 反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM (2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗 涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基硫烷基)-丁酰胺
将步骤B制备的2-(2-萘硫烷基)-N-羟基丙酰胺树脂(73mg，1.2 meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应 物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤该树脂。合并 滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)， 浓缩该混合物。
于215nm处，83％；LCMS(API-电喷雾)m/z 276(M+H)+；1H NMR (DMSO d-6)δ10.7(brs，1H)，7.91(brs，1H)，7.91-7.81(m，4H)，7.55-7.45 (m，3H)，3.41(d，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.05(d，3H)，0.97(d，3H)。
根据实施例114的步骤，采用适当的原料，合成实施例115-118 的异羟肟酸。
实施例115
N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基亚磺酰基)-丁酰胺。67％，215nm
实施例116
N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基磺酰基)-丁酰胺。97％，215nm；LCMS (API-电喷雾)m/z 308(M+H)+。
实施例117
N-羟基-3-甲基-2-苯乙基亚磺酰基-丁酰胺。93％，215nm。 LCMS(API-电喷雾)m/z 254(M+H)+。
实施例118
N-羟基-3-甲基-2-苯乙基磺酰基-丁酰胺。97％，215nm。LCMS (API-电喷雾)m/z 286(M+H)+。
实施例119
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯
步骤A：2-溴代丁酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(5g，1.1meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加 入2-溴代丁酸(3.0g，3.0eq.)、HOBt(4.86g，6.0eq)和DIC(3.75ml， 4.0eq)。于室温下将该反应物于定轨摇床振摇2-16小时。过滤该反 应物，用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品，并进行Kaiser 试验。如果试验显示存在游离胺(树脂变兰)，则重复上述偶合反应， 否则用DCM(3×20ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。 于室温下真空干燥树脂。
步骤B：用硫代羟基乙酸甲酯置换溴化物
将步骤A制备的2-溴代羟基酸酯树脂(0.45g，1.1meq/g)置于20ml 闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入硫代羟基乙酸甲酯 (286mg，5.0eq)、碘化钠(404mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳 -7-烯(DBU，0.24ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时。 将该反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒内，过滤 并用二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、二甲基 甲酰胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干 燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯树 脂(150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入70％叔丁基氢过氧 化物(1.0ml)和苯磺酸(50mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上 振摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2 ×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干 燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯树 脂(150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入mCPBA(180mg)。 于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反 应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和 DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲 酯
将步骤B制备的(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯树 脂(150mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室 温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤 该树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加 入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。LCMS(API-电喷雾)m/z 228(M+Na)+。
根据实施例119的步骤，采用适当的原料，合成实施例120-124 的异羟肟酸。
实施例120
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-磺酰基)-乙酸羟基酰胺。LCMS(API- 电喷雾)m/z 224(M+H)+。
实施例121
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙酸羟基酰胺。100％， 220nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 240(M+H)+。
实施例122
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-丙酸羟基酰胺。1H NMR (DMSO d-6)δ10.7(brs，1H)，4.03(t，2H)，2.95(q，1H)，2.75-2.70(m，1H)， 2.60-2.54(m，1H)，1.74-1.66(m，2H)，1.58-1.50(m，4H)，1.32(六重峰， 2H)，0.88(t，3H)，0.85(t，3H)；LCMS(API-电喷雾)m/z 264(M+H)+。
实施例123
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-丙酸羟基酰胺。83％， 220nm。LCMS(API-电喷雾)m/z 280(M+H)+。
实施例124
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-磺酰基)-丙酸羟基酰胺。100％， 220nm。
实施例125
2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺
步骤A：2-溴代-3-苯基-丙酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加 入2-溴代-3-苯基-丙酸(3.5g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq)和DIC(3.4ml， 4.0eq)。于室温下将该反应物于定轨摇床振摇2-16小时。过滤该反 应物，用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品，并进行Kaiser 试验。如果试验显示存在游离胺(树脂变兰)，则重复上述偶合反应， 否则用DCM(3×20ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。 于室温下真空干燥树脂。
步骤B：用4-羟基苯硫酚置换溴化物
将步骤A制备的2-溴代羟基酸酯树脂(0.33g，1.2meq/g)置于20ml 闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-羟基苯硫酚(250mg， 5.0eq)、碘化钠(297mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU，0.18ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时。将该 反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒内，过滤并用 二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、二甲基甲酰 胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥树 脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺树脂 (110mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入70％叔丁基氢过氧化 物(0.73ml)和苯磺酸(36mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振 摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2× 2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该 树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺树脂 (110mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入mCPBA(132mg)。于 室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反应 物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM (2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰 胺
将步骤B制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺树脂 (110mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温 下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤该 树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入 甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，84％；1H NMR(DMSO d-6)δ 10.41(brs，1H)，7.95(brs，1H)，7.30-7.15(m，5H)，7.10(dd，2H)，6.75(dd， 2H)，3.53(q，1H)，3.05(dd，1H)，2.79(dd，1H)。
根据实施例125的步骤，采用适当的原料，合成实施例126-130 的异羟肟酸。
实施例126
2-(4-羟基苯亚磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。73％，215nm
实施例127
2-(4-羟基苯磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。77％，215nm；1H NMR(DMSO d-6)δ10.50(brs，1H)，7.95(brs，1H)，7.68-7.57(m，2H)， 7.28-7.17(m，3H)，7.08-7.98(m，2H)，6.95-6.87(m，2H)，3.96(t，1H)， 3.02(d，2H)。
实施例128
2-(4-乙酰氨基-苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。86％，215nm； 1H NMR(DMSO d-6)δ10.50(brs，1H)，10.03(brs，1H)，8.13(brs，1H)， 7.56-7.12(m，9H)，3.67(q，1H)，3.08(dd，1H)，2.84(dd，1H)，2.04(s， 3H)。
实施例129
2-(4-乙酰氨基-苯亚磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。73％， 215nm。
实施例130
2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。95％，215nm。
实施例131
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丁酸甲酯
步骤A：2-溴代-5-甲基戊二酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml) 中。加入S-2-溴代-5-甲基戊二酸酯(3.87g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq) 和DIC(3.4ml，4.0eq)。于室温下将该反应物于定轨摇床振摇2-16小 时。过滤该反应物，用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品， 并进行Kaiser试验。如果试验显示存在游离胺(树脂变兰)，则重复上 述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2× 20ml)洗涤树脂。于室温下真空干燥树脂。
步骤B：用4-羟基苯硫酚置换溴化物
将步骤A制备的2-溴代羟基酸酯树脂(0.22g，1.2meq/g)置于20ml 闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-甲硫基苯硫酚 (206mg，5.0eq)、碘化钠(197mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳 -7-烯(DBU，0.12ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时。 将该反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒内，过滤 并用二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、二甲基 甲酰胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干 燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丁 酸甲酯树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％叔丁基 氢过氧化物(0.49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下将该反应混合物在定轨 摇床上振摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF (2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空 干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丁 酸甲酯树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA (87mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。 过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2× 2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯硫烷 基)-丁酸甲酯
将步骤B制备的4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丁 酸甲酯树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA (1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2 ×1ml)洗涤该树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上 浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，77％；LCMS (API-电喷雾)m/z 316(M+H)+。
根据实施例131的步骤，采用适当的原料，合成实施例132-139 的异羟肟酸。
实施例132
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲亚磺酰基-苯亚磺酰基)-丁酸羟基酰 胺。79％，215nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 348(M+H)+。
实施例133
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-丁酸羟基酰胺。 78％，215nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 380(M+H)+。
实施例134
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-溴代-苯硫烷基)-丁酸羟基酰胺。93％， 215nm。
实施例135
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-溴代-苯亚磺酰基)-丁酸羟基酰胺。80％， 215nm。
实施例136
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-溴代-苯磺酰基)-丁酸羟基酰胺。77％， 215nm。
实施例137
4-羟基氨基甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯硫烷基)-丁酸羟基酰胺。 93％，215nm。
实施例138
4-羟基氨基甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯亚磺酰基)-丁酸羟基酰胺。 72％，215nm。
实施例139
4-羟基氨基甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-丁酸羟基酰胺。 90％，215nm。
实施例140
2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸酰胺
步骤A：2-溴代-癸酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml) 中。加入2-溴代-癸酸(4.07g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq)和DIC(3.4ml， 4.0eq)。于室温下将该反应物于定轨摇床振摇2-16小时。过滤该反 应物，用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品，并进行Kaiser 试验。如果试验显示存在游离胺(树脂变兰)，则重复上述偶合反应， 否则用DCM(3×20ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。 于室温下真空干燥树脂。
步骤B：用3-甲氧基-苯硫酚置换溴化物
将步骤A制备的2-溴代羟基酸酯树脂(0.22g，1.1meq/g)置于20ml 闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入3-甲氧基-苯硫酚 (185mg，5.0eq)、碘化钠(197mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳 -7-烯(DBU，0.12ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时。 将该反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒内，过滤 并用二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、二甲基 甲酰胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干 燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺树脂(73mg， 1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％叔丁基氢过氧化物(0.49ml) 和苯磺酸(24mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24 小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH (2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺树脂(73mg， 1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA(87mg)。于室温下将 该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反应物，并用 DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml) 洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺
将步骤B制备的2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺树脂(73mg， 1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反 应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤该树脂。合 并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇 (1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，89％。
根据实施例140的步骤，采用适当的原料，合成实施例141-145 的异羟肟酸。
实施例141
2-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)癸酸羟基酰胺。96％，215nm
实施例142
2-(3-甲氧基-苯磺酰基)癸酸羟基酰胺。96％，215nm。
实施例143
2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺。85％，215nm；LCMS (API-电喷雾)m/z 342(M+H)+。
实施例144
2-(4-甲亚磺酰基-苯亚磺酰基)癸酸羟基酰胺。86％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 374(M+H)+。
实施例145
2-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)癸酸羟基酰胺。92％，215nm。
实施例146
3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰胺
步骤A：2-溴代-3-苄氧基丙酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml) 中。加入S-2-溴代-3-苄氧基-丙酸(4.2g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq)和 DIC(3.4ml，4.0eq)。于室温下将该反应物于定轨摇床振摇2-16小 时。过滤该反应物，用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品， 并进行Kaiser试验。如果试验显示存在游离胺(树脂变兰)，则重复上 述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2× 20ml)洗涤树脂。于室温下真空干燥树脂。
步骤B：用4-甲硫基-苯硫酚置换溴化物
将步骤A制备的2-溴代羟基酸酯树脂(0.22g，1.2meq/g)置于20ml 闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-甲硫基-苯硫酚 (206mg，5.0eq)、碘化钠(197mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳 -7-烯(DBU，0.12ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时。 将该反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒内，过滤 并用二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、二甲基 甲酰胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干 燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰 胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％叔丁基氢过 氧化物(0.49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床 上振摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2 ×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干 燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰 胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA (87mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。 过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2× 2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷 基)-丙酰胺
将步骤B制备的3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰 胺树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于 室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗 涤该树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。 加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，76％。LCMS(API-电喷 雾)m/z 350(M+H)+。
根据实施例146的步骤，采用适当的原料，合成实施例147-151 的异羟肟酸。
实施例147
3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-苯亚磺酰基)-丙酰胺。于 215nm处，70％。LCMS(API-电喷雾)m/z 382(M+H)+。
实施例148
3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-丙酰胺。于215nm处， 63％。LCMS(API-电喷雾)m/z 414(M+H)+。
实施例149
3-苄氧基-N-羟基-2-(2-氯代-苄基硫烷基)-丙酰胺。于215nm处， 90％。
实施例150
3-苄氧基-N-羟基-2-(2-氯代-苄基亚磺酰基)-丙酰胺。于215nm处， 70％。
实施例151
3-苄氧基-N-羟基-2-(2-氯代-苄基磺酰基)-丙酰胺。于215nm处， 72％。
实施例152
2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺
步骤A：2-溴代-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml) 中。加入S-2-溴代-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸(3.55g，3.0eq.)、HOBt(4.4g， 6.0eq)和DIC(3.4ml，4.0eq)。于室温下将该反应物于定轨摇床振摇2- 16小时。过滤该反应物，用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂 样品，并进行Kaiser试验。如果试验显示存在游离胺(树脂变兰)，则 重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2 ×20ml)洗涤树脂。于室温下真空干燥树脂。
步骤B：用2-溴代苯硫酚置换溴化物
将步骤A制备的2-溴代羟基酸酯树脂(0.22g，1.2meq/g)置于20ml 闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入2-溴代苯硫酚(249mg， 5.0eq)、碘化钠(197mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU，0.12ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时。将该 反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒内，过滤并用 二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、二甲基甲酰 胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥树 脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)- 丙酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％叔丁基 氢过氧化物(0.49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下将该反应混合物在定轨 摇床上振摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF (2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空 干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)- 丙酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA (87mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。 过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2× 2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑- 4-基)-丙酰胺
将步骤B制备的2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)- 丙酰胺树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA (1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2 ×1ml)洗涤该树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上 浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，86％。
根据实施例152的步骤，采用适当的原料，合成实施例153-154 的异羟肟酸。
实施例153
2-(4-溴代-苯亚磺酰基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺。于 215nm处，69％。
实施例154
2-(4-氯代-苯磺酰基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺。
实施例155
2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺
步骤A：2-溴代-5-胍基-戊酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml) 中。加入S-2-溴代-5-胍基-戊酸(3.85g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq)和 DIC(3.4ml，4.0eq)。于室温下将该反应物于定轨摇床振摇2-16小 时。过滤该反应物，用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品， 并进行Kaiser试验。如果试验显示存在游离胺(树脂变兰)，则重复上 述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2× 20ml)洗涤树脂。于室温下真空干燥树脂。
步骤B：用3-氟代苯硫酚置换溴化物
将步骤A制备的2-溴代羟基酸酯树脂(0.22g，1.2meq/g)置于20ml 闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入3-氟代苯硫酚(169mg， 5.0eq)、碘化钠(197mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU，0.12ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时。将该 反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒内，过滤并用 二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、二甲基甲酰 胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥树 脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺树脂 (73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％叔丁基氢过氧化物 (0.49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇 12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、 MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺树脂 (73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA(87mg)。于室 温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反应物， 并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2 ×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺
将步骤B制备的2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺树脂 (73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下 将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤该树 脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲 醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，93％。
根据实施例155的步骤，采用适当的原料，合成实施例156-159 的异羟肟酸。
实施例156
2-(3-氟代苯亚磺酰基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。于220nm处，80％。 LCMS(API-电喷雾)m/z 317(M+H)+。
实施例157
2-(2-溴代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。于220nm处，92％。 1H NMR(DMSO d-6)δ10.90(brs，2H)，10.41(brs，1H)，7.95(brs，1H)， 7.66-7.14(m，5H)，3.72(q，1H)，3.13(q，2H)，1.90-1.66(m，2H)，1.58- 1.43(2H)。
实施例158
2-(2-溴代亚磺酰基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。于220nm处，79％。 LCMS(API-电喷雾)m/z 379(M+H)+。
实施例159
2-(2-溴代磺酰基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。1H NMR(DMSO d-6)δ 8.03-7.45(m，5H)，4.52(q，1H)，3.16(q，2H)，2.07-1.90(m，2H)，1.66- 1.59(2H)。
实施例160
2-(2，5-二氯代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
步骤A：2-溴代-辛酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂 1(10.0g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(80ml) 中。加入2-溴代-辛酸(8.4g，3.0eq.)、HOBt(8.8g，6.0eq)和DIC(7.2ml， 4.0eq)。于室温下将该反应物于定轨摇床振摇2-16小时。过滤该反 应物，用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品，并进行Kaiser 试验。如果试验显示存在游离胺(树脂变兰)，则重复上述偶合反应， 否则用DCM(3×20ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。 于室温下真空干燥树脂。
步骤B：用2，5-二氯代苯硫酚置换溴化物
将步骤A制备的2-溴代羟基酸酯树脂(0.45g，1.2meq/g)置于20ml 闪烁管制瓶中，并悬浮于四氢呋喃(6ml)中。加入2，5-二氯代苯硫酚 (483mg，5.0eq)、碘化钠(404mg，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳 -7-烯(DBU，0.24ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时。 将该反应混合物倾至配有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器针筒内，过滤 并用二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×2ml)、二甲基 甲酰胺(2ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干 燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(2，5-二氯代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入70％叔丁基氢过氧化 物(1.0ml)和苯磺酸(50mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振 摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2× 2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该 树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(2，5-二氯代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入mCPBA(180mg)。于 室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反应 物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM (2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(2，5-二氯代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
将步骤B制备的2-(2，5-二氯代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下 将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤该树 脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲 醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，92％；1H NMR(DMSO d-6)δ 10.96(brs，1H)，9.26(brs，1H)，7.93-7.76(m，3H)，4.07(q，1H)，2.04- 1.85(m，1H)，1.78-1.64(m，1H)，1.32-1.09(m，8H)，0.81(t，3H)。
根据实施例160的步骤，采用适当的原料，合成实施例161-167 的异羟肟酸。
实施例161
2-(2，5-二氯代苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，96％。
实施例162
2-(3-甲氧基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，86％。LCMS (API-电喷雾)m/z 298(M+H)+。
实施例163
2-(3-甲氧基苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，96％。
实施例164
2-(3-甲氧基苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，83％。
实施例165
2-(3，4-二甲氧基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，87％。 LCMS(API-电喷雾)m/z 328(M+H)+。
实施例166
2-(3，4-二甲氧基苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，90％。
实施例167
2-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，87％。
根据实施例160的步骤，采用适当的原料，合成实施例168-198 的异羟肟酸化合物。将粗品产物溶于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1，2ml)中，在 下列所述条件下进行反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm粒径(YMC，Inc.Wilmington， North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min。
实施例168
2-(2-苯并咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，81％； LCMS(API-电喷雾)m/z 308(M+H)+。
实施例169
2-(2-苯并噁唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，72％； LCMS(API-电喷雾)m/z 309(M+H)+。
实施例170
2-(2-苯并噻唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，72％； LCMS(API-电喷雾)m/z 325(M+H)+
实施例171
2-(2-吡啶-2-硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，76％；LCMS (API-电喷雾)m/z 269(M+H)+。
实施例172
2-(4-苯基-噻唑-2-硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，97％； LCMS(API-电喷雾)m/z 336(M+H)+。
实施例173
2-(2-吡啶-2-基-乙硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，84％； LCMS(API-电喷雾)m/z 297(M+H)+。
实施例174
2-(2-苯基-5H-四唑-5-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 67％；LCMS(API-电喷雾)m/z 338(M+H)+。
实施例175
2-(2-吡嗪-2-基-乙硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，98％； LCMS(API-电喷雾)m/z 298(M+H)+。
实施例176
2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 66％；LCMS(API-电喷雾)m/z 274(M+H)+。
实施例177
2-(2-苯并咪唑-2-基亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，81％。
实施例178
2-(2-吡啶-2-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，76％。
实施例179
2-(4-苯基-噻唑-2-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，78％。
实施例180
2-(2-吡嗪-2-基-乙亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，96％； LCMS(API-电喷雾)m/z 314(M+H)+。
实施例181
2-(3-氧基-1H-苯并咪唑-2-基磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 63％；LCMS(API-电喷雾)m/z 356(M+H)+。
实施例182
2-(4-苯基-噻唑-2-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，70％； LCMS(API-电喷雾)m/z 383(M+H)+。
实施例183
2-[2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 77％；LCMS(API-电喷雾)m/z 345(M+H)+。
实施例184
3-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-苯甲酸羟基酰胺。于220nm处， 100％；LCMS(API-电喷雾)m/z 312(M+H)+。
实施例185
3-[4-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。于 220nm处，90％；LCMS(API-电喷雾)m/z 340(M+H)+。
实施例186
2-(噻唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，75％；LCMS (API-电喷雾)m/z 275(M+H)+。
实施例187
2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 98％；LCMS(API-电喷雾)m/z 304(M+H)+。
实施例188
3-(1-羟基氨基甲酰基-庚亚磺酰基)-苯甲酸羟基酰胺。于220nm处， 84％；LCMS(API-电喷雾)m/z 328(M+H)+。
实施例189
3-[4-(1-羟基氨基甲酰基-庚亚磺酰基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。于 220nm处，78％； LCMS(API-电喷雾)m/z 356(M+H)+。
实施例190
2-(喹啉-8-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，87％；LCMS (API-电喷雾)m/z 335(M+H)+。
实施例191
2-(萘-2-基氨基甲酰基甲亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处， 83％；LCMS(API-电喷雾)m/z 391(M+H)+。
实施例192
3-(1-羟基氨基甲酰基-庚磺酰基)-苯甲酸羟基酰胺。于215nm处， 72％。
实施例193
3-[4-(1-羟基氨基甲酰基-庚磺酰基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。于 215nm处，67％。
实施例194
2-(1H-咪唑-2-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，95％；LCMS (API-电喷雾)m/z 290(M+H)+。
实施例195
2-(噻唑-2-基磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，91％；LCMS (API-电喷雾)m/z 307(M+H)+。
实施例196
2-(喹啉-8-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，94％；LCMS (API-电喷雾)m/z 351(M+H)+。
实施例197
2-(萘-2-基氨基甲酰基甲磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处， 79％；LCMS(API-电喷雾)m/z 407(M+H)+。
实施例198
2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 97％。
实施例199
步骤A：用4-氟代苯硫酚置换溴化物
将实施例160步骤A制备的2-溴代羟基酸酯树脂(9.4g，1.2meq/g) 置于肽合成容器中，并悬浮于四氢呋喃(50ml)中。加入4-氟代苯硫酚 (6.6g，5.0eq)、碘化钠(7.7g，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU，4.6ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时，然后过 滤，并用二甲基甲酰胺(2×30ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×30ml)、 二甲基甲酰胺(30ml)、甲醇(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤。于室 温下真空干燥树脂。
步骤B：2-(4-氟代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂与苄醇的偶合
将根据步骤A制备的2-(4-氟代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (330mg，1.1meq/g)悬浮于二甲基甲酰胺(2ml)中，加入苄醇(731mg， 15eq)和氢化钠(237mg，15eq)。将该反应物加热至80℃15小时，同时 在定轨摇床上振摇。冷却至室温后，过滤该混合物，用二甲基甲酰胺 (2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×3ml)、甲醇(2×2ml)和DCM(2 ×2ml)洗涤。于室温下真空干燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(4-苄氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (110mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(2.2ml)中，加入70％叔丁基氢过氧化 物(0.73ml)和苯磺酸(36mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振 摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2× 2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该 树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(4-苄氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (110mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(2.2ml)中，加入mCPBA(132mg)。于 室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反应 物，并用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM (2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(4-苄氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
将步骤B制备的2-(4-苄氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂 (110mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温 下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤该 树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入 甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1，2ml) 中，在下列所述条件下经反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm粒径(YMC，Inc.Wilmington， North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min。
2-(4-苄氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺100％，215nm；LCMS(API- 电喷雾)m/z 374(M+H)+。
根据实施例199的步骤，采用适当的原料，合成实施例200-220 的异羟肟酸化合物：
实施例200
2-(4-丁氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。 LCMS(API-电喷雾)m/z 374(M+H)+。
实施例201
2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 98％；LCMS(API-电喷雾)m/z 340(M+H)+。
实施例202
2-[4-(5-羟基-戊氧基)-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 65％。LCMS(API-电喷雾)m/z 370(M+H)+。
实施例203
2-[4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 95％。LCMS(API-电喷雾)m/z 403(M+H)+。
实施例204
2-(4-苄氧基-苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。
实施例205
2-(4-丁氧基-苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，98％。
实施例206
2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm 处，98％。
实施例207
2-[4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm 处，99％。
实施例208
2-(4-苄氧基-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。
实施例209
2-(4-丁氧基-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。
实施例210
2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 97％。
实施例211
2-[4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 100％。
实施例212
2-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于 215nm处，91％；LCMS(API-电喷雾)m/z 367(M+H)+。
实施例213
2-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 100％；LCMS(API-电喷雾)m/z 354(M+H)+。
实施例214
2-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm 处，97％；LCMS(API-电喷雾)m/z 368(M+H)+。
实施例215
2-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于 215nm处，96％。
实施例216
2-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 97％。
实施例217
2-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm 处，97％。
实施例218
2-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于 215nm处，96％。
实施例219
2-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处， 100％。
实施例220
2-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm 处，100％。
实施例221
步骤A：用4-溴代苯硫酚置换溴化物
将实施例160步骤A制备的2-溴代-辛酸羟基酸酯树脂(5.0g，1.1 meq/g)置于肽合成容器中，并悬浮于四氢呋喃(60ml)中。加入4-溴化 苯硫酚(5.2g，5.0eq)、碘化钠(4.1g，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一 碳-7-烯(DBU，2.5ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小时， 然后过滤，并用二甲基甲酰胺(2×30ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2× 30ml)、二甲基甲酰胺(30ml)、甲醇(2×30ml)和DCM(2×30ml)洗涤。 于室温下真空干燥树脂。
步骤B：将硫化物氧化为亚砜
将步骤A制备的2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺(4.4g，1.1 meq/g)悬浮于DCM(60ml)中，加入70％叔丁基氢过氧化物(30mg)苯磺 酸(1.5g)。于室温下将该反应物在定轨摇床上振摇12-24小时。然后 过滤该反应物，用DCM(2×30ml)、二甲基甲酰胺(2×30ml)、甲醇 (2×30ml)和DCM(2×30ml)洗涤。于室温下真空干燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(4.4g，1.1 meq/g)悬浮于DCM(60ml)中，加入mCPBA(5.2g)。于室温下将该反 应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反应物，并用DCM (2×30ml)、DMF(2×30ml)、MeOH(2×30ml)和DCM(2×30ml) 洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤D：2-(4-溴代苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺树脂与4-氯代苯磺 酸的偶合
将步骤B制备的2-(4-溴代苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺(150mg，1.1 meq/g)悬浮于二甲基甲酰胺(2.0ml)中，向该悬浮液中通入氮气1-2 分钟。加入4-氯代苯硼酸(51.6mg，2eq)、四(三苯膦)钯(O)(19.07mg， 0.1eq)和碳酸钠(2M溶液，0.825ml，10eq)。将该反应物加热至80℃8 小时，同时在定轨摇床上振摇。冷却至室温后，过滤该混合物，用二 甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×3ml)、甲醇(2×2ml) 和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(4’-氯代-联苯基-4-亚磺酰基)-辛酸羟基 酰胺
将步骤D制备的2-(4’-氯代-联苯基-4-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺树 脂(150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室 温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤 该树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加 入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1， 2ml)中，在下列所述条件下经反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm粒径(YMC，Inc.Wilmington， North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min。
2-(4’-氯代-联苯基-4-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺96％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 394(M+H)+。
根据实施例221的步骤，采用适当的原料，合成实施例222-224 的异羟肟酸化合物：
实施例222
2-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺100％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 400(M+H)+。
实施例223
2-(4’-氯代-联苯基-4-磺酰基)-辛酸羟基酰胺，94％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 410(M+H)+。
实施例224
2-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺85％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 416(M+H)+。
实施例225
步骤A：2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂与N-(3-氨基丙 基)-吗啉的偶合
将实施例199步骤A制备的2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树 脂(100mg，1.1meq/g)悬浮于二氧六环(2.0ml)，向该悬浮液中通入氮气1 -2分钟。加入N-(3-氨基丙基)-吗啉(346mg，20eq)、三(二亚苄基丙酮)- 二钯(O)(22mg，0.2eq)、(S)-(-)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘((S)- BINAP，60mg，0.8eq)和叔丁醇钠(207mg，18eq)。将该反应物加热至80 ℃8小时，同时在定轨摇床上振摇。冷却至室温后，过滤该混合物， 用二甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×3ml)、甲醇(2 ×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥树脂。
步骤B：从树脂上裂解2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯硫烷基]-辛酸 羟基酰胺
将步骤A制备的2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯硫烷基]-辛酸羟基 酰胺树脂(100mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA (1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2 ×1ml)洗涤该树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上 浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶于二甲基亚 砜∶甲醇(1∶1，2ml)中，在下列所述条件下经反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm粒径(YMC，Inc.Wilmington， North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min。
2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺88％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 410(M+H)+。
根据该实施例的步骤，采用适当的原料，合成实施例226-231 的异羟肟酸化合物：
实施例226
2-[4-(联苯-4-基氨基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺95％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 435(M+H)+。
实施例227
2-[4-(吡啶-4-基氨基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺，97％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 360(M+H)+。
实施例228
2-(4-环戊氨基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺77％，215nm；LCMS (API-电喷雾)m/z 351(M+H)+。
实施例229
2-(4-甲氨基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺，99％，215nm；LCMS (API-电喷雾)m/z 297(M+H)+。
实施例230
2-(4-哌啶-1-基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺72％，215nm；LCMS (API-电喷雾)m/z 351(M+H)+。
实施例231
2-(4-哌嗪-1-基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺74％，215nm；LCMS (API-电喷雾)m/z 352(M+H)+。
实施例232
步骤A：用4-羟基苯硫酚置换溴化物
将实施例160步骤A制备的2-溴代-辛酸羟基酸酯树脂(15.0g，1.1 meq/g)置于肽合成容器中，并悬浮于四氢呋喃(120ml)中。加入4-羟基 苯硫酚(11.3g，5.0eq)、碘化钠(13.5g，5.0eq)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十 一碳-7-烯(DBU，8.1ml，3.0eq)。于室温下将该反应物振摇12-16小 时，然后过滤，并用二甲基甲酰胺(2×60ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2 ×60ml)、二甲基甲酰胺(60ml)、甲醇(2×60ml)和DCM(2×60ml) 洗涤。于室温下真空干燥树脂。
步骤B：2-(4-羟基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂与苯磺酰氯的偶 合
将步骤A制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺(240mg，1.2 meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)。加入苯磺酰氯(225mg，5eq)和三乙胺 (0.06ml，2eq)。将该反应物在定轨摇床上振摇8小时，然后过滤，用二 甲基甲酰胺(2×2ml)、二甲基甲酰胺∶水9∶1(2×3ml)、甲醇(2×2ml) 和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下真空干燥树脂。
步骤C：将硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-苯基酯 树脂(80mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(3ml)中，加入70％叔丁基氢过氧化 物(1ml)和苯磺酸(23mg)。于室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇 12-24小时。过滤该反应物，并用DCM(2×3ml)、DMF(2×3ml)、 MeOH(2×3ml)和DCM(2×3ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-苯基酯 树脂(80mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(3ml)中，加入mCPBA(84mg)。于 室温下将该反应混合物在定轨摇床上振摇12-24小时。过滤该反应 物，并用DCM(2×3ml)、DMF(2×3ml)、MeOH(2×3ml)和DCM (2×3ml)洗涤。于室温下真空干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)- 苯基酯
将步骤B制备的苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-苯基酯 树脂(80mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室 温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤 该树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加 入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1， 2ml)中，在下列所述条件下经反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm粒径(YMC，Inc.Wilmington， North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min。
苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-苯基酯91％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 424(M+H)+。
根据实施例232的步骤，采用适当的原料，合成实施例233-240 的异羟肟酸化合物：
实施例233
2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-羟基酰 胺98％，215nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 498(M+H)+。
实施例234
乙磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-羟基酰胺，72％，215nm； LCMS(API-电喷雾)m/z 376(M+H)+。
实施例235
5-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚亚磺 酰基)-羟基酰胺，99％，215nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 492(M+H)+。
实施例236
2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚亚磺酰基)-羟基 酰胺96％，215nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 514(M+H)+。
实施例237
5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚亚磺酰基)-羟基 酰胺，96％，215nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 523(M+H)+。
实施例238
2-硝基-苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚磺酰基)-羟基酰胺，97％， 215nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 501(M+H)+。
实施例239
3-溴代-2-氯代-噻吩-2-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚磺酰基)-羟基 酰胺，97％，215nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 576(M+H)+。
实施例240
苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚磺酰基)-羟基 酰胺，83％，215nm；LCMS(API-电喷雾)m/z 514(M+H)+。
参考文献：
1.Rickter，L.S.；Desai，M.C.Tetrahedron Letters，1997，38，321- 322。
根据下列方法，对本发明目标化合物进行生物学活性的测定。
明胶酶的体外测定
该测定基于硫肽底物((Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊酰基)- Leu-Gly-OEt)，Bachem Bioscience)被酶即明胶酶裂解，释放可以与 DTNB((5，5’-二硫代-双(2-硝基-苯甲酸))产生生色反应的底物产物。该 酶活性可以通过颜色增加的速率测定。
制备新鲜的硫肽底物的20mM的100％二甲基亚砜储备液，将 DTNB溶于100％二甲基亚砜制备100nM的储备液并于室温暗处存 放。在使用前将上述底物和DTNB一起用底物缓冲液(50mM HEPES， pH为7.5，5mM氯化钙)稀释至1mM。用测定缓冲液(50mM HEPES，pH 为7.5，5mM氯化钙，0.02％Brij)将人嗜中性粒细胞明胶酶B储备液稀 释至终浓度为0.15nM。
将测定缓冲液、酶、DTNB/底物(500μM终浓度)和溶媒或抑制剂 加至96孔培养板(总反应体积为200μl)，在读板仪上于405nm处经分 光光度法监测颜色变化5分钟。
将OD405作图，计算代表反应速率的上述线的斜率。
证实反应速率为线性关系(r2＞0.85)。计算对照速率的均值 (x±sem)，用Dunnett’s多比较检验比较对照与药物处理组速率的统计 学差异性(p＜0.05)。用多个药物剂量可以得出剂量-反应关系，用线性 回归估计95％CI的IC50值(IPRED，HTB)。
参考文献：Weingarten，H和Feder，J.，分光光度法测定脊椎动物 的胶原酶，Anal.Biochem.147，437-440(1985)。
胶原酶的体外测定
该测定基于肽底物((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala- Lys(NMa)-NH2)，Peptide International，Inc.)被胶原酶裂解，释放可以用 荧光计定量的荧光NMa基团。在完整的底物中Dnp可使NMa荧光猝 灭。该测定在HCBC测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM Ca+2， 0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中，用含有人重组成纤维细胞胶原酶(截短 的，mw＝18,828，WAR，Radnor)进行。将底物溶于甲醇中，并以每份 1mM冷冻储存。将胶原酶以每份25μM冷冻储存于缓冲液中。测定时， 将底物溶于HCBC缓冲液中至终浓度为10μM，胶原酶终浓度为 5nM。将各种化合物溶于甲醇、DMSO或HCBC中。用HCBC稀释 甲醇和DMSO至＜1.0％。将各种化合物加至含有酶的96孔培养板中， 加入底物开始反应。
读取反应物10分钟(激发340nm，发射444nm)，将荧光增加随时 间变化作直线。计算该直线的斜率，它代表该反应的速率。
证实反应速率为线性关系(r2＞0.85)。计算对照速率的均值 (x±sem)，用Dunnett’s多比较检验比较对照与药物处理组速率的统计 学差异性(p＜0.05)。用多个药物剂量可以得出剂量-反应关系，用线性 回归估计95％CI的IC50值(IPRED，HTB)。
参考文献：Bickett，D.M.等，间质胶原酶(MMP-1)和明胶酶 (MMP-9)的高输出荧光底物，Anal.Biochem.212，58-64(1993)。
测定TACE抑制的方法
采用96孔黑色微量滴定板，向各孔中加入含有10μl TACE (Immunex，终浓度1μg/ml)、含有10％甘油(终浓度10nM)的70μl Tris 缓冲液(pH 7.4)和10μl受试化合物的DMSO溶液(终浓度1μM，DMSO 浓度＜1％)，于室温孵育10分钟。向各孔中加入荧光的肽基底物(终浓 度100μM)开始反应，然后于振动器上振摇5秒种。读取反应物10分 钟(激发340nm，发射420nm)，将荧光增加随时间变化作直线。计算该 直线的斜率，它代表该反应的速率。
证实反应速率为线性关系(r2＞0.85)。计算对照速率的均值 (x±sem)，用Dunnett’s多比较检验比较对照与药物处理组速率的统计 学差异性(p＜0.05)。用多个药物剂量可以得出剂量-反应关系，用线性 回归估计95％CI的IC50值。
这些标准试验测试方法获得的结果在下列表中给出：
IC50(nM或1μM的抑制％)
实施例号 MMP1 MMP9 MMP13 TACE
1 NT 559.6 193.3 31.62％
2 NT 10.50％ 0％ 403
3 NT 308.9 169.4 27.43％
4 371 22.20％ 17.10％ 21％
5 NT 7.7 4.7 25％
6 267 21.4 15.6 40.43％
7 844 72.9 42.1 33％
8 NT 346 307.9 47％
9 313 107 NT 20.30％ 10 8％ 128 64 54.75％ 11 18.80％ 2925 319 942 12 100 10.8 11 15.50％ 13 239 11 14 626 14 158 23 8 17.18％ 15 285 17 4 137 16 325 9 24 180 17 238.6 8.9 1.4 41.00％ 18 540 18.9 11.5 29.2％ 19 446 95.8 4.8 33.1％ 20 423 14.6 18.7 31％ 21 318 13.2 15.3 39％ 22 219 3.2 2.5 30％ 23 593 7.9 4.0 40.6％ 24 413 20.9 31.3 47.5 25 262 26.7 8.0 NT 26 304.6 6.3 3.2 34.6 27 629 106 30.1 NT 28 761 3.1 2.0 30.6％ 29 297 4.3 3.6 41％ 30 397 8.1 5.7 25.2％ 31 162 15.2 5.7 688 32 13.7 3.7 1.0 NT 33 318 53.9 18.4 23.9％ 34 519.8 34.7 26.1 28.1％ 35 455.8 233.6 48.2 44.9 36 622 83.8 20.7 826 37 9％ 31.6％ 14.3％ 87 38 48.3％ 1.7％ 5.8％ 55.1％ 39 29.4％ 35.2％ 26.6％ 69.4 40 583 197 14 160 41 100 10.8 11 15.50％ 42 262 50.9 6.2 36.5 43 66.1％ 34.7％ 55.5％ 46.6％ 44 47.1％ 36.9％ 39.5％ 14.9％ 45 49％ 48.6％ 36.7％ 20.4％ 46 78.9％ 79.12％ 84.7％ 1.4％ 47 17.1％ 12.9％ 7.12％ 3.3％ 48 99.1％ 79.1％ 85.4％ 51.1％ 49 10.1％ 23.7％ 54.6％ NT 50 51.1 58.4 10.6 NT 51 178.1 10.4 13.1 48.14％ 52 139.3 7.9 9.1 NT 53 647.9 27.80％ 188 52.57％ 54 110 66 21 55.10％ 55 303 10 7 21.70％ 56 299 16 12 65％ 57 258 332 191 16.57％ 58 211 35 39 7.70％ 59 30.20％ 447 141 24.86％ 60 NT 184 NT 23.60％ 61 258 38 22 17.21％ 62 522 174 43 669 63 156 9 3 203 64 40.90％ 25.60％ 36.70％ 29.70％ 65 1000 63 13 42.21％ 66 1600 131 226 42.33％ 67 364 2.3 43.7 690 68 297 29 27 522 69 574.5 120.2 90 41.32％ 70 1139 88.80％ 127 764 71 1000 63 13 42.21％ 72 117 11 1 51.64％ 73 300 141 12 20.17％ 74 138.1 9.2 4.3 47.86％ 75 672.3 83.4 32.7 23.77％ 76 805 NT 500 NT 77 205.5 NT 170 NT 78 262 560 34 24.58％ 79 25 0.54 0.4 805 80 22.1％ 26％ 63.6％ 191 81a 2036 230.9 43.9 27.1 81b 3765 154 15.7 228 82 237.6 19.4 5.1 34.5％ 83 492 10.2 2.0 229 84 519 8.8 2.0 213 85 450 5.8 1.5 115 86 494 16.8 1.5 222 87 368 5.0 1.6 170.7 88 1329 12.8 3.1 610 89 1389 38.6 7.0 49％ 90 598 10.3 2.2 71.9 91 1929 13.3 10.8 503 92 59.6％ 649 148 9.7
93 563％ 452 38 15.8％
94 2640 138 28.6 22.9
95 3681 364 33.1 25.4％
96 4437 374 33.8 18.1
97 5109 484 43.7 20.20％
98 2383 3.8 1.2 154
99 656 16.2 2.4 250
100 4729 19.1 5.3 39.5％
101 642 12.3 2.1 197
102 662 33.7 1.9 53％
103 1306 45.1 8.8 470
104 2610 3.1 1.4 208
105 1214 44.2 4.1 50.2％
106 3788 5.1 0.9 631
107 629 26.8 2.5 293
108 2896 5.4 1.7 270
109 393 2.7 2.5 386 固相合成制备的化合物的数据：实施例110-240的化合物 实施例号 MMP1 MMP9 MMP13 MMP13 TACE
在0.2μM时的 在0.2μM时的 在1mM时的抑制％
抑制％(HTS) 抑制％(人工)
110 75 17.6
111 10 40.4
112 50 33.7
113 0 13.1
114 0 0
115 0 0
116 0 9.1
117 7 8.1
118 24 16.7
119 0 7.8
120 31 19.9
121 0 6.1
122 0 3.1
123 0 2.5
124 0 0
125 5 2.3
126 25 10.4
127 47 29.2
128 1.9mM 213nM 91 255nM 19.31 129 90 32.77 130 28 27.9 131 71 20.73 132 71 20.76 133 53 22.04 134 25 -9.31 135 79 42.67 136 89 42.69 137 83 13.35 138 20 5.284 139 8 28.05 140 29 -4.22 141 32 11.76 142 69 54.27 143 53 43.9 144 38 19.7 145 45 2.5 146 68 7.317 147 73 11.95 148 15 43.46 149 13 4.408 150 54 1.818 151 6 5.927 152 9 10.03 153 12 11.8 154 89 13.14 155 31 18.62 156 23 -2.09 157 19 13.7 158 33 -7.48 159 49 5.852 160 14 -3.57 161 0 12.7 162 13 0 163 84 9.515 164 74 62.69 165 71 73.7 166 9 4.16 167 27 8.961 168 21 3.688 实施例 MMP13 MMP13 MMP13 TACEIC50 TACE在
在36nM时的 在036mM 在3.6mM时的抑 nM 1mM时的抑制％
抑制％(HTS) 时的抑制％ 制％(HTS)
(HTS) 169 28 40 72 41.7 170 32 49 90 25.5 171 31 38 48 16.6 172 34 32 42 29.4 173 18 46 56 25.5 174 10 19 40 27.7 175 16 20 37 32.9 176 6 5 16 26.6 177 5 1 9 38.5 178 -10 74 39 26 179 12 32 60 42.7 180 14 19 45 34.4 181 6 35 62 15.7 182 -9 -8 7 28.6 183 -6 12 70 34.6 184 16 24 44 24.8 185 9 0 23 7.21 186 -14 -4 35 19.5 187 -14 -12 20 85.5 188 -27 -24 4 16.2 189 -30 -18 -9 14. 190 -35 -28 -13 38.3 191 -45 -3 22 2.9 192 -32 5 61 33.2 193 -32 -15 56 14.9 194 -17 -8 5 5.4 195 -9 -2 -10 27.0 196 -18 1 11 35.7 197 -33 -26 -3 17.8 198 -39 -7 15 17.1 199 -10 -7 30 -1.0 200 37.9 201 50.9 202 10.6 203 32.8 204 7.75 205 84.0 206 89.8
207 -6.3
208 67.7
209 31.2
210 52.2
211 20.7
212 56.0
213 -17.5
214 11.03
215 895 60.12
216 2.49
217 55.1
218 380 68.7
219 7.3
220 256 53.1
221 146 98.9
222 212 89.3
223 226 107.3
224 404 75.0
225 96.6 114.3
226 28 22 28 2.2
227 15 -16 -22 7.3
228 37 28 65 6.8
229 29 17 33 34.4
230 29 31 26 700 72.1
231 23 13 5 41.6
232 30 17 42 20.8
233 33 29 46 19.8
234 26 28 40 18.4
235 59 70 70 48.3
236 44 44 64 35
237 55 65 72 38.2
238 22 11 24 930 54.4
239 54 74 83 45.9
240 48 51 46 40.3
药用组合物
可以将本发明的化合物以纯品形式或与药用载体结合的形式给 予需要此治疗的病人。所述药用载体可以为固体或液体。
适用的固体载体包括一种或多种也作为矫味剂、润滑剂、助溶 剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包 囊材料的物质。在为粉剂时，所述载体可以为细分散的固体，该固体 可以与细分散的活性组分混合。当为片剂时，将所述活性组分与具有 所需压片性能的载体以适当的比例混合并压制成所需形状和大小。所 述粉剂和片剂最好含有多至99％的活性组分。适当的固体载体包括如 磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交 换树脂。
在制备溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂时可以使用液体载体。 可以将本发明的活性组分溶解于或悬浮于药学上可接受的液体载体如 水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。所述液 体载体可以含有其它适当药用添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防 腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳 定剂或渗透压调节剂。口服或胃肠外给药的液体载体的适当实例包括 水(特别是含有上述添加剂的水溶液，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤 维素钠的水溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如二醇)以及它们的衍生物 和油(如分馏的椰子油和花生油)。胃肠外给药时，所述载体也可以为 油酯如油酸乙酯和十四酸异丙酯。在胃肠外给药的无菌液体形式的组 合物中可以使用无菌液体载体。
为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物可以通过如肌内、腹膜内 或皮下注射使用。无菌溶液也可以静脉给药。口服给药可以为液体或 固体组合物形式。
本发明的化合物可以以常规栓剂形式经直肠给药。当用于鼻内或 支气管内吸入或吹入给药时，可以将本发明的化合物配制成水溶液或 部分水溶液，然后将其以气雾剂形式使用。通过使用含有所述活性化 合物和载体的透皮贴剂，也可以将本发明的化合物透皮给药，所述载 体对所述活性化合物为惰性的、对皮肤无毒性并且可以使所述药物释 放经皮肤系统吸收进入血液。所述载体可以为多种形式如霜剂和软膏 剂、糊剂、凝胶剂和闭合装置。所述霜剂和软膏剂可以为粘的液体或 半固体乳剂(为水包油型或为油包水型)。也可以使用由分散于石油醚 或亲水石油醚中的含有所述活性组分的吸附性粉剂组成的糊剂。可以 使用各种闭合装置将所述活性组分释放入血流中，如覆盖含有所述活 性组分(有载体存在或无载体存在)的药库的半透膜或含有所述活性组 分的基质。由文献可知其它形式的闭合装置。
在治疗患有涉及MMPs和TACE疾病或紊乱的具体病人时，使用 的剂量必须由主治医师决定。涉及的各种因素包括机能失调的严重程 度以及病人的体重、年龄和反应类型。治疗一般从低于所述化合物最 佳剂量的小剂量开始。此后逐渐增加剂量至在所述环境下达到最佳效 果为止。口服、胃肠外、鼻内或支气管内给药的准确剂量由主治医师 根据其对治疗的具体病人的经验和标准的医疗原则决定。
所述药用组合物最好为单位剂型，如为片剂或胶囊剂。当为此类 剂型时，所述组合物可以再分为含有适当量的所述活性组分的单位剂 量；单位剂型可以为包装的组合物如包装的散剂、管制瓶、安瓿、预 填充的注射器或含有液体的小药囊。所述单位剂型可以为如胶囊或片 剂本身，或者可以为适当数量的包装形式的此类组合物。
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