作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物专利检索-动脉瘤病理专利检索查询-专利查询网

作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物

阅读：657发布：2021-06-27

专利汇可以提供作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及式(I)化合物，其中A，R1-R6如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可以用作药物。，下面是作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式(I)化合物
其中
1
R 是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，卤代烷基环烷基，苯基环烷基，卤代环烷基，苯基卤代烷基，卤代苯基环烷基，烷氧基羰基氨基环烷基，氰基烷基环烷基，卤代苯基烷基，吡啶基环烷基，氨基环烷基烷基，氨基羰基苯基环烷基，卤代烷基氧基苯基环烷基，烷基吡唑基苯基环烷基，双(卤代苯基)烷基，苯基环烷基，烷基苯基环烷基，卤代烷基苯基环烷基，卤代苯基二氧戊环，萘基环烷基，卤代吡啶基环烷基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，萘基二氧戊环，卤代-1H-吲唑基，卤代苯基羟基烷基，(卤代苯基)(烷氧基羰基氨基)烷基，烷基噻唑基环烷基，卤代嘧啶基烷基，(卤代苯基)(氨基)烷基，(卤代苯基)(卤代烷基氨基)烷基，卤代烷基吡唑基烷基，(卤代苯基)(烷氧基羰基哌啶基)，(卤代苯基)(吗啉基)烷基，卤代苯基卤代烷基，烷基苯基环烷基，羟基烷基环烷基，(卤代苯基)(烯基氨基)烷基，烷氧基卤代苯基环烷基，卤代萘基环烷基，卤代苯
11
基氧基环烷基，苯基四氢吡喃基或R ；
A是-CH2-，-CH2CH2-，羰基，-C(O)O-，-SO2-或不存在；
2
R 是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，苯基，苯基烷基或苯基磺酰基烷基；
1 2
或者A，R 和R 一起形成-CH2CH2-，-CH2CF2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-；-CH2CH2OCH
2-或-CH2CH2CH(CN)-；
3
R 是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基苯基烷基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷基氧基，卤素，吡唑基，烷氧基吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代- 唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，卤代烷基哌啶基，哌啶基烷氧基，氧杂环丁烷基氧基，烷基吡唑基，卤代吡啶基，烷基吡啶基，环烷基，环烷基烷基，卤代苯基，烷基羰基氨基环烷基烷基，卤代烷基哌嗪基，烷基氨基，烷氧基烷基哌嗪基，环烷基哌嗪基，六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基，5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基，烷基咪唑基，氮杂环丁烷基，环烷基哌嗪基，烷基咪唑基，烷氧基烷氧基，咪唑并[4，5-c]吡啶基，烷基哌嗪基，六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基，卤代氮杂环丁烷基，嘧啶基和烯基氧基；
R4是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基氧基，苯基，烷基苯基，卤代苯基，苯基氧基或卤代苯基氧基；
R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基，烷基氧基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷基氧基，苯基和苯基烷基氧基；
5 6
或者R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环烷基，吡咯烷基或哌啶基；并且
11
R 是苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，烷基吡啶基，卤代烷基吡啶基，氧杂环丁烷基，烷基氧杂环丁烷基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，嘧啶基，卤代烷基嘧啶基，烷基哌啶基，萘基，联苯基，卤代烷基-[1，3，4]噻二唑基，烷氧基羰基哌啶基，卤代-[1，2，4]噻二唑基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是各自被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基，所述取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基羰基，卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基，硝基，噻唑基，卤代烷基苯基，烷基苯基，苯基，烷基吡啶基，四氢吡喃基，哒嗪基，环烷基，苯基烷基，唑基，烷氧基苯基，喹啉基，烷基羰基氨基苯基，卤代烷氧基，烷基磺酰基，苯基烷氧基羰基哌啶基，哌啶基，噻喃基，二氧代噻喃基，吗啉基烷基和烷基咪唑基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
1
R 是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，卤代
11
烷基环烷基，苯基环烷基，卤代环烷基，苯基卤代烷基或R ；
A是-CH2-，-CH2CH2-，羰基，-C(O)O-，-SO2-或不存在；
2
R 是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，苯基或苯基烷基；
1 2
或者A，R 和R 一起形成-CH2CH2-，-CH2CF2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2OCH2-；
3
R 是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷基氧基，卤素，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代- 唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，卤代烷基哌啶基，哌啶基烷氧基和氧杂环丁烷基氧基；
4
R 是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基氧基，苯基，卤代苯基，苯基氧基或卤代苯基氧基；
5 6
R 和R 独立地选自氢，烷基，环烷基，烷基氧基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷基氧基，苯基和苯基烷基氧基；
5 6
或者R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环烷基，吡咯烷基或哌啶基；并且
11
R 是苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，烷基吡啶基，卤代烷基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，嘧啶基，卤代烷基嘧啶基，烷基哌啶基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是各自被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基，所述取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基羰基，卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基；
或其药用盐。
1
3.根据权利要求1的化合物，其中R 是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，卤代烷基环烷基，苯基环烷基，卤代环烷基，苯基卤代烷基或
11 11
R ，其中R 如权利要求1中所定义。
1
4.根据权利要求1至3的化合物，其中R 是氢，烷基，氟代烷基，苯基氟代烷基，烷氧基，烷氧基甲基，烷基环丙基，二氟环丙基，三氟甲基环丙基，苯基环丙基，氯代苯基环丙基，环丁基，环己基，三氟甲基环己基，三氟甲基环丁基或环戊基氧基。
1
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R 是氢，甲基，乙基，丙基，丁基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基，三氟丙基，苯基三氟乙基，甲氧基，丙基氧基，丁基氧基，甲氧基甲基，甲基环丙基，二氟环丙基，三氟甲基环丙基，苯基环丙基，氯代苯基环丙基，环丁基，环己基，三氟甲基环己基，三氟甲基环丁基或环戊基氧基。
1
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R 是叔丁基，三氟甲基环丙基，甲基环丙基或氯代苯基环丙基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中A是-CH2-，-CH2CH2-，羰基或不存在。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中A是羰基。
2
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R 是氢或烷基。
2
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R 是氢。
3
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R 是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，卤素，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代- 唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，三氟甲基哌啶基，哌啶基甲氧基和氧杂环丁烷基氧基。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲基，三氟甲基，三氟乙基氧基，三氟甲氧基，羟基甲基，氟，溴，氯，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代- 唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，三氟甲基哌啶基，哌啶基甲氧基和氧杂环丁烷基氧基。
3
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R 是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟乙基氧基和吡唑基。
3
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R 是二氯苯基，(氯)(吡唑基)苯基，(氯)(三氟乙氧基)苯基，(氯)(三氟丙氧基)苯基，三氟甲基苯基，(三氟乙氧基)(三氟甲基)苯基或氯代苯基。
4
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R 是氢。
5
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R 是氢，烷基，环烷基或苯基。
5
17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R 是氢，甲基，环丙基或苯基。
6
18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R 是氢。
5 6
19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基或环己基。
5 6
20.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
11
21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中R 是苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，烷基吡啶基，烷基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，嘧啶基，卤代烷基嘧啶基，烷基哌啶基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是各自被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基，所述取代基独立地选自烷基，卤素，烷氧基，烷氧基羰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基。
11
22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其中R 是苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，甲基吡咯烷基，嘧啶基，三氟甲基嘧啶基，甲基哌啶基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是各自被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基，所述取代基独立地选自甲基，氟，甲氧基，甲氧基羰基，三氟甲氧基，三氟甲基，氯代苯基，氟代苯基，氯代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基。
11
23.根据权利要求1至22中任一项的化合物，其中R 是苯基，氟代苯基，氯代苯基，甲氧基苯基，甲氧基羰基苯基，三氟甲基苯基，硝基苯基，四氢吡喃基，吡啶基，甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，甲基吡咯烷基，嘧啶基，三氟甲基嘧啶基，甲基哌啶基，吡唑基，甲基-苯基-吡唑基，氯代吡啶基-甲基-吡唑基，氯代苯基-甲基-吡唑基，氟代苯基-甲基-吡唑基或氧代二氢吡啶基-甲基-吡唑基。
24.根据权利要求1至23中任一项的化合物，其选自：
(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙
基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(4-三氟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙
基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸环戊酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸
4-氟-苯酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-苯乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-甲
基-酰胺；与甲酸的盐；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-丙酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-1-(吡啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸环戊酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
6-苯磺酰基-2，2-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺；
1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺；
1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸异丙酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-甲基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-1-苄基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙
基)-酰胺；
(2S，4R)-1-吡啶-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-甲基-苯基-甲基)-酰胺；
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环己基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-丙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-乙基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
4-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯；
(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙
基)-酰胺；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-2-[(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2R，4S，5R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2R，4S，5R)-4-苯磺酰基-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒
嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙
基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙
基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰
基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰
基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙
基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
4-[(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯；
(2S，4R)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰
基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2-氧代- 唑烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲
酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰
基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰
基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；
(2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡
啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡
啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-氯-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
25.根据权利要求1至24中任一项的化合物，其选自：
(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
26.根据权利要求1至23中任一项的化合物，其选自：
(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(5-甲基-2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰
基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
{1-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-氰基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸4-氯-苯酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡
唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯- 苯磺酰基)-1-[2-(2-氯 -吡啶-4- 基)-5-甲基-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(4-{2-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-1-[2-(4-氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯
基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(4-乙酰基氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氨基甲酰基-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4S)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(4-苯基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-环丙烷羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环戊烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环己烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-对甲苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
(R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰
基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环己烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(联苯-4-磺酰基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰
基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4- 唑-5-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(3-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(3-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-异丙基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰
胺；
(2S，4R)-1-[2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-1-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-2-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯
基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯
基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰
基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙
基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环
丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
4-[2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4- 甲基-哌嗪-1- 基)-苯磺酰基 ]-1-[1-(6-氯- 吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡
啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；
(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡
啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；
(2S，4R)-4-{2- 氯 -4-[4-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 哌嗪 -1- 基 ]- 苯磺酰基}-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；
(2S，4R)-4-((S)-2- 氯 -4- 六氢 - 吡咯并 [1，2-a] 吡嗪 -2- 基 - 苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡
啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；
(2S，4R)-4-(2-氯-4- 甲氧基-苯磺酰基)-1-(2- 环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧
基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环
丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(6R，7aS)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸(1-氰
基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，
2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2R，4S)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-氟 -2-三氟甲基- 苯磺酰基 )-1-[5-甲基 -2-(四氢 - 吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲
基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯；
(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰
基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氯-1H-吲唑-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[(R)-2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
[(R)-2-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(5-氯-嘧啶-2-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁
烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[(R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-嘧啶-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-氟苯基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(4-溴苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(3-氯苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-4-((2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-2-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-对甲苯基环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)-2-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
4-苯磺酰基-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸
(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4R)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[(R)-2-烯丙基氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-(苄基磺酰基)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-碘-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺酰
基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡
唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸
(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(二苯基-甲磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-溴-苯基甲磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基甲磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯
烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢- 吡喃-4-基)-2H- 吡
唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(4R)-4-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-(1-氰基环丙基)-1-[1-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-L-脯氨酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁
基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙
基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡
唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
27.一种用于制备根据权利要求1至26中任一项的式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤之一：
(a)式(Ia)化合物
在胺脱保护剂存在下的反应；
(b)式(Ib)化合物
在R1-A-X存在下的反应；或
(c)式(Ic)化合物
5 6
在H2N-CRR-CN存在下的反应；
1 6
其中A，R 至R 如权利要求1至23中任一项所定义，并且其中Y是胺保护基。
28.根据权利要求1至26中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至26中任一项的化合物和治疗惰性载体。
30.根据权利要求1至26中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病或糖尿病性肾病。
31.根据权利要求27的方法制备的根据权利要求1至26中任一项的化合物。
32.一种用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病或糖尿病性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至26中任一项所定义的化合物。
33.如上所述的本发明。

说明书全文

作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物

[0001] 本发明涉及作为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶的、特别是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S或L的优先抑制剂的化合物。

[0002] 本发明特别涉及式(I)化合物

[0003]

[0004] 其中

[0005] R1是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，卤代烷基环烷基，苯基环烷基，卤代环烷基，苯基卤代烷基，卤代苯基环烷基，烷氧基羰基氨基环烷基，氰基烷基环烷基，卤代苯基烷基，吡啶基环烷基，氨基环烷基烷基，氨基羰基苯基环烷基，卤代烷基氧基苯基环烷基，烷基吡唑基苯基环烷基，双(卤代苯基)烷基，苯基环烷基，烷基苯基环烷基，卤代烷基苯基环烷基，卤代苯基二氧戊环，萘基环烷基，卤代吡啶基环烷基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，萘基二氧戊环，卤代-1H-吲唑基，卤代苯基羟基烷基，(卤代苯基)(烷氧基羰基氨基)烷基，烷基噻唑基环烷基，卤代嘧啶基烷基，(卤代苯基)(氨基)烷基，(卤代苯基)(卤代烷基氨基)烷基，卤代烷基吡唑基烷基，(卤代苯基)(烷氧基羰基哌啶基)，(卤代苯基)(吗啉基)烷基，卤代苯基卤代烷基，烷基苯基环烷基，羟基烷基环烷基，(卤代苯基)(烯基氨基)烷基，烷氧基卤代苯基环烷基，卤代萘基环烷基，卤11
代苯基氧基环烷基，苯基四氢吡喃基或R ；

[0006] A是-CH2-，-CH2CH2-，羰基，-C(O)O-，-SO2-或不存在；

[0007] R2是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，苯基，苯基烷基或苯基磺酰基烷基；

[0008] 或A，R1和R2一起形成-CH2CH2-，-CH2CF2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-；-CH2CH2OCH2-或-CH2CH2CH(CN)-；

[0009] R3是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷基氧基，卤素，吡唑基，烷氧基吡唑基(alkylopyrazolyl)，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代- 唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，卤代烷基哌啶基，哌啶基烷氧基，氧杂环丁烷基氧基，烷基吡唑基，卤代吡啶基，烷基吡啶基，环烷基，环烷基烷基，卤代苯基，烷基羰基氨基环烷基烷基，卤代烷基哌嗪基，烷基氨基，烷氧基烷基哌嗪基，环烷基哌嗪基，六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基，5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基，烷基咪唑基，氮杂环丁烷基，环烷基哌嗪基，烷基咪唑基，烷氧基烷氧基，咪唑并[4，5-c]吡啶基，烷基哌嗪基，六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基，卤代氮杂环丁烷基，嘧啶基和烯基氧基；

[0010] R4是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基氧基，苯基，烷基苯基，卤代苯基，苯基氧基或卤代苯基氧基；

[0011] R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基，烷基氧基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷基氧基，苯基和苯基烷基氧基；

[0012] 或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基，吡咯烷基或哌啶基；并且[0013] R11是苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，烷基吡啶基，卤代烷基吡啶基，氧杂环丁烷基，烷基氧杂环丁烷基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，嘧啶基，卤代烷基嘧啶基，烷基哌啶基，萘基，联苯基卤代烷基-[1，3，4]噻二唑基，烷氧基羰基哌啶基，卤代-[1，2，4]噻二唑基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是各自被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基，所述取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基羰基，卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基，硝基，噻唑基，卤代烷基苯基，烷基苯基，苯基，烷基吡啶基，四氢吡喃基，哒嗪基，环烷基，苯基烷基，唑基，烷氧基苯基，喹啉基，烷基羰基氨基苯基，卤代烷氧基，烷基磺酰基，苯基烷氧基羰基哌啶基，哌啶基，噻喃基，二氧代噻喃基，吗啉基烷基和烷基咪唑基；

[0014] 或其药用盐。

[0015] 本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)的、特别是组织蛋白酶S或组织蛋白酶L的优先抑制剂，并因此可用于治疗代谢疾病如糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病和糖尿病性肾病中的心血管事件。另外，免疫介导的疾病如类风湿性关节炎，多发性硬化，舍格伦综合征，红斑狼疮，神经性疼痛，I型糖尿病，哮喘和变态反应以及皮肤相关的免疫疾病是适合用组织蛋白酶S抑制剂治疗的疾病。

[0016] 本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐本身以及它们作为治疗活性物质的应用，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含所述化合物的药物，它们的药用盐，所述化合物和盐用于预防和/或治疗疾病的应用，尤其是在治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病和糖尿病性肾病中的心血管事件中的应用，以及所述化合物和盐用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病和糖尿病性肾病中的心血管事件。

[0017] 哺乳动物组织蛋白酶是生物学和病理学事件的关键步骤中涉及的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易处理的药物靶点，因为其容易被小分子抑制酶活性，因此为制药行业所感兴趣(Bromme 2001；Roberts2005)。

[0018] 组织蛋白酶S主要表达在抗原呈递细胞如巨噬细胞和树突细胞以及平滑肌细胞中(Hsing和Rudensky 2005；Rudensky和Beers 2006)。尽管组织蛋白酶S在正常动脉组织中仅微弱地表达，但是在动脉粥样硬化的动脉中却看到了强的向上调节(Liu等2006；Sukhova等1998)。

[0019] 临床前数据显示，组织蛋白酶S的功能对于动脉粥样硬化是关键性的，因为在适当小鼠模型中进行测试时，组织蛋白酶S缺失小鼠具有减少的动脉粥样硬化表型。报道了在LDL-Rec缺失小鼠中减少了脂质积聚，弹性蛋白纤维破坏和慢性动脉炎症。还报道了在APO E缺失小鼠中显著减少了急性斑块破裂事件。当将慢性肾病引入CatS/In APO-E缺失小鼠时，除动脉和心脏瓣膜中的抗动脉粥样硬化活性外，还观察到加速钙化的强烈减少(Aikawa等2009；de Nooijer等2009；Rodgers等2006；Sukhova等2003)。这表明，组织蛋白酶S的潜在抑制剂将通过减少细胞外基质破坏，通过减少促炎状态和通过减少加速的钙化来使动脉粥样硬化斑块稳定，以及随后稳定其临床表现。

[0020] 动脉粥样硬化模型中所述的这些表型与组织蛋白酶S的已知细胞功能一致。首先，组织蛋白酶S涉及使斑块稳定的细胞外基质的降解。特别是，组织蛋白酶S具有强有利的解弹性蛋白(elastinolytic)活性并且可以在中性pH发挥该功能，这是组织蛋白酶S区别于所有其他组织蛋白酶的特征。其次，组织蛋白酶S是抗原加工中涉及的主要蛋白酶，特别是抗原呈递细胞中不变链的分裂中涉及的主要蛋白酶，导致T细胞对动脉粥样硬化组织的慢性炎症的贡献减少。升高的炎症导致进一步的氧化性和解蛋白性组织损伤以及随后的斑块不稳定化(Cheng等2004；Driessen等1999；Rudensky和Beers 2006)。

[0021] Cat S抑制剂的抗炎和抗-解弹性蛋白性质使其也成为慢性阻塞性肺病的突出的靶点(Williams等2009)。此外，由于其基质降解的细胞外功能，抑制组织蛋白酶S将影响新内膜形成和血管生成(Burns-Kurtis等2004；Cheng等2004；Shi等2003；Wang等2006)。因此，组织蛋白酶S的抑制剂对于数种不同的疾病定位(setting)可能是有用的。

[0022] 组织蛋白酶S还在减少肿瘤生长和肿瘤细胞侵入中起作用，如RobertaE.Burden在Clin Cancer Res 2009；15(19)中所述。另外，肾切除的组织蛋白酶S敲除小鼠与肾切除的野生型小鼠相比，表现出动脉钙化的显著减少。这表明，抑制组织蛋白酶S可以对减少慢性肾病患者的心血管事件具有有益的效果(Elena Aikawa，Circulation，2009，1785-1794)。

[0023] 组织蛋白酶L显示出比组织蛋白酶S宽的表达分布，并且还有数据表明组织蛋白酶L在动脉粥样硬化中所起的作用，例如，LDLrec & Cat L缺失小鼠表现出减少的动脉粥样硬化表型(Kitamoto等2007)。另外，Cat L被认为涉及代谢综合征，因为其控制脂肪生成和外周葡萄糖耐量。在肾病中，组织蛋白酶L被描述为通过解蛋白性加工发动蛋白和因此的蛋白尿而调节足细胞功能(Sever等2007)。

[0024] 组织重构、细胞外基质降解、活性神经肽的生成和胸腺上皮细胞中抗原呈递中的角色是对组织蛋白酶L描述的细胞活性(Funkelstein等2008；Rudensky和Beers 2006)。

[0025] 在本说明书中，术语″烷基″，单独或组合的，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基和叔丁基。

[0026] 术语″环烷基″，单独或组合的，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。

[0027] 术语″烷氧基″，单独或组合的，表示通式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有之前给出的含义，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和叔丁氧基。

[0028] 术语″环烷基氧基″，单独或组合的，表示通式环烷基-O-的基团，其中术语″环烷基″具有之前给出的含义，例如环丁基氧基，环戊基氧基或环己基氧基。

[0029] 术语″苯基氧基″，单独或组合的，表示苯基-O-基团。

[0030] 术语“氧基”，单独或组合的，表示-O-基团。

[0031] 术语″卤素″或“卤代”，单独或组合的，表示氟，氯，溴或碘，并且优选氟，氯或溴。

[0032] 术语“卤代烷基”，“卤代环烷基”和“卤代烷氧基”，单独或组合的，表示被至少一个卤素取代的、优选被1至5个卤素取代的烷基、环烷基和烷氧基。氟代烷基是卤代烷基的子集。优选的卤代烷基为二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟丙基，五氟乙基和五氟丙基。氟代环烷基是卤代环烷基的子集。优选的氟代环烷基是二氟环丙基。优选的卤代烷基是二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟丙基，五氟乙基和五氟丙基。

[0033] 术语″羰基″，单独或组合的，表示-C(O)-基团。

[0034] 术语“羧基”，单独或组合的，表示-COOH基团。

[0035] 术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学效力和性能，并且不是在生物学上或在其他方面不适宜的那些盐。所述盐用无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰基半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中而制备。来自无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式(I)化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐和甲磺酸盐，特别是盐酸盐和甲酸盐。

[0036] 本发明的一个实施方案是式(I)化合物，其中：

[0037] R1是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，11
卤代烷基环烷基，苯基环烷基，卤代环烷基，苯基卤代烷基或R ；

[0038] A是-CH2-，-CH2CH2-，羰基，-C(O)O-，-SO2-或不存在；

[0039] R2是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，苯基或苯基烷基；

[0040] 或A，R1和R2一起形成-CH2CH2-，-CH2CF2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2OCH2-；

[0041] R3是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基，苯基烷基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷基氧基，卤素，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代- 唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，卤代烷基哌啶基，哌啶基烷氧基和氧杂环丁烷基氧基；

[0042] R4是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基氧基，苯基，卤代苯基，苯基氧基或卤代苯基氧基；

[0043] R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基，烷基氧基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷基氧基，苯基和苯基烷基氧基；

[0044] 或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基，吡咯烷基或哌啶基；并且[0045] R11苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，烷基吡啶基，卤代烷基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，嘧啶基，卤代烷基嘧啶基，烷基哌啶基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基，所述取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基羰基，卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基；

[0046] 或其药用盐。

[0047] 在本发明的另一实施方案中，R1是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，卤代烷基环烷基，苯基环烷基，卤代环烷基，苯基卤代烷基或11
R 。

[0048] 在本发明的再一实施方案中，R1是氢，烷基，氟代烷基，苯基氟代烷基，烷氧基，烷氧基甲基，烷基环丙基，二氟环丙基，三氟甲基环丙基，苯基环丙基，氯代苯基环丙基，环丁基，环己基，三氟甲基环己基，三氟甲基环丁基或环戊基氧基。

[0049] 此外，在另一实施方案中，R1是氢，甲基，乙基，丙基，丁基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基，三氟丙基，苯基三氟乙基，甲氧基，丙基氧基，丁基氧基，甲氧基甲基，甲基环丙基，二氟环丙基，三氟甲基环丙基，苯基环丙基，氯代苯基环丙基，环丁基，环己基，三氟甲基环己基，三氟甲基环丁基或环戊基氧基。

[0050] 在本发明的再一实施方案中，R1是叔丁基，三氟甲基环丙基，甲基环丙基或氯代苯基环丙基。

[0051] 其中R1是烷基，卤代烷基环烷基，烷基环烷基或卤代苯基环烷基的式

[0052] (I)化合物也是本发明的另一实施方案。

[0053] 其中R1是烷基，氟代烷基环丙基，烷基环丙基或氯代苯基环丙基的式

[0054] (I)化合物是本发明的再一实施方案。

[0055] 而且，在本发明一个具体的实施方案中，A是-CH2-，-CH2CH2-，羰基或不存在。

[0056] 在本发明的再一实施方案中，A是羰基。

[0057] 其中R2是氢或烷基的式(I)化合物是本发明的另一实施方案。

[0058] 其中R2是氢的式(I)化合物是本发明一个具体的实施方案。

[0059] 在本发明的一个具体的实施方案中，R2中的烷基是丁基，特别是异丁基。

[0060] 此外，在本发明的另一实施方案中，A，R1和R2一起形成-CH2CH2-，-CH2CF2CH2-，-CH21 2
CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2OCH2-。在此情况下，其中A，R 和R 一起形成-CH2CF2CH2-的式(I)化合物是本发明一个具体的实施方案。

[0061] 在本发明的另一实施方案中，R3是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，卤素，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代- 唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，三氟甲基哌啶基，哌啶基甲氧基和氧杂环丁烷基氧基。

[0062] 此外，在另一实施方案中，R3是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲基，三氟甲基，三氟乙基氧基，三氟甲氧基，羟基甲基，氟，溴，氯，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代- 唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，三氟甲基哌啶基，哌啶基甲氧基和氧杂环丁烷基氧基。

[0063] 式(I)化合物，其中R3是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟乙基氧基和吡唑基，是本发明一个具体的实施方案。

[0064] 此外，式(I)化合物，其中R3是二氯苯基，(氯)(吡唑基)苯基，(氯)(三氟乙氧基)苯基，(氯)(三氟丙氧基)苯基，三氟甲基苯基，(三氟乙氧基)(三氟甲基)苯基或氯代苯基，是本发明另一个具体的实施方案。

[0065] 式(I)化合物，其中R3是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和吡唑基，也是本发明的一个实施方案。

[0066] 在本发明的一个具体的实施方案中，R4是氢。

[0067] 在本发明的另一实施方案中，R5是氢，烷基，环烷基或苯基。

[0068] 在本发明的再一实施方案中，R5是氢，甲基，环丙基或苯基。

[0069] 在本发明的还再一个实施方案中，R6是氢。

[0070] 在本发明的一个实施方案中，R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基。

[0071] 此外，式(I)化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基或环己基，是本发明一个具体的实施方案。

[0072] 式(I)化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环丙基，是本发明的另一实施方案。

[0073] 在本发明的一个具体的实施方案中，R11是苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，烷基吡啶基，烷基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，嘧啶基，卤代烷基嘧啶基，烷基哌啶基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是各自被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基，所述取代基独立地选自烷基，卤素，烷氧基，烷氧基羰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基。

[0074] 在本发明另一个具体的实施方案中，R11是苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，甲基吡咯烷基，嘧啶基，三氟甲基嘧啶基，甲基哌啶基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是各自被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基，所述取代基独立地选自甲基，氟，甲氧基，甲氧基羰基，三氟甲氧基，三氟甲基，氯代苯基，氟代苯基，氯代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基。

[0075] 在本发明的再一实施方案中，R11是苯基，氟代苯基，氯代苯基，甲氧基苯基，甲氧基羰基苯基，三氟甲基苯基，硝基苯基，四氢吡喃基，吡啶基，甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，甲基吡咯烷基，嘧啶基，三氟甲基嘧啶基，甲基哌啶基，吡唑基，甲基-苯基-吡唑基，氯代吡啶基-甲基-吡唑基，氯代苯基-甲基-吡唑基，氟代苯基-甲基-吡唑基或氧代二氢吡啶基-甲基-吡唑基。

[0076] 以下的式(I)化合物是本发明的具体实施方案：

[0077] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0078] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0079] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0080] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0081] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0082] (2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0083] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0084] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0085] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0086] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0087] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0088] (2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0089] (2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0090] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(4-三氟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0091] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐；

[0092] (2S，4R)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0093] (2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0094] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0095] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯；

[0096] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸环戊酯；

[0097] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸4-氟-苯酯；

[0098] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0099] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0100] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-苯乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0101] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0102] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0103] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-甲基-酰胺；

[0104] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0105] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0106] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0107] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0108] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-丙酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0109] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0110] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0111] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0112] (2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0113] (2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0114] (2S，4R)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0115] (2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0116] (2S，4R)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0117] (2S，4R)-1-(吡啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0118] (2S，4R)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0119] (2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸环戊酯；

[0120] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0121] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0122] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0123] 6-苯磺酰基-2，2-二氟-四氢-吡咯里嗪(pyrrolizine)-7a-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0124] 1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0125] 1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0126] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0127] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸甲酯；

[0128] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸异丙酯；

[0129] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0130] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0131] (2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0132] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0133] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-甲基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0134] (2S，4R)-1-苄基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0135] (2S，4R)-1-吡啶-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0136] (2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0137] (2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0138] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺；

[0139] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-甲基-苯基-甲基)-酰胺；

[0140] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0141] (2S，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0142] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0143] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0144] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0145] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0146] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环己基)-酰胺；

[0147] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；

[0148] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺；

[0149] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0150] (2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0151] (R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0152] (2S，4R)-1-丙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0153] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0154] (2S，4R)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0155] (2S，4R)-4-(2-乙基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0156] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0157] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0158] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0159] (2S，4R)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0160] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0161] (2S，4R)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0162] 4-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯；

[0163] (2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0164] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0165] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0166] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0167] (2S，4R)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0168] (2S，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0169] (2S，4R)-2-[(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0170] (2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0171] (2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0172] (2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0173] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0174] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0175] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0176] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0177] (2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0178] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0179] (2R，4S，5R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0180] (2R，4S，5R)-4-苯磺酰基-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0181] (2S，4R)-1-甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0182] (2S，4R)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0183] (2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0184] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0185] (2S，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0186] (2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0187] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0188] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0189] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0190] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0191] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0192] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0193] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0194] (2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0195] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0196] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0197] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0198] (2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0199] (2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0200] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0201] 4-[(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯；

[0202] (2S，4R)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0203] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0204] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0205] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0206] (2S，4R)-4-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0207] (2S，4R)-4-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0208] (2S，4R)-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0209] (2S，4R)-4-[4-(2-氧代- 唑烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0210] (2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0211] (2S，4R)-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0212] (2S，4R)-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0213] (2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0214] (2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0215] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0216] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0217] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0218] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0219] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0220] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0221] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0222] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0223] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0224] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0225] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0226] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0227] (2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0228] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0229] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0230] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0231] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0232] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0233] (2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0234] (2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0235] (2S，4R)-1-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0236] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0237] (2R，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0238] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0239] (2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

[0240] (2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0241] (2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0242] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0243] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0244] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0245] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0246] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0247] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0248] (R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0249] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0250] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0251] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0252] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0253] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0254] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0255] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0256] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0257] (R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0258] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0259] (2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0260] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0261] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0262] (2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0263] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0264] (2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0265] (2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0266] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0267] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0268] (2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0269] (2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0270] (2S，4R)-1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0271] (2S，4R)-1-[5- 甲基 -2-(2- 氧代 -1，2- 二氢 - 吡啶 -4- 基 )-2H- 吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0272] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0273] (2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0274] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0275] (2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0276] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0277] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0278] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0279] (2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0280] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0281] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0282] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0283] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0284] (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0285] (2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0286] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0287] (2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0288] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0289] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0290] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0291] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0292] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0293] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0294] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0295] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0296] (2S，4R)-4-[4-氯-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0297] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0298] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0299] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0300] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0301] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0302] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和

[0303] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

[0304] 以下的式(I)化合物是本发明的更具体的实施方案：

[0305] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0306] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0307] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0308] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0309] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0310] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0311] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0312] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0313] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0314] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0315] (2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和

[0316] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

[0317] 以下的式(I)化合物是本发明的进一步的实施方案：

[0318] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0319] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0320] (2S，4R)-1-[5- 甲基 -2-(2- 氧代 -1，2- 二氢 - 吡啶 -4- 基 )-2H- 吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0321] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0322] (2S，4R)-1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0323] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0324] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0325] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0326] (2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0327] (2S，4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0328] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0329] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0330] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0331] {1-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁酯；

[0332] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-氰基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0333] (2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0334] (2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0335] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0336] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0337] (2S，4R)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0338] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0339] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0340] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0341] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸4-氯-苯酯；

[0342] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0343] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0344] (2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0345] (2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0346] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0347] (2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0348] (2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0349] (2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0350] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0351] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0352] (2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0353] (4-{2-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯；

[0354] (2S，4R)-1-[2-(4-氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0355] (2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0356] (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0357] (2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0358] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0359] (2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0360] (2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0361] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0362] (2S，4R)-1-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0363] (2S，4R)-1-[2-(4-乙酰基氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0364] (2S，4R)-1-[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0365] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0366] (2S，4R)-1-[1-(4-氨基甲酰基-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0367] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0368] (2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0369] (2R，4S)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0370] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0371] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0372] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0373] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0374] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0375] (2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0376] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(4-苯基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0377] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-环丙烷羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0378] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0379] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0380] (2S，4R)-4-{2-氯 -4-[4-(2，2，2-三氟- 乙基)- 哌嗪 -1-基 ]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0381] (2S，4R)-4-(2-氯-4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0382] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0383] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0384] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0385] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0386] (2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0387] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0388] (2S，4R)-4-((S)-2-氯-4- 六氢 -吡咯并[1，2-a] 吡嗪 -2-基- 苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0389] (2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0390] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0391] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环戊烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0392] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环己烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0393] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-对甲苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0394] (R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0395] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0396] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0397] (2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0398] (2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0399] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0400] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0401] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0402] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0403] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环己烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0404] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0405] (2S，4R)-1-(联苯-4-磺酰基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0406] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0407] (2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0408] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0409] (2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0410] (2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0411] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0412] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4- 唑-5-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0413] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0414] (2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0415] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0416] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0417] (2S，4R)-4-(4-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0418] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0419] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0420] (2S，4R)-1-[1-(3-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0421] (2S，4R)-1-[1-(3-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0422] (2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0423] (2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0424] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0425] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-异丙基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0426] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0427] (2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0428] (2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0429] (2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0430] (2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0431] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0432] 1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0433] (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0434] 1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0435] (2S，4R)-1-[2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0436] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-1-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0437] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-2-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0438] (2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0439] (2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0440] (2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0441] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0442] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0443] 4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0444] 1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0445] (2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0446] (2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0447] 1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0448] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0449] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0450] (2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0451] 1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0452] (2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0453] 4-[2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

[0454] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0455] (2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0456] 1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0457] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0458] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

[0459] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

[0460] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

[0461] (2S，4R)-4-{2-氯 -4-[4-(2- 甲氧基- 乙基 )-哌嗪 -1- 基]- 苯磺酰基}-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

[0462] (2S，4R)-4-((S)-2-氯-4- 六氢 -吡咯并[1，2-a] 吡嗪 -2-基- 苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

[0463] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

[0464] (2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0465] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0466] (R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0467] (R)-4-[2-氯-4-(2- 甲氧基- 乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(6- 氯- 吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0468] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0469] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0470] (2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0471] (2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0472] (6R，7aS)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0473] (2S，4R)-1-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0474] (2S，4R)-4-(2-氯 -4-氟 -苯磺酰基)-1-(2- 环丁基 -5-甲基 -2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0475] (2S，4R)-1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0476] (2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0477] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0478] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5- 甲基-2H- 吡唑 -3-基 )-4-[4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0479] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0480] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0481] (2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0482] (2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0483] (2S，4R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0484] (2R，4S)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0485] (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0486] (2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0487] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0488] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0489] (2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0490] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0491] (2S，4R)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0492] (2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0493] (2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0494] (2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0495] 4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯；

[0496] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0497] (2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0498] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0499] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氯-1H-吲唑-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0500] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[(R)-2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0501] [(R)-2-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；

[0502] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0503] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(5-氯-嘧啶-2-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0504] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0505] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0506] (2S，4R)-1-[(R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0507] (2S，4R)-4-(2-氯 - 苯磺酰基 )-1-[2-(4-氯 - 苄基)-5- 甲基 -2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0508] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-嘧啶-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0509] (2S，4R)-N-(1- 氰基环丙基 )-1-(1- 环丁基 -3- 甲基 -1H- 吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0510] (R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0511] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0512] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0513] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0514] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-氟苯基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0515] (2S，4R)-1-(1-(4-溴苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0516] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0517] (2S，4R)-1-(1-(3-氯苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0518] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0519] (2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0520] (2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0521] (2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0522] 4-(4-氯苯基)-4-((2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-2-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

[0523] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0524] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0525] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0526] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0527] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-对甲苯基环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0528] (2S，4R)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0529] (2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0530] (2S，4R，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)-2-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0531] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0532] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0533] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0534] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0535] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0536] 4-苯磺酰基-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0537] (2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0538] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0539] (2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

[0540] (2S，4R)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0541] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0542] (2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0543] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0544] (2S，4R)-1-[(R)-2-烯丙基氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0545] (2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0546] (2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0547] (2S，4R)-4-(苄基磺酰基)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0548] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-碘-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0549] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0550] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0551] (2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0552] (2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0553] (2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0554] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；

[0555] (2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0556] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0557] (2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0558] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0559] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0560] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0561] (2S，4R)-1-[1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0562] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0563] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(二苯基-甲磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0564] (2S，4R)-4-(4-溴-苯基甲磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0565] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基甲磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0566] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0567] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0568] (4R)-4-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-(1-氰基环丙基)-1-[1-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-L-脯氨酰胺(prolinamide)；

[0569] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0570] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0571] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0572] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0573] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0574] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0575] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0576] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0577] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-苯基-丙基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和

[0578] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

[0579] 本发明的化合物可以通过例如下述的通用合成程序制备。

[0580] 方案1

[0581]

[0582] 使正交保护的(orthogonally protected)顺式-4-羟基脯氨酸衍生物如(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯与合适的氨基乙腈衍生物在各种酰胺偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一存在下反应，产生相应的酰胺。该酰胺与磺酰氯如Mes-Cl，Nos-Cl，Tos-Cl或三氟甲磺酸酐反应，产生化合物A。A与硫醇在合适的碱如NaH，LiHMDS，DIPEA，TEA等存在下反应，产生B类型的化合物。所得硫醚的氧化用合适的氧化剂如H2O2，Oxone，MCPBA等完成，产生化合物C。移除保护基，在Boc作为保护基的情况下，用TFA，HCl或甲酸在合适的溶剂如THF，二烷，CH2Cl2等中除去保护基，产生最终化合物D。

[0583] 方案2

[0584]

[0585] PG＝保护基(例如Cbz，Boc，Fmoc)；LG＝离去基团(例如F，Cl，Br，I)。

[0586] 正交保护的顺式-4-羟基脯氨酸衍生物如(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯与合适的磺酰氯如Mes-Cl，Nos-Cl，Tos-Cl或三氟甲磺酸酐反应，产生化合物E。E与硫醇在合适的碱如NaH，LiHMDS，DIPEA，TEA等存在下反应，产生F类型的化合物。所得硫醚的氧化用合适的氧化剂如H2O2，Oxone，MCPBA等完成，产生化合物G。用碱如LiOH，NaOH，KOH或K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3等或用酸进行皂化，产生化合物H。H与氨基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成，产生化合物I。用酸如TFA，甲酸，HCl等或用碱如哌啶类将化合物I
1
脱保护，获得化合物K。然后可以用烷基化试剂如R-Hal(Hal＝Cl，Br，I，TfO等)和醛/酮或酰化剂如羧酸，羧酰氯，酸酐，混合酸酐，磺酰氯等修饰脯氨酸胺K，产生化合物L。

[0587] 另外，本发明的化合物可以按照以下合成程序制备。

[0588] 方案3

[0589]

[0590] Ra和Rb独立地选自氢和氟。Rc是烷基或苄基，优选甲基，乙基或苄基。

[0591] 在合适的乙烯基砜存在下，将任选取代的羧基-保护的环状氨基酸衍生物，如L-脯氨酸甲酯，L-脯氨酸苄酯，L-脯氨酸乙酯，4，4-二氟-L-脯氨酸甲酯，4，4-二氟-L-脯氨酸乙酯，4，4-二氟-L-脯氨酸苄酯和相应的同种(homo)脯氨酸衍生物，与甲醛缩合。所得到的吡咯里嗪区域异构体M和N用碱如LiOH，NaOH，KOH或K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3等或用酸皂化，产生相应的酸，或通过催化氢化产生相应的酸，所述酸在各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一存在下与氨基乙腈衍生物在酰胺偶联条件下反应，产生化合物O和P。

[0592] 方案4

[0593]

[0594] R是甲基，乙基，异丙基或叔丁基。

[0595] 1类型的化合物，其采用上述方法或类似方法制备，可以通过本领域熟知的方法转1 11
化成2类型的N-芳基衍生物(其中R ＝R )，例如通过铜或钯促的N-芳基化，使用芳基硼酸或芳基硼酸酯作为芳基源和各种类型的含或不含配体的钯或铜盐，最终在添加剂如碱或
1 11
氧存在下进行转化。备选地，其中R ＝R 的2类型的化合物可以通过用合适的芳基给体进行芳族亲核取代而制备。这样的反应在室温或在加热下，最终在碱存在下进行。用碱如LiOH，NaOH，KOH或K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3等或用酸皂化，产生化合物3。3与氨基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成，或通过与烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，然后与氨基乙腈反应，产生化合物4。

[0596] 方案5

[0597]

[0598] R是甲基，乙基，异丙基或叔丁基。

[0599] R8是烷基，苯基，对甲苯甲酰基，间甲苯甲酰基，对卤代苯基，对硝基苯基或间硝基苯基，优选甲基，乙基，苯基，对甲苯甲酰基，间甲苯甲酰基，对溴苯基，对硝基苯基或间硝基苯基。Rd是氢，甲基，氟，氯或三氟甲基。Re是烷基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷基氧基，卤素，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代- 唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，卤代烷基哌啶基，哌啶e基烷氧基或氧杂环丁烷基氧基。R 优选是甲基，三氟甲基，三氟乙基氧基，三氟甲氧基，羟基甲基，氟，溴，氯，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代-唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，三氟甲基哌啶基，哌啶基甲氧基或氧杂环丁烷基氧基。

[0600] 顺式-羟基脯氨酸烷基酯5可以通过本领域熟知的方法转化成6类型的化合物，1 11
其中R ＝R ，例如通过铜或钯促的N-芳基化，使用芳基硼酸或芳基硼酸酯作为芳基源和各种类型的含或不含配体的钯或铜盐，最终在添加剂如碱或氧存在下进行转化。备选地，其中
1 11
R ＝R 的6类型的化合物可以通过用合适的芳基给体进行芳族亲核取代而制备。这样的反应在室温或在加热下，最终在碱存在下进行。6类型的化合物与合适的磺酰氯如Mes-Cl，Nos-Cl，Tos-Cl或三氟甲磺酸酐反应，产生化合物7。7与苯硫酚(其最终含有合适的离去基团(例如F，Cl，Br，I等))在合适的碱如NaH，LiHM S，DIPEA，TEA等存在下反应，产生8类型的化合物。所得硫醚的氧化用合适的氧化剂如H2O2，Oxone，MCPBA等完成，产生化合物
9。用碱如LiOH，NaOH，KOH或K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3等或用酸皂化，产生化合物10。10与氨基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成，或者通过与烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，接着与氨基乙腈反应，产生化合物11。如果需要，可以通过在碱(例如DIEA，TEA，K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3等)存在下与胺、醇或杂芳族部分的亲核芳族取代，或通过金属催e
化的偶联反应引入残基R，产生化合物12。

[0601] 方案6

[0602]

[0603] R，Rd和Re如上所定义。

[0604] Rf，Rg和Rh独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基羰基，卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基，优选独立地选自甲基，氟，甲氧基，甲氧基羰基，三氟甲氧基，三氟甲基，氯代苯基，氟代苯基，氯代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基。

[0605] 13类型的化合物，其采用上述方法或类似方法制备，可以按照本领域已知的方法，通过在热交换条件下与合适的β-酮酯，典型地叔丁基β-酮酯反应而转化成类型14的β-酮酰胺。向相应的硫代酰胺15的转化可以例如用拉韦松试剂容易地实现。吡唑16的环化通过用肼在热条件下处理而实现。任选地，β-酮酰胺14向吡唑16的转化还可以以一罐反应进行。用碱如LiOH，NaOH，KOH或K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3等或用酸皂化，产生化合物17。17与氨基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成，或者通过与烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，接着与氨基乙腈反应，产生化合物18。

[0606] 方案7

[0607]

[0608] PG＝保护基(例如Cbz，Boc，Fmoc)；LG＝离去基团(例如F，Cl，Br，I)。Ri＝甲基，乙基，CF3，异丙基，苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-硝基苯基，3-硝基苯基，4-溴苯基或3-溴苯基。

[0609] 正交保护的顺式-4-羟基脯氨酸衍生物如(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯与合适的磺酰氯如Mes-Cl，Nos-Cl，Tos-Cl或三氟甲磺酸酐反应，产生化合物19。19与苯硫酚(其含有合适的离去基团(例如F，Cl，Br，I等))在合适的碱如NaH，LiHMDS，DIPEA，TEA等存在下反应，产生20类型的化合物。所得硫醚的氧化用合适的氧化剂如H2O2，Oxone，MCPBA等完成，产生化合物21。可以通过在碱(例如DIEA，TEA，K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3等)存在下用胺、醇或杂芳族部分进行亲核芳族取代，或者通过金属催e化的偶联反应引入残基R，产生化合物22。用碱如LiOH，NaOH，KOH或K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3等或用酸皂化，产生化合物23。23与氨基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成，产生化合物24。用酸如TFA，甲酸，HCl等或用碱如哌啶类将化合物24脱保护，获得化合物25。然后可以用烷基
1
化试剂如R-Hal(Hal＝Cl，Br，I，TfO等)和醛/酮或酰化剂如羧酸，羧酰氯，酸酐，混合酸酐，磺酰氯等修饰脯氨酸胺25，产生化合物26。

[0610] 备选地，所述化合物可以通过方案8的反应序列，使用与上述类似的反应条件制e备。在该序列中，在从33至34的最后步骤中引入R。

[0611] 方案8

[0612]

[0613] 备选地，所述化合物可以通过方案9的反应序列，使用与上述类似的反应条件制5 6
备。在该序列中，在从41至42的最后步骤中引入H2N-C(RR)-CN。

[0614] 方案9

[0615]

[0616] 方案10

[0617]

[0618] 类似于J.C.Carretero等在Org.Lett.，Vol.8，No.9，2006，1795-1798中所述的程序制备四取代的吡咯烷衍生物。在脱水剂如Na2SO4，CaCl2，MgCl2，分子筛等存在下，合适的氨基酸与醛缩合，产生相应的亚胺。在Cu(I)源如CuClO4，CuOAc或Ag(I)源存在下，取代的乙烯基砜和手性配体如Binap，Chiraphos，Norphos，Josiphos，Mandyphos，Taniaphos等发生1，3-偶极环加成反应。随后用合适的保护基如Boc，Fmoc，Cbz等保护和用LiOH，NaOH等皂化，产生相应的N-保护的氨基酸。该氨基酸与环丙基氨基乙腈在合适的酰胺偶联剂如CDI，EDCI，DIC，DCC，HATU，TBTU，BOP，PyBop存在下反应，随后脱保护，产生最终化合物。

[0619] 方案11

[0620]

[0621] 在方案11中，R1和R2独立地选自氢和烷基。R4是烷基或苄基，优选甲基，乙基或苄基。R5和R6如上定义。Rz是CN，COOR，C(O)ONHR或SO2R(R＝烷基，烷基芳基，芳基，杂芳基(hetaryl))。

[0622] 将芳基磺酰基取代的羧基-保护的环状氨基酸衍生物X在酸催化(TFA，MesOS，三氟甲磺酸，HCl，HBr，H2SO4，H3PO4等)下与甲醛或醛或酮Y在合适的活化乙烯基衍生物Z存在下缩合。所得的吡咯里嗪衍生物用碱如LiOH，NaOH，KOH或K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3等或用酸皂化，或通过催化氢化，产生相应的酸，所述酸在酰胺偶联条件下、在各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT，DCC/HOBT等之一存在下，与氨基乙腈衍生物反应，产生最终化合物。如果化合物Z含有在一步或多步反应步骤的反应条件下不稳定或反应性的官能团，可以采用本领域熟知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(PG)(如，例如T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry”，第二版，1991，Wiley N.Y.中所述)。这样的保护基可采用文献中描述的标准方法在合成的后期除去。

[0623] 方案12

[0624]

[0625] 方案12描述了对上述合成的改进。其利用了已知的(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，甲磺酸盐43(CAS#：769167-53-5)固定相对和绝对构型的优点。在引入N-取代基后，然后使用例如2-乙基己酸钠在水中将氨基乙腈偶联，形成羟基酰胺45。45中的游离醇用例如氯代苯基磺酸酯活化。该磺酸酯在SN2反应中被取代，引入硫醚。然后例如使用过硫酸氢钾制剂(oxone)将该硫醚47氧化成砜48。

[0626] 本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：

[0627] (a)式(Ia)化合物

[0628]

[0629] 在胺脱保护剂存在下的反应；

[0630] (b)式(Ib)化合物

[0631]

[0632] 在R1-A-X存在下的反应；或者

[0633] (c)式(Ic)化合物

[0634]5 6

[0635] 在H2N-CRR-CN存在下的反应；1 6

[0636] 其中A，R 至R 如上定义，并且其中Y是胺保护基。

[0637] 胺脱保护剂的实例为TFA，HCl，MeSO3H，HBr/AcOH，HCOOH，TBAF，六氟异丙醇，哌啶和Pd(PPH3)4/Bu3SnH。

[0638] 合适胺保护基的实例为Z(苄氧羰基)，Boc(叔丁氧羰基)，Fmoc(9-芴基氧基羰基)，Teoc(三甲硅烷基乙基氧基羰基)，Trt(三苯甲基)，Moz(4-甲氧基苯基甲基氧基羰基)和Alloc(烯丙基氧基羰基)。

[0639] 步骤(a)优选在选自二氯甲烷，二烷，乙腈，甲苯，DMF，DMA，NMP，THF或乙酸的溶剂中进行。步骤(a)的温度优选为-10℃至+100℃。

[0640] 步骤(b)优选在选自二氯甲烷，二烷，乙腈，甲苯，DMF，DMA，NMP和THF的溶剂中进行。步骤(b)的温度优选为-10℃至+100℃。

[0641] 步骤(c)优选在选自二氯甲烷，二烷，乙腈，甲苯，DMF，DMA，NMP和THF的溶剂中进行。步骤(c)的温度优选为-10℃至+100℃，更优选为-10℃至+50℃。

[0642] 本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。

[0643] 此外，包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物也是本发明的一个目的。

[0644] 本发明还涉及式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病或糖尿病性肾病。

[0645] 式(I)化合物可用于治疗癌症或减少慢性肾病患者的心血管事件或疾病。

[0646] 按照根据本发明的方法制备的式(I)化合物也是本发明的一个目的。

[0647] 此外，本发明还涉及用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病或糖尿病性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物。

[0648] 现将通过以下不具限制特性的实施例来说明本发明。实施例

[0649] 缩写

[0650] ACN：乙腈；

[0651] BOP：苯并三唑基-N-氧基-三(二甲基氨基)- 六氟磷酸盐；

[0652] BOP-Cl：双-(2-氧代-3- 唑烷基)-次膦酰氯；

[0653] CDI：1，1’-羰基二咪唑；

[0654] DIEA：二异丙基乙胺；

[0655] DMA：N，N-二甲基乙酰胺；

[0656] DMF：N，N-二甲基甲酰胺；

[0657] EDCI：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐；

[0658] HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；

[0659] HOBT：1-羟基苯并三唑；

[0660] iPrOAc：乙酸异丙酯

[0661] LiHMDS：双(三甲硅基)氨基锂；

[0662] MCPBA：3-氯过苯甲酸；

[0663] Mes-Cl：甲磺酰氯；

[0664] Na2SO4：硫酸钠

[0665] NMP＝N-甲基吡咯烷酮；

[0666] Nos-Cl：3-硝基苯磺酰氯；

[0667] PyBOP：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷六氟磷酸盐；

[0668] quant.：定量；

[0669] TEA：三乙胺；

[0670] TBAF：氟化四丁铵；

[0671] TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐；

[0672] THF：四氢呋喃；

[0673] TFA：三氟乙酸；和

[0674] Tos-Cl：甲苯-4-磺酰氯。

[0675] A.中间体(2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯A的合成

[0676] A1.将(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2.2mmole)和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(2.2mmole)在乙腈(5ml)中的混合物用二异丙基乙胺(10.8mmole)，水合1-羟基苯并三唑(2.2mmole)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.4mmole)顺序处理并且在22℃继续搅拌4h。将混合物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液(1N)之间分配，并将有机物干燥并蒸发。残余物在二氧化硅上使用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)进行色谱分离，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(390mg)，+为白色固体。MS：196.2[M+H-Boc]。

[0677] A2.向甲磺酸(1.6mmole)在THF(3ml)中的溶液中加入三乙胺(1.6mmole)和三苯膦(1.7mmole)并且将混合物在22℃搅拌30min。将混合物加入到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3mmole)在THF(10ml)中的溶液中，接着加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.7mmole)并且在回流温度继续搅拌3天。反应混合物在乙酸乙酯和KHSO4水溶液之间分配，将有机层干燥，蒸发，残余物在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯(1∶2)进行色谱分离，得到含少量三苯基氧化膦的标题化合物(273mg)，为白色-固体。MS：372.3[M-H]。

[0678] B.中间体硫醚B的合成

[0679] 通用程序

[0680] 在22℃向硫醇(0.41mmole)在THF(4ml)中的溶液中加入NaH(55％，在油中，0.41mmole)并且继续搅拌直至气体逸出停止。向混合物中加入(2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.28mmole，获自实验A2)在THF(4ml)中的溶液并且在50℃继续搅拌直至反应完成。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层干燥，蒸发，残余物在二氧化硅上使用环己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱分离，得到硫醚B。

[0681] B1.来自实验A2的甲磺酸酯与2-乙基苯硫酚的反应得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-乙基-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：-
414.4[M-H]。

[0682] B2.来自实验A2的甲磺酸酯与2-巯基苄醇的反应得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-羟基甲基-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：-
416.5[M-H]。

[0683] B3.来自实验A2的甲磺酸酯与2-三氟甲氧基-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲氧基-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁-
酯，为无色泡沫。MS：470.3[M-H]。

[0684] B4.来自实验A2的甲磺酸酯与4-咪唑-1-基-苯硫酚(按照专利申请FR2267101，1975制备)的反应得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-咪+
唑-1-基-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS：454.2[M+H]。

[0685] B5.来自实验A2的甲磺酸酯与2，4-二氯苯硫酚的反应得到((2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氯-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。-
MS：454..3[M-H]。

[0686] B6.来自实验A2的甲磺酸酯与2，6-二氯苯硫酚的反应得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，6-二氯-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。-
MS：454.4[M-H]。

[0687] B7.来自实验A2的甲磺酸酯与2，4-二氟苯硫酚的反应得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氟-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫。-
MS：422.2[M-H]。

[0688] B8.向4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰氯(4.85g)在二烷(29ml)中的溶液中在22℃加入水(6.5ml)和三-(2-羧基乙基)膦盐酸盐(17.3g)并且将混合物加热到回流温度6h。冷却的混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机层用水洗涤，干燥和蒸发，得到纯的-
4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚(3.85g)，为无色液体。MS：257.2和255.1[M-H]。

[0689] 来自实验A2的甲磺酸酯与4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯硫基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸+
叔丁酯，为无色泡沫。MS：436.2和434.2[M+H-Boc]。

[0690] C.砜C的合成

[0691] 通用程序

[0692] 向硫醚B(0.1mmole)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(70％，0.4mmole)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，并且在22℃继续搅拌直至反应完成。将混合物与NaHSO3水溶液一起剧烈震荡，有机层用Na2CO3水溶液和水洗涤，并将有机层干燥，蒸发，残余物在二氧化硅上使用环己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱分离，得到砜C。

[0693] C1.来自实验B1的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-乙基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：
+
348.2[M+H-Boc]。

[0694] 实施例1

[0695] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0696]

[0697] C2.来自实验B2的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰-基)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS：448.4[M-H]。

[0698] 实施例2

[0699] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0700]

[0701] C3.来自实验B3的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS：
-
502.4[M-H]。

[0702] 实施例3

[0703] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0704]

[0705] C4.来自实验B4的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰-基)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS：484.3[M-H]。

[0706] 实施例4

[0707] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸-叔丁酯

[0708]

[0709] C5.来自实验B5的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰-基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS：486.5[M-H]。

[0710] 实施例5

[0711] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0712]

[0713] C6.来自实验B6的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰-基)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：486.5[M-H]。

[0714] 实施例6

[0715] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0716]

[0717] C7.来自实验B7的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰-基)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：454.4[M-H]。

[0718] 实施例7

[0719] (2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0720]

[0721] C8.来自实验B8的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS：566.2和-564.2[M-H]。

[0722] C9.对来自实验C8的溴化物(0.18mmole)，1H-吡唑(0.20mmole)，K2CO3(30mg)和CuI(7mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在140℃进行微波辐照直至反应完成。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥并蒸发。残余物用制备型HPLC在RP-18柱上使用乙腈和水混合物的梯度纯化，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色固体。-
MS：552.2[M-H]。

[0723] C10.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和1H-咪唑的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯+
烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。MS：554.3[M+H]。

[0724] 实施例8

[0725] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0726]

[0727] C11.来自实验C8的溴化物和1-甲基-哌嗪的反应按照实验C9进行，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺+
酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色粉末。MS：586.2[M+H]。

[0728] 实施例9

[0729] (2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0730]

[0731] C12.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和1H-苯并咪唑的反应，得到(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体。MS：604.3[M+H]+。

[0732] 实施例10

[0733] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0734]

[0735] C13.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和6-甲基-2H-哒嗪-3-酮的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色粉末。MS：596.2[M+H]+。

[0736] C14.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和2-甲基-1H-咪唑的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS：568.3[M+H]+。

[0737] C15.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和2-苯基-1H-咪唑的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS：630.3[M+H]+。

[0738] C16.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和吡咯烷-2-酮的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：471.3[M+H-Boc]+。

[0739] C17.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和唑烷-2-酮的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-氧代- 唑烷-3-基)-2-三氟甲基-苯-
磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS：571.5[M-H]。

[0740] C18.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和3，3-二氟-吡咯烷的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲+基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS：493.2[M+H-Boc]。

[0741] C19.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和吗啉的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯+
烷-1-甲酸叔丁酯，为浅红色油状物。MS：473.1[M+H-Boc]。

[0742] C20.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和吗啉-3-酮的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-2-三氟甲基-苯磺+
酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS：487.3[M+H-Boc]。

[0743] C21.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和1H-吡啶-2-酮的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-三氟甲基-苯+
磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：481.2[M+H-Boc]。

[0744] C22.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和1H-吡嗪-2-酮的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯+
磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。MS：482.1[M+H-Boc]。

[0745] D.脯氨酸D的合成

[0746] 通用程序

[0747] 向砜C(0.1mmole)在1，4-二烷(2ml)中的溶液中加入4M HCl的1，4-二烷溶液(0.8mmole)并且在22℃继续搅拌直至反应完成。将混合物用二乙醚(8ml)稀释，过滤悬浮液并干燥残余物，得到脯氨酸D。

[0748] 实施例11

[0749] (2S，4R)-4-(2-乙基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0750]

[0751] D1.来自实验C1的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-乙基-苯磺酰基)-吡咯-烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：346.3[M-H]。

[0752] 实施例12

[0753] (2S，4R)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0754]

[0755] D2.来自实验C2的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯-烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：348.3[M-H]。

[0756] 实施例13

[0757] (2S，4R)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0758]

[0759] D3.来自实验C3的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡+咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：404.3[M+H]。

[0760] 实施例14

[0761] (2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0762]

[0763] D4.来自实验C4的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡+咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为浅黄色固体。MS：386.1[M+H]。

[0764] 实施例15

[0765] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0766]

[0767] D5.来自实验C5的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯+烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：388.1[M+H]。

[0768] 实施例16

[0769] (2S，4R)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0770]

[0771] D6.来自实验C6的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯+烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：388.1[M+H]。

[0772] 实施例17

[0773] (2S，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0774]

[0775] D7.来自实验C7的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯+烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：356.1[M+H]。

[0776] 实施例18

[0777] (2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0778]

[0779] D8.来自实验C8的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：468.0和+466.1[M+H]。

[0780] 实施例19

[0781] (2S，4R)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0782]

[0783] D9.来自实验C9的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯+磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为浅黄色泡沫。MS：454.2[M+H]。

[0784] 实施例20

[0785] (2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0786]

[0787] D10.来自实验C10的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为浅黄色固体。MS：+
454.2[M+H]。

[0788] 实施例21

[0789] (2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0790]

[0791] D11.来自实验C11 的砜的脱保护得到 (2S，4R)-4-[4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，+为白色固体。MS：486.3[M+H]。

[0792] 实施例22

[0793] (2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0794]

[0795] D12.来自实验C12的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：504.1[M+H]+。

[0796] 实施例23

[0797] (2S，4R)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0798]

[0799] D13.来自实验C13的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，+为白色固体。MS：496.3[M+H]。

[0800] 实施例24

[0801] (2S，4R)-4-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0802]

[0803] D14.来自实验C14 的砜的脱保护得到 (2S，4R)-4-[4-(2-甲基- 咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，+为浅黄色固体。MS：468.2[M+H]。

[0804] 实施例25

[0805] (2S，4R)-4-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0806]

[0807] D15.来自实验C15 的砜的脱保护得到 (2S，4R)-4-[4-(2-苯基- 咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，+为浅黄色固体。MS：530.1[M+H]。

[0808] 实施例26

[0809] (2S，4R)-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0810]

[0811] D16.来自实验C16的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为黄色油状物。MS：471.3[M+H]+。

[0812] 实施例27

[0813] (2S，4R)-4-[4-(2-氧代- 唑烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0814]

[0815] D17.来自实验C17的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-氧代- 唑烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为黄色油状物。MS：473.1[M+H]+。

[0816] 实施例28

[0817] (2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0818]

[0819] D18.来自实验C18的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，+
为黄色油状物。MS：493.2[M+H]。

[0820] 实施例29

[0821] (2S，4R)-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0822]

[0823] D19.来自实验C19的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为浅棕色固体。MS：+
473.2[M+H]。

[0824] 实施例30

[0825] (2S，4R)-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0826]

[0827] D20.来自实验C20 的砜的脱保护得到 (2S，4R)-4-[4-(3-氧代- 吗啉-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，+为黄色固体。MS：487.3[M+H]。

[0828] 实施例31

[0829] (2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0830]

[0831] D21.来自实验C21 的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为黄色固体。MS：481.2[M+H]+。

[0832] 实施例32

[0833] (2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0834]

[0835] D22.来自实验C22 的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H- 吡嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，+为黄色油状物。MS：482.1[M+H]。

[0836] E.中间体(2S，4S)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯E的合成

[0837] 采用程序A2由(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯获得标+题化合物。MS：324.4[M+H]。

[0838] F.中间体硫醚F的合成

[0839] 通用程序

[0840] 采用通用程序B由来自实验E的(2S，4S)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯和硫醇制备硫醚F。

[0841] F1.所述甲磺酸酯与苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-苯硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸+1-叔丁酯2-甲酯，为浅黄色油状物。MS：338.4[M+H]。

[0842] F2.所述甲磺酸酯与2-氯-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯硫基)-吡+咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为白色固体。MS：372.1[M+H]。

[0843] F3.所述甲磺酸酯与2-三氟甲基-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲+基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：406.2[M+H]。

[0844] F4.所述甲磺酸酯与2，4-二甲基-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(2，4-二甲+基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：366.2[M+H]。

[0845] F5.所述甲磺酸酯与4-氯-2-甲基-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲+基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：386.2[M+H]。

[0846] F6.所述甲磺酸酯与2，3-二氯-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯硫+基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为浅黄色油状物。MS：306.1[M+H-Boc]。

[0847] G.中间体砜酯G的合成

[0848] 采用通用程序C由硫醚F制备砜酯G。

[0849] G1.来自实验F1的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸+1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：370.1[M+H]。

[0850] G2.来自实验F2的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1，+2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：404.5[M+H]。

[0851] G3.来自实验F3的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯+烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：438.1[M+H]。

[0852] G4.来自实验F4的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯+烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：298.3[M+H-Boc]。

[0853] G5.来自实验F5的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-吡+咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：318.1[M+H-Boc]。

[0854] G6.来自实验F6的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯+烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：338.1[M+H-Boc]。

[0855] H.中间体酸H的合成

[0856] 通用程序

[0857] 向砜酯G(1.35mmole)在THF(10ml)中的溶液中加入LiOH(3.0mmole)在水(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液并且在22℃继续搅拌直至反应完成。将混合物蒸发，残余物在乙酸乙酯和盐酸(0.1N)之间分配。将有机层干燥，蒸发，残余物用乙醚或戊烷研磨，得到酸H。

[0858] H1.来自实验G1的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-叔丁酯，为无定形白色固体。MS：354.4[M-H]。

[0859] H2.来自实验G2的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1，+2-二甲酸1-叔丁酯，为无色泡沫。MS：289.9[M+H-Boc]。

[0860] H3.来自实验G3的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯-烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为白色固体。MS：422.3[M-H]。

[0861] H4.来自实验G4的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯-烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为白色固体。MS：382.4[M-H]。

[0862] H5.来自实验G5的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-吡-咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为白色固体。MS：402.4[M-H]。

[0863] H6.来自实验G6的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯-烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为白色固体。MS：424.2[M-H]。

[0864] I.腈I的合成

[0865] 通用程序

[0866] 向酸H(10mmole)和4-甲基吗啉(30mmole)在THF(50ml)中的溶液中在-15℃加入氯甲酸异丁酯(12mmole)并且继续搅拌直至形成中间体混合酸酐。将混合物在相同的温度用氨基腈盐酸盐(12mmole)在二甲基甲酰胺(17ml)中的溶液处理并且继续搅拌直至反应完成。将混合物在乙酸乙酯和NH4Cl水溶液之间分配，有机层用NaHCO3水溶液洗涤，干燥，蒸发，残余物在二氧化硅上使用乙酸乙酯和正庚烷混合物进行色谱分离，得到腈I。

[0867] I1.来自实验H2的酸和氨基-乙腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无定形白色固体。MS：-
426.2[M-H]。

[0868] I2.来自实验H3的酸和氨基-乙腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无定形白色固体。MS：-
460.5[M-H]。

[0869] I3.来自实验H1的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无定形白色固体。MS：+
320.1[M+H-Boc]。

[0870] I4.来自实验H2的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为+
无色泡沫。MS：354.1[M+H-Boc]。

[0871] I5.来自实验H3的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固-体。MS：486.5[M-H]。

[0872] 实施例33

[0873] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0874]

[0875] I6.来自实验H2的酸和2-氨基-2-甲基-丙腈盐酸盐的偶联得到

[0876] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯+烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：456.2[M+H]。

[0877] 实施例34

[0878] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0879]

[0880] I7.来自实验H2的酸和1-氨基-环丁烷甲腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为+
无色油状物。MS：468.2[M+H]。

[0881] 实施例35

[0882] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0883]

[0884] I8.来自实验H2的酸和1-氨基-环己烷甲腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为+
无色固体。MS：496.3[M+H]。

[0885] 实施例36

[0886] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0887]

[0888] I9.来自实验H2的酸和外消旋氨基-苯基-乙腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS：504.1[M+H]+。

[0889] 实施例37

[0890] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-甲基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0891]

[0892] I10.来自实验H2的酸和外消旋2-氨基-2-苯基-丙腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-甲基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲+
酸叔丁酯，为浅黄色固体。MS：518.2[M+H]。

[0893] 实施例38

[0894] (2S，4R)-2-[(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0895]

[0896] I11.来自实验H3的酸和外消旋氨基-环丙基-乙腈盐酸盐(如T.Gabriel等，国际专利申请WO2004106285，2004中所述制备)的偶联得到(2S，4R)-2-[(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。+
MS：402.2[M+H-Boc]。

[0897] 实施例39

[0898] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0899]

[0900] I12.来自实验H4的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁+
酯，为无色油状物。MS：348.2[M+H-Boc]。

[0901] 实施例40

[0902] (2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0903]

[0904] I13.来自实验H5的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔+
丁酯，为白色无定形固体。MS：368.0[M+H-Boc]。

[0905] 实施例41

[0906] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0907]

[0908] I14.来自实验H6的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁+
酯，为白色无定形固体。MS：388.1[M+H-Boc]。

[0909] K.脯氨酸K的合成

[0910] 采用通用程序D由腈I制备脯氨酸K。

[0911] K1.来自实验I1的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲+酸氰基甲基-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：328.1[M+H]。

[0912] K2.来自实验I2的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯+烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：362.2[M+H]。

[0913] K3.来自实验I3的腈的脱保护在三氟乙酸中于22℃进行，得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐，为无色油状物。MS：+
320.0[M+H]。

[0914] 实施例42

[0915] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0916]

[0917] K4.来自实验I4的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲+酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为无色固体。MS：354.1[M+H]。

[0918] 实施例43

[0919] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0920]

[0921] K5.来自实验I5的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯+烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为无色固体。MS：388.1[M+H]。

[0922] 实施例44

[0923] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺盐酸盐

[0924]

[0925] K6.来自实验I6的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲+酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：356.0[M+H]。

[0926] 实施例45

[0927] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺盐酸盐

[0928]

[0929] K7.来自实验I7的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲+酸(1-氰基-环丁基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：368.1[M+H]。

[0930] 实施例46

[0931] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环己基)-酰胺盐酸盐

[0932]

[0933] K8.来自实验I8的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲+酸(1-氰基-环己基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：396.1[M+H]。

[0934] 实施例47

[0935] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0936]

[0937] K9.来自实验I9的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺盐酸盐的差向异构体的1∶1混合物，为浅黄色固体。MS：+
404.2[M+H]。

[0938] 实施例48

[0939] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-甲基-苯基-甲基)-酰胺盐酸盐

[0940]

[0941] K10.来自实验I10的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-甲基-苯基-甲基)-酰胺盐酸盐的差向异构体的1∶1混合物，为浅黄色固体。MS：418.2[M+H]+。

[0942] 实施例49

[0943] (2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0944]

[0945] K11.来自实验I12的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡+咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：348.1[M+H]。

[0946] 实施例50

[0947] (2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0948]

[0949] K12.来自实验I13的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-吡+咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：368.0[M+H]。

[0950] 实施例51

[0951] (2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[0952]

[0953] K13.来自实验I14的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯+烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：388.1[M+H]。

[0954] L.脯氨酸L的合成

[0955] 由脯氨酸K制备脯氨酸L。

[0956] 实施例52

[0957] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[0958]

[0959] L1.将类似于实验K1制备的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与苯甲酸类似于实验A1偶联，得到(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰+基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。MS：458.2[M+H]。

[0960] 实施例53

[0961] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[0962]

[0963] L2.将类似于实验K1制备的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸类似于实验A1偶联，得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己烷羰基-吡+咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为白色固体。MS：404.3[M+H]。

[0964] 实施例54

[0965] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[0966]

[0967] L3.向类似于实验K1制备的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐(0.13mmole)在THF(1ml)中的悬浮液中加入乙酸(15ul)，接着加入苯甲醛(0.14mmole)，并且在22℃继续搅拌1h。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.38mmole)并且在22℃继续搅拌3h。混合物用HCL水溶液和MeOH猝灭，并且将溶液用制备型HPLC(RP-18)使用乙腈和水的混合物纯化，得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲+基-酰胺，为无色油状物。MS：384.1[M+H]。

[0968] 实施例55

[0969] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[0970]

[0971] L4.类似于实验L3，将类似于实验K1制备的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐用环己烷甲醛还原胺化，得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己基甲+基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为白色固体。MS：390.4[M+H]。

[0972] 实施例56

[0973] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[0974]

[0975] L5.在-50℃向1-苯基-2，2，2-三氟乙醇(0.4mmole)在二氯甲烷(1.4ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(2.0mmole)和三氟甲磺酸酐(0.42mmole)并且在-50°继续搅拌1h。在-50℃向混合物中加入类似于实验K1制备的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐(0.4mmole)在二氯甲烷(0.4ml)中的溶液并且在22℃继续搅拌
2天。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层干燥，蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱分离，得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲+
基-酰胺，为无色固体。MS：452.1[M+H]。

[0976] 实施例57

[0977] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[0978]

[0979] L6.如实验L5中所述，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与1-苯基-2，2，2-三氟乙醇反应，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰+
胺，为白色无定形固体。MS：486.2[M+H]。

[0980] 实施例58

[0981] (2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺[0982]

[0983] L7.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯+磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无定形固体。MS：432.2[M+H]。

[0984] 实施例59

[0985] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[0986]

[0987] L8.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与4-氟苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：+
450.1[M+H]。

[0988] 实施例60

[0989] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺[0990]

[0991] L9.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰+基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：438.1[M+H]。

[0992] 实施例61

[0993] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-丙酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺[0994]

[0995] L10.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与丙酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-丙酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：384.1[M+H]+。

[0996] 实施例62

[0997] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[0998]

[0999] L11.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与甲氧基-乙酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色泡沫。MS：+
400.1[M+H]。

[1000] 实施例63

[1001] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1002]

[1003] L12.类似于实验L3，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐用氧杂环丁烷-3-酮(按照G.Wuitschik等，Angewandte Chemie，国际版(2006)，45(46)，7736制备)还原胺化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰+基)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色泡沫。MS：384.1[M+H]。

[1004] 实施例64

[1005] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1006]

[1007] L13.类似于实验L3，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐用四氢-4H-吡喃-4-酮还原胺化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：412.1[M+H]+。

[1008] 实施例65

[1009] (2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1010]

[1011] L14.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与4-氟-苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：484.1[M+H]+。

[1012] 实施例66

[1013] (2S，4R)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1014]

[1015] L15.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与4-甲基-苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。+
MS：480.1[M+H]。

[1016] 实施例67

[1017] (2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1018]

[1019] L16.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：+
472.2[M+H]。

[1020] 实施例68

[1021] (2S，4R)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1022]

[1023] L17.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与四氢-吡喃-4-甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无+色油状物。MS：474.1[M+H]。

[1024] 实施例69

[1025] (2S，4R)-1-(吡啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1026]

[1027] L18.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与异烟酸偶联，得到(2S，4R)-1-(吡啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：467.2[M+H]+。

[1028] 实施例70

[1029] (2S，4R)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺甲酸盐

[1030]

[1031] L19.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与1-甲基哌啶-4-甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；与甲+酸形成盐，为无色油状物。MS：487.3[M+H]。

[1032] 实施例71

[1033] (2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1034]

[1035] L20.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：466.2[M+H]+。

[1036] 实施例72

[1037] (2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸环戊酯

[1038]

[1039] L21.在22℃向来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐(0.13mmole)在乙腈(1ml)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.40mmole)和氯甲酸环戊酯(0.15mmole)并且继续搅拌2h。将混合物用甲醇猝灭，用乙酸酸化并经过使用乙腈和水的混合物的制备型HPLC(RP-18)，得到(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸环戊酯，为无色油状物。+
MS：474.1[M+H]。

[1040] 实施例73

[1041] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[1042]

[1043] L22.类似于实验A1，将来自实验K3的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐与苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为浅黄色固体。MS：424.2[M+H]+。

[1044] 实施例74

[1045] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1046]

[1047] L23.类似于实验A1，将来自实验K3的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐与四氢-吡喃-4-甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状+物。MS：432.3[M+H]。

[1048] 实施例75

[1049] (2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1050]

[1051] L24.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。MS：+
458.2[M+H]。

[1052] 实施例76

[1053] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1054]

[1055] L25.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与4-氟苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰+
胺，为无定形白色固体。MS：476.0[M+H]。

[1056] 实施例77

[1057] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1058]

[1059] L26.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：+
464.1[M+H]。

[1060] 实施例78

[1061] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1062]

[1063] L27.在22℃向来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐(0.12mmole)在乙腈(1.0ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.38mmole)和甲酸对硝基苯酯(0.14mmole)并且继续搅拌2h。将混合物蒸发，残余物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间分配，有机层用水洗涤，干燥并蒸发。残余物用制备型HPLC(RP-18)使用乙腈和水的混合物纯化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：482.3[M+H]+。

[1064] 实施例79

[1065] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1066]

[1067] L28.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与乙酸偶联，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。MS：
496.0[M+H]+。

[1068] 实施例80

[1069] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1070]

[1071] L29.在22℃向来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐(0.13mmole)在乙腈(2.0ml)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.77mmole)和三氟乙酸酐(0.61mmole)并且继续搅拌3h。将混合物蒸发，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并且将有机层干燥并蒸发。残余物用色谱法使用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)纯化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡+咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为浅黄色油状物。MS：450.1[M+H]。

[1072] 实施例81

[1073] (R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

[1074]

[1075] L30.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与(S)-1-甲基-吡咯烷甲酸偶联，得到(R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰+
基-环丙基)-酰胺；与甲酸形成的盐，为无色固体。MS：465.2[M+H]。

[1076] 实施例82

[1077] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1078]

[1079] L31.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与1-甲基-哌啶-4-甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙+
基)-酰胺，为白色固体。MS：479.1[M+H]。

[1080] 实施例83

[1081] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1082]

[1083] L32.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用乙醛还原胺化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：+
382.3[M+H]。

[1084] 实施例84

[1085] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1086]

[1087] L33.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用环丁酮还原胺化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：+
408.3[M+H]。

[1088] 实施例85

[1089] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1090]

[1091] L34.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用环己酮还原胺化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：+
436.2[M+H]。

[1092] 实施例86

[1093] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1094]

[1095] L35.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用4-吡啶甲醛还原胺化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰+
胺，为无色油状物。MS：445.3[M+H]。

[1096] 实施例87

[1097] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-苯乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1098]

[1099] L36.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用苯基乙醛还原胺化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-苯乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色+
油状物。MS：458.2[M+H]。

[1100] 实施例88

[1101] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1102]

[1103] L37.在22℃向来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐(0.13mmole)在THF(2ml)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.75mmole)和三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(0.60mmole)并且在60℃继续搅拌24h。将混合物用甲醇猝灭，用乙酸酸化并经过使用乙腈和水的混合物的制备型HPLC(RP-18)，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙+基)-酰胺，为无色油状物。MS：418.2[M+H]。

[1104] 实施例89

[1105] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1106]

[1107] L38.类似于实验L37，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯烷基化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：436.2[M+H]+。

[1108] 实施例90

[1109] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1110]

[1111] L39.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用外消旋-2-甲基-三氟丙醛还原烷基化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸+(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。MS：464.1[M+H]。

[1112] 实施例91

[1113] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1114]

[1115] L40.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用3，3，3-三氟丙醛还原烷基化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：450.2[M+H]+。

[1116] 实施例92

[1117] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1118]

[1119] L41.类似于实验L37，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用三氟甲磺酸2，2，3，3，3-五氟丙酯烷基化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰+基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：486.2[M+H]。

[1120] 实施例93

[1121] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1122]

[1123] L42.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用甲醛水溶液还原烷基化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：368.0[M+H]+。

[1124] 实施例94

[1125] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-甲基-酰胺甲酸盐

[1126]

[1127] 第二级分含有(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰+基-环丙基)-甲基-酰胺，为无色油状物。MS：382.3[M+H]。

[1128] 实施例95

[1129] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸甲酯

[1130]

[1131] L43.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸甲酯酰化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸甲酯，为无色油状物。MS：+
412.1[M+H]。

[1132] 实施例96

[1133] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯

[1134]

[1135] L44.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸乙酯酰化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯，为无色油状物。MS：+
426.0[M+H]。

[1136] 实施例97

[1137] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸异丙酯

[1138]

[1139] L45.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸异丙酯酰化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸异丙酯，为+
无色油状物。MS：440.2[M+H]。

[1140] 实施例98

[1141] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸环戊酯

[1142]

[1143] L46.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸环戊酯酰化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸环戊酯，为+
无色油状物。MS：466.2[M+H]。

[1144] 实施例99

[1145] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸4-氟-苯酯

[1146]

[1147] L47.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸4-氟苯酯酰化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸4-氟-苯酯，为无色油状物。MS：492.1[M+H]+。

[1148] 实施例100

[1149] (2S，4R)-1-甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1150]

[1151] L48.类似于实验L27，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与甲酸对硝基苯酯偶联，得到(2S，4R)-1-甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油+状物。MS：416.2[M+H]。

[1152] 实施例101

[1153] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1154]

[1155] L49.类似于实验L29，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用乙酸酐酰化，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。+
MS：430.2[M+H]。

[1156] 实施例102

[1157] (2S，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1158]

[1159] L50.类似于实验L29，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用三氟乙酸酐酰化，得到(2S，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰+
胺，为浅黄色固体。MS：484.1[M+H]。

[1160] 实施例103

[1161] (2S，4R)-1-丙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1162]

[1163] L51.类似于实验L29，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用丙酸酐酰化，得到(2S，4R)-1-丙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状+物。MS：444.3[M+H]。

[1164] 实施例104

[1165] (2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1166]

[1167] L52.类似于实验A1，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无定+形浅黄色固体。MS：498.3[M+H]。

[1168] 实施例105

[1169] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(4-三氟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1170]

[1171] L53.类似于实验A1，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与4-(三氟甲基)-环己烷甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(4-三氟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为浅黄色油状物。MS：566.3[M+H]+。

[1172] 实施例106

[1173] (2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1174]

[1175] L54.类似于实验A1，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与4-氟苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙+
基)-酰胺，为浅黄色固体。MS：510.2[M+H]。

[1176] 实施例107

[1177] (2S，4R)-1-苄基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1178]

[1179] L55.类似于实验L3，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用苯甲醛还原胺化，得到(2S，4R)-1-苄基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状+物。MS：478.1[M+H]。

[1180] 实施例108

[1181] (2S，4R)-1-吡啶-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1182]

[1183] L56.类似于实验L3，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用吡啶-4-甲醛还原胺化，得到(2S，4R)-1-吡啶-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙+
基)-酰胺，为无色油状物。MS：479.1[M+H]。

[1184] 实施例109

[1185] (2S，4R)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1186]

[1187] L57.类似于实验L3，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用三氟甲磺酸2，2，3，3，3-五氟丙酯还原胺化，得到(2S，4R)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲+酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为浅棕色油状物。MS：520.1[M+H]。

[1188] 实施例110

[1189] (2S，4R)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1190]

[1191] L58.类似于实验L3，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用甲氧基乙醛还原胺化，得到(2S，4R)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙+
基)-酰胺，为无色油状物。MS：446.3[M+H]。

[1192] 实施例111

[1193] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1194]

[1195] L59.类似于实验L29，将来自实验D9的(2S，4R)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺用乙酸酐酰化，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环+
丙基)-酰胺，为无色固体。MS：496.3[M+H]。

[1196] 实施例112

[1197] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1198]

[1199] L60.类似于实验L29，将来自实验D10的(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用乙酸酐酰化，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰+基-环丙基)-酰胺，为无色固体。MS：496.3[M+H]。

[1200] 实施例113

[1201] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1202]

[1203] L61.按照通用程序B使来自实验A2的(2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与2-甲基-1-丙烷硫醇(thiole)反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-异丁硫基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白-色固体。MS：366.3[M-H]。

[1204] 按照通用程序C将该中间体硫醚用间氯过苯甲酸氧化，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色+泡沫。MS：400.2[M+H]。

[1205] 实施例114

[1206] (2S，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

[1207]

[1208] L62.按照通用程序D将来自实验L61的(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护，得到(2S，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为浅黄色固体。+
MS：300.0[M+H]。

[1209] 实施例115

[1210] 6-苯磺酰基-2，2-二氟-四氢-吡咯里嗪(pyrrolizine)-7a-甲酸氰基甲基-酰胺

[1211]

[1212] a)6-苯磺酰基-2，2-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸苄酯(115a1)和1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸苄酯(115a2)的异构体混合物

[1213] 将(R)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸苄酯盐酸盐(500mg)悬浮在THF(5mL)中并且加入DIEA(1.8mL)。向得到的溶液中加入甲醛水溶液(36.5％w/w)并且将溶液在25℃搅拌15min。之后，加入TFA(20.5mg)，并且向反应混合物中加入苯基乙烯基砜(303mg)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌18h。之后，根据LC-MS分析，形成产物(m/++z＝422.1[M+H] )。为进一步完成反应，将混合物在60℃加热2h。之后，将混合物冷却至
25℃，蒸发至干燥，溶解在AcOEt中并且用NH4Cl水溶液，Na2CO3溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过急骤色谱，使用硅胶柱(20g)和在1小时内正庚烷∶AcOEt(100∶0)-＞正庚烷∶AcOEt(50∶50)的梯度，纯化得到的油状物。可以分离+
两种异构体，各自约32mg(4％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝422.1[M+H]。

[1214] b)6-苯磺酰基-2，2-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺

[1215] 将实施例115(a1)(30mg)溶解在THF(2mL)中并且向该溶液加入NaOH水溶液(2N，107μL)。将混合物在25℃搅拌18h。LC-MS分析显示酯向相应酸的完全转化。之后，通过使用甲苯完全移除水，将溶液蒸发至干燥。将固体剩余物悬浮在乙腈(2mL)中并且加入EDCI(27mg)，HOBT(19mg)和DIEA(50L；2eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将氨基乙腈盐酸盐(13mg)悬浮在ACN(2mL)中并且加入DIEA(50μL；2eq)。将得到的溶液加入到活化酸中。反应混合物在25℃搅拌3天。将反应混合物蒸发至干燥，并且溶解在DMSO(1mL)中并用制备+
型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅棕色泡沫(12mg；45％)。MS(ESI)：m/z＝370.4[M+H]。

[1216] 实施例116

[1217] 1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺，非对映异构体Δ1

[1218]

[1219] 将实施例115(a2)(30mg)溶解在THF(2mL)中并且向该溶液中加入NaOH水溶液(2N，107μL)。将混合物在25℃搅拌18h。LC-MS分析显示酯向相应酸的完全转化。之后，通过使用甲苯完全除去水，将溶液蒸发至干燥。将固体剩余物悬浮在乙腈(2mL)中并且加入EDCI(27mg)，HOBT(19mg)和DIEA(50μL；2eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将氨基乙腈盐酸盐(13mg)悬浮在ACN(2mL)中并且加入DIEA(50μL；2eq)。将得到的溶液加入活化酸中。反应混合物在25℃搅拌3天。将反应混合物蒸发至干燥，并且溶解在DMSO(1mL)中并用制备+
型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(12mg；45％)。MS(ESI)：m/z＝370.4[M+H]。

[1220] 实施例117

[1221] 1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺，非对映异构体Δ2

[1222]

[1223] 在合成实施例116的过程中作为异构体获得标题化合物，得到淡黄色泡沫+(4.6mg；16％)。MS(ESI)：m/z＝370.4[M+H]。

[1224] 实施例118

[1225] 4-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯

[1226]

[1227] 使用4-氯羰基苯甲酸甲酯，三乙胺和二甲基氨基吡啶，类似于实施例106制备标题化合物。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]+。

[1228] 实施例119

[1229] (2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1230]

[1231] 类似于实施例151(参见方案AB)，在步骤c中使用1-氨基环丙基氰(cyanic)盐+酸盐代替2-氨基乙腈盐酸盐，获得标题化合物。MS(ESI)：m/z＝464.1[M+H]。

[1232] 实施例120

[1233] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1234]

[1235] a)(2S，4S)-4-(3-硝基-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯[1236] 将N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯(1.0eq，6.0g)溶解在MeCl2(60.0ml)中并且加入3-硝基苯磺酰氯(1.06eq；5.747g)。将该澄清无色溶液冷却至0-5℃并且小心加入Et3N(3.0eq.，10.19ml)。0.5h后，形成带黄色的稀悬浮液，将其在环境温度搅拌18h。然后混合物变成淡棕色悬浮液。LC-MS-分析显示反应完全。将反应混合物用另外的MeCl2(100ml)稀释并且用0.5N HCl水溶液，10％Na2CO3连续萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到淡棕色粘稠油状物(10.8g；102％)。MS(ESI)：
+
m/z＝331.2[M+H-Boc]

[1237] b)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯[1238] 将实施例120a(10.8g)溶解在丙腈(10.0ml)中，向该淡棕色溶液中加入2-氯-4-氟苯硫酚(4.35g)和TEA(10.43ml)。将反应混合物在110℃搅拌18h。LC/MS分析显示完全转化。之后，将反应混合物用AcOEt(250ml)稀释，用10％Na2CO3水溶液连续萃取，然后用AcOEt洗涤水层3次，合并的有机层用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，随后在二氧化硅上用AcOEt∶正庚烷纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(8.8g；88％)。
+
MS(ESI)：m/z＝390.1[M+H]。

[1239] c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯[1240] 在环境温度将实施例120b(8.5g)溶解在MeCl2(50.0ml)中，之后，将3-氯过苯甲酸(9.4g，2.5eq)加入到该淡黄色溶液中，其在1h后变成白色悬浮液。反应混合物在环境温度搅拌18h。将反应混合物用MeCl2(150ml)稀释并且用10％Na2CO3水溶液(100ml)萃取两次，用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到标题化合物，为无色胶状+物(9.05g；98％)。MS(ESI)：m/z＝322.2[M+H-Boc]。

[1241] d)(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[1242] 在环境温度将实施例120c(0.6g)溶解在DMA(10.0ml)中。向该溶液中加入吡唑(0.116g；1.2eq.)和Cs2CO3(0.463g；1.2eq.)。将反应混合物在微波炉中于140℃搅拌30min。之后，将反应混合物冷却至室温并且将反应混合物在减压下蒸发至干燥。将剩余的固体悬浮在CH2Cl2(50ml)中，用0.5N HCl水溶液(30ml)和盐水连续萃取。水层用CH2Cl2(100ml)洗涤两次，合并的有机层用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。之后，将粗制产物在硅胶上用正庚烷∶AcOEt纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(0.48g；
+
72％)。MS(ESI)：m/z＝370.1[M+H-Boc]。

[1243] e)锂-(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸盐

[1244] 在惰性气氛下于环境温度向实施例120d(0.480g)在THF(2.0ml)中的无色溶液加入氢氧化锂(0.051g；1.2eq.)在H2O(3ml)中的溶液。将溶液在环境温度搅拌18h过夜。之后，向上述溶液中加入另外的氢氧化锂(0.5eq.+0.2eq.)并且在环境温度搅拌5h。然后将反应混合物蒸发至干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.49g；103％)。将粗制产物不经-
进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝456.2[M-H-Li]。

[1245] f)(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1246] 将实施例120e(480mg)悬浮在DMF(5mL)中。将HATU(3.0eq)，DIEA(3.0eq)和1-氨基-1-环丙烷(cyclopropanole)甲腈盐酸盐(1.5eq)加入到该悬浮液中。在加入HATU后，形成暗黄色悬浮液。将反应混合物在环境温度搅拌18h。将反应混合物蒸发至干燥并且随后在硅胶上用正庚烷∶AcOEt纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(536mg；99％)。MS(ESI)：+
m/z＝520.3[M+H]。

[1247] 实施例121

[1248] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1249]

[1250] a)(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[1251] 在环境温度将实施例120c(500mg)溶解在DMA(10.0ml)中。向该溶液加入哌啶(97mg；1.2eq)和Cs2CO3(371mg；1.2eq)。将反应混合物在微波炉中于140℃搅拌30min。将反应混合物冷却至环境温度。之后，将反应混合物蒸发至干燥，溶解在CH2Cl2(50ml)中，用0.5N HCl水溶液(30ml)和盐水连续萃取。水层用CH2Cl2(100ml)洗涤两次，有机层用盐水洗涤，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将获得的粗制产物在硅胶上用正庚烷∶AcOEt纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(453mg；78％)。MS(ESI)：m/z＝+
487.4[M+H]。

[1252] b)锂-(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸盐

[1253] 按照实施例98e所述的方法由实施例99a(450mg)制备实施例121b，得到标题化合-物，为白色固体(460mg；104％)。MS(ESI)：m/z＝402.2[M-H-Boc-Li]。

[1254] c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1255] 按照实施例98f所述的方法由实施例121b(460mg)制备实施例121，得到最终化合+物，为无色泡沫(510mg；98％)。MS(ESI)：m/z＝537.3[M+H]。

[1256] 实施例122

[1257] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1258]

[1259] a)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[1260] 由实施例120c(500mg)制备实施例122a，类似于实施例121a所述的方法，使用1，1，1-三氟异丙醇代替哌啶，得到标题化合物，为无色泡沫(433mg；71％)。MS(ESI)：m/z＝+
516.4[M+H]。

[1261] b)锂-(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸盐

[1262] 按照实施例120e所述的方法，由实施例100a(430mg)制备实施例122b，得到标题-化合物，为白色固体(435mg；103％)。MS(ESI)：m/z＝402.2[M-H-Boc-Li]。

[1263] c)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1264] 按照实施例120f所述的方法，由实施例100b(435mg)制备实施例122，得到最终化+合物，为无色泡沫(327mg；67％)。MS(ESI)：m/z＝566.3[M+H]。

[1265] 实施例123

[1266] (2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1267]

[1268] a)(S)-2-{[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯

[1269] 将L-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.65g)溶解在甲醇(35mL)中并且加入4-氟-苯甲醛(2.65mL)和Na2CO3(4.0g)。将混合物在环境温度搅拌3天。之后，将混合物过滤，蒸发至干燥。残余物溶解在TBME中。滤出沉淀物。将TBME溶液蒸发至干燥，得到标题化合物，为无+色油状物(4.66g；92％)。MS(ESI)：m/z＝252.3[M+H]。

[1270] b)(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯[1271] 在环境温度将Taniaphos(CAS 255884-98-1；61mg)和乙酸铜(I)(10mg)溶解在THF(2mL)中并且搅拌30min。加入实施例101a(390mg)和TEA(20μL)在THF(4mL)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃并且加入溶解在THF(2mL)中的甲基乙烯基砜(165mg)。将得到的混合物在环境温度搅拌6天。之后，将混合物在硅藻土填料上过滤并蒸发至干燥。得到的固体物质用急骤色谱(正庚烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物+(361mg；65％)。MS(ESI)：m/z＝358.2[M+H]。

[1272] c)(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[1273] 将实施例123b(472mg)溶解在乙腈(5mL)中。将二叔丁基-二碳酸酯(365mg)和K2CO3(432mg)加入到该溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌24h。之后，加入另外的二叔丁基-二碳酸酯(1.5eq)并且将混合物在环境温度再次搅拌24h。在总共68h反应时间后，LC-MS分析显示完全转化成标题化合物。将反应混合物蒸发至干燥并且用急骤色谱(正庚烷∶乙酸乙酯)纯化。大多数物质再次退回到原料，其不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：+
m/z＝458.2[M+H]。

[1274] d)(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸锂[1275] 将由实施例123c获得的混合物(120mg)溶解在THF/水(4ml/0.4ml)中，之后，将水合LiOH(17mg；1.2eq)加入到该溶液中。将混合物在环境温度搅拌23h。向混合物中加入另外的水合LiOH(0.2eq)。3h后，向该混合物中加入另外的水合LiOH(0.2eq)以使反应完成。在环境温度搅拌1h后，将混合物蒸发至干燥，得到黄色固体(145mg，123％)，其不经-进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝342.4[M-H]。

[1276] e)(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1277] 将实施例123d(145mg)溶解在DMF(2mL)中。随后向该混合物中加入环丙基氨基乙腈盐酸盐(150mg)，DIEA(180μL)和HATU(561mg)。将反应混合物在环境温度搅拌18h。之后，混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(45mg；26％)。MS(ESI)：
+
m/z＝408.5[M+H]。

[1278] 实施例124

[1279] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1280]

[1281] 使用实施例120e和120f所述的方法，由实施例120c制备标题化合物，得到实施+例124，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝472.3[M+H]。

[1282] 实施例125

[1283] (2R，4S，5R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1284]

[1285] 在合成实施例123过程中作为副产物获得标题化合物。MS(ESI)：m/z＝508.5[M+H]+。

[1286] 实施例126

[1287] (2R，4S，5R)-4-苯磺酰基-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1288]

[1289] 类似于实施例123制备标题化合物，在步骤123b中使用苯基乙烯基砜代替甲基乙烯基砜，得到标题化合物，为粘稠黄色油状物(36mg，24％)。

[1290] MS(ESI)：m/z＝470.3[M+H]+。

[1291] 实施例127

[1292] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1293]

[1294] 将实施例121(480mg)溶解在甲酸(10ml)中并且在室温搅拌3.5h。然后将反应混合物蒸发至一半体积，然后用AcOEt(30ml)稀释并且用10％Na2CO3水溶液(40ml)萃取。水相用AcOEt(30ml)洗涤，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得+
到标题化合物，为无色无定形物(231mg；59％)。MS(ESI)：m/z＝437.3[M+H]。

[1295] 实施例128

[1296] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1297]

[1298] 由实施例120(390mg)开始，按照实施例127所述的方法制备标题化合物，得到无定形无色固体(236mg；75％)

[1299] MS(ESI)：m/z＝420.2[M+H]+。

[1300] 实施例129

[1301] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1302]

[1303] 由实施例122(310mg)开始，按照实施例127所述的方法制备标题化合物，得到无定形无色固体(220mg；86％)

[1304] MS(ESI)：m/z＝466.2[M+H]+。

[1305] 实施例130

[1306] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1307]

[1308] 在室温将实施例124(100mg)溶解在2.0ml DMA中。向该溶液中加入3，3-二氟-吡咯烷HCl盐(1.2eq.；0.037g)和Cs2CO3(2.4eq.；0.166g)。将反应混合物在微波炉中于140℃搅拌2x30min(直至实施例124完全转化)。将反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并且用水，0.1N HCl水溶液和盐水萃取。将有机层蒸发至干燥，得到浓DMA溶液。将该溶液稀+
释成2.5mL DMA溶液并且用制备型HPLC直接纯化。MS(ESI)：m/z＝559.2[M+H]Cl-同位+ +
素；503.2[M+H-tBu]Cl-同位素；459.3[M+H-Boc]Cl-同位素。

[1309] 实施例131

[1310] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

[1311]

[1312] 将实施例128(90mg)溶解在CH2Cl2(2ml)中，向该溶液中加入Et3N(2.0eq，43mg)和乙酰氯(1.3eq；22mg)并且在环境温度搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥，剩余固体物溶解在DMF中并且用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为甲酸盐形式的无定形无色固体(61mg；+
61％)。MS(ESI)：m/z＝462.3[M+H]。

[1313] 实施例132

[1314] (2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1315]

[1316] 类似于实施例131制备标题化合物，使用实施例129(90mg)作为原料，得到56mg(57％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝508.2[M+H]+。

[1317] 实施例133

[1318] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

[1319]

[1320] 类似于实施例131制备标题化合物，使用实施例127(100mg)作为原料，得到+82mg(75％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝479.1[M+H]。

[1321] 实施例134

[1322] (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1323]

[1324] 类似于实施例131制备标题化合物，使用实施例144(30mg)作为原料，得到+19mg(57％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝414.2[M+H]。

[1325] 实施例135

[1326] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1327]

[1328] 将实施例127(70mg)溶解在DMF(2ml)中。向该溶液中加入HATU(122mg)，DIEA(41mg)和1-(三氟甲基)-环丙烷-1-甲酸(30mg)并且在环境温度搅拌18h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为无定形无色固体(42mg；46％)。

[1329] MS(ESI)：m/z＝573.3[M+H]+。

[1330] 实施例136

[1331] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

[1332]

[1333] 类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例130(18mg)作为原料，得到16mg(96％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝459.3[M+H]+。

[1334] 实施例137

[1335] 4-[(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯

[1336]

[1337] 类似于实施例118制备标题化合物，在最后步骤中使用4-氯羰基苯甲酸甲酯，三+乙胺和二甲基氨基吡啶。MS(ESI)：m/z＝524.3[M+H]。

[1338] 实施例138

[1339] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1340]

[1341] 类似于实施例130制备标题化合物，使用实施例124(100mg)和N-乙基哌嗪+(29mg)作为原料，得到54mg(45％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝566.4[M+H]。

[1342] 实施例139

[1343] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1344]

[1345] 类似于实施例130制备标题化合物，使用实施例124(100mg)和1-(2-羟基乙基)+哌啶(33mg)作为原料，得到0.5mg(0.2％)的淡棕色胶状物。MS(ESI)：m/z＝581.4[M+H]。

[1346] 实施例140

[1347] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

[1348]

[1349] 类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例138(52mg)作为原料，得到+47mg(99％)的黄色胶状物。MS(ESI)：m/z＝466.2[M+H]。

[1350] 实施例141

[1351] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1352]

[1353] 类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例140(37mg)作为原料，得到+6mg(13％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝602.2[M+H]。

[1354] 实施例142

[1355] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

[1356]

[1357] (产生实施例141的备选路径)

[1358] 将实施例145(200mg)溶解在DMA(4mL)中。加入N-乙基哌嗪(0.06mL)和Cs2CO3(0.154g)。反应混合物在微波炉中于140℃搅拌30min。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(101mg，40％)，为无定形无色固体，为甲酸盐。MS(ESI)：m/z＝+
602.2[M+H]。

[1359] 实施例143

[1360] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1361]

[1362] 在合成实施例141过程中作为副产物获得标题化合物，得到14mg(39％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]+。

[1363] 实施例144

[1364] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1365]

[1366] 类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例124(500mg)作为原料，得到345mg(88％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝372.2[M+H]+。

[1367] 实施例145

[1368] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1369]

[1370] 类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例144(340mg)作为原料，得到+313mg(67％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝508.2[M+H]。

[1371] 实施例146

[1372] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

[1373]

[1374] 在合成实施例135过程中作为副产物获得标题化合物，得到7mg(8％)的无定形无+色固体。MS(ESI)：m/z＝465.3[M+H]。

[1375] 实施例147

[1376] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1377]

[1378] 类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例128(128mg)作为原料，得到+103mg(61％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝556.3[M+H]。

[1379] 实施例148

[1380] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1381]

[1382] 在合成实施例147过程中作为副产物获得标题化合物，得到13mg(10％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝448.2[M+H]+。

[1383] 实施例149

[1384] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1385]

[1386] 类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例129(110mg)作为原料，得到+65mg(46％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝602.2[M+H]。

[1387] 实施例150

[1388] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1389]

[1390] 在合成实施例149过程中作为副产物获得标题化合物，得到25mg(21％)的无定形+淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]。

[1391] 实施例151

[1392] (2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺[1393]

[1394] a)(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1395] 向(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(参见实施例xx)(1.03g，1.0eq)在无水二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入新研成粉末的分子筛(2.88g)。加入苯基硼酸(0.74g，2.0eq)，接着加入三乙胺(0.62g，2.0eq)和乙酸铜(II)(0.61g，
1.1eq)。将氧气鼓泡通过反应混合物5min。将烧瓶用橡胶隔片密封并且通过气球置于氧气氛下。在室温搅拌24h后，将混合物过滤，滤液用水处理并且再次过滤。分离各相，并且将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯梯度纯化，+
得到标题化合物，为淡黄色固体(0.23g，18％)。MS(ESI)：m/z＝414.2[M+H]。

[1396] b)(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[1397] 将151a(0.14g，1.0eq)悬浮在甲醇(3.4mL)和THF(1.0mL)中。加入 LiOH1N(0.66mL，2.0eq)并且将反应物在室温搅拌2h。TLC和MS分析显示反应完成。蒸发溶剂，将得到的残余物悬浮在水中并且用1N HCl水溶液酸化到pH 1。所需的酸沉淀，将其过滤，用水洗涤。获得标题化合物，为白色固体(0.12g，94％)，并不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：
+
m/z＝400.1[M+H]。

[1398] c)(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1399] 在氩气下将151b(0.15g，1.0eq)溶解在无水DMF(3.0mL)中并且用二异丙基乙胺(0.24g，5.0eq)和HATU(0.17g，1.2eq)处理。将混合物在室温搅拌2h，然后用2-氨基乙腈盐酸盐(0.05g，1.5eq)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和饱和NaCl洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.03g，19％)。MS(ESI)：m/+z＝438.2[M+H]。

[1400] 实施例152

[1401] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1402]

[1403] 类似于实施例130制备标题化合物，使用实施例124(400mg)和4，4-二氟哌啶HCl+盐(187mg)作为原料，得到66mg(14％)的无定形黄色固体。MS(ESI)：m/z＝573.4[M+H]。

[1404] 实施例153

[1405] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1406]

[1407] 类似于实施例130制备标题化合物，使用实施例124(400mg)和4-三氟甲基哌啶HCl盐(225mg)作为原料，得到102mg(20％)的无定形黄色固体。MS(ESI)：m/z＝+605.3[M+H]。

[1408] 实施例154

[1409] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1410]

[1411] 类似于实施例137制备标题化合物，使用实施例153(95mg)作为原料，得到+75mg(95％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝505.2[M+H]。

[1412] 实施例155

[1413] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1414]

[1415] 类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例152(62mg)作为原料，得到+36mg(70％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝473.3[M+H]。

[1416] 实施例156

[1417] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1418]

[1419] 类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例154(70mg)作为原料，得到+34mg(38％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝641.2[M+H]。

[1420] 实施例157

[1421] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1422]

[1423] 类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例155(35mg)作为原料，得到+9mg(20％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝609.3[M+H]。

[1424] 实施例158

[1425] (2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1426]

[1427] 类似于实施例124制备标题化合物，使用(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯作为原料代替(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲+
酯，得到标题化合物(130mg，31％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝488.5[M+H]。

[1428] 实施例159

[1429] (2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1430]

[1431] 类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例158(120mg)作为原料，得到+20mg(21％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝388.2[M+H]。

[1432] 实施例160

[1433] (2S，4R)-1-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1434]

[1435] 类似于实施例151获得标题化合物。在步骤a中使用4-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，并且在步骤c中使用1-氨基环丙基氰(cyanic)盐酸盐代替2-氨基乙腈盐酸盐。+
MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]。

[1436] 实施例161

[1437] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1438]

[1439] 类似于实施例142制备标题化合物，使用实施例145(250mg)作为原料，得到+87mg(31％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝575.3[M+H]。

[1440] 实施例162

[1441] (2R，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1442]

[1443] 在合成实施例161过程中作为副产物获得标题化合物，得到17mg(6％)的无定形+淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]。

[1444] 实施例163

[1445] (2S，4R)-4-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

[1446]

[1447] 类似于实施例142制备标题化合物，使用实施例145(250mg)作为原料，得到+186mg(66％)的淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝574.3[M+H]。

[1448] 实施例164

[1449] (2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1450]

[1451] a)(2S，4S)-4-羟基-1-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1452] 将2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(4.0g，1.0eq)在乙腈(55mL)中的悬浮液用TEA(3.8g，1.36eq)和1-氯-2-硝基苯(4.1g，1.05eq)处理。形成溶液，随后迅速形成白色沉淀物。将混合物在60℃搅拌22h然后倾倒在HCl 1N(60mL)上并且用乙醚萃取几次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为白色固体(5.8g，79％)。

[1453] b)(2S，4S)-4-(3-硝基-苯磺酰基氧基)-1-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1454] 将164a(5.8g，1.0eq)溶解在二氯甲烷(60mL)中并且用3-硝基苯磺酰氯(5.1g，1.06eq)处理。将混合物冷却至0℃并且用三乙胺(6.6g，3.0eq)处理，在20min内滴加三乙胺。将混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(60mL)稀释并且用HCl 0.5N(45mL)，饱和碳酸钠(60mL)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物，为橙色泡+
沫(9.2g，94％)。该化合物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝452.1[M+H]。

[1455] c)(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯[1456] 在氩气氛下将氢化钠(55％，在矿物油中，1.3g，1.5eq)悬浮在无水四氢呋喃(200mL)中。在10min内滴加2-(三氟甲基)苯硫酚(5.6g，1.5eq)。混合物在室温搅拌2h。将164b(9.0g，1.0eq)溶解在无水THF(50mL)中并且将该溶液在10min内滴加到反应混合物中。将反应混合物在50℃搅拌2h，之后出现白色悬浮液。在冷却到RT后，将混合物倾倒在水(400mL)上并且用乙酸乙酯(2 x 300mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。获得标题化合物，为橙色固体(10.2g，107％)并且不经进一步纯化地+
使用。MS(ESI)：m/z＝427.1[M+H]。

[1457] d)(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1458] 将164c(5.3g，1.0eq)溶解在二氯甲烷(125mL)中并且用3-氯过苯甲酸处理，所述3-氯过苯甲酸在10min内分份加入。将混合物在室温搅拌过夜，然后用1N碳酸钠处理。分离各相并且用二氯甲烷萃取水相一次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为橙色泡沫+
(5.3g，54％)。MS(ESI)：m/z＝459.2[M+H]。

[1459] e)(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸[1460] 将164d(1.0g，1.0eq)悬浮在乙醇(50mL)中并且用LiOH 1N(4.3mL，2.0eq)处理。将混合物在室温搅拌过夜。在用水稀释并且用HCl 1N酸化到pH 1后，所述酸沉淀，将其过+
滤，用水洗涤。获得标题化合物，为黄色固体(0.83g，86％)。MS(ESI)：m/z＝445.3[M+H]。

[1461] f)(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

[1462] 将164e(0.19g，1.0eq)在氩气下溶解在无水DMF(4.0mL)中并且用二异丙基乙胺(0.27g，5.0eq)和HATU(0.19g，1.2eq)处理。将混合物在室温搅拌1h，然后用氨基-乙腈盐酸盐(0.06g，1.5eq)处理。在室温搅拌过夜后，加入水并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水洗涤3次并且用盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.10g，51％)。+
MS(ESI)：m/z＝483.3[M+H]。

[1463] 实施例165

[1464] (2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1465]

[1466] 在合成实施例147过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H]+。

[1467] 实施例166

[1468] (2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1469]

[1470] 类似于实施例164获得标题化合物。最后步骤如下进行：

[1471] 将164e(0.20g，1.0eq)在无水THF(6.5mL)中的溶液用4-甲基吗啉(0.14g，3.0eq)处理并且冷却至0℃。在5min内滴加氯甲酸异丁酯(0.074g，1.2eq)。将混合物在
0℃搅拌1.5h，然后在室温搅拌1h。在冷却回到0℃后，滴加1-氨基环丙基氰(cyanic)盐酸盐(0.064g，1.2eq)在无水DMF(3.0mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。在加入饱和氯化铵和水后，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯/甲酸梯度纯化，得到标题化合+
物，为黄色固体(0.051g，22％)。MS(ESI)：m/z＝509.1[M+H]

[1472] 实施例167

[1473] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1474]

[1475] 类似于实施例164和166获得标题化合物，其中在步骤164c中使用2，4-二氯苯+硫酚。MS(ESI)：m/z＝509.1[M+H]。

[1476] 实施例168

[1477] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1478]

[1479] 类似于实施例145制备标题化合物，使用实施例15(250mg)作为原料，得到+36mg(11％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝524.1[M+H]。

[1480] 实施例169

[1481] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1482]

[1483] 类似于实施例168制备标题化合物，使用实施例15(250mg)和1-(三氟甲基)-1-环丁烷甲酸(167mg)作为原料，得到73mg(21％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝538.1[M+H]+。

[1484] 实施例170

[1485] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1486]

[1487] 类似于实施例168制备标题化合物，使用实施例15(250mg)和2，2-二氟环丙烷-1-甲酸(118mg)作为原料，得到41mg(13％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝+492.0[M+H]。

[1488] 实施例171

[1489] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1490]

[1491] 类似于实施例122的反应序列制备标题化合物，使用2，2，2-三氟乙醇代替1，1，+1-三氟-丙-2-醇作为原料，得到白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝552.1[M+H]。

[1492] 实施例172

[1493] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1494]

[1495] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(56mg)作为原料，得到+11mg(15％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝588.1[M+H]。

[1496] 实施例173

[1497] (R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1498]

[1499] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例171(86mg)作为原料，得到+56mg(79％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝452.1[M+H]。

[1500] 实施例174

[1501] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1502]

[1503] 类似于实施例122的反应序列制备标题化合物，使用3-羟基氧杂环丁烷代替1，1，+1-三氟-丙-2-醇作为原料，得到灰白色无定形物。MS(ESI)：m/z＝526.4[M+H]。

[1504] 实施例175

[1505] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1506]

[1507] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原料，得到+21mg(18％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝534.1[M+H]。

[1508] 实施例176

[1509] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1510]

[1511] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原料，得到+14mg(12％)的灰白色无定形物。MS(ESI)：m/z＝536.1[M+H]。

[1512] 实施例177

[1513] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1514]

[1515] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原料，得到+53mg(38％)的灰白色无定形物。MS(ESI)：m/z＝624.2[M+H]。

[1516] 实施例178

[1517] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1518]

[1519] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原料，得到+54mg(39％)的灰白色无定形物。MS(ESI)：m/z＝630.1[M+H]。

[1520] 实施例179

[1521] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1522]

[1523] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原料，得到+39mg(34％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝522.2[M+H]。

[1524] 实施例180

[1525] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1526]

[1527] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原料，得到+29mg(24％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝536.1[M+H]。

[1528] 实施例181

[1529] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1530]

[1531] 类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例174(261mg)作为原料，得到+179mg(85％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝426.1[M+H]。

[1532] 实施例182

[1533] (R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1534]

[1535] 在合成实施例175过程中作为副产物获得标题化合物，得到33mg(31％)的灰白色+固体。MS(ESI)：m/z＝426.1[M+H]。

[1536] 实施例183

[1537] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1538]

[1539] a)(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[1540] 在室温将实施例120c(3.0g)溶解在DMA(30mL)中。向该溶液中加入(S)-2，2，2-三氟异丙醇(1.2eq.；0.973g)和Cs2CO3(1.2eq.；2.78g)。将反应混合物在微波炉中于140℃搅拌30min。之后，向反应混合物加入另外的(S)-2，2，2-三氟异丙醇(0.4eq.；
0.324g)并且再次在微波炉中于140℃搅拌30min。蒸发反应混合物，残余物溶解在CH2Cl2(250ml)中，用0.5N HCl水溶液(100ml)和盐水连续萃取。水层用CH2Cl2(150ml)洗涤两次，用盐水洗涤，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物在硅胶上用正庚烷∶AcOEt纯化，得到2.66g(73％)的183a，为无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝+
416.1[M+H-Boc]。

[1541] b)(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1542] 将实施例183a(0.5g)溶解在CH2Cl2(5ml)中，向该澄清无色溶液加入TFA(10.0eq.；0.74mL)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。形成澄清淡黄色溶液。将反应混合物在CH2Cl2(20ml)中稀释，用10％Na2CO3水溶液萃取，水层用CH2Cl2洗涤两次，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到407mg(100％)的标题化合物，为+
无色粘稠油状物。MS(ESI)：m/z＝416.1[M+H]。

[1543] c)(2S，4R)-4-[2-氯 -4-((S)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙氧基 )-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1544] 将实施例183b(400mg)溶解在DMF(4.0mL)中。将HATU(732mg)，DIEA(249mg)和1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(178mg)加入到该悬浮液中(在加入HATU后形成淡黄色悬浮液)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥，残余物溶解在CH2Cl2(25ml)中，用0.5N HCl水溶液，10％Na2CO3水溶液和盐水连续萃取。水层用CH2Cl2(100ml)完全洗涤，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用使用正庚烷∶AcOEt的硅胶色谱法纯化，得到219mg(41％)的标题化合物，为无色无定形固体。
+
MS(ESI)：m/z＝552.1[M+H]。

[1545] d)锂；(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸盐

[1546] 在惰性气氛下、在环境温度向实施例183c(0.21g)在THF(0.8mL)中的无色溶液中加入氢氧化锂(1.9eq.；17mg)在水(1.2mL)中的溶液。该溶液在环境温度搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到205mg(99％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝-538.1[M-H-Boc]。

[1547] 为制备(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，将实施例183c(200mg)溶解在DMF(2.0mL)中。将HATU(420mg)，DIEA(143mg)和1-氨基-1-环丙烷甲腈盐酸盐加入到该溶液中。所得悬浮液在环境温度搅拌2h。之后，将溶剂在减压下蒸发至干燥。残余物溶解在CH2Cl2(25ml)中，用0.5N HCl水溶液，10％Na2CO3水溶液和盐水连续萃取。水层用CH2Cl2(50ml)完全洗涤，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过使用正庚烷∶AcOEt的硅胶色谱纯化，得到130mg(59％)的标题化合物，为无色无+定形固体。MS(ESI)：m/z＝602.1[M+H]。

[1548] 实施例184

[1549] (2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1550]

[1551] 在合成实施例183过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形无色固体。+
MS(ESI)：m/z＝602.1[M+H]。

[1552] 实施例185

[1553] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1554]

[1555] 类似于实施例186制备标题化合物，在步骤a中使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶。+
MS(ESI)：m/z＝534.2[M+H]。

[1556] 实施例186和实施例187

[1557] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1558] 和

[1559] (2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1560]

[1561] a)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯和(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

[1562] 将化合物192e(0.20g，1.0eq)在乙腈(0.3mL)中的溶液用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.72g，7.0eq)和三乙胺(0.14g，2.5eq)处理。将混合物在微波炉中于190℃辐照1h，然后在200℃辐照30min。将溶剂蒸发，残余物溶解在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯梯度纯化，得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯，为淡黄色油状物(0.048g，17％)和(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯，为白色固体(0.025g，8％)。MS(ESI)：m/z＝
497.0[M+H]+。

[1563] b)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和

[1564] (2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1565] 将(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯(0.043g，1.0eq)溶解在乙醇(2.0mL)中并且用LiOH 1N(0.17mL，2.0eq)处理。将混合物在室温搅拌4.5h。将溶剂蒸发，残余物悬浮在水中并用1N HCl酸化到pH 1。将沉淀的酸过滤并且用水洗涤，得到白色固体(0.034g，84％)。将固体溶解在无水THF(1.0mL)中并且用N-甲基吗啉(0.022g，3.0eq)处理。将混合物冷却至0℃并且用氯甲酸异丁酯(0.012g，1.2eq)处理。将混合物在0℃搅拌2h，之后形成鲜红色。将1-氨基环丙基氰(cyanic)盐酸盐(0.010g，1.2eq)溶解在无水DMF(1mL)中，然后滴加该溶液，移除冰浴并将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵和水处理并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用甲苯/乙腈梯度纯化，得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为淡黄色油状物(0.005g，13％)，和(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为白色固体(0.004g，10％)。MS(ESI)：m/z＝533.1，两种化+合物的[M+H]。

[1566] 实施例188和实施例189

[1567] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1568] 和

[1569] (2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1570]

[1571] 类似于实施例164和166获得标题化合物，在步骤164a中使用2-氯-3-三氟甲基-吡啶并且在步骤164c中使用2，4-二氯苯硫酚。最终步骤如实施例166那样进行，得到两种化合物，其可以通过两个后续急骤色谱，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇梯度和甲苯/乙+ +腈梯度而分离。MS(ESI)：m/z＝533.3[M+H] 和533.1[M+H]。

[1572] 实施例190和实施例191

[1573] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1574] 和

[1575] (2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1576]

[1577] 将4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(0.084g，1.0eq)在无水DMA(1.5mL)中的溶液用N-乙基哌嗪(piperatine)(0.032g，1.7eq)和碳酸铯(0.09g，1.7eq)处理并且在RT搅拌3天。将混合物过滤并且蒸发滤液。通过急骤色谱，在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇梯度和单独使用二氯甲烷两步纯化，得到白色固体形式的标题化合物：(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(0.003g，3％)和(2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(0.002g，+
2％)。MS(ESI)：两种化合物的m/z＝611.2[M+H]。

[1578] 类似于实施例164和166获得4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，其中在步骤164c中使用2-氯-4-氟苯硫酚。

[1579] 实施例192

[1580] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1581]

[1582] a)(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯

[1583] 向(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(1.0eq，5.0g)在乙酸乙酯(250mL)中的搅拌着的溶液中加入二环己胺(2.0eq，8.62mL)并且将反应物搅拌5分钟，期间形成白色沉淀物。蒸发部分乙酸乙酯并将浆液静置30分钟，然后过滤并且用二乙醚(30mL)洗涤。将滤液在高真空下短暂干燥，然后重新悬浮在无水DMF(50mL)中。然后将反应混合物用乙基溴(4.0eq，6.46mL)处理并且在密封烧瓶中搅拌18小时。TLC和MS显示反应完成。将反应混合物过滤并且用乙酸乙酯(2 x 20mL)洗涤。然后将滤液蒸发至干燥，残余物置于乙酸乙酯(50mL)中，有机层用水和盐水各洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到无色油状物(4.87g；87％)。将粗制产物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝+204.1[M+H-Boc]。

[1584] b)(2S，4S)-4-(3-硝基-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯[1585] 将192a(4.87g，1eq)溶解在二氯甲烷(50mL)中并且用3-硝基苯磺酰氯(5.25g，1.20eq)处理。然后使用冰浴将反应混合物冷却至0℃并且在10分钟内滴加三乙胺(7.81mL，3.0eq)。明显有从无色到亮黄色的颜色变化。然后使反应混合物温热回到RT(仍在冰浴中)并且搅拌过夜。形成暗橙色溶液。TLC和MS分析显示反应完成。将反应混合物用另外的二氯甲烷(50mL)稀释，并且用0.5M HCl水溶液和饱和碳酸钠溶液连续萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到棕色胶状物(8.45g；101％)。
+
将粗制产物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝445.2[M+H]。

[1586] c)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯[1587] 在氩气下将NaH(1.24g，1.50eq)悬浮在无水THF(220mL)中。在氩气下滴加2-三氟甲基苯硫酚(3.76mL，1.50eq)，历时10分钟，并且将反应物在室温搅拌2小时。将
192b(8.45g，1eq)稀释在THF(50mL)中并且将该溶液在氩气下加入到反应混合物中，历时
10分钟。然后将反应物在50℃搅拌2小时，期间出现白色悬浮液。TLC和MS分析显示反应完成。在RT，将反应混合物倾倒在水(450mL)上，并且用乙酸乙酯(2 x 350mL)萃取。然后将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到橙色油状物(9.11g；114％)。
+
将粗制产物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝419.9[M+H]。

[1588] d)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯[1589] 将192c(9.11g，1eq)溶解在二氯甲烷(65mL)中，向其中在RT分份加入间氯过苯甲酸(13.4g，2.5eq)，历时20分钟。然后将反应混合物在RT搅拌17小时，期间形成白色沉淀物。将沉淀物过滤并且用二氯甲烷(30mL)洗涤。然后将滤液用二氯甲烷(30mL)略微稀释并且用饱和碳酸钠(50mL)处理。然后将水相用二氯甲烷(3 x 40mL)萃取3次，并且将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物(8.30g)。将粗制产物在硅胶上用正庚烷∶乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(5.14g；52％)。MS(ESI)：+
m/z＝452.1[M+H]。

[1590] e)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

[1591] 将192d(5.14g，1eq)稀释在二氯甲烷(35mL)中，向其中加入TFA(10.98mL，12.60eq)。然后将反应物在室温搅拌1.5hr。然后将反应混合物蒸发至干燥，将残余物置于二氯甲烷(40mL)中并且用饱和碳酸氢钠(30mL)萃取两次。然后将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到白色固体(3.96g；99％)。将粗制产物不经进一步纯化地使用。
+
MS(ESI)：m/z＝352.2[M+H]。

[1592] f)(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

[1593] 将192e(3.0g，1eq)溶解在甲苯(70mL)中，在搅拌下向其中加入乙酰乙酸叔丁酯(1.42mL，1eq)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。通过TLC和MS监测反应进程。在完成时，将溶剂蒸发，得到棕色油状物(4.1g)。粗制产物在硅胶上用正庚烷∶乙酸乙酯梯度纯+化，得到标题化合物，为粘稠棕色油状物(3.1g，84％)。MS(ESI)：m/z＝436.1[M+H]。

[1594] g)(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

[1595] 在氩气下将192f(3.1g，1eq)稀释在甲苯(120mL)中，在搅拌下向其中加入拉韦松试剂(1.45g，0.5eq)。然后将反应混合物在75℃搅拌过夜。通过TLC和MS监测反应进程。在完成时，将溶剂蒸发，得到暗红色油状物(5.0g)。将粗制产物在硅胶上用正庚烷∶乙酸乙+
酯梯度纯化，得到标题化合物，为棕色固体(2.18g，67％)。MS(ESI)：m/z＝452.0[M+H]。

[1596] h)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

[1597] 在氮气下将192g(0.290g，1eq)悬浮在甲苯(12mL)中，向其中加入苯肼(0.08mL，1.2eq)并且将反应混合物在90℃搅拌2小时。TLC和MS分析显示反应完成。将反应混合物稀释在甲苯(30mL)中，用0.5N HCl水溶液萃取并用盐水洗涤一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到棕色油状物(0.35g)。将粗制产物在硅胶上用正庚烷∶乙酸+
乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为橙色固体(0.17g，51％)。MS(ESI)：m/z＝508.2[M+H]。

[1598] i)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[1599] 将192h(0.17g，1eq)悬浮在甲醇(20mL)中。加入LiOH 1N(0.66mL，2eq)并且将反应物在室温搅拌过夜。TLC和MS分析显示反应完成。蒸发甲醇并将得到的残余物溶解在水(25mL)中。然后用1N HCl水溶液酸化该溶液。所需的酸没有完全沉淀，因此将水相用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到无色油+状物(0.12g；75％)。将粗制产物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝480.2[M+H][1600] j)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1601] 在氮气下将192i(0.12g，1eq)稀释在无水THF(5mL)中，向其中加入4-甲基吗啉(0.08mL，3eq)。仍在氮气下，使用加盐冰浴将反应物冷却至-15℃。然后滴加氯甲酸异丁酯(0.04mL，1.2eq)，历时3分钟，并且将反应物在-15℃搅拌2小时。将1-氨基环丙基氰(cyanic)盐酸盐(0.035g，1.2eq)溶解在无水DMF(2mL)中然后滴加该溶液，移除冰浴并将反应物在室温搅拌过夜。通过TLC和MS监测反应进程。在完成时，将溶剂蒸发，得到棕色油状物(0.200g)。将粗制产物在硅胶上用正庚烷∶乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为+无色固体(0.118g，87％)。MS(ESI)：m/z＝544.1[M+H]。

[1602] 实施例193

[1603] (2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1604]

[1605] 通过在步骤h中用(2-氯-吡啶-4-基)-肼取代苯肼，类似于实施例192制备标题化合物。MS(ESI)：m/z＝579.1，581.0[M+H]+。

[1606] 实施例194

[1607] (2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1608]

[1609] 通过在步骤h中用4-氯-苯肼取代苯肼，类似于实施例192制备标题化合物。+
MS(ESI)：m/z＝578.1，580.0[M+H]。

[1610] 实施例195

[1611] (2S，4R)-1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1612]

[1613] 通过在步骤h中用4-氟-苯肼取代苯肼，类似于实施例192制备标题化合物。+
MS(ESI)：m/z＝562.2[M+H]。

[1614] 实施例196

[1615] (2S，4R)-1-[5- 甲基 -2-(2- 氧代 -1，2- 二氢 - 吡啶 -4- 基 )-2H- 吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1616]

[1617] 通过在步骤h中用4-肼基-1H-吡啶-2-酮取代苯肼，类似于实施例192制备标题化合物。MS(ESI)：m/z＝561.2[M+H]+。

[1618] 实施例197

[1619] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1620]

[1621] 由实施例183a，按照实施例149所述的程序，经由中间体197a(锂；(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸盐)，197b((2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)和197c((2S，
4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；150mg)，制备标题化合物，得到76mg(44％)的无定形无色固体。
+
MS(ESI)：m/z＝534.2[M+H]。

[1622] 实施例198

[1623] (2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1624]

[1625] 在合成实施例197过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形无色固体。+
MS(ESI)：m/z＝534.2[M+H]。

[1626] 实施例199

[1627] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1628]

[1629] 类似于实施例197制备标题化合物，使用实施例197c(150mg)作为原料，得到+101mg(57％)的无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝548.2[M+H]。

[1630] 实施例200

[1631] (2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1632]

[1633] 在合成实施例199过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形无色固体。+
MS(ESI)：m/z＝548.2[M+H]。

[1634] 实施例201

[1635] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1636]

[1637] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例181(90mg)作为原料，得到+10mg(8％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝562.2[M+H]。

[1638] 实施例202

[1639] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1640]

[1641] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例43(160mg)作为原料，得到+161mg(75％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝566.2[M+H]。

[1642] 实施例203

[1643] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1644]

[1645] 类似于实施例197制备标题化合物，使用实施例197c(150mg)作为原料，得到+63mg(36％)的无色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]。

[1646] 实施例204

[1647] (2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1648]

[1649] 在合成实施例203过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形无色固体。+
MS(ESI)：m/z＝550.3[M+H]。

[1650] 实施例205

[1651] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1652]

[1653] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例43(80mg)作为原料，得到44mg(45％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝524.1[M+H]+。

[1654] 实施例206

[1655] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1656]

[1657] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例43(80mg)作为原料，得到56mg(60％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝498.1[M+H]+。

[1658] 实施例207

[1659] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1660]

[1661] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例43(80mg)作为原料，得到+47mg(53％)的无定形固体。MS(ESI)：m/z＝470.1[M+H]。

[1662] 实施例208

[1663] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1664]

[1665] a)4-氟-2-三氟甲基-苯硫酚

[1666] 在氮气气氛下，于环境温度将4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰氯(2.0g)溶解在二烷(12mL)中。之后加入水(3.0mL)和三-(2-羧基乙基)膦盐酸盐(8.73g)。反应混合物在回流下搅拌6h。将反应混合物冷却至25℃并且用水(30mL)溶解。产物用CH2Cl2(100mL)萃取数次。将合并的有机层用水洗涤并且用Na2SO4干燥。将有机层过滤并蒸发至干燥，得-到1.27g(85％)的无色液体，其不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝194.9[M-H]。

[1667] b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[1668] 类似于实施例120b所述的方法，由实施例120a(1.1g)和实施例208a(0.6g)制备标题化合物，得到标题化合物，为无色粘稠油状物(0.93g；86％)。MS(ESI)：m/z＝+332.2[M+H]。

[1669] c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[1670] 类似于实施例120c所述的方法，由实施例208b(0.932g)制备标题化合物，得到标+题化合物，为淡黄色粘稠油状物(0.958g；96％)。MS(ESI)：m/z＝456.1[M+H]。

[1671] d)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[1672] 类似于实施例122a所述的方法，由实施例208c(0.5g)和2，2，2-三氟乙醇(0.132g)制备标题化合物，得到标题化合物，为棕色油状物(0.587g；99％)。MS(ESI)：m/z+＝536.1[M+H]。

[1673] e)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

[1674] 类似于实施例122b所述的方法，由实施例208d(0.587g)制备标题化合物。将获得的锂盐用CH2Cl2处理并且用0.1M HCl水溶液和盐水萃取。有机层用Na2SO4干燥。将有机层过滤并蒸发至干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(0.587g；100％)。MS(ESI)：m/z+＝544.1[M+Na]。

[1675] (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1676] 类似于实施例122所述的方法，由实施例208e(0.587g)制备最终化合物208，得到+0.544g(84％)的灰白色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝586.1[M+H]。

[1677] 实施例209

[1678] (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1679]

[1680] a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯[1681] 类似于实施例208e所述的方法，由实施例208c(250mg)制备标题化合物，得到+236mg(97％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝342.0[M+H-Boc]。

[1682] b)(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1683] 类似于实施例208所述的方法，由实施例209a(236mg)制备标题化合物，得到+373mg(138％)的无色粘稠油状物。MS(ESI)：m/z＝504.1[M+H]。

[1684] c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1685] 类似于实施例197c所述的方法，由实施例209b(373mg)制备实施例209c，得到+318mg(106％)的无定形棕色固体。MS(ESI)：m/z＝404.1[M+H]。

[1686] (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1687] 类似于实施例135所述的方法，由实施例209c(106mg)制备最终实施例209，得到+42mg(30％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝542.3[M+H]。

[1688] 实施例210

[1689] (2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1690]

[1691] 类似于实施例209所述的方法，由实施例209c(106mg)制备标题化合物，得到+14mg(11％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝490.2[M+H]。

[1692] 实施例211

[1693] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1694]

[1695] a)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1696] 类似于实施例209c所述的方法，由实施例208(389mg)制备标题化合物，得到实施+例211a(258mg；80％)，为淡黄色无定形物。MS(ESI)：m/z＝486.2[M+H]。

[1697] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1698] 类似于实施例210所述的方法，由实施例211a(100mg)制备最终实施例211，得到+85mg(73％)，为淡黄色无定形物。MS(ESI)：m/z＝568.3[M+H]。

[1699] 实施例212

[1700] (2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1701]

[1702] 类似于实施例211所述的方法由实施例211a(100mg)制备标题化合物，得到+78mg(67％)，为淡黄色无定形物。MS(ESI)：m/z＝570.3[M+H]。

[1703] 实施例213

[1704] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1705]

[1706] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料，得到90mg(72％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝490.2[M+H]+。

[1707] 实施例214

[1708] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1709]

[1710] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料，得到83mg(75％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝436.2[M+H]+。

[1711] 实施例215

[1712] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1713]

[1714] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料，得到+113mg(83％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝532.1[M+H]。

[1715] 实施例216

[1716] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1717]

[1718] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料，得到+97mg(76％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝498.2[M+H]。

[1719] 实施例217

[1720] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1721]

[1722] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料，得到72mg(64％)的无定形固体。MS(ESI)：m/z＝438.2[M+H]+。

[1723] 实施例218

[1724] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1725]

[1726] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料，得到+86mg(79％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝424.2[M+H]。

[1727] 实施例219

[1728] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1729]

[1730] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料，得到+89mg(75％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝464.1[M+H]。

[1731] 实施例220

[1732] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1733]

[1734] 类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料，得到+83mg(74％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝438.2[M+H]。

[1735] 实施例221

[1736] (2S，4R)-4-[4-氯-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1737]

[1738] 当由(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯代替(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯开始时，在合成实施例171过程中作为副产物分离标题化合物，得到341mg(25％)的无色泡+沫。MS(ESI)：m/z＝552.2[M+H]。

[1739] 实施例222

[1740] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1741]

[1742] 类似于实施例149制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150mg)作为原+料，得到117mg(64％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝470.1[M+H]。

[1743] 实施例223

[1744] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1745]

[1746] 类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150mg)作为原料，得到143mg(65％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝568.2[M+H]+。

[1747] 实施例224

[1748] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1749]

[1750] 类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150mg)作为原+料，得到131mg(64％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝532.1[M+H]。

[1751] 实施例225

[1752] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1753]

[1754] 类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150mg)作为原+料，得到99mg(54％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝472.1[M+H]。

[1755] 实施例226

[1756] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1757]

[1758] 类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150mg)作为原+料，得到103mg(58％)的无色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝458.1[M+H]。

[1759] 实施例227

[1760] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1761]

[1762] 类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150mg)作为原+料，得到98mg(51％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝498.0[M+H]。

[1763] 实施例228

[1764] (2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1765]

[1766] 类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150mg)作为原料，得到90mg(49％)的无色无定形物。+

[1767] MS(ESI)：m/z＝472.1[M+H]。

[1768] 实施例229

[1769] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[1770]

[1771] 类似于实施例122制备标题化合物，使用(S)-三氟异丙醇作为原料，得到74％的+无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝566.1[M+H]。

[1772] 实施例230

[1773] (2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1774]

[1775] 将实施例229(8.1g)溶解在甲酸(40.0mL)中并且在环境温度搅拌总共8.0h。将反应混合物用冷的10％Na2CO3水溶液(400ml)小心处理直至达到pH＝8。用CH2Cl2(500mL)萃取混合物。水相用CH2Cl2洗涤总共4次，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过+滤并蒸发至干燥，得到6.43g(96％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝466.1[M+H]。

[1776] 实施例231

[1777] 4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-甲酸异丁酯

[1778]

[1779] 通过在步骤h中用4-肼基-1H-吡啶-2-酮取代苯肼，类似于实施例192制备标+题化合物。MS(ESI)：m/z＝661[M+H]。

[1780] 实施例232

[1781] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1782]

[1783] 通过在步骤h中用4-三氟甲基-苯肼取代苯肼，类似于实施例192制备标题化合+物。MS(ESI)：m/z＝612.2[M+H]。

[1784] 实施例233

[1785] (2S，4R)-1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1786]

[1787] 通过在步骤h中用3-氯-苯肼取代苯肼，类似于实施例192制备标题化合物。+
MS(ESI)：m/z＝578.1[M+H]。

[1788] 实施例234

[1789] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1790]

[1791] 通过在步骤h中用2-肼基-1，3-噻唑取代苯肼，类似于实施例192制备标题化合物。MS(ESI)：m/z＝551.1[M+H]+。

[1792] 实施例235

[1793] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1794]

[1795] 类似于实施例215制备标题化合物，使用实施例17(44mg)作为原料，得到+25mg(42％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝534.1[M+H]。

[1796] 实施例236

[1797] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1798]

[1799] 类似于实施例215制备标题化合物，使用实施例114(28mg)作为原料，得到25mg(63％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝472.1[M+H]+。

[1800] 实施例237

[1801] (2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1802]

[1803] 在氮气气氛下于环境温度将(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(20mg，41umol；实施例211a)溶解在DMF(0.4ml)中。加入1-三氟甲基-环丙烷甲酸(10mg，62umol；CAS Reg.No.277756-46-4)，HATU(23mg，62umol)和DIEA(10ul，62umol)并且将反应混合物在环境温度搅拌48h。加入冰水/盐水1/1和iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，其用制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，获得标题化合物(13mg，21umol；
+
51％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝622.3[M+H]。

[1804] 实施例238

[1805] (2S，4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1806]

[1807] a)(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

[1808]

[1809] 类似于实施例145制备实施例238a，使用实施例18(375mg)作为原料，得到+297mg(61％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝604.0[M+H]。

[1810] b)(2S，4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

[1811] 将氩气鼓泡通过238a(0.100g)，1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑(0.048g，1.4eq.)和Na2CO3(0.048g，2.7eq.)在DMF(3.0mL)和水(226μL)中的混合物15分钟。然后加入[1，1-双(二苯基-膦基)二茂铁]氯化钯(II)与CH2Cl2的1∶1配合物(0.014g，0.1eq.)，并且将该橙色混合物在80℃加热3小时(TLC检查显示反应完全)。将混合物冷却至25℃，然后倾倒入5％NaHCO3水溶液/冰混合物中并且用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗制物吸附在Si-胺硅胶上并用急骤色谱(20g Si-胺CH2Cl2/EtOAc)纯化一次。之后，将得到的混合物用手性制备型HPLC纯化，得到17mg(17％)的无定形无色物质。MS(ESI)：m/+z＝604.2[M+H]。

[1812] 实施例239

[1813] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1814]

[1815] 将实施例173(75mg)溶解在乙腈(1ml)中。向该溶液中加入(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)(126mg)，二异丙基乙胺(44mg)和1-(3，4-二氯苯基)环丙烷甲酸(46mg)并且在环境温度搅拌24h。将反应混合物用硅胶色谱纯-
化，得到标题化合物，为无色半固体(79mg；68％)。MS(ESI)：m/z＝664.1[M-H]。

[1816] 实施例240

[1817] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1818]

[1819] 使用实施例173(75mg)和1-苯基-1-环丙烷甲酸，类似于实施例239制备标题化合物，得到53mg(53％)的无色半固体。MS(ESI)：m/z＝696.12[M+H]+。

[1820] 实施例241

[1821] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1822]

[1823] 使用实施例173(75mg)和2，2-二氟环丙烷甲酸，类似于实施例239制备标题化合物，得到59mg(59％)的无色半固体。

[1824] MS(ESI)：m/z＝554.0[M-H]-。

[1825] 实施例242

[1826] {1-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁酯

[1827]

[1828] 使用实施例173(75mg)和1[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙烷甲酸，类似于实施例+239制备标题化合物，得到30mg(27％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝657.1[M+Na]。

[1829] 实施例243

[1830] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-氰基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1831]

[1832] 使用实施例173(75mg)和1-氰基环丙烷甲酸，类似于实施例239制备标题化合物，得到55mg(58％)的无色半固体。

[1833] MS(ESI)：m/z＝662.1[M+Na]+。

[1834] 实施例244

[1835] (2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1836]

[1837] 使用实施例173(75mg)和4-氯苯基乙酸，类似于实施例239制备标题化合物，得+到100mg(定量)的无色液体。MS(ESI)：m/z＝604.1[M+H]。

[1838] 实施例245

[1839] (2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1840]

[1841] 使用实施例238a)(100mg)作为原料，类似于实施例238制备标题化合物，得到+53mg(50％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝634.1[M+H]。

[1842] 实施例246

[1843] 2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1844]

[1845] 将实施例173(75mg)溶解在乙腈(1mL)中。向该溶液中加入(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)(126mg)，二异丙基乙胺(44mg)和反式-2-苯基-1-环丙烷甲酸(32mg)并且在环境温度搅拌24h。将反应混合物用硅胶色谱纯化，得到非对映异构体的混合物。该混合物用制备型手性HPLC(reprosil手性NR固定相；溶剂∶乙醇/庚烷3∶7)进一步纯化，得到标题化合物(第一个被洗脱)；白色固体(21mg；+
28％)。MS(ESI)：m/z＝596.1[M+H]。

[1846] 实施例247

[1847] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1848]

[1849] 类似于实施例246制备标题化合物，得到标题化合物(第二个被洗脱)；白色固体+(24mg；32％)。MS(ESI)：m/z＝596.1[M+H]。

[1850] 实施例248

[1851] (2S，4R)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1852]

[1853] 使用实施例238a)(100mg)作为原料，类似于实施例238制备标题化合物，得到+46mg(45％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝615.1[M+H]。

[1854] 实施例249

[1855] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1856]

[1857] 使用(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例270，120mg)作为原料，类似于实施例238制备标题化合物，得到111mg(92％)的淡棕色固体。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]+。

[1858] 实施例250

[1859] (2S，4R)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1860]

[1861] 使用实施例173(75mg)和1-(吡啶-4-基)环丙烷甲酸，类似于实施例239制备+标题化合物，得到114mg(99％)的橙色泡沫。MS(ESI)：m/z＝597.1.1[M+H]。

[1862] 实施例251

[1863] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1864]

[1865] 使用实施例173(75mg)和2，2-二氟-2-苯基乙酸，类似于实施例239制备标题化+合物，得到86mg(86％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝623.1[M+Na]。

[1866] 实施例252

[1867] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸4-氯-苯酯

[1868]

[1869] 将实施例173(75mg)溶解在乙腈(1mL)中。向该溶液中加入氯碳酸4-氯苯酯(39mg)和二异丙基乙胺(44mg)并且在环境温度搅拌6h。将反应混合物用硅胶色谱纯化，+得到标题化合物，为无色胶状物(86mg；84％)。MS(ESI)：m/z＝623.1[M+NH4]。

[1870] 实施例253

[1871] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1872]

[1873] a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1874] 在氩气氛下向冰冷的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2.97g，7mmol；实施例I4)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.82ml，37mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌14h。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在iPrOAc(200ml)中并且冷却至0℃。小心加入饱和碳酸钠水溶液(100ml)并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取两次，将合并的有机层用冰水和盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.8g，7mmol；81％)，为红色油状物，其对于用于下一步+骤足够纯。MS(ESI)：m/z＝304.1[M+H]。

[1875] b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯[1876] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为黄色固体。

[1877] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1878] 类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为红色固体。+
MS(ESI)：m/z＝404.1[M+H]。

[1879] d)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1880] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与4-(三氟甲基)苯肼(CAS Reg.No.368-90-1)+反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝528.2[M+H]。

[1881] e)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[1882] 将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(27mg，51umol)溶解在THF(0.2ml)中。加入一水合氢氧化锂(3mg，72umol)在水(0.2ml)中的溶液并且将混合物在环境温度搅拌14h。加入冰水/0.1N HCl水溶液1/1和iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物化合物(26mg，51umol；定量)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z+＝514.3[M+H]。

[1883] f)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1884] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色+固体。MS(ESI)：m/z＝578.1[M+H]。

[1885] 实施例254

[1886] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1887]

[1888] a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1889] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与(2-氯-吡啶-4-基)-肼(CAS +Reg.No.700811-29-6)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝495.1[M+H]。

[1890] b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[1891] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2- 氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧+化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝481.0[M+H]。

[1892] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1893] 类似于实施例237 中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2- 氯- 苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题+
化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝545.2[M+H]。

[1894] 实施例255

[1895] (2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1896]

[1897] a)(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1898] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与甲基-肼(CAS +
Reg.No.60-34-4)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝432.1[M+H]。

[1899] b)(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[1900] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得+到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝418.2[M+H]。

[1901] c)(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1902] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。
+
MS(ESI)：m/z＝482.2[M+H]。

[1903] 实施例256

[1904] (2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1905]

[1906] 在密封管中将实施例238a)(50mg)溶解在甲苯(2.0mL)和水(0.1mL)中。引入氩气15分钟。在氩气流下将三环己基膦(0.15eq.)，磷酸三钾(3.5eq.)和乙酸钯(II)(0.1eq.)加入到该溶液中。将混合物在100℃搅拌4h，然后在25℃搅拌过夜。LC-MS分析显示原料完全转化。将反应混合物用AcOEt(10mL)溶解并且用H2O(2 x 5mL)萃取。水层用AcOEt洗涤，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，滤出并蒸发至干燥。将反应混合物用急骤色谱(4g SiO2，梯度∶正庚烷15％-＞正庚烷/EtOAc 1∶4，在45分钟内)纯+化，得到32mg(68％)的无定形无色物质。MS(ESI)：m/z＝564.2[M+H]。

[1907] 实施例257

[1908] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1909]

[1910] 类似于实施例249制备标题化合物，使用(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例270，+100mg)作为原料，得到84mg(82％)的淡棕色泡沫。MS(ESI)：m/z＝561.2[M+H]。

[1911] 实施例258

[1912] (2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1913]

[1914] 类似于实施例249制备标题化合物，使用(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例270，+100mg)作为原料，得到64mg(60％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝581.2[M+H]。

[1915] 实施例259

[1916] (2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1917]

[1918] 类似于实施例249制备标题化合物，使用(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例270，100mg)作为原料，得到90mg(85％)的淡棕色泡沫。MS(ESI)：m/z＝582.2[M+H]+。

[1919] 实施例260

[1920] (2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1921]

[1922] 将实施例238a)(70mg)溶解在ACN(2ml)中。在25℃将1-甲基-哌嗪(0.02mL，1.4eq.)和许尼希碱(0.05mL，2eq.)加入到该溶液中。将混合物搅拌过夜。LC/MS分析显示没有反应。因此将另外的1-甲基-哌嗪(0.5eq.)加入到反应混合物中并且将混合物在
55℃搅拌24h。由于反应仍未完全，向该溶液中加入另外的1-甲基-哌嗪(0.2eq.)并且在
80℃搅拌24h。将反应混合物冷却至25℃并且用制备型HPLC纯化，得到17mg(20％)的无+
定形无色物质。MS(ESI)：m/z＝622.4[M+H]。

[1923] 实施例261

[1924] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1925]

[1926] a)(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[1927] 按照通用程序C，将(2S，4R)-4-苯硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(Kyle，Donald James；Hiner，Roger Neal PCT 国际申请(1992)，WO9218155A1)用间氯过苯+甲酸氧化，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝370.1[M+H]。

[1928] b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1929] 类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，得到标题化合物，为黄色油状物。+
MS(ESI)：m/z＝270.2[M+H]。

[1930] c)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1931] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为黄色固体。

[1932] d)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯[1933] 类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为红色油状物。

[1934] e)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基- 苯基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1935] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与4-(三氟甲基)苯肼(CAS Reg.No.368-90-1)反应，得到标+题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝394.1[M+H]。

[1936] f)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基- 苯基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[1937] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题+化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝480.1[M+H]。

[1938] g)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基- 苯基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1939] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：+
m/z＝544.2[M+H]。

[1940] 实施例262

[1941] (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1942]

[1943] a)(2S，4R)-4-苯磺酰基 -1-[2-(2- 氯 -吡啶 -4- 基)-5- 甲基 -2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1944] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例261d)与(2-氯-吡啶-4-基)-肼(CAS Reg.+
No.700811-29-6)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝461.3[M+H]。

[1945] b)(2S，4R)-4-苯磺酰基 -1-[2-(2- 氯 -吡啶 -4- 基)-5- 甲基 -2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[1946] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到+标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝447.2[M+H]。

[1947] c)(2S，4R)-4-苯磺酰基 -1-[2-(2- 氯 -吡啶 -4- 基)-5- 甲基 -2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1948] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。
+
MS(ESI)：m/z＝511.2[M+H]。

[1949] 实施例263

[1950] (2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1951]

[1952] 类似于实施例238制备标题化合物，使用实施例238a)(100mg)作为原料，得到92mg(87％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝636.2[M+H]+。

[1953] 实施例264

[1954] (4-{2-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯[1955]

[1956] 使用实施例173(75mg)和反式-4-叔丁氧基羰基氨基环己基乙酸，类似于实施例+239制备标题化合物，得到107mg(33％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝691.1[M+H]。

[1957] 实施例265

[1958] (2S，4R)-1-[2-(4-氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1959]

[1960] 将实施例264(87mg)溶解在甲酸(0.4mL)中并且在环境温度搅拌过夜。将反应混合物在冰水和二氯甲烷之间分配。加入固体碳酸钠将pH调节到10。水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色胶状+物(74mg；96％)。MS(ESI)：m/z＝591.3[M+H]。

[1961] 实施例266

[1962] (2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1963]

[1964] a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1965] 类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例208c)用三氟乙酸在二氯甲烷中处+理，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H]。

[1966] b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1967] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为黄色油状物。+
MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]。

[1968] c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1969] 类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为棕色固体。

[1970] d)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1971] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与(2-氯-吡啶-4-基)-肼(CAS +Reg.No.700811-29-6)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝547.2[M+H]。

[1972] e)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[1973] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化+锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝533.1[M+H]。

[1974] f)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1975] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，+为无色固体。MS(ESI)：m/z＝597.2[M+H]。

[1976] 实施例267

[1977] (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1978]

[1979] a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1980] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例266c)与4-(三氟甲基)苯肼+(CAS Reg.No.368-90-1)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝580.3[M+H]。

[1981] b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[1982] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧+化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝566.1[M+H]。

[1983] c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1984] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题+
化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝630.2[M+H]。

[1985] 实施例268

[1986] (2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1987]

[1988] a)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1989] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与异丙基肼盐酸盐(CAS Reg.No.16726-41-3)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝+
460.3[M+H]。

[1990] b)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[1991] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得+到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝446.3[M+H]。

[1992] c)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1993] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色固体。+
MS(ESI)：m/z＝510.2[M+H]。

[1994] 实施例269

[1995] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1996]

[1997] a)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[1998] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与2，2，2-三氟乙基肼(CAS Reg.No.5042-30-8)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝+
500.2[M+H]。

[1999] b)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2000] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存+在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝486.2[M+H]。

[2001] c)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2002] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为+白色固体。MS(ESI)：m/z＝550.1[M+H]。

[2003] 实施例270

[2004] (2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2005]

[2006] 类似于实施例238a)制备标题化合物，得到1230mg(76％)的白色泡沫。MS(ESI)：+
m/z＝548.0[M+H]。

[2007] 实施例271

[2008] (2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2009]

[2010] 类似于实施例256制备标题化合物，得到13mg(23％)的灰白色蜡。MS(ESI)：m/z+＝510.2[M+H]。

[2011] 实施例272

[2012] (2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2013]

[2014] 类似于实施例260制备标题化合物，得到32mg(31％)的淡红色固体。MS(ESI)：+
m/z＝568.4[M+H]。

[2015] 实施例273

[2016] (2S，4R)-1-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2017]

[2018] 使用实施例173(1.0g)和1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸，类似于实施例239制备标题化合物，得到1.24g(83％)的白色泡沫。

[2019] MS(ESI)：m/z＝676.0[M+H]+。

[2020] 实施例274

[2021] (2S，4R)-1-[2-(4-乙酰基氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2022]

[2023] 使用实施例265(41mg)和乙酰氯，类似于实施例252制备标题化合物，得到+34mg(77％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝633.0[M+H]。

[2024] 实施例275

[2025] (2S，4R)-1-[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2026]

[2027] 使用实施例173(200mg)和双-(4-氯-苯基)-乙酸，类似于实施例239制备标题+化合物，得到264mg(84％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝716.10[M+H]。

[2028] 实施例276

[2029] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2030]

[2031] a)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2032] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与3-甲基苯
肼盐酸盐(CAS Reg.No.637-04-7)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝+
508.1[M+H]。

[2033] b)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2034] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得+到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝494.1[M+H]。

[2035] c)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2036] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色固体。+
MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]。

[2037] 实施例277

[2038] (2S，4R)-1-[1-(4-氨基甲酰基-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2039]

[2040] 将实施例273(200mg)，六羰基钼(209mg)，赫尔曼氏催化剂(36mg)，三叔丁基四氟硼酸盐(23mg)，羟胺盐酸盐(220mg)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.235mL)和二异丙基乙胺(365mg)悬浮在二烷(4mL)中。将反应混合物在微波反应器中于120℃辐照20min。然后将反应混合物在硅藻土填料垫上过滤。用二氯甲烷，乙酸乙酯洗涤该垫。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(42mg；
+
21％)。MS(ESI)：m/z＝638.1[M+H]。

[2041] 实施例278

[2042] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2043]

[2044] 使用实施例173(75mg)和1-(4-氯苯基)-1-环丁烷甲酸，类似于实施例239制备标题化合物，得到78mg(73％)的白色蜡。

[2045] MS(ESI)：m/z＝644.10[M+H]+。

[2046] 实施例279

[2047] (2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2048]

[2049] 使用实施例173(75mg)和4-氯-二甲基苯基乙酸，类似于实施例239制备标题化合物，得到51mg(49％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝632.10[M+H]+。

[2050] 实施例280

[2051] (2R，4S)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2052]

[2053] 使用实施例173(75mg)和1-三氟甲基-环丙烷甲酸，类似于实施例239制备标题化合物，得到50mg(50％)的粉红色油状物。

[2054] MS(ESI)：m/z＝605.1[M+NH4]+。

[2055] 实施例281

[2056] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2057]

[2058] 使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制备标题化合物，得到78mg(47％)的无色无定形物。+

[2059] MS(ESI)：m/z＝582.2[M+H]。

[2060] 实施例282

[2061] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2062]

[2063] 使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制备标题化合物，得到24mg(16％)的无色无定形物。+

[2064] MS(ESI)：m/z＝534.1[M+H]。

[2065] 实施例283

[2066] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2067]

[2068] 使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制备标题化合+物，得到92mg(60％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝546.2[M+H]。

[2069] 实施例284

[2070] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2071]

[2072] 使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制备标题化合物，得到57mg(36％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝568.2[M+H]+。

[2073] 实施例285

[2074] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2075]

[2076] 使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制备标题化合物，得到33mg(23％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝499.2[M+H]+。

[2077] 实施例286

[2078] (2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2079]

[2080] a)(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2081] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与一水合肼(CAS Reg.No.7803-57-8)反应，得到标题化合物，为黄色固体。

[2082] b)(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2083] 类似于实施例 253e中所述的程序，将 (2S，4R)-1-(5-甲基-1H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得+到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝404.4[M+H]。

[2084] c)(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2085] 类似于实施例237 中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5- 甲基-1H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为棕色固体。+
MS(ESI)：m/z＝468.2[M+H]。

[2086] 实施例287

[2087] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(4-苯基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2088]

[2089] 使用实施例173(90mg)和1-苯基环己烷甲酸[CAS#1135-67-7]，类似于实施例+239制备标题化合物，得到28mg(22％)的黄色固体。MS(ESI)：m/z＝640.1[M+H]。

[2090] 实施例288

[2091] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-环丙烷羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2092]

[2093] 将实施例273(200mg)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)1H-吡唑，(89mg)，碳酸钠(85mg)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1配合物(24mg)悬浮在二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.4mL)中，然后用氮气脱气。将反应混合物在75℃搅拌2天。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机层用水和盐水洗涤。将粗制的混合物浓缩至干燥并且用HPLC纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(10mg；5％)。MS(ESI)：-
m/z＝674.3[M-H]。

[2094] 实施例289

[2095] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2096]

[2097] a)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2098] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与2-肼基-2-甲基吡啶(CAS Reg.No.100518-39-6)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝+
509.3[M+H]。

[2099] b)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2100] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧+化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝495.2[M+H]。

[2101] c)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2102] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，+为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝559.2[M+H]。

[2103] 实施例290

[2104] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2105]

[2106] 将实施例145(40mg)溶解在乙腈(2mL)中，加入许尼希碱(30μL)和1-甲基哌嗪(16mg)。将反应混合物在25℃搅拌24h。LC/MS显示仍存在原料。加入另外的1-甲基哌嗪(16mg，2.0eq.)并且在25℃搅拌24h。LC/MS显示仍存在原料。加入另外的1-甲基哌嗪(16mg，2.0eq.)并且在25℃搅拌48h。LC/MS显示完全转化。将反应混合物用制备型HPLC+纯化，得到38mg(82％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝588.2[M+H]。

[2107] 实施例291

[2108] (2S，4R)-4-{2-氯 -4-[4-(2，2，2-三氟- 乙基)- 哌嗪 -1-基 ]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2109]

[2110] 使用实施例145(80mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物，得到+7mg(7％)的淡棕色固体。MS(ESI)：m/z＝656.3[M+H]。

[2111] 实施例292

[2112] (2S，4R)-4-(2-氯-4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2113]

[2114] 作为实施例301的副产物获得标题化合物，得到27mg(32％)的白色泡沫。+
MS(ESI)：m/z＝533.1[M+H]。

[2115] 实施例293

[2116] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2117]

[2118] 使用实施例145(20mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物，得到+16mg(66％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝616.3[M+H]。

[2119] 实施例294

[2120] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2121]

[2122] 使用实施例173(75mg)和3-氧杂环丁烷甲酸(23mg)，类似于实施例239制备标题+化合物，得到90mg(99％)的黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝567.1[M+NH4]。

[2123] 实施例295

[2124] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2125]

[2126] 使用实施例173(75mg)和1-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸(36mg)，类似于实施例-239制备标题化合物，得到81mg(76％)的淡黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝612.2[M-H]。

[2127] 实施例296

[2128] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2129]

[2130] 使用实施例145(60mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物，得到+74mg(99％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝630.5[M+H]。

[2131] 实施例297

[2132] (2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2133]

[2134] 使用实施例145(60mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物，得到+57mg(76％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝632.4[M+H]。

[2135] 实施例298

[2136] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2137]

[2138] 使用实施例145(60mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物，得到+51mg(70％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝614.2[M+H]。

[2139] 实施例299

[2140] (2S，4R)-4-((S)-2-氯-4- 六氢 -吡咯并[1，2-a] 吡嗪 -2-基- 苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2141]

[2142] 使用实施例145(60mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物，得到59mg(81％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝614.2[M+H]+。

[2143] 实施例300

[2144] (2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2145]

[2146] a)(2S，4R)-1-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-肼叉)-硫代丁酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2147] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与N-甲基-肼甲酸叔丁酯(CAS Reg.No.21075-83-2)反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z+
＝566.2[M+H]。

[2148] b)(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2149] 在氩气氛下将三氟乙酸(61ul，0.8mmol)加入到(2S，4R)-1-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-肼叉)-硫代丁酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(90mg，160umol)在二氯甲烷(0.3ml)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌72h。加入冰水/10％碳酸钠水溶液1/1和iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取4次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到棕色油状物，其用制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc)纯化，获得标题化合物(20mg，46umol；29％)，为黄色固体。
+
MS(ESI)：m/z＝432.1[M+H]。

[2150] c)(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2151] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得+到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝418.2[M+H]。

[2152] d)(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2153] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为棕色固体。
+
MS(ESI)：m/z＝482.1[M+H]。

[2154] 实施例301

[2155] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2156]

[2157] 类似于实施例290制备标题化合物，使用实施例145(20mg)作为原料并且在70℃搅拌48h，得到6mg(25％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝612.2[M+H]+。

[2158] 实施例302

[2159] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环戊烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2160]

[2161] 使用实施例173(75mg)和1-(4-氯苯基)-1环戊烷甲酸(46mg)，类似于实施例239+制备标题化合物，得到47mg(43％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝658.2[M+H]。

[2162] 实施例303

[2163] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环己烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2164]

[2165] 使用实施例173(75mg)和1-苯基-1-环己烷甲酸(43mg)，类似于实施例239制备+标题化合物，得到15mg(14％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝638.2[M+H]。

[2166] 实施例304

[2167] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-对甲苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2168]

[2169] 使用实施例273(200mg)和在四氢呋喃中的三甲基环三硼氧烷(50％w/w，104mg)，类似于实施例288制备标题化合物，得到12mg(7％)的无色油状物。MS(ESI)：m/z＝-608.1[M-H]。

[2170] 实施例305

[2171] (R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2172]

[2173] 使用实施例145(60mg)作为原料，在合成实施例290过程中作为副产物获得标题+化合物，得到9mg(10％)的淡棕色固体。MS(ESI)：m/z＝588.1[M+H]。

[2174] 实施例306

[2175] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2176]

[2177] 在氩气氛下将2，2，2-三氟乙醇(2.2ul，29umol)和碳酸铯(9mg，29umol)加入到(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(15mg，24umol；实施例267c)在N，N-二甲基乙酰胺(0.2ml)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌12h并且在40℃搅拌5h。加入冰水/0.1N HCl水溶液1/1和iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，其用制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，获得标题化合物(7mg，9.9umol；
44％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝710.1[M+H]+。

[2178] 实施例307

[2179] (2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2180]

[2181] a)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2182] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与(四氢吡
喃-4-基)肼盐酸盐(CAS Reg.No.194543-22-1)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。
+
MS(ESI)：m/z＝502.1[M+H]。

[2183] b)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2184] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为橙色油状物。

[2185] c)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2186] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，+
为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝552.3[M+H]。

[2187] 实施例308

[2188] (2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2189]

[2190] a)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[2191] 类似于实施例306中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例208c)用2，2，2-三氟乙醇和碳酸铯+处理，得到标题化合物和原料的混合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝436.1[M+H]。

[2192] b)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2193] 类似于实施例253a中所述的程序，将含有(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，得到标题化合物和(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲+酸甲酯的混合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝436.2[M+H]。

[2194] c)(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2195] 类似于实施例192f中所述的程序，使含有(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物和(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混+
合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝520.2[M+H]。

[2196] d)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2197] 在氩气氛下将拉韦松试剂(39mg，106umol；CAS Reg.No.19172-47-5)和异丙基肼盐酸盐(12mg，106umol；CAS Reg.No.16726-41-3)加入到(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(50mg，96umol)在四氢呋喃(2.9ml)和吡啶(0.1ml)中的溶液。将混合物在55℃搅拌16h并且在环境温度另外搅拌48h。加入冰水/0.1N HCl水溶液1/1和iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用冰水/10％碳酸钠水溶液，冰水/盐水1/1洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，其用制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，获得标题化合物和(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物(39mg，+
70umol；73％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]。

[2198] e)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2199] 类似于实施例306中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物用2，2，2-三氟乙醇和碳酸铯处理，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝+558.2[M+H]。

[2200] f)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸

[2201] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合+物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝544.2[M+H]。

[2202] g)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2203] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc)纯+化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝608.2[M+H]。

[2204] 实施例309

[2205] (2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2206]

[2207] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸的混合物(实施例308f)与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过制备型薄层色谱(硅+胶，iPrOAc)纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝608.3[M+H]。

[2208] 实施例310

[2209] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2210]

[2211] 使用实施例173(75mg)和1-(4-三氟甲基)苯基环丙烷甲酸(48mg)，类似于实施+例239制备标题化合物，得到119mg(98％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝664.1[M+H]。

[2212] 实施例311

[2213] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2214]

[2215] 使用实施例173(75mg)和1-(3-三氟甲基)苯基环丙烷甲酸(48mg)，类似于实施+例239制备标题化合物，得到112mg(93％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝664.1[M+H]。

[2216] 实施例312

[2217] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2218]

[2219] 使用实施例144(1.8g)作为原料，类似于实施例215制备标题化合物，得到+1.8g(68％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]。

[2220] 实施例313

[2221] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2222]

[2223] 将游离碱形式的实施例42(70mg)溶解在THF(4mL)中。加入2-萘磺酰氯(54mg)和许尼希碱(70μL)。将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物蒸发至干燥并且用制备型+HPLC纯化，得到92mg(85％)的标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝544.2[M+H]。

[2224] 实施例314

[2225] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环己烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2226]

[2227] 使用实施例173(75mg)和1-(4-氯苯基)-1-环己烷甲酸(50mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到17mg(15％)的无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝670.3[M-H]-。

[2228] 实施例315

[2229] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2230]

[2231] 类似于实施例313制备标题化合物，使用CH2Cl2(2mL)代替THF作为溶剂，得到+91mg(87％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝528.1[M+H]。

[2232] 实施例316

[2233] (2S，4R)-1-(联苯-4-磺酰基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2234]

[2235] 类似于实施例315制备标题化合物，得到54mg(48％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z+＝570.2[M+H]。

[2236] 实施例317

[2237] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2238]

[2239] a)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2240] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与哒嗪-3-基-肼(CAS Reg.No.40972-16-5)反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝+
496.3[M+H]。

[2241] b)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2242] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化。将反应混合物干燥，得到其锂盐形式的标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝+
482.2[M+H]。

[2243] c)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2244] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。+
MS(ESI)：m/z＝546.3[M+H]。

[2245] 实施例318

[2246] (2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2247]

[2248] a)(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2249] 类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192f)和(2R，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物与拉韦松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和环己基肼盐酸盐(CAS Reg.No.24214-73-1)反应，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯+烷-2-甲酸甲酯的混合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝500.3[M+H]。

[2250] b)(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2251] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为无色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[2252] c)(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2253] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手+
性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]。

[2254] 实施例319

[2255] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2256]

[2257] a)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2258] 类似于实施例192h中所述的程序，将(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)和(2R，
4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
的混合物与苄基肼二盐酸盐(CAS Reg.No.20570-96-1)反应，得到标题化合物和(2R，
4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲+
酸甲酯的混合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝508.2[M+H]。

[2259] b)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2260] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的
混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为橙色油状物，将其-
不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝492.3[M-H]。

[2261] c)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2262] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手+
性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]。

[2263] 实施例320

[2264] (2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2265]

[2266] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手+
性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]。

[2267] 实施例321

[2268] (2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2269]

[2270] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手+
性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]。

[2271] 实施例322

[2272] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2273]

[2274] a)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2275] 类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192f)和(2R，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物与拉韦松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝472.3[M+H]+。

[2276] b)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2277] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝456.1[M-H]-。

[2278] c)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2279] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手+
性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝522.3[M+H]。

[2280] 实施例323

[2281] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4- 唑-5-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2282]

[2283] 类似于实施例315制备标题化合物，得到60mg(54％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z+＝570.2[M+H]。

[2284] 实施例324

[2285] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2286]

[2287] 将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和1-甲基哌嗪(40μL)。将反应混合物在25℃搅拌24h。反应不完全。因此，加入另外的1-甲基哌嗪(40μL，2.0eq.)并且将混合物在25℃搅拌24h。反应仍未完全。加入另外的1-甲基哌嗪(40μL，2.0eq.)并且将混合物在25℃搅拌24h。如LC-MS分析显示，反应完全。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(104mg，91％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝+630.1[M+H]。

[2288] 实施例325

[2289] (2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2290]

[2291] 将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和咪唑(25mg)。将反应混合物在25℃搅拌24h。反应混合物只含原料。因此加入另外的咪唑(25mg，2.0eq.)并且将混合物在80℃搅拌24h。反应仍未完全。加入另外的咪唑(50mg，4.0eq.)并且将混合物在80℃搅拌3d。如LC-MS分析显示，反应完全。将反应混合物用制备型HPLC+
纯化，得到标题化合物(51mg，47％)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝598.2[M+H]。

[2292] 实施例326

[2293] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2294]

[2295] 类似于实施例325制备标题化合物，得到67mg(60％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z+＝612.2[M+H]。

[2296] 实施例327

[2297] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2298]

[2299] 将实施例312(50mg)溶解在DMA(2mL)中。加入碳酸铯(59mg)和吡唑(12mg)。将反应混合物在微波炉中于80℃搅拌30min。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化+合物(32mg，59％)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝598.2[M+H]。

[2300] 实施例328

[2301] (2S，4R)-4-(4-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2302]

[2303] 将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和氮杂环丁烷(20μL)。将反应混合物在25℃搅拌2h。之后，加入另外的氮杂环丁烷(20μL，2.0eq.)并且将混合物在40℃搅拌24h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(90mg，+84％)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝587.1[M+H]。

[2304] 实施例329

[2305] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2306]

[2307] 类似于实施例328制备标题化合物，得到80mg(65％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z+＝672.2[M+H]。

[2308] 实施例330

[2309] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2310]

[2311] 将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和1-环丙基哌嗪二盐酸盐(72mg)。将反应混合物在25℃搅拌2h。之后，加入另外的1-环丙基哌嗪二盐酸盐(72mg，2.0eq.)和许尼希碱(60μL)并且将混合物在80℃搅拌24h。之后，再次加入另外的1-环丙基哌嗪二盐酸盐(72mg，2.0eq.)和许尼希碱(60μL)并且将混合物在80℃搅拌24h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(68mg，57％)，为淡棕色泡+沫。MS(ESI)：m/z＝656.2[M+H]。

[2312] 实施例331

[2313] (2S，4R)-1-[1-(3-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2314]

[2315] 使用实施例173(75mg)和1-(3-氯苯基)-1-环丙烷甲酸(39mg)，类似于实施例+239制备标题化合物，得到94mg(90％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝630.0[M+H]。

[2316] 实施例332

[2317] (2S，4R)-1-[1-(3-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2318]

[2319] 使用实施例173(200mg)和1-(3-溴苯基)-环丙烷甲酸(128mg)，类似于实施例+239制备标题化合物，得到238mg(80％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝698.0[M+Na]。

[2320] 实施例333

[2321] (2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2322]

[2323] a)(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2324] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)和(2R，
4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物与3-甲氧基苯基肼盐酸盐(CAS Reg.No.39232-91-2)反应，得到标题化合物和(2R，
4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡+
咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝524.3[M+H]。

[2325] b)(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2326] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰
基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，
4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为橙色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z+
＝510.2[M+H]。

[2327] c)(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2328] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝+574.2[M+H]。

[2329] 实施例334

[2330] (2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2331]

[2332] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物(实施例333b)与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。+
MS(ESI)：m/z＝574.3[M+H]。

[2333] 实施例335

[2334] (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2335]

[2336] a)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2337] 将氟化钾(26mg，445umol)和三乙胺(62ul，445umol)加入到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(50mg，148umol；如在实施例192e中对相应的(2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯所述制备)和2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(31mg，163umol；CASReg.No.53645-98-0)在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液中。将反应混合物在微波炉中加热到120℃90min。加入冰水/0.1N HCl水溶液1/1和iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(50mg，+102umol；69％)，其对于用于下一反应步骤足够纯。MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]。

[2338] b)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸

[2339] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂+化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝476.0[M+H]。

[2340] c)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2341] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为红色固体。

[2342] MS(ESI)：m/z＝540.2[M+H]+。

[2343] 实施例336

[2344] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-异丙基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2345]

[2346] 将实施例312(50mg)溶解在DMA(2mL)中。加入碳酸铯(59mg)和2-异丙基-咪唑(20mg)。将反应混合物在微波炉中于80℃搅拌30min。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，59％)，为淡棕色固体。MS(ESI)：m/z＝642.2[M+H]+。

[2347] 实施例337

[2348] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2349]

[2350] a)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2351] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)和(2R，
4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物与2-苯乙基-肼硫酸盐(CAS Reg.No.56-51-4)反应，得到标题化合物和(2R，
4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝522.3[M+H]+。

[2352] b)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2353] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[2354] c)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2355] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝572.3[M+H]+。

[2356] 实施例338

[2357] (2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2358]

[2359] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物(实施例337b)与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝572.3[M+H]+。

[2360] 实施例339

[2361] (2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2362]

[2363] a)(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2364] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与叔丁基肼
盐酸盐(CAS Reg.No.7400-27-3)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝+
474.2[M+H]。

[2365] b)(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2366] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝-458.1[M-H]。

[2367] c)(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2368] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色固体。+
MS(ESI)：m/z＝524.3[M+H]。

[2369] 实施例340

[2370] (2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2371]

[2372] a)(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2373] 类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192f)和(2R，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物与拉韦松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和(2-甲基丙基)-肼4-甲基苯磺酸盐(CASReg.No.112306-59-9)反应，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯+磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝474.2[M+H]。

[2374] b)(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2375] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为无色油状物，将其+不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝460.4[M+H]。

[2376] c)(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2377] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手+
性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝524.2[M+H]。

[2378] 实施例341

[2379] (2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2380]

[2381] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手+
性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝524.2[M+H]。

[2382] 实施例342

[2383] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2384]

[2385] 将实施例312(50mg)溶解在DMA(2mL)中。加入碳酸铯(59mg)和2-甲氧基乙醇(14μL)。在25℃搅拌反应混合物96h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合+物(22mg，40％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝606.2[M+H]。

[2386] 实施例343

[2387] 1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2388]

[2389] a)1-(2-溴-乙硫基)-2-三氟甲基-苯

[2390] 向搅拌着的2-(三氟甲基)苯硫酚(2.96ml，22mmol；CAS Reg.No.13333-97-6)在DMF(65ml)中的溶液中加入1，2-二溴乙烷(9.67ml，112mmol)和碳酸钾(3.41g，25mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2h 30min。加入AcOEt(30ml)和水(30ml)并且分离各层。
水层用AcOEt(3x 20ml)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。
在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物(6.0g，22mmol；定量)，其对于用于下一步骤足够纯。

[2391] b)1-(2-溴-乙基磺酰基)-2-三氟甲基-苯

[2392] 向搅拌着的1-(2-溴-乙硫基)-2-三氟甲基-苯(6.0g，22mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入MCPBA(9.68g，56mmol)，分四份加入，历时8min。将反应混合物在环境温度搅拌12h并且过滤以除去固体。将滤液用二氯甲烷(50ml)稀释，加入1M碳酸钠水溶液(30ml)并且分离各层。水层用二氯甲烷(70ml)再萃取2次。将合并的萃取物用水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(5.4g，19mmol；84％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[2393] c)1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯

[2394] 向搅拌着的1-(2-溴-乙基磺酰基)-2-三氟甲基-苯(5.4g，19mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入三乙胺(4.66ml，34mmol)。将反应混合物在回流条件下加热到50℃12h。在减压下除去溶剂并且将残余物用柱色谱(硅胶，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题+
化合物(3.68g，16mmol；69％)，为灰白色半固体。MS(ESI)：m/z＝254.1[M+NH4]。

[2395] d)1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

[2396] 在氩气氛下将低聚甲醛(74mg，2.4mmol)加入(联苯-2-基氨基)-乙酸乙酯(125mg，490umol；CAS Reg.No.39950-19-1)在甲苯(9ml)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌1h。加入1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(231mg，979umol)在甲苯(1ml)和乙酸(10ul，98umol)中的溶液并且将反应混合物在回流条件下加热到120℃12h。在减压下除去溶剂并且通过柱色谱(硅胶，EtOAc/庚烷)纯化，获得标题化合物(47mg，93umol；19％)，+为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝504.1[M+H]。

[2397] e)1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2398] 类似于实施例253e中所述的程序，将1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为白色固体，将其不经+进一步纯化地用于下一步骤。MS (ESI)：m/z＝476.1[M+H]。

[2399] f)1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2400] 类似于实施例237中所述的程序，使1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU+和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝540.4[M+H]。

[2401] 实施例344

[2402] (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2403]

[2404] a)4-氟-2-三氟甲基-苯硫酚的合成

[2405] 在氮气气氛下将4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰氯(2g)溶解在1，4-二烷(12mL)和水(3mL)中。加入三-(2-羧基乙基)膦盐酸盐(8.73g)并且将混合物在回流下搅拌6h。将反应混合物冷却至25℃并且加入水(20mL)。产物用CH2Cl2(20mL)萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干燥，得到标题化合物(l.27g，85％)，为无色液体。
-
MS(ESI)：m/z＝194.9[M-H]。

[2406] b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

[2407] 类似于实施例207制备标题化合物，使用实施例344a)作为原料，得到+
16mg(13％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝488.3[M+H]。

[2408] 实施例345

[2409] 1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2410]

[2411] a)1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

[2412] 类似于实施例343d中所述的程序，使(萘-1-基氨基)-乙酸乙酯(CASReg.No.107456-67-7)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反应，得+到标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝478.2[M+H]。

[2413] b)1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2414] 类似于实施例253e中所述的程序，将1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不+经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝450.1[M+H]。

[2415] c)1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2416] 类似于实施例237中所述的程序，使1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA+存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝514.5[M+H]。

[2417] 实施例346

[2418] (2S，4R)-1-[2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2419]

[2420] a)2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-甲酸乙酯

[2421] 在-60℃向乙基-4-溴苯甲酰基甲酸酯(940mg)和2-氯乙醇(0.360mL)在二甲基甲酰胺∶四氢呋喃的2∶1混合物(2.1mL)中的溶液中滴加叔丁醇钾(0.597mg)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将反应混合物在-60℃搅拌4h，然后使其温热到室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗涤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，+为无色液体(616mg；58％)。MS(ESI)：m/z＝300.8[M+H]。

[2422] b)2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-甲酸

[2423] 向2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-甲酸乙酯(实施例346a)，300mg)在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液中分两份加入氢氧化锂(41mg)。将反应混合物在室温搅拌2天然后真空浓缩。将残余物用盐酸水溶液(0.1N)酸化到pH＝1并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，得到标题化合物，为-无色油状物(225mg；66％)。MS(ESI)：m/z＝271.1[M-H]。

[2424] c)(2S，4R)-1-[2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2425] 使用实施例173(75mg)和2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-甲酸(实施例346b)；68mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到39mg(30％)的白色固体。MS(ESI)：
+
m/z＝708.0[M+H]。

[2426] 实施例347

[2427] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-1-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2428]

[2429] 使用实施例173(75mg)和1-萘-1-基-环丙烷甲酸(CAS#[124276-38-6]；42mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到53mg(49％)的黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝+646.14[M+H]。

[2430] 实施例348

[2431] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-2-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2432]

[2433] 使用实施例173(75mg)和1-萘-2-基-环丙烷甲酸(CAS#[623583-91-5]；42mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到70mg(65％)的黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝+646.14[M+H]。

[2434] 实施例349

[2435] (2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2436]

[2437] 将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和5-氮杂苯并咪唑(43mg)。将反应混合物在25℃搅拌2h。之后，加入另外的5-氮杂苯并咪唑(43mg，2.0eq.)并且将混合物在25℃搅拌24h。之后，再次加入另外的5-氮杂苯并咪唑(43mg，
2.0eq.)并且将混合物在25℃搅拌24h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合+
物(7mg，6％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝649.3[M+H]。

[2438] 实施例350

[2439] (2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2440]

[2441] 在合成实施例349过程中作为副产物获得标题化合物，得到16mg(14％)的白色固+体。MS(ESI)：m/z＝649.3[M+H]。

[2442] 实施例351

[2443] (2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2444]

[2445] a)(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2446] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-肼盐酸盐(CAS Reg.No.1187853-32-2)反应，得到标题化合物，为棕色+
油状物。MS(ESI)：m/z＝523.2[M+H]。

[2447] b)(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2448] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化。将反应混合物干燥，得到其锂盐形式的标题化合物，为红色固体，+将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝509.3[M+H]。

[2449] c)(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2450] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与
1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到+
标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝573.2[M+H]。

[2451] 实施例352

[2452] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2453]

[2454] a)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2455] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与喹啉-4-基-肼盐酸盐(CAS Reg.No.68500-41-4)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝+
545.2[M+H]。

[2456] b)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2457] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为红色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[2458] c)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2459] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为棕色油状物。+
MS(ESI)：m/z＝595.4[M+H]。

[2460] 实施例353

[2461] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2462]

[2463] a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2464] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝438.3[M+H]+。

[2465] b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸

[2466] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝424.2[M+H]+。

[2467] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2468] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝488.4[M+H]+。

[2469] 实施例354

[2470] 4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2471]

[2472] a)4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯[2473] 类似于实施例343d中所述的程序，使(3-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯(CAS Reg.No.2445-84-3)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反应，+得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝496.3[M+H]。

[2474] b)4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸

[2475] 类似于实施例253e中所述的程序，将4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为白色固体，将+其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝468.1[M+H]。

[2476] c)4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2477] 类似于实施例237中所述的程序，使4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)+在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝532.0[M+H]。

[2478] 实施例355

[2479] 1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2480]

[2481] a)1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯[2482] 类似于实施例343d中所述的程序，使(2-叔丁基-苯基氨基)-乙酸乙酯(CAS Reg.No.959563-17-8)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝484.4[M+H]+。

[2483] b)1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2484] 类似于实施例253e中所述的程序，将1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝456.2[M+H]+。

[2485] c)1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2486] 类似于实施例237中所述的程序，使1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝520.2[M+H]+。

[2487] 实施例356

[2488] (2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2489]

[2490] a)(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2491] 类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)和(2R，
4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物与N-(3-肼基-苯基)-乙酰胺盐酸盐(CAS Reg.No.1187369-44-3)反应，得到标题化合物和(2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝551.2[M+H]+。

[2492] b)(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2493] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，
4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺
酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为橙色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
MS(ESI)：m/z＝537.2[M+H]+。

[2494] c)(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2495] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝601.4[M+H]+。

[2496] 实施例357

[2497] (2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2498]

[2499] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝601.3[M+H]+。

[2500] 实施例358

[2501] 1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2502]

[2503] a)1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

[2504] 类似于实施例343d中所述的程序，使(3-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯(CAS Reg.No.92316-76-2)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反应，得到+标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝453.1[M+H]。

[2505] b)1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2506] 类似于实施例253e中所述的程序，将1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其+不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝425.1[M+H]。

[2507] c)1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2508] 类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU+和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝489.3[M+H]。

[2509] 实施例359

[2510] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2511]

[2512] a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2513] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与2-苯乙基-肼硫酸盐(CAS Reg.+No.56-51-4)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝488.3[M+H]。

[2514] b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸

[2515] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化-合物，为棕色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝472.2[M-H]。

[2516] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2517] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：+
m/z＝538.4[M+H]。

[2518] 实施例360

[2519] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2520]

[2521] 将实施例43(100mg)悬浮在DMF(1.5mL)中。向该悬浮液中加入HATU(196mg)，许尼希碱(90μL)和1-(4-氯苯基)-1-环丁烷甲酸(71mg)。反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(85mg；57％)，为无定形无色固体。MS(ESI)：+
m/z＝580.3[M+H]。

[2522] 实施例361

[2523] (2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2524]

[2525] 类似于实施例360制备标题化合物，使用1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸(CAS 854267-90-6)作为原料，得到75mg(51％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝+567.3[M+H]。

[2526] 实施例362

[2527] 1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2528]

[2529] a)1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯[2530] 类似于实施例343d中所述的程序，使(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙酸乙酯(CAS Reg.No.1153226-50-6)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反应，得到标题化合物。

[2531] b)1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2532] 类似于实施例253e中所述的程序，将1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为白色固体，将其+不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝408.4[M+H]。

[2533] c)1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2534] 类似于实施例237中所述的程序，使1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在+HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝472.3[M+H]。

[2535] 实施例363

[2536] (2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2537]

[2538] a)(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2539] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192e)与3-环丙基-3-氧代-丙酸叔丁酯(CASReg.+No.134302-07-1)反应，得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝448.1[M+H]。

[2540] b)(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2541] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂(CASReg.No.19172-47-5)和4-(三氟甲基)苯肼(CAS Reg.No.368-90-1)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。

[2542] c)(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2543] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：+
m/z＝574.3[M+H]。

[2544] d)(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2545] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为+白色固体。MS(ESI)：m/z＝638.2[M+H]。

[2546] 实施例364

[2547] 4-[2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[2548]

[2549] a)4-[2-乙氧基羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[2550] 类似于实施例343d中所述的程序，使4-(乙氧基羰基甲基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS Reg.No.177276-49-2)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反应，得到标题化合物。

[2551] b)4-[2-羧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[2552] 类似于实施例253e中所述的程序，将4-[2-乙氧基羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为+灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝507.3[M+H]。

[2553] c)4-[2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[2554] 类似于实施例237中所述的程序，使4-[2-羧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CASReg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/+
z＝571.3[M+H]。

[2555] 实施例365

[2556] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2557]

[2558] 将实施例173(50mg)和1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛(CAS#100845-90-7；22mg)悬浮在四氢呋喃(1.2mL)中并且在80℃搅拌1h。将反应混合物冷却到室温，然后加入乙酰氧基硼氢化钠(52mg)并且将反应混合物在80℃搅拌20h。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物+(40mg；59％)。MS(ESI)：m/z＝616.1[M+H]。

[2559] 实施例366

[2560] (2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2561]

[2562] 类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例211a)与2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(CAS Reg.No.53645-98-0)在振荡反应器中于55℃+反应12h，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝638.1[M+H]。

[2563] 实施例367

[2564] 1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2565]

[2566] a)1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯[2567] 类似于实施例343d中所述的程序，使(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酸乙酯(CAS Reg.No.1021237-80-8)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反+应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝512.3[M+H]。

[2568] b)1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸[2569] 类似于实施例253e中所述的程序，将1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油+状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝484.2[M+H]。

[2570] c)1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2571] 类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.
No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/+
z＝548.2[M+H]。

[2572] 实施例368

[2573] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2574]

[2575] 类似于实施例312制备标题化合物，得到2.1g(52％)的白色固体。MS(ESI)：m/z+＝551.2[M+H]。

[2576] 实施例369

[2577] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物[2578]

[2579] 在25℃将实施例368(100mg)溶解在ACN(1.5mL)中。将1-甲基哌嗪(0.04mL)和许尼希碱(0.06mL)加入到获得的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌96h。之后，向反应混合物中加入另外的1-甲基-哌嗪(0.01mL)并且在25℃搅拌18h。然后将混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(101mg；84％)，为无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝631.3[M+H]+。

[2580] 实施例370

[2581] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物[2582]

[2583] 类似于实施例369制备标题化合物，得到76mg(63％)的无色无定形物。MS(ESI)：+
m/z＝659.3[M+H]。

[2584] 实施例371

[2585] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物[2586]

[2587] 类似于实施例369制备标题化合物，得到117mg(96％)的无色无定形物。MS(ESI)：+
m/z＝673.4[M+H]。

[2588] 实施例372

[2589] (2S，4R)-4-{2-氯 -4-[4-(2- 甲氧基- 乙基 )-哌嗪 -1- 基]- 苯磺酰基}-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物

[2590]

[2591] 类似于实施例369制备标题化合物，得到86mg(66％)的无色无定形物。MS(ESI)：+
m/z＝675.3[M+H]。

[2592] 实施例373

[2593] (2S，4R)-4-((S)-2-氯-4- 六氢 -吡咯并[1，2-a] 吡嗪 -2-基- 苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物

[2594]

[2595] 类似于实施例369制备标题化合物，得到108mg(91％)的无色无定形物。MS(ESI)：+
m/z＝657.3[M+H]。

[2596] 实施例374

[2597] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物[2598]

[2599] 类似于实施例369制备标题化合物，得到78mg(65％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝657.3[M+H]+。

[2600] 实施例375

[2601] (2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2602]

[2603] a)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2604] 类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例171)用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝322.2[M+H]+。

[2605] b)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2606] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝+406.3[M+H]。

[2607] c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟- 苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2608] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合物，为无色油状物。
+
MS(ESI)：m/z＝456.2[M+H]。

[2609] d)(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸

[2610] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为棕色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[2611] e)(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2612] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色+固体。MS(ESI)：m/z＝518.2[M+H]。

[2613] 实施例376

[2614] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2615]

[2616] a)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2617] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例375b)与拉韦松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和苄基肼二盐酸盐(CAS Reg.No.20570-96-1)反应，得到标题化合物，为+
黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝492.3[M+H]。

[2618] b)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2619] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝+490.3[M+H]。

[2620] c)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2621] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色泡+沫。MS(ESI)：m/z＝554.4[M+H]。

[2622] 实施例377

[2623] (R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2624]

[2625] 在25℃将实施例368(80mg)溶解在DMF(1.0mL)中。将2，2，2-三氟乙醇(0.020mL)和碳酸铯(95mg)加入到该溶液中。反应混合物在25℃搅拌96h。然后将混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(59mg；64％)，为无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝+631.2[M+H]。

[2626] 实施例378

[2627] (R)-4-[2-氯-4-(2- 甲氧基- 乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(6- 氯- 吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2628]

[2629] 类似于实施例377制备标题化合物，得到62mg(70％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝607.3[M+H]+。

[2630] 实施例379

[2631] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2632]

[2633] a)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2634] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与苄基肼二盐酸盐(CAS Reg.+No.20570-96-1)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝474.2[M+H]。

[2635] b)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2636] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝+
460.3[M+H]。

[2637] c)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2638] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。+
MS(ESI)：m/z＝524.3[M+H]。

[2639] 实施例380

[2640] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2641]

[2642] 在25℃将实施例368(80mg)溶解在DMA(2.0mL)中。将吡唑(18mg)和碳酸铯(95mg)加入到该溶液中。将反应混合物在微波炉中于100℃搅拌30min。向悬浮液中加入另外的吡唑(0.2eq.)并且将混合物在微波炉中于100℃加热30min两次。然后将混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(31mg；36％)，为无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝+599.2[M+H]。

[2643] 实施例381

[2644] (2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2645]

[2646] 类似于实施例380制备标题化合物，得到42mg(45％)的无色无定形物。MS(ESI)：+
m/z＝645.1[M+H]。

[2647] 实施例382

[2648] (2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2649]

[2650] 在25℃将实施例368(80mg)溶解在乙腈(1.0mL)中。将咪唑(20mg)和许尼希碱(0.05mL)加入到所得溶液中。反应混合物在25℃搅拌96h。然后将混合物在90℃再搅拌72h。然后将混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(31mg；36％)，为无定形无色固+
体。MS(ESI)：m/z＝599.2[M+H]。

[2651] 实施例383

[2652] (6R，7aS)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2653]

[2654] a)(6R，7aR)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸甲酯

[2655] 将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(380mg)溶解在THF(10mL)中。加入甲醛(120μL；36.5％水溶液)，丙烯腈(80μL)和TFA(10μL)。反应混合物在65℃搅拌12h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(差向异构体+的混合物；130mg；28％)，为淡棕色粘稠油状物。MS(ESI)：m/z＝387.1[M+H]。

[2656] b)(6R，7aR)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸[2657] 将实施例383a)(125mg)和氢氧化锂(13mg)溶解在THF/水(7mL；4∶1)中。反应混合物在25℃搅拌18h。然后将反应混合物用0.5N HCl水溶液调节到pH 3并且用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，滤出并蒸发至干燥，得到-实施例383b)(101mg，84％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝371.0[M-H]。

[2658] c)(6R，7aS)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2659] 将实施例383b)(101mg)，HATU(206mg)和1-氨基-1-环丙烷甲腈盐酸盐(39mg)溶解在乙腈(7mL)中。加入许尼希碱(60μL)并且将反应混合物在25℃搅拌20h。蒸发溶剂，将残余物溶解在AcOEt(15mL)中并且用10％Na2CO3水溶液，0.5N HCl水溶液和盐水萃取。有机层用Na2SO4干燥，滤出并蒸发至干燥。将标题化合物用制备型HPLC纯化，得到+38mg(32％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝437.1[M+H]。

[2660] 实施例384

[2661] (2S，4R)-1-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2662]

[2663] 使用实施例173(75mg)和1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷甲酸(CAS#[862574-89-8]；41mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到105mg(99％)的白+色泡沫。MS(ESI)：m/z＝640.11[M+H]。

[2664] 实施例385

[2665] (2S，4R)-4-(2-氯 -4-氟 -苯磺酰基)-1-(2- 环丁基 -5-甲基 -2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2666]

[2667] a)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟- 苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸

[2668] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例375c)在氢氧化锂存在下皂化，避免甲醇作为共溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一+
步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝442.2[M+H]。

[2669] b)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟- 苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2670] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色+
泡沫。MS(ESI)：m/z＝506.2[M+H]。

[2671] 实施例386

[2672] (2S，4R)-1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2673]

[2674] 使用实施例173(37mg)和3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-甲酸(19mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到47mg(93％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝616.16[M+H]+。

[2675] 实施例387

[2676] (2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[2677]

[2678] 在合成实施例124过程中作为副产物获得标题化合物，得到18％的灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝484.1[M+H]+。

[2679] 实施例388

[2680] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2681]

[2682] a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2683] 类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例208c)用三氟乙酸在二氯甲烷中处+理，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H]。

[2684] b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2685] 类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，得到标题化合+物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H]。

[2686] c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2687] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为黄色油状物。+
MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]。

[2688] d)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2689] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为棕色固体。

[2690] e)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2691] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.+No.158001-21-9)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝490.1[M+H]。

[2692] f)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2693] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，避免甲醇作为共溶剂，得到标题化合物，为黄色泡沫，将其不经进一步纯化地用于下+一步骤。MS(ESI)：m/z＝476.2[M+H]。

[2694] g)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2695] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为棕色+油状物。MS(ESI)：m/z＝540.2[M+H]。

[2696] 实施例389

[2697] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5- 甲基-2H- 吡唑 -3-基 )-4-[4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2698]

[2699] 在氩气氛下将1-甲基哌嗪(10ul，116umol；CAS Reg.No.109-01-3)和DIEA(20ul，93umol)加入到(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(25mg，46umol；实施例388g)在乙腈(400ul)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌72h，在减压下除去溶剂并将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(14mg，23umol；49％)，为无色油状物。MS(ESI)：
-
m/z＝618.2[M-H]。

[2700] 实施例390

[2701] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2702]

[2703] a)2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-甲酸乙酯

[2704] 使用乙基-2-(1-萘基)乙醛酸酯(500mg)，类似于实施例346a)制备标题化合物，+得到439mg(77％)的无色液体。MS(ESI)：m/z＝199[M-CO2Et]。

[2705] b)2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-甲酸

[2706] 使用2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-甲酸乙酯(400mg)，类似于实施例346b)制-备标题化合物，得到331mg(92％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝243.07[M-H]。

[2707] c)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2708] 使用实施例173(50mg)和2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-甲酸(实施例390b)，32mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到55mg(73％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝+
678.13[M+H]。

[2709] 实施例391

[2710] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2711]

[2712] 在氩气氛下将2，2，2，-三氟乙醇(10ul，137umol；CAS Reg.No.75-89-899)和碳酸铯 (45mg，137umol) 加入到 (2S，4R)-1-(2- 环丁基 -5- 甲基 -2H- 吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(37mg，69umol；实施例388g)在DMF(500ul)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌72h并且在冰水/盐水1/1和iPrOAC之间分配。分离各层，水层用iPrOAc再萃取一次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色泡沫，其用制备型手性HPLC纯化，得到标题化合物(13mg，21umol；31％)，为无色泡沫。
+
MS(ESI)：m/z＝620.2[M+H]。

[2713] 实施例392

[2714] (2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2715]

[2716] 在氩气氛下将2，2，2，-三氟乙醇(10ul，137umol；CAS Reg.No.75-89-899)和碳酸铯 (45mg，137umol) 加入到 (2S，4R)-1-(2- 环丁基 -5- 甲基 -2H- 吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(37mg，69umol；实施例388g)在DMF(500ul)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌72h并且在冰水/盐水1/1和iPrOAC之间分配。分离各层，水层用iPrOAc再萃取一次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色泡沫，其用制备型手性HPLC纯化，得到标题化合物(6mg，10umol；14％)，为无色油状物。
+
MS(ESI)：m/z＝620.2[M+H]。

[2717] 实施例393

[2718] (2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2719]

[2720] a)2，2-二甲基-5-(四氢-吡喃-4-羰基)-[1，3]二烷-4，6-二酮

[2721] 在氩气氛下将吡啶(1.26ml，16mmol)加入到冰冷的2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(750mg，5mmol；CAS Reg.No.2033-24-1)在二氯甲烷(5.3ml)中的溶液中。在30min内滴加四氢-吡喃-4-羰基氯(1g，7mmol；CAS Reg.No.40191-32-0)，同时将温度保持在0℃。将混合物在0℃搅拌2h，小心加入1N HCl水溶液直至调节pH到1。加入二氯甲烷(25ml)并且分离各层。水层用二氯甲烷(2 x 25ml)再萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.24g，5mmol；
-
93％)，为黄色油状物，其对于用于下一反应步骤足够纯。MS(ESI)：m/z＝255.1[M-H]。

[2722] b)3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸叔丁酯

[2723] 将叔丁醇(600ul，6mmol)加入到2，2-二甲基-5-(四氢-吡喃-4-羰基)-[1，3]二烷-4，6-二酮(1.1g，4mmol)在甲苯(9.6ml)中的溶液中。将反应混合物在回流条件下加热6h并且在冰水/盐水1/1和iPrOAC之间分配。分离各层，水层用iPrOAc再萃取一次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(891mg，3.9mmol；91％)，为棕色油状物，其对于用于下一反应步骤足+够纯。MS(EI)：m/z＝228[M]。

[2724] c)(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2725] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192e)与3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸叔丁酯反应，+得到标题化合物，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝492.2[M+H]。

[2726] d)(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-硫代丙酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2727] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反+应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝508.1[M+H]。

[2728] e)(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2729] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-硫代丙酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与甲基肼+(CAS Reg.No.60-34-4)反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝502.2[M+H]。

[2730] f)(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2731] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。+
MS(ESI)：m/z＝488.3[M+H]。

[2732] g)(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2733] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，+
为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝552.2[M+H]。

[2734] 实施例394

[2735] (2S，4R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2736]

[2737] a)1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯[2738] 类似于实施例343d中所述的程序，使(3-氯-4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯(CAS Reg.No.2344-98-1)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反应，得到标题化合物，为灰白色固体。

[2739] b)1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2740] 类似于实施例253e中所述的程序，将1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[2741] c)(2S，4R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2742] 类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为立体异构体的混合物，其用制备型手性HPLC纯+化，获得标题化合物，为白色固体。MS(EI)：m/z＝515[M]。

[2743] 实施例395

[2744] (2R，4S)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2745]

[2746] 类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为立体异构体的混合物，其用制备型手性HPLC纯+化，获得标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝516.1[M+H]。

[2747] 实施例396

[2748] (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2749]

[2750] a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2751] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例388d)与(四氢-吡喃-4-基)-肼盐酸盐(CAS Reg.No.116312-69-7)反应，得到标题化合物，为棕色固体。
MS(ESI)：m/z＝520.3[M+H]+。

[2752] b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[2753] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，避免甲醇作为共溶剂，得到标题化合物，为黄色泡沫，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝506.1[M+H]+。

[2754] c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2755] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝570.3[M+H]+。

[2756] 实施例397

[2757] (2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2758]

[2759] a)(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2760] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-硫代丙酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例393d)与环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合物，为黄色油状+
物。MS(ESI)：m/z＝542.4[M+H]。

[2761] b)(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2762] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。+
MS(ESI)：m/z＝528.3[M+H]。

[2763] c)(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2764] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，+为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝592.3[M+H]。

[2765] 实施例398

[2766] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2767]

[2768] a)(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-硫代丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2769] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例363a)与拉韦松试剂反+应，得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝364.1[M+H]。

[2770] b)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2771] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-硫代丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。

[2772] c)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2773] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[2774] d)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2775] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。+
MS(ESI)：m/z＝548.2[M+H]。

[2776] 实施例399

[2777] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2778]

[2779] a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2780] 类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253a)与2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(CAS Reg.No.53645-98-0)在振荡反应器中于55℃反应12h，得到标题化合物，为橙色油状物。
+
MS(ESI)：m/z＝456.0[M+H]。

[2781] b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸

[2782] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化+合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝442.0[M+H]。

[2783] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2784] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：+
m/z＝506.0[M+H]。

[2785] 实施例400

[2786] (2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2787]

[2788] a)(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2789] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-硫代丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例398a)与肼盐酸盐(CAS Reg.No.2644-70-4)反应，得到标题化合物，为棕色油状物。

[2790] b)(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2791] 类似于实施例253e 中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为棕色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[2792] c)(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2793] 类似于实施例 237中所述的程序，使 (2S，4R)-1-(5-环丙基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色固体。+
MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]。

[2794] 实施例401

[2795] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2796]

[2797] 类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰
胺(实施例385b)与1-甲基哌嗪(CAS Reg.No.109-01-3)反应，得到标题化合物，为无色+
泡沫。MS(ESI)：m/z＝586.1[M+H]。

[2798] 实施例402

[2799] (2S，4R)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2800]

[2801] a)(3-甲磺酰基-苯基氨基)-乙酸乙酯

[2802] 在氩气氛下将0.5M的乙醛酸乙酯在甲苯中的溶液(0.95ml，5mmol；CAS Reg.No.924-44-7)和乙酸(0.4ml)加入到冰冷的3-(甲基磺酰基)苯胺(500mg，2mmol；CAS Reg.No.5470-49-5)在甲醇(6.3ml)中的溶液中。在10min内分3份加入氰基硼氢化钠(356mg，5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45min然后在环境温度搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰水(100ml)上。加入iPrOAc(100ml)并且分离各层。水层用iPrOAc(100ml)再萃取一次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤两次并且用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂，得到粗制产物，为黄色泡沫，其用柱色谱(硅胶，iPrOAc/正庚烷)纯化，获+得标题化合物(350mg，1mmol；56％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝258.2[M+H]。

[2803] b)1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯[2804] 类似于实施例343d中所述的程序，使(3-甲磺酰基-苯基氨基)-乙酸乙酯与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反应，得到标题化合物，为黄色+油状物。MS(ESI)：m/z＝506.1[M+H]。

[2805] c)1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2806] 类似于实施例253e中所述的程序，将1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为白色固-体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝476.1[M-H]。

[2807] d)(2S，4R)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2808] 类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为立体异构体的混合物，其用制备型手性HPLC纯+化，获得标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝542[M+H]。

[2809] 实施例403

[2810] (2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2811]

[2812] 类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例396c)与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No.288315-03-7)+在乙腈中于55℃反应48h，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝643.3[M+H]。

[2813] 实施例404

[2814] (2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2815]

[2816] 类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例396c)与1-甲基哌嗪(CAS Reg.No.109-01-3)反应，得到标题化合+物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝650.4[M+H]。

[2817] 实施例405

[2818] (2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2819]

[2820] a)(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2821] 类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(如在实施例192e中对相应的(2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯所述的制备)与3，5-二氯-[1，2，4]噻二唑(CAS Reg.No.2254-88-8)在振荡反应器中于55℃反应12h，得到标题化合物，为橙色固体。MS(ESI)：m/z＝456.2[M+H]+。

[2822] b)(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2823] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝442.1[M+H]+。

[2824] c)(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2825] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。+
MS(ESI)：m/z＝506.0[M+H]。

[2826] 实施例406

[2827] 4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯

[2828]

[2829] a)4-{5-[(2S，4R)-2-甲氧基羰基-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯

[2830] 类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192f)与拉韦松试剂(CASReg.No.19172-47-5)和4-肼基-哌啶-1-甲酸苄酯(CAS Reg.No.280111-51-5)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。

[2831] b)4-{5-[(2S，4R)-2-羧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯

[2832] 类似于实施例253e中所述的程序，将4-{5-[(2S，4R)-2-甲氧基羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯在氢氧化-锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝619.4[M-H]。

[2833] c)4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯

[2834] 类似于实施例237中所述的程序，使4-{5-[(2S，4R)-2-羧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为+黄色胶状物。MS(ESI)：m/z＝685.2[M+H]。

[2835] 实施例407

[2836] (2S，4R)-1-(5-甲基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2837]

[2838] 将10％碳载钯(5mg)加入到4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯(12mg，18umol；实施例406c)在乙醇(1ml)中的溶液中。将反应混合物置于氢气氛下并且在环境温度搅拌12h。在硅藻土填料上过滤后，使滤液干燥，得到标题化合物(4.4mg，+8umol；46％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝551[M+H]。

[2839] 实施例408

[2840] (2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2841]

[2842] a)(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯[2843] 类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(如在实施例192e中对相应的(2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯所述的制备)与2-氯-嘧啶(CAS Reg.No.1722-12-9)在振荡反应器中+于150℃反应48h，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝416.1[M+H]。

[2844] b)(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

[2845] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为白色固+体。MS(ESI)：m/z＝402.1[M+H]。

[2846] c)(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2847] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在+HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝466.2[M+H]。

[2848] 实施例409

[2849] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2850]

[2851] a)(2S，4R)-4-巯基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[2852] 在0℃向(2S，4R)-4-乙酰硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(12.5g，41mmol；CAS Reg.No.188111-18-4)在MeOH(200ml)和二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入碳酸钾(5.7g，41.2mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1h。在原料消耗后，将溶剂蒸发。将残余物溶解在水中并且用EtOAc(2 x 200ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制的标题化合物(9.5g，36.1mmol；88％)，其不经进一步纯化地用于+
下一步骤。MS(ESI)：m/z＝262.0[M+H]。

[2853] b)(2S，4R)-4-甲硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[2854] 向(2S，4R)-4-巯基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(9.5g，35.4mmol)在MeOH(300ml)中的溶液中加入甲基碘(24ml，363.5mmol)和NaHCO3(3.4g，39.98mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h。在原料完全消耗后，在减压下除去溶剂，得到粗制物，其通过柱色谱在硅胶(25-40％EtOAc/己烷)上纯化，获得标题化合物，为白色固体(6.9g，+
24.4mmol；69％)。MS(ESI)：m/z＝276.4[M+H]。

[2855] c)(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[2856] 向0℃的(2S，4R)-4-甲硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(6.6g，23.96mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入MCPBA(20.7g，119.8mmol)并且将混合物在25℃搅拌16h。过滤悬浮液；将滤液倾倒在冰/Na2CO3水溶液上。分离有机层，水层用二氯甲烷(2x
150ml)萃取。将合并的有机层用Na2CO3水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制物(9.7g)，其通过柱色谱在硅胶(25-50％EtOAc/己烷)上纯化，获得标题化合物，+
为白色固体(6.9g，22.4mmol；94％)。MS(ESI)：m/z＝308.2[M+H]。

[2857] d)(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

[2858] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z+＝294.2[M+H]。

[2859] e)(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[2860] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在+
下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝358.4[M+H]。

[2861] f)(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐[2862] 在0℃向(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.39mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(0.5ml，6.99mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌16h。在原料完全消耗后，将反应混合物在真空中蒸发，得到粗制的标题化合物(500mg，1.39mmol；定量)，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS：m/z＝+258.0[M+H]。

[2863] g)(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2864] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐与1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲酸(CAS Reg.No.72934-37-3)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z+
＝436.2[M+H]。

[2865] 实施例410

[2866] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氯-1H-吲唑-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2867]

[2868] 类似于实施例215制备标题化合物，得到26mg(17％)的无色无定形物。MS(ESI)：+
m/z＝M+H 532.1[M+H]。

[2869] 实施例411

[2870] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[(R)-2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2871]

[2872] 类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，得到85mg(57.6％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝M+H522.1[M+H]+。

[2873] 实施例412

[2874] [(R)-2-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

[2875]

[2876] 类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(150mg)作为原料，得到91mg(52％)的无色无定形物。

[2877] MS(ESI)：m/z＝M+H 521.1(M-Boc)，M+H 621.3472.1[M+H]+。

[2878] 实施例413

[2879] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2880]

[2881] a)1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷甲酸乙酯的合成

[2882] 将2-(4-甲基噻唑-2-基)乙酸乙酯(1g，5.4mmol，Eq：1.00)溶解在DMF(5mL)中。加入1，2-二溴乙烷(1.62g，744μL，8.64mmol，Eq：1.60)和Cs2CO3(4.4g，13.5mmol，Eq：2.50)。将反应混合物在RT搅拌48h。将反应混合物倾倒入0.5M HCl水溶液(100mL)中并且用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗制物用急骤色谱(硅胶，50g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到1.14g(73.6％)的淡黄色液+体。MS(ESI)：m/z＝212.0[M+H]。

[2883] b)1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷甲酸的合成

[2884] 将实施例413a)(840mg，3.98mmol，Eq：1.00)溶解在THF(5mL)和水(7.5mL)中。此时加入LiOH(162mg，6.76mmol，Eq：1.7)并且将反应混合物在RT搅拌3h。将反应混合物用10％Na2CO3水溶液/CH2Cl2，0.5N HCl水溶液/CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过-
滤并且真空浓缩，得到650mg(89％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝181.8[M-H]。

[2885] c)标题化合物(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

[2886] 类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原+料，得到69mg(47％)的油状物。MS(ESI)：m/z＝519.1[M+H]。

[2887] 实施例414

[2888] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(5-氯-嘧啶-2-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2889]

[2890] 类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原+料，得到89mg(62％)的灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝508.0[M+H]。

[2891] 实施例415

[2892] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2893]

[2894] 类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例388g)与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No.288315-03-7)在乙腈中于+90℃反应48h，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝613.1[M+H]。

[2895] 实施例416

[2896] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2897]

[2898] 在氩气氛下将吡唑(5mg，67umol；CAS Reg.No.288-11-9)和碳酸铯(18mg，56umol)加入到(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(30mg，56umol；实施例388g)在DMA(0.9ml)中的溶液中。在振荡反应器中将混合物加热到90℃48h并且再加热到
120℃4h。加入冰水/盐水1/1和iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到棕色油状物，其用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.5mg，11umol；20％)，为无色油状物。
+
MS(ESI)：m/z＝588.4[M+H]。

[2899] 实施例417

[2900] (2S，4R)-1-[(R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2901]

[2902] 将实施例412(80mg，129μmol，Eq：1.00)溶解在甲酸(1.8g，1.5mL，39.1mmol，Eq：304)中并且在25℃搅拌4h。将反应混合物用冰冷的10％Na2CO3水溶液小心调节到pH＝
8并且用CH2Cl2萃取。水层用CH2Cl2洗涤总共3次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并+
蒸发，得到标题化合物(53mg；79％)，为淡黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝521.1[M+H]。

[2903] 实施例418

[2904] (2S，4R)-4-(2-氯 - 苯磺酰基 )-1-[2-(4-氯 - 苄基)-5- 甲基 -2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2905]

[2906] a)(2S，4R)-4-(2-氯- 苯磺酰基)-1-[2-(4- 氯-苄基)-5- 甲基-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2907] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与(4-氯-苄基)-肼(CAS Reg.+No.25198-45-2)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝508.0[M+H]。

[2908] b)(2S，4R)-4-(2-氯- 苯磺酰基)-1-[2-(4- 氯-苄基)-5- 甲基-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[2909] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2- 氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：+
m/z＝494.1[M+H]。

[2910] c)(2S，4R)-4-(2-氯- 苯磺酰基)-1-[2-(4- 氯-苄基)-5- 甲基-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2911] 类似于实施例237 中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2- 氯- 苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在用制备型HPLC+
纯化后得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝558.1[M+H]。

[2912] 实施例419

[2913] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-嘧啶-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2914]

[2915] a)(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2916] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例18)与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为棕色油状物。

[2917] b)(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[2918] 类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合物，为棕色油状物。+
MS(ESI)：m/z＝549.8[M+H]。

[2919] c)(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸

[2920] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物棕色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝+538.1[M+H]。

[2921] d)(2S，4R)-4-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

[2922] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为棕色+泡沫。MS(ESI)：m/z＝602.1[M+H]。

[2923] e)4-((3R，5S)-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基硼酸

[2924] 将(2S，4R)-4-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(40mg，66.6umol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(33.8mg，133umol；CAS Reg.No.73183-34-3)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1配合物(10.9mg，13.3umol)和乙酸钾(32.7mg，333umol)在DMSO(0.8ml)中的溶液加热到80℃20h。将反应混合物冷却至环境温度并倾倒在20ml 0.1N HCl/冰/盐水上并且用iPrOAc(2 x 25ml)萃取。将合并的有机层用0.1N HCl/冰/盐水(3x)，冰水/盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。将溶剂在减压下蒸发，得到粗制的标题化合物(66mg；定量)，+
其不经进一步纯化地用于下一反应步骤。MS(ESI)：m/z＝566.2[M+H]。

[2925] f)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-嘧啶-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2926] 在氩气氛下将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1配合物(6.23mg，7.62umol)加入到4-((3R，5S)-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基硼酸(43.1mg，76.2umol)，4-溴嘧啶(15.3mg，91.5umol；CAS Reg.No.31462-56-3)和碳酸钠(21.8mg，206umol)在DMF(1.5ml)和水(125ul)中的溶液中。将反应混合物在80℃搅拌1.75小时，冷却至环境温度，倾倒在100ml饱和碳酸氢钠溶液/冰上并且用iPrOAc(2 x25ml)萃取。将合并的有机层用冰水/盐水1/1(2x)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到深色油状物(50mg)，其用制备型HPLC(MeCN/水)纯化，得到标题化合物+
(16mg，27umol；35％)，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H]。

[2927] 实施例420

[2928] (2S，4R)-N-(1- 氰基环丙基 )-1-(1- 环丁基 -3- 甲基 -1H- 吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

[2929]

[2930] 在氩气氛下将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1配合物(5.44mg，6.66umol)加入到(2S，4R)-4-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(40mg，66.6umol；实施例419d)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(16.6mg，79.9umol，CAS Reg.No.847818-74-0)和碳酸钠(19.1mg，
180umol)在DMF(2ml)和水(109ul)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌3.5小时，冷却至环境温度，倾倒在饱和碳酸氢钠溶液(20ml)/冰(20ml)上并且用iPrOAc(2x 25ml)萃取。
将合并的有机层用冰水/盐水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在真空下除去溶剂，得到深色油状物(48mg)，其用制备型HPLC(MeCN/水)纯化，得到标题化合物(24mg，30umol；
45％)，为淡棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝602.2[M+H]+。

[2931] 实施例421

[2932] (R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2933]

[2934] 将实施例417(44mg，84.4μmol，Eq：1.00)溶解在THF(1mL)中。加入二异丙胺(9.39mg，13.2μl，92.8μmol，Eq：1.1)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(21.5mg，13.4μL，92.8μmol，Eq：1.1)。将反应混合物在25℃搅拌48h。粗制物用制备型HPLC纯化，得到+
8mg(16％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝603.1[M+H]。

[2935] 实施例422

[2936] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2937]

[2938] 类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，得到111mg(74％)的淡棕色泡沫。

[2939] MS(ESI)：m/z＝530.1[M+H]+。

[2940] 实施例423

[2941] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2942]

[2943] a)(2S，4R)-4-环丙基甲硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[2944] 类似于实施例409b中所述的程序，使(2S，4R)-4-巯基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例409a)与环丙基甲基溴(CAS Reg.No.7051-34-5)反应，得到标题化合物，为无色液体。MS(ESI)：m/z＝316.2[M+H]+。

[2945] b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

[2946] 类似于实施例409c中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯用MCPBA氧化，得到标题化合物，为白色固体。

[2947] c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

[2948] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为白色固体。
MS(ESI)：m/z＝333.6[M+H]+。

[2949] d)(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[2950] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和+
DIEA存在下反应，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝399.6[M+H]。

[2951] e)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐

[2952] 类似于实施例409f中所述的程序，将(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，得到标题+化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS：m/z＝299.2[M+H]。

[2953] f)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2954] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐与1-三氟甲基-环丙烷甲酸(CAS Reg.No.277756-46-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/+z＝434.6[M+H]。

[2955] 实施例424

[2956] (2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[2957]

[2958] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例423e)与1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲酸(CAS Reg.No.72934-37-3)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。
+
MS(ESI)：m/z＝476.0[M+H]。

[2959] 实施例425

[2960] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-氟苯基)-环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺

[2961]

[2962] 类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原+料，得到141mg(97％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝512.3[M+H]。

[2963] 实施例426

[2964] (2S，4R)-1-(1-(4-溴苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺

[2965]

[2966] 类似于实施例425制备标题化合物，得到91mg(56％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝578.0[M+H]+。

[2967] 实施例427

[2968] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺

[2969]

[2970] 类似于实施例425制备标题化合物，得到127mg(79％)的淡黄色固体。MS(ESI)：+
m/z＝566.2[M+H]。

[2971] 实施例428

[2972] (2S，4R)-1-(1-(3-氯苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺

[2973]

[2974] 类似于实施例425制备标题化合物，得到113mg(75％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝532.1[M+H]+。

[2975] 实施例429

[2976] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺

[2977]

[2978] 类似于实施例425制备标题化合物，得到148mg(92％)的淡黄色固体。MS(ESI)：+
m/z＝566.2[M+H]。

[2979] 实施例430

[2980] (2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺[差向异构体1∶12]

[2981]

[2982] 类似于实施例425制备标题化合物，得到15mg(10.2％)的白色固体。

[2983] MS(ESI)：m/z＝522.2[M+H]+。

[2984] 实施例431

[2985] (2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺[差向异构体4∶1]

[2986]

[2987] 类似于实施例425制备标题化合物，得到72mg(49％)的白色固体。MS(ESI)：m/z+＝522.2[M+H]。

[2988] 实施例432

[2989] (2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺[差向异构体1∶1]

[2990]

[2991] 类似于实施例425制备标题化合物，得到100mg(64.4％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝548.2[M+H]+。

[2992] 实施例433

[2993] 4-(4-氯苯基)-4-((2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-2-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

[2994]

[2995] 类似于实施例425制备标题化合物，得到21mg(11％)的灰白色固体。MS(ESI)：+
m/z＝619.2[M+H]。

[2996] 实施例434

[2997] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[差向异构体4∶3]

[2998]

[2999] 类似于实施例425制备标题化合物，得到16mg(10％)的灰白色固体。MS(ESI)：+
m/z＝591.1[M+H]。

[3000] 实施例435

[3001] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[差向异构体1∶2]

[3002]

[3003] 类似于实施例425制备标题化合物，得到75mg(45％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝591.1[M+H]+。

[3004] 实施例436

[3005] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[1差向异构体]

[3006]

[3007] 类似于实施例425制备标题化合物，得到41mg(25％)的灰白色固体。MS(ESI)：+
m/z＝591.1[M+H]。

[3008] 实施例437

[3009] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3010]

[3011] 类似于实施例425制备标题化合物，得到98mg(60％)的灰白色固体。MS(ESI)：+
m/z＝576.0[M+H]。

[3012] 实施例438

[3013] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-对甲苯基环丙烷-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3014]

[3015] 类似于实施例425制备标题化合物，得到141mg(97％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝512.3[M+H]+。

[3016] 实施例439

[3017] (2S，4R)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3018]

[3019] 类似于实施例425制备标题化合物，得到92mg(59％)的灰白色固体。MS(ESI)：+
m/z＝550.2[M+H]。

[3020] 实施例440

[3021] (2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3022]

[3023] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例409f)与1-三氟甲基-环丙烷甲酸(CAS Reg.No.277756-46-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：+
m/z＝394.2[M+H]。

[3024] 实施例441

[3025] (2S，4R，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)-2-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3026]

[3027] a)(E)-乙基2-(4-叔丁基亚苄基氨基)乙酸酯

[3028] 向甘氨酸(gylcine)乙酯盐酸盐(2.4g，17mmol；CAS Reg.No.623-33-6)和二水合硫酸镁(4.8g)在二氯甲烷(25ml)中的悬浮液中加入三乙胺(2.4ml)。将混合物在环境温度搅拌1h，然后加入叔丁基苯甲醛(2.5g，15.4mmol；CAS Reg.No.939-97-9)并且将反应混合物在环境温度搅拌18h。将混合物用水(2x 100ml)和盐水(100ml)洗涤。水层用二氯甲烷(200ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(3.41g，15.3mmol；90％)，为黄色液体，其对于用于下一反应步骤足够纯。MS(ESI)：+
m/z＝248.3[M+H]。

[3029] b)4-苯磺酰基-2-(2-苯磺酰基-乙基)-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

[3030] 在氩气氛下向搅拌着的(E)-乙基2-(4-叔丁基亚苄基氨基)乙酸酯(226mg，914umol)在THF(5ml)中的溶液中加入溴化锂(119mg，1.37mmol)，三乙胺(191ul，
1.37mmol)和苯基乙烯基砜(154mg，914umol；CAS Reg.No.5535-48-8)。将混合物在环境温度搅拌20h。加入iPrOAc(50ml)和冰水(40ml)并且分离各层。将有机层用盐水(40ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，其用柱色谱(硅胶，iPrOAc/正庚烷)纯化，获得标题化合物(37mg，64umol；7％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/+
z＝584.2[M+H]。

[3031] c)4-苯磺酰基-2-(2-苯磺酰基-乙基)-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸[3032] 类似于实施例253e中所述的程序，将4-苯磺酰基-2-(2-苯磺酰基-乙基)-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，+
为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H]。

[3033] d)(2S，4R，5S)-5-(4-叔丁基苯基 )-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)-2-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3034] 类似于实施例237中所述的程序，使4-苯磺酰基-2-(2-苯磺酰基-乙基)-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CASReg.
No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在用制备型HPLC纯化后得到标题化合物及+
其对映体的混合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝620.2[M+H]。

[3035] 实施例442

[3036] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3037]

[3038] 类似于实施例425制备标题化合物，得到84mg(55％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z-＝540.2[M-H]。

[3039] 实施例443

[3040] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3041]

[3042] 类似于实施例425制备标题化合物，得到36mg(23％)的灰白色固体。MS(ESI)：-
m/z＝566.0[M-H]。

[3043] 实施例444

[3044] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3045]

[3046] 类似于实施例425制备标题化合物，得到96mg(65％)的灰白色固体。MS(ESI)：-
m/z＝522.1[M-H]。

[3047] 实施例445

[3048] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3049]

[3050] a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐

[3051] 类似于实施例409f中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例423c)与三氟乙酸反应，得到标题化合物，为黄色液体。

[3052] b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯[3053] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐与乙酰乙酸叔丁酯在三乙胺存在下反应，得到标题化合物，为棕色固体。+
MS(ESI)：m/z＝332.2[M+H]。

[3054] c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯[3055] 类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为棕色固体。+
MS(ESI)：m/z＝348.4[M+H]。

[3056] d)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3057] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与苄基肼(CAS Reg.No.555-96-4)反应，得到标题+化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝418.2[M+H]。

[3058] e)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸

[3059] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化+合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝404.2[M+H]。

[3060] f)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3061] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/+z＝468.0[M+H]。

[3062] 实施例446

[3063] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3064]

[3065] 类似于实施例425制备标题化合物，得到92mg(59％)的淡黄色固体。MS(ESI)：-
m/z＝548.1[M-H]。

[3066] 实施例447

[3067] 4-苯磺酰基-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[3068]

[3069] a)5-(4-叔丁基苯基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸乙酯

[3070] 在氩气氛下向搅拌着的(E)-乙基2-(4-叔丁基亚苄基氨基)乙酸酯(226mg，914umol；实施例441a)在THF(5ml)中的溶液中加入溴化锂(119mg，1.37mmol)，三乙胺(191ul，1.37mmol)和苯基乙烯基砜(154mg，914umol；CAS Reg.No.5535-48-8)。将混合物在环境温度搅拌20h。加入iPrOAc(50ml)和冰水(40ml)并且分离各层。将有机层用盐水(40ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，其用柱色谱(硅胶，iPrOAc/正庚烷)纯化，获得标题化合物(56mg，73umol；8％)，为无色固体。
+
MS(ESI)：m/z＝416.2[M+H]。

[3071] b)5-(4-叔丁基苯基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸

[3072] 类似于实施例253e中所述的程序，将5-(4-叔丁基苯基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为无色固体，将其不经进一步纯+化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝388.2[M+H]。

[3073] c)4-苯磺酰基-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3074] 类似于实施例237中所述的程序，使5-(4-叔丁基苯基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存+在下反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝452.2[M+H]。

[3075] 实施例448

[3076] (2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3077]

[3078] a)(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐

[3079] 类似于实施例409f中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例409c)与三氟乙酸反应，得到标题化合物，为棕色固体。

[3080] b)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3081] 类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐与乙酰乙酸叔丁酯在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝292.2[M+H]+。

[3082] c)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯[3083] 类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝308.4[M+H]+。

[3084] d)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3085] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与1-(2-苯基乙基)肼(CAS Reg.No.51-71-8)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝392.6[M+H]+。

[3086] e)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸

[3087] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰+白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝378.0[M+H]。

[3088] f)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3089] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CASReg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：
+
m/z＝442.6[M+H]。

[3090] 实施例449

[3091] (2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3092]

[3093] a)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3094] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例448c)与苄基肼(CAS Reg.No.555-96-4)反应，得到+标题化合物。MS(ESI)：m/z＝378.5[M+H]。

[3095] b)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸

[3096] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，+其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝364.3[M+H]。

[3097] c)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3098] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/+
z＝428.2[M+H]。

[3099] 实施例450

[3100] (2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[3101]

[3102] a)(2S，4R)-4-(2-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的合成[3103] 按照实施例120a-c)所述的方法制备标题化合物，得到8.1g(92％)的无色胶状+物。MS(ESI)：m/z＝388.1[M+H]。

[3104] b)(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯的合成

[3105] 在50mL圆底烧瓶中，将氢化钠，60％的在矿物油中的分散体(434mg，10.8mmol，Eq：1.4)与DMF(20.00mL)合并，得到白色悬浮液。缓慢加入丙-2-烯-1-醇(630mg，739μL，10.8mmol，Eq：1.4)(小心：生成气体并且放热！)。将该淡黄色稀悬浮液加入到实施例
450a)(3g，7.74mmol，Eq：1.00)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物加热到50℃并且搅拌1.5h。蒸发粗制反应混合物，然后将150ml AcOEt(150ml)和水(40mL)加入到剩余物中。观察到向乙酯的酯交换(LC/MS检查)。水层用EtOAc(3 x 150mL)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。粗制物用急骤色谱(硅胶，25％至60％EtOAc，在己烷中)纯化，得到标题化合物(1.3g；38％)，为无色胶状物。MS(ESI)：
+ +
m/z＝440.2[M+H]，340.1[M+H-Boc]。

[3106] c)(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯的合成

[3107] 在25mL圆底烧瓶中，将实施例450b)(1.48g，3.37mmol，Eq：1.00)与四氢呋喃(8mL)合并，得到无色溶液。加入在水(4.00mL)中的氢氧化锂(129mg，5.39mmol，Eq：1.6)。将反应混合物搅拌5h。将反应混合物用0.5N HCl水溶液调节到pH＝2-3并且用EtOAc(2x
25mL)萃取。水层用EtOAc(3x 25mL)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到标题化合物(1.36g；98％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝-
410.1[M-H]。

[3108] d)(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

[3109] 在25mL圆底烧瓶中，将实施例450c)(1.363g，3.31mmol，Eq：1.00)与乙腈(15mL)合并，得到无色溶液。加入HATU(2.52g，6.63mmol，Eq：2.0)和DIPEA(856mg，1.16mL，6.63mmol，Eq：2.0)。溶液颜色变成黄色。加入1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(471mg，3.98mmol，Eq：1.2)并且在环境温度搅拌6h。将反应混合物蒸发至干燥并用急骤色谱纯化，得到标题+
化合物(1.26g；80％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝476.1[M+H]。

[3110] 实施例451

[3111] (2S，4R)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3112]

[3113] 类似于实施例211制备标题化合物，使用CAS 49640-66-6作为原料，得到+25mg(19％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝584.1[M+H]。

[3114] 实施例452

[3115] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3116]

[3117] 类似于实施例425制备标题化合物，使用CAS 49640-66-6作为原料，得到+59mg(51％)的灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝452.1[M+H]。

[3118] 实施例453

[3119] (2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3120]

[3121] 在10mL圆底烧瓶中，将实施例450(0.6g，1.26mmol，Eq：1.00)和甲酸(1.74g，1.45mL，37.9mmol，Eq：30)合并，得到淡黄色溶液。将反应混合物加热到22℃并且搅拌18h。
将反应混合物用冰冷的10％Na2CO3水溶液(2mL)小心调节到pH＝8并且用EtOAc(1 x
35mL)萃取。水层用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，+
过滤并蒸发，得到标题化合物(460mg；97％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝376.1[M+H]。

[3122] 实施例454

[3123] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3124]

[3125] a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯[3126] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐(实施例445a)与1-甲基-环丙烷甲酸(CAS Reg.No.6914-76-7)在+HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝330.0[M+H]。

[3127] b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸[3128] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[3129] c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3130] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)+在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝380.0[M+H]。

[3131] 实施例455

[3132] (2S，4R)-1-[(R)-2-烯丙基氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3133]

[3134] a)(R)-烯丙基氨基-(4-氯-苯基)-乙酸甲酯的合成

[3135] 在25mL圆底烧瓶中，将(R)-甲基2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸酯盐酸盐(1.000g，4.24mmol，Eq：1.00)和3-溴丙-1-烯(564mg，394μL，4.66mmol，Eq：1.1)与二氯甲烷(10.0mL)合并，得到淡黄色溶液。将反应混合物加热到22℃并且搅拌1h。反应混合物在
25℃搅拌18h。将粗制的反应混合物真空浓缩。粗制物用急骤色谱(硅胶，40g，25％至60％EtOAc，在己烷中)纯化，得到标题化合物(331mg；33％)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝+
376.1[M+H]。

[3136] b)(R)-烯丙基氨基-(4-氯-苯基)-乙酸的合成

[3137] 在25mL圆底烧瓶中，将实施例455a)(0.33g，1.38mmol，Eq：1.00)与四氢呋喃(1.6mL)合并，得到黄色溶液。加入在水(0.8ml)中的氢氧化锂(52.8mg，2.2mmol，Eq：1.6)。将反应混合物搅拌2h。将反应混合物用0.5NHCl水溶液调节到pH＝2-3并且用EtOAc(2 x 25mL)萃取。水层用EtOAc(3x 25mL)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将水层真空浓缩，得到标题化合物(300mg；97％)，为白色固体。
+
MS(ESI)：m/z＝226.2[M+H]。

[3138] c)(2S，4R)-1-[(R)-2-烯丙基氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

[3139] 在10mL圆底烧瓶中，将实施例453(83.2mg，222μmol，Eq：1.00)与DMF(1.00mL)合并，得到淡黄色溶液。加入HATU(169mg，443μmol，Eq：2.0)和DIPEA(57.3mg，77.4μL，443μmol，Eq：2.0)。溶液颜色变成黄色。加入实施例455b)(65.0mg，288μmol，Eq：1.3)和2.0eq.的DIPEA(77.4μL，443μmol)并且在25℃搅拌0.5h。粗制物用制备型HPLC纯+
化，得到标题化合物(60mg；46％)，为淡黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝583.2[M+H]。

[3140] 实施例456

[3141] (2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3142]

[3143] 类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰
胺(实施例385b)与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No.288315-03-7)在乙腈中于+
90℃反应48h，得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝579.3[M+H]。

[3144] 实施例457

[3145] (2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3146]

[3147] a)(1S，4S)-5-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮

[3148] 将1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(8.58g)和二甲基甲酰胺(136mg)悬浮在甲苯(20mL)中。将混合物冷却到室温，然后在10min内滴加草酰氯(5.25g)在甲苯(6.7mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min并且在室温搅拌3h。在0-5℃，将(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮甲磺酸盐(CAS#：769167-53-5；8g)和四氢呋喃(13.2mL)加入到反应混合物中，接着滴加三乙胺(14.5g)。将混合物在22℃搅拌16hr。加入柠檬酸水溶液(10％，30mL)并且分离各相。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。粗制的混合物在二氯甲烷，乙酸乙酯和庚烷的混+合物中结晶，得到10.6g(95％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝292.07[M+H]。

[3149] b)(2S，4S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺

[3150] 将(1S，4S)-5-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(实施例457a；10.578g)，1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(5.94g)，2-乙基己酸钠(9.44g)在水(54mL)中的混合物在52-54℃搅拌20hr。将反应混合物用36mL四氢呋喃稀释。加入浓盐酸(1.9mL)和氯化钠(18.09g)。将反应混合物搅拌15min，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗制的混合物在乙酸乙酯和庚烷的混合物中结晶，得到11.94g(88％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝+374.12[M+H]。

[3151] c)(3S，5S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基苯磺酸酯

[3152] 向0-5℃的(2S，4S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(实施例457b；5g)在四氢呋喃(22mL)中的溶液中，在5分钟内加入苯磺酰氯(2.89g，2.1ml，16.2mmol，Eq：1.21)，二甲基氨基吡啶(88.7mg)和三乙胺(2.41g)。将混合物在0-5℃搅拌15min，然后在22℃搅拌22hr。在0-5℃加入水(6.7mL)和甲醇(15.6mL)并且将混合物真空浓缩，得到胶状物。该胶状物用甲醇洗涤并真空干燥，得到+
6.82g(99％)的标题化合物，为淡棕色泡沫。MS(ESI)：m/z＝531.15[M+NH4]。

[3153] d)(2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯硫代)吡咯烷-2-甲酰胺

[3154] 在室温向(3S，5S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基苯磺酸酯(实施例457c；200mg)和碳酸钾(134mg)在二甲基乙酰胺(1mL)中的悬浮液中加入四氢呋喃(1.2mL)THF和苯硫酚(50.7mg)。将反应混合物在22℃搅拌20hr，然后倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(184mg；89％)。

[3155] MS(ESI)：m/z＝466.13[M+H]+。

[3156] e)(2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3157] 在10-15℃向过硫酸氢钾制剂(873mg)在甲醇(0.7mL)和水(0.2mL)中的悬浮液中加入(2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯硫代)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例457d，147mg)在甲醇(0.5mL)中的溶液，历时45min。混合物在22℃搅拌20hr。将反应混合物过滤并将残余物用甲醇洗涤。加入水(2mL)并将滤液真空浓缩(50℃，150-80mbar)。水层用甲基叔丁基醚萃取，并且将合并的有机层用焦亚硫酸钠水溶液(10％w/w)，碳酸氢钾水溶液(1M)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并且用硅胶垫过滤。用甲基叔丁基醚洗涤该垫。将滤液真空浓缩，得到42mg(30％)的所需化合物，为白色固体。+
MS(ESI)：m/z＝498.12[M+H]。

[3158] 实施例458

[3159] (2S，4R)-4-(苄基磺酰基)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3160]

[3161] a)(2S，4R)-4-(苄硫代)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3162] 使用(3S，5S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基苯磺酸酯(实施例457，步骤3；200mg)和苯基甲硫醇(57mg)，类似于实施例457d)制备标题化合物，得到109mg(53％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝480.15[M-H]+。

[3163] b)(2S，4R)-4-(苄基磺酰基)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3164]

[3165] 使用(2S，4R)-4-(苄硫代)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例458，步骤1；96mg)，类似于实施例457e)制备标题化合物，得到+50mg(55％)的白色胶状物。MS(ESI)：m/z＝512.14[M+H]。

[3166] 实施例459

[3167] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-碘-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3168]

[3169] 类似于实施例425制备标题化合物，得到112mg(64％)的白色固体。MS(ESI)：m/+z＝624.1[M+H]。

[3170] 实施例460

[3171] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3172]

[3173] 在合成实施例461过程中作为副产物获得标题化合物，得到22mg(11％)的白色固+体。MS(ESI)：m/z＝596.2[M+H]。

[3174] 实施例461

[3175] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3176]

[3177] a)1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷甲腈的合成

[3178] 将2-(2，4-二氯-5-氟苯基)乙腈(1g，4.9mmol，Eq：1.00)溶解在甲苯(4mL)中。将1，2-二溴乙烷(1.38g，634μL，7.35mmol，Eq：1.50)，NaOH水溶液(4.31mL，12.5M；53.9mmol，Eq：11.0)和溴化四丁铵(348mg，1.08mmol，Eq：0.22)加入到上述悬浮液中并且在室温剧烈搅拌4h。将反应混合物用水稀释并且用AcOEt萃取。将该有机溶液用1N HCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗制物用急骤色谱(硅胶，50g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到实施例461a)(1.13g；100％)，为灰白色
1
固体。H-NMR(CDCl3，250MHz)δ[ppm]：7.51(1质子，d，6.7Hz)；7.16(1，质子，d；8.9Hz)；
1.76-1.80(2质子，m)；1.31-1.36(2质子，m)

[3179] b)1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷甲酸和1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酸(1∶1混合物)的合成

[3180] 将1-(2，4-二氯-5-氟苯基)环丙烷甲腈(1.13g，4.91mmol，Eq：1.00)溶解在甲醇(2.5mL)中。加入9N NaOH水溶液(10ml，90.0mmol，Eq：18.3)并且将反应混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物用2N HCl水溶液酸化并且用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到标题化合物的1∶1混合物。

[3181] F-衍生物：1H-NMR(CDCl3，250MHz)δ[ppm]：11.15(宽，1质子)；7.43(1质子，d，6.86Hz)；7.10(d；1质子，9.29Hz)；1.78-1.82(2质子，m)；1.23-1.29(2质子，m)[3182] 甲氧基-衍生物：1H-NMR(CDCl3，250MHz)δ[ppm]：11.15(宽，1质子)；7.38(1质子，s)；6.85(s；1质子)；3.88(s，3质子)；1.78-1.82(2质子，m)；1.23-1.29(2质子，m)[3183] c)2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3184] 使用实施例461b)的混合物作为原料，类似于实施例425制备标题化合物，得到+42mg(21％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝586.0[M+H]。

[3185] 实施例462

[3186] (2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3187]

[3188] a)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基- 苯基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3189] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例448c)与4-(三氟甲基)苯基肼(CAS Reg.No.368-90-1)反应，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝432.0[M+H]+。

[3190] b)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基- 苯基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[3191] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题+化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝418.4[M+H]。

[3192] c)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基- 苯基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3193] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。+
MS(ESI)：m/z＝482.4[M+H]。

[3194] 实施例463

[3195] (2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3196]

[3197] a)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3198] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例448c)与(2-氯-吡啶-4-基)-肼(CAS Reg.No.700811-29-6)反应，得到标题化合物。

[3199] b)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸

[3200] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[3201] c)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3202] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS(ESI)：m/z＝449.6[M+H]+。

[3203] 实施例464

[3204] (2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3205]

[3206] a)(2S，4R)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基(oxobutanethioyl))吡咯烷-2-甲酸酯

[3207] 类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例375b)与拉韦松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)反应，得到标题化合物，为橙色泡沫。MS(ESI)：m/z＝421.9[M+H]+。

[3208] b)(2S，4R)-4-(2-氯-4- 氟苯基磺酰基 )-1-(3-甲基 -1-(四氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3209] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯与(四氢-吡喃-4-基)-肼盐酸盐(CAS Reg.No.116312-69-7)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝486.2[M+H]+。

[3210] c)(2S，4R)-4-(2-氯-4- 氟苯基磺酰基 )-1-(3-甲基 -1-(四氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸

[3211] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色泡沫，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝472.1[M+H]+。

[3212] d)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3213] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨
基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝536.1[M+H]+。

[3214] e)(2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3215] 类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No.288315-03-7)在乙腈中于90℃反应48h，得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝609.2[M+H]+。

[3216] 实施例465

[3217] (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3218]

[3219] a)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3220] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与(四氢-2H-噻喃-4-基)肼2，2，2-三氟乙酸盐(CAS Reg.No.693287-87-5)反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。
+
MS(ESI)：m/z＝484.1[M+H]。

[3221] b)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸

[3222] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为棕色液体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z+＝470.0[M+H]。

[3223] c)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3224] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰+
白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝534.1[M+H]。

[3225] 实施例466

[3226] (2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3227]

[3228] a)(2S，4R)-4-甲磺酰基 -1-[5-甲基-2-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3229] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例448c)与2，2，2-三氟乙基肼(CASReg.No.5042-30-8)+反应，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝370.4[M+H]。

[3230] b)(2S，4R)-4-甲磺酰基 -1-[5-甲基-2-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[3231] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题+
化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝356.3[M+H]。

[3232] c)(2S，4R)-4-甲磺酰基 -1-[5-甲基-2-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3233] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐
(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。
+
MS(ESI)：m/z＝420.0[M+H]。

[3234] 实施例467

[3235] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3236]

[3237] a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3238] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与2，2，2-三氟乙基肼(CAS Reg.No.5042-30-8)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝409.9[M+H]+。

[3239] b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[3240] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝396.2[M+H]+。

[3241] c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3242] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色+固体。MS(ESI)：m/z＝460.0[M+H]。

[3243] 实施例468

[3244] (2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3245]

[3246] a)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3247] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与(2-氯-吡啶-4-基)-肼(CAS Reg.No.700811-29-6)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝439.4[M+H]+。

[3248] b)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸

[3249] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝425.0[M+H]+。

[3250] c)(2S，4R)-4-甲磺酰基 -1-[5-甲基-2-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3251] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝489.0[M+H]+。

[3252] 实施例469

[3253] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3254]

[3255] a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3256] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与4-(三氟甲基)苯基肼(CAS +Reg.No.368-90-1)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝472.6[M+H]。

[3257] b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[3258] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z+＝458.0[M+H]。

[3259] c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3260] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白+色固体。MS(ESI)：m/z＝522.0[M+H]。

[3261] 实施例470

[3262] (2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3263]

[3264] a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3265] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与1-(2-苯基乙基)肼(CAS Reg.No.51-71-8)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝432.6[M+H]+。

[3266] b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸

[3267] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化+合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝417.6[M+H]。

[3268] c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3269] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：+
m/z＝482.7[M+H]。

[3270] 实施例471

[3271] (2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3272]

[3273] a)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3274] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与环丁基肼(CAS Reg.No.742673-64-9)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝382.2[M+H]+。

[3275] b)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸

[3276] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝367.2[M+H]+。

[3277] c)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3278] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝381.8[M+H]+。

[3279] 实施例472

[3280] (2S，4R)-1-[1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3281]

[3282] a)(4-溴-萘-1-基)-乙酸甲酯

[3283] 向室温下的2-(萘-1-基)乙酸(2g)在乙酸(10mL)中的溶液中加入溴(1.7g)。将混合物在80℃搅拌2hr，然后使其冷却到室温过周末(通过搅拌形成晶体)。将反应混合物用水稀释，并且将晶体滤出，用水洗涤并干燥，得到2.5g的含有(4-溴-萘-1-基)-乙酸的粗制混合物，为淡棕色固体。在0℃向该固体(2.5g)，二甲基氨基吡啶(86.4mg)和三乙胺(787mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(668mg)。将反应混合物在室温搅拌6h。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液，盐酸(0.1N)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并且过滤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，然后在制备型手性HPLC上用Reprosil Chiral-NR进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体+
(669mg；23％)。MS(ESI)：m/z＝278[M+H]。

[3284] b)1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷甲酸

[3285] 在-78℃向(4-溴-萘-1-基)-乙酸甲酯(实施例472a)，687mg)在四氢呋喃(13mL)和六甲基磷酰胺(1.3mL)中的溶液中，在5min内加入二异丙氨基锂在四氢呋喃/庚烷/乙苯中的溶液(2M，2.71mL)。快速加入1，2-二溴乙烷(695mg)并且将反应混合物在室温搅拌3hr。在真空下浓缩反应混合物并且将残余物在乙酸乙酯和氯化铵饱和水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到含有4-溴-2-(4-溴-萘-1-基)-丁酸甲酯的粗制混合物。在室温将该粗制物溶解在四氢呋喃(13mL)中并加入碳酸钾(692mg)。将混合物在室温搅拌36hr，在真空下浓缩，在乙酸乙酯和盐酸(0.1N)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层真空浓缩。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物-(215mg；30％)。MS(ESI)：m/z＝290[M-H]。

[3286] c)(2S，4R)-1-[1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3287] 使用实施例15(112mg)和1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷甲酸(实施例472b)，类似于实施例239制备标题化合物，得到95mg(53％)的无色半固体。MS(ESI)：m/z＝+627.1[M+H]。

[3288] 实施例473

[3289] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3290]

[3291] a)3-(4-氯-苯氧基)-二氢-呋喃-2-酮

[3292] 将氟化铯(7.6g)加入到4-氯苯酚(1.29g)在二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液中并且将混合物在100℃搅拌5min。加入3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(3.3g)并且将反应混合物加热到120℃1.5h。将反应混合物倾倒入水中并且用EtOAC萃取。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯+
化，得到标题化合物，为无色油状物(1.17g；55％)。MS(ESI)：m/z＝212[M]。

[3293] b)2-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-丁酸甲酯

[3294] 将3-(4-氯苯氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮，(实施例473a)，1.136g)，碘(30.0mg)和甲醇(28.9mL)在65℃搅拌24hr。将反应混合物真空浓缩。通过加入亚硫酸钠水溶液(10％w/w，15mL)除去过量的碘。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，+为无色油状物(433mg；33％)。MS(ESI)：m/z＝244[M]。

[3295] c)2-(4-氯-苯氧基)-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丁酸甲酯

[3296] 在室温向2-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-丁酸甲酯(实施例473b)，0.225g)在二氯甲烷(1.88mL)中的溶液中加入三乙胺(116mg)和4-甲基苯-1-磺酰氯(177mg)。将混合物在22℃搅拌48hr。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各相。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且过滤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅+胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(169mg；46％)。MS(ESI)：m/z＝419[M+NH4]。

[3297] d)1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯

[3298] 在室温将氢化钠在油中的悬浮液(55％w/w，36.4mg)加入到2-(4-氯-苯氧基)-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丁酸甲酯(实施例473c)，145mg)在1，2-二甲氧基乙烷(2.27mL)中的溶液中。将混合物在22℃搅拌48hr。过滤反应混合物并且用乙酸乙酯洗涤固体。向滤液中加入水。分离各相并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无+色油状物(56mg；68％)。MS(ESI)：m/z＝226[M]。

[3299] e)锂盐形式的1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷甲酸

[3300] 将1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯(实施例473d)，51mg)和一水合氢氧化锂(15.1mg)在四氢呋喃(0.6mL)，水(0.3mL)和MeOH(0.2mL)中的混合物在22℃搅拌2hr。将反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(49mg；99％)。MS(ESI)：m/z-
＝211.6[M-H]。

[3301] f)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3302] 使用实施例42(75mg)和锂盐形式的1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷甲酸(实施例473步骤5)，类似于实施例239制备标题化合物。得到31mg(30％)的白色固体。MS(ESI)：m/+z＝549.5[M+H]。

[3303] 实施例474

[3304] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-苯基-丙基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3305]

[3306] a)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3307] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与1-(3-苯基丙基)肼(CAS +
Reg.No.3381-02-0)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝502.1[M+H]。

[3308] b)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸

[3309] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为无色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝-486.2[M-H]。

[3310] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3311] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色半固+体。MS(ESI)：m/z＝552.2[M+H]。

[3312] 实施例475

[3313] 4-(2-{5-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-乙基)-吗啉-4- 甲酸盐

[3314]

[3315] a)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与
4-(2-肼基乙基)吗啉(CAS Reg.No.2154-24-7)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。
+
MS(ESI)：m/z＝497.3[M+H]。

[3316] b)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸

[3317] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为棕色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝+483.4[M+H]。

[3318] c)4-(2-{5-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-乙基)-吗啉-4- 甲酸盐

[3319] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在使用甲酸作为共洗脱剂用制备-型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝545.2[M-H]。

[3320] 实施例476

[3321] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3322]

[3323] a)(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸酯

[3324] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与5-(肼基甲基)-1-甲基-1H-咪唑(CAS Reg.No.887592-51-0)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：
+
m/z＝478.1[M+H]。

[3325] b)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸锂

[3326] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲
酸酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为棕色固体，将其不经进一步纯化地用于下-
一步骤。MS(ESI)：m/z＝462.1[M-H]。

[3327] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3328] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸锂与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题+
化合物，为橙色固体。MS(ESI)：m/z＝528.2[M+H]。

[3329] 实施例477

[3330] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3331]

[3332] a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3333] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与环己基肼盐酸盐(CAS +
Reg.No.24214-73-1)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝466.2[M+H]。

[3334] b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸

[3335] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化-合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝450.0[M-H]。

[3336] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3337] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：+
m/z＝516.3[M+H]。

[3338] 实施例478

[3339] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3340]

[3341] a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3342] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与(四氢吡喃-4-基肼盐酸盐(CAS Reg.No.194543-22-1)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝+
468.1[M+H]。

[3343] b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

[3344] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z+＝453.8[M+H]。

[3345] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3346] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色+
油状物。MS(ESI)：m/z＝518.2[M+H]。

[3347] 实施例479

[3348] (2S，4R)-4-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-(1-氰基环丙基)-1-[1-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-L-脯氨酰胺

[3349]

[3350] 向冰冷的(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(20mg，37.4umol；实施例465c)在二氯甲烷(0.4ml)中的溶液中加入MCPBA(5.45mg，77.9umol)。将混合物在环境温度搅拌20小时。加入另外的MCPBA(5.45mg，77.9umol)。将反应混合物在环境温度搅拌48h。加入MCPBA(5.45mg，77.9umol)并且将反应混合物在环境温度搅拌3天，倾倒入25ml亚硫酸钠水溶液中并且用二氯甲烷(2x 50ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3x 15ml)洗涤。
将合并的有机层用盐水(2 x 25ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在真空中除去溶剂，得到15mg的无色油状物。该粗制物用制备型薄层色谱(硅胶，二氯甲烷/MeOH)纯化，得到标+
题化合物(2mg，3.4umol；9％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝518.2[M+H]。

[3351] 实施例480

[3352] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3353]

[3354] 类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰
胺(实施例385b)与2，2，2，-三氟乙醇(CAS Reg.No.75-89-899)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝586.0[M+H]+。

[3355] 实施例481

[3356] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3357]

[3358] 类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例464d)与1-叔丁基哌嗪(CAS Reg.No.38216-72-7)反应，得到标题+
化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝658.4[M+H]。

[3359] 实施例482

[3360] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3361]

[3362] 类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例464d)与2，2，2，-三氟乙醇(CAS Reg.No.75-89-899)反应，在用制备型手性HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝616.1[M+H]+。

[3363] 实施例483

[3364] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3365]

[3366] a)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3367] 类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例464a)与2-苯乙基-肼硫酸盐(CAS Reg.No.56-51-4)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝+
506.1[M+H]。

[3368] b)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸

[3369] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色泡沫，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝+492.1[M+H]。

[3370] c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

[3371] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色+
泡沫。MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H]。

[3372] d)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3373] 类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺与
3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No.288315-03-7)在乙腈中于90℃反应48h，得到标+
题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝629.2[M+H]。

[3374] 实施例484

[3375] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3376]

[3377] 类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例484c)与2，2，2，-三氟乙醇(CAS Reg.No.75-89-899)反应，得到标题化合物，为无色+
油状物。MS(ESI)：m/z＝636.2[M+H]。

[3378] 实施例485

[3379] (2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3380]

[3381] 类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例484c)与1-叔丁基哌嗪(CAS Reg.No.38216-72-7)反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝678.3[M+H]+。

[3382] 实施例486

[3383] (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3384]

[3385] a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

[3386] 类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253a)与3，5-二氯-[1，2，4]噻二唑(CAS Reg.No.2254-88-8)在振荡反应器中于55℃反应48h，得到标题化合物，为红色油状物。MS(ESI)：m/z＝+422.0[M+H]。

[3387] b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸

[3388] 类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2- 氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝-406.0[M-H]。

[3389] c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3390] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CASReg.
No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/+
z＝472.0[M+H]。

[3391] 实施例487

[3392] (2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3393]

[3394] 类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例464d)与2，2，2，-三氟乙醇(CAS Reg.No.75-89-899)反应，在用制+
备型手性HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝616.1[M+H]。

[3395] 实施例488

[3396] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3397]

[3398] 类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例464d)与2-甲氧基乙醇(CAS Reg.No.109-86-4)反应，得到标题化+
合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝592.2[M+H]。

[3399] 实施例489

[3400] (2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3401]

[3402] 类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰
胺(实施例385b)与2-甲氧基乙醇(CAS Reg.No.109-86-4)反应，得到标题化合物，为无+
色油状物。MS(ESI)：m/z＝562.2[M+H]。

[3403] 实施例490

[3404] 2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3405]

[3406] 类似于实施例416中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例464d)与吡唑(CAS Reg.No.288-11-9)反应，得到标题化合物，为无+
色油状物。MS(ESI)：m/z＝584.2[M+H]。

[3407] 实施例491

[3408] (2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3409]

[3410] 类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰
胺(实施例385b)与吡唑(CAS Reg.No.288-11-9)反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS(ESI)：m/z＝554.3[M+H]+。

[3411] 实施例492

[3412] (2S，4R)-4-(2-氯 -4-氟 -苯磺酰基)-1-(5- 甲基 -2-苯乙基 -2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3413]

[3414] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸(实施例484b)与1-氨
基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题+
化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H]。

[3415] 实施例493

[3416] (2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[3417]

[3418] 类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸(实施例
464c)与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝536.1[M+H]+。

[3419] 实施例494

[3420] 组织蛋白酶的酶抑制测定

[3421] 通过观察由含荧光团的肽底物的分解造成的荧光强度的增加测量酶活性，所述荧光团的(光)发射在完整的肽中是被猝灭的。

[3422] 测定缓冲液：100mM磷酸钾pH 6.5，EDTA-Na 5mM，Triton X-1000.001％，DDT5mM.

[3423] 酶(均为1nM)：人和小鼠组织蛋白酶S，Cat K，Cat B，Cat L

[3424] 底物(20μM)：Z-Val-Val-Arg-AMC，Cat K除外，其使用Z-Leu-Arg-AMC(均来自Bachem)。

[3425] Z＝苄氧羰基。

[3426] AMC＝7-氨基-4-甲基-香豆素。

[3427] 最终体积：100μL。

[3428] 激发360nm，发射465nm。

[3429] 将酶加入到在96孔微滴定板中的物质稀释物中，并且用底物启动反应。测量荧光发射20分钟，期间，在没有抑制剂的情况下观察到线性升高。采用标准方法计算IC50。下表中，结果用μM表示。

[3430] 在上述测定中，根据本发明的化合物对组织蛋白酶S的IC50为0.00001至100μM，优选0.00001至50μM，更优选0.00001至20μM。

[3431] 在上述测定中，根据本发明的化合物对组织蛋白酶L的IC50为0.00001至200μM，优选0.00001至100μM，更优选0.00001至80μM。

[3432]

[3433]

[3434]

[3435]

[3436]

[3437]

[3438]

[3439]

[3440]

[3441] 实施例A

[3442] 式(I)化合物可以以本身已知的方式使用，作为活性成分用于制备具有以下组成的片剂：

[3443]

[3444] 实施例B

标题	发布/更新时间	阅读量
动脉瘤治疗线圈	2020-05-12	382
一种关节式动脉瘤夹	2020-05-16	231
主动脉瘤的标志物	2020-05-16	22
一种动脉瘤手术装置	2020-05-16	846
动脉瘤介入式热疗装置	2020-05-15	874
动脉瘤装置及递送系统	2020-05-15	654
用于动脉瘤的脉管支架	2020-05-16	329
动脉瘤装置及递送系统	2020-05-13	60
腹动脉瘤诊治相关基因	2020-05-14	799
动脉瘤装置及递送系统	2020-05-15	558

作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物

作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：