1.一种工程化细胞，其包含：
前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式；以及
嵌合受体和/或重组抗原受体。
2.一种工程化细胞，其包含：
编码前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的核酸；以及
编码嵌合受体和/或重组抗原受体的核酸。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式在所述
细胞的表面上表达。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式包含细
胞外部分和跨膜结构域。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式，任选地所述细胞外部分，能够由PSMA靶向分子或其部分识别。
6.根据权利要求5所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子或其部分：能够结合PSMA和/或其修饰形式，和/或
能够结合PSMA的活性位点和/或PSMA的修饰形式的活性位点，和/或能够被PSMA切割
和/或被PSMA的修饰形式切割；和/或
是PSMA和/或其修饰形式的拮抗剂、选择性拮抗剂、反向激动剂、选择性反向激动剂、激动剂、选择性激动剂、抑制剂和/或选择性抑制剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式包含N-
乙酰化α-连接的酸性二肽酶(NAALADase)结构域，和/或包含一个或多个活性位点残基和/或参与PSMA底物结合和/或PSMA催化活性的残基，其参考SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列中的位置任选地是在位置210、257、269、272、377、387、387、424、424、425、433、436、453、
517、518、519、552、553、534、535、536、552、553、628、666、689、699和/或700处的残基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式是人
PSMA或其修饰形式。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式是野生
型PSMA，任选地野生型人PSMA。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式包含
SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或其细胞外和/或跨膜结构域，或展现与SEQ ID NO:23或其细胞外和/或跨膜结构域至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、
93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的氨基酸序列。
11.根据权利要求1-8和10中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式是
经修饰的PSMA，所述经修饰的PSMA与野生型或未经修饰的PSMA相比包含一个或多个氨基酸修饰。
12.根据权利要求11所述的工程化细胞，其中所述野生型或未经修饰的PSMA是人PSMA，和/或包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或展现与其至少或至少约85％、86％、87％、
88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的氨基酸序列。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的工程化细胞，其中所述一个或多个氨基酸修
饰包含一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的工程化细胞，其中与所述野生型或未经修饰的
PSMA相比，所述经修饰的PSMA(i)展现出降低的内源性信号传导；(ii)展现出增加的细胞表面表达；和/或(iii)展现出降低的细胞内化。
15.根据权利要求1-8和10-14中任一项所述的工程化细胞，其中参考SEQ ID NO:23所
示的氨基酸序列中的位置，所述经修饰的PSMA包含与W2G对应的至少一个氨基酸取代或者不包含W2或者不包含在位置2处的任何残基。
16.根据权利要求15所述的工程化细胞，其中所述经修饰的PSMA包含SEQ ID NO:24所
示的氨基酸序列或其片段，或展现与SEQ ID NO:24或其片段至少或至少约85％、86％、
87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含所述至少一个氨基酸取代的氨基酸序列。
17.根据权利要求1-8和10-16中任一项所述的工程化细胞，其中与所述野生型或未经
修饰的PSMA相比，所述经修饰的PSMA包含所述细胞内部分中的一个或多个N末端氨基酸残基的缺失。
18.根据权利要求17所述的工程化细胞，其中与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述经修饰的PSMA包含至多2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个或18个N末端氨基酸残基的缺失。
19.根据权利要求1-8和10-18中任一项所述的工程化细胞，其中参考SEQ ID NO:23所
示的氨基酸序列中的位置，与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述经修饰的PSMA包含在从位置2、3、4或5的残基开始并且直至位置6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的N末端处的连续氨基酸序列的缺失。
20.根据权利要求1-8和10-19中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形
式包含SEQ ID NO:25或52所示的氨基酸序列或其片段，或展现与SEQ ID NO:25或52或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含一个或多个N末端氨基酸残基的缺失并且任选地含有甲硫氨酸起始密码子的氨基酸序列。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式由以
下编码：SEQ ID NO:26或53所示的核酸序列或其片段；或展现与SEQ ID NO:26或53或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或更高序列同一性并且任选地含有编码甲硫氨酸起始密码子的核酸的核酸序列。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式由被
修饰为无CpG和/或经密码子优化的核酸序列编码。
23.根据权利要求22所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式由以下编码：SEQ ID NO:27所示的核酸序列或其片段；或展现与SEQ ID NO:27或其片段至少或至少约85％、
86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且任选地含有编码甲硫氨酸起始密码子的核酸的核酸序列。
24.根据权利要求1-8和10-23中任一项所述的工程化细胞，其中：
所述经修饰的PSMA包含所述野生型或未经修饰的PSMA的跨膜结构域的全部或基本上
全部；或
所述经修饰的PSMA包含具有与所述野生型或未经修饰的PSMA的跨膜结构域相同或至
少相同数量的氨基酸的跨膜结构域。
25.根据权利要求5-24中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含
小分子、配体、抗体或其抗原结合片段、适体、肽或其缀合物。
26.根据权利要求5-25中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含
小分子。
27.根据权利要求26所述的工程化细胞，其中所述小分子选自2-(3-{1-羧基-5-[(6-
氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)、(氨基苯乙烯基)吡啶鎓(ASP)染料、2-(3-[1-羧基-5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基]-脲基)-戊二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲酰氨基)-戊基]-脲基]-戊二酸(DCIBzL或YC-7)、1-(3-羧基-4-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯基氨基)-9,16,24-三氧代-1-硫氧代-2,8,17,23,25-五氮杂二十八烷-7,22,26,28-四甲酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-氟-3-[羟基甲基]丁基)鸟嘌呤(FHBG)、Glu-脲-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-
617、2-(膦酰基甲基)戊二酸、2-PMPA、氟苯甲酰氨基磷酸酯、(2S,4S)-2-氟-4-(膦酰基甲基)戊二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-S-甲基-L-半胱氨酸(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-二羧基丙基)脲基]戊二酸(DUPA)、PSMAN、N'-双[2-羟基-5-(羧基乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-
1405和N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)、(S)-2-(4-碘苄基膦酰基甲基)-戊二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-羧基-丙基)-羟基-磷酰基甲基]-戊二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-氨基-3'-羧基-丙基)-羟基磷酰基]甲基}-戊二酸(EPE)和(2S)-2-{[(2-羧基-乙基)-羟基-磷酰基]甲基}-戊二酸(SPE)。
28.根据权利要求27所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含2-(3-{1-羧
基-5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)或N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)。
29.根据权利要求5-25中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含
抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段任选地具有与PSMA特异性地结合的结合位点。
30.根据权利要求29所述的工程化细胞，其中所述抗体或其抗原结合片段选自J591、
DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、
24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、及其抗原结合片段和衍生物，或包含CDR3、VH和/或VL，和/或竞争与PSMA结合或结合与任何前述相同的PSMA表位。
31.根据权利要求5-25中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含
适体或其缀合物。
32.根据权利要求31所述的工程化细胞，其中所述适体包含A9、A10、A10g、A10-3.2或SZT101或其缀合物。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的工程化细胞，其中所述嵌合受体和/或所述重组
抗原受体能够结合如下靶抗原，所述靶抗原与疾病、障碍或病症的细胞或组织相关，对疾病、障碍或病症的细胞或组织是特异的，和/或在疾病、障碍或病症的细胞或组织上表达。
34.根据权利要求33所述的工程化细胞，其中所述疾病、障碍或病症是感染性疾病或障碍、自身免疫性疾病、炎性疾病、或肿瘤或癌症。
35.根据权利要求33或权利要求34所述的工程化细胞，其中所述靶抗原是肿瘤抗原。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的工程化细胞，其中所述靶抗原选自αvβ6整合素(avb6整合素)、B细胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、碳酸酐酶9(CA9，也称为CAIX或G250)、癌症-睾丸抗原、癌症/睾丸抗原1B(CTAG，也称为NY-ESO-1和LAGE-2)、癌胚抗原(CEA)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CC基序趋化因子配体1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、硫酸软骨素蛋白聚糖4(CSPG4)、表皮生长因子蛋白(EGFR)、截短的表皮生长因子蛋白(tEGFR)、III型表皮生长因子受体突变(EGFR vIII)、上皮糖蛋白2(EPG-2)、上皮糖蛋白40(EPG-40)、肝配蛋白B2、肝配蛋白受体A2(EPHa2)、雌激素受体、Fc受体样蛋白5(FCRL5；也称为Fc受体同源物5或FCRH5)、胎儿乙酰胆碱受体(胎儿AchR)、叶酸结合蛋白(FBP)、叶酸受体α、神经节苷脂GD2、O-乙酰化GD2(OGD2)、神经节苷脂GD3、糖蛋白100(gp100)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC3)、G蛋白偶联受体5D(GPCR5D)、Her2/neu(受体酪氨酸激酶erb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二聚体、人高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、乙型肝炎表面抗原、人白细胞抗原A1(HLA-A1)、人白细胞抗原A2(HLA-A2)、IL-22受体α(IL-22Rα)、IL-13受体α2(IL-13Rα
2)、激酶插入结构域受体(kdr)、κ轻链、L1细胞粘附分子(L1-CAM)、L1-CAM的CE7表位、含有富亮氨酸重复序列的蛋白8家族成员A(LRRC8A)、路易斯Y、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、间皮素(MSLN)、c-Met、鼠类巨细胞病毒(CMV)、粘蛋白1(MUC1)、MUC16、自然杀伤细胞2族成员D(NKG2D)配体、黑色素A(MART-1)、神经细胞粘附分子(NCAM)、癌胚胎抗原、优先表达的黑色素瘤抗原(PRAME)、孕酮受体、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1
(ROR1)、存活蛋白、滋养层糖蛋白(TPBG，也称为5T4)、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)、酪氨酸酶相关蛋白1(TRP1，也称为TYRP1或gp75)、酪氨酸酶相关蛋白2(TRP2，也称为多巴色素互变异构酶、多巴色素δ异构酶或DCT)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、Wilms肿瘤1(WT-1)、病原体特异性或病原体表达的抗原、或与通用标签相关的抗原、和/或生物素化分子、和/或由HIV、HCV、HBV或其他病原体表达的分子。
37.根据权利要求33-36中任一项所述的工程化细胞，其中所述靶抗原选自ROR1、B细胞成熟抗原(BCMA)、碳酸酐酶9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受体酪氨酸激酶erbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、间皮素、CEA和乙型肝炎表面抗原、抗叶酸受体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖蛋白2(EPG-2)、上皮糖蛋白40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二聚体、EGFR vIII、叶酸结合蛋白(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎儿乙酰胆碱受体、GD2、GD3、G蛋白偶联受体5D(GPCR5D)、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、激酶插入结构域受体(kdr)、κ轻链、路易斯Y、L1细胞粘附分子(L1-CAM)、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、优先表达的黑色素瘤抗原(PRAME)、存活蛋白、TAG72、B7-H6、IL-13受体α2(IL-
13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1、MAGE A1、HLA-A2、NY-ESO-1、PSCA、叶酸受体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6整合素、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎儿AchR、NKG2D配体、CD44v6、双重抗原、癌症-睾丸抗原、间皮素、鼠CMV、粘蛋白1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、癌胚胎抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胚抗原(CEA)、Her2/neu、雌激素受体、孕酮受体、肝配蛋白B2、CD123、c-Met、GD-2、O-乙酰化GD2(OGD2)、CE7、Wilms肿瘤1(WT-1)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CCL-1、CD138、病原体特异性抗原和与通用标签相关的抗原。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原
受体是或包含功能性非TCR抗原受体或者TCR或其抗原结合片段。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原
受体是嵌合抗原受体(CAR)。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原
受体包含含有抗原结合结构域的细胞外结构域。
41.根据权利要求40所述的工程化细胞，其中所述抗原结合结构域是或包含抗体或其
抗体片段，所述抗体片段任选地是单链片段。
42.根据权利要求41所述的工程化细胞，其中所述片段包含通过柔性接头连接的抗体
可变区。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的工程化细胞，其中所述片段包含scFv。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原
受体还包含间隔子和/或铰链区。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原
受体包含细胞内信号传导区域。
46.根据权利要求45所述的工程化细胞，其中所述细胞内信号传导区域包含细胞内信
号传导结构域。
47.根据权利要求46所述的工程化细胞，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含初
级信号传导结构域、能够在T细胞中诱导初级激活信号的信号传导结构域、T细胞受体(TCR)组分的信号传导结构域、和/或包含基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)的信号传导结构域。
48.根据权利要求47所述的工程化细胞，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含CD3
链任选CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
49.根据权利要求45-48中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗
原受体还包含设置在所述细胞外结构域与所述细胞内信号传导区域之间的跨膜结构域。
50.根据权利要求45-49中任一项所述的工程化细胞，其中所述细胞内信号传导区域还
包含共刺激信号传导区域。
51.根据权利要求50所述的工程化细胞，其中所述共刺激信号传导区域包含T细胞共刺
激分子的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
52.根据权利要求50或权利要求51所述的工程化细胞，其中所述共刺激信号传导区域
包含CD28、4-1BB或ICOS的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
53.根据权利要求50-52中任一项所述的工程化细胞，其中所述共刺激信号传导区域位
于所述跨膜结构域与所述细胞内信号传导区域之间。
54.根据权利要求2-53中任一项所述的工程化细胞，其中编码所述PSMA或其修饰形式
的核酸和编码嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸被包含在由所述细胞包含的一个或多个多核苷酸内。
55.根据权利要求54所述的工程化细胞，其中所述一个或多个多核苷酸是一个多核苷
酸，并且编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至相同的启动子，并且任选地通过内部核糖体进入位点(IRES)或编码自切割肽或导致核糖体跳跃的肽的核酸分开，所述自切割肽或导致核糖体跳跃的肽任选地是T2A、P2A、E2A或F2A。
56.根据权利要求39-55中任一项所述的工程化细胞，其中编码所述PSMA或其修饰形式
的核酸和编码所述CAR的核酸被包含在由所述细胞包含的一个多核苷酸内，所述多核苷酸按5’至3’的顺序包含：
i)编码信号肽的核酸；
ii)编码所述CAR的核酸，所述CAR包含scFv；间隔子；跨膜结构域；包含共刺激信号传导区域、和CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分的细胞内区域；
iii)编码自切割肽或导致核糖体跳跃的肽的核酸序列，所述自切割肽或导致核糖体跳
跃的肽任选地是T2A、P2A、E2A或F2A；以及
iv)编码所述PSMA或其修饰形式的核酸，所述PSMA或其修饰形式任选地包含SEQ ID 
NO:52所示的氨基酸序列或其片段；或展现与SEQ ID NO:52或其片段至少或至少约85％、
86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含所述一个或多个N末端氨基酸残基的缺失的氨基酸序列。
57.根据权利要求55或56所述的工程化细胞，其中编码所述PSMA或其修饰形式的核酸
和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至两个不同的启动子。
58.根据权利要求55-57中任一项所述的工程化细胞，其中编码所述嵌合受体和/或所
述重组抗原受体的核酸存在于编码所述PSMA或其修饰形式的核酸的下游。
59.根据权利要求54-58中任一项所述的工程化细胞，其中所述一个或多个多核苷酸包
含两个不同的多核苷酸，编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至两个不同的启动子，和/或编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸存在于或被插入在所述细胞的基因组内的不同位置。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的工程化细胞，其中：
所述细胞是免疫细胞；
所述细胞是T细胞，任选地选自CD4+ T细胞及其亚型和CD8+ T细胞及其亚型；
所述细胞是NK细胞；和/或
所述细胞源自多潜能或多能细胞，其任选地是iPSC。
61.根据权利要求60所述的工程化细胞，其中：
所述细胞是如下T细胞，所述T细胞选自中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞、幼稚T细胞、干细胞中枢记忆T细胞、效应T细胞和调节性T细胞；和/或
所述细胞包含多种细胞，所述多种细胞包含至少50％的如下细胞的群体，所述细胞选
自：CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞、幼稚T细胞、干细胞中枢记忆T细胞、效应T细胞和调节性T细胞。
62.根据权利要求61所述的工程化细胞，其中所述细胞是调节性T细胞。
63.根据权利要求60-62中任一项所述的工程化细胞，其还包含重组FOXP3或其变体。
64.一种多核苷酸，其包含编码前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的第一核酸
和编码嵌合受体和/或重组抗原受体的第二核酸。
65.根据权利要求64所述的多核苷酸，其中编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码
所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至相同的启动子，并且任选地通过内部核糖体进入位点(IRES)或编码自切割肽或导致核糖体跳跃的肽的核酸分开，所述自切割肽或导致核糖体跳跃的肽任选地是T2A、P2A、E2A或F2A。
66.根据权利要求64所述的多核苷酸，其中编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码
所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至两个不同的启动子。
67.根据权利要求64-66中任一项所述的多核苷酸，其中编码所述嵌合受体和/或所述
重组抗原受体的核酸存在于编码所述PSMA或其修饰形式的核酸的下游。
68.多核苷酸组，其包含含有编码前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的核酸的
第一多核苷酸和含有编码嵌合受体和/或重组抗原受体的核酸的第二多核苷酸。
69.一种组合物，其包含根据权利要求68所述的多核苷酸组。
70.根据权利要求64-69中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中编码所
述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸各自独立地可操作地连接至启动子。
71.根据权利要求64-70中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编
码的PSMA或其修饰形式能够在细胞表面上表达。
72.根据权利要求64-71中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编
码的PSMA或其修饰形式包含细胞外部分和跨膜结构域。
73.根据权利要求64-72中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
PSMA或其修饰形式，任选地所述细胞外部分，能够由PSMA靶向分子或其部分识别。
74.根据权利要求73所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA靶向分子或其部分：
能够结合PSMA和/或其修饰形式，和/或
能够结合PSMA的活性位点和/或PSMA的修饰形式的活性位点，和/或
能够被PSMA切割和/或被PSMA的修饰形式切割；和/或
是PSMA和/或其修饰形式的拮抗剂、选择性拮抗剂、反向激动剂、选择性反向激动剂、激动剂、选择性激动剂、抑制剂和/或选择性抑制剂。
75.根据权利要求64-74中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编
码的PSMA或其修饰形式包含N-乙酰化α-连接的酸性二肽酶(NAALADase)结构域，和/或包含一个或多个活性位点残基和/或参与PSMA底物结合和/或PSMA催化活性的残基，其参考SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列中的位置任选地是在位置210、257、269、272、377、387、387、
424、424、425、433、436、453、517、518、519、552、553、534、535、536、552、553、628、666、689、
699和/或700处的残基。
76.根据权利要求64-75中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编
码的PSMA或其修饰形式是人PSMA或其修饰形式。
77.根据权利要求64-76中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编
码的PSMA或其修饰形式是野生型PSMA，任选地野生型人PSMA。
78.根据权利要求64-77中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编
码的PSMA或其修饰形式包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或其细胞外和/或跨膜结构域，或展现与SEQ ID NO:23或其细胞外和/或跨膜结构域至少或至少约85％、86％、87％、
88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的氨基酸序列。
79.根据权利要求64-76和78中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所
述编码的PSMA或其修饰形式是经修饰的PSMA，所述经修饰的PSMA与野生型或未经修饰的PSMA相比包含一个或多个氨基酸修饰。
80.根据权利要求79所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述野生型或未经修饰的PSMA是人PSMA，和/或包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列或展现与其至少或至少约
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的氨基酸序列。
81.根据权利要求79或权利要求80所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述一个或多个氨基酸修饰包含一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入。
82.根据权利要求79-81中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中与所述
野生型或未经修饰的PSMA相比，所述编码的经修饰的PSMA(i)展现出降低的内源性信号传导；(ii)展现出增加的细胞表面表达；和/或(iii)展现出降低的细胞内化。
83.根据权利要求64-76和78-82中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中参考SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列中的位置，所述编码的经修饰的PSMA包含与W2G对应的至少一个氨基酸取代或者不包含W2或者不包含在位置2处的任何残基。
84.根据权利要求83所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的经修饰的PSMA包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列或其片段，或展现与SEQ ID NO:24或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或更高序列同一性并且包含所述至少一个氨基酸取代的氨基酸序列。
85.根据权利要求64-76和78-84中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述编码的经修饰的PSMA包含所述细胞内部分中的一个或多个N末端氨基酸残基的缺失。
86.根据权利要求85所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述编码的经修饰的PSMA包含至多2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、
10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个或18个N末端氨基酸残基的缺失。
87.根据权利要求64-76和78-86中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中参考SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列中的位置，所述编码的经修饰的PSMA包含在从位置2、
3、4或5的残基开始并且直至位置6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的N末端处的连续氨基酸序列的缺失。
88.根据权利要求64-76和78-87中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的PSMA或其修饰形式包含SEQ ID NO:25或52所示的氨基酸序列或其片段；或展现与SEQ ID NO:25或52或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含一个或多个N末端氨基酸残基的缺失并且任选地含有甲硫氨酸起始密码子的氨基酸序列。
89.根据权利要求64-88中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
PSMA或其修饰形式由以下编码：SEQ ID NO:26或53所示的核酸序列或其片段，或展现与SEQ ID NO:26或53或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、
94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且任选地含有编码甲硫氨酸起始密码子的核酸的核酸序列。
90.根据权利要求64-89中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
PSMA或其修饰形式由被修饰为无CpG和/或经密码子优化的核酸序列编码。
91.根据权利要求90所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式由以下编码：SEQ ID NO:27所示的核酸序列或其片段，或展现与SEQ ID NO:27或其片段至少或至少约85％、
86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且任选地含有编码甲硫氨酸起始密码子的核酸的核酸序列。
92.根据权利要求64-76和78-91中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其
中：
所述编码的经修饰的PSMA包含所述野生型或未经修饰的PSMA的跨膜结构域的全部或
基本上全部；或
所述编码的经修饰的PSMA包含具有与所述野生型或未经修饰的PSMA的跨膜结构域相
同或至少相同数量的氨基酸的跨膜结构域。
93.根据权利要求73-91中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
PSMA靶向分子是或包含小分子、配体、抗体或其抗原结合片段、适体、肽或其缀合物。
94.根据权利要求73-93中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
PSMA靶向分子是或包含小分子。
95.根据权利要求94所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述小分子选自2-
(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-
1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)、(氨基苯乙烯基)吡啶鎓(ASP)染料、2-(3-[1-羧基-5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基]-脲基)-戊二酸(YC-VI-
11)、2-[3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲酰氨基)-戊基]-脲基]-戊二酸(DCIBzL或YC-7)、1-(3-羧基-4-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯基氨基)-9,16,24-三氧代-1-硫氧代-2,8,17,23,
25-五氮杂二十八烷-7,22,26,28-四甲酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC
(PSMA-HBED-CC)、9-(4-氟-3-[羟基甲基]丁基)鸟嘌呤(FHBG)、Glu-脲-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(膦酰基甲基)戊二酸、2-PMPA、氟苯甲酰氨基磷酸酯、(2S,
4S)-2-氟-4-(膦酰基甲基)戊二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-S-甲基-L-半胱氨酸(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-二羧基丙基)脲基]戊二酸(DUPA)、PSMAN、N'-双[2-羟基-5-(羧基乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸、MIP-1072、MIP-
1095、MIP-1404、MIP-1405和N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸
(ZJ43)、(S)-2-(4-碘苄基膦酰基甲基)-戊二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-羧基-丙基)-羟基-磷酰基甲基]-戊二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-氨基-3'-羧基-丙基)-羟基磷酰基]甲基}-戊二酸(EPE)和(2S)-2-{[(2-羧基-乙基)-羟基-磷酰基]甲基}-戊二酸(SPE)。
96.根据权利要求95所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA靶向分子是或包含2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)或N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)。
97.根据权利要求73-93中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
PSMA靶向分子是或包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段任选地具有与PSMA特异性地结合的结合位点。
98.根据权利要求97所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段选自J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、及其抗原结合片段和衍生物，或包含CDR3、VH和/或VL，和/或竞争与PSMA结合或结合与任何前述相同的PSMA表位。
99.根据权利要求73-93中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
PSMA靶向分子是或包含适体或其缀合物。
100.根据权利要求99所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述适体包含A9、
A10、A10g、A10-3.2或SZT101或其缀合物。
101.根据权利要求64-100中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体能够结合如下靶抗原，所述靶抗原与疾病、障碍或病症的细胞或组织相关，对疾病、障碍或病症的细胞或组织是特异的，和/或在疾病、障碍或病症的细胞或组织上表达。
102.根据权利要求101所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述疾病、障碍或病症是感染性疾病或障碍、自身免疫性疾病、炎性疾病、或肿瘤或癌症。
103.根据权利要求101或权利要求102所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所
述靶抗原是肿瘤抗原。
104.根据权利要求101-103中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述靶抗原选自αvβ6整合素(avb6整合素)、B细胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、碳酸酐酶9(CA9，也称为CAIX或G250)、癌症-睾丸抗原、癌症/睾丸抗原1B(CTAG，也称为NY-ESO-1和LAGE-2)、癌胚抗原(CEA)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CC基序趋化因子配体1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、硫酸软骨素蛋白聚糖4(CSPG4)、表皮生长因子蛋白(EGFR)、截短的表皮生长因子蛋白(tEGFR)、III型表皮生长因子受体突变(EGFRvIII)、上皮糖蛋白2(EPG-2)、上皮糖蛋白40(EPG-40)、肝配蛋白B2、肝配蛋白受体A2(EPHa2)、雌激素受体、Fc受体样蛋白5(FCRL5；也称为Fc受体同源物5或FCRH5)、胎儿乙酰胆碱受体(胎儿AchR)、叶酸结合蛋白(FBP)、叶酸受体α、神经节苷脂GD2、O-乙酰化GD2(OGD2)、神经节苷脂GD3、糖蛋白100(gp100)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC3)、G蛋白偶联受体5D(GPCR5D)、Her2/neu(受体酪氨酸激酶erb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二聚体、人高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、乙型肝炎表面抗原、人白细胞抗原A1(HLA-A1)、人白细胞抗原A2(HLA-A2)、IL-
22受体α(IL-22Rα)、IL-13受体α2(IL-13Rα2)、激酶插入结构域受体(kdr)、κ轻链、L1细胞粘附分子(L1-CAM)、L1-CAM的CE7表位、含有富亮氨酸重复序列的蛋白8家族成员A(LRRC8A)、路易斯Y、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、间皮素(MSLN)、c-Met、鼠类巨细胞病毒(CMV)、粘蛋白1(MUC1)、MUC16、自然杀伤细胞2族成员D(NKG2D)配体、黑色素A(MART-1)、神经细胞粘附分子(NCAM)、癌胚胎抗原、优先表达的黑色素瘤抗原(PRAME)、孕酮受体、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)、存活蛋白、滋养层糖蛋白(TPBG，也称为5T4)、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)、酪氨酸酶相关蛋白1(TRP1，也称为TYRP1或gp75)、酪氨酸酶相关蛋白2(TRP2，也称为多巴色素互变异构酶、多巴色素δ异构酶或DCT)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、Wilms肿瘤1(WT-1)、病原体特异性或病原体表达的抗原、或与通用标签相关的抗原、和/或生物素化分子、和/或由HIV、HCV、HBV或其他病原体表达的分子。
105.根据权利要求101-104中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述靶抗原选自ROR1、B细胞成熟抗原(BCMA)、碳酸酐酶9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受体酪氨酸激酶erbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、间皮素、CEA和乙型肝炎表面抗原、抗叶酸受体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖蛋白2(EPG-2)、上皮糖蛋白40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二聚体、EGFR vIII、叶酸结合蛋白(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎儿乙酰胆碱受体、GD2、GD3、G蛋白偶联受体5D(GPCR5D)、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-
13R-α2、激酶插入结构域受体(kdr)、κ轻链、路易斯Y、L1细胞粘附分子(L1-CAM)、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、优先表达的黑色素瘤抗原(PRAME)、存活蛋白、TAG72、B7-H6、IL-13受体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1、MAGE A1、HLA-A2、NY-ESO-1、PSCA、叶酸受体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6整合素、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎儿AchR、NKG2D配体、CD44v6、双重抗原、癌症-睾丸抗原、间皮素、鼠CMV、粘蛋白1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、癌胚胎抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胚抗原(CEA)、Her2/neu、雌激素受体、孕酮受体、肝配蛋白B2、CD123、c-Met、GD-2、O-乙酰化GD2(OGD2)、CE7、Wilms肿瘤1(WT-1)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CCL-1、CD138、病原体特异性抗原和与通用标签相关的抗原。
106.根据权利要求64-104中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体是或包含功能性非TCR抗原受体或者TCR或其抗原结合片段。
107.根据权利要求64-106中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体是嵌合抗原受体(CAR)。
108.根据权利要求64-107中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体包含含有抗原结合结构域的细胞外结构域。
109.根据权利要求108所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述抗原结合结构域是或包含抗体或其抗体片段，所述抗体片段任选地是单链片段。
110.根据权利要求109所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述片段包含通过柔性接头连接的抗体可变区。
111.根据权利要求109或权利要求110所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所
述片段包含scFv。
112.根据权利要求64-111中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体还包含间隔子和/或铰链区。
113.根据权利要求64-112中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述
编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体包含细胞内信号传导区域。
114.根据权利要求113所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述细胞内信号传导区域包含细胞内信号传导结构域。
115.根据权利要求114所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物细胞，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含初级信号传导结构域、能够在T细胞中诱导初级激活信号的信号传导结构域、T细胞受体(TCR)组分的信号传导结构域、和/或包含基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)的信号传导结构域。
116.根据权利要求115所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含CD3链任选CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
117.根据权利要求113-116中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体还包含设置在所述细胞外结构域与所述细胞内信号传导区域之间的跨膜结构域。
118.根据权利要求113-117中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述细胞内信号传导区域还包含共刺激信号传导区域。
119.根据权利要求118所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述共刺激信号传导区域包含T细胞共刺激分子的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
120.根据权利要求118或权利要求119所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所
述共刺激信号传导区域包含CD28、4-1BB或ICOS的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
121.根据权利要求118-120中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述共刺激信号传导区域位于所述跨膜结构域与所述细胞内信号传导区域之间。
122.根据权利要求107-121中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸按5'至3'的
顺序包含：
i)编码信号肽的核酸；
ii)编码所述CAR的核酸，所述CAR包含scFv；间隔子；跨膜结构域；包含共刺激信号传导区域、和CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分的细胞内区域；
iii)编码自切割肽或导致核糖体跳跃的肽的核酸序列，所述自切割肽或导致核糖体跳
跃的肽任选地是T2A、P2A、E2A或F2A；以及
iv)编码所述PSMA或其修饰形式的核酸，所述PSMA或其修饰形式任选地包含SEQ ID 
NO:52所示的氨基酸序列或其片段；或展现与SEQ ID NO:52或其片段至少或至少约85％、
86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含所述一个或多个N末端氨基酸残基的缺失的氨基酸序列。
123.一种载体，其包含根据权利要求66-67和70-122中任一项所述的多核苷酸。
124.根据权利要求123所述的载体，其是病毒载体。
125.根据权利要求123或权利要求124所述的载体，其是逆转录病毒载体。
126.根据权利要求123-125中任一项所述的载体，其是慢病毒载体或γ逆转录病毒载
体。
127.载体组，其包含第一载体和第二载体，其中所述第一载体包含根据权利要求66-
122中任一项所述的第一多核苷酸，并且所述第二载体包含根据权利要求66-122中任一项所述的第二多核苷酸。
128.一种组合物，其包含根据权利要求127所述的载体组。
129.一种生产工程化细胞的方法，所述方法包括将根据权利要求64-121中任一项所述
的多核苷酸、或组的多核苷酸或组合物中的多核苷酸、或者根据权利要求123-128中任一项所述的载体或组的载体或组合物中的载体引入细胞中。
130.一种工程化细胞，其通过根据权利要求129所述的方法产生。
131.一种工程化细胞，其包含根据权利要求64-122中任一项所述的多核苷酸、或组的
多核苷酸或组合物中的多核苷酸、或根据权利要求123-128中任一项所述的载体、或组的载体或组合物中的载体。
132.根据权利要求130和131所述的工程化细胞，其中：
所述细胞是免疫细胞；
所述细胞是T细胞，任选地选自CD4+ T细胞及其亚型和CD8+ T细胞及其亚型；
所述细胞是NK细胞；和/或
所述细胞源自多潜能或多能细胞，其任选地是iPSC。
133.一种组合物，其包含根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细胞。
134.根据权利要求133所述的组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
135.根据权利要求133或权利要求134所述的组合物，其还包含PSMA靶向分子。
136.一种治疗方法，其包括将根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细
胞或根据权利要求133-135中任一项所述的组合物给予至受试者。
137.根据权利要求136所述的方法，其还包括
向所述受试者给予PSMA靶向分子或包含PSMA靶向分子的组合物。
138.根据权利要求137所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含治疗剂，或还包含治疗剂。
139.一种治疗方法，所述方法包括向受试者给予：
(a)根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细胞或根据权利要求133-135
中任一项所述的组合物，以及
(b)是或包含或还包含治疗剂的PSMA靶向分子、或含有是或包含或还包含治疗剂的
PSMA靶向分子的组合物。
140.一种治疗方法，其包括向已经被给予根据权利要求1-63和130-132中任一项所述
的工程化细胞或根据权利要求133-135中任一项所述的组合物的受试者给予是或包含或还包含治疗剂的PSMA靶向分子、或含有是或包含或还包含治疗剂的PSMA靶向分子的组合物。
141.根据权利要求137-140中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子或包含所述
PSMA靶向分子的组合物的给予与所述工程化细胞或包含所述工程化细胞的组合物的给予同时或按任何顺序依次进行。
142.根据权利要求137-141中任一项所述的方法，其中任选地在相同或不同组合物中，所述PSMA靶向分子或包含所述PSMA靶向分子的组合物的给予与所述工程化细胞或包含所述工程化细胞的组合物的给予同时进行。
143.根据权利要求137-141中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子或包含所述
PSMA靶向分子的组合物的给予与所述工程化细胞或包含所述工程化细胞的组合物的给予按任何顺序依次进行。
144.根据权利要求137-143中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子或其部分：
能够结合PSMA和/或其修饰形式，和/或
能够结合PSMA的活性位点和/或PSMA的修饰形式的活性位点，和/或
能够被PSMA切割和/或被PSMA的修饰形式切割；和/或
是PSMA和/或其修饰形式的拮抗剂、选择性拮抗剂、反向激动剂、选择性反向激动剂、激动剂、选择性激动剂、抑制剂和/或选择性抑制剂。
145.根据权利要求136-144中任一项所述的方法，其中所述PSMA或其修饰形式在一种
或多种所述工程化细胞上表达。
146.根据权利要求136-145中任一项所述的方法，其中所述受试者患有疾病、障碍或病症，任选地癌症，肿瘤，自身免疫性疾病、障碍或病症，或感染性疾病。
147.根据权利要求137-146中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含小
分子、配体、抗体或其抗原结合片段、适体、肽或其缀合物。
148.根据权利要求137-147中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含小
分子。
149.根据权利要求148所述的方法，其中所述小分子选自2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡
啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)、(氨基苯乙烯基)吡啶鎓(ASP)染料、2-(3-[1-羧基-5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基]-脲基)-戊二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲酰氨基)-戊基]-脲基]-戊二酸(DCIBzL或YC-7)、1-(3-羧基-4-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯基氨基)-9,16,24-三氧代-1-硫氧代-2,8,17,23,25-五氮杂二十八烷-7,22,
26,28-四甲酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-氟-3-[羟基甲基]丁基)鸟嘌呤(FHBG)、Glu-脲-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(膦酰基甲基)戊二酸、2-PMPA、氟苯甲酰氨基磷酸酯、(2S,4S)-2-氟-4-(膦酰基甲基)戊二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-S-甲基-L-半胱氨酸(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-二羧基丙基)脲基]戊二酸(DUPA)、PSMAN、N'-双[2-羟基-
5-(羧基乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405和N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)、(S)-2-(4-碘苄基膦酰基甲基)-戊二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-羧基-丙基)-羟基-磷酰基甲基]-戊二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-氨基-3'-羧基-丙基)-羟基磷酰基]甲基}-戊二酸(EPE)和(2S)-2-{[(2-羧基-乙基)-羟基-磷酰基]甲基}-戊二酸(SPE)。
150.根据权利要求149所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含2-(3-{1-羧基-5-
[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)或N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)。
151.根据权利要求137-147中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含抗
体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段任选地具有与PSMA特异性地结合的结合位点。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自J591、DFO-
J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、
24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、及其抗原结合片段和衍生物，或包含CDR3、VH和/或VL，和/或竞争与PSMA结合或结合与任何前述相同的PSMA表位。
153.根据权利要求137-152中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含适
体或其缀合物，所述适体或其缀合物任选地是或包含A9、A10、A10g、A10-3.2或SZT101或其缀合物。
154.根据权利要求138-153中任一项所述的方法，其中所述治疗剂能够调节肿瘤微环
境(TME)或对肿瘤具有细胞毒性。
155.根据权利要求138-154中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是免疫调节剂、细胞毒性剂、抗癌剂或放射性治疗剂。
156.根据权利要求138-155中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含前
药，所述前药是或包含所述治疗剂或能够转化成或暴露所述治疗剂，和/或所述PSMA靶向分子在与所述PSMA或其修饰形式结合后能够被切割，其中切割产生包含所述治疗剂的至少一种切割产物。
157.根据权利要求156所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含米沙伽近(G-202
(8-O-(12-氨基十二烷酰)-8-O-去丁酰基毒胡萝卜素)-Asp-γ-Glu-γ-Glu-γ-
GluGluOH)。
158.根据权利要求138-155中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是抗体-药物
缀合物(ADC)。
159.根据权利要求138-158中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子还包含治疗
剂，并且所述治疗剂直接地或间接地任选地经由接头连接至所述PSMA靶向分子的能够与所述PSMA或其修饰形式结合的一部分。
160.根据权利要求159所述的方法，其中所述接头是肽或多肽或是化学接头。
161.根据权利要求159或权利要求160所述的方法，其中所述接头是可释放的接头或可
切割的接头。
162.根据权利要求159-161中任一项所述的方法，其中所述接头能够在所述PSMA或其
修饰形式被所述PSMA靶向分子结合后被切割，其中切割产生包含所述治疗剂的至少一种切割产物。
163.根据权利要求161或权利要求162所述的方法，其中所述可释放的接头或所述可切
割的接头在肿瘤微环境(TME)中存在的一种或多种条件或因子的存在下被释放或切割，其中切割产生包含所述治疗剂的至少一种切割产物。
164.根据权利要求163所述的方法，其中存在于肿瘤微环境(TME)中的所述一种或多种
条件或因子包含基质金属蛋白酶(MMP)、低氧条件或酸性条件。
165.根据权利要求138-164中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子诱导一种或
多种所述工程化细胞和/或由所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体特异性地识别的在所述受试者中存在的细胞或组织的杀伤或破坏。
166.根据权利要求138-165中任一项所述的方法，其中所述治疗剂包含细胞毒性剂。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述细胞毒性剂是或包含毒素。
168.根据权利要求167所述的方法，其中所述毒素是肽毒素、蓖麻毒素A链毒素、相思豆毒素A链、白喉毒素(DT)A链、假单胞菌外毒素、志贺毒素A链、白树毒素、苦瓜毒蛋白、美洲商陆抗病毒蛋白、皂草素、天花粉蛋白、气单胞菌溶素原或大麦毒素。
169.根据权利要求138-168中任一项所述的方法，其中所述治疗剂包含光敏剂，所述光敏剂任选地是或包含焦脱镁叶绿酸-a(Ppa)或YC-9。
170.根据权利要求138-169中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子的给予不会
或基本上不会诱导健康组织或健康细胞、不含所述工程化细胞和/或不表达所述抗原的细胞或组织的杀伤或破坏。
171.根据权利要求138-157和159-165中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是免疫调
节剂。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂或调节
剂或细胞因子。
173.根据权利要求172所述的方法，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂能够抑制或阻断免疫检查点分子的功能或涉及免疫检查点分子的信号传导途径。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述免疫检查点分子选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、腺苷受体或细胞外腺苷，任选地腺苷2A受体(A2AR)或腺苷2B受体(A2BR)、或涉及上述任何一种的腺苷或途径。
175.根据权利要求136-174中任一项所述的方法，所述方法还包括检测表达所述PSMA
或其修饰形式的细胞，和/或检测所述PSMA靶向分子与所述PSMA或其修饰形式的结合和/或所述PSMA靶向分子的存在。
176.根据权利要求175所述的方法，其中所述检测是在体内进行的和/或所述检测是经
由体内成像进行的。
177.一种检测工程化细胞的方法，所述方法包括：
(a)使根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细胞或者根据权利要求133
或权利要求134所述的组合物与PSMA靶向分子接触；并且
(b)检测所述PSMA靶向分子对或与所述PSMA或其修饰形式和/或所述工程化细胞的结
合和/或所述PSMA靶向分子的存在。
178.根据权利要求177所述的方法，其中所述接触包括向已经被给予过所述工程化细
胞的受试者给予所述PSMA靶向分子。
179.一种检测受试者中工程化细胞的存在或不存在的方法，所述方法包括：
(a)向受试者给予PSMA靶向分子，所述受试者先前已经被给予根据权利要求1-63和
130-132中任一项所述的工程化细胞或根据权利要求133-135中任一项所述的组合物，其中所述工程化细胞在受试者中表达嵌合受体和/或重组抗原受体和PSMA或其修饰形式；并且(b)检测所述受试者中所述PSMA靶向分子与所述PSMA或其修饰形式和/或与所述工程
化细胞的结合和/或所述PSMA靶向分子的存在。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述检测是经由体内成像进行的。
181.根据权利要求177-180中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子或其部分：
能够结合PSMA和/或其修饰形式，和/或
能够结合PSMA的活性位点和/或PSMA的修饰形式的活性位点，和/或
能够被PSMA切割和/或被PSMA的修饰形式切割；和/或
是PSMA和/或其修饰形式的拮抗剂、选择性拮抗剂、反向激动剂、选择性反向激动剂、激动剂、选择性激动剂、抑制剂和/或选择性抑制剂。
182.根据权利要求177-181中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含小
分子、配体、抗体或其抗原结合片段、适体、肽或其缀合物。
183.根据权利要求177-182中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含小
分子。
184.根据权利要求183所述的方法，其中所述小分子选自2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡
啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)、(氨基苯乙烯基)吡啶鎓(ASP)染料、2-(3-[1-羧基-5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基]-脲基)-戊二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲酰氨基)-戊基]-脲基]-戊二酸(DCIBzL或YC-7)、1-(3-羧基-4-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯基氨基)-9,16,24-三氧代-1-硫氧代-2,8,17,23,25-五氮杂二十八烷-7,22,
26,28-四甲酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-氟-3-[羟基甲基]丁基)鸟嘌呤(FHBG)、Glu-脲-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(膦酰基甲基)戊二酸、2-PMPA、氟苯甲酰氨基磷酸酯、(2S,4S)-2-氟-4-(膦酰基甲基)戊二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-S-甲基-L-半胱氨酸(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-二羧基丙基)脲基]戊二酸(DUPA)、PSMAN、N'-双[2-羟基-
5-(羧基乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405和N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)、(S)-2-(4-碘苄基膦酰基甲基)-戊二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-羧基-丙基)-羟基-磷酰基甲基]-戊二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-氨基-3'-羧基-丙基)-羟基磷酰基]甲基}-戊二酸(EPE)和(2S)-2-{[(2-羧基-乙基)-羟基-磷酰基]甲基}-戊二酸(SPE)。
185.根据权利要求184所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含2-(3-{1-羧基-5-
[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)或N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)。
186.根据权利要求177-182中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含抗
体或其抗原结合片段。
187.根据权利要求186所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自J591、DFO-
J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、164-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、
24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、及其抗原结合片段和衍生物，或包含CDR3、VH和/或VL，和/或竞争与PSMA结合或结合与任何前述相同的PSMA表位。
188.根据权利要求177-182中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含适
体或其缀合物。
189.根据权利要求188所述的方法，其中所述适体包含A9、A10、A10g、A10-3.2或SZT101或其缀合物。
190.根据权利要求156-189中任一项所述的方法，其中所述检测包括鉴定所述受试者
中的信号或来自所述受试者的样品的信号，其中：
所述PSMA靶向分子提供所述信号或诱导可检测的所述信号或能够与提供所述信号或
诱导可检测的所述信号的部分结合；和/或
所述PSMA靶向分子是或包含提供所述信号或诱导可检测的所述信号的部分。
191.根据权利要求190所述的方法，其中所述部分包含放射性同位素、生物发光化合
物、化学发光化合物、荧光化合物、发色化合物、量子点、纳米粒子、金属螯合物或酶。
192.根据权利要求190或权利要求191所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含成
像探针或检测试剂，所述成像探针或检测试剂任选地是放射性配体。
193.根据权利要求190-192中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含所
述部分，和/或所述PSMA靶向分子能够在结合所述PSMA或其修饰形式后被切割，其中切割产生包含所述部分的至少一种切割产物和/或是发荧光的和/或放射性的。
194.根据权利要求190-193中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子还包含提供
信号或诱导可检测的信号的部分，并且所述部分直接地或间接地任选地经由接头连接至所述PSMA靶向分子的能够与所述PSMA或其修饰形式结合的一部分。
195.根据权利要求194所述的方法，其中所述接头是可释放的接头或可切割的接头。
196.根据权利要求194或权利要求195所述的方法，其中所述接头能够在结合所述PSMA
或其修饰形式后被切割，其中切割产生包含所述部分的至少一种切割产物和/或是发荧光的和/或放射性的。
197.根据权利要求195或权利要求196所述的方法，其中所述可释放的接头或所述可切
割的接头在肿瘤微环境(TME)中存在的一种或多种条件或因子的存在下被释放或切割，其中切割产生包含所述部分的至少一种切割产物和/或是发荧光的和/或放射性的。
198.根据权利要求197所述的方法，其中存在于肿瘤微环境(TME)中的所述一种或多种
条件或因子包含基质金属蛋白酶(MMP)、低氧条件或酸性条件。
199.根据权利要求156和191-198中任一项所述的方法，其中所述放射性治疗剂、放射
性同位素、放射性配体或放射性切割产物包含11C、18F、64Cu、68Ga、68Ge、86Y、89Zr、90Y、99mTc、
111In、123I、125I、177Lu和/或213Bi。
200.根据权利要求199所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是2-(3-{1-羧基-5-[(6-
[18F]氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(18F-DCFPyL)或N-[N-[(S)-l,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-[18F]氟苄基-L-半胱氨酸(18F-DCFBC)。
201.根据权利要求177-200中任一项所述的方法，其中所述接触和/或所述检测是在体
内进行的和/或所述检测是经由体内成像进行的。
202.根据权利要求176和180-201中任一项所述的方法，其中所述体内成像选自磁共振
成像(MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、计算机断层扫描(CT)、计算机轴向断层扫描(CAT)、电子束计算机断层扫描(EBCT)、高分辨率计算机断层扫描(HRCT)、内摆线断层扫描、正电子发射断层扫描(PET)、闪烁扫描、γ照相机、β+检测器、γ检测器、荧光成像、低光成像、X射线、生物发光成像和近红外(NIR)光学断层扫描。
203.根据权利要求176和180-202中任一项所述的方法，其中所述体内成像是正电子发
射断层扫描(PET)，任选地与计算机断层扫描(CT)偶联。
204.根据权利要求175和177-203中任一项所述的方法，其中所述方法能够检测低至或
少至、或低至或少至大约4,000个、5,000个、6,000个、7,000个、8,000个、9,000个或10,000个细胞，或在指定体积中存在的低至或少至大约4,000个、5,000个、6,000个、7,000个、8,
000个、9,000个或10,000个细胞。
205.根据权利要求204所述的方法，其中所述指定体积是液体的、样品的和/或器官或
组织的体积和/或在或在约10μL与约100μL之间。
206.根据权利要求177-200中任一项所述的方法，其中所述接触和/或所述检测在体外
或离体进行。
207.根据权利要求177-200和206中任一项所述的方法，其中所述接触和/或所述检测
包含免疫组织化学(IHC)、免疫细胞化学或流式细胞术。
208.根据权利要求177-200、206和207中任一项所述的方法，其中所述方法能够检测低至或少至、或低至或少至大约2,000个、3,000个、4,000个、5,000个、6,000个、7,000个、8,
000个、9,000个或10,000个细胞，或在指定体积中存在的低至或少至大约2,000个、3,000个、4,000个、5,000个、6,000个、7,000个、8,000个、9,000个或10,000个细胞。
209.根据权利要求208所述的方法，其中所述指定体积是液体的、样品的和/或器官或
组织的体积和/或在或在约10μL与约100μL之间。
210.根据权利要求190-209中任一项所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者中
所给予的工程化细胞的数量或浓度。
211.根据权利要求210所述的方法，其中确定包括将所述信号与标准曲线进行比较。
212.根据权利要求211所述的方法，其中所述标准曲线是通过从含有限定数量的表达
所述PSMA或其修饰形式的细胞的多个对照样品中检测所述信号而产生的，所述多个对照样品已经与所述PSMA靶向分子接触。
213.根据权利要求176和180-185、192、199-205和210-212中任一项所述的方法，其中所述体内成像是正电子发射断层扫描(PET)，任选地与计算机断层扫描(CT)偶联，并且所述PSMA靶向分子是2-(3-{1-羧基-5-[(6-[18F]氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(18F-DCFPyL)。
214.一种选择、分离或分开表达PSMA或其修饰形式的细胞的方法，所述方法包括：
(a)使包含根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细胞的多种细胞与
PSMA靶向分子接触；并且
(b)选择、分离或分开由所述PSMA靶向分子识别或结合的细胞。
215.一种选择、分离或分开表达PSMA或其修饰形式的细胞的方法，所述方法包括从包
含根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细胞的多种细胞中选择、分离或分开由PSMA靶向分子识别或结合的细胞，所述多种细胞已经与所述PSMA靶向分子接触。
216.根据权利要求214或权利要求215所述的方法，其中所述PSMA靶向分子或其部分：
能够结合PSMA和/或其修饰形式，和/或
能够结合PSMA的活性位点和/或PSMA的修饰形式的活性位点，和/或
能够被PSMA切割和/或被PSMA的修饰形式切割；和/或
是PSMA和/或其修饰形式的拮抗剂、选择性拮抗剂、反向激动剂、选择性反向激动剂、激动剂、选择性激动剂、抑制剂和/或选择性抑制剂。
217.根据权利要求214-216中任一项所述的方法，其中所述多种细胞包含工程化细胞，所述工程化细胞包含根据权利要求58-110中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物或者根据权利要求111-116中任一项所述的载体、载体组或组合物。
218.根据权利要求214-218中任一项所述的方法，其中包含所述工程化细胞的所述多
种细胞包含来自受试者的外周血白细胞，所述受试者已经被给予根据权利要求1-63和130-
132中任一项所述的工程化细胞或根据权利要求133-135中任一项所述的组合物。
219.根据权利要求214-218中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含小
分子、配体、抗体或其抗原结合片段、适体、肽或其缀合物。
220.根据权利要求214-219中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含小
分子。
221.根据权利要求220所述的方法，其中所述小分子选自2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡
啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)、(氨基苯乙烯基)吡啶鎓(ASP)染料、2-(3-[1-羧基-5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基]-脲基)-戊二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲酰氨基)-戊基]-脲基]-戊二酸(DCIBzL或YC-7)、1-(3-羧基-4-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯基氨基)-9,16,24-三氧代-1-硫氧代-2,8,17,23,25-五氮杂二十八烷-7,22,
26,28-四甲酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-氟-3-[羟基甲基]丁基)鸟嘌呤(FHBG)、Glu-脲-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(膦酰基甲基)戊二酸、2-PMPA、氟苯甲酰氨基磷酸酯、(2S,4S)-2-氟-4-(膦酰基甲基)戊二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-S-甲基-L-半胱氨酸(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-二羧基丙基)脲基]戊二酸(DUPA)、PSMAN、N'-双[2-羟基-
5-(羧基乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405和N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)、(S)-2-(4-碘苄基膦酰基甲基)-戊二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-羧基-丙基)-羟基-磷酰基甲基]-戊二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-氨基-3'-羧基-丙基)-羟基磷酰基]甲基}-戊二酸(EPE)和(2S)-2-{[(2-羧基-乙基)-羟基-磷酰基]甲基}-戊二酸(SPE)。
222.根据权利要求221所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含2-(3-{1-羧基-5-
[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)或N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)。
223.根据权利要求214-219中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含抗
体或其抗原结合片段。
224.根据权利要求223所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自J591、DFO-
J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、196-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、
24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、及其抗原结合片段和衍生物，或包含CDR3、VH和/或VL，和/或竞争与PSMA结合或结合与任何前述相同的PSMA表位。
225.根据权利要求214-219中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子是或包含适
体或其缀合物。
226.根据权利要求225所述的方法，其中所述适体包含A9、A10、A10g、A10-3.2或SZT101或其缀合物。
227.根据权利要求224-226中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向分子被包含在基
质中或被固定在固体支持物上。
228.根据权利要求227所述的方法，其中所述固体支持物包含磁性粒子。
229.一种试剂盒，其包含：
(a)包含治疗有效量的根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细胞的组
合物；以及
(b)包含PSMA靶向分子的组合物。
230.根据权利要求229所述的试剂盒，其中所述检测包括鉴定所述受试者中的信号或
来自所述受试者的样品的信号，其中：
所述PSMA靶向分子提供所述信号或诱导可检测的所述信号或能够与提供所述信号或
诱导可检测的所述信号的部分结合；和/或
所述PSMA靶向分子是或包含提供所述信号或诱导可检测的所述信号的部分。
231.根据权利要求229或权利要求230所述的试剂盒，其还包含用于向治疗疾病或病症
的受试者以组合疗法给予所述工程化细胞和所述PSMA靶向分子以治疗所述疾病或病症的说明书。
232.根据权利要求229或权利要求230所述的试剂盒，其还包含用于向接受或已经被给
予所述工程化细胞的受试者给予所述PSMA靶向分子以检测所述工程化细胞的说明书。
233.一种试剂盒，其包含：
(a)包含治疗有效量的根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细胞的组
合物；以及
(b)用于向接受或已经被给予过所述工程化细胞的受试者给予PSMA靶向分子以检测所
述工程化细胞的说明书。
234.一种试剂盒，其包含：
(a)包含PSMA靶向分子的组合物；以及
(b)用于向接受或已经被给予过治疗有效量的根据权利要求1-63和130-132中任一项
所述的工程化细胞的受试者给予所述PSMA靶向分子以检测所述工程化细胞的说明书。
235.根据权利要求232-234中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书还指定了确定所
述受试者中所给予的工程化细胞的数量或浓度。
236.根据权利要求235所述的试剂盒，其中所述说明书还指定了确定包括将所述信号
与标准曲线进行比较。
237.根据权利要求232-236中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书指定检测经由正
电子发射断层扫描(PET)、任选地与计算机断层扫描(CT)偶联进行，并且所述PSMA靶向分子是2-(3-{1-羧基-5-[(6-[18F]氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(18F-
DCFPyL)。
238.一种试剂盒，其包含：
(a)包含治疗有效量的根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细胞的组
合物；以及
(b)用于向治疗疾病或病症的受试者以与PSMA靶向分子的组合疗法给予所述工程化细
胞的说明书，所述PSMA靶向分子是或包含或还包含用于治疗所述疾病或病症的治疗剂。
239.根据权利要求238所述的试剂盒，其中所述PSMA靶向分子或所述治疗剂能够调节
肿瘤微环境(TME)或对肿瘤具有细胞毒性。
240.根据权利要求230、238和239中任一项所述的试剂盒，其中所述治疗剂是免疫调节剂、细胞毒性剂、抗癌剂或放射性治疗剂。
241.一种试剂盒，其包含：
(a)包含PSMA靶向分子的组合物；以及
(b)用于向治疗疾病或病症的受试者以与治疗有效量的根据权利要求1-63和130-132
中任一项所述的工程化细胞的组合疗法给予所述PSMA靶向分子以治疗所述疾病或病症的说明书。
242.根据权利要求229-241中任一项所述的试剂盒，其中所述PSMA靶向分子是或包含
小分子、配体、抗体或其抗原结合片段、适体、肽或其缀合物。
243.根据权利要求229-242中任一项所述的试剂盒，其中所述PSMA靶向分子是或包含
小分子。
244.根据权利要求243所述的试剂盒，其中所述小分子选自2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-
吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)、(氨基苯乙烯基)吡啶鎓(ASP)染料、2-(3-[1-羧基-
5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基]-脲基)-戊二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲酰氨基)-戊基]-脲基]-戊二酸(DCIBzL或YC-7)、1-(3-羧基-4-(3-羟基-6-氧代-
6H-呫吨-9-基)苯基氨基)-9,16,24-三氧代-1-硫氧代-2,8,17,23,25-五氮杂二十八烷-7,
22,26,28-四甲酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-氟-3-[羟基甲基]丁基)鸟嘌呤(FHBG)、Glu-脲-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(膦酰基甲基)戊二酸、2-PMPA、氟苯甲酰氨基磷酸酯、(2S,4S)-2-氟-4-(膦酰基甲基)戊二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-S-甲基-L-半胱氨酸(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-二羧基丙基)脲基]戊二酸(DUPA)、PSMAN、N'-双[2-羟基-
5-(羧基乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405和N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)、(S)-2-(4-碘苄基膦酰基甲基)-戊二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-羧基-丙基)-羟基-磷酰基甲基]-戊二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-氨基-3'-羧基-丙基)-羟基磷酰基]甲基}-戊二酸(EPE)和(2S)-2-{[(2-羧基-乙基)-羟基-磷酰基]甲基}-戊二酸(SPE)。
245.根据权利要求244所述的试剂盒，其中所述PSMA靶向分子是或包含2-(3-{1-羧基-
5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)或N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)。
246.根据权利要求229-242中任一项所述的试剂盒，其中所述PSMA靶向分子是或包含
抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段任选地具有与PSMA特异性地结合的结合位点。
247.根据权利要求246所述的试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段选自J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、
24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、及其抗原结合片段和衍生物，或包含CDR3、VH和/或VL，和/或竞争与PSMA结合或结合与任何前述相同的PSMA表位。
248.根据权利要求229-242中任一项所述的试剂盒，其中所述PSMA靶向分子是或包含
适体或其缀合物。
249.根据权利要求248所述的试剂盒，其中所述适体包含A9、A10、A10g、A10-3.2或
SZT101或其缀合物。
250.一种PSMA靶向分子，其包含能够与PSMA或其修饰形式结合的部分，其中所述PSMA
靶向分子是或还包含免疫调节剂。
251.根据权利要求250所述的PSMA靶向分子，其中所述免疫调节剂能够调节、任选地增加免疫细胞的活性或免疫应答和/或能够调节肿瘤微环境(TME)。
252.根据权利要求250或251所述的PSMA靶向分子，其中所述PSMA靶向分子是或包含前
药，所述前药是或包含所述免疫调节剂或能够转化成或暴露所述免疫调节剂，和/或所述PSMA靶向分子在与所述PSMA或其修饰形式结合后能够被切割，其中切割产生包含所述免疫调节剂的至少一种切割产物。
253.根据权利要求250-252中任一项所述的PSMA靶向分子，其中所述免疫调节剂直接
地或间接地任选地经由接头连接至所述PSMA靶向分子的能够与所述PSMA或其修饰形式结合的一部分。
254.根据权利要求253所述的PSMA靶向分子，其中所述接头是肽或多肽或是化学接头。
255.根据权利要求253或254所述的PSMA靶向分子，其中所述接头是可释放的接头或可
切割的接头。
256.根据权利要求253-255中任一项所述的PSMA靶向分子，其中所述接头能够在所述
PSMA或其修饰形式被所述结合分子结合后被切割，其中切割产生包含所述免疫调节剂的至少一种切割产物。
257.根据权利要求255或256所述的PSMA靶向分子，其中所述可释放的接头或所述可切
割的接头在肿瘤微环境(TME)中存在的一种或多种条件或因子的存在下被释放或切割，其中切割产生包含所述免疫调节剂的至少一种切割产物。
258.根据权利要求257所述的PSMA靶向分子，其中存在于肿瘤微环境(TME)中的所述一
种或多种条件或因子包含基质金属蛋白酶(MMP)、低氧条件或酸性条件。
259.根据权利要求250-258中任一项所述的PSMA靶向分子，其中所述免疫调节剂是免
疫检查点抑制剂或调节剂或细胞因子。
260.根据权利要求250-259中任一项所述的PSMA靶向分子，其中所述免疫调节剂是免
疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂能够抑制或阻断免疫检查点分子的功能或涉及免疫检查点分子的信号传导途径。
261.根据权利要求260所述的PSMA靶向分子，其中所述免疫检查点分子选自PD-1、PD-
L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、腺苷受体或细胞外腺苷，任选地腺苷2A受体(A2AR)或腺苷2B受体(A2BR)、或涉及上述任何一种的腺苷或途径。
262.一种PSMA靶向分子，其包含能够与PSMA或其修饰形式结合的部分，其中所述PSMA
靶向分子是或还包含能够调节肿瘤微环境(TME)的治疗剂，其中所述治疗剂通过对所述TME中存在的一种或多种条件或因子有响应的可释放或可切割的接头连接至所述PSMA靶向分子的所述部分。
263.根据权利要求262所述的PSMA靶向分子，其中存在于肿瘤微环境(TME)中的所述一
种或多种条件或因子包含基质金属蛋白酶(MMP)、低氧条件或酸性条件。
264.根据权利要求262或263所述的PSMA靶向分子，其中所述治疗剂是免疫调节剂、细
胞毒性剂、抗癌剂或放射性治疗剂。
265.根据权利要求250-264中任一项所述的PSMA靶向分子，其是抗体-药物缀合物
(ADC)。
266.根据权利要求250-265中任一项所述的PSMA靶向分子，其中所述PSMA靶向分子或
其部分：
能够结合PSMA和/或其修饰形式，和/或
能够结合PSMA的活性位点和/或PSMA的修饰形式的活性位点，和/或
能够被PSMA切割和/或被PSMA的修饰形式切割；和/或
是PSMA和/或其修饰形式的拮抗剂、选择性拮抗剂、反向激动剂、选择性反向激动剂、激动剂、选择性激动剂、抑制剂和/或选择性抑制剂。
267.根据权利要求250-264和266中任一项所述的PSMA靶向分子，其中所述PSMA靶向分
子是或包含小分子、配体、抗体或其抗原结合片段、适体、肽或其缀合物。
268.根据权利要求250-264、266和267中任一项所述的PSMA靶向分子，其中所述PSMA靶向分子是或包含小分子并且所述小分子选自2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)、(氨基苯乙烯基)吡啶鎓(ASP)染料、2-(3-[1-羧基-5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基]-脲基)-戊二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲酰氨基)-戊基]-脲基]-戊二酸(DCIBzL或YC-7)、1-(3-羧基-4-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯基氨基)-9,16,24-三氧代-1-硫氧代-2,8,17,23,25-五氮杂二十八烷-7,22,26,28-四甲酸(YC-
36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-氟-3-[羟基甲基]丁基)鸟嘌呤(FHBG)、Glu-脲-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(膦酰基甲基)戊二酸、
2-PMPA、氟苯甲酰氨基磷酸酯、(2S,4S)-2-氟-4-(膦酰基甲基)戊二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-S-甲基-L-半胱氨酸(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-二羧基丙基)脲基]戊二酸(DUPA)、PSMAN、N'-双[2-羟基-5-(羧基乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405和N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)、(S)-2-(4-碘苄基膦酰基甲基)-戊二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-羧基-丙基)-羟基-磷酰基甲基]-戊二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-氨基-3'-羧基-丙基)-羟基磷酰基]甲基}-戊二酸(EPE)和(2S)-2-{[(2-羧基-乙基)-羟基-磷酰基]甲基}-戊二酸(SPE)。
269.根据权利要求268所述的PSMA靶向分子，其中所述PSMA靶向分子是或包含2-(3-
{1-羧基-5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)或N-[N-[(S)-1,
3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)。
270.根据权利要求250-267中任一项所述的PSMA靶向分子，其中所述PSMA靶向分子是
或包含抗体或其抗原结合片段。
271.根据权利要求270所述的PSMA靶向分子，其中所述抗体或其抗原结合片段选自
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、
2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、及其抗原结合片段和衍生物，或包含CDR3、VH和/或VL，和/或竞争与PSMA结合或结合与任何前述相同的PSMA表位。
272.根据权利要求250-264、266和267中任一项所述的PSMA靶向分子，其中所述PSMA靶向分子是或包含适体或其缀合物。
273.根据权利要求272所述的PSMA靶向分子，其中所述适体包含A9、A10、A10g、A10-3.2或SZT101或其缀合物。
274.一种治疗方法，其包括向受试者给予根据权利要求250-273中任一项所述的PSMA
靶向分子。
275.一种制品，其包含根据权利要求1-63和130-132中任一项所述的工程化细胞、根据权利要求133-135中任一项所述的组合物、根据权利要求64-122中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物或者根据权利要求123-128中任一项所述的载体、载体组或组合物、根据权利要求229-249中任一项所述的试剂盒、或根据权利要求250-273中任一项所述的PSMA靶向分子。