发明领域

本发明涉及一系列取代的吡啶酮类化合物。更具体地说，本发明涉及 一系列2，3，5-取代的吡啶酮衍生物。本发明还涉及制备这些化合物的方法。 本发明的化合物是多聚(腺苷5’-二磷酸核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，因此 可用作药物，尤其是可用于治疗和/或预防各种疾病，包括与中枢神经系统 和心血管病相关的疾病。

现有技术的描述

多聚(腺苷5’-二磷酸核糖)聚合酶[多聚(ADP-核糖)聚合酶，PARP，EC 2.4.2.30]亦称为多聚(ADP核糖)合成酶(PARS)，是真核细胞的与染色质结合 的核酶，大约以2×105个分子/细胞核的密度存在。多细胞生物体中PARP高 度的进化保守性可被视为多聚(ADP-核糖)基化的生理学重要性的启示。 PARP被DNA链断裂活化后，将ADP-核糖单元从NAD+转移到包括组蛋白 和PARP本身在内的核蛋白上。该反应产生多聚(ADP)核糖和烟酰胺，后者 是PARP的负反馈抑制剂。NAD+在此过程中的作用不同于它在其它酶促过 程中作为氧化还原辅因子的作用。如此形成的多聚(ADP-核糖)一般含有200 个含有线性和分支连接的核糖单位，大约每25个ADP-核糖单位含有一个分 支。通过α-(1”-2’)核糖基-糖苷键实现连接。由于ADP-核糖聚合体带有负电 荷，多聚(ADP-核糖基化)蛋白失去了对DNA的亲和力，并因此而失活。多 聚(ADP-核糖)基化是一种即刻的、共价的、但又是瞬时的翻译后修饰。多 聚(ADP-核糖)处于能动状态，它在快速合成后随即发生多聚(ADP)糖苷水 解酶(PARG)催化的降解。因此，PARP和其它经修饰的蛋白又回到其原始 的状态。关于PARP的综述，可参阅：Liadet.L.，“多聚(腺苷5’-二磷酸)核 糖聚合酶的活化-危重疾病代谢功能紊乱的病因之一”，Current Opinions Clin.Nutrition Metabolic Care， 5，175-184(2002)；Burkle，A.，“多聚(ADP- 核糖)基化的生理学和病理生理学”，BioEssays， 23，795-806(2001)； Hageman，G.J.和Stierum，R.H.，“烟酸、多聚(ADP-核糖)聚合酶-1和基因 组稳定性”，Mutation Res.， 475，45-56(2001)；Smith，S.，“PARP的世界”， Trends Biochem Sci.， 26，174-179(2001)；Tong，W.-M.等人，“多聚(ADP- 核糖)聚合酶：保护基因组和抑制肿瘤生成的守护天使”，Biochim.Biophys. Acta， 1552，27-37(2001)。

在脑缺血过程中，钙内流进入神经元引起氧化氮合酶的活化，导致氧 化氮及随后的反应活性的过氧亚硝酸根离子的产生。过氧亚硝酸根离子造 成对DNA的严重损伤并导致PARP的失控性活化。细胞NAD和ATP被迅速 耗尽，于是细胞因失去细胞能量的来源而发生坏死性死亡。类似地，在心 肌缺血和炎症过程中，DNA也被过氧亚硝酸根离子损伤。

若干项关于PARP-/-动物和各种抑制剂的研究证实了PARP在一系列 疾病模型的病理生理学方面的作用。例如，在中风模型中，PARP缺陷型 动物的梗塞面积与PARP+/+对照动物相比要低80％。例如参阅Eliasson， M.J.L.等人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶基因破坏使小鼠产生对脑缺血的抵抗 能力”，Nature Med.， 3，1089(1997)。此外，使用多种PARP抑制剂(如3-氨 基苯甲酰胺、GPI 6150、PJ-34和烟酰胺)进行的多项研究表明，中风后治 疗的模型因中风引起的梗塞体积和行为缺陷均有所减少。参见Takahashi， K.等人，“用多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂进行后处理可减轻局灶性缺血所 造成的大脑损伤”，Brain Res.， 829，46，(1999)；Mokudai，T.等人，“用烟酰 胺(维生素B3)进行延迟性治疗可改善Wistar大鼠短暂性局灶性缺血后的神 经学结果并减小梗塞体积”，Stroke， 31，1679(2000)；Abdelkarim，G.E.等人， “PJ34，一种新型有效的多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，对中风体 外模型和体内模型的保护作用”，Int.J.Mol.Med.， 7，255(2000)；Ding，Y. 等人，“采用行为评估法研究多聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制对于大脑中动脉 阻塞大鼠的长期神经保护作用”，Brain Res.， 915，210(2001)。

通过采用抑制剂或剔除实验而确定了PARP所起作用的其它疾病模型 是链佐星诱导的糖尿病(可参阅Mabley，J.G.等人，“利用基因破环或5-碘-6- 氨基-1，2-苯并吡喃酮的抑制作用来抑制多聚(ADP-核糖)合成酶可防止小鼠 罹患多次低剂量链佐星诱导的糖尿病”，Br.J.Pharmacol.， 133，909-919 (2001)；Gale，E.A.等人，“IDDM中β-细胞破坏的分子机理：烟酰胺的作用”， Horm.Res.， 45，39-43(1996)；以及Heller，B.等人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶 基因的失活影响胰岛细胞中氧自由基和氧化氮的毒性”，J.Biol.Chem.， 270， 11176-11180(1995)。

PARP还与糖尿病性心肌病有关，参阅Pacher，P.等人，“多聚(ADP-核 糖)聚合酶的活化在糖尿病的心肌和内皮功能紊乱发展过程中的作用”， Diabetes， 51，514-521(2002)；PARP还与头部外伤有关，参阅LaPlaca，M.C. 等人，“对多聚(ADP-核糖)聚合酶的药理学抑制在大鼠创伤性脑损伤后具有 神经保护作用”，J.Neurotrauma， 18，369-376(2001)。还可参阅Verma，A.， “创伤性脑损伤神经保护的机会”，J.Head Trauma Rehabil.， 15，1149-1161 (2000)。

此外，涉及PARP的疾病还包括心肌缺血，一般可参阅Pieper，A.A.等 人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶-1基因破环可减少心肌缺血后的损伤”，Mol. Med.， 6，271-282(2000)。还可参阅Grupp，I.L等人，“在缺乏多聚(ADP-核糖) 合成酶的情况下对离体工作心脏缺氧再氧合的保护作用”，J.Mol.Cell. Cardio.， 31，297-303(1999)。

其它的疾病包括实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)，可参阅，例如Scott，G.S. 等人，“多聚(ADP-核糖)合成酶的活化在实验性过敏性脑脊髓炎发展过程中 的作用”，J.Neuroimmunology， 117，78-86(2001)。

还有报道称，可通过将PARP抑制剂与化疗剂或放射疗法相结合对癌 症进行有效的治疗，参见，如Martin，N.M.，“DNA修复抑制和癌症治疗”，J. Photochem.Photobiol.B， 63，162-170(2001)。最后，与衰老相关的疾病也 涉及PARP，参见Von Zglinicki，T.等人，“紧张、DNA损伤和衰老——一项 综合研究”，Exp.Geront.， 36，1049-1062(2001)。还可参阅Rosenthal，D.S. 等人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶与衰老”，“衰老过程中DNA损伤和修复的作 用”，Gilchrist，B.A.和Bohr，V.A.，编辑，Elsevier Science B.V.(2001)，第 113-133页。

从文献得知(可参阅，如Cristina Cosi，Expert Opin.Ther.Patents， 2002，12，1047-1071；Southan等人，Current Medicinal Chemistry，2003，10， 321-340)，有几种不同类别的化合物均可用作PARP抑制剂，例如吲哚衍生 物、苯并咪唑类、异喹啉酮类或喹唑啉酮类等。有趣的是，大多数已知的 PARP抑制剂均是含有双环或多环骨架的衍生物。

已知吡啶酮衍生物具有作为药物使用的潜力，但迄今为止尚无报道任 何这类衍生物具有任何作用于PARP酶的活性。更重要的是，文献中所述 的吡啶酮衍生物与本发明中所述的具有明显的区别。

例如，美国专利US 4,699,914公开了某些可用于治疗患者的充血性心 力衰竭的吡啶酮衍生物。它们与本发明化合物的不同之处在于，吡啶酮环 第5位上需要一个亚苯基或亚噻吩基取代基，该取代基随后又必须被咪唑 -1-基取代。与此对比，本发明的吡啶酮衍生物中的Ar取代基涉及芳基、芳 酰基或杂芳基，包括噻吩基或苯基。但是，上述芳基不能进一步被任何其 它杂芳族残基取代。本发明的吡啶酮类化合物需要一个带有连接基团Y的 取代基Ar。

美国专利US 4,431,651涉及用作强心剂的3，4-二氢-5-(吡啶基或苯 基)-2(1H)-吡啶酮。如以下所详细描述的，本发明的吡啶酮类化合物在结构 上不同于这些化合物。

本文所述的所有参考文献均全文引入作为参考。

由于心肌梗塞之类的疾病(可通过抑制PARP来治疗)对于人类和其它 哺乳动物的健康是一种非常严重的威胁，所以人们对于具有有效治疗功效 的用于治疗这类疾病的新型药物有着很大的需求。相应地，对于可抑制 PARP的新型化合物也存在着强烈的需求。

因此，本发明的一个目的是提供一系列取代的吡啶酮衍生物，它们是 有效的抑制PARP的选择性抑制剂。

本发明的另一目的是提供本文所公开的取代的吡啶酮衍生物的制备 方法。

通过以下的详细说明，本发明的其它目的以及进一步适用范围将变得 显而易见。

                       发明概述

因此，按照本发明的实践，本发明提供了一系列化合物，包括该化合 物的对映异构体、立体异构体、互变异构体及其可药用的盐、溶剂化物或 衍生物；该化合物具有结构式(I)所示的通式结构：

其中

R是氢或C1-6烷基；

R1是C1-4烷基、C1-4链烯基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟 代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的 整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述的 烷基或链烯基任选地被一个或多个羟基和/或氯所取代；

R2是Ar-Y，其中

Ar为取代或未取代的芳基、芳酰基或杂芳基，其中所述的取代 基选自以下一组基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烯基、 分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧 基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1 至9的整数，且x和y之和为2n+1、-NO2、-CH2NH2、-NH2、 -NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)R11、 -NHC(O)(C1-4烷基)、-SO2Cl、-SO2(C1-4烷基)、卤素和羟 基；并且

Y为氢、-SO2NR5R6、-(CH2)nNR7R8、-CH＝N-OR9、-C(O)NR7R8、 -C(O)R9、-CH(OH)R9、-(CH2)nNHC(O)R9、-NHC(O)R9、 -NHSO2R9和-(CH2)nNHSO2R9；

R3是氢、C1-4烷基、C1-4链烯基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8 的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述 的烷基或链烯基任选地被一个或多个羟基或氯所取代；

R4是C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、分子式分别为CnHxFy或 OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x 为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1；

或

R3和R4与其所连接的碳原子一起形成一个C4-8环烷基环或苯环；

R5、R6、R7和R8可以相同或不同，且各自独立地选自以下一组基团： 氢、未取代的和至少是单取代的C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-4 烷氧基-C1-6烷基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷 基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数， y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1、C1-6链烯基、C1-6 链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；

其中所述的取代基选自以下一组基团：芳基、杂芳基、杂环基、 -O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R11、 -NHC(O)(C1-3烷基)、-NH2、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、 -NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-3烷基)和 -NH-SO2(C1-C3-烷基)；并且

芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、 氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、杂芳基、-NHC(O)(C1-3 烷基)、-COOH、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-SO2NH2、 -SO2NH(C1-3烷基)、-SO2N(C1-3烷基)2、-C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-SO2(C1-3烷基)、-NH2、 -NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2；或

R5和R6与其所连接的氮原子一起形成一个未取代的或至少是单取代 的杂环基；或

R7和R8与其所连接的氮原子一起形成一个未取代的或至少是单取代 的杂环基；

其中所述的取代基选自以下一组基团：芳基、杂芳基、杂环基、 氧代、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R11、 -NHC(O)(C1-3烷基)、-NH2、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、 -NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-3烷基)和 -NH-SO2(C1-3烷基)，且芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下 基团至少是单取代：氟、氯、溴、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧 基；

R9是氢、未取代的或至少是单取代的C1-6烷基、苯基、杂芳基或杂 环基；

其中所述的取代基选自以下一组基团：氟、氯、溴、芳基、杂 环基、杂芳基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)(C1-3 烷基)、-NH2、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、 -N(C1-3烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-3烷基)和-NH-SO2(C1-3烷基)； 并且

芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、 氯、溴、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；

R11是羟基、C1-3烷氧基、-O-苯基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3 烷基)2或苯基；

n为1至4的整数；其中

杂芳基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的五至十元的芳族 单环或双环杂环；

芳基为六至十元的芳族单环或双环；并且

杂环基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的三至十元的非芳 族单环或双环杂环；

条件是：

当Y和R为氢、R3和R4为氢或甲基且R1为甲基时，Ar不是4-甲氧 基苯基或4-吡啶基；以及

当Y和R为氢、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成苯环且R1为 甲基时，Ar不是苯基。

在本发明的另一方面，提供了一种治疗患者中因多聚(腺苷5’-二磷酸 核糖)聚合酶(PARP)的作用而引起的疾病或病症的方法，该方法包括给所 述患者施用治疗有效量的化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构 体和互变异构体及它们可药用的盐、溶剂化物或衍生物；该化合物具有本 文所述的结构式(I)所示的通式结构。

在本发明的另一方面，还提供了一种在患者身上取得神经元效应的方 法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的化合物，包括该化合物的对 映异构体、立体异构体和互变异构体及它们可药用的盐、溶剂化物或衍生 物；该化合物具有本文所述的结构式(I)所示的通式结构。

在本发明的又一方面，提供了一种治疗患者的心血管病的方法，该方 法包括给所述患者施用治疗有效量的化合物，包括该化合物的对映异构体、 立体异构体和互变异构体及它们可药用的盐、溶剂化物或衍生物；该化合 物具有本文所述的结构式(I)所示的通式结构。

通过以下的详细说明，本发明的这些方面以及各种其它方面将是显而 易见的。

                      发明详述

本文所用的术语具有以下含意：

如本文中所用，“C1-6烷基”这一表述包括甲基和乙基以及直链或支 链的丙基、丁基、戊基和己基。具体的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙 基和叔丁基。衍生的表述，如“C1-4烷氧基”、“C1-4烷硫基”、“C1-4烷 氧基C1-4烷基”、“羟基C1-4烷基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷氧基 羰基C1-4烷基”、“C1-4烷氧基羰基”、“氨基C1-4烷基”、“C1-4烷基 氨基”、“C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基”、“C1-4二烷基氨基甲酰基C1-4 烷基”、“单或二-C1-4烷基氨基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基羰基”、“二 苯基C1-4烷基”、“苯基C1-4烷基”、“苯基羰基C1-4烷基”以及“苯氧 基C1-4烷基”等等应作同样的理解。

如本文中所用，“C2-6链烯基”这一表述包括乙烯基以及直链或支链 的丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。类似地，“C2-6链炔基”这一表述 包括乙炔基和丙炔基以及直链或支链的丁炔基、戊炔基和己炔基。

如本文中所用，“C1-4酰基”这一表述具有与“C1-4烷酰基”同样的 含义，其在结构上还可表示为“R-CO-”，其中R是如本文所定义的C1-3 烷基。此外，“C1-3烷基羰基”将与C1-4酰基同义。具体地说，“C1-4酰基” 意指甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基等。对于衍生的表述例如“C1-4 酰氧基”和“C1-4酰氧基烷基”应作同样的理解。

如本文中所用，“C1-6全氟代烷基”这一表述意味着该烷基中所有的 氢原子已被氟原子取代。其示范性实例包括三氟甲基、五氟乙基以及直链 或支链的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基以及十三氟己基。对于衍生的 表述“C1-6全氟烷氧基”应作同样的理解。

如本文中所用，“芳基”这一表述意指取代或未取代的六至十元的芳 族单环或双环化合物。芳基的具体例子包括但不限于苯基或萘基。取代的 苯基或萘基的具体例子包括间-、对-、邻-甲苯基、1，2-、1，3-、1，4-二甲苯 基、1-甲基萘基、2-甲基萘基等。“取代的苯基”或“取代的萘基”还包 括本文进一步定义的或本领域内已知的任何可能的取代基。对于衍生的表 述例如“C6-10芳基磺酰基”等应作同样的理解。类似地，其它衍生的表述 例如芳酰基意指“芳基-CO”。芳酰基的具体例子包括但不限于苯甲酰基、 萘甲酰基、间-、邻-或对-甲苯甲酰基等。

如本文中所用，“C6-10芳基C1-4烷基”这一表述意味着如本文所定义 的C6-10芳基进一步与本文所定义的C1-4烷基连接。其典型例子包括苄基、 苯乙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

如本文中所用，“杂芳基”这一表述包括所有已知的含有杂原子的芳族 基团。通常，如本文中所用，杂芳基是一个五至十元的芳族单环或双环的 杂环基，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。典型的五元杂芳基 包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、异噻 唑基等。典型的六元杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪 基等。双环杂芳基的典型例子包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹 啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基等。

如本文中所用，“杂环基”这一表述包括所有已知的还原的或部分还原 的含有杂原子的环状基团，一般含有三至十元的非芳族单环或双环的杂环 基，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。典型的三元杂环基包括 氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基等。典型的四元杂环基包括 氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基等。典型的五元杂环基包括 四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、2-噻唑啉基、四氢噻唑基、四氢唑 基、咪唑烷基、吡唑烷基等。典型的六元杂环基包括哌啶基、哌嗪基、吗 啉基、硫代吗啉基等。各种其它的杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、二 氮杂环庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基以及三氮杂环辛烷基等。

“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘。

如本文中所用，“患者”表示温血动物，如大鼠、小鼠、狗、猫、豚 鼠以及灵长类例如人类。

如本文中所用，“可药用的载体”表示无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、 辅剂或其它与本发明的化合物混合以形成药物组合物、即能施用于患者的 剂量形式的物质。此类载体的一个实例是可药用的油，通常用于胃肠道外 施用。

本文使用的术语“可药用的盐”表示本发明化合物的盐可用于医药制 剂。但是，其它的盐也可用于制备本发明的化合物或其可药用盐。适宜的 本发明化合物的可药用盐包括酸加成盐，它可例如通过将本发明化合物的 溶液和可药用酸的溶液混合而形成；这类酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、 甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、苹 果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水杨酸、肉桂酸、2-苯氧基苯 甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乙醇酸、 乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。还可形成酸式金属盐，如磷酸一氢 钠和硫酸氢钾。同样，按此法而形成的盐可以以单酸盐或二酸盐的形式而 存在，亦可以以基本上无水或含水的盐的形式而存在。此外，当本发明的 化合物含有酸性基团时，则适宜的可药用盐可包括碱金属盐如钠盐或钾盐； 碱土金属盐如钙盐或镁盐；以及与适宜的有机配体形成的盐，如季铵盐。

表述“立体异构体”是个体分子仅在原子空间取向上有区别的所有异 构体的总称。通常，它包括往往由于存在至少一个不对称中心而形成的镜 像异构体(对映异构体)。当本发明的化合物含有两个或两个以上不对称中 心时，它们还可以以非对映异构体存在，同样，某些分子还可以以几何异 构体(顺式/反式)的形式而存在。类似地，本发明的某些化合物可以以两种 或两种以上结构不同但处于快速平衡的形式的混合物而存在，通常称为互 变异构体。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、酚-酮互变 异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。应该理解，所 有这样的异构体及其任何比例的混合物均属于本发明的范围。

如本文中所用，R和S是有机化学中表示手性中心具体构型的常用符 号。符号R(rectus，右)指的是当沿着化学键向优先次序最低的基团看时， 手性中心的构型具有顺时针的基团优先次序关系(从最高到次低)。符号S (sinister，左)指的是当沿着化学键向优先次序最低的基团看时，手性中心 的构型具有反时针的基团优先次序关系(从最高到次低)。基团的优先次序 根据顺序规则而决定，该规则中的优先次序首先是根据原子序数(按照原子 序数递减的顺序)而决定的。关于优先次序的列表和讨论可参阅 Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物立体化学)，Ernest L. Eliel，Samuel H.Wilen和Lewis N.Mander编，Wiley-Interscience，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。

除了(R)-(S)系统之外，较早的D-L系统也可用于本文以表示绝对构 型，尤其是对于氨基酸。在此系统中，Fischer法投射的结构式的朝向是将 主链第一位碳原子置于顶部。前缀D用于代表当官能团(决定性基团)是在 手性中心碳原子右侧时该异构体的绝对构型；而L则代表当官能团是在左 侧时该异构体的绝对构型。

广义来说，术语“取代的”意在包括有机化合物所有可允许的取代基。 在本文所公开的几个具体实施方案中，术语“取代的”表示被一个或多个 其中具体列举的取代基和/或独立地选自以下一组基团的取代基所取代： C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6全氟烷基、苯基、羟基、-CO2H、酯、酰胺、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6全氟烷氧基、-NH2、Cl、Br、I、F、 -NH-低级烷基，以及-N(低级烷基)2。但是，本领域技术人员所了解的任何 其它适宜的取代基也可用于这些实施方案。

“治疗有效量”指有效治疗指定的疾病、紊乱或病症的化合物的量。

术语“神经组织”指构成神经系统的各种组成部分，包括但不限于神 经元、神经支持细胞、神经胶质、Schwann细胞、包含在这些结构内并供 应这些结构的脉管系统、中枢神经系统、脑、脑干、脊髓、中枢神经系统 与外周神经系统的连接、外周神经系统，以及有关结构。

术语“缺血”指由于动脉血流入受阻而引起的局部性组织缺血。全面 性缺血是在流向整个器官例如脑、心脏或肾脏的血液停止一段时间的情况 下发生的。全面性缺血可由心心脏停搏引起。局灶性缺血在器官的某一部 分缺乏正常血液供应的情况下发生。局灶性缺血可由血管的血栓栓塞阻塞、 创伤性头部损伤、水肿或脑瘤而引起。全面性和局灶性缺血即使是短暂的 也会引起广泛的神经元损伤。虽然神经组织损伤在缺血发生后数小时或甚 至数天后出现，但是某些永久性神经组织损伤可能在血液停止流入脑后的 最初几分钟内就发生了。这些损伤中大多数归结于谷氨酸毒性(心脏内无谷 氨酸毒性)和组织再灌注的继发后果，例如损伤的内皮所释放的影响血管的 产物，损伤的组织所释放的细胞毒素产物，例如自由基和白三烯。缺血还 可发生在出现心肌梗塞和其它心血管病的心脏里，其中的冠状动脉由于动 脉粥样硬化、血栓症或痉挛而被阻塞；缺血还可发生在视网膜缺血的眼睛 里。

术语“缺血和再灌注损伤以及神经变性疾病所造成的神经组织损伤” 包括神经毒性，例如在脉管中风、全面性和局灶性缺血以及视网膜缺血中 所观察到的。

术语“神经变性疾病”包括阿尔茨海默氏病、帕金森病和亨廷顿舞蹈 病。

术语“神经损伤”指对神经组织的任何损伤和所导致的任何残疾或死 亡。神经损伤的原因可能是代谢、毒性、神经毒性、热或化学的、医原性 的，包括但不限于缺血、低氧、脑血管意外、创伤、手术、压力、质量效 应、出血、辐射、血管痉挛、神经变性疾病、感染、帕金森病、肌萎缩性 侧索硬化(ALS)、髓鞘形成/脱髓鞘过程、癫痫症、认知障碍、谷氨酸水平 异常及其继发效应。

术语“神经保护”指减轻、阻止或改善神经损伤的作用以及保护、恢 复或复原已经遭到神经损伤的神经组织的作用。

术语“预防神经变性”包括在已诊断患有神经变性疾病的患者或出现 神经变性疾病的处危人群中预防神经变性的能力。此术语还包括预防已经 患有神经变性疾病或具有其症状的患者发生进一步的神经变性。

术语“治疗”指：

(i)预防疾病、紊乱或病症在易患该疾病、紊乱和/或病症但尚未被诊 断为已患有该疾病、紊乱和/或病症的患者中发生；

(ii)抑制疾病、紊乱或病症，即，阻止其发展；以及

(iii)减轻疾病、紊乱或病症，即，使得疾病、紊乱和/或病症消退。

在本发明的一个方面，提供了一种化合物，包括该化合物的对映异构 体、立体异构体，互变异构体及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物；该化 合物具有结构式(I)所示的通式结构：

其中

R是氢或C1-6烷基；

R1是C1-4烷基、C1-4链烯基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟 代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的 整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述的 烷基或链烯基任选地被一个或多个羟基和/或氯所取代；

R2是Ar-Y，其中

Ar为取代或未取代的芳基、芳酰基或杂芳基，其中所述的取代 基选自以下一组基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烯基、 分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧 基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1 至9的整数，且x和y之和为2n+1、-NO2、-CH2NH2、-NH2、 -NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)R11、 -NHC(O)(C1-4烷基)、-SO2Cl、-SO2(C1-4烷基)、卤素和羟 基；以及

Y为氢、-SO2NR5R6、-(CH2)nNR7R8、-CH＝N-OR9、-C(O)NR7R8、 -C(O)R9、-CH(OH)R9、-(CH2)nNHC(O)R9、-NHC(O)R9、 -NHSO2R9和-(CH2)nNHSO2R9；

R3是氢、C1-4烷基、C1-4链烯基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8 的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述 的烷基或链烯基任选地被一个或多个羟基或氯所取代；

R4是C1-6烷基、C1-6链烯基、C3-8环烷基、分子式分别为CnHxFy或 OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x 为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1； 或

R3和R4与其所连接的碳原子一起形成一个C4-8环烷基环或苯环；

R5、R6、R7和R8可以相同或不同，且各自独立地选自以下一组基团： 氢、未取代的和至少是单取代的C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-4 烷氧基-C1-6烷基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷 基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数， y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1、C1-6链烯基、C1-6 链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；

其中所述的取代基选自以下一组基团：芳基、杂芳基、杂环基、 -O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R11、 -NHC(O)(C1-3烷基)、-NH2、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、 -NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-3烷基)和 -NH-SO2(C1-C3-烷基)；并且

芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、 氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、杂芳基、-NHC(O)(C1-3 烷基)、-COOH、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-SO2NH2、 -SO2NH(C1-3烷基)、-SO2N(C1-3烷基)2、-C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-SO2(C1-3烷基)、-NH2、 -NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2；或

R5和R6与其所连接的氮原子一起形成一个未取代的或至少是单取代 的杂环基；或

R7和R8与其所连接的氮原子一起形成一个未取代的或至少是单取代 的杂环基；

其中所述的取代基选自以下一组基团：芳基、杂芳基、杂环基、 氧代、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R11、 -NHC(O)(C1-3烷基)、-NH2、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、 -NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-3烷基)和 -NH-SO2(C1-3烷基)，且芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下 基团至少是单取代：氟、氯、溴、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧 基；

R9是氢、未取代的或至少是单取代的C1-6烷基、苯基、杂芳基或杂 环基；

其中所述的取代基选自以下一组基团： 氟、氯、溴、芳基、杂环基、杂芳基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、 -C(O)R11、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH2、羟基、C1-3烷基、C1-3 烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-3 烷基)和-NH-SO2(C1-3烷基)；并且

芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、 氯、溴、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；

R11是羟基、C1-3烷氧基、-O-苯基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3 烷基)2或苯基；

n为1至4的整数；其中

杂芳基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的五至十元的芳族 单环或双环杂环；

芳基为六至十元的芳族单环或双环；并且

杂环基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的三至十元的非芳 族单环或双环杂环；

条件是：

当Y和R为氢、R3和R4为氢或甲基且R1为甲基时，Ar不是4-甲氧 基苯基或4-吡啶基；以及

当Y和R为氢、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成苯环且R1为 甲基时，Ar不是苯基。

在本发明的一个实施方案中，R2是Ar-Y，其中Ar是取代或未取代的 芳基或芳酰基且Y是氢。具体地说，Ar是取代或未取代的芳基。各种如 本文所列举的已知的取代或未取代的芳基均可以使用，而且更具体地说， 在一个实施方案中，Ar是取代的苯基。如上文进一步说明的，任何可接受 的取代的苯基均可以用于该实施方案。此外，该实施方案的化合物具有以 下的具体取代基：R是氢，R1是氢、甲基或乙基，R3是氢或甲基，且R4 是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丙烯基或环丙基。

该实施方案范围内的特定化合物包括但不限于以下化合物：

3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈；

3-(2，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈；

3-(5-乙基-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)甲基苄腈；

3-(5-正丙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈；

3-(5-异丙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈；

3-(5-异丙烯基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苄腈；

3-(5-环丙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苄腈；

3-乙基-6-甲基-5-苯基-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-(5-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苄腈；以及

3-(2，5-二乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苄腈。

在该实施方案的另一方面，该化合物具有以下的具体取代基：R是氢， R1是甲基，且R3和R4一起形成环己基环或苯环。

该实施方案范围内的化合物的一些具体例子可列举如下，但无任何限 制：

3-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)苄腈；以及

3-(3-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-基)苄腈。

在另一实施方案中，本发明的化合物以Ar是取代的苯甲酰基为特征。 该实施方案的化合物还具有以下的具体取代基：R是氢，R1是甲基，R3 是氢且R4是乙基。该实施方案的化合物的一个具体例子包括3-[(5-乙基-2- 甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶)-3-羰基]苄腈，但无任何限制。

在另一实施方案中，本发明化合物中的R2为Ar-Y，其中Ar是取代 或未取代的杂芳基，且Y是氢。本文所述的各种杂芳基均可用于该实施方 案。同样，如本文中所述，该杂芳基上所有可接受的取代基均可用于该实 施方案。具体地说，该杂芳基是选自以下一组基团：1，2，3-三唑基、1，3，4- 三唑基、2H-1，2，4-三唑基、2-甲基-1，2，4-三唑基、2，5-二甲基-1，2，4-三唑基、 1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、5-甲基-1，3，4-二唑基、3-甲基-1，2，4-二 唑基、5-甲基-1，2，4-二唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基， 以及吡啶基。此外，该实施方案中结构式(I)所示的化合物具有以下取代基： R是氢，R1是甲基，R3是氢且R4是乙基。

该实施方案范围内的具体化合物包括但不限于以下化合物：

3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-(1，2，3-三唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；

5-(2，5-二甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1，3，4-二唑-2-基)吡啶；

3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(吡唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-5-(咪唑-1-基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-(吡咯-1-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-(5-氨基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-[5-氰基呋喃-2-基]-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-[5-氰基噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-[5-硝基噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮；以及

5-乙基-2-甲基-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮。

在本发明的另一个实施方案中，还公开了如下结构式(I)所示的化合物， 其中Ar是取代或未取代的噻吩基、苯基或吡啶基。尤其是，在本发明该 实施方案的一个方面，结构式(I)所示的化合物含有取代或未取代的噻吩基 作为Ar，后者又含有SO2NR5R6作为Y取代基，且其中：

R5和R6可以相同或不同，且各自独立地选自以下一组基团：氢、C1-10 烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的整数，y 是1至9的整数，且x和y之和为2n+1、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6 烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、苯基-C0-4烷基、苯氧基-C1-4烷基、苯基 -氨基-C1-4烷基、吡啶基-C0-4烷基、吡嗪基-C0-4烷基、呋喃基-C0-4烷基、 四氢呋喃基-C0-4烷基、吡咯烷基-C0-4烷基、吗啉基-C1-4烷基、咪唑基-C0-4 烷基、吲哚基-C0-6烷基、苯并咪唑基-C0-4烷基、哌啶基-C0-4烷基、哌嗪基 -C0-4烷基、吡咯烷基-C0-4烷基、吡嗪基-C0-4烷基、二氧戊环基-C0-4烷基以 及苯并二氧戊环基-C0-4烷基；或

R5和R6与其所连接的氮原子一起形成一个任选地含有一个或多个选 自N、O或S的杂原子的C3-8杂环基环。

在该实施方案中，凡是在适用的情况下，任何上述基团均可任选地被 一个或多个选自以下一组基团的取代基所取代：氟、氯、溴、羟基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-8环烷 基-C1-4烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基-C1-6烷 基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、取代或未取代的 苯基-C0-4烷基、取代或未取代的吡啶基-C0-4烷基、取代或未取代的吡啶基 -C0-4烷基、取代或未取代的嘧啶基-C0-4烷基、取代或未取代的吡嗪基-C0-4 烷基、取代或未取代的吡咯烷酮基-C0-4烷基、取代或未取代的哌啶基-C0-4 烷基、取代或未取代的吡咯烷基-C0-4烷基、取代或未取代的咪唑基-C0-4烷 基、取代或未取代的吗啉基-C0-4烷基、取代或未取代的二氧戊环基-C0-4烷 基、取代或未取代的苯并二氧戊环基-C0-4烷基、取代或未取代的苯基-氨基 C0-4烷基以及取代或未取代的苯甲酰基。

此外，在该实施方案中，结构式(I)所示的化合物具有如下具体取代基： R是氢，R1是甲基，R3是氢，R4是乙基。该实施方案范围内的具体化合 物如下，但无任何限制：

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-5-{5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶 -2-酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸4-三氟甲基苄 基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸3，5-二氟苄基 酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸二甲基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3，5-二氟苄基) 甲基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[3-(3-羟基-吡 咯烷-1-基)-丙基]酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(吡啶-2-基)甲 基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸2-苯基氨基乙 基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-甲氧基乙 基)酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3-二甲基氨 基丙基)酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(5-甲基-呋喃 -2-基)甲基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(1-甲基-吡 咯烷-2-基)乙基]酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-羟基-2-苯 基乙基)甲基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吗啉-4-基) 乙基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-苄基哌啶 -4-基)酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-{1-[5-(5-乙 基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰基]-1H-咪唑-4-基}乙基)酰 胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-叔丁氧基 羰基哌啶-4-基)甲基酰胺；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-(1，6-二氢吡啶-3-基)]噻吩-2-磺酸(哌啶-4-基) 甲基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[3-(3，3-二氟- 吡咯烷-1-基)-丙基]酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸1-(吡啶-2-基) 乙基酰胺盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[4-(2-哌啶-1-基)乙基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2- 基}-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-吡啶-4-基)甲基-哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H- 吡啶-2-酮二盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(3-咪唑-1-基) 丙基酰胺盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[4-(2-吡啶-2-基)乙基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2- 基}-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[4-(2-吡咯烷-1-基)乙基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2- 基}-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[4-(3-吡咯烷-1-基)丙基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2- 基}-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3-哌啶-1-基- 丙基)酰胺盐酸盐；

5-{5-[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基 -1H-吡啶-2-酮二盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸3-(4-甲基-哌 嗪-1-基)丙基酰胺二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡 啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡啶 -2-酮盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸[3-(2-氧代吡 咯烷-1-基)丙基]酰胺；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(2-哌啶-1-基) 乙基酰胺盐酸盐；

3-乙基-5-{5-[(3-咪唑基-1-基)甲基-哌啶-1-磺酰基]噻吩-2-基}-6-甲基 -1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨 基-2-吡啶-3-基)乙基酰胺二盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸2-(吗啉-4- 基)-2-(吡啶-3-基)乙基酰胺二盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(6-甲基-吡嗪 -2-基)甲基酰胺盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(1-环丙基甲 基-哌啶-4-基)酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-环己基甲 基-哌啶-4-基)酰胺盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸[1-(4-氯苄基) 哌啶-4-基]酰胺盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸甲基-(1-甲基- 哌啶-4-基]酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[(6-二甲基氨 基吡啶-3-基)甲基]酰胺盐酸盐；

3-乙基-5-[5-(4-咪唑-1-基)哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶 -2-酮盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(1-甲基-咪唑 -2-基)甲基]酰胺盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸甲基(1-甲基- 吡咯烷-3-基)酰胺盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸[1-(吡啶-4-基) 甲基-(哌啶-4-基)]酰胺二盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(1-咪唑-2-基) 甲基-(哌啶-4-基)]酰胺二盐酸盐；

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸4-(吡啶-3-基 丁基)]酰胺盐酸盐；

3-乙基-5-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(吗啉-4-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-5-[5-(4-羟基-哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(1，3-二氧戊 环-2-基)乙基]酰胺；

4-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰基]哌嗪-1- 甲酸乙脂；

3-乙基-5-[5-(3-羟基甲基-哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮；

3-乙基-5-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡 啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨 基乙基)酰胺盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吡咯烷-1- 基)乙基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3-二乙基氨 基丙基)酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(呋喃-2-基甲 基)酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-苯氧基乙 基)酰胺；

3-乙基-5-(5-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-磺酰基}-噻吩-2-基)-6- 甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-[5-(4-苄基哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲 基)酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-乙基-吡咯 烷-2-基甲基)酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1，3-苯并二氧 杂环戊烯-5-基甲基)酰胺；

5-[5-(4-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-3- 乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-((S)-2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)噻吩-2- 基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸呋喃-2-基甲 基甲基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吡啶-3-基 乙基)酰胺盐酸盐；

5-[5-(4-苯甲酰基哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吡啶-4-基 乙基)酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲 基)酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(四氢呋喃-2- 基甲基)酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基) 酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-羟基-2-苯 基乙基)酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-羟基乙基) 酰胺；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(4-吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡啶 -2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶 -2-酮盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1H-苯并咪唑 -2-基甲基)酰胺盐酸盐；

N-{2-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰基氨基] 乙基}乙酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3，5-二氟苯基) 酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-甲基-1-吡 啶-2-基)乙基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸环丙基(1-吡 啶-2-基)乙基酰胺二盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吡啶-2-基 乙基)酰胺；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)噻吩-2- 基]-1H-吡啶-2-酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸苄基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸4-甲氧基苄基 酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸4-甲磺酰基苄 基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1H-吲哚-3- 基甲基)酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸{3-[(1-乙基-吡 咯烷-2-基甲基)-氨基]-丙基}酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[3-(2R-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-丙基]酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(2R-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-乙基]酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(3，3-二氟- 吡咯烷-1-基)-乙基]酰胺；以及

1-{2-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰基氨基]- 乙基}-吡咯烷-2-甲酸。

在本发明的另一个实施方案中，公开了如下结构式(I)所示的化合物， 其中Ar是取代或未取代的呋喃基，且Y是SO2NR5R6，其中R5和R6如上 文所定义。同样，在该实施方案中，结构式(I)的化合物具有如下具体取代 基：R是氢，R1是甲基，R3是氢，R4是乙基。属于该实施方案范围内的 具体化合物如下，但无任何限制：

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(吡啶-2-基)甲 基酰胺盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(4-吡啶-4-基)哌嗪-1-磺酰基]呋喃-2-基}-1H-吡啶 -2-酮盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(1-苄基哌啶 -4-基)酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(2-吗啉-4-基) 乙基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(2-吡啶-3-基) 乙基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(3-吡咯烷-1- 基)丙基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(2-哌啶-1-基) 乙基酰胺盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-磺酰基呋喃-2-基]-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-磺酰基)呋喃-2- 基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(2-吡咯烷-1- 基)乙基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(3-咪唑-1-基) 丙基酰胺盐酸盐；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(吡啶-3-基)甲 基酰胺盐酸盐；以及

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸3，5-二氟苄基 酰胺。

在本发明的另一个实施方案中，还公开了如下结构式(I)所示的化合物， 其中Ar是取代或未取代的噻吩基、苯基或吡啶基，且Y是(CH2)nNR7R8， 其中：

n是1至4的整数；

R7和R8可以相同或不同，且各自独立地选自以下一组基团：氢、C1-6 烷基、C3-8环烷基-C0-4烷基、C3-8环烯基-C0-4烷基、羟基-C1-6烷基、C1-4 烷氧基-C1-6烷基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷 氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的整数，y是1至9的整数，且 x和y之和为2n+1、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基 氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基羰基、苯基-C0-4烷基、苯氧基-C1-4 烷基、苯基氨基-C1-4烷基、吡啶基-C0-4烷基、吡嗪基-C0-4烷基、呋喃基-C0-4 烷基、四氢呋喃基-C0-4烷基、噻吩基-C0-4烷基、吡咯基-C0-4烷基、吡咯烷 基-C0-4烷基、吗啉基-C1-4烷基、咪唑基-C0-4烷基、吡唑基-C0-4烷基、苯并 咪唑基-C0-4烷基、哌啶基-C0-4烷基、哌啶基-C1-4烷基羰基、哌嗪基-C0-4 烷基、四氢萘基-C0-4烷基、二氢化茚基-C0-4烷基、二氧戊环基-C0-4烷基以 及苯并二氧戊环基-C0-4烷基；或

R7和R8与其所连接的氮原子一起形成一个任选地含有一个或多个选 自N、O或S的杂原子的C3-8杂环基环。

同样，在该实施方案中，如前所述，凡是在适用的情况下，任何上述 的基团均可任选地被一个或多个选自以下一组基团的取代基所取代：氟、 氯、溴、氧代、羟基、-CF3、-OCF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基-C1-6 烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C2-4烷酰基、C1-6烷氧 基羰基、C1-6烷基羰基氨基、-SO2NH2、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6 烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、取代或未取代的苯基-C0-4烷基、取代或 未取代的吡啶基-C0-4烷基、取代或未取代的吡啶基-C0-4烷基、取代或未取 代的嘧啶基-C0-4烷基、取代或未取代的吡嗪基-C0-4烷基、取代或未取代的 吡咯烷酮基-C0-4烷基、取代或未取代的哌啶基-C0-4烷基、取代或未取代的 吡咯烷基-C0-4烷基、取代或未取代的咪唑基-C0-4烷基、取代或未取代的吗 啉基-C0-4烷基、取代或未取代的二氧戊环基-C0-4烷基、取代或未取代的苯 并二氧戊环基-C0-4烷基、取代或未取代的苯基氨基-C0-4烷基以及取代或未 取代的苯甲酰基。

在该实施方案中，结构式(I)所示的化合物具有如下具体取代基：R是 氢，R1是甲基，R3是氢，R4是乙基。属于该实施方案范围内的具体化合 物如下，但无任何限制：

5-(5-氨基甲基-噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-5-{5-[(4-羟基-环己基氨基)甲基]噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

3-乙基-5-[5-(3-羟基-哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

3-乙基-5-[5-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

3-乙基-5-{5-[(2-羟基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

5-(5-[1，4’]联哌啶-1’-基甲基-噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮二 盐酸盐；

4-{[5-(5-乙基-2-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]-氨基}-1-甲 基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯二盐酸盐；

3-乙基-5-[5-(3-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

5-{5-[(1-环己基甲基-哌啶-4-基氨基)甲基]噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基 -1H-吡啶-2-酮二盐酸盐；

5-{5-[(1-甲基-吡咯烷-3-基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡 啶-2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(1，2，3，4-四氢化萘-2-基氨基)甲基]-噻吩-2-基}-1H- 吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(1-苯基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1H-吡 啶-2-酮盐酸盐；

5-(5-环丁基氨基甲基-噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-5-{5-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基]-噻吩-2- 基}-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐；

5-(5-{[1-(3，5-二氟苄基))-哌啶-4-基甲基]-氨基}甲基-噻吩-2-基)-3-乙基 -6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1H-吡啶 -2-酮二盐酸盐；

5-(5-环丙基氨基甲基-噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-(5-环己基甲基氨基甲基-噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

5-{5-[(2-环己-1-烯基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡 啶-2-酮盐酸盐；

5-{5-[(3，5-二氟苯基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(2-苯氧基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

5-{5-[(3-甲基丁-2-基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-(5-哌啶-1-基甲基噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基甲基)噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基 -1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

5-{5-[(1-苄基-哌啶-4-基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶 -2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]甲基}噻吩-2-基)-1H-吡啶 -2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)甲基]噻吩-2-基)-1H-吡啶 -2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-{[(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基)-1H-吡 啶-2-酮二盐酸盐；

3-乙基-5-(5-{[(2-(3H-咪唑-4-基)乙基氨基]甲基}噻吩-2-基)-6-甲基-1H- 吡啶-2-酮二盐酸盐；

3-乙基-5-[5-(二氢化茚-2-基氨基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

5-[5-(苄基氨基甲基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-[5-(3，5-二氟苄基氨基甲基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

5-{5-[(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)甲基]-噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡 啶-2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-1H-吡啶 -2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-(5-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基]甲基}-噻吩-2- 基)-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}噻吩-2-基)-1H-吡啶 -2-酮二盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-{5-{[(吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}噻吩-2-基)-1H-吡啶 -2-酮二盐酸盐；

5-{5-[(3-氯苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

5-{5-[(4-氯苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

5-{5-[(3-甲基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

5-{5-[(4-甲基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

5-{5-[(3-甲氧基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

5-{5-[(4-甲氧基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-(5-{[(噻吩-2-基甲基)氨基]甲基}噻吩-2-基)-1H-吡啶 -2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-{5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基甲基)(噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

5-{5-[(3-氟吡咯烷-1-基甲基)(噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

3-乙基-5-{5-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基甲基)(噻吩-2-基)-6-甲基-1H-吡啶 -2-酮盐酸盐；

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]-2-(吡咯 烷-1-基)乙酰胺盐酸盐；

2-二甲基氨基-N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2- 基甲基]乙酰胺盐酸盐；

3-乙基-5-{5-[(2-氟-3-三氟甲基苄基氨基)甲基](噻吩-2-基)-6-甲基-1H- 吡啶-2-酮盐酸盐；

5-[5-(4-苄基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-苯基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

3-乙基-5-[5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶 -2-酮盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-[(5-哌啶-1-基)甲基-噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-5-{5-[(2-甲氧基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐；

5-{5-[(2-氯苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

5-(5-环戊基氨基甲基-噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

5-(5-环己基氨基甲基-噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-5-{5-[(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基]噻吩-2-基}-6-甲基 -1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-5-{5-[(2-氟苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

3-乙基-5-[5-(3-氟哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸 盐；

3-乙基-5-[5-(3-甲氧基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

3-乙基-6-甲基-5-(5-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}噻吩-2-基)-1H-吡啶 -2-酮盐酸盐；

5-[5-(2-苄基氨基乙基)(噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸 盐；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐酸 盐；

5-(5-{[1-(3，5-二氟苄基)-哌啶-4-基氨基]甲基}噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基 -1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-1H-吡啶-2-酮；

5-[3-(苄基氨基甲基)-苯基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

5′-乙基-2′-甲基-6-吡咯烷-1-基甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮；

5′-乙基-2′-甲基-6-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-1′H-[2，3′]联吡啶-6′- 酮；

5′-乙基-6-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-2′-甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮；

6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-5′-乙基-2′-甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮；以 及

5′-乙基-2′-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-1′H-[2，3′]联吡啶-6′- 酮。

在本发明的另一个实施方案中，公开了如下结构式(I)所示的化合物， 其中Ar是取代或未取代的呋喃基，其含有-(CH2)nNR7R8作为Y取代基， 且其中n、R7和R8如上文所定义。

在该实施方案中，结构式(I)所示的化合物具有如下具体取代基：R是 氢，R1是甲基，R3是氢，R4是乙基。属于该实施方案范围内的具体化合 物如下，但无任何限制：

5-[5-(苄基氨基-甲基)呋喃-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐；

3-乙基-5-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 盐酸盐；

5-{5-[(苄基甲基-氨基)甲基]呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(3-氟吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-基)-1H-吡啶-2-酮盐 酸盐；

5-(5-氨基甲基-呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

5-{5-[(苄基吡啶-3-基甲基氨基)甲基]-呋喃-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡 啶-2-酮；

N-[4-({[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-氨 基}-甲基)-苯基]-乙酰胺；

2-氯-5-(2-{[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲 基]-氨基}-乙基)苯磺酰胺；

3-乙基-6-甲基-5-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-甲基-}-呋喃-2- 基)-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(2-三氟甲氧基苄基氨基)甲基]-呋喃-2-基}-1H-吡 啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-3-基)-1H-吡啶-2-酮；以及

3-乙基-6-甲基-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-3-基)-1H-吡啶-2-酮。

在本发明的另一个实施方案中，公开了如下结构式(I)所示的化合物， 其中Ar是取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基，且Y是氢、 -CH＝N-OR9、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-CH(OH)R9、-(CH2)nNHC(O)R9或-NHSO2R9。其中n、R7和R8如上文所定义，而且

R9是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6 烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、苯基-C0-4烷基、苯基氨基-C1-4烷基、吡 啶基-C1-4烷基、吡咯基-C1-4烷基、吡咯烷基-C1-4烷基、吗啉基-C1-4烷基、 咪唑基-C1-4烷基、苯并咪唑基-C1-4烷基、哌啶基-C1-4烷基、哌嗪基-C1-4 烷基、吡嗪基-C1-4烷基。

同样，在该实施方案中，凡是在适用的情况下，任何上述的基团均可 任选地被本文所公开的一个或多个取代基所取代。

在该实施方案中，结构式(I)所示的化合物具有如下具体取代基：R是 氢，R1是甲基，R3是氢，R4是乙基。属于该实施方案范围内的具体化合 物如下，但无任何限制：

3-乙基-6-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-6-甲基-5-呋喃-2-基-1H-吡啶-2-酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲醇；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醇；

3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯甲醛；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛；

4-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛；

5-[5-(乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基]乙醛；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛肟；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛-O-苄基肟；

3-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基-噻吩-2-甲醛-O-(吡咯烷-1-基 乙基)肟盐酸盐；

3-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基-呋喃-2-甲醛-O-(吡咯烷-1-基 乙基)肟盐酸盐；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲酸；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲醛；

6-氨基-5′-乙基-2′-甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基]-1H-吡啶-2-酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸环丙基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸3，5-二氟苄基 酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(吡啶-2-基甲 基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲酸[2-(4-硝基苯基)- 乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲酸丁基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6-(吡咯烷-1-羰基)-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸(吡啶-2-基甲基) 酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸丁基酰胺；

5′-乙基-5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2′-甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮；

5′-乙基-2′-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸环戊基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸[2-(4-硝基苯基)- 乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸丁基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸环戊基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸(2-吗啉-4-基乙 基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸(2-吡啶-4-基乙 基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸环戊基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸苄基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(吡啶-2-基甲基) 酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(吡啶-3-基甲基) 酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸丁基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[1-(6-甲基吡啶 -3-基)-丙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸氨基甲酰基甲基 酰胺；

5-乙基-2-甲基-5′-(吡咯烷-1-羰基)-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸二乙基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(环丙基吡啶-3- 基甲基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-羟基-丙基)酰 胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(4-硝基苯基)- 乙基]酰胺；

1-(5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-羰基)-4-羟基-吡咯 烷-2-甲酸甲酯；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(2-羟基苯基)- 乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸氨基甲酰基甲基 -甲基酰胺；

5-乙基-2-甲基-5′-(4-氧代-哌啶-1-羰基)-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸乙基吡啶-4-基甲 基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸苯乙基酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(4-氨磺酰基 苯基)-乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-吡啶-4-基乙 基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(4-甲氧基苯 基)-乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(3-甲氧基苯 基)-乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-吗啉-4-基乙 基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(四氢-吡喃-4- 基)-乙基]酰胺；

4-{2-[(5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-羰基)-氨基]-乙 基}-苯甲酸；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-氧代-2-苯基 乙基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(1H-苯并咪唑 -2-基)-乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(4-乙酰基苯基) 酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(3-[1，2，4]三唑-1- 基-丙基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(3-甲氧基苯基) 酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(2-甲基-5-硝 基-咪唑-1-基)-乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(噻唑-2-基甲基) 酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-氨基甲酰基甲 基-苯基)酰胺；

5′-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-5-乙基-2-甲基-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-羟基-2-苯基 乙基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(2，4-二氧代- 噻唑烷-3-基)-乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸4-氨磺酰基苄基 酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(4-甲氧基苯 基)-2-氧代-乙基]酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(3-吡啶-4-基 -4，5-二氢异唑-5-基甲基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(5-叔丁基-1H-吡 唑-3-基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(5-叔丁基-异 唑-3-基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸((1S，6R)-6-氨基 甲酰基-环己-3-烯基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-甲氧基乙基) 酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(4-氰基-环己基 甲基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸3-甲氧基苄基酰 胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-吡啶-2-基乙 基)酰胺；

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸4-羟基-3-甲氧基 苄基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸3，5-二氟苄基 酰胺；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(2-甲基-氮杂环丙烷-1-羰基)呋喃-2-基]-1H-吡啶-2- 酮；

3-乙基-5-{5-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-呋喃-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸4-三氟甲基- 苄基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸二甲基酰胺；

5-[5-(4-苄基-哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸二甲基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸4-三氟甲基- 苄基酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(吡啶-2-基甲 基)酰胺；

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲氧基甲基酰 胺；

3-乙基-6-甲基-5-[5-(吡啶-2-羰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-5-[5-(羟基吡啶-2-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

3-乙基-5-[5-(1-羟基-乙基)呋喃-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；

环戊烷甲酸[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲 基]酰胺；

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-2-苯基 -乙酰胺；

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-苯甲酰 胺；

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-4-甲氧 基苯甲酰胺；

吡啶-2-甲酸[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲 基]酰胺；

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-乙酰 胺；

3-二甲基氨基-N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2- 基甲基]-苯甲酰胺；

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]-2-吡咯 烷-1-基-乙酰胺；

N-(5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-基)-苯磺酰胺；

N-[4-(5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-基氨磺酰基)- 苯基]-乙酰胺；以及

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸酰胺。

在本发明的另外一个方面，还公开了一种化合物，包括该化合物的对 映异构体、立体异构体、互变异构体及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物；

该化合物具有结构式(II)所示的通式结构：

其中

R1是C1-4烷基、C1-4链烯基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟 代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的 整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述的 烷基或链烯基任选地被一个或多个羟基和/或氯所取代；

R3是氢、C1-4烷基、C1-4链烯基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8 的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述 的烷基或链烯基任选地被一个或多个羟基或氯所取代；

R4是C1-6烷基、C1-6链烯基、C3-8环烷基、分子式分别为CnHxFy或 OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x 为0至8的整数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1； 或

R3和R4与其所连接的碳原子一起形成一个C4-8环烷基环或苯环；

R10是C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、C1-4链烯基、分子式为CnHxFy的氟 代烷基，其中n是1至4的整数，x是0至8的整数，y是1至 9的整数，且x和y之和为2n+1；并且

X是氟、氯、溴、取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基， 其中所述的取代基选自以下一组基团：-CHO、-CO2H、-CO2C1-4 烷基或-NH2。

在本发明这一方面的一个实施方案中，公开了如下结构式(II)所示的化 合物，其中R1、R4和R10各自独立地为甲基或乙基，且R3是氢。

该实施方案的化合物的具体例子包括以下化合物，但无任何限制：

3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶；

3-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-苯甲醛；

3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-噻吩-2-基吡啶；

3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-呋喃-2-基吡啶；

5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛；

5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛；

4-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛；

5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲醛；

5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[3，3′]联吡啶-5-甲酸；

5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-4-甲酸；

5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸；

5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸；以及

5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-6-基胺。

在本发明的另一方面，提供了一种治疗患者中因多聚(腺苷5’-二磷酸 核糖)聚合酶(PARP)的作用而引起的疾病或病症的方法，该方法包括给所 述患者施用治疗有效量的化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构 体和互变异构体及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物，该化合物具有结构 式(I)所示的通式结构。

其中

R是氢或C1-6烷基；

R1是C1-4烷基、C1-4链烯基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷 基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为 1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述的烷基或链烯基任选 地被一个或多个羟基或氯所取代；

R2是Ar-Y，其中

Ar为取代或未取代的芳基、芳酰基或杂芳基，其中所述的取代基选 自以下一组基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烯基、分子式 分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n 为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且x 和y之和为2n+1、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、 -CN、-C(O)R11、-NHC(O)(C1-4烷基)、-SO2Cl、-SO2(C1-4烷基)、 卤素和羟基；以及

Y为氢、-SO2NR5R6、-(CH2)nNR7R8、-CH＝N-OR9、-C(O)NR7R8、 -C(O)R9、-CH(OH)R9、-(CH2)nNHC(O)R9、-NHC(O)R9、 -NHSO2R9和-(CH2)nNHSO2R9；

R3是氢、C1-4烷基、C1-4链烯基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟 代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整数， y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1，其中所述的烷基或链烯基 任选地被一个或多个羟基或氯所取代；

R4是C1-6烷基、C1-6链烯基、C3-8环烷基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n为1至4的整数，x为0至8的整 数，y为1至9的整数，且x和y之和为2n+1；或

R3和R4与其所连接的碳原子一起形成一个C4-8环烷基环或苯环；

R5、R6、R7和R8可以相同或不同，且各自独立地选自以下一组基团：氢、 未取代的和至少是单取代的C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-6 烷基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基， 其中n为1至4的整数，x为0至8的整数，y为1至9的整数，且 x和y之和为2n+1、C1-6链烯基、C1-6链炔基、芳基、杂芳基和杂环 基；

其中所述的取代基选自以下一组基团：芳基、杂芳基、杂环基、-O- 芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)(C1-3 烷基)、-NH2、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3 烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-3烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)；

芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、氯、 溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、杂芳基、-NHC(O)(C1-3烷基)、 -COOH、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-3烷 基)、-SO2N(C1-3烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3 烷基)2、-SO2(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2； 或

R5和R6与其所连接的氮原子一起形成一个未取代的或至少是单取代的杂 环基；或

R7和R8与其所连接的氮原子一起形成一个未取代的或至少是单取代的杂 环基；

其中所述的取代基选自以下一组基团：芳基、杂芳基、杂环基、氧代、 氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)(C1-3 烷基)、-NH2、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3 烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-3烷基)和-NH-SO2(C1-3烷基)，且芳基、 杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、氯、溴、羟 基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；

R9是氢、未取代的或至少是单取代的C1-6烷基、苯基、杂芳基或杂环基； 其中所述的取代基选自以下一组基团：氟、氯、溴、芳基、杂环基、 杂芳基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)(C1-3烷基)、 -NH2、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、 -SO2NH2、-SO2(C1-3烷基)和-NH-SO2(C1-3烷基)；并且

芳基、杂环基和杂芳基可任选地被以下基团至少是单取代：氟、氯、 溴、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；

R11是羟基、C1-3烷氧基、-O-苯基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2 或苯基；

n为1至4的整数。

同样，在该实施方案中，杂芳基为含有一个或多个选自N、O和S的 杂原子的五至十元的芳族单环或双环杂环基。芳基为六至十元的芳族单环 或双环；杂环基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的三至十元的 非芳族单环或双环杂环基。

在本发明方法的该实施方案的一个方面，结构式(I)上的取代基具有以 下含意：

R是氢、甲基或乙基；

R1是甲基或乙基；

R3是氢、甲基或乙基；

R4是甲基或乙基；或

R3和R4一起形成环己基环或苯环；

Ar是取代的苯基、取代的苯甲酰基、以及选自以下一组基团的取代或未取 代的杂芳基：1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、2H-1，2，4-三唑基、2-甲基 -1，2，4-三唑基、2，5-二甲基-1，2，4-三唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二 唑基、5-甲基-1，3，4-二唑基、3-甲基-1，2，4-二唑基、5-甲基-1，2，4- 二唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基；

Y是氢、-SO2NR5R6、-(CH2)nNR7R8、-CH＝N-OR9、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、 -CH(OH)R9、-(CH2)nNHC(O)R9以及-NHSO2R9；

R5和R6可以相同或不同，且各自独立地选自以下一组基团：氢、C1-10烷 基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、分子式分别为CnHxFy或 OCnHxFy的氟代烷基或氟代烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0 至8的整数，y是1至9的整数，且x和y之和为2n+1、氨基-C1-6 烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、苯基-C0-4 烷基、苯氧基-C1-4烷基、苯基氨基-C1-4烷基、吡啶基-C0-4烷基、吡 嗪基-C0-4烷基、呋喃基-C0-4烷基、四氢呋喃基-C0-4烷基、吡咯烷基-C0-4 烷基、吗啉基-C1-4烷基、咪唑基-C0-4烷基、吲哚基-C0-6烷基、苯并 咪唑基-C0-4烷基、哌啶基-C0-4烷基、哌嗪基-C0-4烷基、吡咯烷基-C0-4 烷基、吡嗪基-C0-4烷基、二氧戊环基-C0-4烷基以及苯并二氧戊环基 -C0-4烷基；或

R5和R6与其所连接的氮原子一起形成一个任选地含有一个或多个选自N、 O或S的杂原子的C3-8杂环基环；

n是1至4的整数；

R7和R8可以相同或不同，且各自独立地选自以下一组基团：氢、C1-6烷基、 C3-8环烷基-C0-4烷基、C3-8环烯基-C0-4烷基、羟基-C1-6烷基、C1-4烷 氧基-C1-6烷基、分子式分别为CnHxFy或OCnHxFy的氟代烷基或氟代 烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的整数，y是1至9的 整数，且x和y之和为2n+1、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷 基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基羰基、苯基 -C0-4烷基、苯氧基-C1-4烷基、苯基氨基-C1-4烷基、吡啶基-C0-4烷基、 吡嗪基-C0-4烷基、呋喃基-C0-4烷基、四氢呋喃基-C0-4烷基、噻吩基-C0-4 烷基、吡咯基-C0-4烷基、吡咯烷基-C0-4烷基、吗啉基-C1-4烷基、咪 唑基-C0-4烷基、吡唑基-C0-4烷基、苯并咪唑基-C0-4烷基、哌啶基-C0-4 烷基、哌啶基-C1-4烷基羰基、哌嗪基-C0-4烷基、四氢萘基-C0-4烷基、 二氢化茚基-C0-4烷基、二氧戊环基-C0-4烷基以及苯并二氧戊环基-C0-4 烷基；或

R7和R8与其所连接的氮原子一起形成一个任选地含有一个或多个选自N、 O或S的杂原子的C3-8杂环基环。

如上所述，凡是在适用的情况下，任何上述的基团均可任选地被一个 或多个如本文中所述的取代基取代。

在该实施方案中，可用本发明的化合物治疗的具体疾病或紊乱或病症 包括但不限于：由于坏死或细胞凋亡导致细胞受损或死亡而造成的组织损 伤、神经元介导的组织损伤或疾病、由于局部缺血及再灌注损伤而造成的 神经组织损伤、神经系统障碍及神经变性性疾病、血管性中风、心血管病、 老年性黄斑变性、AIDS及其它免疫衰老疾病、关节炎、动脉粥样硬化、 恶病质、癌症、涉及复制性衰老的骨胳肌退化性疾病、糖尿病、头部创伤、 免疫衰老、炎性肠病、肌营养不良症、骨关节炎、骨质疏松症、慢性疼痛、 急性疼痛、神经性疼痛、神经性损伤、外周神经损伤、肾衰竭、视网膜缺 血、脓毒性休克及衰老。

在该实施方案的另一方面，可用本发明的化合物治疗的具体疾病或紊 乱或病症包括但不限于：由于坏死或细胞凋亡导致细胞受损或死亡而造成 的组织损伤、神经元介导的组织损伤或疾病、脑缺血、头部创伤、中风、 再灌注损伤、神经系统异常及神经变性性疾病、血管性中风、心血管病、 心肌梗塞、心肌缺血、实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化症(MS)、 与心脏手术相关的局部缺血、老年性黄斑变性、关节炎、动脉粥样硬化、 癌症、涉及复制性衰老的骨胳肌退化性疾病、糖尿病及糖尿病性心肌病。 如本文所用的“与心脏手术相关的缺血”指在开胸及患者可能使用心肺机 的其它心脏手术中所发生的任何脑损伤。

更具体地说，多发性硬化症(MS)是以中枢神经系统脱髓鞘为特征的日 益衰弱、发炎性神经疾病。该病多发于年轻成人，且女性发病率较高。该 疾病的症状包括疲劳、麻木、颤抖、刺痛、感觉迟钝、视力障碍、晕眩、 认知障碍、泌尿机能障碍、少动及抑郁。该病的临床形式可分为四类：复 发缓解型、继发渐进型、原发渐进型和渐进复发型(参阅S.L.Hauser和 D.E.Goodkin，Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison’s Principles of Internal Medicine 14th Edition，第2卷， McGraw-Hill，1998，pp.2409-2419)。

本领域技术人员应很容易地理解，本文明确说明的病状及疾病并非意 欲限制而是意欲解释说明本发明化合物的功效。因此可以理解，本发明的 化合物可用于治疗由PARP的作用而引起的任何疾病。即，本发明的化合 物具有PARP抑制活性，可有效地用于改善全部或部分地由PARP介导的 任何病情。

在本发明的另一个实施方案中，提供了影响患者神经元活动的方法，该 方法包括给所述患者施用治疗有效量的化合物，包括该化合物的对映异构 体、立体异构体和互变异构体及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物，该化 合物具有如本文所述的结构式I所示的通式结构。本文所述的神经元活动 可能是NMDA毒性所介导的，但也可能不是。同样，在本实施方案中， 本文所述的所有化合物均可按照上述取代基的特定定义来使用，包括上述 所有的优选实施方案。

在本发明实施方案的这一方面，具体的神经元活动非限制性地列举如 下：刺激受损神经元、促进神经元再生、预防神经变性及治疗神经系统障 碍。一般而言，神经元受损是脑缺血、视网膜缺血或再灌注损伤的结果。 因此，本发明的化合物能提高神经元活动，从而减轻缺血的影响。

在该实施方案的另一方面，具体的神经紊乱非限制性地列举如下：由 物理损伤或疾病状态引起的外周神经病变、创伤性脑损伤、脊髓的物理损 伤、与脑损伤相关的中风、与神经变性有关的神经系统障碍。

此外，在该实施方案中，与神经变性有关的具体神经紊乱非限制性地 列举如下：阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症和肌萎缩性侧 索硬化。

在本发明的另一实施方案中，还提供了治疗患者的心血管病的方法， 该方法包括给所述患者施用治疗有效量的化合物，包括该化合物的对映异 构体、立体异构体和互变异构体及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物，该 化合物具有如本文所述的结构式I所示的通式结构。同样，在本实施方案 中，本文所述的所有化合物均可按照上述取代基的特定定义来使用，包括 上述所有的优选实施方案。

在本发明的该实施方案中，可列举的具体心血管病包括但不限于冠状 动脉疾病、心肌梗塞、心绞痛、心源性休克及心血管组织损伤。

在本发明的又一个方面，本发明的化合物还能有效治疗癌症。通常， 在治疗癌症时，本发明的化合物与化疗剂、放射疗法或迄今已知的或将来 发现的任何其它疗法结合使用，以加强效果。这些疗法的主要目的是破坏 癌细胞的DNA，从而导致癌细胞死亡。

本文公开的本发明的方法中所用的化合物的各种实施方案均可用于本 文所述的各种疾病状态的治疗方法中。如本文所述，本发明的方法中所用 的化合物能抑制PARP的作用，从而减轻因PARP的活性所引起的效应和 /或病症。在本发明方法的另一个实施方案中，本发明的化合物可通过本领 域已知的任何方法施用。具体而言，本发明的化合物可经口、肌内、皮下、 直肠、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径施用。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所知的任何方法合成。尤其 是，用于制备本发明化合物的许多原料是已知的或本身可从市场购得。本 发明的化合物及许多前体化合物还可通过文献中所报道的制备类似化合物 的方法以及本文即将描述的方法来制备。

更具体地说，本文所公开的化合物可根据下述方案1-4中的方法来合 成，其中R1、R2、R3、R4如式I中所定义，除非另有说明。还应注意的是， 以下所提供的方案只是为了说明的目的，为了获得所需的结构式(I)所示的 最终化合物，可对这些方案进行各种各样的修改，这些修改是药物化学领 域的技术人员很容易理解的。此外，用来制备本发明的各种化合物的详细 合成方法将通过以下的具体实施例来说明。

方案1说明了用本发明的结构式(II)所示的中间体(其中R10和X如文 中所定义)来制备其中R是氢的本发明结构式(I)所示的各种化合物的方法。

                         方案1

在方案1的步骤1中，可用本领域已知的任何一种方法将结构式(III) 所示的化合物转化为结构式(IV)所示的化合物。例如，可采用任何一种重 氮化反应来实现该转化。通常，该反应是在适当的亚硝酸盐存在和酸性条 件下进行的。所用酸的例子包括硫酸或盐酸等无机酸，但是，任何其它能 实现此转化的无机酸或有机酸均可以使用。所使用的亚硝酸盐的例子包括、 但不限于：亚硝酸铵，亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾等碱金属亚硝酸盐， 亚硝酸钙、亚硝酸钡等碱土金属亚硝酸盐，等等。重氮化反应可在任何适 当的温度条件下进行，包括低于环境温度、等于环境温度或者高于环境温 度。通常，反应是在低于环境温度至环境温度、即约-20℃至30℃下进行。

在方案1的步骤2中，结构式(IV)所示的化合物经过卤化反应得到结 构式(V)所示的化合物。任何能实现此转化的已知的卤化剂均可用于这一步 骤。例如，在甲醇之类的适当有机溶剂存在的条件下，可以使用氯化剂、 溴化剂或碘化剂，诸如：N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代 琥珀酰亚胺，或任何其它适当的卤化试剂。通常，反应可在低于环境温度 或环境温度下进行。具体地说，反应温度为约-30℃至约30℃。

在方案1的步骤3中，结构式(V)所示的化合物被转化为结构式(II)所 示的化合物。通常，可用适当的烷基化试剂来实现该反应。任何已知的烷 基化试剂均可用于这一步骤。例如：在碳酸银存在的条件下，可用碘甲烷 制备结构式(II)所示化合物的甲基化衍生物。该反应通常在环境温度下进 行，但是，根据起始材料和烷基化试剂的性质，可采用低于环境温度至高 于环境温度的反应温度。

在方案1的步骤4中，结构式(II)所示的化合物与适当的芳基化试剂、 烷基化试剂或者杂芳基化试剂反应，形成对应的结构式(VI)所示的化合物。 通常，可使用式R2B(OH)2的有机硼酸在Suzuki偶合反应条件下来进行该 反应。因此，该反应通常是在四(三苯基膦)钯之类的催化剂存在的条件下 进行的。但是，任何其它已知的、适用于该反应的催化剂均可以使用。该 反应通常是在高于环境温度的条件下进行。当Ar是芳基时，该反应特别 适用。此类偶合反应也可在其它已知的反应条件下进行。例如：在碘化铜 之类的催化剂和碱例如碳酸钾或氢氧化钠或其混合物存在的条件下，结构 式(II)所示的化合物可以直接与ArH(其中Ar是杂芳基)反应(见方案1A)。 本文所使用的诸如硼酸或硼酸酯之类的各种起始材料可以购买到或用本领 域已知的方法合成。

                        方案1A

本文所述的杂芳基化反应也可以在其它各种反应条件下进行。例如： 可通过使结构式(II)所示的化合物经过适当的环化反应来实现杂芳基化，其 中X是一个可以环化而形成杂芳环的基团。例如：当X是N’-甲酰肼基羰 基时，它在适当的反应条件下可以环化而形成[1，3，4]-二唑基(见下述实施 例14)。类似地，以此方式可以形成其它各种杂芳基，包括、但不限于：甲 基[1，3，4]-二唑基、[1，2，4]-二唑基、甲基-[1，2，4]-二唑基、三唑基、甲 基三唑基、二甲基三唑基，等等。

最后，在方案1的步骤5中，结构式(VI)所示的化合物被转化为结构 式(I)所示的化合物，其中R是氢。可采用本领域已知的任何方法裂解掉 R10O-基。例如，如果R10是苄基，则可使用钯炭催化剂实现该裂解。如果 R10是C1-4烷基，则可使用甲硅烷基试剂如三甲基碘硅烷或者碘化钠/三甲 基氯硅烷的实现裂解。

方案2说明了制备结构式(I)所示的化合物的另一种方法，其采用方案 1所述的Suzuki偶合反应的一种变异形式。正如本文所述，结构式(VII) 所示的硼酸化合物衍生于分子中的吡啶酮部分，该化合物然后与适当的式 R2X的卤代化合物(其中X是卤素)反应，以形成结构式(VI)所示的化合物， 它又能进一步转化为上述结构式(I)所示的化合物。结构式(VII)所示的化合 物与式R2X化合物的Suzuki偶合反应可在与上述条件基本上类似的条件 下进行，或采用本领域公认的方法来实现。例如：在适当的催化剂如二氯 [1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯存在的条件下，通过结构式(II)所示的化合 物与双(频哪醇)二硼烷(VIII)的反应可生成结构式(VII)所示的硼化合物。或 者，也可以通过频哪醇硼烷(IX)与结构式(II)所示的化合物的反应来制备该 硼化合物。然后，硼化合物(VII)与式R2X的化合物反应即生成结构式(VI) 所示的化合物。

但是，应该注意的是，为了制备结构式(I)所示的化合物，可以对方案 1或方案2的合成次序进行各种各样的修改，这些修改是药物化学领域的 技术人员很容易理解的。例如：如方案1或方案2中所述，可首先用结构 式(II)所示的未取代的吡啶衍生物(即，其中的R3和R4都是氢)进行Suzuki 偶合反应，然后，在将所得的结构式(VI)所示的化合物转化为所需的结构 式(I)所示的最终化合物之前，可将所需的R3和R4取代基插入结构式(VI) 所示的化合物中。同样，如上所述，通过以下的实施例，对这些方案所进 行的多种具体修改将变得显而易见。

                        方案2

方案3说明了本发明结构式(I)所示的化合物的制备，其中R2是Ar-Y， Ar是取代或未取代的噻吩基、呋喃基、苯基或者吡啶基，Y是SO2NR5R6， 其中R5和R6如上文所定义。

                        方案3

结构式(X)所示的化合物是按照上述方案1、方案1A或方案2中任何 一种方法制备的，其中Z是O或S，而R1、R3和R4如上文所述。在方案 3的步骤1中，结构式(X)所示的化合物经过氯磺酰化反应而形成结构式(XI) 所示的化合物。本文可使用任何已知的能够实现该转化的氯磺酰化反应。 例如，但无任何限制，在适当的有机溶剂中，在五氧化磷存在的条件下， 可用氯磺酸使结构式(X)所示的化合物氯磺酰化以形成结构式(XI)所示的 化合物。通常该反应可在低于环境温度的条件下进行，但是，根据结构式 (X)所示的原料化合物的性质，也可以采用环境温度或高于环境的温度。

在方案3的步骤2中，结构式(XI)所示的化合物与适当的式R5R6NH的胺反应而形成结构式(XII)所示磺酰胺。同样，可使用本领域公认的任何 方法来实现该反应。例如，可采用哌啶甲基聚苯乙烯在固相条件下进行该 反应。同样，为了生成最终的结构式(XII)所示的磺酰胺化合物，可对该方 案进行各种各样的修改。通过以下实施例，尤其是实施例24至实施例122 的详细说明，某些这样的修改将是显而易见的。

方案4说明了本发明的结构式(I)所示的化合物的制备，其中R2是 Ar-Y，Ar是取代或未取代的噻吩基、呋喃基、苯基或吡啶基，Y是 CH2NR7R8，其中R7和R8如上所述。

                        方案4

结构式(XIII)所示的化合物可以采用任何已知的方法，或者方案1、 方案1A或方案2所述的方法来制备，其中Z是O或S，而R1、R3、R4 如上文所述。然后，结构式(XIII)所示的化合物与适当的式R7R8NH的胺 反应而生成结构式(XIV)所示的化合物。该反应通常在还原条件下进行，例 如，在还原剂如氰基硼氢化钠和乙酸的存在下在适当的有机溶剂中进行。 该反应通常在环境温度下进行，但是，根据结构式(XIII)所示的起始化合物， 该反应也可以在较高温度下进行。或者，也可MP-氰基硼氢化物，在固相 条件下进行该反应。

类似地，其中R2是Ar-Y、Ar是取代或未取代的噻吩基或呋喃基、Y 是(CH2)nNR7R8、其中n为2至4的结构式(I)的化合物也可用方案4的方 法来制备，但需使用适当的结构式(XIII)所示的起始化合物。同样，为了生 成最终的结构式(XIV)所示的甲胺(或烷基胺)化合物，可对该方案进行一些 修改。通过以下实施例，尤其是实施例123至实施例197的详细说明，某 些这样的修改将是显而易见的。

其中R2是Ar-Y、Y是-CH2OH的结构式(I)的化合物可以类似方式从 结构式(XIII)所示的化合物制备。例如，通过将后者与硼氢化钠反应或在任 何其它还原条件下完成该反应以生成其中Y是-CH2OH的结构式(I)的化合 物。类似地，其中Y是-CH(OH)R9、其中R9如本文所定义的各种其它的 结构式(I)的化合物可以通过采用相应的起始材料(XIII)来合成。或者，可 以通过将其中Y是氢的结构式(I)的化合物锂化，然后将所得产物与式 R9CHO的醛反应，来制备其中Y是-CH(OH)R9的结构式(I)的化合物。

其中Y是-(CH2)nNHC(O)R9、n和R9如本文所定义的结构式(I)的化 合物可通过以下步骤制备：首先用乙酸铵对适当的结构式(XIII)所示的化合 物进行还原氨基化，然后将所得氨基甲基化合物与适当的羧酸或其氯化物 进行偶合。

类似地，其中Y是-CH＝NOR9、R9如本文所定义的结构式(I)的化合 物可通过使适当的结构式(XIII)所示的化合物与式R9ONH2的羟胺在适当 的反应条件下进行反应而制备。

其中Y是-C(O)R9的结构式(I)的化合物可通过以下步骤制备：首先将 其中Y是氢的结构式(I)的化合物锂化，然后通过与Weinreb酰胺 R9CONMe(OMe)(其中R9如本文所定义)反应将其转化为所需的化合物。

其中Y是-C(O)NR7R8、R7和R8如本文所定义的结构式(I)的化合物 可以通过使其中Y是-COOH的结构式(I)的化合物与式NHR7R8的胺反应 来制备。各种合适的缩合剂，例如碳二亚胺、氟代-N，N，N’，N’-四甲基甲脒 六氟磷酸盐(TFFH)或丙基磷酸酐(PPA)，可作为缩合剂而用于该酰胺化反 应。作为起始材料的其中Y是-COOH的结构式(I)的化合物可以通过采用 适当的起始材料和本文所述的方法来制备。如本文所述，其中Y是 -C(O)NR7R8的结构式(I)的化合物也可从相应的结构式(VI)所示的化合物 来制备。通过对本文所述的合成方案进行适当变动即可制备相应的结构式 (VI)所示的化合物。

其中Y是-NHSO2R9、R9如本文所定义的结构式(I)的化合物可在适 当的碱存在的条件下，通过使其中Y是-NH2的结构式(I)的化合物与式 R9SO2Cl的磺酰氯反应来制备。类似地，其中Y是-NHC(O)R9的结构式(I) 的化合物可通过将其中Y是-NH2的结构式(I)的化合物与适当的酰氯在碱 的存在下反应或与适当的酸在缩合剂的存在下反应来制备。

最后，在本发明的另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，该药 物组合物包含一种或多种可药用的载体、稀释剂和/或赋形剂以及一种或多 种本发明结构式(I)所示的化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异 构体、互变异构体，及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物。

如本文所述，本发明的药物组合物以PARP抑制活性为特征，因此， 可用于治疗患者中因PARP作用引起的任何疾病、病症或紊乱。同样，如 上所述，所有本文所公开的本发明化合物的优选实施方案均可用于制备如 本文所述的药物组合物。

优选本发明的药物组合物采取以下单位剂量形式：片剂、丸剂、胶囊、 粉末、颗粒剂、无菌胃肠道外溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、 滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于经口、胃肠道外、鼻内、舌下 或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。或者，组合物可以是适于每周一次 或每月一次给药的形式；例如，活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可用 于提供肌内注射的储库制剂。可以设想采用含有活性成分的可溶蚀性聚合 物。制备固体组合物如片剂时，将主要活性成份与药用载体混合，所述的 载体例如是常规制片成份如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬 脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙、树胶以及其它药用稀释剂如水，以形成含有 本发明的化合物或其可药用盐的均一混合物的固体预制备组合物。当提及 这些预制备组合物为均一的时，指的是活性成份均匀地分散在组合物中， 因此，该组合物可被容易地分为等同有效的单位剂量形式，如片剂，丸剂 和胶囊剂。然后将该固体预制备组合物分成上文描述类型的含有0.1至约 500毫克本发明活性成份的单位剂量形式。矫味的单位剂量形式含有1到 100毫克、例如1、2、5、10、25、50或100毫克的活性成分。这种新组 合物的片剂或丸剂可以包衣或复合以其它成分，以便提供具有有利的延时 作用的剂量形式。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量部分，外剂量 部分为一个包层，包在内剂量部分的外面。两个部分可由肠溶层分隔开， 肠溶层在胃里不被崩解，从而使内剂量部分完整进入十二指肠或被延迟释 放。多种材料都可用作肠溶层或肠溶衣，包括多种聚合物酸以及聚合物酸 与材料如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维的混合物。

可在其中包含本发明的新的组合物的用于口服或注射给药的液体形式 包括水溶液、适宜矫味的糖浆、水性或油性混悬液、食用油(如棉籽油、芝 麻油、椰子油或花生油)的矫味乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。适于水 性混悬液的分散剂或助悬剂包括合成和天然胶质如西黄蓍胶、阿拉伯胶、 海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明 胶。

本发明的药物组合物可以以本领域已知的任何方式给药。一般来说， 本发明的药物组合物可通过口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹 膜内或局部途径给药。本发明的药物组合物优选通过口服和鼻内途径给药。 任何已知的通过口服或鼻内途径给药的方法都可用于施用本发明的组合 物。

在治疗如本文所述的各种疾病状态时，适宜的剂量水平为约0.01到 250毫克/公斤/日，优选约0.05到100毫克/公斤/日，尤其是约0.05到20 毫克/公斤/日。该化合物可按照每日1到4次的给药方案施用。

以下实施例对本发明作了进一步阐述，这些实施例仅出于解释说明的 目的，绝非以任何方式限制本发明的范围。

                        实施例(概述)

反应一般在氮气气氛中进行。溶剂用硫酸镁干燥，并用旋转蒸发仪真 空蒸发。TLC分析用EM Science硅胶60 F254板进行，通过紫外线辐射 显影。快速色谱法使用Alltech预填充硅胶柱进行。1H NMR波谱通常在 Gemini 300或Varian VXR 300分光计上以300MHz进行，在氘代溶剂中 测定，除非另有说明，氘代溶剂为DMSO-D6或CDCl3。以百万分率(ppm) 报告化学位移值，以四甲基硅烷(TMS)为参照作为内标。LC/MS在 Micromass Platform LCZ上进行。

在以下实施例和制备例中，所用的术语具有以下含意：“kg”指千克， “g”指克，“mg”指毫克，“μg”指微克，“pg”指皮克，“lb”指磅，“oz”指盎 司，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“μmole”指微摩尔，“nmole”指纳摩 尔，“eq.”指摩尔当量，“M”指摩尔/升，“mM”指毫摩尔/升，“M”指微摩尔 /升，“nM”指纳摩尔/升，“L”指升，“mL”或“ml”指毫升，“μL”指微升，“gal” 指加仑，“℃”指摄氏度，“Rf”指保留因子，“mp”或“m.p.”指熔点，“dec” 指分解，“bp”或“b.p.”指沸点，“mm Hg”指以毫米汞柱计的压力，“cm”指 厘米，“nm”指纳米，“abs.”指绝对，“conc.”指浓缩，“c”指以g/ml计的浓 度，“THF”指四氢呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“NMP”指1-甲基-2-吡 咯烷酮，“D6-DMSO”指氘代二甲基亚砜，“TMS”指三甲基硅烷基，“TFA” 指三氟乙酸，“nBuLi”指正丁基锂，“DMAP”指4-二甲氨基吡啶，“NBS” 指N-溴代琥珀酰亚胺，“NIS”指N-碘代琥珀酰亚胺，“PdCl2(dppf)”指氯 化1，1-二(二苯基膦基)-二茂铁钯(II)，“PPA”指丙基膦酸酐，“TFFH”指氟 代-N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(产自Fluka)，“MP”指高度交联的大 孔聚苯乙烯，“盐水”指饱和氯化钠水溶液，“SCX”指阳离子交换剂(强阳离 子交换剂)，“N”指正常，“TLC”指薄层色谱法，“HPLC”指高效液相色谱 法，“RP-HPLC”指反相高效液相色谱法，“HRMS”指高分辨率质谱， “L.O.D.”指干燥失重，“μCi”指微居礼，“i.p.”指腹膜内，“i.v.”指静脉内， anhyd＝无水的，aq＝含水的，min＝分钟，hr＝小时，d＝天，sat＝饱和的，s ＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双重双峰， br＝宽峰，LC＝液相色谱，MS＝质谱法，ESI/MS＝电喷雾电离/质谱法，RT ＝保留时间，M＝分子离子。

以下实施例描述了用于制备本发明化合物的各种原料的制备方法。

                            制备例1

                  3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶

步骤1：3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮：将3-乙基-6-甲基(吡啶-2-基)胺(亦见 Reimlinger，H.等人，Chem.Ber.，109，118-124(1976)；Sawyer，J.R.H.； Wibberley，D.G.J.Chem.Soc(Perkin 1)，113801143(1973)；Childs，R.F.； Johnson，A.W.Chem.Ind.(London)，542(1964))(41.2g，0.4mol)的硫酸溶 液(817mL)于冰浴中冷却，然后向该溶液中加入亚硝酸钠(23.81g，0.345mol) 水溶液(200mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌20小时后，加入3N氢 氧化钠(370mL)使其pH达9.0，再用乙酸乙酯(9×200mL)萃取。合并后的 有机萃取液用300mL盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。用庚烷(300mL)使残 余物结晶，即得3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮的白色晶状固体(亦见 “Mistryukov，E.A.等人Izv.Akad.Nauk SSR 512-519(1964)；Chem.Abstr. 64，90713”)。所得产物的特征1H NMR核磁共振谱与文献报道相符。

步骤2：5-溴-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮：将3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮(上述步骤1中所得，33.45g，0.26mol)、N-溴代琥珀酰亚胺(48.6g，0.273mol) 和甲醇(867mL)加入一配有顶置式搅拌器的双颈圆底烧瓶中，并将混合物 在环境温度下搅拌17小时。然后将该混合物浓缩至200mL，用600mL水 稀释，以冰浴冷却所得悬浮液。过滤收集固体物，用300mL水洗涤，再在 真空烘箱内于64℃干燥24小时，即得5-溴-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 (53.56g，95.3％产率)的灰白色固体。LC/MS：MS m/e＝215/217(M+H)， RT 2.64分钟。

步骤3：3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶：将5-溴-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶 -2-酮(上述步骤2中所得，41.8g，0.193mol)、碘甲烷(70mL，1.12mol)、碳 酸银(72g，0.261mol)和二氯甲烷的混合物在环境温度下机械搅拌17小时 (将反应容器用铝箔包裹)。再另加入一部分碘甲烷(70mL，1.12mol)，并继 续搅拌20小时。用硅藻土垫过滤该反应混合物，并用二氯甲烷洗涤滤饼。 将合并后的滤液和洗涤液浓缩，即得标题化合物(44.35g，99.9％产率)，其 为黄色油状物。

                             制备例2

         5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛

步骤1：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶：

在氮气气氛中，于三颈圆底烧瓶中加入二(频那醇基)二硼烷(9.70g， 38.39mmol)、醋酸钾(11.25g，114.62mmol)和二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂 铁]钯二氯甲烷加合物[PdCl2(dppf)，839mg，1.15mmol]，随后加入无水二 甲基亚砜(130mL)。搅拌片刻后，加入5-溴-3-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶 (8.8g，38.24mmol)的二甲基亚砜溶液(20mL)。将所得混合物加热至110℃ 并维持30小时。冷却该反应物，倒入乙酸乙酯(200mL)中，并依次用水和 盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化深色残余物， 用庚烷-10％乙酸乙酯洗脱，即得3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，其为淡绿色固体(78％产率)。MS： m/e＝278(M+H)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.96(1H，s)，3.95(3H，s)，2.62 (3H，s)，2.57(2H，q)，1.33(12H，s)，1.19(3H，t)。

或者，该物质亦可以下列步骤制备。在氮气气氛中，将5-溴-3-乙基-2- 甲氧基-6-甲基吡啶(20g，86.91mmol)、频哪醇硼烷(14.5g，113.3mmol)、 二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(3.4g，4.64mmol)、三 乙胺(40mL，286mmol)和二氧杂环己烷(200mL)的混合物加热至90℃并维 持1.5天。冷却该反应物，用乙酸乙酯稀释并用硅胶垫过滤。将滤液冷却 至0℃，小心地加入冰冷的水(注意：放热)。当起沫停止后，用水洗涤混合 物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用庚烷-20％ 乙酸乙酯洗脱，即得3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(82％产率)，其为白色固体。

步骤2：5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛：在氮气气氛中， 向5-溴噻吩-2-甲醛(1.25g，7.14mmol)、3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2基)吡啶(按上述步骤1中方法之一制 备，1.32g，4.76mmol)、碳酸钾(2.63g，7.14mmol)和二甲基甲酰胺的混合 物中加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(0.2g，6mol％) 并将该混合物于90℃搅拌2小时。冷却该反应物，用水稀释并洗涤。分离 有机层，干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用庚烷-10％乙 酸乙酯洗脱，即得5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛(1.2g， 103％产率)。

步骤3：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛：在室温 下，向5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛(按上述步骤2中方 法制备，0.7g，2.9mmol)、碘化钾(1.43g，8.6mmol)和乙腈(15mL)的混合物 中加入三甲基氯硅烷(1.1mL，8.6mmol)，然后于60℃加热该反应物0.5小 时。固体产物开始形成，遂加入更多的溶剂以促进搅拌。过滤收集固体物， 依次用水、乙醚洗涤，干燥即得5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 基)噻吩-2-甲醛(1.2g，61％产率)。MS：m/e＝248(M+H)。

                         制备例2A

        3-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醛

除了用相应的起始原料以制取标题化合物以外，在制备例2A中基本 上重复制备例2的步骤1和步骤2。MS：m/e＝256(M+H)。

                         制备例3

        5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛

步骤1：5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛：在氮气气氛中， 向5-溴呋喃-2-甲醛(1.25g，7.14mmol)、3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(按制备例2的步骤1的方法之 一制备，1.32g，4.76mmol)、碳酸钾(2.63g，7.14mmol)和二甲基甲酰胺(30mL) 的混合物加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(0.2g， 6mol％)，于90℃搅拌混合物2小时。冷却该反应物，用水稀释并洗涤。 分离有机层，干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用庚烷-30％ 乙酸乙酯洗脱，即得5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛 (1.2g，103％产率)。MS：m/e＝246(M+H)。1H-NMR(CDCl3，δppm)9.64(s， 1H)，7.79(s，1H)，7.33(d，1H，J＝3.8Hz)，6.67(d，1H，J＝3.8Hz)；3.99(s， 3H)；2.64(s，3H)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)，1.21(t，3H，J＝7.6Hz)。

步骤2：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛：在室温 下，向5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛(按上述步骤1中的 方法制备，0.7g，2.9mmol)、碘化钾(1.43g，8.6mmol)和乙腈(15mL)的混 合物中加入三甲基氯硅烷(1.1mL，8.6mmol)，然后于60℃加热该反应物 0.5小时。固体产物开始形成，遂加入更多的溶剂以促进搅拌。过滤收集固 体物，依次用水、乙醚洗涤，干燥，即得5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛(1.2g，61％产率)。MS：m/e＝232(M+H)。

                            制备例3A

     4-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛

步骤1：4-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-呋喃-2-甲酫：除了用相应的 起始原料，即160mg的3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶以及适量试剂外，在该制备例中基本上重复制 备例3的步骤1，即得62mg(44％产率)标题化合物。MS：m/e＝246(M+H)；

1H-NMR(CDCl3，δppm)9.71(s，1H)，7.72(s，1H)，7.35(d，1H，J＝1.0Hz)， 7.26(d，1H，J＝1.0Hz)；3.97(s，3H)；2.58(q，2H，J＝7.6Hz)，2.48(s，3H)； 1.20(t，3H，J＝7.6Hz)。

步骤2：4-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-呋喃-2-甲醛：除采用 72mg的4-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-呋喃-2-甲醛和适量的其它 试剂外，在该制备例中基本上重复制备例3的步骤2，即得53mg的标题化 合物。MS：m/e＝232(M+H)。

                           制备例4

5-[5-(乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基]乙醛

步骤1：3-乙基-5-[5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮：除了用 相应的起始原料外，在该制备例中基本上重复制备例3的步骤1和步骤2， 即得标题化合物。[m/e 264(M+H)]。

步骤2：5-[5-(乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基]乙醛：采用 适当的氧化剂氧化3-乙基-5-[5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮，即得标题化合物。[m/e 262(M+H)]。

                        制备例5

N-(3，5-二氟苄基)-5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

步骤1：5-溴-噻吩-2-甲酸3，5-二氟苄基醛胺：于0℃将亚硫酰氯(35ml)逐 滴加入5-溴-2-噻吩甲酸(4.92g，23.77mmol)中，然后于90℃将混合物加热 过夜。将混合物冷却至室温，再在真空中除去溶剂。用冷的庚烷洗涤残余 物。所得5-溴噻吩-2-碳酰氯为近白色固体。将3，5-二氟苄基胺(209mg， 1.46mmol)加入5-溴噻吩-2-碳酰氯(300mg，1.33mmol)与哌啶子基甲基聚苯 乙烯(410mg，3.5mmol/g，1.44mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的混合物中， 搅拌2.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，并通过硅胶过滤。浓缩滤 液即得5-溴-噻吩-2-甲酸3，5-二氟苄基酰胺，其为白色固体(400mg，90％产 率)。

步骤2：N-(3，5-二氟苄基)-5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰 胺：采用如上制备的5-溴-噻吩-2-甲酸3，5-二氟苄基酰胺(276mg)以及3-乙 基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (230mg)以及适量其它试剂，基本上重复制备例3的步骤1，即得126mg (38％产率)的标题化合物，其为黄色固体。MS：m/e＝403(M+H)。

                           制备例6

[5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)呋喃-2-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)-甲酮

步骤1：(5-溴-呋喃-2-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮：将5-溴-2-呋喃甲酸 (7.17g，37.54mmol)与亚硫酰氯(55ml)的混合物于90℃加热过夜。将混合 物冷却至室温，再在真空中除去溶剂。用庚烷洗涤残余物。所得5-溴呋喃 -2-碳酰氯为淡米色固体。

将N-苯基哌嗪(1.3ml，8.51mmol)加入5-溴呋喃-2-碳酰氯(1.5g， 7.16mmol)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(2.2g，3.5mmol/g，7.7mmol)在无水二 氯甲烷(30mL)中混合物中，搅拌2.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物 并通过硅胶过滤。浓缩滤液，即得(5-溴-呋喃-2-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲 酮，其为白色固体(1.85g，77％产率)。MS：m/e＝336(M+H)。1H-NMR (CDCl3，δppm)7.03(m，6H)；6.45(d，1H)；3.96(s，4H)；3.28(m，4H)。

步骤2：[5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-呋喃-2-基]-(4-苯基哌嗪-1- 基)-甲酮：采用如上制备的(5-溴-呋喃-2-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(425mg) 以及3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)吡啶(318mg)和适量其它试剂，基本上重复制备例3的步骤1，即得 350mg(75％产率)的标题化合物，其为黄色油状物。MS：m/e＝406(M+H)。

                         制备例7

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1’，6′-二氢-[3，3′]联吡啶-5-甲酸

步骤1：5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[3，3′]联吡啶-5-甲酸：采用适量相应的起 始原料，即3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吡啶(5g)以及适量其它试剂，基本上重复制备例3的步骤1，即 得3.76g(77％产率)的标题化合物(附加步骤为以1N HCl溶液将该反应混 合物酸化至pH 4)。MS：m/e＝273(M+H)。1H-NMR(CDCl3，δppm)9.33(d， 1H，J＝2.0Hz)；8.88(d，1H，J＝2.0Hz)；8.60(t，1H，J＝2.0Hz)，7.28(s， 1H)；4.02(s，3H)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；2.43(s，3H)；1.21(t，3H，J＝ 7.6Hz)。

步骤2：5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1’，6′-二氢-[3，3′]联吡啶-5-甲酸：采用4.88g 的5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[3，3′]联吡啶-5-甲酸和适量其它试剂，基本上 重复制备例3的步骤2，即得1.99g(47％产率)的标题化合物。MS：m/e＝259 (M+H)。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)9.03(d，1H，J＝2.0Hz)；8.80(d，1H， J＝2.0Hz)；8.21(t，1H，J＝2.0Hz)；7.30(s，1H)；2.42(q，2H，J＝7.3Hz)， 2.18(s，3H)；1.11(t，3H，J＝7.3Hz)。

                           制备例8

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1’，6′-二氢-[2，3′]联吡啶-4-甲酸

步骤1：5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-4-甲酸：采用适量相应的起 始原料，即3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吡啶(1g)和适量其它试剂，基本上重复制备例3的步骤1，即得 0.30g(30％产率)的标题化合物(附加步骤为以1N HCl溶液将该反应混合物 酸化至pH 4)。MS：m/e＝273(M+H)。

步骤2：5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1’，6′-二氢-[3，3′]联吡啶-4-甲酸：采用283mg 的5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-4-甲酸和适量其它试剂，基本上 重复制备例3的步骤2，即得206mg(80％产率)的标题化合物。MS：m/e＝ 259(M+H)。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)13.70(s，1H)；11.68(s，1H)；8.80 (d，1H，J＝5.0Hz)；7.85(s，1H)；7.70(dd，1H，J＝5.0和1.2Hz)；7.52(s， 1H)；2.42(q，2H，J＝7.3Hz)，2.32(s，3H)；1.11(t，3H，J＝7.3Hz)。

                           制备例9

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1，，6′-二氢-[2，3′]联吡啶-6-甲酸

步骤1：5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸乙酯：采用6-溴吡啶 甲酸乙酯(1.06g，4.6mmol)、3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.66g，6mmol)和适量其它试剂，基 本上重复制备例3的步骤1，即得0.75g(54％产率)的标题化合物。MS：m/e ＝301(M+H)。

步骤2：5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1’，6′-二氢-[2，3′]联吡啶-6-甲酸：将5′-乙基 -6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸乙酯(750mg，2.5mmol)悬浮在乙腈 内，加入碘化钾(1.04g，6.25mmol)和三甲基氯硅烷，在氩气中加热至80℃ 并维持3小时。然后冷却至室温，浓缩，加入50ml水，并进行吸滤。将 所生成的酯(710mg)溶解在甲醇/THF(4/1，10ml)中，于室温下与1N氢氧 化锂溶液(7.5ml)一起搅拌。1.5小时后，用2N硫酸氢钾溶液酸化，吸滤除 去沉淀物。将母液浓缩，并在真空下干燥过夜。将沉淀物和残余物合并， 并用色谱法在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(1/1)纯化；产率：630mg(98％)。MS： m/e＝259(M+H)。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)11.65(s，1H)；7.91(t，1H，J ＝7.7Hz)；7.84(d，1H，J＝7.7Hz)；7.60(d，1H，J＝7.7Hz)；7.51(s，1H)； 2.42(q，2H，J＝7.4Hz)；2.33(s，3H)；1.11(t，3H，J＝7.4Hz)。

                          制备例10

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1’，6′-二氢-[2，3′]联吡啶-5-甲酸

步骤1：5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸：采用适量相应的起 始原料，即3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吡啶(2.85g)以及适量其它试剂，基本上重复制备例3的步骤1， 即得2.80g(100％产率)的标题化合物(附加步骤为以1N HCl溶液将该反应 混合物酸化至pH 4)。MS：m/e＝273(M+H)。

步骤2：5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1’，6′-二氢-[2，3′]联吡啶-5-甲酸：采用2.8g 的5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸和适量其它试剂，基本上 重复制备例3的步骤2，即得373mg(23％产率)的标题化合物。MS：m/e＝ 259(M+H)。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)11.75(s，1H)9.09(dd，1H，J＝2.4 和0.7Hz)；8.26(dd，1H，J＝8.3和2.4Hz)；7.65(dd，1H，J＝8，3和0.7Hz)； 7.56(s，1H)；2.42(q，2H，J＝7.4Hz)，2.36(s，3H)；1.11(t，3H，J＝7.4Hz)。

                           制备例11

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1’，6′-二氢-[2，3′]联吡啶-6-甲醛

步骤1：5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲醛：采用适量相应的起 始原料，即3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吡啶(1.1g)以及适量其它试剂，基本上重复制备例3的步骤1， 即得0.66g(65％产率)的标题化合物。MS：m/e＝257(M+H)。1H-NMR (CDCl3，δppm)10.13(s，1H)；7.92(m，2H)；7.64(dd，1H，J＝6.1和2.9Hz)； 7.54(s，1H)；4.01(s，3H)；2.63(q，3H，J＝7.6Hz)；2.53(s，3H)；1.22(t，3H， J＝7.6Hz)。

步骤2：5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1’，6′-二氢-[2，3′]联吡啶-6-甲醛：采用665mg 的5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲醛和适量其它试剂，基本上 重复制备例3的步骤2，即得280mg(45％产率)的标题化合物。MS：m/e＝ 243(M+H)

                              制备例12

         6-氨基-5′-乙基-2′-甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

步骤1：5′-乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-6-基胺：采用适量相应的起 始原料，即3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吡啶(0.28g)以及适量其它试剂，基本上重复制备例3的步骤1， 即得116mg(48％产率)的标题化合物。MS：m/e＝244(M+H)。

步骤2：6-氨基-5′-乙基-2-甲基-1H-[2，3]联吡啶-6-酮：采用116mg的5′- 乙基-6′-甲氧基-2′-甲基-[2，3′]联吡啶-6-基胺和适量其它试剂，基本上重复制 备例3的步骤2，即得62mg(57％产率)的标题化合物。MS：m/e＝230 (M+H)。

                         实施例1

        3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈

将按照制备例1的步骤2所制备的5-溴-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 (100mg，0.46mmol)、3-氰基苯基硼酸(88mg，0.6mmol)、2M碳酸钠水溶 液(0.69mL，1.38mmol)、四(三苯基膦)钯(16mg，0.014mmol)以及甲苯(5mL) 的混合物，在氮气气氛中搅拌并回流加热。在2小时之后，添加催化剂(16mg) 并继续加热过夜。冷却该反应物，在水和二氯甲烷之间分配该混合物。分 离出有机相并除去溶剂。通过色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯和二氯甲烷 -5％甲醇洗脱。将含有产物的级分合并、浓缩，将残余物与热乙醚一起研 磨，即得3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈(40mg，36％)， 为白色固体。LC/MS：MS m/e＝239(M+H)；RT 2.83分钟

                       实施例1A

      3-(5-正丙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈

在该实施例中，除了使用相应的起始原料以制备该标题化合物之外， 基本上重复实施例1的步骤。

                       实施例1B

     3-(5-异丙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈

在该实施例中，除了使用相应的起始原料以制备该标题化合物之外， 基本上重复实施例1的步骤。

                       实施例1C

     3-(5-异丙烯基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈

在该实施例中，除了使用相应的起始原料以制备该标题化合物之外， 基本上重复实施例1的步骤。

                       实施例1D

   3-(5-环丙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈

在该实施例中，除了使用相应的起始原料以制备该标题化合物之外， 基本上重复实施例1的步骤。

                         实施例2

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)甲基苄腈

步骤1：6-苄氧基-5-乙基-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)吡啶：按照制备例2的步骤1制备标题化合物，用3-溴-6-苄氧基-5- 乙基-2-甲基吡啶作为起始原料。

步骤2：5-氨基-2-甲基苄腈：在氢气气氛中，搅拌2-甲基-5-硝基苄腈(25.0g， 154mmol)、10％活性炭载钯(2.5g)、乙酸乙酯(150mL)和乙醇(150mL)的混 合物。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，浓缩滤液即得5-氨基-2-甲基苄腈(亦 见Scholz，D.等人J.Med.Chem，41，1050-1059(1998))(19.6g，96％)，其为 褐色固体。MS：m/e＝133(M+H)。

步骤3：5-溴-2-甲基苄腈：将浓硫酸(60mL)加入亚硝酸钠(5.75g，83.4mmol) 中。将温度提升至70℃使亚硝酸钠溶解。冷却至20-40℃后，将上述溶 液逐滴加入机械搅拌的5-氨基-2-甲基苄腈(10.0g，75.8mmol)的乙酸 (150mL)溶液中。在加入过程中将温度始终维持在20-40℃。将该反应混合 物冷却至16-20℃，加入溴化亚铜(24g，167mmol)的浓氢溴酸(150mL)溶液， 同时将温度维持在16-20℃之间。45分钟后，将该反应混合物倾倒于冰 (500g)上，过滤收集固体，并将其溶于二氯甲烷(600mL)，用盐水洗涤，干 燥、过滤并浓缩，即得5-溴-2-甲基苄腈(亦见Dressler，J.等人EP 0594019) (11.5g，77％)，其为褐色固体。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.72(1H，s)，7.60 (1H，dd)，7.20(1H，dd)，2.50(3H，s)。

步骤4：5-溴-2-溴甲基苄腈：将5-溴-2-甲基苄腈(5.0g，25.5mmol)、N-溴 琥珀酰亚胺(4.54g，25.5mmol)、2’，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.05g)和四氯化 碳(25mL)的混合物回流加热75分钟。待冷却至室温后，过滤除去固体。 浓缩滤液，并用色谱法纯化残余物，以环己烷-20％乙酸乙酯洗脱。合并含 产物的级分并浓缩，即得5-溴-2-溴甲基苄腈(2.69g，38％)。LC/MS：MS 未显示母体分子离子峰；RT 3.52分钟。

步骤5：5-溴-2-(吗啉-4-基)甲基苄腈：将5-溴-2-溴甲基苄腈(2.50g，9.1mmol) 分批加入搅拌中的吗啉(828μL，9.5mmol)和三乙胺(1.27mL，9.1mmol)的 甲醇(2mL)溶液中。4小时后，除去溶剂，将残余物悬浮于经氢氧化钠碱化 的水中，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥、过滤并浓缩，即得5-溴-2-(吗 啉-4-基)甲基苄腈(1.90g，74％)，为乳白色固体。

步骤6：5-(6-苄氧基-5-乙基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)甲基苄腈：将经 氮气净化的搅拌的5-溴-2-(吗啉-4-基)甲基苄腈(按步骤5制备，500mg， 1.78mmol)、6-苄氧基-5-乙基-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吡啶(按步骤1制备，572mg，1.62mmol)、碳酸钾(673mg， 4.86mmol)、二甲基甲酰胺(15mL)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(82mg)的混合物于 80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温后除去溶剂。将残余物悬浮在 乙酸乙酯中，依次用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。通过色谱法纯化 残余物，用环己烷-20％至50％乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分并浓缩， 即得淡黄色油状的5-(6-苄氧基-5-乙基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)甲基 苄腈(460mg，66％)。LC/MS：MS m/e＝428(M+H)；RT 3.38分钟

步骤7：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)甲基苄 腈：在氢气气氛中，搅拌5-(6-苄氧基-5-乙基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(吗啉-4- 基)甲基苄腈(460mg，1.08mmol)、5％活性炭载钯(30mg)和乙醇(15mL)的 混合物。2.5小时后，通过Hi-Flo垫过滤分离催化剂。浓缩滤液，并将残 余物与盐酸乙醚溶液一起搅拌。除去溶剂得到泡沫物，用乙醚溶解泡沫并 除去溶剂，再重复该过程两次，即得5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶 -3-基)-2-(吗啉-4-基)甲基苄腈(280mg，77％)，为淡黄色固体。LC/MS：MS m/e＝338(M+H)；RT 0.38分钟

                         实施例3

         3-(2，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈

步骤1：将3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶：于室温避光的条件下将5-溴-6-甲基 -1H-吡啶-2-酮(5.5g，29mmol)、碳酸银(10.89g，39mmol)、碘甲烷(13.6mL， 217mmol)和氯仿(115mL)的混合物搅拌过夜。加入三乙胺(10mL)，并继续 搅拌1.5小时。将该反应混合物通过Hi-Flo垫过滤，用水(100mL)洗涤滤 液，干燥、过滤并浓缩。通过硅胶垫过滤以纯化残余物，用环己烷-20％乙 酸乙酯洗涤。浓缩溶剂，即得油状3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(3.7g，63％产 率)。LC/MS RT 3.76分钟；MS m/e＝202/204(M)；NMR(CDCl3)7.6(1H， d)，6.43(1H，d)，3.89(3H，s)，2.57(3H，s)。

步骤2：3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苄腈：将甲苯(150mL)、甲醇(12mL) 和碳酸钠(22.7mmol)加入充氮的3-氰基苯基硼酸(5.0g，34mmol)、3-溴-6- 甲氧基-2-甲基吡啶(4.6g，22.7mmol)和四(三苯基磷)钯(789mg，0.68mmol) 的混合物中，并回流加热该混合物过夜。将冷却后的反应物浓缩，用色谱 法纯化残余物，用环己烷-3.2-9％乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分并浓缩， 即得3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苄腈(3.09g，61％产率)，其为白色固体。 LC/MS：MS m/e＝225(M+H)；RT 3.58分钟；1H NMR(CDCl3，δppm) 7.65(1H，m)，7.60(1H，m)，7.56(2H，m)，7.40(1H，d)，6.63(1H，d)，3.98(3H， s)，2.40(3H，s)。

步骤3：3-(5-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苄腈：于室温下搅拌3-(6-甲氧 基-2-甲基吡啶-3-基)苄腈(3.00g，13.4mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.89g， 16.08mmol)和甲醇(150mL)的混合物66小时。过滤收集固体，即得3-(5- 溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苄腈(1.20g，30％)，其为白色固体。LC/MS RT 4.19分钟；MS m/e＝303/305(M)；NMR(CDCl3)7.65(2H，m)，7.60(1H，s)， 7.56(2H，m)，4.02(3H，s)，2.37(3H，s)。

步骤4：3-(2，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈：将如上制备的3-(5- 溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苄腈进行甲基化反应，然后按照制备例2的 步骤3脱去甲氧基，即得该标题化合物。

                          实施例4

           3-(3-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-基)苄腈

步骤1：氧化3-甲基异喹啉(亦见Robison，Robison，J.Org.Chem.21， 1337-1341，1957)：于60-70℃加热3-甲基异喹啉(1.0g，7mmol)、乙酸(2mL) 和27％过氧化氢(0.7mL)的混合物。在3小时后再加入一些过氧化物 (0.5mL)。搅拌过夜后除去挥发物。将水(3mL)加入残余物中，然后再除去。 重复该过程，将残余物溶于氯仿(70mL)，并加入固体碳酸钾和少量的水。 搅拌该混合物1小时，除去水相，再用氯仿(40mL)洗涤。将合并的氯仿相 和洗涤液干燥、过滤并浓缩，即得氧化3-甲基异喹啉(0.78g，70％产率)， 其为乳白色固体(mp 132-135℃)。LC/MS：MS m/e＝160(M+H)；RT 2.01 分钟。

步骤2：3-甲基-2H-异喹啉-1-酮：将氧化3-甲基异喹啉(3.60g，22.6mmol) 和乙酸酐(38mL)回流加热6小时。冷却后除去挥发物，使用Kugelrohr蒸 馏器于220℃在0.5mbar蒸馏残余物，即得3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(900mg， 27％产率)。LC/MS：MS m/e＝160(M+H)；RT 2.45分钟。

步骤3：4-溴-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮：将溴(491mL，9.58mmol)的乙酸(10mL) 溶液加入搅拌中的3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(1.45g，9.12mmol)的乙酸(1mL) 溶液中。在3小时后，加入水(60mL)，过滤收集所得固体，即得4-溴-3- 甲基-2H-异喹啉-1-酮(1.90g，88％产率)，其为白色固体。LC/MS：MS m/e＝ 238/240(M+H)；RT 2.97分钟。

步骤4：4-溴-1-甲氧基异喹啉：将碘甲烷(7.3mL，117mmol)于10分钟内 逐滴加入搅拌中的4-溴-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(1.86g，7.81mmol)、碳酸银 (2.92g，10.6mmol)和氯仿(150mL)的悬浮液中。将该混合物避光搅拌3天。 加入三乙胺，并通过硅藻土垫过滤除去固体。浓缩滤液，并用色谱法纯化 残余物，用二氯甲烷洗脱。合并含产物的级分并浓缩，即得4-溴-1-甲氧基 异喹啉(1.19g，60％产率)，其为油状，在静置后固化。LC/MS：MS m/e＝ 252/254(M+H)；RT 4.68；1H NMR(CDCl3，δppm)8.19(1H，d)，8.09(1H， d)，7.71(1H，t)，7.50(1H，t)，4.10(3H，s)；2.71(3H，s)。

步骤5：4-(3-氰基苯基)-1-甲氧基异喹啉：在氮气气氛下，回流加热搅拌中 的4-溴-1-甲氧基异喹啉(1.19g，4.72mmol)、3-氰基苯基硼酸(1.04g， 7.08mmol)、四(三苯基膦)钯(0.33g.0.28mmol)、2M碳酸钠(4.72mmol)水溶 液和甲苯(30mL)的混合物42小时。冷却后除去溶剂，并用色谱法纯化残 余物，用环己烷-2.5-6％乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分并浓缩，即得 4-(3-氰基苯基)-1-甲氧基异喹啉(200mg，15.5％产率)。LC/MS：MS m/e＝ 275(M+H)；RT 4.38；1H NMR(δppm)：8.22(1H，d)，7.98(1H，d)，7.83 (1H，s)；7.78(1H，t)，7.65(2H，m)，7.58(1H，t)，7.18(1H，d)；4.11(3H，s)， 2.23(3H，s)。

步骤6：3-(3-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-基)苄腈：将碘化钠(219mg， 1.46mmol)和三甲基氯硅烷(186μL，1.46mmol)依次加入(3-氰基苯基)-1-甲 氧基异喹啉(200mg，0.73mmol)的乙腈(6mL)溶液中，将该混合物回流加热 1.5小时。用水(15mL)稀释冷却后的反应物，过滤收集固体，用水洗涤， 干燥，即得(3-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-基)苄腈(157mg，83％产率)。

1H NMR(δppm)11.55(1H，s)，8.22(1H，d)，7.95(1H，d)，7.82(1H，s)，7.72 (1H，t)，7.66(1H，m)，7.60(1H，m)，7.47(1H，t)，6.94(1H，d)，1.99(3H，s)。

                            实施例5

       3-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)苄腈

步骤1：3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮：在氢气气氛中，搅拌3-甲基 -2H-异喹啉-1-酮(1.45g，9.12mmol)、氧化铂(300mg)与乙酸(30mL)的混合 物。在8小时后，再加入一些催化剂(150mg)，并继续搅拌8小时。通过硅 藻土垫过滤除去催化剂，用水(50mL)稀释滤液，用氢氧化钠水溶液碱化， 并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并浓缩，即得3-甲基-5，6，7，8-四氢 -2H-异喹啉-1-酮(1.14g，77％)，为白色固体。LC/MS：MS m/e＝164(M+ H)；RT 2.39分钟；1H NMR(δppm)5.69(1H，s)，2.41(2H，m)，2.24(2H，m)， 2.04(2H，s)，1.62(4H，m)。

步骤2：4-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮：将溴(297mL，5.80mmol) 的乙酸(5mL)溶液加入3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(900mg， 5.52mmol)的乙酸(5mL)溶液中，于室温下搅拌该反应物2小时。用水(70mL) 稀释反应物，搅拌30分钟，过滤收集固体，用水洗涤并干燥，即得4-溴 -3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(1.05g，78％产率)，其为乳白色固体。 LC/MS：MS m/e＝242/244(M+H)；1H NMR(CDCl3，δppm)2.59(2H，m)， 2.55(2H，m)，2.41(2H，m)，1.75(4H，br m)。

步骤3：4-溴-1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉：于室温下避光搅拌3- 甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(1.0g，4.13mmol)、碳酸银(1.54g， 5.58mmol)、碘甲烷(3.86mL，62mmol)和氯仿(120mL)的悬浮液达3天。加 入三乙胺(10mL)，搅拌该反应混合物1小时。过滤除去固体，用水(100mL) 洗涤滤液，干燥、过滤并浓缩，即得4-溴-1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异 喹啉(约1.06g，100％)。

步骤4：3-(1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苄腈：在氮气气氛中， 回流加热上述溴化物(1.00g，3.91mmol)、3-氰基苯基硼酸(863mg， 5.87mmol)、四(三苯基膦)钯(273mg，0.235mmol)、2M碳酸钠水溶液 (3.91mL)、甲苯(30mL)和甲醇(2.5mL)的混合物达42小时。冷却该反应物 并除去溶剂。通过色谱法纯化残余物，用环己烷-2-10％乙酸乙酯洗脱。合 并仅含产物的级分并浓缩。将混有起始原料的含产物级分合并、浓缩、再 次进行色谱。将仅含产物的级分与得自第一柱的物料合并并浓缩，即得 3-(1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苄腈(156mg，14％产率)。 LC/MS：MS m/e＝279(M+H)；RT 4.48分钟

步骤5：3-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)苄腈：于回流温度下 加热搅拌中的3-(1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)苄腈(56mg， 0.2mmol)、碘化钠(60mg，0.4mmol)、三甲基氯硅烷(51μL，0.4mL)和乙腈 (3mL)的混合物，为时1.5小时。用水(5mL)稀释冷却后的反应混合物，并 过滤收集固体，即得3-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)苄腈 (45mg，87％)，其为米色固体。LC/MS：MS m/e＝265(M+H)；RT 2.97 分钟

                           实施例6

       3-(5-乙基-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈

步骤1：2-氯-3-氰基-4，6-二甲基吡啶：将搅拌中的3-氰基-4，6-二甲基-2-羟 基吡啶(4.35g，29.39mmol)和五氯化磷(6.92g，33.21mmol)的混合物加热至 120℃。待反应混合物变清澈后继续搅拌1小时。然后将其倾倒在冰/水 (250mL)上，并静置30分钟。用碳酸氢钠(pH 6)中和溶液，并用二氯甲烷 (400mL)萃取。将分离的有机相干燥、过滤并浓缩，即得2-氯-3-氰基-4，6- 二甲基吡啶(4.60g，94％产率)，其为约含15％杂质的棕褐色固体。LC/MS： MS m/e＝167/169(M+H)；RT 2.98分钟；NMR(CDCl3，δppm)7.08(1H， s)，2.57(3H，s)，2.55(3H，s)。

步骤2：3-氰基-4，6-二甲基-2-甲氧基吡啶：将2-氯-3-氰基-4，6-二甲基吡啶 (4.60g，27.7mmol)的甲醇(30mL)溶液加入搅拌中的甲醇钠(2.09g， 38.78mmol)的甲醇(20mL)溶液中，于60℃加热该反应混合物4小时。冷 却后，用水(150mL)稀释反应物，过滤收集固体，用水洗涤并干燥，即得 3-氰基-4，6-二甲基-2-甲氧基吡啶(2.90g，65％)，为灰白色固体，其所含杂 质与起始原料相同。LC/MS：MS m/e＝163(M+H)；RT 3.29分钟；1H NMR (CDCl3，δppm)6.69(1H，s)，4.00(3H，s)，2.43(6H，s)。

步骤3：2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-甲醛：边搅拌边将DIBAL(1.5M的甲 苯溶液，12.2mL，18.30mmol)于10分钟内逐滴加入已冷却至-50℃的3- 氰基-4，6-二甲基-2-甲氧基吡啶(2.85g，17.60mmol)的甲苯(50mL)溶液中。 于-50至-78℃搅拌反应物2小时后，小心地加入饱和氯化铵(30mL)水溶 液以终止反应，并于室温下搅拌30钟。加入5％硫酸后，继续搅拌5分钟。 用氢氧化钠水溶液将混合物pH调至9，用甲苯萃取。将有机相干燥、过滤 并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用环己烷-5％乙酸乙酯洗脱。合并含产 物的级分并浓缩，即得2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-甲醛(1.22g，42％产率)。 LC/MS：MS m/e＝166(M+H)；RT 3.28分钟；1H NMR(CDCl3，δppm) 10.49(1H，s)，6.61(1H，s)，4.01(3H，s)，2.56(3H，s)，2.42(3H，s)。

步骤4：2-甲氧基-4，6-二甲基-3-乙烯基吡啶：将叔丁醇钾(1.63g，14.54mmol) 加入甲基三苯基膦(5.20g，14.54mmol)在甲苯(70mL)中的悬浮液中，并于 室温下搅拌该混合物0.5小时。将4，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.20g， 7.27mmol)的甲苯(10mL)溶液加入该黄橙色混合物中。在1.5小时之后，依 次用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤该反应混合物，干燥、过滤并浓缩，并 用色谱法纯化残余物，用环己烷-5％乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分并 浓缩，即得油状2-甲氧基-4，6-二甲基-3-乙烯基吡啶(0.66g，55.5％产率)， 其含氧化三苯基膦。

步骤5：3-乙基-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶：在氢气气氛中，搅拌上述2-甲 氧基-4，6-二甲基-3-乙烯基吡啶(0.66g，4.05mmol)、5％活性炭载钯和乙醇 (10mL)的混合物4小时。通过Hi-Flo垫过滤除去催化剂并浓缩滤液。通过 色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱。合并含产物的级分并浓缩，即得3- 乙基-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶(265mg，两步产率为22.4％)。LC/MS：MS m/e＝166(M+H)；RT 3.76分钟；1H NMR(CDCl3，δppm)6.50(1H，s)， 3.90(3H，s)；2.58(2H，q)，2.38(3H，s)；2.21(3H，s)，1.07(3H，t)。

步骤6：5-溴-3-乙基-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶：于室温下搅拌3-乙基-2-甲 氧基-4，6-二甲基吡啶(265mg，1.61mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(346mg， 1.93mmol)和甲醇(5mL)的混合物达5小时。除去溶剂，用色谱法纯化残余 物，用二氯甲烷洗脱。合并含产物的级分并浓缩，即得5-溴-3-乙基-2-甲氧 基-4，6-二甲基吡啶(285mg，73％)，其为白色半固体。LC/MS：MS m/e＝ 244/246(M+H)；RT 4.78分钟。

步骤7：3-(5-乙基-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)苄腈：按照实施例5的步 骤4，使5-溴-3-乙基-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶(254mg，1.75mmol)、3-氰基 苯基硼酸(254mg，1.75mmol)、四(三苯基膦)钯(81.2mg，0.07mmol)、2M 碳酸钠水溶液(1.15mL)、甲苯(10mL)和甲醇(0.7mL)的混合物进行反应。通 过两个流程的HPLC纯化粗产物，用乙腈-20至5％水进行梯度洗脱，梯 度为0.5％/分钟。将从两个流程得到的级分合并，浓缩，即得油状3-(5-乙 基-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)苄腈(44mg，14％)。LC/MS：MS m/e＝ 267(M+H)；RT 4.41分钟。

步骤8：3-(5-乙基-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈：于回流温度 下加热搅拌中的3-(5-乙基-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)苄腈(44mg， 0.165mmol)、碘化钠(50mg，0.33mmol)、三甲基氯硅烷(58.4μL，0.33mL) 和乙腈(2mL)的混合物达3小时。用水(10mL)稀释冷却后的反应混合物， 用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并浓缩，用色谱法纯化残余物，依 次用环己烷-乙酸乙酯和二氯甲烷-5％甲醇洗脱。合并含产物的级分并浓 缩，即得3-(5-乙基-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈(13mg， 32％)，其为米色固体。1H NMR(CDCl3，δppm)7.69(1H，d)，7.59(1H，t)， 7.45(1H，s)，7.41(1H，d)，2.63(2H，q)，2.02(3H，s)，1.84(3H，s)，1.11(3H， t)。

                           实施例7

       3-[(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶)-3-羰基]苄腈

步骤1：3-[(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)羟基甲基-]苄腈：将丁基锂 (2.5M己烷溶液，2.09mL，5.22mmol)加入已冷却至-50℃的3-溴-5-乙基-6- 甲氧基-2-甲基吡啶(1.0g，4.35mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。搅拌该反 应混合物45分钟，然后将3-氰基苯甲醛(0.71g，5.44mmol)分两批加入其 中。在-50℃下1小时后，将干冰/丙酮浴撤除，使反应物升温至室温，用 饱和氯化铵(30mL)水溶液终止反应，并用乙醚(40mL)萃取。将萃取液干燥、 过滤并浓缩，用色谱法纯化残余物，用环己烷和10至15％乙酸乙酯洗脱。 合并含产物的级分，浓缩，即得3-[(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶3-基)羟基 甲基]苄腈(0.69g，56％产率)。

步骤2：3-[(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-羰基]苄腈：用Dean-Stark 分水器回流加热搅拌中的3-[(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶3-基)羟基甲基] 苄腈(按上述制备，0.69g，2.45mmol)、活性二氧化锰(2.13g，24.5mmol)和 甲苯(35mL)的混合物达5小时。冷却该反应物至室温，并搅拌过夜。通过 硅藻土垫过滤除去固体，并浓缩滤液。通过色谱法纯化残余物，用环己烷 -8％乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分并将其浓缩，即得3-[(5-乙基-6-甲氧 基-2-甲基吡啶-3-基)-3-羰基]苄腈(330mg，48％产率)，其为油状，固化后 为白色固体。

步骤3：3-[(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶)-3-羰基]苄腈：于回流温度 下加热搅拌中的3-[(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-羰基]苄腈 (330mg，1.18mmol)、碘化钠(354mg，2.36mmol)、三甲基氯硅烷(301μL， 2.30mL)和乙腈(10mL)的混合物达2小时。用水稀释冷却后的反应混合物， 并过滤收集固体，即得3-[(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶)-3-羰基]苄 腈(163mg，52％)，其为白色固体。LC/MS：MS m/e＝267(M+H)；RT 2.75 分钟；1H NMR(CDCl3，δppm)11.83(1H，br s)，8.01(1H，m)，7.95(1H，dd)， 7.79(1H，dd)，7.63(1H，t)，7.30(1H，s)，2.58(5H，m)，1.16(3H，t)。

                      实施例7A

     3-乙基-6-甲基-5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮

除了用相应的起始原料和试剂以制取标题化合物之外，基本上重复实 施例7的步骤。MS：m/e＝313(M+H)。

                      实施例7B

 3-乙基-6-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮

除了用相应的起始原料和试剂以制取标题化合物之外，基本上重复实 施例7的步骤。MS：m/e＝297(M+H)。

                      实施例7C

 5-[3-(苄基氨基甲基)-苯基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

除了用相应的起始原料和试剂以制取标题化合物之外，基本上重复实 施例7的步骤。MS：m/e＝333(M+H)。

                      实施例7D

            3-乙基-6-甲基-5-苯基-1H-吡啶-2-酮

除了用相应的起始原料和试剂以制取标题化合物之外，基本上重复实 施例7的步骤。

                       实施例7E

3-乙基-6-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

除了用相应的起始原料和试剂以制取标题化合物之外，基本上重复实 施例7的步骤。

                          实施例7F

           3-(5-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苄腈

除了用相应的起始原料和试剂以制取标题化合物之外，基本上重复实 施例7的步骤。

                          实施例7G

        3-(2，5-二乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苄腈

除了用相应的起始原料和试剂以制取标题化合物之外，基本上重复实 施例7的步骤。

                          实施例8

      3-乙基-6-甲基-5-(吡唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

步骤1：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(吡唑-1-基)吡啶：在两支微波反应瓶中 各加入3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶(200mg，0.869mmol)、碳酸钾 (180mg，1.30mmol)、碘化铜(16mg，0.084mmol)和吡唑(59mg，0.869mmol)。 用氮气充溢反应瓶，然后加入无水二甲基甲酰胺(5.5mL)并密封。在CEM Discover微波系统中于160℃加热第一支反应瓶20分钟，LC/MS显示反 应尚未完全。再用微波将该反应物于180℃加热20分钟，LC/MS显示反 应约完成50％。再用微波于185℃加热该反应物20分钟，然后于185℃ 加热30分钟，LC/MS显示该反应已大部分完成。用微波于185℃加热第 二支反应瓶1.5小时，LC/MS显示反应已几乎完成。将两瓶反应物合并， 用水稀释，并用3份二氯甲烷分批萃取。用氢氧化钠(1M)水溶液洗涤合并 的有机相两次，然后用硫酸镁干燥，并蒸发，即得深色油状物。通过快速 色谱法在5g硅胶柱上纯化该粗产物，用二氯甲烷洗脱。合并含产物的级分， 并蒸发溶剂。通过快速色谱法在5g硅胶柱上进一步纯化残余物，依次用庚 烷∶乙酸乙酯(19∶1)和二氯甲烷∶庚烷(1∶1，增至1∶0)洗脱。合并含产 物的纯净级分并蒸发，即得黄色油状的3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(吡唑-1- 基)吡啶(102mg，27％产率)。MS：m/e＝218(M+H)；NMR(CDCl3)：7.70(1H， d)，7.53(1H，d)，7.37(1H，s)，6.44(1H，t)，3.99(3H，s)，2.59(2H，q)，2.29(3H， s)，1.10(3H，t)。

步骤2：3-乙基-6-甲基-5-(吡唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐：在氮气气氛中， 将无水乙腈(3mL)加入3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-吡唑-1-基吡啶(98mg， 0.452mmol)和碘化钠(203mg，1.35mmol)的混合物中，然后逐滴加入三甲 基氯硅烷(170L，1.35mmol)。在氮气气氛中于65℃搅拌该反应混合物13 小时。冷却该反应混合物，用水稀释，并用3份二氯甲烷分批萃取所得混 合物。用硫酸镁干燥合并的萃取液，蒸发，得到橙色残余物。将该粗产物 与乙醚/庚烷一起研磨，即得3-乙基-6-甲基-5-吡唑-1-基-1H-吡啶-2-酮，为 淡橙色固体(75mg，82％产率)。将该物质(30mg)溶解于二氯甲烷(2mL)， 并用盐酸乙醚溶液(2.0M，0.444mL)处理。搅拌该混合物1.5小时后蒸发， 并与乙醚一起研磨，即得3-乙基-6-甲基-5-吡唑-1-基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐 (29mg)，其为白色粉末。LC/MS：RT：2.15分钟，MS：m/e＝204(M+H)；1H NMR(CDCl3，δppm)：7.73(1H，d)，7.55(1H，d)，7.47(1H，s)，6.47(1H，t)， 2.62(2H，q)，2.33(3H，s)，1.22(3H，t)。

                         实施例9

     3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

将3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶(400mg，1.74mmol)、碳酸钾 (360mg，2.61mmol)、碘化铜(50mg，0.263mmol)和1，2，4-三唑(240mg， 3.47mmol)加入微波反应瓶中。用氮气充溢该反应瓶，然后加入无水二甲基 甲酰胺(5mL)并密封。在CEM Discover微波系统中于180℃加热该反应物 40分钟。LC/MS显示反应尚未完全。再加入一些1，2，4-三唑(120mg)和碘 化铜(30mg)，向反应物中充入氮气，再用微波加热至180℃。起初，达到 了20巴的压力极限，该反应过程被停止。释放残余压力，再次用微波将反 应物于180℃加热40分钟，达到9-11巴的最高压力。LC/MS显示反应 已完全。用二氯甲烷分11批稀释和萃取该反应物，然后用硫酸镁干燥合并 的萃取液并蒸发，即得深色油状物。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化该 粗产物，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱。合并含产物的纯净级分，蒸发溶 剂，通过快速色谱法在5g硅胶柱上进一步纯化残余物，依次用庚烷∶乙酸 乙酯(19∶1)和二氯甲烷∶庚烷(从1∶1，增至1∶0)洗脱。合并含产物的纯 净级分并蒸发，即得橙色残余物。将该产物与乙醚/庚烷一起研磨，即得3- 乙基-6-甲基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮，为橙色粉末(67mg，19％产 率)。将该物质悬浮在二氯甲烷(2mL)中，用盐酸乙醚溶液(2.0M，0.444mL) 处理。搅拌该混合物1.5小时，然后蒸发，即得3-乙基-6-甲基-5-1，2，4-三唑 -1-基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(70mg)，其为乳白至橙色固体。LC/MS：RT：1.79 分钟，MS：m/e＝205(M+H)。

1H NMR(δppm)：8.78(1H，s)，8.19(1H，s)，7.29(1H，s)，2.40(2H，q)，2.01 (3H，s)，1.09(3H，t)。

                           实施例10

       3-乙基-5-(咪唑-1-基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

步骤1：3-乙基-5-(咪唑-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶：在两支微波反应瓶中 各加入3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶(200mg，0.869mmol)、碳酸钾 (180mg，1.30mmol)、碘化铜(16mg，0.084mmol)、氢氧化钠(84mg，2.10mmol) 和咪唑(59mg，0.869mmol)。用氮气充溢该反应瓶，然后加入无水二甲基 甲酰胺(5.5mL)并密封。在CEM Discover微波系统中于185℃加热每支 反应瓶1小时。将两瓶反应物合并，用水稀释，并用3份二氯甲烷分批萃 取。用氢氧化钠(1M)水溶液洗涤合并的二氯甲烷相两次，然后用硫酸镁干 燥并蒸发，即得深色油状物。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化该粗产物， 用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。合并含产物的级分，并蒸发溶剂，通 过快速色谱法在5g硅胶柱上进一步纯化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(从 3∶1增至2∶1)洗脱。合并含产物的纯净级分并蒸发，即得黄色油状的3- 乙基-5-(咪唑-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶(53mg，14％产率)。MS：m/e＝218 (M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.54(1H，s)7.22(1H，s)，7.21 (1H，s)，7.00(1H，s)，3.98(3H，s)，2.59(2H，q)，2.25(3H，s)，1.10(3H，t)。

步骤2：3-乙基-5-(咪唑-1-基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐：在氮气气氛中， 将无水乙腈(4mL)加入3-乙基-5-咪唑-1-基-2-甲氧基-6-甲基吡啶(76mg， 0.350mmol)和碘化钠(158mg，1.05mmol)的混合物中，然后逐滴加入三甲 基氯硅烷(132μL，1.05mmol)。在氮气气氛中，于65℃搅拌该反应混合物 17小时。LC/MS显示反应尚未完全。再加入一些碘化钠(158mg)和三甲基 氯硅烷(132μL)，并继续加热2小时。再次加入一些碘化钠(158mg)和三甲 基氯硅烷(132μL)，继续加热45分钟。LC/MS显示反应已完全。冷却该反 应混合物，用水稀释，并用固体碳酸氢钠处理，将所得混合物用10份二氯 甲烷分批萃取。用硫酸镁干燥合并的萃取液并蒸发，得到橙色残余物。将 粗产物与乙醚乙腈一起研磨，然后将固体悬浮在二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶ 1)中，过滤。蒸发滤液，并将残余物与乙醚一起研磨，即得3-乙基-5-咪唑 -1-基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(52mg，73％产率)，为淡橙色粉末。将该物质 (38mg)悬浮在二氯甲烷(2mL)中，用盐酸乙醚溶液(2.0M，0.38mL)处理。 搅拌该多相混合物1.5小时后蒸发，用乙醚研磨残余物，即得3-乙基-5-(咪 唑-1-基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(29mg)，为橙色固体。LC/MS：RT： 0.45分钟，MS：m/e＝204(M+H)；1H NMR(δppm)：12.09(1H，s)，9.36(1H， d)，7.91(1H，t)，7.88(1H，d)，7.40(1H，s)，2.40(2H，q)，2.06(3H，s)，1.10(3H， t)。

                          实施例11

         3-乙基-6-甲基-5-(吡咯-1-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

步骤1：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(吡咯1-基)吡啶：在两支微波反应瓶中 各加入3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶(200mg，0.869mmol)、碳酸钾 (180mg，1.30mmol)、碘化铜(16mg，0.084mmol)、氢氧化钠(84mg，2.10mmol) 和吡咯(72μL，1.04mmol)。用氮气充溢各反应瓶，然后加入无水二甲基甲 酰胺(5mL)并密封。在CEM Discover微波系统中于185℃(最大瓦特数设 为150W)加热第一支反应瓶1小时，LC/MS显示反应尚未完全。再用微波 于185℃加热该反应物1小时，LC/MS未显示进一步明显产物生成。用 微波于185℃加热第二支反应瓶1.5小时后，再加入碘化铜(150mg)。向反 应瓶中充入氮气，并于185℃用微波再加热1小时。LC/MS显示反应已大 部分完成。将两瓶反应物合并，用水稀释，并用3份二氯甲烷分批萃取。 用氢氧化钠(1M)水溶液洗涤合并的有机相两次，然后用硫酸镁干燥并蒸 发，即得黑色油状物。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化该粗产物，用乙 酸乙酯∶庚烷(1∶49，增至1∶1)洗脱。合并含产物的纯净级分并蒸发，即 得黄橙色油状3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-吡咯-1-基吡啶(68mg，18％产率)。 MS：m/e＝217(M+H)；1H NMR(CDCl3，δppm)：7.26(1H，s，被CDCl3中 的CHCl3掩盖)，6.73(2H，m)，6.30(2H，m)，3.98(3H，s)，2.58(2H，q)，2.27 (3H，s)，1.10(3H，t)。

步骤2：3-乙基-6-甲基-5-(吡咯-1-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐：在氮气气氛中， 将无水乙腈(4mL)加入3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-吡咯-1-基吡啶(68mg， 0.315mmol)和碘化钠(141mg，0.94mmol)的混合物中，然后逐滴加入三甲 基氯硅烷(118μL，0.940mmol)。在氮气气氛中，于65℃搅拌该反应混合 物17小时。冷却该反应混合物，用水稀释，并用3份二氯甲烷分批萃取。 用硫酸镁干燥合并的萃取液并蒸发，得到橙色残余物。通过快速色谱法在 5g硅胶柱上纯化该粗产物，用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)洗脱。合并含产物的 纯净级分并蒸发，即得3-乙基-6-甲基-5-(吡咯-1-基)-1H-吡啶-2-酮(59mg， 93％产率)，为白色固体。将该物质(49mg)溶于二氯甲烷(2mL)，并用盐酸 乙醚溶液(2.0M，0.49mL)处理。搅拌该溶液1.5小时，然后蒸发，即得3- 乙基-6-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(54mg)，其为灰白色固体。 LC/MS：RT：2.70分钟，MS：m/e＝203(M+H)；1H NMR(δppm)：11.75 (1H，s)，7.16(1H，s)，6.80(2H，t)，6.16(2H，t)，2.38(2H，q)，1.97(3H，s)，1.08 (3H，t)。

                              实施例12和13

3-乙基-6-甲基-5-(1，2，3-三唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮和3-乙基-6-甲基-5-(1，2，3-

                          三唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮

                        实施例12              实施例13

实施例12：3-乙基-6-甲基-5-(1，2，3-三唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：将3-溴-5-乙 基-6-甲氧基-2-甲基吡啶(400mg，1.74mmol)、碳酸钾(360mg，2.61mmol)、 碘化铜(50mg，0.263mmol)和1，2，3-三唑(201μL，3.47mmol)加入微波反应 瓶中。用氮气充溢反应瓶，然后加入无水二甲基甲酰胺(4mL)并密封。在 CEM Discover微波系统中于185℃加热该反应物20分钟(压力达到4巴)， LC/MS显示反应尚未完全。再用微波于180℃加热反应物20分钟。再加 入一些碘化铜(50mg)，将反应瓶充满氮气，再进一步用微波于180℃加热 该反应物20分钟。LC/MS显示反应已完成并形成两种物质。将该反应物 用水稀释，并用6份二氯甲烷分批萃取。用硫酸镁干燥合并的萃取液并蒸 发，即得深色油状物。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化该粗产物，用二 氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1，增至2∶1然后1∶1)洗脱。合并含较高Rf产物 的级分，并蒸发溶剂，将残余物与庚烷一起研磨两次，与乙醚一起研磨两 次，即得3-乙基-6-甲基-5-(1，2，3-三唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(40mg，11％产率)， 为白色粉末。LC/MS：RT：2.19分钟，MS：m/e＝205(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.93(1H，s)，8.04(2H，s)，7.40(1H，s)，2.41(2H，q)，2.06(3H，s)， 1.09(3H，t)。

实施例13：3-乙基-6-甲基-5-(1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡啶-2-酮：合并含较低 Rf产物的级分，蒸发溶剂，将残余物与庚烷一起研磨一次，与乙醚一起研 磨两次，即得3-乙基-6-甲基-5-1，2，3-三唑-1-基-1H-吡啶-2-酮(35mg，9％产 率)，为白色固体。LC/MS：RT：1.87分钟，MS：m/e＝205(M+H)；1H NMR (400MHz，d6-DMSO，δ，ppm)：12.01(1H，s)，8.37(1H，s)，7.92(1H，s)，7.31 (1H，s)，2.40(2H，q)，1.98(3H，s)，1.04(3H，t)。

                              实施例14

          3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1，3，4-二唑-2-基)吡啶

步骤1：5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸甲酯：将甲苯(35mL)加入烘干的圆底 烧瓶中，用干冰/丙酮浴将其冷却至-15℃，并将丁基锂的己烷溶液(1.6M， 11.22mL，18.0mmol)一次性加入。将溴化丁基镁的四氢呋喃溶液(2M， 4.5mL，9.0mmol)于1.25小时内逐滴加入该混合物中，得到一种悬浮液。 于-10℃搅拌该反应物1小时，然后于1.25小时内逐滴加入3-溴-5-乙基-6- 甲氧基-2-甲基吡啶(5g，21.7mmol)的无水甲苯(10mL)溶液，并于-10℃搅 拌所得悬浮液30分钟。将该冷却浴冷却至-30℃，任其于12小时内缓慢地 升温至0℃。于-10℃搅拌该反应物5小时，然后用无水四氢呋喃(15mL) 稀释，得到混浊的乳白色溶液。将该溶液于1.5小时内滴加到在氮气气氛 下于-20℃搅拌的冷的碳酸二甲酯(9.14mL，108mmol)的无水甲苯(10mL) 溶液中。任所得混合物缓慢地升温至0℃。5.5小时后，用饱和氯化铵(20mL) 水溶液终止反应，然后将反应物在水和乙酸乙酯之间进行分配。再用一份 水洗涤乙酸乙酯相，并用乙酸乙酯(7批)和二氯甲烷(2批)萃取合并后的水 洗液。用硫酸镁干燥合并后的有机萃取液，过滤、蒸发，即得粗品5-乙基 -6-甲氧基-2-甲基烟酸甲酯(5.58g)，为橙色油状物，使用前不必进一步纯化。 MS：m/e＝210(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.94(1H，s)，4.02(3H，s)， 3.90(3H，s)，2.77(3H，s)，2.59(2H，q)，1.23(3H，t)。

步骤2：5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸：将水(30mL)加入上述5-乙基-6-甲氧 基-2-甲基烟酸甲酯和氢氧化钠(3g，75mmol)在甲醇(150mL)中的混合物中。 于50℃搅拌该反应混合物36小时。冷却该反应混合物，并用浓盐酸酸化 至pH 3，然后用过量固体碳酸氢钠处理该混合物。将所得悬浮液在真空中 浓缩，并用一份二氯甲烷洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液分3批反萃取二氯 甲烷洗涤液，并将合并后的水相酸化至pH 3。以6份二氯甲烷分批萃取所 得混合物，用硫酸镁干燥合并后的有机萃取液，过滤并蒸发，即得5-乙基 -6-甲氧基-2-甲基烟酸(3.49g，两步产率为82％)，为白色固体。MS：m/e＝196 (M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：8.01(1H，s)，4.00(3H，s)，3.77(3H，s)， 2.77(3H，s)，2.58(2H，q)，1.20(3H，t)。

步骤3：5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸N′-甲酰肼：在氮气气氛中，在一圆底 烧瓶内将5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸(500mg，2.56mmol)溶于二氯甲烷 (30mL)。依次加入O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N′-四甲基脲四氟 硼酸盐(990mg，3.33mmol)和羟基苯并三唑水合物(510mg，3.33mmol)。于 室温将所得混合物搅拌40分钟得到悬浮液，依次用甲酰肼(231mg， 3.85mmol)和N-乙基-二异丙胺(1.16mL，6.66mmol)处理，得到一种溶液。 于室温搅拌23小时后，LC/MS显示反应尚未完全。于室温下继续搅拌该 反应物97小时。用水稀释反应物，并用二氯甲烷6份分批萃取该混合物。 用硫酸镁干燥合并的萃取液，过滤并蒸发。通过快速色谱法在10g硅胶柱 上纯化粗产物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1，增至1∶2)洗脱。合并含产 物的级分，将产物与乙醚一起研磨，即得5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸N′- 甲酰肼(361mg)，为白色固体，其使用之前不必进一步纯化。MS：m/e＝238 (M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.05(1H，br.s)，8.71(1H， br.s)，8.20(1H，s)，7.49(1H，s)，3.97(3H，s)，2.58(3H，s)，2.56(2H，q)，1.16 (3H，t)。

步骤4：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1，3，4-二唑-2-基)吡啶：将5-乙基-6- 甲氧基-2-甲基烟酸N′-甲酰肼(132mg)、甲苯磺酰氯(64mg，0.336mmol)、 载于聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢化-1，3，2-二 氮杂磷杂苯(2.2mmol/g，634mg，1.39mmol)和无水四氢呋喃(6mL)加入微 波反应瓶中。将该微波反应瓶用氮气充溢、密封，并在CEM Discover微 波系统中于145℃加热，并维持该温度3分钟，最大压力不超过6巴。蒸 发该反应物，通过快速色谱法在5g硅胶柱上直接纯化残余物，用二氯甲烷 洗脱。合并含产物的级分并蒸发溶剂，通过快速色谱法在5g硅胶柱上进一 步纯化，用二氯甲烷洗脱。合并含产物的级分并蒸发，通过快速色谱法在 5g硅胶柱上再次纯化，用二氯甲烷∶甲醇(1∶0增至99∶1)洗脱。合并含 产物的级分并蒸发，通过快速色谱法在5g硅胶柱上又一次纯化，用二氯甲 烷∶乙酸乙酯(6∶1)洗脱。合并含产物的级分并蒸发溶剂。蒸发含产物的 纯净级分，即得3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-[1，3，4]二唑-2-基吡啶(10mg， 8％产率)。MS：m/e＝220(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：8.45(1H，d)， 7.91(1H，s)，4.01(3H，s)，2.81(3H，s)，2.61(2H，q)，1.13(3H，t)。

步骤5：3-乙基-6-甲基-5-(1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：在氮气气氛中， 将无水乙腈(2mL)和三甲基氯硅烷(16.4μL，0.131mmol)依次加入3-乙基-2- 甲氧基-6-甲基-5-[1，3，4]二唑-2-基吡啶(10mg，0.0457mmol)和碘化钠 (19mg，0.127mmol)的混合物中。将该反应混合物在氮气气氛中于50℃搅 拌2.5小时。将该反应混合物冷却，然后用水(0.1mL)终止反应。搅拌30 分钟后，蒸发该混合物。通过快速色谱法在2g硅胶柱上纯化粗残余物，用 二氯甲烷∶甲醇(49∶1)洗脱。合并含产物的级分并蒸发，即得3-乙基-6- 甲基-5-(1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(2mg，21％产率)，其为白色固体。 LC/MS：RT：1.98分钟，MS：m/e＝206(M+H)。

                            实施例15

       3-乙基6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮

步骤1：5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸N′-乙酰肼：在氮气气氛中，在圆底烧 瓶内将实施例14的步骤2所制备的5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸(500mg， 2.56mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)。先后加入O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶 基)-N，N，N’，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(990mg，3.33mmol)和羟基苯并三唑水 合物(510mg，3.33mmol)。于室温下搅拌所得混合物45分钟得到悬浮液， 依次用乙酰肼(285mg，3.85mmol)和N-乙基-二异丙胺(1.16mL，6.66mmol) 处理。于室温下搅拌所得溶液32小时后，LC/MS显示反应已完全。用水 稀释反应物，并用6份二氯甲烷分批萃取该混合物。用硫酸镁干燥合并的 萃取液，过滤并蒸发。通过快速色谱法在10g硅胶柱上纯化粗产物，用二 氯甲烷∶乙酸乙酯(从1∶1增至1∶2)洗脱。合并含产物的级分并蒸发， 即得5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸N′-乙酰肼(923mg)，为白色固体。MS：m/e ＝252(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.72(1H，d)，8.50(1H， d)，7.49(1H，s)，3.96(3H，s)，2.59(3H，s)，2.54(2H，q)，2.12(3H，s)，1.17(3H， t)。

步骤2：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]-二唑-2-基)吡啶：在两 支微波反应瓶中各加入5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸N′-乙酰肼(100mg)、甲 苯磺酰氯(64mg，0.336mmol)、载于聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙 氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(2.2mmol/g，634mg，1.39mmol) 和无水四氢呋喃(6mL)。将微波反应瓶用氮气充溢、密封，在CEM Discover 微波系统中于145℃加热并维持此温度3分钟，最大压力不超过6巴。 LC/MS显示反应已完全。将两瓶反应物合并，蒸发。通过快速色谱法在 5g硅胶柱上直接纯化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)洗脱。合并含产物 的级分并蒸发溶剂，通过快速色谱法在5g硅胶柱上进一步纯化，用二氯甲 烷洗脱。合并含产物的级分并蒸发，通过快速色谱法在5g硅胶柱上再次纯 化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱。再次合并含产物的级分并蒸发， 即得3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)吡啶(95mg，两 步产率为73％)。MS：m/e＝234(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.86 (1H，s)，4.00(3H，s)，2.79(3H，s)，2.55-2.65(5H，m)，1.21(3H，t)。

步骤3：3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：在氮气 气氛中，将无水乙腈(2mL)和三甲基硅氯烷(156μL，1.24mmol)依次加入 3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)吡啶(95mg， 0.408mmol)和碘化钠(182mg，1.21mmol)的混合物中。将该反应混合物在 氮气气氛中于50℃搅拌2.5小时。冷却该反应混合物，然后用水(0.5mL) 终止反应。搅拌30分钟后，蒸发该混合物。将残余物在水和二氯甲烷之间 分配，并用少量亚硫酸氢钠处理该混合物以使其脱色。分离出二氯甲烷相， 并用5份二氯甲烷分批萃取水相。用氢氧化钠水溶液(1M)冼涤合并后的二 氯甲烷相两次，然后用硫酸镁干燥并蒸发，即得橙色残余物。通过快速色 谱法在5g硅胶柱上纯化该粗产物，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)洗脱。合并 含产物的纯净级分并蒸发，即得3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2- 基)-1H-吡啶-2-酮(38mg，43％产率)，为白色固体。LC/MS：RT：2.10分钟， MS：m/e＝220(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)：12.24(1H，s)， 7.76(1H，s)，2.76(3H，s)，2.61(2H，q)，2.61(3H，s)，1.25(3H，t)。

                          实施例16

       3-乙基-6-甲基-5-(2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮

步骤1：5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺：在氮气气氛中，向圆底烧瓶中加 入实施例14的步骤2所生成的已溶于二氯甲烷(50ml)的5-乙基-6-甲氧基-2- 甲基烟酸(1.00g，5.13mmol)，再先后加入O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(1.676g，5.64mmol)和羟基苯并三唑水 合物(0.785g，5.13mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后先后用 溶于1，4-二烷的氨溶液(0.5mol，10.3mL，5.15mmol)和N-乙基二异丙胺 (2.32mL，13.3mmol)处理，得到悬浮液。在室温下搅拌23小时后，LC/MS 显示反应尚未完全。再加入溶于1，4-二烷的氨溶液(0.5mol，10mL， 5mmol)，继续搅拌24小时。LC/MS显示反应依然不完全，所以，再加入 溶于1，4-二烷的氨溶液(0.5mol，5mL，2.5mmol)，继续搅拌68小时得到 一种溶液。LC/MS显示反应已经完成。加水稀释反应物，用7份二氯甲烷 萃取该混合物。用硫酸镁干燥合并后的萃取液，过滤并蒸发。通过快速色 谱法在10g硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(从1∶0增至1∶ 2)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，通过快速色谱法再次在10g硅胶柱 上纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(从1∶0增至1∶2)溶液洗脱。将含有产物 的级分合并，蒸发掉溶剂，将残余物与乙醚一起研磨，即得5-乙基-6-甲氧 基-2-甲基烟酰胺(1.22g)，其为粉红色绒毛状固体。MS：m/e＝195(M+H)； 1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.50(1H，s)，5.77(2H，s)，3.96(3H，s)，2.61(3H， s)，2.56(2H，q)，1.18(3H，t)。

步骤2：N-二甲氨基亚甲基-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺：在氮气气氛中， 在圆底烧瓶内用二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.5mL)处理5-乙基-6-甲氧基-2-甲 基烟酰胺(60mg，0.309mmol)。将所得混合物于100℃搅拌1.25小时得到 一种黄色溶液。LC/MS显示起始原料已被完全耗尽。蒸发该反应混合物即 得N-二甲氨基亚甲基-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺，其为浅黄色固体， 不经纯化即可使用。MS：m/e＝250(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：8.57 (1H，s)，8.19(1H，s)，5.77(2H，s)，3.98(3H，s)，3.19(6H，s)，2.58(3H，s)，2.56 (2H，q)，1.20(3H，t)。

步骤3：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶：在氮气气氛 中，在圆底烧瓶内，先后用冰醋酸(1mL)和水合肼(16.5μL，0.340mmol)处 理N-二甲氨基亚甲基-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺(以0.309mmol规模合 成)。于90℃搅拌所得混合物3.75小时。蒸发该反应混合物，然后在水和 二氯甲烷之间分配，用固体碳酸氢钠调节PH值至6-7。分出水层，再用5 份二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并后的萃取液，过滤并蒸发，即得3-乙 基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶(35mg，两步产率为52％)， 其为白色固体。MS：m/e＝219(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)： 11.52(1H，s)，8.18(1H，s)，7.78(1H，s)，3.98(3H，s)，2.68(3H，s)，2.57(2H， q)，1.19(3H，t)。

步骤4：3-乙基-6-甲基-5-(2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮：在氮气气氛 中，向3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶(90mg， 0.413mmol)和碘化钠(186mg，1.24mmol)的混合物中加入无水乙腈(5mL)， 然后滴加三甲基氯硅烷(156μL，1.24mmol)。于60℃搅拌反应混合物12 小时。使反应混合物冷却，然后用水(0.75mL)终止反应。搅拌30分钟后， 将反应混合物蒸发至干。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化残余物，用二 氯甲烷∶甲醇(9∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并、蒸发，通过快速 色谱法再次在5g硅胶柱上纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)溶液洗脱。将含 有产物的级分合并，蒸发掉溶剂。将所得残余物用热的2-丙醇萃取，蒸发 萃取液。残余物通过快速色谱法再次在5g硅胶柱上纯化，用2-丙醇∶庚烷 (先是1∶1，然后是1∶0)溶液洗脱，然后与乙腈一起研磨，即得3-乙基-6- 甲基-5-(2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮(18.6g，产率22％)，其为淡橙色 固体。

LC/MS：RT：1.77分钟，MS：m/e＝205(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：13.99 (1H，s)，11.82(0.3H，br.s)，11.63(0.7H，s)，8.57(0.7H，s)，7.98(0.3H，br.s)， 7.82(0.7H，s)，7.58(0.3H，s)，2.41(2H，q)，1.12(3H，t)。

                           实施例17

     3-乙基-6-甲基-5-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮

步骤1：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶：在氮 气气氛中，在圆底烧瓶内先后用冰醋酸(1mL)和甲基肼(50μL，0.94mmol) 处理按实施例16的步骤2所制备的N-二甲氨基亚甲基-5-乙基-6-甲氧基-2- 甲基烟酰胺(以0.567mmol规模合成)。于90℃搅拌所得混合物12小时， 将反应混合物蒸发至干。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化残余物，用二 氯甲烷∶甲醇(49∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并并蒸发。通过快速 色谱法再次在5g硅胶柱上纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)溶液洗脱。将 含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂，即得3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(2-甲 基-2H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(80mg，产率61％)，其为淡黄色油状物。MS： m/e＝233(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：7.96(1H，s)，7.29(1H，s)，3.99(3H，s)， 3.74(3H，s)，2.59(2H，q)，2.30(3H，s)，1.19(3H，t)。

步骤2：3-乙基-6-甲基-5-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮：在氮 气气氛中，向3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶 (76mg，0.328mmol)和碘化钠(148mg，0.987mmol)的混合物中加入无水乙 腈(5mL)，再滴加三甲基氯硅烷(123μL，0.979mmol)。在氮气气氛中，于 60℃搅拌反应混合物12小时。任反应混合物冷却，然后用水(0.75mL)终 止反应。搅拌30分钟后，将该混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离出二 氯甲烷相，再用10份二氯甲烷萃取水相。用硫酸镁干燥合并后的有机相并 蒸发。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷∶甲醇(9∶ 1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂，即得3-乙基-6-甲基-5-(2- 甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮(73mg，产率100％)，其为乳白色 固体。LC/MS：RT：1.85分钟，MS：m/e＝219(M+H)；1H NMR(400MHz， d6-DMSO，δ，ppm)：11.92(1H，s)，7.98(1H，s)，3.74(3H，s)，2.39(2H，q)， 1.09(3H，t)。

                            实施例18

          3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮

步骤1：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-5-基)吡啶：在氮气气氛中， 在圆底烧瓶内，用水(0.85mL)和1，4-二烷(1.24mL)处理按实施例16的步 骤2所制备的N-二甲氨基亚甲基-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺(以 1.13mmol规模合成)、盐酸羟胺(103mg，1.48mmol)、氢氧化钠(59.4mg， 1.48mmol)和冰醋酸(1.7mL)的混合物。于90℃搅拌所得深色混合物45分 钟。蒸发反应混合物，将残余物在水和二氯甲烷之间分配。用过量固体碳 酸氢钠处理该混合物，分离出二氯甲烷相。再用2份二氯甲烷萃取水相。 用硫酸镁干燥合并后的有机相并蒸发。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化 粗产物，用二氯甲烷洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂，即得3- 乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-5-基)吡啶(138mg，产率56％，2步)， 其为白色固体。NMR(CDCl3，δppm)：8.45(1H，s)，8.05(1H，s)，4.02(3H，s)， 2.82(3H，s)，2.62(2H，q)，1.23(3H，t)。

步骤2：3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮：在氮气气氛中， 向3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-5-基)吡啶(36mg，0.164mmol) 和碘化钠(74mg，0.493mmol)的混合物中加入无水乙腈(3mL)，再滴加三甲 基氯硅烷(62μL，0.494mmol)。在氮气气氛中，于60℃搅拌反应混合物12 小时。任反应混合物冷却，然后用水(0.5mL)终止反应。搅拌30分钟后， 用水稀释该混合物，再用5份二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并后的二氯 甲烷相并蒸发。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷∶ 甲醇(从49∶1增至19∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂， 将残余物与庚烷一起研磨，即得3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-5-基)-1H- 吡啶-2-酮(24mg，产率71％)，其为白色固体。LC/MS：RT：2.37分钟，MS： m/e＝206(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：12.56(1H，s)，8.44(1H，s)， 7.96(1H，s)，2.82(3H，s)，2.62(2H，q)，1.26(3H，t)。

                           实施例19

      3-乙基-6-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮

步骤1：N-(1-二甲氨基亚乙基)-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺：在氮气气 氛中，在圆底烧瓶内用二甲基乙酰胺二甲缩醛(2mL)处理按实施例16的步 骤1所制备的5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺(195mg，1.00mmol)。于100℃ 搅拌该混合物65分钟，得到深色溶液。蒸发该反应混合物即得N-(1-二甲 氨基亚乙基)-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺，其为黑色油状物，不经纯化 即可使用。MS：m/e＝264(M+H)。

步骤2：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡啶：在氮气 气氛中，在圆底烧瓶内用水(0.7mL)和1，4-二烷(1mL)处理N-(1-二甲氨基 亚乙基)-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺(以1.00mmol规模合成)、盐酸羟胺 (83.4mg，1.2mmol)、氢氧化钠(48mg，1.2mmol)和冰醋酸(1.4mL)的混合物。 于90℃搅拌所得深色混合物35分钟。将反应混合物在水和乙酸乙酯间分 配。将混合物用过量固体碳酸氢钠处理，分离出乙酸乙酯相，将水相再用 4份乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并后的乙酸乙酯相并蒸发，得到黑色 残余物。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化残余物，用二氯甲烷洗脱。合 并含有产物的级分并蒸发。通过快速色谱法再次在5g硅胶柱上纯化，用庚 烷∶二氯甲烷(49∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂，即 得3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡啶(189mg，产率 81％，上述步骤1和步骤2)，其为白色固体。MS：m/e＝234(M+H)；1H NMR (CDCl3，δ，ppm)：8.01(1H，s)，4.01(3H，s)，2.81(3H，s)，2.60(2H，q)，2.46 (3H，s)，1.23(3H，t)。

步骤3：3-乙基-6-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮：在氮气 气氛中，向3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡啶 (50mg，0.215mmol)和碘化钠(96mg，0.64mmol)的混合物中加入无水乙腈 (4mL)，再滴加三甲基氯硅烷(82μL，0.653mmol)。在氮气气氛中，于65℃ 搅拌反应混合物7小时。任反应混合物冷却，然后用水(0.5mL)终止反应。 搅拌30分钟后，将该混合物在水和二氯甲烷之间分配。用少量亚硫酸氢钠 处理该混合物使之脱色。分离出二氯甲烷相，再用4份二氯甲烷萃取水相。 用硫酸镁干燥合并后的有机相并蒸发。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化 粗产物，用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，蒸 发掉溶剂，即得3-乙基-6-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮 (41mg，产率88％)，其为白色固体。LC/MS：RT：2.44分钟，MS：m/e＝220 (M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：12.49(1H，s)，7.92(1H，s)，2.79(3H，s)， 2.61(2H，q)，2.45(3H，s)，1.25(3H，t)。

                            实施例20

5-(2，5-二甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

步骤1：3-(2，5-二甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶： 在氮气气氛中，在圆底烧瓶内先后用冰醋酸(1mL)和甲基肼(50μL， 0.94mmol)处理按实施例19的步骤1所制备的N-(1-二甲氨基亚乙基)-5-乙 基-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺(以0.567mmol的规模合成)。于90℃搅拌所得 混合物12小时，将该反应混合物蒸发至干。通过快速色谱法在5g硅胶柱 上纯化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合 并并蒸发，通过快速色谱法再次在5g硅胶柱上纯化，用二氯甲烷∶甲醇(199∶ 1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂，即得3-(2，5-二甲基 -2H-1，2，4-三唑-3-基)-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶(80mg，产率57％)。MS： m/e 247(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.29(1H，s)，3.98(3H，s)，3.66 (3H，s)，2.58(2H，q)，2.42(3H，s)，2.31(3H，s)，1.19(3H，t)。

步骤2：5-(2，5-二甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮： 在氮气气氛中，向3-(2，5-二甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-5-乙基-6-甲氧基-2-甲 基吡啶(76mg，0.309mmol)和碘化钠(139mg，0.927mmol)的混合物中加入 无水乙腈(5mL)，再滴加三甲基氯硅烷(116μL，0.924mmol)。在氮气气氛 中，于60℃搅拌反应混合物12小时。LC/MS显示反应尚未完全。再加入 一些三甲基氯硅烷(100μL)，于60℃继续加热该反应物9小时。任反应混 合物冷却，用水(0.7mL)终止反应。搅拌30分钟后，将该混合物在水和二 氯甲烷之间分配。用少量亚硫酸氢钠处理该混合物使之脱色。分离出二氯 甲烷相，再用6份二氯甲烷萃取水相。用硫酸镁干燥合并后的二氯甲烷相 并蒸发。通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷∶甲醇(从 1∶0增至19∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂，与乙醚 一起研磨，即得5-(2，5-二甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶 -2-酮(47mg，产率66％)，其为乳白色固体。LC/MS：RT：1.88分钟，MS：m/e ＝233(M+H)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO，δ，ppm)：11.85(1H，s)，7.20 (1H，s)，3.61(3H，s)，2.36(2H，q)，2.20(3H，s)，2.07(3H，s)，1.07(3H，t)。

                               实施例21

         3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮

步骤1：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶：在氮 气气氛中，在圆底烧瓶内先后用冰醋酸(1mL)和水合肼(36μL，0.742mmol) 处理按实施例19的步骤1所制备的N-(1-二甲氨基亚乙基)-5-乙基-6-甲氧 基-2-甲基烟酰胺(以0.567mmol的规模合成)。于90℃搅拌所得混合物12 小时。将反应混合物蒸发，通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化残余物，用 二氯甲烷∶甲醇(49∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并并蒸发，通过快 速色谱法再次在5g硅胶柱上纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)溶液洗脱。 将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂，即得橙红色3-乙基-2-甲氧基-6-甲基 -5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(105mg，产率80％，2步)。MS：m/e＝233 (M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：9.8-11.6(1H，br.s)，7.81(1H，s)，3.97 (3H，s)，2.69(3H，s)，2.59(2H，q)，2.52(3H，s)，1.19(3H，t)。

步骤2：3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮：在氮 气气氛中，向3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 (90mg，0.413mmol)和碘化钠(194mg，1.29mmol)的混合物中加入无水乙腈 (5mL)，再滴加三甲基氯硅烷(162μL，1.29mmol)。在氮气气氛中，于60℃ 搅拌反应混合物12小时，LC/MS显示反应尚未完全。再加入三甲基氯硅 烷(100μL)，并继续加热6小时。任反应混合物冷却，用水(0.7mL)终止反 应。搅拌30分钟后，将该反应混合物蒸发至干。通过快速色谱法在5g硅 胶柱上纯化残余物，用2-丙醇洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发，与乙 腈一起研磨，再次通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化，用2-丙醇洗脱。将 含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂。将所得残余物与乙腈一起研磨，即得 3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮(47mg，产率 50％)，其为乳白色固体。LC/MS：RT：1.77分钟，MS：m/e＝219(M+H)； 1H NMR(δ，ppm)：13.99(1H，s)，11.59(1，br.s)，7.78(1H，s)，2.41(2H，q)， 2.37(3H，s)，1.10(3H，t)。

                              实施例22

     3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮

步骤1：5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟腈：在6个微波反应瓶中各加入氰化锌 (204mg，1.74mmol)、3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶(400mg，1.74mmol) 和四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.519mmol)。先将小瓶充满氮气，再加入无 水二甲基甲酰胺(5.5mL)，并将小瓶密封。每个小瓶用史密斯合成器(Smith Synthesizer)微波炉加热2分钟，设定温度为175℃。温度在60秒内达到 165℃，反应压力最高达到0.3巴。将6份反应物合并，在乙酸乙酯和水之 间分配。分离出乙酸乙酯相，用3份水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发， 得到棕色半固体。通过快速色谱法在10g硅胶柱上纯化该半固体物质，用 庚烷∶乙酸乙酯(19∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂。 再通过快速色谱法在10g硅胶柱上纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(19∶1)溶液洗 脱。将含有产物的纯净级分合并，蒸发，得到5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟腈 (1.04g)，其为白色晶状固体。将不纯的级分合并，蒸发，通过快速色谱法 在10g硅胶柱上进一步纯化，用庚烷∶乙酸乙酯(19∶1)溶液洗脱。将含有 产物的纯净级分合并，蒸发，得到另一部分5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟腈 (636mg，总产率92％)，其为白色晶状固体。MS：m/e＝177(M+H)；1H NMR (CDCl3，δ，ppm)：7.49(1H，s)，3.99(3H，s)，2.62(3H，s)，2.56(2H，q)，1.18 (3H，t)。

步骤2：5-乙基-N-羟基-6-甲氧基-2-甲基烟脒(nicotinamidine)：向5-乙基-6- 甲氧基-2-甲基烟腈(300mg，1.705mmol)、碳酸钾(1.174g，8.51mmol)和盐 酸羟胺(591mg，8.50mmol)的混合物中加入无水乙醇(15mL)。于90℃将反 应混合物在回流冷凝器下加热22小时。LC/MS显示反应尚未完全，可观 察到两种产物，一种与所需的化合物一致，另一种与原先相应的烟酰胺一 致。再加入一些碳酸钾(1.174g，8.51mmol)和盐酸羟胺(591mg，8.50mmol)， 于90℃将反应物再加热15小时。任反应混合物冷却，过滤，将滤出液蒸 发，即得粘稠乳白色残余物，不经纯化即可用于下一步骤。

步骤3：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-吡啶：在氮 气气氛中，向溶于吡啶(5mL)的5-乙基-N-羟基-6-甲氧基-2-甲基烟脒(以 1.705mmold规模合成)混合物中滴加乙酰氯(121μL，1.70mmol)。待剧烈 反应停止后，将该混合物于98℃加热22小时。LC/MS显示反应尚未完全， 再加入一些乙酰氯(50μL)，将反应混合物再加热40分钟。任反应混合物冷 却，然后蒸发至干。将残余物悬浮于水中，用3份乙酸乙酯萃取。用饱和 的碳酸氢钠水溶液洗涤合并后的乙酸乙酯相，再用硫酸镁干燥，过滤并蒸 发，即得橙色粘稠状残余物。用5份庚烷萃取该残余物，将合并后的萃取 液蒸发。通过快速色谱法在10g硅胶柱上纯化残余物，用庚烷∶二氯甲烷 (从9∶1增至4∶1)溶液洗脱。将含有产物的纯净级分合并，蒸发掉溶剂， 即得3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)吡啶(47mg，步骤 3、4两步的综合产率为20％)，其为灰白色固体。MS：m/e＝234(M+H)； 1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.94(1H，s)，4.00(3H，s)，2.74(3H，s)，2.64(3H， s)，2.60(2H，q)，1.10(3H，t)。

步骤4：3-乙基-6-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮：向3- 乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-吡啶(47mg，0.202mmol) 和碘化钠(91mg，0.607mmol)的混合物中加入无水乙腈(4mL)，再滴加三甲 基氯硅烷(76μL，0.605mmol)。在氮气气氛中，于65℃搅拌反应混合物 15小时。任反应混合物冷却，用水稀释，所得混合物用4份二氯甲烷萃取。 用硫酸镁干燥合并后的萃取液并蒸发，即得橙色残余物。通过快速色谱法 在2g硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷∶二氯甲烷(1∶1)溶液洗脱。将含有产 物的级分合并，蒸发掉溶剂，将残余物与乙醚一起研磨，即得3-乙基-6-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮(25mg，产率58％)，其为淡 黄色粉末。LC/MS：RT：2.39分钟，MS：m/e＝220(M+H)；1H NMR(CDCl3， δ，ppm)：12.14(1H，s)，7.89(1H，s)，2.70(3H，s)，2.64(3H，s)，2.61(2H，q)， 1.24(3H，t)。

                             实施例23

        3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮

步骤1：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-3-基)-吡啶：在氮气气氛中， 向按实施例22的步骤3所制备的5-乙基-N-羟基-6-甲氧基-2-甲基烟脒(以 1.705mmol的规模合成)的粗品混合物中加入原甲酸三乙酯(2mL)，再加入 醚合三氟化硼(42.6μL，0.336mmol)。于100℃将所得混合溶液加热3.25 小时。任该混合物冷却，然后真空浓缩，再用盐酸水溶液(1M，2mL)处理。 将所得混合物静置30分钟，再用过量固体碳酸氢钠使之呈碱性。用5份乙 酸乙酯萃取该混合物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，即得棕色油状残余物。 通过快速色谱法在5g硅胶柱上纯化该油状残余物，用庚烷∶二氯甲烷(从1∶ 1增至4∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂。通过快速色 谱法再次在5g硅胶柱上纯化，用庚烷∶二氯甲烷(从9∶1增至17∶3，然 后是1∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂。通过快速色谱 法在5g硅胶柱上进一步纯化，用庚烷∶二氯甲烷(先是87∶13，然后是1∶ 1)溶液洗脱。将含有产物的纯净级分合并，蒸发掉溶剂，与庚烷一起研磨， 即得3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-3-基)-吡啶(57mg，产率15％， 2步)。MS：m/e＝220(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.72(1H， s)，7.99(1H，s)，4.00(3H，s)，2.76(3H，s)，2.61(2H，q)，1.11(3H，t)

步骤2：3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮：在氮气气氛中， 向3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑-3-基)吡啶(56mg，0.256mmol) 和碘化钠(117mg，0.78mmol)的混合物中加入无水乙腈(4mL)，再滴加三甲 基氯硅烷(97.5μL，0.776mmol)。在氮气气氛中，于65℃搅拌反应混合物 16小时。任反应混合物冷却，用水稀释。用5份二氯甲烷萃取所得混合物。 用硫酸镁干燥合并后的萃取液并蒸发，即得棕色残余物。通过快速色谱法 在5g硅胶柱上纯化此棕色残余物，用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)溶液洗脱。 将含有产物的级分合并，蒸发掉溶剂，即得3-乙基-6-甲基-5-(1，2，4-二唑 -3-基)-1H-吡啶-2-酮(38mg，产率73％)，其为灰白色固体。LC/MS：RT：2.27 分钟，m/e＝206(M+H)；1H NMR(400MHz，δ，ppm)：12.02(1H，s)，9.64 (1H，s)，7.74(1H，s)，2.52(3H，s)，2.41(2H，q)，1.10(3H，t)。

                          实施例23A

5-(5-氨基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

步骤1：肼基羰基甲基氨基甲酸叔丁酯：该标题化合物基本上是按照《四 面体通讯》第36卷第37期第6591-6594页中的步骤制备的。在氮气气氛 中，在圆底烧瓶内，将叔丁氧基羰基氨基乙酸甲酯(2.0mL，13.5mmol)溶 于无水乙醇(50mL)，并加入无水肼(0.45mL，14.3mmol)。将所得混合物在 油浴中于60℃加热3小时，然后于80℃加热5.5小时。将反应混合物蒸 发，残余物在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配。用二氯甲烷(2×10mL) 萃取水相。用水(2×30mL)洗涤合并后的二氯甲烷萃取液，用硫酸镁干燥二 氯甲烷相并蒸发得到固体，将它与二乙醚一起研磨，即得肼基羰基甲基氨 基甲酸叔丁酯(1.94g，产率76％)。

步骤2：{2-[N’-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-肼基]-2-氧代- 乙基}-氨基甲酸叔丁酯：在氮气气氛中，在圆底烧瓶内，将按实施例14的 步骤2所制备的5-乙基-6-甲氧基-2-甲基烟酸(500mg，2.56mmol)溶于二氯 甲烷(60mL)中。先后加入O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N’-四甲基 脲四氟硼酸盐(838mg，2.82mmol)和羟基苯并三唑水合物(392mg， 2.56mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟得到悬浮液。先后用肼基 羰基甲基氨基甲酸叔丁酯(509mg，2.69mmol)和N-乙基-二异丙胺(1.16mL， 6.66mmol)处理该悬浮液。将所得溶液在室温下搅拌135小时。LC/MS显 示反应已经完全。用水稀释反应物，用5份二氯甲烷萃取该混合物。用饱 和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤合并后的萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并蒸 发。通过快速色谱法在10g硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯 (3∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并并蒸发。再通过快速色谱法在10g 硅胶柱上纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(从3∶1增至1∶1)溶液洗脱，即得 {2-[N’-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)-肼基]-2-氧代-乙基}-氨 基甲酸叔丁酯(686mg，产率73％)，其为白色固体。MS：m/e 755(100％) (2M+Na)，367(70％)(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.97(1H， br.s)，8.22(1H，br.s)，7.44(1H，s)，5.21(1H，br.t)，3.96(5H，m)，2.59(3H，s)， 2.53(2H，q)，1.48(9H，s)，1.18(3H，t)。

步骤3：[5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-[1，3，4]二唑-2-基-甲基]-氨 基甲酸叔丁酯：向3个微波反应瓶中各加入{2-[N’-(5-乙基-2-甲基-6-氧代 -1，6-二氢吡啶-3-羰基)-肼基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(190mg， 0.519mmol)、对甲苯磺酰氯(119mg，0.624mmol)、载于聚苯乙烯上的2- 叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯 (2.2mmol/g，1.18g，2.6mmol)以及无水四氢呋喃(6mL)。每个小瓶都充满 氮气并密封，然后在CEM Discover微波炉中加热至145℃并在该温度保 持3分钟，其最高压力为7.3巴。LC/MS显示反应已经完全。将3个小瓶 中的产物过滤，用四氢呋喃洗涤。将滤液蒸发，通过快速色谱法在5g硅胶 柱上纯化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)溶液洗脱。将含有产物的 级分再次合并，蒸发掉溶剂，即得[5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3- 基)-[1，3，4]二唑-2-基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(329mg，产率61％)。MS：m/e 719(95％)(2M+Na)，249(100％)(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.87 (1H，s)，5.15(1H，br.)，4.61(2H，br.d)，4.00(3H，s)，2.79(3H，s)，2.60(2H，q)， 1.49(9H，s)，1.21(3H，t)。

步骤4：5-(5-氨基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮： 在氮气气氛中，向[5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]二唑-2- 基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(358mg，1.03mmol)和碘化钠(463mg，3.09mmol) 的混合物中加入无水乙腈(4mL)，再加入三甲基氯硅烷(388μL，3.09mmol)。 在氮气气氛中，于50℃搅拌反应混合物8小时。任该黑色/深棕色的反应 混合物冷却，然后用水(0.7mL)终止反应。搅拌20分钟后，蒸发该混合物。 加入异丙醇，用三乙胺处理该黑色悬浮液，得到黄橙色混合物。通过快速 色谱法在2g硅胶柱上纯化该粗品悬浮液，用二氯甲烷∶甲醇(从19∶1增 至9∶1)溶液洗脱。将含有产物的级分合并后蒸发，即得橙色油状物。用溶 于二氯甲烷的10％三氟乙酸处理该油状物形成黑色混合物。加入二乙醚， 过滤所得悬浮液，即得5-(5-氨基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-3-乙基-6-甲基 -1H-吡啶-2-酮的三氟乙酸盐(196mg，产率55％)，其为米色固体。LC/MS： RT：2.10分钟，m/e 235(M+H)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，δ，ppm)： 12.19(1H，s)，8.70(3H，br.s)，7.66(1H，s)，4.46(2H，s)，2.58(3H，s)，2.44(2H， q)，1.12(3H，t)。

                          实施例23B

        3-乙基-6-甲基-5-[5-氰基呋喃-2-基]-1H-吡啶-2-酮

该标题化合物从适当的起始原料并使用相应的方法制备。

                          实施例23C

        3-乙基-6-甲基-5-[5-氰基噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮

该标题化合物从适当的起始原料并使用相应的方法制备。

                          实施例23D

        3-乙基-6-甲基-5-[5-硝基噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮

该标题化合物从适当的起始原料并使用相应的方法制备。

                          实施例23E

        5-乙基-2-甲基-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮

该标题化合物从适当的起始原料并使用相应的方法制备。

                       实施例24

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮

步骤1：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-吡啶：该标题化合物按照制备例2的步骤1中所述的方法制备。

步骤2：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(噻吩-2-基)吡啶：在氮气气氛中，在三 颈圆底烧瓶中加入前面所制备的3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(7.8g，28.14mmol)、碳酸钾(9.72g， 70.33mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]-钯二氯甲烷加合物 (1.23mg，1.68mmol)，然后加入无水二甲基甲酰胺(100mL)。向该混合物 中加入溶于二甲基甲酰胺(10mL)的2-溴噻吩(9.2g，56.44mmol)溶液。将所 得混合物于105-110℃加热16小时。将反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，依 次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残 余物，先后用庚烷、庚烷-5％乙酸乙酯洗脱，即得黄色油状的3-乙基-2-甲 氧基-6-甲基-5-(噻吩-2-基)吡啶(产率94％)。

步骤3：3-乙基-6-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮：向上述反应所生成的 3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(噻吩-2-基)吡啶(6.15g，26.36mmol)、碘化钾 (8.75g，52.71mmol)和乙腈(80mL)的溶液中加入三甲基氯硅烷(6.69mL， 52.71mmol)。将所得混浊的混合物在80℃下加热2小时。将反应物冷却后 倒入水中，过滤收集固体，依次用水、乙酸乙酯洗涤，干燥后即得3-乙基 -6-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮(产率90％)，其为黄色固体。

步骤4：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯：将五 氯化磷(4.67g，22.4mmol)置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃。缓慢加入氯 磺酸(6.53g，56.0mmol)。搅拌反应液直至剧烈的冒烟反应停止并且反应混 合物变得清澈。然后，滴加溶于氯仿(35mL)的上述3-乙基-6-甲基-5-(噻吩 -2-基)-1H-吡啶-2-酮(4.92g，22.4mmol)的溶液。于0℃搅拌5分钟，然后 在室温下继续搅拌。30分钟后，将反应物倒入冰水中(200mL)，用二氯甲 烷萃取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物与庚烷 -30％乙酸乙酯一起研磨，即得标题化合物(6.88g，产率97％)，其为黄色固 体。MS：m/e＝318(M+H).1H-NMR(D6-DMSO，δppm)13.2(brs，1H)； 7.25(s，1H)；7.05(d，1H，J＝3.2Hz)；6.82(d，1H，J＝3.2Hz)；2.39(q，2H， J＝7.4Hz)；2.27(s，3H)；1.10(t，3H，J＝7.4Hz)。

步骤5：3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2- 酮：向溶于二氯甲烷(5mL)的5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基) 噻吩-2-磺酰氯(70mg，0.22mmol)的溶液中加入1-苯基哌嗪(30mg， 0.22mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(75mg，0.262mmol)。在氮气气氛中于 室温下，将该混合物搅拌过夜。经薄层色谱确认反应完全后，过滤并浓缩 滤液。通过色谱法在5g硅胶柱上纯化残余物，依次用乙酸乙酯-50％庚烷、 100％乙酸乙酯洗脱，即得相应的固体状磺酰胺(产率95％)。LC/MS：RT 3.79分钟；m/e 444(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.83(1H，s)，7.65(1H，d)； 7.38(1H，s)；7.28(1H，d)，7.21(2H，m)，6.94(2H，d)，6.81(1H，t)，3.26(4H， br d)，3.12(4H，br d)，2.38(2H，q)，2.32(3H，s)，1.09(3H，t)。

步骤6：盐酸盐的形成：用2M的盐酸乙醚溶液(0.1mL)处理溶于甲醇(2mL) 的上述磺酰胺。除去部分甲醇，再加入一些乙醚以使产物沉淀，过滤收集 所述沉淀。

                        实施例25

3-乙基-5-{5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(4-氟苯基)哌嗪反应，即得固体形式的标题化合 物(99％产率)。LC/MS：RT 3.92分钟；m/e 462(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.84(1H，s)，7.65(1H，d)；7.38(1H，s)；7.30(1H，d)，6.94(4H，m)，3.12(8H， m)，2.39(2H，q)，2.33(3H，s)，1.07(3H，t)；19F NMR-123.8。

                           实施例26

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸4-三氟甲基苄基酰

                              胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与4-三氟甲基苄基胺反应，即得固体形式的标题化 合物(44％产率)。LC/MS：RT 3.80分钟；m/e 457(M+H)。

                           实施例27

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸3，5-二氟苄基酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与3，5-二氟苄基胺反应，即得固体形式的标题化合物 (26％产率)。LC/MS：RT 3.67分钟；m/e 425(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.82(1H，s)，8.58(1H，t)，7.49(1H，s)；7.25(1H，s)；7.08(2H，m)，6.96(2H， m)，4.20(2H，d)，2.49(2H，q)，2.27(3H，s)，1.10(3H，t)；19F NMR-110。

                             实施例28

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸二甲基酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与二甲胺反应，即得固体形式的标题化合物(61％产 率)。LC/MS：RT 3.68分钟；m/e 327(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.84(1H， s)，7.61(1H，d)，7.38(1H，s)；7.28(1H，d)；2.69(6H，s)，2.39(2H，q)，2.33(3H， s)，1.07(3H，t)。

                              实施例29

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3，5-二氟苄基)甲

                               基酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(3，5-二氟苄基)甲胺反应，即得固体形式的标题化 合物(15％产率)。LC/MS：RT 3.30分钟；m/e 439(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.82(1H，s)，7.72(1H，d)，7.37(1H，s)；7.28(1H，d)；7.03(3H，m)， 4.26(2H，s)，2.71(3H，s)，2.37(2H，q)，2.34(3H，s)，1.11(3H，t)；19F NMR -109。

                              实施例30

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[3-(3-羟基-吡咯烷

                        -1-基)-丙基]酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙基]胺反应，即得标题化 合物(40％产率)。LC/MS：RT 2.25分钟；m/e 426(M+H)。

                             实施例31

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(吡啶-2-基)甲基酰

                             胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(吡啶-2-基)甲胺反应；生成的磺酰胺按照实施例 24的步骤6所述的工艺转化为盐酸盐，即得固体形式的标题化合物(38％产 率)。LC/MS：RT 2.28分钟；m/e 390(M+H)。

                             实施例32

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸2-苯基氨基乙基酰

                             胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(2-苯氨基)乙胺反应，即得固体形式的标题化合物 (40％产率)。LC/MS：RT 2.91分钟；m/e 418(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.84(1H，br s)，8.12(1H，t)，7.57(1H，d)，7.15(4H，m)；6.96(3H)；3.22(2H)， 3.10(2H)，2.38(2H，q)，2.32(3H，s)，1.09(3H，t)。

                                实施例33

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-甲氧基乙基)酰

                                   胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(2-甲氧基乙基)胺反应，即得固体形式的标题化合 物(26％产率)。LC/MS：RT 2.51分钟；m/e 357(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.82(1H，s)，7.97(1H，t)，7.54(1H，d)，7.33(1H，s)；7.16(1H，d)，3.34(2H)， 3.32(3H，s)，3.01(2H)，2.39(2H，q)，2.31(3H，s)，1.07(3H，t)。

                                实施例34

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3-二甲氨基丙基)

                                酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与3-二甲氨基丙胺反应，即得固体形式的标题化合 物(64％产率)。LC/MS：RT 1.98分钟；m/e 384(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.84(1H，br s)，8.06(1H，t)，7.57(1H，d)，7.34(1H，s)；7.17(1H，d)，2.94 (4H，m)，2.70(6H)，2.36(2H，q)，2.32(3H，s)，1.82(2H)，1.07(3H，t)。

                                实施例35

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(5-甲基呋喃-2-基)

                                甲基酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(5-甲基呋喃-2-基)甲胺反应，即得固体形式的标题 化合物(93％产率)。LC/MS：RT 2.90分钟；m/e 393(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.75(1H，br s)，8.32(1H，br s)，7.48(1H，d)，729(1H，s)；7.10(1H， d)；6.07(1H，d)，5.92(1H，d)，4.05(2H，s)，2.41(2H，q)，2.30(3H，s)，2.15 (3H，s)，1.10(3H，t)。

                               实施例36

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(1-甲基-吡咯烷

                          -2-基)乙基]酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基]胺反应；生成的产物 随后转化为盐酸盐，即得固体形式的标题化合物(70％产率)。LC/MS：RT 2.03分钟；m/e 410(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.84(1H，s)，8.05(1H，t)， 7.58(1H，d)，7.33(1H，s)；7.17(1H，d)，3.37(1H)，3.01(4H)，2.75(3H)，2.39 (2H，q)，2.32(3H，s)，1.60(6H，m)，1.10(3H，t)。

                               实施例37

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-羟基-2-苯基乙

                              基)甲基酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(2-羟基-2-苯基乙基)甲胺反应，即得固体形式的标 题化合物(58％产率)。LC/MS：RT 2.93分钟；m/e 433(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.81(1H，s)，7.59(1H，d)，7.34(6H，m)；7.19(1H，d)，5.61(1H，d)， 4.78(1H，q)，3.12(2H)，2.78(3H，s)，2.38(2H)，2.31(3H，s)，1.09(3H，t)。

                             实施例38

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吗啉-4-基)乙基

                             酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(2-吗啉-4-基)乙胺反应，即得固体形式的标题 化合物(71％产率)。LC/MS：RT 1.97分钟；m/e 412(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.85(1H，br s)，8.36(1H，t)，7.65(1H，d)；7.34(1H，s)，7.20(1H，d)， 3.93(4H，m)，3.44(4H，m)，3.23(4H，m)，2.41(2H，q)，2.33(3H，s)，1.10(3H， t)。

                              实施例39

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-苄基哌啶-4-基)

                              酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(1-苄基哌啶-4-基)胺反应，即得固体形式的标题化 合物(80％产率)。LC/MS：RT 2.27分钟；m/e 472(M+H)。

                           实施例40

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-{1-[5- (5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰基]-1H-咪唑-4-基}乙

                         基)酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(1H-咪唑-4-基)乙胺反应，即得固体形式的标 题化合物(62％产率)。LC/MS：RT 2.85分钟；m/e 674(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：14.4(2H，br s)，8.33(1H，s)，7.93(2H)；7.53(2H，dd)，7.30(3H，m)， 7.11(1H，d)，3.11(2H)，2.63(2H)，2.48(4H，m)，2.28(6H)，1.07(6H，t)。

                           实施例41

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-(1，6-二氢吡啶-3-基)]噻吩-2-磺酸(哌啶-4-基)甲基

                           酰胺盐酸盐

步骤1：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-叔丁氧 基羰基哌啶-4-基)甲基酰胺：按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2- 甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基) 甲基酰胺反应，即得固体形式的标题化合物(54％产率)。LC/MS：RT 3.09 分钟；m/e 496(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：12.19(1H，br s)，7.56 (1H，d)，7.29(1H，s)，6.94(1H，d)；5.15(1H，t)；4.16(2H，br t)，3.00(2H，t)， 2.71(2H，br m)，2.58(2H，q)，2.45(3H，s)，1.66(2H，br m)，1.45(9H，s)，1.24 (3H，t)。

步骤2：5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-(1，6-二氢吡啶-3-基)]噻吩-2-磺酸(哌啶-4- 基)甲基酰胺盐酸盐：将上述(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基酰胺(35mg， 0.071mmol)溶于二氯甲烷(1mL)并用三氟乙酸(0.2mL)处理，然后在室温下 搅拌1小时。将该反应物浓缩成油。加入甲醇并再次浓缩成油。然后，将 该油在高真空下干燥，即得5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-(1，6-二氢吡啶-3-基)] 噻吩-2-磺酸(哌啶-4-基)甲基酰胺(41mg)，为米色泡沫。

用20％氢氧化钠溶液碱化5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-(1，6-二氢吡啶-3- 基)]噻吩-2-磺酸(哌啶-4-基)甲基酰胺并用乙醚和乙酸乙酯萃取。将乙酸乙 酯相蒸发，将残余物溶于甲醇并用2M盐酸乙醚溶液处理。过滤收集固体， 用乙醚洗涤并干燥，即得标题化合物(10.5mg，38％产率)，为米色固体。 MS：m/e＝396(M+H)；RT＝2.00分钟

                                  实施例42

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[3-(3，3-二氟-吡咯

                            烷-1-基)-丙基]酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙基]胺反应，即得标题 化合物(39％产率)。LC/MS：RT 1.69分钟；m/e＝446(M+H)。

                                 实施例43

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸1-(吡啶-2-基)乙基

                                酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(1-吡啶-2-基)乙胺反应，即得固体形式的标题化合 物(40％产率)。LC/MS：RT 2.40分钟；m/e 404(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.82(1H，br s)，8.81(1H，d)，8.60(1H，d)，8.06(1H)；7.66(3H，m)；7.23(1H， s)，7.04(1H，d)，4.64(1H，m)，2.38(2H，q)，2.30(3H，s)，1.37(3H，d)，1.10 (3H，t)。

                                 实施例43A

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸2-(吡啶-2-基)乙基

                                    酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(2-吡啶-2-基)乙胺反应，即得标题化合物。MS：m/e 404(M+H)。

                               实施例44

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(吡啶-2-基)甲基酰

                               胺盐酸盐

步骤1：3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-呋喃-2-基砒啶：基本上重复实施例24 的步骤1和2，使用2.01g的3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和各种其它适当的材料，制得1.26g 3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-呋喃-2-基吡啶；MS：m/e＝218(M+H)。

步骤2：3-乙基-6-甲基-5-呋喃-2-基-1H-吡啶-2-酮：基本上重复实施例24 的步骤3，使用适量如上制备的3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-呋喃-2-基吡啶和 各种其它试剂，制得3-乙基-6-甲基-5-呋喃-2-基-1H-吡啶-2-酮。MS：m/e＝ 204(M+H)。

步骤3：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯：基本 上重复实施例24的步骤4，使用适量如上制备的3-乙基-6-甲基-5-呋喃-2- 基-1H-吡啶-2-酮和各种其它试剂，制得5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯。MS：m/e＝302(M+H)。

步骤4：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(吡啶-2-基) 甲基酰胺盐酸盐：按照实施例24的步骤5所述，将如上制备的5-(5-乙基-2- 甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与(吡啶-2-基)甲胺反应，即得 固体形式的标题化合物(78％产率)。LC/MS：RT 2.21分钟；m/e 374(M+ H)。

                                 实施例45

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(4-吡啶-4-基)哌嗪-1-磺酰基]呋喃-2-基}-1H-吡啶-2-酮

                                  盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与1-(吡啶-4-基)哌嗪反应，即得固体形式的标题化合 物(72％产率)。LC/MS：RT 2.13分钟；m/e 429(M+H)。

                                 实施例46

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(1-苄基哌啶-4-基)

                                 酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与(1-苄基哌啶-4-基)胺反应，即得固体形式的标题化 合物(38％产率)。LC/MS：RT 2.20分钟；m/e 456(M+H)。

                                 实施例47

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(2-吗啉-4-基)乙基

                                 酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与(2-吗啉-4-基)乙胺反应，即得固体形式的标题化合 物(51％产率)。LC/MS：RT 1.93分钟；m/e 396(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.85(1H，s)，8.46(1H，t)，7.52(1H，s)，7.24(1H，d)；6.73(1H，d)，3.85(4H， m)，3.12(8H，m)，2.49(5H)，1.11(3H，t)。

                                 实施例48

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(2-吡啶-3-基)乙基

                                 酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与(2-吡啶-3-基)乙胺反应，即得固体形式的标题化合 物(34％产率)。LC/MS：RT 2.00分钟；m/e 388(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 8.75(2H)，7.90-8.36(3H)，7.45(1H，s)，7.13(1H，d)；6.68(1H，d)，3.27(2H)， 2.96(2H)，2.36(3H，s)，2.40(2H)，1.11(3H，t)。

                                  实施例49

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(3-吡咯烷-1-基)丙

                                 基酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与(3-吡咯烷-1-基)丙胺反应，即得固体形式的标题化 合物(15％产率)。LC/MS：RT 1.98分钟；m/e 394(M+H)。

                                  实施例50

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(2-哌啶-1-基)乙基

                                  酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与(2-哌啶-1-基)乙胺反应，即得固体形式的标题 化合物(84％产率)。LC/MS：RT 2.02分钟；m/e 394(M+H)。

                              实施例51

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-磺酰基呋喃-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐

                                酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与4-(哌啶-1-基)哌啶反应，即得固体形式的标题 化合物(55％产率)。LC/MS：RT 2.13分钟；m/e 434(M+H)；1H NMR (CDCl3，δ，ppm)：7.63(1H，s)，7.23(1H，d)，6.73(1H，d)，4.05(2H，br d)； 3.33(5H)，2.78(2H，br t)，2.52(2H)，2.50(3H，s)，2.21(2H，br d)，1.84(8H， m)，1.22(3H，t)。

                               实施例52

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-磺酰基)呋喃-2-基]-1H-吡

                             啶-2-酮盐酸盐

按照实施例1的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷反应，即得固体形式 的标题化合物(73％产率)。LC/MS：RT 2.00分钟；m/e 380(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.81(1H)，7.51(1H)，7.29(1H)，6.78(1H)；3.85 (2H)，3.46(6H)，3.19(2H)，2.78(3H)，2.40(5H)，1.09(3H，t)。

                                实施例52A

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡

                               啶-2-酮盐酸盐

按照实施例1的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷反应，即得标题化合 物。MS：m/e 396(M+H)

                                 实施例53

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(2-吡咯烷-1-基)乙

                                基酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与(2-吡咯烷-1-基)乙胺反应，即得固体形式的标 题化合物(97％产率)。LC/MS：RT 1.95分钟；m/e 380(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.86(1H，s)，8.44(1H，br t)，7.53(1H，s)，7.24(1H，d)；6.74(1H，d)， 3.0-3.89(8H)，2.39(5H)，1.85(4H)，1.09(3H，t)。

                                 实施例54

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(3-咪唑-1-基)丙基

                                酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与(3-咪唑-1-基)丙胺反应，即得固体形式的标题 化合物(41％产率)。LC/MS：RT 1.54分钟；m/e 391(M+H)。

                                 实施例55

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸(吡啶-3-基)甲基酰

                                 胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)呋喃-2磺酰氯与(吡啶-3-基)甲胺反应，即得固体形式的标题化 合物(10％产率)。LC/MS：RT 2.05分钟；m/e 374(M+H)。

                                 实施例55A

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酸3，5-二氟苄基酰胺

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)呋喃-2-磺酰氯与3，5-二氟苄基胺反应，即得固体形式的标题化 合物(10％产率).MS：m/e 409(M+H)。

                                 实施例56

3-乙基-6-甲基-5-{5-[4-(2-吡啶-1-基)乙基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡

                            啶-2-酮二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(2-吡啶-2-基)乙基哌嗪反应，即得黄色固体 状标题化合物(95％产率)。LC/MS：RT 1.90分钟；m/e 473(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.96(1H，br)，8.90(1H，s)，8.02(2H，s)，7.70(1H，s)，7.36 (2H，d)，7.16(1H，s)，3.00-4.00(8H，m)，2.20-2.40(9H，m)，1.10(3H，t)。

                                实施例57

3-乙基-6-甲基-5-{5-[4-(2-哌啶-1-基)乙基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡

                             啶-2-酮二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(2-哌啶-1-基)乙基哌嗪反应，即得米色固体 状标题化合物(94％产率)。LC/MS：RT 2.20分钟；m/e 478(M+H)。

                                实施例58

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-吡啶-4-基)甲基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡啶

                              -2-酮二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(吡啶-4-基)甲基哌嗪反应，即得米色固体状 标题化合物(90％产率)。LC/MS：RT 2.20分钟；m/e 459(M+H)；1H NMR (δ，ppm)：11.94(1H，br)，8.87(2H，s)，7.98(2H，s)，7.66(1H，s)，7.35(2H，s)， 7.16(1H，s)，4.6-3.8(m)，2.25-2.60(m)，1.11(3H，t)。

                                  实施例59

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(3-咪唑-1-基)丙基

                                  酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与3-(咪唑-1-基)丙胺反应，即得黄色固体状标题 化合物(18％产率)。LC/MS：RT 2.00分钟；m/e 407；1H NMR(δ，ppm)： 11.84(1H，br)，7.08-8.80(6H，m)，3.29(2H，m)，2.88(2H，m)，2.42(2H，q)， 2.31(3H，s)，2.00(2H，m)，1.11(3H，t)。

                                  实施例60

3-乙基-6-甲基-5-{5-[4-(2-吡啶-2-基)乙基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡

                               啶-2-酮二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(2-吡啶-2-基)乙基哌嗪反应，即得黄色固体 状标题化合物(95％产率)。LC/MS：RT 2.00分钟；m/e 473；1H NMR(δ， ppm)：11.83(1H，br)，8.73(1H，s)，8.30(1H，s)，7.56-7.90(3H，t)，7.20-7.44 (2H，t)，3.05-4.70(12H，m)，2.20-2.60(5H，m)，1.10(3H，t)。

                                 实施例61

3-乙基-6-甲基-5-{5-[4-(2-吡咯烷-1-基)乙基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-

                             吡啶-2-酮二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(2-吡咯烷-1-基)乙基哌嗪反应，即得黄色固 体状标题化合物(70％产率)。LC/MS：RT 2.15分钟；m/e 465。

                                  实施例62

3-乙基-6-甲基-5-{5-[4-(3-吡咯烷-1-基)丙基哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-

                              吡啶-2-酮二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(3-吡咯烷-1-基)丙基哌嗪反应，即得黄色固 体状标题化合物(67％产率)。LC/MS：RT 1.95分钟；m/e 479。

                                   实施例63

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3-哌啶-1-基丙基)

                                  酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(3-哌啶-1-基)丙胺反应，即得棕色固体状标题 化合物(72％产率)。LC/MS：RT 2.03分钟；m/e 424。

                                实施例64

5-{5-[4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶

                              -2-酮二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与二甲氨基乙基哌嗪反应，即得棕色固体状标 题化合物(36％产率)。LC/MS：RT 2.14分钟；m/e 439。

                                实施例65

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸3-(4-甲基哌嗪-1-

                           基)丙基酰胺二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺反应，即得白色固体 状标题化合物(80％产率)。LC/MS：RT 1.82分钟；m/e 439；1H NMR(δ， ppm)：8.01(1H，s)，7.56(1H，d)，7.35(1H，s)，7.18(1H，d)，2.70-3.60(m)， 2.40(2H，q)，2.33(3H，s)，2.50-2.10(6H，m)，1.89(2H，m)，1.09(3H，t)。

                                 实施例66

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡啶-2-

                                 酮盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与4-(吡咯烷-1-基)哌啶反应，即得黄色固体状标 题化合物(58％产率)。LC/MS：RT 2.12分钟；m/e 436；1H NMR(δ，ppm)： 11.89(1H，br)，10.87(1H，br)，7.64(1H，d)，7.36(1H，s)，7.29(1H，d)，3.75 (2H，d)，3.46(2H，m)，3.08-3.28(2H，s)，2.87-3.08(2H，s)，2.35-2.60(2H，q)， 2.35(3H，s)，2.08-2.24(2H，m)，1.69-2.03(6H，m)，1.10(3H，t)。

                                  实施例67

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡啶-2-酮

                                   盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与4-(哌啶-1-基)哌啶反应，即得白色固体状标题 化合物(93％产率)。LC/MS：RT 2.17分钟；m/e 450；1H NMR(δ，ppm)： 11.89(1H，br)，10.44(1H，br)，7.64(1H，d)，7.37(1H，s)，7.29(1H，d)，3.78 (2H，d)，3.50(2H，d)，2.78-2.98(2H，m)，2.35-2.58(2H，q)，2.34(3H，s)，2.20 (2H，d)，1.60-1.96(8H，m)，1.20-1.50(2H，m)，1.10(3H，t)。

                                 实施例68

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸[3-(2-氧代吡咯烷

                             -1-基)丙基]酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮反应，即得白色固体状 标题化合物(69％产率)。LC/MS：RT 2.42分钟；m/e 424。

                                 实施例69

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(2-哌啶-1-基)乙基

                                酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-(哌啶-1-基)乙胺反应，即得白色固体状标题 化合物(60％产率)。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 410；1H NMR(δ，ppm)： 10.68(1H，br)，8.39(1H，s)，7.64(1H，s)，7.35(1H，s)，7.20(1H，s)，3.25-3.50 (4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，2.10-2.60(7H，m)，1.60-2.00(4H，m)，1.20-1.40 (2H，m)，1.10(3H，t)。

                                实施例70

3-乙基-5-{5-[(3-咪唑-1-基)甲基哌啶-1-磺酰基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶

                               -2-酮盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与3-(咪唑-1-基)哌啶反应，即得黄色固体状标题 化合物(66％产率)。LC/MS：RT 2.15分钟；m/e 447；1H NMR(δ，ppm)： 14.66(1H，br)，11.88(1H，br)，9.17(1H，s)，7.79(1H，s)，7.74(1H，s)，7.60 (1H，d)，7.36(1H，s)，7.28(1H，d)，4.08-4.35(2H，m)，3.00-3.60(4H，m)， 2.25-2.75(6H，m)，1.20-1.84(4H，m)，1.10(3H，t)。

                                实施例71

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-二甲氨基-2-吡

                        啶-3-基)乙基酰胺二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-二甲氨基-2-(3-吡啶基)乙胺反应，即得紫色 固体状标题化合物(59％产率)。LC/MS：RT 1.94分钟；m/e 447；1H NMR(δ， ppm)：11.88(1H，br)，8.9(1H，s)，8.79(1H，d)，8.33(2H，br)，7.75(1H，br)， 7.61(1H，q)，7.32(1H，s)，7.17(1H，q)，3.63-3.90(2H，m)，2.20-2.90(12H，m)， 1.11(3H，t)。

                              实施例72

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸2-(吗啉-4-

                 基)-2-(吡啶-3-基)乙基酰胺二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-(吗啉-4-基)-2-(吡啶-3-基)乙胺反应，即得白 色固体状标题化合物(55％产率)。LC/MS：RT 2.06分钟；m/e 489；1H NMR (δ，ppm)：11.85(1H，br)，8.98(1H，s)，8.86(1H，d)，8.54(1H，d)，7.90(2H，t)， 7.58(1H，t)，7.34(1H，s)，7.1.7(1H，d)，4.65(1H，br)，3.6-4.10(8H，br)， 2.8-3.1(2H，br)，2.40(2H，q)，2.33(3H，s)，1.10(3H，t)。

                                 实施例73

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(6-甲基-吡嗪-2-基)

                              甲基酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(6-甲基-吡嗪-2-基)甲胺反应，即得白色固体 状标题化合物(33％产率)。LC/MS：RT 2.40分钟；m/e 405；1H NMR(δ， ppm)：11.83(1H，br)，8.63(1H，t)，8.42(2H，d)，7.49(1H，d)，7.29(1H，s)， 7.09(1H，d)，4.25(2H，d)，2.34-2.58(5H，m)，2.29(3H，s)，1.10(3H，t)。

                                 实施例74

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(1-环丙基甲基哌啶

                             -4-基)酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(1-环丙基甲基哌啶-4-基)胺反应，即得白色固 体状标题化合物(58％产率)。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 436；1H NMR(δ， ppm)：11.85(1H，br)，10.18(1H，br)，8.30(1H，d)，7.57(1H，d)，7.34(1H，s)， 7.17(1H，d)，3.30-3.58(2H，m)，2.80-3.08(2H，m)，2.40(2H，q)，2.33(3H，s)， 1.72-2.18(4H，m)，1.00-1.20(4H，m)，0.60(2H，m)，0.35(2H，m)。

                                实施例75

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-环己基甲基哌啶

                            -4-基)酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(1-环己基甲基哌啶-4-基)胺反应，即得白色固 体状标题化合物(73％产率)。LC/MS：RT 2.28分钟；m/e 478；1H NMR(δ， ppm)：11.85(1H，br)，9.80(1H，br)，8.18-8.37(1H，m)，7.54-7.65(1H，m)， 7.34(1H，s)，7.17(1H，d)，2.70-3.75(7H，m)，2.40(2H，q)，2.32(3H，s)， 1.50-2.08(10H，m)，0.80-1.35(8H，m)。

                                实施例76

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-噻吩-2-磺酸[1-(4-氯苄基)哌啶

                            -4-基]酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]胺反应，即得黄色固 体状标题化合物(55％产率)。LC/MS：RT 2.30分钟；m/e 506；1H NMR(δ， ppm)：11.80(1H，br)，10.94(1H，br)，8.13-8.30(1H，m)，7.42-7.70(5H，m)， 7.32(1H，s)，7.14(1H，m)，2.80-3.53(7H，m)，2.38(2H，q)，2.28(3H，s)， 1.68-2.15(4H，m)，1.09(3H，t)。

                                实施例77

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸甲基-(1-甲基哌啶

                            -4-基]酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与甲基1-(甲基哌啶-4-基)胺反应，即得黄色固体 状标题化合物(41％产率)。LC/MS：RT 2.05分钟；m/e 410；1H NMR(δ， ppm)：11.86(1H，br)，10.70(1H，br)，7.65(1H，d)，7.36(1H，s)，7.23(1H，d)， 3.30-3.50(5H，m)，2.75(3H，s)，2.65(3H，s)，2.40(2H，q)，2.34(3H，s)，2.08 (2H，q)，1.53(2H，d)，1.10(3H，t)。

                                实施例78

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[(6-二甲氨基吡啶

                          -3-基)甲基]酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与[(6-二甲氨基吡啶-3-基)甲基]胺反应，即得黄 色固体状标题化合物(55％产率)。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 433；1H NMR (δ，ppm)：11.86(1H，br)，8.57(1H，t)，7.80-7.95(2H，m)，7.54(1H，d)，7.43 (1H，s)，7.21(1H，d)，7.14(1H，d)，4.03(2H，d)，3.17(6H，d)，2.41(2H，q)， 2.30(3H，s)，1.10(3H，t)。

                                实施例79

3-乙基-5-[5-(4-咪唑-1-基)哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐

                                   酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与4-(咪唑-1-基)哌啶反应，即得黄色固体状标题 化合物(90％产率)。LC/MS：RT 2.17分钟；m/e 433；1H NMR(δ，ppm)：9.22 (1H，s)，7.90(1H，s)，7.73(1H，s)，7.66(1H，d)，7.57(1H，s)，7.29(1H，d)，4.47 (1H，s)，3.80(2H，d)，2.00-2.75(9H，m)，1.10(3H，t)。

                                  实施例80

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(1-甲基-咪唑-2-基)

                               甲基]酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(1-甲基-咪唑-2-基)甲胺反应，即得白色固体 状标题化合物(29％产率)。LC/MS：RT 2.00分钟；m/e 393；1H NMR(δ， ppm)：11.82(1H，br)，8.35(1H，br)，7.51(1H，d)，7.31(1H，s)，7.14(1H，d)， 7.06(1H，s)，6.76(1H，s)，4.05(2H，d)，3.58(3H，s)，2.40(2H，q)，2.31(3H，s)， 1.10(3H，t)。

                                实施例81

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸甲基(1-甲基-吡咯

                           烷-3-基)酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与甲基(1-甲基-吡咯烷-3-基)胺反应，即得黄色 固体状标题化合物(90％产率)。LC/MS：RT 2.12分钟；m/e 396；1H NMR(δ， ppm)：11.82(1H，br)，7.61(1H，d)，7.37(1H，s)，7.22(1H，d)，4.08(1H，m)， 2.76(3H，s)，2.20-2.69(m)，1.94(1H，m)，1.55(1H，m)，1.10(3H，t)。

                                实施例82

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸[1-(吡啶-4-基)甲基

                        -(哌啶-4-基)]酰胺二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与[1-(吡啶-4-基)甲基](哌啶-4-基)胺反应，即得 黄色固体状标题化合物(31％产率)。LC/MS：RT 2.00分钟；m/e 473；1H NMR(δ，ppm)：11.80(1H，br)，8.49(2H，d)，7.97(1H，d)，7.54(1H，d)，7.34 (1H，s)，7.27(2H，d)，7.14(1H，d)，4.10(1H，m)，3.44(2H，s)，3.00-3.14(4H， m)，2.40(2H，q)，2.30(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，1.38-1.73(2H，m)，1.10(3H， t)。

                                实施例83

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸(1-咪唑-2-基)甲基

                          -(哌啶-4-基)酰胺二盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(咪唑-2-基)甲基-(哌啶-4-基)胺反应，即得 黄色固体状标题化合物(30％产率)。LC/MS：RT 1.98分钟；m/e 462；1H NMR(δ，ppm)：11.83(1H，br)，6.80-8.20(6H，m)，4.11(1H，m)，2.60-3.50 (6H，m)，2.26-2.46(5H，m)，1.36-2.20(4H，m)，1.10(3H，t)。

                                 实施例84

5-[5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸4-(吡啶-3-基丁基)]

                                 酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与4-(吡啶-3-基)丁胺反应，即得黄色固体状标题 化合物(22％产率)。LC/MS：2.23分钟；m/e 432(M+H)。

                                 实施例85

3-乙基-5-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与3-羟基-吡咯烷反应，即得固体形式的标题化合物 (48.8％产率)。LC/MS：RT 2.42分钟；m/e 369(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，s)，7.6(1H，d)；7.38(1H，d)；7.2(1H，d)，4.92(1H，br s)，4.2(1H，s)， 3.38(4H，m)，3.07(1H，d)，2.4(2H，q)，2.32(3H，s)，1.8(2H，m)，1.08(3H， t)。

                           实施例86

3-乙基-6-甲基-5-[5-(吗啉-4-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与吗啉反应，即得固体形式的标题化合物(57.4％产 率)。LC/MS：RT 2.72分钟；m/e 369(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.8(1H， s)，7.6(1H，d)；7.4(1H，d)；7.3(1H，d)，3.7(4H，m)，2.95(4H，s)，2.4(2H，q)， 2，36(3H，s)，1.05(3H，t)。

                           实施例87

3-乙基-5-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与4-羟基哌啶反应，即得固体形式的标题化合物 (63.6％产率)。LC/MS：RT 2.48分钟；m/e 383(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，s)，7.6(1H，d)；7.4(1H，s)；7.3(1H，d)，3.6(1H，s)，3.2(2H，m)，2.8 (2H，m)，2.4(2H，q)，2.36(3H，s)，1.8(2H，m)，1.5(2H，m)，1.05(3H，t)。

                                实施例88

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(1，3-二氧戊环

                             -2-基)乙基]酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙胺反应，即得固体形式的 标题化合物(50.5％产率)。LC/MS：RT 2.58分钟；m/e 399(M+H)；1H NMR (δ，ppm)：11.8(1H，s)，7.8(1H，br s)；7.56(1H，d)；7.35(1H，s)，7.18(1H，d)， 4.8(1H，t)，3.8(2H，m)，3.75(2H，m)，2.95(2H，m)，2.4(2H，q)，2.36(3H，s)， 1.75(2H，m)，1.08(3H，t)。

                                 实施例89

4-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰基]哌嗪-1-甲酸

                                   乙酯

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与哌嗪-1-甲酸乙酯反应，即得固体形式的标题化合 物(60.2％产率)。LC/MS：RT 2.93分钟；m/e 440(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，s)，7.6(1H，d)；7.4(1H，s)；7.3(1H，d)，4.0(2H，t)，3.5(4H，m)，3.0 (4H，m)，2.4(2H，q)，2.36(3H，s)，1.08(6H，m)。

                                  实施例90

3-乙基-5-[5-(3-羟基甲基哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与3-羟基甲基哌啶反应，即得固体形式的标题化合 物(54.7％产率)。LC/MS：RT 2.63分钟；m/e 397(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，s)，7.6(1H，d)；7.4(1H，s)；7.24(1H，d)，4.6(1H，br s)，3.6(2H，m)， 3.2(1H，m)，2.4(2H，q)，2.36(3H，s)，2.1(1H，t)，1.8-1.4(5H，m)，1.1(3H，t)， 0.94(1H，m)。

                               实施例91

3-乙基-5-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2-

                               酮盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与4-(2-羟基乙基)哌啶反应，即得固体形式的标 题化合物(50.8％产率)。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 412(M+H)；1H NMR (δ，ppm)：11.8(1H，s)，10.7(1H，s)，7.7(1H，d)；7.4(1H，s)；7.32(1H，d)， 4.8-3.6(6H，m)，3.2(4H，m)，3.0(2H，t)，2.4(2H，q)，2.36(3H，s)，1.1(3H，t)。

                              实施例92

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-甲基哌嗪反应，即得固体形式的标题化合 物(63.3％产率)。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 382(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，s)，11.3(1H，s)，7.7(1H，d)；7.4(1H，s)；7.32(1H，d)，4.8(2H，m)， 3.5(2H，d)，3.2(2H，m)，2.9(2H，t)，2.75(3H，s)，2.4(2H，q)，2.36(3H，s)，1.1 (3H，t)。

                               实施例93

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-二甲氨基乙基)

                               酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-(二甲氨基)乙胺反应，即得固体形式的标题 化合物(44.3％产率)。LC/MS：RT 1.97分钟；m/e 370(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.8(1H，s)，10.3(1H，s)，8.3(1H，t)；7.65(1H，d)；7.35(1H，s)，7.2 (1H，d)，4.2(2H，m)，3.8(6H，m)，2.4(2H，q)，2.36(3H，s)，1.1(3H，t)。

                               实施例94

3-乙基-6-甲基-5-[5-(哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与哌嗪反应，即得固体形式的标题化合物 (73.3％产率).LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 368(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，br s)，9.5(1H，s)，7.65(1H，d)；7.35(1H，s)；7.3(1H，d)，3.2(8H，m)， 2.4(2H，q)，2.36(3H，s)，1.1(3H，t)。

                               实施例95

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吡咯烷-1-基)乙

                              基酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(2-氨基乙基)吡咯烷反应，即得固体形式的 标题化合物(36.7％产率)。LC/MS：RT 2.02分钟；m/e 396(M+H)；1H NMR (δ，ppm)：11.8(1H，br s)，10.6(1H，s)，8.3(1H，m)，7.6(1H，d)；7.35(1H，s)； 7.2(1H，d)，3.2(5H，s)，3.0(2H，m)，2.4(2H，q)，2.36(3H，s)，1.9(4H，m)，1.1 (3H，t)。

                                实施例96

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3-二乙氨基丙基)

                               酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与N，N-二乙基丙烷-1，3-二胺反应，即得橙色固 体状标题化合物(50％产率)。LC/MS：RT：2.03分钟；m/e 412(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.86(1H，s)，10.07(1H，s)，8.05(1H，t)，7.56(1H，d)，7.34 (1H，s)，7.19(1H，d)，2.93-3.58(8H，m)，2.40(2H，q)，2.32(3H，s)，1.82(2H， m)，1.19(6H，t)，1.10(3H，t)。

                                实施例97

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(呋喃-2-基甲基)酰

                                   胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(呋喃-2-基)甲胺反应，即得淡橙色固体状标题化合 物(78％产率)。LC/MS：RT 2.75分钟；m/e 379(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.3(1H，s)，8.42(1H，t)，7.54(1H，s)，7.50(1H，t)，7.30(1H，s)，7.11(1H，d)， 6.35(1H，d)，6.22(1H，s)，4.12(2H，d)，2.41(2H，q)，2.30(3H，s)，1.10(3H， t)。

                               实施例98

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1-6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-苯氧基乙基)酰

                                  胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-苯氧基-乙胺反应，即得黄橙色固体状标题化合 物(78％产率)。LC/MS：RT 3.00分钟；m/e 419(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.82(1H，s)，8.18(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.23-7.29(3H，m)，7.15(1H，dd)， 6.86-6.94(3H，m)，3.99(2H，t)，3.28(2H，t)，2.40(2H，q)，2.29(3H，s)，1.09 (3H，t)。

                               实施例99

3-乙基-5(5-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-磺酰基}-噻吩-2-基)-6-甲基

                          -1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯(70mg，0.220mmol)与2-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)- 乙醇(41.7μL，0.242mmol)反应，即得橙色固体状标题化合物(90％产率)。 LC/MS：RT 2.03分钟，m/e 456(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.89(1H，s)， 10.6(1H，s)，7.69(1H，d)，7.37(1H，s)，7.34(1H，d)，3.71-3.76(4H，m)， 3.60-3.64(2H，m)，3.45-3.50(4H，m)，3.32-3.31(4H，m)，2.92-3.00(2H，m)， 2.41(2H，q)，2.35(3H，s)，1.10(3H，t)。

                              实施例100

5-[5-(4-苄基哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-苄基哌嗪反应，即得橙色固体状标题化合 物(82％产率)。LC/MS：RT 2.32分钟，m/e 458(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.88(1H，s)，11.08(1H，s)，7.65(1H，d)，7.55(2H，br s)，7.45(3H，m)，7.35 (1H，d)，7.31(1H，d)，4.33(2H，s)，3.36-3.40(2H，m)，3.22(2H，m)，2.90-2.97 (2H，m)，2.40(2H，q)，2.33(3H，s)，1.09(3H，t)。

                              实施例101

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)酰

                                胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与吡啶-3-基甲胺反应，即得黄橙色固体状标题 化合物(31％产率)。LC/MS：RT 2.07分钟，m/e 390(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.86(1H，s)，8.78-8.80(3H，m)，8.43(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.58(1H， d)，7.30(1H，s)，7.13(1H，d)，4.37(2H，d)，2.41(2H，q)，2.29(3H，s)，1.10 (3H，t)。

                                实施例102

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-乙基-吡咯烷-2-

                            基甲基)酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲胺反应，即得黄色油 状标题化合物(47％产率)。LC/MS：RT 1.98分钟，m/e 410(M+H)；1H NMR (δ，ppm)：11.85(1H，s)，10.26(1H，s)，8.39(1H，t)，7.63(1H，d)，7.34(1H，s)， 7.21(1H，d)，3.43-3.55(2H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.20-3.31(1H，m)， 2.99-3.12(2H，m)，2.40(2H，q)，2.32(3H，s)，2.09-2.17(1H，m)，1.74-1.98 (3H，m)，1.25(3H，t)，1.10(3H，t)。

                               实施例103

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1，3-苯并二氧戊环

                            -5-基甲基)酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲胺反应，即得标题化合 物，为晶状乳黄色固体(86％产率)。LC/MS：RT 2.87分钟，m/e 433(M+H)； 1H NMR(δ，ppm)：11.91(1H，s)，7.55(1H，dd)，7.28(1H，s)，6.92(1H，dd)， 6.68-6.74(3H，m)，5.93(2H，s)，5.03(1H，br.t)，4.19(2H，d)，2.58(2H，q)， 2.44(3H，s)，1.22(3H，t)。

                             实施例104

5-[5-(4-1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲

                       基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基哌嗪反应，即 得黄色玻璃状标题化合物(61％产率)。LC/MS：RT 2.33分钟，m/e 502 (M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.88(1H，s)，10.79(1H，s)，7.66(1H，d)，7.36 (1H，s)，7.32(1H，d)，7.16(1H，s)，6.98(2H，s)，6.05(2H，s)，4.24(2H，s)， 3.69-3.77(2H，m)，3.37-3.40(2H，m)，3.14-3.17(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)， 2.40(2H，q)，2.33(3H，s)，1.10(3H，t)。

                              实施例105

3-乙基-6-甲基-5-[5-((S)-2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-

                           吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(S)-苯基-吡咯烷-2-基甲胺反应，即得黄色玻 璃状标题化合物(77％产率)。LC/MS：RT 3.29分钟，m/e 458(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.84(1H，s)，7.65(1H，d)，7.35(1H，s)，7.25(1H，d)，7.14 (2H，t)，6.74(2H，d)，6.62(1H，t)，3.76(1H，m)，3.34-3.45(2H，m)，3.06-3.20 (2H，m)，2.39(2H，q)，2.30(3H，s)，1.86(2H，m)，1.51-1.58(2H，m)，1.09(3H， t)。

                                实施例106

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸呋喃-2-基甲基-甲

                                  基酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与呋喃-2-基甲基甲胺反应，即得乳白色固体状标题 化合物(78％产率)。LC/MS：RT 3.03分钟，m/e 393(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.85(1H，s)，7.62(2H，m)，7.35(1H，s)，7.23(1H，d)，6.40(2H，dd)， 4.27(2H，s)，2.70(3H，s)，2.41(2H，q)，2.32(3H，s)，1.10(3H，t)。

                                实施例107

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吡啶-3-基乙基)

                                酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-吡啶-3-基-乙胺反应，即得乳黄色固体状标 题化合物(31％产率)。LC/MS：RT 2.02分钟，m/e 404(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.85(1H，s)，8.79-8.82(2H，m)，8.47(1H，d)，7.98-8.08(2H，m)，7.52 (1H，dd)，7.33(1H，s)，7.15(1H，dd)，3.25(2H，dt)，2.98(2H，t)，2.41(2H，q)， 2.31(3H，s)，1.10(3H，t)。

                              实施例108

5-[5-(4-苯甲酰基哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与苯基哌啶-4-基甲酮盐酸盐反应，即得黄色固体状 标题化合物(85％产率)。LC/MS：RT 3.27分钟，m/e 471(M+H)；1H NMR (CDCl3，δ，ppm)：11.95(1H，s)，7.89(2H，dd)，7.55-7.60(1H，m)，7.44-7.52 (3H，m)，7.33(1H，s)，7.01(1H，d)，3.79-3.84(2H，m)，3.27-3.36(1H，m)， 2.73-2.82(2H，m)，2.60(2H，q)，2.48(3H，s)，1.89-2.05(4H，m)，1.24(3H，t)。

                                实施例109

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吡啶-4-基乙基)

                                酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-吡啶-4-基-乙胺反应，即得黄橙色固体状标 题化合物(40％产率)。LC/MS：RT 2.02分钟，m/e 404(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.86(1H，s)，8.84(2H，s)，8.07(1H，t)，7.95(2H，d)，7.54(1H，d)， 7.33(1H，s)，7.16(1H，d)，3.29(2H，dt)，3.06(2H，t)，2.41(2H，q)，2.31(3H， s)，1.10(3H，t)。

                              实施例110和111

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)酰

                                胺盐酸盐和

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸酰胺

              实施例110               实施例111

按照实施例24的步骤5和6所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二 氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与吡啶-4-基甲胺反应，得到5-(5-乙基-2-甲基-6- 氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)酰胺盐酸盐(实施例 110)，为灰色固体(30％产率)。LC/MS：RT 2.03分钟，m/e 390(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.86(1H，s)，8.90-8.96(1H，m)，8.85(2H，d)，7.97(2H，d)， 7.59(1H，d)，7.31(1H，s)，7.15(1H，d)，4.48(2H，d)，2.41(2H，q)，2.30(3H， s)，1.10(3H，t).

蒸发含有较高洗脱物的级分，即得5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸酰胺(实施例111)，为黄橙色固体(52％产率)。LC/MS： RT 2.18分钟，m/e 299(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.82(1H，s)，7.69(2H， s)，7.50(1H，d)，7.31(1H，s)，7.11(1H，d)，2.40(2H，q)，2.30(3H，s)， 1.89-2.05(4H，m)，1.10(3H，t)。

                              实施例112

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(四氢呋喃-2-基甲

                                基)酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(四氢呋喃-2-基)甲胺反应，即得黄色固体状标题化 合物(39.5％产率)。LC/MS：RT 2.63分钟；m/e 383(M+H)；1H NMR (CDCl3，δ，ppm)：11.21(H，br)，7.50(1H，d)，7.23(1H，s)，6.90(1H，d)，4.98 (1H，t)，4.00(1H，q)，3.80(2H，m)，3.30(1H，m)，3.05(1H，m)，2.6(2H，dd)， 2.40(3H，s)，1.87(3H，m)，1.23(3H，t)。

                                实施例113

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-羟基丙基)酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-氨基丙-2-醇反应，即得黄色固体状标题化合物 (59％产率)。LC/MS：RT 2.33分钟；m/e 357(M+H)；1H NMR(CDCl3，δ， ppm)：11.13(1H，br)，7.52(1H，d)，7.23(1H，s)，6.91(1H，d)，5.27(1H，m)， 4.00(1H，m)，3.20(1H，m)，2.90(1H，m)，2.53(2H，q)，2.40(3H，s)，2.01(1H， s)，1.20(6H，m)。

                                实施例114

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-羟基-2-苯基乙

                                  基)酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-氨基-1-苯基乙醇反应，即得黄色固体状标题化 合物(58％产率)。LC/MS：RT 2.68分钟；m/e 419(M+H)；1H NMR(CDCl3， δ，ppm)：11.30(1H，br)，7.58(1H，d)，7.40(5H，m)，6.90(1H，d)，5.33(1H， br)，4.90(1H，m)，3.47(1H，m)，3.22(1H，m)，2.60(2H，q)，2.44(3H，s)，1.22 (3H，t)。

                                实施例115

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-羟基乙基)酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-氨基乙醇反应，即得黄色固体状标题化合物 (38％产率)。LC/MS：RT 2.20分钟；m/e 343(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.80(1H，br)，7.80(1H，s)，7.53(1H，d)，7.32(1H，s)，7.13(1H，d)，4.72(1H， t)，3.26-3.42(2H，m)，2.90(2H，t)，2.30-2.60(3H，s)，2.4(2H，q)，1.10(3H，t)。

                               实施例116

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(4-吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]噻吩-2-基}-1H-吡啶-2-酮

                                 盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(吡啶-2-基)哌嗪反应，即得黄色固体状标题化合 物(37％产率)。LC/MS：RT 2.32分钟；m/e 445(M+H)。

                               实施例117

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-磺酰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐

                                  酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-(哌嗪-1-基)嘧啶反应，即得黄色固体状标题化合 物(18％产率)。LC/MS：RT 2.98分钟；m/e 446(M+H)。

                               实施例118

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1H-苯并咪唑-2-基

                             甲基)酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺反应，即得黄色固体状标 题化合物(44％产率)。LC/MS：RT 2.10分钟；m/e 429(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.80(1H，br)，9.17(1H，t)，7.80(2H，m)，7.70(1H，d)，7.50(2H，m)， 7.21(1H，s)，7.12(1H，d)，4.65(3H，m)，2.40(2H，q)，2.28(3H，s)，1.10(3H， t)。

                               实施例119

N-{2-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氨基]乙基}

                                乙酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与N-(2-氨基乙基)乙酰胺反应，即得黄色固体状标题 化合物(71％产率)。LC/MS：RT 3.60分钟；m/e 384(M+H)；1H NMR (CDCl3，δ，ppm)：11.53(1H，br)，7.50(1H，d)，7.25(1H，s)，6.90(1H，d)， 6.13(1H，br)，5.90(1H，br)，3.42(3H，m)，3.20(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)， 2.00(3H，m)，1.20(3H，t)。

                                实施例120

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(3，5-二氟苯基)酰

                                    胺

在氮气气氛中，将3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(81mg，0.292mmol)、5-溴-噻吩-2-磺酸(3，5- 二氟苯基)酰胺(103mg，0.291mmol)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-钯 二氯甲烷(13mg，0.1078mmol)、碳酸钾(88mg，0.637mmol)以及二甲基甲 酰胺(15mL)加入三颈圆底烧瓶中，将整个混合物回流加热过夜。将反应物 冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。 通过色谱法将所得深色残余物在硅胶柱上纯化，用庚烷-10％乙酸乙酯洗 脱，即得相应的二芳基磺酰胺，5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩 -2-磺酸(3，5-二氟苯基)酰胺。

将上述二芳基磺酰胺(0.0489mmol)溶于乙腈(1mL)。将碘化钾(24mg， 0.144mmol)和三甲基氯硅烷(19μL)加入该溶液中，将生成的混合物加热至 80℃1小时。将反应物冷却至室温，加入水并收集所得固体，依次用水、 乙酸乙酯洗涤，真空干燥，即得标题化合物。LC/MS：RT 3.05分钟；m/e 411 (M+H)。

                               实施例121

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-甲基-1-吡啶-2-

                            基)乙基酰胺盐酸盐

步骤1：1-甲基-1-(吡啶-2-基)乙胺：将无水氯化铈(5.10g，20.69mmol)置于 烧瓶内并真空干燥15分钟，同时用加热枪加热，然后，将其冷却至0℃并 加入四氢呋喃(45mL)。在室温下搅拌2小时之后，将该混合物冷却至-70℃ 并用2.0M甲基锂的乙醚溶液(10.5mL，21mmol)。再搅拌0.5小时之后， 加入2-氰基吡啶(720mg，6.91mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。保持反应温度 低于-60℃达0.5小时，然后将温度升至23℃并搅拌2小时。用异丙醇(3mL) 终止反应，然后通过用二氯甲烷彻底清洗的硅藻土(Celite)垫过滤。浓缩合 并后的滤出液和洗涤液，并用快速色谱法在ISCO Redisep 35g柱上纯化残 余物，用二氯甲烷-10％甲醇洗脱，即得油状1-甲基-1-(吡啶-2-基)乙胺 (688mg，73％产率)，静置后固化为黄色固体。1H NMR(δ，ppm)：1.6(6H， s)，7.42(1H)，7.64(1H)，7.90(1H)，8.2(2H，br s)，8.65(1H)。

步骤2：5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-甲基-1-吡啶-2- 基)乙基酰胺：将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯 (232mg，0.699mmol)加入1-甲基-1-(吡啶-2-基)乙胺(114mg，0.837mmol)、 哌啶子基甲基聚苯乙烯(PS)(567mg，2.09mmol，珠粒)在二氯甲烷(20mL) 中的混合物中并在室温下搅拌48小时。通过硅胶垫过滤反应物，并用二氯 甲烷(2×20mL)冲洗该硅胶垫。蒸发合并后的滤出液和洗涤液，即得5-(5- 乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-甲基-1-吡啶-2-基)乙基酰胺 (250mg，83％)，为黄色油，其直接用于下一步骤。MS：431(M+)。

步骤3：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-甲基-1- 吡啶-2-基)乙基酰胺：将三甲基氯硅烷(0.2mL，1.57mmol)加入5-(5-乙基-6- 甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-甲基-1-吡啶-2-基)乙基酰胺 (230mg，0.533mmol)、碘化钾(265mg，1.59mmol)在乙腈(10mL)中的混合 物中，将生成的混合物加热至80℃并维持4小时。冷却反应物，用水稀释 并用二氯甲烷萃取。将合并后的有机相用水、盐水依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在ISCO Redisep 10g柱上纯化残余物， 用乙酸乙酯洗脱，即得5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2- 磺酸(1-甲基-1-吡啶-2-基)乙基酰胺(150mg，68％产率)，为米色固体。

步骤4：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-甲基-1- 吡啶-2-基)乙基酰胺盐酸盐：将上述反应所得的5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代 -1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1-甲基-1-吡啶-2-基)乙基酰胺溶于甲醇 (5mL)，并用1M盐酸乙醚溶液(1.0mL)处理。除去部分甲醇并再加入一些 乙醚。过滤收集固体，即得5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻 吩-2-磺酸(1-甲基-1-吡啶-2-基)乙基酰胺盐酸盐(145mg，60％产率)，为棕色 固体。RT＝2.03分钟；MS 418(M+1)；1H NMR(δ，ppm)：11.80(1H，br s)， 8.54(2H)，7.94(1H，br t)，7.71(1H，d)，7.26-7.40(3H，m)，6.97(1H，d)，2.37 (2H，q)，2.28(3H，s)，1.61(6H，s)，1.13(3H，t)。

                                实施例122

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸环丙基(1-吡啶-2-

                             基)乙基酰胺盐酸盐

步骤1：环丙基(1-吡啶-2-基)乙胺：将2-乙酰基吡啶(250mg，2.06mmol)、 环丙胺(111mg，1.94mmol)、无水四氢呋喃(15mL)和乙酸(1.5mL)的混合物 在室温下搅拌10分钟。加入MP-氰基硼氢化物(1.2g，2.82mmol)，并搅拌 该混合物过夜。通过Varian mega bond elut SCX过滤该反应物，用甲醇 (20mL)洗涤该树脂。然后用7N氨甲醇溶液(60mL)洗涤该树脂并蒸发洗出 液。用色谱法在ISCO Redisep 10g柱上纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，即 得油状环丙基(1-吡啶-2-基)乙胺(245mg，73％产率)。将该胺(50mg， 0.308mmol)溶于甲醇(2mL)，加入1M盐酸乙醚溶液(0.8mL)，然后除去少 许甲醇，再加入一些乙醚，过滤收集盐酸盐(50mg，69％产率，为灰色固 体)。RT＝1.69分钟；MS 163(M+1)；1H NMR(δ，ppm)：9.5(2H，br s)，8.69 (1H，d)，7.94(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.47(1H，m)，4.59(1H，q)，1.58(3H，d)， 0.6-0.96(4H，m)。

步骤2：5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸环丙基(1- 吡啶-2-基)乙基酰胺盐酸盐：将环丙基(1-吡啶-2-基)乙胺(73.5mg， 0.453mmol)、5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯 (144mg，0.453mmol)、PS-哌啶子基甲基(155mg，0.542mmol，珠粒)和二 氯甲烷(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物并蒸发滤出 液。用色谱法在ISCO Redisep 10g柱上纯化残余物，用乙酸乙酯-5％甲醇 洗脱，即得5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸环丙基 (1-吡啶-2-基)乙基酰胺(85mg，43％产率)，为白色固体。将该胺(85mg， 0.192mmol)溶于甲醇(2mL)，加入1M盐酸乙醚溶液(0.3mL)，然后除去少 许甲醇，再加入一些乙醚，过滤收集盐酸盐(50mg，54％产率，为灰白色 固体)。RT＝2.93分钟；m/e＝444；1H NMR(δ，ppm)：11.84(1H，br s)，8.6 (1H，d)，8.02(1H，m)，7.69(1H，d)，7.61(1H，d)，7.50(1H，m)，7.37(1H，s)， 5.24(1H，d)，5.27(2H，m)，2.40(2H，m)，2.33(3H，s)，1.53(3H，d)，1.13(3H， t)，0.6-0.96(4H，m)。

                               实施例122A

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸苄基酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与苄基胺反应，即得标题化合物。MS：m/e 389(M+ H)。

                               实施例122B

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸4-甲氧基苄基酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与4-甲氧基苄基胺反应，即得标题化合物。MS：m/e 419(M+H).1H NMR(δppm)：11.83(s，1H)；8.33(t，1H，J＝6.3Hz)；7.49 (d，1H，J＝3.7Hz)；7.28(s，1H)；7.16(d，2H，J＝8.6Hz)；7.10(d，1H，J＝3.7 Hz)；6.84(d，1H；J＝8.6Hz)；4.05(d，2H，J＝6.3Hz)；3.70(s，3H)；2.40(q， 2H，J＝7.4Hz)；2.28(s，3H)；1.10(t，3H，J＝7.4Hz)。

                                实施例122C

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸4-甲磺酰基苄基酰

                                    胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与4-甲磺酰基苄基胺反应，即得标题化合物。MS： m/e 467(M+H)。

                                实施例122D

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(1H-吲哚-3-基甲基)

                                   酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1H-吲哚-3-基甲胺反应，即得标题化合物。MS： m/e 428(M+H)。

                                实施例122E

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸{3-[(1-乙基-吡咯烷

                          -2-基甲基)-氨基]-丙基}酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-丙基胺反应， 即得标题化合物(19％产率)。LC/MS：RT 2.19分钟；m/e 467(M+H)。

                                实施例122F

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[3-(2R-羟基甲基-

                        吡咯烷-1-基)-丙基]酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与3-(2R-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙胺反应，即得标 题化合物(59％产率)。LC/MS：RT 2.28分钟；m/e 440(M+H)。

                             实施例122G

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(2R-羟基甲基-

                       吡咯烷-1-基)-乙基]酰胺盐酸盐

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-(2R-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙胺反应，即得标 题化合物(45％产率)。LC/MS：RT 2.03分钟；m/e 426(M+H)。

                            实施例122H

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(3，3-二氟-吡咯

                         烷-1-基)-乙基]酰胺

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙胺反应，即得标题化 合物(43％产率)。LC/MS：RT 1.32分钟；m/e 432(M+H)。

                            实施例122I

1-{2-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氨基]-乙基}-

                            吡咯烷-2-甲酸

按照实施例24的步骤5所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯与1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-2-甲酸反应，即得标题化 合物(88％产率)。LC/MS：RT 2.04分钟；m/e 440(M+H)。

                          实施例123

5-[5-(苄基氨基甲基)呋喃-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

方法A：将按照制备例3的步骤所制备的5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛(60mg，0.24mmol)、苄基胺(0.247mmol)、MP-氰基 硼氢化物(0.390mmol，珠粒，2.55mmol/g)、四氢呋喃(8mL)和乙酸(0.8mL) 的混合物于室温下振摇过夜。将珠粒滤去并通过Elut SCX(酸性)柱过滤该 澄清的滤出液，用甲醇(12mL)洗涤。将溶剂蒸发，将残余物溶于二氯甲烷 (2mL)并用1.0N盐酸乙醚溶液处理。过滤收集所得固体，即得标题化合物， 为黄色固体(64％产率)。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e＝323(M+H)；1H NMR (δ，ppm)：9.82(1H，br)，7.37-7.60(6H，m)，6.70(1H，d)，6.52(1H，d)， 4.08-4.40(m，隐藏在水峰之下)，2.41(2H，q)，2.37(3H，s)，1.12(3H，t)。

方法B：或者，也可选择按照如下步骤制备该标题化合物。将氰基硼氢化 钠(3-5当量)加入5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛 (65mg，0.26mmol)、苄基胺(3-5当量)、乙酸(3-5当量)和甲醇(5mL)的混合 物中，在室温下搅拌该反应物12小时。浓缩反应物，用碳酸氢钠水溶液稀 释残余物并用乙酸乙酯萃取。分出有机相，干燥、过滤并浓缩。通过快速 色谱法纯化残余物，用二氯甲烷-10-20％甲醇洗脱，即得该标题化合物， 为黄色固体。

                               实施例124

3-乙基-5-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸

                                   盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与吡咯烷-3-醇反应，即得标题化合物(100％产率)， 为黄色固体。LC/MS：RT 1.68分钟；m/e 303(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.72(1H，br)，11.16(1H，br d)，7.56(1H，d)，6.77(1H，d)，6.52(1H，s)， 2.95-3.67(7H，m)，2.30-2.50(5H，m)，1.76-2.30(2H，m)，1.12(3H，t)。

                              实施例125

3-乙基-5-{5-[(4-羟基-环己基氨基)甲基]噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐

                                 酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与4-氨基环己醇反应，即得标题化合物(79％产率)， 为黄色固体。LC/MS：RT 1.85分钟；m/e 346(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 7.25(1H，s)，6.88(1H，s)，6.86(1H，s)，4.86(1H，s)，3.10-3.50(m)，2.95-3.67 (7H，m)，2.38(2H，q)，2.25(3H，s)，1.65-1.88(4H，m)，1.00-1.17(7H，m)。

                              实施例126

3-乙基-5-[5-(3-羟基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3-羟基哌啶反应，即得标题化合物(77％产率)，为 黄色固体。LC/MS：RT 1.85分钟；m/e 332(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：7.26 (1H，s)，6.90(2H，m)，4.50(1H，br)，3.65(2H，q)，3.45(1H，m，)，2.87(1H，d)， 2.70(1H，m)，2.38(2H，q)，2.29(3H，s)，1.12-1.94(6H，m)，1.10(3H，t)。

                                实施例127

3-乙基-5-[5-(4-羟基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与4-羟基哌啶反应，即得标题化合物(72％产率)，为 黄色固体。LC/MS：RT 1.98分钟；m/e 333(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：7.26 (1H，s)，6.89(2H，s)，4.50(1H，br)，3.64(2H，s)，3.46(1H，m，)，2.90(1H，d)， 2.72(1H，m)，2.47(1H，m)，2.38(2H，q)，2.29(3H，s)，2.10(1H，m)，1.70(2H， br)，1.37(1H，m)，1.24(1H，m)，1.10(3H，t)。

                               实施例128

3-乙基-5-{5-[(2-羟基乙氨基)甲基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-羟基-乙胺反应，即得黄色固体状标题化合物 (87％产率)。LC/MS：RT 1.90分钟；m/e 293(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 7.26(1H，d)，6.89(1H，s)，6.87(1H，d)，4.50(1H，br)，3.46(2H，t)，2.62(2H，t)， 2.38(2H，q)，2.29(3H，s)，1.09(3H，t)。

                               实施例129

5-(5-[1，4’]联哌啶-1’-基甲基噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮二盐酸

                                  盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与[1，4’]联哌啶反应，即得标题化合物(74％产率)，为 棕色固体。LC/MS：RT 1.87分钟；m/e 400(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：7.27 (1H，s)，6.88(2H，s)，3.91(2H，d)，2.34-2.46(7H，m)，2.27(3H，s)，2.16(1H， m)，1.94(2H，m)，1.66(2H，m)，1.33-1.50(6H，m)，1.09(3H，t)。

                                实施例130

4-{[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]-氨基}-1-甲

                      基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯反应，即得标 题化合物(97％产率)，为棕色固体。LC/MS：RT 2.334分钟；m/e 386(M+ H)；1H NMR(δ，ppm)：7.24(1H，s)，6.96(1H，s)，6.87(1H，s)，6.51(1H，s)， 6.31(1H，s)，5.10(1H，br)，4.10(2H，s)，3.69(3H，s)，3.74(3H，s)，2.38(2H， m)，2.28(3H，s)，1.09(3H，t)。

                               实施例131

3-乙基-5-[5-(3-羟基甲基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐

                                 酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与(哌啶-3-基)甲醇反应，即得标题化合物(84％产 率)，为黄色固体。LC/MS：RT 1.92分钟；m/e 347(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.27(1H，s)，6.90(2H，s)，4.37(1H，br)，3.63(2H，s)，3.15-3.30(m)， 2.74(2H，m)，2.10-2.56(m)，2.38(2H，q)，2.28(3H，s)，1.94(1H，m)， 1.18-1.74(5H，m)，1.09(3H，t)。

                              实施例132

5-{5-[(1-环己基甲基哌啶-4-基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡

                           啶-2-酮二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与1-(环己基甲基)(哌啶-4-基)胺反应，即得标题化合 物(82％产率)，为棕色固体。LC/MS：RT 1.88分钟；m/e 428(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：7.25(1H，s)，6.90(1H，s)，6.87(2H，d)，3.88(1H，s)，2.73 (2H，d)，2.38(2H，q)，2.27(3H，s)，2.02(1H，m)，1.57-1.94(2H，m)，1.44(2H， m)，1.12-1.30(6H，m)，1.09(3H，t)，0.90(2H，m)。

                               实施例133

5-{5-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)氨基甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡

                            啶-2-酮二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)胺反应，即得标题化合 物(78％产率)，为黄色固体。LC/MS：RT 1.73分钟；m/e 346(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：7.26(1H，s)，6.89(2H，m)，3.66(2H，q)，3.14(1H，m)， 2.40-2.60(m)，2.38(2H，q)，2.27(3H，s)，2.24(3H，s)，2.14(3H，s)，2.12-2.30 (m)，1.47-2.12(2H，m)，1.09(3H，t)。

                                实施例134

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(1，2，3，4-四氢化萘-2-基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1H-吡啶

                               -2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺反应，即得标题化合物 (68％产率)，为黄色固体。LC/MS：RT 2.49分钟；m/e 379(M+H)；1H NMR (δ，ppm)：7.44(1H，d)，7.26(1H，s)，7.13(2H，m)，7.05(1H，d)，6.95(1H，m)， 6.88(1H，m)，3.96(2H，s)，3.74(1H，t)，2.60-2.80(2H，m)，2.38(2H，q)，2.28 (3H，s)，1.55-2.00(4H，m)，1.09(3H，t)。

                               实施例135

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(1-苯基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1H-吡啶-2-酮盐酸

                                  盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与1-苯基乙胺反应，即得标题化合物(82％产率)，为 黄色固体。LC/MS：RT 2.41分钟；m/e 353(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 7.30-7.40(4H，m)，7.18-7.27(2H，m)，6.85(1H，s)，6.82(1H，d)，3.76(1H，q)， 3.64(2H，s)，2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.27(3H，d)，1.09(3H，t)。

                              实施例136

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(1-甲基-3-苯基丙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1H-吡啶-2-

                               酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与5-甲基-3-苯基丙胺反应，即得标题化合物(96％产 率)，为黄色固体。LC/MS：RT 2.53分钟；m/e 381(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.10-7.28(6H，m)，6.88(1H，s)，6.85(1H，d)，3.86(2H，q)，2.50-2.84 (3H，m)，2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.51-1.75(2H，m)，1.09(3H，t)，1.04(3H， d)。

                               实施例137

5-(5-环丁基氨基甲基-噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与环丁基胺反应，即得标题化合物(67％产率)，为黄 色固体。LC/MS：RT？？分钟；m/e 303(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.64 (1H，br)，7.25(1H，s)，6.89(2H，m)，3.76(2H，s)，3.20(1H，m)，2.38(2H，q)， 2.24(3H，s)，1.45-2.15(6H，m)，1.09(3H，t)。

                              实施例138

3-乙基-5-{5-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐

                                 酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-甲氧基乙胺反应，即得标题化合物(68％产率)， 为黄色固体。LC/MS：RT 2.55分钟；m/e 307(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.65(1H，br)，7.26(1H，d)，6.85-6.87(2H，m)，3.36-3.54(2H，m)，3.24(3H， s)，2.70(2H，t)，2.38(2H，q)，2.24(3H，s)，1.10(3H，t)。

                             实施例139

3-乙基-6-甲基-5-{5-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基]-噻吩-2-

                      基}-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)(哌啶-4-基)胺反应，即得 标题化合物(88％产率)，为黄色固体。LC/MS：RT 2.47分钟；m/e 478(M+ H)；1H NMR(δ，ppm)：8.65(1H，d)，7.25(1H，s)，6.83-7.00(3H，m)，4.45 (2H，d)，3.95(2H，s)，2.93-3.40(4H，m)，2.70-2.85(1H，m)，2.38(2H，q)，2.26 (3H，s)，1.78-1.98(2H，m)，1.26(2H，m)，1.09(3H，t)。

                             实施例140

5-(5-{[1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基甲基]-氨基}甲基噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基

                         - 1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与[1-(3，5-二氟苄基)-哌啶-4-基]-甲胺反应，即得白色 固体状标题化合物(54％产率)。LC/MS：RT 1.78分钟；m/e 472(M+H)； 1H NMR(δ，ppm)：7.24(1H，s)，6.82-7.15(6H，m)，3.89(2H，s)，3.48(2H，s)， 2.40-2.60(m，被掩盖)，2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.67-2.10(5H，m)， 1.18-1.50(2H，m)，1.10(3H，t)。

                              实施例140A

5-(5-{[1-(3，5-二氟苄基)-哌啶-4-基氨基]-甲基-}-噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基

                             -1H-吡啶-2-酮

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与1-(3，5-二氟苄基)-哌啶-4-基胺反应，即得标题化合 物。MS：m/e 458(M+H)。

                              实施例141

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1H-吡啶-2-酮

                               二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-(吡啶-2-基)乙胺反应，即得标题化合物(65％产 率)，为白色固体。LC/MS：RT 1.82分钟；m/e 354(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：8.46(1H，d)，7.70(1H，t)，7.13-7.35(3H，m)，6.89(2H，m)，3.90(2H， s)，2.80-3.10(4H，m)，2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.10(3H，t)。

                            实施例142

5-(5-环丙基氨基甲基噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与环丙基胺反应，即得标题化合物(62％产率)，为白 色固体。LC/MS：RT 1.88分钟；m/e 289(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.66 (1H，br)，7.27(1H，s)，6.94(2H，s)，3.90(2H，s)，3.50(m，被掩盖)，2.38(2H， q)，2.24(3H，s)，1.88-2.70(m，被掩盖)，1.09(3H，t)，0.33-0.80(2H，m)。

                            实施例143

5-(5-环己基甲基氨基甲基噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与环己基甲胺反应，即得标题化合物(66％产率)，为 白色固体。LC/MS：RT 2.27分钟；m/e 345(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.63(1H，br)，7.25(1H，s)，6.89(2H，s)，3.83(2H，s)，2.30-2.70(4H，m)，2.27 (3H，s)，1.00-1.90(12H，m)，0.75-0.98(2H，m)。

                             实施例144

5-{5-[(2-环己-1-烯基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-

                              酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-(环己-1-烯基)乙胺反应，即得标题化合物(74％ 产率)，为白色固体。LC/MS：RT 2.32分钟；m/e 357(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.26(1H，s)，6.90(2H，m)，5.38(1H，s)，3.85(2H，s)，2.60(2H，m)， 2.38(2H，q)，2.27(3H，s)，1.80-2.20(6H，m)，1.53(4H，m)，1.10(3H，t)。

                               实施例145

5-{5-[(3，5-二氟苯基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸

                                  盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3，5-二氟苯胺反应，即得标题化合物(54％产率)， 为棕色固体。LC/MS：RT 3.44分钟；m/e 361(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.76(1H，br)，7.24(1H，s)，7.02(1H，d)，6.90(2H，m)，6.50-6.37(3H，m)， 4.45(1H，d)，2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.09(3H，t)。

                               实施例146

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(2-苯氧基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1H-吡啶-2-酮盐

                                 酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-苯氧基乙胺反应，即得标题化合物(85％产率)， 为白色固体。LC/MS：RT 2.23分钟；m/e 369(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 7.18-7.35(3H，m)，6.80-7.00(5H，m)，4.03(2H，t)，2.95(2H，s)，2.93(2H，t)， 2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.09(3H，t)。

                              实施例147

5-{5-[(3-甲基丁-2-基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐

                                酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3-甲基丁-2-基胺反应，即得标题化合物(74％产 率)，为白色固体。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 319(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.23(1H，s)，6.85(2H，m)，3.85(2H，q)，2.39-2.50(m，被掩盖)，2.37 (2H，q)，2.24(3H，s)，1.65(1H，m)，1.08(3H，t)，0.75-0.95(9H，m)。

                              实施例148

3-乙基-6-甲基-5-(5-哌啶-1-基甲基噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与哌啶反应，即得标题化合物(68％产率)，为白色固 体。LC/MS：RT 1.93分钟；m/e 317(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：7.27(1H， s)，6.88(2H，s)，3.60(2H，s)，2.30-2.50(6H，m)，2.27(3H，s)，1.30-1.60(6H， m)，1.10(3H，t)。

                              实施例149

5-[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基甲基)噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-

                            吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷反应，即得标题化 合物(59％产率)，为棕色固体。LC/MS：RT 2.03分钟；m/e 375(M+H)； 1H NMR(δ，ppm)：11.86(1H，br)，10.37(1H，br)，8.61(1H，br)，7.34(1H， m)，7.30(1H，s)，7.12(1H，m)，4.58(2H，d)，3.93(4H，s)，2.40(2H，q)，2.36 (3H，s)，1.76-2.10(4H，m)，1.10(3H，t)。

                                实施例150

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与哌啶-4-酮反应，即得标题化合物(53％产率)，为棕 色固体。LC/MS：RT 0.75分钟；m/e 331(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.68 (1H，br)，7.29(1H，s)，6.96(1H，d)，6.92(1H，d)，3.92(2H，s)，2.74(4H，m)， 2.32-2.46(6H，m)，2.30(3H，s)，1.10(3H，t)。

                                实施例151

5-{5-[(1-苄基哌啶-4-基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

                                 二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与1-苄基哌啶-4-基胺反应，即得标题化合物(63％产 率)，为白色固体。LC/MS：RT 1.80分钟；m/e 422(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.17-7.36(7H，m)，6.87(2H，m)，3.89(2H，s)，3.42(2H，s)，2.25-2.80 (m，被掩盖)，2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.65-2.00(m)，1.18-1.37(2H，m)， 1.09(3H，t)。

                              实施例152

3-乙基-6-甲基-5-{5-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基-}-噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-

                              酮二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与吡啶-4-基甲胺反应，即得标题化合物(100％产率)， 为棕色固体。LC/MS：RT 1.77分钟；m/e 340(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.67(1H，br)，8.60(1H，d)，8.50(1H，d)，7.85(1H，d)，7.35(1H，d)，7.25(1H， d)，6.90(2H，m)，3.68-4.02(4H，m)，2.38(2H，q)，2.27(3H，s)，1.09(3H，t)。

                              实施例153

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(3-咪唑-1-基丙基氨基)甲基]噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮

                               二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3-(咪唑-1-基)丙胺反应，即得标题化合物(90％产 率)，为棕色固体。LC/MS：RT 1.55分钟；m/e 357(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.53(1H，s)，7.25(1H，s)，7.13(1H，s)，6.87(3H，m)，3.95-4.07(2H， m)，3.84(2H，s)，2.42-2.56(m，被掩盖)，2.39(2H，q)，2.27(3H，s)，1.75-1.90 (2H，m)，1.09(3H，t)。

                               实施例154

3-乙基-6-甲基-5-{5-{[(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)甲基]噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-

                               酮二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-(吡咯烷-1-基)乙胺反应，即得标题化合物(73％ 产率)，为白色固体。LC/MS：RT 0.47分钟；m/e 346(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.25(1H，s)，6.90(2H，d)，3.88(2H，s)，2.30-2.70(m，被掩盖)，2.27 (3H，s)，1.65(4H，s)，1.09(3H，t)。

                               实施例155

3-乙基-5-(5-{[(2-(3H-咪唑-4-基)乙基氨基]甲基}噻吩-2-基)-6-甲基-1H-吡啶

                             -2-酮二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-(3H-咪唑-4-基)乙胺反应，即得标题化合物(90％ 产率)，为黄色固体。LC/MS：RT 1.57分钟；m/e 343(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.45-7.55(1H，m)，7.25(1H，d)，7.70-7.97(3H，m)，3.87(2H，s)，3.17 (2H，s)，2.58-2.85(4H，m)，2.38(2H，q)，2.27(3H，s)，1.09(3H，t)。

                               实施例156

3-乙基-5-[5-(二氢化茚-2-基氨基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸

                                  盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与(二氢化茚-2-基)胺反应，即得标题化合物(82％产 率)as米色固体。LC/MS：RT 1.75分钟；m/e 365(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.25(1H，s)，7.08-7.21(5H，m)，6.87-6.96(2H，m)，3.94(2H，s)，3.57 (1H，m)，3.00-3.14(2H，m)，2.66-2.77(2H，m)，2.38(2H，q)，2.27(3H，s)，1.09 (3H，t)。

                                实施例157

5-[5-(苄基氨基-甲基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与苄基胺反应，即得标题化合物(100％产率)，为白 色固体。LC/MS：RT 2.20分钟；m/e 339(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 7.17-7.40(6H，m)，6.90(2H，s)，3.50-3.91(4H，m)，2.39(2H，q)，2.28(3H，s)， 1.09(3H，t)。

                               实施例158

5-[5-(3，5-二氟苄基氨基甲基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸

                                  盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3，5-二氟苄基胺反应，即得标题化合物(72％产率)， 为米色固体。LC/MS：RT 2.27分钟；m/e 375(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.65(1H，br)，7.25(1H，s)，7.00-7.17(3H，m)，6.90(2H，m)，3.84(2H，s)， 3.75(42H，s)，2.38(2H，q)，2.25(3H，s)，1.09(3H，t)。

                                实施例159

5-{5-[(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)甲基]-噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-

                                酮二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与(1-苄基吡咯烷-3-基)胺反应，即得标题化合物 (78％产率)，为白色固体。LC/MS：RT 1.87分钟；m/e 408(M+H)；1H NMR (δ，ppm)：7.18-7.34(7H，m)，6.88(2H，m)，3.80(2H，s)，3.54(2H，s)， 2.43-2.73(m，被掩盖)，2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.90-2.18(1H，m)， 1.44-1.57(1H，m)，1.09(3H，t)。

                               实施例160

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮

                                二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与(4-吡咯烷-1-基)哌啶反应，即得标题化合物(70％ 产率)，为白色固体。LC/MS：RT 1.52分钟；m/e 386(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.27(1H，s)，6.89(2H，s)，3.62(2H，s)，2.34-3.00(m，被掩盖)，2.27 (3H，s)，1.56-2.10(m)，1.10(3H，t)。

                               实施例161

3-乙基-6-甲基-5-(5-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基]甲基}-噻吩-2-

                          基)-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺反应，即得标题化合物 (76％产率)，为米色固体。LC/MS：RT 2.14分钟；m/e 343(M+H)；1H NMR (δ，ppm)：11.64(1H，br)，7.23(1H，s)，6.70-7.13(4H，m)，3.66(2H，m)，3.60 (2H，s)，2.37(2H，q)，2.25(3H，s)，1.08(3H，t)。

                                实施例162

3-乙基-6-甲基-5-{5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基-}噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮

                                 二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与(吡啶-3-基)甲胺反应，即得标题化合物(78％产 率)，为白色固体。LC/MS：RT 2.10分钟；m/e 340(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：8.23-8.68(2H，d)，7.70-7.90(1H，m)，7.35(1H，m)，7.25(1H，s)，6.90 (2H，m)，3.70-3.95(4H，m)，2.38(2H，q)，2.28(3H，s)，1.09(3H，t)。

                               实施例163

3-乙基-6-甲基-5-{5-{[(吡啶-3-基乙基)氨基]甲基-}噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮

                                二盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与(吡啶-3-基)乙胺反应，即得标题化合物(96％产 率)，为米色固体。LC/MS：RT 1.98分钟；m/e 354(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：8.16-8.64(2H，m)，7.56-7.86(1H，m)，7.30(1H，m)，7.23(1H，s)，6.87 (2H，m)，3.88(2H，s)，2，62-2，94(m)，2.38(2H，q)，2.28(3H，s)，1.09(3H，t)。

                               实施例164

5-{5-[(3-氯苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3-氯苄基胺反应，即得标题化合物(86％产率)，为 白色固体。LC/MS：RT 2.30分钟；m/e 373(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：7.43 (1H，s)，7.24-7.36(4H，m)，6.85-6.90(2H，m)，3.84(2H，s)，3.75(2H，s)，2.38 (2H，q)，2.27(3H，s)，1.09(3H，t)。

                             实施例165

5-{5-[(3-甲基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸

                                盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3-甲基苄基胺反应，即得标题化合物(95％产率)， 为白色固体。LC/MS：RT 2.28分钟；m/e 353(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 7.03-7.27(5H，m)，6.90(1H，s)，6.87(1H，s)，3.83(2H，s)，3.69(2H，s)，2.38 (2H，q)，2.29(2H，s)，2.27(3H，s)，1.10(3H，t)。

                             实施例166

5-{5-[(4-甲基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸

                                盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与4-甲基苄基胺反应，即得标题化合物(72％产率)， 为白色固体。LC/MS：RT 2.30分钟；m/e 353(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 7.21-7.27(3H，m)，7.10-7.15(2H，m)，6.85-6.90(2H，m)，3.81(2H，s)，3.68 (2H，s)，2.38(2H，q)，2.27(6H，d)，1.09(3H，t)。

                             实施例167

5-{5-[(3-甲氧基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐

                               酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3-甲氧基苄基胺反应，即得标题化合物(82％产 率)，为白色固体。LC/MS：RT 2.20分钟；m/e 369(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.19-7.27(3H，m)，6.86-6.97(3H，m)，6.77-6.80(1H，d)，3.83(2H，s)， 3.75(3H，s)，3.70(2H，s)，2.38(2H，q)，2.28(3H，s)，1.10(3H，t)。

                              实施例168

5-{5-[(4-氯苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与4-氯苄基胺反应，即得标题化合物(73％产率)，为 白色固体。LC/MS：RT 2.32分钟；m/e 373(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：7.37 (4H，s)，7.25(1H，m)，6.89(2H，t)，3.83(2H，s)，3.73(2H，s)，2.38(2H，q)， 2.27(3H，s)，1.09(3H，t)。

                              实施例169

5-{5-[(4-甲氧基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐

                                酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与4-甲氧基苄基胺反应，即得标题化合物(93％产 率)，为白色固体。LC/MS：RT 2.23分钟；m/e 369(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.25(3H，m)，6.89(4H，m)，3.81(2H，s)，3.75(3H，s)，3.66(2H，s)， 2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.1(3H，t)。

                               实施例170

3-乙基-6-甲基-5-(5-{[(噻吩-2-基甲基)氨基]甲基-}-噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮

                                盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与(噻吩-2-基)甲胺反应，即得标题化合物(76％产 率)，为白色固体。LC/MS：RT 2.15分钟；m/e 345(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：7.37(1H，d)，7.26(1H，s)，6.96(2H，s)，6.92(1H，s)，6.88(1H，s)，3.90 (2H，s)，3.86(2H，s)，2.38(2H，q)，2.26(3H，s)，1.09(3H，t)。

                               实施例171

3-乙基-6-甲基-5-(5-吡咯烷-1-基甲基噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与吡咯烷反应，即得标题化合物(100％产率)，为黄 色固体。LC/MS：RT 1.93分钟；m/e 303(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.67 (1H，br)，7.29(1H，s)，6.90(2H，d)，3.78(2H，br)，2.45-2.62(m，被掩盖)， 2.38(2H，q)，2.27(3H，s)，1.72(4H，s)，1.1(3H，t)。

                               实施例172

5-{5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基甲基)(噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐

                                 酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3，3-二氟吡咯烷反应，即得固体形式的标题化合物 (64％产率)。LC/MS：RT 2.28分钟；m/e 339(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 12.8(1H，br s)，7.4(1H，s)；7.3(1H，s)；7.05(1H，s)，4.62(2H，s)；3.9(4H， m)；2.5(2H，m)，2.4(2H，q)，2.35(3H，m)，1.1(3H，t)。

                               实施例173

5-{5-[(3-氟吡咯烷-1-基甲基)(噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸

                                  盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3-氟吡咯烷反应，即得固体形式的标题化合物 (65％产率)。LC/MS：RT 1.89分钟；m/e 321(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，br s)，7.3(1H，br s)；7.0(1H，s)；5.4(1H，d)，4.4(2H，br s)；3.4(4H， br s)；2.4(2H，q)，2.2(2H，br s)，2.35(3H，m)，1.1(3H，t)。

                               实施例174

3-乙基-5-{5-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基甲基)(噻吩-2-基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

                                盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3-甲氧基吡咯烷反应，即得固体形式的标题化合 物(68％产率)。LC/MS：RT 1.93分钟；m/e 333(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，br s)，10.8(1H，br s)，7.3(1H，s)；7.2(1H，s)；7.0(1H，s)，4.2(2H， br s)；4.0(1H，s)，3.2(3H，s)；3.05(4H，m)，2.4(2H，q)，2.35(3H，s)，1.9(2H， br s)，1.1(2H，m)，1.05(3H，t)。

                         实施例175

5-(5-氨基甲基噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

将四(三苯基膦)钯(290mg，0.25mmol)加入充氮的3-乙基-2-甲氧基-6- 甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.0g， 3.6mmol)、碳酸铯(3.52g，11mmol)以及(5-溴-噻吩-2-基甲基)氨基甲酸叔丁 酯(1.2g，4.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(4mL)中的混合物中。 加热该反应混合物至约110℃。将该反应混合物于110℃维持12小时之后， 冷却该混合物，倒入乙酸乙酯(50mL)并用水和盐水依次洗涤，用硫酸钠干 燥，并过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用庚烷-30％乙酸乙酯洗脱， 即得0.98g的[5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]氨基甲 酸叔丁酯。然后用饱和HCl的EtOAc溶液(50mL)处理该酯的MeOH溶液 并加热至约75℃。于75℃维持6小时之后，浓缩该混合物并与乙腈/水一 起研磨，即得2.8g的5-(5-氨基甲基噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2- 酮盐酸盐，为白色固体(78％产率)。LC/MS：RT 1.77分钟；m/e 249(M+H)。

                    实施例175A

5-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

在该实施例175A中，除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶 -3-基)呋喃-2-甲醛作为起始原料以制备该标题化合物之外，基本上重复实 施例175的步骤。MS：m/e＝233(M+H)。1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.86(s， 1H)；6.43(d，1H，J＝3.2Hz)；6.27(d，1H，J＝3.2Hz)；4.15(s，2H)；2.64(q， 2H，J＝7.3Hz)；2.60(s，3H)；1.24(t，3H J＝7.3Hz)。

                               实施例176

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]-2-(吡咯烷

                           -1-基)乙酰胺盐酸盐

于0℃将氯乙酰氯(0.24mL，3mmol)加入5-(5-氨基甲基噻吩-2-基)-3- 乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.5g，2mmol)和三乙胺(0.6mL)在THF(5mL)和 二氯甲烷(20mL)中的溶液中。在2小时后于室温下用NaHCO3水溶液终止 反应并用EtOAc萃取。用水和盐水依次洗涤萃取液，用硫酸钠干燥，过滤 并浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用CH2Cl2-5％MeOH洗脱，即得0.3g 的2-氯-N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]乙酰 胺。将如此形成的2-氯-N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩 -2-基甲基]乙酰胺(0.15g，0.46mmol)以及过量吡咯烷和碳酸钾的乙腈溶液 (10mL)的混合物于75℃加热6小时，用EtOAc萃取。用水和盐水依次洗 涤萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用 CH2Cl2-10％MeOH洗脱，即得游离碱。将其溶于HCl-EtOAc并浓缩。在 乙腈和水中冷冻干燥，即得60mg(33％)固体状N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代 -1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]-2-(吡咯烷-1-基)乙基酰胺盐酸盐。 LC/MS：RT 1.93分钟；m/e 360(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，δ，ppm)： 10.5(1H，br s)，9.4(1H，t)，7.2(1H，s)，6.98(1H，d)，6.95(1H，d)，4.5(2H，d)， 4.1(2H，d)，3.55(2H，br s)，3.02(2H，br s)，2.4(2H，q)，2.25(3H，s)，1.8-2.05 (4H，m)，1.22(3H，t)。

                             实施例177

2-二甲氨基-N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]

                            乙酰胺盐酸盐

在该实施例177中，除了使用2M二甲胺的MeOH溶液作为起始原料 之一以制备该标题化合物(53％产率)之外，基本上重复实施例176的步骤。 LC/MS：RT 1.87分钟；m/e 334(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，δ，ppm)： 10.2(1H，br s)，9.4(1H，t)，7.2(1H，s)，6.98(1H，d)，6.95(1H，d)，4.5(2H，d)， 4.0(2H，d)，2.8(6H，s)，2.4(2H，q)，2.25(3H，s)，1.05(3H，t)。

                             实施例178

3-乙基-5-{5-[(2-氟-3-三氟甲基苄基氨基)甲基](噻吩-2-基)-6-甲基-1H-吡啶

                            -2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与2-氟-3-三氟甲基苄基胺反应，即得固体形式的标 题化合物(50％产率)。LC/MS：RT 1.43分钟；m/e 425(M+H)；1H NMR(δ， ppm)：11.7(1H，br s)，9.8(1H，br s)，8.0-6.8(6H，m)；4.5(1H，br s)，4.3(1H， br s)，2.4(2H，q)，2.25(3H，s)，1.05(3H，t)。

                             实施例179

5-{5-[(苄基甲氨基)甲基]呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与苄基甲胺反应，即得固体形式的标题化合物(53％ 产率)。LC/MS：RT 2.08分钟；m/e 337(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.6 (1H，s)，7.46(1H，s)；7.3(5H，m)；6.4(2H，dd)，3.6(2H，s)，3.55(2H，s)，2.4 (2H，m)，2.36(2H，s)，2.2(3H，s)，1.05(3H，t)。

                          实施例180

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(吗啉-4-基甲基呋喃-2-基)-1H-吡啶-2-酮

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与吗啉反应，即得固体形式的标题化合物(47％产 率)。LC/MS：RT 1.72分钟；m/e 303(M+H)；1H NMR(CHCl3，δ，ppm)： 12.9(1H，br s)，7.6(1H，s)；6.3(2H，dd)；3.76(4H，s)，3.62(2H，s)，2.6(9H， m)，1.24(3H，t)。

                         实施例181

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(吡咯烷-1-基甲基呋喃-2-基)-1H-吡啶-2-酮

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与吡咯烷反应，即得固体形式的标题化合物(62％产 率)。LC/MS：RT 1.82分钟；m/e 287(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.4(1H， br s)，7.6(1H，s)；6.8(1H，s)；6.52(1H，s)，3.4(2H，br s)；3.02(2H，br s)，2.5 (2H，br s)，2.4(5H，m)，1.93(4H，m)，1.1(3H，t)。

                             实施例181A

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(吡咯烷-1-基甲基呋喃-3-基)-1H-吡啶-2-酮

按照实施例123的方法A所述，将4-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛与吡咯烷反应，即得标题化合物。MS：m/e 287(M+ H)；1H NMR(δ，ppm)：7.50(s，1H)；7.45(s，1H)；6.73(s，1H)；4.32(s，2H)； 3.76(m，2H)；3.00(m，2H)；2.60(q，2H，J＝7.4Hz)；2.44(s，3H)；2.14(m， 4H)；1.11(t，3H，J＝7.4Hz)。

                             实施例182

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(3-氟吡咯烷-1-基甲基呋喃-2-基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与3-氟吡咯烷反应，即得固体形式的标题化合物 (75％产率)。LC/MS：RT 1.85分钟；m/e 305(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 7.4(1H，s)；7.3(2H，s)，6.9(2H，m)，4.95(1H，br s)；4.5(2H，d)，4.0(3H，s)， 2.6(2H，q)，2.56(3H，s)，1.5(2H，s)，1.22(3H，t)。

                             实施例182A

5-{5-[(苄基吡啶-3-基甲氨基)甲基]-呋喃-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

除了使5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与适 当的胺反应以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例182的步骤。MS： m/e＝414(M+H)。

                              实施例182B

N-[4-({[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-氨基}-

                            甲基)-苯基]乙酰胺

除了使5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与适 当的胺反应以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例182的步骤。MS： m/e＝380(M+H)。

                              实施例182C

2-氯-5-(2-{[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-氨

                           基}-乙基)-苯磺酰胺

除了使5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与适当 的胺反应以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例182的步骤。MS： m/e＝450(M+H)。

                               实施例182D

3-乙基-6-甲基-5-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-甲基-}-呋喃-2-

                            基)-1H-吡啶-2-酮

除了使5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与适当 的胺反应以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例182的步骤。MS： m/e＝327(M+H)。

                              实施例182E

3-乙基-6-甲基-5-{5-[(2-三氟甲氧基苄基氨基)甲基]-呋喃-2-基}-1H-吡啶-2-

                                  酮

除了使5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与适当 的胺反应以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例182的步骤。MS： m/e＝407(M+H)。

                              实施例182F

3-乙基-6-甲基-5-(5-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-呋喃-3-基)-1H-吡啶-2-

                                  酮

除了使5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛与适当 的胺反应以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例182的步骤。MS： m/e＝324(M+H)。

                              实施例182G

5′-乙基-2′-甲基-6-吡咯烷-1-基甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

按照实施例123的方法A所述，将按照制备例11所制备的5′-乙基-2′- 甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲醛与吡咯烷反应，即得标题化合 物。MS：m/e＝298(M+H)。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.89(t，1H，J＝7.8 Hz)；7.77(s，1H)；7.61(d，1H，J＝7.8Hz)；7.41(d，1H，J＝7.8Hz)；4.43(s， 2H)；3.80(m，2H)；3.07(m，2H)；2.66(q，2H，J＝7.4Hz)；2.55(s，3H)；2.13 (m，4H)；1.25(t，3H，J＝7.4Hz)。

                              实施例182H

5′-乙基-2′-甲基-6-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基-}-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

按照实施例123的方法A所述，将按照制备例11所制备的5′-乙基-2′- 甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲醛与吡啶-2-基甲胺反应，即得标题 化合物。MS：m/e＝335(M+H)。

                              实施例182I

5′-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基甲基)-2′-甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

按照实施例123的方法A所述，将按照制备例11所制备的5′-乙基-2′- 甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲醛与4-羟基哌啶反应，即得标题化 合物。MS：m/e＝328(M+H)。

                              实施例182J

6-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)-5′-乙基-2′-甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

按照实施例123的方法A所述，将按照制备例11所制备的5′-乙基-2′- 甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲醛与4-乙酰基哌嗪反应，即得标题 化合物。MS：m/e＝355(M+H)。

                              实施例182K

5′-乙基-2′-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基甲基)-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

按照实施例123的方法A所述，将按照制备例11所制备的5′-乙基-2′- 甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲醛与4-吡咯烷基哌啶反应，即得标 题化合物。MS：m/e＝381(M+H)。

                              实施例183

5-[5-(4-苄基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与4-苄基哌啶反应，即得黄色固体状标题化合物 (85％产率)。LC/MS：RT 2.737分钟；m/e 407(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，br)，10.0(1H，br)，9.85(1H，s)，8.0(1H，s)，7.4-7.1(8H，m)，4.2(8H， s)，3.4(4H，s)，3.2-2.8(6H，m)，2.5(8H，s)，2.4(4H，s)，1.8-1.4(10H，m)，1.2 (3H，s)。

                               实施例184

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-苯基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与4-苯基哌啶反应，即得黄色固体状标题化合物 (66％产率)。LC/MS：RT 2.65分钟；m/e 393(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.8(1H，br)，10.2(1H，br)，9.85(1H，s)，8.0(1H，s)，7.4-7.1(8H，m)，4.2(9H， s)，3.4-2.8(10H，m)，2.5(7H，s)，2.4(5H，s)，1.8-1.4(9H，m)，1.2(3H，s)。

                               实施例185

3-乙基-5-[5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

                                 盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛反应4-苯基哌啶-4-醇反应，即得黄色固体状标题化 合物(87％产率).1H NMR(δ，ppm)：11.8(1H，br)，10.4(1H，br)，9.85(1H， s)，8.0(1H，s)，7.4-7.1(8H，m)，4.2(10H，s)，3.4-3.2(2H，m)，2.5(6H，s)，2.4 (6H，s)，1.8-1.4(6H，m)，1.2(3H，s)。

                               实施例186

3-乙基-6-甲基-5-[(5-哌啶-1-基)甲基噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与哌啶反应，即得黄色固体状标题化合物(18％产 率)。LC/MS：RT 2.26分钟；m/e 317(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.8(1H， br)，9.90(1H，s)，8.0(1H，s)，7.4-7.1(2H，m)，4.2(7H，s)，3.5-2.8(2H，m)，2.5 (4H，s)，2.4(5H，s)，1.8(2H，S)，1.2(3H，s)。

                              实施例187

3-乙基-5-{5-[(2-甲氧基苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐

                                 酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-甲氧基苄基胺反应，即得黄色固体状标题化合 物(42％产率)。LC/MS：RT 2.27分钟；m/e 369(M+H)；1H NMR(CD3OD， δ，ppm)：7.3-7.6(4H，m)，7.0-7.15(3H，m)，4.5(2H，s)，4.32(2H，s)，3.9(3H， s)，2.59(2H，q)，2.42(3H，s)，1.2(3H，t)。

                              实施例188

5-{5-[(2-氯苄基氨基)甲基]噻吩-2-基}-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-氯苄基胺反应，即得黄色固体状标题化合物 (98％产率)。LC/MS：RT 2.22分钟；m/e 373(M+H)；1H NMR(CD3OD，δ， ppm)：7.70(2H，m)，7.0-7.58(7H，m)，4.53(2H，s)，4.28-4.47(4H，d)，3.55 (1H，m)，2.62(2H，q)，2.46(3H，s)，4.46(4H，d)，1.20(3H，t)。

                           实施例189

5-(5-环戊基氨基甲基噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与环戊胺反应，即得黄色固体状标题化合物(11％产 率)。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 317(M+H)；1H NMR(CD3OD，δ，ppm)： 7.4(1H，s)，7.32(1H，s)，7.13(1H，s)，4.45(2H，s)，3.64(1H，m)，3.3(2H，s)， 2.53(2H，q)，2.39(3H，s)，2.20(2H，s)，1.8-1.95(6H，m)，1.3(2H，s)，1.2(3H， t)，0.9(1H，m)。

                           实施例190

5-(5-环己基氨基甲基噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与环己胺反应，即得黄色固体状标题化合物(15％产 率)。LC/MS：RT 2.15分钟；m/e 331(M+H)；1H NMR(CD3OD，δ，ppm)： 7.4(1H，s)，7.32(1H，s)，7.12(1H，s)，4.48(2H，s)，3.36(2H，s)，3.18(1H，m)， 2.5(2H，q)，2.38(3H，s)，2.2(2H s)，1.90(2H，s)，1.87(1H，d)，1.02-1.5(9H， m)，0.9(1H，m)。

                              实施例191

3-乙基-5-{5-[(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基]噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡

                            啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基) 噻吩-2-甲醛与(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷反应，即得黄色固体状标题化合物 (83％产率)。LC/MS：RT 2.02分钟；m/e 347(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.78(1H，s)，10.62(1H，s)，7.3(1H，s)，7.23(1H，s)，7.07(1H，s)，4.6(2H， dd)，3.3(3H，s)，2.52(5H，s)，2.4(2H，d)，2.31(3H，s)，1.6-2.2(6H，m)，1.09 (3H，s)。

                               实施例192

3-乙基-5-{5-[(2-氟苄基氨基)甲基]-噻吩-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与2-氟苄基胺反应，即得黄色固体状标题化合物 (60％产率)。LC/MS：RT 2.17分钟；m/e 357(M+H)；1H NMR(CD3OD，δ， ppm)：7.1-7.87(5H，m)，4.62(2H，d)，4.4(1H，s)，2.68(2H，m)，2.52(2H，d)， 1.13(3H，t)。

                                实施例193

3-乙基-5-[5-(3-氟哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与3-氟哌啶反应，即得黄色固体状标题化合物(96％ 产率)。LC/MS：RT 1.90分钟；m/e 335(M+H)；1H NMR(CD3OD，δ，ppm)： 7.4(1H，s)，7.32(1H，s)，7.12(1H，s)，5.02-5.2(1H，d)，4.6(1H，s)，3.63(2H， m)，3.45(1H，m)，3.38(4H，s)，3(1H，m)2.54(2H，q)，2.41(3H，s)，2.2(2H s)， 1.9(2H，s)，1.1(3H，t)。

                              实施例194

3-乙基-5-[5-(3-甲氧基哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸

                                  盐

按照实施例123所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基) 噻吩-2-甲醛与3-甲氧基哌啶反应，即得黄色固体状标题化合物(49％产率)。 LC/MS：RT 1.97分钟；m/e 347(M+H)；1H NMR(CD3OD，δ，ppm)：7.79 (1H，s)，7.41(1H，s)，7.20(1H，s)，4.60(2H，m)，3.35-3.80(5H，m)，3.27(8H， m)，2.10(3H，m)，1.60-1.85(2H，d)，1.02(3H，t)。

                              实施例195

3-乙基-6-甲基-5-(5-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基-}噻吩-2-基)-1H-吡啶-2-酮

                                盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛与(吡啶-2-基)甲胺反应，即得黄色固体状标题化合物 (23％产率)。LC/MS：RT 2.00分钟；m/e 340(M+H)；1H NMR(CD3OD，δ， ppm)：8.76(1H，s)，8.12(1H，t)，7.71(1H，d)，7.60(1H，s)，7.39(1H，d)，7.10 (1H，s)，4.62(2H，s)，4.58(2H，s)，3.30(2H，s)，2.60(2H，q)，2.43(3H，s)，1.20 (3H，t)。

                            实施例196

5-[5-(2-苄基氨基乙基)(噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-[5-(乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-基]乙醛与苄基胺反应，即得固体形式的标题化合物(13％ 产率)。LC/MS：RT 2.22分钟；m/e 353(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.8 (1H，br s)，7.3(6H，m)，6.8(2H，m)；4.84(2H，s)，2.98(4H，m)，2.4(2H，q)， 2.25(3H，s)，1.1(3H，t)。

                             实施例197

3-乙基-6-甲基-5-[5-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮盐酸盐

按照实施例123的方法A所述，将5-[5-(乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)噻吩-2-基]乙醛与吡咯烷反应，即得固体形式的标题化合物(52％ 产率)。LC/MS：RT 2.03分钟；m/e 317(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.6 (1H，br s)，7.2(1H，s)，6.9(2H，s)；3.3(6H，m)，3.0(2H，m)，2.4(2H，q)，2.35 (3H，s)，1.9(4H，m)，1.1(3H，t)。

                              实施例198

3-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛O-(2-吡咯烷-1-基乙

                             基)肟盐酸盐

将冰醋酸加入5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲 醛和2-吡咯烷基乙氧基胺(2摩尔当量)在甲醇(12mL/mmol)中的溶液中，将 整个混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物浓缩并进行硅胶色谱。 将分离出的化合物溶于氯化氢-冰醋酸的混合物并用乙腈/水稀释。冷冻干 燥该产物，即得固体状的标题化合物。LC/MS：RT 2.08分钟；m/e 360(M +H)；1H NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：11.8(1H，s)，11.0(1H，d)，7.6-7.1(4H， m)，4.5(1H，s)，4.4(1H，s)，3.5(4H，m)，3.0(3H，m)，2.4(2H，q)，2.3(3H，s)， 2.0(4H，s)，1.1(3H，s)。

                              实施例199

3-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛O-(2-吡咯烷-1-基乙

                             基)肟盐酸盐

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛以 制备该标题化合物之外，基本上重复实施例198的步骤。LC/MS：RT 2.07min；m/e＝344(M+H)；1H NMR(δ，ppm)：11.8(s，1H)；10.8(brs，1H)； 8.2-6.65(m，4H)；4.6-4.4(m，2H)；3.6-3.4(m，4H)；3.0(br s，2H)；2.45-2.37 (m，5H)；2.2-1.75(m，4H)；1.10(t，3H)。

                              实施例199A

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛肟

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛和 羟基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例198的步骤。MS：m/e ＝247(M+H)。

                           实施例199B

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲醛-O-苄基肟

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛和 苄氧基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例198的步骤。MS： m/e＝337(M+H)。

                            实施例200

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]噻吩-2-甲醇

在室温下向5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲醛 在甲醇(5mL/mmol)中的溶液中加入一摩尔当量的硼氢化钠，并在室温下搅 拌该反应混合物约6小时。然后浓缩该反应混合物，溶解于二氯甲烷并用 水洗涤。将有机相浓缩并通过RP-HPLC纯化，即得标题化合物(20％产率)， 为黄色固体。LC/MS：RT 1.90分钟；m/e 250(M+H)；1H NMR(δ，ppm)： 11.66(1H，br d)，7.25(1H，s)，6.90(2H，m)，5.45(1H，t)，4.50(2H，d)，2.38 (2H，q)，2.27(3H，s)，1.11(3H，t)。

                            实施例200A

       3-乙基-5-(5-羟基甲基呋喃-2-基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]呋喃-2-甲醛以 制备该标题化合物之外，基本上重复实施例200的步骤。MS：m/e＝234 (M+H)。

                          实施例201

3-乙基-6-甲基-5-[5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基]-1H-吡啶-2-酮

将2当量碘化钾和2当量三甲基氯硅烷在氩气保护下加入1当量 [5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)呋喃-2-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)-甲酮在 无水乙腈(3-5ml/mmol)中的溶液中，后者按照制备例6所述的步骤制备； 于60-80℃加热该混浊混合物1-3小时。然后将该混合物冷却至室温并用 水稀释。抽滤出沉淀产物，用水洗涤并在真空烘箱中于40℃干燥。用乙 酸乙酯萃取滤液，浓缩后有时能进一步得到产物，再用硅胶色谱纯化。MS： m/e＝392(M+H)。1H NMR(D6-DMSO，δppm)：11.79(s，1H)；7.53(s，1H)； 7.27(m，2H)；7.13(d，1H)；6.99(m，2H)；6.85(m，1H)；6.69(d，1H)；3.85 (brs，4H)；3.23(m，4H)；2.50(m，5H)；1.12(t，3H)。

                            实施例202

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸环丙基酰胺

除了使用[5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)呋喃-2-基]-(环丙基氨 基)-甲酮之外，基本上重复实施例201的步骤，所述化合物按照制备例6 的步骤制备。MS：m/e＝287(M+H)。

                            实施例203

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸3，5-二氟苄基酰胺

除了使用[5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-基]-(3，5-二氟 苄基氨基)-甲酮之外，基本上重复实施例201的步骤，所述化合物按照制 备例6的步骤制备。MS：m/e＝389(M+H)。1H NMR(D6-DMSO，δppm)： 11.76(s，1H)；9.10(t，1H)；7.78(d，1H)；7.34(s，1H)；7.13(m，4H)；4.48(d， 2H)；2.50(m，5H)；1.10(t，3H)。

                               实施例204

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰

                                  胺

除了使用[5-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-基]-(吡啶-2-基 甲基氨基)-甲酮之外，基本上重复实施例201的步骤，所述化合物按照制 备例6的步骤制备。MS：m/e＝354(M+H)。

                               实施例205

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲酸[2-(4-硝基苯基)-乙基]

                                  酰胺

该标题化合物和以下直至实施例265K的各实施例均按照下述的任一 方法从按照制备例9的方法所制备的相应羧酸开始进行制备。

方法1：将4当量的三乙胺，1.2当量的TFFH和1.3当量的2-(4-硝基苯 基)乙胺加入5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲酸在二氯 甲烷中的溶液(约15mL/mmol)中，后者按照制备例9的方法制备。在室温 下搅拌该混合物16小时并加入水。浓缩有机相并加入乙腈。抽滤出沉淀产 物。若该产物仍在溶液内，则通过RP-HPLC或硅胶色谱纯化。在RP-HPLC 纯化过程中，该标题化合物以三氟乙酸盐的形式被分离出。MS：m/e＝407 (M+H)。

方法2：将4当量的N-甲基吗啉、0.1当量的DMAP、1.2当量的胺和2当 量的PPA(50％DMF溶液)加入按照制备例9的方法所制备的酸(通常约 0.2mmol)在二氯甲烷中的溶液(约3ml)中。在室温下搅拌该混合物16小时 并加入饱和NaHCO3溶液。浓缩有机相并用RP-HPLC纯化。

                               实施例206

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲酸丁基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲酸和正丁 基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝314(M+H)。

                               实施例207

5′-乙基-2′-甲基-6-(吡咯烷-1-羰基)-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-甲酸和吡咯 烷以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝312(M+H)。

                               实施例208

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸和(吡 啶-2-基甲基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205的方法1 的步骤。MS：m/e＝349(M+H)。1H NMR(δppm)：11.71(s，1H)；9.28(t，1H， J＝5.8Hz)；9.07(s，1H)；858(s，1H)；8.47(dd，1H，J＝4.6和1.5Hz)；8.24(dd， 1H，J＝8.3和2.5Hz)；7.75(m，1H)；7.63(d，1H，J＝8.3Hz)；7.54(s，1H)； 7.37(dd，1H，J＝7.7和4.6Hz)；4.53(d，2H，J＝5.8Hz)；2.42(q，2H，J＝7.4 Hz)；2.35(s，3H)；1.11(t，3H，J＝7.4Hz)。

                                实施例209

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸丁基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸和正丁 基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝314(M+H)。

                                实施例210

5′-乙基-5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2′-甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸和3-羟 基-吡咯烷以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。 MS：m/e＝328(M+H)。

                               实施例211

5′-乙基-2′-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸和吡咯 烷以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝312(M+H)。

                               实施例212

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸环戊基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-5-甲酸和环戊 基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝326(M+H)。

                               实施例213

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸[2-(4-硝基苯基)-乙基]

                                  酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸和2-(4- 硝基苯基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝407(M+H)。

                            实施例214

5′-乙基-2′-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸和吡咯 烷以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝312(M+H)。

                            实施例215

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸丁基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸和正 丁基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。 MS：m/e＝314(M+H)。

                            实施例216

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸环戊基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸和环戊 基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝326(M+H)。

                                   实施例217

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸(2-吗啉-4-基乙基)酰

                                        胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸和 2-(吗啉-4-基乙基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方 法1的步骤。MS：m/e＝371(M+H)。

                                   实施例218

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸(2-吡啶-4-基乙基)酰

                                       胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-4-甲酸和 2-(吡啶-4-基乙基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方 法1的步骤。MS：m/e＝363(M+H)。

                                    实施例219

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸环戊基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和环戊 基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝326(M+H)。

                                    实施例220

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸苄基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和苄基 胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝348(M+H)。

                                      实施例221

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和吡啶 -2-基甲胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。 MS：m/e＝349(M+H)。

                                      实施例222

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和吡啶 -3-基甲胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。 MS：m/e＝349(M+H)。

                                       实施例223

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸丁基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和正丁 基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝314(M+H)。

                                实施例224

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[1-(6-甲基吡啶-3-基)-

                                丙基]酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和1-(6- 甲基吡啶-3-基)-丙基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205 方法1的步骤。MS：m/e＝391(M+H)。

                                实施例225

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸氨基甲酰基甲基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和α-氨 基乙基酰胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步 骤。MS：m/e＝315(M+H)。

                                实施例226

5-乙基-2-甲基-5′-(吡咯烷-1-羰基)-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和吡咯 烷以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝312(M+H)。

                                 实施例227

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸二乙基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和二乙 基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝314(M+H)。

                                  实施例228

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(环丙基吡啶-3-基甲

                                    基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(环 丙基吡啶-3-基甲基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205 方法1的步骤。MS：m/e＝389(M+H)。

                                   实施例229

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-羟基丙基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和2- 羟基丙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。 MS：m/e＝316(M+H)。

                                      实施例230

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(4-硝基苯基)-乙基]

                                         酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和2-(4- 硝基苯基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝407(M+H)。1H NMR(δppm)：11.72(s，1H)；8.87(d，1H， J＝2.1Hz)；8.78(t，1H，J＝5.4Hz)；8.68(d，1H，2.1Hz)；8.17(d，2H，J＝8.6 Hz)；8.05(t，1H，J＝2.1Hz)；7.55(d，2H，J＝8.6Hz)；7.27(s，1H)；3.58(m，2H)； 3.02(t，2H，J＝7.1Hz)；2.43(q，2H，J＝7.4Hz)；2.17(s，3H)；1.11(t，3H，J＝7.4 Hz)。

                                       实施例231

1-(5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-羰基)-4-羟基-吡咯烷-2-

                                        甲酸甲酯

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和4-羟 基-吡咯烷-2-甲酸甲酯以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205 方法1的步骤。MS：m/e＝386(M+H)。

                                        实施例232

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(2-羟基苯基)-乙基]

                                           酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和2-(2- 羟基苯基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝378(M+H)。

                              实施例233

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸氨基甲酰基甲基甲基

                                 酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和2- 甲氨基-乙基酰胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝329(M+H)。

                              实施例234

5-乙基-2-甲基-5′-(4-氧代-哌啶-1-羰基)-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和4-氧 代-哌啶以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205的方法1步骤。 MS：m/e＝340(M+H)。

                               实施例235

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸乙基吡啶-4-基甲基酰

                                   胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和乙基 吡啶-4-基甲胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的 步骤。MS：m/e＝377(M+H)。

                                   实施例236

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸苯乙基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和苯乙 胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。MS： m/e＝362(M+H)。

                                    实施例237

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(4-氨磺酰基苯基)-

                                    乙基]酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和2-(4- 氨磺酰基苯基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方 法1的步骤。MS：m/e＝441(M+H)。

                                     实施例238

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-吡啶-4-基乙基)酰

                                         胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和 2-(吡啶-4-基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法 1的步骤。MS：m/e＝363(M+H)。1H NMR(δppm)：11.72(s，1H)；8.87(d， 1H，J＝2.1Hz)；8.77(t，1H，J＝5.4Hz)；8.67(d，1H，2.1Hz)；8.47(m，2H)； 8.04(t，1H，J＝2.1Hz)；7.29(m，3H)；3.57(q，2H，J＝7.1Hz)；2.89(t，2H， J＝7.1Hz)；2.42(q，2H，J＝7.4Hz)；2.17(s，3H)；1.11(t，3H，J＝7.4Hz)。

                                  实施例239

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(4-甲氧基苯基)-乙

                                   基]酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和2-(4- 甲氧基苯基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝392(M+H)。

                                   实施例240

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(3-甲氧基苯基)-乙

                                    基]酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和2-(3- 甲氧基苯基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝392(M+H)。

                                   实施例241

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-吗啉-4-基乙基)酰

                                       胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和 2-(吗啉-4-基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法 1的步骤。MS：m/e＝371(M+H)。

                                    实施例242

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-

                                    乙基]酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和 2-(四氢吡喃-4-基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205 方法1的步骤。MS：m/e＝370(M+H)。

                                    实施例243

4-{2-[(5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-羰基)-氨基]-乙基}-

                                      苯甲酸

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和4-(2- 氨基乙基)-苯甲酸以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝406(M+H)。

                                  实施例244

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-氧代-2-苯基乙基)

                                    酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和2-氧 代-2-苯乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步 骤。MS：m/e＝376(M+H)。1H NMR(δppm)：11.74(s，1H)；9.13(t，1H， J＝5.5Hz)；8.99(d，1H，J＝2.2Hz)；8.72(d，1H，J＝2.2Hz)；8.19(t，1H， J＝2.2Hz)；8.05(m，2H)；7.70(m，1H)；7.58(m，2H)；7.32(s，1H)；4.85(d， 2H，J＝5.5Hz)；2.42(q，2H，J＝7.4Hz)；2.20(s，3H)；1.12(t，3H，J＝7.4Hz)。

                                  实施例245

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(1H-苯并咪唑-2-

                                基)-乙基]酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和 2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例 205方法1的步骤。MS：m/e＝402(M+H)。

                                   实施例246

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(4-乙酰基苯基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和4-氨 基-苯甲酮以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。 MS：m/e＝376(M+H)。

                                    实施例247

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(3-[1，2，4]三唑-1-基丙

                                     基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和 3-[1，2，4]三唑-1-基丙基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例 205方法1的步骤。MS：m/e＝367(M+H)。

                                    实施例248

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(3-甲氧基苯基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和3-甲 氧基苯胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。 MS：m/e＝364(M+H)。

                                     实施例249

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(2-甲基-5-硝基-咪

                                  唑-1-基)-乙基]酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和2-(2- 甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例 205方法1的步骤。MS：m/e＝411(M+H)。

                                      实施例250

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(噻唑-2-基甲基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(噻 唑-2-基甲基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝355(M+H)。

                               实施例251

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-氨基甲酰基甲基苯

                                基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(2-氨 基甲酰基甲基苯基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方 法1的步骤。MS：m/e＝391(M+H)。

                               实施例252

5′-(4-环丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-5-乙基-2-甲基-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和4-环 丙烷羰基哌嗪以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的 步骤。MS：m/e＝395(M+H)。

                               实施例253

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-羟基-2-苯基乙基)

                                 酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(2-羟 基-2-苯基乙基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝378(M+H)。

                                 实施例254

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(2，4-二氧代噻唑烷

                               -3-基)-乙基]酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和 [2-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)-乙基]胺以制备该标题化合物之外，基本上重复 实施例205方法1的步骤。MS：m/e＝401(M+H)。

                                  实施例255

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸4-氨磺酰基苄基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和4-氨 磺酰基苄基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的 步骤。MS：m/e＝427(M+H)。

                                  实施例256

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸[2-(4-甲氧基苯基)-2-

                                氧代-乙基]酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和 [2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实 施例205的方法1步骤。MS：m/e＝406(M+H)。

                                  实施例257

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(3-吡啶-4-基-4，5-二氢

                             异唑-5-基甲基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(3-吡 啶-4-基-4，5-二氢异唑-5-基甲基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复 实施例205方法1的步骤。MS：m/e＝418(M+H)。

                                  实施例258

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(5-叔丁基-1H-吡唑-3-

                                   基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(5-叔 丁基-1H-吡唑-3-基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方 法1的步骤。MS：m/e＝380(M+H)。

                                  实施例259

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(5-叔丁基异唑-3-

                                    基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(5-叔 丁基异唑-3-基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法 1的步骤。MS：m/e＝381(M+H)。

                                实施例260

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸((1S，6R)-6-氨基甲酰

                             基-环己-3-烯基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和 ((1S，6R)-6-氨基甲酰基-环己-3-烯基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重 复实施例205方法1的步骤。MS：m/e＝381(M+H)。

                                 实施例261

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-甲氧基乙基)酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(2-甲 氧基乙基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步 骤。MS：m/e＝316(M+H)。

                                 实施例262

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(4-氰基-环己基甲基)

                                    酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(4-氰 基-环己基甲基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝379(M+H)。

                                实施例263

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸3-甲氧基苄基酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和3-甲 氧基苄基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步 骤。MS：m/e＝378(M+H)。

                                 实施例264

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸(2-吡啶-2-基乙基)酰

                                    胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和(2-吡 啶-2-基乙基)胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。MS：m/e＝363(M+H)。

                                  实施例265

5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸4-羟基-3-甲氧基苄基

                                    酰胺

除了使用5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[3，3′]联吡啶-5-甲酸和4-羟 基-3-甲氧基苄基胺以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法 1的步骤。MS：m/e＝394(M+H)。

                           实施例265A

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸3，5-二氟苄基酰

                               胺

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸和 3，5-二氟苄基胺反应以制备该标题化合物(91％产率)之外，基本上重复实施 例205方法1的步骤。LC/MS：RT 3.52分钟；m/e 373(M+H)。

                            实施例265B

3-乙基-6-甲基-5-[5-(2-甲基-氮杂环丙烷-1-羰基)呋喃-2-基]-1H-吡啶-2-酮

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸和2- 甲基-氮杂环丙烷反应以制备该标题化合物(81％产率)之外，基本上重复实 施例205方法1的步骤。LC/MS：RT 2.02分钟；m/e 287(M+H)。

                            实施例265C

3-乙基-5-{5-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-呋喃-2-基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸和 (4-氟苯基)-哌嗪以制备该标题化合物(98％产率)之外，基本上重复实施例 205方法1的步骤。LC/MS：RT 2.9分钟；m/e 410(M+H)。

                           实施例265D

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸4-三氟甲基苄基酰

                               胺

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸和 4-三氟甲基苄基胺以制备该标题化合物(60％产率)之外，基本上重复实施例 205方法1的步骤。LC/MS：RT 2.95分钟；m/e 405(M+H)。

                           实施例265E

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸二甲基酰胺

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸和 二甲胺以制备该标题化合物(50％产率)之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。LC/MS：RT 2.3分钟；m/e 275(M+H)。

                           实施例265F

5-[5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基]-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸和4- 苄基哌嗪以制备该标题化合物(60％产率)之外，基本上重复实施例205方 法1的步骤。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 422(M+H)。

                            实施例265G

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸二甲基酰胺

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸和二 甲胺以制备该标题化合物(77％产率)之外，基本上重复实施例205方法1 的步骤。LC/MS：RT 2.44分钟；m/e 291(M+H)。

                            实施例265H

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸4-三氟甲基苄基酰

                                胺

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸和4- 三氟甲基苄基胺以制备该标题化合物(75％产率)之外，基本上重复实施例 205方法1的步骤。LC/MS：RT 3.15分钟；m/e 421(M+H)。

                            实施例265I

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰

                                 胺

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸和吡 啶-2-基甲胺以制备该标题化合物(97％产率)之外，基本上重复实施例205 方法1的步骤。LC/MS：RT 2.07分钟；m/e 354(M+H)。

                           实施例265J

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲氧基甲基酰胺

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸和甲 氧基甲胺以制备该标题化合物(85％产率)之外，基本上重复实施例205方 法1的步骤。LC/MS：RT 2.64分钟；m/e 307(M+H)。

                           实施例265K

5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸酰胺

除了使用5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸和氨 以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例205方法1的步骤。

                            实施例266

     3-乙基-6-甲基-5-[5-(吡啶-2-羰基)噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮

将N-甲基吗啉(3.7ml)加入吡啶甲酸(2.05g，16.65mmol)在无水二氯甲 烷中的溶液(50mL)中并冷却至-15℃。加入氯甲酸异丁酯(2.2ml， 16.75mmol)并搅拌该混合物15小时，然后加入N，O-二甲基盐酸羟胺(1.63g， 16.71mmol)。于15分钟之后，移去冷却浴并在室温下继续搅拌4小时。将 反应混合物加入水(50ml)中并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机相并 用Na2SO4干燥。将残余物进行硅胶色谱，即得N-甲氧基-N-甲基吡啶-2- 甲酰胺，为无色的油(2.2g；80％产率)。

将按照实施例24的步骤3所制备的3-乙基-6-甲基-5-噻吩-2-基-1H- 吡啶-2-酮(100mg，0.456mmol)在无水THF(3ml)中的溶液冷却至-78℃， 加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.4ml，1mmol)。搅拌所得深绿色混合物 20分钟，然后将N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(83mg，0.5mmol)的THF (1ml)溶液加入。再将该反应混合物加入水(5ml)中，并用乙酸乙酯萃取。 洗涤有机相，干燥并在硅胶上纯化残余物。将产物溶于最少量的甲醇中并 用HCl的乙醚溶液处理。抽滤出所得棕色沉淀物，干燥(12mg，盐酸盐)。 MS：m/e＝325(M+H)。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)11.85(s，1H)；8.81(d， 1H)；8.30(d，1H)；8.12(m，2H)；7.71(m，1H)；7.44(s，1H)；7.29(d，1H)3.37 (m，2H)；2.50(s，3H)；1.14(t，3H，J＝7.4Hz)。

                         实施例267

3-乙基-5-[5-(羟基吡啶-2-基甲基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

将按照实施例24的步骤3所制备的3-乙基-6-甲基-5-噻吩-2-基-1H- 吡啶-2-酮(97mg，0.442mmol)在无水THF(1ml)中的溶液冷却至-78℃，加 入正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.4ml，1mmol)。搅拌所得深绿色混合物30 分钟，然后加入吡啶-2-甲醛(80mg，0.746mmol)。20分钟后移去冷却浴， 反应混合物的温度缓慢地升至室温。3小时之后，将水(5ml)加入该混合物 中并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机相，干燥，将残余物在硅胶上纯化，即得 黄色固体(60mg)。MS：m/e＝327(M+H)。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)11.65 (s，1H)；8.51(d，1H)；7.85(d，1H)；7.61(d，1H)；7.29(m，1H)；7.21(s，1H)； 6.88(m，2H)；6.43(d，1H)；5.88(d，1H)；2.38(q，2H)；2.24(s，3H)；1.06(t， 3H，J＝7.4Hz)。

                         实施例268

3-乙基-5-[5-(1-羟基乙基)呋喃-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮

除了使用按照实施例44的步骤2的步骤所制备的3-乙基-6-甲基-5-呋 喃-2-基-1H-吡啶-2-酮和乙醛以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例 267的步骤。MS：m/e＝248(M+H)。

                         实施例269

环戊烷基甲酸[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]

                            酰胺

将按照实施例175A的方法所制备的5-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-3-乙基 -6-甲基-1H-吡啶-2-酮(100mg，0.43mmol)溶于2ml二氯甲烷。将三乙胺 (179μl，1.29mmol)和1.5当量环戊烷甲酰氯加入该溶液中。在室温下搅拌 该混合物6小时，然后加入水。浓缩有机相，通过RP-HPLC纯化残余物。 通过与三氟乙酸反应分离出所得化合物的三氟乙酸盐。MS：m/e＝329 (M+H)。

                             实施例270

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-2-苯基-乙

                                酰胺

除了使用5-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮和苯 基乙酰氯以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例269的步骤。MS： m/e＝351(M+H)。

                              实施例271

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-苯甲酰胺

除了使用5-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮和苯 甲酰氯以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例269的步骤。MS：m/e ＝337(M+H)。

                              实施例272

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-4-甲氧基苯

                                甲酰胺

除了使用5-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮和4- 甲氧基苯甲酰氯以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例269的步骤。 MS：m/e＝367(M+H)。

                             实施例273

吡啶-2-甲酸[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]酰

                                胺

除了使用5-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮和吡 啶-2-甲酰氯以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例269的步骤。 MS：m/e＝338(M+H)。

                             实施例274

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基]-乙酰胺

除了使用5-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮和乙 酰氯以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例269的步骤。MS：m/e＝ 275(M+H)。1H NMR(D6-DMSO，δppm)：11.64(s，1H)；8.30(t，1H，J＝5.3 Hz)；7.45(s，1H)；6.39(d，1H，J＝3.2Hz)；6.30(d，1H，J＝3.2Hz)；4.26(d，2H， J＝5.3Hz)；2.40(q，2H，J＝7.4Hz)；2.32(s，3H)；1.84(s，3H)；1.10(t，3H， J＝7.4Hz)。

                             实施例275

3-二甲氨基-N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)呋喃-2-基甲

                            基]-苯甲酰胺

除了使用5-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮和3- 二甲氨基苯甲酰氯以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例269的步 骤。MS：m/e＝380(M+H)。

                             实施例276

N-[5-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩-2-基甲基]-2-吡咯烷-1-

                             基-乙酰胺

于0℃将氯乙酰氯(0.24mL，3mmol)加入按照实施例175的步骤所制 备的5-(5-氨基甲基噻吩-2-基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.5g，2mmol) 在THF/二氯甲烷(1∶1，5ml)中的溶液中。在2小时后在室温下将NaHCO3水溶液加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并后进行硅胶 色谱，即得0.3g相应的氯乙酰基衍生物。将氯乙酰基衍生物(0.15g)的溶液 和过量吡咯烷的乙腈溶液于60℃加热6小时，然后冷却至室温。将NaHCO3水溶液加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并后进行硅胶 色谱；将所得产物转化为盐酸盐并冷冻干燥。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)： 10.5(br s，1H)；9.40(t，1H)；7.20(s，1H)；6.95(d，1H)；6.90(d，1H)；4.45 (m，2H)；4.05(m，2H)；3.58(m，2H)；3.05(m，2H)；2.40(q，2H)；2.28(s，3H)； 2.01-1.8(m，4H)；1.10(t，3H)。

                              实施例277

N-(5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-基)-苯磺酰胺

将按照制备例12的方法所制备的6-氨基-5′-乙基-2′-甲基-1′H-[2，3′]联 吡啶-6′-酮(1摩尔当量)溶于吡啶(约10ml/mmol)，在室温下加入1.3摩尔 当量苯磺酰氯，并在室温下搅拌该反应混合物36小时。彻底浓缩该溶液并 直接通过RP-HPLC纯化。MS：m/e＝370(M+H)。

                        实施例278

N-[4-(5′-乙基-2′-甲基-6′-氧代-1′，6′-二氢[2，3′]联吡啶-6-基氨磺酰基)-苯基]-

                          乙酰胺

除了使用6-氨基-5′-乙基-2′-甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮和4-乙基酰氨 基苯磺酰氯以制备该标题化合物之外，基本上重复实施例277的步骤。MS： m/e＝427(M+H)。

                       生物学实施例

                         实施例279

该实施例说明本发明化合物在抑制PARP的作用方面的生物学功效。 在测定抑制PARP酶活性的本发明化合物的活性时，采用了两种不同的方 法，分别被称为方法A和方法B，并详述如下：

方法A：重组人源PARP的克隆、表达及部分纯化：

全长人源PARP(PARP1)系由人脑cDNA库的一个克隆和两个Incyte 公司的克隆的PCR片段组装而成。PARP基因(3046 bp)被亚克隆到 pFastBac-HTb载体内以形成PARP-pFastBac-HTb，该克隆的序列也得到 了验证。使用Gibco-BRL公司的Bac-to-Bac表达方案，表达 PARP-pFastBac-HTb以获取蛋白质。所产生的重组病毒被用于放大供纯化 的材料。

将从表达PARP的细胞的培养液中所获得的细胞沉淀用混合蛋白酶 抑制剂处理，并反复冻融4次使之溶解。将该材料悬浮于10mM HEPES/0.1M NaCl/pH 7.2中，搅拌后再离心处理。从上清液获取以40％- 70％硫酸铵沉淀的蛋白质。将沉淀物溶解于10mM HEPES/0.1M NaCl/pH 7.2中并离心处理。通过透析或使用脱盐柱，将上清缓冲液更换为10mM HEPES/pH 7.2/0.1M NaCl/25％甘油。将该酶制剂储存于-20℃备用。

然后，采用放射性酶活性测定法或“ELISA”酶活性测定法用这种酶 制剂来测定本发明化合物，详述如下：

放射性酶活性测定：

测定酸沉淀蛋白与来自标记NAD的放射性的结合率。该反应混合物 (体积100μL或50μL，在试管或96孔板中)含有100μg/mL小牛胸腺DNA(经 超声处理)、100μg/mL组蛋白、100mM Tris(pH 8.0)、1.0mM DTT、10mM MgCl2、NAD(200μM，0.65微居里/mL)，以及不同数量的酶。将该反应 体系于37℃培养10分钟或于室温下培养60分钟。添加冰冷的三氯乙酸 (TCA；10％或20％w/v水溶液)使反应终止并使蛋白质沉淀。在短暂地于 冰内或4℃温度下储存2小时后，在真空条件下用玻璃纤维过滤器(2.5cm 滤片或96孔滤板)过滤该反应混合物。在用TCA和乙醇洗涤过滤器后，将 其干燥，再在加入闪烁液之后测定氚CPM值。在使用滤片过滤的100μL 试样中，用6mL的EcoLume闪烁液(ICN公司)计数，10μL约含20mg/mL 蛋白质的典型酶制剂的CPM值为10,000到20,000。用野生型病毒感染的 昆虫细胞则检测不到活性。NAD的Km值被确定为111μM(文献报道为 50μM至100μM)。将用于测定抑制作用的本发明化合物溶于水或DMSO， 并加入到试样中，以获得一系列浓度不同的溶液。从若干被测的参照化合 物得出以下结果：3-氨基苯甲酰胺抑制上述酶促反应的IC50为140μM，烟 酰胺的IC50约为400μM，1，5-异喹啉二醇的IC50为1μM。另一文献的标 准物DPQ得出的IC50为11μM。本发明化合物的结果已归纳于表1中。

“ELISA”酶活性测定：

测定生物素标记的NAD(biotin-NAD)与包被于培养板上的组蛋白的 结合。用组蛋白包被96孔蛋白结合酶标(EIA)板，并用牛血清白蛋白封闭。 反应混合物(50μL)含有DNA、缓冲液、酶、(试验化合物)、以及250μM的 NAD和5μL生物素标记的NAD(Trevigen公司)。于室温下反应之后，洗 涤培养孔并用亲和素Extravidin(Sigma公司)处理。培养并洗涤后，用过 氧化物酶底物TMB(Sigma)显色。用2M硫酸终止TMB反应，并读取 450nm吸光度。

方法B：PARP酶活性测定：

在本方法中，通过将待测的物质与用DNA激活的、重组表达和纯化 的PARP-1酶一起培养来测定IC50。具体地说，将各种浓度的试验物质置 于50μL反应溶液中于室温和pH＝8.0的条件下培养1小时。该反应溶液中 含有50mM Tris、5mM MgCl2、1mM DTT、200μM NAD、0.1mCi/mL氚 标记的NAD、0.1mg/mL DNA、0.1mg/mL组蛋白、2μg/mL重组表达的人 源PARP-1酶。加入150μL 20％三氯乙酸以终止反应，并沉淀放射性标记 的蛋白质成分。置于冰上培养10分钟之后，用玻璃纤维过滤器分离标记的 不溶性组分，用20％三氯乙酸洗涤3次之后，根据放射发光现象来测定由 PARP-1酶介导的放射性结合率。把以这种方法测定的结合率视为试验物 质浓度的函数，可得出以试验物质的浓度表示的将所述结合率减少至最高 可达值(无抑制剂培养)的一半的IC50。

按照上述方法测定的本发明化合物的IC50值(溶液中试验物质的半数 抑制浓度，以微摩尔(μM)浓度表示)，已归纳于表1中。

                      表1   实施例编号   IC50(μM)/方法A   IC50(μM)/方法B   实施例1   0.4   实施例2   4.5   实施例5   0.2   实施例12   1.6   实施例13   2.1   实施例14   0.56   实施例15   0.72   实施例16   0.35   实施例17   1.7

  实施例18   0.65   实施例19   0.23   实施例20   1.1   实施例21   0.17   实施例22   0.31   实施例23   0.67   实施例24   0.63   实施例25   0.76   实施例26   0.19   实施例27   0.1   实施例28   0.72   实施例29   0.57   实施例30   10.0   实施例31   0.44   实施例32   2.9   实施例33   10.5   实施例34   4.5   实施例35   10.9   实施例36   3.7   实施例37   2.0   实施例38   0.77   实施例39   0.07   实施例40   0.13   实施例41-1   1.5   实施例41-2   0.52   实施例43   0.21   实施例43A   0.67

  实施例45   0.22   实施例46   0.46   实施例47   0.89   实施例48   0.36   实施例49   0.18   实施例50   0.27   实施例51   0.22   实施例52   0.38   实施例53   0.16   实施例54   0.31   实施例55   0.22   实施例57   5.7   实施例58   2.3   实施例60   1.7   实施例61   0.43   实施例62   0.6   实施例63   0.42   实施例64   1.5   实施例65   0.67   实施例66   0.67   实施例67   0.3   实施例68   1.9   实施例69   0.26   实施例70   0.26   实施例72   1.2   实施例73   0.42   实施例74   0.36

  实施例75   0.3   实施例76   0.23   实施例77   0.28   实施例78   0.2   实施例79   0.45   实施例80   0.43   实施例81   0.54   实施例82   0.48   实施例83   2.8   实施例84   1.6   实施例85   0.31   实施例86   4.5   实施例87   5.3   实施例89   10.8   实施例90   0.68   实施例91   2.9   实施例92   1.3   实施例93   0.85   实施例94   1.4   实施例95   0.2   实施例96   0.72   实施例97   0.18   实施例98   0.41   实施例99   1.3   实施例100   2.2   实施例101   0.17   实施例102   0.49

  实施例103   0.14   实施例104   2.5   实施例105   3.1   实施例106   0.43   实施例107   0.08   实施例108   1.0   实施例109   0.1   实施例110   0.08   实施例111   0.21   实施例112   1.2   实施例113   0.9   实施例114   0.37   实施例116   0.45   实施例117   25.5   实施例118   0.15   实施例119   0.38   实施例122A   1.22   实施例122B   0.13   实施例122C   0.86   实施例122D   0.06   实施例123   0.58   实施例125   0.45   实施例126   0.43   实施例127   0.67   实施例128   0.46   实施例129   1.8   实施例130   1.2

  实施例131   0.47   实施例132   1.3   实施例133   2.8   实施例134   0.8   实施例135   0.35   实施例136   0.46   实施例137   0.52   实施例138   0.63   实施例139   2.6   实施例140   0.64   实施例141   0.54   实施例142   2.1   实施例143   0.39   实施例144   0.62   实施例145   4.0   实施例146   0.24   实施例147   0.49   实施例148   0.41   实施例149   0.79   实施例150   1.3   实施例151   0.92   实施例152   0.83   实施例153   0.67   实施例154   0.53   实施例155   0.71   实施例156   0.44   实施例157   0.6

  实施例158   0.51   实施例159   0.72   实施例160   1.7   实施例161   1.3   实施例162   0.52   实施例163   1.7   实施例164   0.69   实施例165   0.98   实施例166   0.68   实施例167   0.55   实施例168   0.4   实施例169   0.6   实施例170   0.28   实施例171   0.48   实施例172   1.0   实施例173   0.22   实施例174   1.3   实施例175   0.15   实施例176   0.28   实施例177   0.49   实施例178   0.4   实施例179   2.11   实施例181   0.49   实施例181A   2.17   实施例182A   17.4   实施例182B   0.29   实施例182C   0.28

  实施例182D   0.3   实施例182E   1.49   实施例182F   1.62   实施例182G   3.33   实施例182H   1.11   实施例182I   8.61   实施例182J   14.6   实施例182K   4.23   实施例183   2.4   实施例184   2.7   实施例185   1.8   实施例186   实施例187   0.4   实施例188   0.84   实施例189   0.41   实施例190   0.54   实施例191   0.8   实施例192   0.26   实施例195   0.67   实施例199   0.18   实施例199A   0.51   实施例200A   1.03   实施例201   1.35   实施例205   0.57   实施例206   1.14   实施例207   4.72   实施例208   14.8

  实施例209   13.0   实施例210   12.1   实施例211   8.6   实施例212   12.9   实施例213   0.21   实施例214   1.4   实施例215   1.25   实施例216   1.5   实施例217   2.87   实施例218   0.58   实施例219   1.53   实施例220   1.27   实施例221   2.04   实施例222   0.75   实施例223   0.92   实施例224   5.9   实施例225   5.5   实施例226   0.95   实施例227   1.98   实施例228   10.7   实施例229   4.7   实施例230   0.13   实施例231   14.8   实施例232   0.82   实施例233   1.65   实施例234   2.46   实施例235   1.86

  实施例236   0.44   实施例237   1.34   实施例238   0.35   实施例239   0.94   实施例240   3.88   实施例241   1.25   实施例242   1.79   实施例243   2.29   实施例244   0.32   实施例245   1.9   实施例246   0.64   实施例248   0.85   实施例249   5.0   实施例250   0.64   实施例251   0.1   实施例252   6.1   实施例253   0.49   实施例254   11.7   实施例255   0.28   实施例256   0.45   实施例257   0.57   实施例258   0.62   实施例259   0.73   实施例260   0.8   实施例261   2.07   实施例262   2.22   实施例263   2.67

  实施例264   3.14   实施例265   4.1   实施例268   1.8   实施例269   1.97   实施例270   1.18   实施例271   0.5   实施例272   0.44   实施例273   1.4   实施例274   0.83   实施例275   1.26   实施例276   0.8   实施例278   7.9

                    实施例280

以下实施例说明本发明化合物在以细胞为基础的分析中在抑制 PARP的作用方面的功效。

以细胞为基础的分析：

试剂：RMPI 1640培养基+Glutamax(Gibco公司61870-044)；TBST/牛 奶，含5％脱脂牛奶(雀巢三花(Nestle Carnation)脱脂奶粉)的TBST(Sigma 公司T93039)

将无血清培养基中的1.0×10-6细胞/mm HL60细胞接种于96孔板的培 养孔内，每孔100μL。将培养板在标准组织培养条件下预培养3小时。加 入100μL无血清培养基，其含有两倍于所需浓度的溶于0.6％DMSO的化 合物(或只加0.6％DMSO作为对照和空白)。将培养板在标准组织培养条 件下培养过夜，然后于4℃以190xg离心5分钟以沉淀细胞。小心地吸去 培养基，将细胞置入100μL/孔冰冷的0.56％KCl中并在冰上培养2分钟。 用如上方法离心培养板以沉淀细胞，吸去KCl，按100μL/孔加入冰冷的甲 醇。于冰上放置4分钟后，吸去甲醇，将细胞于室温下风干10-15分钟。 用PBS洗涤细胞3次，然后用TBST/牛奶洗涤(洗涤1次，于室温培养5 min)。该细胞在100μL/孔含0.25％Triton X 100的PBS中于室温培养10 分钟，然后用PBS洗涤多次，用TBST洗涤1次。将细胞用TBST/牛奶 (200μL/孔)封闭1小时，然后用TBST洗涤1次。固定的细胞与用TBST/ 牛奶按1∶2000稀释的第一抗体(Calbiochem目录号528815)一起培养 (100μL/孔，4℃，过夜)。用TBST洗涤细胞(漂洗2次。1×15分钟，2×5 分钟，室温)。将细胞与用TBST/牛奶按1∶3500稀释的第二抗体(抗兔免疫 球蛋白-生物素结合物，Amersham公司RPN1004)一起培养，100μL/孔， 于室温下培养1小时。用TBST洗涤细胞(漂洗2次，1×15分钟，2×5分钟， 室温)。然后将细胞与100μL/孔4-MUP(Sigma公司，M3168)一起避光培 养4小时。用培养板读数器读取(360nm激发，440nm发射)荧光值。为计 算化合物的效应，所有数据均减去空白荧光值(无细胞)。所有其它各组数 据均减去用一种标准的可透过细胞的有效抑制剂于30μM时所测得的荧光 值，因为看来它代表了真正的空白值。然后，化合物的作用就可以被确定： PARP抑制剂可阻断多聚(ADP-核糖)的胞内合成，从而降低在固定化和通 透化细胞中第一抗体的反应性(降低最终荧光值)。

从这项研究中获得的结果以每种试验性化合物的EC50(有效地预防细 胞死亡的试验化合物的中位有效浓度，以微摩尔浓度(μM)表示)表示并归纳 于表2中。

            表2   实施例编号   EC50(μM)   实施例5   0.5   实施例22   0.12   实施例25   4.88   实施例26   2.94   实施例27   14.2   实施例39   0.5   实施例63   0.43   实施例67   3.11   实施例70   0.26   实施例85   0.33   实施例93   0.56   实施例95   0.22   实施例101   0.05   实施例107   0.03   实施例109   0.24   实施例110   0.02   实施例118   30   实施例119   0.8   实施例126   30.8   实施例135   12.2   实施例136   14.7   实施例143   1.43   实施例146   0.97   实施例148   0.52

                        实施例281

以下动物模型可用于证实本发明化合物在治疗中风患者方面的功效。

将雄性Fisher大鼠麻醉。分离并结扎右颈动脉，右颈静脉插管以便 给药。通过颅骨切开术暴露大脑中动脉(MCA)，电凝结MCA及其右支和 豆核纹状体动脉。切断动脉以免重新贯通。MCA堵塞后，用本发明化合 物(或标准DPQ)进行静脉内给药15分钟。本化合物先按10mg/kg推注给 药，接着按5mg/kg/hr输注6小时(总剂量为40mg/kg)。

MCA堵塞48小时后，处死大鼠，取出鼠脑并作2mm冠状切片。将 切片与氯化三苯基四氮唑一起培养以显示梗塞区域，通过图像分析验证并 定量分析其梗塞程度和位置。

                      实施例282

本实施例说明如何检测本发明化合物在治疗心肌局部缺血患者方面 的功效。

将雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉并打开胸腔。取一根细丝线置于冠 状动脉左前降枝周围。将丝线穿过一个塑料导管并关闭胸腔。待血液动力 学稳定之后，通过导管拉紧丝线使冠状动脉封闭。通过收缩压下降和心电 图改变可确认封闭成功。通过放松结扎处可开始再灌注。

为测定本发明化合物在本动物模型中的功效，将动物分成3组。一组 在封闭前10分钟按10mg/kg剂量静脉内输入本发明化合物。第二组在再 灌注前5分钟接受相同剂量的本发明化合物。第三组作为空白对照。封闭 时间是20分钟，随后再灌注60分钟。处死大鼠后，通过用氯化三苯基四 氮唑进行心脏组织切片染色来测定梗塞面积，并用危险心肌面积的百分比 表示。

为了比较本发明化合物与参比标准卡立泊来德(Cariporide)的功效， 也用卡立泊来德进行了类似的研究。

虽然本发明已经通过前述的某些实施例加以说明，但不应理解为本发 明受其限制；而应该理解为本发明包含了如上文公开的一般范围。在不违 背本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种各样的修改和具体化。

                      发明背景