由外周神经系统和中枢神经系统中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱通 过与两种主要类型的乙酰胆碱受体-烟碱和毒蕈碱性乙酰胆碱受体相互作用 而影响多种不同的生物过程。毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)属于具有七 个跨膜结构域的G-蛋白偶联受体的超家族。存在被称作M1-M5的五种 mAChRs亚型，它们各自是不同基因的产物。这五种亚型中的每一个都表现 出独特的药理学性质。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛分布在脊椎动物器官中， 在那里它们介导很多生命机能。毒蕈碱性受体可以介导抑制性和刺激性作 用。例如，在可见于气道的平滑肌中，M3 mAChRs介导收缩反应。有关综 述请参见Caulfield(1993 Pharmac.Ther.58：319-79)。
在肺部，mAChRs集中分布在气管和支气管的平滑肌、粘膜下腺、以及 副交感神经节中。毒蕈碱性受体密度在副交感神经节中为最高，然后密度从 粘膜下腺逐渐降低至气管平滑肌，其次是支气管平滑肌。肺泡中几乎不存在 毒蕈碱性受体。有关mAChR在肺部的表达和功能的综述请参见Fryer和 Jacoby(1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5，pt 3)S 154-60)。
在肺部，有三种mAChRs亚型M1、M2和M3 mAChRs被鉴定为是重要 的。M3 mAChRs位于气道平滑肌，负责调节肌收缩。对M3 mAChRs的刺激 通过结合刺激性G蛋白Gq/11(Gs)可以激活酶磷脂酶C，从而释放出磷脂酰 基肌醇-4，5-二磷酸酯，导致收缩蛋白被磷酸化。在肺部粘膜下腺也发现M3 mAChRs。刺激M3 mAChRs的这个种群可以引起粘液分泌。
M2 mAChRs占气道平滑肌胆碱能受体总量的大约50-80％。尽管对其精 确的功能尚不清楚，但是已知它们通过抑制cAMP的产生来抑制气道平滑肌 的儿茶酚胺能舒张。神经元M2 mAChRs位于神经节后副交感神经。在正常 的生理条件下，神经元M2 mAChRs可以紧密地控制从副交感神经中释出乙 酰胆碱。另外还证实在某些物种肺部的交感神经上存在抑制性M2 mAChRs。 这些受体抑制去甲肾上腺素的释放，从而减少对肺部的交感输入(sympathetic input)。
在肺部副交感神经节可以发现M1 mAChRs，在那里它们具有加强神经 传递的功能。另外还发现这些受体位于外周肺实质，但是它们在外周肺实质 中的功能尚不清楚。
在肺部毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能障碍表现为各种不同的病理生理状 态。具体地说，在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中，炎性病症导致对于供 应肺部平滑肌的副交感神经的抑制性M2毒蕈碱性乙酰胆碱自身受体功能降 低，使得在刺激迷走神经(vagal nerve)之后，乙酰胆碱的释出增加(Fryer等人. 1999 Life Sci 64(6-7)449-55)。上述mAChR功能障碍导致由增加对M3 mAChRs的刺激而介导的气道高反应性和高应答性。因此，这证明有效的 mAChR拮抗剂可用作这些由mAChR介导的疾病状态的治疗剂。
COPD作为一个并不严谨的术语，其包括多种进行性健康问题，包括慢 性支气管炎、慢性细支气管炎和肺气肿，并且它是全球死亡率和发病率的主 要原因。吸烟是COPD恶化的主要危险因素；仅在美国就有接近50百万人 口吸烟，并且估计每天有3,000人染上这种陋习。因此，预期COPD到2020 年可以名列全球健康负担中的前五位。吸入抗胆碱能药物治疗目前被认为是 COPD一线治疗的“金标准”(Pauwels等人.2001 Am.J.Respir.Crit.Care Med. 163：1256-1276)。
尽管有大量的证据支持使用抗胆碱能药来治疗气道反应过度疾病，但是 在临床中目前仍然仅有相对很少的抗胆碱能化合物可用于肺部适应症。更具 体地说，在美国目前只有异丙托溴铵(Atrovent；和Combivent，与沙丁胺 醇联用)被作为吸入抗胆碱能药上市，用于治疗气道反应过度疾病。尽管该 化合物是有效的抗毒蕈碱性剂，但是其作用时间短，因而为了缓解COPD患 者，必须每天服用多达四次。在欧洲和亚洲，长效抗胆碱能药噻托溴铵 (Spiriva)最近被获得许可，然而目前在美国不能获得该产品。因此，仍然 存在对新化合物的需求，该化合物能够在mAChRs引起阻断，长时间发挥作 用，并且它们可以每天给药一次以治疗气道反应过度疾病例如哮喘和COPD。
由于mAChRs广泛分布在整个身体内，因此能对呼吸道定位和/或局部 地施用抗胆碱能药是尤其有利的，这是因为这样可以使用更低剂量的药物。 此外，如果能够设计出具有较长作用持续时间、特别是滞留在受体上或者肺 部中的局部活性药物，还可以避免因全身性使用胆碱能药而引起的不良副作 用。
发明概述
本发明提供了治疗由毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)介导的其中乙酰 胆碱与mAChR结合的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物 或其可药用盐。
本发明还涉及在有该需要的哺乳动物中抑制乙酰胆碱与其受体结合的 方法，所述方法包括向前述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了新颖的式(I)化合物、以及含有式(I)化合物、和药用载体 或稀释剂的药物组合物。
用于本发明中的式(I)化合物如下述结构所示：

其中：
R1选自C1-15烷基、卤素取代的C1-15烷基、C1-15烷基环烷基、环烷 基、C2-15链烯基、羟基取代的C1-15烷基、C1-15烷基芳基、C1-15烷基杂 芳基、(CR7R7)qNRaRa、(CR7R7)qNC(O)Ra、(CR7R7)qC(O)NRaRa、 (CR7R7)qC(O)Ra、(CR7R7)qOC(O)Ra、(CR7R7)qNRaC(O)NRaRa、 (CR7R7)qORc和(CR7R7)qNS(O)2Ra；
R1选自：

R1选自：

R2和R3独立地选自芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基、C1-4烷基杂芳基、 杂环基和C1-4烷基杂环基(heterocyclic moiety)，所有这些基团可任选被取 代；
Ra选自氢、C1-15烷基、C1-15烷氧基、芳基、C1-15烷基芳基、杂芳 基、C1-15烷基杂芳基、杂环基和C1-15烷基杂环基，所有这些基团可任选 被取代；
Rc选自氢、C1-15烷基、C1-15烷氧基、杂环基和C1-15烷基杂环基， 所有这些基团可任选被取代；
R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、芳基、C1-4烷基芳基、氰 基、硝基、(CR7R7)pORb、(CR7R7)pNRbRb，或R4和R5一起可形成5-6 员饱和的或不饱和的环；并且其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂烷基、 杂环基、杂环烷基可任选被取代；
R6选自氢、C1-4烷基；
q为0或具有1-15值的整数；
n为具有1-14值的整数；
m为具有1-15值的整数；
l为具有1-4值的整数；
t为0或具有1-5值的整数；
p为0或具有1-4值的整数；
X、Y、Z和W独立地选自氢、C1-4烷基；
V选自CH2、O、S和NRb；
M为O或CH2；
Rb选自氢、C1-4烷基、芳基和C1-4烷基芳基；
R7选自氢、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基；
X-是生理学上可接受的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、 硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。
发明详述
本发明涉及新的二芳基(bi-aryl)8-氮二环[3.2.1]辛烷化合物、药物组合 物、它们的制备方法、以及它们在治疗由mAChR介导的疾病中的用途。
在本发明的优选实施方案中，所述化合物为下面的式(I)化合物：

其中：
R1选自C1-10烷基、卤素取代的C1-10烷基、C1-10烷基芳基、C1-10 烷基环烷基、环烷基、羟基取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、(CR7R7)qORc； (CR7R7)qOC(O)Ra和(CR7R7)qNS(O)2Ra；
或R1选自：

R2和R3独立地选自：

F、G、H、K和L独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4 烷基、羟基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基；
Ra选自氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基和杂芳基，所有这些基团 可任选被取代；
Rc选自氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基，所有这些基团可任选被取代；
R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、芳基、C1-4烷基芳基、氰 基、硝基、(CR7R7)pORb、(CR7R7)pNRbRb，或R4和R5一起可形成5-6 员饱和的或不饱和的环；
q为0或具有1-5值的整数；
n为具有1-4值的整数；
m为具有1-5值的整数；
l为1或2；
t为0、1或2；
p为0、1或2；
V为O或CH2；
R6选自氢、C1-4烷基；
M为O或CH2；
Rb选自氢、C1-4烷基和芳基C1-4烷基；
R7选自氢和C1-4烷基；
X-是生理学上可接受的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、 硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。
所有含有芳基、杂芳基、和杂环的基团(moieties)可以按照下面所定义的 方式任选被取代。
本文中所使用的术语“含有芳基、杂芳基、和杂环的基团(moieties)”是指 环和烷基，或者如果包括的话，还指烯环，例如芳基、芳烷基、和芳基烯环。 术语“基团(moieties)”和“环”在全文中可以互换使用。
除非明确定义，本文中所使用的“任选被取代的”是指诸如下述基团：卤 素，如氟、氯、溴或碘；羟基；被羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基， 如甲氧基或乙氧基；S(O)m′C1-10烷基，其中m′是0、1或2，如甲硫基、 甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；氨基，单&二-取代的氨基，如NR10R11基团； NHC(O)R9；C(O)NR10R11；C(O)OH；S(O)2NR10R11；NHS(O)2R9，C1-10 烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基；被卤素取代的C1-10烷基， 如CF3；任选被取代的芳基如苯基，或任选被取代的芳烷基如苄基或苯乙基， 任选被取代的杂环，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的杂芳基，任选被 取代的杂芳烷基，其中这些芳基、杂芳基、或杂环基团可以被卤素；羟基； 被羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m′C1-10烷基；氨基、单&二-取代 的烷基氨基如NR10R11基团；C1-10烷基、或者被卤素取代的C1-10烷基如 CF3取代1-2次。
本文中所使用的下列术语是指：
·″卤素″-所有卤素，即氯、氟、溴和碘。
·″C1-10烷基″或″烷基″-除非对链长另有限制，指含有1-10个碳原子 的直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文中所使用的″环烷基″是指环状基团，优选具有3-8个碳原子， 包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
·本文中所使用的″链烯基″除非对链长另有限制，在每次出现时是指具 有2-10个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2- 丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·″芳基″-苯基和萘基；
·″杂芳基″(在其自身或在任意组合中，例如″杂芳氧基″或″杂芳烷基″)- 其中一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S中的杂原子的5-10员芳 族环系，例如但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、 吡啶、嘧啶、唑、四唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、吲哚或苯并咪唑。
·″杂环″(在其本身或在任意组合中，例如″杂环烷基″)-其中一个或多 个环含有一个或多个选自N、O或S中的杂原子的饱和或部分不饱和的4-10 员环系；例如但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫吗啉 (thiomorpholine)、或咪唑烷。此外，硫可以任选被氧化成砜或亚砜。
·本文中所使用的″芳烷基″或″杂芳烷基″或″杂环烷基″除非另有说明， 是指与如上定义的芳基、杂芳基或杂环基团相连的如上定义的C1-10烷基。
·″亚磺酰基″-相应硫化物(sulfide)的氧化物S(O)，术语″硫(thio)″是指 硫化物(sulfide)，以及术语″磺酰基″是指完全氧化的S(O)2基团。
·本文中所使用的″其中两个R1基团(或两个Y基团)可以一起形成5或 6员饱和或不饱和环″是指形成芳香环系，例如萘，或者连接有6员部分饱和 或不饱和环例如C6环烯基即己烯、或C5环烯基如环戊烯的苯基。
式(I)的示例性化合物包括：
1-(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-(2-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-{羟基[双(3-甲基苯基)]甲基}-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基羰基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-{3-[(3-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-{羟基[双(4-甲基苯基)]甲基}-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[双(3-氟苯基)(羟基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-{3-[(3-氯苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-{3-[(4-溴苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
1-{3-[(4-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(2-萘基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
4-[羟基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-{羟基[双(3-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-{羟基[双(4-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}丙基)-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-(2-萘氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化 物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)乙基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-萘基甲基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[双(3-氟苯基)(羟基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(4-硝基苯基)氧基]丙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
1-{3-[(2-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(3-硝基苯基)氧基]丙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[(5-硝基-2-呋喃基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
1-[3-(4-联苯氧基)丙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(2-甲基苯基)氧基]丙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(苯基甲基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(苯基甲基)氧基]丙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[4-(苯氧基)丁基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-(1，3-二氧杂环戊-2-基甲基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(2-羟基苯基)氧基]丙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
1-己基-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}氧基)丙基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-[(3-溴苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二-2-萘基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(甲氧基)乙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-(羟基{双[4-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-{3-[(4-氰基苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
1-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-[2-({[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)乙基]-4-[羟基(二苯基)甲 基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-壬基-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二-2-萘基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化 物
1-[(4-氟苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-[(4-溴苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-[(2-氟苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-(5-己烯-1-基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-(3-环己基丙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-4-[羟基(二苯基)甲 基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-乙基-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化 物
1-丁基-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-(羟基{双[4-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
1-[3-(3-联苯氧基)丙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-丙基-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-{3-[(2-溴苯基)氧基]丙基}4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-[(3-氟苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-[(3，4-二氯苯基)甲基]4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]丁基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-[(4-氰基苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化 物
4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
1-(3-{[3-(二乙基氨基)苯基]氧基}丙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-丙烯-1-基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-[(2，6-二氟苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-({[2-(苯氧基)-3-吡啶基]羰基}氨基)乙基]-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化 物
1-(3-溴丙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-[(3-氰基苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化 物
1-[2-({[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(4-戊烯-1-基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-{2-[(2，4-二溴苯基)氧基]乙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2..2.2] 辛烷溴化物
1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}氧基)丙基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
[1-(2-氨基乙基)-1-氮二环[2.2.2]辛-4-基](二苯基)甲醇(methanolate)三 氟乙酸盐
4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化 物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-甲基-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-[(2，3-二氟苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
1-[2-(4-联苯基)-2-氧代乙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-氧代-2-(4-戊基苯基)乙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
1-(2-{[(2，4-二氯苯基)羰基]氨基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(3-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基)-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[(4-硝基苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化 物
1-丁基-4-[羟基(二-3-噻吩基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
1-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
1-(环丙基甲基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
用于本发明的优选化合物包括：
1-(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-(2-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-{羟基[双(3-甲基苯基)]甲基}-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基羰基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-{3-[(3-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-{羟基[双(4-甲基苯基)]甲基}-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[双(3-氟苯基)(羟基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-{3-[(3-氯苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-{3-[(4-溴苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
1-{3-[(4-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(2-萘基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
4-[羟基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-{羟基[双(3-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-{羟基[双(4-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}丙基)-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-(2-萘氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化 物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)乙基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-萘基甲基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[双(3-氟苯基)(羟基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(4-硝基苯基)氧基]丙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
1-{3-[(2-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
用于本发明的更优选的化合物包括：
1-(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-(2-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-{羟基[双(3-甲基苯基)]甲基}-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基羰基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-{3-[(3-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-{羟基[双(4-甲基苯基)]甲基}-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[双(3-氟苯基)(羟基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-{3-[(3-氯苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-{3-[(4-溴苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
1-{3-[(4-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(2-萘基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
4-[羟基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
4-{羟基[双(3-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
用于本发明的最优选的化合物包括：
1-(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
1-(2-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-{羟基[双(3-甲基苯基)]甲基}-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
1-(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基羰基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
制备方法
式(I)的化合物可以通过使用合成步骤获得，其中部分合成步骤在下面的 流程图中进行说明。此流程图提供的合成方法适合于制备具有各种不同R1、 R2和R3基团的式(I)化合物，使用被适当保护的取代基，使其反应以达到与 本文所列的各反应相适应的目的。在那些情形中，接下来脱保护后得到通式 本身所公开的化合物。尽管所示出的这些流程图仅仅是针对式(I)化合物，但 是这仅仅是出于示例性说明的目的而已。
如流程图1所示，所需式(I)化合物可以通过四个合成步骤，由市售的4- 哌啶羧酸乙酯前体 1制备得到。使化合物 1与1-溴-2-氯乙烷，按照本领域熟 知的标准烷基化方法如碳酸钾在丙酮中进行反应，随后将中间体与二异丙基 氨基化锂在疏质子溶剂如四氢呋喃中反应，得到奎宁环中间体 2。将化合物 2与有机金属试剂如Grignard试剂或有机锂衍生物在疏质子溶剂如四氢呋喃 中进行缩合作用，生成式(I)的叔醇 3(R1＝无)。将化合物 3与合适的烷基卤化 物在有机溶剂如氯仿或乙腈中进行进一步的N-烷基化反应，得到式(I)的化 合物 4(R1不是无)。
流程图1

试剂和条件：a)1-溴-2-氯乙烷、K2CO3、丙酮；b)LDA、THF；c)R2M 然后R3M、THF；d)R1X、ACN、CHCl3。
合成实施例
下面参照实施例对本发明进行描述，这些实施例仅仅是示例性说明，而 不应当被理解为对本发明范围的限制。所有温度都以℃给出。薄层色谱法 (t.l.c.)在二氧化硅上进行和柱色谱在二氧化硅上进行(除非另有描述，快速柱 色谱法使用Merck 9385)。
下面是LC-MS的实验条件。
LC-MS实验条件：
液相色谱法：
系统：         具有SCL-10A控制器和双波长紫外光检测器的Shimadzu LC
系统
自动采样器：   具有Valco六通阀注射器(six port injector)的Leap CTC
柱：           Aquasil/Aquasil(C18 40×1mm)
注射体积(μL)：2.0
溶剂A：       H2O，0.02％TFA
溶剂B：       MeCN，0.018％TFA
梯度：         线性的
通道(Channel)A：    UV 214nm
通道B：             ELS   梯段   时间(分钟)   持续时间(Dura.)(分钟)   流速(μL/min)   溶剂A   溶剂B   0   1   2   3   4   5   0.00   0.00   0.01   3.21   4.21   4.31   0.00   0.01   3.20   1.00   0.10   0.40   300.00   300.00   300.00   300.00   300.00   300.00   95.00   95.00   10.00   10.00   95.00   95.00   5.00   5.00   90.00   90.00   5.00   5.00
质谱：     PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150
极性：     阳极
采集模式： Profile
制备HPLC是使用Gilson HPLC系统，在下列条件下进行的：
·柱：      75×33mm I.D.，S-5um，12nm
·流速：    30mL/min
·注射体积：0.800mL
·室温
·溶剂A：   水
·溶剂B：   乙腈
除非另外指明，文中所用的所有溶剂都是可获得的最高纯度，并且所有 反应都是在无水条件下，在大气压下进行的。
实施例1：1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
1-(2-氯乙基)-4-哌啶羧酸乙酯
向3-哌啶甲酸乙酯(ethyl nipecotate)(20.0mL，130mmol)的丙酮(180mL) 溶液中加入1-溴-2-氯乙烷(21.6mL，260mmol)，随后加入无水K2CO3(27.12g， 196mmol)。将反应混合物搅拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物 用H2O(75mL)处理，并用Et2O萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤， 并真空浓缩。将粗的残余物通过在硅胶上的快速色谱法(50％Et2O/50％己烷) 纯化，得到标题化合物(10.99g，38.6％)。EI-MS m/z 220(M+H+)Rt(1.20分钟)。
1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯
将1-(2-氯乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(20.42g，92.9mmol)的THF(600mL)溶液 在Ar气下冷却至-50℃。在-50℃用25分钟的时间，将LDA(2.0M的庚烷 /THF/乙苯溶液，70mL，140mmol)慢慢加入到溶液中。将反应温热至室温16 小时。将反应用K2CO3(饱和的水溶液)(500mL)终止，并用Et2O萃取 (3×500mL)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将生成的 橙色油状物用DCM共蒸发三次以除去过量的乙苯，得到标题化合物(16.29g， 95.7％)。EI-MS m/z 184(M+H+)Rt(1.08分钟)。
1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇
在Ar气下，将苯基锂(1.5-1.7M的70环己烷/30乙醚溶液，20.0mL， 32mmol)的溶液冷却至-30℃。在-30℃下，用25分钟的时间，将1-氮杂二 环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(1.51g，8.23mmol)的THF(20mL)溶液慢慢加入到反 应混合物中。将反应温热至室温16小时。将反应用H2O终止，并然后在真 空下蒸发至干。加入H2O和EtOAc，使得白色固体沉降出来(crash out)。滤 出此固体，得到标题化合物(0.79g)。将水相进一步用EtOAc萃取，将合并的 有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物用EtOAc和己烷处理， 并过滤生成更多的标题化合物(0.67g)。总产率(1.46g，60.7％)。EI-MS m/z 294(M+H+)Rt(1.37分钟)。
实施例2：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物的制备
向1-氮杂二环[2.2.2]辛4-基(二苯基)甲醇(0.0775g，0.264mmol)的 CH3CN/DCM/MeOH(2mL/2mL/1mL)溶液中加入(2-溴乙基)苯(0.38mL， 2.78mmol)。将该溶液于室温下搅拌4天，并然后真空浓缩，得到白色固体。 将此残余物溶于DMSO中，并通过制备HPLC纯化，得到标题化合物 (0.0612g，48.6％)。EI-MS m/z 398(M+)Rt(2.06分钟)。
实施例3：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物的制备
用于形成盐的不需HPLC纯化的一般方法
向1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(0.0550g，0.187mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(2.5mL)中的溶液中加入2-溴乙基苯基醚(0.060g，0.29mmol)。 将该溶液于60℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温，并然后用乙酸乙酯 和己烷稀释使固体从溶液中沉降出来。滤出此固体，并用己烷洗，得到标题 化合物(0.063g，67.6％)。EI-MS m/z 414(M+)Rt(1.94分钟)。
实施例4：1-(环丙基甲基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物的制备
用于形成盐的不需HPLC纯化的一般方法
向1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(0.0552g，0.188mmol)的 2CH3CN/3CHCl3(2.5mL)溶液中加入(溴甲基)环丙烷(0.025mL，0.257mmol)。 将该溶液于60℃加热16小时，冷却至室温，并真空蒸发溶剂。将残余物溶 于2.5mL的DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物 (0.0319g，39.9％)。EI-MS m/z 348(M+)Rt(1.69分钟)。
实施例5：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0567g，0.193mmol)与2-溴-1-苯基乙酮(ethanone)(0.0487g，0.245mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(2.5mL)中反应，得到所需的产物(0.0410g，43.0％)。EI-MS m/z 412(M+)Rt(1.90分钟)。
实施例6：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.045g，0.153mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.035mL，0.222mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(3.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0662g，86.0％)。EI-MS m/z 428(M+)Rt(1.97分钟)。
实施例7：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[4-(苯氧基)丁基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0604g，0.206mmol)与4-溴丁基苯基醚(0.106g，0.463mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(5.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0649g，64.9％)。EI-MS m/z 442(M+)Rt(2.13分钟)。
实施例8：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0696g，0.237mmol)与2-[(2-溴乙基)氧基]四氢-2H-吡喃(0.080mL， 0.529mmol)在2CH3CN/3CHCl3(5.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0348g， 31.6％)。EI-MS m/z 422(M+)Rt(1.85分钟)。
实施例9：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]丁基}-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0646g，0.220mmol)与4-溴丁基苯基甲基醚(0.090mL，0.472mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(5.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0531g，48.3％)。EI-MS m/z 456(M+)Rt(2.09分钟)。
实施例10：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(苯基甲基)氧基]丙基}-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0677g，0.231mmol)与3-溴丙基苯基甲基醚(0.070mL，0.396mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0663g，55.2％)。EI-MS m/z 442(M+)Rt(2.23分钟)。
实施例11：1-{2-[(2，4-二溴苯基)氧基]乙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0557g，0.190mmol)与2-溴乙基2，4-二溴苯基醚(0.110g，0.306mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0525g，43.8％)。EI-MS m/z 572(M+)Rt(2.26分钟)。
实施例12：1-(3-溴丙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0979g，0.334mmol)与1，3-二溴丙烷(0.35mL，3.448mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(15.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0712g，43.1％)。EI-MS m/z 415(M+)Rt(1.79分钟)。
实施例13：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0677g，0.231mmol)与3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.050mL，0.390mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0508g，50.8％)。EI-MS m/z 392(M+)Rt(1.84分钟)。
实施例14：1-(1，3-二氧杂环戊-2-基甲基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0574g，0.196mmol)与2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环(0.040mL，0.386mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0112g，12.4％)。EI-MS m/z 380(M+)Rt(1.64分钟)。
实施例15：1-乙基-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物 的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0581g，0.198mmol)与溴乙烷(0.030mL，0.402mmol)在2CH3CN/3CHCl3 (4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0434g，54.9％)。EI-MS m/z 322(M+)Rt (1.56分钟)。
实施例16：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-壬基-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物 的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0561g，0.191mmol)与1-溴壬烷(0.055mL，0.288mmol)在2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0435g，45.8％)。EI-MS m/z 420(M+) Rt(2.34分钟)。
实施例17：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(4-戊烯-1-基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0608g，0.207mmol)与5-溴-1-戊烯(0.045mL，0.380mmol)在2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0806g，88.6％)。EI-MS m/z 362(M+) Rt(1.88分钟)。
实施例18：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0638g，0.217mmol)与2-溴乙醇(0.035mL，0.494mmol)在2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0541g，60.1％)。EI-MS m/z 338(M+) Rt(1.42分钟)。
实施例19：1-(5-己烯-1-基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0637g，0.217mmol)与6-溴-1-己烯(0.050mL，0.373mmol)在2CH3CN/ 3CHCl3(5.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0664g，67.1％)。EI-MS m/z 376(M+) Rt(1.90分钟)。
实施例20：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-甲基-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物 的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0638g，0.217mmol)与溴甲烷(2.0M的叔丁基甲基醚溶液，0.250mL， 0.500mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0739g， 88.0％)。EI-MS m/z 308(M+)Rt(1.58分钟)。
实施例21：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(甲氧基)乙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0597g，0.203mmol)与2-溴乙基甲基醚(0.030mL，0.319mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0372g，42.8％)。EI-MS m/z 352(M+)Rt(1.69分钟)。
实施例22：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-4-[羟基(二 苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0916g，0.312mmol)与2-(2-溴乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.130g， 0.512mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0881g， 51.8％)。EI-MS m/z 467(M+)Rt(1.91分钟)。
实施例23：1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-4-[羟基(二 苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0861g，0.293mmol)与2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.118g， 0.440mmol)在2CH3CN/3CHCl3(5.0mL)中反应，得到所需的产物(0.1319g， 82.4％)。EI-MS m/z 481(M+)Rt(1.90分钟)。
实施例24：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0625g，0.213mmol)与(3-溴丙基)苯(0.050mL，0.329mmol)在2CH3CN/ 3CHCl3(5.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0722g，72.2％)。EI-MS m/z 412(M+) Rt(2.01分钟)。
实施例25：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0665g，0.227mmol)与1-溴-2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙烷(0.055mL， 0.405mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0843g， 78.8％)。EI-MS m/z 396(M+)Rt(1.64分钟)。
实施例26：1-[4-(乙氧基)-4-氧代丁基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0679g，0.231mmol)与4-溴丁酸乙酯(0.055mL，0.524mmol)在2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0637g，57.9％)。EI-MS m/z 408(M+) Rt(1.80分钟)。
实施例27：1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-2-噻吩基)甲醇的制备
在Ar气下，将2-噻吩基锂的溶液(1.0M的THF溶液，9.10mL，9.10mmol) 冷却至-30℃。用20分钟的时间，将1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯 (0.4196g，2.289mmol)的THF(8mL)溶液慢慢加入到反应混合物中。将反应温 热至室温16小时。将该反应用水终止，并然后蒸发至干。加入H2O和DCM， 使得淡褐色固体沉降出来。滤出此固体，得到标题化合物(0.4161g，59.5％)。 EI-MS m/z 306(M+H+)Rt(1.35分钟)。
实施例28：4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-2-噻 吩基)甲醇(0.0693g，0.227mmol)与2-溴乙基苯基醚(0.056g，0.279mmol)在 1MeOH/1CHCl3(3.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0822g，74.7％)。EI-MS m/z 426(M+)Rt(2.00分钟)。
实施例29：4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-2-噻 吩基)甲醇(0.0578g，0.189mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.033mL，0.209mmol)在 1MeOH/1CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0448g，45.4％)。EI-MS m/z 440(M+)Rt(1.94分钟)。
实施例30：4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-2-噻 吩基)甲醇(0.0658g，0.215mmol)与(2-溴乙基)苯(0.050mL，0.366mmol)在 1MeOH/1CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0514g，48.9％)。EI-MS m/z 410(M+)Rt(1.83分钟)。
实施例31：4-[羟基(二-2-噻吩基)甲基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-2-噻 吩基)甲醇(0.0688g，0.225mmol)与(3-溴丙基)苯(0.070mL，0.460mmol)在 1MeOH/1CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0685g，62.3％)。EI-MS m/z 424(M+)Rt(1.97分钟)。
实施例32：1-丁基-4-[羟基(二-3-噻吩基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物的制备
将正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液，5.0mL，12.5mmol)在Ar气下冷却 至-78℃。将溶于乙醚(4.0mL)中的3-溴噻吩(1.15mL，12.3mmol)慢慢加入到 反应混合物中。将反应搅拌30分钟，并然后加入1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4- 羧酸乙酯(0.7640g，4.16mmol)的THF/Et2O(4mL/4mL)溶液。将该反应由-78℃ 温热至室温16小时，然后慢慢地用水终止。将该反应浓缩，并将生成的褐 色固体溶解到水和DCM中。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩， 得到褐色固体。将该固体溶于DMSO中，并通过制备HPLC纯化，得到标 题化合物(0.1736g，9.4％)。EI-MS m/z 362(M+)Rt(1.73分钟)。
实施例33：1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-3-噻吩基)甲醇的制备
将叔丁基锂溶液(1.7M的戊烷溶液，5.8mL，9.86mmol)在Ar气下冷却 至-78℃。用6分钟的时间，将溶于THF(4.0mL)的3-溴噻吩(0.46mL，4.90mmol) 慢慢加入到反应混合物中。将反应搅拌30分钟，并然后加入1-氮杂二环[2.2.2] 辛烷-4-羧酸乙酯(0.3132g，1.71mmol)的THF(4mL)溶液。将该反应由-78 温热至室温16小时。14小时后，将该反应慢慢用水终止。加入EtOAc，使 得灰色固体沉降出来。滤出该固体，得到标题化合物(0.3375g，64.6％)。EI-MS m/z 306(M+H)+Rt(1.27分钟)。
实施例34：4-[羟基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-3-噻 吩基)甲醇(0.0787g，0.258mmol)与2-溴乙基苯基醚(0.0839g，0.417mmol)在 2MeOH/3CHCl3/2CH3CN(5.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0709g，54.5％)。 EI-MS m/z 426(M+)Rt(1.85分钟)。
实施例35：4-[羟基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-3-噻 吩基)甲醇(0.0808g，0.264mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.070mL，0.444mmol)在 2MeOH/3CHCl3/2CH3CN(5.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0613g，44.7％)。 EI-MS m/z 440(M+)Rt(2.05分钟)。
实施例36：1-丁基-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物 的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0496g，0.169mmol)与1-溴丁烷(0.030mL，0.279mmol)在2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0509g，70.7％)。EI-MS m/z 350(M+) Rt(1.83分钟)。
实施例37：1-己基-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物 的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0498g，0.170mmol)与1-溴己烷(0.040mL，0.285mmol)在2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0562g，73.0％)。EI-MS m/z 378(M+) Rt(2.09分钟)。
实施例38：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-丙基-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物 的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0518g，0.176mmol)与1-溴丙烷(0.030mL，0.330mmol)在2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0548g，75.1％)。EI-MS m/z 336(M+)Rt(1.97分钟)。
实施例39：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(3-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基)-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0467g，0.159mmol)与1-[(3-溴丙基)氧基]-2-(甲氧基)苯(0.0541g， 0.221mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0625g， 73.5％)。EI-MS m/z 458(M+)Rt(1.96分钟)。
实施例40：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(2-羟基苯基)氧基]丙基}-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0505g，0.172mmol)与2-[(3-溴丙基)氧基]苯酚(0.0547g，0.236mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0675g，75.0％)。 EI-MS m/z 444(M+)Rt(1.91分钟)。
实施例41：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-(2-萘氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0472g，0.160mmol)与3-溴丙基2-萘基醚(0.0618g，0.233mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0567g，63.7％)。EI-MS m/z 478(M+)Rt(2.22分钟)。
实施例42：1-{3-[(3-氯苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0479g，0.163mmol)与3-溴丙基3-氯苯基醚(0.0552g，0.221mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0655g，74.4％)。EI-MS m/z 462(M+)Rt(2.17分钟)。
实施例43：1-{3-[(4-溴苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0486g，0.165mmol)与4-溴苯基3-溴丙基醚(0.0630g，0.214mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0731g，75.4％)。EI-MS m/z 506(M+)Rt(2.18分钟)。
实施例44：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(4-硝基苯基)氧基]丙基}-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0468g，0.159mmol)与3-溴丙基4-硝基苯基醚(0.0550g，0.211mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0590g，67.0％)。EI-MS m/z 473(M+)Rt(2.06分钟)。
实施例45：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}氧基) 丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0492g，0.168mmol)与1-[(3-溴丙基)氧基]-2-[(苯基甲基)氧基]苯 (0.0706g，0.220mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物 (0.0735g，71.4％)。EI-MS m/z 533(M+)Rt(2.25分钟)。
实施例46：1-{3-[(2-溴苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0472g，0.161mmol)与2-溴苯基3-溴丙基醚(0.0648g，0.220mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0703g，74.8％)。EI-MS m/z 507(M+)Rt(2.18分钟)。
实施例47：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}氧基) 丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0479g，0.163mmol)与1-[(3-溴丙基)氧基]-4-[(苯基甲基)氧基]苯 (0.0730g，0.227mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物 (0.0833g，83.3％)。EI-MS m/z 534(M+)Rt(2.31分钟)。
实施例48：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0632g，0.215mmol)与3-溴丙基甲基醚(0.0461g，0.301mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0826g，86.0％)。EI-MS m/z 366(M+)Rt(1.55分钟)。
实施例49：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(2-丙烯-1-基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0577g，0.197mmol)与3-溴-1-丙烯(0.025mL，0.289mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0646g，79.8％)。EI-MS m/z 334(M+)Rt(1.54分钟)。
实施例50：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}丙基)-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0483g，0.164mmol)与1-[(3-溴丙基)氧基]-4-(甲氧基)苯(0.052g， 0.21mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0687g， 77.5％)。EI-MS m/z 458(M+)Rt(2.03分钟)。
实施例51：[1-(2-氨基乙基)-1-氮二环[2.2.2]辛-4-基](二苯基)甲醇三氟 乙酸盐的制备
向1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-4-[羟基(二苯基)甲 基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物(0.078g，0.142mmol)的EtOH(4.0mL)溶液中 加入肼(0.25mL，7.96mmol)。将该溶液于室温下搅拌16小时，并然后过滤。 浓缩滤液，并溶解于2.5mL的DMSO中，并通过制备HPLC(含有TFA)纯化， 得到标题化合物(0.0200g，31.2％)。EI-MS m/z 338(M+)Rt(1.28分钟)。
实施例52：4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(4-氟苯基)]甲醇
将4-氟苯基溴化镁溶液(1.0M的THF溶液，4.4mL，4.4mmol)在Ar气 下冷却至0℃。在0℃下用20分钟的时间，将1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧 酸乙酯(0.1973g，1.08mmol)的THF(4mL)溶液慢慢加入到反应混合物中。将 反应温热至室温，并然后于60℃加热16小时。将该反应在冰浴中冷却，用 饱和的NH4Cl终止，并真空浓缩。将生成的残余物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到所需的产 物(0.3152g，88.9％)。EI-MS m/z 330(M+H+)Rt(1.65分钟)。
4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷 溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(4-氟 苯基)]甲醇(0.0538g，0.163mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.0386mL，0.245mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.058g，65.2％)。EI-MS m/z 464(M+)Rt(2.16分钟)。
实施例53：4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(4-氟 苯基)]甲醇(0.0489g，0.148mmol)与2-溴乙基苯基甲基醚(0.0352mL， 0.222mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0534g， 66.1％)。EI-MS m/z 464(M+)Rt(1.99分钟)。
实施例54：4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲醇
将3-(甲氧基)苯基溴化镁溶液(1.0M的THF溶液，3.3mL，3.3mmol)在 Ar气下冷却至0℃。在0℃下用20分钟的时间，将1-氮杂二环[2.2.2]辛烷 -4-羧酸乙酯(0.1608g，0.877mmol)的THF(4mL)溶液慢慢加入到反应混合物 中。将反应温热至室温，并然后于60℃加热16小时。将该反应在冰浴中冷 却，用饱和的NH4Cl终止，并真空浓缩。将生成的残余物用H2O处理，并 用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到 所需的产物(0.2881g，92.9％)。EI-MS m/z 354(M+H+)Rt(1.46分钟)。
4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基{双[3-(甲 氧基)苯基]}甲醇(0.0506g，0.143mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.0338mL， 0.214mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.027g， 33.2％)。EI-MS m/z 488(M+)Rt(2.02分钟)。
实施例55：4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙 基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基{双[3-(甲 氧基)苯基]}甲醇(0.0538g，0.152mmol)与2-溴乙基苯基甲基醚(0.0361mL， 0.228mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0292g， 33.8％)。EI-MS m/z 488(M+)Rt(2.03分钟)。
实施例56：4-(羟基{双[4-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基{双[4-(甲氧基)苯基]}甲醇
将4-(甲氧基)苯基溴化镁溶液(0.5M的THF溶液，6.5mL，3.25mmol)在 Ar气下冷却至0℃。在0℃下用20分钟的时间，将1-氮杂二环[2.2.2]辛烷 -4-羧酸乙酯(0.1587g，0.866mmol)的THF(4mL)溶液慢慢加入到反应混合物 中。将反应温热至室温，并然后于60℃加热16小时。将该反应在冰浴中冷 却，用饱和的NH4Cl终止，并真空浓缩。将生成的残余物用H2O处理，并 用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到 所需的产物(0.273g，89.0％)。EI-MS m/z 354(M+H+)Rt(1.74分钟)。
4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基{双[4-(甲 氧基)苯基]}甲醇(0.0525g，0.148mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.0351mL， 0.222mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0515g， 61.0％)。EI-MS m/z 488(M+)Rt(2.04分钟)。
实施例57：4-(羟基{双[4-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙 基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基{双[4-(甲 氧基)苯基]}甲醇(0.0498g，0.141mmol)与2-溴乙基苯基甲基醚(0.0334mL， 0.211mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0374g， 46.7％)。EI-MS m/z 488(M+)Rt(1.94分钟)。
实施例58：4-[双(3-氟苯基)(羟基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(3-氟苯基)]甲醇
将3-氟苯基溴化镁溶液(1.0M的THF溶液，3.3mL，3.3mmol)在Ar气 下冷却至0℃。在0℃下用20分钟的时间，将1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧 酸乙酯(0.1756g，0.958mmol)的THF(4mL)溶液慢慢加入到反应混合物中。将 反应温热至室温，并然后于60℃加热16小时。将该反应在冰浴中冷却，用 饱和的NH4Cl终止，并真空浓缩。将生成的残余物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到所需的产 物(0.242g，76.7％)。EI-MS m/z 330(M+H+)Rt(1.45分钟)。
4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(3-氟 苯基)]甲醇(0.0515g，0.156mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.0370mL，0.234mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0381g，44.8％)。EI-MS m/z 464(M+)Rt(2.01分钟)。
实施例59：4-[双(3-氟苯基)(羟基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(3-氟 苯基)]甲醇(0.0507g，0.154mmol)与2-溴乙基苯基甲基醚(0.0365mL， 0.230mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0362g， 43.2％)。EI-MS m/z 464(M+)Rt(2.02分钟)。
实施例60：4-{羟基[双(3-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(3-甲基苯基)]甲醇
将3-甲基苯基溴化镁溶液(1.0M的THF溶液，3.3mL，3.3mmol)在Ar气下冷却至0℃。在0℃下用20分钟的时间，将1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4- 羧酸乙酯(0.1484g，0.810mmol)的THF(4mL)溶液慢慢加入到反应混合物中。 将反应温热至室温，并然后于60℃加热16小时。将该反应在冰浴中冷却， 用饱和的NH4Cl终止，并真空浓缩。将生成的残余物用H2O处理，并用EtOAc 萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到所需的产 物(0.1806g，69.4％)。EI-MS m/z 322(M+H+)Rt(1.54分钟)。
4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(3-甲 基苯基)]甲醇(0.0487g，0.151mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.0358mL，0.227mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0284g，34.9％)。EI-MS m/z 456(M+)Rt(2.14分钟)。
实施例61：4-{羟基[双(3-甲基苯基)]甲基}-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙 基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例4中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(3-甲 基苯基)]甲醇(0.0496g，0.154mmol)与2-溴乙基苯基甲基醚(0.0364mL， 0.230mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0091g， 11.0％)。EI-MS m/z 456(M+)Rt(2.20分钟)。
实施例62：4-{羟基[双(4-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(4-甲基苯基)]甲醇
将4-甲基苯基溴化镁溶液(1.0M的THF溶液，3.3mL，3.3mmol)在Ar气下冷却至0℃。在0℃下用20分钟的时间，将1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4- 羧酸乙酯(0.1509g，0.823mmol)的THF(4mL)溶液慢慢加入到反应混合物中。 将反应温热至室温，并然后于60℃加热16小时。将该反应在冰浴中冷却， 用饱和的NH4Cl终止，并真空浓缩。将生成的残余物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到所需的产 物(0.2291g，86.6％)。EI-MS m/z 322(M+H+)Rt(1.57分钟)。
4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基[双(4-甲 基苯基)]甲醇(0.0618g，0.192mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.0454mL，0.288mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0427g，41.5％)。EI-MS m/z 456(M+)Rt(1.99分钟)。
实施例63：4-{羟基[双(4-甲基苯基)]甲基}-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙 基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛4-基[双(4-甲 基苯基)]甲醇(0.0525g，0.163mmol)与2-溴乙基苯基甲基醚(0.0387mL， 0.245mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0465g， 53.1％)。EI-MS m/z 456(M+)Rt(2.09分钟)。
实施例64：4-[羟基(二-2-萘基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-2-萘基)甲醇
将(2-萘基)溴化镁溶液(0.5M的THF溶液，6.5mL，3.25mmol)在Ar气下 冷却至0℃。在0℃下用20分钟的时间，将1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸 乙酯(0.1597g，0.871mmol)的THF(4mL)溶液慢慢加入到反应混合物中。将反 应温热至室温，并然后于60℃加热16小时。将该反应在冰浴中冷却，用饱 和的NH4Cl终止，并真空浓缩。将生成的残余物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到所需的产 物(0.265g，77.3％)。EI-MS m/z 394(M+H+)Rt(1.90分钟)。
4-(羟基{双[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-2-萘 基)甲醇(0.0547g，0.139mmol)与3-溴丙基苯基醚(0.0329mL，0.209mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0268g，31.7％)。EI-MS m/z 528(M+)Rt(2.88分钟)。
实施例65：4-[羟基(二-2-萘基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二-2-萘 基)甲醇(0.063.7g，0.162mmol)与2-溴乙基苯基甲基醚(0.0384mL，0.243mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0246g，25.0％)。EI-MS m/z 528(M+)Rt(2.36分钟)。
实施例66：1-{3-[(2-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
3-溴丙基2-氟苯基醚
向2-氟苯酚(0.040mL，0.448mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入1，3-二溴丙烷 (0.450mL，4.43mmol)，随后加入Cs2CO3(0.232g，0.713mmol)。将反应混合物 搅拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物用H2O(4mL)处理，并用 DCM(8mL)萃取。将有机层通过分相器干燥，并真空浓缩。将残余物溶于 DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物(0.0274g， 26.2％)。EI-MS Rt(2.24分钟)。
1-{3-[(2-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0282g，0.0960mmol)与3-溴丙基2-氟苯基醚(0.0274g，0.118mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0345g，68.3％)。EI-MS m/z 446(M+)Rt(1.96分钟)。
实施例67：1-{3-[(3-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
3-溴丙基3-氟苯基醚
向3-氟苯酚(0.040mL，0.448mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入1，3-二溴丙烷 (0.450mL，4.43mmol)，随后加入Cs2CO3(0.246g，0.756mmol)。将反应混合物 搅拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物用H2O(4mL)处理，并用 DCM(8mL)萃取。将有机层通过分相器干燥，并真空浓缩。将残余物溶于 DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物(0.0137g， 13.2％)。EI-MS Rt(2.28分钟)。
1-{3-[(3-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0137g，0.0467mmol)与3-溴丙基3-氟苯基醚(0.0137g，0.0588mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0130g，53.1％)。EI-MS m/z 446(M+)Rt(2.03分钟)。
实施例68：1-{3-[(4-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
3-溴丙基4-氟苯基醚
向4-氟苯酚(0.0567g，0.506mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入1，3-二溴丙烷 (0.520mL，5.12mmol)，随后加入Cs2CO3(0.252g，0.774mmol)。将反应混合物 搅拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物用H2O(4mL)处理，并用 DCM(8mL)萃取。将有机层通过分相器干燥，并真空浓缩。将残余物溶于 DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物(0.0173g， 14.7％)。EI-MS Rt(2.25分钟)。
1-{3-[(4-氟苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛 烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0182g，0.0621mmol)与3-溴丙基4-氟苯基醚(0.0173g，0.0742mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0143g，43.7％)。EI-MS m/z 446(M+)Rt(1.96分钟)。
实施例69：1-[3-(3-联苯氧基)丙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
3-联苯基3-溴丙基醚
向3-联苯醇(0.0574g，0.337mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入1，3-二溴丙烷 (0.340mL，3.35mmol)，随后加入Cs2CO3(0.172g，0.529mmol)。将反应混合物 搅拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物用H2O(4mL)处理，并用 DCM(8mL)萃取。将有机层通过分相器干燥，并真空浓缩。将残余物溶于 DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物(0.0568g， 57.8％)。EI-MS Rt(2.59分钟)。
1-[(3-联苯氧基)丙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0433g，0.148mmol)与3-联苯基3-溴丙基醚(0.0568g，0.196mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0610g，70.6％)。EI-MS m/z 504(M+)Rt(2.37分钟)。
实施例70：1-[3-(4-联苯氧基)丙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物的制备
4-联苯基3-溴丙基醚
向4-联苯醇(0.0514g，0.302mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入1，3-二溴丙烷 (0.310mL，3.05mmol)，随后加入Cs2CO3(0.154g，0.472mmol)。将反应混合物 搅拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物用H2O(4mL)处理，并用 DCM(8mL)萃取。将有机层通过分相器干燥，并真空浓缩。将残余物溶于 DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物(0.0562g， 64.0％)。EI-MS Rt(2.62分钟)。
1-[3-(4-联苯氧基)丙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴 化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0437g，0.144mmol)与4-联苯基3-溴丙基醚(0.0562g，0.194mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0655g，75.2％)。EI-MS m/z 504(M+)Rt(2.24分钟)。
实施例71：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(3-硝基苯基)氧基]丙基}-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
3-溴丙基3-硝基苯基醚
向3-硝基苯酚(0.0689g，0.495mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入1，3-二溴丙 烷(0.500mL，3.05mmol)，随后加入Cs2CO3(0.244g，0.748mmol)。将反应混合 物搅拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物用H2O(4mL)处理，并用 DCM(8mL)萃取。将有机层通过分相器干燥，并真空浓缩。将残余物溶于 DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物(0.0730g， 56.6％)。EI-MS Rt(2.20分钟)。
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(3-硝基苯基)氧基]丙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0608g，0.207mmol)与3-溴丙基3-硝基苯基醚(0.0730g，0.281mmol) 在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0942g，82.2％)。EI-MS m/z 474(M+)Rt(2.04分钟)。
实施例72：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(2-甲基苯基)氧基]丙基}-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
3-溴丙基2-甲基苯基醚
向2-甲基苯酚(0.0954g，0.924mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入1，3-二溴丙 烷(1.00mL，9.85mmol)，随后加入Cs2CO3(0.469g，1.44mmol)。将反应混合物 搅拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物用H2O(4mL)处理，并用 DCM(8mL)萃取。将有机层通过分相器干燥，并真空浓缩。将残余物溶于 DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物(0.0934g， 44.1％)。EI-MS Rt(2.45分钟)。
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{3-[(2-甲基苯基)氧基]丙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0447g，0.152mmol)与3-溴丙基2-甲基苯基醚(0.0934g，0.407mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0586g，76.5％)。EI-MS m/z 442(M+)Rt(2.17分钟)。
实施例73：1-(3-{[3-(二乙基氨基)苯基]氧基}丙基)-4-[羟基(二苯基)甲 基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
3-[(3-溴丙基)氧基]-N，N-二乙基苯胺
向3-(二乙基氨基)苯酚(0.0104g，0.631mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入 1，3-二溴丙烷(0.640mL，6.30mmol)，随后加入Cs2CO3(0.313g，0.961mmol)。 将反应混合物搅拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物用H2O(4mL) 处理，并用DCM(8mL)萃取。将有机层通过分相器干燥，并真空浓缩。将残 余物溶于DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物 (0.0314g，17.4％)。EI-MS m/z 286(M+H+)Rt(1.59分钟)。
1-(3-{[3-(二乙基氨基)苯基]氧基}丙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0257g，0.0876mmol)与3-[(3-溴丙基)氧基]-N，N-二乙基苯胺(0.0314g， 0.110mmol)在2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.032.0g， 63.0％)。EI-MS m/z 500(M+)Rt(1.58分钟)。
实施例74：1-{3-[(4-氰基苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
4-[(3-溴丙基)氧基]苄腈
向4-羟基苄腈(0.109g，0.913mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入1，3-二溴丙烷 (0.930mL，9.16mmol)，随后加入Cs2CO3(0.439g，1.35mmol)。将反应混合物搅 拌24小时，并然后真空浓缩。将生成的残余物用H2O(4mL)处理，并用 DCM(8mL)萃取。将有机层通过分相器干燥，并真空浓缩。将残余物溶于 DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化，得到标题化合物(0.156g， 71.4％)。EI-MS Rt(2.10分钟)。
1-{3-[(4-氰基苯基)氧基]丙基}-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
根据实施例3中概述的一般方法，将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基) 甲醇(0.0520g，0.177mmol)与4-[(3-溴丙基)氧基]苄腈(0.156g，0.652mmol)在 2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中反应，得到所需的产物(0.0726g，76.8％)。EI-MS m/z 453(M+)Rt(1.86分钟)。
实施例75：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)乙 基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)乙醇
将乙二醇(0.084mL，1.5mmol)加入到NaH(38mg，1.52mmol，95％在油 中)的THF(3mL)溶液中(小心：放热)。将间甲氧基苄基氯(0.21mL，1.5mmol) 加入到反应中，并将残余的间甲氧基苄基氯用另外的THF(1mL)转移到反应 管中。然后加入(Bu)4NI(55mg，0.15mmol)，并将反应于60℃加热18小时， 并然后冷却至室温4小时。加入H2O(2mL)和EtOAc(2mL)，并通过吸移管分 离各层。将水层用EtOAc(1×1mL)萃取，并浓缩合并的有机层。将粗产物在 Biotage 12+M柱(8g二氧化硅)上，用30％EtOAc/己烷以5mL/min速度洗脱 进行纯化，得到标题化合物(114mg，42％)。该产物的特征在于用CDCl3的 1H NMR(400MHz)。
1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-3-(甲氧基)苯
将N-溴琥珀酰亚胺(272mg，1.53mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入到树脂 键合的三苯基膦(510mg，1.53mEquiv，Fluka)的DCM(2.5mL)溶液中。将反 应在室温下搅拌10分钟。将2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)乙醇(114mg， 0.626mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入到反应中，并将残余的醇用另外的 DCM(1.5mL)转移。将该反应器用铝箔包好，并在室温下搅拌20小时。将该 反应通过SPE柱(5g二氧化硅)过滤，用下列的10mL各部分进行洗脱： DCM(部分1)、30％EtOAc/己烷(部分2)和50％EtOAc/己烷(部分3)，得到标 题化合物(160mg)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)乙基]-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(30mg，0.102mmol)加入到 1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-3-(甲氧基)苯(35mg，0.143mmol)的2CH3CN/ 3CHCl3(3mL)溶液中。将反应于60℃加热96小时。将该反应浓缩，并将粗 产物用EtOAc(3×1mL)并然后用MeOH(1×1mL)洗。将产物在高真空下干燥， 得到标题化合物(7.7mg，14％)。LC/MS ESI RT 1.97分钟M+458
实施例76：1-[2-({[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)乙基]-4-[羟基(二 苯基)甲基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
2-({[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)乙醇
将乙二醇(0.084mL，1.5mmol)加入到NaH(38mg，1.52mmol，95％在油 中)的THF(3mL)溶液中。将1-(溴甲基)-4-(1，1-二甲基乙基)苯(0.28mL， 1.5mmol)加入到反应中，并将残余的1-(溴甲基)-4-(1，1-二甲基乙基)苯用另外 的THF(1mL)转移到反应管中。然后加入(Bu)4NI(55mg，0.15mmol)，并将反 应于60℃加热18小时，并然后于室温下4小时。加入H2O(2mL)和 EtOAc(2mL)，并通过吸移管分离各层。将水层用EtOAc(1×1mL)萃取，并浓 缩合并的有机层。将粗产物在SPE柱(5g二氧化硅)上进行纯化，通过用下列 10mL各部分洗脱：10％EtOAc/己烷(部分1，2)、30％EtOAc/己烷(部分3， 4)和50％EtOAc/己烷(部分5，6)，得到标题化合物(312mg，51％)。该产物的 特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-4-(1，1-二甲基乙基)苯
将N-溴琥珀酰亚胺(272mg，1.53mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入到树脂 键合的三苯基膦(510mg，1.53mEquiv，Fluka)的DCM(2.5mL)溶液中，并将 反应在室温下搅拌10分钟。将2-({[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)乙醇 (160mg，0.768mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入到反应中，并将残余的醇用另 外的DCM(1.5mL)转移。将反应管形瓶盖上盖子，用铝箔包好，并在室温下 搅拌20小时。将反应通过SPE柱(5g二氧化硅)过滤，用下列的10mL各部 分进行洗脱：DCM(部分1)、30％EtOAc/己烷(部分2)和50％EtOAc/己烷(部 分3)，得到标题化合物(25mg，12％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR (400MHz)。
1-[2-({[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)乙基]-4-[羟基(二苯基)甲 基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(30mg，0.102mmol)加入到 1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-4-(1，1-二甲基乙基)苯(25mg，0.143mmol)在2∶ 3CH3CN/CHCl3(3mL)中的溶液中，并将反应于60℃加热96小时。将该反应 浓缩，并将粗产物用EtOAc(3×1mL)洗。将产物在高真空下干燥，得到标题 化合物(9mg，16％)。LC/MS ESI RT 2.28分钟M+484
实施例77：1-(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}乙醇
将乙二醇(0.084mL，1.5mmol)加入到NaH(38mg，1.52mmol，95％在油 中)的THF(3mL)溶液中。将1-(溴甲基)-4-氟苯(0.19mL，1.5mmol)加入到反 应中，并将残余的1-(溴甲基)-4-氟苯用另外的THF(1mL)转移到反应管中。 加入(Bu)4NI(55mg，0.15mmol)，并将反应于60℃加热18小时，并然后于 室温下4小时。加入H2O(2mL)和EtOAc(2mL)，并通过吸移管分离各层。将 水层用EtOAc(1×1mL)萃取，并浓缩合并的有机层。将粗产物在SPE柱(5g 二氧化硅)上进行纯化，通过用下列10mL各部分洗脱：30％EtOAc/己烷(部 分1，2)、50％EtOAc/己烷(部分3)和75％EtOAc/己烷(部分4)，得到标题化 合物(122mg，48％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-4-氟苯
将N-溴琥珀酰亚胺(272mg，1.53mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入到树脂 键合的三苯基膦(510mg，1.53mEquiv，Fluka)的DCM(2.5mL)溶液中，并将 反应在室温下搅拌10分钟。将2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}乙醇(122mg， 0.717mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入到反应中，并将残余的醇用另外的 DCM(1.5mL)转移。将反应管形瓶盖上盖子，用铝箔包好，并在室温下搅拌 20小时。将该反应通过SPE柱(5g二氧化硅)过滤，用下列的10mL各部分进 行洗脱：DCM(部分1)、30％EtOAc/己烷(部分2)和50％EtOAc/己烷(部分3)， 得到标题化合物(80mg，48％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400 MHz)。
1-(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(30mg，0.102mmol)加入到 1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-4-氟苯(33mg，0.143mmol)在2∶ 3CH3CN/CHCl3(3mL)中的溶液中，并将反应于60℃加热96小时。将该反应 浓缩，并将粗产物用EtOAc(3×1mL)洗。将产物在高真空下干燥，得到标题 化合物(9mg，16％)。LC/MS ESI RT 1.89分钟M+446
实施例78：1-(2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}乙醇
将乙二醇(0.084mL，1.5mmol)加入到NaH(38mg，1.52mmol，95％在油 中)的THF(3mL)溶液中。将1-(溴甲基)-4-氯苯(310mg，1.5mmol)加入到反应 中，并将残余的1-(溴甲基)-4-氯苯用另外的THF(1mL)转移到反应管中。然 后加入(Bu)4NI(55mg，0.15mmol)，并将反应于60℃加热18小时，并然后 在室温下4小时。加入H2O(2mL)和EtOAc(2mL)，并通过吸移管分离各层。 将水层用EtOAc(1×1mL)萃取，并浓缩合并的有机层。将粗产物在SPE柱(5g 二氧化硅)上进行纯化，通过用下列10mL各部分洗脱：30％EtOAc/己烷(部 分1，2)、50％EtOAc/己烷(部分3)和75％EtOAc/己烷(部分4)，得到标题化 合物(129mg，46％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-4-氯苯
将N-溴琥珀酰亚胺(272mg，1.53mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入到树脂 键合的三苯基膦(510mg，1.53mEquiv，Fluka)的DCM(2.5mL)溶液中，并将 反应在室温下搅拌10分钟。将2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}乙醇(129mg， 0.691mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入到反应中，并将残余的醇用另外的 DCM(1.5mL)转移。将反应管形瓶盖上盖子，用铝箔包好，并在室温下搅拌 20小时。将该反应通过SPE柱(5g二氧化硅)过滤，用下列的10mL各部分进 行洗脱：DCM(部分1)、30％EtOAc/己烷(部分2)和50％EtOAc/己烷(部分3)， 得到标题化合物(98mg，57％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400 MHz)。
1-(2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(30mg，O.102mmol)加入到 1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-4-氯苯(36mg，0.143mmol)在2∶3 CH3CN/CHCl3 (3mL)中的溶液中，并将反应于60℃加热96小时。将该反应浓缩，并将粗 产物用EtOAc(3×1mL)洗。将产物在高真空下干燥，得到标题化合物(17.4mg， 32％)。LC/MS ESI RT 2.09分钟M+462
实施例79：1-(2-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
2-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙醇
将乙二醇(0.084mL，1.5mmol)加入到NaH(38mg，1.52mmol，95％在油 中)的THF(3mL)溶液中。将1-溴-4-(溴甲基)苯(370mg，1.5mmol)加入到反应 中，并将残余的1-溴-4-(溴甲基)苯用另外的THF(1mL)转移到反应管中。然 后加入(Bu)4NI(55mg，0.15mmol)，并将反应于60℃加热18小时，并然后 于室温下4小时。加入H2O(2mL)和EtOAc(2mL)，并通过吸移管分离各层。 将水层用EtOAc(1×1mL)萃取，并浓缩合并的有机层。将粗产物在SPE柱(5g 二氧化硅)上进行纯化，通过用下列10mL各部分洗脱：30％EtOAc/己烷(部 分1，2)、50％EtOAc/己烷(部分3)和75％EtOAc/己烷(部分4)，得到标题化 合物(139mg，40％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
1-溴-4-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}苯
将N-溴琥珀酰亚胺(272mg，1.53mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入到树脂 键合的三苯基膦(510mg，1.53mEquiv，Fluka)的DCM(2.5mL)溶液中，并将 反应在室温下搅拌10分钟。将2-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙醇(139mg， 0.601mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入到反应中，并将残余的醇用另外的 DCM(1.5mL)转移。将反应管形瓶盖上盖子，用铝箔包好，并在室温下搅拌 20小时。将该反应通过SPE柱(5g二氧化硅)过滤，用下列的10mL各部分进 行洗脱：DCM(部分1)、30％EtOAc/己烷(部分2)和50％EtOAc/己烷(部分3)， 得到标题化合物(87mg，49％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400 MHz)。
1-(2-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(30mg，0.102mmol)加入到1- 溴-4-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}苯(42mg，0.143mmol)在2∶3CH3CN/CHCl3(3mL) 中的溶液中，并将反应于60℃加热96小时。将该反应浓缩，并将粗产物用 EtOAc(3×1mL)洗。将产物在高真空下干燥，得到标题化合物(19.4mg，32％)。 LC/MS ESI RT 2.07分钟M+506
实施例80：1-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
4-{[(2-羟基乙基)氧基]甲基}苄腈
将乙二醇(0.084mL，1.5mmol)加入到NaH(38mg，1.52mmol，95％在油 中)的THF(3mL)溶液中。将4-(溴甲基)苄腈(290mg，1.5mmol)加入到反应中， 并将残余的4-(溴甲基)苄腈用另外的THF(1mL)转移到反应管中。然后加入 (Bu)4NI(55mg，0.15mmol)，并将反应于60℃加热18小时，并然后于室温 下4小时。加入H2O(2mL)和EtOAc(2mL)，并通过吸移管分离各层。将水层 用EtOAc(1×1mL)萃取，并浓缩合并的有机层。将粗产物在SPE柱(5g二氧 化硅)上进行纯化，通过用下列10mL各部分洗脱：10％EtOAc/己烷(部分1， 2)、30％EtOAc/己烷(部分3，4)、50％EtOAc/己烷(部分5-7)和75％EtOAc/己 烷(部分8)，得到标题化合物(95mg，36％)。该产物的特征在于用CDCl3的 1H NMR(400MHz)。
4-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}苄腈
将N-溴琥珀酰亚胺(272mg，1.53mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入到树脂 键合的三苯基膦(510mg，1.53mEquiv，Fluka)的DCM(2.5mL)溶液中，并将 反应在室温下搅拌10分钟。将4-{[(2-羟基乙基)氧基]甲基}苄腈(95mg， 0.536mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入到反应中，并将残余的醇用另外的 DCM(1.5mL)转移。将反应管形瓶盖上盖子，用铝箔包好，并在室温下搅拌 20小时。将该反应通过SPE柱(5g二氧化硅)过滤，用下列的10mL各部分进 行洗脱：DCM(部分1)、30％EtOAc/己烷(部分2)和50％EtOAc/己烷(部分3)， 得到标题化合物(60mg，47％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400 MHz)。
1-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(30mg，0.102mmol)加入到 4-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}苄腈(34mg，0.143mmol)在2：3CH3CN/CHCl3(3mL) 中的溶液中，并将反应于60℃加热96小时。将该反应浓缩，并将粗产物用 EtOAc(3×1mL)洗。将产物在高真空下干燥，得到标题化合物(40mg，74％)。 LC/MS ESI RT 1.82分钟M+453
实施例81：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(2-萘基甲基)氧基]乙基}-1-氮 二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
2-[(-萘基甲基)氧基]乙醇
将乙二醇(0.084mL，1.5mmol)加入到NaH(38mg，1.52mmol，95％在油 中)的THF(3mL)溶液中。将2-(溴甲基)萘(330mg，1.5mmol)加入到反应中， 并将残余的2-(溴甲基)萘用另外的THF(1mL)转移到反应管中。然后加入 (Bu)4NI(55mg，0.15mmol)，并将反应于60℃加热18小时，并然后于室温 下4小时。加入H2O(2mL)和EtOAc(2mL)，并通过吸移管分离各层。将水层 用EtOAc(1×1mL)萃取，并浓缩合并的有机层。将粗产物在SPE柱(5g二氧 化硅)上进行纯化，通过用下列10mL各部分洗脱：30％EtOAc/己烷(部分1， 2)、50％EtOAc/己烷(部分3)和75％EtOAc/己烷(部分4)，得到标题化合物 (101mg，33％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
2-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}萘
将N-溴琥珀酰亚胺(272mg，1.53mmol)的DCM(2.5mL)溶液加入到树脂 键合的三苯基膦(510mg，1.53mEquiv，Fluka)的DCM(2.5mL)溶液中，并将 反应在室温下搅拌10分钟。将2-[(2-萘基甲基)氧基]乙醇(101mg，0.499mmol) 的DCM(1.5mL)溶液加入到反应中，并将残余的醇用另外的DCM(1.5mL)转 移。将反应管形瓶盖上盖子，用铝箔包好，并在室温下搅拌20小时。将该 反应通过SPE柱(5g二氧化硅)过滤，用下列的10mL各部分进行洗脱： DCM(部分1)、30％EtOAc/己烷(部分2)和50％EtOAc/己烷(部分3)，得到标 题化合物(57mg，43％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(2-萘基甲基)氧基]乙基}-1-氮二环[2.2.2] 辛烷溴化物
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(30mg，0.102mmol)加入到 2-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}萘(38mg，0.143mmol)在2：3CH3CN/CHCl3(3mL) 中的溶液中，并将反应于60℃加热96小时。将该反应浓缩，并将粗产物用 EtOAc(3×1mL)洗。将产物在高真空下干燥，得到标题化合物(48.1mg，84％)。 LC/MS ESI RT 2.04分钟M+478
实施例82：1-(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1- 氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}乙醇
将乙二醇(0.1mL，1.79mmol)加入到NaH(46mg，1.81mmol，95％在油中) 的THF(5mL)溶液中。将1-(溴甲基)-3-氟苯(0.22mL，1.79mmol)加入到反应 中，并将反应于60℃加热5天。加入H2O(2mL)和EtOAc(2mL)，并通过吸 移管分离各层。将水层用EtOAc(3×1mL)萃取，并将合并的有机层用饱和的 NaCl(1×2mL)洗，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗产物在SPE柱(5g二氧化硅) 上进行纯化，通过用下列10mL各部分洗脱：30％EtOAc/己烷(部分1，2)、 50％EtOAc/己烷(部分3)和75％EtOAc/己烷(部分4)，得到标题化合物 (76.2mg，25％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-3-氟苯
将N-溴琥珀酰亚胺(146mg，0.820mmol)加入到树脂键合的三苯基膦 (274mg，0.822mEquiv，Fluka)和2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}乙醇(70mg， 0.411mmol)的DCM(4mL)溶液中。将反应管形瓶用衬有聚四氟乙烯树脂的盖 密封，用铝箔包好，并在常温下振荡17小时。将该反应通过SPE柱(5g二 氧化硅)过滤，用下列的10mL各部分进行洗脱：DCM(部分1)、30％EtOAc/ 己烷(部分2)和50％EtOAc/己烷(部分3)，得到标题化合物(75mg，78％)。该 产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
1-(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(94mg，0.321mmol)加入到 1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-3-氟苯(75mg，0.321mmol)在2∶3CH3CN/CHCl3 (4mL)中的溶液中，并将反应于60℃加热3天。将该反应减压浓缩，并将粗 产物用EtOAc(3×2mL)洗。将产物在高真空下干燥，得到标题化合物(50mg， 30％)。LC/MSESI RT 1.95分钟M+446
实施例83：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙 基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙醇
将催化量的对甲苯磺酸·H2O或Bio-Rad SCX树脂(分析等级，5.1meq/g， AG50W-X8)加入到□-甲基苯乙烯(0.5mL，3.85mmol)和乙二醇(0.21mL， 3.85mmol)中，并将反应在室温下搅拌5天。将反应混合物直接装填到SPE 柱(10g二氧化硅)上，并用下列10mL各部分进行洗脱：10％EtOAc/己烷(部 分1，2)、30％EtOAc/己烷(部分3，4)和50％EtOAc/己烷(部分5，6)，两种 条件下得到标题化合物(30.5mg，4％)。该产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
{1-[(2-溴乙基)氧基]-1-甲基乙基}苯
将N-溴琥珀酰亚胺(119mg，0.666mmol)加入到树脂键合的三苯基膦 (222mg，0.666mEquiv，Fluka)和2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙醇(60mg， 0.333mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。将反应管形瓶用衬有聚四氟乙烯树脂 的盖密封，用铝箔包好，并在常温下振荡17小时。将该反应通过SPE柱(5g 二氧化硅)过滤，用下列的10mL各部分进行洗脱：DCM(部分1)、30％EtOAc/ 己烷(部分2)和50％EtOAc/己烷(部分3)，得到标题化合物(34mg，42％)。该 产物的特征在于用CDCl3的1H NMR(400MHz)。
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙基}-1-氮二环 [2.2.2]辛烷溴化物
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(41mg，0.14mmol)加入到{1-[(2- 溴乙基)氧基]-1-甲基乙基}苯(34mg，0.14mmol)在2∶3 CH3CN/CHCl3(3mL) 中的溶液中，并将反应于60℃加热3天。将该反应减压浓缩，并将粗产物 用EtOAc(3×1mL)洗。将残余物溶于2.5mL的DMSO中，并通过制备HPLC(没 有TFA)纯化，得到标题化合物(18mg，24％)。LC/MS ESI RT 2.09分钟M+456
实施例84：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮二 环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
方法A：将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(0.020g，0.068mmol) 用CHCl3(1.8mL)稀释，并直接分配到含2-溴乙基苯基甲基醚(0.022g， 0.102mmol)的1dram的管形瓶中。加入CH3CN(1.2mL)；使该管形瓶装上搅 拌棒和盖子。将该反应搅拌，并于60℃加热24小时。将该管形瓶中的物质 转移(在除去搅拌棒后)到聚丙烯管中，并在氮气下浓缩。将粗产物在聚丙烯 管玻璃料上收集。通过用EtOAc(5×2mL)和己烷(5×2mL)洗涤粗产物来除去过 量的溴化物。然后将产物在真空下干燥，得到标题化合物(0.008g，23.8％)。
方法B：向1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(3.30g，11.2mmol)的 2CH3CN/3CHCl3(200mL)溶液中加入2-溴乙基苯基甲基醚(2.31mL， 14.6mmol)。将该溶液于60℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温并浓缩。 将EtOAc(200mL)加入到固体中，并将混合物搅拌1小时然后过滤。将生成 的固体溶解于MeOH(125mL)中，并加热至60℃。将溶液热过滤，并然后冷 却回室温。将该反应浓缩为低体积的MeOH(～20mL)，并过滤。然后加入水 (75mL)，并将生成的混合物于55℃加热，同时快速搅拌40分钟。在冷却至 室温后，滤出固体，用水(20mL)洗，并在真空干燥箱中于45℃下干燥16小 时，得到标题化合物(2.47g，43.3％)。EI-MS m/z 428(M+)Rt(1.90分钟)1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(d，4H，J＝1.2)，7.28(m，11H)，5.95(s，1H)，4.50(s，2H)， 3.81(d，2H，，J＝4.0)，3.48(t，6H，J＝7.2)，3.38(d，2H，J＝4.0)，2.01(t，6H，J＝7.2)； 元素分析(C29H34NO2Br)C，H，N：计算值，68.50，6.74，2.75；实测值，68.28， 6.68，2.73。
根据实施例84方法A中描述的方法制备得到下列表1中的实施例化合 物。

                         表1



实施例112：1-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-4-[羟基(二苯基)甲 基]-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物的制备
将1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(0.022g，0.075mml)用 CHCl3(1.8mL)稀释，并直接分配到含1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(0.027g， 0.112mmol)的1dram的管形瓶中。加入CH3CN(1.2mL)，使该管形瓶装上搅 拌棒和盖子。将该反应搅拌，并于60℃加热24小时，并然后真空浓缩，得 到白色固体。将此残余物溶于DMSO中，并通过制备HPLC(没有TFA)纯化， 得到标题化合物(0.022g，57.4％)。LC/MS ESI RT 1.98分钟，M+452
根据实施例112中描述的方法制备得到下列表2中的实施例化合物。

                             表2


缩写
Ar     氩气
DCM     二氯甲烷
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
EI/ESI  电喷射离子化
HPLC    高压液相色谱
LC      液相色谱
LDA     二异丙基氨基化锂
MS      质谱法
NMR     核磁共振
Rt      保留时间
rt      室温
SPE     固相萃取
TEA     三乙胺
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
生物学实施例
通过下述体外和体内功能性试验确定本发明化合物在M3 mAChR处的 抑制作用。
通过钙动员(calcium mobilization)分析对受体活性的抑制作用：
通过按照前述方法(H.M.Sarau等人，1999.Mol.Pharmacol.56，657-663) 对受体活化的钙动员进行监测，来分析对于表达在CHO细胞上的mAChRs 的刺激作用。将稳定表达M3 mAChRs的CHO细胞平铺在96孔黑壁/透明 (clear)底的板中。18-24小时后，吸出培养基，用100μl负载培养基(含厄尔 盐(Erl’s salts)的EMEM、0.1％RIA-级BSA(Sigma，St.Louis MO)和4μM Fluo-3-乙酰氧基甲基酯荧光指示剂染料(Fluo-3AM，分子探针，Eugene，OR)) 替换，接着在37℃培养1小时。然后吸出含染料的培养基，用新鲜培养基(没 有Fluo-3 AM)替换，接着将细胞在37℃培养10分钟。然后，将细胞洗涤3 次，接着在100μl测定缓冲液(0.1％明胶(Sigma)、120mM NaCl、4.6mM KCl、 1mM KH2PO4、25mM NaHCO3、1.0mM CaCl2、1.1mM MgCl2、11mM葡 萄糖、20mM HEPES(pH 7.4))中在37℃培养10分钟。加入50μl化合物(在 试验中最终为1×10-11-1×10-5M)，接着将该板在37℃培养10分钟。然后， 将板置于荧光强度板读数器(fluorescent light intensity plate reader)(FLIPR，分 子探针)中，在那里将负载染料的细胞暴露于来自6瓦特氩激光器的激发光 (488nm)下。通过以50μl/秒的速度加入50μl乙酰胆碱(最终为0.1-10nM) 来激活细胞，该乙酰胆碱在含0.1％BSA的缓冲液中制得。以胞质钙浓度变 化来监测的钙动员，通过在566nm发射强度的变化来测定。发射强度的变化 与胞质钙水平直接相关。使用冷却式CCD相机同时测定从所有96孔中发射 出的荧光。每一秒采集数据点。然后使用GraphPad PRISM软件将此数据绘 图并分析。
乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩—效能和作用持续时间
在清醒的不受限制的Balb C小鼠(n＝每组6只)中测量气道对乙酰甲胆碱 的反应性。使用气压计体积描记法测量延长的停顿(enhanced pause)(Penh)， 无单位(unitless)测定已经表明其与在支气管受乙酰甲胆碱(2)攻击期间发生 的气道阻力变化有关。将小鼠用在50μl载体(vehicle)(10％DMSO)中的50μl 化合物(0.003-10μg/小鼠)通过鼻内(i.n.)预处理，然后在给药后放入体积描记 室中持续一定的时间(15分钟-96小时)。为了测量效力大小，测量了针对给 定药物的剂量响应情况，并且全部测量都是在鼻内给药后持续15分钟。为 了测量作用持续时间，在鼻内给药之后15分钟至96小时内的任何时候进行 测量。
一旦进入室中后，让小鼠平衡10分钟，然后进行持续5分钟的基线Penh 测定。然后，用乙酰甲胆碱气雾剂(10mg/ml)攻击小鼠2分钟。从获得乙酰 甲胆碱气雾剂开始，连续记录Penh 7分钟，随后继续记录5分钟。采用 GraphPad PRISM软件对每只小鼠的数据进行分析和作图。该试验可以测得 所给药化合物的活性持续时间。
本发明化合物可用于治疗各种适应症，包括但不限于呼吸道障碍例如慢 性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纤维化、肺气肿、 以及变应性鼻炎。
毒蕈碱性受体放射性配体结合试验
以SPA式使用0.5nM[3H]-N-甲基东莨菪碱(NMS)的放射性配体结合研 究被用来评价毒蕈碱拮抗剂与M1、M2、M3、M4和M5毒蕈碱性乙酰胆碱受 体的结合。在96孔板中，将SPA珠用含有受体的膜于4℃预孵育30分钟。 然后加入50mM HEPES和测试化合物，并在室温(振荡)下孵育2小时。然 后将珠离心并用闪烁计数器计数。
对在离体的豚鼠气管中作用的有效性和持续时间的评价
从成年雄性Hartely豚鼠(Charles River，Raleigh，NC；400-600克)分离气 管，并放入改良的Krebs-Henseleit溶液中。溶液的组成(mM)是：NaCl 113.0， KCl 4.8，CaCl2 2.5，KH2PO4 1.2，MgSO4 1.2，NaHCO3 25.0以及葡萄糖11.0， 通入95％O2∶5％CO2的气体，并保持在37℃。将每个气管清理掉附着组织 并纵向剖开。用医用棉棒轻轻摩擦腔表面来除去上皮。剪成单独的条，宽度 是大约2个软骨环，并且通过缝合丝线悬浮在含有Krebs-Henseleit溶液的 10-ml水套器官浴槽中，并连接到Grass FT03C肌张力-变位换能器 (force-displacement transducers)上。用Apple G4计算机上运行的MP100WS/ Acknowledge数据采集系统(BIOPAC Systems，Goleta，CA，www.biopac.com) 等大地记录力学响应。将该组织在以长度张力(length-tension)评价来确定的 最佳1.5g的静息张力(resting tension)下平衡，并用Krebs-Henseleit溶液每15 分钟洗涤1次持续1小时。平衡期之后，将肺组织与10μM卡巴胆碱接触直 到达到平台，这作为数据分析的参比收缩。然后将组织每15分钟漂洗1次 持续1小时直到达到基线紧张性。然后在开始实验之前让制品静置(left)至少 30分钟。
通过累积添加以半对数增加(half-log increments)的卡巴胆碱，得到浓度- 响应曲线(Van Rossum，1963，Arch.Int.Pharmacodyn.，143：299)，最初是1 nM。将每个浓度与该制品接触直到达到响应平台，然后加入后续的卡巴胆 碱浓缩物。将成对的组织暴露于mAChR拮抗剂化合物或载体中30分钟， 然后产生卡巴胆碱累积浓度-响应曲线。所有数据都是以平均数±平均数的标 准误差(s.e.m.)给出的，n是不同动物的数量。
对于表面灌流(作用的持续时间)研究，在实验期间将组织用 Krebs-Henseleit溶液以2ml/min速度进行连续表面灌流。通过插入到表面灌 流管内的22-号(guage)针灌流(0.02ml/min)激动剂和拮抗剂的母液。用连接到 Macintosh G4计算机(Apple，Cupertino，CA www.apple.com)上的市售的数据 采集系统(MP100WS/Acknowledge；BIOPAC Systems，Goleta，CA， www.biopac.com)等大地记录力学响应。该组织在1.5g的最佳静息张力下平 衡(suspended)。60分钟的平衡期之后，将该组织与卡巴胆碱(1μM)接触整个 实验期间。当达到了持续性收缩时，给药异丙肾上腺素(10μM)以最大地舒 张组织，并将该变化用作参比。停止接触异丙肾上腺素，并使卡巴胆碱-诱 导的张力恢复。以每组织单一浓度来灌注毒蕈碱性受体拮抗剂，直到达到持 续的抑制水平。然后去除该化合物，再次使卡巴胆碱-诱导的张力恢复。
对拮抗剂的每个浓度都测定了下列参数，并以n个动物的平均数±S.E.M. 来表示。对卡巴胆碱-诱导的收缩的抑制是以参比响应(异丙肾上腺素)的百分 比来表示的，并且测量了达到该舒张一半所需要的时间(响应的开始)。去除 化合物后的张力恢复确定为是达到最大张力恢复的一半所需要的时间(响应 抵消(offset))。在去除拮抗剂后的第60和180分钟，测定了保留的抑制水平 并表示为异丙肾上腺素参比的百分比。
通过将在取消拮抗剂后0、60和180分钟时的最大舒张数据进行作图， 得到拮抗剂浓度-响应曲线。恢复，称作位移，是由0分钟抑制曲线IC50与 在60和180分钟产生相似张力恢复的化合物浓度的比例计算的。
以响应开始和抵消的半衰期对相应的浓度作图，并且将数据用非线性回 归拟合。这些数值在IC50(由抑制浓度-响应曲线测定)和指定的Ot50(在IC50 浓度，达到开始响应的一半所需的时间)和Rt50(在IC50浓度，达到响应恢复 的一半所需的时间)外推的。
制剂-给药
因此，本发明还提供了药物制剂，其包括式(I)化合物、或者其可药用盐、 溶剂化物、或生理学功能的衍生物(如盐和酯)、和可药用载体或赋形剂、以 及任选的一种或多种其它治疗成分。
下文中的术语“活性成分”是指式(I)化合物、或者其可药用盐、溶剂化物、 或生理学功能的衍生物。
式(I)化合物可以通过经口或鼻吸入给药。
用于通过吸入来局部递送至肺部的干燥粉末组合物可以例如存在于吸 入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒中，或者例如层压铝箔的泡眼 (blisters)中。粉末混合物制剂通常含有用于吸入本发明化合物的粉末混合物 和适宜的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)，例如单-、二-或多糖(如乳糖或 淀粉)、有机或无机盐(如氯化钙、磷酸钙或氯化钠)、多元醇(如甘露糖醇)、 或者它们的混合物，选择性地有一种或多种添加物质，例如包含在混合制剂 中按如以下所述地来改善制剂的化学和/或物理稳定性或性能的添加剂、或者 它们的混合物。优选使用乳糖。每枚胶囊或药筒通常可以含有20μg-10mg 的式(I)化合物，其任选与其它治疗性活性成分组合(combination)。或者，本 发明化合物可以以不含赋形剂的形式存在，或者可以通过例如协同沉淀或包 衣形成含有所述化合物、任选的其它治疗性活性物质、以及赋形剂材料的颗 粒。
药物分配器(medicament dispenser)适宜为选自贮库干粉吸入器(reservoir dry powder inhaler)(RDPI)、多剂量干粉吸入器(MDPI)或计量剂量吸入器 (MDI)中的分配器类型。
所谓贮库干粉吸入器(RDPI)是指如下的吸入器，它具有适合于包括干粉 形式的多剂量(非计量剂量)药物的贮库型包装，并且包括计量由该贮库至递 送部位的药物剂量的装置。该计量装置可以包括例如计量杯或穿孔板，它可 以从第一位置(其中杯被贮库中的药物所装满)移动至第二位置(其中该被计 量的药物剂量可供患者吸入给药)。
所谓多剂量干粉吸入器(MDPI)是指如下的吸入器，它适合分配 (dispensing)干粉形式的药物，其中该药物被包含在含有(或者以其它方式运送 的)多个限定剂量(或者其部分)药物的多剂量包装中。在一优选方面，所述载 体具有泡眼包装形式，但是其也可以例如包括以胶囊为基础的包装形式或者 是这样的形式，即药物可以通过任何适当的方法包括印刷(printing)、涂抹 (painting)和真空吸收(vacuum occlusion)涂布在该形式的载体上。
所述制剂可以进行预先计量(pre-metered)(例如Diskus，参见GB 2242134 或者Diskhaler，参见GB 2178965、2129691和2169265)或者在使用中计量(例 如Turbuhaler，参见EP 69715)。单位剂量装置的实例是Rotahaler(参见GB 2064336)。Diskus吸入装置包括由具有沿着其长度方向间隔分布的多个凹槽 的基底片(base sheet)以及盖片(lid sheet)形成的长条(elongate strip)，所述盖片 密封但可剥地封闭到上面以形成多个容器，在每个容器中包括含有优选与乳 糖组合的式(I)化合物的可吸入制剂。所述长条优选具有足够的柔韧性以弯曲 成卷(roll)。所述盖片和基底片优选具有互相不密封的引导端(leading end)部 分，并且至少一个所述引导端部分具有与弯曲装置(winding means)相连的结 构。另外，优选所述基底片和盖片之间的密封式封闭(hermetic seal)沿着其整 个宽度方向延伸。所述盖片可以优选沿着纵向方向从所述基底片的第一末端 由基底片剥离。
一方面，所述多剂量包装是泡眼包装(blister pack)，其包括盛装干燥粉 末形式的药物的多个泡眼。这些泡眼典型地是排列成规则的式样以易于药物 从中释放。
一方面，所述多剂量泡眼包装包括在盘形式泡眼包装上一般排列成环形 的多个泡眼。另一方面，所述多剂量泡眼包装为长形的形式，例如包括长条 或长带。
优选地，该多剂量泡眼包装限定于可去除的互相保护的(secured)两层膜 之间。美国专利号5,860,419、5,873,360和5,590,645中描述了这种常见类型 的药物包装。在这方面，所述装置通常提供有包括用于分别剥离开膜以进入 到各药物剂量的剥离装置(peeling means)的开口位置。适合地，所述装置适 用于其中可剥离的膜为长形片的情形，这样的装置可以提供沿着其长度方向 间隔分布的多个药物容器，并且这种装置提供有用于依次索引每个容器的索 引装置(indexing means)。所述装置更优选适合用于其中片之一是在其内具有 多个口袋(pockets)的基底片、而另一片为盖片的情形，各口袋和盖片的邻近 部分分别形成一个容器，所述装置含有将盖片和基底片在开口位置拉开的推 动装置(driving means)。
所谓的计量剂量吸入器(MDI)是指适合分配气雾剂形式的药物的药物分 配器，其中药物被包含在适合含有推进剂类的气雾剂药物制剂的气雾剂容器 中。这种气雾剂容器典型地提供有向患者释出气雾剂形式的药物制剂的计量 阀，例如滑阀。所述气雾剂容器通常被设计成通过阀在每次驱动时递送出预 定剂量的药物，该阀既可以在保持容器固定的同时通过挤压阀打开，也可以 在保持阀固定的同时通过挤压容器打开。
通过吸入来局部递送至肺部的喷雾剂组合物可以例如被配制成借助于 适宜的液化推进剂从加压包装如计量剂量吸入器中释放的气雾剂，含水溶液 剂或混悬剂。适合吸入的气雾剂组合物可以是混悬剂或溶液剂，并且通常含 有任选与另外的治疗活性成分和适宜的推进剂组合的式(I)化合物，适宜的推 进剂例如碳氟化合物或含氢的氯氟烃或者它们的混合物，特别是氢氟烷烃如 二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、 1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或者它们的混合物。二氧化碳或者其它适宜的气体 也可被用作推进剂。所述气雾剂组合物可以不含赋形剂，或者可以任选含有 本领域熟知的其它制剂赋形剂，例如表面活性剂如油酸或卵磷脂以及其溶剂 如乙醇。加压制剂通常可以保存在用阀(例如计量阀)封闭的罐(如铝罐)中， 并且被安装到具有接口管的驱动器(actuator)中。
通过吸入给药的药物期望具有控制的粒度。吸入至支气管系统以局部递 送至肺部的最佳空气动力学粒度通常为1-10μm，优选为2-5μm。吸入至肺 泡区域以实现全身性递送至肺部的最佳空气动力学粒度为大约5-3μm，优选 为1-3μm。当吸入到小气道时，空气动力学大小超过20μm的颗粒通常显得 过大。制剂的平均空气动力学粒度可以通过例如串级冲击式采样器(cascade impaction)测量。平均几何粒度可以通过例如激光衍射、光学方法测量。
为了获得理想的粒度，所制得的活性成分颗粒可以通过常规方法来降低 尺寸，例如通过控制结晶、微粉化或者超微研磨(nanomilling)。通过风力分 级(air classification)可以分离出需要的部分。或者，具有所需大小的颗粒可以 直接通过例如喷雾干燥制得，控制喷雾干燥的参数可以得到具有所需粒径范 围的颗粒。所述颗粒优选为结晶，当然无定形物质在适合的情形中也可以使 用。当使用赋形剂例如乳糖时，赋形剂的粒度通常可以远远大于本发明的吸 入药物，从而使得这种“粗”载体不能被吸收。当赋形剂是乳糖时，其通常以 磨碎的乳糖形式存在，其中不超过85％的乳糖颗粒具有60-90μm的MMD， 并且其中不少于15％具有小于15μm的MMD。除载体以外的干粉混合物形 式的添加剂(additive)材料既可以是可吸收的(即在空气动力学上小于10微 米)，也可以是不可吸收的(即在空气动力学上大于10微米)。
可使用的适宜添加剂材料包括氨基酸如亮氨酸；水溶性或水不溶性、天 然或合成的表面活性剂如卵磷脂(如大豆卵磷脂)和固态脂肪酸(如月桂酸、棕 榈酸和硬脂酸)及其衍生物(如盐和酯)；磷脂酰胆碱；糖酯。添加剂材料还可 以包括着色剂、掩味剂(如糖精)、抗静电剂、润滑剂(参见例如已公开的PCT 专利申请号WO 87/905213，其教导在此引入作为参考)、化学稳定剂、缓冲 剂、防腐剂、吸收促进剂、以及本领域普通技术人员已知的其它材料。
在活性物质或者含有活性物质的颗粒上还可以使用缓释包衣材料(例如 硬脂酸或者聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸)(参见例如专利号US 3,634,582、GB 1,230,087、GB 1,381,872，其教导在此引入作为参考)。
通过加入诸如增稠剂、调节pH的缓冲盐或酸或碱、等渗调节剂或者抗 氧化剂的试剂，使用含水或非水载体可以配制得到鼻内喷雾剂。
通过加入诸如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或抗微生物剂的试剂，使用 含水载体可以配制得到通过雾化(nebulation)吸入用的溶液。它们可以通过过 滤或者在高压灭菌器中加热灭菌，或者以非灭菌产品形式存在。
优选的单位剂量制剂是那些含有如在此之前所述的有效剂量或其合适 部分的活性成分的制剂。
除非文中另有要求，本说明书和权利要求书中通篇使用的术语‘含有’及 其变型例如‘包括’和‘含’应该被理解为包括所述整体或步骤或者整体集合在 内，但并不排除任何的其它整体或步骤或者整体集合。
在此将本说明书中引用的全部出版物，包括但并不限于专利和专利申请 引入作为参考，就好像每篇单独出版物的全部内容被具体和单独引入作为参 考一样。
前面的描述对包括优选实施方案在内的本发明进行了充分的公开。对本 文所具体公开的实施方案进行的各种变型和改进均落入后面的权利要求书 范围之内。不必进一步详尽描述的是，据信本领域技术人员可以借助于前述 说明最大程度地利用本发明。因此，本文中的实施例只能被理解为示例性说 明，而不是以任何方式对本发明的范围构成限制。要求给予独占权或特权保 护的本发明实施方案如后文所述。