用于治疗原生动物感染的方法
专利汇可以提供用于治疗原生动物感染的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)的化合物及其在使用式(I)的化合物 治疗 或 预防 受试者的 原生动物 感染的方法中的用途。本发明还提供了式(I)的化合物在制备用于治疗受试者的原生动物感染的药物中的用途。本发明进一步提供了用于治疗或预防受试者的原生动物感染的方法中的医疗器械和包含本发明的组合物的医疗器械。，下面是用于治疗原生动物感染的方法专利的具体信息内容。
1.一种治疗或预防受试者的原生动物群集或感染的方法，该方法包括向所述受试者施
用治疗有效量的式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药，其
中所述原生动物感染由原生动物剂引起，其中式I为：
其中R1是H、环烷基、式II或式III；
其中R3选自：H；NH2；NHNH2；O-CH2-CH3；NH-C(O)-苯基；NH-CH-氯苯基；NH-氯苯基；NH-
CH2-氯苯基；NH-N-CH-环烷基；N，且R4是CH-N-CH-CCl-和R4与R3键合；式IV；式V；和式VI；
其中A0是N、C、CH，或A0是C且A0与R4键合以形成三唑环；
其中A1是N、C、NH、-(CH)2-N-、-(C6H5)C-CH-N-或式VII；
A2是N、C、NH、N-C(O)-苯基或式VII，或(CH2)n，其中n是1-3的整数，包括1和3；
其中A3、A4、A5、A6、A7、A8、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A23、A24、A25、A26和A27独立地为C、O、N、NH、S；
其中A9是C、O、N、NH、N-C(O)-O-CH2-CH3、N-C(O)-O-CH(CH3)2、N-C(O)-NH-CH2-CH3、N-C
(O)-NH-CH2-苯基、N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3、N-C(O)-CH2-呋喃-2-基；
其中A10是C、NH、-N-(CH)2-、-N-CH-C(C6H5)-；
其中A22是-CH(CH3)-、-N-CH-、-N-C(CH3)-、N-C(CH2OH)-；
R2是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、CH2NHNH2、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、环戊基、CH2(环己基)、(CH2)2(环戊基)或式VII，且R2和R4键合在一起以形成嘧啶、吡嗪或三嗪环，或R2和R9
键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R4是H2、N、NH、O、S，或R4和A0键合在一起以形成三唑环，或R4是N且R4和R2键合在一起
以形成嘧啶环；
其中R7是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CCH、CF3、OCF3、SCF3、NO2、丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R7和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R6、R8、R14、R16、R25和R27独立地为H、OH、Cl、F、Br、CH3、CN、OCH3、COOH、NO2、CF3，R8和R7键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R14和R15键合在
一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R8和R9键合在一起以形
成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R14和R13键合在一起以形成取
代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R5、R9、R17、R24和R28独立地为H、O、OH、Cl、F、Br、NH2、CH3、CF3、OCH3、CN、NO2、苯基、-NH-CH(OH)-CH3、-NH-C(O)-CH3，或R9和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的
脂族环、杂环或苯环，或R13和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族
环、杂环或苯环；
其中R10、R11、R19、R20、R22和R23独立地为H、Cl或Br，或R10和R11键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R19和R20键合在一起以形成取代或未取代
的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R22和R23键合在一起以形成取代或未取代的、饱
和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R12、R18和R21独立地为H、COOH、CH2NH2、CH2OH、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基，或R12和R13键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R15和R26独立地为H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CCH、正丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R15和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；和
其中“----”是双键或单键。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上
可接受的盐、游离碱或前药选自：
2,2'-双[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL812)；
2,2'-双[(4-氯苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL001)；
2,2'-双[(2-氯苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL002)；
2,2'-双[(4-氟苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL003)；
2,2'-双[(3-氟苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL004)；
2,2'-双[(2-氟苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL005)；
2,2'-双[(4-甲氧基苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL006)；
2,2'-双[(4-氰基苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL007)；
2,2'-双[(2-氰基苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL008)；
2,2'-双[(3-氰基苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL009)；
2,2'-双[(3-甲氧基苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL010)；
2,2'-双{[3-(三氟甲基)苯基]亚甲基}碳酸二酰肼(NCL011)；
2,2'-双{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}碳酸二酰肼(NCL012)；
2,2'-双{[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}碳酸二酰肼(NCL013)；
2-[(4-氯苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL014)；
2-[(2-氯苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL015)；
2-[(2-氟苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL016)；
2-[(3-氟苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL017)；
2,2'-双[(2-甲基苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL018)；
2,2'-双[(3-甲基苯基)亚甲基]碳酸二酰肼(NCL019)；
2,2'-双[(2-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL020)；
2,2'-双[(4-氟苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL021)；
2,2'-双[(2-氟苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL022)；
2,2'-双[(3-氟苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL023)；
2,2'-双[(4-氰基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL024)；
2,2'-双[(2-氰基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL025)；
2,2'-双[(3-氰基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL026)；
2,2'-双[(4-甲氧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL027)；
2,2'-双[(2-甲氧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL028)；
2,2'-双[(3-甲氧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL029)；
2-[(4-氯苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL030)；
2-[(4-氰基苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL031)；
2-[(2-氰基苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL032)；
2-[(3-氰基苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL033)；
2-[(2-甲氧基苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL034)；
2,2'-双{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL035)；
2,2'-双{[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL036)；
2,2'-双{[3-(三氟甲基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL037)；
2,2'-双[(4-甲基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL038)；
2,2'-双[(2-甲基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL039)；
2,2'-双[(3-甲基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL040)；
2-{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼甲脒盐酸盐(NCL041)；
2-{[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼甲脒盐酸盐(NCL042)；
2-{[3-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼甲脒盐酸盐(NCL043)；
2-[(4-甲基苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL044)；
2-[(2-甲基苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL045)；
2-[(3-甲基苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL046)；
2-[(2-氯苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL047)；
2-[(2-氟苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL048)；
2-[(4-氰基苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL049)；
2-[(2-氰基苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL050)；
2-[(3-氰基苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL051)；
2-[(3-氯苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL052)；
2-[(4-氟苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL053)；
2,2'-双[(3-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL054)；
2-[(3-氯苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL055)；
2-[(4-氟苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL056)；
2-[(3-氟苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL057)；
2-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL058)；
2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]氨基甲酰肼(NCL059)；
2-{[(2-三氟甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酰肼(NCL060)；
2,2'-双{1-[4-(三氟甲基)苯基]亚乙基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL061)；
2,2'-双[1-(4-氯苯基)亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL062)；
2,2'-双{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}硫代甲酰二肼(NCL063)；
2,2'-双[(2-氰基苯基)亚甲基]硫代甲酰二肼(NCL064)；
2,2'-双[(3-氰基苯基)亚甲基]硫代甲酰二肼(NCL065)；
2,2'-双[(3-氟苯基)亚甲基]硫代甲酰二肼(NCL066)；
2-{[(3-三氟甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酰肼(NCL067)；
2-[1-(4-氯苯基)亚乙基]-2'-{1-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐
(NCL068)；
2-[1-(4-氯苯基)亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL069)；
2,2'-双[(3-氯苯基)亚甲基]硫代甲酰二肼(NCL070)；
2-[(2-甲氧基苯基)亚甲基]肼碳硫酰胺(NCL071)；
2-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL072)；
2-{[1-(4-三氟甲基)苯基]亚乙基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL073)；
2-[(2,4-二氯苯基)亚甲基]-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL074)；
2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]亚乙基}-2'-{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼
盐酸盐(NCL075)；
2-[(4-氯苯基)亚甲基]-2'-[(4-甲基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL076)；
2-[(4-氯苯基)亚甲基]-2'-{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐
(NCL077)；
2-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐
(NCL078)；
2-[(4-氯苯基)亚甲基]-2'-[(4-氟苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL079)；
2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]亚乙基}-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐
(NCL080)；
2-[1-(4-氯苯基)亚乙基]-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL081)；
2-[(2-氯苯基)亚甲基]-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL082)；
2-[(3-氯苯基)亚甲基]-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL083)；
2-[(2-氟-4-氯苯基)亚甲基]-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐
(NCL084)；
2-[(2-氰基苯基)亚甲基]-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL085)；
2-[(3-氰基苯基)亚甲基]-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL086)；
2-[(4-氯苯基)亚甲基]-2'-[(4-氰基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL087)；
2-[(2-氟苯基)亚甲基]-2'-[(4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL088)；
2-[1-(4-氯苯基)亚乙基]-2'-{1-[4-(三氟甲基)苯基]亚乙基}碳亚胺二酰肼盐酸盐
(NCL089)；
N-苯甲酰基-1-苯甲酰基-2-[(2-氯苯基)亚甲基]肼甲脒盐酸盐(NCL090)；
N-(4-氯苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-5-胺(NCL091)；
N-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(NCL092)；
2,2'-双(2-萘基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL093)；
2,2'-双(环己基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL094)；
2,2'-双(3-呋喃基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL095)；
2,2'-双(3-苯基-2-亚丙烯基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL096)；
2,2'-双[(3,4,5-三羟基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL097)；
2,2'-双[(3-羧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL098)；
2,2'-双{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL099)；
2,2'-双(苯基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL100)；
2,2'-双[(2,3-二羟基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL101)；
2,2'-双[(2-硝基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL102)；
2,2'-双[(2,4-二羟基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL103)；
2,2'-双[(2,4,5-三羟基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL104)；
2,2'-双[(2,3,4-三羟基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL105)；
2,2'-双[(4,5-二羟基-3-甲氧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL106)；
2,2'-双[(2-羟基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL107)；
2,2'-双[(3-羟基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL108)；
2,2'-双[(3-硝基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL109)；
2,2'-双[(4-硝基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL110)；
2,2'-双[(3,4-二羟基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL111)；
2,2'-双([1,1'-联苯基]-4-基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL112)；
2,2'-双{4-(二甲氨基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL113)；
2,2'-双[(3,5-二氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL114)；
2,2'-双[(3,4-二甲氧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL115)；
2,2'-双([1,1'-联苯基]-2-基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL116)；
2,2'-双[(4-羟基-3-甲氧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL117)；
2,2'-双[(2,5-氟苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL118)；
2,2'-双[(4-乙酰胺基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL119)；
2,2'-双{[4-(1-甲基乙基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL120)；
2,2'-双[(4-丙基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL121)；
2,2'-双[(4-羟基-3-硝基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL122)；
2,2'-双[(3,4-二氟苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL123)；
2,2'-双[(2-羟基-1-萘基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL124)；
2,2'-双[(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL125)；
2,2'-双[(3-乙炔基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL126)；
2,2'-双[(2,4-二氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL127)；
2,2'-双[(2,3,4,5,6-五氟苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL128)；
2,2'-双[(2-溴苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL129)；
2,2'-双[(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL130)；
2,2'-双[(3-溴苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL131)；
2,2'-双[(4-氯-6-氟-2H-1-苯并吡喃-3-基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL132)；
2,2'-双[(4-溴-2-呋喃基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL133)；
2,2'-双[(4-溴苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL134)；
2,2'-双[(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL135)；
2,2'-双[(4-丁基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL136)；
2,2'-双[(2,6-二氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL137)；
2,2'-双(2,3-二苯基-2-亚丙烯基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL138)；
2,2'-双(3-喹啉基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL139)；
2,2'-双{[4-(甲硫基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL140)；
2,2'-双[(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL141)；
1,3-双(苄氨基)胍盐酸盐(NCL142)；
2,2'-双[1-苯基亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL143)；
2,2'-双[(5-溴-2-呋喃基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL144)；
2,2'-双[(5-氯-2-呋喃基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL145)；
2,2'-双(1H-吲哚-5-基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL146)；
2,2'-双(2-喹喔啉基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL147)；
2,2'-双{[4-(羧基丙烯基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL148)；
2,2'-双(4-吡啶基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL149)；
2,2'-双[3-(4-甲氧基苯基)-2-亚丙烯基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL150)；
2,2'-双[(4-羟基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL151)；
2,2'-双[(2-羟基-3-甲基苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL152)；
2,2'-双[1-(4-氯苯基)亚丙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL153)；
2,2'-双[1-(4-氯苯基)亚戊基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL154)；
2,2'-双[1-(4-溴苯基)亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL155)；
2,2'-双[1-(4-氯苯基)亚丁基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL156)；
2,2'-双[(2-氨基-4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL157)；
2,2'-双[1-(2-羟基-4-氯苯基)亚丙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL158)；
2,2'-双[(2-羟基-4-氯苯基)(环戊基)亚甲基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL159)；
2,2'-双{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL160)；
2,2'-双[1-(4-哌嗪基苯基)亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL161)；
(E)-N'-((E)-1-(4-氯苯基)亚乙基)氨甲酰腙酸乙酯(NCL162)；
2,2'-双(2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL163)；
2,2'-双[1-(2-氨基-4-氯苯基)亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL164)；
2,2'-双(1-苯基-2-氨基亚乙基)碳亚胺二酰肼三盐酸盐(NCL165)；
2,2'-双{[4-(三氟甲硫基)苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL166)；
2,2'-双(苯基羧基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL167)；
2,2'-双{[2-(1-羟基乙氨基)-4-氯苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL168)；
2,2'-双[(2-氨基-4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼(NCL169)；
2,2'-双[(2-乙酰胺基-4-氯苯基)亚甲基]碳亚胺二酰肼(NCL170)；
2,2'-双{[4-(二甲氨基)-2-羟基苯基]亚甲基}碳亚胺二酰肼(NCL171)；
2,2'-双[1-(2-吡啶基)亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL172)；
2,2'-双[1-(4-氯-2-羟基苯基)亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL173)；
2,2'-双(4-氯-2-羟基苯基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL174)；
2,2'-双(4-氯吡啶-3-基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL175)；
2,2'-双(2-氨基吡啶-3-基亚甲基)碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL176)；
2,2'-双[1-(4-氯苯基)-2-羟基亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL177)；
4,6-双(2-((E)-1-(4-氯苯基)亚乙基)肼基)嘧啶(NCL178)；
4,6-双(2-((E)-4-氯苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL179)；
(2Z,2'Z)-2,2'-(嘧啶-4,6-二基双(肼-2-基-1-亚基))双(2-(4-氯苯基)乙-1-醇)
(NCL180)；
4,6-双(2-((E)-4-氯苯亚甲基)肼基)嘧啶(NCL181)；
6-氯-N4-(1-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺(NCL182)；
N4,N6-双(1-苯基乙基)嘧啶-4,6-二胺(NCL183)；
N4,N6-双(1-苯基乙基)嘧啶-2,4,6-三胺(NCL184)；
4,6-双(2-((E)-1-(4-氯苯基)亚乙基)肼基)嘧啶盐酸盐(NCL185)；
N2,N5-双(1-(4-氯苯基)乙基)吡嗪-2,5-二胺(NCL186)；
4,6-双(2-((E)-4-氯苯亚甲基)肼基)嘧啶盐酸盐(NCL187)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)亚戊基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL188)；
(2Z,2'Z)-2,2'-(嘧啶-4,6-二基双(肼-2-基-1-亚基))双(2-(4-氯苯基)乙-1-醇)盐
酸盐(NCL189)；
(Z)-2-(1-(4-氯苯基)-2-肼基亚乙基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL190)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)亚乙基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL191)；
(Z)-2-(2-甲脒基亚肼基)-2-苯基乙酸盐酸盐(NCL192)；
4,6-双(2-((E)-4-溴苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL193)；
N',N”'-(2-氨基嘧啶-4,6-二基)二(苯甲酰肼)(NCL194)；
4,6-双(2-((E)-4-甲基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL195)；
4,4'-((1E,1'E)-((2-氨基嘧啶-4,6-二基)双(肼-2-基-1-亚基))双(甲基亚基))二酚
(NCL196)；
3,3'-((1E,1'E)-((2-氨基嘧啶-4,6-二基)双(肼-2-基-1-亚基))双(甲基亚基))二酚
(NCL197)；
4,6-双(2-((E)-4-(叔丁基)苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺二盐酸盐(NCL198)；
4,6-双(2-((E)-苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL199)；
4,6-双(2-((E)-4-(叔丁基)苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL200)；
4,4'-((1E,1'E)-((2-氨基嘧啶-4,6-二基)双(肼-2-基-1-亚基))双(甲基亚基))双
(N,N-二甲基苯胺)(NCL201)；
2,2'-((1E,1'E)-((2-氨基嘧啶-4,6-二基)双(肼-2-基-1-亚基))双(甲基亚基))二酚
(NCL202)；
4,6-双(2-((E)-环己基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺二盐酸盐(NCL203)；
4,6-双(2-((E)-1-(4-氯苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL204)；
4,6-双(2-((E)-2-氯苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL205)；
4,6-双(2-((E)-4-甲基苯亚甲基)肼基)-1,3,5-三嗪-2-胺(NCL206)；
2,2'-((1E,1'E)-((6-氨基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(肼-2-基-1-亚基))双(甲基亚
基))二酚(NCL207)；
4,6-双(2-((E)-1-(4-氯苯基)亚乙基)肼基)-1,3,5-三嗪-2-胺(NCL208)；
3,3'-((1E,1'E)-((6-氨基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(肼-2-基-1-亚基))双(甲基亚
基))二酚(NCL209)；
4,6-双(2-((E)-4-(三氟甲基)苯亚甲基)肼基)-1,3,5-三嗪-2-胺(NCL210)；
4,4'-((1E,1'E)-((6-氨基-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(肼-2-基-1-亚基))双(甲基亚
基))二酚(NCL211)；
4,6-双(2-((E)-4-溴苯亚甲基)肼基)-1,3,5-三嗪-2-胺(NCL212)；
4,6-双(2-((E)-环己基亚甲基)肼基)-1,3,5-三嗪-2-胺(NCL213)；
4,6-双(2-((E)-苯亚甲基)肼基)-1,3,5-三嗪-2-胺(NCL214)；
2,2'-双[1-(4-氯-2-氟苯基)亚乙基]碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL215)；
N',2-双((E)-4-氯-2-氟苯亚甲基)肼-1-甲酰胺酰肼盐酸盐(NCL216)；
N',2-双((E)-1-(对甲苯基)亚乙基)肼-1-甲酰胺酰肼盐酸盐(NCL217)；
4-((E)-(2-(2-氨基-6-(2-((E)-4-((二乙氧基磷酰基)氧基)苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-
基)亚肼基)甲基)苯基二乙基磷酸酯(NCL218)；
2,2'-双{1-[4-(叔丁基)苯基]亚乙基}碳亚胺二酰肼盐酸盐(NCL219)；
4,6-双(2-((E)-4-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL220)；
4,6-双(2-((E)-4-(三氟甲基)苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL221)；
4,6-双(2-((E)-3,4-二氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL222)；
N,N'-(((1E,1'E)-((2-氨基嘧啶-4,6-二基)双(肼-2-基-1-亚基))双(甲基亚基))双
(4,1-亚苯基))二乙酰胺(NCL223)；
2-((E)-4-氯苯亚甲基)-1-((E)-N'-((E)-4-氯苯亚甲基)氨甲酰腙基)肼-1-羧酸乙酯
(NCL224)；
2-((E)-4-氯苯亚甲基)-1-((E)-N'-((E)-4-氯苯亚甲基)氨甲酰腙基)肼-1-羧酸异丁
酯(NCL225)；
2-((E)-4-氯苯亚甲基)-1-((E)-N'-((E)-4-氯苯亚甲基)氨甲酰腙基)-N-乙基肼-1-
甲酰胺(NCL226)；
N-苄基-2-((E)-4-氯苯亚甲基)-1-((E)-N'-((E)-4-氯苯亚甲基)氨甲酰腙基)肼-1-
甲酰胺(NCL227)；
2-((E)-4-氯苯亚甲基)-1-((E)-N'-((E)-4-氯苯亚甲基)氨甲酰腙基)-N-己基肼-1-
甲酰胺(NCL228)；
2-((E)-4-氯苯亚甲基)-1-((E)-N'-((E)-4-氯苯亚甲基)氨甲酰腙基)-N-(呋喃-2-基
甲基)肼-1-甲酰胺(NCL229)；
4,6-双(2-((E)-4-甲氧基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL230)；
(E)-2-(1-(4-(叔丁基)苯基)亚乙基氨基)胍(NCL231)；
(E)-2-(4-(叔丁基)苯亚甲基氨基)胍(NCL232)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)亚丁基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL233)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)亚丙基)肼-1-甲脒(NCL234)；
(E)-2-(4-氯-2-氟苯亚甲基)肼-1-甲脒(NCL235)；
(E)-2-(1-(4-氯-2-氟苯基)亚乙基)肼-1-甲脒(NCL236)；
(E)-2-(1-(4-氯-2-羟基苯基)-2-环己基亚乙基氨基)胍(NCL237)；
4,6-双(2-((E)-(6-氯吡啶-3-基)亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL238)；
4,6-双(2-((E)-吡啶-3-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL239)；
4,6-双(2-((E)-吡啶-2-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL240)；
4,6-双(2-((E)-吡啶-4-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL241)；
4,6-双(2-((E)-2,5-二羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺鎓2-甲酰基-4-羟基苯酚盐
(NCL242)；
4,6-双(2-((E)-3,4-二羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL243)；
4,6-双(2-((E)-2,3-二羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺鎓2-甲酰基-6-羟基苯酚盐
(NCL244)；
4,6-双(2-((E)-萘-1-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL245)；
4,6-双(2-((1E,2E)-3-苯基亚烯丙基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL246)；
4,6-双(2-((E)-3,4,5-三羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL247)；
(E)-2-(萘-1-基亚甲基氨基)胍(NCL248)；
(E)-2-((E)-3-苯基亚烯丙基氨基)胍(NCL249)；
(1E,1'E)-N,N'-(乙烷-1,2-二基)双(1-(4-氯苯基)甲烷亚胺)(NCL250)；
(1E,1'E)-N,N'-(丁烷-1,4-二基)双(1-(4-氯苯基)甲烷亚胺)(NCL251)；
(1E,1'E)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)双(1-(4-氯苯基)甲烷亚胺)(NCL252)；
(E)-2-(4-(二甲氨基)苯亚甲基氨基)胍(NCL253)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)亚己基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL254)；
4,6-双(2-((E)-[1,1'-联苯基]-4-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL255)；
4,6-双(2-((E)-2,4-二羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL256)；
(E)-2-((2-羟基萘-1-基)亚甲基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL257)；
N1,N4-双(4-氯苯甲基)丁烷-1,4-二胺(NCL258)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)-2-环己基亚乙基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL259)；
N1,N2-双(4-氯苯甲基)乙烷-1,2-二胺(NCL260)；
(E)-2-(萘-2-基亚甲基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL261)；
4,6-双(2-((E)-3-苯基亚丙基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL262)；
(E)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL263)；
4,6-双(2-((E)-萘-2-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL264)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)-亚辛基氨基)胍(NCL265)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)-3-环戊基亚丙基氨基)胍(NCL266)；
(E)-4-氯-6-(2-(4-氯苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL267)；
(E)-4-氯-6-(2-(4-甲基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL268)；
(Z)-2-(1-(1H-吲哚-3-基)亚乙基)肼甲脒(NCL269)；
2,2’-双(1-(1H-吲哚-3-基)乙叉基)酰肼甲脒(NCL270)；
2,2’-双(1-(4-氯苯基)亚己基)酰肼甲脒(NCL271)；
2,2’-双(1-(4-氯苯基)亚辛基)酰肼甲脒(NCL272)；
2,2’-双(1-(4-氯苯基)-3-环戊基亚丙基)酰肼甲脒(NCL273)；
2,2’-双((1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼甲脒(NCL274)；和
2,2’-双(1-(4-氯苯基)-2-乙氧基亚乙基)酰肼甲脒(NCL275)。
3.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述式I的化合物或其立体异构体、互变
异构体、药学上可接受的盐或前药包括以下特征：
其中A0是C；
其中A1是N或式VII；
其中A2是N或NH；
其中A3、A4、A6、A7、A11、A12、A14、A15是N或C；
其中A5、A13、A23、A24、A25、A26和A27是C；
其中A8和A21是S；
其中A9是NH；
其中A10是N；
其中A22是-N-CH-、-N-C(CH3)-或-N-C(CH2OH)-；
其中R1是H、式II、式III、环烷基；
其中R2是H；甲基；乙基；CH2NHNH2；CH2OH；丁基；环戊基；或式VII且R2与R4键合以形成嘧
啶环；
其中R3是NH2、式IV、式V、式VI、NH2、NH-N-CH-环烷基或O-CH2-CH3；
其中R4是NH、O、S；或R4是N且R4和R2键合在一起以形成嘧啶环；
其中R7是H；F；Cl；CF3；甲基；R7和R8键合在一起以形成未取代的苯环；OH；叔丁基；苯基；
二甲氨基；异丙基；正丙基；CN；CCH；正丁基；SCH3；R7和R8键合在一起以形成未取代的不饱和杂环；OCH3；Br；OCF3；哌嗪-1-基；或SCF3；
其中R6、R8、R14和R16独立地为H；OH；F；OCH3；CF3；甲基；Cl；CN；Br；R8和R7键合在一起以形成未取代的苯环；R8和R7键合在一起以形成未取代的不饱和杂环；R14和R15键合在一起以形
成未取代的苯环；或R14和R15键合在一起以形成未取代的不饱和杂环；
其中R5、R9、R13和R17独立地为H、OH、NH2、Cl、F、OCH3、OH、-NH-CH(OH)-CH3；
其中R12是H、甲基、乙基、CH2OH或环戊基；
其中R15是H；F；Cl；CF3；甲基；R7和R8键合在一起以形成未取代的苯环；OH；叔丁基；苯基；
二甲氨基；异丙基；正丙基；CN；CCH；正丁基；SCH3；R15和R14键合在一起以形成未取代的不饱和杂环；OCH3；Br；OCF3；哌嗪-1-基；或SCF3；
其中R24和R28独立地为H、OH或Cl；
其中R25和R27独立地为H或OH；
其中R26是H、CH3、Br、Cl、OH、二甲氨基、-O-P(O)(OEt)2、CF3或F；和
其中“----“独立地是单键或双键。
4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物选自：NCL008；NCL009；
NCL023；NCL025；NCL026；NCL028；NCL029；NCL036；NCL037；NCL039；NCL040；NCL050；NCL061；
NCL062；NCL064；NCL065；NCL068；NCL075；NCL076；NCL078；NCL079；NCL080；NCL081；NCL084；
NCL085；NCL086；NCL088；NCL089；NCL090；NCL092；NCL094；NCL095；NCL097；NCL098；NCL099；
NCL101；NCL104；NCL105；NCL106；NCL108；NCL111；NCL112；NCL114；NCL115；NCL116；NCL118；
NCL119；NCL121；NCL122；NCL123；NCL124；NCL125；NCL126；NCL130；NCL131；NCL132；NCL133；
NCL135；NCL136；NCL137；NCL138；NCL139；NCL140；NCL141；NCL144；NCL145；NCL146；NCL147；
NCL148；NCL150；NCL152；NCL153；NCL154；NCL156；NCL157；NCL158；NCL159；NCL161；NCL162；
NCL164；NCL165；NCL166；NCL167；NCL168；NCL169；NCL170；NCL171；NCL172；NCL173；NCL174；
NCL176；NCL177；NCL178；NCL179；NCL180；NCL181；NCL183；NCL184；NCL185；NCL186；NCL187；
NCL188；NCL189；NCL190；NCL193；NCL194；NCL195；NCL196；NCL197；NCL198；NCL199；NCL200；
NCL201；NCL202；NCL203；NCL204；NCL205；NCL206；NCL207；NCL208；NCL209；NCL210；NCL211；
NCL212；NCL213；NCL215；NCL216；NCL217；NCL218；NCL219；NCL220；NCL221；NCL222；NCL223；
NCL224；NCL225；NCL226；NCL227；NCL228；NCL229；NCL230；NCL231；NCL232；NCL233；NCL234；
NCL235；NCL236；NCL237；NCL238；NCL239；NCL240；NCL241；NCL242；NCL243；NCL244；NCL245；
NCL246；NCL247；NCL248；NCL249；NCL250；NCL251；NCL252；NCL253；NCL254；NCL255；NCL256；
NCL257；NCL258；NCL259；NCL260；NCL261；NCL262；NCL263；NCL264；NCL265；NCL266；NCL267；
NCL268；NCL269；NCL270；NCL271；NCL272；NCL273；NCL274；和NCL275。
5.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物选自：NCL028；NCL040；
NCL062；NCL078；NCL079；NCL080；NCL081；NCL084；NCL088；NCL089；NCL097；NCL099；NCL123；
NCL146；NCL157；NCL158；NCL177；NCL179；NCL188；NCL193；NCL195；NCL196；NCL197；NCL199；
NCL202；NCL204；NCL205；NCL215；NCL216；NCL217；NCL219；NCL221；NCL245和NCL246。
6.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物选自：NCL062；NCL078；
NCL079；NCL080；NCL081；NCL084；NCL089；NCL097；NCL099；NCL157；NCL158；NCL179；NCL188；
NCL193；NCL195；NCL196；NCL199；NCL204；NCL216；NCL217；NCL219；NCL221；NCL245和
NCL246。
7.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物选自：NCL062；NCL089；
NCL097；NCL099；NCL157；NCL179；NCL188；NCL193；NCL195；NCL196；NCL216；NCL219；和
NCL221。
8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物选自：NCL062；NCL097；
NCL099；NCL157；NCL179；NCL188；NCL195；和NCL196。
9.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物是氯盐。
10.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物不是选自以下的化合物：
NCL812和NCL062。
11.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述受试者是最优选选自人、犬类、猫
类、牛类、绵羊、山羊、猪、鸟类、鱼类和马类物种的动物。
12.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述化合物以0.1mg/kg-250mg/kg体重
的范围内的剂量施用于所述受试者。
13.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述原生动物剂选自包括以下的原生
动物属：棘阿米巴属、巴倍虫属、巴拉姆希属、肠袋虫属、孢子虫属、芽囊原虫属、唇鞭毛虫
属、Cochlosoma、隐孢子虫属、环孢子虫属、囊等孢虫属、胞殖原虫属、双核阿米巴属、艾美球虫属、内蜒属、内阿米巴属、贾第虫属、血变虫属、哈蒙德虫属、哈氏虫属、肝簇虫属、六前鞭虫属、组织滴虫属、等孢子球虫属、利什曼原虫属(包括维纳尼亚亚属)、住白虫属、纳氏虫
属、新孢子虫属、五毛滴虫属、疟原虫属(包括亚属疟原虫(Bennettinia)(鸟类)；疟原虫(齐
奥虫)(鸟类)；疟原虫(血阿米巴)(鸟类)；疟原虫(Huffia)(鸟类)；疟原虫(Laverania)(高
等灵长类，包括恶性疟原虫)；疟原虫(诺维虫)(鸟类)；疟原虫(Paraplasmodium)(蜥蜴)；疟
原虫(疟原虫)(高等灵长类，包括巴西疟原虫、食蟹猴疟原虫、猪尾猴疟原虫、诺氏疟原虫、
三日疟原虫)；疟原虫(蜥阿米巴)(蜥蜴)；疟原虫(Vinckeia))、萨平属、肉孢子虫属、四毛滴
虫属、泰累尔氏梨浆虫属、弓形虫属、毛滴虫属、三毛滴虫属、锥体虫属(达氏锥虫亚属、蛇滴虫亚属、小单胞亚属、裂体锥虫亚属、锥虫亚属)、泰泽属和温扬虫属。
14.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述感染或群集由至少两种原生动物
剂的混合物引起。
15.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述原生动物剂对选自以下的一种或
多种化合物是抗性的：
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述原生动物剂在暴露于选自以下浓度范围的
所述化合物时对于所述化合物是抗性的：0.001μg/mL-10,000μg/mL；0.01μg/mL-1000μg/
mL；0.10μg/mL-100μg/mL；和1μg/mL-50μg/mL。
17.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述受试者中的所述原生动物感染或
群集是动物传染病。
18.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述受试者中的所述原生动物感染或
群集基本上引起选自以下的适应症：锥虫病(由动质体目，锥体虫科引起)；阿米巴病(由肉
足虫亚门，Amoebidorida目，内阿米巴科引起)；巴贝西虫病(由梨形虫纲，巴倍科引起)；小
袋虫病(由纤毛门，纲毛口目，小袋虫科引起)；查加斯病(由动质体目，锥虫科引起)；隐孢子
虫病(由球虫亚纲，隐孢子虫科引起)；贾第虫病(由动鞭毛纲，双滴虫目，双滴虫科，包括兰
伯氏贾第虫引起)；利什曼病(由动鞭毛纲，锥虫科，利什曼原虫属引起)；疟疾(由疟原虫属，
包括恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫引起)；肉孢子虫病(由球虫亚纲，
真球虫目，肉孢子虫科引起)；弓形体病(由球虫亚纲，真球虫目，肉孢子虫科，包括刚地弓形
虫引起)；圆孢球虫病(由卡晏环孢子球虫种引起)；由自由生活的阿米巴虫引起的感染(由
纳氏虫属、棘阿米巴属和/或巴拉姆希属引起)；非人灵长类中的疟疾(由疟原虫属引起)；微
孢子虫病(由比氏肠微孢子虫、肠脑炎微孢子虫和/或兔脑炎微孢子虫引起)；非典型人锥虫
病(路氏锥虫、伊氏锥虫、布氏锥虫、活泼锥虫和/或刚果锥虫)；滴虫病(由阴道毛滴虫引
起)；阿米巴痢疾(由溶组织内阿米巴引起)；和棘阿米巴病(由棘阿米巴属引起)。
19.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式I的化合物或其药
学上可接受的盐通过口服施用而施用于所述受试者。
20.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式I的化合物或其药
学上可接受的盐与选自以下的第二抗微生物剂一起施用：
21.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式I的化合物或其药
学上可接受的盐通过肠胃外施用而施用于所述受试者。
22.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的式I的化合物或其药
学上可接受的盐通过局部施用而施用于所述受试者。
23.一种抗原生动物药物组合物，包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的
盐及任选地药学上可接受的赋形剂或载体，其中式I是：
其中R1是H、环烷基、式II或式III；
其中R3选自：H；NH2；NHNH2；O-CH2-CH3；NH-C(O)-苯基；NH-CH-氯苯基；NH-氯苯基；NH-
CH2-氯苯基；NH-N-CH-环烷基；N，且R4是CH-N-CH-CCl-和R4与R3键合；式IV；式V；和式VI；
其中A0是N、C、CH，或A0是C且A0与键合R4以形成三唑环；
其中A1是N、C、NH、-(CH)2-N-、-(C6H5)C-CH-N-或式VII；
A2是N、C、NH、N-C(O)-苯基或式VII，或(CH2)n，其中n是1-3的整数，包括1和3；
其中A3、A4、A5、A6、A7、A8、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A23、A24、A25、A26和A27独立地是C、O、N、NH、S；
其中A9是C、O、N、NH、N-C(O)-O-CH2-CH3、N-C(O)-O-CH(CH3)2、N-C(O)-NH-CH2-CH3、N-C
(O)-NH-CH2-苯基、N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3、N-C(O)-CH2-呋喃-2-基；
其中A10是C、NH、-N-(CH)2-、-N-CH-C(C6H5)-；
其中A22是-CH(CH3)-、-N-CH-、-N-C(CH3)-、N-C(CH2OH)-；
R2是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、CH2NHNH2、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、环戊基、CH2(环己基)、(CH2)2(环戊基)或式VII，且R2和R4键合在一起以形成嘧啶、吡嗪或三嗪环，或者R2和
R9键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R4是H2、N、NH、O、S，或R4和A0键合在一起以形成三唑环，或R4是N且R4和R2键合在一起
以形成嘧啶环；
其中R7是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CCH、CF3、OCF3、SCF3、NO2、丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R7和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R6、R8、R14、R16、R25和R27独立地是H、OH、Cl、F、Br、CH3、CN、OCH3、COOH、NO2、CF3，R8和R7键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R14和R15键合在
一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R8和R9键合在一起以形
成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R14和R13键合在一起以形成取
代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R5、R9、R17、R24和R28独立地是H、O、OH、Cl、F、Br、NH2、CH3、CF3、OCH3、CN、NO2、苯基、-NH-CH(OH)-CH3、-NH-C(O)-CH3，或R9和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的
脂族环、杂环或苯环，或R13和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族
环、杂环或苯环；
其中R10、R11、R19、R20、R22和R23独立地是H、Cl或Br，或R10和R11键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环或R19和R20键合在一起以形成取代或未取代
的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R22和R23键合在一起以形成取代或未取代的、饱
和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R12、R18和R21独立地是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基，或R12和R13键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R15和R26独立地是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CCH、正丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R15和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；和
其中“----”是双键或单键。
24.一种抗原生动物兽药组合物，包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的
盐及任选地兽药可接受的赋形剂或载体，其中式I是：
其中R1是H、环烷基、式II或式III；
其中R3选自：H；NH2；NHNH2；O-CH2-CH3；NH-C(O)-苯基；NH-CH-氯苯基；NH-氯苯基；NH-
CH2-氯苯基；NH-N-CH-环烷基；N，且R4是CH-N-CH-CCl-和R4与R3键合；式IV；式V；和式VI；
其中A0是N、C、CH，或A0是C且A0与R4键合以形成三唑环；
其中A1是N、C、NH、-(CH)2-N-、-(C6H5)C-CH-N-或式VII；
A2是N、C、NH、N-C(O)-苯基或式VII，或(CH2)n，其中n是1-3之间的整数，包括1和3；
其中A3、A4、A5、A6、A7、A8、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A23、A24、A25、A26和A27独立地是C、O、N、NH、S；
其中A9是C、O、N、NH、N-C(O)-O-CH2-CH3、N-C(O)-O-CH(CH3)2、N-C(O)-NH-CH2-CH3、N-C
(O)-NH-CH2-苯基、N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3、N-C(O)-CH2-呋喃-2-基；
其中A10是C、NH、-N-(CH)2-、-N-CH-C(C6H5)-；
其中A22是-CH(CH3)-、-N-CH-、-N-C(CH3)-、N-C(CH2OH)-；
R2是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、CH2NHNH2、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、环戊基、CH2(环己基)、(CH2)2(环戊基)或式VII，且R2和R4键合在一起以形成嘧啶、吡嗪或三嗪环，或R2和R9
键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R4是H2、N、NH、O、S，或R4和A0键合在一起以形成三唑环，或R4是N且R4和R2键合在一起
以形成嘧啶环；
其中R7是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CCH、CF3、OCF3、SCF3、NO2、丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R7和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R6、R8、R14、R16、R25和R27独立地是H、OH、Cl、F、Br、CH3、CN、OCH3、COOH、NO2、CF3，R8和R7键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R14和R15键合在
一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R8和R9键合在一起以形
成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R14和R13键合在一起以形成取
代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R5、R9、R17、R24和R28独立地是H、O、OH、Cl、F、Br、NH2、CH3、CF3、OCH3、CN、NO2、苯基、-NH-CH(OH)-CH3、-NH-C(O)-CH3，或R9和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的
脂族环、杂环或苯环，或R13和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族
环、杂环或苯环；
其中R10、R11、R19、R20、R22和R23独立地是H、Cl或Br，或R10和R11键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R19和R20键合在一起以形成取代或未取代
的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R22和R23键合在一起以形成取代或未取代的、饱
和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R12、R18和R21独立地是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基，或R12和R13键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R15和R26独立地是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CCH、正丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R15和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；和
其中“----”是双键或单键。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的组合物，其中所述组合物包含选自以下的进
一步的抗微生物剂：
26.根据权利要求24或权利要求25所述的组合物，其中所述组合物适应于口服施用。
27.根据权利要求24或权利要求25所述的组合物，其中所述组合物适应于肠胃外施用。
28.根据权利要求24或权利要求25所述的组合物，其中所述组合物适应于局部施用。
29.式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的原生动物群集或感
染的药物中的用途，其中式I是：
其中R1是H、环烷基、式II或式III；
其中R3选自：H；NH2；NHNH2；O-CH2-CH3；NH-C(O)-苯基；NH-CH-氯苯基；NH-氯苯基；NH-
CH2-氯苯基；NH-N-CH-环烷基；N，且R4是CH-N-CH-CCl-和R4与R3键合；式IV；式V；和式VI；
其中A0是N、C、CH，或A0是C且A0与R4键合以形成三唑环；
其中A1是N、C、NH、-(CH)2-N-、-(C6H5)C-CH-N-或式VII；
A2是N、C、NH、N-C(O)-苯基或式VII，或(CH2)n，其中n是1-3之间的整数，包括1和3；
其中A3、A4、A5、A6、A7、A8、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A23、A24、A25、A26和A27独立地是C、O、N、NH、S；
其中A9是C、O、N、NH、N-C(O)-O-CH2-CH3、N-C(O)-O-CH(CH3)2、N-C(O)-NH-CH2-CH3、N-C
(O)-NH-CH2-苯基、N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3、N-C(O)-CH2-呋喃-2-基；
其中A10是C、NH、-N-(CH)2-、-N-CH-C(C6H5)-；
其中A22是-CH(CH3)-、-N-CH-、-N-C(CH3)-、N-C(CH2OH)-；
R2是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、CH2NHNH2、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、环戊基、CH2(环己基)、(CH2)2(环戊基)或式VII，且R2和R4键合在一起以形成嘧啶、吡嗪或三嗪环，或R2和R9
键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R4是H2、N、NH、O、S，或R4和A0键合在一起以形成三唑环，或R4是N且R4和R2键合在一起
以形成嘧啶环；
其中R7是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CCH、CF3、OCF3、SCF3、NO2、丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R7和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R6、R8、R14、R16、R25和R27独立地是H、OH、Cl、F、Br、CH3、CN、OCH3、COOH、NO2、CF3，R8和R7键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R14和R15键合在
一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R8和R9键合在一起以形
成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R14和R13键合在一起以形成取
代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R5、R9、R17、R24和R28独立地是H、O、OH、Cl、F、Br、NH2、CH3、CF3、OCH3、CN、NO2、苯基、-NH-CH(OH)-CH3、-NH-C(O)-CH3，或R9和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的
脂族环、杂环或苯环，或R13和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族
环、杂环或苯环；
其中R10、R11、R19、R20、R22和R23独立地是H、Cl或Br，或R10和R11键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R19和R20键合在一起以形成取代或未取代
的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R22和R23键合在一起以形成取代或未取代的、饱
和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R12、R18和R21独立地是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基，或R12和R13键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R15和R26独立地是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CCH、正丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R15和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；和
其中“----”是双键或单键。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述用途包括向所述受试者施用治疗有效量的
式I的化合物或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求29-30任一项所述的用途，其中所述式I的化合物以0.1mg/kg-250mg/
kg体重的范围内的剂量施用于所述受试者。
32.根据权利要求29-31任一项所述的用途，其中所述药物通过口服施用施用于所述受
试者。
33.根据权利要求29-31任一项所述的用途，其中所述药物通过肠胃外施用施用于所述
受试者。
34.根据权利要求29-31任一项所述的用途，其中所述药物通过局部施用施用于所述受
试者。
35.一种用于治疗或预防受试者的原生动物群集或感染的方法中的医疗器械，其中所
述医疗器械包含根据权利要求23-28任一项所述的组合物。
36.根据权利要求35所述的医疗器械，其中所述医疗器械为选自以下的形式：应用于受
试者的原生动物群集或感染的膏药、绷带、敷料或植入物。
37.一种杀灭原生动物的方法，该方法包括使所述原生动物与式I的化合物或其药学上
可接受的盐接触的步骤，其中式I是：
其中R1是H、环烷基、式II或式III；
其中R3选自：H；NH2；NHNH2；O-CH2-CH3；NH-C(O)-苯基；NH-CH-氯苯基；NH-氯苯基；NH-
CH2-氯苯基；NH-N-CH-环烷基；N，且R4是CH-N-CH-CCl-和R4与R3键合；式IV；式V；和式VI；
其中A0是N、C、CH，或A0是C且A0与R4键合以形成三唑环；
其中A1是N、C、NH、-(CH)2-N-、-(C6H5)C-CH-N-或式VII；
A2是N、C、NH、N-C(O)-苯基或式VII，或(CH2)n，其中n是1-3之间的整数，包括1和3；
其中A3、A4、A5、A6、A7、A8、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A23、A24、A25、A26和A27独立地是C、O、N、NH、S；
其中A9是C、O、N、NH、N-C(O)-O-CH2-CH3、N-C(O)-O-CH(CH3)2、N-C(O)-NH-CH2-CH3、N-C
(O)-NH-CH2-苯基、N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3、N-C(O)-CH2-呋喃-2-基；
其中A10是C、NH、-N-(CH)2-、-N-CH-C(C6H5)-；
其中A22是-CH(CH3)-、-N-CH-、-N-C(CH3)-、N-C(CH2OH)-；
R2是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、CH2NHNH2、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、环戊基、CH2(环己基)、(CH2)2(环戊基)或式VII，且R2和R4键合在一起以形成嘧啶、吡嗪或三嗪环，或R2和R9
键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R4是H2、N、NH、O、S，或R4和A0键合在一起以形成三唑环，或R4是N且R4和R2键合在一起
以形成嘧啶环；
其中R7是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CCH、CF3、OCF3、SCF3、NO2、丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R7和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R6、R8、R14、R16、R25和R27独立地是H、OH、Cl、F、Br、CH3、CN、OCH3、COOH、NO2、CF3，R8和R7键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R14和R15键合在
一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R8和R9键合在一起以形
成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R14和R13键合在一起以形成取
代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R5、R9、R17、R24和R28独立地是H、O、OH、Cl、F、Br、NH2、CH3、CF3、OCH3、CN、NO2、苯基、-NH-CH(OH)-CH3、-NH-C(O)-CH3，或R9和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的
脂族环、杂环或苯环，或R13和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族
环、杂环或苯环；
其中R10、R11、R19、R20、R22和R23独立地是H、Cl或Br，或R10和R11键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R19和R20键合在一起以形成取代或未取代
的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R22和R23键合在一起以形成取代或未取代的、饱
和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R12、R18和R21独立地是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基，或R12和R13键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R15和R26独立地是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CCH、正丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R15和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；和
其中“----”是双键或单键。
38.式I的化合物或其药学上可接受的盐杀灭原生动物的用途，所述用途包括使原生动
物与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤，其中式I是：
其中R1是H、环烷基、式II或式III；
其中R3选自：H；NH2；NHNH2；O-CH2-CH3；NH-C(O)-苯基；NH-CH-氯苯基；NH-氯苯基；NH-
CH2-氯苯基；NH-N-CH-环烷基；N，且R4是CH-N-CH-CCl-和R4与R3键合；式IV；式V；和式VI；
其中A0是N、C、CH，或A0是C且A0与R4键合以形成三唑环；
其中A1是N、C、NH、-(CH)2-N-、-(C6H5)C-CH-N-或式VII；
A2是N、C、NH、N-C(O)-苯基或式VII，或(CH2)n，其中n是1-3之间的整数，包括1和3；
其中A3、A4、A5、A6、A7、A8、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A23、A24、A25、A26和A27独立地是C、O、N、NH、S；
其中A9是C、O、N、NH、N-C(O)-O-CH2-CH3、N-C(O)-O-CH(CH3)2、N-C(O)-NH-CH2-CH3、N-C
(O)-NH-CH2-苯基、N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3、N-C(O)-CH2-呋喃-2-基；
其中A10是C、NH、-N-(CH)2-、-N-CH-C(C6H5)-；
其中A22是-CH(CH3)-、-N-CH-、-N-C(CH3)-、N-C(CH2OH)-；
R2是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、CH2NHNH2、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、环戊基、CH2(环己基)、(CH2)2(环戊基)或式VII，且R2和R4键合在一起以形成嘧啶、吡嗪或三嗪环，或R2和R9
键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R4是H2、N、NH、O、S，或R4和A0键合在一起以形成三唑环，或R4是N且R4和R2键合在一起
以形成嘧啶环；
其中R7是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CCH、CF3、OCF3、SCF3、NO2、丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R7和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R6、R8、R14、R16、R25和R27独立地是H、OH、Cl、F、Br、CH3、CN、OCH3、COOH、NO2、CF3，R8和R7键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R14和R15键合在
一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，R8和R9键合在一起以形
成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R14和R13键合在一起以形成取
代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R5、R9、R17、R24和R28独立地是H、O、OH、Cl、F、Br、NH2、CH3、CF3、OCH3、CN、NO2、苯基、-NH-CH(OH)-CH3、-NH-C(O)-CH3，或R9和R8键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的
脂族环、杂环或苯环，或R13和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族
环、杂环或苯环；
其中R10、R11、R19、R20、R22和R23独立地是H、Cl或Br，或R10和R11键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R19和R20键合在一起以形成取代或未取代
的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环，或R22和R23键合在一起以形成取代或未取代的、饱
和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；
其中R12、R18和R21独立地是H、COOH、CH2NH2、CH2OH、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基，或R12和R13键合在一起以形成吡咯烷基羟吲哚环；
其中R15和R26独立地是H、Cl、Br、F、OH、CH3、OCH3、SCH3、CN、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CCH、正丁基、叔丁基、二甲基氨基、苯基、正丙基、异丙基、-NH-C(O)-CH3、-(CH)2-COOH、哌嗪-1-基，或R15和R14键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环；和
其中“----”是双键或单键。
39.一种化合物，选自以下化合物的列表：
(E)-2-(1-(4-(叔丁基)苯基)亚乙基氨基)胍(NCL231)；
(E)-2-(4-(叔丁基)苯亚甲基氨基)胍(NCL232)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)亚丁基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL233)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)亚丙基)肼-1-甲脒(NCL234)；
(E)-2-(4-氯-2-氟苯亚甲基)肼-1-甲脒(NCL235)；
(E)-2-(1-(4-氯-2-氟苯基)亚乙基)肼-1-甲脒(NCL236)；
(E)-2-(1-(4-氯-2-羟基苯基)-2-环己基亚乙基氨基)胍(NCL237)；
4,6-双(2-((E)-(6-氯吡啶-3-基)亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL238)；
4,6-双(2-((E)-吡啶-3-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL239)；
4,6-双(2-((E)-吡啶-2-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL240)；
4,6-双(2-((E)-吡啶-4-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL241)；
4,6-双(2-((E)-2,5-二羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺鎓2-甲酰基-4-羟基苯酚盐
(NCL242)；
4,6-双(2-((E)-3,4-二羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL243)；
4,6-双(2-((E)-2,3-二羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺鎓2-甲酰基-6-羟基苯酚盐
(NCL244)；
4,6-双(2-((E)-萘-1-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL245)；
4,6-双(2-((1E,2E)-3-苯基亚烯丙基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL246)；
4,6-双(2-((E)-3,4,5-三羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL247)；
(E)-2-(萘-1-基亚甲基氨基)胍(NCL248)；
(E)-2-((E)-3-苯基亚烯丙基氨基)胍(NCL249)；
(1E,1'E)-N,N'-(乙烷-1,2-二基)双(1-(4-氯苯基)甲烷亚胺)(NCL250)；
(1E,1'E)-N,N'-(丁烷-1,4-二基)双(1-(4-氯苯基)甲烷亚胺)(NCL251)；
(1E,1'E)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)双(1-(4-氯苯基)甲烷亚胺)(NCL252)；
(E)-2-(4-(二甲氨基)苯亚甲基氨基)胍(NCL253)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)亚己基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL254)；
4,6-双(2-((E)-[1,1'-联苯基]-4-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL255)；
4,6-双(2-((E)-2,4-二羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL256)；
(E)-2-((2-羟基萘-1-基)亚甲基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL257)；
N1,N4-双(4-氯苯甲基)丁烷-1,4-二胺(NCL258)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)-2-环己基亚乙基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL259)；
N1,N2-双(4-氯苯甲基)乙烷-1,2-二胺(NCL260)；
(E)-2-(萘-2-基亚甲基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL261)；
4,6-双(2-((E)-3-苯基亚丙基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL262)；
(E)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)肼-1-甲脒盐酸盐(NCL263)；
4,6-双(2-((E)-萘-2-基亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL264)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)-亚辛基氨基)胍(NCL265)；
(E)-2-(1-(4-氯苯基)-3-环戊基亚丙基氨基)胍(NCL266)；
(E)-4-氯-6-(2-(4-氯苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL267)；
(E)-4-氯-6-(2-(4-甲基苯亚甲基)肼基)嘧啶-2-胺(NCL268)；
(Z)-2-(1-(1H-吲哚-3-基)亚乙基)肼甲脒(NCL269)；
2,2’-双(1-(1H-吲哚-3-基)乙叉基)酰肼甲脒(NCL270)；
2,2’-双(1-(4-氯苯基)亚己基)酰肼甲脒(NCL271)；
2,2’-双(1-(4-氯苯基)亚辛基)酰肼甲脒(NCL272)；
2,2’-双(1-(4-氯苯基)-3-环戊基亚丙基)酰肼甲脒(NCL273)；
2,2’-双((1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼甲脒(NCL274)；和
2,2’-双(1-(4-氯苯基)-2-乙氧基亚乙基)酰肼甲脒(NCL275)。
40.一种包含权利要求39的化合物的组合物。
41.基本上如本文中参照随附的实施例和附图描述的方法、组合物、化合物、器械或用
途。
用于治疗原生动物感染的方法
技术领域
途及在用于治疗或预防受试者的原生动物感染的方法中使用的医疗器械。
背景技术
许多药物在从肠清除寄生虫方面具有显著的失败率和许多药物与不希望的副作用的高发
生率相关，其在某些情况中经常导致使用禁忌。本领域中存在着对改善的疗法的需要，其需
要一次或非常少的用药、与目标原生动物剂的非常高的清除水平相关、消除肠囊肿(以减少
环境污染和再感染储主)、没有不良反应或仅与轻度和良好耐受的不良反应相关、不具有预
先存在的抗性、对于孕妇和哺乳妇女及其它物种的使用是安全的和/或适合用作预防性用
药。
低至60％(通过原生动物的清除测量的)。甲硝唑和替硝唑两者报告为具有约89％的中等功
效。较新的抗贾第虫剂硝唑尼特表现出75％的总体反应率(通过原生动物的清除测量的)，
范围为64-94％。
1987和2013之间FDA批准的抗原生动物剂的综述(Kesselheim，A.S.和J.J.Darrow(2014).″
Drug Development and FDA Approval.1938-2013.″New England Journal of Medicine
370(26)：e39)仅公开了对于所有原生动物疾病的7种新的药剂(1989年的甲氟喹、1990年的
依洛尼塞、1992年的卤泛群和阿托伐醌、2002年的硝唑尼特、2004年的替硝唑及2009年的青
蒿素甲醚和苯芴醇的组合)。在这些药剂中，仅硝唑尼特和替硝唑用于贾第虫治疗，且两者
具有低于90％的中等功效。
晕、白细胞减少(leukopaenia)、失眠和刺激性。较不常见地，CNS毒性特别地在高剂量的情
况下报告，且在服用甲硝唑期间不推荐饮酒，因为可能发生与双硫仑相似的反应。甲硝唑在
细菌中显示诱变性；基于动物研究，该药物在高剂量下和长期使用时是致癌的。对于奎纳克
林，不良反应包括头痛、恶心、呕吐和苦味，导致差的顺应性。在其施用后也伴随皮肤、尿和
巩膜的黄变。也可以发生指甲的蓝色或黑色色素沉着、荨麻疹和剥脱性皮炎。报告的其它副
作用有在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)-缺陷患者中的溶血、中毒性精神病和银屑病加重。
奎纳克林，与其它抗原生动物剂相同，能够越过胎盘并到达胎儿，从而由于与新生儿畸形的
可能关联性而导致在怀孕期间使用的禁忌。所描述的其它严重副作用包括精神病学障碍。
始终有效和特异性的治疗(Cabada，M.M.和A.C.White，Jr.(2010).″Treatment of
cryptosporidiosis：do we know what we think we know？″Curr Opin Infect Dis 23
(5)：494-499)。
存在着对于在多药抗性原生动物的感染的治疗中替代的抗原生动物剂的需要。但是，如
Pharmaceutical Research and Manufacturers of America在其2013年报告“Medicines
in Development for Infectious Diseases”中报道的，没有开发出提供优于现有治疗的
有希望的结果的新的抗原生动物剂和几乎没有产品线的扩展。
发明内容
异构体、药学上可接受的盐或前药的步骤，其中原生动物感染由原生动物剂(protozoan
agent)引起。
(O)-CH2-呋喃-2-基。
或R14和R13键合在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环。
在一起以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的脂族环、杂环或苯环。
NCL064；NCL065；NCL068；NCL075；NCL076；NCL078；NCL079；NCL080；NCL081；NCL084；NCL085；
NCL086；NCL088；NCL089；NCL090；NCL092；NCL094；NCL095；NCL097；NCL098；NCL099；NCL101；
NCL104；NCL105；NCL106；NCL108；NCLll1；NCL112；NCL114；NCL115；NCL116；NCL118；NCL119；
NCL121；NCL122；NCL123；NCL 124；NCL125；NCL126；NCL130；NCL131；NCL132；NCL133；
NCL135；NCL136；NCL137；NCL138；NCL139；NCL140；NCL141；NCL144；NCL145；NCL146；NCL147；
NCL148；NCL150；NCL152；NCL153；NCL154；NCL156；NCL157；NCL158；NCL159；NCL161；NCL162；
NCL164；NCL165；NCL166；NCL167；NCL168；NCL169；NCL170；NCL171；NCL172；NCL173；NCL174；
NCL176；NCL177；NCL178；NCL179；NCL180；NCL181；NCL183；NCL 184；NCL185；NCL186；
NCL187；NCL188；NCL189；NCL190；NCL193；NCL194；NCL195；NCL196；NCL197；NCL198；NCL199；
NCL200；NCL201；NCL202；NCL203；NCL204；NCL205；NCL206；NCL207；NCL208；NCL209；NCL210；
NCL211；NCL212；NCL213；NCL215；NCL216；NCL217；NCL218；NCL219；NCL220；NCL221；NCL222；
NCL223；NCL223；NCL224；NCL225；NCL226；NCL227；NCL228；NCL229；NCL230；NCL231；NCL232；
NCL233；NCL234；NCL235；NCL236；NCL237；NCL238；NCL239；NCL240；NCL241；NCL242；NCL243；
NCL244；NCL245；NCL246；NCL247；NCL248；NCL249；NCL250；NCL251；NCL252；NCL253；NCL254；
NCL255；NCL256；NCL257；NCL258；NCL259；NCL260；NCL261；NCL262；NCL263；NCL264；NCL265；
NCL266；NCL267；NCL268；NCL269；NCL270；NCL271；NCL272；NCL273；NCL274；和NCL275。
NCL157；NCL158；NCL177；NCL179；NCL188；NCL193；NCL195；NCL196；NCL197；NCL199；NCL202；
NCL204；NCL205；NCL215；NCL216；NCL217；NCL219；NCL221；NCL245和NCL246。
NCL196；NCL199；NCL204；NCL216；NCL217；NCL219；NCL221；NCL245和NCL246。
NCL062。例如，所述化合物是NCL099。
NCL020、NCL021、NCL024、NCL035、NCL072、NCL077、NCL107、NCL109、NCL134、NCL143、NCL143、NCL151、NCL155和NCL160。例如，所述化合物是NCL099。
(Balantidium)、贝诺孢子虫属(Besnoitia)、芽囊原虫属(Blastocystis)、唇鞭毛虫属
(Chilomastix)、Cochlosoma、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、
囊等孢虫属(Cystoisospora)、胞殖原虫属(Cytauxzoon)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、艾
美球虫属(Eimeria)、内蜒属(Endolimax)、内阿米巴属(Entamoeba)、贾第虫属(Giardia)、
血变虫属(Haemoproteus)、哈蒙德虫属(Hammondia)、哈氏虫属(Hartmannella)、肝簇虫属
(Hepatozoon)、六前鞭虫属(Hexamita)、组织滴虫属(Histomonas)、等孢子球虫属
(Isospora)、利什曼原虫属(Leishmania)(包括维纳尼亚亚属(Viannia))、住白虫属
(Leucocytozoon)、纳氏虫属(Naegleria)、新孢子虫属(Neospora)、五毛滴虫属
(Pentatrichomonas)、疟原虫属(Plasmodium)(包括亚属疟原虫(Bennettinia)(鸟类)；疟
原虫(齐奥虫(Giovannolaia))(鸟类)；疟原虫(血阿米巴(Haemamoeba))(鸟类)；疟原虫
(Huffia)(鸟类)；疟原虫(Laverania)(高等灵长类，包括恶性疟原虫(Plasmodium
falciparum))；疟原虫(诺维虫(Novyella))(鸟类)；疟原虫(Paraplasmodium)(蜥蜴)；疟原
虫(疟原虫)(高等灵长类，包括巴西疟原虫(Plasmodium brasilianum)、食蟹猴疟原虫
(Plasmodium cynomolgi)、猪尾猴疟原虫(Plasmodium inui)、诺氏疟原虫(Plasmodium
knowlesi)、三日疟原虫(Plasmodium malariae))；疟原虫(蜥阿米巴(Sauramoeba))(蜥
蜴)；疟原虫(Vinckeia))、萨平属(Sappinia)、肉孢子虫属(Sarcocystis)、四毛滴虫属
(Tetratrichomonas)、泰累尔氏梨浆虫属(Theileria)、弓形虫属(Toxoplasma)、毛滴虫属
(Trichomonas)、三毛滴虫属(Tritrichomonas)、锥体虫属(Trypanosoma)(达氏锥虫亚属
(Duttonella)、蛇滴虫亚属(Herpetosoma)、小单胞亚属(Nannomonas)、裂体锥虫亚属
(Schizotrypanum)、锥虫亚属(Trypanozoon))、泰泽属(Tyzzeria)和温扬虫属
(Wenyonella)。
起)；阿米巴病(Amboebiasis)(由肉足虫亚门(Sarcodina)，Amoebidorida目，内阿米巴科
(Endamoebidae)引起)；巴贝西虫病(由梨形虫纲(Piroplasmida)，巴倍科(Babesiidae)引
起)；小袋虫病(由纤毛门(Ciliphora)，纲毛口目(Trichostomatorida)，小袋虫科
(Balantidiidae)引起)；查加斯病(由动质体目，锥虫科(Trypanosomatidae)引起)；隐孢子
虫病(由球虫亚纲(Coccidea)，隐孢子虫科(Cryptosporidiidae)引起)；贾第虫病(由动鞭
毛纲(Zoomastigophora)，双滴虫目(Diplomonadida)，双滴虫科(Diplomonadida)，包括兰
伯氏贾第虫(Giardia lamblia)引起)；利什曼病(由动鞭毛纲，锥虫科，利什曼原虫属
(Leishmania)引起)；疟疾(由疟原虫属，包括恶性疟原虫、间日疟原虫(Plasmodium
vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)和三日疟原虫引起)；肉孢子虫病(由球虫亚纲
(Coccidia)，真球虫目(Eucoccidiorida)，肉孢子虫科(Sarcocystidae)引起)；弓形体病
(由球虫亚纲，真球虫目，肉孢子虫科，包括刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)引起)；圆孢球
虫病(由卡晏环孢子球虫(Cyclospora cayetanensis)种引起)；由自由生活的阿米巴虫引
起的感染(由纳氏虫属、棘阿米巴属和/或巴拉姆希属引起)；非人灵长类中的疟疾(由疟原
虫属引起)；微孢子虫病(由比氏肠微孢子虫(Enterocytozzon bieneusi)、肠脑炎微孢子虫
(Encephalitizoon intestinalis)和/或兔脑炎微孢子虫(E.cuniculi)引起)；非典型人锥
虫病(路氏锥虫(T.lewisi)、伊氏锥虫(T.evansi)、布氏锥虫(T.brucei)、活泼锥虫
(T.vivax)和/或刚果锥虫(T.congolense))；滴虫病(由阴道毛滴虫(Trichomonas
vaginalis)引起)；阿米巴痢疾(由溶组织内阿米巴(Entamoeba histolyticum)引起)；和棘
阿米巴病(由棘阿米巴属引起)。
中，用途包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的
另一个实施方式中，式I的化合物以0.1mg/kg-250mg/kg体重的范围内的剂量施用于受试
者。在一个优选的实施方式中，化合物以选自于以下的范围内的剂量施用于受试者：0.1mg/
kg-100mg/kg体重；0.1mg/kg-50mg/kg体重；1mg/kg-20mg/kg体重；1mg/kg-10mg/kg体重；和
2mg/kg-5mg/kg体重。在一个优选的实施方式中，化合物以在1小时内实现选自以下的化合
物血浆浓度范围的剂量施用于受试者：0.01μg/ml-100μg/ml；0.1μg/ml-10μg/ml；1μg/ml-8μg/ml。优选地，在1小时后，该剂量实现高于8μg/ml的化合物血浆浓度。优选地，在7小时后，该剂量实现高于8μg/ml的化合物血浆浓度。优选地，在24小时后，该剂量实现高于8μg/ml的
化合物血浆浓度。
每周一次；每周两次；每2周一次；每月一次；每2月一次；每3月一次；每4月一次；每5月一次；
每6月一次；每年一次；每2年一次；和一次。
通过局部施用施用于受试者。
实施方式中，医疗器械为选自以下的形式：应用于受试者的原生动物群集或感染的膏药、绷
带、敷料或植入物。
步骤。
实施方式的化合物的实例包括(NCL101)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL038)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL039)：
一实施方式的化合物的实例包括(NCL040)：
施方式的化合物的实例包括(NCL054)：
施方式的化合物的实例包括(NCL070)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL074)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL082)：
间的“----”，所有式II和式IV的“----”是双键。本发明的这一实施方式的化合物的实例包
括(NCL093)：
环己基；R4是NH；R2是H；且式I中A0和A1之间的“----”是双键。本发明的这一实施方式的化合
物的实例包括(NCL094)：
这一实施方式的化合物的实例包括(NCL099)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL101)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL104)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL097)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL107)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL108)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL111)：
一实施方式的化合物的实例包括(NCL112)：
的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL113)：
这一实施方式的化合物的实例包括(NCL120)：
这一实施方式的化合物的实例包括(NCL121)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL131)：
一实施方式的化合物的实例包括(NCL136)：
是-N-CH-C(C6H5)-；A2和A9是NH；A0、A3、A4、A5、A6、A7、A11、A12、A13、A14和A15是C；R2、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16和R17是H；R4是NH；且式I中A0和A1之间的“----”，所有式II和式IV的“----”是双键。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL138)：
键。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL141)：
中A0和A1之间的“----”，所有式II和式IV的“----”是双键。本发明的这一实施方式的化合物
的实例包括(NCL146)：
(CH)2-；A2和A9是NH；A0、A3、A4、A5、A6、A7、A11、A12、A13、A14和A15是C；R2、R5、R6、R8、R9、R12、R13、R14、R16和R17是H；R4是NH；R7和R15是OCH3；且式I中A0和A1之间的“----”，所有式II和式IV的“----”是双键。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL150)：
实施方式的化合物的实例包括(NCL151)：
本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL158)：
本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL161)：
CH-；R24、R25、R27和R28是H；A23、A24、A25、A26和A27是C；且R26是Cl。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL179)：
CH-；R24、R25、R27和R28是H；A23、A24、A25、A26和A27是C；且R26是CH3。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL195)：
CH-；R24、R25、R27和R28是H；A23、A24、A25、A26和A27是C；且R26是OH。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL196)：
CH-；R24、R25、R27和R28是H；A23、A24、A25、A26和A27是C；且R26是Br。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL193)：
CH-；R24、R25、R26、R27和R28是H；且A23、A24、A25、A26和A27是C。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL199)：
C(CH3)-；R24、R25、R27和R28是H；A23、A24、A25、A26和A27是C；且R26是Cl。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL204)：
CH-；R24、R25、R27和R28是H；A23、A24、A25、A26和A27是C；且R26是CF3。本发明的这一实施方式的化合物的实例包括(NCL221)：
面，本发明是包含本发明的化合物的组合物。在再进一步的方面，本发明是包含本发明的化
合物以及药学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物。在再进一步的方面，本发明是包
含本发明的化合物以及可接受的赋形剂和/或载体的兽药组合物。
以下化学结构的化合物：
附图说明
总结、公开和说明的限制。该说明参照附图进行，其中：
具体实施方式
限制性的。
的过程、方案和试剂的目的。本文中所称的任何公开文献的引用不构成为承认该发明不能
通过在行发明而先于这样的公开。
和方法可以用于实施本发明，本文中描述了优选的材料和方法。
边界的值的值相同或基本上相同的结果的邻近该范围的值。
(如粉剂、片剂、丸剂和胶囊)及液体剂型(如酏剂、糖浆、溶液和悬浮液)。活性成分也可以以无
菌液体剂型肠胃外施用。胶囊可以包含活性成分及非活性成分如粉末载体、葡萄糖、乳糖、蔗
糖、甘露糖醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁等等。
化合物是指其中显著的杀原生动物(protozoacidal)或原生动物抑制(protozoastatic)活
性导致原生动物感染的基本抑制的治疗效果。如本文中使用的，术语“治疗有效量″是指足
以提供所需的生物学、治疗和/或预防结果的组合物的量。所需的结果包括原生动物感染或
群集的消除或者疾病的征兆、症状或原因的减轻和/或缓解或者生物系统的任何其它所需
改变。任何单个病例中的有效量可以通过本领域技术人员使用常规试验确定。与药物组合
物或兽药组合物相关，有效量可以是推荐的调节患病状态及其征兆或症状的剂量。有效量
根据所使用的组合物和采用的施用途径而不同。有效量考虑药代动力学和药效学特征以及
特定患者的各种因素(如年龄、体重、性别等)和疾病影响的区域或致病微生物来优化。
感染的治疗中，治疗减少或消除感染原生动物传染病原体而导致微生物治愈。
胞存在或可以以可变数目和形状的线性链或簇存在。优选地术语″原生动物″及其形容词″
原生动物″、“原生动物的”是指原生动物。该术语可以指抗原生动物敏感株或抗原生动物抗
性株。
基或与其相似的基团的存在而形成酸式和/或碱式盐。可接受的碱加成盐可以从无机和有
机碱制备。仅举例来说，源自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。源自有机碱的盐包
括，但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，如仅举例来说，烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷
基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、
二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环
烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、
取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂
芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合的二-和三-胺，
其中胺上的取代基中至少两个是不同的且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷
基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括其中两个或三个
取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。
括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。
酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反
应来制备；一般地，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的
列表在Remington′s Pharmaceutical Sciences.17th ed.，Mack Publishing Company，
Easton，Pa.(1985)，p.1418中找到，其公开内容通过引用合并于此。这样的可接受盐的实例
是碘化物、乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸
盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、o-乙酰氧基苯甲酸
盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-
1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸
盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、酞酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫
酸盐、重亚硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、p-溴苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、丙磺酸盐、乙磺酸盐、
2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒
石酸盐等等。
胃外(例如，肌肉内、皮下和静脉内)施用、口服施用、局部施用和直接施用于感染部位如眼
内、耳内(intraaural)、子宫内、鼻内、乳房内、腹膜内、病灶内等。
铁氧化物、硅胶、月桂基硫酸钠、二氧化钛、可食用白墨水等等。常规的稀释剂可以用于制备
压缩片剂。片剂和胶囊两者可以制造为用于在一段时间内连续释放药物的持续释放组合
物。压缩片剂可以是糖包衣的或薄膜包衣的片剂或者用于在胃肠道中选择性崩解的肠包衣
片剂的形式。用于口服施用的液体剂型可以包含着色和/或调味以提高患者顺应性。作为实
例，包含本发明的化合物的口服制剂可以是包含以下赋形剂中任何一种或组合的片剂：磷
酸氢钙二水合物、微晶纤维素、乳糖、羟丙基甲基纤维素和滑石。
液。一般地，可以使用治疗剂溶解于其中且可以施用于受试者的具有所需的作用的任何溶
剂。一般地，可以使用具有所需作用的任何浓度的治疗剂。制剂在一些变化中是作为不饱和
的、饱和的或超饱和的溶液的溶液。溶剂可以是纯溶剂或可以是液体溶剂组分的混合物。在
一些变化中形成的溶液是原位胶凝制剂。可以使用的溶剂和溶液类型是这种药物递送技术
中的熟练技术人员公知的。
悬浮液可以是未稀释的或浓缩的形式。用于口服使用的液体悬浮液可以包含合适的防腐
剂、抗氧化剂和本领域中已知作为分散剂、助悬剂、增稠剂、乳化剂、湿润剂、助溶剂、稳定
剂、矫味剂和甜味剂、着色剂等中的一种或多种发挥作用的其它赋形剂。液体悬浮液可以包
含甘油和水。
域中已知作为增粘剂、乳化剂、芳香剂或香料、防腐剂、螯合剂、pH调节剂、抗氧化剂等发挥
作用的一种或多种赋形剂。例如，包含本发明的一种或多种化合物的局部制剂可以是包含
以下赋形剂中的任何一种或组合的凝胶：PEG 8000、PEG 4000、PEG 200、甘油、丙二醇。
NCL812化合物可以使用SoluPlus(BASF，www.soluplus.com)进一步配制成固体分散体且可
以用以下赋形剂中的任何一种或组合配制：PEG 8000、PEG 4000、PEG 200、甘油和丙二醇。
使用合适的赋形剂稳定化的纳米尺寸药物颗粒。这一途径可以应用于可能具有不良水性和
液体溶解性的本发明化合物，以增强饱和溶解性和改善溶解特性。这一技术的实例在
Sharma和Garg(2010)(Pure drug and polymer-based nanotechnologies for the
improved solubility，stability，bioavailability，and targeting of anti-HIV
drugs.Advanced Drug Delivery Reviews，62：p.491-502)中给出。饱和溶解性理解为取决
于温度、溶解介质的性质和颗粒尺寸(＜1-2μm)的化合物特异性的常数。
发明的组合物可以是包括纳米晶体悬浮液、固体-液体纳米颗粒(SLN)、聚合物纳米颗粒、纳
米胶囊、聚合物胶束和树状分子的纳米悬浮液的形式。纳米悬浮液可以使用自上而下的途
径制备，其中较大的颗粒可以通过本领域中已知的多种技术减小到纳米尺寸，包括湿磨和
高压均质化。或者，纳米悬浮液可以使用自下而上的技术制备，其中颗粒的受控沉淀可以从
溶液完成。
的制备可以改善本文描述的本发明化合物的溶解性，从而导致更好的生物利用度。纳米尺
寸悬浮液可以包括用于静电或立体稳定化的试剂如聚合物和表面活性剂。SLN形式的组合
物可以包含可生物降解的脂质如甘油三酯、甾醇类、蜡和乳化剂(如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷
脂和泊洛沙姆)。SLN制剂的制备可以包括将药物溶解/分散在熔融脂质中，接着热或冷均质
化。如果使用热均质化。熔融的脂质相可以分散在水相中并制备乳液。这可以通过冷却固化
以获得SLN。如果使用冷均质化，脂质相可以在液氮中固化并研磨到微米尺寸。所得的粉末
可以在水性表面活性剂溶液中进行高压均质化。
使用低能方法，溶剂扩散和相转化将产生自发纳米乳液。用于纳米乳液中的脂质可以选自
甘油三酯、大豆油、红花油和芝麻油。其它组分如乳化剂、抗氧化剂、pH调节剂和防腐剂也可
以添加。
性成分，其被添加以提供所需的颜色、稳定性、缓冲能力、分散或其它已知的所需特征。这样
的制剂可以进一步包括脂质体，如乳液、泡沫、胶束、不溶性单层、液晶、磷脂分散体、片状层
等。用于本发明中的脂质体可以由标准囊泡形成脂质形成，一般包括中性和带负电的磷脂
和甾醇如胆固醇。
和/或肠胃外剂型可以提高生物利用度和增强药物暴露量。
25.6mg/mL的NCL812)并储存在-80℃下和紧接在使用前解冻。
然后允许冷却到环境温度。收集所得的沉淀并用冷EtOH(5mL)和Et2O(5mL)洗涤以提供作为
浅棕色固体的碳亚胺二酰肼(carbonimidicdihydrazide)(369.0mg，77％)。M.P.292℃
(Decomp.).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(br s，6H)，8.25-8.01(m，4H)，6.83(s，4H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ152.2，149.7，146.2，136.5，123.7，107.4.LRMS(ESI+)：361.95[M+1
]+。
甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.7925g，40.649mmol，1.23eq.)和N-羟基苯并三唑
水合物(5.2371g，38.793mmol(基于无水)，1.17eq.)在DMF(100mL)中的溶液添加二异丙基
乙胺(18.0mL，13.4g，104mmol，3.15eq.)，且棕色溶液在环境温度下搅拌7h。反应然后真空
浓缩，然后用1M NaOH(100mL)稀释和用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机提取物用1M HCl
(100mL)洗涤，之后在MgSO4上干燥并真空浓缩以提供棕色糖浆。这种油然后在真空下于60
℃下进一步干燥以提供作为棕色糖浆的粗制Weinreb酰胺(7.021g，99％)，其在静置时结
晶。粗物质在没有进一步纯化的情况下使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.4Hz，
1H)，6.62(d，J＝18Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.48(s，3H)，3.24(s，
3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.2，148.4，137.1，130.6，116.6，116.1，115.0，61.1，34.0。
着LiAlH4(THF中2M，0.5mL)添加到各批次，和溶液搅拌16h，从而允许反应达到室温。反应用
饱和NH4Cl(1mL)淬灭，接着合并、用饱和NaHCO3(160mL)稀释和用CHCl3(2×150mL，1×75mL)
萃取。合并的有机物在MgSO4上干燥和真空浓缩以提供作为黄色/橙色晶体的粗制苯甲醛
(463.3mg，85％)。该物质在没有进一步纯化的情况下使用。1H(400MHz，CD3OD)9.77(d，J＝
0.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83-6.71(m，1H)，6.63(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)。13C NMR(101MHz，CD3OD)δ194.6，153.0，142.5，138.4，118.3，116.8，116.1。
EtOH(2mL)中的悬浮液在60℃下进行微波辐射(100W)5分钟。大部分溶剂然后真空除去，添
加EtOH(1mL)且烧瓶转移到冰箱中以实现结晶。收集所得的沉淀并用EtOH(1mL)洗涤以提供
1
作为浅黄色固体的碳亚胺酸二酰肼(21.0mg，13％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(br s，
2H)，8.40(s，2H)，8.37(s，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝2.0Hz，2H)，6.73(br s，
4H)，6.59(dd，J＝8.3，2.0Hz，2H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ152.1，151.5，148.9，136.0，
134.7，115.1，114.5，112.8。
液浓缩到大约1mL和所得的沉淀热过滤并用Et2O(10mL)洗涤以提供作为灰白色无定形粉末
1
的氨基嘧啶(42.8mg，25％)。M.P.275℃(Decomp.)。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.70(s，2H)，
8.02(s，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，4H)，7.52(d，J＝8.4Hz，4H)，6.28(s，1H)，5.85(s，2H)。13C NMR(101MHz，DMSO)δ162.8，162.6，138.8，134.1，133.1，128.9，127.6，73.5。
Et2O(60mL)稀释并冷却到0℃以沉淀未反应的氨基胍盐酸盐(174.5mg)。母液然后真空浓缩
且残留物溶解于Et2O(20mL)中。溶液然后沸腾并加入己烷(10mL)以提供作为乳膏固体的甲
脒。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.54(s，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90(s，3H)，7.47(d，J＝
8.6Hz，2H)，2.91-2.82(m，2H)，1.48-1.32(m，4H)，0.89-0.84(m，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO)δ156.2，153.8，134.8，134.4，128.7，128.4，28.1，26.6，22.0，13.8。
度，接着收集球粒样沉淀，用Et2O(20mL)洗涤。“球粒”然后压碎，且固体用Et2O(10mL)进一步
洗涤以提供作为白色“蓬松”粉末的嘧啶(85.8mg，63％)。M.P.274-276℃。1H NMR(400MHz，
DMSO)δ10.51(s，2H)，8.00(s，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，4H)，7.26(d，J＝7.9Hz，4H)，6.26(s，
13
1H)，5.77(s，2H)，2.34(s，6H)。C NMR(101MHz，DMSO)δ162.8，162.6，140.1，138.4，132.5，
129.4，126.0，73.3，21.0。
度，接着收集沉淀，用Et2O(25mL)洗涤以提供作为灰白色粉末的嘧啶(91.4mg，55％)。
M.P.298℃(Decomp.)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.31(s，2H)，9.74(s，2H)，7.94(s，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，4H)，6.83(d，J＝8.6Hz，4H)，6.20(s，1H)，5.70(s，2H)。13C(101MHz，DMSO)δ
162.7，162.5，158.3，140.5，127.7，126.3，115.7，73.0。
6
休克(在冰上)40分钟以使滋养体脱离。培养物的细胞密度调节为1x 10 细胞/ml且1ml添加
到早已包含1ml的稀释化合物的24孔板的各孔(见下文)。盖玻片置于各孔的底部且试样在
厌氧环境(烛罐)中在37℃下孵育2.5小时。在孵育后，除去盖玻片、空气干燥和用Diff-Quik
(Romanowski染料变体)染色。盖玻片使用polymount加载到载玻片上。10x倍放大率的图像
在每个盖玻片的5个随机位置采集。Dotcount自由软件用于计数每个图像的细胞数，且这一
数据使用GraphPad Prism v6进行分析。化合物的原液在DMSO中以25.6mg/ml制备。化合物
在TYI-S-33培养基中1∶100稀释。1∶2的系列稀释然后在24孔板中的TYI-S-33培养基中进
行。
μg/ml(P＝＜0.0001)的NCL099浓度下观察到(图2)。活性的提高随NCL099浓度的提高而看
到。图3显示NCL812和甲硝唑抗十二指肠贾第虫的体外活性。粘附滋养体数量的显著降低对
于甲硝唑(P＝0.0002)和NCL812(P＝＜0.0001)观察到。样品暴露5小时而不是2.5小时。
基对照)。试样在厌氧环境(烛罐)中在37℃下孵育42小时。AlamarblueTM添加达到10％的浓
度且样品在厌氧环境中再孵育6小时。在孵育后，各样品的吸光度在570和630nm下读取。计
算刃天青(AlamarblueTM)的百分还原且数据用GraphPad Prism v6软件进行分析。试验设
置：分析在200μl总体积中在96孔板中进行。100μl的NCL812或NCL062(DMSO中25.6mg/ml的
浓度)或者甲硝唑(DMSO中5mg/ml的浓度)原液添加到9.9ml的TYI-S-33培养基中，然后在相
同的培养基中1∶2系列稀释。细胞如上添加。
硝唑相比时显示更高的活性。
度。在DMSO中稀释的50μl的NCL化合物(见下文)添加到1.5ml Eppendorf管且500μl的稀释
红细胞添加到各管。红细胞在37℃下伴随轻柔振摇(75rpm)与化合物孵育30分钟。在孵育
后，细胞置于冰上5分钟，然后以1500rpm离心10分钟以使细胞成团。除去上清液并在盐水中
系列稀释。上清液和稀释液的吸光度在550nm处记录。样品裂解相对于在蒸馏水中100％裂
解的细胞进行比较并使用GraphPad Prism v6软件进行分析。
血液细胞)的百分比的细胞裂解量。
时，NCL099表现为与哺乳动物细胞相比具有对于细菌和原生动物细胞的更高选择性。
(NCL处理的)或4小时(甲硝唑和DMSO对照)，然后冷休克以使滋养体脱离。处理的样品在
900xg下离心10分钟并用冷盐水洗涤两次。最终的细胞团重悬在预冷的固定剂(1.25％戊二
醛，PBS中的4％多聚甲醛，及4％蔗糖，pH 7.2)中并放置过夜。样品在2％四氧化锇溶液中后
固定1小时并通过分级乙醇系列(70-100％)脱水。样品包埋在环氧树脂中并用乙酸双氧铀
和柠檬酸铅染色，然后在FEI Tecnai G2Spirit透射电子显微镜上观察。
固化。制剂A很可能显示可接受的粘度、皮肤施用的方便性、均匀的悬浮及一致和精细的质
地。
胶溶液混合并允许冷却和固化。制剂B显示可接受的粘度、皮肤施用的方便性、均匀的悬浮
及一致和精细的质地。
固体晶体溶解。添加水和然后溶液进行超声处理。溶液允许冷却和固化。制剂C显示可接受
的粘度、皮肤施用的方便性、均匀的悬浮及一致和精细的质地。
介(55ml的Ora Sweet和Ora Plus混合物)然后添加到悬浮液并再研磨10分钟。体积通过转
移到量筒中用Ora plus和Ora sweet混合物累积到60ml。
置于培养摇床上24小时的时间，控制温度为25±1℃。溶液转移到5ml小瓶并检查净度、外
观、pH和短期稳定性。溶液的pH是7.25。
定，在32±1℃。选择具有0.45μm孔隙大小的乙酰纤维素膜(Pall Corporation)并置于供体
和受体腔室之间。这之后，多个测试样品(制剂B)加载到供体腔室中。1毫升的接收液通过采
样口以0.25、0.50、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8和24小时的规律时间间隔收集。1毫升的新鲜无水乙醇立即返回到受体腔室。UV-HPLC用于分析所得到的接收液的内容物。
起始稀释是128μg/ml)。2μl的稀释液添加到适宜的孔且198ul的TYI-S-33培养基添加到各
孔。细胞稀释到～500000细胞/ml的浓度且100μl添加到分析板的各孔(除仅培养基对照)。
试样在厌氧环境(烛罐)中在37℃下孵育5小时。除去培养基并用100μl的温PBS替换，然后添
加AlamarblueTM到10％的浓度。样品在厌氧环境中孵育直到显色。在孵育后，各样品的吸光
TM
度在570和630nm下读取。计算刃天青(Alamarblue )的百分还原(使用以下公式)且数据用
GraphPad Prism v6软件进行分析。用于计算Alamarblue的百分还原的公式是((Eoxi630x
A570)-(Eoxi570x A630))/((Ered570x C630)-(Ered x C570))x 100，其中：Eoxi630＝34798，
Eoxi570＝80586，A570＝570nm下的吸光度，A630＝630nm下的吸光度，Ered570＝155677，Ered630＝5494，C630＝630nm下阴性对照孔的吸光度和C570＝570nm下阴性对照孔的吸光度。
洲特有的)对人引起显著的发病率和死亡率(高达660万人受影响)以及造成畜牧业的重大
损失(称为那加那病)。当前，对于这些生物体可用的化学疗法是有限的且具有不希望的毒
性副作用。在本研究中，我们观察了来自NCL系列(详细信息参见表5)的20个化学类似物抗
多囊期(procyclic stage)布氏锥虫和前鞭毛体期杜氏利什曼虫的体外效能。显示出会对
任一寄生虫的有希望的体外活性的类似物在体外测试针对小鼠巨噬细胞系(ATCC
RAW264.7)的选择性。
寄生虫的选择性。
5
到10μM的最终体积。前鞭毛体稀释到～8x10细胞/ml的密度，然后添加到分析板，从而导致
96孔板中4x 105细胞/ml的最终细胞密度。细胞在27℃下孵育96hr，之后添加Alamarblue
(thermofisher)。荧光在530nm(激发)和590nm(发射)下读取。在10μM下显示抑制活性的化
合物进一步研究以测定IC50值。化合物在96孔板中在细胞生长培养基中三倍系列稀释，使得
6
浓度范围为0.005-10μM且添加前鞭毛体到1x 10细胞/ml的终浓度。细胞在27℃下孵育72
小时，之后添加alamar blue。荧光如上测量。
96孔板。在添加前鞭毛体(终浓度4x 105细胞/ml)后，化合物浓度是10μM。细胞在27℃下孵
育48hr，之后添加alamar blue并如上所述进行荧光测量。在10μM下显示抑制的化合物进一
步表征以测定IC50值。化合物在培养基中三倍系列稀释而导致0.004-10μM范围的终浓度。以
4x 105细胞/ml的终浓度添加前鞭毛体。细胞在27℃下孵育48小时，之后添加alamar blue。
另外，8x105浓度的前鞭毛体暴露于NCL0261.5小时，之后通过以5000rpm离心7分钟除去药
物和将细胞重悬于培养基中。细胞在27℃下孵育96小时并每日观察代谢活性(alamar blue
分析)和形态变化。对照培养物暴露于DMSO而不是NCL026。
分析，细胞稀释到2x104细胞/ml的最终细胞浓度且198μl添加到96孔板的各孔。细胞在37℃
下5％CO2中于湿润培养箱中孵育2小时，之后添加NCL化合物(2μl/孔，在DMSO中预先稀释)。
喜树碱、triton X和仅DMSO用作对照。细胞暴露于化合物24小时。细胞的代谢活性使用WST-
1分析系统(Roche Life Science)测定。除去上清液，添加具有10％WST-1的100μl的PBS到
各孔并孵育1hr，之后在450nm下读取吸光度。化合物的选择性指数通过将针对巨噬细胞的
IC50除以针对寄生虫的IC50来确定。IC50通过graphpad prism软件测定。
性降低，而15％在布氏锥虫中显示相似的代谢活性降低(参见图10)。多囊期的布氏锥虫和
前鞭毛体期的杜氏利什曼原虫分别暴露于化合物48或96hr，之后使用刃天青染料测量其作
用。试验一式三份地进行。P＝戊烷脒。误差±SD。
性。针对布氏锥虫，NCL026、NCL062和NCL246具有最大抑制效应。NCL026、NCL062和NCL246针
对两种寄生虫物种是非常有效的。完成了具有抗寄生虫活性的化合物选择的进一步研究以
测定IC50值。对于NCL028、NCL099、NCL166、NCL201、NCL245、NCL246和NCL812测定针对杜氏利
什曼原虫的IC50值。IC50范围为0.37μM(NCL028)至6.48μM(NCL245和NCL246)。IC50值用6个最
有效的类似物NCL024、NCL026、NCL062、NCL171、NCL195和NCL246针对布氏锥虫测定。在这些
类似物中，NCL026、NCL171和NCL195是最有效的，IC50值分别为1.7、1.4和1.5μM。测定的最高
IC50值对于NCL246为4.2μM。进行恢复试验以测定布氏锥虫在短期暴露于NCL026后恢复的能
力。在1.5hr暴露后，进行选择的时间段以测定GI50或IC50。选择性指数(SI)通过将巨噬细胞
的GI50除以寄生虫的IC50确定。SI≥10被认为对于寄生虫是选择性的。试验一式三份地重
复。误差±SD。基于这一试验，化合物的选择性范围为0.57-27.9。一般认为＜10的选择性指
数是相对非选择性的，而＞10的选择性指数认为是对于寄生虫是选择性的。基于这一规则，
仅一种化合物(NCL171)可以被认为对于布氏锥虫是相对选择性的，而4种化合物在体外对
于杜氏利什曼原虫是高度选择性的(NCL028、NCL099、NCL113和NCL219)。
NCL028、NCL099和NCL219表现为对于杜氏利什曼原虫是最有希望的。
了在这两种结构中相对高的杂原子数。所有化合物在中性pH条件下显示出低的动力学溶解
度，除了较中等的NCL259。大多数的化合物在酸性条件(pH 2)下显示较高的溶解度，表明在
低pH下电离作用的提高。测量的分配系数值在pH7.4下相对高，LogD7.4值范围为3.6至＞
5.3。LogD值在酸性条件(pH3)下较低，但是仍然被认为是中等至高(2.8至4.9)。观察的pH依
赖性溶解度和分配系数结果与通过化合物的结构预测的其碱性特性一致。九种化合物的代
谢稳定性在人和小鼠肝微粒体中评估。化合物中的五种，NCL026、NCL177、NCL195、NCL259和
NCL812，在两个物种的肝微粒体中显示低降解率(EH值＜0.3)。NCL099、NCL171和NCL217显
示中等至高的降解率(EH值0.49至0.88)，各化合物的降低率在物种之间是大致相当的。
NCL028在人肝微粒体中显示低降解率和在小鼠肝微粒体中显示高降解率，其对于这一化合
物可能表明物种之间代谢的显著差异。在任一物种中没有任何化合物在对照(非-辅因子)
孵育中存在可测量的降解，表明不存在造成其总体代谢率的不依赖于主要辅因子的代谢。
的PSA值提供可接受的口服药物吸收和膜渗透性。
R.S.Lloyd，Anal.Chem.2000，72，1781-1787)。
HPLC的变型(参见F.Lombardo等，J.Med.Chem.2001，44，2490-2497)。
反应通过添加NADPH-再生系统启动(即，NADPH是CYP450-介导的代谢需要的辅因子)且在60
分钟孵育期内的各时间点通过添加包含安定作为内标的乙腈来淬灭。包括对照样品(不包
含NADPH)(且在2、30和60分钟淬灭)以监测在不存在辅因子的情况下的潜在降解。分析条
件：仪器：与Waters Acquity UPLC耦合的Waters Micromass Xevo G2QTOF；检测：MSE模式
下的正电喷雾电离；锥孔电压30V；柱：Ascentis Express Amide柱(50x 2.1mm，2.7μm)；LC
条件：梯度循环时间：4分钟；注射体积：5μL；流速：0.4mL/min；流动相：乙腈-水梯度，具有
0.05％甲酸代谢物；鉴别：本研究中不包括代谢物筛选，但是，因为使用MSE模式(其允许同
时获取低和高碰撞能MS谱)获取数据，如有必要，可以在之后进行事后代谢物检索。
降解速率常数(k)。使用本领域中的标准方法，各底物消耗速率常数然后用于计算：[1]降解
半衰期，[2]体外固有清除率值(Clint，体外)；[3]预测的体内肝固有清除率值(CLint)；[4]
预测的体内血液清除率值(CL血液)；和[5]预测的体内肝提取比率(EH)。以下换算参数在以上
计算中假定(表7)。
(＞0.95)提取的化合物。
化合物通过浓注IV施用到尾静脉中(溶媒PEG400中的20％(v/v)DMSO，1mL/kg剂量体积，n＝
8小鼠/化合物)。在施用后，在给药后5、15、30、120、240和480min收集血样(对于各化合物n
＝2小鼠/时间点)。从各小鼠获得最多两个样品，样品通过颌下采血(大约120μL；清醒采样)
或末端心脏穿刺(0.6mL；在小鼠用吸入异氟烷麻醉时)采集。未收集尿样，因为小鼠在研究
期间饲养在层状笼(bedded cage)中。血液直接收集到包含肝素作为抗凝剂的聚丙烯
Eppendorf管中，且包含稳定混合物(含有 (具有EDTA的蛋白酶抑制剂混合物)
和氟化钾)以最小化血液/血浆样品中测试化合物的活体外降解的可能。一旦收集，血样立
即离心，除去上清血浆，并储存在-80℃下直到使用本领域中的标准方法通过LC-MS进行分
析。
于小鼠。各化合物的相应制剂的等份(n＝2)中其平均测量浓度对于NCL026、NCL195、NCL259
和NCL812分别是4.58、4.31、5.26和5.25mg/mL。施用于各小鼠的剂量基于IV制剂中测量的
浓度、剂量体积和单个小鼠体重来计算。血浆浓度对时间数据使用非区室方法分析
(WinNonlin Version6.3.0.395)。各药代动力学参数的标准计算使用本领域中的标准方法
来计算。
任何不良反应或化合物相关的副作用。血浆样品中观察到溶血的证据，但这很可能是由于
IV制剂中使用的溶剂(PEG400中的20％(v/v)DMSO)，该溶剂是需要的，因为测试化合物在水
性制剂溶媒中的有限溶解性。
测量的剂量(mg/kg) 4.8 4.4 5.4 5.3
表观t1/2(h) 1.5 2.4 2.9 8.2b
血浆CL(ml/min/kg) 100.6 16.3 56.0a 9.5b
a b
血浆Vss(l/kg) 6.9 2.6 12.8 5.9
AUC0-inf(h*μM) 2.5 12.5 5.5a 27.9b
参数仅为近似值。
量的NCL195浓度是21.9mg/mL，得到43mg/kg的平均施用剂量。在施用后，血样收集直到给药
后24h(n＝2只小鼠/时间点)。从各小鼠获得最多两个样品，样品通过颌下采血(大约120μL；
清醒采样)或末端心脏穿刺(0.6mL；在小鼠用吸入异氟烷麻醉时)采集。未收集尿样，因为小
鼠在研究期间饲养在层状笼中。血液直接收集到包含肝素作为抗凝剂的聚丙烯Eppendorf
管中，且包含稳定混合物(含有 (蛋白酶抑制剂混合物)、氟化钾和EDTA)以最
小化血液/血浆样品中NCL195的活体外降解的可能。一旦收集，血样立即离心，除去上清血
浆，并储存在-20℃下直到使用本领域中的标准方法通过LCMS进行分析。
7.5h给药后时间段中，血浆浓度保持高于3-4μg/mL，但是浓度在给药后7.5和24h之间回落
到0.2-0.5μg/mL。假定2-倍的剂量增加导致NCL195暴露量的成比例提高，这些数据表明
NCL195以100mg/kg(作为溶液制剂)IP施用将导致＞8μg/mL的血浆浓度下至少7.5小时的暴
露。
主的完整粘膜接种时传播。媒介传播限于北美洲、中美洲和南美洲地区。在病区和非病区
中，其它感染途径包括输液、器官和骨髓移植及先天性传播。归因于污染的食物和饮料的爆
发已经在南美洲北部报告，其中涉及野生携带者群体和哺乳动物储存宿主的传播循环是突
出的。感染在不存在有效治疗的情况下是终生的。克氏锥虫感染的最重要的后果是心肌病，
其在20-30％的感染者中发生。世界卫生组织估计在2015年，全世界约6百万至7百万人被感
染，主要在拉丁美洲。
续时间；但急性期的治愈率仅为80-90％左右。
触觉异常、多神经病和周围神经炎。
后期中发生的剂量依赖性的外周神经病使治疗的立即中止成为必要。虽然骨髓抑制是少见
的，但其发生造成治疗的立即中断。
M.E.Bottazzi和P.J.Hotez(2013).″Global economic burden of Chagas’disease：a
computational simulation model.″The Lancet Infectious Diseases 13(4)：342-
348)，且仍然存在着鉴定和开发改善的治疗的迫切和持续的需要。
T.Armstrong，W.M.Best，B.Berven，A.Botero，J.H.Chaplin，S.A.Charman，E.Chatelain，
T.W.von Geldern，M.Kerfoot，A.Khong，T.Nguyen，J.D.McManus，J.Morizzi，E.Ryan，
I.Scandale，R.A.Thompson，S.Z.Wang和K.L.White(2012).″Analogues of fenarimol are
potent inhibitors of Trypanosoma cruzi and are efficacious in a murine model
of Chagas disease.″Journal of medicinal chemistry 55(9)：4189-4204)、Buckner及
其同事(Buckner，F.S.，C.L.Verlinde，A.C.La Flamme和W.C.Van Voorhis(1996).″
Efficient technique for screening drugs for activity against Trypanosoma
cruzi using parasites expressing beta-galactosidase.″Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 40(11)：2592-2597)及Van Voorhis和Eisen(Van Voorhis，W.C.and
H.Eisen(1989).″Fl-160.A surface antigen of Trypanosoma cruzi that mimics
mammalian nervous tissue.″The Journal of Experimental Medicine 169(3)：641-
652)描述的方法在体外筛选试验中评估。
CO2中孵育24h以允许细胞粘附。克氏锥虫成虫然后以3的感染复数添加，且平板再孵育48h
以允许感染建立。所有步骤使用补充有10％胎牛血清(FBS，Bovogen)的RPMI培养基1640(没
有酚红)进行。细胞外锥虫成虫然后被除去且NCL化合物以一式三份进行的七点系列稀释添
加。苄硝唑(Epichem Pty Ltd.)包括作为对照。在与化合物96h孵育后，比色剂氯酚红-fl-
D-半乳吡喃糖苷(CPRG，Roche)与0.3％v/v Nonidet P-40一起添加。在4-6h后，观察到在通
过活克氏锥虫的试剂异化后的颜色变化并使用Dynex酶标仪在530nm下读取吸光度。％抑制
通过以下公式计算：％抑制＝100-[(具有化合物的克氏锥虫-仅化合物)/(仅克氏锥虫-仅
培养基)]×100。对于各化合物，％抑制值用于产生计算IC50的标准曲线。试验进行至少两
次，且使用平均值。
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