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作为凝血因子XIA抑制剂的二氢吡啶酮P1

阅读：671发布：2021-03-06

专利汇可以提供作为凝血因子XIA抑制剂的二氢吡啶酮P1专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(VIII)化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所有变量都根据本文所定义。所述化合物为选择性凝血因子XIa 抑制剂 或FXIa与 血浆 激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，及使用其 治疗 血栓栓塞性及/或炎性 疾病 的方法。，下面是作为凝血因子XIA抑制剂的二氢吡啶酮P1专利的具体信息内容。

1.式(VIII)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
独立地选自：
----为任选具有的键；
R1独立地选自H、羟基及C1-4烷基；
R2在每次出现时独立地选自H及羟基；
R4独立地选自H、OH、F、OC1-4烷基及CN；
R8a独立地选自H、F、Cl及Br；
R8b独立地选自H及F；且
R8c独立地选自H、F及Cl。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
独立地选自：
3.根据权利要求2的化合物，其具有 式(IX)，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，
其中：
R1独立地选自H及甲基；
2
R在每次出现时独立地选自H及羟基；
R4独立地选自H、OH、F、OC1-4烷基及CN；
R8a独立地选自H、F、Cl及Br；
R8b独立地选自H及F；且
8c
R 独立地选自H、F及Cl。
4.根据权利要求3的化合物，其中：
R4为H；
R8a独立地选自H、F及Br；
8b
R 为F；且
R8c独立地选自H、F及Cl。
5.药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至4中任一项的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或根据权利要求5的组合物用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物的用途。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求5的组合物，用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病。
8.根据权利要求7用于所述用途的化合物或组合物，其中，所述血栓栓塞性疾病是选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、及心室或外周循环中的血栓栓塞性疾病。
9.根据权利要求7用于所述用途的化合物或组合物，其中所述血栓栓塞性疾病选自：不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及因医疗植入物、器械或程序中的血液暴露于人造表面从而促使血栓形成而引起的血栓形成。
10.根据权利要求1的化合物，其选自：
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,17-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-
2,7
甲基-9-氧代-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.0 ]十八碳-1(18),2,4,6,15-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-
5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-9-氧代-
8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-
9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-
9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-
9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-17-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),
16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-
2,7
9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.0 ]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9,17-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-
9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-
2,7
甲基-9-氧代-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.0 ]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]-10-甲基-
9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,
15,17-六烯-16-鎓-16-醇盐，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-11-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-
5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10S,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-
2,7
甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.0 ]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-9-氧代-
8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，及N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-17-氟-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。

说明书全文

作为凝血因子XIA抑制剂的二氢吡啶酮P1

[技术领域]

[0001] 本发明总体是关于新颖大环化合物及其类似物(其是凝血因子XIa及/或血浆激肽释放酶的抑制剂)、含有所述化合物的组合物及使用其(例如)治疗或预防血栓栓塞性疾病
或治疗与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性的方法。
[0002] [发明背景]
[0003] 尽管可利用抗凝血剂(例如华法林(warfarin， )、肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成五糖)及抗血小板剂(例如阿司匹林(aspirin)及氯格雷(clopidogrel，
)，但血栓栓塞性疾病仍是发达国家中死亡的主要病因。口服抗凝血剂华法林抑
制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原的转译后突变，且已证实可有效地用于静脉及动脉血栓形
成二者。然而，其应用受限，此乃因其治疗指数较窄，起效较为缓慢，具有诸多膳食及药物相
互作用，且需要进行监测及剂量调节。因此，研究及研发用于预防及治疗宽范围血栓栓塞性
疾病的安全且有效的口服抗凝血剂已变得愈加重要。
[0004] 一种方式是通过靶向凝血因子XIa(FXIa)的抑制来抑制凝血酶产生。凝血因子XIa是参与血液凝固的调控的血浆丝氨酸蛋白酶，其在活体内是通过使组织凝血因子(TF)与凝
血因子VII(FVII)结合以产生凝血因子VIIa(FVIIa)来起始。所得TF:FVIIa复合物活化凝血
因子IX(FIX)及凝血因子X(FX)以导致产生凝血因子Xa(FXa)。在凝血酶原至少量凝血酶的
转变路径由组织凝血因子路径抑制剂(TFPI)关闭的前，所产生的FXa催化此路径的转变。凝
血过程然后经由催化量的凝血酶对凝血因子V、VIII及XI的反馈活化进一步扩散。
(Gailani,D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-2513(2007)。)所得凝血酶
爆发物将纤维蛋白原转化成纤维蛋白(所述纤维蛋白发生聚合以形成血块的结构框架)，且
活化作为凝血的关键细胞组份的血小板(Hoffman,M.,Blood Reviews,17:S1-S5(2003))。
因此，凝血因子XIa在此扩增循环的扩散中发挥关键作用且由此是用于抗血栓形成疗法的
吸引性目标。
[0005] 血浆前激肽释放素是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以35μg/mL至50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于凝血因子XI。总的，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与凝血因子
XI具有58％的同源性。人们认为，血浆激肽释放酶在众多发炎性病症中起作用。血浆激肽释
放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(serpin)C1酯酶抑制剂。呈现C1酯酶抑制剂遗
传缺陷的患者患有遗传性血管水肿(HAE)，其引起面部、手、咽喉、胃肠道及生殖器之间歇性
肿胀。在急性发作期间形成的泡含有大量血浆激肽释放酶，其裂解高分子量的激肽原释放
缓激肽从而导致血管渗透性增加。已显示，使用大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂的治疗可
通过预防引起血管渗透性增加的缓激肽的释放来有效治疗HAE(A.Lehmann“Ecallantide
(DX-88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary 
angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic 
surgery”Expert Opin.Biol.Ther.8，第1187-99页)。
[0006] 血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常丰富。最近已公开，血浆激肽释放酶造成糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍(A.Clermont等人
“Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal 
thickening in diabetic rats”Diabetes,2011,60，第1590-98页)。此外，给予血浆激肽释
放酶抑制剂ASP-440改善糖尿病大鼠的视网膜血管渗透性及视网膜血流异常二者。因此，血
浆激肽释放酶抑制剂应可用作降低与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿相关的视网
膜血管渗透性的治疗。都与血浆激肽释放酶相关的糖尿病的其他并发症(例如大脑出血、肾
病、心肌病及神经病变)还可视为血浆激肽释放酶抑制剂的靶。
[0007] 目前，尚未有小分子合成血浆激肽释放酶抑制剂经批准用于医学应用。根据已对艾卡拉肽(Ecallantide)所报导，大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂呈现过敏反应的风险。因
此，本领域仍需要抑制血浆激肽释放酶、不引起过敏症且可口服利用的化合物。此外，先前
技术中的所述分子的特征在于高极性且可离子化的胍或脒官能基。本领域熟知所述官能基
可限制肠道渗透性且因此限制口服利用度。
[发明内容]
[0008] 本发明提供新颖大环化合物、其类似物，包含其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作丝氨酸蛋白酶、尤其凝血因子XIa及/或血浆激肽释放酶
的选择性抑制剂。
[0009] 本发明还提供用于制备本发明化合物的方法及中间体。
[0010] 本发明还提供药物组合物，其包括药学上可接受的载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0011] 本发明化合物可用于治疗及/或预防血栓栓塞性疾病。
[0012] 本发明化合物可用于治疗与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性。
[0013] 本发明化合物可用于疗法(therapy)中。
[0014] 本发明化合物可用于制造用来治疗及/或预防血栓栓塞性疾病的药物。
[0015] 本发明化合物可单独、与本发明的其他化合物组合、或与一种或多种、优选一种至两种其他药物组合使用。
[0016] 本发明的所述特征及其他特征将随本揭示内容的继续以展开形式阐述。
[0017] [实施方式]
[0018] I.本发明化合物
[0019] 在一种实施方式中，本发明尤其提供式(VIII)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
[0020]
[0021] 其中：
[0022] 环A独立地选自
[0023]
[0024] ----为任选具有的键；
[0025] R1独立地选自H、羟基及C1-4烷基；
[0026] R2在每次出现时独立地选自H及羟基；
[0027] R4独立地选自H、OH、F、OC1-4烷基及CN；
[0028] R8a独立地选自H、F、Cl及Br；
[0029] R8b独立地选自H及F；且
[0030] R8c独立地选自H、F及Cl。
[0031] 在另一种实施方式中，本发明提供式(VIII)化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
[0032] 环A独立地选自
[0033]
[0034] 其他变量是根据上式(VIII)中所定义。
[0035] 在另一种实施方式中，本发明提供式(IX)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
[0036]
[0037] 其中：
[0038] R1独立地选自H及甲基；
[0039] R2在每次出现时独立地选自H及羟基；
[0040] R4独立地选自H、OH、F、OC1-4烷基及CN；
[0041] R8a独立地选自H、F、Cl及Br；
[0042] R8b独立地选自H及F；且
[0043] R8c独立地选自H、F及Cl。
[0044] 在另一种实施方式中，本发明提供式(IX)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
[0045] R4为H；
[0046] R8a独立地选自H、F及Br；
[0047] R8b为F；
[0048] R8c独立地选自H、F及Cl，且
[0049] 其他变量是根据上式(IX)中所定义。
[0050] 在另一实施方式中，R8a是选自由H、F、Cl及Br组成的组。
[0051] 在另一实施方式中，R8b是选自由H、F及Cl组成的组。
[0052] 在另一实施方式中，R8b是选自由H及F组成的组。
[0053] 在另一实施方式中，R8c为Cl。
[0054] 在另一实施方式中， 是选自由以下组成的组：及
[0055] 在另一实施方式中， 为
[0056] 在一实施方式中，本发明提供式(VIII)及式(IX)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中环A独立地选自由以下组成的组：咪唑、吡
啶、吡啶酮及哒嗪。
[0057] 在 另一 实 施方 式 中 ， 独 立 地选 自由 以 下 组成 的 组 ：及
[0058] 在又一实施例中， 是选自由以下组成的组： 及
[0059] 在另一实施方式中， 为
[0060] 在另一实施方式中， 为
[0061] 在另一实施方式中， 为
[0062] 在另一实施方式中，R1是选自由H、羟基及C1-4烷基组成的组。
[0063] 在另一实施方式中，R1是选自由H及甲基、乙基及异丙基组成的组。
[0064] 在另一实施方式中，R2在每次出现时独立地选自由H及羟基组成的组。
[0065] 在另一种实施方式中，本发明提供选自本发明所例示化合物的任一子集所列的化合物。
[0066] 在另一种实施方式中，本发明提供选自下列的化合物：
[0067] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯，
[0068] N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-
5-基]氨基甲酸甲酯，
[0069] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-
5-基]氨基甲酸甲酯，
[0070] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,17-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
基]氨基甲酸甲酯，
[0071] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2,4,6,15-五烯-5-基]
氨基甲酸甲酯，
[0072] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
[0073] N-[(14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲
酸甲酯，
[0074] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-2,7
甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.0 ]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
基]氨基甲酸甲酯，
[0075] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-
基]氨基甲酸甲酯，
[0076] N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨
基甲酸甲酯，TFA盐，
[0077] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-17-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15
(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐，
[0078] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨
基甲酸甲酯，
[0079] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9,17-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
[0080] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯，
[0081] N-[(10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-2,7
10-甲基-9-氧代-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.0 ]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-5-
基]氨基甲酸甲酯，
[0082] N-[(10R,14S)-14-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨
基甲酸甲酯，
[0083] N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
[0084] N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
[0085] N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯，
[0086] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨
基甲酸甲酯，
[0087] (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-5-2,7
[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.0 ]十九碳-1(19),2,
4,6,15,17-六烯-16-鎓-16-醇盐，
[0088] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸
甲酯，
[0089] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-11-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，
[0090] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基
甲酸甲酯，
[0091] N-[(10S,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯，
[0092] N-[(10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯，
[0093] N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸
甲酯，
[0094] N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]-9-氧代-2,7
8,16-二氮杂三环[13.3.1.0 ]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲
酯，及
[0095] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-17-氟-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
基]氨基甲酸甲酯。
[0096] 在另一实施方式中，本发明化合物的凝血因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤10μM。
[0097] 在另一实施方式中，本发明化合物的凝血因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤1μM。
[0098] 在另一实施方式中，本发明化合物的凝血因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤0.5μM。
[0099] 在另一实施方式中，本发明化合物的凝血因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤0.1μM。
[0100] II.本发明的其他实施方式
[0101] 在另一实施方式中，本发明提供组合物，其包括至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0102] 在另一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包括药学上可接受的载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0103] 在另一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包括：药学上可接受的载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂
合物。
[0104] 在另一实施方式中，本发明提供用于制备本发明化合物的方法。
[0105] 在另一实施方式中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
[0106] 在另一实施方式中，本发明提供进一步包括其他治疗剂的药物组合物。在优选实施方式中，本发明提供药物组合物，其中其他治疗剂是抗血小板剂或其组合。优选地，抗血
小板剂是氯格雷及/或阿司匹林或其组合。
[0107] 在另一实施方式中，本发明提供用于治疗及/或预防血栓栓塞性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗及/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其
立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0108] 在另一实施方式中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于疗法中。
[0109] 在另一实施方式中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于疗法中以治疗及/或预防血栓栓塞性疾病。
[0110] 在另一实施方式中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制造用来治疗及/或预防血栓栓塞性疾病的药
物。
[0111] 在另一实施方式中，本发明提供治疗及/或预防血栓栓塞性疾病的方法，所述方法包括：向有需要的患者给予治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是本发
明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，且所述第二治疗剂
是至少一种选自以下的药物：凝血因子Xa抑制剂(例如阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班
(rivaroxaban)、贝曲西班(betrixaban)、依杜沙班(edoxaban))、抗凝血剂、抗血小板剂、凝
血酶抑制剂(例如达比加群(dabigatran))、血栓溶解剂及纤维蛋白溶解剂。优选地，第二治
疗剂是至少一种选自以下的药物：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、
阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸
(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、美非玛特(mefenamate)、屈昔康(droxicam)、双氯
芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定
(ticlopidine)、氯格雷、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗
(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸水蛭素(desulfatohirudin)、组织纤维蛋白
溶酶原活化剂、经修饰组织纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶
(urokinase)及链激酶(streptokinase)。优选地，第二治疗剂是至少一种抗血小板剂。优选
地，抗血小板剂是氯格雷及/或阿司匹林或其组合。
[0112] 血栓栓塞性疾病包含动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、动脉脑血管血栓栓塞性疾病及静脉脑血管血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病的实例包括
(但不限于)不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次心肌梗塞、复发性心肌
梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓
形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑
栓塞、肾栓塞、肺栓塞及因医疗植入物、器械或程序中的血液暴露于人造表面从而促使血栓
形成而引起的血栓形成。
[0113] 在另一实施方式中，本发明提供治疗及/或预防炎性疾病的方法，所述方法包括：向需要所述治疗及/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构
体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。炎性疾病的实例包括(但不限于)败血症、
急性呼吸窘迫综合征及全身性发炎反应综合征。
[0114] 在另一实施方式中，本发明提供用于预防与血浆激肽释放酶活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要所述治疗及/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本
发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0115] 与血浆激肽释放酶活性相关的疾病或病况包括(但不限于)视觉敏锐度受损、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、遗传性血管水肿、糖尿病、胰脏炎、肾病、心肌病、神经病变、发炎性肠病、关节炎、发炎、败血性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、散播性血管内凝血及心肺搭桥术。
[0116] 在另一实施方式中，本发明提供同时、单独或依序用于疗法中的本发明化合物及其他治疗剂的组合制剂。
[0117] 在另一实施方式中，本发明提供同时、单独或依序用于治疗及/或预防血栓栓塞性疾病的本发明化合物及其他治疗剂的组合制剂。
[0118] 本发明可在不背离其精神或基本属性下以其他特定形式体现。本发明涵盖本文所提及的本发明优选态样的所有组合。应理解，本发明的任一及所有实施例可结合任何其他
实施方式来阐述其他实施方式。还应理解，实施例的每一个别要素是自身独立的实施例。此
外，实施例的任一要素与任一实施例的任一及所有其他要素组合来阐述其他实施方式。
[0119] III.化学
[0120] 在说明书及随附申请权利要求范围中，给定化学式或名称应涵盖所有立体及光学异构体及存在所述异构体的外消旋物。除非另有说明，否则所有手性(对映异构体及非对映
异构体)及外消旋形式都属于本发明范畴内。所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、
环系统等的许多几何异构体，且所有所述稳定异构体都涵盖于本发明中。阐述本发明化合
物的顺式及反式(或E-及Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。本
发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通过自光学活
性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物及其中制得的中间体的所有
方法都视为本发明的一部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常用方
法(例如通过层析或分段结晶)进行分离。端视方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发
明的最终产物。所述最终产物的游离形式及盐都属于本发明范畴内。若需要，则可将化合物
的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一
盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式及盐
可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分上且由此重排分子原子
间的化学键。应理解，可存在的所有互变异构体形式都包含于本发明内。
[0121] 术语“立体异构体”是指具有相同组成但原子的空间排列不同的异构体。对映异构体及非对映异构体是立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指彼此是对映且不重迭的分
子物质对中的一者。术语“非对映异构体”是指并非对映的立体异构体。术语“外消旋物”或
“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体物质构成的组合物，其中所述组合物并
无光学活性。
[0122] 符号“R”及“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述语“R”及“S”根据本文所述用于指示相对于核心分子的原子构型，且根据文献中所定义来使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))。
[0123] 术语“手性”是指分子的使其不可能与其对映重迭的结构特征。术语“纯手性”是指对映异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物在
偏振光平面上旋转的程度。
[0124] 根据本文所使用，术语“烷基”或“亚烷基”包含具有指定碳原子数的具支链及直链饱和脂肪族烃基团二者。例如，“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。此外，例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。
烷基可未被取代或被取代(其中至少一个氢由另一化学基团替代)。实例性烷基包括(但不
限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁
基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其表示直接键。
[0125] “烯基”或“亚烯基”包含具有指定碳原子数及一个或多个、优选一至两个碳-碳双键(其可存在于沿链的任一稳定位置)的直链或具支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”或
“C2-6烯基”(或亚烯基)包含C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、
4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
[0126] “炔基”或“亚炔基”包含具有一个或多个、优选一至三个碳-碳三键(其可存在于沿链的任一稳定位置)的直链或具支链构型的烃链。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)包含C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
[0127] 术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)包含C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。实例性烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)及叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”代表指定数量的碳原子经由硫桥进行连接的根据上文所定义的烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
[0128] “卤基”或“卤素”包含氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。“卤烷基”包含具有指定碳原子数且经1或多个卤素取代的具支链及直链饱和脂肪族烃基团二者。卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤烷基的实例还包含包含具有指定碳原子数且经1或多个氟原子取代
的具支链及直链饱和脂肪族烃基团二者的“氟烷基”。
[0129] “卤烷氧基”或“卤烷基氧基”代表指定数量的碳原子经由氧桥进行连接的根据上文所定义的卤烷基。例如，“C1-C6卤烷氧基”或“C1-6卤烷氧基”包含C1、C2、C3、C4、C5及C6卤烷氧基。卤烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似
地，“卤烷硫基”或“硫代卤烷氧基”代表指定数量的碳原子经由硫桥进行连接的根据上文所
定义的卤烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
[0130] 术语“烷基羰基”是指键结至羰基的烷基或被取代烷基。
[0131] 术语“羰基”是指C(＝O)。
[0132] 术语“羟基”是指OH。
[0133] 术语“环烷基”是指环状烷基，其包含单环、二环或多环系统。“C3-C7环烷基”或“C3-7环烷基”包含C3、C4、C5、C6及C7环烷基。实例性环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。具支链环烷基(例如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基)包含于“环烷基”的定义中。
[0134] 根据本文所使用，“碳环”或“碳环基”意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8员单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13员二环或三环烃环，其中的任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族。所述碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、
芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(四氢萘)。根据上文所显示，桥接环还包含于碳环的定义内(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选碳环是环丙基、
环丁基、环戊基、环己基、苯基及二氢茚基。在使用术语“碳环”时，其包含“芳基”。在一个或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选桥是一个或两个碳原子。应注意，
桥总是将单环转化成三环。在环是桥接环时，所提及的环取代基还可存在于桥上。
[0135] 根据本文所使用，术语“二环碳环”或“二环碳环基团”意指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定9员或10员碳环系统。在两个稠合环中，一个环是稠合至第二环的苯并环；
且第二环是饱和、部分不饱和或不饱和的5员或6员碳环。二环碳环基团可在任一碳原子处
连接至其侧基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述的二环碳环基团可在任
一碳上被取代。二环碳环基团的实例是(但不限于)萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基
及二氢茚基。
[0136] “芳基”是指单环或多环芳族烃，其包含(例如)苯基、萘基及菲基。芳基部分已众所周知且阐述于(例如)Lewis,R.J.编辑，Hawley's Condensed Chemical Dictionary(第13
版)，J.Wiley&Sons公司，New York(1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基及萘基。
除非另有说明，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可未被取代或经1至
5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
[0137] 根据本文所使用，术语“苄基”是指氢原子中的一者经苯基替代的甲基，其中所述苯基任选地经1至5个基团、优选1至3个基团取代。
[0138] 根据本文所使用，术语“杂环”或“杂环基团”意指稳定的3-、4-、5-、6-或7员单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14员多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子；且包含任一上文所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮及硫杂原子任选地经氧化(即，N→O及S
(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可被取代或未被取代(即若定义，则为N或NR，其中R为H或另
一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，从而得到稳定结构。若所得化
合物稳定，则本文所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮任选地经季铵化。若杂
环中的S及O原子总数超过1，则所述杂原子优选地彼此不毗邻。优选地，杂环中的S及O原子
总数不大于1。在使用术语“杂环”时，其包含杂芳基。
[0139] 杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环丁基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并 唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑
基、苯并异 唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异 唑基、异 唑并
吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、 二唑基、1,2,3- 二唑基、
1,2,4- 二唑基、1,2,5- 二唑基、1,3,4- 二唑基、 唑烷基、 唑基、 唑并吡啶基、
唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、啡啶基、啡啉
基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩 噻基、吩 嗪基、酞嗪基、六氢吡嗪基、六氢吡啶基、六氢吡啶酮
基、4-六氢吡啶酮基、胡椒基(piperonyl)、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并 唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶
基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻
唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并 唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪
基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫吨基。还包含含有(例
如)上述杂环的稠合环及螺化合物。
[0140] 5员至10员杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氢吡嗪基、六氢吡啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异 唑基、吗啉基、唑基、 二唑基、 唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、
苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异 唑
基、苯并 唑基、羟吲哚基、苯并 唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉
基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异 唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、 唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
[0141] 5员至6员杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氢吡嗪基、六氢吡啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异 唑基、吗啉基、
唑基、 二唑基、 唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。还
包含含有(例如)上述杂环的稠合环及螺化合物。
[0142] 根据本文所使用，术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意指稳定的9员或10员杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子
组成。在所述两个稠合环中，一个环是5员或6员单环芳族环，其包括5员杂芳基环、6员杂芳
基环或苯并环且各自稠合至第二环。第二环是饱和、部分不饱和或不饱和的5员或6员单环，
且包括5员杂环、6员杂环或碳环(前提是在第二环是碳环时第一环并非苯并环)。
[0143] 二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。若杂环中的S及O
原子总数超过1，则所述杂原子优选地彼此不毗邻。优选地，杂环中的S及O原子总数不大于
1。
[0144] 二环杂环基团的实例是(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉
基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基及1,2,
3,4-四氢-喹唑啉基。
[0145] 根据本文所使用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指包含至少一个例如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环及多环芳族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡
嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异 唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑
基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基及苯并二 烷。杂芳基被取代或未被取代。氮原子被取代或未被取代(即，若定义，则为N或NR，
其中R是H或另一取代基)。氮及硫杂原子任选地经氧化(即，N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。
[0146] 桥接环还包含于杂环的定义中。在一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个非毗邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个
氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。在环是桥接环时，所
提及的环取代基还可存在于桥上。
[0147] 术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根及硫酸根。
[0148] 在环结构内使用虚现环时，此指示所述环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
[0149] 根据本文中所提及，术语“被取代”意指至少一个氢原子经非氢基团替代，前提是维持正常化合价且所述取代得到稳定化合物。在取代基是酮基(keto)(即＝O)时，替代原子
上的2个氢。酮基取代基不存在于芳族部分上。在提及环系统(例如碳环或杂环)经羰基或双
键取代时，羰基或双键是环的一部分(即在环内)。根据本文所使用，环双键是形成于两个毗
邻环原子之间的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
[0150] 在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如，mCPBA及/或过氧化氢)进行处理而将所述氮原子转化成N-氧化物，获得本发明的其他化合
物。因此，所显示及主张的氮原子视为涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
[0151] 当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义都独立于其在其他每种情况下出现时的定义。因此，例如，若显示基团经0-3个R基团取代，
则所述基团任选地经至多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取
代基及/或变量的组合仅在所述组合得到稳定化合物时才允许存在。
[0152] 在键结至取代基的键显示为与链接环中两个原子的键交叉时，则所述取代基可键结至所述环的任一原子上。在列示取代基但未指明所述取代基中键结至具有给定式的化合
物的其余部分上的原子时，则所述取代基可经由所述取代基中的任一原子来键结。取代基
及/或变量的组合仅在所述组合得到稳定化合物时才允许存在。
[0153] 短语“药学上可接受”在本文中用于指那些根据下化合物、材料、组合物及/或剂型：在合理医学判断的范畴内，其适用于接触人类及动物的组织而无过高毒性、刺激性、过
敏反应及/或其他问题或并发症并与合理的效益/风险比率相称。
[0154] 根据本文中所使用，“药学上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基团
(例如胺)的矿物酸盐或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接
受的盐包含(例如)自无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常用无毒盐或四级铵盐。例
如，所述常用无毒盐包含那些源自无机酸者，所述无机酸是(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基
磺酸、磷酸及硝酸；及自有机酸制得的盐，所述有机酸是(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羟乙磺酸。
[0155] 本发明的药学上可接受的盐可通过常用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在
水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备所述盐；通常，非水性介质优选，例如
醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列表可参见Remington's Pharmaceutical 
Sciences，第18版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1990)，所述文献的揭示内容以引用
方式并入本文中。
[0156] 此外，式I化合物可呈前药形式。本发明的范畴及精神内的前药是在活体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任一化合物。前药的各种形式在本领域已熟知。所述前药
衍生物的实例可参见：
[0157] a)Bundgaard,H.编辑，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人编辑，Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
[0158] b)Bundgaard,H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”,A Textbook of Drug Design and Development，第113-191页，Krosgaard-Larsen,P.等人编辑，
Harwood Academic Publishers(1991)；
[0159] c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
[0160] d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci,77:285(1988)；及
[0161] e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
[0162] 含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通过在本体中自身水解以得到式I化合物来用作前药。优选地口服给予所述前药，此乃因在许多情形下水解主要是在消
化酶的影响下发生。非经肠给予可用于酯自身具有活性的情形或那些在血液中发生水解的
情形。式I化合物的生理上可水解酯的实例包含C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氢茚基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或
乙氧基羰基氧基甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-
二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)及用于(例如)青霉素(penicillin)及头孢菌素
(cephalosporin)技术中的其他熟知生理上可水解的酯。可通过本领域已知的常用技术来
制备所述酯。
[0163] 前药的制备为本领域所熟知且阐述于(例如)King,F.D.编辑，Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK
(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,
Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；
Wermuth,C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San 
Diego,CA(1999)中。
[0164] 本发明包含在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包含那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。藉助一般实例但不加以限制，氢的同位素包含氘及
氚。碳的同位素包含13C及14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过那些本领域技术人
员已知的常用技术来制备，或可通过与那些本文所述类似的方法使用适当同位素标记试剂
替代原本采用的未标记试剂来制备。所述化合物具有多种潜在用途，例如，用作测定潜在医
药化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准及试剂，或用于使在活体内或活体外结合至生
物受体的本发明化合物成像。
[0165] “稳定化合物”及“稳定结构”指示稳健至足以自反应混合物以有用纯度分离并调配成有效治疗剂的化合物。优选地，本发明化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
[0166] 术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包含氢键结。在某些情形下，例如，在一种或多种溶剂分子纳入结晶固体
的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列及/或无序排列存
在。溶剂合物可包括化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相及可分
离溶剂合物二者。实例性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物及异丙醇合
物。溶剂化方法已为本领域所熟知。
[0167] 根据本文所使用的缩写定义根据下：“1×”是一次，“2×”是两次，“3×”是三次，“℃”是摄氏度，“eq”是当量，“g”是克，“mg”是毫克，“L”是升，“mL”是毫升，“μL”是微升，“N”是正常，“M”是摩尔浓度，“mmol”是毫摩尔，“min”是分钟，“h”是小时，“rt”是室温，“RT”是保留时间，“RBF”是圆底烧瓶，“atm”是大气，“psi”是磅/平方英吋，“conc.”是浓缩物，“sat”或“sat'd”是饱和，“MW”是分子量，“mp”是熔点，“ee”是对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”是质谱，“ESI”是电喷射离子化质谱，“HR”是高分辨率，“HRMS”是高分辨率质谱，“LCMS”是液相层析质谱，“HPLC”是高效液相层析，“RP HPLC”是反相HPLC，“TLC”或“tlc”是薄层层析，“NMR”是核磁共振光谱，“nOe”是核欧沃豪斯效应光谱(nuclear Overhauser effect 
spectroscopy)，“1H”是质子，“δ”是delta，“s”是单峰，“d”是双重峰，“t”是三重峰，“q”是四重峰，“m”是多重峰，“br”是宽峰，“Hz”是赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”是本领域技术人员所熟悉的立体化学符号。
[0168] Me                   甲基
[0169] Et                   乙基
[0170] Pr                   丙基
[0171] i-Pr                 异丙基
[0172] Bu                   丁基
[0173] i-Bu                 异丁基
[0174] t-Bu                 叔丁基
[0175] Ph                   苯基
[0176] Bn                   苄基
[0177] Boc                  叔丁氧基羰基
[0178] Boc2O                二碳酸二叔丁基酯
[0179] AcOH或HOAc           乙酸
[0180] AlCl3                氯化铝
[0181] AIBN                 偶氮二异丁腈
[0182] BBr3                 三溴化硼
[0183] BCl3                 三氯化硼
[0184] BEMP                 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)
[0185] BOP试剂              苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
[0186] 伯吉斯试剂(Burgess    1-甲氧基-N-三乙基氨基(ammonio)磺酰基-甲酰亚胺酯reagent) (methanimidate)
[0187] CBz                  苄氧羰基(carbobenzyloxy)
[0188] CH2Cl2               二氯甲烷
[0189] CH3CN或ACN           乙腈
[0190] CDCl3                氘化氯仿
[0191] CHCl3                氯仿
[0192] mCPBA或m-CPBA        间-氯过氧苯甲酸
[0193] Cs2CO3               碳酸铯
[0194] Cu(OAc)2             乙酸铜(II)
[0195] Cy2NMe               N-环己基-N-甲基环己胺
[0196] DBU                  1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
[0197] DCE                  1,2二氯乙烷
[0198] DCM                  二氯甲烷
[0199] DEA                  二乙胺
[0200] 戴斯-马丁(Dess-Martin)  1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(beniziodoxol)-3-(1H)-酮
[0201] DIC或DIPCDI          二异丙基碳二亚胺
[0202] DIEA、DIPEA或胡宁氏碱  二异丙基乙胺(Hunig's base)
[0203] DMAP                 4-二甲基氨基吡啶
[0204] DME                  1,2-二甲氧基乙烷
[0205] DMF                  二甲基甲酰胺
[0206] DMSO                 二甲基亚砜
[0207] cDNA                 互补DNA
[0208] Dppp                 (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷
[0209] DuPhos               (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)(phospholano)苯
[0210] EDC                  N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺
[0211] EDCl                 N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐
[0212] EDTA                 乙二胺四乙酸
[0213] (S,S)-EtDuPhosRh(I)  (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(l,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)
[0214] Et3N或TEA            三乙胺
[0215] EtOAc                乙酸乙酯
[0216] Et2O                 二乙醚
[0217] EtOH                 乙醇
[0218] GMF                  玻璃微纤维过滤器
[0219] Grubbs (II)          (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
[0220] HCl                  盐酸
[0221] HATU                 O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
[0222] HEPES                4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
[0223] Hex                  己烷
[0224] HOBt或HOBT           1-羟基苯并三唑
[0225] H2SO4                 硫酸
[0226] 琼斯试剂(Jones reagent) 存于H2SO4水溶液中的CrO3，2 M
[0227] K2CO3                 碳酸钾
[0228] K2HPO4                磷酸氢二钾
[0229] KOAc                 乙酸钾
[0230] K3PO4                 磷酸钾
[0231] LAH                  氢化锂铝
[0232] LG                   离去基团
[0233] LiOH                 氢氧化锂
[0234] MeOH                 甲醇
[0235] MgSO4                硫酸镁
[0236] MsOH或MSA            甲基磺酸
[0237] NaCl                 氯化钠
[0238] NaH                  氢化钠
[0239] NaHCO3               碳酸氢钠
[0240] Na2CO3               碳酸钠
[0241] NaOH                 氢氧化钠
[0242] Na2SO3               亚硫酸钠
[0243] Na2SO4               硫酸钠
[0244] NBS                  N-溴琥珀酰亚胺
[0245] NCS                  N-氯琥珀酰亚胺
[0246] NH3                  氨
[0247] NH4Cl                氯化铵
[0248] NH4OH                氢氧化铵
[0249] NH4COOH              甲酸铵
[0250] OTf                  三氟甲磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐
[0251] Pd2(dba)3            三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0252] Pd(OAc)2             乙酸钯(II)
[0253] Pd/C                 碳载钯
[0254] Pd(dppf)Cl2          [1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)
[0255] Ph3PCl2              三苯基二氯化膦
[0256] PG                   保护基团
[0257] POCl3                磷酰氯
[0258] i-PrOH或IPA          异丙醇
[0259] PS                   聚苯乙烯
[0260] SEM-Cl               氯化2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
[0261] SiO2                 氧化硅
[0262] SnCl2                氯化锡(II)
[0263] TBAI                 四-正丁基碘化铵
[0264] TEA                  三乙胺
[0265] TFA                  三氟乙酸
[0266] THF                  四氢呋喃
[0267] TMSCHN2              三甲基硅烷基重氮甲烷
[0268] T3P                  丙烷膦酸酐
[0269] TRIS                 三(羟基甲基)氨基甲烷
[0270] pTsOH                对甲苯磺酸
[0271] 可以熟习有机合成技术者已知的诸多方式来制备本发明化合物。
[0272] IV.生物学
[0273] 尽管血液凝固对于有机体止血的调控至关重要，但其还涉及许多病理学病况。在血栓形成中，可形成血块或血栓并在局部阻塞循环，从而引起缺血及器官损害。另一选择
为，在称为栓塞的过程中，血块可发生移动且随后捕集于远程血管中，其中血块再次引起缺
血及器官损害。自病理学血栓形成引起的疾病统称为血栓栓塞性疾病，且其包含急性冠状
动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心腔中的血栓形成、缺血性中风、深静脉血栓形
成、外周闭塞性动脉疾病、短暂性缺血发作及肺栓塞。此外，血栓形成发生于与血液接触的
人造表面(包含导管、支架、人造心脏瓣膜及血液透析膜)上。
[0274] 一些病况导致罹患血栓形成的风险。例如血管壁变化、血流变化及血管室的组成变化。所述风险因子统称为斐尔科三合体(Virchow's triad)。(Colman, R.W.等人编辑，
Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice，第5版，第853
页，Lippincott Williams & Wilkins (2006))。
[0275] 通常给予处于罹患血栓栓塞性疾病(因存在一个或多个来自斐尔科三合体的诱病风险因子)的风险下的患者抗血栓形成剂以预防形成闭塞性血栓(初级预防)。例如，在矫形
外科手术设置(例如髋部及膝关节替换)中，通常在外科步骤的前给予抗血栓形成剂。抗血
栓形成剂可平衡通过血流变化(停滞)、潜在外科血管壁损伤以及血液组成变化(由与外科
手术相关的急性阶段反应引起)所引起的促血栓形成刺激。抗血栓形成剂用于初级预防的
应用的另一实例是在处于发生血栓形成性心血管疾病的风险下的患者中投用阿司匹林、血
小板活化抑制剂。此设置中的确定风险因子包含年龄、男性性别、高血压、糖尿病、脂质变化
及肥胖症。
[0276] 抗血栓形成剂还适用于初始血栓形成性发作后的二级预防。例如，向具有凝血因子V(还称为凝血因子V Leiden)及其他风险因子(例如怀孕)突变的患者投用抗凝血剂以预
防静脉血栓形成的复发。在另一实例中，具有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征史的患
者必需二级预防心血管事件。在临床环境中，可使用阿司匹林及氯格雷(或其他噻吩并吡
啶)的组合以预防第二血栓形成性事件。
[0277] 还给予抗血栓形成剂以治疗已开始的后的疾病状态(即，通过阻止其进展)。例如，使用抗凝血剂(即肝素、华法林或LMWH)治疗呈现深静脉血栓形成的患者以预防静脉闭塞的
进一步生长。随时间流逝，所述药物还引起疾病状态的消退，此乃因促血栓形成凝血因子与
抗凝血剂/促纤维蛋白溶解路径之间的平衡倾向于向后者变化。动脉血管床上的实例包含
使用阿司匹林及氯格雷治疗患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者以预防血管
闭塞的进一步生长且最终引起血栓形成性闭塞的消退。
[0278] 因此，抗血栓形成剂广泛用于血栓栓塞性疾病的初级及二级预防(即，预防或风险减小)以及已存在血栓形成过程的治疗。抑制血液凝固的药物或抗凝血剂是“用于预防及治
疗血栓栓塞性疾病的关键药物”(Hirsh,J.等人，Blood,105:453-463(2005))。
[0279] 引发凝血的有效替代方式是将血液暴露于人造表面(例如，在血液透析、“体外循环”心血管外科手术、血管移植、细菌败血症期间)、细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA及细胞外基质上时。此过程还称为接触活化。凝血因子XII的表面吸收使得凝血因子XII分
子产生构形变化，由此促进蛋白水解活性凝血因子XII分子(凝血因子XIIa及凝血因子
XIIf)的活化。凝血因子XIIa(或XIIf)具有许多靶蛋白，包含血浆前激肽释放素及凝血因子
XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化凝血因子XII，从而使得接触活化发生扩增。另一选择
为，丝氨酸蛋白酶脯氨酰羧肽酶可活化与高分子量激肽原以形成于细胞及基质表面上的多
蛋白复合物形式复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar等人，Blood,108:192-199
(2006))。接触活化是部分地负责调控血栓形成及发炎的表面调介过程，且至少部分地由纤
维蛋白溶解、补体、激肽原/激肽及其他体液及细胞路径调介(其综述可参见Coleman,R.,
“Contact Activation Pathway”,Hemostasis and Thrombosis，第103-122页，Lippincott 
Williams&Wilkins(2001)；Schmaier,A.H.,“Contact Activation”,Thrombosis and 
Hemorrhage，第105-128页(1998))。通过缺少凝血因子XII的小鼠的表型来支持用于血栓栓
塞性疾病的接触活化系统的生物相关性。更特定而言，在若干血栓形成模型以及中风模型
中可预防缺少凝血因子XII的小鼠产生血栓形成性血管闭塞，且缺少XII的小鼠的表型与缺
少XI的小鼠相同(Renne等人，J.Exp.Med.,202:271-281(2005)；Kleinschmitz等人，
J.Exp.Med.,203:513-518(2006))。凝血因子XI位于凝血因子XIIa下游的事实以及缺少XII
及XI的小鼠具有相同表型表明，接触活化系统可在活体内凝血因子XI活化中发挥重要作
用。
[0280] 凝血因子XI是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以相对较低的浓度存在于血浆中。在内部R369-I370键处的蛋白水解活化产生重链(369个氨基酸)及轻链(238个氨基酸)。
后者含有典型胰蛋白酶样催化三合体(H413、D464及S557)。人们认为，凝血酶对于凝血因子
XI的活化发生于带负电荷的表面上，最可能发生于经活化血小板的表面上。血小板含有用
于活化凝血因子XI的高亲和力(0.8nM)特异性位点(130-500个/血小板)。在活化的后，凝血
因子XIa维持与表面结合且识别凝血因子IX作为其正常大分子底物。(Galiani,D.,Trends 
Cardiovasc.Med.,10:198-204(2000))。
[0281] 除上文所述的反馈活化机制外，凝血酶活化经凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)(其是裂解纤维蛋白上的C-末端赖氨酸及精氨酸残基的血浆羧肽酶)，从而减小了纤
维蛋白增强组织型纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)依赖性纤维蛋白溶酶原活化的能力。在存
在FXIa的抗体下，血块溶解可更迅速地发生而与血浆TAFI浓度无关。(Bouma,B.N.等人，
Thromb.Res.,101:329-354(2001)。)因此，预期凝血因子XIa的抑制剂是抗凝血剂及促纤维
蛋白溶解剂。
[0282] 靶向凝血因子XI的抗血栓栓塞性效应的又一证据是源自缺少凝血因子XI的小鼠。已展示，完全fXI缺失可防止小鼠产生氯化铁(FeCl3)诱导的颈动脉血栓形成(Rosen等人，
Thromb.Haemost.,87:774-777(2002)；Wang等人，J.Thromb.Haemost.,3:695-702(2005))。
此外，凝血因子XI缺失可恢复完全蛋白质C缺失的围产期致死表型(Chan等人，
Amer.J.Pathology,158:469-479(2001))。此外，关于人类凝血因子XI的狒狒交叉反应性功
能阻断抗体可抵抗狒狒动静脉分流血栓形成(Gruber等人，Blood,102:953-955(2003))。关
于凝血因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓形成效应的证据还揭示于公开的美国专利申请案
第2004/0180855A1号中。总而言的，所述研究表明，靶向凝血因子XI将减小血栓形成性及血
栓栓塞性疾病的倾向。
[0283] 遗传学证据表明，凝血因子XI并非正常体内稳态所需，此暗示凝血因子XI机制与竞争性抗血栓形成机制相比具有优异安全特征。与血友病A(凝血因子VIII缺失)或血友病B
(凝血因子IX缺失)相比，引起凝血因子XI缺失(血友病C)的凝血因子XI基因突变仅引起轻
度至中等出血素质，其特征主要在于手术后或创伤后(但极少)自发性出血。手术后出血主
要发生于具有高浓度内源性纤维蛋白溶解活性的组织(例如口腔及泌尿生殖系统)中。大部
分病例是通过手术前延长aPTT(固有系统)而意外地鉴别出且并无任何先前出血史。
[0284] 通过以下事实来进一步支持作为抗凝血疗法的XIa抑制的增加的安全性：凝血因子XI基因敲除的小鼠(其并无可检测凝血因子XI蛋白)发生正常发育，且具有正常寿命。并
未注意到自发性出血的证据。以基因剂量依赖性方式延长aPTT(固有系统)。令人感兴趣的
是，即使在剧烈刺激凝血系统(尾部横切)的后，出血时间与野生型及杂合同胞仔相比还不
显著延长。(Gailani,D.,Frontiers in Bioscience,6:201-207(2001)；Gailani,D.等人，
Blood Coagulation and Fibrinolysis,8:134-144(1997)。)总而言的，所述观察表明凝血
因子XIa的高抑方法度应耐受良好。此与使用其他凝血因子(不包含凝血因子XII)的基因靶
向实验不同。
[0285] 可使用C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶通过形成复合物来测定凝血因子XI的活体内活化。在50名患有急性心肌梗塞(AMI)的患者的研究中，约25％的患者具有高于复合物ELISA
的正常范围上限的值。此研究可证实，至少在患有AMI的患者的亚群中，凝血因子XI活化有
助于凝血酶形成(Minnema,M.C.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,20:2489-2493
(2000))。第二研究确立了冠状动脉粥样硬化程度与凝血因子XIa及α1抗胰蛋白酶的复合物
之间的正相关(Murakami,T.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,15:1107-1113
(1995))。在另一研究中，患者中高于90％的凝血因子XI含量对应于静脉血栓形成风险增加
至先前的2.2倍(Meijers,J.C.M.等人，N.Engl.J.Med.,342:696-701(2000))。
[0286] 此外，优选寻找在活体外凝块分析(例如活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)分析)中与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比具有改良活性的新化合物，(关
于aPTT及PT分析的描述，参见Goodnight,S.H.等人，“Screening Tests of Hemostasis”,
Disorders of Thrombosis and Hemostasis:A Clinical Guide，第2版，第41-51页，
McGraw-Hill,New York(2001))。
[0287] 还期望且优选地寻找与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比，在一种或多种下列种类中具有有利及改良特征的化合物，所述种类的特征以实例给出且并不加以限制：(a)药物代谢
动力学性质，包含口服生物利用度、半衰期及清除率；(b)医药性质；(c)剂量需求；(d)降低
血液浓度峰谷特征的因子；(e)增加受体处的活性药物浓度的因子；(f)降低临床药物-药物
相互作用倾向的因子；(g)降低不利副作用的可能的因子，包含对其他生物靶的选择性；及
(h)改良制造成本或可行性的因子。
[0288] 临床前研究展示维持止血的剂量的小分子凝血因子XIa抑制剂在动脉血栓形成的兔及大鼠模型中的显著抗血栓形成效应。(Wong P.C.等人，American Heart Association 
Scientific Sessions，摘要编号：6118，2006年11月12-15日；Schumacher,W.等人，Journal of Thrombosis and Haemostasis,3(增刊1)：第1228页(2005)；Schumacher,W.A.等人，
European Journal of Pharmacology,167-174(2007))。此外，观察到藉助特定XIa抑制剂
的aPTT的活体外延长可良好地预测血栓形成模型中的效能。因此，活体外aPTT测试可用作
用于活体内效能测试的替代方式。
[0289] 根据本文所使用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
[0290] 根据本文所使用，“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物(尤其人类)的疾病状态，且包含：(a)抑制所述疾病状态，即阻止其进展；及/或(b)减轻所述疾病状态，
即使所述疾病状态消退。
[0291] 根据本文所使用，“预防”或“预防”涵盖预防性治疗哺乳动物(尤其人类)的亚临床疾病状态，其旨在减小发生临床疾病状态的机率。基于已知与一般群体相比患有临床疾病
状态的风险增加的因子来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防及
(b)二级预防。初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的个体，而二级预防定义为预防
相同或类似临床疾病状态的二次发生。
[0292] 根据本文所使用，“风险减小”涵盖降低临床疾病状态的发生几率的疗法。因此，初级及二级预防疗法是风险减小的实例。
[0293] “治疗有效量”包含在单独或组合给予时可有效抑制凝血因子XIa及/或血浆激肽释放酶及/或预防或治疗本文所列示病症的本发明化合物的量。在应用于组合中时，所述术
语是指活性成份的得到预防性或治疗效应的组合量，不管是组合给予、连续给予抑或同时
给予。
[0294] 根据本文所使用，术语“血栓形成”是指在血管内形成或存在可引起血管所供应组织的缺血或梗塞的血栓(thrombus)(复数为血栓(thrombi))，即凝块。根据本文所使用，术
语“栓塞”是指由血流带至其滞留位点的血块或外来材料对于动脉的突然性阻断。根据本文
所使用，术语“血栓栓塞”是指血管由藉助血流自原始位点携带而堵塞另一血管的血栓形成
性材料的阻塞。术语“血栓栓塞性疾病”涵盖“血栓形成性”及“栓塞性”病症(根据上文所定义)二者。
[0295] 根据本文所使用，术语“血栓栓塞性疾病”包含动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性疾病及心室或外周循环中的血栓栓塞性疾病。根据本文所使
用，术语“血栓栓塞性疾病”还包含选自(但不限于)以下的特定病症：不稳定型心绞痛或其
他急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、
中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉
炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及因医疗植入
物、器械或程序(procedure)中的血液暴露于人造表面从而促使血栓形成而引起的血栓形
成。医疗植入物或器械包括(但不限于)：人工瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液氧合器、分流器、血管出入口、心室辅助器械及人造心脏或心室及血管移植物。所述程序包括(但不
限于)：心肺旁路手术、经皮冠状动脉干预及血液透析。在另一实施方式中，术语“血栓栓塞
性疾病”包含急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成及肺栓塞。
[0296] 在另一实施方式中，本发明提供用于治疗血栓栓塞性疾病的方法，其中所述血栓栓塞性疾病是选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、短暂性缺
血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓
性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及因医
疗植入物、器械或程序中的血液暴露于人造表面从而促使血栓形成而引起的血栓形成。在
另一实施方式中，本发明提供用于治疗血栓栓塞性疾病的方法，其中所述血栓栓塞性疾病
是选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房颤动及自医疗植入物及器械引起的
血栓形成。
[0297] 在另一实施方式中，本发明提供用于初级预防血栓栓塞性疾病的方法，其中所述血栓栓塞性疾病是选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血
性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静
脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓
塞、肺栓塞及因医疗植入物、器械或程序中的血液暴露于人造表面从而促使血栓形成而引
起的血栓形成。在另一实施方式中，本发明提供用于初级预防血栓栓塞性疾病的方法，其中
所述血栓栓塞性疾病是选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成及自医疗植入物及
器械引起的血栓形成。
[0298] 在另一实施方式中，本发明提供用于二级预防血栓栓塞性疾病的方法，其中所述血栓栓塞性疾病是选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、复发性心肌梗
塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血
栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及因医疗植入物、器械或程序中的血液暴露于人造表面从而促使血栓形成而引起的血
栓形成。在另一实施方式中，本发明提供用于二级预防血栓栓塞性疾病的方法，其中所述血
栓栓塞性疾病是选自急性冠状动脉综合征、中风、心房颤动及静脉血栓形成。
[0299] 根据本文所使用，术语“中风”是指自颈总动脉、内颈动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉血栓形成性中风。
[0300] 应注意，血栓形成包含血管闭塞(例如在旁路手术的后)及再闭塞(例如在经皮腔内冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞性疾病可源自包括(但不限于)以下的病况：
动脉粥样硬化、外科手术或外科并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾
向、癌症、糖尿病、药物或激素效应及怀孕并发症。
[0301] 血栓栓塞性疾病通常与患有动脉粥样硬化的患者相关。动脉粥样硬化的风险因子包括(但不限于)男性性别、年龄、高血压、脂质病症及糖尿病。动脉粥样硬化的风险因子同
时是动脉粥样硬化并发症(即血栓栓塞性疾病)的风险因子。
[0302] 类似地，动脉纤维性颤动通常与血栓栓塞性疾病相关。动脉纤维性颤动及随后血栓栓塞性疾病的风险因子包含心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣疾病、高血压心
血管疾病、慢性肺病及各种其他心脏异常以及甲状腺毒症。
[0303] 糖尿病通常与动脉粥样硬化及血栓栓塞性疾病相关。较常见2型糖尿病的风险因子包括(但不限于)家族史、肥胖症、体力活动缺乏、种族/族群性、先前空腹葡萄糖异常或葡
萄糖耐受性测试、妊娠糖尿病史或分娩“大婴儿”、高血压、低HDL胆固醇及多囊卵巢综合征。
[0304] 先天性血栓形成倾向的风险因子包含凝血因子中的功能突变获得或抗凝血剂-或纤维蛋白溶解路径中的功能突变损失。
[0305] 血栓形成作用与多种肿瘤类型相关，例如胰脏癌、乳癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤及霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤
(non-Hodgkins lymphoma)。最新研究显示，患有血栓形成的患者的癌症频率反映了一般群
体中特定癌症类型的频率(Levitan,N.等人，Medicine(Baltimore),78(5):285-291
(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.,334(11):677-681(1996)；Blom,J.W.等人，JAMA,
293(6):715-722(2005))。因此，男性中与血栓形成作用相关的最常见癌症是前列腺癌、结
直肠癌、脑癌及肺癌，且在女性中是乳癌、卵巢癌及肺癌。在癌症患者中显著观察到静脉血
栓栓塞(VTE)比例。不同肿瘤类型之间的不同VTE比例最可能与所选择的患者群体相关。处
于血栓形成风险的癌症患者可能具有任一或所有下列风险因子：(i)癌症阶段(即出现转
移)，(ii)存在中央静脉导管，(iii)外科手术及抗癌疗法(包括化学疗法)，及(iv)激素及抗
血管新生药物。因此，常见的临床操作是向患有晚期肿瘤的患者投用肝素或低分子量肝素，
以防止血栓栓塞性疾病。FDA已核准许多低分子量肝素制剂用于所述适应症。
[0306] 在考虑防止医学癌症患者的VTE时，有三种主要临床状态：(i)患者已长期卧床；(ii)可行动患者正接受化学疗法或放射线；及(iii)患者具有留置中央静脉导管。未分级肝
素(UFH)及低分子量肝素(LMWH)是接受外科手术的癌症患者中的有效抗血栓形成剂。
(Mismetti,P.等人，British Journal of Surgery,88:913-930(2001)。)
[0307] A.活体外分析
[0308] 可分别使用相关纯化丝氨酸蛋白酶及适当合成底物来测定本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的有效性。在不存在及
存在本发明化合物下量测相关丝氨酸蛋白酶对于发色或发荧光底物的水解速率。底物水解
造成释放pNA(对硝基苯胺)，其是以分光亮度计量测405nm下增加的吸亮度来监测，或释放
AMC(氨基甲基香豆素)，其是以荧光分光亮度计量测380nm激发下所增加的460nm发射光来
监测。在抑制剂存在下，吸亮度或荧光变化的速率降低即可指示酶的抑制。所述方法已为本
领域技术人员所知。将此分析的结果以抑制常数Ki表示。
[0309] 在50mM HEPES缓冲液(pH为7.4，含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific))中进行凝血因子XIa测定。使用最终浓度为25-
200pM的纯化人类凝血因子XIa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0002-0.001M的
合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA； 或AnaSpec)来进行测定。
[0310] 在0.005M氯化钙、0.15M氯化钠、0.05M HEPES缓冲液(含有0.1％PEG8000且pH为7.5)中进行凝血因子VIIa测定。使用最终分析浓度为0.5-10nM的纯化人类凝血因子VIIa
(Haematologic Technologies)或重组人类凝血因子VIIa(Novo Nordisk)、浓度为10-40nM
的重组可溶性组织因子及浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-
2288； 或BMPM-2；AnaSpec)来进行测定。
[0311] 在0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0000001M来匹卢定(Refludan，Berlex)、0.05M TRIS碱及0.5％PEG 8000(pH为7.4)中进行凝血因子IXa测定。添加来匹卢定以抑制人类凝
血因子IXa的商业制剂中的少量凝血酶。使用最终分析浓度为20-100nM的纯化人类凝血因
子IXa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B
(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph′Gly-Arg-AMC；CenterChem)来进行测
定。
[0312] 在0.1M磷酸钠缓冲液(pH为7.5且含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000)进行凝血因子Xa测定。使用最终分析浓度为150-1000pM的纯化人类凝血因子Xa(Haematologic 
Technologies)及浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50％)-
Gly-Arg-pNA； )来进行测定。
[0313] 在0.05mM HEPES缓冲液(pH为7.4且含有0.145M NaCl、0.005M KCl及0.1％PEG 8000)中进行凝血因子XIIa测定。使用最终浓度为4nM的纯化人类凝血因子XIIa(American 
Diagnostica)及浓度为0.00015M的合成底物 312号(H-D-CHT-Gly-L-
Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica)来进行测定。
[0314] 在0.1M磷酸钠缓冲液(pH为7.5且含有0.1-0.2M氯化钠及0.5％PEG8000)进行血浆激肽释放酶测定。使用最终分析浓度为200pM的纯化人类激肽释放素(Enzyme Research实
验室)及浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；
)来进行测定。
[0315] 在0.1M磷酸钠缓冲液(pH为7.5且含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000)中进行凝血酶测定。使用最终分析浓度为200-250pM的纯化人类α凝血酶(Haematologic Technologies
或Enzyme Research实验室)及浓度为0.0002-0.0004M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-
Arg-pNA； 或AnaSpec)来进行测定。
[0316] 在25℃或37℃下在不存在抑制剂下测定每一蛋白酶的底物水解的米氏常数(Michaelis constant)Km。通过使蛋白酶与底物在抑制剂存在下反应来测定Ki值。使反应进
行20-180分钟的时段(此取决于蛋白酶)且量测反应速率(吸亮度或荧光对时间的变化速
率)。使用下列关是来计算Ki值：
[0317] (Vmax*S)/(Km+S)；
[0318] 对于具有一个结合位点的竞争性抑制剂为(v0-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))；或
[0319] vs/v0＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及
[0320] 对于竞争性抑制剂为Ki＝IC50/(1+S/Km)，其中：
[0321] v0是在不存在抑制剂下的对照速率；
[0322] vs是在抑制剂存在下的速率；
[0323] Vmax是最大反应速率；
[0324] I是抑制剂的浓度；
[0325] A是最小剩余活性(通常锁定于零)；
[0326] B是最大剩余活性(通常锁定于1.0)；
[0327] n是希尔是数(Hill coefficient)，其是潜在抑制剂结合位点的数量及协同性的量度；
[0328] IC50是在分析条件下产生50％抑制的抑制剂浓度；
[0329] Ki是酶:抑制剂复合物的离解常数；
[0330] S是底物的浓度；且
[0331] Km是底物的米氏常数。
[0332] 可通过获取给定蛋白酶的Ki值对所关注蛋白酶的Ki值的比率来评估化合物的选择性(即，FXIa对蛋白酶P的选择性＝蛋白酶P的Ki/FXIa的Ki)。选择性比率>20的化合物可视为
具有选择性。
[0333] 可使用标准或改良凝块分析来测定本发明化合物作为凝血抑制剂的有效性。血浆凝块时间在抑制剂存在下的增加可指示抗凝血。相对凝块时间是在抑制剂存在下的凝块时
间除以在抑制剂不存在下的凝块时间。可将此分析的结果表示为IC1.5×或IC2×，即分别
为凝块时间增加50％或100％所需的抑制剂浓度。通过来自相对凝块时间对抑制剂浓度曲
线的线性插入使用涵盖IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度来确定IC1.5×或IC2×。
[0334] 使用柠檬酸化正常人类血浆以及自诸多实验室动物物种(例如大鼠或兔)获得的血浆来测定凝块时间。自10mM DMSO储备溶液开始，将化合物稀释至血浆中。DMSO的最终浓
度小于2％。在自动化凝血分析仪(Sysmex,Dade-Behring,Illinois)中实施血浆凝块分析。
类似地，可自投用本发明化合物的实验室动物物种或人类来测定凝块时间。
[0335] 使用 (Trinity Biotech,Ireland)或 (Dade-Behring,Illinois)按照封装插页中的说明来测定活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)。将血浆
(0.05mL)升温至37℃且保持1分钟。向血浆中添加 或 (0.05mL)且再
培育2分钟至5分钟。向反应物中添加氯化钙(25mM,0.05mL)以引发凝血。凝块时间是自添加
氯化钙时直至检测到血块为止的时间(以秒表示)。
[0336] 使用促凝血酶原激酶(Thromboplastin C Plus或 ,Dade-Behring,Illinois)按照封装插页中的说明来测定凝血酶原时间(PT)。将血浆(0.05mL)升温至37℃
且保持1分钟。向血浆中添加促凝血酶原激酶(thromboplastin)(0.1mL)以引发凝血。凝块
时间是自添加促凝血酶原激酶时直至检测到血块为止的时间(以秒表示)。
[0337] 在上文所述的凝血因子XIa分析中测试下文所揭示的例示性实例且发现其具有凝血因子XIa抑制活性。观察到凝血因子XIa抑制活性(Ki值)的范围为≤10μM(10000nM)。下表
1列示在37℃下量测的以下实施例的凝血因子XIa Ki值。
[0338] 表1
[0339]实施例编号 凝血因子XIa Ki(nM)
1 0.25
2 0.08
3 1.05
4 0.36
5 5.30
6 0.42
7 0.79
8 0.97
9 2.77
10 43.82
11 1.58
12 2.67
13 0.50
14 0.40
15 226.90
16 0.38
17 0.30
18 1.09
19 4.18
20 0.11
21 1.17
22 5.55
23 43.84
24 1.35
25 >413.10
26 187.70
[0340]27 1.08
28 0.98
29 1.02
[0341] 在上文所述的血浆激肽释放酶分析中测试下文所揭示的例示性实例且发现其具有血浆激肽释放酶抑制活性。观察到血浆激肽释放酶抑制活性(Ki值)的范围为≤10μM
(10000nM)。下表2列示在37℃或25℃下量测的以下实例的血浆激肽释放酶Ki值。
[0342] 表2
[0343]实施例编号 血浆激肽释放酶Ki(nM)
1 0.7a
a
2 3
3 3a
4 0.5a
5 12a
a
6 0.9
7 5a
8 0.8a
9 2a
10 9a
11 0.8a
12 3a
13 0.6a
14 0.6a
15 n/a
16 4a
17 n/a
18 17a
19 9b
20 1b
[0344]21 6b
22 13b
23 39a
24 n/a
25 2160b
26 151.6b
27 2.18b
b
28 2.39
29 6.16b
[0345] a：在25℃下测试
[0346] b：在37℃下测试
[0347] 还藉助活体外肝微粒体分析针对本发明化合物的代谢稳定性评价其作为抗血栓形成剂的有效性。与四氢吡啶酮P1化合物相比，本申请案的二氢吡啶酮P1化合物展现惊人
的代谢稳定性。根据表3中所显示，与四氢吡啶酮P1化合物相比，二氢吡啶酮P1化合物(实施
例1)在含有细胞色素P450酶的人类、食蟹猴、犬及大鼠肝微粒体中具有显著延长的半衰期。
[0348]
[0349] 表3
[0350]
[0351]
[0352] B.活体内分析
[0353] 可使用相关活体内血栓形成模型(包含活体内电诱导颈动脉血栓形成模型及活体内兔动静脉分流血栓形成模型)来测定本发明化合物作为抗血栓形成剂的有效性。
[0354] a.活体内电诱导颈动脉血栓形成(ECAT)模型
[0355] 此研究可使用由Wong等人阐述的兔ECAT模型(J.Pharmacol Exp.Ther.,295:212-218(2000))。使用氯胺酮(ketamine，50mg/kg+50mg/kg/h，肌内)及xylazine(10mg/kg+
10mg/kg/h，肌内)将雄性新西兰白兔麻醉。视需要补充所述麻醉剂。将电磁流量探针置于经
分离颈动脉的切片上以监测血流量。在引发血栓形成的前或之后给予(静脉内、腹膜内、皮
下或口服)测试药物或媒剂。使用在引发血栓形成的前的药物治疗来对测试药物预防血栓
形成及减小血栓形成风险的能力实施建模，而使用在引发的后的投药来对治疗现有血栓形
成性疾病的能力实施建模。通过在4mA下使用外部不锈钢双极电极将颈动脉电刺激3min来
诱导血栓形成。在90min时段内连续量测颈动脉血流量以监测血栓诱导的闭塞。通过梯形法
来计算90min内的总颈动脉血流量。然后通过将90min内的总颈动脉血流量转化为占总对照
颈动脉血流量的百分比来测定90min内的平均颈动脉流量，若对照血流量已连续保持
90min，则将有效。通过非线性最小平方回归步骤使用希尔S形Emax等式(Hill sigmoid Emax 
equation)(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL)来估计化合物的ED50(在90min内将平均颈
动脉血流量增加至对照的50％的剂量)。
[0356] b.活体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型
[0357] 此研究可使用由Wong等人阐述的兔AV分流模型(Wong ,P.C.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.292:351-357(2000))。使用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h，肌内)及
甲苯噻(10mg/kg+10mg/kg/h，肌内)将雄性新西兰白兔麻醉。视需要补充所述麻醉剂。分离
股动脉、颈静脉及股静脉且插入导管。在股动脉及股静脉插管之间连结盐水填充的AV分流
器械。AV分流器械是由tygon管的外部部分(长度＝8cm；内径＝7.9mm)及所述管的内部部分
(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)组成。AV分流器还含有8-cm长2-0丝线(Ethicon,Somerville,
NJ)。血液自股动脉经由AV分流器流入股静脉中。将流动血液暴露于丝线会诱导形成显著血
栓。40分钟的后，切断分流器且称重经血栓覆盖的丝线。在打开AV分流器的前给予(静脉内、
腹膜内、皮下或口服)测试药物或媒剂。测定每一治疗组的血栓形成的抑制百分比。通过非
线性最小平方回归步骤使用希尔S形Emax等式(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL)来估计
ED50值(产生50％的血栓形成抑制的剂量)。
[0358] 在使用缺少C1-酯酶抑制剂的小鼠的伊文思蓝染料外渗分析(Evans Blue dye extravasation assay)中可展示所述化合物的抗发炎效应。在此模型中，向小鼠投用本发
明化合物，经由尾静脉注射伊文思蓝染料，且通过分光亮度计方式自组织提取物来测定蓝
染料的外渗。
[0359] 可在活体外灌注系统中或通过体外循环外科步骤在较大哺乳动物(包含狗及狒狒)中测试本发明化合物减轻或预防全身性发炎反应综合征的能力，例如在体外循环心血
管步骤期间所观察。用以评价本发明化合物的益处的读出值包含(例如)减小的血小板损
失、减小的血小板/白血液细胞复合物、减小的血浆中的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶含量、减
小的补体凝血因子活化及减小的接触活化蛋白(血浆激肽释放酶、凝血因子XII、凝血因子
XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制剂)的活化及/或消耗。
[0360] 本发明化合物还可用作其他丝氨酸蛋白酶(尤其人类凝血酶、人类血浆激肽释放酶及人类纤溶酶)的抑制剂。由于具有抑制作用，所述化合物可适用于预防或治疗生理学反
应，包含血液凝固、纤维蛋白溶解、血压调控及发炎以及通过上述种类的酶催化的伤口愈
合。特定而言，所述化合物可用作用于治疗因上述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性升高所致的
疾病(例如心肌梗塞)的药物，且在出于诊断及其他商业目的将血液处理为血浆时用作抗凝
血剂。
[0361] V.药物组合物、制剂及组合
[0362] 本发明化合物可以例如片剂、胶囊(每一者都包含持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳液等口服剂型给予。其还可以静脉内(浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有此等形式都使用那些医药本领域的技术人员所
熟知的剂型。其可单独给予，但通常将与基于所选给予途径及标准医药实践选择的医药载
剂一起给予。
[0363] 术语“药物组合物”意指包括本发明化合物与至少一种其他药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动
物(尤其哺乳动物)的介质，包含(即)佐剂、赋形剂或媒剂，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流
动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂，视给予模式及剂型的性质而定。根据那些本领域技术人员范围内的诸多
因素来调配药学上可接受的载体。所述因素包括(但不限于)：所调配活性剂的类型及性质；
含有所述药物的组合物欲给予的个体；组合物的预期给予途径；及所靶向的治疗适应症。药
学上可接受的载体包含水性及非水性液体介质以及各种固体及半固体剂型。所述载剂可包
含除活性剂外的诸多不同成份及添加剂，所述其他成份出于那些本领域技术人员所熟知的
各种原因(例如，活性剂、粘合剂的稳定等)包含于制剂中。关于适宜药学上可接受的载体及
载剂选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Remington's 
Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
[0364] 当然，本发明化合物的剂量方案将视例如以下等已知因素而变化：具体药物的药效动力学特征及其给予模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病况及体
重；症状的性质及程度；并行治疗的种类；治疗频率；给予途径；患者的肾及肝功能；及期望
效应。医师或兽医可确定预防、抵抗或阻止血栓栓塞性疾病的进展所需药物的有效量并开
出处方。
[0365] 作为一般导则，在用于适用效应时，各活性成份的日口服剂量将介于约0.001mg/kg体重至约1000mg/kg体重之间，优选介于约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天之
间，且最佳介于约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天之间。在恒速输注期间，静脉内最佳剂量将
介于约0.001mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟之间。可以单一日剂量给予本发明化合物，或可
以每日两次、三次或四次的分开剂量给予总日剂量。
[0366] 还可通过非经肠给予(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下)给予本发明化合物。在经静脉内或动脉内给予时，可连续或间歇性给予剂量。此外，可研发用于经肌内及皮下递送
以确保逐步释放活性医药成份的制剂。本发明化合物可以鼻内形式经由局部使用适宜鼻内
媒剂或经由皮下途径使用皮下皮肤贴剂进行给予。在以皮下递送系统形式进行给予时，剂
量给予在整个剂量方案期间当然将为连续的而非间歇的。
[0367] 所述化合物通常是以与根据预期给予形式(例如，口服片剂、胶囊、酏剂及糖浆)适当选择且与常用医药实践相符合的适宜医药稀释剂、赋形剂或载剂(在本文中统称为医药
载剂)的混合物形式进行给予。
[0368] 例如，在以片剂或胶囊形式口服给予时，活性药物组份可与口服无毒的医药上可接受的惰性载剂组合，所述惰性载剂是(例如)乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂
酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；在以液体形式口服给予时，口服药物组份可与
任何口服无毒的医药上可接受的惰性载剂组合，所述惰性载剂是(例如)乙醇、甘油、水等。
此外，在期望或需要时，还可将适宜粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂纳入混合物中。适宜粘
合剂包含淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(例如阿
拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。所述剂型中所使用的润滑剂
包含油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀
粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
[0369] 本发明化合物还可以例如以下等脂质体递送系统形式来给予：单层小囊泡、单层大囊泡及多层囊泡。脂质体可自多种磷脂(例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。
[0370] 本发明化合物还可与作为可靶向药物载剂的可溶性聚合物偶合。所述聚合物可包含经棕榈酰残基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟
乙基天门冬酰胺苯酚或聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与一类可用于达成药
物受控释放的生物可降解聚合物偶合，所述生物可降解聚合物是(例如)聚乳酸、聚乙醇酸、
聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。固体分散剂还称为固态分散剂。在一些
实施例中，本文所述的任一化合物都调配为喷雾干燥分散剂(SDD)。SDD是聚合物基质中药
物的单相非晶型分子分散剂。其是通过将药物及聚合物溶解于溶剂(例如丙酮、甲醇或例如
此类)中并喷雾干燥溶液来制备的固溶体。溶剂自液滴快速蒸发，此使聚合物与药物混合物
快速固化，从而捕集呈非晶型形式的药物作为非晶型分子分散剂。
[0371] 适于给予的剂型(药物组合物)的每一剂量单位可含有约1毫克至约1000毫克活性成份。在所述药物组合物中，活性成份通常将以占组合物总重量约0.1-95重量％的量存在。
[0372] 明胶胶囊可含有活性成份及粉末状载剂，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂来制备压缩片剂。片剂及胶囊二者都可制成持续释放产品
以提供在数小时时段内连续释放药物。压缩片剂可包衣糖或包衣薄膜以遮蔽任何令人不快
的味道并保护片剂远离空气，或者经肠溶包衣以在胃肠道中选择性崩解。
[0373] 用于口服给予的液体剂型可含有着色剂及矫味剂以提高患者接受度。
[0374] 通常，水、适宜油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)及相关糖溶液及二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)是非经肠溶液的适宜载剂。用于非经肠给予的溶液优选含有活性成份的水溶性
盐、适宜稳定剂及(视需要)缓冲物质。例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)
等抗氧化剂是适宜稳定剂。还使用柠檬酸及其盐及EDTA钠。此外，非经肠溶液可含有防腐
剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
[0375] 适宜医药载剂阐述于此领域的标准参考文本Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing公司中。
[0376] 在组合本发明化合物与其他抗凝血剂的情形下，例如，日剂量可是约0.1毫克至约100毫克本发明化合物及约0.1毫克/公斤患者体重至约100毫克/公斤患者体重。对于片剂
剂型而言，本发明化合物通常可以约5毫克/剂量单位至约100毫克/剂量单位的量存在，且
第二抗凝血剂是以约1毫克/剂量单位至约50毫克/剂量单位的量存在。
[0377] 在组合给予本发明化合物与抗血小板剂的情形下，根据一般导则，日剂量通常可是约0.01毫克至约25毫克本发明化合物/公斤患者体重及约50毫克至约150毫克抗血小板
剂/公斤患者体重、优选约0.1毫克至约1毫克本发明化合物/公斤患者体重及约1毫克至约3
毫克抗血小板剂/公斤患者体重。
[0378] 在组合给予本发明化合物与血栓溶解剂的情形下，日剂量通常可是约0.1毫克至约1毫克本发明化合物/公斤患者体重，且在血栓溶解剂的情形下，在与本发明化合物组合
给予时，相比于单独给予时血栓溶解剂的常用剂量可减小约50％-80％。
[0379] 具体而言，在以单一剂量单位形式提供时，在组合的活性成份之间可能发生化学相互作用。出于此原因，在单一剂量单位中组合本发明化合物与第二治疗剂时，对其进行调
配从而尽管活性成份组合于单一剂量单位中，但使活性成份之间的物理接触最小化(即减
小)。例如，一种活性成份可经肠溶包衣。通过一种活性成份的肠溶包衣，不仅可最小化组合
活性成份之间的接触，且还可控制所述组份中的一者在胃肠道中的释放，从而所述组份中
的一者并不在胃中释放而是在肠中释放。一种活性成份还可经影响在整个胃肠道内的持续
释放且还用于最小化组合活性成份间的物理接触的材料包衣。此外，持续释放的组份可另
外经肠溶包衣以使得此组份的释放仅发生于肠中。另一方式将涉及组合产品的调配，其中
一种组份经持续及/或肠溶释放的聚合物包衣，且另一组份还经聚合物(例如低黏度级羟丙
基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其他适当材料)包衣以进一步分离活性组份。聚合物
包衣用于形成与其他组份相互作用的额外障壁。
[0380] 知晓本揭示内容后，那些本领域技术人员即易于明了所述以及其他最小化本发明组合产品的组份间的接触的方式，不管以单一剂型给予抑或以单独形式但通过相同方式同
时给予。
[0381] 在另一实施方式中，本发明提供进一步包括其他治疗剂的药物组合物，所述其他治疗剂是选自钾通道开放剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换抑制剂、抗心律不齐
剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓形成剂、促血栓溶解剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿
剂、抗高血压剂、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二脂酶抑制剂、抗糖尿病剂、抗发炎剂、抗氧化剂、血管产生调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代疗法、激素受体调节剂、口服
避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡及胃食管返流疾病剂、生长激素剂及/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟物、抗感染剂、抗病毒剂、抗
细菌剂、抗真菌剂、胆固醇/脂质降低剂及脂质特征疗法及仿真缺血预处理及/或心肌顿抑
的药物或其组合。
[0382] 在另一实施方式中，本发明提供进一步包括其他治疗剂的药物组合物，所述其他治疗剂是选自抗心律不齐剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解
剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇/脂质降低剂或其组合。
[0383] 在另一实施方式中，本发明提供进一步包括其他治疗剂的药物组合物，所述其他治疗剂是选自华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、美非玛特、双嘧达莫(dipyridamol)、屈昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、去硫酸水蛭素、组织纤维蛋白溶酶原活化剂、经修饰组织纤维蛋白溶酶原
活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶或其组合。
[0384] 在另一实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其中其他治疗剂是抗高血压剂(其选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/
AT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂(阿斯科因(alliskerin))及血管胜肽酶抑制剂)、抗心律不齐
剂(其选自IKur抑制剂)、抗凝血剂(其选自凝血酶抑制剂、抗凝血酶-III活化剂、肝素辅凝
血因子II活化剂、其他凝血因子XIa抑制剂、其他激肽释放素抑制剂、纤维蛋白溶酶原活化
剂抑制剂(PAI-1)拮抗剂、凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)抑制剂、凝血因子VIIa
抑制剂、凝血因子IXa抑制剂及凝血因子Xa抑制剂)或抗血小板剂(选自GPIIb/IIIa阻断剂、
GP Ib/IX阻断剂、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂、蛋白酶活化受体4(PAR-4)拮抗剂、前列
腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原受体拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮
抗剂、凝血脂素受体拮抗剂、环氧合酶-1抑制剂及阿司匹林)或其组合。
[0385] 在另一实施方式中，本发明提供药物组合物，其中其他治疗剂是抗血小板剂或其组合。
[0386] 在另一实施方式中，本发明提供药物组合物，其中其他治疗剂是抗血小板剂氯格雷。
[0387] 本发明化合物可单独给予或与一种或多种其他治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”意指向所治疗的哺乳动物给予本发明化合物及一种或多种其他治疗剂。在组合
给予时，每一组份可同时给予或在不同时间点以任一顺序依序给予。因此，可单独给予每一
组份但时间足够接近以提供期望治疗效应。
[0388] 可与本发明化合物组合给予的化合物包括(但不限于)抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、降血脂剂、抗高血压剂及抗缺血剂。
[0389] 可与本发明化合物组合使用的其他抗凝血剂(或凝血抑制剂)包含华法林、肝素(未分级肝素或任一市售低分子量肝素，(例如 ))、合成五糖、直接作用凝血
酶抑制剂(包含水蛭素及阿加曲班)以及其他凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝
血因子Xa抑制剂(例如， 、阿哌沙班、利伐沙班、LY-517717、DU-176b、DX-9065a
及那些揭示于WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919及WO 00/076970中者)、凝血因子
XIa抑制剂及本领域已知的活化TAFI及PAI-1的抑制剂。
[0390] 根据本文所使用，术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示(例如)通过抑制血小板的聚集、黏着或颗粒内容物分泌来抑制血小板功能的药物。所述药物包括(但不限于)各种
已知非类固醇抗炎药(NSAID)，例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因
(codeine)、双氯芬酸、屈昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、美非玛特、吗啡(morphine)、萘普生、非那西丁(phenacetin)、吡罗昔康、舒芬太尼
(sufentanyl)、磺吡酮、舒林酸及其药学上可接受的盐或前药。在NSAID中，阿司匹林(乙酰
基水杨酸或ASA)及吡罗昔康优选。其他适宜血小板抑制剂包含糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例
如，替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗及引替瑞林(integrelin))、凝血脂素-A2-受体拮抗剂
(例如，伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素-A-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑
制剂(例如，双嘧达莫、西洛他唑(cilostazol))及PDE-V抑制剂(例如西地那非
(sildenafil))、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂(例如，E-5555、SCH-530348、SCH-203099、
SCH-529153及SCH-205831)及其药学上可接受的盐或前药。
[0391] 与本发明化合物组合使用的适宜抗血小板剂的其他实例(含或不含阿司匹林)是ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选是嘌呤型受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂，其中P2Y12拮抗剂甚
至更佳。优选P2Y12受体拮抗剂包含氯格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉
(ticagrelor)及坎格雷拉(cangrelor)及其药学上可接受的盐或前药。噻氯匹定及氯格雷
还是优选化合物，此乃因已知其较阿司匹林在胃肠道应用中更为温和。氯格雷是甚至更佳
的药物。
[0392] 优选实例是本发明化合物、阿司匹林与另一抗血小板剂的三元组合。优选地，抗血小板剂是氯格雷或普拉格雷，更佳地是氯格雷。
[0393] 根据本文所使用，术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，可破坏各种凝血酶调介的过程，例如凝血酶调介的血小板活化
(即，例如，血小板聚集及/或包含血清素的血小板颗粒内容物的分泌)及/或纤维蛋白形成。
本领域技术人员已知许多凝血酶抑制剂且所述抑制剂预期可与本发明化合物组合使用。所
述抑制剂包括(但不限于)硼精氨酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-
0837及那些揭示于WO 98/37075及WO 02/044145中者及其药学上可接受的盐及前药。硼精
氨酸衍生物及硼肽包含硼酸的N-乙酰基及肽衍生物，例如赖氨酸、鸟胺酸、精氨酸、高精氨
酸的C-末端a-氨基硼酸衍生物及其相应异硫脲类似物。根据本文所使用，术语水蛭素包含
水蛭素的适宜衍生物或类似物，其在本文中称为水蛭肽，例如去硫酸水蛭素。
[0394] 根据本文所使用，术语血栓溶解(或纤维蛋白溶解)剂(或血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂)表示溶解血块(血栓)的药物。所述药物包含组织纤维蛋白溶酶原活化剂(天然或重
组TPA)及其经修饰形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、拉诺
替普酶(lanoteplase)(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa及XIa
的抑制剂、PAI-I抑制剂(即，组织纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂的钝化剂)、活化TAFI的抑
制剂、α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂及茴酰化纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物且包含其
药学上可接受的盐或前药。根据本文所使用，术语阿尼普酶是指茴酰化纤维蛋白溶酶原链
激酶活化剂复合物，根据例如欧洲专利申请案第028,489号中所述，所述申请案的揭示内容
以引用方式并入本文中。根据本文所使用，术语尿激酶表示双链及单链尿激酶，后者在本文
中还称为尿激酶原(prourokinase)。
[0395] 与本发明化合物组合使用的适宜胆固醇/脂质降低剂及脂质特征疗法的实例包含HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀
(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗舒伐他汀
(rosuvastatin)及其他他汀类)、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如，HOE-402、
PCSK9抑制剂)、胆汁酸多价螯合剂(例如，考来烯胺(cholestyramine)及考来替泊
(Colestipol))、烟碱酸或其衍生物(例如， )、GPR109B(烟碱酸受体)调节剂、
非诺贝酸(fenofibric acid)衍生物(例如，吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯
(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)及苯扎贝特(benzafibrate))及其他过氧化物酶体
增殖子活化受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如，GW-501516)、PPARγ调节剂(例如，罗
格列酮(rosiglitazone))、用于调节PPARα、PPARγ及PPARδ的各种组合的活性的多功能化
合物、普罗布考(probucol)或其衍生物(例如，AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂及/或尼曼-匹
克C1样转运蛋白抑制剂(Niemann-Pick C1-like transporter inhibitor)(例如，依折麦
布(ezetimibe))、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，CP-529414)、角鲨烯合酶抑制剂及/或角
鲨烯环氧酶抑制剂或其混合物、酰基辅酶A：胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑
制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆汁酸转移抑制
剂)、微粒体甘油三酯转移蛋白质抑制剂、肝-X-受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重α/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如，3-PUFA)、植物甾烷醇及/或植物甾烷醇的脂肪酸酯
(例如，用于 人造黄油中的二氢谷甾醇酯)、活化逆胆固醇转运的内皮脂酶抑
制剂及HDL功能仿真物(例如，apoAI衍生物或apoAI肽模拟物)。
[0396] 本发明化合物还用作涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血浆激肽释放酶的抑制的测试或分析中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。所述化合物可
提供于商业套组中以(例如)用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血浆激肽释
放酶的医药研究中。例如，本发明化合物可用作分析中的参考以比较其已知活性与具有未
知活性的化合物。此将确保实验者合理实施分析且提供比较依据，尤其在测试化合物是参
考化合物的衍生物的情形下。在研发新分析或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
[0397] 本发明化合物还可用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血浆激肽释放酶的诊断分析中。例如，可通过将相关发色底物(例如对于凝血因子XIa而言是S2366)添
加至一是列含有测样品品及视情况本发明化合物中的一者的溶液中来测定凝血酶、凝血因
子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血浆激肽释放酶在未知样品中的存在。若在含有测试样品但并不
在本发明化合物存在下的溶液中观察到产生pNA，则推断出存在凝血因子XIa。
[0398] 本发明的极有效及选择性化合物(那些针对靶蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM且针对其他蛋白酶的Ki大于或等于0.1μM)还可用于涉及量化血清样品中的凝血酶、凝血因
子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血浆激肽释放酶的诊断分析中。例如，可通过在相关发色底物
S2366存在下使用本发明的有效凝血因子XIa抑制剂小心滴定蛋白酶活性来测定血清样品
中的凝血因子XIa的量。
[0399] 本发明还涵盖制品。根据本文所使用，制品包括(但不限于)试剂盒及封装。本发明制品包括：(a)第一容器；(b)药物组合物，其位于第一容器内，其中所述组合物包括：第一治
疗剂，其包括：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；及(c)封装插页，其陈述所述药物
组合物可用于治疗血栓栓塞性及/或发炎性病症(根据前文所定义)。在另一实施方式中，封
装插页陈述，药物组合物可与第二治疗剂组合(根据前文所定义)用于治疗血栓栓塞性及/
或发炎性病症。所述制品可进一步包括：(d)第二容器，其中组份(a)及(b)位于第二容器内
且组份(c)位于第二容器内侧或外侧。位于第一及第二容器内意指各别容器将所述组份容
纳于其边界内。
[0400] 第一容器是用于容纳药物组合物的贮器。此容器可用于制造、储存、运送及/或个别/整体出售。第一容器涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳霜制备)或用于制造、容纳、储存或分布医药产物的任一其他容器。
[0401] 第二容器用于容纳第一容器及视情况封装插页。第二容器的实例包括(但不限于)盒(例如，纸板或塑料)、篓、纸板箱、袋(例如，纸袋或塑料袋)、小袋及包。封装插页可经由胶带、胶水、钉或另一连接方法物理连接至第一容器外侧，或其可在与第一容器并无任一物理
连接方式下置于第二容器内侧。另一选择为，封装插页位于第二容器外侧。在位于第二容器
外侧时，优选地，封装插页经由胶带、胶水、钉或另一连接方法发生物理连接。另一选择为，
其可毗邻或接触第二容器外侧且并无物理连接。
[0402] 封装插页是标记、卷标、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常将由管理出售制品的区域的管理机构(例如，美国食品与药物管理局
(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，封装插页特定列举已批
准使用药物组合物的适应症。封装插页可由任一材料制得，人们可在所述材料上阅读其中
或其上所含有的信息。优选地，封装插页是上面形成(例如，印刷或施加)有期望信息的可印
刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、黏着剂背衬纸或塑料等)。
[0403] 在下文描述实例性实施例的过程中将明了本发明的其他特征，给予所述实例性实施例以用于阐释本发明且并不限制本发明。使用本文所揭示的方法来制备、分离及表征下
列实例。
[0404] VI.包含方案在内的一般合成
[0405] 可通过那些熟习有机化学技术者可使用的许多方法来合成本发明化合物(Maffrand,J.P.等人，Heterocycles,16(l):35-37(1981))。下文阐述用于制备本发明化合
物的一般合成方案。所述方案具有阐释性且并不欲限制本领域技术人员可用于制备本文所
揭示化合物的可能技术。那些本领域技术人员将明了制备本发明化合物的不同方法。此外，
可以替代顺序实施合成中的各种步骤以得到一种或多种期望化合物。
[0406] 通过一般方案中所述的方法制备的本发明化合物的实例在下文所述的中间体及实例部分中给出。可通过本领域技术人员已知的技术来制备纯手性实例。例如，可通过使用
手性制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。另一选择为，可通过已知获得富含
对映异构体的产物的方法来制备实例性化合物。所述方法包括(但不限于)在外消旋中间体
中纳入手性辅助官能基以用于控制转变的非对映选择性，从而在裂解手性辅助官能基后提
供对映异构体富含产物。
[0407] 可以熟习有机合成技术者已知的诸多方式来制备本发明化合物。可使用下文所述方法以及合成有机化学技术中已知的合成方法或通过那些本领域技术人员所了解的其变
化形式来合成本发明化合物。优选方法包括(但不限于)那些阐述于下文中者。在适用于所
使用试剂及材料且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。那些熟习有机合成
技术者将理解，分子上存在的官能基应与所提出的转变一致。此有时需要加以判断以改变
合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案(与另一方案相比)，获得期望的本发明化合物。
[0408] 还将意识到，在计划此领域中的任一合成途径时的另一主要考虑为，谨慎选择用于保护本发明所述化合物中所存在的反应性官能基的保护基团。阐述用于经培训从业人员
的许多替代方式的权威性报告是Greene等人(Protective Groups in Organic 
Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
[0409] 环A为6员杂环(例如吡啶)的本发明的代表性化合物可源自中间体1l，其合成阐述于方案1中。使根据Negi等人所述的修改步骤(Synthesis,991(1996))制备的醛1a(X＝N)与
(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在无水硫酸铜存在下在溶剂(例如DCM)中缩合，获得磺酰亚胺
1b(Ellman,J.,J.Org.Chem.,64:1278(1999))。可使用Kuduk所述的修改步骤(Tetrahedron 
Letters,45:6641(2004))，将经适宜取代的格任亚试剂(Grignard reagent，例如烯丙基溴
化镁)添加至磺酰亚胺1b中，获得呈非对映异构体混合物形式的亚磺酰胺1c，其可在顺序的
各阶段分离。可根据Xu的修改步骤(Xu,M-H,Organic Letters,2008,10(6),1259)通过采用
氯化铟(III)来改良将烯丙基溴化镁添加至磺酰亚胺1b的非对映选择性。4-氯吡啶1c与经
适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1e在碱(例如磷酸钾)存在下在溶剂混合物(例如DMSO及
H2O或DMF)中使用前触媒(例如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2错合物)进行Suzuki-Miyaura偶合，提
供1g。另一选择为，可使用硼酸1d与经适当取代的芳基或杂芳基卤化物1f的Suzuki-
Miyaura偶合来制备1g。可以两步完成保护基团的相互转化，获得1h。另一选择为，可首先在
1c上进行保护基团相互转化然后进行Suzuki-Miyaura偶合。可在惰性溶剂(例如MeOH)中使
用还原剂(例如Zn-NH4Cl)来完成1h中的硝基至氨基的还原，获得苯胺中间体且可通过与氯
甲酸甲酯反应将所得苯胺转化成氨基甲酸甲酯1i。然后可使用T3P及碱(例如吡啶)将苯胺
1i与经适当取代的羧酸1j偶合，获得酰胺1k。可使用Lovely所述的修改步骤(Tetrahedron 
Letters,44:1379(2003))，在高温下在适宜溶剂中(例如DCM、DCE或甲苯)使用触媒(例如
Grubbs(II))经由环合置换环化经对甲苯磺酸预处理形成吡啶鎓离子后的1k，，获得含有吡
啶的大环1l。可藉助碳载钯或氧化铂使用氢还原烯烃，且随后使用存于DCM中的TFA或存于
二 烷中的4M HCl去保护以提供胺1m。可根据方案6将式1m化合物转化成本发明化合物。
[0410] 方案1
[0411]
[0412] 可用于合成本发明化合物的其他含有吡啶的大环还可根据方案1来制备。在吡啶核心为4-吡啶(Z＝N)而非2-吡啶(X＝N)的情形下，可通过使用1j的酰氯然后进行还原并形
成氨基甲酸甲酯来容易地完成1h至1k的转化。
[0413] 环A为吡啶酮的本发明化合物的代表性合成概述于方案2中。用缩醛保护4-甲酰基-3-硝基苯甲酸甲酯2a，然后水解所述酯，获得苯甲酸中间体2c。通过2c的酰迭氮形成及
随后在MeOH存在下进行的库尔提斯重排(Curtius rearrangement)来得到氨基甲酸甲酯中
间体2e。经TFA水溶液处理后，将缩醛基团转化为苯甲醛2f，将所述苯甲醛2f用于与(S)-(1-
(二甲氧基磷酰基)-2-氧代己-5-烯-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯
反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)中以提供2g。然后，通过用NH4OAC及吡啶鎓酯
处理，然后进行硝基还原，将烯酮2g转化为关键中间体2i。在吡啶酮环形成期间，因部分消
旋而需要2i的手性分离。使苯胺2j与2-甲基丁-3-烯酸的混合酸酐反应产生双-酰基化产物
2k，所述双-酰基化产物经NaOH水溶液处理后获得RCM前驱物2l。环合置换后，大环烯烃经由
氢化转化成2n。2n的HCl去保护获得关键中间体2o，可使所述中间体2o与各种酸偶合以提供
根据方案6所显示的本发明化合物。
[0414] 方案2
[0415]
[0416] 用于合成多种可用作制备本发明化合物的起始材料的被取代吡啶化合物的方法为本领域所熟知且已经广泛论述。(例如可用于制备吡啶起始材料的方法参见：Kroehnke,
F.,Synthesis,1(1976)；Abramovitch,R.A.编辑，“Pyridine and Its Derivatives”,The 
Chemistry of Heterocyclic Compounds,14(增刊1-4),John Wiley&Sons,New York
(1974)；Boulton,A.J.等人编辑，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,2:165-524,
Pergamon Press,New York(1984)；McKillop,A.编辑，Comprehensive Heterocyclic 
Chemistry,5:1-300,Pergamon Press,New York(1996))。
[0417] 倘若经适宜取代的硼酸无法在市场上购得，则可采用此方式的修改形式，其中使用Ishiyama,T.等人的方法(J.Org.Chem.,60(23):7508-7510(1995))使芳基卤化物经历钯
介导的与二硼物质(例如双(戊酰)二硼或双(新戊基乙二醇)二硼)的偶合以提供相应4,4,
5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷或5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼在环戊烷中间体。另一
选择为，此相同中间体可通过使中间体卤化物与相应二烷氧基氢硼烷反应来制备，根据
Murata等人(J.Org.Chem.,62(19):6458-6459(1997))所述。可使用频哪醇硼酸酯中间体替
代硼酸与芳基/杂芳基卤化物偶合，或可将三氟甲磺酸盐或频哪醇硼酸酯中间体转化成硼
酸。另一选择为，相应硼酸可通过以下方式来制备：使芳基/杂芳基卤化物进行金属-卤素交
换，用硼酸三烷氧基酯试剂终止反应，且进行水性处理以提供硼酸(Miyaura,N.等人，
Chem.Rev.,95:2457(1995))。
[0418] 还应认识到，中间体合成的范畴可进一步扩展到使用Suzuki-Miyaura偶合方法以外，此乃因上文所述的前驱物芳基卤化物或三氟甲磺酸盐还是Stille、Negishi、Hiyama及
Kumada型交叉偶合方法的前驱物(Tsuji,J.,Transition Metal Reagents and 
Catalysts:Innovations in Organic Synthesis,John Wiley&Sons(2000)；Tsuji,J.,
Palladium Reagents and Catalysts:Innovations in Organic Synthesis,John Wiley&
Sons(1996))。
[0419] 其他含有哒嗪及哒嗪酮的大环可根据方案3来制备。钾盐3a与经适宜取代的α-酮酯3b(其为市售品或使用Domagala所述的修改步骤(Tetrahedron Lett.,21:4997-5000)制
备)在溶剂(例如THF)中的缩合产生α,β-不饱和酮衍生物，然后所述衍生物可与经适宜取代
的肼衍生物缩合，获得哒嗪酮3c。然后硝基可藉助存于甲醇中的锌及NH4C1还原成苯胺3f。
可通过胺保护基团的去保护、然后经POCl3处理、然后再保护将哒嗪酮3c转化成氯-哒嗪3d。
硝基可藉助铁及AcOH还原成苯胺3e。然后可使用T3P将苯胺3e及3f分别与经适当取代的羧
酸1g偶合，获得酰胺3g(R4＝Cl)及3h(R4＝OH)。然后可在高温下在适宜溶剂(例如DCM、DCE或
甲苯)中使用触媒(例如Grubbs(II))经由环合置换分别环化3g与3h，获得大环3i(R4＝Cl)
4
及3j(R＝OH)。然后可藉助碳载钯或氧化铂用氢还原所得烯烃，获得3k及3l。可藉助乙酸铵
及碳载钯来还原3k以还原氯来获得3m。随后对3m及3l去保护以提供胺3n(R4＝H)及3o(R4＝
OH)。可根据方案6将式3n及3o化合物转化成本发明化合物。
[0420] 方案3
[0421]
[0422] 用于制备环A为咪唑环的本发明化合物的中间体可根据方案4所概述的一般方法(Contour-Galcera等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,11(5):741-745(2001))自经N适当保护的
烯丙基甘胺酸4a来制备。使4a与经适宜取代的溴苯乙酮4b在适宜碱(例如碳酸氢钾、K2CO3或
Cs2CO3)存在下在适宜溶剂(例如DMF)中缩合以提供酮酯中间体，所述酮酯中间体可通过在
过量乙酸铵存在下在溶剂(例如甲苯或二甲苯)中加热来环化以提供咪唑4c。此后一转变可
方便地在160℃下在微波反应器中以小规模实施或通过回流混合物同时经由Dean-Stark捕
集器移除水以大规模实施。然后在碱(例如氢化钠或二环己基甲基胺)存在下在溶剂(例如
THF或DCM)中通过用SEM-Cl处理来保护所得咪唑中间体4c。然后通过使用Zn介导的还原将
硝基中间体4d转化成相应苯胺4e。使4e经适宜链烯酸及偶合剂(例如T3P或BOP试剂)酰基化
或另一选择为通过在碱(例如TEA或DIEA)存在下用链烯酸氯化物处理来提供二烯4f，通过
在对甲苯磺酸及Grubbs II触媒存在下在适宜溶剂(例如DCM或DCE)中在稀溶液中加热使二
烯4f经受环合置换以提供相应大环4g(Tetrahedron Letters,44:1379(2003))。可藉助碳
载钯或氧化铂用氢还原烯烃4g并随后用存于DCM中的TFA去保护来提供胺4h。可根据方案6
将式4h化合物转化成本发明化合物。
[0423] 方案4
[0424]
[0425] 可用于合成本发明化合物的含有代表性位向异构咪唑的酰胺大环中间体阐述于方案5中。经N适当保护的烯丙基甘胺酸可以两步转化成溴酮5b。使5b与甲脒在高温下缩合
以产生咪唑5c。咪唑5c可经SEM-Cl保护且然后经nBuLi去质子化并随后用NBS终止反应以提
供溴咪唑5e。使溴咪唑5e与经适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯在碱(例如K3PO4)存在下使
用前触媒(例如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2络合物)进行Suzuki-Miyaura偶合，于对映异构体分离
后提供苯胺5f。可根据方案4将苯胺5f转化成5h。可根据方案6将式5h化合物转化成本发明
化合物。
[0426] 方案5
[0427]
[0428] 代表性本发明化合物可根据方案6中所显示来制备。自醛6a起始，添加乙烯基格任亚，然后氧化，获得乙烯酮6c。对来自方案1-5的胺实施麦克加成(Michael addition)然后
经6d酰基化以提供化合物6e，所述化合物6e与碱环化后提供二氢吡啶酮6f。当环A为咪唑环
时，需要使用TFA或HCl的额外去保护步骤来移除SEM保护基团以制备含有咪唑的本发明化
合物。
[0429] 方案6
[0430]
[0431] 经由正相或反相层析来纯化中间体及最终产物。除非另有说明，否则使用预填充SiO2柱(使用己烷及乙酸乙酯或DCM及MeOH的梯度洗脱)实施正相层析。反相制备型HPLC是
使用C18柱实施，所述柱使用以下梯度进行洗脱：溶剂A(90％水、10％MeOH、0.1％TFA)及溶
剂B(10％水、90％MeOH、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度或溶剂A(90％水、10％ACN、0.1％TFA)
及溶剂B(10％水、90％ACN、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度或溶剂A(98％水、2％ACN、0.05％
TFA)及溶剂B(98％ACN、2％水、0.05％TFA，UV 220nm)的梯度；(或)使用Sunfire制备型
C18OBD 5u 30×100mm，25min梯度0％-100％B来实施。A＝H2O/ACN/TFA 90:10:0.1。B＝
ACN/H2O/TFA 90:10:0.1。
[0432] 除非另有说明，否则通过反相分析型HPLC来分析最终产物。
[0433] 方法A：大部分分析型HPLC试验为：SunFire(4.6×150mm)(15min梯度-95:5H2O/ACN至95:5ACN/H2O-0.05％TFA)。
[0434] 方法B：少数分析型HPLC试验为：Zorbax(4.6×75mm)(8min梯度-10:90MeOH/H2O至90:10MeOH/H2O，0.2％H3PO4)。
[0435] 方法C：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3
分钟0％-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
[0436] 方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.1％TFA的水；温度：50℃；梯度：经3分钟
0％-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
[0437] 大部分质谱试验是：LCMS(ESI)m/z：[M+H]+Phenomenex Luna C18(2×30mm)(2min梯度90％H2O/10％MeOH/0.1％TFA至90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA)(或)BEH C182.1×50mm-
2min梯度0％-100％B。(A：90/10/0.1H2O/ACN/TFA；B：90/10/0.1ACN/H2O/TFA)。
[0438] 中间体1
[0439] 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮
[0440]
[0441] 中间体1A.1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇
[0442]
[0443] 在Ar下在0℃下向含有乙烯基溴化镁(存于THF中的1M)(24mL,24.00mmol)的100mL干燥圆底烧瓶逐滴添加存于THF(10mL)中的3-氯-2,6-二氟苯甲醛(3.2g,18.13mmol)。将反
应物搅拌1h且用1N HCl终止反应至pH 2。用Et2O(3×)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机
层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生淡黄色油状期望产物(3.71g,100％)。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ7.34(ddd,J＝8.9,8.1,5.8Hz,1H),6.90(td,J＝9.2,1.7Hz,1H),6.23(dddt,J＝
17.2,10.4,5.8,1.2Hz,1H),5.60(dd,J＝7.6,6.7Hz,1H),5.40-5.31(m,1H),5.28(dt,J＝
10.2,1.2Hz,1H),2.38(dt,J＝8.3,1.9Hz,1H)。
[0444] 中间体1.在0℃下向1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(3.7g,18.08mmol)存于丙酮(90mL)中的溶液逐滴添加琼斯试剂(8.77ml,23.51mmol)。完成琼斯试剂的添加后，
用异丙醇终止反应反应物。浓缩混合物。将残余物悬浮于水中且用DCM(3×)萃取。用盐水洗
涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化残余物以产生黄色油状期
望产物(3.45g,94％)，将其于冰箱中固化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(ddd,J＝9.0,8.0,
5.5Hz,1H),7.05-6.91(m,1H),6.70(ddt,J＝17.5,10.5,1.1Hz,1H),6.29-6.11(m,2H)。
[0445] 中间体2
[0446] 1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
[0447]
[0448] 1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮是使用与中间体1类似的步骤制备，只是用6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.41
(m,2H),6.64(dd,J＝17.6,10.2Hz,1H),6.25(d,J＝10.7Hz,1H),6.07(d,J＝17.6Hz,1H)。
[0449] 中间体3
[0450] (2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙基酯
[0451]
[0452] 向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(0.1mL,0.622mmol)存于CH2Cl2(1mL)中的溶液添加草酰二氯(存于DCM中的2M)(0.622mL,1.244mmol)，然后添加一滴DMF。在室温下将反应物搅拌
2.5h并在真空中浓缩以产生黄色油状期望产物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.24(dq,J＝
8.4,7.1Hz,4H),3.55-3.47(d,J＝21.46Hz,2H),1.42-1.38(t,J＝7.4Hz,6H)。
[0453] 中间体4
[0454] (R)-2-甲基丁-3-烯酸
[0455]
[0456] 中间体4A.(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯酰基) 唑烷-2-酮：在0℃下向2-甲基丁-3-烯酸(5.59g,55.9mmol)及N-甲基吗啉(6.14ml,55.9mmol)存于THF(62mL)中的溶
液逐滴添加新戊酰氯(6.87ml,55.9mmol)。将反应混合物冷却至-78℃，且搅拌约2h。在单独
烧瓶中：在-78℃下向(R)-4-苄基 唑烷-2-酮(8.25g,46.6mmol)存于THF(126mL)中的溶液
逐滴添加正丁基锂(存于己烷中的2.5M)(20.49mL,51.2mmol)。35min后，经由套管将此反应
物转移至第一反应物中。在78℃下将反应混合物搅拌2h，然后移除冷浴，且用饱和NH4Cl终
止反应反应物。用水稀释反应物且用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4
干燥，过滤，并浓缩，获得黄色油状物(15g)。通过硅胶层析纯化以提供无色油状期望产物
(6.59g,55％)。MS(ESI)m/z：282.1(M+Na)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.19(m,5H),
6.03-5.93(m,1H),5.23-5.10(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.23-4.15(m,
2H),3.29(dd,J＝13.5,3.3Hz,1H),2.79(dd,J＝13.5,9.6Hz,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。
还获得白色固体状的另一非对映异构体(R)-4-苄基-3-((S)-2-甲基丁-3-烯酰基) 唑烷-
+
2-酮(4.6g,38％)。MS(ESI)m/z：260.1(M+H)。
[0457] 中间体4.(R)-2-甲基丁-3-烯酸：在0℃下向中间体4A(6.05g,23.33mmol)存于THF(146mL)中的无色澄清溶液逐滴添加过氧化氢(9.53mL,93mmol)(30％水溶液)，然后添加2N
氢氧化锂(23.33mL,46.7mmol)。30min后，用25mL饱和Na2SO3及25mL饱和NaHCO3终止反应反
应物。然后浓缩反应物以移除THF。用水稀释残余物且用CHCl3(3×)萃取。用浓HCl将水层酸
化至pH约3且然后用EtOAc(3×)萃取。合并EtOAc层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩
以提供无色油状期望产物(2.15g,92％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.84(br.s.,1H),5.94
(ddd,J＝17.4,10.1,7.4Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),3.23-3.15(m,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,
3H)。
[0458] 中间体5
[0459] (R)-2-甲基丁-3-烯酰氯
[0460]
[0461] 中间体5.向(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.450g,4.49mmol)存于DCM中的冷却(0℃)溶液逐滴添加草酰氯(0.393ml,4.49mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30min且然后在室温下
将其搅拌1.3h。直接使用所得(R)-2-甲基丁-3-烯酰氯溶液。
[0462] 中间体6
[0463] 2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5-硝基-苯基胺
[0464]
[0465] 向配备有回流冷凝器且含有2-溴-5-硝基苯胺(10.0g,46.1mmol)、双(新戊基乙二醇(glycolato))二硼(13.01g,57.6mmol)、乙酸钾(13.57g,138mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2
加合物(0.941g,1.152mmol)的经火焰干燥的烧瓶添加DMSO(132mL)。使用氩将所得深红棕
色悬浮液脱气30min且然后将反应物升温至80℃。4h后，终止反应并冷却至室温。将反应物
缓慢倾倒至剧烈搅拌的冰冷水(300mL)中，获得棕色悬浮液。搅拌10min后，过滤悬浮液以收
集固体。用水(3×125mL)冲洗固体，空气干燥，且然后在真空下干燥，获得棕色固体。通过正
相层析纯化，获得4.36g橙色固体状中间体6。MS(ESI)m/z：183.1(M-C5H8+H)+。
[0466] 中间体7
[0467] 4-(2-溴乙酰基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯
[0468]
[0469] 中间体7A.4-碘-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：向4-碘-3-硝基苯胺(8.46g,32.0mmol)存于DCM(320mL)及吡啶(2.85mL,35.2mmol)中的黄色冷却(0℃)悬浮液逐滴添加
氯甲酸甲酯(2.61mL,33.6mmol)。反应混合物变成浅黄色溶液且持续搅拌1.5h。1.5h后，用
DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并
浓缩，获得残余物。然后将残余物溶解于DCM(约100mL)中，然后添加己烷(600mL)，获得黄色
悬浮液。过滤上述悬浮液且用己烷冲洗过滤固体并经空气干燥，获得黄色固体状期望产物
(10.3g,100％)。MS(ESI)m/z：321.3(M-H)+。
[0470] 中间体7B.4-(1-乙氧基乙烯)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：在110℃下将中间体7A(1g,3.11mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.574mL,4.66mmol)及双(三苯基膦)氯化
钯(II)(0.109g,0.155mmol)存于甲苯(6.21mL)中的溶液加热2h。2h后，将反应物冷却至室
温，经由0.45μGMF过滤器过滤并用EtOAc冲洗。将滤液浓缩至干燥且通过硅胶层析纯化，获
得棕色固体状9B(0.56g,68％)。MS(ESI)m/z：267.3(M+H)+。
[0471] 中间体7.4-(2-溴乙酰基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：(参考文献：J.Med.Chem.,45:2127-2130(2002))向替代中间体7B(0.56g,2.103mmol)存于THF(3.12mL)及水
(1.091mL)中的溶液添加NBS(0.374g,2.103mmol)。在室温下搅拌20min后，将反应混合物于
EtOAc与盐水之间分配。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生黄色油状期
望产物(0.667g,100％)。MS(ESI)m/z：317.2(M+H)+,319.2(M+2H)+。
[0472] 实施例1
[0473] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0474]
[0475] 1A.(S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：Liu,G.等人，J.Org.Chem.,64:1278(1999)。向S-(-)-叔丁基-亚磺酰胺(0.856g,7.06mmol)存于二氯甲
烷(14.13mL)中的溶液依序添加硫酸铜(II)(2.481g,15.54mmol)及4-氯甲基吡啶醛[1.0g,
7.06mmol，根据Negi(Synthesis,991(1996))所述的修改形式制备]。在室温下搅拌白色悬
浮液。3h后，经由 过滤棕色悬浮液，用DCM洗脱，，获得棕色澄清滤液。浓缩，获得重
1.85g的棕色油状物。通过正相层析纯化，获得1.31g黄色澄清油状物1A。MS(ESI)m/z：245.0
(M+H)+。
[0476] 1B.(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：经30min向氯化铟(III)(13.56g,61.3mmol)存于四氢呋喃(170mL)中的冷却(0℃-5℃)混合物
逐滴添加烯丙基溴化镁(存于二乙醚中的1M)(62mL,61.3mmol)。将反应物升温至室温。在室
温下保持1h后，添加1A(10g,40.9mmol)存于乙醇(170mL)中的溶液。2-3h后，在真空下在50
℃-55℃下浓缩反应物。将粗材料于乙酸乙酯(200ml)与水(1×50ml)之间分配并分离各层。
用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层。合并有机层且用盐水(1×100ml)洗涤，经干燥硫酸钠，过
滤并浓缩，获得黄色油状1B(13.5g,106％)。MS(ESI)m/z：287.2(M+H)+。此材料未经进一步
纯化即用于下一步骤中。
[0477] 1C.(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯：将1B(75g,261mmol)溶解于甲醇(1500mL)中。添加盐酸(6N)(750ml,4.5mol)。在室温下将反应物搅拌2-3hr且然后
浓缩。用水(2L)稀释残余物，用乙酸乙酯(500ml)洗涤。用饱和碳酸钠溶液碱化水层，萃取至
乙酸乙酯(3×1L)中。用水(1×1L)及盐水(1×1L)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤
且在真空下在50℃-55℃下浓缩，获得粗产物(43g,90％)。MS(ESI)m/z：183.2(M+H)+。将粗
产物(42g,230mmol)溶解于二氯甲烷(420mL)中，添加Et3N(32.1mL,230mmol)，然后逐滴添
加Boc2O(53.4mL,230mmol)。在室温下将反应物搅拌2-3hr。用过量DCM(1L)稀释反应物，用
水(1×500ml)及盐水(1×500ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并浓缩。然后使用硅胶
层析纯化粗产物，获得淡黄色固体状1C(61g,86％)。MS(ESI)m/z：283.2(M+H)+。
[0478] 1D.(S)-1-(4-(2-氨基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯：向RBF添加1C(3.33g,11.78mmol)、中间体6(5.89g,23.55mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物
(0.962g,1.178mmol)及磷酸钾(5.00g,23.55mmol)。在RBF上配备回流冷凝器，然后使用氩
气吹扫所述器械几分钟。随后，添加经脱气DMSO(体积：58.9ml)，然后添加经脱气水
(1.061ml,58.9mmol)。将亮橙色悬浮液升温至90℃并保持6hr，然后冷却至室温，并搅拌过
夜。经由布氏漏斗(Buchner funnel)过滤反应物，用EtOAc冲洗以移除固体。然后将滤液分
配在EtOAc与水之间，获得乳液。添加盐水破坏所述乳液并分离各层。使用EtOAc(1×)萃取
水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得重10.2g的稠黑色油状物。
通过柱层析纯化，获得橙色泡沫状1D(2.90g,64％)。MS(ESI)385.1(M+H)+。
[0479] 1E.(S)-1-(4-(2,4-二氨基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯：向1D(2.9g,7.54mmol)存于甲醇(75mL)中的橙色澄清溶液依序添加锌粉(4.93g,75mmol)及氯化
铵(4.04g,75mmol)。将所得悬浮液剧烈搅拌4h。反应物为黄色滤液。浓缩滤液，获得黄黑色
残余物。将残余物分配于EtOAc与0.25M HCl(50mL)之间并分离各层。用0.25M HCl(1×
50mL)萃取有机层。用1.5M K2HPO4碱化合并的水层，然后用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合
并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得棕色泡沫状1E(2.63g,98％)。MS(ESI)m/z：
+
355.2(M+H)。
[0480] 1F.{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：经30min向1E(2.63g,7.42mmol)及吡啶(0.600ml,7.42mmol)存于二氯甲烷
(74.2ml)中的棕色澄清冷却(-78℃)溶液逐滴添加氯甲酸甲酯(0.516ml,6.68mmol)。在-78
℃下搅拌反应物。1.5h后，用饱和NH4Cl终止反应反应物并将反应物升温至室温。用DCM及水
稀释反应物并分离各层。用DCM(1×)萃取水层。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层，经
Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM(约10mL)中且然后添加己烷(约300mL)，获得
底部具有棕色胶质黏性物质的棕色悬浮液。用超音波处理混合物，获得底部具有棕色物质
的几乎澄清的溶液。倾析溶液且用己烷冲洗底部物质，干燥，获得微棕色泡沫状1F(2.7g,
88％)。MS(ESI)m/z：413.2(M+H)+。
[0481] 1G.N-(4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基)氨基甲酸甲酯：在Ar下将存于EtOAc(40.0ml)中的中间
体4(1.201g,12.00mmol)、IF(3.3g,8.00mmol)、吡啶(1.937ml,24.00mmol)冷却至-10℃，逐
滴添加T3P(存于EtOAc中的50wt％)(9.52ml,16.00mmol)且在-10℃下搅拌，然后逐步升温
至室温过夜。用浓NaHCO3水溶液将反应混合物洗涤两次，用EtOAc反萃取合并的水层。用盐
水洗涤合并的EtOAc相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后使用硅胶层析纯化粗产物，获得白色
固体状1G(4.06g,97％)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.64(s,1H),
7.47(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(m,1H),5.87-5.73
(m,2H),5.16-5.02(m,4H),4.79-4.71(m,1H),3.75(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.64-2.55
(m,1H),2.52-2.43(m,1H),1.42(s,9H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z：495.1(M+H)+。
[0482] 1H.N-[(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向
RBF添加1G(0.5g,1.011mmol)、pTsOH单水合物(0.212g,1.112mmol)及二氯甲烷(84ml)。烧
瓶配备有回流冷凝器且使用氩将黄色澄清溶液脱气30min。然后将反应物升温至回流并保
持1h。然后向反应混合物逐滴添加Grubbs II(0.172g,0.202mmol)存于DCM(2mL)中的溶液。
于回流下保持4h后，将反应物冷却至室温，用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，获得棕色固体。然后使用硅胶层析纯化粗产物，获得黄色固体状1H(0.336g,71.2％产
率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.48-7.43
(m,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),6.89(s,1H),5.75-5.65(m,
1H),4.60(dd,J＝11.3,3.6Hz,1H),4.39(dd,J＝15.1,9.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.14-3.06
(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.44(s,9H),1.30(br.s.,1H),1.04(d,J＝
6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z：467.2(M+H)+。
[0483] 1I.N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：将1H溶解于
200ml MeOH中，抽真空且再填充Ar，添加Pd/C(10wt％)(0.684g,0.643mmol)，抽真空并再填
充Ar，然后3次抽真空并再填充H2，在室温下在55psi H2下搅拌16hr。在N2下经由硅藻土垫过
滤反应混合物除去固体，用大量MeOH洗涤，在N2下经由6×whatman autovial及6×target2
尼龙(nylon)0.2μM注射过滤器进一步过滤所得深色滤液以产生无色澄清溶液，在真空下浓
缩所述无色澄清溶液以提供白色固体状1I(3g,6.4mmol,100％产率)。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.65(s,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40(s,
1H),7.33(s,1H),7.23(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),
3.69(s,3H),2.60(br.s.,1H),1.84-1.55(m,3H),1.34(s,9H),1.21-1.06(m,2H),0.79(d,J
＝7.2Hz,3H),0.11(d,J＝12.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z：469.0(M+H)+。
[0484] 1J.N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐：向存于CH2Cl2(100mL)中的
1I(3g,6.40mmol)添加TFA(14.80mL,192mmol)。4hr后，在真空下浓缩反应混合物以提供黄
色固体状1J(3.8g,6.4mmol)。MS(ESI)m/z：369.0(M+H)+。
[0485] 1J.(替代，2HCl)：N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，2HCl盐：向含有
1I(0.880g,1.878mmol)的烧瓶添加存于二 烷中的4.0M HCl(21.13ml,85mmol)。用超音波
处理所得悬浮液，获得黄色澄清溶液。5min至10min后，形成沈淀。1h后，终止反应且通过过
滤收集沈淀。用二 烷冲洗固体且空气干燥，获得黄色吸湿固体。将固体溶解于甲醇中，浓
缩，且冻干，获得黄色固体状1J(替代，2HCl)(0.7171g,87％)。MS(ESI)m/z：369.3(M+H)+。
[0486] 1K.N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-氧代丙基]-2-(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,
6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：向存于CH2Cl2(160ml)中的1J(3.82g,6.4mmol)添
加DIEA(6.71ml,38.4mmol)，充分超音波处理。在室温下将反应物再搅拌30min，添加中间体
1(1.3g,6.4mmol)，在室温下搅拌。3hr后，在N2下将反应混合物冷却至0℃，逐滴添加存于
5ml DCM中的中间体3(3.02g,14.08mmol)。15min后，添加浓NH4Cl水溶液来终止反应反应
物。分离DCM相且用100ml×10NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真
空下浓缩以产生淡黄色固体粗产物。通过硅胶层析纯化残余物以产生灰白色固体状1K
(3.84g,4.87mmol,76％)。MS(ESI)m/z：749.2(M+H)+。
[0487] 实施例1.N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-
六烯-5-基]氨基甲酸甲酯：在N2下将存于MeOH(74.8ml)中的1K(3.36g,4.49mmol)冷却至0
℃。经由注射泵逐滴添加于10ml MeOH中稀释的甲醇钠(存于MeOH中的25wt％)(3.88g,
17.94mmol)。10min后，在0℃下用HCl(存于水中的1N)(13.46ml,13.46mmol)终止反应反应
混合物，然后在真空下浓缩来移除MeOH以产生白色浆液溶液，向所述白色浆液溶液添加
450ml DCM。分配混合物。用4×75ml浓NaHCO3水溶液进一步洗涤DCM相，然后用盐水洗涤；分
离DCM相。在真空下浓缩至较小体积，过滤且用MeOH与DCM的5ml混合物冲洗白色固体。在真
空下干燥所收集的白色固体。在真空下浓缩滤液且过滤，用MeOH及DCM冲洗。将所述顺序重
复两次，以收集呈白色固体产物形式的实施例1(2.4g,4mmol,88％)。
[0488] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.70(s,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(m,1H),7.54-7.45(m,3H),7.37(s,1H),7.33-7.22(m,2H),6.05(s,1H),5.60(dd,J＝12.5,
4.5Hz,1H),3.97(br.s.,1H),3.75-3.64(m,4H),2.67-2.54(m,3H),2.11-2.00(m,1H),1.92
(br.s.,1H),1.73-1.61(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.31-1.16(m,1H),0.88(d,J＝6.9Hz,
3H),0.54(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：595.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝7.3min，纯度＝
99％。
[0489] 实施例2
[0490] N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-
5-基]氨基甲酸甲酯
[0491]
[0492] 实施例2是使用与实施例1类似的步骤制备，只是用中间体2替代中间体1。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.56-8.68(m,1H),7.34-7.67(m,8H),5.92(br.s.,1H),5.57-5.71(m,1H),
3.89-4.01(m,1H),3.71-3.84(m,4H),2.51-2.68(m,3H),2.10-2.29(m,1H),1.80-2.01(m,
2H),1.48-1.63(m,1H),1.04(d,J＝6.3Hz,3H),0.86-0.94(m,2H)。MS(ESI)m/z：657.0(M+H
)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝8.1min，纯度＝98％。
[0493] 实施例3
[0494] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-
5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0495]
[0496] 3A.(S)-2-(4-(甲氧基羰基氨基)-2-硝基苯基)-2-氧代乙基2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸酯：向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(2.91g,13.50mmol)存于DMF
(33.7mL)中的无色澄清溶液添加碳酸氢钾(1.622g,16.20mmol)。在室温下将反应混合物搅
拌20min且然后冷却至0℃。然后向上述混合物逐滴添加中间体7(4.28g,13.50mmol)存于
DMF(33.7mL)中的溶液并将反应物升温至室温且在室温下持续搅拌过夜。18h后，终止反应
并冷却至0℃。然后将反应混合物倾倒至冰冷水中，然后用EtOAc(3×)萃取。用水、盐水洗涤
合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。获得黄色泡沫3A(6.09g,100％)。MS(ESI)m/z：
450.5(M-H)+。
[0497] 3B.(4-(2-((1S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：向含有3A(6.09g,13.49mmol)的1000mL RBF添加二甲苯(135mL)。用
超音波处理上述混合物，获得黄色澄清溶液。然后向黄色澄清溶液添加乙酸铵(10.40g,
135mmol)且烧瓶配备有Dean-stark捕集器及回流冷凝器。将反应物升温至110℃并保持2h，
且然后于140℃下保持2h。总共搅拌4小时后，将反应物冷却至室温。用EtOAc稀释反应物且
然后用饱和NaHCO3溶液(2×)洗涤，然后用盐水洗涤。然后经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓
缩。将重5g的棕色胶状物溶解于DCM及少量MeOH中且然后使用硅胶层析纯化。获得棕色泡沫
状3B(0.91g,15.6％)。MS(ESI)m/z：432.5(M+H)+。
[0498] 3C.(4-(2-((1S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：用NaH(0.092g,2.295mmol)
装填经火焰干燥的25mL圆底烧瓶且然后添加THF(4.17mL)，获得灰色悬浮液。将悬浮液冷却
至0℃且然后逐滴添加3B(0.9g,2.086mmol)存于THF(4.17mL)中的黄色澄清溶液。在0℃下
将反应混合物搅拌30min且然后升温至室温并在室温下再继续搅拌0.5h。将黄色悬浮液再
冷却至0℃且然后逐滴添加SEM-Cl(0.370mL,2.086mmol)。在0℃下搅拌所得浑浊反应混合
物。1h后，终止反应且用饱和NH4Cl终止反应，然后用EtOAc稀释。分离各层且用EtOAc萃取水
层。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化
重1.6g的黄色油状物。自反应物获得黄色泡沫状期望产物(0.424g,36％)。MS(ESI)m/z：
562.0(M+H)+。1D NOE确认SEM在咪唑环中的位向异构位置。
[0499] 3D.N-[(1S)-1-(4-{2-氨基-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯：向3C(0.424g,
0.755mmol)存于MeOH(5mL)中的溶液添加锌(0.494g,7.55mmol)及氯化铵(0.404g,
7.55mmol)。在60℃下于密封管中搅拌反应混合物。4h后，将反应物冷却至室温。用DCM稀释
黄色悬浮液且然后用水洗涤。用15％IPA/CHCl3萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经
MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用硅胶层析纯化粗产物，获得橙色固体作为期望产物(0.31g,
77％)。MS(ESI)m/z：532.4(M+H)+。
[0500] 3E.N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基
酯：向3D(4.83g,9.08mmol)存于乙酸乙酯(91ml)中的黄橙色澄清冷却(0℃)溶液添加中间
体4(1.0g,9.99mmol)及胡宁氏碱(6.34ml,36.3mmol)。随后，经20min逐滴添加1-丙烷膦酸
环状酸酐(T3P)(存于EtOAc中的50％)(13.38ml,22.70mmol)且在0℃下搅拌反应物。3h后，
用EtOAc稀释反应物并用饱和NaHCO3洗涤。用EtOAc(2×)萃取水层。合并有机层且用盐水洗
涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得橙色泡沫。通过正相层析纯化，获得白色泡沫状6E
(4.53g,81％产率)。质子NMR指示非对映异构体的3:1混合物。MS(ESI)m/z：614.4(M+H)+。
[0501] 3E.N-[(10R,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15
(18)-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯(非对映异构体A)及6F.N-[(10S,11E,14S)-5-[(甲氧
基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂
三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯(非对
映异构体B)：向3D(4.40g,7.17mmol)存于二氯甲烷(717ml)中的溶液添加pTsOH单水合物
(1.523g,7.89mmol)且用氩将混合物脱气30min。随后，为烧瓶配备回流冷凝器且将反应物
升温至40℃并保持1h。随后，经35min至40min经由注射器逐滴添加Grubbs II(2.440g,
2.87mmol)存于20ml DCM(经氩脱气)中的酒红色溶液。21.5h后，将反应物冷却至室温。用饱
和NaHCO3、盐水洗涤反应混合物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得棕色泡沫。通过正相层析纯化，获得灰白色固体状3E(非对映异构体A，1.71g,40.7％产率)及3E(非对映异构体A)与3F
(非对映异构体B)的混合物(1.4g)。MS(ESI)m/z：586.3(M+H)+。
[0502] 3G.N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五
烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯：用氩将3E(1.71g,2.92mmol)存于EtOAc(97ml)中的深棕色溶
液脱气30分钟。随后，添加氧化铂(IV)(0.066g,0.292mmol)且使来自气球的氢气鼓泡通过
反应混合物若干分钟。在氢气氛下搅拌反应物。24h后，添加额外量的氧化铂(IV)(0.192g,
0.876mmol)且在氢气氛下搅拌反应物。21h后，终止反应。用真空/氩将容器吹扫3次，然后添
加硅藻土，且过滤反应物并用EtOAc冲洗。浓缩所得黄棕色澄清滤液，获得重1.66g的灰白色
固体。自甲醇(30mL)重结晶，获得白色固体状3G(0.575g,33.5％产率)。MS(ESI)m/z：588.4
(M+H)+。
[0503] 3H.N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环
[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：3H是以与实施例1
类似的方式制备，只是用3G替代1I。
[0504] 实施例3.在1打兰(dram)瓶中，密封存于HCl(存于二 烷中的4M)(0.3mL,1.200mmol)中的3H(6.5mg,9.10μmol)且在75℃下加热。2.5hr后，将反应混合物冷却至室
温，在真空下浓缩以移除溶剂。通过反相HPLC纯化以产生呈淡黄色固体产物形式的实施例6
(4.57mg,68％)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)
[0505] δ7.64-7.51(m,4H),7.46(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.15(td,J＝9.3,1.8Hz,1H),6.15(s,1H),5.47(dd,J＝11.4,6.2Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.79(s,
3H),3.05-2.93(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.15(m,
1H),1.88-1.75(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.80
(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：584.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝6.3min，纯度＝95％。
[0506] 实施例4
[0507] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,17-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
基]氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0508]
[0509] 4A.(S)-1-(二甲氧基磷酰基)-2-氧代己-5-烯-3-基氨基甲酸叔丁基酯：在-78℃下向甲基膦酸二甲酯(15.85mL,148mmol)存于THF(99mL)中的溶液缓慢添加正丁基锂
(93mL,148mmol)。完成添加后，将反应混合物搅拌30min且然后缓慢添加(S)-2-(叔丁氧基
羰基氨基)戊-4-烯酸甲酯(6.8g,29.7mmol)存于THF(15mL)中的溶液。在-78℃下再继续搅
拌40min。然后通过添加水终止反应反应物并用EtOAc稀释。用1M HCl、饱和NaHCO3及盐水洗
涤有机层。然后经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，获得澄清油状物。然后通过硅胶层析纯化
粗产物，获得无色油状期望产物(9.3g,98％)。MS(ESI)m/z：599.0(M+Na)+。
[0510] 4B.4-碘-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：在0℃下向4-碘-3-硝基苯胺(1.320g,5mmol)存于DCM(50mL)及吡啶(0.445mL,5.50mmol)中的溶液逐滴添加氯甲酸甲酯(0.407mL,
5.25mmol)。在0℃下搅拌3h后，HPLC分析显示反应完成。然后用DCM稀释反应物，用盐水洗涤
且经MgSO4干燥以产生粗产物。然后将粗产物溶解于最少量DCM(约20mL)中且添加己烷
(200mL)，获得黄色悬浮液。过滤悬浮液且用己烷冲洗所收集的固体并空气干燥，获得黄色
固体4B(1.51g,94％)。MS(ESI)m/z：322.9(M+H)+。
[0511] 4C.4-乙酰基-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：在110℃下将4B(0.5g,1.553mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.049mL,3.11mmol)及双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.109g,
0.155mmol)存于甲苯(3mL)中的溶液于密封管中加热3h。3h后，将反应混合物冷却至室温并
浓缩以产生残余物。将残余物溶解于THF(3mL)中，然后添加1N HCl溶液(5mmol)。在室温下
将混合物搅拌1h且然后用EtOAc稀释。然后用盐水洗涤有机层且经Na2SO4干燥，获得粗产物，
通过硅胶层析纯化所述粗产物，获得黄色固体状4C(0.254g,69％)。MS(ESI)m/z：239.3(M+
H)+。
[0512] 4D.2-(4-((甲氧基羰基)氨基)-2-硝基苯基)-2-氧代乙酸：向4C(11.5g,48.3mmol)存于吡啶(48.3mL)中的溶液逐份添加二氧化硒(8.04g,72.4mmol)。完成添加后，
在60℃下在氩下将反应混合物搅拌过夜。搅拌过夜后，蒸发溶剂且在真空下将所得残余物
进一步干燥若干小时以确保大部分吡啶已经移除。向残余物添加1.0N HCl(80mL)且过滤所
得溶液，获得浅灰色固体，将所述浅灰色固体在45℃下在真空炉中干燥过夜。然后向干燥固
体添加MeOH(200mL)且过滤悬浮液。浓缩滤液，获得浅棕色泡沫4D(11.8g,79％)。MS(ESI)m/
z：269.0(M+H)+。
[0513] 4E.2-(4-((甲氧基羰基)氨基)-2-硝基苯基)-2-氧代乙酸甲酯：在0℃下向4D(11.8g,38.3mmol)存于DCM(150mL)中的红色油状物添加TEA(7.47mL,53.6mmol)且用超音
波处理混合物以溶解于完全溶液中。在0℃下将氯甲酸甲酯(4.15mL,53.6mmol)逐滴添加至
上述混合物中。20min后，用DCM(300mL)稀释反应混合物，用1N HCl、饱和NaHCO3溶液及盐水
洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，获得红色固体。然后通过硅胶层析纯化粗产物以产
生浅灰色粉末状4E(8.6g,80％)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)+。
[0514] 4F.(4-(6-((1S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：在室温下向4A(1.16g,3.61mmol)存于EtOH(38.4mL)
中的澄清溶液添加K2CO3(0.748g,5.42mmol)。然后在室温下将反应混合物搅拌2h。在室温下
搅拌2h后，浓缩反应混合物以移除溶剂，然后真空干燥1h以产生固体。向此固体添加THF
(30mL)，然后经由添加漏斗逐滴添加4E(1.121g,3.97mmol)存于8mL THF中的悬浮液。3h后，
添加肼(0.567mL,18.05mmol)且在室温下将反应物搅拌4天。然后用EtOAc稀释反应混合物
且用1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤。然后经MgSO4干燥有机层并浓缩，获得粗产物，通过硅胶
层析纯化所述粗产物，获得浅橙色固体状4F(0.48g,29％)。MS(ESI)m/z：460.0(M+H)+。
[0515] 4G.(S)-(4-(6-(1-氨基丁-3-烯-1-基)-3-氯哒嗪-4-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：向4F(2.2g,4.79mmol)存于MeOH(23.94mL)中的溶液添加HCl(存于二 烷中的4M)
(5.186mL,20.74mmol)且在室温下搅拌6h。然后浓缩反应混合物以产生浅棕色固体。然后向
浅棕色固体添加CH3CN(23.94mL)及磷酰三氯(13.39mL,144mmol)，且在80℃下将反应混合
物加热过夜。浓缩反应混合物且在真空下干燥过夜。将粗混合物冷却至0℃且然后通过添加
1N HCl(20mL)来终止反应反应物。用1N NaOH中和反应混合物且用EtOAc(2×)萃取。合并有
机层且用盐水洗涤并经MgSO4干燥，获得浅棕色固体4G(1.03g,57％)。MS(ESI)m/z：377.9(M
+
+H)。
[0516] 4H.(4-(6-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-3-氯哒嗪-4-基)-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯：在0℃下向4G(1.03g,2.73mmol)存于DCM(27.3mL)中的溶液添加TEA
(1.140mL,8.18mmol)及Boc2O(0.760mL,3.27mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌10min，然后
缓慢升温至室温且在室温下持续搅拌过夜。浓缩粗产物且通过硅胶层析纯化以分离橙色泡
沫状4H(414mg,36％)。MS(ESI)m/z：477.9(M+H)+。
[0517] 4I.(3-氨基-4-(6-((1S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-3-氯哒嗪-4-基)苯基)氨基甲酸甲酯：向4H(472mg,0.988mmol)及铁粉(276mg,4.94mmol)存于乙酸
(7.407mL)中的混合物添加水(2.469mL)且在70℃下加热1h。然后将反应混合物于冰水浴上
冷却，然后用10N NaOH(水溶液)中和。然后用EtOAc(3×)萃取反应混合物且用盐水进一步
洗涤合并的EtOAc层并经MgSO4干燥以产生粗产物，通过硅胶层析纯化所述粗产物。然后使
用 AD柱及40％异丙醇/60％庚烷混合物流动相使纯化产物经历手性HPLC
分离。观察到两个洗脱峰且收集第二洗脱峰并浓缩以产生黄色泡沫状4I(144mg,32％)。来
+
自手性柱的第一峰为不期望异构体。MS(ESI)m/z：447.8(M+H)。
[0518] 4J.N-(4-{6-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]-3-氯哒嗪-4-基}-3-(2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯：4J是以与1G类似的方式制备，只是用
外消旋2-甲基丁-3-烯酸替代中间体4且用4I替代1F。MS(ESI)m/z：530.0(M+H)+。
[0519] 4K.N-[(11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-18-氯-10-甲基-9-氧代-8,16,17-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]氨基甲酸甲
酯：4K是以与实施例1H类似的方式制备，只是用4J替代1G。MS(ESI)m/z：502.0(M+H)+。
[0520] 4L.N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16,17-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐：向
4K(43mg,0.086mmol)存于乙醇(3427μl)中的溶液添加甲酸铵(108mg,1.713mmol)及Pd/C
(18.23mg,0.017mmol)。在70℃下将反应物加热过夜。添加18mg Pd及54mg NH4CO2H，且在70
℃下持续加热3天。冷却反应物且经由硅藻土床过滤。用DCM、EtOAc、MeOH冲洗硅藻土，且浓
缩所收集的有机物。来自急骤层析纯化及随后的反相HPLC纯化的早期级分提供4L(17.8mg,
44％)。MS(ESI)m/z：470.1(M+H)+。
[0521] 实施例4.实施例4是以与实施例1类似的方式制备，只是用4L替代1I。
[0522] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.48-7.58(m,3H),7.10(td,J＝9.2,1.9Hz,1H),6.09(s,1H),5.77(dd,J＝
12.4,5.0Hz,1H),4.18-4.27(m,1H),3.89-3.98(m,1H),3.77(s,3H),2.72-2.88(m,2H),
2.62-2.70(m,1H),2.23-2.32(m,1H),1.86-2.03(m,2H),1.49-1.59(m,1H),1.34-1.46(m,
1H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H),0.64-0.79(m,1H)。MS(ESI)m/z：595.9(M+H)+。分析型HPLC(方
法A)：RT＝8.2min，纯度＝99％。
[0523] 实施例5
[0524] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2,4,6,15-五烯-5-基]
氨基甲酸甲酯
[0525]
[0526] 5A.N-(1-重氮-2-氧代己-5-烯-3-基)氨基甲酸叔丁基酯：向2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊-4-烯酸(15g,69.7mmol)存于THF(250mL)中的冷却(-40℃)溶液添加N-甲基吗啉
(9.19mL,84mmol)，然后逐滴添加氯甲酸异丁基酯(10.98mL,84mmol)。在-40℃下将反应物
搅拌20分钟，由此将其过滤以移除盐。将滤液添加至重氮甲烷(4.39g,105mmol)存于Et2O
(500mL)中的溶液[自1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍产生]。在-40℃下将反应混合物搅拌3h且
然后将反应物升温至室温。1h后，用氮将反应物吹扫30分钟以移除过量重氮甲烷。用饱和
NaHCO3溶液(2×100mL)、水(2×50mL)、盐水溶液(1×80mL)洗涤反应混合物，通过Na2SO4干
燥，过滤并浓缩，获得黄色固体(16g)。通过正相层析纯化以提供黄色固体状5A(12.5g,
75％)。
[0527] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 5.66-5.83(m,1H),5.48(br.s.,1H),5.19(dd,J＝3.2l,1.79Hz,1H),5.03-5.16(m,2H),4.24(br.s.,1H),2.35-2.62(m,2H),1.46(s,9H)。
[0528] 5B.N-(1-溴-2-氧代己-5-烯-3-基)氨基甲酸叔丁基酯：向5A(15g,62.7mmol)存于二乙醚(500mL)中的冷却(-15℃)悬浮液逐滴添加HBr(存于水中的约47％)(18.11mL,
157mmol)。15min后，经2.5h将反应物缓慢升温至0℃。用二乙醚(100mL)稀释反应物且用水
(2×100mL)、饱和NaHCO3溶液(1×80mL)、盐水溶液(1×80mL)洗涤反应物，通过Na2SO4干燥，
过滤并浓缩，获得黄色黏性液体状5B(17g,93％)，将所述黄色黏性液体状5B于冰箱中固化
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.62-5.76(m,1H),5.12-5.21(m,2H),5.08(br.s,1H),4.57
(d,J＝6.00Hz,1H),3.99-4.12(m,2H),2.38-2.67(m,2H),1.43(s,9H)。
[0529] 5C.N-[1-(1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯：在100℃下将含有5B(28g,96mmol)、甲脒乙酸酯(19.95g,192mmol)及K2CO3(53.0g,383mmol)存于DMF(200mL)中
的溶液的压力管加热过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物于水(200mL)与乙酸
乙酯(500mL)之间分配并分离各层。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水层。合并有机层且用盐水
(1×100mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得棕色胶质固体状5C(25.5g,84％)。其未
经纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z：238.2(M+H)+。
[0530] 5D.N-[1-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯：向5C(25.5g,107mmol)存于THF(260mL)中的冷却(0℃)溶液添加氢化钠
(4.73g,118mmol)。添加后，将反应物升温至室温。30min后，将反应物冷却至0℃且逐滴添加
SEM-Cl(19.06mL,107mmol)。将反应物升温至室温并搅拌过夜。浓缩反应混合物，获得棕色
胶质固体。通过正相层析纯化，获得棕色胶质固体状5D(11.5gm,70％)。
[0531] MS(ESI)m/z：368.4(M+H)+。
[0532] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.51(d,J＝1.25Hz,1H),6.87(s,1H),5.71(dd,J＝17.13,10.13Hz,1H),5.20(s,2H),4.99-5.10(m,3H),4.73(dd,J＝13.88,6.38Hz,1H),
3.43-3.48(m,2H),2.55-2.63(m,2H),1.43(s,9H),0.86-0.91(m,2H),0.02-0.03(m,9H)。
[0533] 5E.N-[1-(2-溴-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯：向5D(5.0g,13.60mmol)存于THF(100mL)中的冷却(-78℃)溶液逐
滴添加nBuLi(存于己烷中的1.6M)(25.5mL,40.8mmol)。2h后，添加N-溴琥珀酰亚胺
(2.421g,13.60mmol)。2h后，用饱和NH4Cl溶液(30mL)终止反应反应混合物。用乙酸乙酯(3
×50mL)萃取反应混合物。合并有机层且用盐水(1×50mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓
缩，获得黄色胶质固体。通过正相层析纯化，获得棕色胶质固体状5E(2.0g,26.5％)。
[0534] MS(ESI)m/z：446.0(M+H)+。
[0535] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 6.95(s,1H),5.63-5.78(m,1H),5.22(s,2H),5.02-5.14(m,3H),4.64-4.74(m,1H),3.50-3.57(m,2H),2.58(t,J＝6.61Hz,2H),1.44(s,9H),
0.89-0.96(m,2H),0.01(s,9H)。
[0536] 5F.N-[(1S)-1-[2-(2-氨基-4-硝基苯基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体I)及5G.N-[(lR)-1-[2-(2-
氨基-4-硝基苯基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基)-1H-咪唑-4-基]丁-3-烯-1-基]
氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体II)：向5E(3g,6.72mmol)及中间体6(5.02g,20.16mmol)存
于甲苯(40mL)中的溶液添加磷酸钾盐(4.28g,20.16mmol)及水(10mL)。用氮将反应混合物
吹扫15min。随后，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.274g,0.336mmol)且在110℃下加热反
应物。3h后，将反应物冷却至室温。用乙酸乙酯(80mL)稀释反应混合物且然后用饱和NaHCO3
(1×50mL)、水(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得胶质棕色固
体。通过正相层析纯化，获得棕色胶质固体状期望产物。通过手性制备型超临界流体层析分
离对映异构体，获得5F(对映异构体I,0.42g,12.5％)及5G(对映异构体-II,0.545g,16％)。
[0537] 5F(对映异构体-I)：MS(ESI)m/z：503.9(M+H)+。
[0538] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6与两滴D2O)δppm 7.56-7.62(m,2H),7.39(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),7.20(s,1H),5.65-5.75(m,1H),5.23(s,2H),4.95-5.08(m,2H),4.55(d,J＝
8.53Hz,1H),3.40(t,J＝8.03Hz,2H),2.32-2.49(m,2H),1.33(s,9H),0.69-0.77(m,2H),-
0.14(s,9H)。[α]28.3D＝-44.80(c0.1,MeOH)。
[0539] 5G(对映异构体-II)：MS(ESI)m/z：503.9(M+H)+。
[0540] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6与两滴D2O)δppm 7.60-7.64(m,2H),7.38(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),7.22(s,1H),5.66-5.77(m,1H),5.24(s,2H),4.95-5.09(m,2H),4.57(d,J＝
8.53Hz,1H),3.44(t,J＝8.03Hz,2H),2.32-2.48(m,2H),1.35(s,9H),0.73-0.80(m,2H),-
0.11(s,9H)。[α]28.1D＝+36.00(c0.1,MeOH)。
[0541] 5H.N-[(1S)-1-(2-{2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-4-硝基苯基}-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯：向5F(0.650g,
1.291mmol)存于DCM(10mL)中的冷却(0℃)溶液添加吡啶(0.313mL,3.87mmol)，然后添加
DMAP(0.015g,0.129mmol)。随后，逐滴添加刚制备的存于DCM(0.5ml)中的(R)-2-甲基丁-3-
烯酰氯(0.383g,3.23mmol)。20min后，浓缩反应物。通过正相层析纯化以提供黄色油状5H
(0.740g,98％)。
[0542] MS(ESI)m/z：586.5(M-H)。
[0543] 1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 9.34(t,7＝1.37Hz,1H),8.05(d,J＝1.32Hz,2H),7.35(s,1H),6.98(d,J＝8.12Hz,1H),5.76-6.04(m,2H),5.36(m,2H),5.04-5.26(m,4H),
4.80(d,J＝6.66Hz,1H),3.65(t,J＝7.8Hz,2H),3.25-3.30(m,1H),2.64-2.79(m,1H),
2.50-2.61(m,1H),1.46(s,9H),1.32(d,J＝6.9,3H),0.93(t,J＝8.1Hz,3H),0.01(s,9H)。
[0544] 5I.N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-5-硝基-9-氧代-17-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2,4,6,11,15-六烯-14-基]氨
基甲酸叔丁基酯：用氩将含有5H(0.42g,0.717mmol)及对甲苯磺酸单水合物(0.15g,
0.789mmol)存于DCM(700mL)中的溶液的经火焰干燥的3颈1L RBF吹扫1h。随后，将反应物升
温至回流。1h后，逐滴添加Grubbs II(0.244g,0.287mmol)存于DCM(6mL)中的溶液。在回流
下将反应物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3(2×80mL)、盐水(1×80mL)
洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得胶质棕色固体。通过正相层析纯化以提供黄色胶质
固体状5I(0.225gm,55.9％)。
[0545] MS(ESI)m/z：558.5(M+H)+。
[0546] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 12.80(br.s.,1H),9.33(br.s.,1H),7.94-8.04(m,2H),6.99(d,J＝8.00Hz,1H),6.01-5.25(m,1H),5.19-5.27(m,4H),5.14(d,J＝7.50Hz,
2H),3.64-3.73(m,2H),3.60(m,2H),1.54(s,9H),0.94-1.01(m,3H),0.00(s,9H)。
[0547] 5J.N-[(10R,14S)-5-氨基-10-甲基-9-氧代-17-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1,02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-14-基]氨基甲
酸叔丁基酯：用氮及真空吹扫5I(0.210g,0.377mmol)存于EtOAc(20mL)中的溶液。将此重复
3次。随后，添加氧化铂(IV)(0.043g,0.188mmol)且用H2气体将反应物吹扫若干分钟(填充H2
的气球)。在氢气氛下剧烈搅拌反应物。16h后，用甲醇(5mL)稀释反应物且然后经由硅藻土
床过滤，用甲醇(2×5mL)洗涤。浓缩滤液，获得白色固体状5J(0.200g,95％)。
[0548] MS(ESI)m/z：530.2(M+H)+。
[0549] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 12.15(br.s.,1H),7.56(d,J＝8.51Hz,1H),7.48(d,J＝2.25Hz,1H),6.86(s,1H),6.46(dd,7＝8.50,2.50Hz,1H),5.09-5.18(m,3H),5.29-5.12
(m,1H),3.90-3.60(m,2H),3.55-3.62(m,2H),2.45-1.90(m,1H),1.86-1.97(m,2H),1.66-
1.78(m,3H),1.47(s,9H),1.26(s,2H),0.92-0.98(m,3H),0.01(s,9H)。
[0550] 5K.N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-17-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五
烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯：向5J(0.195g,0.368mmol)存于DCM(5mL)中的冷却(0℃)溶液
添加吡啶(0.045mL,0.552mmol)，然后逐滴添加氯甲酸甲酯(0.043mL,0.552mmol)。10min
后，将反应物升温至室温。1h后，用DCM(30mL)稀释反应物且然后用饱和NaHCO3(2×20mL)、
盐水(1×20mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得胶质棕色固体。通过正相层析纯化
+
以提供黄色固体状5K(0.145g,67％)。MS(ESI)m/z：588.2(M+H)。
[0551] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.71(d,J＝8.53Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(dd,7＝8.28,2.26Hz,1H),7.12(s,1H),5.19-5.27(m,2H),3.78(s,3H),3.64-3.73(m,2H),2.58(t,
J＝6.27Hz,1H),2.01-2.11(m,1H),1.76(dt,J＝6.40,3.58Hz,2H),1.52-1.62(m,2H),1.47
(s,9H),1.35-1.41(m,2H),1.07(d,J＝7.03Hz,3H),0.99(dt,J＝8.91,6.59Hz,2H),0.05
(s,9H)。
[0552] 5L.N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-l0-甲基-9-氧代-17-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮杂三环
2,7
[13.2.1.0 ]十八碳-1(18),2,4,6,15-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯：化合物5L(0.04g,
74.8％，灰白色固体)是按照实施例1中所述的步骤来制备，通过用5K替代1I。MS(ESI)m/z：
714.2(M+H)+。
[0553] 实施例5.向5L(0.040g,0.056mmol)存于DCM(4mL)中的棕色溶液添加TFA(0.5mL,6.49mmol)。4h后，添加额外TFA(0.5mL)。3h后，浓缩反应物，获得残余物。用石油醚(2×
5mL)、二乙醚(3×5mL)洗涤残余物，且然后在高真空下干燥，获得棕色胶质固体。通过反相
层析纯化，获得白色固体状实施例5(0.015g,38.1％)。
[0554] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.62-7.72(m,3H),7.58(td,J＝8.66,5.77Hz,1H),7.50(dd,J＝8.53,2.01Hz,1H),7.14(td,J＝9.29,1.51Hz,1H),6.14(br.s.,1H),5.86(dd,
J＝10.79,5.77Hz,1H),3.81-3.91(m,1H),3.80(s,3H),3.74-3.78(m,1H),2.84(t,J＝
6.53Hz,2H),2.67-2.77(m,1H),2.14-2.25(m,1H),1.94-2.06(m,1H),1.64-1.90(m,2H),
1.53(br.s.,1H),1.22-1.35(m,1H),1.08(d,J＝7.03Hz,3H)。MS(ESI)m/z：584.2(M+H)+。分
析型HPLC(方法A)：RT＝5.8min，纯度＝96％。
[0555] 实施例6
[0556] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐.
[0557]
[0558] 6A.N-[(10R,14S)-11-羟基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯及
6B.N-[(10R,14S)-12-羟基-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环
[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯(混合物)
[0559]
[0560] 在0℃下向N-[(10R,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,11,15(19),16-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁基
酯(634mg,1.36mmol)1H存于THF(13.6mL)中的溶液逐滴添加硼烷四氢呋喃复合物(4.08mL,
4.08mmol)。将反应物升温至室温且搅拌2.5h。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加乙酸钠
(9.06ml,27.2mmol)，然后逐滴添加过氧化氢(4.16mL,40.8mmol)。将反应物升温至室温且
搅拌8h。用H2O稀释混合物且用EtOAc(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过
滤，并浓缩。通过硅胶层析(0％-10％MeOH/DCM)纯化残余物以产生两种浅灰色固体状产物
6A及6B的混合物(323mg,49％)。MS(ESI)m/z：485.1(M+H)+。
[0561] 6C.N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9,11-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯及6D 
N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9,12-二氧代-8,16-二氮杂三环
[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯
[0562]
[0563] 在室温下向6A及6B存于DCM(2.4mL)中的混合物(116mg,0.239mmol)添加马丁试剂(132mg,0.311mmol)。在室温下将反应物搅拌1.5h。用DCM稀释混合物，用H2O、盐水洗涤，经
MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶层析(0％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物以产生6C与6D
的白色固体状1:1混合物(78mg,68％)。MS(ESI)m/z：483.1(M+H)+。
[0564] 6E.N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9,11-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯及6FN-[(10R,14S)-14-氨
基-10-甲基-9,12-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),
16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(混合物)
[0565]
[0566] 将6C与6D的混合物(78mg,0.162mmol)悬浮于DCM(3mL)中且添加TFA(0.623mL,8.08mmol)。反应物变成澄清浅棕色溶液且在室温下搅拌1h。浓缩反应物以产生两种位向异
构体6E与6F的黄色固体状混合物(105mg,100％)。
[0567] MS(ESI)m/z：383.1(M+H)+。
[0568] 6G.N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-氧代丙基]-2-(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基}-10-甲基-9,12-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),
2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，及
[0569] 6H.N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-氧代丙基]-2-(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基}-10-甲基-9,11-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),
2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯.
[0570]
[0571] 6G及6H是使用与1K类似的步骤制备，只是用6E与6F的1:1混合物替代1J。在制备型HPLC上将6G分离为流动较慢的位向异构体。在制备型HPLC上将6H分离为流动较快的位向异
构体。MS(ESI)m/z：763.0(M+H)+。
[0572] 6I N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9,12-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-
六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐：6I是使用与实施例1类似的步骤制备，只是用6G替代1K。
[0573] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝5.8Hz,1H),7.82(d,J＝5.8Hz,1H),7.62-7.69(m,3H),7.53-7.61(m,2H),7.13(t,J＝9.2Hz,1H),6.14(s,1H),6.09(dd,J＝12.1,3.5Hz,
1H),3.90(dd,J＝18.1,12.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.64-3.73(m,1H),3.42-3.51(m,1H),
2.99-3.29(m,3H),2.71-2.81(m,2H),2.36-2.45(m,1H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/
z：609.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝7.4min。分析型HPLC(方法B)：RT＝8.6min，纯度
＝98％。
[0574] 实施例6：在0℃下向6I(6.7mg,9.27μmol)存于MeOH(0.5mL)中的溶液添加硼氢化钠(1.4mg,0.04mmol)。将反应物升温至室温且搅拌2h。用两滴存于MeOH中的H2O及HCl终止
反应反应物。浓缩混合物且通过反相HPLC纯化残余物以提供灰白色固体状实施例27(4mg,
55％)。
[0575] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.73(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(d,J＝1.1Hz,1H),7.75(dd,J＝5.8,1.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.48(dd,J＝
8.4,2.1Hz,1H),7.11(td,J＝9.2,1.7Hz,1H),6.09-6.13(m,1H),5.33(dd,J＝11.8,5.8Hz,
1H),4.20(dt,J＝12.5,6.1Hz,1H),3.81-3.89(m,1H),3.77(s,3H),3.35(s,1H),2.88-2.97
(m,2H),2.73-2.87(m,2H),2.48-2.56(m,1H),2.14-2.21(m,1H),1.99-2.08(m,1H),1.61-
1.71(m,1H),1.13(d,7＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z：611.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝
6.0min，纯度＝99％。
[0576] 实施例7
[0577] N-[(14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲
酸甲酯，TFA盐
[0578]
[0579] 实施例7是按照实施例3中所述的步骤来制备。
[0580] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.58-7.44(m,5H),5.98(t,J＝1.4Hz,1H),5.48(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.79(s,3H),2.91-2.82(m,
1H),2.81-2.72(m,1H),2.47(ddd,J＝13.5,6.6,3.0Hz,1H),2.36-2.13(m,3H),1.89-1.78
(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.35-1.14(m,2H)。MS(ESI)m/z：632.0(M+H)+。分析型HPLC(方法
A)：RT＝6.6min，纯度＝100％。
[0581] 实施例8
[0582] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
基]氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0583]
[0584] 实施例8是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0585] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.75(d,J＝6.1Hz,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(dd,J＝5.9,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.60-7.49(m,3H),7.41(ddd,J＝8.1,6.7,
1.7Hz,1H),7.22(td,J＝8.0,1.1Hz,1H),6.20(s,1H),5.37(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),3.80-
3.75(m,4H),3.74-3.66(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.64(m,1H),2.36-
2.25(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.62(m,1H),1.33(m,1H),1.05(d,J＝
6.9Hz,3H),1.00-0.86(m,1H)。MS(ESI)m/z：577.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝
6.5min，纯度＝97％。
[0586] 实施例9
[0587] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-
基]氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0588]
[0589] 实施例9是按照实施例3中所述的步骤来制备。
[0590] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.46-7.40(m,2H),7.24(td,J＝8.0,1.1Hz,1H),6.21(s,1H),5.44(dd,J＝11.6,6.3Hz,1H),3.90-
3.83(m,1H),3.81-3.74(m,4H),3.06-2.97(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.78-2.70(m,1H),
2.38-2.29(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.67-1.46(m,2H),1.05(d,J＝
+
6.9Hz,3H),0.75(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：565.9(M+H)。分析型HPLC(方法A)：RT＝6.0min，
纯度＝97％。
[0591] 实施例10
[0592] N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-2,7
甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.0 ]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨
基甲酸甲酯，TFA盐
[0593]
[0594] 实施例10是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0595] 1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.58(d,J＝5.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.44(m,5H),7.26-7.32(m,1H),7.12(dt,J＝0.8,
8.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.38(dd,J＝3.9,11.6Hz,1H),3.91-4.12(m,3H),3.64(s,3H),
3.54-3.61(m,1H),3.45(td,J＝6.3,12.5Hz,1H),2.64-2.79(m,2H),2.37-2.45(m,1H),
1.97-2.07(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.40-1.50(m,1H),1.13-1.23(m,2H),1.02(d,J＝
6.9Hz,2H)。MS(ESI)m/z：576.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝6.4min，纯度＝100％。
[0596] 实施例11
[0597] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨
基甲酸甲酯，TFA盐
[0598]
[0599] 实施例11是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0600] 1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.59(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dtd,7＝1.8,3.4,8.3Hz,2H),
7.36(dd,J＝1.4,5.5Hz,1H),7.27(ddd,J＝1.7,6.7,7.9Hz,1H),7.10(dt,J＝1.1,8.0Hz,
1H),6.04(d,J＝0.8Hz,1H),5.42(dd,J＝4.0,12.5Hz,1H),4.35(s,1H),3.65(s,3H),3.46
(td,J＝7.2,12.6Hz,1H),3.29(td,J＝6.3,12.5Hz,1H),2.61(t,J＝6.7Hz,2H),2.32(ddd,
J＝2.9,6.7,9.4Hz,1H),1.96-2.05(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.37-1.45(m,1H),1.17-
+
1.27(m,2H),1.12-1.07(m,1H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z：577.2(M+H)。分析型
HPLC(方法A)：RT＝6.4min，纯度＝100％。
[0601] 实施例12
[0602] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-2,7
17-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.0 ]十九碳-1(18),2,4,6,15
(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0603]
[0604] 实施例12是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0605] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.56-7.42(m,4H),7.14(s,1H),7.12-7.06(m,1H),6.77(s,1H),6.11(s,1H),5.66(dd,J＝12.5,4.9Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),3.98(s,1H),3.95
(s,3H),3.92-3.81(m,1H),3.76(s,3H),2.84-2.61(m,3H),2.24-2.12(m,1H),2.05-1.93
(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.58-1.35(m,2H),0.99(d,J＝7.1Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。MS
(ESI)m/z：624.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝5.8min，纯度＝95％。
[0606] 实施例13
[0607] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9,17-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0608]
[0609] 实施例13是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0610] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.53(s,1H),7.58-7.47(m,4H),7.10(td,J＝9.2,1.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.15(s,1H),5.17(dd,J＝12.3,3.4Hz,1H),3.78(s,
3H),3.62-3.53(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.37(s,3H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),2.52(d,J＝
6.6Hz,1H),2.16(d,J＝9.3Hz,1H),1.98-1.79(m,2H),1.70-1.56(m,2H),1.17(d,J＝
6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：610.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝8.2min，纯度＝98％。
[0611] 实施例14
[0612] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-2,7
10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.0 ]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0613]
[0614] 实施例14是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0615] 1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.64(d,J＝5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J＝1.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝1.7,5.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,
1H),7.36-7.42(m,2H),6.96(dt,J＝1.8,9.3Hz,1H),5.95(s,1H),5.41(dd,J＝4.4,
12.4Hz,1H),3.64(s,3H),3.47-3.55(m,2H),3.38(td,J＝6.3,12.5Hz,2H),2.50-2.61(m,
1H),2.30-2.39(m,1H),1.95-2.04(m,1H),1.89(d,J＝4.4Hz,1H),1.66-1.74(m,1H),1.38-
1.42(m,1H),1.08-1.22(m,2H),0.93(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z：549.9(M+H)+。分析型
HPLC(方法A)：RT＝6.4min，纯度＝100％。
[0616] 实施例15
[0617] N-[(10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-5-
基]氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0618]
[0619] 实施例15是按照实施例5中所述的步骤来制备，通过用化合物5G替代步骤5H中的化合物5F。
[0620] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.65-7.70(m,2H),7.49-7.58(m,2H),7.21-7.28(m,1H),7.11(td,J＝9.16,1.76Hz,1H),6.13(s,1H),5.64(dd,7＝12.05,4.02Hz,1H),3.78(s,
3H),2.87-2.94(m,1H),2.65-2.75(m,2H),2.43-2.55(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.43-1.62
(m,4H),1.21(d,7＝6.78Hz,3H),0.98(d,7＝7.53Hz,1H)。MS(ESI)m/z：584(M+H)+。分析型
HPLC(方法A)：RT＝7.0min，纯度＝85％。
[0621] 实施例16
[0622] N-[(l0R,14S)-14-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨
基甲酸甲酯，TFA盐
[0623]
[0624] 实施例16是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0625] 1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.73(d,7＝5.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(d,7＝4.7Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),5.95-
5.90(m,1H),5.52(dd,7＝12.5,4.3Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.81-3.77(m,4H),2.85-
2.72(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.62(dd,J＝14.4,
6.2Hz,1H),1.31(br.s.,1H),1.10-1.04(m,3H)。MS(ESI)m/z：636.9(M+H)+。分析型HPLC(方
法A)：RT＝7.22min，纯度＝90％。
[0626] 实施例17
[0627] N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0628]
[0629] 实施例17是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0630] 1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.57(d,J＝5.23Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(br.s.,1H),7.68(d,J＝9.08Hz,1H),7.36-7.40(m,3H),7.27-7.31(m,1H),7.23(d,J＝4.95Hz,
1H),5.80(s,1H),5.46(dd,J＝3.58,12.38Hz,1H),3.64(s,3H),3.43-3.51(m,1H),3.23
(td,J＝6.50,12.59Hz,1H),2.36-2.45(m,4H),1.69-1.73(m,3H),1.31-1.48(m,3H),1.07-
1.12(m,1H),0.99(d,J＝6.88Hz,3H)。MS(ESI)m/z：657.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝
6.8min，纯度＝100％。
[0631] 实施例18
[0632] N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,17,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0633]
[0634] 实施例18是按照实施例5中所述的步骤来制备，通过用中间体2替代中间体1。
[0635] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm7.69-7.73(m,1H),7.61-7.67(m,2H),7.54-7.58(m,1H),7.40-7.53(m,2H),5.95-6.01(m,1H),5.88(dd,J＝
11.04,6.02Hz,1H),3.81-3.96(m,2H),3.80(s,3H),2.77(t,J＝6.27Hz,2H),2.14-2.33(m,
1H),2.01(dd,J＝12.30,6.27Hz,1H),1.64-1.88(m,2H),1.53(br.s,1H),1.34-1.27(m,
+
2H),1.07-1.11(m,3H)。MS(ESI)m/z：645.5(M+H)。分析型HPLC(方法A)：RT＝7.0min，纯度
＝99％。
[0636] 实施例19
[0637] N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯，TFA盐
[0638]
[0639] 实施例19是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0640] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:9.88(s,1H),9.47(s,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(m,1H),7.53(s,2H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.32-7.25(m,2H),6.05(s,1H),5.57
(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),4.18(m,1H),3.77(m,1H),3.69(s,3H),2.71-2.65(m,2H),2.25-
2.17(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.79(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.38-1.28(m,1H),1.14(d,
J＝7.2Hz,3H),0.71(m,1H)。MS(ESI)m/z：595.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝6.3min，
纯度＝95％。
[0641] 实施例20
[0642] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨
基甲酸甲酯，TFA盐
[0643]
[0644] 向存于DMSO(1mL)中的实施例1(54mg,0.091mmol)添加1-溴-4-氯苯(17.37mg,0.091mmol)、NH4OH(0.016mL,0.118mmol)、1-脯氨酸(10.45mg,0.091mmol)、碘化铜(I)
(17.28mg,0.091mmol)及碳酸钾(37.6mg,0.272mmol)，用Ar冲洗，密封且在95℃下加热。
16hr后，将反应混合物过滤掉固体，通过制备型HPLC纯化两次，在高真空下干燥期望级分，
然后冻干以产生4.89mg松散灰白色固体状实施例20。
[0645] 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.59(s,1H),8.68(d,J＝5.5Hz,1H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H,),8.01(s,1H),7.70-7.47(m,5H),7.16(td,J＝9.1,1.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.57(d,J
＝7.0Hz,1H),6.04(dd,J＝12.3,4.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.73(d,J＝6.6Hz,1H),2.41(t,J
＝12.4Hz,1H),2.21-1.96(m,2H),1.69-1.45(m,2H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.78(br.s.,
1H)。MS(ESI)m/z：593.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝7.9min，纯度＝100％。
[0646] 实施例21
[0647] (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,
4,6,15,17-六烯-16-鎓-16-醇盐，TFA盐
[0648]
[0649] 向存于1打兰瓶中的3-氯过氧苯甲酸(8mg,0.036mmol)、实施例1(5.6mg,9.41μmol)添加ClCH2CH2Cl(0.2mL)且在室温下搅拌2h。用饱和NaHCO3及盐水洗涤反应混合物，经
MgSO4干燥，过滤掉固体，浓缩且通过制备型HPLC纯化。在真空下干燥期望级分且进一步冻
干以产生3mg米色固体状实施例21。
[0650] 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.57(s,1H),8.44(d,J＝6.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.66-7.49(m,5H),7.11(td,J＝9.2,1.5Hz,1H),6.08(s,1H),5.59(d,J＝l1.2Hz,1H),3.80(s,
3H),3.70-3.58(m,1H),3.54-3.41(m,1H),2.81-2.62(m,2H),2.57-2.26(m,2H),2.18-2.00
(m,1H),1.97-1.83(m,1H),1.79-1.56(m,2H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H),1.14-0.97(m,1H)。MS
(ESI)m/z：611.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝7.5min，纯度＝97％。
[0651] 实施例22
[0652] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸
甲酯，TFA盐
[0653]
[0654] 实施例22是按照实施例1中所述的步骤来制备。
[0655] 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.67(s,1H),8.96-8.62(m,1H),8.28-8.07(m,1H),8.02-7.80(m,1H),7.70-7.49(m,5H),7.46-7.38(m,2H),6.38-6.17(m,1H),5.60-5.24(m,
1H),4.29-4.07(m,1H),3.77(s,5H),2.90(br.s.,2H),2.73-2.58(m,1H),2.42-2.24(m,
1H),2.16-2.01(m,1H),1.92(br.s.,1H),1.71-1.55(m,1H),1.42-1.20(m,2H),1.05(d,J＝
+
6.8Hz,3H),0.99-0.85(m,1H)。MS(ESI)m/z：559.2(M+H)。分析型HPLC(方法A)：RT＝
6.3min，纯度＝97％。
[0656] 实施例23
[0657] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-11-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
烯-5-基]氨基甲酸甲酯，TFA盐.
[0658]
[0659] 实施例23是按照实施例6中所述的步骤来制备，通过用步骤6I中的6F替代6H。
[0660] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.70(d,J＝5.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J＝5.8Hz,1H),7.52-7.60(m,3H),7.43-7.49(m,1H),7.06-7.14(m,1H),6.11(s,1H),5.46
(dd,J＝12.0,5.9Hz,1H),4.22-4.33(m,2H),3.83-3.93(m,1H),3.77(s,3H),2.83-3.00(m,
2H),2.73-2.83(m,1H),2.15-2.29(m,2H),1.39-1.50(m,1H),0.92(d,J＝6.9Hz,3H),0.48-
0.59(m,1H)。MS(ESI)m/z：611.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝6.1min，纯度＝99％。
[0661] 实施例24
[0662] N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基
甲酸甲酯
[0663]
[0664] 2A(R)-N-[(1E)-(3-溴苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：经10min向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.4326g,20.07mmol)及Cs2CO3(9.81g,30.1mmol)存于DCM(50mL)中
的混合物逐滴添加3-溴苯甲醛(4.08g,22.08mmol)存于DCM(50mL)中的溶液且在环境温度
下将混合物搅拌过夜。经由硅藻土过滤反应混合物且用DCM洗涤过滤器垫，然后用EtOAc洗
涤。经MgSO4干燥滤液并浓缩，获得油状物，通过硅胶层析纯化所述油状物，获得微黄色油状
2A(4.7626g,16.53mmol,82％产率)。
[0665] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.05(t,J＝1.8Hz,1H),7.76(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.41-7.36(m,1H),1.31-1.29(m,9H)。
[0666] 2B(R)-N-((S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向配备有回流冷凝器的圆底烧瓶装填2A(2.4673g,8.56mmol)、烯丙基溴化物(0.889mL,10.27mmol)
及THF(40mL)并添加铟(1.180g,10.27mmol)，且在氮下将混合物加热至60℃，于此条件下搅
拌过夜。通过添加水(40mL)终止反应反应混合物且将混合物搅拌15min，用EtOAc(30mL)稀
释，并分离各相。用EtOAc(2×)萃取水相且用盐水洗涤合并的有机物，(NaSO4)干燥，过滤并
蒸发，获得微黄色油状物，将所述微黄色油状物于真空下放置过夜，获得3A(3.18g,89％)。
[0667] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(t,J＝1.8Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.27-7.21(m,2H),5.79-5.69(m,1H),5.24-5.22(m,1H),5.22-5.19(m,1H),4.48(ddd,J＝8.1,5.5,
2.1Hz,1H),3.69(s,1H),2.64-2.58(m,1H),2.47(dt,J＝14.0,8.4Hz,1H),1.23(s,9H)。
[0668] 实施例24是按照实施例1中所述的步骤来制备，步骤1C中用2B替代1B。
[0669] 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.50(s,1H),7.45-7.35(m,4H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(td,J＝9.2,1.8Hz,1H),6.00(s,1H),5.52
(dd,J＝12.9,3.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.37(ddd,J＝12.8,8.7,5.4Hz,1H),3.07-2.99(m,
1H),2.54-2.44(m,1H),2.40-2.23(m,2H),2.16-2.04(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.72-1.57
(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),1.03-0.91(m,1H)。MS(ESI)m/z：594.2(M
+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT＝10.1min。
[0670] 实施例25(异构体2)
[0671] N-[(10S,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-2,7
10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.0 ]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯
[0672]
[0673] 实施例26(异构体3)
[0674] N-[(10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
氨基甲酸甲酯
[0675]
[0676] 25A.N-{14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基}氨基
甲酸甲酯:25A是按照实施例1中相似的步骤来制备，通过用2-甲基丁-3-烯酸来代替中间体
4。
[0677] 实施例25和实施例26:将25A(187mg)进行手性SFC分离，使用Regis Whelk-O(R,R)250x 30mm柱,采用45％MeOH-0.1％DEA/55％CO2混合物，流速为85mL/min和150bar，于40
℃。得到4种异构体。
[0678] 实施例25(异构体2)(95mg):MS(ESI)m/z:595.2(M+H)+.分析型HPLC(方法A):RT＝6.37min,纯度>99％。
[0679] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.88(s,1H),9.70(s,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(td,J＝8.7,5.6Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.36(s,1H),7.33-7.22(m,2H),6.04(s,1H),
5.60(dd,J＝12.7,4.4Hz,1H),3.97(br.s.,1H),3.69(s,4H),2.67-2.53(m,3H),2.11-1.98
(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.48-1.37(m,1H),1.29-1.16(m,1H),0.87
(d,J＝6.9Hz,3H),0.53(br.s.,1H).
[0680] 实施例26(异构体3)(59mg).MS(ESI)m/z:595.2(M+H)+.分析型HPLC(方法A):RT＝6.19min,纯度>99％.
[0681] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.88(s,1H),9.47(s,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(td,J＝8.7,5.6Hz,1H),7.53(s,2H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.32-7.23(m,2H),6.05(s,
1H),5.57(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),4.18(dt,J＝12.9,6.5Hz,1H),3.81-3.73(m,1H),3.69
(s,3H),2.72-2.65(m,2H),2.26-2.16(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.70-
1.62(m,2H),1.40-1.20(m,1H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H),0.71(m,1H).
[0682] 实施例27
[0683] N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-1-yl]-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸
甲酯,TFA盐
[0684]
[0685] 实施例27按照实施例1描述的步骤进行制备，在步骤1G中用丁-3-烯酸代替中间体4。
[0686] 1H NMR(500MHz,METHANOL-d4)δ8.71(d,J＝5.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.74(dd,J＝5.8,1.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.10(td,J＝9.2,1.7Hz,1H),
6.10(s,1H),5.46(dd,J＝12.4,4.7Hz,1H),3.96(dt,J＝12.6,6.2Hz,1H),3.83-3.75(m,
4H),2.90-2.81(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.47(ddd,J＝13.0,7.5,2.9Hz,1H),2.31-2.23
(m,1H),2.16-1.99(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.38-1.24(m,1H),1.09-
0.97(m,1H).MS(ESI)m/z:581.3(M+H)+.分析型HPLC(方法A):RT＝6.23min,纯度＝100％.
[0687] 实施例28
[0688] N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲
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