哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子B抑制剂的用途
阅读：430发布：2021-04-14
专利汇可以提供哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子B抑制剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式I的化合物：用于制备本发明的化合物的方法、以及其作为补体旁路途径的 抑制剂 、特别是因子B的抑制剂的 治疗 用途 。本发明还提供了药物活性剂的组合产品和药物组合物。，下面是哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子B抑制剂的用途专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物、或者其盐或互变异构体：
其中
n是0、1或2；
R是氢、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；
R1是卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-S(O)pC1-C6烷基、-CH2NHC(O)C1-C4烷基或-OCH2C(O)R7；
p是0、1或2；
R2是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或卤素；
R3是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基，其中苯基或杂芳基任选地被0、1或2个C1-C4烷基取代，且其中烷基和卤代烷基任选地被0或1个羟基取代；
R4是苯基、萘基或杂芳基，其中杂芳基是具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的
5或6元杂芳基，且其中苯基或杂芳基任选地被R5取代且进一步被0或1个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、羟基和氰基甲基的取代基取代；
R5是-C(O)R8、-CH2C(O)R8、R9、-C(O)NHSO2C1-C4烷基、-SO2NHC(O)C1-C4烷基、-SO2N(H)m(C1-C4烷基)2-m、-SO2C1-C4烷基、氰基、卤素、羟基C1-C4烷基和具有1-4个环氮原子和0或1个环硫或氧原子的5元杂芳基；
m是0、1或2；
W是O或C(R6)2；
6
R 在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或
C(R6)2一起形成具有3-6个环原子的螺环碳环；
R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基；
R8是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5-7元饱和杂环；或
R8是单-和二-C1-C4烷基氨基，其是未被取代的或被卤素、羟基或C1-C4烷基取代；且R9是具有1-4个环氮原子和0或1个环氧或硫原子的5元杂芳基，该杂环任选地被0-2个C1-C4烷基取代。
2.权利要求1的化合物、或者其盐或互变异构体，其中n是1。
3.权利要求1或权利要求2的化合物、或者其盐或互变异构体，其中W是CHR6或C(CH3)R6。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或环丙基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，其中R2是甲基。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，其中R3是氢、卤素或C1-C4烷基。
3
7.权利要求1-6中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，其中R是氢。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，所述化合物是式(IIa)或(IIb)的化合物：
9.权利要求1-8中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，所述化合物是式(IIIa)或(IIIb)的化合物：
其中X是N或CH。
10.权利要求1-8中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，其中R4是吡啶-3-基，其在哌啶环的对位上被R5取代。
4
11.权利要求1-8中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，其中R是苯基，其在哌啶环的对位上被R5取代，且任选地被氟、甲氧基、羟基甲基或羟基取代。
12.权利要求11的化合物、或者其盐或互变异构体，其中R4是在哌啶环的对位上被R5取代的苯基。
13.权利要求1-8中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，所述化合物是式(IVa)或(IVb)的化合物：
14.权利要求1-13中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，其中R5是CO2H、C(O)NH2、SO2NH2或四唑基。
15.化合物、或者其盐或互变异构体，所述化合物选自：
1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇；
4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
5,7-二甲基-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基-哌啶-4-基)甲醇；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-((2-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-2-基)甲醇；
(4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
5,7-二甲基-4-((2-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
4-((2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-胺；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2-氟苯甲酸；
4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吡咯烷-2-基)苯甲酸；
5-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸；
4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
5-甲氧基-7-甲基-4-((2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
5-甲氧基-7-甲基-4-((2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
3-氟-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(4-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吗啉-3-基)苯甲酸；
6-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)烟酸；
4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-丙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(4-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；
4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-5-甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙基哌啶-2-基)苯甲酸；
2-(4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)乙酸；
5-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)吡啶甲酸；
2-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)噻唑-4-甲酸；
2-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯甲酸；
4-((2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
4-((2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-1-萘甲酸；
1-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-2-基)苯甲酸；
2-甲氧基-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
2-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-基)乙腈；
4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
5-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4,4-二甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
4-((4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-N-甲基-2-苯基哌啶-4-胺；
(4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲胺；
(4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
4-((2-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
(3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
(4-((2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
4-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
N-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
N-((4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)磺酰基)乙酰胺；
4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲酸；
4-乙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸乙酯；和
4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸乙酯。
16.化合物、或者其盐或互变异构体，其中所述化合物选自：
(-)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-2)；
(±)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-1)；
(-)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-2)；
(±)-5,7-二甲基-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基-哌啶-4-基)甲醇(非对映体-1)；
(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基-哌啶-4-基)甲醇(非对映体-2)；
(±)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯磺酰胺；
(±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯磺酰胺；
(±)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
(±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
(±)-4-((2-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
(±)-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-2-基)甲醇；
(4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
(±)-5,7-二甲基-4-((2-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
(±)-4-((2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-胺(非对映体-1)；
(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-胺(非对映体-2)；
(±)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
(±)-4-(1-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酰胺；
(±)-4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酰胺(单一非对映体)；
(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-4-(1-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯；
(±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯；
(-)-(S)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2-氟苯甲酸；
(-)-(S)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吡咯烷-2-基)苯甲酸；
(-)-(S)-5-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
(-)-(S)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸；
(-)-(S)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-((2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-((2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
(+)-(S)-3-氟-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-(R)-4-(4-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吗啉-3-基)苯甲酸；
(-)-(S)-6-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)烟酸；
(-)-4-((2S,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-丙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-((2S,4S)-4-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；
(±)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-5-甲基哌啶-2-基)苯甲酸(单一非对映体)；
(±)-4-(rel-(2S,4R)-4-乙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸)；
(±)-2-(4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)乙酸；
(±)-2-(3-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)乙酸；
(±)-5-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-
2-基)吡啶甲酸；
(±)-2-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)噻唑-4-甲酸；
(±)-2-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
(±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯甲酸；
(-)-(S)-4-((2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
(-)-(S)-4-((2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
(±)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-1-萘甲酸；
4-((2S)-1-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-1)；
(±)-2-甲氧基-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲酸；
(±)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-2-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-基)乙腈(非对映体-
1)；
(+)-4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-((2R,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
(+)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-5-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
(+)-5-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
(+)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4,4-二甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4,4-二甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈；
(+)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
(+)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
(+)-4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸；
(-)-4-((2R,4R)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸；
(+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
(+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
(+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
(+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
(±)-4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-1)；
(±)-4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺(非对映体-1)；
(±)-4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-2)；
(±)-4-(5-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-1)；
(±)-4-(5-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-2)；
(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-N-甲基-2-苯基哌啶-4-胺-(非对映体-
1)；
(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-N-甲基-2-苯基哌啶-4-胺(非对映体-
2)；
(±)-(4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲胺；
(4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
(±)-4-((2-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
(±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
(±)-(3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
(±)-(4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
(+)-4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
N-(2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
(±)-N-((4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)磺酰基)乙酰胺；
4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸乙酯；和
4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸乙酯。
17.权利要求1的化合物，所述化合物是4-((4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸，以及其药学上可接受的盐。
18.药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-
17中任意一项的化合物。
19.药物组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-17中任意一项的化合物和第二治疗活性剂。
20.权利要求1-17中任意一项的化合物在制备药剂中用途，所述药剂用于调节个体的补体旁路途径活性。
21.权利要求1-17中任意一项的化合物在制备药剂中的用途，其中所述药剂用于治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病。
22.权利要求1-17中任意一项的化合物在制备药剂中的用途，其中所述药剂用于治疗个体的由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。
23.权利要求21或22的用途，其中所述疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
24.权利要求21或22的用途，其中所述疾病或障碍是炎性障碍。
25.权利要求21或22的用途，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎和肺炎。
26.权利要求1-17中任意一项的化合物在制备药剂中的用途，其中所述药剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
27.权利要求1-17中任意一项的化合物，其作为药剂使用。
哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子B抑制剂的用途
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 补体系统是先天免疫系统的具有决定性的组成部分，包括一组通常以非活性状态存在的蛋白质。这些蛋白质以三个活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,Clinical Immunology:Principles and Practice,编辑R.R.Rich,Mosby
Press；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被称为C3-转变酶和C5-转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括革兰氏阳性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。
Press；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被称为C3-转变酶和C5-转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括革兰氏阳性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。
[0004] 由于因子B在人中的血浆浓度典型地是约200μg/mL(或2μM)，并且已显示其是补体旁路途径活化的关键酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,New Eng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以因子B可以是抑制补体途径的这种扩增的适合靶点。
[0005] 黄斑变性是一个临床术语，其用于描述一族疾病，所述疾病特征在于与布鲁赫膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常相关的中央视力的进行性损失。在视网膜的中央是黄斑，其直径约1/3至1/2cm。由于锥密度较高以及由于神经节细胞与感光细胞的比高，黄斑提供了详细的视觉，特别是在中央(窝)。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层均被侧向移位(而非静止在感光细胞上面)，从而使得光具有更直接的路径到锥。在视网膜下面是脉络膜(葡萄膜的一部分)和视网膜色素上皮(RPE)，其在神经视网膜与脉络膜之间。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
[0006] 年龄相关性黄斑变性(AMD)—黄斑变性的最普遍形式—与视野中央部分视敏度的进行性损失相关，在色觉方面有改变，并且暗适应和敏感性异常。AMD的两种主要临床表现已经被描述为干性或萎缩性形式以及新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑(其是用于诸如阅读、驾驶或识别面部等活动的良好视力所需要的)的萎缩性细胞死亡相关。这些AMD患者中约10-20％进展到被称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)的AMD的第二种形式。
[0007] 新生血管性AMD特征在于黄斑下血管的异常生长和血管渗漏，从而导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这导致在数周至数年的时间中视力衰退。新生血管性AMD病例源于中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85％。在新生血管性AMD中，由于异常血管渗漏出流体和血液，形成瘢痕组织，其破坏中央视网膜。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，被称为脉络膜新血管形成(CNV)。对新脉络膜血管的发病机制知之甚少，但是诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成因子(angiogenic factor)等因素被认为是重要的。已经公开的研究表明，在小鼠激光模型中CNV是由补体活化导致的(Bora P.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
[0009] 人遗传证据显示补体系统、特别是旁路途径参与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制。已经发现AMD与补体因子H(CFH)(Edwards AO等人,补体因子H多态性与年龄相关性黄斑变性(Complement factor H polymorphism and age-related macular
degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；Hageman GS等人,补体调节基因因子H的常见单元型(HF1/CFH)使个体易于罹患年龄相关性黄斑变性(A common
haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes
individuals to age-related macular degeneration).Proc Natl Acad Sci U S
A.2005年5月17日；102(20):7227-32；Haines JL等人,补体因子H变型增加年龄相关性黄斑变性的风险(Complement factor H variant increases the risk of age-related
macular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):419-21；Klein RJ等人,年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(Complement factor H polymorphism in age-
related macular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；Lau LI等人,补体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系
(Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and
neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).Invest
Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等人,补体因子H蛋白的
p.402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-
5；和Zareparsi S等人,补体因子H在1q32处的Y402H变型与年龄相关性黄斑变性的强联系(Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration).Am J Hum Genet.2005年7月；
77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B等人,因子B(BF)和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关(Variation in factor B(BF)and complement
component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration).Nat Genet.2006年4月；38(4):458-62和Jakobsdottir J等人,年龄相关性黄斑病变中的C2和
CFB基因和具有CFH和LOC387715基因的关节作用(C2 and CFB genes in age-related
maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes).PLoS One.2008年5月
21日；3(5):e2199)的多态性之间、以及最近发现与补体C3的多态性之间(Despriet DD等人,补体组分C3和年龄相关性黄斑变性风险(Complement component C3 and risk of
age-related macular degeneration).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；
Maller JB等人,补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性风险相关(Variation in
complement factor 3 is associated with risk of age-related macular
degeneration).Nat Genet.2007年10月；39(10):1200-1和Park KH等人,补体组分3(C3)单元型和晚期年龄相关性黄斑变性风险(Complement component 3(C3)haplotypes and
risk of advanced age-related macular degeneration).Invest Ophthalmol Vis
Sci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub 2009年2月21日)存在显著关联。综合来看，旁路经组分CFH、CFB和C3的遗传变异能预测近80％病例的临床结果。
degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；Hageman GS等人,补体调节基因因子H的常见单元型(HF1/CFH)使个体易于罹患年龄相关性黄斑变性(A common
haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes
individuals to age-related macular degeneration).Proc Natl Acad Sci U S
A.2005年5月17日；102(20):7227-32；Haines JL等人,补体因子H变型增加年龄相关性黄斑变性的风险(Complement factor H variant increases the risk of age-related
macular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):419-21；Klein RJ等人,年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(Complement factor H polymorphism in age-
related macular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；Lau LI等人,补体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系
(Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and
neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).Invest
Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等人,补体因子H蛋白的
p.402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-
5；和Zareparsi S等人,补体因子H在1q32处的Y402H变型与年龄相关性黄斑变性的强联系(Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration).Am J Hum Genet.2005年7月；
77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B等人,因子B(BF)和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关(Variation in factor B(BF)and complement
component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration).Nat Genet.2006年4月；38(4):458-62和Jakobsdottir J等人,年龄相关性黄斑病变中的C2和
CFB基因和具有CFH和LOC387715基因的关节作用(C2 and CFB genes in age-related
maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes).PLoS One.2008年5月
21日；3(5):e2199)的多态性之间、以及最近发现与补体C3的多态性之间(Despriet DD等人,补体组分C3和年龄相关性黄斑变性风险(Complement component C3 and risk of
age-related macular degeneration).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；
Maller JB等人,补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性风险相关(Variation in
complement factor 3 is associated with risk of age-related macular
degeneration).Nat Genet.2007年10月；39(10):1200-1和Park KH等人,补体组分3(C3)单元型和晚期年龄相关性黄斑变性风险(Complement component 3(C3)haplotypes and
risk of advanced age-related macular degeneration).Invest Ophthalmol Vis
Sci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub 2009年2月21日)存在显著关联。综合来看，旁路经组分CFH、CFB和C3的遗传变异能预测近80％病例的临床结果。
[0010] 目前对于干性AMD没有已经证实的医学疗法，并且尽管目前有使用抗-VEGF剂如Lucentis的疗法，许多新生血管性AMD患者变成了法定盲。因此，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、且特别是用于治疗AMD的治疗剂。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径活化的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了调节、优选抑制因子B活性和/或因子B介导的补体途径活化的化合物。这类因子B调节剂优选是高度亲和力的因子B抑制剂，其抑制补体因子B例如灵长类因子B、特别是人因子B的催化活性。
[0013] 本发明的化合物抑制或遏制由C3活化导致的补体系统扩增，而与最初的活化机制(包括例如经典的、凝集素或旁路途径的活化)无关。
[0014] 本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解的是，每个实施方案中所具体给出的特征可以与其它具体给出的特征组合，从而提供另外的实施方案。
[0015] 在某些方面中，本文提供的因子B调节剂是式I的化合物及其盐和互变异构体：
[0016] 在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
[0017] 在另一个实施方案中，本发明提供了组合产品(combination)、特别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种另外的治疗活性剂。
[0018] 本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，该方法包括鉴定需要补体调节治疗的患者和施用式(I)或其子式的化合物的步骤。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩(geographic atrophy))、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。
[0019] 本发明的其它方面在下文讨论。
[0020] 发明详述
[0022] 在第一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其盐和互变异构体，它们调节补体系统的旁路途径。式I的化合物结构如下所示：
[0023]
[0024] 其中
[0025] n是0、1或2；
[0026] R是氢、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；
[0027] R1是卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-S(O)pC1-C6烷基、-CH2NHC(O)C1-C4烷基或-OCH2C(O)R7；
[0028] p是0、1或2；
[0029] R2是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或卤素；
[0030] R3是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基，其中苯基或杂芳基任选地被0、1或2个C1-C4烷基取代，且其中烷基和卤代烷基任选地被0或1个羟基取代；
[0031] R4是苯基、萘基或杂芳基，其中杂芳基是具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基，且其中苯基或杂芳基任选地被R5取代且进一步被0或1个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、羟基和氰基甲基的取代基取代；
[0032] R5是-C(O)R8、-CH2C(O)R8、R9、-C(O)NHSO2C1-C4烷基、-SO2NHC(O)C1-C4烷基、-SO2N(H)m(C1-C4烷基)2-m、-SO2C1-C4烷基、氰基、卤素、羟基C1-C4烷基和具有1-4个环氮原子和0或1个环硫或氧原子的5元杂芳基；
[0033] m是0、1或2；
[0034] W是O或C(R6)2；
[0035] R6在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或
[0037] R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基；
[0038] R8是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或具有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5-7元饱和杂环；或
[0039] R8是单-和二-C1-C4烷基氨基，其是未被取代的或被卤素、羟基或C1-C4烷基取代；且[0040] R9是具有1-4个环氮原子和0或1个环氧或硫原子的5元杂芳基，该杂环任选地被0-2个C1-C4烷基取代。
[0041] 在第二个实施方案中，本发明提供了第一个实施方案的化合物、其盐和其互变异构体，其中n是0或1。在第二个实施方案的一些化合物中，n是1。
[0042] 在第三个实施方案中，本发明提供了第一个或第二个实施方案的化合物、其盐和其互变异构体，其中W是CHR6或C(CH3)R6。
[0043] 在第四个实施方案中，本发明提供了实施方案1-3中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或环丙基。
[0044] 在第五个实施方案中，本发明提供了实施方案1-4中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中R2是C1-C4烷基。在第五个实施方案的一些化合物中，R2是甲基。
[0045] 在第六个实施方案中，本发明提供了实施方案1-5中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中R3是氢、卤素或C1-C4烷基。在第六个实施方案的一些化合物中，R3是氢或R3是氯或溴或R3是甲基。在第六个实施方案的一些化合物中，R3是氢。
[0046] 在第七个实施方案中，本发明提供了实施方案1-6中任意一项的化合物、其盐和其3
互变异构体，其中R是氢。
互变异构体，其中R是氢。
[0047] 在第八个实施方案中，本发明提供了实施方案1-7中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中该化合物如式(IIa)或(IIb)所示：
[0048]
[0049] 第八个实施方案的一些优选的化合物包括式(IIc)、(IId)或(IIe)表示的化合物：
[0050]
[0051] 在第九个实施方案中，本发明提供了实施方案1-8中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中该化合物如式(IIIa)或(IIIb)所示：
[0052]
[0053] 其中X是N或CH。
[0054] 第九个实施方案的一些优选的化合物包括式(IIc)、(IId)或(IIe)所示的化合物：
[0055]
[0056] 在第十个实施方案中，本发明提供了实施方案1-8中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中R4是吡啶-3-基，其在哌啶环的对位上被R5取代。
[0057] 在第十一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-8中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中R4是苯基，其在哌啶环的对位上被R5取代，且任选地被氟、甲氧基、羟基甲基或羟基取代。
[0058] 在第十二个实施方案中，本发明提供了实施方案1-8中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中R4是在哌啶环的对位上被R5取代的苯基。
[0059] 在第十三个实施方案中，本发明提供了实施方案1-8中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中式(IVa)或(IVb)：
[0060]
[0061] 第十三个实施方案的一些优选的化合物包括式(IVc)、(IVd)或(IVe)表示的化合物：
[0062]
[0063] 在第十四个实施方案中，本发明提供了实施方案1-13中任意一项的化合物、其盐和其互变异构体，其中R5是CO2H、C(O)NH2、SO2NH2或四唑基。
[0064] 在第十五个实施方案中，本发明提供了实施方案1的化合物、其盐和其互变异构体，其中所述化合物选自：
[0065] 1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇；
[0066] 4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
[0067] 5,7-二甲基-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
[0068] 1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基-哌啶-4-基)甲醇；
[0069] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯磺酰胺；
[0070] 3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯磺酰胺；
[0071] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
[0072] 3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
[0073] 4-((2-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
[0074] (1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-2-基)甲醇；
[0075] (4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
[0076] 5,7-二甲基-4-((2-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
[0077] 4-((2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
[0078] 1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-胺；
[0079] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0080] 4-(1-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0081] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0082] 4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0083] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0084] 4-(1-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0085] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯；
[0086] 4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2-氟苯甲酸；
[0087] 4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吡咯烷-2-基)苯甲酸；
[0088] 5-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
[0089] 4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸；
[0090] 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0091] 5-甲氧基-7-甲基-4-((2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
[0092] 5-甲氧基-7-甲基-4-((2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
[0093] 3-氟-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0094] 4-(4-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吗啉-3-基)苯甲酸；
[0095] 6-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)烟酸；
[0096] 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-丙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0097] 4-(4-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0098] 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；
[0099] 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-5-甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0100] 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0101] 2-(4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)乙酸；
[0102] 2-(3-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)乙酸；
[0103] 5-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)吡啶甲酸；
[0104] 2-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)噻唑-4-甲酸；
[0105] 2-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
[0106] 3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0107] 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯甲酸；
[0108] 4-((2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
[0109] 4-((2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
[0110] 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-1-萘甲酸；
[0111] 1-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0112] 2-甲氧基-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0113] 2-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-基)乙腈；
[0114] 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0115] 4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0116] 5-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
[0117] 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4,4-二甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0118] 4-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈；
[0119] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0120] 4-((4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0121] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0122] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0123] 4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0124] 4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0125] 4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0126] 4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0127] 4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0128] 4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0129] 4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0130] 4-(5-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0131] 1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-N-甲基-2-苯基哌啶-4-胺；
[0132] (4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲胺；
[0133] (4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
[0134] 4-((2-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
[0135] 3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0136] (3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
[0137] (4-((2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
[0138] 4-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
[0139] 4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0140] 4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
[0141] (4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
[0142] N-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0143] 4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
[0144] N-((4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)磺酰基)乙酰胺；
[0145] 4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲酸；
[0146] 4-乙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0147] 4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸乙酯；
[0148] 4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸乙酯，
[0149] 以及其盐、立体异构体和互变异构体。
[0150] 在第十六个实施方案中，本发明提供了实施方案1的化合物、其盐和其互变异构体，其中所述化合物选自：
[0151] (-)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-2)；
[0152] (±)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-1)；
[0153] (-)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-2)；
[0154] (±)-5,7-二甲基-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
[0155] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基-哌啶-4-基)甲醇(非对映体-1)；
[0156] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基-哌啶-4-基)甲醇(非对映体-2)；
[0157] (±)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯磺酰胺；
[0158] (±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯磺酰胺；
[0159] (±)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
[0160] (±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
[0161] (±)-4-((2-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
[0162] (±)-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-2-基)甲醇；
[0163] (4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
[0164] (±)-5,7-二甲基-4-((2-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
[0165] (±)-4-((2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
[0166] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-胺(非对映体-1)；
[0167] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-胺(非对映体-2)；
[0168] (±)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0169] (±)-4-(1-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0170] (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0171] (±)-4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酰胺(单一非对映体)；
[0172] (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0173] (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0174] (±)-4-(1-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0175] (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯；
[0176] (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯；
[0177] (-)-(S)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2-氟苯甲酸；
[0178] (-)-(S)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0179] (±)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吡咯烷-2-基)苯甲酸；
[0180] (-)-(S)-5-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
[0181] (-)-(S)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸；
[0182] (-)-(S)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0183] (±)-5-甲氧基-7-甲基-4-((2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
[0184] (±)-5-甲氧基-7-甲基-4-((2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚；
[0185] (+)-(S)-3-氟-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0186] (-)-(R)-4-(4-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吗啉-3-基)苯甲酸；
[0187] (-)-(S)-6-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)烟酸；
[0188] (-)-4-((2S,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-丙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0189] (-)-4-((2S,4S)-4-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0190] (±)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；
[0191] (±)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-5-甲基哌啶-2-基)苯甲酸(单一非对映体)；
[0192] (±)-4-(rel-(2S,4R)-4-乙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸)；
[0193] (±)-2-(4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)乙酸；
[0194] (±)-2-(3-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)乙酸；
[0195] (±)-5-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)吡啶甲酸；
[0196] (±)-2-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)噻唑-4-甲酸；
[0197] (±)-2-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
[0198] (±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0199] (±)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯甲酸；
[0200] (-)-(S)-4-((2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
[0201] (-)-(S)-4-((2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
[0202] (±)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-1-萘甲酸；
[0203] 4-((2S)-1-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-1)；
[0204] (±)-2-甲氧基-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0205] (±)-4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲酸；
[0206] (±)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0207] (±)-2-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-基)乙腈(非对映体-1)；
[0208] (+)-4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0209] (-)-4-((2R,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0210] (+)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0211] (-)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0212] (-)-5-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
[0213] (+)-5-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸；
[0214] (+)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4,4-二甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0215] (-)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4,4-二甲基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0216] (-)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈；
[0217] (+)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0218] (+)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0219] (-)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸；
[0220] (+)-4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸；
[0221] (-)-4-((2R,4R)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸；
[0222] (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0223] (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0224] (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0225] (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0226] (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0227] (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0228] (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0229] (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸；
[0230] (±)-4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-1)；
[0231] (±)-4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺(非对映体-1)；
[0232] (±)-4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-2)；
[0233] (±)-4-(5-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-1)；
[0234] (±)-4-(5-羟基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-2)；
[0235] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-N-甲基-2-苯基哌啶-4-胺-(非对映体-1)；
[0236] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-N-甲基-2-苯基哌啶-4-胺(非对映体-2)；
[0237] (±)-(4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲胺；
[0238] (4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
[0239] (±)-4-((2-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚；
[0240] (±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0241] (±)-(3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇；
[0242] (±)-(4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚；
[0243] (+)-4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
[0244] 4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0245] 4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
[0246] (4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
[0247] N-(2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺；
[0248] 4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
[0249] (±)-N-((4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)磺酰基)乙酰胺；
[0250] 4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸乙酯；
[0251] 4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸乙酯，
[0252] 以及其盐、立体异构体和互变异构体。
[0253] 在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的式I、II、III或IV或其子式中任意一个的化合物。
[0254] 在另一个实施方案中，提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式I、II、III或IV或其子式中任意一个的化合物。
[0255] 在另一个实施方案中，提供了调节个体的补体旁路途径活性的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式I、II、III或IV或其子式中任意一个的化合物。
[0256] 在还有另一些实施方案中，提供了治疗个体的由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式I、II、III或IV或其子式中任意一个的化合物。
[0257] 在另一个实施方案中，提供了治疗个体的年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式I、II、III或IV或其子式中任意一个的化合物。
[0258] 在另一个方面，本发明提供了式I、II、III或IV或其子式中任意一个的化合物在制备药剂中的用途，更特别地是在制备用于治疗个体的补体活化或补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的药剂中的用途。在某些其它方面，本发明提供了式I、II、III或IV或其子式中任意一个的化合物在治疗年龄相关性黄斑变性中的用途。
[0259] 在一个实施方案中，本发明提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或(Ia)或其子式所定义的化合物或具体公开的本发明化合物中的任意一个以及一种或多种治疗活性剂(其优选选自下文列出的那些)。
[0261] 本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或直链的烃基。除非另有说明，否则烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
[0262] 本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的二价的上文所定义的烷基。它包含1至20个碳原子。除非另有说明，否则亚烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的基团。亚烷基的代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
[0263] 本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。所述卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素基团或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。
[0264] 术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环的、二环的或三环的芳基。
[0265] 此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环。
[0266] 非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、苯基和杂环基。
[0267] 本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
[0268] 本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化状态。所述杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二 烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二 烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
[0269] 术语“杂环基”还指被1至5个取代基取代的本文所定义的杂环基，所述取代基独立地选自：
[0270] (a)烷基；
[0271] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0272] (c)卤素；
[0273] (d)氧代，即＝O；
[0274] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0275] (f)烷氧基；
[0276] (g)环烷基；
[0277] (h)羧基；
[0278] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
[0279] (j)烷基-O-C(O)-；
[0280] (k)巯基；
[0281] (l)硝基；
[0282] (m)氰基；
[0283] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0284] (o)芳基；
[0285] (p)烷基-C(O)-O-；
[0286] (q)芳基-C(O)-O-；
[0287] (r)芳基-S-；
[0288] (s)芳基氧基；
[0289] (t)烷基-S-；
[0290] (u)甲酰基，即HC(O)-；
[0291] (v)氨基甲酰基；
[0292] (w)芳基-烷基-；和
[0293] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0294] 本文所用的术语“环烷基”是指饱和或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基。除非另有说明，否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被1个或2个或3个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
[0295] 本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元的单环-或二环-或三环-芳族环系。典型地，所述杂芳基是5-10元的环系(例如，5-7元的单环或8-10元的二环)或5-7元的环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5- 唑基、3-、4-或5-异 唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、
3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
[0296] 术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、
7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、
4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、
8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、
3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩 嗪基、2-、3-、
4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻- 嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]- 唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、
1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂 基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并 嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-
1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、
3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、
4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、
8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、
3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩 嗪基、2-、3-、
4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻- 嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]- 唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、
1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂 基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并 嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-
1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、
3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
[0297] 杂芳基可以被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：
[0298] (a)烷基；
[0299] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0300] (c)卤素；
[0301] (d)氧代，即＝O；
[0302] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0303] (f)烷氧基；
[0304] (g)环烃基；
[0305] (h)羧基；
[0306] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
[0307] (j)烷基-O-C(O)-；
[0308] (k)巯基；
[0309] (l)硝基；
[0310] (m)氰基；
[0311] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0312] (o)芳基；
[0313] (p)烷基-C(O)-O-；
[0314] (q)芳基-C(O)-O-；
[0315] (r)芳基-S-；
[0316] (s)芳基氧基；
[0317] (t)烷基-S-；
[0318] (u)甲酰基，即HC(O)-；
[0319] (v)氨基甲酰基；
[0320] (w)芳基-烷基-；和
[0321] (x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0322] 本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
[0323] 除非另有规定，否则本文所用的术语“任选被取代的”或“任选被……取代”是指未被取代的或者被一个或多个、典型地1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
[0324] (a)烷基；
[0325] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0326] (c)卤素；
[0327] (d)氧代，即＝O；
[0328] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0329] (f)烷氧基；
[0330] (g)环烃基；
[0331] (h)羧基；
[0332] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
[0333] (j)烷基-O-C(O)-；
[0334] (k)巯基；
[0335] (l)硝基；
[0336] (m)氰基；
[0337] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0338] (o)芳基；
[0339] (p)烷基-C(O)-O-；
[0340] (q)芳基-C(O)-O-；
[0341] (r)芳基-S-；
[0342] (s)芳基氧基；
[0343] (t)烷基-S-；
[0344] (u)甲酰基，即HC(O)-；
[0345] (v)氨基甲酰基；
[0346] (w)芳基-烷基-；和
[0347] (x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0348] 本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“rel”的使用表示非对映体取向是已知的，但绝对立体化学是不是已知的。例如，本文所用的名称“rel-2S,4S”表示在2和4位上的相对立体化学是2S,4S或者是2R,4R。绝对立体化学未测定，但旋光度和/或手性色谱条件会显示存在哪种异构体。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)或在手性色谱法分离时的保留时间而被指定为(+)或(-)。本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-或者用(+)或(-)符号表示的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代基可具有顺式-或反式-构型。
[0349] 也包括所有互变异构形式。
[0350] 本文所用的术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物有效性和特性的盐，其典型地在生物学方面或其它方面不具有不希望的性质。在一些情况中，本发明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
[0354] 药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。
[0356] 可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
[0357] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的式I的化合物。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0358] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(-)-(S)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0359] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(-)-4-((2S,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-丙氧基哌啶-2-基)苯甲酸。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0360] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(+)-4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0361] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(-)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0362] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(-)-5-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0363] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(-)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4,4-二甲基哌啶-2-基)苯甲酸。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0364] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸((+)-为TFA盐)。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0365] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0366] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸((+)-为TFA盐)。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0367] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0368] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
[0369] 本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、
35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同
3 13 14 14
位素如 H、C和 C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用 C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。
特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同
3 13 14 14
位素如 H、C和 C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用 C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。
特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
[0370] 此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
[0371] 在某些实施方案中，式(I)的化合物的选择性氘化包括R1、R3、R5和/或R6的氘化，例如，当R1、R3、R5和/或R6中任意一个是甲基、甲氧基或乙氧基时，烷基优选是氘化的，例如CD3、OCD3或OC2D5。当R3是烷酰基时，例如是C(O)CD3。
[0372] 一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
[0373] 本发明的化合物可以固有地或经设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药物领域中常用的那些，其已知对接受者是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
[0374] 含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)的化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)的化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)的化合物的共晶。
[0375] 如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。
[0376] 术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医药响应的本发明化合物的量，所述响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由(i)因子B介导的或(ii)与因子B活性相关的或(iii)以补体旁路途径活性(正常或异常)为特征的病症或障碍
或疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)；或(2)降低或抑制因子B的活性；或(3)减少或抑制因子B的表达；或(4)减少或抑制补体系统活化且特别是减少或抑制由补体旁路途径活化生成的C3a、iC3b、C5a或膜攻击复合物的生成的本发明的化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时有效地至少部分降低或抑制因子B和/或补体旁路系统的活性；或至少部分减少或抑制因子B和/或补体旁路途的表达的本发明的化合物的量。在以上实施方案中已经针对因子B和/或补体旁路途径举例说明了术语“治疗有效量”的含义。
或疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)；或(2)降低或抑制因子B的活性；或(3)减少或抑制因子B的表达；或(4)减少或抑制补体系统活化且特别是减少或抑制由补体旁路途径活化生成的C3a、iC3b、C5a或膜攻击复合物的生成的本发明的化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时有效地至少部分降低或抑制因子B和/或补体旁路系统的活性；或至少部分减少或抑制因子B和/或补体旁路途的表达的本发明的化合物的量。在以上实施方案中已经针对因子B和/或补体旁路途径举例说明了术语“治疗有效量”的含义。
[0377] 本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另一些实施方案中，所述个体是人。
[0378] 本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或者显著减少生物学活性或过程的基线活性。
[0379] 本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
[0380] 如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
[0381] 除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
[0382] 除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如，“例如”、“如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，不对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限制。
[0383] 本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少
80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
[0384] 因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
[0385] 任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
[0386] 任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC)来拆分。
[0387] 此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式被获得或者包括用于其结晶的其它溶剂。
[0388] 在本申请文本的范围内，除非上下文另有说明，否则只有不是本发明的化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护基团”。这类保护基团对官能团的保护、保护基团本身和它们的裂解反应例如在标准参考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London and New York 1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic
Synthesis",第3版,Wiley,New York 1999，"The Peptides"；第3卷(编辑:E.Gross和
J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,"Methoden der
organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme
Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit," Peptide,
Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel
1982,和Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"
(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基团的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
Synthesis",第3版,Wiley,New York 1999，"The Peptides"；第3卷(编辑:E.Gross和
J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,"Methoden der
organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme
Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit," Peptide,
Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel
1982,和Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"
(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基团的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
[0389] 具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如是通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得的。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至
等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
[0390] 可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。可以例如通过用适合的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用适合的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
[0391] 可以以本领域技术人员已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异
构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
[0392] 可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
[0393] 下列内容概括地适用于本文的上文和下文中所提到的所有方法。
[0394] 所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约250℃(包括例如约-80℃至约250℃)的温度范围内、例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在密闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
[0395] 在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”项下所述的方法进行分离。
[0396] 可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如乙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二 烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
[0397] 所述化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可以存在不同的晶形。
[0398] 本发明还涉及其中在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并且进行其余的方法步骤的那些方法形式或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形
式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使用)或可通过本发明的方法得到的化合
物在方法条件下被产生并被进一步原位加工的那些方法形式。
式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使用)或可通过本发明的方法得到的化合
物在方法条件下被产生并被进一步原位加工的那些方法形式。
[0399] 用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
[0400] 通用合成方面
[0401] 下面的实施例用于对本发明进行举例说明，但不限定本发明的范围。
[0402] 典型地，可以根据下文提供的方案来制备式(I)的化合物。
[0403] 可以通过方案1中概括的通用方法制备化合物例如A-5，其中PG是保护基(优选Boc或Ts)，Ra是卤代或烷基，且Rb是烷氧基，Ga是氢或氟。
[0404] 方案1
[0405]
[0406] 二氢吲哚A-1向相应的5-羟基吲哚A-2的转化可以通过用亚硝基二磺酸钾(potassium nitrosodisulfonate)优选在丙酮/pH＝7的缓冲水溶液的溶剂混合物中在0℃或室温下处理来实现。然后可以在适合的溶剂例如甲苯中用烯丙基醇采用Mitsunobu型反应将A-2的羟基烷基化。然后可以通过在200℃至250℃的温度下在不使用溶剂的情况下的热促进的σ迁移重排将产物转化成C-烯丙基衍生物例如A-3。然后可以利用允许在Rb上分化的Mitsunobu-型条件使化合物A-3与醇(例如MeOH、BnOH)反应。随后使用TsCl和适宜的碱、优选NaH或使用Boc2O在催化量的DMAP的存在下保护吲哚的氮，可以得到化合物例如A-4。随后可以通过在六氟异丙基醇(HFIPA)中用Pd(OAc)2处理实现A-4的双键的异构化。然后可以通过与四氧化锇和高碘酸钠反应实现烯烃的裂解，得到A-5。
[0407] 或者，其中PG是保护基(优选Boc)、Ra是烷基、Rb是烷氧基且Ga是氢的化合物例如A-5也可以如方案1b中所示通过使用Vilsmeier-型试剂例如氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基苯铵
(benzenaminium)在乙腈中在0℃至室温的温度下进行吲哚A-5a的甲酰化来制备。
(benzenaminium)在乙腈中在0℃至室温的温度下进行吲哚A-5a的甲酰化来制备。
[0408] 方案1b
[0409]
[0410] 可以根据方案2制备化合物例如A-10，其中Xa是Cl、Br或SMe。
[0411] 方案2
[0412]
[0413] A-6(CAS#1202858-65-8)的亲核芳族取代可以用甲硫醇钠(sodium thiomethoxide)在DMF中在60℃下实现，得到8(Xa＝SMe)。或者，可以通过使用氯甲酸1,1,
1-三氯-2-甲基丙烷-2-基酯和NaBH4还原、随后在TsOH存在下用3,4-二氢-2H-吡喃保护得到的羟基将A-7(CAS#101580-96-5)转化成A-8(Xa＝Cl，Va＝CH2OTHP)。A-8(Va是CN或CH2-OTHP)向吲哚A-9的转化可以通过使用溴化乙烯基镁在THF中在-78℃至室温的温度下进行
Bartoli反应、随后保护吲哚来实现。保护可以通过使用TsCl和适宜的碱、优选NaH实现，或者保护可以使用Boc2O在催化量的DMAP存在下实现。当Va＝CN时，可以通过用DIBAL还原，随后进行酸水解、优选使用HCl水溶液进行酸水解得到醛A-10。或者，当Va＝CH2OTHP时，可以如下获得A-10：通过酸介导的水解、优选使用在EtOH中的TsOH进行THP保护基的脱保护，随后氧化、优选使用MnO2或SO2-吡啶复合物氧化。
1-三氯-2-甲基丙烷-2-基酯和NaBH4还原、随后在TsOH存在下用3,4-二氢-2H-吡喃保护得到的羟基将A-7(CAS#101580-96-5)转化成A-8(Xa＝Cl，Va＝CH2OTHP)。A-8(Va是CN或CH2-OTHP)向吲哚A-9的转化可以通过使用溴化乙烯基镁在THF中在-78℃至室温的温度下进行
Bartoli反应、随后保护吲哚来实现。保护可以通过使用TsCl和适宜的碱、优选NaH实现，或者保护可以使用Boc2O在催化量的DMAP存在下实现。当Va＝CN时，可以通过用DIBAL还原，随后进行酸水解、优选使用HCl水溶液进行酸水解得到醛A-10。或者，当Va＝CH2OTHP时，可以如下获得A-10：通过酸介导的水解、优选使用在EtOH中的TsOH进行THP保护基的脱保护，随后氧化、优选使用MnO2或SO2-吡啶复合物氧化。
[0414] 可以根据方案3来制备化合物例如A-14，其中Rc是烷基且Rd是CH2O-烷基或CH2-邻苯二甲酰基。
[0415] 方案3
[0416]
[0417] 可以使用与适宜的硼酸酯(例如三氟硼酸烷基酯或2,4,6-三乙烯基环硼氧烷(2,4,6-trivinylcyclotriboroxane)-吡啶复合物)的Suzuki-偶联将吲哚A-9(Xa＝Cl或Br，Va＝CN或CH2OTHP)转化成A-11，其中Rc＝烷基或乙烯基。或者，使用烷基锌卤化物的Negishi-型偶联可以用于替代Suzuki反应。可以通过二羟基化、优选使用ADmix-α进行二羟基化、随后使用NaIO4进行氧化裂解并且用NaBH4还原得到的醛将A-11(Rc＝乙烯基)进一步转化成A-
12。A-12的羟基的烷基化可以通过用适宜的碱、优选NaH脱质子化并且与适宜的亲电体例如MeI或SEM-Cl反应来实现，得到A-13。或者，A-12可以与苯邻二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应。最后，可以根据方案2(即A-9→A-10)将类型A-13的吲哚化合物转化成A-14。
12。A-12的羟基的烷基化可以通过用适宜的碱、优选NaH脱质子化并且与适宜的亲电体例如MeI或SEM-Cl反应来实现，得到A-13。或者，A-12可以与苯邻二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应。最后，可以根据方案2(即A-9→A-10)将类型A-13的吲哚化合物转化成A-14。
[0418] 可以如方案4中所述制备醛例如A-18。
[0419] 方案4
[0420]
[0421] 可以通过使用TsCl和适宜的碱、优选NaH保护吲哚A-15a(CAS#1190314-35-2)，得到A-15b。优选通过使用锌金属在EtOAc/MeOH的溶剂混合物中还原硝基官能团，可以得到苯胺A-16，在用NaNO2、随后用I2处理后其可以被转化成碘化物A-17。在DMF存在下用丁基锂处理A-17可以得到醛A-18。
[0422] 可以通过如方案5中所述的顺序来制备化合物例如A-25，其中Xb＝Cl或Br。
[0423] 方案5
[0424]
[0425] 可以通过使用TsCl和适宜的碱、优选NaH保护吲哚A-20a(CAS#4769-97-5)，得到A-20b。还原A-20b的硝基官能团，优选通过使用锌金属在EtOAc/MeOH的溶剂混合物中还原A-
20b的硝基官能团，随后溴化，优选用NBS溴化，可以得到A-21。对苯胺A-21进行Boc保护，随后用甲基三氟硼酸钾进行Suzuki-偶联，可以得到A-22。对A-22的Boc基团进行酸介导的脱保护，随后使用NBS或NCS进行卤化，可以得到类型A-23的卤化物。苯胺A-23向醛A-25的转化可以根据方案4(即A-17→A-18)来实现。
20b的硝基官能团，随后溴化，优选用NBS溴化，可以得到A-21。对苯胺A-21进行Boc保护，随后用甲基三氟硼酸钾进行Suzuki-偶联，可以得到A-22。对A-22的Boc基团进行酸介导的脱保护，随后使用NBS或NCS进行卤化，可以得到类型A-23的卤化物。苯胺A-23向醛A-25的转化可以根据方案4(即A-17→A-18)来实现。
[0426] 可以通过方案6中概述的通用方法制备化合物例如B-5a，其中Rf是H、F、Cl、Br、SMe或CN；且Rg＝H或C1-C4烷基；且La是任选地被-Rf取代的芳基。
[0427] 方案6
[0428]
[0429] 可以通过使用氯甲酸酯例如氯甲酸苄基酯或苯酯的原位N-酰化、然后添加卤化芳基镁、随后进行酸介导的水解、优选使用HCl水溶液进行酸介导的水解将4-甲氧基吡啶B-1转化成化合物B-2，其中Re是烷氧基(优选-OPh、-OBn或-OtBu)。或者，当Re＝OtBu时，可以通过如下顺序合成B-2：使B-1与氯甲酸苯酯反应；用芳基格氏试剂处理以安装La；用KOtBu处理以便将氯甲酸苯酯转化成Boc保护基；然后进行酸介导的水解以暴露酮。然后可以使B-2的双键进行使用适当选择的试剂例如 或还原金属例如锌的还原，得到酮B-3。所述还原也可以通过在至多20巴的加压氢气氛下在Pd/C上氢化来实现。然后可以使用还原试剂例如NaBH4或LiBH4将B-3转化成相应的醇B-4a(Rg＝H)。可以通过与亲电试剂例如MeI或EtI在碱例如NaH存在下在适合的溶剂例如DMF中反应实现B-4a的烷基化，得到B-4b(Rg＝C1-4烷基)。最终，可以通过使用例如碱性水溶液水解(Re＝OPh)、催化氢化(Re＝OBn)或酸处理(Re＝OtBu)等条件使B-4a和B-4b脱保护，从而得到B-5a。
[0430] 可以通过方案7中概述的通用方法制备化合物例如B-5b，其中Yb是C1-C4-烷基、CH2OH、CH2CN或NH-Cbz。
[0431] 方案-7
[0432]
[0433] B-3可以进行使用卤化烷基 例如溴化甲基三苯基 (Ya＝CH2)、溴化乙基三苯基(Ya＝CHCH3)的Wittig型反应或使用氰基甲基膦酸二乙酯(Ya＝CHCN)的Horner-
Wadsworth-Emmons型反应，得到B-6。当Ya＝CH2时，B-6可以进行使用9-BBN的硼氢化，然后用过氧化氢处理，得到B-7(Yb＝CH2OH)。此外，当Ya＝CHCH3或CHCN时，B-6的氢化可以得到B-7b
(Y分别＝CH2CH3或CH2CN)，其可以是非对映体的混合物。或者，可以通过使B-3与叔丁基亚磺酰胺在脱水试剂例如Ti(OiPr)4或Zr(OtBu)4存在下缩合、然后用NaBH4还原亚磺酰基亚胺来获得化合物B-7(当Yb＝NHCbz时)。然后可以用适宜的酸例如在甲醇中的HCl处理所得的亚磺酰胺，得到相应的伯胺，然后其可以与Cbz-Cl反应，得到B-7(Yb＝NHCbz)。可以通过上文所述的标准方法(例如B-4到B-5a)实现从B-7到B-5b的转化。
Wadsworth-Emmons型反应，得到B-6。当Ya＝CH2时，B-6可以进行使用9-BBN的硼氢化，然后用过氧化氢处理，得到B-7(Yb＝CH2OH)。此外，当Ya＝CHCH3或CHCN时，B-6的氢化可以得到B-7b
(Y分别＝CH2CH3或CH2CN)，其可以是非对映体的混合物。或者，可以通过使B-3与叔丁基亚磺酰胺在脱水试剂例如Ti(OiPr)4或Zr(OtBu)4存在下缩合、然后用NaBH4还原亚磺酰基亚胺来获得化合物B-7(当Yb＝NHCbz时)。然后可以用适宜的酸例如在甲醇中的HCl处理所得的亚磺酰胺，得到相应的伯胺，然后其可以与Cbz-Cl反应，得到B-7(Yb＝NHCbz)。可以通过上文所述的标准方法(例如B-4到B-5a)实现从B-7到B-5b的转化。
[0434] 或者，可以根据方案8a制备化合物例如B-11和B-5c，其中：Lb＝La或任选地被Rf取代的杂环；Ri＝-CH2-、-CH(OTBDPS)-、-CH(OH)-或-C(Me)2-；且n＝0或1。
[0435] 方案8a
[0436]
[0437] 可以使B-8与适宜的格氏试剂例如溴化(4-(甲基硫基)苯基)镁反应，得到B-9。可以通过用适合的酸和溶剂例如在二 烷中的HCl处理实现B-9的Boc基团的脱保护。随后使用试剂例如Ti(OiPr)4脱水，可以得到相应的环状亚胺B-10。或者，可以通过用TMSOTf在2,
6-二甲基吡啶的存在下处理B-9来直接得到B-10。然后可以使用试剂例如NaBH4还原B-10，得到B-5c。
6-二甲基吡啶的存在下处理B-9来直接得到B-10。然后可以使用试剂例如NaBH4还原B-10，得到B-5c。
[0438] 然后，当Ri＝-CH(OTBDPS)-时，可以如下将化合物例如B-5c转化成相应的醇(B-11，当Ri＝-CH(OH)-时)：用适宜的基团例如Boc或Cbz保护氮；通过用亲核的氟阴离子处理、优选通过使用在THF中的TBAF处理或通过用在MeOH中的HCl水解、然后通过方案6中所述的方法(例如B-4a到B-5a)使TBDPS基团脱保护，从而释放胺。
[0439] 或者，可以根据方案8b制备化合物例如B-11b和B-5d，其中：Rj＝OTBDPS或ORg。
[0440] 方案8b
[0441]
[0442] 可以使B-8b(当Rj＝CH(OTBDPS)时)与适宜的格氏试剂例如溴化(4-氰基苯基)镁反应，得到B-9b。可以通过在2,6-二甲基吡啶存在下用TMSOTf处理使B-9b的Boc基团脱保护、然后形成亚胺，得到B-5d(Rj＝OTBDPS)，然后可以将其转化成B-11b。然后可以通过方案
6中所述的标准方法将B-11b(当Rj＝OTBDPS时)转化成B-5d(其中Rj＝OH或ORc)。
6中所述的标准方法将B-11b(当Rj＝OTBDPS时)转化成B-5d(其中Rj＝OH或ORc)。
[0443] 可以如方案9中所示将化合物例如B-4a或B-11转化成相应的非对映体。显然，方案9中所示的相对立体化学仅用于举例目的，不是给出具体的绝对构型。典型地，反应生成非对映体的混合物，其中通常一种非对映体相对于另一种而言是过量的。
[0444] 方案9
[0445]
[0446] 可以通过与羧酸例如苯甲酸在Mitsunobu型反应条件下在适合的溶剂中、优选在THF中反应实现B-4a或B-11的羟基的立体化学转化，得到B-13。随后使用例如在甲醇的K2CO3等条件皂化，可以得到B-14。然后可以使用如方案6中所述类似方法(例如B-4a到B-5a)将B-
14转化成B-15、然后转化成胺B-5e。
14转化成B-15、然后转化成胺B-5e。
[0447] 可以根据方案10制备化合物例如B-5f；其中Rf-2是COO-烷基；且Ri-2是-CH(ORg)-或-C(Me)2-。
[0448] 方案10
[0449]
[0450] 当Rf＝CN时，B-4a、B-4b、B-11或B-15可以通过使用氢氧化物源、优选氢氧化钡、在适合的溶剂、优选iPrOH/H2O混合物中、在80℃-110℃的温度下进行腈基团的水解。然后可以使用试剂例如三甲基硅烷基重氮甲烷在甲苯/甲醇的溶剂混合物中(Rf-2＝CO2Me)或通过用含有酸的无水醇溶剂例如HCl的甲醇溶液处理将得到的酸转化成相应的烷基酯B-4c。或者，当Rf＝Cl或Br时，可以通过使用一氧化碳在碱例如三乙胺和钯催化剂的存在下用适合的配体例如(rac-BINAP)PdCl2、在适合的溶剂例如甲醇中进行羰基化而分别将B-4b、B-11或B-15转化成B-4c。可以通过使用如方案6中所述的方法实现B-4c的脱保护，得到B-5f。
[0451] 可以根据方案11制备化合物例如B-5g，其中Rk＝烷基。
[0452] 方案11
[0453]
[0454] 可以使用Suzuki型反应条件使B-16a型的化合物(当Xb＝Cl、Br或I时)与适当取代的有机硼酸酯(B-17a)反应，得到B-18。或者，可以通过Stille型偶联方法从B-16b和B-17b型化合物制备B-18。可以通过用催化剂例如PtO2在氢气氛下在适合的溶剂例如甲醇中在酸例如HCl存在下处理来实现B-18的吡啶环的还原，得到哌啶B-5g。
[0455] 可以通过方案12中所述的路径制备化合物例如B-5h，其中Rm-1和Rm-2独立地选自氢或烷基。
[0456] 方案12
[0457]
[0458] 当Rf＝H、Br、Cl或F时，可以通过使用试剂例如氯磺酸实现化合物例如B-19的磺酰化，得到B-20，随后可以将其用各种伯胺(Rm-1-NH2)和仲胺(Rm-1Rm-2-NH)例如氨或甲胺处理，得到B-5h。
[0459] 可以如方案13中所概述的那样制备化合物例如C-2，其中Rn＝-Rf，Rf-2或-SO2NRm-1Rm-2；且Q＝Ri、Ri-2或O；且Rb和Rc分别是独立选择的基团。
[0460] 方案13
[0461]
[0462] 可以用氢化物提供试剂在适合的溶剂例如NaBH4中在甲醇/THF混合物中还原吲哚醛例如A-5、A-10、A-14、A-18或A-25，得到C-1a。随后，可以通过用甲磺酰氯和Et3N处理或通过直接与氯化(氯亚甲基)二甲基铵((chlormethylene)dimethylammonium chloride)反应实现所得的羟基向氯化物C-1b的转化。可以使C-1b与环状胺例如B-5a、B-5b、B-5c、B-5d、B-
5e、B-5f、B-5g、B-5h或可商购获得的环状胺例如4-(吗啉-3-基)苯甲酸酯在碱例如碳酸钾存在下在溶剂例如DMSO中在0℃-100℃的温度下反应，得到C-2。或者，可以使用还原烷基化条件、例如用在DCE中的三乙酰氧基硼氢化钠处理使醛A-5、A-10、A-14、A-18或A-25与上述环状胺偶联，得到C-2。
5e、B-5f、B-5g、B-5h或可商购获得的环状胺例如4-(吗啉-3-基)苯甲酸酯在碱例如碳酸钾存在下在溶剂例如DMSO中在0℃-100℃的温度下反应，得到C-2。或者，可以使用还原烷基化条件、例如用在DCE中的三乙酰氧基硼氢化钠处理使醛A-5、A-10、A-14、A-18或A-25与上述环状胺偶联，得到C-2。
[0463] 可以根据方案14制备化合物例如D-1，其中Ro＝Rn、CONH2或COOH。
[0464] 方案14
[0465]
[0466] 可以通过用碱例如KOH在适合的溶剂例如乙醇中在80-120℃的温度下在微波照射下处理实现化合物C-2中的PG(PG＝Ts或Boc)的脱保护，得到D-1。当Ro＝CN时，C-2的PG的脱保护也可以导致腈的伴随反应，得到D-1，其中Ro＝-COOH或-CONH2。或者，当(PG＝Boc)时，可以通过用氢氧化物源例如KOH或LiOH在适合的溶剂系统例如THF/甲醇/H2O的混合物中在室温至100℃的温度下处理实现C-2向D-1的转化。此外，当PG＝Boc时，用适宜的酸例如TFA在溶剂例如CH2Cl2中在优选为0℃的温度下处理C-2，可以得到D-1。
[0467] 可以根据方案15制备化合物例如D-1b，其中Rp＝CH2OH、CH2NH2、CONRm-1Rm-2或四唑。
[0468] 方案15
[0469]
[0470] 当Ro＝COOR、COOH或CN时，可以使用还原试剂例如LiAlH4在适合的溶剂例如THF中在0-50℃的温度下进一步修饰D-1，得到D1-b(Rp＝CH2OH、CH2NH2)。或者，当Ro＝COOH时，还可以通过使用本领域技术人员众所周知的酰胺键形成条件使D-1与各种伯胺和仲胺(HNRm-1Rm-2)例如甲胺或磺酰胺例如甲磺酰胺偶联，得到D-1b型酰胺。此外，可以通过用含有叠氮化物的试剂例如叠氮化钠在催化剂例如三乙胺盐酸盐存在下在适合的溶剂例如氯苯中在100℃-150℃的升高的温度下处理将D-1(当Ro＝CN时)转化成D-1b(Rp＝四唑)。
[0471] 本发明还包括其中在其任意阶段可获得的中间体产物被用作起始材料并且进行其余的步骤、或者其中起始材料在反应条件下原位形成、或者其中反应组分以其盐或光学纯的材料的形式被使用的本发明的方法的任意变体。
[0472] 还可以根据本领域技术人员广泛知晓的方法将本发明的化合物和中间体彼此转化。也包括所有互变异构形式。
[0473] 在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个实施方案中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体，例如本文所述的那些。就本发明的目的而言，除非另有指定，否则溶剂合物和水合物一般是视为组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括、但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬剂、乳剂)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0474] 典型地，药物组合物是包含活性成分以及一种或多种以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
[0478] d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
[0479] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0481] 用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
[0482] 某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
[0483] 用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
[0484] 用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中用于预防性用途。因此，它们特别适合用于本领域公知的局部(包括美容)制剂中。这类局部递送系统可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
[0485] 本文所用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用适合的抛射剂。
[0486] 用于局部施用的眼科制剂、眼软膏剂、散剂、溶液剂、混悬剂等也被考虑在本发明的范围内。
[0487] 本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。
[0488] 本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。
适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
[0489] 本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0490] 预防和治疗用途
[0491] 游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如因子B调节性质、补体途径调节性质和调节补体旁路系统性质，例如如下面的部分中所提供的体外和体内试验中所显示的那样，因此适合用于治疗。
[0492] 本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的方法。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环(amplification loop)的活性增加相关的疾病的方法。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
[0493] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在某些实施方案中，目前无症状、但是存在发生有症状的与黄斑变性有关的障碍的风险的患者适合于施用本发明的化合物。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或者一个或多个方面的方法，所述症状或方面选自眼玻璃疣(ocular drusen)的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性(cone degeneration)、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
[0494] 本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎(Behcet’s uveitis)、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(ocular dicatricial pemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
[0495] 在一些实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍(immune complex disorders)和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤(freeze))、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
[0496] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述的疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、抗中性粒细胞胞浆抗体脉管炎(anca vasculitis)、冷球蛋白血症、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性尿毒症综合征(atypicaly hemolytic uremic syndrome,aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、致密沉积物性肾小球肾炎、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
[0497] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
[0498] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来减轻与体外循环相关的免疫和/或止血系统的功能障碍的方法。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
[0501] 对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-
50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
[0502] 上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
[0503] 本发明的化合物的活性可以通过下面的体外&体内方法来评估。
[0504] 本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与另外的物质通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的物质在同一药物组合物中一起施用。
[0505] 在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是由旁路补体途径介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
[0506] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。任选地，如上文所述，所述药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。
[0507] 在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种所述药物组合物含有式(I)的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这类药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
[0508] 本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
[0509] 在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另外的治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前即刻由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另外的治疗剂期间被一起用于组合治疗。
[0510] 因此，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中制备药剂用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中所述药剂与式(I)的化合物一起被施用。
[0511] 本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)的化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
[0512] 本发明还提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)的化合物治疗。
[0513] 药物组合物可以单独施用或者与已知对视网膜脱离或受损的视网膜组织具有有益作用的另外的分子(包括具有组织修复和再生和/或抑制炎症的能力的分子)组合施用。
有用的辅因子的实例包括补体抑制剂(例如因子D、C5a受体的抑制剂和对抗C5、C3、备解素、因子H的抗体或Fab等)、抗-VEGF剂(例如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或Avastin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白)、白血病抑制剂因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。另一些有用的辅因子包括缓解症状的辅因子，包括抗菌剂(antiseptics)、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。与本发明的组合物一起用于组合治疗的适合的物质包括本领域中已知的能调节补体组分活性的物质。
有用的辅因子的实例包括补体抑制剂(例如因子D、C5a受体的抑制剂和对抗C5、C3、备解素、因子H的抗体或Fab等)、抗-VEGF剂(例如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或Avastin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白)、白血病抑制剂因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。另一些有用的辅因子包括缓解症状的辅因子，包括抗菌剂(antiseptics)、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。与本发明的组合物一起用于组合治疗的适合的物质包括本领域中已知的能调节补体组分活性的物质。
[0514] 组合治疗方案可以是相加作用，或者它可以产生协同作用(例如，对于两种物质的组合使用而言，补体途径活性的降低比预期的更多)。在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和抗血管生成剂例如抗-VEGF剂(包括Lucentis、Avastin和VEGF-R2抑制剂，包括帕唑帕尼、sutent、inifanib和WO2010/066684中公开的VEGF-R2抑制剂)或光动力疗法(例如维替泊芬)进行的用于预防和/或治疗AMD或上文所述的另外的与补体有关的眼
疾病的组合治疗。
疾病的组合治疗。
[0515] 在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞菌素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)进行的用于预防和/或治疗上文所述的自身免疫性疾病的组合治疗。特定地，对于多发性硬化，治疗可以包括本发明的化合物与选自芬戈莫德、克拉屈滨、tysarbi、拉喹莫德、利比、avonex等的第二MS剂的组合。
[0516] 在一个实施方案中，本发明提供了调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。本发明还提供了通过调节因子B的活性来调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。
[0517] 在一个实施方案中，本发明提供了用作药剂的式(I)、(Ia)或其任意子式定义的化合物。
[0518] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其任意子式定义的化合物用于治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病的用途。特定地，本发明提供了式(I)、(Ia)或其任意子式定义的化合物用于治疗由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的用途。
[0519] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其子式定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾病。更特定地，本发明提供了式(I)、(Ia)或其子式定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体旁路途径的过度活化为特征的疾病或障碍。
[0520] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其子式的化合物用于治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾病的用途。更特定地，本发明提供了本文所提供的化合物用于治疗以补体旁路途径或该旁路途径的C3扩增环的过度活化为特征的疾病或障碍的用途。在某些实施方案中，所述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障碍。
[0521] 本发明提供了本发明的化合物用于治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的用途，其通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来实现。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环的增加的活性相关的疾病的用途。在某些实施方案
中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
[0522] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在某些实施方案中，目前无症状、但是存在发生有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者适合施用本发明的化合物。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于在治疗或预防AMD的一种或多种症状或一个或多个方面中的用途，所述症状或方面选自眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
[0523] 本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期形式的AMD(新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
[0524] 在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
[0525] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
[0526] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
[0527] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减轻与体外循环相关的免疫和/或止血系统的功能障碍的用途。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
[0528] 在本发明的一个实施方案中，提供了(-)-(S)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0529] 在本发明的一个实施方案中，提供了(-)-4-((2S,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-丙氧基哌啶-2-基)苯甲酸，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0530] 在本发明的一个实施方案中，提供了(+)-4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0531] 在本发明的一个实施方案中，提供了(-)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0532] 在本发明的一个实施方案中，提供了(-)-5-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)吡啶甲酸，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0533] 在本发明的一个实施方案中，提供了(-)-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4,4-二甲基哌啶-2-基)苯甲酸，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0534] 在本发明的一个实施方案中，提供了4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸((+)-为TFA盐)，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0535] 在本发明的一个实施方案中，提供了(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0536] 在本发明的一个实施方案中，提供了4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸((+)-为TFA盐)，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0537] 在本发明的一个实施方案中，提供了(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸，其用于治疗个体的补体活化介导
的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0538] 在本发明的一个实施方案中，提供了(+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸，其用于治疗个体的补体活化介导
的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在一些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在一些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0539] 下面的实施例用于举例说明本发明，不应理解为是对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和分光镜特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
[0540] 用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制
备。
备。
[0541] 尤其是可以使用下面的体外试验。
[0542] 下面的实施例代表了本发明的优选实施方案，用于举例说明本发明，但不限制本发明的范围。
[0543] 缩写
[0544] 9-BBN 9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
[0545] Ac 乙酰基
[0546] AcOH 乙酸
[0547] APCI 大气压化学电离
[0548] app 表观
[0549] aq. 水性的，含水的，水溶液
[0550] atm 大气压
[0551] BINAP 2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
[0552] Boc 叔丁氧基羧基
[0553] br. 宽
[0554] Bu 丁基
[0555] BuOH 丁醇
[0556] Bz 苯甲酰基
[0557] calcd. 计算值
[0558] Cbz 羧基苄基
[0559] d 双峰
[0560] dd 双重双峰
[0561] DCE 1,2-二氯乙烷
[0562] DEA 二乙胺
[0563] DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
[0564] DIBAL-H 氢化二异丁基铝
[0565] DIPEA N,N-二异丙基乙胺
[0566] DMAP 4,4-二甲基氨基吡啶
[0567] DME 1,2-二甲氧基乙烷
[0568] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0569] DMSO 二甲亚砜
[0570] dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
[0571] dppp 1,3-双(二苯基膦基)丙烷
[0572] EDC-HCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
[0573] ESI 电喷雾电离
[0574] EtOAc 乙酸乙酯
[0575] Et 乙基
[0576] EtOH 乙醇
[0577] g 克
[0578] h,hr 小时
[0579] HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲 六氟磷酸盐甲铵
[0580] HC HPLC条件
[0581] HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇
[0582] HPLC 高效液相色谱法
[0583] IPA,iPrOH 2-丙醇
[0584] IR 红外光谱
[0585] L 升
[0586] M 摩尔
[0587] MHz 兆赫
[0588] m 多重峰
[0589] Me 甲基
[0590] MeI 碘甲烷
[0591] MeOH 甲醇
[0592] mg 毫克
[0593] min 分钟
[0594] mL 毫升
[0595] mmol 毫摩尔
[0596] MS 质谱法
[0597] Ms 甲磺酰基
[0598] m/z 质荷比
[0599] N 当量
[0600] NMR 核磁共振
[0601] PBS 磷酸盐缓冲盐水
[0602] Pd/C 披钯碳(palladium on carbon)
[0603] Ph 苯基
[0604] ppm 百万分率
[0605] rac 外消旋
[0606] rel 相对立体化学信息(例如，反式或顺式)，不表示附随立体化学信息的绝对立体化学
[0607] r.t. 室温
[0608] RP- 反相
[0609] s 单峰
[0610] satd. 饱和的
[0611] SFC 超临界流体色谱法
[0612] SO3.Py,SO3-Py
[0613] 三氧化硫吡啶复合物
[0614] t 三重峰
[0615] TBAF 氟化四正丁基铵
[0616] TBDPS 叔丁基二苯基硅烷基
[0617] TBDPSCl,TBDPS-Cl
[0618] 叔丁基二甲基氯硅烷
[0619] TEA,Et3N 三乙胺
[0620] tert- 叔
[0621] TFA 三氟乙酸
[0622] TFE 2,2,2-三氟乙醇
[0623] THF 四氢呋喃
[0624] TMS 三甲基硅烷基
[0625] TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯
[0626] TMSP 3-三甲基硅烷基丙酸-2,2,3,3-d4钠
[0627] tr 保留时间
[0628] Tris 三(羟甲基)氨基甲烷
[0629] Ts 对-甲苯磺酰基
[0630] TsOH 对-甲苯磺酸
[0631] v/v 体积/体积
[0632] w/v 重量/体积
[0633] 下面的实施例用于对本发明进行举例说明，不应将其理解为是对本发明的限制。除非另有说明，否则下文所述的实施例的化合物的一种或多种互变异构形式可以被原位制备和/或分离。下文所述的实施例的化合物的所有互变异构体形式均应被视为公开了。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和分光镜特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
[0634] 用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制
备。
备。
[0635] 除非另有说明，否则所有反应均在氮气或氩气下进行。旋光度是使用钠等的D线在MeOH中测定的。
[0636] 质子NMR(1H NMR)是在氘代溶剂中进行的。在本文所公开的一些化合物中，一个或多个1H位移与残留的蛋白质溶剂的信号重叠；这些信号在下文提供的实验中未报道。
[0637] 当本发明的化合物含有一个或多个溴原子时，对于质谱数据报道了多个母体离子质量。溴以约1:1摩尔比的79Br:81Br存在。因此，具有单个溴原子的化合物显示具有2amu差异的两种母体质量离子。
[0638] 对于RP-HPLC，使用了下列制备方法。
[0639] HC-A：
[0640] -固定相：Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30×100mm
[0641] -流动相：梯度，含有0.1％TFA的水/乙腈
[0642] HC-B
[0643] -固定相： NX 5μC18 110A 100×30mm
[0644] -流动相：梯度，含有0.1％(28％氢氧化铵)的水/乙腈
[0645] 酌情为本发明的实施方案提供绝对立体化学和/或旋光度。本发明关注本文所提供的化合物的所有立体化学形式。在提供绝对立体化学的情况下，鉴定是通过X-射线衍射和/或化学相关性进行的，和/或至少一个手性中心来自购买的商业对映体纯(>15:1er)的原料。在一些情况中，化合物含有两个或更多个手性中心。这些化合物的相对立体化学是通过NMR研究和/或X-射线衍射鉴定的。在这些情况中，使用前缀“rel”、随后使用R/S命名法鉴定这些化合物。显然，如果使用“rel”，则R/S仅提供相对立体化学信息(例如，反式或顺式)，不表示绝对立体化学。在一些情况中，未测定非对映体对的相对立体化学，因此当仅一种异构体被分离和/或可获得时，根据在所给出的HPLC条件下的保留时间和名称“非对映体-1”或“非对映体-2”或“单一非对映体”来标示各非对映体。
[0646] 在包括中间体在内的外消旋样品的情况下，通过使用手性固定相的HPLC分离对映体并且通过使用手性固定相的HPLC保留时间和名称“对映体-1”或“对映体-2”和/或当可获得该数据时通过表示偏振光旋转的特定“+”或“-”符号来标示/区分对映体。
[0647] 在当鉴定为外消旋的各非对映体、但未测定相对立体化学的情况中，如果仅一种异构体被分离和/或可获得，则用符号“(±)”以及名称“非对映体-1”或“非对映体-2”或“单一非对映体”命名化合物。
[0648] 在其中定性比旋光可得到、但未测定相对立体化学的情况中，当仅一种异构体被分离和/或可获得时，用“+”或“-”以及命名“非对映体-1”或“非对映体-2”或“单一非对映体”标示各非对映体。
[0649] 在一些情况中，实施例具有酸性官能团，因此在最后的纯化操作中，样品可以含有未测定的标题化合物的游离酸以及钾和/或锂盐的混合物。存在的盐的量的小的变化可以改变1H NMR谱中一些峰的观察到的化学位移或强度。
[0650] 中间体1-1:
[0651] 中间体1-1-A；5,7-二甲基-4-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[0652]
[0653] 在0℃向5,7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚(CAS；1190314-35-2,10g,52.6mmol)在DMF(200mL)中的溶液中分份加入NaH(3.2g,60％在矿物油中,79mmol)，然后将混合物在室温搅拌0.5h。将混合物冷却至0℃。在0℃向红色混悬液中加入TsCl(15.0g,79mmol)，然后将混合物在室温搅拌22h。此时，用半饱和的KHSO4水溶液猝灭反应。用H2O稀释混合物，然后将整个混合物在室温搅拌1h。通过过滤收集得到的固体。依次用H2O、MeOH和庚烷洗涤得到的棕色固体。干燥固体，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 345.1(M+H).
[0654] 中间体1-1-B；5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺
[0655]
[0656] 向5,7-二甲基-4-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚中间体1-1-A(17g,49.4mmol)在MeOH(50mL)/EtOAc(300mL)中的溶液中加入Zn(16.1g,247mmol)。将混悬液冷却至0℃。历时
30min向混悬液中滴加AcOH(30mL)，然后将混合物在0℃搅拌0.5h。从冰浴中取出烧瓶，将混合物在室温保持搅拌18.5h。将反应混合物倾入 /5％NaHCO3水溶液/EtOAc混合物
中，然后将碱性混合物剧烈搅拌0.5h。通过 过滤混合物。分离各层，用EtOAc萃取水
层。用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即被使用。MS(ESI+)m/z 315.1(M+H).
30min向混悬液中滴加AcOH(30mL)，然后将混合物在0℃搅拌0.5h。从冰浴中取出烧瓶，将混合物在室温保持搅拌18.5h。将反应混合物倾入 /5％NaHCO3水溶液/EtOAc混合物
中，然后将碱性混合物剧烈搅拌0.5h。通过 过滤混合物。分离各层，用EtOAc萃取水
层。用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即被使用。MS(ESI+)m/z 315.1(M+H).
[0657] 中间体1-1-C；4-碘-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[0658]
[0659] 在0℃向5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-胺中间体1-1-B(7.70g,24.5mmol)在H2O(80mL)/EtOAc(150mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(4.3mL,49.0mmol)，然后将混合物在0℃搅拌。历时15min向混悬液中滴加NaNO2(2.0g,29.4mmol)在H2O(20mL)中的溶液，同时保持温度低于5℃。一旦添加完成，将混合物在0℃搅拌1h。历时15min向混合物中滴加KI(12.2g,73.5mmol)在H2O(20mL)中的溶液，然后将混合物在0℃搅拌1hr。用半饱和的Na2S2O3猝灭反应，将整个混合物在室温搅拌约16h。用EtOAc稀释混合物，然后分配各层。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝91/9－85/15]]纯化得到的残余物。将得到的残余物与Et2O一起研磨，然后通过过滤收集固体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝
3.80Hz,1H),7.61(d,J＝8.60Hz,2H),7.40(dd,J＝0.50,8.60Hz,2H),7.04(s,1H),6.72(d,J＝3.79Hz,1H),2.41(s,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H).
3.80Hz,1H),7.61(d,J＝8.60Hz,2H),7.40(dd,J＝0.50,8.60Hz,2H),7.04(s,1H),6.72(d,J＝3.79Hz,1H),2.41(s,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H).
[0660] 中间体1-1；5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[0661]
[0662] 在-78℃向4-碘-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚中间体1-1-C(950mg,2.1mmol)和DMF(0.33mL,4.2mmol)在环戊基甲基醚(22mL)中的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(2.2M,1.3mL,2.8mmol)。搅拌1h后，加入另外的正丁基锂的己烷溶液(2.2M,0.19mL,
0.42mmol)。搅拌15min后，用MeOH(2mL)和1M NaHSO4水溶液(4.5mL)猝灭反应，用EtOAc和盐水稀释。分离各层，用EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
通过硅胶闪式柱色谱法[(10％CH2Cl2/庚烷)/(20％EtOAc/CH2Cl2)＝100/0－50/50]纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 328.2(M+H).
0.42mmol)。搅拌15min后，用MeOH(2mL)和1M NaHSO4水溶液(4.5mL)猝灭反应，用EtOAc和盐水稀释。分离各层，用EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
通过硅胶闪式柱色谱法[(10％CH2Cl2/庚烷)/(20％EtOAc/CH2Cl2)＝100/0－50/50]纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 328.2(M+H).
[0663] 中间体1-2:
[0664] 中间体1-2-A；5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈
[0665]
[0666] 向1M溴化乙烯基镁的THF混悬液(249mL,249mmol)中滴加在THF(100mL)中的2-溴-4-甲基-5-硝基-苄腈(15g,62.2mmol)，同时保持反应温度低于-20℃。添加完成后，将混合物置于室温下，在此温度下搅拌1.5h。然后将反应混合物冷却至低于-20℃，用MeOH猝灭，同时维持内部反应温度低于0℃。向混合物中加入 和5％NaHCO3水溶液(50mL)。用
CH2Cl2稀释混合物，通过SiO2垫过滤，用CH2Cl2/EtOAc(约1/1)的混合物清洗。浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI-)m/z 233.1,235.1.(M-H).
CH2Cl2稀释混合物，通过SiO2垫过滤，用CH2Cl2/EtOAc(约1/1)的混合物清洗。浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI-)m/z 233.1,235.1.(M-H).
[0667] 中间体1-2-B；5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲腈
[0668]
[0669] 向5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈中间体1-2-A(11.99g,51mmol)、TsCl(14.58g,77mmol)和氯化三乙基苄基铵(1.162g,5.10mmol)在CH2Cl2(300mL)中的混悬液中加入NaOH(3.06g,77mmol)，然后将混合物在室温搅拌19h。用H2O猝灭反应混合物，将混合物剧烈搅拌
1h。再用CH2Cl2稀释混合物，依次用H2O和盐水洗涤混合物，然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将得到的残余物与MeOH一起研磨，通过过滤收集固体，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI-)m/z 387.2,389.2.(M-H).
1h。再用CH2Cl2稀释混合物，依次用H2O和盐水洗涤混合物，然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将得到的残余物与MeOH一起研磨，通过过滤收集固体，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI-)m/z 387.2,389.2.(M-H).
[0670] 中间体1-2-C；5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[0671]
[0672] 在-78℃历时10min向5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲腈中间体1-2-B(10g,25.7mmol)在甲苯(500mL)中的溶液中加入1M DIBAL-H(38.5mL,38.5mmol)的甲苯溶
液。然后将混合物在-78℃搅拌约75分钟。然后在-78℃用MeOH猝灭反应。然后向混合物中加入5N HCl水溶液(100mL)，然后将反应混合物置于室温下达2h，此时加入过量固体酒石酸Na+/K+(罗谢尔盐)，然后加入H2O(100mL)。然后将混合物在室温剧烈搅拌约3h，然后用EtOAc稀释。通过 盐垫过滤混合物，分配滤液。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤有机
相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。MS(ESI+)m/z 392.0；
394.0(M+H).
液。然后将混合物在-78℃搅拌约75分钟。然后在-78℃用MeOH猝灭反应。然后向混合物中加入5N HCl水溶液(100mL)，然后将反应混合物置于室温下达2h，此时加入过量固体酒石酸Na+/K+(罗谢尔盐)，然后加入H2O(100mL)。然后将混合物在室温剧烈搅拌约3h，然后用EtOAc稀释。通过 盐垫过滤混合物，分配滤液。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤有机
相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。MS(ESI+)m/z 392.0；
394.0(M+H).
[0673] 中间体1-2-D；5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲醛
[0674]
[0675] 向5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛中间体1-2-C(6.5g,16.57mmol)在1,4-二 烷(50mL)/H2O(5mL)中的溶液中加入KOH(2g,35.6mmol)。将混合物在100℃搅拌约3h。然后用CH2Cl2稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。MS(ESI-)m/z 235.9,238.0(M-H).
[0676] 中间体1-2-E；5-溴-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0677]
[0678] 向5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲醛中间体1-2-D(3.6g,15.12mmol)在CH3CN中的溶液中加入Boc2O(7.02mL,30.2mmol)，然后加入DMAP(0.185g,1.512mmol)。将混合物在室温搅拌约1h。然后用H2O猝灭反应。将整个混合物剧烈搅拌0.5h。然后用CH2Cl2稀释混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/
30％EtOAc的CH2Cl2溶液＝85/15]纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
338.0,340.0(M+H)+.
30％EtOAc的CH2Cl2溶液＝85/15]纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
338.0,340.0(M+H)+.
[0679] 中间体1-2；5-环丙基-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0680]
[0681] 在室温向5-溴-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-2-E,(9.5g,14.05mmol)在甲苯(50mL)/H2O(20mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(27.5g,84mmol)、环丙基四氟硼酸钾(4.16g,28.1mmol)和Ru-Phos(CAS:787618-22-8)(2.62g,5.62mmol)，然后加入Pd(OAc)2(0.631g,2.81mmol)。然后将整个混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝82/18]纯化得到的残余物。将得到的固体与庚烷一起研磨，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 300.3(M+H)+.
[0682] 中间体1-3:
[0683] 中间体1-3-A；5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0684]
[0685] 向在室温下的5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚(CAS:61019-05-4,9.69g,60.1mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入Boc2O(19.54ml,84mmol)、DMAP(0.734g,6.01mmol)和Et3N(10.05ml,72.1mmol)。然后将混合物搅拌16h。用CH2Cl2和饱和NH4Cl稀释反应。用CH2Cl2将水相萃取3次。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(EtOAc/庚烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 262.2(M+H).
[0686] 中间体1-3；4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0687]
[0688] 历时30min向在室温下的N-甲基N-甲酰苯胺(10.49ml,85mmol)在CH2Cl2(68mL)中的溶液中滴加草酰氯(7.44ml,85mmol)。然后将混合物在室温搅拌16h。然后历时45min在-
14℃将混合物滴加到5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-3-A(16.99g,
65mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中。将得到的混合物在-14℃搅拌1.5h。用冰水猝灭反应，然后用CH2Cl2萃取3次。然后用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(EtOAc/庚烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H).
14℃将混合物滴加到5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-3-A(16.99g,
65mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中。将得到的混合物在-14℃搅拌1.5h。用冰水猝灭反应，然后用CH2Cl2萃取3次。然后用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(EtOAc/庚烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H).
[0689] 中间体1-4:
[0690] 中间体1-4-A；(2-氯-4-甲基-5-硝基苯基)甲醇
[0691]
[0692] 在0℃向2-氯-4-甲基-5-硝基苯甲酸(CAS；101580-96-5,15g,69.6mmol)和三乙胺(11.1mL,80mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入氯甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙烷-2-基酯(19.2g,80mmol)，然后将混合物在0℃搅拌1hr。通过 短柱过滤出得到的白色固体，
将短柱用THF(20mL)清洗。在0℃向滤液中加入NaBH4(3.2g,83mmol)，然后加入H2O(50mL)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌1.25h。用半饱和KHSO4水溶液猝灭反应。分离各层，用CH2Cl2萃取水层。依次用H2O和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后通过SiO2短柱过滤，将短柱用EtOAc清洗。浓缩残余物，然后与庚烷一起研磨。通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.11(s,1H),7.47(s,1H),4.68(s,2H),2.53(s,
3H).
将短柱用THF(20mL)清洗。在0℃向滤液中加入NaBH4(3.2g,83mmol)，然后加入H2O(50mL)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌1.25h。用半饱和KHSO4水溶液猝灭反应。分离各层，用CH2Cl2萃取水层。依次用H2O和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后通过SiO2短柱过滤，将短柱用EtOAc清洗。浓缩残余物，然后与庚烷一起研磨。通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.11(s,1H),7.47(s,1H),4.68(s,2H),2.53(s,
3H).
[0693] 中间体1-4-B；2-((2-氯-4-甲基-5-硝基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃
[0694]
[0695] 向(2-氯-4-甲基-5-硝基苯基)甲醇中间体1-4-A(23g,114mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(20.9mL,228mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶 (5.7g,
22.8mmol)，然后将混合物在室温搅拌11h。用5％NaHCO3水溶液猝灭反应。分离各层，用CH2Cl2萃取水层。依次用H2O和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝96/4)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.10(s,1H),7.49(s,1H),4.81(d,J＝13.64Hz,1H),4.72-4.78(m,1H),4.59(d,J＝
13.64Hz,1H),3.77-3.92(m,1H),3.34-3.60(m,1H),2.54(s,3H),1.68-1.91(m,2H),1.43-
1.68(m,4H).
22.8mmol)，然后将混合物在室温搅拌11h。用5％NaHCO3水溶液猝灭反应。分离各层，用CH2Cl2萃取水层。依次用H2O和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝96/4)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.10(s,1H),7.49(s,1H),4.81(d,J＝13.64Hz,1H),4.72-4.78(m,1H),4.59(d,J＝
13.64Hz,1H),3.77-3.92(m,1H),3.34-3.60(m,1H),2.54(s,3H),1.68-1.91(m,2H),1.43-
1.68(m,4H).
[0696] 中间体1-4-C；5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚
[0697]
[0698] 在低于-20℃向溴化乙烯基镁混悬液(1M在THF中,200mL,200mmol)中滴加在THF(40mL)中的2-((2-氯-4-甲基-5-硝基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃中间体1-4-B(14g,
49.0mmol)。添加完成后，从冰浴中取出烧瓶。然后在室温搅拌混合物。2h后，将反应混合物冷却至低于-20℃。用MeOH猝灭反应，同时维持温度低于0℃。用CH2Cl2和H2O稀释混合物。通过 短柱过滤混合物，将短柱用CH2Cl2清洗。分离各层，用H2O和盐水洗涤有机相，用
Na2SO4干燥，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，将其不经任何进一步纯化即用于下一步反应。为了表征目的，通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)]＝69/31]纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.43(br.s.,1H),7.29-7.36(m,1H),6.99(s,1H),6.58-6.70(m,1H),5.05(d,J＝11.12Hz,1H),4.84(d,J＝11.10Hz,1H),4.67-4.77
(m,1H),3.89-4.03(m,1H),3.46-3.60(m,1H),2.47(s,3H),1.59-1.75(m,2H),1.43-1.59
(m,4H).
49.0mmol)。添加完成后，从冰浴中取出烧瓶。然后在室温搅拌混合物。2h后，将反应混合物冷却至低于-20℃。用MeOH猝灭反应，同时维持温度低于0℃。用CH2Cl2和H2O稀释混合物。通过 短柱过滤混合物，将短柱用CH2Cl2清洗。分离各层，用H2O和盐水洗涤有机相，用
Na2SO4干燥，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，将其不经任何进一步纯化即用于下一步反应。为了表征目的，通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)]＝69/31]纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.43(br.s.,1H),7.29-7.36(m,1H),6.99(s,1H),6.58-6.70(m,1H),5.05(d,J＝11.12Hz,1H),4.84(d,J＝11.10Hz,1H),4.67-4.77
(m,1H),3.89-4.03(m,1H),3.46-3.60(m,1H),2.47(s,3H),1.59-1.75(m,2H),1.43-1.59
(m,4H).
[0699] 中间体1-4-D；5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[0700]
[0701] 向在0℃的5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚中间体1-4-C(8.95g,32mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入NaOH(2.56g,64.0mmol)，然后加入氯化三乙基苄基铵(0.729g,3.20mmol)和TsCl(12.20g,64.0mmol)。然后在室温搅拌混合
物。17h后，加入另外的NaOH(1.28g,32.0mmol)和TsCl(6.10g,32.0mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。用H2O稀释反应混合物，剧烈搅拌1h。用CH2Cl2稀释混合物，依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝82/18，然后79/21]纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ
7.84(d,J＝3.79Hz,1H),7.67(d,J＝8.20Hz,1H),7.59(d,J＝8.59Hz,1H),7.48(d,J＝
8.20Hz,1H),7.33(d,J＝8.50Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(d,J＝3.79Hz,1H),4.97(d,J＝
11.37Hz,1H),4.76(d,J＝11.37Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),3.79-3.91(m,1H),3.40-3.52
(m,1H),2.53(s,3H),2.36(s,3H),1.58-1.75(m,2H),1.38-1.58(m,4H).
物。17h后，加入另外的NaOH(1.28g,32.0mmol)和TsCl(6.10g,32.0mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。用H2O稀释反应混合物，剧烈搅拌1h。用CH2Cl2稀释混合物，依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝82/18，然后79/21]纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ
7.84(d,J＝3.79Hz,1H),7.67(d,J＝8.20Hz,1H),7.59(d,J＝8.59Hz,1H),7.48(d,J＝
8.20Hz,1H),7.33(d,J＝8.50Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(d,J＝3.79Hz,1H),4.97(d,J＝
11.37Hz,1H),4.76(d,J＝11.37Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),3.79-3.91(m,1H),3.40-3.52
(m,1H),2.53(s,3H),2.36(s,3H),1.58-1.75(m,2H),1.38-1.58(m,4H).
[0702] 中间体1-4-E；(5-氯-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲醇
[0703]
[0704] 将5-氯-7-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚中间体1-4-D(4.1g,9.5mmol)和TsOH H2O(359mg,1.9mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温
搅拌21h。浓缩反应混合物。用CH2Cl2稀释混合物。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.84(d,J＝3.79Hz,1H),7.59(d,J＝8.34Hz,2H),7.33(d,J＝8.34Hz,
2H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝3.79Hz,1H),4.84(d,J＝5.81Hz,2H),3.14(t,J＝5.81Hz,
1H),2.52(s,3H),2.37(s,3H).
搅拌21h。浓缩反应混合物。用CH2Cl2稀释混合物。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.84(d,J＝3.79Hz,1H),7.59(d,J＝8.34Hz,2H),7.33(d,J＝8.34Hz,
2H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝3.79Hz,1H),4.84(d,J＝5.81Hz,2H),3.14(t,J＝5.81Hz,
1H),2.52(s,3H),2.37(s,3H).
[0705] 中间体1-4；5-氯-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛
[0706]
[0707] 在0℃向(5-氯-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲醇中间体1-4-E(3.3g,9.5mmol)和N-乙基-二异丙基胺(8.3mL,47.3mmol)在CH2Cl2(20mL)/DMSO(1mL)中的溶液中加入SO3.Py(4.5g,28.4mmol)。将混合物在0℃搅拌2.5h，然后在室温搅拌15h。用MeOH猝灭反应。将混合物搅拌1h。部分浓缩混合物。用H2O稀释混合物，然后通过过滤收集得到的固体。将得到的残余物与MeOH一起研磨，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.56(s,
1H),8.00(d,J＝3.80Hz,1H),7.62(d,J＝3.80Hz,1H),7.60(d,J＝8.60Hz,2H),7.35(d,J＝
8.60Hz,2H),7.22(s,1H),2.60(s,3H),2.37(s,3H).
1H),8.00(d,J＝3.80Hz,1H),7.62(d,J＝3.80Hz,1H),7.60(d,J＝8.60Hz,2H),7.35(d,J＝
8.60Hz,2H),7.22(s,1H),2.60(s,3H),2.37(s,3H).
[0708] 中间体1-5:
[0709] 中间体1-5-A；5,7-二甲基-1H-吲哚-4-甲醛
[0710]
[0711] 向5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛中间体1-1(2g,6.11mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入TBAF的THF溶液(12mL,12mmol)。然后将混合物在60℃搅拌4h，然后冷却至室温。然后用EtOAc稀释混合物。然后依次用H2O(2次)和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z
174.3(M+H).
174.3(M+H).
[0712] 中间体1-5；4-甲酰基-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0713]
[0714] 按照与制备中间体1-2-E类似的方式由5,7-二甲基-1H-吲哚-4-甲醛中间体1-5-A合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 274.4(M+H).
[0715] 中间体1-6:
[0716] 中间体1-6-A；(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲醇
[0717]
[0718] 向在室温下的5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛中间体1-1(3g,9.16mmol)在THF(50mL)/MeOH(50mL)中的溶液中加入NaBH4(1g,26.4mmol)。然后将混合物在室温搅拌1.5h，然后用半饱和KHSO4水溶液猝灭。然后用EtOAc/TFE(约9/1)萃取混合物。
然后依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。MS(ESI-)m/z 328.2(M-H),(ESI+)m/z 312.3(M-OH).
然后依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。MS(ESI-)m/z 328.2(M-H),(ESI+)m/z 312.3(M-OH).
[0719] 中间体1-6；4-(氯甲基)-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[0720]
[0721] 向在室温下的(5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲醇中间体1-6-A(3g,9.11mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中加入氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵(CAS:3724-43-
4,2g,15.62mmol)。然后将混合物在室温搅拌0.75h，然后冷却至0℃。然后在0℃用5％
NaHCO3水溶液猝灭反应。然后用EtOAc/CH2Cl2萃取混合物。依次用0.2M LiCl水溶液和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后浓缩。将得到的残余物与Et2O一起研磨，然后通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 312.4(M-Cl)+.
4,2g,15.62mmol)。然后将混合物在室温搅拌0.75h，然后冷却至0℃。然后在0℃用5％
NaHCO3水溶液猝灭反应。然后用EtOAc/CH2Cl2萃取混合物。依次用0.2M LiCl水溶液和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后浓缩。将得到的残余物与Et2O一起研磨，然后通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 312.4(M-Cl)+.
[0722] 中间体1-7:
[0723] 4-(氯甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0724]
[0725] 按照与制备中间体1-6类似的方式由4-甲酰基-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-5合成了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.50(d,J＝3.79Hz,1H),6.87(s,
1H),6.56(d,J＝3.79Hz,1H),4.80(s,2H),2.49(s,3H),2.36(s,3H),1.54(s,9H).
1H),6.56(d,J＝3.79Hz,1H),4.80(s,2H),2.49(s,3H),2.36(s,3H),1.54(s,9H).
[0726] 中间体1-8:
[0727] 4-(氯甲基)-5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0728]
[0729] 按照与制备中间体1-6类似的方式由5-环丙基-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-2合成了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.63(d,J＝3.79Hz,1H),
6.81(s,1H),6.72(d,J＝3.80Hz,1H),5.13(s,2H),2.53(d,J＝0.76Hz,3H),2.11-2.16(m,
1H),1.60(s,9H),0.93-1.03(m,2H),0.67-0.74(m,2H).
6.81(s,1H),6.72(d,J＝3.80Hz,1H),5.13(s,2H),2.53(d,J＝0.76Hz,3H),2.11-2.16(m,
1H),1.60(s,9H),0.93-1.03(m,2H),0.67-0.74(m,2H).
[0730] 中间体1-9:
[0731] 5-氯-4-(氯甲基)-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[0732]
[0733] 按照与制备中间体1-6类似的方式由(5-氯-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲醇中间体1-4-E合成了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.92(d,J＝3.79Hz,1H),
7.59(d,J＝8.60Hz,2H),7.33(d,J＝8.60Hz,2H),7.14(s,1H),6.95(d,J＝3.79Hz,1H),
2.51(s,3H),2.36(s,3H).
7.59(d,J＝8.60Hz,2H),7.33(d,J＝8.60Hz,2H),7.14(s,1H),6.95(d,J＝3.79Hz,1H),
2.51(s,3H),2.36(s,3H).
[0734] 中间体1-10
[0735] 4-(羟基甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0736]
[0737] 向在0℃的4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-3(1g,3.46mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(0.3g,7.93mmol)。然后将混合物在0℃搅拌
5h。用H2O稀释反应混合物。然后用Et2O将混合物萃取2次。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.57(d,J＝3.79Hz,1H),6.82(s,1H),6.68(d,J＝3.79Hz,1H),4.72-4.77(m,2H),3.84(s,3H),2.56(s,3H),1.60(s,9H).
5h。用H2O稀释反应混合物。然后用Et2O将混合物萃取2次。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.57(d,J＝3.79Hz,1H),6.82(s,1H),6.68(d,J＝3.79Hz,1H),4.72-4.77(m,2H),3.84(s,3H),2.56(s,3H),1.60(s,9H).
[0738] 中间体2-1:
[0739] 中间体2-1-A；(±)-4-羟基-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体混合物)
[0740] 非对映体混合物
[0741] 向在-78℃的4-氧代-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS:849928-30-9,500mg,1.816mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入 (2.2mL,2.2mmol)。然后将混合
物在-78℃搅拌约1.75h。然后在-78℃用7N NH3的MeOH溶液猝灭反应，然后在-78℃搅拌
5min。然后向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，然后在室温搅拌1.5h。然后用EtOAc萃取混合物。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝82/18]纯化得到的残余物，得到标题化合物，为非对映体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 278.4(M+H).
物在-78℃搅拌约1.75h。然后在-78℃用7N NH3的MeOH溶液猝灭反应，然后在-78℃搅拌
5min。然后向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，然后在室温搅拌1.5h。然后用EtOAc萃取混合物。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝82/18]纯化得到的残余物，得到标题化合物，为非对映体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 278.4(M+H).
[0742] 中间体2-1；(±)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体混合物)
[0743] 非对映体混合物
[0744] 将(±)-4-羟基-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体混合物)中间体2-1-A(200mg,0.721mmol)在4M HCl的二 烷溶液(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。浓缩混合物，得到标题化合物的HCl盐，为非对映体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI-)m/z 211.1(M-H).
[0745] 中间体2-2:
[0746] 中间体2-2-A；(±)-4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体混合物)
[0747] 非对映体混合物
[0748] 向在0℃的(±)-4-羟基-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体混合物)中间体2-1-A(220mg,0.793mmol)和MeI(100μL,1.6mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(70mg,
1.750mmol)。然后将混合物在0℃搅拌3h，然后用饱和KHSO4水溶液猝灭。然后将混合物在相同温度搅拌5min。然后用Et2O.萃取混合物。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为非对映体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 292.4(M+H).
1.750mmol)。然后将混合物在0℃搅拌3h，然后用饱和KHSO4水溶液猝灭。然后将混合物在相同温度搅拌5min。然后用Et2O.萃取混合物。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为非对映体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 292.4(M+H).
[0749] 中间体2-2；(±)-4-甲氧基-2-苯基哌啶(非对映体混合物)
[0750] 非对映体混合物
[0751] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(±)-4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体混合物)中间体2-2-A合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z192.3(M+H).
[0752] 中间体2-3:
[0753] 中间体2-3-A；(±)-4-(氰基亚甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0754]
[0755] 向在0℃的氰基甲基膦酸二乙酯(1.2g,6.77mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％在油中,0.27g,6.75mmol)。然后将混合物在0℃搅拌约1h。用THF(25mL)稀释得到的混悬液。向在0℃的该混悬液中加入4-氧代-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS:849928-30-
9,1.2g,4.36mmol)在THF(10mL)中的溶液。然后将混合物在室温搅拌2h。然后用饱和KHSO4水溶液猝灭反应。然后用Et2O萃取混合物。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过SiO2闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝78/22)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为异构体混合物。MS(ESI+)m/z 299.7(M+H).
9,1.2g,4.36mmol)在THF(10mL)中的溶液。然后将混合物在室温搅拌2h。然后用饱和KHSO4水溶液猝灭反应。然后用Et2O萃取混合物。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过SiO2闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝78/22)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为异构体混合物。MS(ESI+)m/z 299.7(M+H).
[0756] 中间体2-3-B；(±)-4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)和(±)-4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)
[0757]
[0758] 将(±)-4-(氰基亚甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-3-A(1g，3.35mmol)和Pd/C(5％)(300mg，3.35mmol)在MeOH(20mL)中的混悬液在室温在H2气氛下搅拌15.5h。用N2替代H2气。通过 短柱过滤除去催化剂，将短柱用MeOH清洗。浓缩滤液。通过硅胶闪
式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝80/20)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到(±)-4-
(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)和(±)-4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-
1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)。
式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝80/20)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到(±)-4-
(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)和(±)-4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-
1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)。
[0759] (非对映体-1)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.34-7.39(m，2H)，7.19-7.28(m，3H)，5.48(br.s.，1H)，4.08(d，J＝13.39Hz，1H)，2.74(br.dd，J＝12.10，12.60Hz，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.36(d，J＝6.10Hz，2H)，1.56-1.82(m，3H)，1.43(br.s.，9H)，1.18-1.26(m，1H).[0760] (非对映体-2)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.29-7.35(m，2H)，7.19-7.26(m，3H)，4.85(dd，J＝5.94，9.73Hz，1H)，3.90-3.97(m，1H)，3.25-3.34(m，1H)，2.23-2.35(m，2H)，1.96-
2.10(m，2H)，1.66-1.77(m，1H)，1.34-1.43(m，1H)，1.26(s，9H)，0.78-0.91(m，1H).[0761] 中间体2-3；(±)-2-(2-苯基哌啶-4-基)乙腈(非对映体-1)
2.10(m，2H)，1.66-1.77(m，1H)，1.34-1.43(m，1H)，1.26(s，9H)，0.78-0.91(m，1H).[0761] 中间体2-3；(±)-2-(2-苯基哌啶-4-基)乙腈(非对映体-1)
[0762]
[0763] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(±)-4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)中间体2-3-B制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z 201.3(M+H).
[0764] 中间体2-4：
[0765] (±)-(2-(2-苯基哌啶-4-基)乙腈(非对映体-2)
[0766]
[0767] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(±)-4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)中间体2-3-B合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 201.2(M+H).
[0768] 中间体2-5:
[0769] 中间体2-5-A；(±)-4-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0770]
[0771] 将(±)-4-氧代-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS:849928-30-9,1g,3.63mmol)和(±)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.6g,4.95mmol)在Zr(O-tBu)4的甲苯溶液(15mL,
7.50mmol)中的混合物在100℃搅拌1.75h。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释。然后向混合物中加入 然后加入5％NaHCO3水溶液。将混合物搅拌0.25h，然后通过
短柱过滤。然后用CH2Cl2萃取滤液。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤有
机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 379.4(M+H).
7.50mmol)中的混合物在100℃搅拌1.75h。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释。然后向混合物中加入 然后加入5％NaHCO3水溶液。将混合物搅拌0.25h，然后通过
短柱过滤。然后用CH2Cl2萃取滤液。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤有
机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 379.4(M+H).
[0772] 中间体2-5-B；(±)-4-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0773] 非对映体混合物
[0774] 向在0℃的(±)-4-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-5-A(600mg,1.585mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入NaBH4(600mg,15.86mmol)。然后将混合物在室温搅拌约1h，然后用H2O稀释。然后用EtOAc萃取混合物。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为非对映体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 381.4(M+H).
[0775] 中间体2-5-C；(±)-4-氨基-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0776] 非对映体混合物
[0777] 在室温下将(±)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-5-B(60mg，1.579mmol)在0.5M HCl的MeOH溶液(20mL)中的溶液搅拌0.5h，然后用5％NaHCO3水溶液猝灭。然后用CH2Cl2萃取混合物，然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为非对映体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 277.4(M+H).
[0778] 中间体2-5-D；(±)-4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)和(±)-4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)
[0779]
[0780] 向(±)-4-氨基-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-5-C(434mg，1.57mmol)在CH2Cl2(10mL)/5％NaHCO3水溶液(10mL)中的混悬液中加入Cbz-Cl(500μL，3.50mmol)。然后将混合物在室温搅拌0.5h。用N，N-二甲基乙二胺(0.25mL)猝灭反应。然后将混合物在室温搅拌0.5h。然后用EtOAc萃取混合物。然后依次用H2O、1M HCl水溶液、H2O、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(10％MeOH的EtOAc溶液)＝74/26]纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到(±)-4-(((苄基氧基)
羰基)氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)和(±)-4-(((苄基氧基)羰基)氨
基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)。
羰基)氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)和(±)-4-(((苄基氧基)羰基)氨
基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)。
[0781] (非对映体-1)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.17-7.41(m，10H)，5.61(br.d，J＝6.10Hz，1H)，5.49(br.s.，1H)，5.02(s，2H)，4.06(br.d，J＝13.40Hz，1H)，3.41-3.53(m，
1H)，2.75(br.dd，J＝12.90，13.10Hz，1H)，2.60(br.d，J＝13.10Hz，1H)，1.71-1.79(m，1H)，
1.60-1.71(m，1H)，1.43(s，9H)，1.28-1.40(m，1H).
1H)，2.75(br.dd，J＝12.90，13.10Hz，1H)，2.60(br.d，J＝13.10Hz，1H)，1.71-1.79(m，1H)，
1.60-1.71(m，1H)，1.43(s，9H)，1.28-1.40(m，1H).
[0782] (非对映体-2)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.10-7.46(m，10H)，5.01-5.17(m，2H)，4.92(s，2H)，3.89-4.00(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.21-3.32(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，
2.04-2.11(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.50-1.59(m，1H)，1.32(s，9H).
2.04-2.11(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.50-1.59(m，1H)，1.32(s，9H).
[0783] 中间体2-5；(±)-(2-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(非对映体-1)
[0784] 非对映体-1
[0785] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(±)-4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)中间体2-5-D合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 311.4(M+
H).
H).
[0786] 中间体2-6:
[0787] (±)-(2-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(非对映体-2)
[0788] 非对映体-2
[0789] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(±)-4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)中间体2-5-D合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 311.4(M+
H).
H).
[0790] 中间体2-7:
[0791] 中间体2-7-A；(±)-4-亚甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0792]
[0793] 向在-78℃下的溴化甲基三苯基 (5g,14mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M,5.5mL,13.75mmol)。然后将混合物-78℃搅拌5min，然后在0℃搅拌0.5h。然后在-78℃向混合物中加入(±)-4-氧代-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,7.26mmol)在THF
(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌15h，然后在40℃搅拌3h。用MeOH(10mL)猝灭反应，然后用Et2O稀释。然后通过 短柱过滤混合物，将短柱用Et2O清洗，浓缩滤液。通过硅胶
闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝81/19)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
274.4(M+H).
(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌15h，然后在40℃搅拌3h。用MeOH(10mL)猝灭反应，然后用Et2O稀释。然后通过 短柱过滤混合物，将短柱用Et2O清洗，浓缩滤液。通过硅胶
闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝81/19)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
274.4(M+H).
[0794] 中间体2-7-B；(±)-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)和(±)-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)
[0795]
[0796] 将(±)-4-亚甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-7-A(580mg，2.122mmol)和9-BBN在THF(12mL，6mmol)中的混合物在室温搅拌2.75h。然后将混合物冷却至0℃。然后向混合物中滴加H2O2(1mL，32.6mmol)。然后将混合物在0℃搅拌0.5h。然后用EtOAc稀释混合物。然后依次用H2O、Na2S2O3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝68/32)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到(±)-4-(羟基甲基)-2-苯基
哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)和(±)-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对
映体-2)。
哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)和(±)-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对
映体-2)。
[0797] (非对映体-1)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.32-7.38(m，2H)，7.18-7.26(m，3H)，5.44(br.s.，1H)，4.24-4.37(m，1H)，4.05(br.d，J＝12.60Hz，1H)，3.27-3.34(m，1H)，2.67-2.80(m，1H)，2.38(br.d，J＝10.90Hz，1H)，1.47-1.85(m，18H)，1.41(br.s，12H)，1.02-1.15(m，1H).
[0798] (非对映体-2)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.26-7.35(m，2H)，7.14-7.26(m，3H)，4.78(dd，J＝6.06，10.36Hz，1H)，3.88-3.98(m，1H)，3.28-3.37(m，1H)，3.18-3.27(m，2H)，2.58(t，J＝5.43Hz，1H)，1.97-2.06(m，1H)，1.69-1.89(m，2H)，1.49-1.61(m，1H)，1.28-1.39(m，1H)，1.26(s，9H).
[0799] 中间体2-7；(±)-(2-苯基哌啶-4-基)甲醇(非对映体-1)
[0800]
[0801] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(±)-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)中间体2-7-B合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 192.3(M+H).
[0802] 中间体2-8：
[0803] (±)-(2-苯基哌啶-4-基)甲醇(非对映体-2)
[0804]
[0805] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(±)-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)中间体2-7-B合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 192.3(M+H).
[0806] 中间体2-9:
[0807] 中间体2-9-A；(±)-2-(3-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(±)-2-(4-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0808]
[0809] 在0℃，将氯磺酸(0.536mmmol)滴加到(±)-2-苯基哌啶(0.322g,2mmol)中。将反应混合物在60℃搅拌0.5h。然后将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃向混合物中滴加7N NH3的MeOH溶液(30mL)。然后将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将得到的残余物混悬于CH3CN(20mL)中。向混合物中加入Boc2O(1.393mL,6.00mmol)和DMAP(200mg,1.64mmol)。将混合物在60℃搅拌3hr，然后浓缩。然后将得到的残余物溶于H2O，用EtOAc萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-2/8)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为区域异构体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI-)m/z 339.4(M-H).
[0810] 中间体2-9；(±)-3-(哌啶-2-基)苯磺酰胺和(±)-4-(哌啶-2-基)苯磺酰胺
[0811]
[0812] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(±)-2-(3-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(±)-2-(3-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-9-A制备了标题化合物(为区
域异构体混合物)。MS(ESI+)m/z 241.3(M+H).
域异构体混合物)。MS(ESI+)m/z 241.3(M+H).
[0813] 中间体2-10:
[0814] (±)-N-甲基-3-(哌啶-2-基)苯磺酰胺和(±)-N-甲基-4-(哌啶-2-基)苯磺酰胺
[0815]
[0816] 按照与制备中间体2-9类似的方式通过使用33％MeNH2的EtOH溶液替代7N氨的MeOH溶液合成了标题化合物(为区域异构体混合物)。MS(ESI+)m/z 255.3(M+H).
[0817] 中间体2-11:
[0818] 中间体2-11-A；(±)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯酯
[0819]
[0820] 向在-40℃的4-甲氧基吡啶(1.1g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入溴化4-氟苯基镁的THF溶液(1M,11mL,11mmol)，然后滴加在THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(1.566g,
10.00mmol)。然后将混合物在相同温度下搅拌0.25h，然后在室温搅拌约15h。然后用10％HCl(30mL)猝灭反应，将整个混合物搅拌0.5h。用盐水和EtOAc稀释反应，然后分离有机层。
用EtOAc将水层萃取3次。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-1/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 277.4(M+H).中间体2-11-B；(±)-2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苯酯
10.00mmol)。然后将混合物在相同温度下搅拌0.25h，然后在室温搅拌约15h。然后用10％HCl(30mL)猝灭反应，将整个混合物搅拌0.5h。用盐水和EtOAc稀释反应，然后分离有机层。
用EtOAc将水层萃取3次。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-1/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 277.4(M+H).中间体2-11-B；(±)-2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苯酯
[0821]
[0822] 将(±)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯酯中间体2-11-A(1.090g,3.5mmol)在MeOH(150mL)中的溶液在10巴下在 中用10％Pd/C柱氢化。浓
缩反应混合物，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z
314.3(M+H).
缩反应混合物，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z
314.3(M+H).
[0823] 中间体2-11-C；(±)-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯酯
[0824]
[0825] 向在室温下的(±)-2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苯酯中间体2-11-B(1.1g，3.51mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入NaBH4(0.266g，7.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。部分浓缩混合物。然后用盐水稀释得到的残余物，然后用EtOAc萃取。用EtOAc将水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-4/6)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 316.4(M+H).
[0826] 中间体2-11-D；(±)-2-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苯酯
[0827]
[0828] 向(±)-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苯酯中间体2-11-C(1.37g，4.34mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(0.261g，6.52mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌
0.25h。然后向混合物中加入碘甲烷(0.407mL，6.52mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用EtOAc萃取反应混合物。然后浓缩有机层。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-6/4)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为单一非对映体。
0.25h。然后向混合物中加入碘甲烷(0.407mL，6.52mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用EtOAc萃取反应混合物。然后浓缩有机层。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-6/4)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为单一非对映体。
[0829] 1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.30-7.37(m，4H)，7.16-7.21(m，1H)，7.00-7.08(m，4H)，5.33-5.38(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.44(ddd，J＝4.04，12.22，
13.42Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.39-2.46(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，1.81-1.98(m，2H)；MS(ESI+)m/z 330.4(M+H).
13.42Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.39-2.46(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，1.81-1.98(m，2H)；MS(ESI+)m/z 330.4(M+H).
[0830] 中间体2-11；(±)-2-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶
[0831]
[0832] 向2-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苯酯中间体2-11-D(290mg,0.88mmol)在iPrOH(4mL)中的溶液中加入KOH(400mg)。将反应加热至100℃达2hr，然后冷却至室温。用H2O稀释反应混合物。用EtOAc将混合物萃取4次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 210.3(M+H).
[0833] 中间体2-12:
[0834] 中间体2-12-A；(±)-2-(4-氰基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯
[0835]
[0836] 历时0.25h向在室温下的4-溴苄腈(17g,93mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加氯化异丙基镁氯化锂复合物溶液(1.3M在THF中,70mL,91mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h。
用THF(300mL)稀释混合物，然后冷却至-5℃。然后向混合物中加入4-甲氧基吡啶(8.37mL,
82mmol)，然后加入Cbz-Cl(12mL,84mmol)，同时维持内部温度低于0℃。然后将混合物在0℃搅拌1.5h，然后在室温搅拌16h。然后用5M HCl水溶液猝灭反应。然后将混合物在室温搅拌
0.5h。然后用EtOAc稀释混合物。然后将混合物用H2O洗涤2次、用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后通过硅胶短柱过滤萃取物，将短柱用EtOAc清洗。浓缩滤液。然后将得到的残余物与Et2O(约100mL)一起研磨。通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 333.3(M+H).
用THF(300mL)稀释混合物，然后冷却至-5℃。然后向混合物中加入4-甲氧基吡啶(8.37mL,
82mmol)，然后加入Cbz-Cl(12mL,84mmol)，同时维持内部温度低于0℃。然后将混合物在0℃搅拌1.5h，然后在室温搅拌16h。然后用5M HCl水溶液猝灭反应。然后将混合物在室温搅拌
0.5h。然后用EtOAc稀释混合物。然后将混合物用H2O洗涤2次、用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后通过硅胶短柱过滤萃取物，将短柱用EtOAc清洗。浓缩滤液。然后将得到的残余物与Et2O(约100mL)一起研磨。通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 333.3(M+H).
[0837] 中间体2-12-B；(±)-2-(4-氰基苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄基酯
[0838]
[0839] 将(±)-2-(4-氰基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯中间体2-12-A(13g,39.1mmol)和锌(5g,76mmol)在AcOH(50mL)中的混悬液在100℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温。通过 短柱过滤混合物，将短柱用Et2O清洗。用Et2O稀释滤液。然后依
次用H2O、5％NaHCO3水溶液(2次)、H2O(2次)和盐水洗涤Et2O层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。MS(ESI+)m/z 335.3(M+H).中间体2-12-C；(±)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体混合物)
次用H2O、5％NaHCO3水溶液(2次)、H2O(2次)和盐水洗涤Et2O层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。MS(ESI+)m/z 335.3(M+H).中间体2-12-C；(±)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体混合物)
[0840]
[0841] 向在室温下的(±)-2-(4-氰基苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-12-B(8g,23.93mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加LiBH4的THF溶液(20mL,40.0mmol)。然后将混合物在室温搅拌0.5h。然后用半饱和KHSO4水溶液猝灭反应。然后用EtOAc萃取混合物。然后用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为非对映体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 337.3(M+H).中间体2-12-D；(±)-rel-
(2S,4S)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯和(±)-
rel-(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯
(2S,4S)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯和(±)-
rel-(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯
[0842]
[0843] 向在室温下的(±)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体混合物)中间体2-12-C(8.04g,23.9mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入咪唑(5g,73.4mmol)和
TBDPS-Cl(8.5mL,33.1mmol)。然后将混合物在室温搅拌20.5h。然后用MeOH猝灭反应。然后用EtOAc萃取混合物。然后依次用H2O、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝86/14)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到(±)-rel-(2S,4S)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-
1-甲酸苄基酯和(±)-rel-(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌
啶-1-甲酸苄基酯。
TBDPS-Cl(8.5mL,33.1mmol)。然后将混合物在室温搅拌20.5h。然后用MeOH猝灭反应。然后用EtOAc萃取混合物。然后依次用H2O、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝86/14)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到(±)-rel-(2S,4S)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-
1-甲酸苄基酯和(±)-rel-(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌
啶-1-甲酸苄基酯。
[0844] (±)-rel-(2S,4S)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.62-7.67(m,2H),7.57-7.62(m,2H),7.27-7.53(m,
13H),6.79-6.83(m,2H),5.43(br.d,J＝4.50Hz,1H),5.06-5.15(m,2H),4.04-4.12(m,1H),
3.54-3.63(m,1H),2.60(dt,J＝3.03,13.64Hz,1H),2.23-2.30(m,1H),1.79-1.89(m,2H),
1.59(ddt,J＝5.05,10.48,12.82Hz,1H),1.01(s,9H).
13H),6.79-6.83(m,2H),5.43(br.d,J＝4.50Hz,1H),5.06-5.15(m,2H),4.04-4.12(m,1H),
3.54-3.63(m,1H),2.60(dt,J＝3.03,13.64Hz,1H),2.23-2.30(m,1H),1.79-1.89(m,2H),
1.59(ddt,J＝5.05,10.48,12.82Hz,1H),1.01(s,9H).
[0845] (±)-rel-(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.60-7.64(m,2H),7.22-7.47(m,17H),5.37(br.d,J＝
6.60Hz,1H),5.02-5.12(m,2H),4.16-4.21(m,1H),3.99-4.06(m,1H),3.49(dt,J＝3.03,
13.14Hz,1H),2.34-2.41(m,1H),2.01-2.08(m,1H),1.47-1.56(m,1H),1.35-1.41(m,1H),
0.73(s,9H).
6.60Hz,1H),5.02-5.12(m,2H),4.16-4.21(m,1H),3.99-4.06(m,1H),3.49(dt,J＝3.03,
13.14Hz,1H),2.34-2.41(m,1H),2.01-2.08(m,1H),1.47-1.56(m,1H),1.35-1.41(m,1H),
0.73(s,9H).
[0846] 中间体2-12-E；(±)-rel-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯
[0847]
[0848] 向TBAF的THF溶液(1M,20mL,20mmol)中加入(±)-rel-(2S,4S)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-12-D(3.5g,6.09mmol)。然后将混合物在室温搅拌1.5h，然后用Et2O稀释。然后依次用H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.64-7.73(m,2H),7.37-7.42(m,2H),7.28-7.36(m,5H),5.57(br.d,J＝5.00Hz,1H),5.09-5.18(m,2H),4.12-4.19(m,
1H),3.45-3.55(m,1H),2.89(d,J＝4.52Hz,1H),2.82(dt,J＝3.06,13.51Hz,1H),2.45-
2.53(m,1H),1.71-1.84(m,2H),1.31-1.44(m,1H).
1H),3.45-3.55(m,1H),2.89(d,J＝4.52Hz,1H),2.82(dt,J＝3.06,13.51Hz,1H),2.45-
2.53(m,1H),1.71-1.84(m,2H),1.31-1.44(m,1H).
[0849] 中间体2-12-F；(±)-rel-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄基酯
[0850]
[0851] 按照与制备2-2-A中间体类似的方式由(±)-rel-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-12-E合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 351.4(M+H).
[0852] 中间体2-12-G；(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((苄基氧基)羰基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸
[0853]
[0854] 将(±)-rel-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-12-F(9g,14.38mmol)和Ba(OH)2水合物(16g,57.3mmol)在iPrOH/H2O(15mL/50mL)中的混合物中在80℃搅拌15h，然后在100℃搅拌8h。将反应混合物冷却至室温。通过 短柱过
滤出沉淀物。然后用5M HCl水溶液酸化滤液(达pH约3)。然后用EtOAc萃取混合物。依次用H2O(2次)和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
370.3(M+H).
滤出沉淀物。然后用5M HCl水溶液酸化滤液(达pH约3)。然后用EtOAc萃取混合物。依次用H2O(2次)和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
370.3(M+H).
[0855] 中间体2-12-H；(±)-rel-(2S,4S)-4-甲氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯
[0856]
[0857] 向(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((苄基氧基)羰基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸中间体2-12-G(10g,15.16mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入HCl的MeOH溶液，其是通过添加在MeOH(15mL)中的SOCl2(6mL,82mmol)制备的。然后将混合物在40℃搅拌1.75h。然后用CH2Cl2稀释反应混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液(2次)、H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝68/32)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 384.3(M+H).
[0858] 中间体2-12；(±)-4-(rel-(2S,4S)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[0859]
[0860] 将rel-(2S,4S)-甲氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-12-H(6g,15.65mmol)和Pd/C(5％)(1g,15.65mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在室温在H2气氛下搅拌2h。用N2替代H2气。然后通过经 短柱过滤除去催化剂，将短柱用MeOH清洗。
然后浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 250.3(M+H).
然后浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 250.3(M+H).
[0861] 中间体2-12b；(+)-4-(((2S,4S)-4-甲氧基哌啶-2-基))苯甲酸甲酯和(-)-4-(((2R,4R)-4-甲氧基哌啶-2-基))苯甲酸甲酯
[0862]
[0863] 通过手性SFC、使用 AS-H柱与5％在CO2中的(含有5mM NH4OH的MeOH)拆分(±)-4-(rel-(2S,4S)-(4-甲氧基哌啶-2-基))苯甲酸甲酯中间体2-12的对映
体，得到(+)-4-((2S,4S)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(峰1,tr＝2.8min)和(-)-4-
((2R,4R)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(峰2,tr＝4.1min)。通过X-射线单晶衍射证实了(+)-4-((2S,4S)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的绝对立体化学。
体，得到(+)-4-((2S,4S)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(峰1,tr＝2.8min)和(-)-4-
((2R,4R)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(峰2,tr＝4.1min)。通过X-射线单晶衍射证实了(+)-4-((2S,4S)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的绝对立体化学。
[0864] 中间体2-13:
[0865] 中间体2-13-A；(-)-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯
[0866]
[0867] 通过手性SFC、使用 AD-H柱与25％在CO2中的(含有5mM NH4OH的MeOH)拆分(±)-rel-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-12-E
的对映体，得到(+)-(2R,4R)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(峰-1,tr＝
2.8min)和(-)-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(峰-2,tr＝4.5min)。
的对映体，得到(+)-(2R,4R)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(峰-1,tr＝
2.8min)和(-)-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(峰-2,tr＝4.5min)。
[0868] 中间体2-13-B；(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-乙氧基哌啶-1-甲酸苄基酯
[0869]
[0870] 向在0℃的(-)-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-13-A(2g,5.95mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入EtI(1mL,12.37mmol)，然后加入NaH(60％在油中,400mg,10mmol)。然后将混合物在15℃搅拌1.5h。用MeOH猝灭反应。然后将混合物搅拌0.25h。然后用半饱和KHSO4水溶液稀释混合物，然后用EtOAc萃取。然后依次用H2O、0.5M LiCl水溶液和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，不进一步纯化。
MS(ESI+)m/z 365.3(M+H).
MS(ESI+)m/z 365.3(M+H).
[0871] 中间体2-13-C；4-((2S,4S)-1-((苄基氧基)羰基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸
[0872]
[0873] 将(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-乙氧基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-13-B(2.17g,5.95mmol)和Ba(OH)2六水合物(6g,21.5mmol)在iPrOH/H2O(15mL/40mL)中的混悬液在100
℃搅拌20h，然后冷却至室温。然后用半饱和KHSO4水溶液酸化反应混合物。然后用EtOAc萃取混合物。依次用H2O(2次)和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，不进一步纯化。MS(ESI+)m/z 384.3(M+H).
℃搅拌20h，然后冷却至室温。然后用半饱和KHSO4水溶液酸化反应混合物。然后用EtOAc萃取混合物。依次用H2O(2次)和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，不进一步纯化。MS(ESI+)m/z 384.3(M+H).
[0874] 中间体2-13-D；(2S,4S)-4-乙氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯[0875]
[0876] 向4-((2S,4S)-1-((苄基氧基)羰基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸中间体2-13-C(1.0g,2.68mmol)在甲苯(10mL)/MeOH(3mL)中的溶液中滴加TMSCHN2的Et2O溶液(3mL,
6mmol)。然后将混合物在室温搅拌0.5h。然后用AcOH猝灭反应。然后用EtOAc稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液(2次)、H2O、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝66/34)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
398.3(M+H).
6mmol)。然后将混合物在室温搅拌0.5h。然后用AcOH猝灭反应。然后用EtOAc稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液(2次)、H2O、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝66/34)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
398.3(M+H).
[0877] 中间体2-13a；4-((2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯:
[0878]
[0879] 将(2S,4S)-4-乙氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-13-D(1.8g,4.53mmol)和Pd/C(5％)(200mg,4.53mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在室温在H2气氛下搅拌5h。将H2气替换成N2。然后通过经 短柱过滤除去催化剂，将短柱用MeOH清
洗。然后浓缩滤液，得到标题化合物，不进一步纯化。MS(ESI+)m/z 264.3(M+H).
洗。然后浓缩滤液，得到标题化合物，不进一步纯化。MS(ESI+)m/z 264.3(M+H).
[0880] 中间体2-13b；(±)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[0881]
[0882] 通过如下合成中间体2-13-B、中间体2-13-C且然后是中间体2-13-D中所述的方法顺序由(±)-rel-(2S,4S)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-12-E合成了标题化合物。分析数据；与中间体2-13相同。
[0883] 中间体2-14:
[0884] 中间体2-14-A；(±)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体混合物)
[0885]
[0886] 向在0℃的CeCl3(516mg,2.093mmol)和THF(10mL)的混合物中加入MeMgBr(3M在Et2O中)(0.698ml,2.093mmol)。然后将混合物在相同温度下搅拌3h。在0℃向混合物中加入(±)-2-(4-氰基苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-12-B(500mg,1.495mmol)在THF
(6mL)中的溶液。然后将混合物在室温搅拌约16h，然后用含有10％柠檬酸的饱和NH4Cl水溶液猝灭。然后用EtOAc将混合物萃取2次。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2O4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为单一非对映体，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 351.0(M+H).[0887] 中间体2-14-B；(±)-2-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(单
一非对映体)
(6mL)中的溶液。然后将混合物在室温搅拌约16h，然后用含有10％柠檬酸的饱和NH4Cl水溶液猝灭。然后用EtOAc将混合物萃取2次。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2O4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为单一非对映体，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 351.0(M+H).[0887] 中间体2-14-B；(±)-2-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(单
一非对映体)
[0888]
[0889] 按照与制备中间体2-2-A类似的方式由(±)-2-(4-氰基苯基)-4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(单一非对映体)中间体2-14-A(70mg,0.200mmol)合成了标题化合物。将
1
产物表征如下；H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.39-7.35(m,3H),7.35-
7.24(m,4H),5.38(d,J＝6.2Hz,1H),5.14-5.08(m,2H),4.10(app.ddd,J＝2.5,5.0,
13.4Hz,1H),3.33(app.dt,J＝3.1,13.2Hz,1H),2.64(s,3H),2.41(app.td,J＝2.3,
14.6Hz,1H),1.54(app.dt,J＝5.0,13.4Hz,1H),1.32-1.30(m,1H),1.13(s,3H),0.93-0.89(m,1H).
1
产物表征如下；H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.39-7.35(m,3H),7.35-
7.24(m,4H),5.38(d,J＝6.2Hz,1H),5.14-5.08(m,2H),4.10(app.ddd,J＝2.5,5.0,
13.4Hz,1H),3.33(app.dt,J＝3.1,13.2Hz,1H),2.64(s,3H),2.41(app.td,J＝2.3,
14.6Hz,1H),1.54(app.dt,J＝5.0,13.4Hz,1H),1.32-1.30(m,1H),1.13(s,3H),0.93-0.89(m,1H).
[0890] 中间体2-14；(±)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-2-基)苄腈(单一非对映体)
[0891] 单一非对映体
[0892] 按照与制备中间体2-12类似的方式由(±)-2-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(单一非对映体)中间体2-14-B合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 231.0(M+H).
[0893] 通过上述类似方法由适合的原料制备了下面的中间体。
[0894]
[0895]
[0896] 中间体2-16:
[0897] 中间体2-16-A；4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
[0898]
[0899] 向2-氯-4-甲基吡啶(5g,39.2mmol)和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(8g,44.5mmol)在甲苯(50mL)中的溶混悬液中加入2M Na2CO3水溶液(30mL)，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(4g,4.90mmol)。然后将整个混合物在100℃搅拌17h，然后冷却至室温，然后用Et2O稀释反应混合物，然后分离。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝76/24)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z228.1(M+H).
[0900] 中间体2-16；(±)-4-(rel-(2S,4R)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[0901]
[0902] 将4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体2-16-A(3g,13.20mmol)和PtO2(500mg,13.20mmol)在MeOH(50mL)/1M HCl的MeOH溶液(2mL)中的混合物在室温在H2气氛下(50psi)搅拌20h。用N2替代H2气。通过经 短柱过滤催化剂，将短柱用MeOH清洗，浓
缩。然后将得到的残余物溶于CH2Cl2，然后用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(0.5％Et3N的CH2Cl2/MeOH溶液＝1/0-95/5)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为单一非对映体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝8.30Hz,
2H),7.47(d,J＝8.30Hz,2H),3.89(s,3H),3.69-3.75(m,1H),3.14-3.21(m,1H),2.74-2.83(m,1H),1.80-1.87(m,1H),1.64-1.76(m,2H),1.12-1.27(m,2H),0.98(d,J＝6.36Hz,3H),
MS(ESI+)m/z 234.3(M+H).
缩。然后将得到的残余物溶于CH2Cl2，然后用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(0.5％Et3N的CH2Cl2/MeOH溶液＝1/0-95/5)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为单一非对映体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝8.30Hz,
2H),7.47(d,J＝8.30Hz,2H),3.89(s,3H),3.69-3.75(m,1H),3.14-3.21(m,1H),2.74-2.83(m,1H),1.80-1.87(m,1H),1.64-1.76(m,2H),1.12-1.27(m,2H),0.98(d,J＝6.36Hz,3H),
MS(ESI+)m/z 234.3(M+H).
[0903] 中间体2-17:
[0904] 中间体2-17-A；2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
[0905]
[0906] 将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1g,4.07mmol)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(1.84g,5.01mmol)、CuI(155mg,0.81mmol)和Pd(PPh3)4(235mg,0.203mmol)在DMF(8mL)中的混合物在80℃搅拌2h，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝8/2)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z 244.1(M+H).
[0907] 中间体2-17；(±)-2-甲氧基-4-(哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[0908]
[0909] 按照与制备中间体2-16类似的方式由2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体2-17-A合成了标题化合物。(APCI+)250.2(M+H).
[0910] 通过上述类似方法由适宜的原料制备了下面的中间体。
[0911]
[0912]
[0913] 中间体2-19:
[0914] 中间体2-19-A；(5-(4-(甲基硫基)苯基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯
[0915]
[0916] 历时10min向在-78℃、氮气下的2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS:85908-96-9,4.98g,25mmol)在THF(75mL)中的溶液中缓慢地加入0.5N溴化(4-(甲基硫基)苯基)镁的THF溶液(50mL,25mmol)。将混合物在-78℃搅拌0.5h，然后用MeOH和半饱和KHSO4水溶液猝灭反应。然后用EtOAc萃取混合物。浓缩有机层。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-6/4)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI-)m/z 322.3(M-H).中间体2-19-B；5-氨基-1-(4-(甲基硫基)苯基)戊烷-1-酮
[0917]
[0918] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(5-(4-(甲基硫基)苯基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯中间体2-19-A制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z 224.2(M+H).
[0919] 中间体2-19-C；(±)-2-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶
[0920]
[0921] 向5-氨基-1-(4-(甲基硫基)苯基)戊烷-1-酮中间体2-19-B(3.9g,15mmol)在甲苯(50mL)中的混悬液中缓慢地加入Ti(O-iPr)4(12.79mL,45.0mmol)。将混合物在室温搅拌
15min，然后在85℃加热2.5hr，然后冷却至0℃。然后向混合物中滴加NaBH4(2.27g,60mmol)在MeOH(50mL)中的混悬液。在添加完成后，向混合物中依次加入H2O、CH2Cl2和 然
后通过 短柱过滤混合物，将短柱用CH2Cl2清洗。然后分离有机层。然后用CH2Cl2将
水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。
MS(ESI+)m/z 208.3(M+H).中间体2-19-D；(±)-2-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯
15min，然后在85℃加热2.5hr，然后冷却至0℃。然后向混合物中滴加NaBH4(2.27g,60mmol)在MeOH(50mL)中的混悬液。在添加完成后，向混合物中依次加入H2O、CH2Cl2和 然
后通过 短柱过滤混合物，将短柱用CH2Cl2清洗。然后分离有机层。然后用CH2Cl2将
水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。
MS(ESI+)m/z 208.3(M+H).中间体2-19-D；(±)-2-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯
[0922]
[0923] 向(±)-2-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶中间体2-19-C(3g,14.47mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入Boc2O(4.03mL,17.36mmol)和DMAP(0.088g,0.723mmol)。将反应混合物在
45℃搅拌0.5h，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-4/6)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 308.4(M+H).
45℃搅拌0.5h，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-4/6)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 308.4(M+H).
[0924] 中间体2-19-E；(±)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0925]
[0926] 向在0℃的(±)-2-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-19-D(307mg,1mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中缓慢地加入钼酸铵四水合物(371mg,0.300mmol)和
50％H2O2的H2O溶液(1.4mL)的混合物。然后将混合物在室温搅拌，历时约72h。然后用H2O和CH2Cl2稀释反应混合物，然后用Na2S2O3猝灭。分配混合物。用CH2Cl2萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 340.4(M+H).
50％H2O2的H2O溶液(1.4mL)的混合物。然后将混合物在室温搅拌，历时约72h。然后用H2O和CH2Cl2稀释反应混合物，然后用Na2S2O3猝灭。分配混合物。用CH2Cl2萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 340.4(M+H).
[0927] 中间体2-19；(±)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶
[0928]
[0929] 按照与制备中间体2-1类似的方式由(±)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-19-E制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z 240.3(M+H).
[0930] 中间体2-20:
[0931] 中间体2-20-A；(±)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)哌啶-2-酮
[0932]
[0933] 向在室温下的(±)-4-羟基哌啶-2-酮(7.5g,65.1mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入咪唑(6g,88mmol)和TBDPS-Cl(22mL,86mmol)。然后将混合物在室温搅拌1.25h。然后用H2O稀释混合物。然后用EtOAc萃取混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z354.3(M+H).
[0934] 中间体2-20-B；(±)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0935]
[0936] 向在室温下的(±)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)哌啶-2-酮中间体2-20-A(23g,65mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入Boc2O(21.28mL,92mmol)和Et3N(13mL,
94mmol)，然后加入DMAP(0.2g,1.637mmol)。然后将混合物在室温搅拌7h。然后用H2O猝灭反应。然后用CH2Cl2萃取混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc＝77/23)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 454.4(M+H).
94mmol)，然后加入DMAP(0.2g,1.637mmol)。然后将混合物在室温搅拌7h。然后用H2O猝灭反应。然后用CH2Cl2萃取混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc＝77/23)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 454.4(M+H).
[0937] 中间体2-20-C；(±)-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯
[0938]
[0939] 向在0℃的2-氯-5-碘吡啶(14g,58.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入氯化异丙基镁氯化锂复合物的THF溶液(1.3M,45mL,58.5mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1h。历时
15min向在-78℃下的(±)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯中
间体2-20-B(20g,44.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入上述混合物。然后将混合物在-
78℃搅拌10min。然后将混合物温热至0℃，然后搅拌1h。用MeOH、然后用半饱和KHSO4水溶液猝灭反应。将混合物温热至室温。然后用EtOAc萃取混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 567.2,569.19(M+H).
15min向在-78℃下的(±)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯中
间体2-20-B(20g,44.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入上述混合物。然后将混合物在-
78℃搅拌10min。然后将混合物温热至0℃，然后搅拌1h。用MeOH、然后用半饱和KHSO4水溶液猝灭反应。将混合物温热至室温。然后用EtOAc萃取混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 567.2,569.19(M+H).
[0940] 中间体2-20-D；(±)-5-(rel-(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)-2-氯吡啶
[0941]
[0942] 向在0℃下的(±)-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯中间体2-20-C(25g,44.1mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入2,
6-二甲基吡啶(10mL,86mmol)，然后加入TMSOTf(15mL,83mmol)。然后将混合物在0℃搅拌
2h。向混合物中加入另外的一定量的2,6-二甲基吡啶(6mL,51.5mmol)，然后加入TMSOTf
(6mL,33.2mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1h。然后在0℃用MeOH(50mL)猝灭反应。然后将混合物在相同温度下搅拌0.25h。然后向混合物中加入NaBH4(3g,79mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1h。然后用H2O稀释反应。然后用CH2Cl2萃取混合物。用CH2Cl2萃取水层。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物，为单一非对映体，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 451.1,453.1(M+H).
6-二甲基吡啶(10mL,86mmol)，然后加入TMSOTf(15mL,83mmol)。然后将混合物在0℃搅拌
2h。向混合物中加入另外的一定量的2,6-二甲基吡啶(6mL,51.5mmol)，然后加入TMSOTf
(6mL,33.2mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1h。然后在0℃用MeOH(50mL)猝灭反应。然后将混合物在相同温度下搅拌0.25h。然后向混合物中加入NaBH4(3g,79mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1h。然后用H2O稀释反应。然后用CH2Cl2萃取混合物。用CH2Cl2萃取水层。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物，为单一非对映体，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 451.1,453.1(M+H).
[0943] 中间体2-20-E；(±)-rel-(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯
[0944]
[0945] 历时0.25h向在0℃的(±)-5-(rel-(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)-2-氯吡啶中间体2-20-D(19.85g,44mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入Et3N(10mL,72.1mmol)，然后加入Cbz-Cl(10mL,70.0mmol)。然后将混合物在0℃搅拌2h。然后用
1M NH4OH猝灭反应。然后将混合物在室温搅拌0.5h，用CH2Cl2稀释。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 595.3,587.2(M+H).
1M NH4OH猝灭反应。然后将混合物在室温搅拌0.5h，用CH2Cl2稀释。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 595.3,587.2(M+H).
[0946] 中间体2-20-F；(±)-rel-(2S,4R)-2-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯
[0947]
[0948] 向(±)-rel-(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-20-E(25.7g,44mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入HCl的MeOH溶液，其是用SOCl2(6.5mL,89mmol)和MeOH(100mL)制备的。将混合物在室温搅拌16h，然后在40℃搅拌2h。用CH2Cl2稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(CH2Cl2/EtOAc＝61/39-25/75)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 347.2,349.0(M+H).
[0949] 中间体2-20-G；(±)-rel-(2S,4S)-4-(苯甲酰基氧基)-2-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯
[0950]
[0951] 历时0.25h向在0℃下的(±)-rel-(2S,4R)-2-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-20-F(7g,20.18mmol)、苯甲酸(4.2g,34.4mmol)和PPh3(8g,30.5mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入DEAD(4.2mL,26.5mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1h。用MeOH猝灭反应。然后使混合物吸附在硅胶上，通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝1/0-3/7]纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 451.1,453.0(M+H).中间体2-20-H；
(±)-rel-(2S,4S)-2-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯
(±)-rel-(2S,4S)-2-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯
[0952]
[0953] 将(±)-rel-(2S,4S)-4-(苯甲酰基氧基)-2-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-20-G(9.02g,20mmol)和K2CO3(5g,36.2mmol)在MeOH(100mL)中的混悬液在60℃搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温。用CH2Cl2稀释混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝93/7)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.23-8.26(m,1H),7.59(ddd,J＝0.92,
2.66,8.41Hz,1H),7.26-7.39(m,6H),5.57(br.d,J＝4.90Hz,1H),5.09-5.18(m,2H),4.10-
4.17(m,1H),3.54-3.65(m,1H),2.91(d,J＝4.65Hz,1H),2.75-2.85(m,1H),2.43-2.50(m,
1H),1.69-1.85(m,2H),1.31-1.43(m,1H).
2.66,8.41Hz,1H),7.26-7.39(m,6H),5.57(br.d,J＝4.90Hz,1H),5.09-5.18(m,2H),4.10-
4.17(m,1H),3.54-3.65(m,1H),2.91(d,J＝4.65Hz,1H),2.75-2.85(m,1H),2.43-2.50(m,
1H),1.69-1.85(m,2H),1.31-1.43(m,1H).
[0954] 中间体2-20-I；(±)-rel-(2S,4S)-2-(6-氯吡啶-3-基)-4-乙氧基哌啶-1-甲酸苄基酯
[0955]
[0956] 按照与制备中间体2-2-A类似的方式通过使用EtI替代MeI由(±)-rel-(2S,4S)-2-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-20-H合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 375.1,377.4(M+H).
[0957] 中间体2-20-J；(±)-5-(rel-(2S,4S)-1-((苄基氧基)羰基)-4-乙氧基哌啶-2-基)吡啶甲酸甲酯
[0958]
[0959] 在小瓶中，向(±)-rel-(2S,4S)-2-(6-氯吡啶-3-基)-4-乙氧基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-20-I(1.8g,4.80mmol)和Et3N(1.2mL,8.66mmol)在MeOH(4mL)中的溶液用CO气
体鼓泡5min。将(rac)-BINAP(400mg,0.642mmol)和PdCl2(100mg,0.564mmol)加入到混合物中，在CO气氛下将小瓶盖上盖子。然后将混合物在100℃在微波照射下搅拌1hr。向混合物中加入另外的一定量的(rac)-BINAP(400mg,0.642mmol)，然后加入PdCl2(100mg,
0.564mmol)。向小瓶中充CO气体。然后将混合物在120℃在微波照射下搅拌1hr。然后用H2O稀释反应混合物。然后用EtOAc萃取混合物。然后用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝55/45)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 399.2(M+H).
体鼓泡5min。将(rac)-BINAP(400mg,0.642mmol)和PdCl2(100mg,0.564mmol)加入到混合物中，在CO气氛下将小瓶盖上盖子。然后将混合物在100℃在微波照射下搅拌1hr。向混合物中加入另外的一定量的(rac)-BINAP(400mg,0.642mmol)，然后加入PdCl2(100mg,
0.564mmol)。向小瓶中充CO气体。然后将混合物在120℃在微波照射下搅拌1hr。然后用H2O稀释反应混合物。然后用EtOAc萃取混合物。然后用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝55/45)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 399.2(M+H).
[0960] 中间体2-20；(±)-5-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)吡啶甲酸甲酯
[0961]
[0962] 按照与制备中间体2-12类似的方式由(±)-5-(rel-(2S,4S)-1-((苄基氧基)羰基)-4-乙氧基哌啶-2-基)吡啶甲酸甲酯中间体2-20-J合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z
265.1(M+H).
265.1(M+H).
[0963] 中间体2-21:
[0964] 中间体2-21-A；(±)-5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0965]
[0966] 通过遵循合成中间体2-20-A、然后是合成中间体2-20-B中所述的操作由(±)-5-羟基哌啶-2-酮(CAS:19365-07-2)合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 454.3(M+H).
[0967] 中间体2-21-B；(±)-(2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-5-(4-氰基苯基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯
[0968]
[0969] 向在-78℃下的iPrMgCl-LiCl复合物的THF溶液(15mL,19.50mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入4-溴苄腈(4g,21.98mmol)在THF(10mL)中的溶液。然后将混合物在室温搅拌
1.5h。历时15min向在-78℃下的(±)-5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-氧代哌啶-1-甲
酸叔丁酯中间体2-21-A(6g,13.23mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入上述反应混合物。然后将混合物在-78℃搅拌10min，然后在0℃搅拌0.5h。然后用MeOH、随后用半饱和KHSO4水溶液猝灭反应。然后用EtOAc萃取混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。无需进一步纯化将得到的残余物用于下一步反应。MS(ESI+)m/z
557.4(M+H).
1.5h。历时15min向在-78℃下的(±)-5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-氧代哌啶-1-甲
酸叔丁酯中间体2-21-A(6g,13.23mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入上述反应混合物。然后将混合物在-78℃搅拌10min，然后在0℃搅拌0.5h。然后用MeOH、随后用半饱和KHSO4水溶液猝灭反应。然后用EtOAc萃取混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。无需进一步纯化将得到的残余物用于下一步反应。MS(ESI+)m/z
557.4(M+H).
[0970] 中间体2-21-C；(±)-4-(5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)苄腈(非对映体混合物)
[0971]
[0972] 按照与制备中间体2-20-D类似的方式由(±)-(2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-5-(4-氰基苯基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯中间体2-21-B合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 441.1(M+H).
[0973] 中间体2-21-D；(±)-5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体-1)；和(±)-5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌
啶-1-甲酸苄基酯(非对映体-2).
啶-1-甲酸苄基酯(非对映体-2).
[0974]
[0975] 历时0.25h，向在0℃下的(±)-4-(5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)哌啶-2-基)苄腈(非对映体混合物)中间体2-21-C(5.77g，13mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入Et3N(5mL，36.1mmol)、然后加入Cbz-Cl(5mL，35.0mmol)。然后将混合物在0℃搅拌2.5h。用28％NH4OH猝灭反应。用CH2Cl2稀释混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝87/13)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到(±)-5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯
(非对映体-1)；和(±)-5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄
基酯(非对映体-2)。
(非对映体-1)；和(±)-5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄
基酯(非对映体-2)。
[0976] (非对映体-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.70(m，6H)，7.20-7.45(m，13H)，5.58(br.d，J＝2.00Hz，1H)，5.18(d，J＝11.98Hz，1H)，4.89-5.01(m，1H)，4.04(br.d，J＝
13.90Hz，1H)，3.89(br.s.，1H)，2.75(dd，J＝1.47，14.06Hz，1H)，2.53-2.64(m，1H)，2.12-
2.21(m，1H)，1.58-1.68(m，1H)，1.36-1.47(m，1H)，1.06(s，9H).
13.90Hz，1H)，3.89(br.s.，1H)，2.75(dd，J＝1.47，14.06Hz，1H)，2.53-2.64(m，1H)，2.12-
2.21(m，1H)，1.58-1.68(m，1H)，1.36-1.47(m，1H)，1.06(s，9H).
[0977] (非对映体-2)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝8.31Hz，2H)，7.56-7.64(m，4H)，7.27-7.46(m，11H)，7.23(br.s.，2H)，5.31(br.d，J＝2.70Hz，1H)，5.01-5.13(m，2H)，
4.14(br.d，J＝10.80Hz，1H)，3.66-3.76(m，1H)，2.61(dd，J＝10.64，12.84Hz，1H)，2.33(d，J＝14.31Hz，1H)，1.70-1.83(m，2H)，1.30-1.43(m，1H)，1.00(s，9H).
4.14(br.d，J＝10.80Hz，1H)，3.66-3.76(m，1H)，2.61(dd，J＝10.64，12.84Hz，1H)，2.33(d，J＝14.31Hz，1H)，1.70-1.83(m，2H)，1.30-1.43(m，1H)，1.00(s，9H).
[0978] 中间体2-21-E；(±)-2-(4-氰基苯基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体-1)
[0979]
[0980] 按照与制备中间体2-12-E类似的方式由(±)-5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体-1)中间体2-21-D合成了标题化合物。MS
(ESI+)m/z 337.1(M+H).
(ESI+)m/z 337.1(M+H).
[0981] 中间体2-21-F；(±)-2-(4-氰基苯基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体-1)
[0982]
[0983] 按照与制备中间体2-2-A类似的方式由(±)-2-(4-氰基苯基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体-1)中间体2-21-E合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 351.2(M+H).
[0984] 中间体2-21；(±)-4-(5-甲氧基哌啶-2-基)苄腈(非对映体-1)
[0985]
[0986] 按照与制备中间体2-12类似的方式由(±)-2-(4-氰基苯基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄基酯(非对映体-1)中间体2-21-F合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 217.1(M+H).
[0987] 中间体2-22:
[0988] 中间体2-22-A；4,4-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0989]
[0990] 向4,4-二甲基哌啶盐酸盐(6g,40.1mmol)和Boc2O(12.77mL,55.0mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入Et3N(12mL,87mmol)。然后将混合物在室温搅拌13h。用H2O猝灭反应。然后用Et2O萃取混合物。然后依次用1M HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤混合
1
物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.33-3.40(m,4H),1.45(s,9H),1.26-1.33(m,4H),0.94(s,6H).
1
物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.33-3.40(m,4H),1.45(s,9H),1.26-1.33(m,4H),0.94(s,6H).
[0991] 中间体2-22-B；(±)-4,4-二甲基-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0992]
[0993] 向4,4-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-22-A(8.5g,40.0mmol)和NaIO4(13g,60.8mmol)在EtOAc(50mL)/H2O(100mL)中的混悬液中加入RuCl3(1g,4.82mmol)。然后将混合物在室温搅拌4.5h。然后向混合物中加入另外的一定量的NaIO4(8g,37.4mmol)。然后将混合物在室温搅拌2.5h。然后用EtOAc稀释反应混合物。然后通过 短柱过滤混合物，
将短柱用EtOAc清洗。然后依次用H2O、1％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。使得到的残余物吸附在硅胶上。用Et2O清洗硅胶。然后浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 228.2(M+H).
将短柱用EtOAc清洗。然后依次用H2O、1％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。使得到的残余物吸附在硅胶上。用Et2O清洗硅胶。然后浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 228.2(M+H).
[0994] 中间体2-22-C；(±)-(5-(4-氰基苯基)-3,3-二甲基-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯
[0995]
[0996] 按照与制备中间体2-21-B类似的方式由(±)-4,4-二甲基-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-22-B合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 331.2(M+H).中间体2-22-D；(±)-4-(4,4-二甲基哌啶-2-基)苄腈
[0997]
[0998] 通过遵循合成中间体2-19-B、然后是合成中间体2-19-C中所述的操作由(±)-(5-(4-氰基苯基)-3,3-二甲基-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯中间体2-22-C类似地合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 215.3(M+H).
[0999] 中间体2-22-E；(±)-2-(4-氰基苯基)-4,4-二甲基哌啶-1-甲酸苄基酯
[1000]
[1001] 按照与制备中间体2-20-E类似的方式由(±)-4-(4,4-二甲基哌啶-2-基)苄腈中间体2-22-D合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 349.1(M+H).
[1002] 中间体2-22；(±)-4-(4,4-二甲基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1003]
[1004] 通过遵循合成中间体2-13-C、中间体2-13-D、然后是中间体2-13中所述的操作由(±)-2-(4-氰基苯基)-4,4-二甲基哌啶-1-甲酸苄基酯中间体2-22-E合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 248.1(M+H).
[1005] 通过上述类似方法由适宜的原料制备了下面的中间体。
[1006]
[1007] 中间体2-24:
[1008] (±)-2-(哌啶-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
[1009]
[1010] 将(±)-2-氨基甲硫酰基(carbamothioyl)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS:569348-09-0,99mg,0.405mmol)和丙酮酸溴乙酯(79mg,0.405mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在室温搅
拌4天。浓缩混合物。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z241.3(M+H).
拌4天。浓缩混合物。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z241.3(M+H).
[1011] 中间体2-25:
[1012] 中间体2-25-A；(±)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯
[1013]
[1014] 向在50℃下的(±)-2-氨基甲硫酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(187mg,0.765mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入2-氯乙酰乙酸甲酯(138mg,0.918mmol)。将混合物在70℃搅拌
16h，然后浓缩。然后用EtOAc稀释得到的残余物。然后依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 340.9(M+H).
16h，然后浓缩。然后用EtOAc稀释得到的残余物。然后依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 340.9(M+H).
[1015] 中间体2-25；(±)-4-甲基-2-(哌啶-2-基)噻唑-5-甲酸甲酯
[1016]
[1017] 向(±)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯中间体2-25-A(115mg,0.338mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA。然后将整个混合物在室温搅拌1h。
用EtOAc稀释反应混合物，然后依次用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，不进一步纯化。MS(ESI+)m/z 240.9(M+H).
用EtOAc稀释反应混合物，然后依次用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，不进一步纯化。MS(ESI+)m/z 240.9(M+H).
[1018] 中间体2-26:
[1019] (±)-N-((4-(哌啶-2-基)苯基)磺酰基)乙酰胺
[1020]
[1021] 向在室温下的(±)-2-(3-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(±)-2-(4-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体2-9-A(0.11g,0.25mmol)混合物在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.14mL,0.97mmol)，然后加入Ac2O(0.09mL,0.97mmol)。然后将混合物搅拌
20min。然后用CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。然后依次用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。不经任何纯化将得到的残余物用于下一步。
20min。然后用CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。然后依次用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。不经任何纯化将得到的残余物用于下一步。
[1022] 向在室温下的残余物在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入TFA(0.25mL,3.2mmol。然后将混合物在室温搅拌60hr。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为TFA盐，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z283.1(M+H).
[1023] 中间体2-27:
[1024] 中间体2-27-A；(±)-1-苯甲酰基-2-(4-溴苯基)-2,3-二氢吡啶-4(1H)-酮
[1025]
[1026] 向在室温下的Mg(1.2g,50mmol)在THF(50mL)中的混悬液中加入碘(50mg)，然后将混合物在室温搅拌5min。然后向混合物中分份加入1,4-二溴苯(11.8g,50mmol)，将混合物在70℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，得到在THF中的溴化4-溴苯基镁。
[1027] 向在室温下的4-甲氧基吡啶(1.52g,13.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(1.6mL,13.9mmol)，然后加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(3.06g,13.8mmol)。然后将混合物在室温搅拌0.5h，然后冷却至-78℃。然后在-78℃向混合物中加入在THF中的溴化4-溴苯基镁，然后将混合物在相同温度下搅拌1h。然后用2M HCl(50mL)猝灭混合物。然后用EtOAc萃取混合物。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-4/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 357.8(M+H).
[1028] 中间体2-27-B；(±)-2-(4-溴苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[1029]
[1030] 将中间体2-27-A(700mg,1.97mmol)和25％NaOMe的MeOH溶液(5mL)的混合物在室温搅拌2h，然后用H2O稀释。然后用EtOAc萃取混合物。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后浓缩。向得到的在THF中的残余物(8mL)中加入Boc2O(955mg,4.38mmol)和Et3N(0.5mL,
3.28mmol)，然后加入DMAP(130mg,1.06mmol)。然后将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-7/3)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 294.9(M-tBu)+.
3.28mmol)，然后加入DMAP(130mg,1.06mmol)。然后将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-7/3)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 294.9(M-tBu)+.
[1031] 中间体2-27-C；(±)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[1032]
[1033] 将中间体2-27-B(7.8g,22.2mmol)、iPr2NEt(10mL,57.4mmol)、Pd(OAc)2(1.2g,mmol,5.34mmol)和dppp(4.2g,10.2mmol)在DMSO/MeOH(60mL/60mL)中的混合物在80℃在CO气氛下(100psi)搅拌16h。用H2O稀释反应混合物。然后用EtOAc萃取混合物。然后浓缩有机层。向在THF(50mL)中的得到的残余物和Et3N(10mL,71mmol)中加入在THF(10mL)中的Boc2O(8g,36.7mmol)，然后加入催化量的DMAP。然后将混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-4/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI-)m/z331.0(M-H),(ESI+)m/z 231.95(M-Boc)+.
[1034] 中间体2-27-D；(±)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1035]
[1036] 将中间体2-27-C(4.5g,13.6mmol)和Pd/C(10％,800mg)在MeOH(25mL)中的混合物在室温、H2气氛下(40psi)搅拌2h。将H2气替换成N2，然后通过经 短柱过滤除去催化
剂，将短柱用MeOH清洗。然后浓缩滤液。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-3/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI-)m/z 333.1(M-H).
剂，将短柱用MeOH清洗。然后浓缩滤液。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-3/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI-)m/z 333.1(M-H).
[1037] 中间体2-27-E；(±)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1038]
[1039] 向在0℃下的溴化甲基三苯基 (480mg,1.34mmol)在THF(5mL)中的混悬液中加入KOtBu(153mg,1.36mmol)。然后将混合物在相同温度下搅拌0.5h。然后向混合物中加入中间体2-27-D(300mg,0.90mmol)在THF(5mL)中的溶液。然后将混合物在室温搅拌16h，然后用H2O猝灭。然后用EtOAc萃取混合物。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-9/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),5.53(brd,J＝3.8Hz,1H),4.83
(br.s,2H),4.02-4.10(m,1H),3.90(s,3H),2.61-2.87(m,3H),2.16-2.38(m,2H),1.46(s,
9H).
(br.s,2H),4.02-4.10(m,1H),3.90(s,3H),2.61-2.87(m,3H),2.16-2.38(m,2H),1.46(s,
9H).
[1040] 中间体2-27；(±)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲酸甲酯
[1041]
[1042] 向在-40℃下的二乙基锌(1M在己烷中,14mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入二碘甲烷(1.1mL,13.8mml)。然后将混合物在相同温度下搅拌0.5h。然后向混合物中加入中间体2-27-E(1.52g,4.6mml)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。然后将混合物在室温搅拌16h。然后用H2O/盐水猝灭混合物。然后用CH2Cl2萃取混合物。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-1/4)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 246.0(M+H).
[1043] 中间体2-28:
[1044] 中间体2-28-A；(±)-4-亚乙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1045]
[1046] 按照与制备中间体2-27-E类似的方式由中间体2-27-D(220mg，0.66mmol)和溴化乙基三苯基 (344mg，0.92mmol)合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 246.0(M-tBu).
[1047] 中间体2-28-B；(±)-rel-(2S，4S)-4-乙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1048]
[1049] 将中间体2-28-A(110mg，0.3mmol)和Pd/C(10％，30mg)在MeOH(2mL)中的混合物在室温、H2气氛下(50psi)搅拌5h。将H2气替换成N2，然后通过经 短柱过滤除去催化剂，将短柱用MeOH清洗。然后浓缩滤液。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-3/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。
[1050] 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，5.49(brs，1H)，4.03-4.22(m，1H)，3.91(s，3H)，2.68-2.83(m，1H)，2.34(br，d，J＝14Hz，1H)，1.52-
1.69(m，3H)，1.46(s9H)，1.0-1.34(m，3H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H).
1.69(m，3H)，1.46(s9H)，1.0-1.34(m，3H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H).
[1051] 中间体2-28；(±)-4-(rel-(2S，4S)-4-乙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1052]
[1053] 向在0℃下的中间体2-28-B(40mg，0.115mmol)在CH2Cl2/MeOH(1mL/1mL)中的溶液中加入4M HCl的二 烷溶液(2mL)。然后将混合物在室温搅拌6h。然后部分浓缩混合物。然后用H2O稀释混合物。然后用NaHCO3使混合物呈碱性(pH～8)。然后用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到标题化合物。
[1054] 1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm：7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，3.94(dd，J’＝3Hz，J”＝7.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.84-2.97(m，2H)，1.50-1.89(m，7H)，0.96(t，J＝8.0Hz，3H).
[1055] 中间体3-1：
[1056] (±)-1-((5，7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体混合物)
[1057]
[1058] 向(±)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体混合物)中间体2-1(154mg，0.72mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入K2CO3(350mg，2.53mmol)。然后将混合物搅拌10min。然后向混合物中加入4-(氯甲基)-5，7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚中间体1-6(170mg，0.489mmol)。然后将混合物在80℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，然后倾入H2O中。然后用EtOAc萃取混合物。依次用H2O(2次)和盐水洗涤有机相，用K2CO3干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝75/25)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为非对映体混合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 489.4(M+H).
[1059] 通过上述类似的方法由适宜的原料制备了下面的中间体。
[1060]
[1061]
[1062]
[1063]
[1064]
[1065]
[1066]
[1067]
[1068] 中间体3-3:
[1069] 中间体3-3-A；氯化1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶-1-
[1070]
[1071] 向(4-(吡啶-2-基)苯基)甲醇(CAS:98061-39-3,70mg,0.378mmol)在CH3CN(0.5mL)中的溶液中加入4-(氯甲基)-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚中间体1-6
(100mg,0.287mmol)。然后将混合物在70℃搅拌23h。浓缩反应混合物，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 497.5(M)+.
(100mg,0.287mmol)。然后将混合物在70℃搅拌23h。浓缩反应混合物，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 497.5(M)+.
[1072] 中间体3-3；(±)-(4-(1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇
[1073]
[1074] 将氯化1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(4-(羟基甲基)苯基)-吡啶-1- 中间体3-3-A和PtO2(20mg,0.088mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在室温、
H2气氛下搅拌约4h。用N2替换H2气。然后通过经 短柱过滤除去催化剂，将短柱用
MeOH清洗。然后浓缩滤液，通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝4/1 to 1/1)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 503.5(M+H).
H2气氛下搅拌约4h。用N2替换H2气。然后通过经 短柱过滤除去催化剂，将短柱用
MeOH清洗。然后浓缩滤液，通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝4/1 to 1/1)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 503.5(M+H).
[1075] 中间体4-1:
[1076] (±)-4-((4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)
[1077]
[1078] 向(±)-2-(2-苯基哌啶-4-基)乙腈(非对映体-1)中间体2-3(46.7mg,0.233mmol)和Ti(OiPr)4(1mL,3.38mmol)的混合物中加入4-甲酰基-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-5(55mg,0.201mmol)。然后将混合物在90℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，然后用CH2Cl2(约2mL)稀释。然后在0℃下通过滴加的方式将混合物倾入NaBH4(500mg,
13.22mmol)在MeOH(20mL)中的混悬液中。然后将混合物在室温搅拌1h。然后用CH2Cl2稀释混合物，加入 和H2O。通过 短柱过滤混合物，将短柱用CH2Cl2清洗。依次用H2O
和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，不进行任何纯化。MS(ESI+)m/z 458.5(M+H).
13.22mmol)在MeOH(20mL)中的混悬液中。然后将混合物在室温搅拌1h。然后用CH2Cl2稀释混合物，加入 和H2O。通过 短柱过滤混合物，将短柱用CH2Cl2清洗。依次用H2O
和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，不进行任何纯化。MS(ESI+)m/z 458.5(M+H).
[1079] 中间体4-2:
[1080] (±)-4-((4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)
[1081]
[1082] 按照与制备中间体4-2类似的方式由(±)-2-(2-苯基哌啶-4-基)乙腈(非对映体-2)中间体2-4和4-甲酰基-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-5合成了标题化合
物。MS(ESI+)m/z 458.5(M+H).
物。MS(ESI+)m/z 458.5(M+H).
[1083] 中间体4-3:
[1084] (±)-4-(rel-(2S,4S)-(4-乙氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1085]
[1086] 向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-3(1.5g,5.18mmol)和(±)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体2-13b
(1.185g,4.5mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(3g,14.15mmol)。然后将混合物在室温搅拌20h。然后用EtOAc稀释反应混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 537.4(M+1).
(1.185g,4.5mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(3g,14.15mmol)。然后将混合物在室温搅拌20h。然后用EtOAc稀释反应混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI+)m/z 537.4(M+1).
[1087] 通过上述类似的方法由适宜的原料制备了下面的中间体。
[1088]
[1089]
[1090]
[1091]
[1092]
[1093]
[1094]
[1095]
[1096] 中间体4-5:
[1097] (±)-4-((2-(4-氰基苯基)-5-羟基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)
[1098]
[1099] 按照与制备中间体2-12-E类似的方式由(±)-4-((5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)中间体4-4-21(非对映体-1)合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 476.4(M+H).
[1100] 中间体4-6:
[1101] (±)-4-((2-(4-氰基苯基)-5-羟基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)
[1102]
[1103] 按照与制备中间体2-12-E类似的方式由(±)-4-((5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)中间体4-4-22(非对映体-2)合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 476.3(M+H).
[1104] 中间体4-7:
[1105] (±)-4-((2-(3-氰基苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1106]
[1107] 向(±)-4-((2-(3-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体4-4-8(200mg,0.402mmol)和氰化锌(10.16mg,0.087mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(50mg,0.043mmol)。然后将混合物在80℃搅拌6h，然后冷却至室温。用EtOAc稀释混合物。然后依次用H2O(2次)和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z
444.1(M+H).
444.1(M+H).
[1108] 中间体4-8:
[1109] (±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1110]
[1111] 向(±)-4-((2-(3-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体4-4-8(580mg,1.166mmol),Et3N(1mL,7.21mmol)和Pd(OAc)2(52.4mg,0.233mmol)在DMSO(18mL)/MeOH(18mL)中的溶液中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷(192mg,0.466mmol)。
然后将混合物在80℃、一氧化碳气氛(100psi)下搅拌约16h。用EtOAc稀释反应混合物。然后依次用H2O(2次)和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z 377.1(M+H).
然后将混合物在80℃、一氧化碳气氛(100psi)下搅拌约16h。用EtOAc稀释反应混合物。然后依次用H2O(2次)和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z 377.1(M+H).
[1112] 中间体4-9:
[1113] (±)-5-甲氧基-4-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)氮杂环庚烷-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1114]
[1115] 按照与制备中间体4-8类似的方式由(±)-4-((2-(4-溴苯基)氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体4-4-7合成了标题化合物。MS(APCI+)m/z 507.2(M+1)
[1116] 中间体4-10:
[1117] (S)-4-((2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1118]
[1119] 向(S)-4-((2-(4-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体4-4-6(153mg,0.298mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-
2-基)-1H-吡唑(89mg,0.46mmol)和K2CO3(124mg,0.9mmol)在二 烷(8mL)/H2O(2mL)中的
混悬液中加入Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)。然后将混合物在90℃搅拌约16h.。然后将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-1/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z501.3(M+H).
2-基)-1H-吡唑(89mg,0.46mmol)和K2CO3(124mg,0.9mmol)在二 烷(8mL)/H2O(2mL)中的
混悬液中加入Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)。然后将混合物在90℃搅拌约16h.。然后将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-1/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z501.3(M+H).
[1120] 中间体4-11:
[1121] (S)-4-((2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1122]
[1123] 按照与制备中间体4-10类似的方式由(S)-4-((2-(4-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体4-4-6和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 501.3(M+H).
[1124] 中间体4-12:
[1125] (±)-5-甲氧基-4-((2-(4-(甲氧基羰基)萘-1-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1126]
[1127] 向在室温下的4-(羟基甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-10(50mg,0.172mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入氰尿酰氯(63mg,0.344mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h，然后用H2O猝灭。然后用EtOAc萃取混合物。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将得到的残余物溶于DMF(3mL)。向DMF溶液中加入(±)-
4-(哌啶-2-基)-1-萘甲酸甲酯HCl盐中间体2-18-6(79mg,0.26mmol)和iPr2NEt(0.13mL,
0.777mmol)，然后加入碘化钾(21.6mg,0.13mmol)。然后将混合物在室温搅拌4天。然后用EtOAc稀释反应混合物。依次H2O和盐水用洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-8/2)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z
543.2(M+H).
4-(哌啶-2-基)-1-萘甲酸甲酯HCl盐中间体2-18-6(79mg,0.26mmol)和iPr2NEt(0.13mL,
0.777mmol)，然后加入碘化钾(21.6mg,0.13mmol)。然后将混合物在室温搅拌4天。然后用EtOAc稀释反应混合物。依次H2O和盐水用洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-8/2)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(APCI+)m/z
543.2(M+H).
[1128] 中间体4-13和中间体4-14：
[1129] 中间体4-13-A；(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1130]
[1131] 在-20℃向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-3(1.34g，4.6mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(900mg，4.88mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中，92uL，0.09mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-8/2)纯化得到的残余物，得到标题化合物。
[1132] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝3.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.58(d，J＝3.0Hz，1H)，5.30-5.46(m，1H)，4.63(br.d，J＝5.4Hz，1H)，3.93(br.s.，3H)，2.63(s，3H)，1.62(s，
9H).
9H).
[1133] 中间体4-13；4-(2S)-(1-(2，2，2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(非对映体-1)：和
[1134] 中间体4-14；4-(2S)-(1-(2，2，2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(非对映体-2)：
[1135]
[1136] 向在0℃下的(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体4-13-A(350mg，0.974mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(162uL，
1.169mmol)，然后加入MsCl(91uL，1.169mmol)。然后将混合物在室温搅拌16h。然后用CH2Cl2稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向得到的残余物在CH3CN(5mL)中的溶液中加入Et3N(1mL，7.21mmol)，然后加入(S)-4-(哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(125mg，0.487mmol)。然后将混合物于130℃在密封的试管中搅拌
16h。然后浓缩反应混合物。通过RP-HPLC(固定相；XbridgeTMC-18:流动相；0.05％TFA的H2O/CH3CN溶液:梯度；5％-90％B，40min)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-((S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-
1-甲酸叔丁酯(非对映体-1,tr＝23.8min)，为中间体4-13,MS(APCI-)m/z 459.16(M-H)；和
5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-((S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)乙基)-
1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2,tr＝26.1min)，为中间体4-14，MS(APCI-)m/z 459.15(M-H).
1.169mmol)，然后加入MsCl(91uL，1.169mmol)。然后将混合物在室温搅拌16h。然后用CH2Cl2稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向得到的残余物在CH3CN(5mL)中的溶液中加入Et3N(1mL，7.21mmol)，然后加入(S)-4-(哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(125mg，0.487mmol)。然后将混合物于130℃在密封的试管中搅拌
16h。然后浓缩反应混合物。通过RP-HPLC(固定相；XbridgeTMC-18:流动相；0.05％TFA的H2O/CH3CN溶液:梯度；5％-90％B，40min)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-((S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-
1-甲酸叔丁酯(非对映体-1,tr＝23.8min)，为中间体4-13,MS(APCI-)m/z 459.16(M-H)；和
5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-((S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)乙基)-
1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2,tr＝26.1min)，为中间体4-14，MS(APCI-)m/z 459.15(M-H).
[1137] 中间体4-15:
[1138] (±)-4-((2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
[1139]
[1140] 将(±)-4-(1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈中间体3-2-11(80mg,0.161mmol)、叠氮化钠(15.68mg,0.241mmol)和三乙胺盐酸盐
(33.2mg,0.241mmol)在氯苯(2mL)中的混合物在110℃搅拌1hr，然后在130℃搅拌5hr。向在室温下的混合物中再加入一定量的叠氮化钠(29mg)和三乙胺盐酸盐(63mg)。然后将混合物在130℃搅拌3hr，然后冷却至室温。然后用H2O稀释混合物，然后用1mL AcOH酸化。然后用EtOAc将混合物萃取3次。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(5％MeOH的EtOAc溶液＝1/0-0/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 541.5(M+H).
(33.2mg,0.241mmol)在氯苯(2mL)中的混合物在110℃搅拌1hr，然后在130℃搅拌5hr。向在室温下的混合物中再加入一定量的叠氮化钠(29mg)和三乙胺盐酸盐(63mg)。然后将混合物在130℃搅拌3hr，然后冷却至室温。然后用H2O稀释混合物，然后用1mL AcOH酸化。然后用EtOAc将混合物萃取3次。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(5％MeOH的EtOAc溶液＝1/0-0/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 541.5(M+H).
[1141] 中间体5-1:
[1142]
[1143] 中间体5-1a；(±)-5-甲氧基-4-((rel-(2S,4R)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1144] 向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-3(1.8g,6.22mmol)和(±)-4-(rel-(2S,4R)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体2-16(1.2g,
5.14mmol)在DCE(15mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(3g,14.15mmol)。然后将混合物在室温搅拌14h。用EtOAc稀释反应混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝91/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。(ESI+)m/z 507.1(M+H).
5.14mmol)在DCE(15mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(3g,14.15mmol)。然后将混合物在室温搅拌14h。用EtOAc稀释反应混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝91/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。(ESI+)m/z 507.1(M+H).
[1145] 中间体5-1b；5-甲氧基-4-(((2S,4R)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和5-甲氧基-4-(((2R,4S)-2-(4-(甲氧基羰基)
苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1146] 通过手性SFC、使用 IA柱与20％在CO2中的iPrOH拆分中间体5-1a的对映体，得到5-甲氧基-4-(((2S,4R)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(峰-1,tr＝4.1min)和5-甲氧基-4-(((2R,4S)-2-(4-
(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(峰-2,tr＝
5.8min)。
(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(峰-2,tr＝
5.8min)。
[1147] 中间体5-2:
[1148] 中间体5-2a；(±)-5-甲氧基-4-(rel-(2S,4S)-(4-甲氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1149]
[1150] 向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-3(120mg,0.415mmol)和(±)-4-(rel-(2S,4S)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体2-12(100mg,
0.401mmol)在DCE(2mL)中的溶液中加入NaB(OAc)3H(400mg,1.887mmol)。然后将混合物在室温搅拌17h。然后用CH2Cl2稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过使用氨基丙基-官能化的硅胶的闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝94/6)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 523.4(M+H).
0.401mmol)在DCE(2mL)中的溶液中加入NaB(OAc)3H(400mg,1.887mmol)。然后将混合物在室温搅拌17h。然后用CH2Cl2稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过使用氨基丙基-官能化的硅胶的闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝94/6)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 523.4(M+H).
[1151] 中间体5-2b；5-甲氧基-4-((2R,4R)-(4-甲氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯:和5-甲氧基-4-((2S,4S)-(4-甲氧基-2-(4-
(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯:
(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯:
[1152]
[1153] 通过手性SFC、使用 AD-H柱与15％在CO2中的(5mM NH4OH的MeOH溶液)拆分中间体5-2a的对映体，得到5-甲氧基-4-((2R,4R)-(4-甲氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(峰-1,tr＝2.8min)和5-甲氧
基-4-((2S,4S)-(4-甲氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-
1-甲酸叔丁酯(峰-2,tr＝5.5min)。
基-4-((2S,4S)-(4-甲氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-
1-甲酸叔丁酯(峰-2,tr＝5.5min)。
[1154] 通过上述类似的方法由适宜的原料制备了下面的中间体：
[1155]
[1156]
[1157] 中间体6-1:
[1158]
[1159] 中间体6-1a；(±)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1160] 将(±)-4-(1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈中间体3-2-11(550mg,1.105mmol)和KOH(500mg,8.91mmol)在EtOH(8mL)中的混合物在
130℃在微波照射下搅拌2.5hr。用饱和柠檬酸水溶液酸化反应混合物。然后用CH2Cl2/TFE(约9/1)将混合物萃取2次。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将得到的残余物溶于甲苯/MeOH(50mL/15mL)。在0℃向混合物中加入三甲基硅烷基重氮甲烷Et2O(2M,5ml,
10mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1.5h。然后用乙酸猝灭反应。然后用EtOAc稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液(2次)、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc＝76/24)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
377.5(M+H).
130℃在微波照射下搅拌2.5hr。用饱和柠檬酸水溶液酸化反应混合物。然后用CH2Cl2/TFE(约9/1)将混合物萃取2次。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将得到的残余物溶于甲苯/MeOH(50mL/15mL)。在0℃向混合物中加入三甲基硅烷基重氮甲烷Et2O(2M,5ml,
10mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1.5h。然后用乙酸猝灭反应。然后用EtOAc稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液(2次)、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc＝76/24)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
377.5(M+H).
[1161] 中间体6-1b；
[1162] 通过手性SFC、使用 OJ-H柱与30％在CO2中的(0.2％DEA的MeOH溶液)拆分(±)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体
6-1a的对映体，得到4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(对映体-1)(峰-1,tr＝2.6min)和4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲
酸甲酯(对映体-2)(峰-2,tr＝4.1min)。
6-1a的对映体，得到4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(对映体-1)(峰-1,tr＝2.6min)和4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲
酸甲酯(对映体-2)(峰-2,tr＝4.1min)。
[1163] 中间体6-2:
[1164] 中间体6-2a；(±)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1165]
[1166] 将(±)-4-((rel-(2S,4S)-4-乙氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体4-3(310mg,0.578mmol)在MeOH
(15mL)和K2CO3(639mg,4.62mmol)中的混合物在回流条件下搅拌3h，然后浓缩。然后用饱和柠檬酸水溶液稀释得到的残余物。然后用EtOAc将混合物萃取3次。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，然后浓缩。向在甲苯(15mL)和MeOH(5mL)中的得到残余物中滴加三甲基硅烷基重氮甲烷(2M的Et2O溶液,2mL,2mmol)。将混合物在室温搅拌0.25h。然后在0℃用AcOH猝灭反应。用5％NaHCO3水溶液稀释反应混合物。然后用EtOAc将混合物萃取3次。浓缩合并的有机层。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-1/7)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 437.5(M+H).
(15mL)和K2CO3(639mg,4.62mmol)中的混合物在回流条件下搅拌3h，然后浓缩。然后用饱和柠檬酸水溶液稀释得到的残余物。然后用EtOAc将混合物萃取3次。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，然后浓缩。向在甲苯(15mL)和MeOH(5mL)中的得到残余物中滴加三甲基硅烷基重氮甲烷(2M的Et2O溶液,2mL,2mmol)。将混合物在室温搅拌0.25h。然后在0℃用AcOH猝灭反应。用5％NaHCO3水溶液稀释反应混合物。然后用EtOAc将混合物萃取3次。浓缩合并的有机层。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/0-1/7)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 437.5(M+H).
[1167] 中间体6-2b；4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯和4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1168]
[1169] 通过手性SFC、使用 AD-H柱与35％在CO2中的(5mM NH4OH的iPrOH溶液)拆分(±)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)
甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体6-2a的对映体，得到4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(峰-1,tr＝1.9min)和4-((2R,
4R)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(峰-2,tr＝3.4min).
甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体6-2a的对映体，得到4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(峰-1,tr＝1.9min)和4-((2R,
4R)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(峰-2,tr＝3.4min).
[1170] 通过与上述实施例中所述的类似方法由适宜的中间体制备了下面的化合物：
[1171]
[1172]
[1173]
[1174] 实施例-1:
[1175] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-1)
[1176]
[1177] 将(±)-1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体混合物)中间体3-1(200mg,0.409mmol)、KOH(100mg,1.782mmol)和异戊基胺(200μL,1.721mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在100℃在微波照射下搅拌1hr。用CH2Cl2稀释反应混合物。通过硅胶短柱过滤混合物，将短柱用CH2Cl2/MeOH(约6/1)的混合物清洗。浓缩滤液。
通过硅胶闪式柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝93/7-85/15)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-1)，为实施例-1；和非对映体-2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.12(br.s.,1H),7.53(d,J＝7.33Hz,2H),
7.38(dd,J＝7.33,7.80Hz,2H),7.26-7.32(m,1H),7.16(dd,J＝2.80,3.03Hz,1H),6.71(s,
1H),6.56(dd,J＝2.02,3.03Hz,1H),3.63(d,J＝12.13Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.14-
3.19(m,1H),3.12(d,J＝12.13Hz,1H),2.80(br.s.,1H),2.59-2.65(m,1H),2.38(s,3H),
2.25(s,3H),1.96-2.05(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.68-1.75(m,1H),1.56-1.67(m,1H),
1.21-1.34(m,1H)；HRMS C22H27N2O(M+H)+计算值335.2123,测定值335.2119。
通过硅胶闪式柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝93/7-85/15)纯化得到的残余物，按照相应的洗脱顺序得到(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-1)，为实施例-1；和非对映体-2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.12(br.s.,1H),7.53(d,J＝7.33Hz,2H),
7.38(dd,J＝7.33,7.80Hz,2H),7.26-7.32(m,1H),7.16(dd,J＝2.80,3.03Hz,1H),6.71(s,
1H),6.56(dd,J＝2.02,3.03Hz,1H),3.63(d,J＝12.13Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.14-
3.19(m,1H),3.12(d,J＝12.13Hz,1H),2.80(br.s.,1H),2.59-2.65(m,1H),2.38(s,3H),
2.25(s,3H),1.96-2.05(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.68-1.75(m,1H),1.56-1.67(m,1H),
1.21-1.34(m,1H)；HRMS C22H27N2O(M+H)+计算值335.2123,测定值335.2119。
[1178] 实施例-2:
[1179]
[1180] 实施例-2a；(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-2)
[1181] 在实施例-1的制备中作为非对映体-2分离得到了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.09(br.s.,1H),7.54(d,J＝7.30Hz,2H),7.37(dd,J＝7.30,7.80Hz,2H),7.23-
7.32(m,1H),7.12-7.21(m,1H),6.71(s,1H),6.55-6.63(m,1H),3.91-4.00(m,1H),3.66(d,J＝12.13Hz,1H),3.53(br.d,J＝8.80Hz,1H),3.23(br.d,J＝10.90Hz,1H),2.64(br.s.,
1H),2.31-2.48(m,5H),2.27(s,3H),1.84-1.91(m,1H),1.68-1.78(m,1H),1.43-1.66(m,
2H)；HRMS C22H27N2O(M+H)+计算值335.2123,测定值335.2123。
7.32(m,1H),7.12-7.21(m,1H),6.71(s,1H),6.55-6.63(m,1H),3.91-4.00(m,1H),3.66(d,J＝12.13Hz,1H),3.53(br.d,J＝8.80Hz,1H),3.23(br.d,J＝10.90Hz,1H),2.64(br.s.,
1H),2.31-2.48(m,5H),2.27(s,3H),1.84-1.91(m,1H),1.68-1.78(m,1H),1.43-1.66(m,
2H)；HRMS C22H27N2O(M+H)+计算值335.2123,测定值335.2123。
[1182] 实施例-2b；(+)和(-)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-2)
[1183] 通过手性SFC、使用 AD-H柱与30％在CO2中的(10mM NH4OH的MeOH溶液)拆分(±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-
2)实施例-2a的对映体，按照相应的洗脱顺序得到(+)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-2)(峰-1,tr＝1.6min)和(-)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-
4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-2)(峰-2,tr＝3.0min)。
2)实施例-2a的对映体，按照相应的洗脱顺序得到(+)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-2)(峰-1,tr＝1.6min)和(-)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-
4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-2)(峰-2,tr＝3.0min)。
[1184] 实施例-3:
[1185] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-醇(非对映体-1)
[1186]
[1187] 通过与制备实施例-1类似的方式由(±)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5，7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(非对映体混合物)中间体3-2-1合成了标题化合物。通过硅胶闪式柱色谱法[庚烷/(10％MeOH的EtOAc溶液)＝77/23]分离非对映体，按照相应的洗脱顺序得到实施例-3(非对映体-1)和非对映体-2。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ9.09(br.s.，1H)，7.54(d，J＝7.20Hz，2H)，7.38(dd，J＝7.20，7.80Hz，2H)，7.26-7.31(m，1H)，
7.16(dd，J＝2.80，3.00Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.54-6.57(m，1H)，3.62(d，J＝12.13Hz，1H)，
3.19-3.29(m，4H)，3.10-3.18(m，2H)，2.64(td，J＝3.54，11.87Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)，2.02-2.10(m，1H)，1.97-2.02(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，1.55(dd，J＝11.40，
12.13Hz，1H)，1.14-1.25(m，1H)；HRMS C23H29N2O(M+H)+计算值349.2280，测定值349.2278。
7.16(dd，J＝2.80，3.00Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.54-6.57(m，1H)，3.62(d，J＝12.13Hz，1H)，
3.19-3.29(m，4H)，3.10-3.18(m，2H)，2.64(td，J＝3.54，11.87Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)，2.02-2.10(m，1H)，1.97-2.02(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，1.55(dd，J＝11.40，
12.13Hz，1H)，1.14-1.25(m，1H)；HRMS C23H29N2O(M+H)+计算值349.2280，测定值349.2278。
[1188] 实施例-4：
[1189]
[1190] 实施例-4a；(±)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5，7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-2)
[1191] 在实施例-3的制备中作为非对映体-2分离得到了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ9.08(br.s.，1H)，7.54(d，J＝7.33Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.33，7.80Hz，2H)，7.25-
7.30(m，1H)，7.14-7.17(m，1H)，6.70(s，1H)，6.58(dd，J＝2.02，3.03Hz，1H)，3.63(d，J＝
12.13Hz，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.41(dd，J＝3.41，11.24Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.19(d，J＝
12.13Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.32-2.37(m，1H)，2.21-2.31(m，4H)，1.78-1.91(m，2H)，1.70-
1.77(m，1H)，1.45-1.54(m，1H)；HRMS C23H29N2O(M+H)+计算值349.2280，测定值349.2276.[1192] 实施例-4b；(+)和(-)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5，7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-2)
7.30(m，1H)，7.14-7.17(m，1H)，6.70(s，1H)，6.58(dd，J＝2.02，3.03Hz，1H)，3.63(d，J＝
12.13Hz，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.41(dd，J＝3.41，11.24Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.19(d，J＝
12.13Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.32-2.37(m，1H)，2.21-2.31(m，4H)，1.78-1.91(m，2H)，1.70-
1.77(m，1H)，1.45-1.54(m，1H)；HRMS C23H29N2O(M+H)+计算值349.2280，测定值349.2276.[1192] 实施例-4b；(+)和(-)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5，7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-2)
[1193] 通过手性SFC、使用 IB柱与30％在CO2中的(10mM NH4OH的iPrOH溶液)拆分(±)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5，7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-
2)实施例-4a的对映体，按照相应的洗脱顺序得到(+)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5，7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-2)(峰-1,tr＝3.1min)和(-)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-2)(峰-2,tr＝4.3min)。
2)实施例-4a的对映体，按照相应的洗脱顺序得到(+)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5，7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-2)(峰-1,tr＝3.1min)和(-)-4-((4-甲氧基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚(非对映体-2)(峰-2,tr＝4.3min)。
[1194] 通过使用与上述实施例中所述的类似的方法由适宜的原料合成了下面的实施例：
[1195]
[1196]
[1197]
[1198]
[1199]
[1200] 实施例-6:
[1201] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-胺(非对映体-1)
[1202]
[1203] 将(±)-(1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(非对映体-1)中间体3-2-2(100mg,0.161mmol)和KOH(100mg,
1.782mmol)在EtOH(5mL)/H2O(0.7mL)中的混合物在130℃在微波照射下搅拌0.5h。用CH2Cl2稀释反应混合物。通过硅胶短柱过滤混合物，将短柱用CH2Cl2/MeOH(约6/1)的混合物清洗。
浓缩合并的有机层。通过RP-HPLC(HC-A)纯化得到的残余物，得到标题化合物。
1.782mmol)在EtOH(5mL)/H2O(0.7mL)中的混合物在130℃在微波照射下搅拌0.5h。用CH2Cl2稀释反应混合物。通过硅胶短柱过滤混合物，将短柱用CH2Cl2/MeOH(约6/1)的混合物清洗。
浓缩合并的有机层。通过RP-HPLC(HC-A)纯化得到的残余物，得到标题化合物。
[1204] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(br.d，J＝7.30Hz，2H)，7.36(dd，J＝7.30，7.60Hz，2H)，7.25-7.31(m，1H)，7.15(d，J＝3.03Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.55(d，J＝3.03Hz，1H)，3.77(d，J＝12.38Hz，1H)，3.55(dd，J＝2.91，11.49Hz，1H)，3.30(d，J＝12.38Hz，1H)，3.17-3.22(m，1H)，2.64(td，J＝3.92，12.38Hz，1H)，2.46(dt，J＝2.78，12.51Hz，1H)，2.40(s，3H)，
2.26(s，3H)，2.04-2.12(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.71-1.78(m，1H)，1.48-1.56(m，1H)；
2.26(s，3H)，2.04-2.12(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.71-1.78(m，1H)，1.48-1.56(m，1H)；
[1205] HRMS C22H28N3(M+H)+计算值334.2283，测定值334.2272。
[1206] 实施例-7：
[1207] (±)-1-((5，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-胺(非对映体-2)
[1208]
[1209] 按照与制备实施例-6类似的方式由(±)-(1-((5，7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(非对映体-2)中间体3-2-3合成了标题化合物。
[1210] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(br.d，J＝7.10Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.10，8.10Hz，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.14(d，J＝3.15Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.50(d，J＝3.15Hz，1H)，3.71(d，J＝12.10Hz，1H)，3.17(dd，J＝2.65，11.49Hz，1H)，3.13(d，J＝12.10Hz，1H)，2.75-2.87(m，2H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)，2.08(dt，J＝2.53，12.25Hz，1H)，1.88-1.95(m，1H)，
1.68-1.76(m，1H)，1.57-1.68(m，1H)，1.29-1.41(m，1H)；
1.68-1.76(m，1H)，1.57-1.68(m，1H)，1.29-1.41(m，1H)；
[1211] HRMS C22H28N3(M+H)+计算值334.2283，测定值334.2271。
[1212] 实施例-8：
[1213] (±)-4-(1-((5，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺
[1214]
[1215] 将(±)-4-(1-((5，7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈中间体3-2-11(100mg，0.201mmol)和KOH(100mg，1.782mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在
100℃在微波照射下搅拌1hr。然后用AcOH酸化反应混合物至pH＝约6。通过RP-HPLC(HC-A)直接纯化得到的混合物，得到(±)-4-(1-((5，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺，为实施例-8；和相应的羧酸。
100℃在微波照射下搅拌1hr。然后用AcOH酸化反应混合物至pH＝约6。通过RP-HPLC(HC-A)直接纯化得到的混合物，得到(±)-4-(1-((5，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺，为实施例-8；和相应的羧酸。
[1216] 1H NMR(TFA salt，400MHz，D2O)δ7.81(d，J＝8.34Hz，2H)，7.60(br.d，J＝7.80Hz，2H)，7.20(d，J＝3.03Hz，1H)，6.68-6.73(m，1H)，6.08(br.s.，1H)，4.32-4.39(m，1H)，4.12(d，J＝13.60Hz，1H)，4.06(d，J＝13.60Hz，1H)，3.28(d，J＝12.13Hz，1H)，3.08-3.17(m，
1H)，2.25(s，3H)，1.89-2.03(m，5H)，1.74-1.82(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.45-1.62(m，
2H)；
1H)，2.25(s，3H)，1.89-2.03(m，5H)，1.74-1.82(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.45-1.62(m，
2H)；
[1217] HRMS C23H28N3O(M+H)+计算值362.2232，测定值362.2221。
[1218] 通过使用与上述实施例中所述的类似的方法由适宜的原料合成了下面的实施例：
[1219]
[1220]
[1221] 实施例-10:
[1222] (±)-4-(4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酰胺(单一非对映体)
[1223]
[1224] 将Ba(OH)2(97mg,0.347mmol)和(±)-4-((2-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(单一非对映体)中间体4-4-9
(35mg,0.069mmol)在iPrOH/H2O(2mL/2mL)中的混合物在100℃在微波照射下搅拌2h。然后用AcOH将反应混合物酸化至pH约为7。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d,J＝7.7Hz,2H),7.67(d,J＝7.7Hz,2H),7.19(d,J＝
2.6Hz,1H),6.68(s,1H),6.43(d,J＝2.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.43-3.39(m,2H),3.21-3.16(m,3H),2.95(br.s.,1H),2.45(s,3H),2.26(br.s.,1H),1.88-1.68(m,3H),1.67-1.57(m,
1H),1.37(s,3H)；HRMS C25H31N3O3(M+H)+计算值422.2444,测定值422.2459。
(35mg,0.069mmol)在iPrOH/H2O(2mL/2mL)中的混合物在100℃在微波照射下搅拌2h。然后用AcOH将反应混合物酸化至pH约为7。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d,J＝7.7Hz,2H),7.67(d,J＝7.7Hz,2H),7.19(d,J＝
2.6Hz,1H),6.68(s,1H),6.43(d,J＝2.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.43-3.39(m,2H),3.21-3.16(m,3H),2.95(br.s.,1H),2.45(s,3H),2.26(br.s.,1H),1.88-1.68(m,3H),1.67-1.57(m,
1H),1.37(s,3H)；HRMS C25H31N3O3(M+H)+计算值422.2444,测定值422.2459。
[1225] 实施例-11
[1226] (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苯甲酸
[1227]
[1228] 将(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苄腈中间体3-2-13(144mg,0.28mmol)、KOH(100mg,1.782mmol)和异戊基胺(100μL,0.860mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在130℃在微波照射下搅拌2.5hr。然后用AcOH将反应混合物酸化至pH约为6。通过RP HPLC(HC-A)纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(TFA盐,400MHz,D2O)δ8.02(br.d,J＝8.60Hz,2H),7.65(br.d,J＝7.80Hz,2H),7.26(d,J＝3.03Hz,1H),6.77(s,1H),6.17(br.s.,1H),4.72-4.79(m,1H),4.15-4.21(m,3H),3.46-
3.57(m,1H),3.15-3.26(m,1H),2.27-2.39(m,4H),2.05-2.14(m,1H),2.01(s,3H),1.71-
1.94(m,2H)；HRMS C23H27N2O3(M+H)+计算值379.2022,测定值379.2012。
3.57(m,1H),3.15-3.26(m,1H),2.27-2.39(m,4H),2.05-2.14(m,1H),2.01(s,3H),1.71-
1.94(m,2H)；HRMS C23H27N2O3(M+H)+计算值379.2022,测定值379.2012。
[1229] 实施例-12:
[1230] (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苯甲酸
[1231]
[1232] 按照与制备实施例-11类似的方式由(±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-2-基)苄腈中间体3-2-14合成了标题化合
物。H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,J＝8.60Hz,2H),7.65(br.d,J＝7.60Hz,2H),7.23(d,J＝
3.03Hz,1H),6.71(s,1H),6.07(br.s.,1H),4.53(dd,J＝2.65,12.76Hz,1H),3.95-4.12(m,
3H),3.32-3.41(m,1H),3.20-3.32(m,1H),2.25-2.33(m,4H),1.98-2.12(m,2H),1.94
(br.s,3H),1.51-1.69(m,1H)；HRMS C23H27N2O3(M+H)+计算值379.2022,测定值379.2014。
物。H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,J＝8.60Hz,2H),7.65(br.d,J＝7.60Hz,2H),7.23(d,J＝
3.03Hz,1H),6.71(s,1H),6.07(br.s.,1H),4.53(dd,J＝2.65,12.76Hz,1H),3.95-4.12(m,
3H),3.32-3.41(m,1H),3.20-3.32(m,1H),2.25-2.33(m,4H),1.98-2.12(m,2H),1.94
(br.s,3H),1.51-1.69(m,1H)；HRMS C23H27N2O3(M+H)+计算值379.2022,测定值379.2014。
[1233] 实施例-13:
[1234] (±)-4-(1-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸
[1235]
[1236] 按照与制备实施例-11类似的方式由(±)-4-(1-((5-氯-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈中间体3-2-12合成了标题化合物。1H NMR(TFA盐,
400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝8.34Hz,2H),7.76(d,J＝8.34Hz,2H),7.44(d,J＝3.03Hz,1H),
7.04(s,1H),6.44(d,J＝3.03Hz,1H),4.59(dd,J＝4.80,10.36Hz,1H),4.41(s,2H),3.49-
3.55(m,1H),3.38-3.46(m,1H),2.49(s,3H),2.08-2.22(m,2H),1.69-2.02(m,4H)；HRMS
C22H24N2O2Cl(M+H)+计算值383.1526,测定值383.1525。
400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝8.34Hz,2H),7.76(d,J＝8.34Hz,2H),7.44(d,J＝3.03Hz,1H),
7.04(s,1H),6.44(d,J＝3.03Hz,1H),4.59(dd,J＝4.80,10.36Hz,1H),4.41(s,2H),3.49-
3.55(m,1H),3.38-3.46(m,1H),2.49(s,3H),2.08-2.22(m,2H),1.69-2.02(m,4H)；HRMS
C22H24N2O2Cl(M+H)+计算值383.1526,测定值383.1525。
[1237] 实施例-14:
[1238]
[1239] 实施例-14a；(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1240] 将(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苄腈中间体3-2-15(320mg,0.606mmol)、KOH(400mg,7.13mmol)和异戊基胺(0.5mL,4.30mmol)在EtOH(5mL)中的混合物于130℃在微波照射下搅拌2.5hr。用H2O稀释反应混合物。然后用半饱和柠檬酸水溶液酸化混合物。然后用CH2Cl2/TFE(约9/1)将混合物萃取3次。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将得到的残余物溶于甲苯(4mL)/MeOH(1mL)。然后向混合物中滴加在Et2O中的三甲基硅烷基重氮甲烷(1mL,2mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h。用AcOH猝灭反应。然后用EtOAc稀释混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液(2次)、H2O、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝67/33)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.09(br.s.,
1H),7.99(d,J＝8.34Hz,2H),7.65(br.d,J＝8.10Hz,2H),7.17(app.t,J＝2.78Hz,1H),
6.71(s,1H),6.57(dd,J＝2.02,3.03Hz,1H),3.85(s,3H),3.60(d,J＝12.10Hz,1H),3.45-
3.54(m,2H),3.21-3.29(m,4H),2.34-2.40(m,4H),2.23-2.33(m,4H),1.86-1.91(m,1H),
1.79-1.85(m,1H),1.70-1.78(m,1H),1.45-1.56(m,1H)；HRMS C25H31N2O3(M+H)+计算值
407.2335,测定值407.2326。
1H),7.99(d,J＝8.34Hz,2H),7.65(br.d,J＝8.10Hz,2H),7.17(app.t,J＝2.78Hz,1H),
6.71(s,1H),6.57(dd,J＝2.02,3.03Hz,1H),3.85(s,3H),3.60(d,J＝12.10Hz,1H),3.45-
3.54(m,2H),3.21-3.29(m,4H),2.34-2.40(m,4H),2.23-2.33(m,4H),1.86-1.91(m,1H),
1.79-1.85(m,1H),1.70-1.78(m,1H),1.45-1.56(m,1H)；HRMS C25H31N2O3(M+H)+计算值
407.2335,测定值407.2326。
[1241] 实施例-14b；(+)和(-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1242] 通过手性SFC、使用 OJ-H柱与30％在CO2中的(10mM NH4OH的MeOH溶液)拆分(±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌
啶-2-基)苯甲酸甲酯的对映体，得到4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(对映体-1)(峰-1,tr＝2.4min)和4-(rel-(2S,4S)-
1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(对映体-2)(峰-
2,tr＝3.4min)。
啶-2-基)苯甲酸甲酯的对映体，得到4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(对映体-1)(峰-1,tr＝2.4min)和4-(rel-(2S,4S)-
1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(对映体-2)(峰-
2,tr＝3.4min)。
[1243] 实施例-15:
[1244] (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯
[1245]
[1246] 按照与制备实施例-14类似的方式由(±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-2-基)苄腈中间体3-2-16合成了标题化
1
合物。H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.03(br.s.,1H),7.92(d,J＝8.59Hz,2H),7.57(br.d,J＝
8.08Hz,2H),7.09(app.t,J＝2.78Hz,1H),6.63(s,1H),6.46(dd,J＝2.02,3.03Hz,1H),
3.77(s,3H),3.50(d,J＝12.25Hz,1H),3.12-3.22(m,5H),3.09(d,J＝12.25Hz,1H),2.52-
2.62(m,1H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.89-2.03(m,2H),1.73-1.82(m,1H),1.38-1.49(m,
1H),1.06-1.20(m,1H)；HRMS C25H31N2O3(M+H)+计算值407.2335,测定值407.2334。
1
合物。H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.03(br.s.,1H),7.92(d,J＝8.59Hz,2H),7.57(br.d,J＝
8.08Hz,2H),7.09(app.t,J＝2.78Hz,1H),6.63(s,1H),6.46(dd,J＝2.02,3.03Hz,1H),
3.77(s,3H),3.50(d,J＝12.25Hz,1H),3.12-3.22(m,5H),3.09(d,J＝12.25Hz,1H),2.52-
2.62(m,1H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.89-2.03(m,2H),1.73-1.82(m,1H),1.38-1.49(m,
1H),1.06-1.20(m,1H)；HRMS C25H31N2O3(M+H)+计算值407.2335,测定值407.2334。
[1247] 实施例-16:
[1248] (-)-(S)-4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2-氟苯甲酸
[1249]
[1250] 将(S)-5-环丙基-4-((2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体3-2-22(370mg,0.711mmol)和LiOH的H2O溶液(2mL,2mmol)在THF(1mL)/MeOH(1mL)中的混合物在70℃搅拌6.5h。将反应混合物冷却至室温。然后用AcOH酸化混合物。然后部分浓缩混合物。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.77(app.t,J＝7.83Hz,1H),7.42-7.53(m,2H),7.41(d,J＝
3.28Hz,1H),6.74(s,1H),6.36(br.s.,1H),4.50(br.d,J＝12.60Hz,1H),4.09-4.37(m,
2H),3.41(br.d,J＝11.90Hz,1H),3.11(br.s.,1H),2.44(s,3H),2.09(br.s,2H),1.90-
1.98(m,1H),1.79-1.89(m,1H),1.62-1.79(m,3H),0.91(br.s.,1H),0.76(br.s.,1H),0.49(br.s.,1H),0.21(br.s.,1H)；HRMS C25H28N2O2F(M+H)+计算值407.2135,测定值407.2124。
3.28Hz,1H),6.74(s,1H),6.36(br.s.,1H),4.50(br.d,J＝12.60Hz,1H),4.09-4.37(m,
2H),3.41(br.d,J＝11.90Hz,1H),3.11(br.s.,1H),2.44(s,3H),2.09(br.s,2H),1.90-
1.98(m,1H),1.79-1.89(m,1H),1.62-1.79(m,3H),0.91(br.s.,1H),0.76(br.s.,1H),0.49(br.s.,1H),0.21(br.s.,1H)；HRMS C25H28N2O2F(M+H)+计算值407.2135,测定值407.2124。
[1251] 通过使用与上述实施例中所述的类似的方法由适宜的原料合成了下面的实施例：
[1252]
[1253]
[1254]
[1255]
[1256]
[1257]
[1258]
[1259]
[1260]
[1261]
[1262]
[1263] 实施例-18:
[1264] (±)-2-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-基)乙腈(非对映体-1)
[1265]
[1266] 将(±)-4-((4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)中间体4-1(95mg,0.208mmol)和Cs2CO3(300mg,0.921mmol)在MeOH
(5mL)中的混合物在60℃搅拌2h，然后冷却至室温。用CH2Cl2稀释反应混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[CH2Cl2/(10％
1
MeOH的EtOAc溶液)＝92/8]纯化得到的残余物，得到标题化合物。H NMR(400MHz,CD3CN)δ
9.10(br.s.,1H),7.52(d,J＝7.30Hz,2H),7.36(dd,J＝7.30,7.60Hz,2H),7.23-7.30(m,
1H),7.18(app.t,J＝2.80Hz,1H),6.72(s,1H),6.59(br.dd,J＝2.30,2.50Hz,1H),3.73(d,J＝12.13Hz,1H),3.41-3.48(m,1H),3.37(d,J＝12.13Hz,1H),2.61(d,J＝8.08Hz,2H),
2.45-2.54(m,1H),2.37-2.40(m,3H),2.21-2.32(m,4H),2.15-2.20(m,1H),2.00-2.07(m,
1H),1.61-1.78(m,2H),1.48-1.58(m,1H)；HRMS C24H28N3(M+H)+计算值358.2283,测定值
358.2278。
(5mL)中的混合物在60℃搅拌2h，然后冷却至室温。用CH2Cl2稀释反应混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[CH2Cl2/(10％
1
MeOH的EtOAc溶液)＝92/8]纯化得到的残余物，得到标题化合物。H NMR(400MHz,CD3CN)δ
9.10(br.s.,1H),7.52(d,J＝7.30Hz,2H),7.36(dd,J＝7.30,7.60Hz,2H),7.23-7.30(m,
1H),7.18(app.t,J＝2.80Hz,1H),6.72(s,1H),6.59(br.dd,J＝2.30,2.50Hz,1H),3.73(d,J＝12.13Hz,1H),3.41-3.48(m,1H),3.37(d,J＝12.13Hz,1H),2.61(d,J＝8.08Hz,2H),
2.45-2.54(m,1H),2.37-2.40(m,3H),2.21-2.32(m,4H),2.15-2.20(m,1H),2.00-2.07(m,
1H),1.61-1.78(m,2H),1.48-1.58(m,1H)；HRMS C24H28N3(M+H)+计算值358.2283,测定值
358.2278。
[1267] 实施例-19:
[1268] (±)-2-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-基)乙腈(非对映体-2)
[1269]
[1270] 按照与制备实施例-18类似的方式由(±)-4-((4-(氰基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)1
甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)中间体4-2合成了标题化合物。H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.09(br.s.,1H),7.54(d,J＝7.21Hz,2H),7.39(dd,J＝7.21,8.10Hz,
2H),7.27-7.33(m,1H),7.17(dd,J＝2.80,3.15Hz,1H),6.71(s,1H),6.57(dd,J＝2.15,
3.15Hz,1H),3.66(d,J＝12.38Hz,1H),3.16(d,J＝12.38Hz,2H),2.65-2.71(m,1H),2.38
(s,3H),2.31(dd,J＝1.64,6.44Hz,2H),2.26(s,3H),1.98-2.05(m,1H),1.78-1.87(m,2H),
1.61-1.69(m,1H),1.45-1.56(m,1H),1.12-1.24(m,1H)；MS(ESI+)m/z 358.3(M+H).
甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-2)中间体4-2合成了标题化合物。H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.09(br.s.,1H),7.54(d,J＝7.21Hz,2H),7.39(dd,J＝7.21,8.10Hz,
2H),7.27-7.33(m,1H),7.17(dd,J＝2.80,3.15Hz,1H),6.71(s,1H),6.57(dd,J＝2.15,
3.15Hz,1H),3.66(d,J＝12.38Hz,1H),3.16(d,J＝12.38Hz,2H),2.65-2.71(m,1H),2.38
(s,3H),2.31(dd,J＝1.64,6.44Hz,2H),2.26(s,3H),1.98-2.05(m,1H),1.78-1.87(m,2H),
1.61-1.69(m,1H),1.45-1.56(m,1H),1.12-1.24(m,1H)；MS(ESI+)m/z 358.3(M+H).
[1271] 实施例-20:
[1272] 实施例-20a；(+)-4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸
[1273]
[1274] 将5-甲氧基-4-(((2S,4R)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体5-1b峰-1(tr＝4.1min)(600mg,1.184mmol)和LiOH
的H2O溶液(4mL,4.00mmol)在THF(3mL)/MeOH(4mL)中的混合物在80℃搅拌6h。将混合物冷却至室温。用H2O稀释反应混合物。用CH2Cl2将混合物洗涤2次。然后用柠檬酸将水层酸化至pH＝约6。然后用NaCl饱和混合物。然后用EtOAc/TFE(约9/1)将混合物萃取3次。然后用
Na2SO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(d,J＝8.10Hz,2H),7.59(d,J＝7.83Hz,2H),7.30(d,J＝
2.93Hz,1H),6.75(s,1H),6.30(br.d,J＝2.70Hz,1H),4.25-4.50(m,2H),3.98-4.13(m,
1H),3.75(s,3H),3.44-3.54(m,1H),3.24-3.28(m,1H),2.50(s,3H),2.04(br.d,J＝
14.50Hz,1H),1.89-1.99(m,1H),1.65-1.89(m,2H),1.43-1.58(m,1H),1.01(d,J＝6.24Hz,
3H)；HRMS C24H29N2O3(M+H)+计算值393.2178,测定值393.2190。
的H2O溶液(4mL,4.00mmol)在THF(3mL)/MeOH(4mL)中的混合物在80℃搅拌6h。将混合物冷却至室温。用H2O稀释反应混合物。用CH2Cl2将混合物洗涤2次。然后用柠檬酸将水层酸化至pH＝约6。然后用NaCl饱和混合物。然后用EtOAc/TFE(约9/1)将混合物萃取3次。然后用
Na2SO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(d,J＝8.10Hz,2H),7.59(d,J＝7.83Hz,2H),7.30(d,J＝
2.93Hz,1H),6.75(s,1H),6.30(br.d,J＝2.70Hz,1H),4.25-4.50(m,2H),3.98-4.13(m,
1H),3.75(s,3H),3.44-3.54(m,1H),3.24-3.28(m,1H),2.50(s,3H),2.04(br.d,J＝
14.50Hz,1H),1.89-1.99(m,1H),1.65-1.89(m,2H),1.43-1.58(m,1H),1.01(d,J＝6.24Hz,
3H)；HRMS C24H29N2O3(M+H)+计算值393.2178,测定值393.2190。
[1275] 实施例-20b；(-)-4-((2R,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸
[1276]
[1277] 按照与实施例-20a制备类似的方式由5-甲氧基-4-(((2R,4S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体5-1b峰-2(tr＝
5.8min)合成了标题化合物。分析数据；与实施例-20a相同。实施例-20c；4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸磷酸盐
5.8min)合成了标题化合物。分析数据；与实施例-20a相同。实施例-20c；4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸磷酸盐
[1278]
[1279] 向(+)-4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸(122mg,0,311mmol)在1.2mL 1:9甲醇和乙腈的混合物中的混悬液中加入在
1.2mL 1:9甲醇和乙腈混合物中的H3PO4(35.8mg,0.311mmol,85％水溶液)。将混合物超声处理10min。然后历时15min将混合物加热至55℃，在该温度下保持30min。将混合物冷却至5℃，历时2h，在5℃搅拌1h。然后历时15min将混合物加热至55℃，将该过程再重复3次。将混合物温热至室温，过滤，用10mL 1:1乙腈:甲基叔丁基醚的混合物洗涤，干燥收集的固体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),
7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.35(d,J＝3.2Hz,1H),4.55(d,J＝11.9Hz,1H),4.38
(d,J＝12.7Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.56(d,J＝12.7Hz,1H),3.38(m,
1H),2.53(s,3H),2.10(d,J＝14.9Hz,1H),1.99(s,1H),1.90(d,J＝14.5Hz,1H),1.78(q,J
＝12.9Hz,1H),1.55(d,J＝13.4Hz,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。X-射线粉末衍射:
1.2mL 1:9甲醇和乙腈混合物中的H3PO4(35.8mg,0.311mmol,85％水溶液)。将混合物超声处理10min。然后历时15min将混合物加热至55℃，在该温度下保持30min。将混合物冷却至5℃，历时2h，在5℃搅拌1h。然后历时15min将混合物加热至55℃，将该过程再重复3次。将混合物温热至室温，过滤，用10mL 1:1乙腈:甲基叔丁基醚的混合物洗涤，干燥收集的固体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),
7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.35(d,J＝3.2Hz,1H),4.55(d,J＝11.9Hz,1H),4.38
(d,J＝12.7Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.56(d,J＝12.7Hz,1H),3.38(m,
1H),2.53(s,3H),2.10(d,J＝14.9Hz,1H),1.99(s,1H),1.90(d,J＝14.5Hz,1H),1.78(q,J
＝12.9Hz,1H),1.55(d,J＝13.4Hz,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。X-射线粉末衍射:
[1280]
[1281] 实施例-21:
[1282] 实施例-21a；(-)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸
[1283]
[1284] 将5-甲氧基-4-(2S，4S)-(4-甲氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体5-2b峰-2(tr＝5.5min)(30mg，0.057mmol)和LiOH的H2O溶液(500μL，0.500mmol)在THF(0.5mL)/MeOH(0.5mL)中的混合物在70℃搅拌4h，然后冷却至室温。然后用AcOH酸化混合物。然后部分浓缩混合物。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。通过与实施例-21c中的对映体纯的合成比较测定绝对立体化学。
[1285] 1H NMR(400MHz，D2O)δ7.99(d，J＝8.10Hz，2H)，7.63(br.d，J＝8.10Hz，2H)，7.34(d，J＝3.03Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.30(d，J＝3.03Hz，1H)，3.79-4.02(m，2H)，3.73-3.79(m，1H)，3.69(s，3H)，3.29-3.49(m，4H)，2.89(br.d，J＝10.90Hz，1H)，2.63-2.83(m，1H)，2.45(s，3H)，2.07-2.20(m，1H)，1.88-2.06(m，2H)，1.61-1.87(m，1H)；HRMS C24H29N2O4(M+H)+计算值409.2127，测定值409.2119.
[1286] 实施例-21b；(+)-4-((2R，4R)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸
[1287]
[1288] 按照与制备实施例-21a类似的方式由5-甲氧基-4-(2R，4R)-(4-甲氧基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体5-2b峰-1(tr＝2.8min)合成了标题化合物。分析数据；与实施例-21a相同。
[1289] 实施例-21c；(-)-4-((2S，4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸
[1290]
[1291] 向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-3(1.5g,5.18mmol)和((2S,4S)-4-(4-甲氧基哌啶-2-基))苯甲酸甲酯中间体2-12b(1g,4.01mmol)
在DCE(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(3g,14.15mmol)。然后将混合物在室温搅拌3天。
然后用NaBH4(200mg)、随后用MeOH(5mL)猝灭反应。然后将混合物在室温搅拌0.5h。用EtOAc稀释反应混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的残余物与LiOH的H2O溶液(15mL,15mmol)和THF(10mL)/MeOH(20mL)混合，在70℃搅拌22h，然后冷却至室温。用H2O洗涤反应混合物。然后用半饱和KHSO4水溶液和柠檬酸酸化。然后用氯化钠饱和混合物。然后用CH2Cl2/TFE(约9/1)萃取混合物。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。分析数据；与实施例-21a相同。
在DCE(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(3g,14.15mmol)。然后将混合物在室温搅拌3天。
然后用NaBH4(200mg)、随后用MeOH(5mL)猝灭反应。然后将混合物在室温搅拌0.5h。用EtOAc稀释反应混合物。然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的残余物与LiOH的H2O溶液(15mL,15mmol)和THF(10mL)/MeOH(20mL)混合，在70℃搅拌22h，然后冷却至室温。用H2O洗涤反应混合物。然后用半饱和KHSO4水溶液和柠檬酸酸化。然后用氯化钠饱和混合物。然后用CH2Cl2/TFE(约9/1)萃取混合物。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。分析数据；与实施例-21a相同。
[1292] 通过上述方法由相应峰的对映体制备了下面的实施例。
[1293]
[1294]
[1295] 实施例-23:
[1296]
[1297] 实施例-23a；(+)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈
[1298] 向在0℃下的4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-氰基苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(对映体-1)中间体5-3-3b峰-1(tr＝1.7min)
(25mg,0.050mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。然后将混合物在0℃搅拌约
3h，然后在相同温度下用5％NaHCO3水溶液猝灭。然后用CH2Cl2萃取混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,CD3CN)δ9.06(br.s.,1H),7.72(s,4H),7.20(t,J＝2.57Hz,
1H),6.70(s,1H),6.52(dd,J＝2.40,2.60Hz,1H),3.73(s,3H),3.60(d,J＝12.01Hz,1H),
3.56-3.58(m,1H),3.53(dd,J＝2.80,11.60Hz,1H),3.46(dq,J＝1.56,6.97Hz,2H),3.25
(d,J＝12.10Hz,1H),2.52(td,J＝3.56,11.76Hz,1H),2.43(s,3H),2.34-2.40(m,1H),
1.83-1.89(m,1H),1.72(td,J＝2.84,13.94Hz,1H),1.63-1.70(m,1H),1.46-1.55(m,1H),
1.18(t,J＝6.97Hz,3H)。HRMS C25H30N3O2(M+H)+计算值404.2338,测定值404.2333。
(25mg,0.050mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。然后将混合物在0℃搅拌约
3h，然后在相同温度下用5％NaHCO3水溶液猝灭。然后用CH2Cl2萃取混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,CD3CN)δ9.06(br.s.,1H),7.72(s,4H),7.20(t,J＝2.57Hz,
1H),6.70(s,1H),6.52(dd,J＝2.40,2.60Hz,1H),3.73(s,3H),3.60(d,J＝12.01Hz,1H),
3.56-3.58(m,1H),3.53(dd,J＝2.80,11.60Hz,1H),3.46(dq,J＝1.56,6.97Hz,2H),3.25
(d,J＝12.10Hz,1H),2.52(td,J＝3.56,11.76Hz,1H),2.43(s,3H),2.34-2.40(m,1H),
1.83-1.89(m,1H),1.72(td,J＝2.84,13.94Hz,1H),1.63-1.70(m,1H),1.46-1.55(m,1H),
1.18(t,J＝6.97Hz,3H)。HRMS C25H30N3O2(M+H)+计算值404.2338,测定值404.2333。
[1299] 实施例-23b；(-)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苄腈
[1300] 按照与实施例-23a的制备类似的方式由4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-氰基苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(对映体-2)中间体5-3-
3b峰-2(tr＝3.4min)合成了标题化合物。分析数据；与实施例-23a相同。
3b峰-2(tr＝3.4min)合成了标题化合物。分析数据；与实施例-23a相同。
[1301] 实施例-24:
[1302] (+)-4-(rel-(2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺
[1303]
[1304] 按照与实施例-8制备类似的方式由4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-氰基苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(对映体-1)中间体5-3-3b峰-
1(tr＝1.7min)合成了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ9.83(br.s.,1H),7.85(d,J＝8.44Hz,2H),7.57(br.d,J＝7.80Hz,2H),7.28(br.s.,1H),7.13(dd,J＝2.60,2.70Hz,
1H),6.58(s,1H),6.53-6.56(m,1H),6.39(br.s.,1H),3.66(s,3H),3.59(d,J＝11.98Hz,
1H),3.50(br.s.,1H),3.42-3.48(m,1H),3.38(q,J＝6.97Hz,2H),3.22(d,J＝12.00Hz,
1H),2.45-2.53(m,1H),2.33(s,3H),2.24-2.32(m,1H),1.78-1.87(m,1H),1.55-1.73(m,
2H),1.36-1.53(m,1H),1.09(t,J＝6.97Hz,3H)；HRMS C25H32N3O2(M+H)+计算值422.2444,测定值422.2435。
1(tr＝1.7min)合成了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ9.83(br.s.,1H),7.85(d,J＝8.44Hz,2H),7.57(br.d,J＝7.80Hz,2H),7.28(br.s.,1H),7.13(dd,J＝2.60,2.70Hz,
1H),6.58(s,1H),6.53-6.56(m,1H),6.39(br.s.,1H),3.66(s,3H),3.59(d,J＝11.98Hz,
1H),3.50(br.s.,1H),3.42-3.48(m,1H),3.38(q,J＝6.97Hz,2H),3.22(d,J＝12.00Hz,
1H),2.45-2.53(m,1H),2.33(s,3H),2.24-2.32(m,1H),1.78-1.87(m,1H),1.55-1.73(m,
2H),1.36-1.53(m,1H),1.09(t,J＝6.97Hz,3H)；HRMS C25H32N3O2(M+H)+计算值422.2444,测定值422.2435。
[1305] 实施例-25:
[1306]
[1307] 实施例-25a；(+)-4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸
[1308] 将4-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(对映体-1)中间体6-1b峰-1(tr＝2.6min)(150mg,0.398mmol)和KOH(50mg,0.891mmol)在THF(1mL)中
的混合物在室温搅拌1.5h。然后浓缩混合物。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。
的混合物在室温搅拌1.5h。然后浓缩混合物。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。
[1309] 1H NMR(400MHz，D2O)δ7.95(d，J＝8.59Hz，2H)，7.58(br.d，J＝7.80Hz，2H)，7.20(d，J＝3.00Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.08(br.s.，1H)，4.32-4.39(m，1H)，4.13(d，J＝13.60Hz，1H)，4.06(d，J＝13.60Hz，1H)，3.27(br.d，J＝12.40Hz，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.25(s，
3H)，1.92-2.03(m，5H)，1.74-1.82(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.44-1.61(m，2H)；HRMS C23H27N2O2(M+H)+计算值363.2073，测定值363.2064.
3H)，1.92-2.03(m，5H)，1.74-1.82(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.44-1.61(m，2H)；HRMS C23H27N2O2(M+H)+计算值363.2073，测定值363.2064.
[1310] 实施例-25b；(-)-4-(1-((5，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸
[1311] 按照与实施例-25a的制备类似的方式由相应的对映体4-(1-((5，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(对映体-2)中间体6-1峰-2(tr＝4.1min)合成了标题化合物。分析数据；与实施例-25a相同。
[1312] 实施例-26：
[1313] 实施例-26a；4-((2S，4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸((+)为TFA盐)
[1314]
[1315] 将4-((2S，4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体6-2b峰-1(tr＝1.9min)(84mg，0.192mmol)和LiOH的H2O溶液(1mL，
1mmol)在THF(1mL)/MeOH(2mL)中的混合物在室温搅拌16h，然后浓缩。通过RP-HPLC(HC-A)纯化得到的残余物，得到标题化合物。通过与实施例-26c中的对映体纯的合成比较测定了绝对立体化学。1H NMR(TFA盐，400MHz，D2O)δ8.12(d，J＝8.19Hz，2H)，7.66(br.d，J＝
8.20Hz，2H)，7.35(d，J＝3.06Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.25(d，J＝3.06Hz，1H)，4.65(dd，J＝
4.28，11.49Hz，1H)，4.04(d，J＝13.00Hz，1H)，3.87-3.98(m，2H)，3.53-3.69(m，5H)，3.38-
3.50(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，2.40(s，3H)，2.17-2.33(m，2H)，2.08(br.d，J＝15.70Hz，+
1H)，1.82-1.99(m，1H)，1.28(t，J＝7.03Hz，3H)；HRMS C26N31N2O3(M+H) 计算值423.2284，测定值423.2263。
1mmol)在THF(1mL)/MeOH(2mL)中的混合物在室温搅拌16h，然后浓缩。通过RP-HPLC(HC-A)纯化得到的残余物，得到标题化合物。通过与实施例-26c中的对映体纯的合成比较测定了绝对立体化学。1H NMR(TFA盐，400MHz，D2O)δ8.12(d，J＝8.19Hz，2H)，7.66(br.d，J＝
8.20Hz，2H)，7.35(d，J＝3.06Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.25(d，J＝3.06Hz，1H)，4.65(dd，J＝
4.28，11.49Hz，1H)，4.04(d，J＝13.00Hz，1H)，3.87-3.98(m，2H)，3.53-3.69(m，5H)，3.38-
3.50(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，2.40(s，3H)，2.17-2.33(m，2H)，2.08(br.d，J＝15.70Hz，+
1H)，1.82-1.99(m，1H)，1.28(t，J＝7.03Hz，3H)；HRMS C26N31N2O3(M+H) 计算值423.2284，测定值423.2263。
[1316] 实施例-26b；4-((2R，4R)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸((-)为TFA盐)
[1317]
[1318] 按照与实施例-26a的制备类似的方式由4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(对映体-2)中间体6-2b峰-2(tr＝
3.4min)合成了4-((2R,4R)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-
2-基))苯甲酸((-)为TFA盐)。分析数据；与实施例-26a相同。
3.4min)合成了4-((2R,4R)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-
2-基))苯甲酸((-)为TFA盐)。分析数据；与实施例-26a相同。
[1319] 实施例-26c；4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸((+)为TFA盐)
[1320]
[1321] 向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体1-3(1.5g,5.18mmol)和4-((2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体2-13a(1.185g,4.5mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(3g,14.15mmol)。然后将混合物在室温搅拌
21.5h。然后向混合物中再加入一定量的4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(500mg,4.50mmol)。然后将混合物在室温再搅拌20h。然后用EtOAc稀释反应混合物，然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的残余物与LiOH的H2O溶液(15mL,15mmol)和THF(10mL)/MeOH(20mL)混合，在70℃搅拌8h，然后冷却至室温。然后用H2O稀释反应混合物，然后用半饱和KHSO4水溶液和柠檬酸酸化。然后用氯化钠饱和混合物。然后用CH2Cl2/TFE(约9/1)萃取混合物。然后用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩。
通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。分析数据；与实施例-26a相同。
21.5h。然后向混合物中再加入一定量的4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(500mg,4.50mmol)。然后将混合物在室温再搅拌20h。然后用EtOAc稀释反应混合物，然后依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的残余物与LiOH的H2O溶液(15mL,15mmol)和THF(10mL)/MeOH(20mL)混合，在70℃搅拌8h，然后冷却至室温。然后用H2O稀释反应混合物，然后用半饱和KHSO4水溶液和柠檬酸酸化。然后用氯化钠饱和混合物。然后用CH2Cl2/TFE(约9/1)萃取混合物。然后用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩。
通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。分析数据；与实施例-26a相同。
[1322] 实施例-26d；4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸盐酸盐
[1323]
[1324] 向4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸(620mg,1.467mmol)在H2O/CH3CN(10/3mL)中的溶液中加入5M HCl水溶液(500μL,2.500mmol)。然后冻干混合物。然后将得到的无定形化合物混悬于iPrOH(300mL)中。将混合物加热至70℃。1.5h后混合物变成溶液。然后将该溶液在搅拌下冷却至室温达约5h。通过过滤收集得到的固体。于50℃在高度真空下干燥固体，得到标题化合物，为结晶性固体。1H NMR(HCl盐,400MHz,CD3OD)δ10.73(br.s.,1H),8.23(d,J＝8.44Hz,2H),7.74(d,J＝
8.44Hz,2H),7.31-7.36(m,1H),6.77(s,1H),6.37(dd,J＝1.77,3.12Hz,1H),4.33(d,J＝
12.72Hz,1H),4.25(d,J＝12.72Hz,1H),3.79-3.85(m,1H),3.76(s,3H),3.51-3.67(m,4H),
3.37-3.44(m,1H),2.51(s,3H),2.21-2.29(m,2H),1.90-2.15(m,2H),1.31(t,J＝6.97Hz,
3H)。X-射线粉末衍射:
8.44Hz,2H),7.31-7.36(m,1H),6.77(s,1H),6.37(dd,J＝1.77,3.12Hz,1H),4.33(d,J＝
12.72Hz,1H),4.25(d,J＝12.72Hz,1H),3.79-3.85(m,1H),3.76(s,3H),3.51-3.67(m,4H),
3.37-3.44(m,1H),2.51(s,3H),2.21-2.29(m,2H),1.90-2.15(m,2H),1.31(t,J＝6.97Hz,
3H)。X-射线粉末衍射:
[1325]
[1326] 通过使用与上述实施例中所述的类似的方法由适宜的原料合成了下面的实施例：
[1327]
[1328]
[1329]
[1330] 实施例-28:
[1331] (±)-4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(非对映体-1)
[1332]
[1333] 将Ba(OH)2(200mg,0.716mmol)和(±)-4-((2-(4-氰基苯基)-5-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(非对映体-1)中间体4-4-19(60mg,
0.154mmol)在iPrOH/H2O(0.5/2mL)中的混合物在100℃搅拌36h。将混合物冷却至室温。用AcOH酸化水层。通过celite短柱过滤混合物，将短柱用H2O/MeOH(约4/1)清洗。通过RP-HPLC(HC-B)纯化水性滤液，得到标题化合物。1H NMR(TFA盐,400MHz,D2O)δ8.07(d,J＝8.31Hz,
2H),7.63(d,J＝8.31Hz,2H),7.36(d,J＝3.06Hz,1H),6.69(s,1H),6.22(d,J＝3.06Hz,
1H),4.40(dd,J＝2.81,12.23Hz,1H),4.12(d,J＝12.80Hz,1H),3.98(d,J＝12.96Hz,1H),
3.59-3.71(m,4H),3.52-3.58(m,1H),3.26(s,3H),2.99(dd,J＝11.50,11.60Hz,1H),2.41
(s,3H),2.34(br.d,J＝13.60Hz,1H),2.19-2.28(m,1H),2.03-2.17(m,1H),1.54-1.68(m,
+
1H)；HRMS C24H29N2O4(M+H) 计算值409.2127,测定值409.2117。
0.154mmol)在iPrOH/H2O(0.5/2mL)中的混合物在100℃搅拌36h。将混合物冷却至室温。用AcOH酸化水层。通过celite短柱过滤混合物，将短柱用H2O/MeOH(约4/1)清洗。通过RP-HPLC(HC-B)纯化水性滤液，得到标题化合物。1H NMR(TFA盐,400MHz,D2O)δ8.07(d,J＝8.31Hz,
2H),7.63(d,J＝8.31Hz,2H),7.36(d,J＝3.06Hz,1H),6.69(s,1H),6.22(d,J＝3.06Hz,
1H),4.40(dd,J＝2.81,12.23Hz,1H),4.12(d,J＝12.80Hz,1H),3.98(d,J＝12.96Hz,1H),
3.59-3.71(m,4H),3.52-3.58(m,1H),3.26(s,3H),2.99(dd,J＝11.50,11.60Hz,1H),2.41
(s,3H),2.34(br.d,J＝13.60Hz,1H),2.19-2.28(m,1H),2.03-2.17(m,1H),1.54-1.68(m,
+
1H)；HRMS C24H29N2O4(M+H) 计算值409.2127,测定值409.2117。
[1334] 实施例-29:
[1335] (±)-4-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺(非对映体-1)
[1336]
[1337] 在实施例-28的合成中作为少量产物分离得到了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.77(br.s.,1H),8.09(d,J＝8.44Hz,2H),7.69(d,J＝8.44Hz,2H),7.33-7.38(m,
1H),6.79(s,1H),6.31-6.34(m,1H),4.50(dd,J＝2.87,12.29Hz,1H),4.38(d,J＝12.59Hz,
1H),4.24(d,J＝12.59Hz,1H),3.76(s,3H),3.53-3.64(m,2H),3.28(s,3H),3.03-3.12(m,
1H),2.52(s,3H),2.31-2.40(m,1H),2.17-2.25(m,1H),1.99-2.13(m,1H),1.56-1.70(m,
+
1H)；HRMS C24H30N3O3(M+H) 计算值408.2280,测定值408.2287。
1H),6.79(s,1H),6.31-6.34(m,1H),4.50(dd,J＝2.87,12.29Hz,1H),4.38(d,J＝12.59Hz,
1H),4.24(d,J＝12.59Hz,1H),3.76(s,3H),3.53-3.64(m,2H),3.28(s,3H),3.03-3.12(m,
1H),2.52(s,3H),2.31-2.40(m,1H),2.17-2.25(m,1H),1.99-2.13(m,1H),1.56-1.70(m,
+
1H)；HRMS C24H30N3O3(M+H) 计算值408.2280,测定值408.2287。
[1338] 通过使用与上述实施例中所述的类似的方法由适宜的原料合成了下面的实施例：
[1339]
[1340]
[1341] 实施例-31:
[1342] (±)-1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-N-甲基-2-苯基哌啶-4-胺-(非对映体-1)
[1343]
[1344] 向(±)-(1-((5,7-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(非对映体-1)中间体3-2-2(100mg,0.161mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入LiAlH4(60mg,1.581mmol)。将混合物在50℃搅拌15h。将反应混合物冷却至0℃。然后用H2O(60uL)、15％NaOH水溶液(60uL)和H2O(120uL)猝灭反应。然后用THF稀释混合物。然后通过 短柱过滤混合物，将短柱用THF清洗。然后浓缩滤液。通过RP-HPLC(HC-A)纯化得
到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝7.30Hz,2H),7.36(dd,J＝7.30,7.80Hz,2H),7.25-7.30(m,1H),7.14(d,J＝3.30Hz,1H),6.68(s,1H),6.54(d,J＝
3.28Hz,1H),3.75(d,J＝12.13Hz,1H),3.50(dd,J＝3.16,11.49Hz,1H),3.29(br.d,J＝
12.10Hz,1H),2.79-2.83(m,1H),2.58-2.65(m,1H),2.42-2.47(m,1H),2.39(br.s,6H),
2.25(s,3H),1.96-2.06(m,1H),1.83-1.90(m,1H),1.68-1.77(m,2H)；HRMS C23H30N3(M+H)+计算值348.2440,测定值348.2426。
到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝7.30Hz,2H),7.36(dd,J＝7.30,7.80Hz,2H),7.25-7.30(m,1H),7.14(d,J＝3.30Hz,1H),6.68(s,1H),6.54(d,J＝
3.28Hz,1H),3.75(d,J＝12.13Hz,1H),3.50(dd,J＝3.16,11.49Hz,1H),3.29(br.d,J＝
12.10Hz,1H),2.79-2.83(m,1H),2.58-2.65(m,1H),2.42-2.47(m,1H),2.39(br.s,6H),
2.25(s,3H),1.96-2.06(m,1H),1.83-1.90(m,1H),1.68-1.77(m,2H)；HRMS C23H30N3(M+H)+计算值348.2440,测定值348.2426。
[1345] 通过使用与上述实施例中所述的类似的方法由适宜的原料合成下面的实施例：
[1346]
[1347]
[1348] 实施例-33:
[1349] (±)-4-((2-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚
[1350]
[1351] 将(±)-4-((2-(3-氰基苯基)哌啶-1-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体4-7(130mg,0.293mmol)、NaN3(58mg,0.88mmol)和CdCl2(11mg,0.06mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在100℃搅拌6h，然后冷却至室温。用EtOAc稀释混合物。然后依次用H2O(2次)和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过RP-HPLC(HC-A)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(HCl盐,400MHz,CD3OD)δ8.16-8.31(m,2H),7.54-7.74(m,2H),
7.25(d,J＝2.78Hz,1H),6.80(s,1H),6.34(br.s.,1H),4.53(br.d,J＝10.10Hz,1H),4.38
(d,J＝13.40Hz,1H),4.30(d,J＝13.40Hz,1H),3.54(br.d,J＝11.90Hz,1H),3.35-3.43(m,
1H),2.43(s,3H),2.22-2.31(m,1H),2.13-2.21(m,J＝13.40Hz,1H),2.09(br.s.,3H),
1.96-2.04(m,1H),1.72-1.96(m,3H)；HRMS C23H27N6(M+H)+计算值385.2141,测定值
385.2142。
7.25(d,J＝2.78Hz,1H),6.80(s,1H),6.34(br.s.,1H),4.53(br.d,J＝10.10Hz,1H),4.38
(d,J＝13.40Hz,1H),4.30(d,J＝13.40Hz,1H),3.54(br.d,J＝11.90Hz,1H),3.35-3.43(m,
1H),2.43(s,3H),2.22-2.31(m,1H),2.13-2.21(m,J＝13.40Hz,1H),2.09(br.s.,3H),
1.96-2.04(m,1H),1.72-1.96(m,3H)；HRMS C23H27N6(M+H)+计算值385.2141,测定值
385.2142。
[1352] 实施例-34:
[1353] (±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺
[1354]
[1355] 将(±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体4-8(80mg,0.212mmol)、CaCl2(100mg,0.901mmol)和NH4OH(33％,10m)在MeOH(10mL)中的混合物在80℃搅拌约16h。然后将反应混合物冷却至室温。用EtOAc稀释混合物。然后依次用H2O(2次)和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(HC-A)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.80(d,J＝7.80Hz,
1H),7.74(br.d,J＝7.60Hz,1H),7.47(dd,J＝7.60,7.80Hz,1H),7.14(d,J＝3.28Hz,1H),
6.66(s,1H),6.49(d,J＝3.20Hz,1H),3.68(d,J＝12.13Hz,1H),3.14-3.25(m,J＝11.40Hz,
2H),2.87(d,J＝11.62Hz,1H),2.39(s,3H),2.16-2.28(m,3H),1.93-2.15(m,1H),1.65-
1.89(m,3H),1.34-1.63(m,3H)；HRMS C23H28N3O(M+H)+计算值362.2232,测定值362.2223。
1H),7.74(br.d,J＝7.60Hz,1H),7.47(dd,J＝7.60,7.80Hz,1H),7.14(d,J＝3.28Hz,1H),
6.66(s,1H),6.49(d,J＝3.20Hz,1H),3.68(d,J＝12.13Hz,1H),3.14-3.25(m,J＝11.40Hz,
2H),2.87(d,J＝11.62Hz,1H),2.39(s,3H),2.16-2.28(m,3H),1.93-2.15(m,1H),1.65-
1.89(m,3H),1.34-1.63(m,3H)；HRMS C23H28N3O(M+H)+计算值362.2232,测定值362.2223。
[1356] 实施例-35:
[1357] (±)-(3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)甲醇
[1358]
[1359] 将(±)-3-(1-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯中间体4-8(230mg,0.611mmol)和NaBH4(200mg,5.29mmol)在THF/MeOH(10mL/5mL)中的混合物在回流条件下搅拌3h。部分浓缩混合物。然后用EtOAc稀释得到的残余物。然后依次用H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(HC-A)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(br.s.,1H),7.46(br.s.,1H),7.37
(br.d,J＝7.60Hz,1H),7.32(dd,J＝7.30,7.60Hz,1H),7.22(br.d,J＝7.60Hz,1H),7.20
(br.dd,J＝2.80,3.00Hz,1H),6.63(s,1H),6.50(dd,J＝2.02,2.80Hz,1H),5.18(t,J＝
5.81Hz,1H),4.52(d,J＝5.81Hz,2H),3.59(d,J＝12.13Hz,1H),3.00-3.12(m,2H),2.57-
2.66(m,1H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),1.84-1.94(m,1H),1.54-1.75(m,3H),1.46(br.d,J
＝8.30Hz,1H),1.26-1.41(m,2H)；HRMS C23H29N2O(M+H)+计算值349.2280,测定值349.2276。
(br.d,J＝7.60Hz,1H),7.32(dd,J＝7.30,7.60Hz,1H),7.22(br.d,J＝7.60Hz,1H),7.20
(br.dd,J＝2.80,3.00Hz,1H),6.63(s,1H),6.50(dd,J＝2.02,2.80Hz,1H),5.18(t,J＝
5.81Hz,1H),4.52(d,J＝5.81Hz,2H),3.59(d,J＝12.13Hz,1H),3.00-3.12(m,2H),2.57-
2.66(m,1H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),1.84-1.94(m,1H),1.54-1.75(m,3H),1.46(br.d,J
＝8.30Hz,1H),1.26-1.41(m,2H)；HRMS C23H29N2O(M+H)+计算值349.2280,测定值349.2276。
[1360] 实施例-36:
[1361] (±)-(4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚:
[1362]
[1363] 向(±)-4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-氰基苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体5-3-3a(50mg,0.099mmol)在DMF(1mL)中的溶液
中加入NaN3(30mg,0.461mmol)，然后加入磷钼酸水合物(CAS:51429-74-4,30mg,
0.099mmol)。然后将混合物在110℃搅拌3天，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物。然后通过硅胶短柱过滤混合物，将短柱用EtOAc/MeOH(约4/1)清洗。然后浓缩滤液。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.11(br.d,J＝
7.80Hz,2H),7.68(br.d,J＝8.10Hz,2H),7.36(br.s.,1H),6.75(br.s.,1H),6.30(br.s.,
1H),4.51(br.s.,1H),4.15-4.26(m,1H),3.91-4.01(m,2H),3.60-3.71(m,5H),3.14-3.41
(m,2H),2.40(s,3H),2.19-2.35(m,2H),1.86-2.12(m,2H),1.29(t,J＝6.82Hz,3H)；HRMS C25H31N6O2(M+H)+计算值447.2508,测定值447.2489。
中加入NaN3(30mg,0.461mmol)，然后加入磷钼酸水合物(CAS:51429-74-4,30mg,
0.099mmol)。然后将混合物在110℃搅拌3天，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物。然后通过硅胶短柱过滤混合物，将短柱用EtOAc/MeOH(约4/1)清洗。然后浓缩滤液。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.11(br.d,J＝
7.80Hz,2H),7.68(br.d,J＝8.10Hz,2H),7.36(br.s.,1H),6.75(br.s.,1H),6.30(br.s.,
1H),4.51(br.s.,1H),4.15-4.26(m,1H),3.91-4.01(m,2H),3.60-3.71(m,5H),3.14-3.41
(m,2H),2.40(s,3H),2.19-2.35(m,2H),1.86-2.12(m,2H),1.29(t,J＝6.82Hz,3H)；HRMS C25H31N6O2(M+H)+计算值447.2508,测定值447.2489。
[1364] 实施例-37:
[1365] (+)-4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
[1366]
[1367] 向4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸实施例-26a(98mg,0.232mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入甲磺酰胺(33.1mg,
0.348mmol)和HATU(97mg,0.255mmol)，然后加入Et3N(0.097mL,0.696mmol)。然后将混合物在室温搅拌20h。向混合物中再加入一定量的甲磺酰胺(20mg,0.21mmol)，然后将混合物搅拌48h。用MeOH/H2O(约1/1)猝灭反应，将其通过RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝2.8Hz,
1H),6.77(s,1H),6.33(d,J＝3.2Hz,1H),4.77-4.70(m,1H),4.37-4.29(m,1H),4.27-4.16
(m,1H),3.81(br.s.,1H),3.77(s,3H),3.70-3.65(m,1H),3.64-3.54(m,3H),3.16-3.10(m,
5H),2.51(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.11-1.92(m,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)；HRMS
C26H34N3O5S(M+H)+计算值500.2219,测定值500.2207。
0.348mmol)和HATU(97mg,0.255mmol)，然后加入Et3N(0.097mL,0.696mmol)。然后将混合物在室温搅拌20h。向混合物中再加入一定量的甲磺酰胺(20mg,0.21mmol)，然后将混合物搅拌48h。用MeOH/H2O(约1/1)猝灭反应，将其通过RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝2.8Hz,
1H),6.77(s,1H),6.33(d,J＝3.2Hz,1H),4.77-4.70(m,1H),4.37-4.29(m,1H),4.27-4.16
(m,1H),3.81(br.s.,1H),3.77(s,3H),3.70-3.65(m,1H),3.64-3.54(m,3H),3.16-3.10(m,
5H),2.51(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.11-1.92(m,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)；HRMS
C26H34N3O5S(M+H)+计算值500.2219,测定值500.2207。
[1368] 实施例-38:
[1369] 4-((2S,4S)-4-甲氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺
[1370]
[1371] 向4-(4-甲氧基-1-(2S,4S-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸实施例-21b(30mg,0.073mmol)和甲胺(在THF中,100μL,0.2mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入EDC-HCl(20mg,0.104mmol)和HOAt(10mg,0.073mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。
将混合物在室温搅拌13h。然后向混合物中再加入一定量的EDC-HCl(20mg,0.104mmol)。将混合物在室温搅拌2h。用H2O猝灭反应。用RP-HPLC(HC-B)纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.05(br.s.,1H),7.78(d,J＝8.60Hz,2H),7.63(br.d,J＝8.10Hz,
2H),7.18-7.21(m,1H),6.93(br.s.,1H),6.70(s,1H),6.52(dd,J＝2.10,3.10Hz,1H),3.73(s,3H),3.62(d,J＝11.98Hz,1H),3.44-3.51(m,2H),3.28(s,3H),3.23(d,J＝11.98Hz,
1H),2.85(d,J＝4.77Hz,3H),2.47-2.54(m,1H),2.42(s,3H),2.28-2.37(m,1H),1.68-1.79(m,2H),1.44-1.55(m,1H)HRMS C25H32N3O3(M+H)+计算值422.2444,测定值422.2430。
将混合物在室温搅拌13h。然后向混合物中再加入一定量的EDC-HCl(20mg,0.104mmol)。将混合物在室温搅拌2h。用H2O猝灭反应。用RP-HPLC(HC-B)纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.05(br.s.,1H),7.78(d,J＝8.60Hz,2H),7.63(br.d,J＝8.10Hz,
2H),7.18-7.21(m,1H),6.93(br.s.,1H),6.70(s,1H),6.52(dd,J＝2.10,3.10Hz,1H),3.73(s,3H),3.62(d,J＝11.98Hz,1H),3.44-3.51(m,2H),3.28(s,3H),3.23(d,J＝11.98Hz,
1H),2.85(d,J＝4.77Hz,3H),2.47-2.54(m,1H),2.42(s,3H),2.28-2.37(m,1H),1.68-1.79(m,2H),1.44-1.55(m,1H)HRMS C25H32N3O3(M+H)+计算值422.2444,测定值422.2430。
[1372] 通过使用与上述实施例中所述的类似的方法由适宜的原料合成了下面的实施例。
[1373]
[1374]
[1375]
[1376] 实施例-40:
[1377] (±)-N-((4-(1-((5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)磺酰基)乙酰胺
[1378]
[1379] 按照与实施例-22的制备类似的方式，由(±)-4-((2-(4-(N-乙酰基氨磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-环丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯中间体3-2-26合成了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ10.55(br.s.,1H),9.98(br.s.,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,
2H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(app.t,J＝2.8Hz,1H),6.69(dd,J＝2.0,3.1Hz,1H),6.55(s,1H),3.84(d,J＝12.1Hz,1H),3.43(d,J＝12.1Hz,1H),3.29(dd,J＝3.0,10.6Hz,1H),
2.88-2.82(m,1H),2.40(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.00(s,3H),1.81-1.74(m,2H),1.74-
1.67(m,1H),1.57-1.52(m,1H),1.51-1.39(m,2H),0.89-0.79(m,1H),0.76-0.69(m,1H),
0.62-0.54(m,1H),0.20-0.12(m,1H).HRMS C26H32N3O3S(M+H)+计算值466.2159,测定值
466.2140。
2H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(app.t,J＝2.8Hz,1H),6.69(dd,J＝2.0,3.1Hz,1H),6.55(s,1H),3.84(d,J＝12.1Hz,1H),3.43(d,J＝12.1Hz,1H),3.29(dd,J＝3.0,10.6Hz,1H),
2.88-2.82(m,1H),2.40(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.00(s,3H),1.81-1.74(m,2H),1.74-
1.67(m,1H),1.57-1.52(m,1H),1.51-1.39(m,2H),0.89-0.79(m,1H),0.76-0.69(m,1H),
0.62-0.54(m,1H),0.20-0.12(m,1H).HRMS C26H32N3O3S(M+H)+计算值466.2159,测定值
466.2140。
[1380] 实施例-41:
[1381] 4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸乙酯
[1382]
[1383] 向EtOH溶液(200mL)中加入AcCl(2.0mL)，然后将混合物在室温搅拌5min。向该溶液中加入(+)-4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸实施例-20a(300mg,0.764mmol)，然后将混合物在回流条件下搅拌12h。然后将反应混合物冷却至室温。然后用饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性，然后浓缩以除去EtOH。然后用EtOAc萃取混合物。然后用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc＝100:0至40:60)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝8.46Hz,2H)7.65(d,J＝7.71Hz,2H)7.19(d,J＝3.03Hz,1H)
6.67(s,1H)6.40(d,J＝3.16Hz,1H)4.38(q,J＝7.07Hz,2H)3.75-3.81(m,1H),3.74(s,3H)
3.20-3.27(m,2H)3.21(d,J＝12.00Hz,1H)3.02(d,J＝12.38Hz,1H)2.45(s,3H)2.18(d,J＝
8.84Hz,1H)1.70(d,J＝12.63Hz,1H)1.49-1.63(m,2H)1.40(t,J＝7.14Hz,3H)1.26-1.36
(m,1H)0.90(d,J＝6.32Hz,3H).HRMS C26H33N2O3(M+H)计算值421.2491,测定值421.2475。
(400MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝8.46Hz,2H)7.65(d,J＝7.71Hz,2H)7.19(d,J＝3.03Hz,1H)
6.67(s,1H)6.40(d,J＝3.16Hz,1H)4.38(q,J＝7.07Hz,2H)3.75-3.81(m,1H),3.74(s,3H)
3.20-3.27(m,2H)3.21(d,J＝12.00Hz,1H)3.02(d,J＝12.38Hz,1H)2.45(s,3H)2.18(d,J＝
8.84Hz,1H)1.70(d,J＝12.63Hz,1H)1.49-1.63(m,2H)1.40(t,J＝7.14Hz,3H)1.26-1.36
(m,1H)0.90(d,J＝6.32Hz,3H).HRMS C26H33N2O3(M+H)计算值421.2491,测定值421.2475。
[1384] 实施例-42:
[1385] 4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸乙酯
[1386]
[1387] 以4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸实施例-26c为原料，按照与实施例41中所述的类似的方式合成了标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.05(d,J＝8.46Hz,2H),7.67(d,J＝8.08Hz,2H),7.19(d,J＝
3.12Hz,1H),6.67(s,1H),6.40(d,J＝3.12Hz,1H),4.38(q,J＝7.12Hz,2H),3.71-3.80(m,
4H),3.59-3.69(m,2H),3.46-3.58(m,2H),3.20-3.28(m,1H),2.70-2.81(m,1H),2.47-2.60(m,1H),2.45(s,3H),1.88-1.98(m,1H),1.64-1.88(m,3H),1.40(t,J＝7.12Hz,3H),1.26
(t,J＝7.01Hz,3H).HRMS C27H35N2O4(M+H)+计算值451.2597,测定值451.2603。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.05(d,J＝8.46Hz,2H),7.67(d,J＝8.08Hz,2H),7.19(d,J＝
3.12Hz,1H),6.67(s,1H),6.40(d,J＝3.12Hz,1H),4.38(q,J＝7.12Hz,2H),3.71-3.80(m,
4H),3.59-3.69(m,2H),3.46-3.58(m,2H),3.20-3.28(m,1H),2.70-2.81(m,1H),2.47-2.60(m,1H),2.45(s,3H),1.88-1.98(m,1H),1.64-1.88(m,3H),1.40(t,J＝7.12Hz,3H),1.26
(t,J＝7.01Hz,3H).HRMS C27H35N2O4(M+H)+计算值451.2597,测定值451.2603。
[1388] 生物学实施例1:人补体因子B ELISA测定法
[1389] 由纯化的眼镜蛇蛇毒因子(1μM)、重组人补体因子B(在果蝇(drosophila)细胞中表达并且使用标准方法纯化)和人补体因子D(在大肠杆菌(E.Coli)中表达、重折叠并且使用标准方法纯化)制备CVF-Bb复合物。将3nM浓度的CVF-Bb复合物与不同浓度的测试化合物一起在室温在pH7.4的含有10mM MgCl2和0.05％(w/v)CHAPS的PBS中孵育1小时。将加入由血浆纯化得到的人补体C3底物至终浓度为1μM。在室温孵育1小时后，通过添加浓泛-蛋白酶抑制剂混合物终止酶反应。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物C3a定量。根据作为测试化合物浓度的函数的CVF-Bb活性的抑制百分比计算出了IC50值。
[1390] 生物学实施例2:人补体因子B TR-FRET测定法
[1391] 生物学实施例2.1.(+)或(-)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1392]
[1393] 使用CHIRALPAK AD柱与庚烷/EtOAc/MeOH 90/5/5+0.1二乙胺通过手性HPLC实现了(±)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS#889956-76-7)的对映体的拆分，得到(+)或(-)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝9.7min)和(-)或(+)-3-(3-羟基苯基)哌
嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝15.7min)。生物学实施例2.2.(+)或(-)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝15.7min)。生物学实施例2.2.(+)或(-)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1394]
[1395] 将(+)或(-)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝9.7min)(生物学实施例2.1)(300mg,1.078mmol)和2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯(210mg,1.078mmol)溶于THF
(10ml)。加入三丁膦(0.404ml,1.617mmol)，冷却至0℃后，滴加在甲苯中的DEAD 40％
(0.640ml,1.617mmol)。将反应在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌约16h。用NaHCO3水溶液稀释反应混合物。分离各层，用AcOEt萃取水层。用MgSO4干燥有机相，真空浓缩。通过制备型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 455.2(M+H).
(10ml)。加入三丁膦(0.404ml,1.617mmol)，冷却至0℃后，滴加在甲苯中的DEAD 40％
(0.640ml,1.617mmol)。将反应在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌约16h。用NaHCO3水溶液稀释反应混合物。分离各层，用AcOEt萃取水层。用MgSO4干燥有机相，真空浓缩。通过制备型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 455.2(M+H).
[1396] 生物学实施例2.3.(+)或(-)-4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1397]
[1398] 将2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(CAS#23680-84-4)(105mg,0.439mmol)和(+)或(-)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,
0.220mmol)在异戊醇(5ml)中的溶液在135℃搅拌16小时。蒸发后，通过制备型HPLC
(Macherey-Nagel 100-10 C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化得到的残余物，得
到标题化合物。MS(ESI+)m/z 659.2(M+H).
0.220mmol)在异戊醇(5ml)中的溶液在135℃搅拌16小时。蒸发后，通过制备型HPLC
(Macherey-Nagel 100-10 C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化得到的残余物，得
到标题化合物。MS(ESI+)m/z 659.2(M+H).
[1399] 生物学实施例2.4.(+)或(-)-((1R)-3-(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1400]
[1401] 将(+)或(-)-4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.078mmol)溶于4N HCl的二 烷溶液
(5ml)，在室温搅拌1小时。蒸发反应混合物。将得到的残余物溶于DMF(3ml)，加入(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(21.0mg,0.079mmol)、DIPEA(0.041ml,0.238mmol)和HATU(60.2mg,0.158mmol)。将溶液在室温搅拌16小时。过滤反应混合物，真空蒸发。通过制TM
备型HPLC(Waters SunFire Prep C18 OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 806.2(M+H).
(5ml)，在室温搅拌1小时。蒸发反应混合物。将得到的残余物溶于DMF(3ml)，加入(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(21.0mg,0.079mmol)、DIPEA(0.041ml,0.238mmol)和HATU(60.2mg,0.158mmol)。将溶液在室温搅拌16小时。过滤反应混合物，真空蒸发。通过制TM
备型HPLC(Waters SunFire Prep C18 OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 806.2(M+H).
[1402] 生物学实施例2.5.(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)哌嗪-2-基)苯
氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-
基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-
基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
[1403]
[1404] 将(+)或(-)-((1R)-3-(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯
(17mg,0.021mmol)溶于EtOH(5ml)，加入Pd/C(2.24mg,2.109μmol)。将反应在H2下在室温搅拌16小时。过滤反应混合物，蒸发。将得到的残余物溶于DMF(2ml)，加入2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-
亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-3H-吲哚-1- -5-磺酸盐(Cy-5,CAS#
146368-14-1)(13.32mg,0.020mmol)、DIPEA(0.018ml,0.101mmol)和HATU(15.40mg,
0.040mmol)。将该溶液在室温搅拌16小时。真空蒸发反应混合物，通过制备型HPLC
(Macherey-Nagel 100-10 C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 656.1(M/2).
(17mg,0.021mmol)溶于EtOH(5ml)，加入Pd/C(2.24mg,2.109μmol)。将反应在H2下在室温搅拌16小时。过滤反应混合物，蒸发。将得到的残余物溶于DMF(2ml)，加入2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-
亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-3H-吲哚-1- -5-磺酸盐(Cy-5,CAS#
146368-14-1)(13.32mg,0.020mmol)、DIPEA(0.018ml,0.101mmol)和HATU(15.40mg,
0.040mmol)。将该溶液在室温搅拌16小时。真空蒸发反应混合物，通过制备型HPLC
(Macherey-Nagel 100-10 C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 656.1(M/2).
[1405] 生物学实施例2.6.(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙酰基)-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-
6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二
甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二
甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
[1406]
[1407] 将(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨
基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,
3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1- (4mg,3.05μmol)溶于4N HCl的二 烷溶液(3ml)，在室
温搅拌1小时。通过制备型HPLC(Waters SunfireTM C18 OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化混合物，得到标题化合物。合并级分，蒸发至干。将残余物溶于最少量的CH3CN，加入1M HCl水溶液(3ml,3.00mmol)。然后蒸发混合物，得到标题化合物，为HCl盐。1H NMR(HCl盐,400MHz,CD3OD)δ8.30(m,2H),7.90(s,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.1,37Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.47(m,5H),7.07-7.28(m,4H),6.86-6.95(m,3H),6.68(t,J＝12.5Hz,1H),6.38(dd,J＝4.5,18.4Hz,1H),6.31(d,J＝13.9Hz,1H),
5.95(br.s,1H),4.76-4.84(m,1H),4.68-4.71(m,1H),4.46-4.57(m,1H),4.18-4.31(m,
3H),4.05-4.11(m,3H),3.80-4.00(m,8H),3.41-3.60(m,3H),3.06-3.09(m,2H),2.84(dd,J＝3.8,22.5Hz,1H),2.12-2.22(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.73(s,6H),1.70(s,6H),1.59-
1.69(m,2H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H),1.29-1.37(m,2H).UPLC-MS(ESI+)m/z606.1(M/2)；仪器：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T3 1.8μm2.1x50mm，50℃，洗脱液A：水+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵，B：CH3CN+0.04％HCOOH,梯度：5-98％B，1.4min,流速：1.0ml/min；保留时间：0.64min。
基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,
3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1- (4mg,3.05μmol)溶于4N HCl的二 烷溶液(3ml)，在室
温搅拌1小时。通过制备型HPLC(Waters SunfireTM C18 OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化混合物，得到标题化合物。合并级分，蒸发至干。将残余物溶于最少量的CH3CN，加入1M HCl水溶液(3ml,3.00mmol)。然后蒸发混合物，得到标题化合物，为HCl盐。1H NMR(HCl盐,400MHz,CD3OD)δ8.30(m,2H),7.90(s,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.1,37Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.47(m,5H),7.07-7.28(m,4H),6.86-6.95(m,3H),6.68(t,J＝12.5Hz,1H),6.38(dd,J＝4.5,18.4Hz,1H),6.31(d,J＝13.9Hz,1H),
5.95(br.s,1H),4.76-4.84(m,1H),4.68-4.71(m,1H),4.46-4.57(m,1H),4.18-4.31(m,
3H),4.05-4.11(m,3H),3.80-4.00(m,8H),3.41-3.60(m,3H),3.06-3.09(m,2H),2.84(dd,J＝3.8,22.5Hz,1H),2.12-2.22(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.73(s,6H),1.70(s,6H),1.59-
1.69(m,2H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H),1.29-1.37(m,2H).UPLC-MS(ESI+)m/z606.1(M/2)；仪器：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T3 1.8μm2.1x50mm，50℃，洗脱液A：水+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵，B：CH3CN+0.04％HCOOH,梯度：5-98％B，1.4min,流速：1.0ml/min；保留时间：0.64min。
[1408] 生物学实施例2.7.将用生物素(10nM)标记的重组人因子B(在果蝇细胞中表达并且使用标准方法纯化)、铕-标记的链霉抗生物素(5nM)和(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙酰基)-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌
嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,
3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1- (生物学实施例2.6，当使用生
物学实施例1的测定法测试时对因子B具有240nM的活性)(75nM)与各种浓度的测试化合物
一起在室温下在20mM Tris/HCl,pH 7.4,0.005％(v/v)Tween20中孵育至多2小时。
嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,
3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1- (生物学实施例2.6，当使用生
物学实施例1的测定法测试时对因子B具有240nM的活性)(75nM)与各种浓度的测试化合物
一起在室温下在20mM Tris/HCl,pH 7.4,0.005％(v/v)Tween20中孵育至多2小时。
[1409] 使用微量培养板荧光光度计在337nm激发后70μs，在620nm和665nm记录与标记的与未标记的因子B配体之间的竞争相关的荧光强度的时间-门控减少。根据补体因子B-(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙酰基)-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1- (生
物学实施例2.6，当使用生物学实施例1的测定法测试时对因子B具有240nM的活性)置换抑制百分比计算出IC50值，其是测试化合物浓度的函数。
物学实施例2.6，当使用生物学实施例1的测定法测试时对因子B具有240nM的活性)置换抑制百分比计算出IC50值，其是测试化合物浓度的函数。
[1410] 本发明的化合物在因子B抑制方面具有活性。使用生物学实施例2的测定法采集了表1中的数据。
[1411] 表1
[1412]
[1413]
[1414]
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