补体途径调节剂及其用途
阅读：352发布：2021-05-12
专利汇可以提供补体途径调节剂及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式I的化合物：制备本发明化合物的方法及其作为补体旁路途径的 抑制剂 、特别是作为因子B的抑制剂用于 治疗 例如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性 视网膜 病变的 治疗用途 。本发明还提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。，下面是补体途径调节剂及其用途专利的具体信息内容。
1.式I的化合物：
或者其盐或立体异构体，其中
1
R是氢或卤素；
2
R是C1-C4烷基；
3
R是氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
4 1 4
R是卤素、氰基或氢，其中R 和R 中至少一个不是氢；
5
R在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、苯基和C3-C6环烷基；
k是0-3；
6 7 8
R是CH2CHRR，或
6 9 9
R是CH＝CHR ，其中R是C3-C6环烷基或苯基，其任选被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或氰基的基团取代，或
6
R是具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的二环杂芳基、部分不饱和的碳环或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的部分不饱和的杂环，它们各自任选被0至3个独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；或
6
R是具有4至7个环原子和1或2个选自N、O或S的环杂原子的CH2杂环，其任选被
0、1或2个独立地选自苯基、卤素和C1-C6烷基的基团或者两个结合在一起形成任选被卤素取代的苯并环的取代基取代；
7 10 11 A A A
R是(CH2)pNR R 或C(O)NR 2，其中R在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基，或NR 2结合在一起形成4-6元氮杂环；
p是0或1；
8
R是C1-C6烷基、C3-C6环烷基；或
8 12
R是任选被0-2个R 取代的苯基；或
8 13
R是具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的且任选被0-2个R 基团取代的5或6
元杂芳基；
10
R 是氢或C1-C4烷基；
11
R 是氢、任选被取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中任选的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和具有1-2个选自N、O或S的环杂原子的4-6元杂环；或
10 11
NR R 结合在一起形成任选被0、1或2个C1-C4烷基取代的4至7元饱和氮杂环；
12
R 在每次出现时独立地选自氢、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
13
R 在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基或卤素。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物如式(II)所示：
或其盐。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述化合物如式III所示：
或其盐，
5a
其中R 是氢、苯基、C1-C4烷基、甲氧基C1-C4烷基；
5b
R 是氢或C1-C4烷基；且
5c
R 是氢或C1-C4烷基。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，所述化合物是式(IV)的化合物：
或其盐，其中
5a
R 是氢、甲基、乙基、丙基或苯基；
5b
R 是氢或甲基；
x是0、1或2；
14
R 在每次出现时独立地选自氟、氯、羟基、甲氧基和氰基；
15
R 是氢或C1-C4烷基；且
16
R 是氢或氨基。
5.权利要求1至3中任意一项的化合物，所述化合物是式(V)的化合物：
或其盐，其中
5a
R 是氢、甲基、乙基、丙基或苯基；且
5b
R 是氢或甲基。
7 10 11
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物是式(V)的化合物，R 是NR R ；
8
R是呋喃基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、任选被氟取代的吡啶基、任选被氯或C1-C4烷基取代的噻吩基、或任选被氰基、卤素、单氟-、二氟-和三氟-甲基、C1-C4烷基、乙烯基或乙炔基取代的苯基；
10
R 是氢或甲基；且
11
R 是氢、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基，其任选被环丙基、C1-C4烷氧基或具有1个选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环取代；或
10 11
NR R 结合在一起形成4-6元饱和氮杂环。
7.权利要求1至3中任意一项的化合物，所述化合物是式(VI)的化合物：
或其盐，其中
9
R选自C3-C6环烷基或苯基，其中所述苯基是未被取代的或被氰基取代。
8.权利要求1至3中任意一项的化合物，所述化合物是式(VII)的化合物：
其中R17是C1-C4烷基；且
n是0或1；
m是0、1或2，其中n+m是1、2或3；或其盐。
9.权利要求1至8中任意一项的化合物，其中R4是氟。
10.权利要求1至9中任意一项的化合物，其中R3是任选被0、1、2或3个氟取代基取代的甲基；或R3是甲氧基C1-C4烷基。
11.权利要求3至10中任意一项的化合物，其中R5a是氢、甲基、乙基、丙基或苯基；且R5b和R5c各自独立地是氢或甲基。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙
烯酮；
4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
(1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲氧基甲基-哌
嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-哌
嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
4-氨基-2-[4-(3-环丙基-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉-8-甲腈；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-环
丁基-丙烯酮；
4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
4-(3-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌
嗪-1-基}-3-氧代-丙烯基)-苄腈；
1-[4-(4-氨基-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙
烯酮；
[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲
哚-2-基)-甲酮；
2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-羟基-1H-吲
哚-2-基)-甲酮；
[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-氟-1H-吲
哚-2-基)-甲酮；
[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(5,7-二氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )-3- 甲 基 - 哌嗪-1-基]-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )-3- 丙 基 - 哌嗪-1-基]-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-苯基哌嗪-1-基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮；
{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
3- 氨 基 -1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-己-5-炔-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环
戊基-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-5-甲
基-己烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-呋
喃-2-基-丙烷-1-酮盐酸盐；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-呋
喃-3-基-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-噻
吩-2-基-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-噻
吩-3-基-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(R1＝H,R2＝5-甲基-噻吩-2-基)；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-苯
基-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-间
甲苯基-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-对
甲苯基-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-乙炔基-苯基)-丙烷-1-酮；
3-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
4-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
3- 氨 基 -1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
3- 氨 基 -1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
3- 氨 基 -1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(3-氯-苯基)-丙烷-1-酮；
3- 氨 基 -1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(4-氯-苯基)-丙烷-1-酮；
3- 氨 基 -1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(4-溴-苯基)-丙烷-1-酮；
3- 氨 基 -1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(2,4-二氟-苯基)-丙烷-1-酮；
3- 氨 基 -1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-二氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌
嗪-1-基]-5-甲基-己烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌
嗪-1-基]-3-苯基-丙烷-1-酮盐酸盐；
4-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌
嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌
嗪-1-基]-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌
嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌
嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌
嗪-1-基]-4-苯基-丁烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌
嗪-1-基]-4-吡啶-4-基-丁烷-1-酮；
4-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌
嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌
嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌
嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
4-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌
嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌
嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌
嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
4-(1-氨基-3-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑
啉-2-基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基)-苄腈；
4-(1-氨基-3-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑
啉-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基)-苄腈；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基氨
基-3-苯基-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-2,5-二甲基-哌
嗪-1-基]-3-苯基-丙烷-1-酮；
3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-2,5-二甲基-哌
嗪-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙烷-1-酮；
4-氨基-2-[4-(3-氨基-3-苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基-喹唑
啉-8-甲腈；
4-氨基-2-{4-[3-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-6,7-二甲氧基-喹唑啉-8-甲腈；
4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(甲基氨
基)-3-氧代丙基)苄腈；
1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环己基-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮；
3- 氨 基 -1-[4-(4- 氨 基 -5- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-乙基氨
基-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-二甲基氨
基-3-苯基-丙烷-1-酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-二甲基氨
基-3-苯基-丙烷-1-酮；
1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1,3-二氟丙
烷-2-基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯
基)-3-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-丙烷-1-酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯
基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮；
4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(乙基氨
基)-3-氧代丙基)苄腈；
5-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)-2-氟苄腈；
1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(5-氯噻
吩-2-基)-3-(丙基氨基)丙烷-1-酮；
1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(环丙基甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙烷-1-酮；
1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯
基)-3-(3-甲氧基丙基氨基)丙烷-1-酮；
4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(氮杂环丁
烷-1-基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
4-(3-(4-(4-氨 基-8-氟 -6,7-二 甲 氧 基 喹 唑 啉-2- 基)-3,5-二 甲 基 哌嗪-1-基)-1-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
(1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氟-乙
基氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯
基)-3-哌啶-1-基-丙烷-1-酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯
基)-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙烷-1-酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(5-氟-吡
啶-2-基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮；
(4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
(4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[4-(4-氨基-8- 氟-6,7-二甲 氧基-喹 唑啉-2-基 )-哌嗪-1-基]-(1- 氨
基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-(1-氨
基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-(1-氨
基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-(1-氨
基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氮杂环丁
烷-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-吡咯
烷-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(5-苯基-吡咯烷-2-基)-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(2,3-二
氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-哌
啶-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-哌
啶-3-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡
咯烷-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-2-吡
咯烷-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-2-哌
啶-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-基]-2-吡
咯烷-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-氮
杂环丁烷-2-基-乙酮盐酸盐；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-吡
咯烷-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-哌
啶-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-哌
啶-3-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-吗
啉-2-基-乙酮；
1-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌
嗪-1-基}-2-吡咯烷-2-基-乙酮；
1-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌
嗪-1-基}-2-哌啶-2-基-乙酮；
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-乙酮；
1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌
嗪-1-基]-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酮；
3
1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-d-甲基氨
基-3-苯基-丙烷-1-酮；
1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯
3
基)-3-(d-甲基氨基)丙烷-1-酮盐酸盐；
5
1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1,1,2,2,2-d乙基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
1-(4-(4-氨基-8-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环丙基
丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-5-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环丙基
丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-8-溴-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环丙基
丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-8-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)
丙-2-烯-1-酮；
3-氨基-1-(4-(4-氨基-8-溴-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-苯基
丙烷-1-酮；
3-氨基-1-(4-(4-氨基-8-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(4-(2-(哌啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-8-甲腈；
4-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-苯
基-丁烷-1-酮；和
4-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯
基)-4-氧代-丁酰胺，
以及其盐和立体异构体。
13.药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1至12中任意一项的化合物。
14.组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1至12中任意一项所述的化合物和第二治疗活性剂。
15.调节个体的补体旁路途径活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1至12中任意一项所述的化合物。
16.治疗个体的由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1至12中任意一项所述的化合物。
17.权利要求12的方法，其中所述疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
18.治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的包含权利要求1至12中任意一项的化合物的组合物。
19.用作药剂的权利要求1至12中任意一项所述的化合物。
20.权利要求1至12中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的由补体活化或补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。
21.权利要求1至12中任意一项所述的化合物用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途。
补体途径调节剂及其用途
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 补体系统是先天免疫系统的具有决定性的组成部分，包括一组通常以非活性状态存在的蛋白质。这些蛋白质以三个活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,Clinical Immunology:Principles and Practice,编 辑 R.R.Rich,Mosby Press；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被称为C3-转变酶和C5-转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括革兰氏阳性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。
[0004] 由于因子B在人中的血浆浓度典型地是约200μg/mL(或2μM)，并且已显示其是补体旁路途径活化的关键酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,New Eng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以因子B可以是抑制补体途径的这种扩增的适合靶点。
[0005] 黄斑变性是一个临床术语，其用于描述一族疾病，所述疾病特征在于与布鲁赫膜、脉络膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常相关的中央视力的进行性损失。在视网膜的中央是黄斑，其直径约1/3至1/2cm。由于锥密度较高以及由于神经节细胞与感光细胞的比高，黄斑提供了详细的视觉，特别是在中央(窝)。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层均被侧向移位(而非静止在感光细胞上面)，从而使得光具有更直接的路径到锥。在视网膜下面是脉络膜(葡萄膜的一部分)和视网膜色素上皮(RPE)，其在神经视网膜与脉络膜之间。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
[0006] 年龄相关性黄斑变性(AMD)—黄斑变性的最普遍形式—与视野中央部分视敏度的进行性损失相关，在色觉方面有改变，并且暗适应和敏感性异常。AMD的两种主要临床表现已经被描述为干性或萎缩性形式以及新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑(其是用于诸如阅读、驾驶或识别面部等活动的良好视力所需要的)的萎缩性细胞死亡相关。这些AMD患者中约10-20％进展到被称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)的AMD的第二种形式。
[0007] 新生血管性AMD特征在于黄斑下血管的异常生长和血管渗漏，从而导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这导致在数周至数年的时间中视力衰退。新生血管性AMD病例源于中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85％。在新生血管性AMD中，由于异常血管渗漏出流体和血液，形成瘢痕组织，其破坏中央视网膜。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，被称为脉络膜新血管形成(CNV)。对新脉络膜血管的发病机制知之甚少，但是诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成因子(angiogenic factor)等因素被认为是重要的。已经公开的研究表明，在小鼠激光模型中CNV是由补体活化导致的(Bora P.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
[0009] 人遗传证据显示补体系统、特别是旁路途径参与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制。已经发现AMD与补体因子H(CFH)(Edwards AO等人,补体因子H多态性与年龄相关性黄斑变性(Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；Hageman GS等人,补体调节基因因子H的常见单元型(HF1/CFH)使个体易于罹患年龄相关性黄斑变性(A common haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes individuals to age-related macular degeneration).Proc Natl Acad Sci U S A.2005年5月17日；102(20):7227-32；Haines JL等人,补体因子H变型增加年龄相关性黄斑变性的风险(Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration).Science.2005 年 4 月 15 日；308(5720):419-21；Klein RJ 等人,年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；
Lau LI等人,补体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系(Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等人,补体因子H蛋白的p.402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006年9 月；
90(9):1142-5；和Zareparsi S等人,补体因子H在1q32处的Y402H变型与年龄相关性黄斑变性的强联系(Strong association of the Y402H variant in complement factor H at1q32with susceptibility to age-related macular degeneration).Am J Hum Genet.2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B等人,因子B(BF)和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关(Variation in factor B(BF)and complement component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration).Nat Genet.2006年4月；38(4):458-62和Jakobsdottir J等人,年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因和具有CFH和LOC387715基因的关节作用(C2and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715genes).PLoS One.2008年5月21日；3(5):e2199)的多态性之间、以及最近发现与补体C的多态性之间(Despriet DD等人,补体组分C3和年龄相关性黄斑变性风险(Complement component C3and risk of age-related macular degeneration).Ophthalmology.2009 年 3 月；
116(3):474-480.e2；Maller JB等人,补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性风险相关(Variation in complement factor 3is associated with risk of age-related macular degeneration).Nat Genet.2007年10月；39(10):1200-1和Park KH等人,补体组分
3(C3)单元型和晚期年龄相关性黄斑变性风险(Complement component 3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration).Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub 2009年2月21日)存在显著关联。综合来看，旁路经组分CFH、CFB和C3的遗传变异能预测近80％病例的临床结果。
Lau LI等人,补体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系(Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等人,补体因子H蛋白的p.402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006年9 月；
90(9):1142-5；和Zareparsi S等人,补体因子H在1q32处的Y402H变型与年龄相关性黄斑变性的强联系(Strong association of the Y402H variant in complement factor H at1q32with susceptibility to age-related macular degeneration).Am J Hum Genet.2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B等人,因子B(BF)和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关(Variation in factor B(BF)and complement component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration).Nat Genet.2006年4月；38(4):458-62和Jakobsdottir J等人,年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因和具有CFH和LOC387715基因的关节作用(C2and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715genes).PLoS One.2008年5月21日；3(5):e2199)的多态性之间、以及最近发现与补体C的多态性之间(Despriet DD等人,补体组分C3和年龄相关性黄斑变性风险(Complement component C3and risk of age-related macular degeneration).Ophthalmology.2009 年 3 月；
116(3):474-480.e2；Maller JB等人,补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性风险相关(Variation in complement factor 3is associated with risk of age-related macular degeneration).Nat Genet.2007年10月；39(10):1200-1和Park KH等人,补体组分
3(C3)单元型和晚期年龄相关性黄斑变性风险(Complement component 3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration).Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub 2009年2月21日)存在显著关联。综合来看，旁路经组分CFH、CFB和C3的遗传变异能预测近80％病例的临床结果。
[0010] 目前对于干性AMD没有已经证实的医学疗法，并且尽管目前有使用抗-VEGF剂如Lucentis的疗法，许多新生血管性AMD患者变成了法定盲。因此，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、且特别是用于治疗AMD的治疗剂。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径活化的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了调节、优选抑制因子B活性和/或因子B介导的补体途径活化的化合物。这类因子B调节剂优选是高度亲和力的因子B抑制剂，其抑制补体因子B例如灵长类因子B、特别是人因子B的催化活性。
[0013] 本发明的化合物抑制或遏制由C3活化导致的补体系统扩增，而与最初的活化机制(包括例如经典的、凝集素或旁路途径的活化)无关。
[0014] 本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解的是，每个实施方案中所具体给出的特征可以与其它具体给出的特征组合，从而提供另外的实施方案。
[0015] 在某些方面中，本文提供的因子B调节剂是式I的化合物及其盐和互变异构体：
[0016] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
[0017] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合产品(combination)、特别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种另外的治疗活性剂。
[0018] 本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，该方法包括鉴定需要补体调节治疗的患者和施用式(I)或其子式的化合物的步骤。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩(geographic atrophy))、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。
[0019] 本发明的其它方面在下文讨论。
[0020] 发明详述
[0022] 在第一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其盐和互变异构体，其调节补体系统的旁路途径。式I的化合物结构如下所示：
[0023]
[0024] 或者其盐或立体异构体，其中1
[0025] R是氢或卤素；2
[0026] R是C1-C4烷基；3
[0028] R是卤素、氰基或氢，其中R 和R 中至少一个不是氢；5
[0029] R在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、苯基和C3-C6环烷基；
[0030] k是0-3；6 7 8
[0031] R是CH2CHRR，或6 9 9
[0032] R是CH＝CHR ，其中R是C3-C6环烷基或苯基，其任选被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、氰基或羟基的基团取代，或6
[0033] R是具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的二环杂芳基、部分不饱和的碳环或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的部分不饱和的杂环，它们各自任选被0至3个独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；或6
[0034] R是具有4至7个环原子和1或2个选自N、O或S的环杂原子的CH2杂环，其任选被0、1或2个独立地选自苯基、卤素和C1-C6烷基的基团或者两个结合在一起形成任选被卤素或氰基取代的苯并环的取代基取代；7 10 11 A A
[0035] R是(CH2)pNR R 或C(O)NR 2，其中R在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基，A或NR2结合在一起形成4-6元氮杂环；
[0036] p是0或1；8
[0037] R是C1-C6烷基、C3-C6环烷基；或8 12
[0038] R是任选被0-2个R 取代的苯基；或8 13
[0039] R是具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的且任选被0-2个R 基团取代的5或6元杂芳基；
10
10
[0040] R 是氢或C1-C4烷基；11
[0041] R 是氢、任选被取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中任选的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和具有1-2个选自N、O或S的环杂原子的4-6元杂环；或10 11
[0042] NR R 结合在一起形成任选被0、1或2个C1-C4烷基取代的4至7元饱和氮杂环；12
[0043] R 在每次出现时独立地选自氢、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；13
[0044] R 在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基或卤素。
[0045] 在第二个实施方案中，提供了实施方案1的化合物，其如式(II)所示：
[0046]
[0047] 或其盐。
[0048] 在第三个实施方案中，提供了实施方案1或2的化合物，其如式(III)所示：
[0049]
[0050] 或其盐，
[0051] 其中R5a是氢、苯基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或甲氧基C1-C4烷基；
[0052] R5b是氢或C1-C4烷基；且
[0053] R5c是氢或C1-C4烷基。第三个实施方案的某些优选化合物包括其中R5a是氢、苯基、C1-C4烷基或甲氧基C1-C4烷基的化合物。
[0054] 在第四个实施方案中，提供了实施方案1至3中任意一个的化合物，其如式(IV)所示：
[0055]
[0056] 或其盐，其中
[0057] R5a是氢、甲基、乙基、丙基或苯基；
[0058] R5b是氢或甲基；
[0059] x是0、1或2；
[0060] R14在每次出现时独立地选自氟、氯、羟基、甲氧基和氰基；
[0061] R15是氢或C1-C4烷基；且
[0062] R16是氢或氨基。
[0063] 在第五个实施方案中，提供了实施方案1至3中任意一个的化合物，其如式(V)所示：
[0064]
[0065] 或其盐，其中
[0066] R5a是氢、甲基、乙基、丙基或苯基；且
[0067] R5b是氢或甲基。
[0068] 在第六个实施方案中，提供了实施方案5的化合物，其中R7是NR10R11；
[0069] R8是呋喃基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、任选被氟取代的吡啶基、任选被氯或C1-C4烷基取代的噻吩基、或任选被氰基、卤素、单氟-、二氟-和三氟-甲基、C1-C4烷基、乙烯基或乙炔基取代的苯基；
[0070] R10是氢或甲基；且
[0071] R11是氢、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基，其任选被环丙基、C1-C4烷氧基或具有1个选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环取代；或
[0072] NR10R11结合在一起形成4-6元饱和氮杂环。
[0073] 在第六个实施方案的某些化合物中，R10和R11中至少一个不是氢。
[0074] 在第七个实施方案中，提供了实施方案1至3中任意一个的化合物，其如式(VI)所示：
[0075]
[0076] 或其盐，其中9
[0077] R选自C3-C6环烷基或苯基，其中所述苯基是未取代的或者被卤素或氰基取代。在9
第七个实施方案的某些化合物中，R选自C3-C6环烷基或苯基，其中所述苯基是未取代的或
9
者被氰基取代。在第七个实施方案的某些另外的化合物中，R是苯基、4-氟苯基或4-氰基苯基。
第七个实施方案的某些化合物中，R选自C3-C6环烷基或苯基，其中所述苯基是未取代的或
9
者被氰基取代。在第七个实施方案的某些另外的化合物中，R是苯基、4-氟苯基或4-氰基苯基。
[0078] 在第八个实施方案中，提供了实施方案1至3中任意一个的化合物，其如式(VII)所示：
[0079]
[0080] 其中R17是C1-C4烷基；且
[0081] n是0或1；
[0082] m是0、1或2，其中n+m是1、2或3；或其盐。
[0083] 在第九个实施方案中，提供了实施方案1至8中任意一个的化合物，其中R4是氟。
[0084] 在第十个实施方案中，提供了实施方案1至9中任意一个的化合物，其中R3是甲3
基，其任选被0、1、2或3个氟取代基取代；或者R是甲氧基C1-C4烷基。在本发明的某些方
3
面，R是甲基或甲氧基乙基。
基，其任选被0、1、2或3个氟取代基取代；或者R是甲氧基C1-C4烷基。在本发明的某些方
3
面，R是甲基或甲氧基乙基。
[0085] 在第十一个实施方案中，提供了实施方案1至10中任意一个的化合物，其中R5a是5b 5c
氢、甲基、乙基、丙基或苯基；且R 和R 各自独立地是氢或甲基。
氢、甲基、乙基、丙基或苯基；且R 和R 各自独立地是氢或甲基。
[0086] 在第十二个实施方案中，本发明的各化合物是下面的实施例部分中列出的那些化合物。在某些方面，所述化合物选自：
[0087] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
[0088] 4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0089] (1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
[0090] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
[0091] 4-氨基-2-[4-(3-环丙基-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉-8-甲腈；
[0092] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 甲 基- 哌嗪-1-基]-3-环丁基-丙烯酮；
[0093] 4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲 基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0094] 4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙 基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0095] 4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙 基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0096] 4-{3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯 基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0097] 4-(3-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙烯基)-苄腈；
[0098] 1-[4-(4-氨基-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
[0099] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0100] 2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0101] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0102] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0103] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0104] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(5,7-二氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0105] 2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0106] [4-(4-氨 基 -8- 氟 -6,7-二 甲 氧 基- 喹 唑 啉 -2- 基)-3- 甲 基 - 哌嗪-1-基]-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0107] 2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0108] 2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0109] [4-(4-氨 基 -8- 氟 -6,7-二 甲 氧 基- 喹 唑 啉 -2- 基)-3- 丙 基 - 哌嗪-1-基]-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0110] 2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0111] (4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-苯基哌嗪-1-基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮；
[0112] {4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0113] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-己-5-炔-1-酮；
[0114] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-环戊基-丙烷-1-酮；
[0115] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-5-甲基-己烷-1-酮；
[0116] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-呋喃-2-基-丙烷-1-酮盐酸盐；
[0117] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-呋喃-3-基-丙烷-1-酮；
[0118] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-噻吩-2-基-丙烷-1-酮；
[0119] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-噻吩-3-基-丙烷-1-酮；
[0120] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(R1＝H,R2＝5-甲基-噻吩-2-基)；
[0121] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0122] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-间甲苯基-丙烷-1-酮；
[0123] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-对甲苯基-丙烷-1-酮；
[0124] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(4-乙炔基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0125] 3-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉 -2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0126] 4-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉 -2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0127] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0128] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0129] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(3-氯-苯基)-丙烷-1-酮；
[0130] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(4-氯-苯基)-丙烷-1-酮；
[0131] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(4-溴-苯基)-丙烷-1-酮；
[0132] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(2,4-二氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0133] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0134] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(4-二氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0135] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0136] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0137] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-甲基-己烷-1-酮；
[0138] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-苯基-丙烷-1-酮盐酸盐；
[0139] 4-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0140] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0141] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0142] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0144] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-吡啶-4-基-丁烷-1-酮；
[0145] 4-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0146] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0147] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0148] 4-{1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0149] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0150] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0151] 4-(1-氨基-3-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基)-苄腈；
[0152] 4-(1-氨基-3-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基)-苄腈；
[0153] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0154] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0155] 3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙烷-1-酮；
[0156] 4-氨基-2-[4-(3-氨基-3-苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉-8-甲腈；
[0157] 4-氨基-2-{4-[3-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-6,7-二甲氧基-喹唑啉-8-甲腈；
[0158] 4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(甲基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
[0159] 1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环己基-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮；
[0160] 3-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-5- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0161] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-乙基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0162] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-二甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0163] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-二甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0164] 1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1,3-二氟丙烷-2-基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
[0165] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-丙烷-1-酮；
[0166] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮；
[0167] 4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(乙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
[0168] 5-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)-2-氟苄腈；
[0169] 1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(丙基氨基)丙烷-1-酮；
[0170] 1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(环丙基甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙烷-1-酮；
[0171] 1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基氨基)丙烷-1-酮；
[0172] 4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
[0173] 1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
[0174] 4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
[0175] (1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(2-氟-乙基氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0176] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-哌啶-1-基-丙烷-1-酮；
[0177] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙烷-1-酮；
[0178] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(5-氟-吡啶-2-基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮；
[0179] (4-{3-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-1-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0180] (4-{3-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-1-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0181] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(1-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[0182] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-(1-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[0183] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-(1-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[0184] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-(1-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[0185] 1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酮；
[0186] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氮杂环丁烷-2-基-乙酮；
[0187] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0188] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(5-苯基-吡咯烷-2-基)-乙酮；
[0189] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酮；
[0190] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-哌啶-2-基-乙酮；
[0191] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-哌啶-3-基-乙酮；
[0192] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 甲 基- 哌嗪-1-基]-2-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0193] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 乙 基- 哌嗪-1-基]-2-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0194] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 乙 基- 哌嗪-1-基]-2-哌啶-2-基-乙酮；
[0195] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 丙 基- 哌嗪-1-基]-2-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0196] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 苯 基- 哌嗪-1-基]-2-氮杂环丁烷-2-基-乙酮盐酸盐；
[0197] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 苯 基- 哌嗪-1-基]-2-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0198] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 苯 基- 哌嗪-1-基]-2-哌啶-2-基-乙酮；
[0199] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 苯 基- 哌嗪-1-基]-2-哌啶-3-基-乙酮；
[0200] 1-[4-(4-氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)-3- 苯 基- 哌嗪-1-基]-2-吗啉-2-基-乙酮；
[0201] 1-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1-基}-2-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0202] 1-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1-基}-2-哌啶-2-基-乙酮；
[0203] 1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-乙酮；
[0204] 1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酮；
[0205] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-d3-甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0206] 1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯3
基)-3-(d-甲基氨基)丙烷-1-酮盐酸盐；
基)-3-(d-甲基氨基)丙烷-1-酮盐酸盐；
[0207] 1-(4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 喹 唑 啉 -2- 基 ) 哌5
嗪-1-基)-3-(1,1,2,2,2-d乙基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
嗪-1-基)-3-(1,1,2,2,2-d乙基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
[0208] 1-(4-(4-氨基-8-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环丙基丙-2-烯-1-酮；
[0209] 1-(4-(4-氨基-5-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环丙基丙-2-烯-1-酮；
[0210] 1-(4-(4-氨基-8-溴-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环丙基丙-2-烯-1-酮；
[0211] 1-(4-(4-氨基-8-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0212] 3-氨基-1-(4-(4-氨基-8-溴-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙烷-1-酮；
[0213] 3- 氨 基 -1-(4-(4-氨 基-8- 氯 -6,7- 二 甲 氧 基 喹 唑 啉 -2- 基 ) 哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
[0214] 4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(4-(2-(哌啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-8-甲腈；
[0215] 4-氨 基-1-[4-(4- 氨 基-8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基 -喹 唑 啉-2- 基)- 哌嗪-1-基]-3-苯基-丁烷-1-酮；和
[0216] 4-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酰胺。
[0217] 在第十三个实施方案中，提供了实施方案1的化合物，其具有特定的区域化学或立体化学。因此，提供了选自以下的化合物：
[0218] (E)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
[0219] 4-{(E)-3-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0220] ((E)-1-[(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
[0221] (E)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
[0222] 4-氨基-2-[4-((E)-3-环丙基-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉-8-甲腈；
[0223] (E)-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-环丁基-丙烯酮；
[0224] 4-{(E)-3-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0225] 4-{(E)-3-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0226] 4-{(E)-3-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0227] 4-{(E)-3-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈；
[0228] 4-((E)-3-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙烯基)-苄腈；
[0229] (E)-1-[4-(4-氨基-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮；
[0230] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0231] 2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0232] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0233] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0234] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0235] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(5,7-二氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0236] 2-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0237] [(S)-4-(4-氨 基-8-氟-6,7-二 甲 氧基- 喹唑 啉-2-基)-3- 甲基- 哌嗪-1-基]-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0238] 2-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0239] 2-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0240] [(S)-4-(4-氨 基-8-氟-6,7-二 甲 氧基- 喹唑 啉-2-基)-3- 丙基- 哌嗪-1-基]-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0241] 2-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0242] (S)-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-苯基哌嗪-1-基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮；
[0243] {(S)-4-[4-氨 基 -8-氟 -6-甲 氧 基-7-(2- 甲 氧 基 -乙 氧 基 )-喹 唑啉-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[0244] (S)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-己-5-炔-1-酮；
[0245] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环戊基-丙烷-1-酮；
[0246] (S)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-己烷-1-酮；
[0247] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-呋喃-2-基-丙烷-1-酮盐酸盐；
[0248] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-呋喃-3-基-丙烷-1-酮；
[0249] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-噻吩-2-基-丙烷-1-酮；
[0250] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-噻吩-3-基-丙烷-1-酮；
[0251] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(R1＝H，R2＝5-甲基-噻吩-2-基)；
[0252] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0253] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-间甲苯基-丙烷-1-酮；
[0254] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-对甲苯基-丙烷-1-酮；
[0255] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-乙炔基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0256] 3-{(R)-1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0257] 4-{(R)-1-氨基-3-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0258] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0259] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0260] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-氯-苯基)-丙烷-1-酮；
[0261] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氯-苯基)-丙烷-1-酮；
[0262] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-溴-苯基)-丙烷-1-酮；
[0263] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(2,4-二氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0264] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0265] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-二氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0266] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0267] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0268] (S)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-甲基-己烷-1-酮；
[0269] (R)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-苯基-丙烷-1-酮盐酸盐；
[0270] 4-{(R)-1-氨基-3-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0271] (R)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0272] (R)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0273] (R)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0274] (S)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-苯基-丁烷-1-酮；
[0275] (S)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-吡啶-4-基-丁烷-1-酮；
[0276] 4-{(R)-1-氨基-3-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0277] (R)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0278] (R)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0279] 4-{(R)-1-氨基-3-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0280] (R)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
[0281] (R)-3-氨基-1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0282] 4-((R)-1-氨基-3-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基)-苄腈；
[0283] 4-((R)-1-氨基-3-{(S)-4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基)-苄腈；
[0284] (R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0285] (R)-3- 氨 基 -1-[(2R,5S)-4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑啉-2-基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0286] (R)-3- 氨 基 -1-[(2R,5S)-4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑啉-2-基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙烷-1-酮；
[0287] 4-氨基-2-[4-((R)-3-氨基-3-苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉-8-甲腈；
[0288] 4-氨基-2-{4-[(R)-3-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-6,7-二甲氧基-喹唑啉-8-甲腈；
[0289] (R)-4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(甲基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
[0290] (R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环己基-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮；
[0291] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0292] (R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-乙基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0293] (R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-二甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0294] (R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-二甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮；
[0295] (R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1,3-二氟丙烷-2-基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
[0296] (R)-1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-丙烷-1-酮；
[0297] (R)-1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮；
[0298] (R)-4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(乙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
[0299] (R)-5-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)-2-氟苄腈；
[0300] (R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(丙基氨基)丙烷-1-酮；
[0301] (R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(环丙基甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙烷-1-酮；
[0302] (R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基氨基)丙烷-1-酮；
[0303] (R)-4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
[0304] (R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
[0305] 4-((R)-3-((3R,5S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈；
[0306] ((R)-1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(2-氟-乙基氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮；
[0307] (R)-1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-哌啶-1-基-丙烷-1-酮；
[0308] (R)-1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙烷-1-酮；
[0309] (R)-1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-3-(5-氟-吡啶-2-基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮；
[0310] (4-{(R)-3-[4-(4-氨 基 -8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基- 喹 唑 啉-2- 基 )- 哌嗪-1-基]-1-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0311] (4-{(R)-3-[4-(4-氨 基 -8- 氟-6,7- 二 甲 氧 基- 喹 唑 啉-2- 基 )- 哌嗪-1-基]-1-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-3-氧代-丙基}-苄腈；
[0312] [4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-((1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[0313] [(S)-4-(4-氨 基-8-氟-6,7-二 甲 氧基- 喹唑 啉-2-基)-3- 甲基- 哌嗪-1-基]-((1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[0314] [(S)-4-(4-氨 基-8-氟-6,7-二 甲 氧基- 喹唑 啉-2-基)-3- 乙基- 哌嗪-1-基]-((1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[0315] [(S)-4-(4-氨 基-8-氟-6,7-二 甲 氧基- 喹唑 啉-2-基)-3- 苯基- 哌嗪-1-基]-((1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[0316] (S)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酮；
[0317] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-氮杂环丁烷-2-基-乙酮；
[0318] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0319] 1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-2-((2S,5R)-5-苯基-吡咯烷-2-基)-乙酮；
[0320] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酮；
[0321] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-哌啶-2-基-乙酮；
[0322] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-哌啶-3-基-乙酮；
[0323] 1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0324] 1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0325] 1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-乙基-哌嗪-1-基]-2-(S)-哌啶-2-基-乙酮；
[0326] 1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-丙基-哌嗪-1-基]-2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0327] 1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-(S)-氮杂环丁烷-2-基-乙酮盐酸盐；
[0328] 1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0329] 1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-(S)-哌啶-2-基-乙酮；
[0330] 1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-(S)-哌啶-3-基-乙酮；
[0331] 1-[(S)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-苯基-哌嗪-1-基]-2-吗啉-2-基-乙酮；
[0332] 1-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1-基}-2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酮；
[0333] 1-{4-[4-氨基-8-氟-6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1-基}-2-(S)-哌啶-2-基-乙酮；
[0334] 1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-2-(R)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-乙酮；
[0335] 1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酮；
[0336] (R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-d3-甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮盐酸盐；
[0337] (R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟3
苯基)-3-(d-甲基氨基)丙烷-1-酮盐酸盐；
苯基)-3-(d-甲基氨基)丙烷-1-酮盐酸盐；
[0338] (R)-1-(4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 喹 唑 啉 -2- 基 ) 哌5
嗪-1-基)-3-(1,1,2,2,2-d乙基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
嗪-1-基)-3-(1,1,2,2,2-d乙基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
[0339] (E)-1-(4-(4-氨基-8-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环丙基丙-2-烯-1-酮；
[0340] (E)-1-(4-(4-氨基-5-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环丙基丙-2-烯-1-酮；
[0341] (E)-1-(4-(4-氨基-8-溴-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-环丙基丙-2-烯-1-酮；
[0342] (E)-1-(4-(4-氨基-8-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0343] (R)-3-氨 基-1-(4-(4-氨 基 -8-溴-6,7-二 甲 氧 基 喹 唑 啉-2-基) 哌嗪-1-基)-3-苯基丙烷-1-酮；
[0344] (R)-3-氨 基-1-(4-(4-氨 基 -8-氯-6,7-二 甲 氧 基 喹 唑 啉-2-基) 哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮；
[0345] (S)-4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(4-(2-(哌啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-8-甲腈；
[0346] (R)-4-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-苯基-丁烷-1-酮；和
[0347] (R)-4-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酰胺，以及它们的盐。
[0348] 在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)或其子式中任意一个的化合物。
[0349] 在另一个实施方案中，提供了一种组合产品、特别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)或其子式中任意一个的化合物。
[0350] 在另一个实施方案中，提供了调节个体的补体旁路途径活性的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)或其子式中任意一个的化合物。
[0351] 在还有另一些实施方案中，提供了治疗个体的由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)或其子式中任意一个的化合物。
[0352] 在另一个实施方案中，提供了治疗个体的年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)或其子式中任意一个的化合物。
[0353] 在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)或其子式中任意一个的化合物在制备药剂中的用途，更特别地是在制备用于治疗个体的补体活化或补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的药剂中的用途。在某些其它方面，本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)或其子式中任意一个的化合物在治疗年龄相关性黄斑变性中的用途。
[0354] 在一个实施方案中，本发明提供了一种组合产品、特别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)或其子式所定义的化合物或具体公开的本发明化合物中的任意一个以及一种或多种治疗活性剂(其优选选自下文列出的那些)。
[0356] 本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或直链的烃基。除非另有说明，否则烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
[0357] 本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的二价的上文所定义的烷基。它包含1至20个碳原子。除非另有说明，否则亚烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子的基团。亚烷基的代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
[0358] 本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。所述卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素基团或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。
[0359] 术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环的、二环的或三环的芳基。
[0360] 此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环。
[0361] 非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、苯基和杂环基。
[0362] 本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
[0363] 本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选地被氧化成各种氧化状态。所述杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、
1,4-二 烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
1,4-二 烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
[0364] 术语“杂环基”还指被1至5个取代基取代的本文所定义的杂环基，所述取代基独立地选自下列取代基：
[0365] (a)烷基；
[0366] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0367] (c)卤素；
[0368] (d)氧代，即＝O；
[0369] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0370] (f)烷氧基；
[0371] (g)环烷基；
[0372] (h)羧基；
[0373] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
[0374] (j)烷基-O-C(O)-；
[0375] (k)巯基；
[0376] (l)硝基；
[0377] (m)氰基；
[0378] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0379] (o)芳基；
[0380] (p)烷基-C(O)-O-；
[0381] (q)芳基-C(O)-O-；
[0382] (r)芳基-S-；
[0383] (s)芳基氧基；
[0384] (t)烷基-S-；
[0385] (u)甲酰基，即HC(O)-；
[0386] (v)氨基甲酰基；
[0387] (w)芳基-烷基-；和
[0388] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0389] 本文所用的术语“环烷基”是指饱和或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基。除非另有说明，否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被1个或2个或3个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
[0390] 本文所用的术语“芳基氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
[0391] 本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元的单环-或二环-或三环-芳族环系。典型地，所述杂芳基是5-10元的环系(例如，5-7元的单环或8-10元的二环)或5-7元的环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、
3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5- 唑基、3-、4-或5-异 唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、
4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、
2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5- 唑基、3-、4-或5-异 唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、
4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、
2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
[0392] 术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、
6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、
4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、
6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、
3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、
8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或
9- 啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、
1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩 嗪基、
2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、
6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻- 嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]- 唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或
8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、
3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、
7-、8-或9-苯并氧杂 基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并 嗪基、1-、2-、3-、
5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、
6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、
4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、
6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、
3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、
8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或
9- 啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、
1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩 嗪基、
2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、
6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻- 嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]- 唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或
8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、
3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、
7-、8-或9-苯并氧杂 基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并 嗪基、1-、2-、3-、
5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、
6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
[0393] 杂芳基可以被1至5个取代基取代，所述取代基选自下列取代基：
[0394] (a)烷基；
[0395] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0396] (c)卤素；
[0397] (d)氧代，即＝O；
[0398] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0399] (f)烷氧基；
[0400] (g)环烷基；
[0401] (h)羧基；
[0402] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
[0403] (j)烷基-O-C(O)-；
[0404] (k)巯基；
[0405] (l)硝基；
[0406] (m)氰基；
[0407] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0408] (o)芳基；
[0409] (p)烷基-C(O)-O-；
[0410] (q)芳基-C(O)-O-；
[0411] (r)芳基-S-；
[0412] (s)芳基氧基；
[0413] (t)烷基-S-；
[0414] (u)甲酰基，即HC(O)-；
[0415] (v)氨基甲酰基；
[0416] (w)芳基-烷基-；和
[0417] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0418] 本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
[0419] 除非另有规定，否则本文所用的术语“任选被取代的”或“任选被……取代”是指未被取代的或者被一个或多个、典型地1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
[0420] (a)烷基；
[0421] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0422] (c)卤素；
[0423] (d)氧代，即＝O；
[0424] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0425] (f)烷氧基；
[0426] (g)环烷基；
[0427] (h)羧基；
[0428] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
[0429] (j)烷基-O-C(O)-；
[0430] (k)巯基；
[0431] (l)硝基；
[0432] (m)氰基；
[0433] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0434] (o)芳基；
[0435] (p)烷基-C(O)-O-；
[0436] (q)芳基-C(O)-O-；
[0437] (r)芳基-S-；
[0438] (s)芳基氧基；
[0439] (t)烷基-S-；
[0440] (u)甲酰基，即HC(O)-；
[0441] (v)氨基甲酰基；
[0442] (w)芳基-烷基-；和
[0443] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0444] 本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。在化合物名称中给出的星号(*)表明是外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。
[0445] 本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物有效性和特性的盐，其典型地在生物学方面或其它方面不具有不希望的性质。在一些情况中，本发明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
[0446] 药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
[0447] 药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
[0448] 在一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(R)-4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(乙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈。
[0449] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-乙基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮。
[0450] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(5-氟-吡啶-2-基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮。
[0451] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-哌啶-1-基-丙烷-1-酮。
[0452] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮。
[0453] 在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的(S)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酮。
[0454] 本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
[0455] 本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明的化合物的同位素的2 3 11 13 14 15 18 31 32
实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是 H、H、C、C、C、N、F、P、P、
35 36 125
S、Cl、I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同
3 13 14 14
位素如 H、C和 C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用 C)、反应动
2 3
力学研究(例如使用 H或 H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治
18
疗。特别地，对于PET或SPECT研究，F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是 H、H、C、C、C、N、F、P、P、
35 36 125
S、Cl、I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同
3 13 14 14
位素如 H、C和 C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用 C)、反应动
2 3
力学研究(例如使用 H或 H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治
18
疗。特别地，对于PET或SPECT研究，F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
[0456] 此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
[0457] 一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
[0458] 本发明的化合物可以固有地或经设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药物领域中常用的那些，其已知对接受者是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
[0459] 含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
[0460] 如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。
[0461] 术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医药响应的本发明化合物的量，所述响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由(i)因子B介导的或(ii)与因子B活性相关的或(iii)以补体旁路途径活性(正常或异常)为特征的病症或障碍或疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)；或(2)降低或抑制因子B的活性；或(3)减少或抑制因子B的表达；或(4)减少或抑制补体系统活化且特别是减少或抑制由补体旁路途径活化生成的C3a、iC3b、C5a或膜攻击复合物的生成的本发明的化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时有效地至少部分降低或抑制因子B和/或补体旁路系统的活性；或至少部分减少或抑制因子B和/或补体旁路途的表达的本发明的化合物的量。在以上实施方案中已经针对因子B和/或补体旁路途径举例说明了术语“治疗有效量”的含义。
[0462] 本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另一些实施方案中，所述个体是人。
[0463] 本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或者显著减少生物学活性或过程的基线活性。
[0464] 本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
[0465] 如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
[0466] 除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
[0467] 除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如，“例如”、“如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，不对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限制。
[0468] 本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
[0469] 因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
[0470] 任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
[0471] 任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
[0472] 本发明的化合物是以游离形式、以其盐形式、或者以其前药衍生物的形式获得的。
[0473] 当在同一分子中既存在碱性基团、又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
[0474] 本发明还提供了本发明的化合物的前药，其在体内转化成本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。前药在概念上可分成两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(编辑Wermuth,Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基，通过代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应当具有可接受的低毒性。
[0475] 载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药而言，有利的是药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物活性低，并且任何被释放的载体部分是可接受程度上无毒的。对于其中转运部分用于增加摄取的前药而言，典型地转运部分的释放应当迅速。在其它情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精。载体前药可例如用于改善下列性质中的一种或多种：亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、部位特异性增加、毒性和不良反应减少和/或药物配制改善(例如，稳定性、水溶性、不希望的感官性质或理化性质的抑制)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂性部分的羧酸)酯化羟基或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。
[0476] 举例性的前药有例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。另外，胺已经被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经被用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
[0477] 此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式被获得或者包括用于其结晶的其它溶剂。
[0478] 在本申请文本的范围内，除非上下文另有说明，否则只有不是本发明的化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护基团”。这类保护基团对官能团的保护、保护基团本身和它们的裂解反应例如在标准参考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London and New York 1973，T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis", 第 3 版 ,Wiley,New York 1999，"The Peptides"；第 3 卷 ( 编 辑 :E.Gross和 J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,"Methoden der organischen Chemie"(有机 化 学方 法),Houben Weyl,第 4版,第15/I卷 ,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke 和 H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"( 氨 基 酸、肽、蛋 白 质 ),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982,和Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart
1974。保护基团的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
1974。保护基团的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
[0479] 具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如是通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得的。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
[0480] 可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。可以例如通过用适合的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用适合的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
[0481] 可以以本领域技术人员已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
[0482] 可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
[0483] 下列内容概括地适用于本文的上文和下文中所提到的所有方法。
[0484] 所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约250℃(包括例如约-80℃至约250℃)的温度范围内、例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在密闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
[0485] 在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”项下所述的方法进行分离。
[0486] 可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如乙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二 烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
[0487] 所述化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可以存在不同的晶形。
[0488] 本发明还涉及其中在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并且进行其余的方法步骤的那些方法形式或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使用)或可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被产生并被进一步原位加工的那些方法形式。
[0489] 用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
[0490] 在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和眼科施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括、但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬剂、乳剂，其各自均可适用于眼施用)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0491] 典型地，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
[0495] d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
[0496] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0498] 用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
[0499] 某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
[0500] 用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
[0501] 用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于眼科应用，例如用于治疗眼疾病，例如在治疗年龄相关性黄斑变性和其它补体介导的眼科病症中用于治疗性或预防性用途。这类局部递送系统可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
[0502] 本文所用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用适合的抛射剂。
[0503] 用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛进剂混合。
[0504] 除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
[0505] 除了本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂如含氯氟烃和挥发性的未被取代的烃如丁烷和丙烷。
[0506] 透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的受控传递的另外优点。这类剂型可通过将所述化合物溶解或分散在适当的媒介物中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的流动。这类流动的速度可以通过提供控速膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
[0507] 在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
[0508] 本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。
[0509] 本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
[0510] 本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0511] 预防和治疗用途
[0512] 游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如因子B调节性质、补体途径调节性质和调节补体旁路系统性质，例如如下面的部分中所提供的体外和体内试验中所显示的那样，因此适合用于治疗。
[0513] 本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的方法。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环(amplification loop)的活性增加相关的疾病的方法。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
[0514] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在某些实施方案中，目前无症状、但是存在发生有症状的与黄斑变性有关的障碍的风险的患者适合于施用本发明的化合物。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或者一个或多个方面的方法，所述症状或方面选自眼玻璃疣(ocular drusen)的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性(cone degeneration)、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
[0515] 本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎(Behcet’s uveitis)、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(ocular dicatricial pemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
[0516] 在一些实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤(freeze))、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
[0517] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述的疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、抗中性粒细胞胞浆抗体脉管炎(anca vasculitis)、冷球蛋白血症、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性尿毒症综合征(atypicaly hemolytic uremic syndrome,aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、致密沉积物性肾小球肾炎、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
[0518] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
[0519] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来减轻与体外循环相关的免疫和/或止血系统的功能障碍的方法。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
[0521] 在本发明的一个实施方案中，提供了(R)-4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-1-(乙基氨基)-3-氧代丙基)苄腈，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在某些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0522] 在本发明的一个实施方案中，提供了(R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-乙基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在某些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
在某些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在某些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0523] 在本发明的一个实施方案中，提供了(R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(5-氟-吡啶-2-基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在某些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0524] 在本发明的一个实施方案中，提供了(R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-哌啶-1-基-丙烷-1-酮，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在某些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
在某些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在某些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0525] 在本发明的一个实施方案中，提供了(R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-丙烷-1-酮，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在某些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
在某些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
在某些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0526] 在本发明的一个实施方案中，提供了(S)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酮，其用于治疗个体的补体活化介导的、特别是补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。在某些实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。在某些优选的实施方案中，所述的补体活化介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎或黄斑水肿。
[0528] 对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
[0529] 上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
[0530] 本发明的化合物的活性可以通过下面的体外&体内方法来评估。
[0531] 本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与另外的物质通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的物质在同一药物组合物中一起施用。
[0532] 在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是由旁路补体途径介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
[0533] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。任选地，如上文所述，所述药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。
[0534] 在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种所述药物组合物含有式(I)的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这类药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
[0535] 本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
[0536] 在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另外的治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前即刻由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另外的治疗剂期间被一起用于组合治疗。
[0537] 因此，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中制备药剂用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中所述药剂与式(I)的化合物一起被施用。
[0538] 本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)的化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
[0539] 本发明还提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)的化合物治疗。
[0540] 药物组合物可以单独施用或者与已知对视网膜脱离或受损的视网膜组织具有有益作用的另外的分子(包括具有组织修复和再生和/或抑制炎症的能力的分子)组合施用。有用的辅因子的实例包括补体抑制剂(例如因子D、C5a受体的抑制剂和对抗C5、C3、备解素、因子H的抗体或Fab等)、抗-VEGF剂(例如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或Avastin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白)、白血病抑制剂因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。另一些有用的辅因子包括缓解症状的辅因子，包括抗菌剂(antiseptics)、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。与本发明的组合物一起用于组合治疗的适合的物质包括本领域中已知的能调节补体组分活性的物质。
[0541] 组合治疗方案可以是相加作用，或者它可以产生协同作用(例如，对于两种物质的组合使用而言，补体途径活性的降低比预期的更多)。在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和抗血管生成剂例如抗-VEGF剂(包括Lucentis和Avastin)或光动力疗法(例如维替泊芬)进行的用于预防和/或治疗AMD或上文所述的另外的与补体有关的眼疾病的组合治疗。
[0542] 在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞菌素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)进行的用于预防和/或治疗上文所述的自身免疫性疾病的组合治疗。特定地，对于多发性硬化，治疗可以包括本发明的化合物与选自芬戈莫德、克拉屈滨、tysarbi、拉喹莫德、利比、avonex等的第二MS剂的组合。
[0543] 在一个实施方案中，本发明提供了调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。本发明还提供了通过调节因子B的活性来调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。
[0544] 在一个实施方案中，本发明提供了用作药剂的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其任意子式定义的化合物。
[0545] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其任意子式定义的化合物用于治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病的用途。特定地，本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其任意子式定义的化合物用于治疗由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的用途。
[0546] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾病。更特定地，本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体旁路途径的过度活化为特征的疾病或障碍。
[0547] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式的化合物用于治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾病的用途。更特定地，本发明提供了本文所提供的化合物用于治疗以补体旁路途径或该旁路途径的C3扩增环的过度活化为特征的疾病或障碍的用途。在某些实施方案中，所述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障碍。
[0548] 本发明提供了本发明的化合物用于治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的用途，其通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来实现。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环的增加的活性相关的疾病的用途。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
[0549] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在某些实施方案中，目前无症状但是存在发生有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者适合施用本发明的化合物。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于在治疗或预防AMD的一种或多种症状或一个或多个方面中的用途，所述症状或方面选自眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
[0550] 本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期形式的AMD(新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
[0551] 在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
[0552] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
[0553] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
[0554] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减轻与体外循环相关的免疫和/或止血系统的功能障碍的用途。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
[0555] 下面的实施例用于举例说明本发明，不应理解为是对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和分光镜特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
[0556] 用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
[0557] 尤其是可以使用下面的体外试验。
[0558] 生物学实施例1：人补体因子B ELISA测定法
[0559] 由纯化的眼镜蛇蛇毒因子(1μM)、重组人补体因子B(在果蝇(drosophila)细胞中表达并且使用标准方法纯化)和人补体因子D(在大肠杆菌(E.Coli)中表达、重折叠并且使用标准方法纯化)制备CVF-Bb复合物。将3nM浓度的CVF-Bb复合物与不同浓度的测试化合物一起在室温在pH7.4的含有10mM MgCl2和0.05％(w/v)CHAPS的PBS中孵育1小时。将加入由血浆纯化得到的人补体C3底物至终浓度为1μM。在室温孵育1小时后，通过添加浓泛-蛋白酶抑制剂混合物终止酶反应。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物C3a定量。根据作为测试化合物浓度的函数的CVF-Bb活性的抑制百分比计算出了IC50值。
[0560] 各实施例的因子B IC50值：
[0561]实施例号 IC50[nM]
1 500
2 16
3 2060
4 16460
5 440
6 190
7 20
8 11
9 20
10 6
11 230
12 140
13 1050
14 3290
15 1280
16 1440
17 340
1 500
2 16
3 2060
4 16460
5 440
6 190
7 20
8 11
9 20
10 6
11 230
12 140
13 1050
14 3290
15 1280
16 1440
17 340
[0562]18 20
19 80
20 9630
21 70
22 17
23 15
24 90
25 6
26 11
27 280
28 5
29 14
30 70
31 1040
32 100
33 680
34 90
35 310
36 190
37 40
38 180
39 230
40 220
41 70
42 510
43 40
44 10
45 50
46 40
47 110
48 90
49 60
50 450
51 180
52 110
53 50
19 80
20 9630
21 70
22 17
23 15
24 90
25 6
26 11
27 280
28 5
29 14
30 70
31 1040
32 100
33 680
34 90
35 310
36 190
37 40
38 180
39 230
40 220
41 70
42 510
43 40
44 10
45 50
46 40
47 110
48 90
49 60
50 450
51 180
52 110
53 50
[0563]54 260
55 160
56 240
57 210
58 9
59 160
60 20
61 40
62 2250
63 7320
64 7
65 30
66 90
67 10
68 60
69 7
70 110
71 70
72 230
73 60
74 50
75 760
76 100
77 4
78 80
79 50
80 6
81 510
82 1020
83 30
84 6
85 80
86 40
87 40
88 30
89 30
55 160
56 240
57 210
58 9
59 160
60 20
61 40
62 2250
63 7320
64 7
65 30
66 90
67 10
68 60
69 7
70 110
71 70
72 230
73 60
74 50
75 760
76 100
77 4
78 80
79 50
80 6
81 510
82 1020
83 30
84 6
85 80
86 40
87 40
88 30
89 30
[0564]90 1
91 12
92 8
93 4
94 6
95 3
96 10
97 11
98 6
99 6
100 20
101 13
102 1
103 15
104 760
105 1070
106 2660
107 240
108 170
109 4270
110 140
111 380
112 350
113 230
114 3870
115 320
116 540
117 780
118 270
119 610
120 80
121 20
122 200
123 890
124 5950
125 9950
91 12
92 8
93 4
94 6
95 3
96 10
97 11
98 6
99 6
100 20
101 13
102 1
103 15
104 760
105 1070
106 2660
107 240
108 170
109 4270
110 140
111 380
112 350
113 230
114 3870
115 320
116 540
117 780
118 270
119 610
120 80
121 20
122 200
123 890
124 5950
125 9950
[0565]126 2900
127 200
128 120
129 710
130 10
131 3
127 200
128 120
129 710
130 10
131 3
[0566] 下面的实施例虽然代表了本发明的优选实施方案，但是仅用于对本发明进行举例说明，而不限制其范围。
[0567] 一般合成方面
[0568] 下列实施例用于对本发明进行举例说明，但不限制其范围。
[0569] 典型地，可以根据下面提供的流程制备式(I)的化合物。
[0570] 本发明还包括本发明的方法的任意变型，其中在其任意阶段可得到的中间体产物被用作起始材料并且进行其余的步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式被使用。
[0571] 也可以按照本领域技术人员广泛已知的方法将本发明的化合物和中间体彼此进行转化。
[0572] 实验部分
[0573] 缩写：
[0574] AcOH 乙酸
[0575] Boc 叔丁氧基羰基
[0576] Boc2O 焦碳酸二叔丁酯(di-tert butyl dicarbonate)
[0577] Cbz 羧基苄基
[0578] CDI 1,1’-羰基二咪唑
[0579] DCE 1,2-二氯乙烷
[0580] DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
[0581] DIPEA 二异丙基乙基胺
[0582] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0583] DMSO 二甲亚砜
[0584] EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0585] EtOAc 乙酸乙酯
[0586] Et2O 乙醚
[0587] EtOH 乙醇
[0588] HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基-脲 -六氟磷酸盐甲铵
[0589] HBTU O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲 -六氟磷酸盐
[0590] HCl 盐酸
[0591] HOBT 羟基苯并三唑
[0592] HV 高真空
[0593] HPLC 高效液相色谱法
[0594] RT 室温
[0595] TFA 三氟乙酸
[0596] THF 四氢呋喃
[0597] T3P 丙基膦酸酐
[0598] 这些实施例中使用的所有试剂、起始材料和中间体均是可从商业来源获得的或者1
是容易地通过本领域技术人员已知的方法制备的。H-NMR光谱是用Varian Gemini 600MHz或Bruker 400MHz NMR分光光度计记录的。依次对显著的峰列表：峰裂数(s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,宽峰)和质子数。电喷雾电离(ESI)质谱是用Waters UPLC Acquity或Agilent 1100系列LC/MS记录的，条件见下。将质谱结果报道为质荷比。使用Gilson GX-281或Waters HPLC系统、应用下面概括的条件进行制备型HPLC纯化。
是容易地通过本领域技术人员已知的方法制备的。H-NMR光谱是用Varian Gemini 600MHz或Bruker 400MHz NMR分光光度计记录的。依次对显著的峰列表：峰裂数(s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,宽峰)和质子数。电喷雾电离(ESI)质谱是用Waters UPLC Acquity或Agilent 1100系列LC/MS记录的，条件见下。将质谱结果报道为质荷比。使用Gilson GX-281或Waters HPLC系统、应用下面概括的条件进行制备型HPLC纯化。
[0599] LC/MS运行：
[0600] 方 法 A1：UPLC-MS 仪 器：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T31.8μm2.1×50mm，50℃,洗脱液A：水+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B：CH3CN+0.04％HCOOH,梯度：10-95％B，1.5min,流速：1.2ml/min。
[0601] 方 法 A2：UPLC-MS 仪 器：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSST31.8μm2.1*50mm，50℃,洗脱液A：水+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B：CH3CN+0.04％HCOOH,梯度：2-98％B，1.4min,流速：1.2ml/min。
[0602] 方法A3：LC-MS仪 器：Agilent 1100系 列；柱：Waters Sunfire C18 2.5μm3*30mm,洗脱液A：水+0.1％HCOOH；B：CH3CN+0.1％HCOOH,梯度：10-98％B，2.5min。
[0603] 方 法 A4 ：LC-MS 仪 器 ：Agilent 1100 系 列 ； 柱 ：Eclipse,XDB-C18,1.8μm,4.6×50mm,洗脱液A：水+0.1％TFA,B：CH3CN+0.1％TFA,梯度：
5-100％CH3CN，6min,流速：1ml/min
5-100％CH3CN，6min,流速：1ml/min
[0604] 方 法 A5：UPLC-MS 仪 器：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T31.8μm2.1×50mm，50℃,洗脱液A：水+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B：CH3CN+0.04％HCOOH,梯度：5-95％B，1.4min,流速：1.2ml/min。
[0605] 方 法 A6：UPLC-MS 仪 器：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T31.8μm2.1×50mm，60℃,洗脱液A：水+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B：CH3CN+0.04％HCOOH,梯度：5-95％B，1.4min,流速：1.0ml/min。
[0606] 制备型HPLC运行：
[0607] 方法P1：柱：Waters SunFire C18 ODB,5μm,100×30mm,洗脱液A：水+0.1％TFA,B：CH3CN+0.1％TFA,梯度：0-2.5min：20％B,2.5-22.5min：20-100％B,22.5-25min；100％B,流速：40ml/min。
[0608] 方 法 P2：柱：Waters Sunfire C18 ODB,5μm,100×30mm, 洗 脱 液 A：水+0.1 ％HCOOH,B：CH3CN+0.1 ％HCOOH, 梯 度：0-2.5min：5 ％B,2.5-22.5min：5-100 ％B,22.5-25min：100％B,流速：40ml/min。
[0609] 方法P3：柱：Waters Sunfire C18 ODB,5μm,100×30mm,洗脱液A：水+0.1％TFA,B：CH3CN+0.1％TFA,梯度：0-2.5min：5％B,2.5-22.5min：5-100％B,22.5-25min；100％B,流速：40ml/min。
[0610] 方法P4：柱：Waters SunFire C18 ODB,5μm,50×19mm,洗脱液A：水+0.1％TFA,B：CH3CN+0.1％TFA,梯度：0-2.5min：5％B,2.5-22.5min：5-100％B,22.5-25min；100％B,流速：20ml/min。
[0611] 方法P5：柱：X-Bridge C18ODB,5μm,100×30mm,洗脱液A：水+7.3mM NH4OH,B：CH3CN+7.3mM NH4OH,梯度：0-12.5min：5-99％B,12.5-15min：99％B,流速：45ml/min。
[0612] 方法P6：柱：X-Bridge C18 ODB,5μm,100×30mm,洗脱液A：水+7.3mM NH4OH,B：CH3CN+7.3mM NH4OH,梯度：0-9.5min：30-80％B,9.5-12min：80-99％B,12-14.5min：99％B,流速：45ml/min。
[0613] 方法P7：柱：Waters Sunfire C18 ODB,5μm,100×30mm,洗脱液A：水+0.1％TFA,B：CH3CN+0.1％TFA,梯度：0-2.0min：5％B,2.0-30min：5-100％B,流速：40ml/min。
[0614] 方法P8：柱：Waters SunFire C18 ODB,5μm,100×30mm,洗脱液A：水+0.1％TFA,B：CH3CN+0.1％TFA,梯度：0-0.5min：20％B,流速：5ml/min,0.5-18.5min：20-100％B,流速40ml/min,18.5-20min：100％B,流速：40ml/min。
[0615] 方法P9：柱：Waters SunFire C18 ODB,5μm,100×30mm,洗脱液A：水+0.1％TFA,B：CH3CN+0.1％TFA,梯度：0-0.5min：5％B,流速：5ml/min,0.5-18.5min：5-100％B,流速40ml/min,18.5-20min：100％B,流速：40ml/min。
[0616] 方法P10：柱：Waters SunFire C18 ODB,5μm,100×30mm,洗脱液A：水+0.1％TFA,B：CH3CN+0.1％TFA,梯度：0-0.5min：10％B,流速：5ml/min,0.5-18.5min：10-100％B,流速40ml/min,18.5-20min：100％B,流速：40ml/min。
[0617] 方法P11：柱：X-Bridge C18 ODB,5μm,100×30mm,洗脱液A：水+7.3mM NH4OH,B：CH3CN+7.3mM NH4OH,梯度：0-12min：5-99％B,12-13.5min：99％B,流速：45ml/min。
[0618] 反应流程1：2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺(9)的合成
[0619]
[0620] 步骤A 2-氟-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1a)
[0621] 向在DMF(50ml)中的3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲 醛(1.0g,5.88mmol)中加入NaH(60％,在矿物油中,0.282g,7.05mmol)。搅拌15min后，加入甲基碘
(1.47ml,23.5mmol)，将反应在RT搅拌16h。用水猝灭反应，用环己烷萃取2次，干燥有机相，蒸发溶剂。通过闪式色谱法(硅胶,环己烷/EtOAc：9/1至2/1)纯化残余物。LC MS(ESI)：
+ 1 6
185.2[M+H],H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.90(s,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),3.9
2(s,6H)。
(1.47ml,23.5mmol)，将反应在RT搅拌16h。用水猝灭反应，用环己烷萃取2次，干燥有机相，蒸发溶剂。通过闪式色谱法(硅胶,环己烷/EtOAc：9/1至2/1)纯化残余物。LC MS(ESI)：
+ 1 6
185.2[M+H],H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.90(s,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),3.9
2(s,6H)。
[0622] 步骤B 3-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲醛(2a)
[0623] 在RT向2-氟-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1a)(740mg,4.02mmol)中加入硝酸(9ml)。将反应加热至65℃以增溶起始材料，在RT持续搅拌另外2h。然后将反应混合物倾入冰中，冷冻干燥得到的混合物。通过闪式色谱法(硅胶,环己烷/EtOAc：9/1至2/1)纯化残余- 6
物。LC MS(ESI)：228.3[M-H],1H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.97(s,1H),7.59(s,1H),4.02(m,6H)。
物。LC MS(ESI)：228.3[M-H],1H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.97(s,1H),7.59(s,1H),4.02(m,6H)。
[0624] 步骤C 3-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酸(3)
[0625] 在60℃将3-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲醛(2a)(533mg,2.33mmol)在丙酮(9ml)中的溶液滴加到10％KMnO4水溶液(6ml)中。将反应混合物在70℃持续搅拌另外60min，直到紫罗兰色消失。过滤热混悬液，用热丙酮和热水冲洗沉淀物。浓缩滤液以消除丙酮。用2N NaOH将得到的水相碱化至pH 11-12，用氯仿萃取。用浓HCl将水相酸化至- 1pH 3，通过过滤收集固体，用水冲洗，高真空干燥。LC MS(ESI)：244.2[M-H],H-NMR(400MH
6
z,DMSO-d)δ(ppm):14.2(br s,1H),7.38(s,1H),3.96(s,6H)。
6
z,DMSO-d)δ(ppm):14.2(br s,1H),7.38(s,1H),3.96(s,6H)。
[0626] 步骤D 3-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(4)
[0627] 在90℃在2h过程中用亚硫酰氯(4ml)处理3-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酸(3)(412mg,1.68mmol)。蒸发挥发性物质，将残余物用THF吸收，蒸发。在0℃将得到的酰氯溶于THF(8ml)，滴加到0.5M NH3的THF溶液(16.8ml,8.4mmol)中。在RT在1h过程中搅拌该溶液，蒸发溶剂。用水处理残余物，通过过滤收集沉淀物，用水冲洗，高真空干燥。- 1 6
LC MS(ESI)：289.3[M+HCOO],H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.25(s,1H),7.83(s,1H),
7.25(s,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H)。
LC MS(ESI)：289.3[M+HCOO],H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.25(s,1H),7.83(s,1H),
7.25(s,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H)。
[0628] 步骤E 2-氨基-3-氟-4,5-二甲氧基-苯甲酰胺(5)
[0629] 在90℃将铁粉(164mg)分份加入到3-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(4)(265mg,1.08mmol)在AcOH(6ml)中的溶液中。将反应加热至105℃，
在该温度下持续搅拌15min。冷却至RT后，用纸过滤出不溶部分，用AcOH冲
+
洗。蒸发AcOH，得到固体，将其溶于水，冷冻，冻干。LC MS(ESI)：215.2[M+H]；
1
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(brs,1H),7.19(br s,1H),7.08(s,1H),6.19(br s,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H)。
在该温度下持续搅拌15min。冷却至RT后，用纸过滤出不溶部分，用AcOH冲
+
洗。蒸发AcOH，得到固体，将其溶于水，冷冻，冻干。LC MS(ESI)：215.2[M+H]；
1
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(brs,1H),7.19(br s,1H),7.08(s,1H),6.19(br s,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H)。
[0630] 步骤F 3-氟-4,5-二甲氧基-2-脲基-苯甲酰胺(6)
[0631] 向2-氨基-3-氟-4,5-二甲氧基-苯甲酰胺(5)(365mg,1.70mmol)在AcOH(4ml)中的溶液中加入氰酸钠(222mg,3.41mmol)的水(1.5ml)溶液。将反应混合物在RT搅拌1h，然后用水(1.5ml)稀释。通过过滤收集得到的沉淀物，用水冲洗，高真空干燥。LC MS(ESI)：+ 1 6
258.3[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.22(s,1H),7.89(s,1H),7.55(s,1H),7.0
3(s,1H),6.20(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H)。
258.3[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.22(s,1H),7.89(s,1H),7.55(s,1H),7.0
3(s,1H),6.20(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H)。
[0632] 步骤G 8-氟-6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(7)
[0633] 将3-氟 -4,5-二 甲 氧 基-2- 脲 基- 苯 甲 酰 胺(6)(210mg,0.82mmol) 在2MNaOH(6ml)中的溶液在RT搅拌2h。然后用浓HCl将该溶液酸化至pH 1，导致期望
+
的产物沉淀，通过过滤收集沉淀物，用水冲洗，高真空干燥。LCMS(ESI)：241.1[M+H]；
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):11.35(s,1H),11.20(s,1H),7.25(s,1H),3.94(s,3H),3.
86(s,3H)。.
+
的产物沉淀，通过过滤收集沉淀物，用水冲洗，高真空干燥。LCMS(ESI)：241.1[M+H]；
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):11.35(s,1H),11.20(s,1H),7.25(s,1H),3.94(s,3H),3.
86(s,3H)。.
[0634] 步骤H 2,4-二氯-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉(8)
[0635] 向8-氟-6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(7)(161mg,0.67mmol)在POCl3(2.3ml)中的溶液中加入N,N-二甲基苯胺(81mg,0.67mmol)，将反应混合物在120℃搅拌另外2h。然后蒸发溶剂，将残余物溶于水。通过过滤收集得到的沉淀物，用水冲洗，高+ 1 6
真空干燥。LC MS(ESI)：277.1[M+H],H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.37(s,1H),4.16(s,3H),4.06(s,3H)。
真空干燥。LC MS(ESI)：277.1[M+H],H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.37(s,1H),4.16(s,3H),4.06(s,3H)。
[0636] 步骤I 2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺(9)
[0637] 向2,4-二氯-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉(8)(148mg,0.534mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入25％的NH4OH水溶液(1.66ml)，将反应混合物在40℃持续搅拌16h.蒸发溶剂，将得到的固体混悬于水，通过过滤收集得到的固体，高真空干燥。LC MS(ESI)：+ 1 6
258.2[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.27(s,2H),7.57(s,1H),3.97(s,3H),3.9
2(s,3H)。
258.2[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.27(s,2H),7.57(s,1H),3.97(s,3H),3.9
2(s,3H)。
[0638] 反应流程2：
[0639]
[0640] 2-氨基-3-氟-4,5-二甲氧基-苄腈(11a,R3＝甲基)的合成
[0641]
[0642] 步骤A：3-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基-苄腈(10a)
[0643] 将3-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲醛(2a)(1.25g,5.45mmol)加入到NH2OH.HCl(0.493g,7.09mmol)和甲酸钠(0.589g,13.09mmol)在甲酸(13ml)中的溶液中，将得到的溶液在100℃加热3h。然后将反应混合物倾入冰中，过滤得到的混悬液。蒸发溶剂，得到- 1固体，将其高真空干燥，不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：225.0[M-H],H-NMR(
400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(s,1H),4.05(s,3H),4.0(s,3H)。
400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(s,1H),4.05(s,3H),4.0(s,3H)。
[0644] 步骤B：2-氨基-3-氟-4,5-二甲氧基-苄腈(11a)
[0645] 将3-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基-苄腈(10a)(2.08g,7mmol)在水(35ml)中的混悬液加热至100℃，然后加入连二亚硫酸钠(2.43g,14mmol)。5min后，形成黄色溶液，在100℃持续加热另外60min。冷却至RT后，固体沉淀出来。通过过滤分离所需的产物，然后+ 1 6
高真空干燥，不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：196.9[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):6.96(s,1H),5.69(br s,2H),3.88(s,3H),3.74(s,3H)。
高真空干燥，不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：196.9[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):6.96(s,1H),5.69(br s,2H),3.88(s,3H),3.74(s,3H)。
[0646] 2-氨基-3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄腈(11b,R3＝甲氧基乙基)的合成
[0647]
[0648] 步骤A 3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛(1b)
[0649] 在RT，在10min过程中将DEAD(45.4ml,115mmol)加入到3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(15g,88mmol)、2-甲氧基乙醇(8.72g,115mmol)和三苯膦(30.1g,115mmol)在甲苯(350ml)中的溶液中，持续搅拌16h。用水和EtOAc稀释反应混合物，用2M NaOH水溶液和NaCl-溶液洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，然后蒸发溶剂。通过闪式色谱法(硅胶,0-60％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化粗产物，得到标题化合物。LC MS(ESI)：+ 1
229.2[M+H]；H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.88(s,1H),7.42(m,2H),4.23(t,2H),3.91(s,3H)3.60(t,2H)。
229.2[M+H]；H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.88(s,1H),7.42(m,2H),4.23(t,2H),3.91(s,3H)3.60(t,2H)。
[0650] 步骤B 3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯甲醛(2b)
[0651] 在0℃，将3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛(1b)(10g,43.8mmol)小心地溶于硝酸(100ml)。将反应混合物加热至150℃，再搅拌15min，然后使其冷却至RT，搅拌2h。将混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯萃取水层，蒸发溶剂。通过闪式色谱法(硅+胶,60-100％甲醇/CH2Cl2)纯化粗产物，得到所需的产物。LC MS(ESI)：274.2[M+H]；
1 6
H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.95(s,1H),7.57(s,1H),4.32(t,2H),4.00(s,3H),3.61(t,2H),3.25(s,3H)。
1 6
H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.95(s,1H),7.57(s,1H),4.32(t,2H),4.00(s,3H),3.61(t,2H),3.25(s,3H)。
[0652] 步骤C 3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苄腈(10b)
[0653] 将3-氟-5- 甲氧 基 -4-(2-甲 氧 基-乙 氧 基)-2-硝 基- 苯甲 醛 (2b)(900mg,3.29mmol)加入到NH2OH.HCl(298mg,4.28mmol)和甲酸钠(356mg,7.91mmol)在甲酸(8ml)中的溶液中。将反应混合物在100℃加热16h。然后将其倾倒在冰上，此时固体沉淀+ 1 6出来。过滤，高真空干燥，得到所需的产物。GC MS(ESI)：270[M]；H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.75(s,1H),4.30(t,2H),4.01(s,3H),3.61(t,2H),3.26(s,3H)。
[0654] 步骤D 2-氨基-3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄腈(11b)
[0655] 将3- 氟-5- 甲 氧 基 -4-(2-甲 氧 基- 乙 氧 基)-2-硝 基 -苄 腈 (10b)(750mg,2.78mmol)混悬于水(10ml)中，加热至100℃。然后分份加入连二亚硫酸钠(966mg,5.55mmol)。5min后，形成黄色溶液，在100℃持续搅拌24h。为了进行后处理，加入EtOAc，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过闪式色谱法(二氧化硅,0-50％EtOAc的环己烷溶液)纯化，得到标题化合物。LC + 1 6MS(ESI)：241.2[M+H]；H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):6.94(s,1H),5.66(br s,2H),4.2
0(t,2H),3.72(s,3H),3.55(t,2H),3.27(s,3H)。
0(t,2H),3.72(s,3H),3.55(t,2H),3.27(s,3H)。
[0656] 反应流程3：
[0657]5a 5b 5c
[0658] 4-氰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12a,R ,R ,R ＝H)的合成
[0659]
[0660] 将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,5.37mmol)溶于CH2Cl2(20ml)，将该溶液冷却至0℃。然后加入DIPEA(0.938ml,5.37mmol)，随后加入氰酰溴(cyanic bromide)
(0.626g,5.91mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。为了进行后处理，加入水，用CH2Cl2萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到所需的产物，将+ 1 6
其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：212[M+H],H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):3.38(m,4H),3.18(m,4H),1.4(s,9H)。
(0.626g,5.91mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。为了进行后处理，加入水，用CH2Cl2萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到所需的产物，将+ 1 6
其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：212[M+H],H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):3.38(m,4H),3.18(m,4H),1.4(s,9H)。
[0661] 使用类似的方法制备了下列化合物(补充的表1中的1H NMR数据)：
[0662]
[0663] (R)-4-氰基-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸苄基酯(15)的合成
[0664]
[0665] 步骤A (R)-2-甲氧基甲基-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯(13)
[0666] 在0℃，将三乙胺(0.91ml,6.51mmol)、随后将氯甲酸苄基酯(0.379ml,2.66mmol)加入到(R)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,2.61mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中，在氮气气氛下在RT持续搅拌2h。为了进行后处理，加入碳酸氢钠饱和溶液，用CH2Cl2萃取混合物。合并有机相，干燥，浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化(方+法P1)。LC MS(ESI)：365.3[M+H]。
[0667] 步骤B (R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸苄基酯(14)
[0668] 向(R)-2-甲氧 基甲基-哌 嗪-1,4-二甲 酸4-苄基 酯1-叔丁酯 (13)(960mg,2.63mmol)在二 烷(2ml)中的溶液中加入4N HCl的二 烷溶液(2ml)，将反应混合物在RT搅拌1h。然后冷冻该混合物，冻干，将得到的固体(盐酸盐)不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：265.2[M+H]+。
[0669] 步骤C (R)-4-氰基-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸苄基酯(15)
[0670] 将(R)-3-甲 氧 基 甲 基- 哌 嗪 -1-甲 酸 苄 基 酯 (14)(960mg,3.63mmol)溶 于CH2Cl2(5ml)，冷 却 至0 ℃，然 后 加 入 DIPEA(1.269ml,7.26mmol)和 氰 酰 溴(423mg,4.00mmol)，将反应混合物在0℃搅拌2h。为了进行后处理，加入碳酸氢钠饱和溶液，用CH2Cl2萃取该混合物。合并有机相，干燥，浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯+化(方法P1)。LC MS(ESI)：290.2[M+H]。
[0671] 4-氰基-3-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯(19)的合成
[0672]
[0673] 步骤A 2-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯(16)
[0674] 在0℃，在氮气气氛下，将三乙胺(0.65ml,4.69mmol)和氯甲酸苄基酯(0.28ml,1.97mmol)加入到2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.87mmol)在CH2Cl2(18ml)中的溶液中。在RT搅拌2h后，加入CH2Cl2，然后加入1N HCl，分离有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤。干燥有机相，然后蒸发溶剂，得到所需的产物，将其不经进一步纯化+ 1 6
即使用。LC MS(ESI)：365.2[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.37(m,5H),5.11(dd,2H),4.40(s,1H),4.16(s.1H),3.90(m,2H),3.76(m,1H),3.37(m,1H),3.06-2.78(m,3H),
1.60(m,2H),1.41(s,9H)。
即使用。LC MS(ESI)：365.2[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.37(m,5H),5.11(dd,2H),4.40(s,1H),4.16(s.1H),3.90(m,2H),3.76(m,1H),3.37(m,1H),3.06-2.78(m,3H),
1.60(m,2H),1.41(s,9H)。
[0675] 步骤B 2-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯(17)
[0676] 在0℃，在氮气气氛下，将氢化钠(60％,在油中,54mg,1.36mmol)加入到2-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯(16)(380mg,1.04mmol)在DMF(9ml)中的溶液中。在0℃ 30min后，加入甲基碘(0.085ml,1.36mmol)。在RT再持续搅拌16h。然后在0℃用EtOAc/水小心地猝灭反应混合物，分离有机相，干燥，蒸发溶剂。通过闪式色谱+法(二氧化硅,环己烷/EtOAc:9/1至3/1)纯化得到的残余物。LC MS(ESI)：379.3[M+H]；
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.37(m,5H),5.10(m,2H),4.14(s,1H),3.89(m,2H),3.77(m,1H),3.25(m,2H),3.19(s,3H),3.08-2.74(m,3H),1.67(m,2H),1.41(s,9H)。
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.37(m,5H),5.10(m,2H),4.14(s,1H),3.89(m,2H),3.77(m,1H),3.25(m,2H),3.19(s,3H),3.08-2.74(m,3H),1.67(m,2H),1.41(s,9H)。
[0677] 步骤C 3-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯(18)
[0678] 将4N HCl的二 烷溶液(3ml)加入到2-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1,4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁酯(17)(210mg,0.55mmol)在二 烷(0.5ml)中的溶液中。将反应混+
合物在RT搅拌2h，冷冻，冻干，得到所需的产物，为盐酸盐形式。LC MS(ESI)：279.2[M+H]；
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.29(br s,1H),9.24(br s,1H),7.39(m,5H),5.12(s,2H),4.10(d,1H),4.00(d,1H),3.46(t,2H),3.31-2.96(m,8H),1.85(m,2H)。
合物在RT搅拌2h，冷冻，冻干，得到所需的产物，为盐酸盐形式。LC MS(ESI)：279.2[M+H]；
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.29(br s,1H),9.24(br s,1H),7.39(m,5H),5.12(s,2H),4.10(d,1H),4.00(d,1H),3.46(t,2H),3.31-2.96(m,8H),1.85(m,2H)。
[0679] 步骤D 4-氰基-3-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯(19)
[0680] 在 0 ℃，将 DIPEA(0.063ml,0.359mmol) 和 氰 酰 溴 (21mg,0.198mmol) 在CH2Cl2(0.1ml)中的溶液加入到3-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯(18)(50mg,0.18mmol)在CH2Cl2(0.2ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后用水猝灭。分离有机相，用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥，蒸发溶剂。通过闪式色谱法(二氧化硅,环己烷/EtOAc：9/1至1/1)纯化得到的残余物，得到标题化合物。LC MS(ESI)：
+ 1 6
322.3[M+H2O+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.38(m,5H),5.10(s,2H),3.81(dd,1H),3.69(m,1H),3.43-3.36(m,3H),3.30-3.14(m,7H),1.78(m,2H)。
+ 1 6
322.3[M+H2O+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.38(m,5H),5.10(s,2H),3.81(dd,1H),3.69(m,1H),3.43-3.36(m,3H),3.30-3.14(m,7H),1.78(m,2H)。
[0681] 反应流程4：
[0682]
[0683] 8-氟-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基胺(21a,R3＝甲基，R5a,R5b,R5c＝H)的合成
[0684]
[0685] 步骤A 4-(4-氨基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20a)[0686] 在0 ℃，将 NaH(60 ％, 在 矿 物 油 中 ,135mg,3.36mmol) 加 入 到 2- 氨基-3-氟-4,5-二甲氧基-苄腈(11a)(600mg,3.06mmol)在THF(4.5ml)中的溶液中，将该混合物搅拌30min。然后加入4-氰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12a)(646mg,3.06mmol)，将反应混合物在55℃搅拌72h。用水猝灭反应混合物，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和NaCl-溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。通过与乙醚一起研磨纯化粗产物。LC + 1 6MS(ESI)：408.3[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.4(br,2H),7.39(s,1H),3.9(s,
3H),3.85(s,3H),3.71(m,4H),3.37(m,4H),1.44(s,9H)。
3H),3.85(s,3H),3.71(m,4H),3.37(m,4H),1.44(s,9H)。
[0687] 步骤B 8-氟-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基胺(21a)
[0688] 将4-(4-氨基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20a)(990mg,2.430mmol)溶解在二 烷(1.0ml)中。然后加入4M HCl的二 烷溶液
(6.07ml,24.30mmol)，将混合物在RT搅拌2h。减压浓缩反应混合物。将残余物与乙醚一起研磨，通过过滤收集固体，其是标题化合物(为其双-盐酸盐的形式)，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：308.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.5(br,2H),
8.3(br,1H),7.61(s,1H),4.02(m,2H),4.00(m,2H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),3.20(m,4H)。
(6.07ml,24.30mmol)，将混合物在RT搅拌2h。减压浓缩反应混合物。将残余物与乙醚一起研磨，通过过滤收集固体，其是标题化合物(为其双-盐酸盐的形式)，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：308.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.5(br,2H),
8.3(br,1H),7.61(s,1H),4.02(m,2H),4.00(m,2H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),3.20(m,4H)。
[0689] 使用类似方法制备了下列化合物(补充的表2中的1H NMR数据)。
[0690]
[0691]
[0692] 8-氟-6,7-二甲氧基-2-((R)-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基胺3 5a 5b 5c
(21j,R＝甲基，R ＝(R)-甲氧基甲基，R 、R ＝H)的合成
(21j,R＝甲基，R ＝(R)-甲氧基甲基，R 、R ＝H)的合成
[0693]
[0694] 类似于21a由2-氨基-3-氟-4,5-二甲氧基-苄腈(11a)和(R)-4-氰基-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸苄基酯(15)合成了该化合物，然后通过以如下方式进行的氢化裂解Z-保护基。将(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲
氧基甲基-哌嗪-1-甲酸苄基酯(326mg,0.671mmol)混悬于乙醇(10ml)中，加入Pd/
C(71.5mg,0.067mmol)。在H2气氛下在RT搅拌2h后，加入氯仿，通过过滤收集金属，蒸发溶剂。在高真空下干燥得到的产物(为其游离碱形式)，将其不经进一步纯化即用于下一步。
+
LC MS(ESI)：352.2[M+H]。
氧基甲基-哌嗪-1-甲酸苄基酯(326mg,0.671mmol)混悬于乙醇(10ml)中，加入Pd/
C(71.5mg,0.067mmol)。在H2气氛下在RT搅拌2h后，加入氯仿，通过过滤收集金属，蒸发溶剂。在高真空下干燥得到的产物(为其游离碱形式)，将其不经进一步纯化即用于下一步。
+
LC MS(ESI)：352.2[M+H]。
[0695] 8-氟-6,7-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基胺3 5a 5b 5c
(21k,R＝甲基、R ＝甲氧基乙基、R ,R ＝H)的合成
(21k,R＝甲基、R ＝甲氧基乙基、R ,R ＝H)的合成
[0696]
[0697] 类似于21a由2-氨基-3-氟-4,5-二甲氧基-苄腈(11a)和4-氰基-3-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯(19)合成了该化合物(为其盐酸盐形式)，然后通过类似于实施例21j使用4:1的1.25M HCl的甲醇溶液/甲醇混合物作为溶剂氢化裂解Z-保护基。LC MS(ESI)：366.2[M+H]+。
[0698] 反应流程5：4-氨基-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-8-甲腈(32)的合成
[0699]
[0700] 步骤A 3-溴-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲醛(22)
[0701] 将5-溴藜芦醛(10g,40.8mmol)混悬于硝酸(77ml,1714mmol)中，将反应混合物在60℃搅拌至固体溶解，然后在RT再搅拌16h。将水(200ml)加入到反应混合物中，收集+ 1 4形成的沉淀物，使其从AcOH中结晶。LC MS(ESI)：290.1[M+H]；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):9.82(s,1H),7.70(s,1H),4.08(s,3H),4.02(s,3H)。
[0702] 步骤B 3-溴-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酸(23)
[0703] 在10min过程中将过硼酸钠四水合物(4.46g,29.0mmol)分份加入到搅拌着的3-溴-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲醛(22)(5.6g,19.31mmol)在AcOH(100ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃搅拌16h。然后蒸发溶剂，将残余物用CH2Cl2和水吸收，用CH2Cl2- 1
萃取。合并有机相，干燥，浓缩，得到标题化合物。LC MS(ESI)：304.2[M-H]；H-NMR(400MHz,
4
甲醇-d)δ(ppm):7.67(s,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H)。
萃取。合并有机相，干燥，浓缩，得到标题化合物。LC MS(ESI)：304.2[M-H]；H-NMR(400MHz,
4
甲醇-d)δ(ppm):7.67(s,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H)。
[0704] 步骤C 3-溴-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(24)
[0705] 将 3- 溴 -4,5- 二 甲 氧 基 -2- 硝 基 - 苯 甲 酸 (23)(6g,19.60mmol) 和CDI(3.81g,23.52mmol)在THF(100ml)中的溶液在RT搅拌2h。然后将该溶液冷却至0℃，将0.5M氨的THF溶液(78ml,39.2mmol)缓慢地加入到反应混合物中。在RT持续搅拌16h。浓缩溶剂，将残余物用CH2Cl2吸收。用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相，干燥，浓缩，得到所需-
的产物。LC MS(ESI)：349.2[M+HCOO]
的产物。LC MS(ESI)：349.2[M+HCOO]
[0706] 步骤D 2-氨基-3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲酰胺(25)
[0707] 在90℃，将铁粉(2.08g,37.2mmol)分份加入到3-溴-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(24)(4.2g,13.77mmol)在AcOH 100ml)中的溶液中。将反应混合物加热至105℃，在该温度搅拌15min。然后过滤热溶液，冷却至RT。加入水，用CH2Cl2萃取该混合物。干燥+有机相，然后蒸发溶剂，得到所需的产物。LC MS(ESI)：275.2[M+H]
[0708] 步骤E 3-溴-4,5-二甲氧基-2-脲基-苯甲酰胺(26)
[0709] 将氰酸钠(1.42g,21.8mmol)在水(16ml)中的溶液加入到2-氨基-3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲酰胺(25)(3g,10.91mmol)在AcOH(50ml)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌1h。加入水，通过过滤收集形成的沉淀物，用水冲洗，高真空干燥。LC MS(ESI)：+
318.2[M+H]
318.2[M+H]
[0710] 步骤F 8-溴-6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(27)
[0711] 将3-溴-4,5-二甲氧基-2-脲基-苯甲酰胺(26)(3.0g,9.43mmol)溶解在2NNaOH(100ml)中，将该混合物在RT搅拌2h。然后使用浓HCl将溶液酸化至pH 1。通过过+
滤收集形成的沉淀物，用水冲洗，冷冻，冻干。LC MS(ESI)：301.2[M+H]
滤收集形成的沉淀物，用水冲洗，冷冻，冻干。LC MS(ESI)：301.2[M+H]
[0712] 步骤G 8-溴-2,4-二氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(28)
[0713] 将N-N-二甲基苯胺(0.97ml,7.64mmol)加入到8-溴-6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(27)(2.3g,7.64mmol)在POCl3(30ml)中的溶液中，将反应混合物在120℃搅拌2h。蒸发溶剂，将水加入到残余物中。通过过滤收集形成的沉淀物，高真空干燥。LC +MS(ESI)：337.1[M+H]
[0714] 步骤H 8-溴-2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺(29)
[0715] 将25％NH4OH的水溶液(18.4ml,118mmol)加入到8-溴-2,4-二氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(28)(2g,5.92mmol)在THF(20ml)中的溶液中，将反应混合物在40℃搅拌16h。蒸发溶剂，将水加入到残余物中。通过过滤收集形成的沉淀物，冻干，冻干。LC MS(ESI)：
+ 1 4
318.2[M+H]；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.63(s,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H)。
+ 1 4
318.2[M+H]；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.63(s,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H)。
[0716] 步骤I 4-(4-氨基-8-溴-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30)
[0717] 将8-溴-2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺(29)(2g,6.28mmol)、三乙胺(1.313ml,9.42mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.339g,12.56mmol)溶解在异戊醇(20ml)中，将该混合物在120℃搅拌2天。然后蒸发溶剂，将乙醚加入到残余物中。通过过滤收集- 1形成的沉淀物，真空干燥，得到标题化合物。LC MS(ESI)：512.5[M+HCOO],H-NMR(400MHz,
6
DMSO-d)δ(ppm):7.61(s,1H),7.46(br s,2H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.76(m,4H),3.40(m,4H),1.44(s,9H)。
6
DMSO-d)δ(ppm):7.61(s,1H),7.46(br s,2H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.76(m,4H),3.40(m,4H),1.44(s,9H)。
[0718] 步骤J 4-(4-氨基-8-氰基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31)
[0719] 将4-(4-氨基-8-溴-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30)(1g,2.135mmol)和氰化铜(0.210g,2.349mmol)加入到N.甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中，将混合物在200℃搅拌1h。加入水，用CH2Cl2萃取该溶液。用水洗涤有机相，干燥，浓缩，得到+标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：415.5[M+H]
[0720] 步骤K 4-氨基-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-8-甲腈(32)
[0721] 将4-(4-氨基-8-氰基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31)(5.3g,3.84mmol)在4N HCl的二 烷溶液(20ml)中的溶液在RT搅拌1h。然后将溶液冷冻并冻干。将固体残余物溶于甲醇，加入乙醚，导致所需的产物沉淀出来，通过过滤收+
集沉淀物，高真空干燥，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：315.3[M+H]。
集沉淀物，高真空干燥，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：315.3[M+H]。
[0722] 反应流程6：8-溴-6,7-二甲氧基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(33)的合成[0723]
[0724] 将4-(4-氨基-8-溴-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30)(150mg,0.32mmol)在4N HCl的二 烷溶液(4ml)中的溶液在RT搅拌1h。然后将溶液+
冷冻并冻干，得到标题化合物。LC MS(ESI)：368.2[M+H]。2,8-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(34)的合成
冷冻并冻干，得到标题化合物。LC MS(ESI)：368.2[M+H]。2,8-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(34)的合成
[0725]
[0726] 如Aust.J.Chem.1981,34,1561中所述合成了2,8-二氯-6,7-二甲氧基喹唑-啉-4-胺(34)。LC MS(ESI)：274.2[M-H]。
[0727] 反应流程7：8-氯-6,7-二甲氧基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(39)的合成[0728]
[0729] 步骤A 3-氯-4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛(35)
[0730] 在RT，将 硝 酸(33.2ml)缓慢 地 加入 到3-氯-4,5-二 甲氧 基苯 甲 醛(3.1g,15.45mmol)中。将反应混合物加热至55℃达1h，保持在该温度下搅拌2.5h。将混合物倾倒在冰上，通过过滤收集沉淀物，高真空干燥，得到标题化合物，将其不经进一步纯+化即使用。LC MS(ESI)：245.9[M+H]。
[0731] 步骤B 3-氯-4,5-二甲氧基-2-硝基苄腈(36)
[0732] 将3-氯-4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛(35)(3.99g,14.62mmol)加入到NH2OH.HCl(1.32g,19.0mmol)和甲酸钠(1.58g,35.1mmol)在甲酸(35ml)中的溶液中。将反应混合物在100℃加热16h，然后将其倾倒在冰上，此时沉淀出固体。过滤，高真空干燥，得到所1 6
需的产物。H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.10(s,1H),3.94(s,3H),3.93(s,3H)。
需的产物。H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.10(s,1H),3.94(s,3H),3.93(s,3H)。
[0733] 步骤C 2-氨基-3-氯-4,5-二甲氧基苄腈(37)
[0734] 将3-氯-4,5-二甲氧基-2-硝基苄腈(36)(3.55g,14.63mmol)溶于乙酸(64ml)，加热至90℃。然后分份加入铁粉(2.21g,39.5mmol)，将反应混合物加热至105℃。50min后，将反应混合物冷却至RT，过滤。浓缩滤液，将得到的固体混悬于乙酸乙酯中，过滤。通过闪式柱色谱法(120g二氧化硅,100％环己烷，4min；0-50％乙酸乙酯/环己烷，30min；流+速：85ml/min)纯化粗产物，得到所需的产物。LC MS(ESI)：213.0[M+H]。
[0735] 步骤D 4-(4-氨基-8-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(38)
[0736] 在0 ℃，将 NaH(60 ％, 在 矿 物 油 中 ,155mg,3.88mmol) 加 入 到 2- 氨基-3-氯-4,5-二甲氧基苄腈(37)(750mg,3.53mmol)在THF(5ml)中的溶液中，将混合物搅拌30min。然后加入4-氰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12a)(745mg,3.53mmol)，将反应混合物在55℃搅拌3h。用水猝灭反应混合物，用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和溶液和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。通过与乙醚一起研磨纯化粗产物。LC MS(ESI)：+
424.2[M+H]。
424.2[M+H]。
[0737] 步骤E 8-氯-6,7-二甲氧基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(39)
[0738] 如针对21a所述进行Boc-脱保护。LC MS(ESI)：324.2[M+H]+。
[0739] 反应流程8：2,5-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(46)的合成
[0740]
[0741] 步骤A 2-氯-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛(40)
[0742] 在0℃，将硝酸(4.5ml)缓慢地加入到2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(500mg,2.49mmol)中。将反应混合物加热至65℃以增溶起始材料，然后在RT搅拌2h。将混合物倾倒在冰上，通过过滤收集沉淀物，用水冲洗，高真空干燥，得到标题化合物，将其不-
经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：244.1[M-H]。
经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：244.1[M-H]。
[0743] 步骤B 2-氯-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(41)
[0744] 在60℃，将2-氯-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛(40)(520mg,2.12mmol)在丙酮(8.5ml)中的溶液滴加到10％KMnO4水溶液(5.8ml)中。将反应混合物在70℃搅拌1h。过滤出沉淀的固体，用热水和丙酮洗涤。蒸发丙酮，使用2N NaOH将剩余的滤液碱化至pH
11-12，用氯仿萃取。用浓HCl将水相酸化至pH 1，从而导致固体沉淀出来，过滤出固体，用-
水冲洗，高真空干燥，得到所需的产物。LC MS(ESI)：260.1[M-H]。
11-12，用氯仿萃取。用浓HCl将水相酸化至pH 1，从而导致固体沉淀出来，过滤出固体，用-
水冲洗，高真空干燥，得到所需的产物。LC MS(ESI)：260.1[M-H]。
[0745] 步骤C 2-氯-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酰胺(42)
[0746] 在90℃，将2-氯-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(41)(293mg,1.12mmol)用亚硫酰氯(3ml)处理2h。蒸发溶剂，将残余物溶于THF，再次蒸发溶剂。将得到的酰氯溶于THF(12ml)，在0℃滴加到0.5M NH3的THF溶液(11.2ml,5.6mmol)中。将反应混合物在RT搅拌1h，然后蒸发溶剂。将得到的固体溶于水，过滤出沉淀物，用水冲洗，高真空干燥，得到+标题化合物。LC MS(ESI)：261.2[M+H]。
[0747] 步骤D 6-氨基-2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(43)
[0748] 在90℃，将铁粉(137mg,2.45mmol)分份加入到2-氯-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酰胺(42)(236mmol,0.91mmol)在乙酸(7ml)中的溶液中。使温度增至105℃，将反应混合物在该温度搅拌15min。通过Celite过滤热混悬液，用热乙酸冲洗固体残余物。浓缩滤+液，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：231.1[M+H]。
[0749] 步骤E 5-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(44)
[0750] 在RT，将 氰 酸 钠(338mg,5.2mmol)在 水 (2ml)中 的 溶 液 加 入 到6- 氨基-2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(43)(600mg,2.6mmol)在乙酸(6ml)中的溶液中，将反应混合物搅拌1h。加入水，过滤出沉淀物，用水冲洗，浓缩滤液。将得到的残余物在100℃用2N NaOH(7ml)处理1h。冷却至RT后，用浓HCl将反应溶液酸化至pH 1，过滤出沉淀物，+用水冲洗，高真空干燥。LCMS(ESI)：257.1[M+H]。
[0751] 步骤F 2,4,5-三氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(45)
[0752] 将N,N-二甲基苯胺(0.064ml,0.50mmol)加入到5-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(44)(129mg,0.50mmol)在POCl3(1.8ml)中的溶液中，将反应混合物在120℃搅拌2h。蒸发溶剂，用水处理残余物。用水冲洗得到的沉淀物，高真空干燥，得到+
标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：293.0[M+H]。
标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：293.0[M+H]。
[0753] 步骤G 2,5-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(46)
[0754] 将25％NH4OH水溶液(1.05ml,6.75mmol)加入到2,4,5-三氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(45)(99mg,0.34mmol)在THF(2.5ml)中的溶液中，将反应混合物在40℃搅拌16h。蒸发溶剂，将得到的固体混悬在水中，过滤，高真空干燥，得到标题化合物，将其不经进一步纯+化即使用。LC MS(ESI)：274.2[M+H]。
[0755] 反应流程9：2-氯-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺(55)的合成
[0756]
[0757] 步骤A 2-氟-3,4-二甲氧基-苯甲醛(47)
[0758] 在0℃，在氮气气氛下，历经30min将四氯化钛(5.83ml,52.8mmol)在无水CH2Cl2(15ml)中的溶液滴加到1-氟-2,3-二甲氧基苯(5g,32.0mmol)在无水CH2Cl2(45ml)中的溶液中。历经15min向得到的溶液中滴加二氯甲基甲基醚(3.19ml,35.2mmol)在无水CH2Cl2(10ml)中的溶液，此时反应混合物变成红色。在0℃持续搅拌30min，然后将反应溶液温热至室温。再搅拌5h后，将反应混合物倾倒在200g碎冰上。分离有机层，用CH2Cl2萃取水相。合并有机相，干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物(方法P1)。LC MS(ESI)：+ 1 4
185.1[M+H]；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.21(t,1H),6.85(dd,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)。
185.1[M+H]；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.21(t,1H),6.85(dd,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)。
[0759] 步骤B 2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基-苯甲醛(48)
[0760] 将2- 氟 -3,4- 二 甲 氧 基 - 苯 甲 醛 (47)(4.85g,26.3mmol) 溶 于 硝 酸(49.4ml,1106mmol)，将该混合物在60℃搅拌至固体溶解，然后在RT再持续搅拌16h。将水(200ml)加入到反应混合物中，通过过滤收集形成的沉淀物，使其从AcOH中结晶。LC - 1 6MS(ESI)：228.2[M-H]；H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):10.06(s,1H),7.68(s,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H)。
[0761] 步骤C 2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基-苯甲酸(49)
[0762] 将过硼酸钠四水合物(5.04g,32.7mmol)历经10min分份加入到搅拌着的2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基-苯甲醛(48)(5g,21.82mmol)在AcOH(75ml)中的溶液中。
将反应混合物在50℃再搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物用CH2Cl2和水吸收。分离有机相，冷- 1 4
冻，冻干，得到标题化合物。LC MS(ESI)：489.4[2M-H]；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.60(s,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H)。
将反应混合物在50℃再搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物用CH2Cl2和水吸收。分离有机相，冷- 1 4
冻，冻干，得到标题化合物。LC MS(ESI)：489.4[2M-H]；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.60(s,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H)。
[0763] 步骤D 2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基-苯甲酰胺(50)
[0764] 将2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基-苯甲酸(49)(4.81g,19.62mmol)在亚硫酰氯(60ml)中的溶液在90℃搅拌2h。然后浓缩该溶液，将得到的残余物用THF吸收。蒸发溶剂，然后再加入THF(30ml)。将反应溶液冷却至0℃，缓慢地加入0.5M氨的THF溶液(78ml,39.2mmol)。在RT持续搅拌2h，然后蒸发溶剂。将残余物用CH2Cl2吸收，用NaHCO3-
饱和溶液洗涤有机相，干燥，浓缩，得到所需的产物。LC MS(ESI)：289.4[M+HCOO][0765] 步骤E 6-氨基-2-氟-3,4-二甲氧基-苯甲酰胺(51)
饱和溶液洗涤有机相，干燥，浓缩，得到所需的产物。LC MS(ESI)：289.4[M+HCOO][0765] 步骤E 6-氨基-2-氟-3,4-二甲氧基-苯甲酰胺(51)
[0766] 在90℃，将铁粉(1.30g,23.2mmol)分份加入到2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基-苯甲酰胺(50)(2.1g,8.60mmol)在AcOH中的溶液中。将反应混合物在105℃搅拌15min，然后过滤热溶液。将滤液冷却至RT，用水猝灭。用CH2Cl2萃取混合物，干燥有机相，浓缩，得+到标题化合物。LC MS(ESI)：215.2[M+H]。
[0767] 步骤F 2-氟-3,4-二甲氧基-6-脲基-苯甲酰胺(52)
[0768] 将 氰 酸 钠 (0.850g,13.07mmol)在 水 (10ml)中 的 溶 液 加 入 到 6- 氨基-2-氟-3,4-二甲氧基-苯甲酰胺(51)(1.4g,6.54mmol)在AcOH(25ml)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌1h。为了进行后处理，加入水，用CH2Cl2萃取混合物，用NaHCO3饱和+溶液洗涤合并的有机相，干燥，浓缩，得到标题化合物。LC MS(ESI)：258.3[M+H][0769] 步骤G 5-氟-6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(53)
[0770] 在RT，将2-氟-3,4-二甲氧基-6-脲基-苯甲酰胺(52)(0.5g,1.944mmol)在2N NaOH水溶液(50ml)中的溶液搅拌2h。使用浓HCl酸化至pH 1，导致形成沉淀物，通过过滤+ 1 4收集沉淀物，用水冲洗，高真空干燥。LC MS(ESI)：241.2[M+H]；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):6.56(s,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H)。
[0771] 步骤H 2,4-二氯-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉(54)
[0772] 将N-N-二甲基苯胺(0.158ml,1.249mmol)加入到5-氟-6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(53)(300mg,1.249mmol)在POCl3(10ml)中的溶液中，将反应混合物在120℃搅拌2h。蒸发溶剂，将水加入到残余物中，导致沉淀出固体，通过过滤收集沉淀物，高真空干+燥。LC MS(ESI)：277.2[M+H]
[0773] 步骤I 2-氯-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺(55)
[0774] 将25％NH4OH的水溶液(2.474ml,15.88mmol)加入到2,4-二氯-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉(54)(220mg,0.794mmol)在THF(10ml)中的溶液中，将反应混合物在40℃搅拌3h。蒸发溶剂，将水加入到残余物中。通过过滤收集形成的沉淀物，冷冻，冻干。LC +MS(ESI)：258.2[M+H]
[0775] 反应流程10：哌嗪构件的合成
[0776]6
[0777] (E)-3-环丙基-1-哌嗪-1-基-丙烯酮(57a,R＝-CH＝CH-环丙基)的合成
[0778]
[0779] 步骤A 4-((E)-3-环丙基-丙烯酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(56a)
[0780] 在0℃，将三乙胺(5.95ml,43.0mmol)和HBTU(6.11g,16.1mmol)加入到哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g,10.7mmol)和(E)-3-环丙基丙烯酸(1.44g,12.9mmol)在
CH3CN(100ml)中的溶液中。将混合物在RT搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物用CH2Cl2/1N HCl吸收。分离有机相，用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥，蒸发溶剂。通过闪式色谱法(二氧化硅,环己烷/EtOAc：4/1至1/2)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。LC MS(ESI)：
+ 1 6
281.3[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):6.56(d,1H),6.21(dd,1H),3.51(m,4H),3.
33(m,4H),1.63(m,1H),1.42(s,9H),0.87(m,2H),0.59(m,2H)。
CH3CN(100ml)中的溶液中。将混合物在RT搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物用CH2Cl2/1N HCl吸收。分离有机相，用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥，蒸发溶剂。通过闪式色谱法(二氧化硅,环己烷/EtOAc：4/1至1/2)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。LC MS(ESI)：
+ 1 6
281.3[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):6.56(d,1H),6.21(dd,1H),3.51(m,4H),3.
33(m,4H),1.63(m,1H),1.42(s,9H),0.87(m,2H),0.59(m,2H)。
[0781] 步骤B (E)-3-环丙基-1-哌嗪-1-基-丙烯酮(57a)
[0782] 将4-((E)-3-环丙基-丙烯酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(56a)(550mg,1.96mmol)在4N HCl的二 烷溶液(10ml)中的溶液在RT搅拌3h，冷冻，冻干，得到标题化合物(为其一盐酸盐形式)，为白色固体。LC MS(ESI)：181.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.43(br s,2H),6.58(d,1H),6.25(dd,1H),3.77(m,4H),3.07(m,4H),1.63(m,1H),0.89(m,2H),0.61(m,2H)。
[0783] [(R)-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(57b,R6＝(R)-CH2-CHNHBoc-4-F-Ph)的合成
[0784]
[0785] 步骤A 4-[(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯(56b)
[0786] 将哌嗪-1-甲酸苄基 酯(100mg,0.454mmol)、(R)-3-(叔丁氧基羰基 氨基 )-3-(4- 氟 苯 基 ) 丙 酸 (154mg,0.545mmol) 和 DIPEA(0.16ml,0.91mmol) 溶 于CH2Cl2(10ml)，在RT搅拌10min，然后将T3P(0.270ml,0.454mmol,50重量％的EtOAc溶液)加入到该混合物中，在RT持续搅拌1h。为了进行后处理，加入NaHCO3饱和溶液，用CH2Cl2萃取混合物。干燥合并的有机相，蒸发溶剂，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。
+
LC MS(ESI)：486.3[M+H]
+
LC MS(ESI)：486.3[M+H]
[0787] 步骤B [(R)-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(57b)
[0788] 将4-[(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯(56b)(245mg,0.505mmol)混悬于乙醇(10ml)中，加入Pd/C(53.7mg,0.050mmol)。将该混悬液在H2气氛下在RT搅拌4h。为了进行后处理，加入氯仿，通过过滤收集滤液。浓缩滤液，高真空干燥，得到所需的产物(为其游离碱形式)，将其不经进一步纯化即使用。LC +MS(ESI)：352.3[M+H]
[0789] 反应流程11：β氨基酸衍生物的合成
[0790]
[0791] (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-环戊基-丙酸(59a)的合成
[0792]
[0793] 步骤A ((S)-1-环戊基-3-重氮基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(58a)
[0794] 在0℃，将氯甲酸乙酯(128μL,1.336mmol)在THF(1ml)中的溶液加入到Boc-环戊基-Gly-OH(250mg,1.028mmol)和三乙胺(186μL,1.336mmol)在THF(8ml)中的溶液中。将该混合物在0℃搅拌30min，使得相应的混合酸酐形成(m/z＝338.0)，然后加入新鲜制备的重氮甲烷在乙醚中的溶液(重氮甲烷的乙醚溶液是通过下列步骤得到的：将N-甲基-N-亚硝基脲(371mg,3.60mmol)添加到40％KOH/乙醚1/1(10ml)中并且在0℃搅拌15min，然后分离有机相)。将反应混合物在RT搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，用10％柠檬酸溶液猝灭。分离有机层，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂，得到标题+ 6
化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：290.0[M+Na]；1H NMR(400MHz,DMSO-d )δppm6.03(0H,br.s),3.56-3.65(1H,m),1.74-1.81(1H,m),1.63-1.71(1H,m),1.56(3H,br.s),1.43-1.50(2H,m),1.39(9H,s),1.22-1.32(2H,m)。
化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：290.0[M+Na]；1H NMR(400MHz,DMSO-d )δppm6.03(0H,br.s),3.56-3.65(1H,m),1.74-1.81(1H,m),1.63-1.71(1H,m),1.56(3H,br.s),1.43-1.50(2H,m),1.39(9H,s),1.22-1.32(2H,m)。
[0795] 步骤B (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-环戊基-丙酸(59a)
[0796] 将苯甲酸银(40.3mg,0.176mmol)加入到((S)-1-环戊基-3-重氮基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯58a(235mg,0.879mmol)在二 烷和水中的溶液中，在70℃加热过夜。过滤反应混合物，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用1N HCl洗涤得到的溶液。干燥有+机相，浓缩，得到所需的产物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：280.0[M+Na]；1H
6
NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 12.28(1H,br.s),3.71(1H,br.s.),2.21-2.40(2H,m),1.50-1.64(4H,m),1.42-1.50(2H,m),1.37(9H,s),1.22-1.33(2H,m),1.10-1.21(1H,m)。
6
NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 12.28(1H,br.s),3.71(1H,br.s.),2.21-2.40(2H,m),1.50-1.64(4H,m),1.42-1.50(2H,m),1.37(9H,s),1.22-1.33(2H,m),1.10-1.21(1H,m)。
[0797] (2S,5R)-2-羧基甲基-5-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(59b)的合成
[0798]
[0799] 在15℃，将草酰氯(0.05ml,0.57mmol)加入到(2S,5R)-Boc-5-苯基-吡咯烷-2-甲酸(160mg,0.55mmol)和三乙胺(0.08ml,0,57mmol)在THF(5ml)中的溶液中。将反应混合物在-15℃搅拌30min，然后过滤出沉淀的氯化三乙基铵，用乙腈洗涤。在-5℃，将TMS-重氮甲烷(0.55ml,1.1mmol,2M的己烷溶液)加入到混合酸酐的溶液中，持续搅拌3h。
为了进行后处理，用乙醚洗涤反应混合物，用10％柠檬酸溶液猝灭。分离有机层，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂，通过闪式色谱法(12g二氧化硅,100％环己烷至乙酸乙酯/环己烷1:1，20min,流速：30ml/min)纯化粗产物，得到所需的产物。LC MS(ESI)：
+
338.0[M+Na]。
为了进行后处理，用乙醚洗涤反应混合物，用10％柠檬酸溶液猝灭。分离有机层，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂，通过闪式色谱法(12g二氧化硅,100％环己烷至乙酸乙酯/环己烷1:1，20min,流速：30ml/min)纯化粗产物，得到所需的产物。LC MS(ESI)：
+
338.0[M+Na]。
[0800] 如针对59a所述的那样使重氮基酮重排，得到相应的甲酸59b。LC MS(ESI)：+
328.0[M+Na]。
328.0[M+Na]。
[0801] 使用类似方法制备了下列化合物(补充的表3中的1H NMR数据)：
[0802]
[0803] 反应流程12：
[0804]
[0805] 或
[0806]
[0807] (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-呋喃-3-基-丙酸(61a，R8＝3-呋喃基，R11＝H)的合成
[0808]
[0809] 步骤A (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-呋喃-3-基-丙酸甲酯(60a)
[0810] 在0 ℃，将Et3N(0.136ml,0.973mmol)和 Boc2O(0.135ml,0.584mmol) 加 入 到(3R)-3-氨基-(3-呋喃基)丙酸甲酯HCl(100mg,0.486mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。在0℃持续搅拌2h，然后用CH2Cl2稀释反应混合物。用1N HCl和水洗涤有机相。干燥有机层，蒸发溶剂，得到无色油状物。LC MS(ESI)：292.0[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.24(d,1H),6.45(s,1H),4.89(m,1H),3.58(s,3H),2.70(m,2H),1.38(s,9H)
[0811] 步骤B (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-呋喃-3-基-丙酸(61a)
[0812] 将LiOH.H2O(37.4mg,0.891mmol)加入到(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-呋喃-3-基-丙酸甲酯(60a)(120mg,0.446mmol)在DME(3ml)和水(1.5ml)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌2h。蒸发溶剂，用1N HCl将水层酸化至pH 1，用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层，蒸发溶剂。LC MS(ESI)：227.9[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):
12.4(s,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.19(d,1H),6.44(s,1H),4.86(m,1H),2.62(m,2H),
1.38(s,9H)
12.4(s,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.19(d,1H),6.44(s,1H),4.86(m,1H),2.62(m,2H),
1.38(s,9H)
[0813] 使用类似方法制备了下列化合物(补充的表4中的1H NMR数据)：
[0814]
[0815] (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,4-二氟-苯基)-丙酸(61g,R8＝3,4-二氟苯8
基，R＝H)的合成
基，R＝H)的合成
[0816]
[0817] 向搅拌着的(R)-3-氨基-3-(2,4-二氟苯基)丙酸(100mg,0.497mmol)在叔丁醇(1ml)中的溶液中加入Boc2O(0.138ml,0.597mmol)，将反应混合物在RT搅拌16h。由于反应未进行，所以加入2M NaOH的H2O溶液(0.249ml,0.497mmol)，将混合物再搅拌3h。为了进行后处理，用1M HCl中和反应混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4+干燥，浓缩。不经进一步纯化使用该化合物。LC MS(ESI)：302.2[M+H]
[0818] (1R,2R)-1-叔丁氧基羰基氨基-1,2,3,4-四氢-萘-2-甲酸(61h)的合成
[0819]
[0820] 类似于60a由(1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸合成了该化合物。LC + 1 6MS(ESI)：313.9[M+Na]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):12.18(s,1H),7.24(m,1H),7.16(m,2H),7.10(m,1H),7.01(m,1H),5.15(m,1H),2.78(m,2H),2.68(m,1H),2.08(m,1H),1.88(m,1H),1.40(s,9H)
[0821] (R)-4-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸(61i)的合成
[0822]
[0823] 将(R)-4- 氨 基-3- 苯 基 丁 酸 (100mg,0.56mmol) 溶 于DMF(3ml)。 加 入K2CO3(231mg,1.674mmol)和Boc2O(0.143ml,0.614mmol)，将反应混合物在RT搅拌16h。为了进行后处理，蒸发溶剂，将残余物溶于H2O，用乙醚洗涤。用1N HCl将水相酸化至pH 2，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机相，蒸发溶剂，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即-使用。LCMS(ESI)：278.2[M-H]
[0824] (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-乙炔基-苯基)-丙酸(64)的合成
[0825]
[0826] 步骤A (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(62)
[0827] 将Boc2O(0.274ml,1.180mmol)加入到搅拌着的(R)-3-氨基-3-(4-碘苯基)丙酸甲酯(300mg,0.98mmol)在3ml叔丁醇中的溶液中，将反应混合物在RT搅拌16h。然后加入2M NaOH的H2O溶液(0.492ml,0.983mmol)，将混合物再搅拌3h。用1M HCl中和反应混合物，用EtOAc萃取。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：406.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58(d,2H),6.98(d,2H),5.4(br,1H),4.95(m,1H),3.55(s,3H),2.75(m,2H),1.3
5(s,9H)。
5(s,9H)。
[0828] 步骤B (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(63)
[0829] 在 Ar 下， 将 PdCl2(PPh3)2(35.6mg,0.051mmol)、 碘 化 亚 铜 (I)(9.66mg,0.051mmol)、Et3N(0.562ml,4.05mmol) 和 乙 炔 基 三 甲 基 硅 烷
(0.287ml,2.028mmol)加入到(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯
(62)(411mg,1.014mmol)在甲醇(8.25ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2h。然后加入K2CO3(14.02mg,0.101mmol)，将混合物在RT再搅拌3h。用hyflo过滤反应混合物，浓缩。然后用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，蒸发溶剂，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：376.3[M+H]+。
(0.287ml,2.028mmol)加入到(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯
(62)(411mg,1.014mmol)在甲醇(8.25ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2h。然后加入K2CO3(14.02mg,0.101mmol)，将混合物在RT再搅拌3h。用hyflo过滤反应混合物，浓缩。然后用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，蒸发溶剂，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：376.3[M+H]+。
[0830] 步骤C (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-乙炔基-苯基)-丙酸(64)
[0831] 将(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(63)(380mg,1.012mmol)溶于甲醇(4.64ml)，然后加入LiOH.H2O(48.5mg,2.024mmol)在H2O(4.64ml)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌16h。减压除去甲醇，然后加入EtOAc和水。分离有机相，用EtOAc萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发溶剂。不经进一步纯化即使用该产物。LC MS(ESI)：288.3[M-H]-。
[0832] 反应流程13：
[0833]
[0834] (R)-3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸(65a,R8＝苯基)的合成
[0835]
[0836] 在 0 ℃， 在 Ar 气 氛 下， 将 氢 化 钠 (90mg,3.77mmol) 加 入 到Boc-β-Phe-OH(100mg,0.377mmol)在THF(3ml)中的溶液中。30分钟后，加入甲基碘(0.141ml,2.262mmol)，在RT持续搅拌20h。在冰浴中用水淬灭反应混合物，用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机相，干燥，减压浓缩。通过闪式色谱法(二氧化硅,0-10％甲醇+ 6
的二氯甲烷溶液)纯化粗产物。LC MS(ESI)：302.0[M+Na]；1H NMR(400MHz,DMSO-d )δppm7.34-7.40(2H,m),7.25-7.33(3H,m),5.39-5.72(1H,m),2.94-3.06(1H,m),2.83(1H,br.s),2.58(3H,s),1.41(9H,s)。
的二氯甲烷溶液)纯化粗产物。LC MS(ESI)：302.0[M+Na]；1H NMR(400MHz,DMSO-d )δppm7.34-7.40(2H,m),7.25-7.33(3H,m),5.39-5.72(1H,m),2.94-3.06(1H,m),2.83(1H,br.s),2.58(3H,s),1.41(9H,s)。
[0837] 使用类似方法制备了下列化合物(补充的表5中的1H NMR数据)：
[0838]
[0839] 反应流程14：
[0840]
[0841] 方法A的实施例
[0842] (R)-3-(4-氟-苯基)-3-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-丙酸(69a,R8＝4-氟苯基，10 11
R ＝H，R ＝三氟-乙基)的合成
R ＝H，R ＝三氟-乙基)的合成
[0843]
[0844] 步骤A (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯(66a)
[0845] 在0℃，在氮气气氛下，将TMS-重氮甲烷(2.65ml,5.29mmol)加入到(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(1.0g,3.53mmol)在THF/甲醇(2:1,10.5ml)中的溶液中。将反应混合物在RT持续搅拌2h。蒸发溶剂，通过闪式色谱法(二氧化硅,+环己烷/EtOAc：9/1至1/1)纯化残余物，得到标题化合物。LC MS (ESI)：298.2[M+H]；
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.49(d,1H),7.35(dd,2H),7.15(dd,2H),4.91(m,1H),3.
57(s,3H),2.74(m,2H),1.36(s,9H)。
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.49(d,1H),7.35(dd,2H),7.15(dd,2H),4.91(m,1H),3.
57(s,3H),2.74(m,2H),1.36(s,9H)。
[0846] 步骤B ((R)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(67a)
[0847] 向(R)-3- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基-3-(4- 氟- 苯 基)-丙 酸 甲 酯 (66a)(896mg,3.01mmol)在二 烷(5ml)中的溶液中加入4N HCl的二 烷溶液(15ml)。将反应混合物在RT搅拌2h。冷冻混合物，冻干，得到标题化合物，为盐酸盐形式。LC MS(ESI)：+ 1 6
198.1[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.65(br s,3H),7.60(dd,1H),7.28(dd,2H),4.64(dd,1H),3.56(s,3H),3.19(dd,1H),3.01(dd,1H)。
198.1[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.65(br s,3H),7.60(dd,1H),7.28(dd,2H),4.64(dd,1H),3.56(s,3H),3.19(dd,1H),3.01(dd,1H)。
[0848] 步骤C (R)-3-(4-氟-苯基)-3-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-丙酸甲酯(68a)
[0849] 将 Na2CO3(2.25g,21.2mmol) 加 入 到 (R)-3- 氨 基 -3-(4- 氟 - 苯 基 )- 丙酸甲 酯(67a)(709mg,3.03mmol) 在CH2Cl2(20ml)和 水(20ml)中 的 溶液 中。 将 混合物在RT搅拌30min，分离有机相，干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于DMF(40ml)和DIPEA(1.59ml,9.10mmol)，加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.48ml,3.34mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。然后用乙醚稀释该溶液，用水猝灭。分离有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发溶剂。通过闪式色谱法(二氧化硅,环己烷/EtOAc：9/1至4/1)纯化残余物。
+ 1 6
LC MS(ESI)：280.1[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.40(dd,1H),7.17(dd,2H),4.09(dd,1H),3.53(s,3H),3.12(m,1H),2.98(m,2H),2.77(dd,1H),2.58(dd,1H)。
+ 1 6
LC MS(ESI)：280.1[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.40(dd,1H),7.17(dd,2H),4.09(dd,1H),3.53(s,3H),3.12(m,1H),2.98(m,2H),2.77(dd,1H),2.58(dd,1H)。
[0850] 步骤D (R)-3-(4-氟-苯基)-3-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-丙酸(69a)
[0851] 将LiOH.H2O(147mg,3.51mmol)在水(2ml)中的溶液加入到(R)-3-(4-氟-苯基)-3-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-丙酸甲酯(68a)(490mg,1.75mmol)在THF(4ml)中的溶液中，将反应混合物在65℃搅拌2h。蒸发溶剂，将得到的固体不经进一步纯化即用于下一+ 1 6步。LC MS(ESI)：266.1[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.35(dd,1H),7.11(dd,2H),3.98(m,1H),3.90(m,1H),3.05(m,1H),2.84(m,1H),2.12(m,2H)。
8 10 11
8 10 11
[0852] (R)-3-乙基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸(69b,R＝4-氟苯基，R ＝H,R ＝乙基)的合成
[0853]
[0854] 步骤A (R)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(67a)
[0855] 向在甲醇(18ml)中的(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(1g,3.53mmol)中滴加三甲基氯硅烷(2.26ml,17.7mmol)，将反应混合物在RT搅拌15h。
蒸发溶剂。将得到的残余物溶于CH2Cl2，用NaHCO3饱和溶液洗涤。干燥有机层，蒸发溶+ 1
剂，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：198.1[M+H]；H
6
NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.41(dd,2H),7.12(t,2H),4.21(t,1H),3.55(s,3H),2.58(dd,2H),1.97(br,2H)。
蒸发溶剂。将得到的残余物溶于CH2Cl2，用NaHCO3饱和溶液洗涤。干燥有机层，蒸发溶+ 1
剂，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：198.1[M+H]；H
6
NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.41(dd,2H),7.12(t,2H),4.21(t,1H),3.55(s,3H),2.58(dd,2H),1.97(br,2H)。
[0856] 步骤B (R)-3-(4-氟苯基)-3-(乙基氨基)丙酸甲酯(68b)
[0857] 将(R)-3- 氨 基 -3-(4- 氟 苯 基 ) 丙 酸 甲 酯 (67a)(100mg,0.51mmol) 在EtOAc(1.1ml)中的溶液加入到三氟甲磺酸乙酯(0.079ml,0.609mmol)和NaHCO3在水(3ml)和EtOAc(1.1ml)中的溶液中。将该混合物在RT搅拌30min。为了进行后处理，加入NaHCO3饱和溶液，用EtOAc萃取该混合物。干燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂。通过闪式色谱法(二氧化硅,CH2Cl2100％至CH2Cl2/甲醇94/6，20min,流速＝30mL/min)纯化粗产+ 1 6物，得到标题化合物。LC MS(ESI)：226.2[M+H],H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.30–
7.39(m,2H),7.11–7.14(m,2H),3.96(t,1H),3.53(s,3H),2.70(dd,1H),2.50(m,1H),2.25-2.35(m,2H),2.14-2.20(m,1H),0.94(t,3H)。
7.39(m,2H),7.11–7.14(m,2H),3.96(t,1H),3.53(s,3H),2.70(dd,1H),2.50(m,1H),2.25-2.35(m,2H),2.14-2.20(m,1H),0.94(t,3H)。
[0858] 步骤C (R)-3-乙基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸(69b)
[0859] 类似于69a步骤D由(R)-3-(4-氟苯基)-3-(乙基氨基)丙酸甲酯(68b)合成了+ 1 6该化合物。LC MS(ESI)：212.1[M+H],H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.74(dd,2H),7.52(d,1H),7.36(d,1H),3.89-3.72(m,1H),2.40-2.27(m,1H),2.27-2.13(m,1H),2.13-1.96(m,2H),0.95(t,3H)。
[0860] (R)-3-(4-氰基苯基)-3-(乙基氨基)丙酸(69c,R8＝4-氰基苯基,R10＝H,R11＝乙基)的合成
[0861]
[0862] 步骤A (R)-3-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸甲酯(67c)
[0863] 向在甲醇(20ml)中的(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸(2g,6.89mmol)中滴加三甲基氯硅烷(4.40ml,34.4mmol)，将反应混合物在RT搅拌2h。蒸发+
溶剂。用乙醚处理得到的树胶状物，蒸发溶剂，得到标题化合物。LC MS(ESI)：205.1[M+H]；
1 6
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.79(br,3H),7.94(d,2H),7.77(d,2H),4.74(br s,1H),
3.58(s,3H),3.22(dd,1H),3.06(dd,1H)。
溶剂。用乙醚处理得到的树胶状物，蒸发溶剂，得到标题化合物。LC MS(ESI)：205.1[M+H]；
1 6
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.79(br,3H),7.94(d,2H),7.77(d,2H),4.74(br s,1H),
3.58(s,3H),3.22(dd,1H),3.06(dd,1H)。
[0864] 步骤B (R)-3-(4-氰基苯基)-3-(乙基氨基)丙酸甲酯(68c)
[0865] 将Na2CO3(308mg,2.91mmol)加入到(R)-3-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸甲酯(67c)(100mg,0.415mmol)在CH2Cl2(3ml)和水(3ml)中的溶液中。将该混合物在RT搅拌30min，分离有机相，干燥，蒸发溶剂。在RT将NaHCO3(175mg,2.077mmol)在水(800uL)中的溶液加入到得到的残余物在EtOAc(800uL)中的混合物中，然后滴加三氟甲磺酸乙酯(0.065ml,0.499mmol)在EtOAc(600uL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌2h。用EtOAc和NaHCO3饱和溶液萃取反应混合物，干燥有机相，蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(方法P1)。将纯级分倾入NaHCO3饱和溶液中，用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机相，蒸发溶+ 1 6剂。LC MS(ESI)：233[M+H],H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.79(m,2H),7.56(m,2H),4.
04(t,1H),3.53(s,3H),2.73(m,1H),2.54(m,1H),2.39-2.18(m,2H),0.94(t,3H)。
04(t,1H),3.53(s,3H),2.73(m,1H),2.54(m,1H),2.39-2.18(m,2H),0.94(t,3H)。
[0866] 步骤C (R)-3-(4-氰基苯基)-3-(乙基氨基)丙酸(69c)
[0867] 类似于69a步骤D由(R)-3-(4-氰基苯基)-3-(乙基氨基)丙酸甲酯(68c)合成+ 1 6了该化合物。LC MS(ESI)：219[M+H],H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.74(dd,2H),7.52(d,1H),7.36(d,1H),3.89-3.72(m,1H),2.40-2.27(m,1H),2.27-2.13(m,1H),2.13-1.96(m,2H),0.95(t,3H)。
[0868] 类似于69c制备了下列化合物(R8＝4-氟苯基，R10＝H)：
[0869]
[0870]
[0871] 按照下列方式制备了三氟甲磺酸2-氟乙酯：
[0872] 在-78℃，将三氟甲磺酸酐(0.22ml,1.3mmol)滴加到2-氟乙醇(75mg,1.17mmol)和三乙胺(0.18ml,1.3mmol)在CH2Cl2(1.4ml)中的溶液中。将反应混合物温热至RT，再搅拌1小时。用水淬灭反应混合物，分离有机相，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。干燥有机层，浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.75(m,1H),4.64(m,1H),4.61(m,1H),4.54(m,1H)。
[0873] 类似于三氟甲磺酸2-氟乙酯由2-甲氧基乙醇和三氟甲磺酸酐制备了三氟甲磺酸1 6
2-甲氧基乙酯。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):4.43(m,2H),3.62(m,2H),3.36(s,3H)。
2-甲氧基乙酯。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):4.43(m,2H),3.62(m,2H),3.36(s,3H)。
[0874] (R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(69f,R8＝4-氟苯基,R10-R11＝(CH2)3)的合成
[0875]
[0876] 步骤A (R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(68f)
[0877] 将三乙胺(1.4ml,10.1mmol)和1,3-二溴丙烷(362μL,3.55mmol)加入到(R)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(67a)(200mg,1.014mmol)在DMF(5ml)中的溶液中。
将反应混合物在65℃加热15h。冷却至RT并用水猝灭后，用乙醚萃取该混合物。干燥合并的有机相，蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(方法P3)。将纯级分倾入NaHCO3饱和溶液中，用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到标题化合物。LC MS(ESI)：
+
238.1[M+H]。
将反应混合物在65℃加热15h。冷却至RT并用水猝灭后，用乙醚萃取该混合物。干燥合并的有机相，蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(方法P3)。将纯级分倾入NaHCO3饱和溶液中，用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到标题化合物。LC MS(ESI)：
+
238.1[M+H]。
[0878] 步骤B (R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(69f)
[0879] 如针对69a步骤D所述通过皂化(R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(68f)了得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS(ESI)：
+ 1 6
224.1[M+H],H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.30(dd,2H),7.02(dd,2H),3.563.60(m,1H),2.91-2.98(m,4H),2.19(dd,1H),1.75-1.85(m,3H)。
+ 1 6
224.1[M+H],H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.30(dd,2H),7.02(dd,2H),3.563.60(m,1H),2.91-2.98(m,4H),2.19(dd,1H),1.75-1.85(m,3H)。
[0880] 类似于69f制备了下列化合物(R8＝4-氟苯基)：
[0881]
[0882] 方法B的实施例
[0883] (R)-3-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-丙酸(69i,R8＝4-氟苯基，R10＝H，R11＝异丙基)的合成
[0884]
[0885] 步骤A ((R)-3-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-丙酸甲酯(68i)
[0886] 向(R)-3-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯(67a)盐酸盐(100mg,0.428mmol)在DCE(3ml)中的溶液中加入三乙胺(0.06ml,0.128mmol)、丙酮(0.035ml,0.471mmol)、AcOH(0.024ml,0.428mmol)和分 子筛(100mg)。 搅拌 1h后，加 入氰 基硼 氢化 钠(47mg,0.749mmol)，将反应混合物在RT搅拌2h。然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭该混合物，过滤。用CH2Cl2洗涤过滤的固体，用CH2Cl2萃取合并的滤液。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机相，干燥，蒸发溶剂。将残余物首先通过闪式色谱法(二氧化硅,环己烷+/EtOAc：2/1至1/2)、然后通过制备型HPLC(方法P2)纯化。LC MS(ESI)：240.2[M+H]；
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.39(dd,1H),7.13(dd,2H),4.07(m,1H),3.53(s,3H),2.
66(dd,1H),2.48(m,1H),2.36(m,1H),2.15(br s,1H),0.90(d,3H),0.88(d,3H)。
1 6
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.39(dd,1H),7.13(dd,2H),4.07(m,1H),3.53(s,3H),2.
66(dd,1H),2.48(m,1H),2.36(m,1H),2.15(br s,1H),0.90(d,3H),0.88(d,3H)。
[0887] 步骤B (R)-3-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-丙酸(69i)
[0888] 如针对69a步骤D所述通过皂化((R)-3-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-丙酸甲酯(68i)(118mg,0.493mmol)得到了标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC + 1 6MS(ESI)：226.2[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.34(dd,1H),7.05(dd,2H),3.94(m,1H),2.62(m,1H),2.40(m,1H),2.03(m,2H),0.93(d,3H),0.84(d,3H)。
8 10 11
8 10 11
[0889] (R)-3-二甲基氨基-3-苯基-丙酸(69j，R＝苯基，R ＝R ＝甲基)的合成
[0890]
[0891] 步骤A (R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯(66j)
[0892] 类似于66a由(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸合成了该化合物。LC + 1 6MS(ESI)：280.2[M+H]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.48(d.1H),7.31(m,4H),7.24(m,1H),4.92(m,1H),3.56(s,3H),2.69-2.75(m,2H),1.36(s,9H)
[0893] 步骤B (R)-3-氨基-3-苯基-丙酸甲酯(67j)
[0894] 类似于67a由(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯(66j)合成了该化+ 1 4合物。LC MS(ESI)：180.1[M+H]；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):8.21(br s,2H),7.45(m,5H),4.62(t,1H),3.58(s,3H),3.04(m,2H)。
[0895] 步骤C (R)-3-二甲基氨基-3-苯基-丙酸甲酯(68j)
[0896] 将甲醛(101mg,3.35mmol)滴加到(R)-3-氨基-3-苯基-丙酸甲酯(67j)(300mg,1.674mmol)和三乙胺(0.233ml,1.674mmol)在CH3CN(2ml)中的溶液中。加入AcOH(0.01ml,0.167mmol)，将得到的溶液在RT搅拌30min。历经15min向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(184mg,2.93mmol)。将该混合物在RT搅拌30min，然后用CH2Cl2萃取。合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化用+
于下一步。LC MS(ESI)：208.1[M+H]。
于下一步。LC MS(ESI)：208.1[M+H]。
[0897] 步骤D (R)-3-二甲基氨基-3-苯基-丙酸(69j)
[0898] 如针对69a步骤D所述通过皂化(R)-3-二甲基氨基-3-苯基-丙酸甲酯(68j)+(118mg,0.493mmol)得到了标题化合物。LC MS(ESI)：194.1[M+H]。
[0899] 类似于69i和69j制备了下列化合物(补充的表6中的一些化合物的1HNMR数据)：
[0900]
[0901]
[0902] (R)-3-(4-氰基-苯基)-3-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-丙酸8 10 11
(69s,R＝4-氰基苯基,R ＝H,R ＝3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)的合成
(69s,R＝4-氰基苯基,R ＝H,R ＝3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)的合成
[0903]
[0904] 步骤A：(R)-3-(4-氰基-苯基)-3-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯(68s)
[0905] 在RT，将 AcOH(4.71μL,0.082mmol) 和3- 甲 基 氧 杂 环 丁 烷 -3- 甲 醛(82mg,0.823mmol)加入到67c(168mg,0.823mmol)在CH3CN(8.3ml)中的溶液中。搅拌5min后，加入氰基硼氢化钠(103mg,1.645mmol)，在RT持续搅拌3h。然后浓缩反应混合物，使残余物在CH2Cl2与NaHCO3饱和溶液之间分配。分离有机相，用CH2Cl2萃取水相。干燥有机相(相分离器)，蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法P3)，得到(R)-3-(4-氰基-苯基)-3-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯。LC MS(ESI)：289.2[M+H]+[0906] 步骤B：(R)-3-(4-氰基-苯基)-3-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-丙酸(69s)
[0907] 如针对69a步骤D所述通过皂化(R)-3-(4-氰基-苯基)-3-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯(68s)由该甲酯获得了标题化合物。LC MS(ESI)：-
273.3[M-H]
273.3[M-H]
[0908] (S)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酸(72)的合成
[0909]
[0910] 步骤A：(S)-2-(吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(70)
[0911] 在RT，将TMS-Cl(630μL,4.93mmol)加入到Boc-L-β-高脯氨酸(homoproline)(226mg,0.986mmol)在甲醇(9857μL)中的溶液中。持续搅拌15h。为了进行后处理，蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2，用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相。干燥有机层，蒸发溶剂，得到标+题化合物，为其游离碱形式。LC MS(ESI)：144.1[M+H]；
[0912] 步骤B：(S)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(71)
[0913] 在RT，将三乙胺(0.068ml,0.490mmol)、然后将AcOH(2.80μl,0.049mmol)、异丁醛(0.064ml,0.588mmol)和分子筛加入到(S)-2-(吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(70)(88mg,0.490mmol)在DCE(3ml)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌1h，然后加入氰基硼氢化钠(61.6mg,0.980mmol)。在RT持续搅拌2h。为了进行后处理，浓缩反应混合物，使残余物在CH2Cl2与NaHCO3饱和溶液之间分配。分离有机相，用CH2Cl2萃取水相。干燥合并的有机相，蒸发溶剂，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LC MS(ESI)：
+
200.2[M+H]；
+
200.2[M+H]；
[0914] 步骤C：(S)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(72)
[0915] 将LiOH.H2O(16.4mg,0.391mmol)加入到(S)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(71,78mg,0.391mmol)在THF(2ml)和水(1ml)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌2h，+然后蒸发溶剂，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：186.1[M+H]；
1 6
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):2.97(m,1H),2.59(m,2H),2.36-2.17(m,21H),2.12-1.84(m,4H),1.63(m,3H),0.86(d,3H),0.84(d,3H)。
1 6
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):2.97(m,1H),2.59(m,2H),2.36-2.17(m,21H),2.12-1.84(m,4H),1.63(m,3H),0.86(d,3H),0.84(d,3H)。
[0916] 反应流程15：
[0917]
[0918] 1-羧基甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(75a,R＝H)的合成
[0919]
[0920] 类似于60a由(1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸合成了该化合物。LC+ 6
MS(ESI)：313.9[M+Na]；1H NMR(400MHz,DMSO-d )δppm 7.08-7.28(4H,m),5.36-5.51(1H,m),3.73-4.06(1H,m),2.78(2H,br.s.),2.58-2.72(2H,m),1.42(9H,s)。
MS(ESI)：313.9[M+Na]；1H NMR(400MHz,DMSO-d )δppm 7.08-7.28(4H,m),5.36-5.51(1H,m),3.73-4.06(1H,m),2.78(2H,br.s.),2.58-2.72(2H,m),1.42(9H,s)。
[0921] 1-羧基甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(75b,R＝F)的合成
[0922]
[0923] 步骤A 6-氟-3,4-二氢-异喹啉(73b)
[0924] 在冰浴冷却下历经20min将N-溴琥珀酰亚胺(300mg,1.688mmol)加入到6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.202ml,1.535mmol)在CH2Cl2(4ml)中的溶液中。搅拌40min后，将30％NaOH水溶液(2ml)加入到反应溶液中，用水洗涤有机层，然后用2N HCl水溶液(10ml)萃取。用CH2Cl2洗涤有机层，用氨水碱化，然后用CH2Cl2萃取。用硫酸钠干燥萃取- 1
物，然后蒸发，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：242.2[M-H] H
6
NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.33(s,1H),7.47(s,1H),7.13(s,2H),3.63(s,2H),2.72(s,2H)
物，然后蒸发，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：242.2[M-H] H
6
NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.33(s,1H),7.47(s,1H),7.13(s,2H),3.63(s,2H),2.72(s,2H)
[0925] 步骤B (6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(74b)
[0926] 将 6- 氟 -3,4- 二 氢 异 喹 啉 (220mg,1.475mmol)(73b) 和 丙 二 酸(153mg,1.475mmol)的混合物在RT搅拌30min，然后在120℃再搅拌30min。冷却至RT后，用少部分2-丙醇洗涤固体残余物，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC + 6MS(ESI)：209.9[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d )δppm 7.24-7.33(1H,m),6.97-7.11(2H,m),4.30-4.42(1H,m),3.06-3.20(2H,m),2.83(2H,t),2.53-2.58(2H,m)。
[0927] 步骤C 1-羧基甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(75b)
[0928] 类似于60a由6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸(74b)合成了该化合+ 1 6物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：331.9[M+Na]；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):12.28(s,1H),7.28(m,1H),7.03(m,2H),5.42(m,1H),3.95(m,2H),2.78(m,2H),2.62(m,2H),1.42(s,9H)
[0929] (R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-3-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(78)的合成
[0930]
[0931] 步骤A (R)-4-苄基-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]- 唑烷-2-酮(76)
[0932] 在-78℃，将n-BuLi(2.5M的己烷溶液)(2.92ml,7.29mmol)缓慢地加入到(R)-(-)-4-苄基-1,3- 唑烷-2-酮(1.293g,7.29mmol)在THF(10ml)中的溶液中，
在-78℃持续搅拌30min。然后滴加在THF(2ml)中的4-氟苯基乙酰氯(1ml,7.29mmol)，将该混合物在-78℃再搅拌1.5h。用浓NH4Cl水溶液处理反应混合物，使其温热至RT，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机相，蒸发溶剂。将产物通过色谱法(二氧化硅,流速
1 6
＝30ml/min,环己烷100％至环己烷/EtOAc:7/3)纯化。H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm
7.23-7.39(7H,m),7.16(2H,t),5.32(1H,dd),4.64-4.72(1H,m),4.24(1H,t),4.14(1H,dd),3.11(1H,dd),2.95-3.00(2H,m),2.67(1H,dd)。
在-78℃持续搅拌30min。然后滴加在THF(2ml)中的4-氟苯基乙酰氯(1ml,7.29mmol)，将该混合物在-78℃再搅拌1.5h。用浓NH4Cl水溶液处理反应混合物，使其温热至RT，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机相，蒸发溶剂。将产物通过色谱法(二氧化硅,流速
1 6
＝30ml/min,环己烷100％至环己烷/EtOAc:7/3)纯化。H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm
7.23-7.39(7H,m),7.16(2H,t),5.32(1H,dd),4.64-4.72(1H,m),4.24(1H,t),4.14(1H,dd),3.11(1H,dd),2.95-3.00(2H,m),2.67(1H,dd)。
[0933] 步骤B (R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-3-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(77)
[0934] 在-78℃，将NaHMDS(2M的THF溶液)(2.394ml,4.79mmol)缓慢地加入到(R)-4-苄基-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基) 唑烷-2-酮(76)(1.5g,4.79mmol)在THF(10ml)中的溶液中，将该混合物在-78℃搅拌1h。然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(0.707ml,4.79mmol)，在-78℃持续搅拌1h。用浓NH4Cl水溶液处理反应混合物，温热至RT，然后用EtOAc萃取。
用MgSO4干燥有机相，蒸发溶剂。通过色谱法(二氧化硅,环己烷/EtOAc/1/0至7/3)纯+ 1 6
化粗产物。LC MS(ESI)：450.0[M+Na]；H NMR(DMSO-d)d：7.11-7.37(m,9H),5.34(dd,1H),4.60-4.70(m,1H),4.17-4.23(m,1H),4.09-4.30(m,2H),3.00-3.12(m,2H),2.87-2.98(m,
1H),2.70(s,1H),1.39(s,9H)。
用MgSO4干燥有机相，蒸发溶剂。通过色谱法(二氧化硅,环己烷/EtOAc/1/0至7/3)纯+ 1 6
化粗产物。LC MS(ESI)：450.0[M+Na]；H NMR(DMSO-d)d：7.11-7.37(m,9H),5.34(dd,1H),4.60-4.70(m,1H),4.17-4.23(m,1H),4.09-4.30(m,2H),3.00-3.12(m,2H),2.87-2.98(m,
1H),2.70(s,1H),1.39(s,9H)。
[0935] 步骤C：(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-3-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(78)
[0936] 将(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-3-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(77)(744mg,1.740mmol)在TFA/CH2Cl21/1(10ml)中的溶液在RT搅拌
1
1h。蒸发溶剂，真空干燥残余物，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。H
6
NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 7.23-7.39(7H,m),7.16(2H,t),5.32(1H,dd),4.68(1H,br.s),4.24(1H,t),4.14(1H,dd),3.11(1H,dd),2.95-3.02(2H,m),2.67(1H,dd)。
1
1h。蒸发溶剂，真空干燥残余物，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。H
6
NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 7.23-7.39(7H,m),7.16(2H,t),5.32(1H,dd),4.68(1H,br.s),4.24(1H,t),4.14(1H,dd),3.11(1H,dd),2.95-3.02(2H,m),2.67(1H,dd)。
[0937] 实施例的合成
[0938] 反应流程16：
[0939]
[0940] 实施例1(方法A)
[0941] (E)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环1 3 4 5a 9
丙基-丙烯酮盐酸盐(R＝H,R ＝甲基,R ＝F,R ＝H,R ＝环丙基)的合成
丙基-丙烯酮盐酸盐(R＝H,R ＝甲基,R ＝F,R ＝H,R ＝环丙基)的合成
[0942]
[0943] 将(E)-3-环丙基-1-哌嗪-1-基-丙烯酮盐酸盐(57a)(46mg,0.213mmol)和三乙胺(0.03ml,0.213mmol)加入到2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺(9)
(50mg,0.194mmol)在异戊醇(0.5ml)中的溶液中。将反应混合物在135℃搅拌2h。然后蒸发溶剂，通过制备型HPLC纯化残余物(方法P4)。将纯化的固体溶于1.25N HCl的甲醇溶液。15min后，蒸发溶剂，将残余物溶于水，冷冻，冻干，得到标题化合物，为一盐酸盐形式。LC + 1 6
MS(ESI)：402.4[M+H],tR＝0.58min(方法A1)；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.04(br s,2H),7.74(s,1H),6.65(d,1H),6.29(dd,1H),4.02(s,3H),3.91(s,3H),3.60-3.90(m,8H),1.65(m,1H),0.90(m,2H),0.61(m,2H)。
(50mg,0.194mmol)在异戊醇(0.5ml)中的溶液中。将反应混合物在135℃搅拌2h。然后蒸发溶剂，通过制备型HPLC纯化残余物(方法P4)。将纯化的固体溶于1.25N HCl的甲醇溶液。15min后，蒸发溶剂，将残余物溶于水，冷冻，冻干，得到标题化合物，为一盐酸盐形式。LC + 1 6
MS(ESI)：402.4[M+H],tR＝0.58min(方法A1)；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):9.04(br s,2H),7.74(s,1H),6.65(d,1H),6.29(dd,1H),4.02(s,3H),3.91(s,3H),3.60-3.90(m,8H),1.65(m,1H),0.90(m,2H),0.61(m,2H)。
[0944] 实施例2(方法B)
[0945] 4-{(E)-3-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌1 3 4 5a 9
嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈(R＝H,R ＝甲基,R ＝F,R ＝H,R ＝4-氰基苯
基)的合成
嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄腈(R＝H,R ＝甲基,R ＝F,R ＝H,R ＝4-氰基苯
基)的合成
[0946]
[0947] 将 8-氟 -6,7- 二 甲 氧 基 -2- 哌 嗪 -1- 基 - 喹 唑 啉 -4- 基 胺 (21a)(80mg,0.260mmol)、(E)-3-(4- 氰 基 苯 基 ) 丙 烯 酸 (45.1mg,0.260mmol)、HOBT(51.8mg,0.338mmol)、EDC(74.9mg,0.390mmol) 和 NEt3(0.090ml,0.649mmol) 溶 于CH2Cl2(5ml)，在RT搅拌16h。用CH2Cl2稀释反应混合物，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，减压蒸发溶剂。通过闪式色谱法(硅胶,50-100％EtOAc的己烷溶液)+纯化粗产物，得到标题化合物，为TFA盐形式。LC MS(ESI)：463.2[M+H],tR＝0.79min(方
1 6
法 A2)；H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.94(d,2H),7.89(d,2H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.41(s,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.6-3.8(m,8H)。
1 6
法 A2)；H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.94(d,2H),7.89(d,2H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.41(s,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.6-3.8(m,8H)。
[0948] 实施例3(方法B)
[0949] ((E)-1-[(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-甲氧基甲1 3 4 5a 9
基-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮(R＝H，R ＝甲基，R ＝F，R ＝甲氧基甲基，R ＝环丙基)的合成
基-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮(R＝H，R ＝甲基，R ＝F，R ＝甲氧基甲基，R ＝环丙基)的合成
[0950]
[0951] 将(E)-3-环丙基丙烯酸(19.15mg,0.171mmol)和HATU(81mg,0.213mmol)在CH3CN(2ml)中的溶液在RT搅拌10min，然后加入8-氟-6,7-二甲氧基-2-((R)-2-甲氧 基 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 喹 唑 啉 -4- 基 胺 (21j)(50mg,0.142mmol) 和DIPEA(0.050ml,0.285mmol)。在RT持续搅拌12h。为了进行后处理，加入NaHCO3饱和溶液，用CH2Cl2萃取该混合物。干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化(方法P8)。用CH2Cl2稀释含有所需产物的级分，用NaHCO3饱和溶液洗涤。干燥有机相，蒸+
发溶剂，得到标题化合物，为其游离碱形式。LC MS(ESI)：446.3[M+H],tR＝0.75min(方法
1 4
A1)；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.26(s,1H),6.59(m,1H),6.38(m,1H),5.09(m,1H),4.63-4.56(m,6H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.47(m,2H),0.98(m,2H),0.65(m,2H)。
发溶剂，得到标题化合物，为其游离碱形式。LC MS(ESI)：446.3[M+H],tR＝0.75min(方法
1 4
A1)；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.26(s,1H),6.59(m,1H),6.38(m,1H),5.09(m,1H),4.63-4.56(m,6H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.47(m,2H),0.98(m,2H),0.65(m,2H)。
[0952] 实施例4(方法B)
[0953] (E)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-3-(2-甲氧基-乙1 3 4 5a 9
基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮(R＝H,R ＝甲基,R ＝F,R ＝2-甲氧基乙基,R
＝环丙基)的合成
基)-哌嗪-1-基]-3-环丙基-丙烯酮(R＝H,R ＝甲基,R ＝F,R ＝2-甲氧基乙基,R
＝环丙基)的合成
[0954]
[0955] 向(E)-3-环丙基丙烯酸和HBTU在CH3CN中的溶液中加入8-氟-6,7-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-4-基胺(21k)和Et3N。在RT在
16h过程中搅拌反应混合物。为了进行后处理，加入NaHCO3饱和溶液，用CH2Cl2萃取混合物。干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化(方法P2)。用1.25M HCl的甲醇溶液处理纯产物，蒸发溶剂，将残余物混悬于水，冷冻，冻干，得到标题化合物，+ 1
为其盐酸盐形式。LCMS(ESI)：460.4[M+H],tR＝0.75min(方法A1)；H-NMR(400MHz,甲
4
醇 -d)δ(ppm):7.59(s,1H),6.61(d,1H),6.41(dd,1H),4.67(m,2H),4.50(m,1H),4.24(m,1H),4.14(s,3H),4.00(s,3H),3.68-3.44(m,5H),3.41(s,3H),2.02(m,2H),1.72(m,
1H),1.00(m,2H),0.67(m,2H)。
16h过程中搅拌反应混合物。为了进行后处理，加入NaHCO3饱和溶液，用CH2Cl2萃取混合物。干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化(方法P2)。用1.25M HCl的甲醇溶液处理纯产物，蒸发溶剂，将残余物混悬于水，冷冻，冻干，得到标题化合物，+ 1
为其盐酸盐形式。LCMS(ESI)：460.4[M+H],tR＝0.75min(方法A1)；H-NMR(400MHz,甲
4
醇 -d)δ(ppm):7.59(s,1H),6.61(d,1H),6.41(dd,1H),4.67(m,2H),4.50(m,1H),4.24(m,1H),4.14(s,3H),4.00(s,3H),3.68-3.44(m,5H),3.41(s,3H),2.02(m,2H),1.72(m,
1H),1.00(m,2H),0.67(m,2H)。
[0956] 实施例5(方法B)
[0957] 4-氨基-2-[4-((E)-3-环丙基-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基-喹唑1 3 4 5a 9
啉-8-甲腈(R＝H,R ＝甲基,R ＝CN,R ＝H,R ＝环丙基)的合成
啉-8-甲腈(R＝H,R ＝甲基,R ＝CN,R ＝H,R ＝环丙基)的合成
[0958]
[0959] 在RT,将T3P(50重量％的EtOAc溶液)(0.075ml,0.127mmol)加入到4-氨基-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-8-甲腈(32)(200mg,0.127mmol)、(E)-3-环丙基丙烯酸(17.12mg,0.153mmol)和DIPEA(0.067ml,0.382mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中，持续搅拌2h。然后减压除去溶剂，将残余物用制备型HPLC纯化(方法P10)，得到标题化合物，为其游离碱形式。LC MS(ESI)：409.5[M+H]+,tR＝0.86min(方法A1)；1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δ(ppm):7.74(s,1H),6.62(d,1H),6.35(dd,1H),4.14(s,3H),3.96(s,3H),3.94(m,4H),3.74(m,4H),1.70(m,1H),0.98(m,2H),0.65(m,2H)。
[0960] 使用类似方法制备了下列化合物。
[0961]
[0962]
[0963]
[0964]
[0965]
[0966] 反应流程17：
[0967]
[0968] 实施例17
[0969] [4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲3 5a 14
哚-2-基)-甲酮(R＝甲基，R ＝2-甲氧基乙基，R ＝H)的合成
哚-2-基)-甲酮(R＝甲基，R ＝2-甲氧基乙基，R ＝H)的合成
[0970]
[0971] 类似于实施例2(方法B)由8-氟-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基胺(21a)和(1H-吲哚-2-甲酸(42.0mg,0.260mmol)合成了该化合物(为其游离碱形式)。+ 1 6
LC MS(ESI)：451.3[M+H],tR＝0.82min(方法A2)；H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):11.
59(s,1H),7.63(d,1H),7.45(d,1H),7.43(br,2H),7.40(s,1H),7.19(dd,1H),7.06(dd,1H),6.87(s,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H)。
LC MS(ESI)：451.3[M+H],tR＝0.82min(方法A2)；H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):11.
59(s,1H),7.63(d,1H),7.45(d,1H),7.43(br,2H),7.40(s,1H),7.19(dd,1H),7.06(dd,1H),6.87(s,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H)。
[0972] 使用类似方法制备了下列化合物。
[0973]
[0974]
[0975]
[0976]
[0977]
[0978] 反应流程18：
[0979]
[0980] 实施例31
[0981] (S)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌5a 8
嗪-1-基]-己-5-炔-1-酮(R ＝H,R ＝炔丙基)的合成
嗪-1-基]-己-5-炔-1-酮(R ＝H,R ＝炔丙基)的合成
[0982]
[0983] 步骤A ((S)-1-{2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-丁-3-炔基)-氨基甲酸叔丁酯
[0984] 将 8-氟 -6,7- 二 甲 氧 基 -2- 哌 嗪 -1- 基 - 喹 唑 啉 -4- 基 胺 (21a)(80mg,0.260mmol)、(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)己-5-炔酸(59.2mg,0.260mmol)、HOBT(51.8mg,0.338mmol)、Et3N(0.090ml,0.651mmol) 和 EDC(74.9mg,0.390mmol) 溶 于CH2Cl2(2ml)。将反应混合物在RT搅拌16h。然后用CH2Cl2稀释该混合物，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂。通过闪式色谱法(二氧化硅,50-100％EtOAc的环己烷溶液)+ 1 6纯化粗产物。LCMS(ESI)：517.5[M+H],tR＝0.80min(方法A2)；H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.41(br,2H),7.38(s,1H),6.78(br d,1H),3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.84(s,
3H),3.4–3.8(m,8H),2.83(s,1H),2.58(m,2H),2.37(m,2H),1.36(s,9H)。
3H),3.4–3.8(m,8H),2.83(s,1H),2.58(m,2H),2.37(m,2H),1.36(s,9H)。
[0985] 步骤B：(S)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-己-5-炔-1-酮
[0986] 将4N HCl的二 烷溶液(0.823ml,3.29mmol)加入到((S)-1-{2-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-丁-3-炔
基)-氨基甲酸叔丁酯(85mg,0.165mmol)在二 烷(0.3ml)中的溶液中，将反应混合物在RT搅拌2h。然后通过过滤收集产物，用乙醚洗涤，高真空干燥。通过SFC色谱法纯化粗产+
物，得到标题化合物，为其盐酸盐形式。LC MS(ESI)：417.3[M+H],tR＝0.47min(方法A2)；
1 6
H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.94(br,2H),8.28(br,2H),7.81(s,1H),3.99(s,3H),3.
91(s,3H),3.1–3.8(m,10H),2.87(m,2H),2.67(m,2H)。
基)-氨基甲酸叔丁酯(85mg,0.165mmol)在二 烷(0.3ml)中的溶液中，将反应混合物在RT搅拌2h。然后通过过滤收集产物，用乙醚洗涤，高真空干燥。通过SFC色谱法纯化粗产+
物，得到标题化合物，为其盐酸盐形式。LC MS(ESI)：417.3[M+H],tR＝0.47min(方法A2)；
1 6
H-NMR(600MHz,DMSO-d)δ(ppm):8.94(br,2H),8.28(br,2H),7.81(s,1H),3.99(s,3H),3.
91(s,3H),3.1–3.8(m,10H),2.87(m,2H),2.67(m,2H)。
[0987] 实施例32
[0988] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-环戊基-丙烷-1-酮(R1＝H,R2＝环戊基)的合成
[0989]
[0990] 将 8-氟 -6,7- 二 甲 氧 基 -2- 哌 嗪 -1- 基 - 喹 唑 啉 -4- 基 胺 (21a)(100mg,0.291mmol)和 三 乙 胺(0.162ml,1.164mmol)加 入 到(R)-3- 叔 丁 氧 基 羰基-氨基-3-环戊基-丙酸(59a)(74.9mg,0.291mmol)、HOBT(49.0mg,0.320mmol)和HBTU(121mg,0.320mmol)在CH3CN(6ml)中的溶液中。在RT持续搅拌12h。为了进行后处理，加入EtOAc，用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相。用相分离器干燥有机相，浓缩。如实施例31步骤B中所述进行Boc-脱保护。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法P5)。蒸发溶剂后，将残余物溶于CH3CN/水，加入4N HCl的二 烷溶液，冷冻该混合物，然后冻干，得+ 1
到标题化合物，为其盐酸盐形式。LC MS(ESI)：469.1[M+Na],tR＝0.78min(方法A3)；H
6
NMR(400MHz,DMSO-d)ppm 7.95(3H,br.s),7.75(1H,br.s),4.00(3H,s),3.91(3H,s),3.83(4H,br.s),3.64(4H,br.s),2.66-2.86(2H,m),2.11(1H,dq),1.42-1.90(6H,m),1.18-1.39(2H,m)。
到标题化合物，为其盐酸盐形式。LC MS(ESI)：469.1[M+Na],tR＝0.78min(方法A3)；H
6
NMR(400MHz,DMSO-d)ppm 7.95(3H,br.s),7.75(1H,br.s),4.00(3H,s),3.91(3H,s),3.83(4H,br.s),3.64(4H,br.s),2.66-2.86(2H,m),2.11(1H,dq),1.42-1.90(6H,m),1.18-1.39(2H,m)。
[0991] 使用类似方法制备了下列化合物。
[0992]
[0993]
[0994]
[0995]
[0996]
[0997]
[0998]
[0999]
[1000]
[1001]
[1002]
[1003]
[1004]
[1005]
[1006]
[1007]
[1008]
[1009]
[1010] 反应流程19：
[1011]
[1012]
[1013]
[1014]
[1015]
[1016]
[1017]
[1018]
[1019] 实施例83
[1020] (R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌1 3 4 5a 5c 8
嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮(R＝F,R ＝甲基,R ＝H,R ＝R ＝H,R ＝
11
4-氟苯基,R ＝H)的合成
嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮(R＝F,R ＝甲基,R ＝H,R ＝R ＝H,R ＝
11
4-氟苯基,R ＝H)的合成
[1021]
[1022] 步骤A：[(R)-3-[4-(4-氨基-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
[1023] 将2-氯-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺(55)(70mg,0.272mmol)、[(R)-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙基]-氨基甲酸(57b)(143mg,0.41mmol)和三乙胺(0.057ml,0.41mmol)在异戊醇(2ml)中的溶液在130℃搅拌12h。蒸发溶剂，通过制备型HPLC纯化残余物(方法P9)LC MS(ESI)：573.3[M+H]+
[1024] 步骤B：(R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮
[1025] 如实施例31步骤B中所述由[(R)-3-[4-(4-氨基-5-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯得到
l标题化合物(为其盐酸盐形式)。LC MS(ESI)：473.4[M+H]+,tR＝0.45min(方法A1)；
1H-NMR(400MHz, 甲 醇-d4)δ(ppm):8.00(s,1H),7.60(dd,2H),7.24(t,2H),4.7(s,3H),4.
03(s,3H),3.90–4.00(m,4H),3.80–3.85(m,2H),3.75–3.80(m,2H),3.70(m,1H),3.20–
3.25(m,2H)。
l标题化合物(为其盐酸盐形式)。LC MS(ESI)：473.4[M+H]+,tR＝0.45min(方法A1)；
1H-NMR(400MHz, 甲 醇-d4)δ(ppm):8.00(s,1H),7.60(dd,2H),7.24(t,2H),4.7(s,3H),4.
03(s,3H),3.90–4.00(m,4H),3.80–3.85(m,2H),3.75–3.80(m,2H),3.70(m,1H),3.20–
3.25(m,2H)。
[1026] 反应流程20：
[1027]
[1028] 实施例84
[1029] (R)-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-乙3 5a 5b 8 10
基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮(R＝甲基,R ＝R ＝H,R ＝4-氟苯基,R ＝
11
H,R ＝乙基)的合成
基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮(R＝甲基,R ＝R ＝H,R ＝4-氟苯基,R ＝
11
H,R ＝乙基)的合成
[1030]
[1031] 将8-氟-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基胺(21a)(91mg,0.238mmol)和三乙胺(0.10ml,0.715mmol)加入到(R)-3-乙基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸(69b)(52mg,0.238mmol)和HBTU(108mg,0.286mmol)在DMF(2ml)中的溶液中。在RT持续搅拌1h。
过滤反应混合物，通过两次连续的制备型HPLC纯化(方法P6，然后是方法P7)。合并纯级分，加入NaHCO3饱和溶液，用CH2Cl2萃取该混合物。干燥萃取物，然后蒸发溶剂，得到标题化+ 1
合物，为其游离碱形式。LC MS(ESI)：501.2[M+H],tR＝0.52min(方法A5)；H NMR(400MHz,
4
甲 醇 -d)δ(ppm):7.42(dd,2H),7.25(d,1H),7.10(t,2H),4.16(t,1H),4.00(s,3H),3.9
3(s,3H),3.80–3.90(m,2H),3.60–3.70(m,2H),3.45–3.60(m,4H),2.85(d,2H),2.40–
2.55(m,2H),1.11(t,3H)。
过滤反应混合物，通过两次连续的制备型HPLC纯化(方法P6，然后是方法P7)。合并纯级分，加入NaHCO3饱和溶液，用CH2Cl2萃取该混合物。干燥萃取物，然后蒸发溶剂，得到标题化+ 1
合物，为其游离碱形式。LC MS(ESI)：501.2[M+H],tR＝0.52min(方法A5)；H NMR(400MHz,
4
甲 醇 -d)δ(ppm):7.42(dd,2H),7.25(d,1H),7.10(t,2H),4.16(t,1H),4.00(s,3H),3.9
3(s,3H),3.80–3.90(m,2H),3.60–3.70(m,2H),3.45–3.60(m,4H),2.85(d,2H),2.40–
2.55(m,2H),1.11(t,3H)。
[1032] 使用类似方法制备了下列化合物。
[1033]
[1034]
[1035]
[1036]
[1037]
[1038]
[1039]
[1040]
[1041]
[1042]
[1043] 反应流程21：
[1044]
[1045]
[1046]
[1047]
[1048] 反应流程22：
[1049]
[1050] 实施例108
[1051] (S)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(1-异3 4 5a 17
丁基吡咯烷-2-基)乙酮(R＝甲基,R ＝F,R ＝H,R ＝异丁基,n＝0,m＝2)的合成
丁基吡咯烷-2-基)乙酮(R＝甲基,R ＝F,R ＝H,R ＝异丁基,n＝0,m＝2)的合成
[1052]
[1053] 将 8-氟 -6,7- 二 甲 氧 基 -2- 哌 嗪 -1- 基 - 喹 唑 啉 -4- 基 胺 (21a)(142mg,0.375mmol)和三乙胺(0.157ml,1.124mmol)加入到(S)-2-(1-异丁基吡咯烷-2-基)乙酸(72)(72mg,0.375mmol)和HBTU(170mg,0.450mmol)在DMF(4ml)中的溶液中。在RT持续搅拌15min，然后过滤反应混合物。浓缩滤液，通过制备型HPLC纯化残余物(方法P6)。合并纯级分，冷冻，冻干，得到标题化合物，为游离碱形式。LC MS(ESI)：
+ 1 6
475.3[M+H],tR＝0.50min(方法A1)；H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.52-7.35(m,3H),7.32(d,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.80-3.62(m,4H),3.58-3.43(m,4H),3.05-2.91(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.37(t,1H),2.30-2.14(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.75-1.50(m,3H),1.47-1.23(m,2H),0.86(m,6H)。
+ 1 6
475.3[M+H],tR＝0.50min(方法A1)；H NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.52-7.35(m,3H),7.32(d,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.80-3.62(m,4H),3.58-3.43(m,4H),3.05-2.91(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.37(t,1H),2.30-2.14(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.75-1.50(m,3H),1.47-1.23(m,2H),0.86(m,6H)。
[1054] 实施例109
[1055] 1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-氮3 4 5a 17
杂环丁烷-2-基-乙酮(R＝甲基,R ＝F,R ＝H,R ＝H,n＝0,m＝1)的合成
杂环丁烷-2-基-乙酮(R＝甲基,R ＝F,R ＝H,R ＝H,n＝0,m＝1)的合成
[1056]
[1057] 类似于实施例31，使用与实施例4中相同的偶联试剂、用CH3CN作为溶剂由8-氟-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基胺(21a)和(S)-2-羧基甲基-氮杂
环丁烷-1-甲酸叔丁酯(61f)合成了该化合物。如实施例31步骤B中所述进行Boc-脱保+
护，得到标题化合物，为盐酸盐形式。LC MS(ESI)：405.0[M+H],tR＝0.23min(方法A3)；
1 4
H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.56(s,1H),4.12(s,3H),4.00(s,3H),3.95-3.74(m,10H),3.15(m,2H),2.72-2.45(m,2H)。
环丁烷-1-甲酸叔丁酯(61f)合成了该化合物。如实施例31步骤B中所述进行Boc-脱保+
护，得到标题化合物，为盐酸盐形式。LC MS(ESI)：405.0[M+H],tR＝0.23min(方法A3)；
1 4
H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.56(s,1H),4.12(s,3H),4.00(s,3H),3.95-3.74(m,10H),3.15(m,2H),2.72-2.45(m,2H)。
[1058] 使用类似方法制备了下列化合物。
[1059]
[1060]
[1061]
[1062]
[1063]
[1064]
[1065]
[1066]
[1067]
[1068] 实施例127
[1069] 1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-2-(R)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基-乙酮的合成
[1070]
[1071] 类似于实施例32，使用与实施例32中相同的偶联试剂、用CH3CN/DMF7：1作为溶剂由8-氟-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基胺(21a)和1-羧基甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(75a)合成了该化合物。通过手性制备型SFC(chiracel OD-H 30×250mm,scCO2/IPAl：70/30等度,80ml/min)分离Boc-保护的对映体。如实施例
31步骤B中所述进行Boc-脱保护，得到标题化合物，为盐酸盐形式。强效体(eutomer)的分+ 6
析数据：LC MS(ESI)：481.0[M+H],tR＝0.8min(方法A3)；1H NMR(400MHz,DMSO-d )δppm
7.59(1H,br),7.35-7.43(1H,m),7.21-7.33(3H,m),4.90(1H,br),3.97(3H,s),3.89(3H,s),3.77-3.87(4H,m),3.55-3.71(4H,m),3.17-3.28(4H,m),2.94-3.09(3H,m)。
31步骤B中所述进行Boc-脱保护，得到标题化合物，为盐酸盐形式。强效体(eutomer)的分+ 6
析数据：LC MS(ESI)：481.0[M+H],tR＝0.8min(方法A3)；1H NMR(400MHz,DMSO-d )δppm
7.59(1H,br),7.35-7.43(1H,m),7.21-7.33(3H,m),4.90(1H,br),3.97(3H,s),3.89(3H,s),3.77-3.87(4H,m),3.55-3.71(4H,m),3.17-3.28(4H,m),2.94-3.09(3H,m)。
[1072] 实施例128
[1073] 1-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酮的合成
[1074]
[1075] 类似于实施例4，使用与实施例4中相同的偶联试剂、用CH3CN作为溶剂由8-氟-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基胺(21a)和1-羧基甲基-3,4-二
氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(75b)合成了该化合物。通过手性色谱法(Chiralpak IC
5um 250×4.6mm,己烷/CH2Cl2/乙醇：50/40/10+0.1％DEA,1ml/min)分离Boc-保护的对映体。如实施例31步骤B中所述、使用3N HCl的甲醇溶液进行Boc-脱保护。强效体的分+ 1 4
析数据：LC MS(ESI)：499.0[M+H],tR＝0.93min(方法A3)；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.26(s,1H),7.23(m,1H),6.90(m,2H),4.52(m,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.88-3.62(m,8H),3.16(m,2H),3.02-2.86(m,4H)。
氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(75b)合成了该化合物。通过手性色谱法(Chiralpak IC
5um 250×4.6mm,己烷/CH2Cl2/乙醇：50/40/10+0.1％DEA,1ml/min)分离Boc-保护的对映体。如实施例31步骤B中所述、使用3N HCl的甲醇溶液进行Boc-脱保护。强效体的分+ 1 4
析数据：LC MS(ESI)：499.0[M+H],tR＝0.93min(方法A3)；H-NMR(400MHz,甲醇-d)δ(ppm):7.26(s,1H),7.23(m,1H),6.90(m,2H),4.52(m,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.88-3.62(m,8H),3.16(m,2H),3.02-2.86(m,4H)。
[1076] 实施例129
[1077] (R)-4-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-苯基-丁烷-1-酮的合成
[1078]
[1079] 类似于实施例3，使用与实施例3中相同的偶联试剂、用DMF作为溶剂由8-氟-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基胺(21a)和(R)-4-叔丁氧基羰基-氨基-3-苯基-丁酸(61i)合成了该化合物。使用TFA的CH2Cl2溶液进行Boc-脱保护。LC + 1 6
MS(ESI)：469[M+H],tR＝0.62min(方法A3)；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.41(br.s,2H),7.38(s,1H),7.32-7.17(m,5H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.74-3.43(br,8H),3.10(m,1H),2.84-2.64(m,4H)
MS(ESI)：469[M+H],tR＝0.62min(方法A3)；H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):7.41(br.s,2H),7.38(s,1H),7.32-7.17(m,5H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.74-3.43(br,8H),3.10(m,1H),2.84-2.64(m,4H)
[1080] 实施例130
[1081] (R)-4-[4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 - 喹 唑 啉 -2- 基 )- 哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酰胺的合成
[1082]
[1083] 步骤A：(R)-4-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二 甲氧基- 喹唑啉-2-基)- 哌嗪-1-基]-1-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-2-(4-氟-苯基)-丁烷-1,4-二
酮(79)
酮(79)
[1084] 将(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-3-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(78)(216mg,0.582mmol)、HOBT(98mg,0.640mmol)和HBTU(243mg,0.640mmol)溶于CH3CN(6ml)，然后加入8-氟-6,7-二甲氧基-2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基胺(21a)
(200mg,0.582mmol)和三乙胺(0.324ml,2.327mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。为了进行后处理，加入EtOAc，用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相。干燥有机层，浓缩。通过闪式色谱法(二氧化硅,CH2Cl2100％至CH2Cl2/甲醇9/1，30min,流速＝30ml/min)纯化粗+ 1 6
产物。LC MS(ESI)：661.1[M+H]；tR＝1.59min(方法A3)；H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm
7.25-7.49(9H,m),7.18(2H,t,J＝ 8.93Hz),5.40(1H,dd),4.62-4.70(0H,m),4.22(1H,t),
4.10(1H,dd),3.90(3H,s),3.84(3H,s),3.80-3.92(2H,m),3.41-3.70(6H,m),3.00-3.09(1H,m),2.88-2.95(2H,m),2.81(1H,dd)。
(200mg,0.582mmol)和三乙胺(0.324ml,2.327mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。为了进行后处理，加入EtOAc，用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相。干燥有机层，浓缩。通过闪式色谱法(二氧化硅,CH2Cl2100％至CH2Cl2/甲醇9/1，30min,流速＝30ml/min)纯化粗+ 1 6
产物。LC MS(ESI)：661.1[M+H]；tR＝1.59min(方法A3)；H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm
7.25-7.49(9H,m),7.18(2H,t,J＝ 8.93Hz),5.40(1H,dd),4.62-4.70(0H,m),4.22(1H,t),
4.10(1H,dd),3.90(3H,s),3.84(3H,s),3.80-3.92(2H,m),3.41-3.70(6H,m),3.00-3.09(1H,m),2.88-2.95(2H,m),2.81(1H,dd)。
[1085] 步骤B：(R)-4-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二 甲氧基- 喹唑啉-2-基)- 哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(80)
[1086] 在 0 ℃， 将 LiOH.H2O(18.87mg,0.460mmol) 加 入 到 (R)-4-[4-(4- 氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-((R)-4-苄基-2-氧代-唑烷-3-基)-2-(4-氟-苯基)-丁烷-1,4-二酮(79)(152mg,0.230mmol)在THF(2ml)和水(1ml)中的溶液中。将反应混合物温热至RT，在RT持续搅拌2h。为了进行后处理，加入NH4Cl饱和溶液，用EtOAc萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发溶剂，得到标题+
化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：502.0[M+H]；tR＝1.19min(方法A3)；
1 6
H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 7.23-7.41(3H,m),7.11-7.21(2H,m),4.02-4.11(1H,m),3.
91(3H,s),3.85(3H,s),3.73-3.82(2H,m),3.40-3.71(6H,m),2.72-2.88(2H,m)。
化合物，将其不经进一步纯化即使用。LC MS(ESI)：502.0[M+H]；tR＝1.19min(方法A3)；
1 6
H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 7.23-7.41(3H,m),7.11-7.21(2H,m),4.02-4.11(1H,m),3.
91(3H,s),3.85(3H,s),3.73-3.82(2H,m),3.40-3.71(6H,m),2.72-2.88(2H,m)。
[1087] 步骤C：(R)-4-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二 甲氧基- 喹唑啉-2-基)- 哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酰胺(实施例130)
[1088] 将HOBT(26.0mg,0.169mmol)和HBTU(64.3mg,0.169mmol)加入到(R)-4-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(80)(85mg,0.169mmol)在CH3CN(5ml)中的溶液中，然后加入氯化铵(10mg,0.186mmol)和三乙胺(0.118ml,0.847mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。为了进行后处理，加入EtOAc，用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化粗+ 1 6
产物(方法P5)。LC MS(ESI)：501.1[M+H]；＝1.10min(方法A3)；HNMR(400MHz,DMSO-d)δ：7.75(br.s,1H),7.50(br.s.,1H),7.41(dd,J ＝ 8.6,5.6Hz,2H),7.15(t,J ＝
8.8Hz,2H),6.77(br.s,1H),3.95-4.07(m,J＝ 4.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.71-3.88(m,2H),
3.65(br.s.,2H),3.10-3.28(m,1H),2.59(br,1H)。
产物(方法P5)。LC MS(ESI)：501.1[M+H]；＝1.10min(方法A3)；HNMR(400MHz,DMSO-d)δ：7.75(br.s,1H),7.50(br.s.,1H),7.41(dd,J ＝ 8.6,5.6Hz,2H),7.15(t,J ＝
8.8Hz,2H),6.77(br.s,1H),3.95-4.07(m,J＝ 4.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.71-3.88(m,2H),
3.65(br.s.,2H),3.10-3.28(m,1H),2.59(br,1H)。
[1089] 实施例131
[1090] (R)-1-(4-(4- 氨 基 -8- 氟 -6,7- 二 甲 氧 基 喹 唑 啉 -2- 基 ) 哌5
嗪-1-基)-3-(1,1,2,2,2-d乙基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮
嗪-1-基)-3-(1,1,2,2,2-d乙基氨基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮
[1091]
[1092] 在 -78 ℃， 将 三 氟 甲 磺 酸 酐 (727μl,4.3mmol) 滴 加 到 乙5
醇-1,1,2,2,2-d(0.25ml,3.9mmol)和三乙胺(0.6ml,4.3mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中。将反应混合物温热至RT，持续搅拌1h。向反应混合物中加入水，用NaHCO3饱和溶液
5
和盐水洗涤有机相。干燥有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到1,1,2,2,2-d-三氟甲酸磺酸乙酯，将其不经进一步纯化即使用。
醇-1,1,2,2,2-d(0.25ml,3.9mmol)和三乙胺(0.6ml,4.3mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中。将反应混合物温热至RT，持续搅拌1h。向反应混合物中加入水，用NaHCO3饱和溶液
5
和盐水洗涤有机相。干燥有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到1,1,2,2,2-d-三氟甲酸磺酸乙酯，将其不经进一步纯化即使用。
[1093] 在RT，将(R)-3-氨基-1-[4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐(实施例46,200mg,0.42mmol)在乙5
酸乙酯(1.5ml)中的溶液滴加到1,1,2,2,2-d-三氟甲磺酸乙酯(93mg,0.51mmol)和
NaHCO3(178mg,2,12mmol)在乙酸乙酯(1.5ml)和水(3ml)中的溶液中。在RT持续搅拌48h。
加入乙酸乙酯，用NaHCO3饱和溶液洗涤该混合物。干燥有机相，浓缩。将粗产物用闪式色谱法(4g二氧化硅,环己烷100％至环己烷/乙酸乙酯1/1，20min,流速＝30ml/min)、然后用+
制备型HPLC(方法P11)纯化，得到标题化合物。LC MS(ESI)：506.4[M+H]；＝0.60min(方
1 6
法A6)；H NMR(400MHz,DMSO-d)δ：7.35-7.45(m,5H),7.14(t,2H),4.0-4.05(m,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.70-3.80(m,2H),3.25-3.60(m,8H)。
酸乙酯(1.5ml)中的溶液滴加到1,1,2,2,2-d-三氟甲磺酸乙酯(93mg,0.51mmol)和
NaHCO3(178mg,2,12mmol)在乙酸乙酯(1.5ml)和水(3ml)中的溶液中。在RT持续搅拌48h。
加入乙酸乙酯，用NaHCO3饱和溶液洗涤该混合物。干燥有机相，浓缩。将粗产物用闪式色谱法(4g二氧化硅,环己烷100％至环己烷/乙酸乙酯1/1，20min,流速＝30ml/min)、然后用+
制备型HPLC(方法P11)纯化，得到标题化合物。LC MS(ESI)：506.4[M+H]；＝0.60min(方
1 6
法A6)；H NMR(400MHz,DMSO-d)δ：7.35-7.45(m,5H),7.14(t,2H),4.0-4.05(m,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.70-3.80(m,2H),3.25-3.60(m,8H)。
[1094] 补充的表1：
[1095]
[1096] 补充的表2：
[1097]
[1098] 补充的表3：
[1099]
[1100] 补充的表4：
[1101]
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