1.技术领域

本发明设计调节CB2受体的新化合物及其作为药物的用途。

2.背景说明

大麻素为一类存在于大麻(Cannabis sativa；亦名marijuana)中的约60 种不同化合物，其中大麻酚、大麻二酚及Δ9-四氢大麻酚(THC)为最具代表性 的分子。大麻属(Cannabis)的治疗性使用可追溯至中国古代且包括从食欲不 振、呕吐、绞痛、月经痛、痉挛至风湿病范围内的各种疾病的应用。大麻 属使用的悠久历史引发几种药物的发展。举例而言，分别基于THC及其类 似物大麻隆(nabilone)的Marinol及Cesamet用作止吐药及开胃剂。尽管大麻 属的治疗性使用具有临床益处，但受其精神作用作用(包括幻觉、成瘾性及 依赖性)限制。Mechoulan R，编，Cannabinoids as Tgerapeutic Agents，Boca Raton，FL；CRC Press，1986提供了关于大麻属医药用途的综述。

大麻素的生理学作用由至少两种G-蛋白偶联受体CB1及CB2介导。 自动放射照相研究已证明，CB1受体主要表达于中枢神经系统中，尤其在 大脑皮质、海马区、基底神经节及小脑中。其亦较少量地存在于生殖系统 及其它外周组织中，包括免疫系统的外周组织。CB1受体调节神经传递质 从突触前神经元释放，且据信介导大麻属的大部分欣快作用及其它中枢神 经系统作用，诸如THC诱发性环向强直性昏厥、活动不足及体温过低，在 缺失CB1基因的小鼠体内发现这些CB1受体完全不存在(Zimmer等人， Increased mortality，hypoactivity，and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice.Proc Natl Acad Sci USA.(1999)96：5780-5785)。

CB2受体几乎只存在于免疫系统中，在脾脏中密度最大。据估计，CB2 在免疫细胞中的表达水平比CB1高约10至100倍。在免疫系统内，CB2 存在于各种细胞类型中，包括B细胞、NK细胞、单核细胞、小神经胶质细 胞、嗜中性白细胞、T细胞、树突状细胞及肥大细胞，这表明多种免疫功能 可通过CB2调节剂来调节(Klein等人，The cannabinoid system and immune system.J Leukoc Biol(2003)74：486-496)。这由在缺乏CB2小鼠体内不存在 THC的免疫调节作用而得以证明(Bicklet等人，Immunomodulation by cannabinoid is absent in mice deficient for the cannabinoid CB2 receptor.Eur J Pharmacol(2000)396：141-149)。Cb2选择性配体已经开发且已测试其在各种 炎性背景中的作用。举例而言，在炎症动物模型中已证明，CB2选择性激 动剂、反向激动剂及拮抗剂可有效抑制炎症(Hanus等人，HU-308：a specific agonist for CB(2)，a peripheral cannabinoid receptor.Proc Natl Acad Sci USA. (1999)96：14228-14233；Usda等人，Involvement of cannabinoid CB(2) receptor-mediated response and efficacy of cannabinoid CB(2)receptor inverse agonist，JTE-907，in cutaneous inflammation in mice.Eur J Pharmacol.(2005) 520：164-171及Smith等人，The anti-inflammatory activities of cannabinoid receptor ligands in mouse peritonitis models Eur J Pharmacol.(2001) 432：107-119)。此外，CB2选择性激动剂在多发性硬化症动物模型中抑制疾 病严重程度及痉挛(Backer等人，Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model.Nature(2000)404：84-87；Arevalo-Martin等人， Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis，J Neurosci.(2003)23：2511-2516)。总之，这些结论证明CB2受体调节剂可用 于治疗具有炎性成分的医学病况。

除炎症外，已证明CB2激动剂可抑制疼痛及呕吐。举例而言，CB2选 择性激动剂减弱由热刺激或其它刺激所诱发的疼痛反应(Malan等人，CB2 cannabinoid receptor-mediater peripheral antinociception.Pain.(2001) 93：239-45及Nackley等人，Selective activation of cannabinoid CB(2)receptors suppresses spinal fos protein expression and pain behavion in a rat model of inflammation.Neuroscience(2003)119：747-57)。亦已证明CB2活化抑制神经 性疼痛反应(Ibrahim等人，Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM 1241 inhibits experimental neuropathic pain：pain inhibition by receptors not present in the CNS.Proc Natl Acad Sci USA.(2003)100：10529-33)。最后，与 早期数据(在脑中未发现CB2)相比，最近文章证明CB2在脑中表达，在脾 中的水平约为1.5％。此文章表明CB2活化的原因为内源性大麻素具有止吐 作用(Van Sickle等人，Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors.Science.2005 310：329-332)。以上结论证 实CB2激动剂可用于治疗炎性及神经性疼痛以及呕吐。

发明概述

本发明提供结合至CB2受体且调节CB2受体的新化合物。本发明亦提 供一种通过给药治疗量的这些化合物来治疗炎症的方法及药物组合物。最 后，本发明提供一种通过给药治疗量的新化合物来治疗疼痛的方法及药物 组合物，所述新化合物为CB2激动剂。

发明详述

在其最广泛的一般方面中，本发明提供下式的化合物：

其中：

R1为C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、3-10元饱和杂环、苄基或 苯乙基，这些基团各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代：任选 被1-3个卤原子取代的C1-10烷基；C3-10环烷基；任选被酰基、氧代基团或 甲基砜(methyl sulfone)取代的3-10元饱和杂环；酰基；氰基；苯基；氧代基 团；羟基和卤素；

R2和R3独立地为氢或C1-C6烷基；或R2和R3与其所连接的碳原子一 起形成3元至6元环烷基或杂环；

R4为氢或甲基；

R5为各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代的芳基或杂芳 基：任选被1-3个卤原子或被杂环基取代的C1-C6烷基；任选被1-3个卤原 子取代的C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；苯氧基；卤素；氰基；二甲基氨基 C1-C4烷基；任选被1-2个卤原子或C1-C4烷基取代的苯基，该C1-C4烷基任 选被卤素取代；任选被1-2个卤原子或C1-C4烷基取代的噻吩基，该C1-C4 烷基任选被卤素取代；及任选被1-2个C1-C4烷基取代的吡啶基，该C1-C4 烷基任选被卤素取代；

或其互变异构体或可药用盐。

在第一亚方面中，本发明提供式I化合物，其中：

R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸 基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃基、 双环(3.3.0)辛烷基、双环[4.3.0]壬基、苄基或苯乙基，这些基团各自任选独 立地被1-3个选自下列的取代基所取代：甲基、乙基、环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基(任选被酰基、氧代基 团或甲基磺酰基取代)、哌啶基(任选被酰基、氧代基团或甲基砜取代)、酰 基、氰基、苯基、氧代基团、氟、氯、溴及羟基；

R2和R3独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基； 或R2和R3与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或四 氢吡喃基环；

R4为氢；

R5为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑 基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并 异噻唑基、苯并咪唑基、四氢苯并噁唑基、四氢苯并噻唑基或四氢苯并咪唑 基，这些基团各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代：任选被 1-3个卤原子取代的C1-C6烷基；任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷氧基； C3-C6环烷基；苯氧基；卤素；氰基；二甲基氨基C1-C4烷基；任选被1-2 个卤原子或C1-C4烷基取代的苯基，该C1-C4烷基任选被卤素取代；任选被 1-2个卤原子或C1-C4烷基取代的噻吩基，该C1-C4烷基任选被卤素取代； 及任选被1-2个C1-C4烷基取代的吡啶基，该C1-C4烷基任选被卤素取代。

在另一亚方面中，本发明提供式I化合物，其中：

R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊 基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃基、双环(3.3.0)辛烷基或双环[4.3.0] 壬基，这些基团各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代：甲基、 乙基、新戊酰基、环丙基、环丁基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、 任选经甲基砜取代的吡咯烷基、氟、氯、溴、氧代基团及羟基；

R2和R3独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基； 或R2和R3与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或四 氢吡喃基环；

R4为氢；

R5为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑 基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并 异噻唑基、苯并咪唑基、四氢苯并噁唑基、四氢苯并噻唑基或四氢苯并咪唑 基，这些基团各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代：任选被 1-3个卤原子取代的C1-C6烷基；任选被1-3个卤原子取代的C1-C6烷氧基； C3-C6环烷基；苯氧基；卤素；氰基；二甲基氨基C1-C4烷基；任选被1-2 个卤原子或C1-C4烷基取代的苯基，该C1-C4烷基任选被卤素取代；任选被 1-2个卤原子或C1-C4烷基取代的噻吩基，该C1-C4烷基任选被卤素取代； 及任选被1-2个C1-C4烷基取代的吡啶基，该C1-C4烷基任选被卤素取代。

在另一亚方面中，本发明提供式I化合物，其中：

R1为苄基或苯乙基，其各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所 取代：甲基、氟、氯及溴。

在另一亚方面中，本发明提供式I化合物，其中：

R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、环丙基、环戊 基、环己基、环庚基、四氢吡喃基或苄基，这些基团各自任选经以下基团 取代：甲基、新戊酰基、环丙基、环丁基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋 喃基、任选被甲基磺酰基取代的吡咯烷基或氯；

R2和R3独立地为氢、甲基、异丙基、叔丁基；或R2和R3与其所连接 的碳一起形成环丙基或环丁基环；

R4为氢；

R5为苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、异噁唑基、苯并噻 唑基、噻二唑基或噻唑基，这些基团各自任选独立地被1至2个选自下列 的取代基所取代：甲基、乙基、叔丁基、新戊基、环己基、三氟甲基或任 选被氯原子取代的苯基。

术语“烷基”或含有任何取代基的烷基(诸如烷氧基或酰基氨基)应理解 为直链或支链烷基，优选为C1-C6烷基，且应理解为任选部分或完全卤化。

式I化合物可采用以下所述的一般合成方法来制备，这些合成方法亦 构成本发明的部分。

一般合成方法

本发明亦提供制备式(I)化合物的方法。在所有方法中，除非另有说明， 否则以下各式中的R1、R2、R3、R4及R5将具有本文中以上所述的本发明的 式(I)中的R1、R2、R3、R4及R5的含义。最佳反应条件及反应时间可根据所 用的特定反应物而变化。除非另有说明，否则溶剂、温度、压力及其它反 应条件可方便地由本领域技术人员选定。具体步骤提供于合成实例部分中。 通常，若需要，则反应进程可由薄层层析(TLC)来监测，且中间体及产物可 通过硅胶色谱法及/或重结晶法来纯化。后续实施例为说明性的，且如本领 域技术人员所认知，对于个别化合物，可视需要修改特定试剂或条件，而 无需过度实验。以下方法中所用的起始物质及中间体可市购或易于由本领 域技术人员从市售物质制得。

式(I)化合物可通过方法A中所示例的方法合成。

方法A

如方法A中所说明，在适当碱的存在下，使式II的硫醇与式III的溴 乙酯在适当溶剂中反应，得到式IV的硫醚。使式IV的硫醚与适当氧化剂 反应，得到相应的式V的砜。在诸如氢氧化锂的适当碱存在下，在适当溶 剂中使式V的砜的酯基水解，得到相应的式VI的酸。使式VI的酸与诸如 亚硫酰氯或草酰氯的试剂反应，得到酰氯，接着使其在适当碱的存在下、 在适当溶剂中与式VII的胺反应，得到式(I)化合物。或者，亦可在标准偶联 条件下使式VI的酸与式VII的胺偶联，得到式(I)化合物。这些合成中可利 用本领域中已知的标准肽偶联反应(参见例如M.Bodanszky，1984，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag)。适当偶联条件的实例为：用 EDC、HOBT及碱(诸如二异丙基乙基胺)处理羧酸于适当溶剂(诸如DMF) 中的溶液，然后以所需胺处理。通过本领域中已知和示例于以下实例中的 方法进一步改变式(I)的初始产物可用于制备本发明的其它化合物。

式(I)化合物亦可通过方法B中所示例的方法合成。

方法B

如方法B中所示，采用文献中报导的方法，使式VIII的磺酰氯转化为 相应的式IX的亚磺酸钠盐。使式IX的砜与式III的溴乙酯在适当溶剂中反 应，得到式V的砜。使式V的砜进行如方法A中所示的反应顺序，得到式 (I)化合物。

式(I)化合物可通过方法C中所示例的方法合成。

方法C

如方法C中所示例，使式X的酸与诸如亚硫酰氯或草酰氯的试剂反应， 得到酰氯，接着使其在适当碱存在下、在适当溶剂中与式VII的胺反应，得 到式(XI)化合物。或者，亦可在标准偶联条件下使式X的酸与式VII的胺偶 联，得到式(XI)化合物。使式XI的酰胺与式IX的亚磺酸钠盐在适当碱存在 下、在适当溶剂中反应，得到式(I)化合物。

式(I)化合物可通过方法D中所示例的方法合成。

方法D

如方法D中所示例，在适当碱存在下，使式II的硫醇与式XI的溴酰 胺在适当溶剂中反应，得到式XII的硫醚。使式XII的硫醚与适当氧化剂在 适当溶剂中反应，得到式(I)化合物。

式(I)化合物可通过方法E中所示例的方法合成。

方法E

使式XIII的起始溴化物与诸如硫代乙酸钾(potassium thioacetate)的试剂 在适当溶剂中反应，得到式XIV的硫代乙酸酯(thioacetic acid ester)。使硫代 乙酸酯XIV与式III的溴乙酯在适当碱存在下、在适当溶剂中反应，得到相 应的式IV的硫烷酸乙酯，通过方法A中所示的步骤顺序可将其转化为式(I) 化合物。

式(I)化合物可通过方法F中所示例的方法合成。

方法F

使式XI的溴酰胺与诸如硫代乙酸钾的试剂在适当溶剂中反应，得到式 XV的硫代化合物。使式XV的硫代化合物与适当溴化合物在适当碱存在下、 在适当溶剂中反应，得到式XII的硫代酰胺，其可如方法D转化为式(I)化 合物。

式(I)化合物可通过方法G中概述的方法合成。

方法G

使式XV的酰化的硫代化合物与溴甲基四氢吡喃在诸如甲醇钠的适当 碱存在下、在适当溶剂中反应，得到式XVI的中间体。使式XVI的中间体 与诸如过氧化氢的适当氧化剂反应，得到式I化合物。

式(I)化合物可通过方法H中所示的方法合成。

方法H

如以上所示例，使式XV的酰化的硫代化合物与N-Boc-溴甲基哌啶在 诸如甲醇钠的适当碱存在下、在适当溶剂中反应，得到式XVII的中间体。 在酸存在下除去保护基，且在标准反应条件下进行氧化，得到式I化合物。

式(I)化合物可通过方法I中所示的方法合成。

方法I

如上所示例，用适当的酸使式XVII的N-Boc保护的哌啶脱保护，然后 在适当碱存在下、用诸如乙酸酐的试剂酰化，得到式XVIII化合物。使式 XVIII的中间体与诸如间氯过苯甲酸的适当氧化剂反应，得到式I化合物。

式(I)化合物可通过方法J中所示例的方法合成。

方法J

如以上方法J中所概述，使式XIX化合物与甲磺酰氯在适当碱存在下、 在适当溶剂中反应，得到式XX的中间体。使式XX的中间体与诸如间氯过 苯甲酸的适当氧化剂反应，得到式I化合物。

式(I)化合物可通过方法K中所示例的方法合成。

方法K

式I化合物可如方法K中所示转化为式I的另一种化合物。在诸如二 异丙基胺基锂(lithium diisopropylamide)的适当碱存在下，用诸如碘甲烷的试 剂将式1化合物烷基化，得到式1的甲基化的化合物。

实施例

通过以下实施例进一步理解可制备本发明化合物的方式。

式I化合物的实验方法

方法A

合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺(表17中 的实施例1)

步骤1：合成2-环己基硫基-2-甲基-丙酸乙酯

通过以下参考文献所述制备：Brown等人，J.Med.Chem.1999，42， 3785-3788。

将1.2g(21.5mmol)KOH颗粒添加至2.5g(21.5mmol)环己基硫醇于乙 醇(75mL)中的溶液中，然后添加4.2g(21.5mmol)α-溴异丁酸乙酯。将反应 加热至回流保持18小时，且接着冷却至室温。将固体(KBr)过滤分离且用乙 醇(20mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩且将残余物溶解于DCM(50mL)中。 将有机层用水(2×20mL)洗涤。将水洗液用DCM(10mL)反萃取。将合并的 有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下过滤且浓缩，得到4.15g的 2-环己基硫基-2-甲基-丙酸乙酯。

根据此方法合成以下硫醚：

表1

*在反应条件期间发生乙酯的水解

步骤2：合成2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯

通过以下参考文献所述制备：Aranapakam，V.等人，J.Med.Chem.2004， 47，6255-6269。

将33.2g(54mmol)单过硫酸钾三盐(potassium monopersulfate triple salt) (OXONE)一次性添加至4.15g(18mmol)的2-环己基硫基-2-甲基-丙酸乙酯 于二噁烷/水(5/1，40mL)中的溶液中。将白色悬浮液在室温下搅拌18小时。 将白色固体过滤分离且用二噁烷(10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以移除 有机溶剂。将所得水溶液用DCM(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用 盐水洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。将滤液在减压下浓缩，得到3.47g的2- 环己烷磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯。

根据此方法合成以下砜：

表2

*2-(4-氯-苄基硫基)-2-甲基-丙酸用于氧化步骤

步骤3：合成2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酸

通过以下参考文献所述制备：Troeger，Uhde.，J.Prakt.Chem.1899， 59，320-349。

将1.11g(26.4mmol)氢氧化锂单水合物添加至3.47g(13.2mmol)的2- 环己烷磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯于THF/水(4/1，50mL)中的溶液中。将反应 在室温下搅拌18小时。将反应进一步用水(20mL)稀释且接着用DCM(2×15 mL)洗涤。将碱性水层于冰浴中冷却且接着用1M的HCl水溶液酸化至pH 2。将酸性水层用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤， 经Na2SO4干燥且过滤。在减压下浓缩滤液，得到2.96g的2-环己烷磺酰基 -2-甲基-丙酸。

根据此方法合成以下酸：

表3

步骤4：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

通过在80℃下用亚硫酰氯(1mL)处理2小时而达成将100mg(0.4mmol) 的2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酸活化为相应酰氯。将反应冷却至室温且在减 压下移除过量的亚硫酰氯。

将粗酰氯溶解于DCM(0.5mL)中且添加至67mg(0.48mmol)的3-氨基 -5-叔丁基异噁唑与N，N-二异丙基乙基胺(83mL，0.48mmol)于DCM(1mL) 中的溶液中。将反应在室温下搅拌18小时，之后将其蒸干。将反应混合 物用DCM(4mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(3mL)洗涤。将有机层经 Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(二氧化硅，洗 脱液：DCM，0-5％乙酸乙酯)纯化，得到14mg的N-(5-叔丁基-异噁唑-3- 基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺。

表17方法A中所列的实施例根据此方法制备。

方法B

合成N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺(表17中的实 施例51)

步骤1：合成2-甲磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯

通过以下参考文献所述制备：

Faucher，A.-M.等人，J.Med.Chem.2004，47，19-21；

Binsiti，C.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.2001，36，809-828；

Field，L.；Clark，R.D.Org.Synth.1958，38，62-64；

Troeger；U.，J.Prakt.Chem.1899，59，320-349。

将吡啶(6.3mL)及α-溴异丁酸乙酯(2.9mL)添加至5g(49mmol)甲烷亚 硫酸钠于DMF(50mL)中的悬浮液中。将反应在50℃下、在氮气下搅拌18 小时。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释、用饱和NaHCO3水溶液(2×100 mL)、2M的HCl水溶液(50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，且经Na2SO4干燥。 过滤，在减压下浓缩，得到3.04g的2-甲磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯。

此化合物在LCMS条件下不电离，因此此结构是由1H NMR波谱证实：

1H NMR(360MHz，MHz，氯仿-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.66(6H， s)，3.06(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)。

步骤2：合成2-甲磺酰基-2-甲基-丙酸

2-甲磺酰基-2-甲基-丙酸一般是如方法A中步骤3所述制备：

将270mg(6.6mmol)氢氧化锂单水合物添加至500mg(2.6mmol)的2- 甲磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯于THF/水(4/1，5mL)中的溶液中。将反应在室温 下搅拌18小时。将反应进一步用水(20mL)稀释且接着用DCM(2×15mL) 洗涤。将碱性水层于冰浴中冷却且接着用1M的HCl水溶液酸化至pH 2。 用异丙醇/氯仿(1/1，3×20mL)萃取酸性水层。将合并的有机萃取物用盐水洗 涤，经Na2SO4干燥且过滤。在减压下浓缩滤液，得到413mg的2-甲磺酰 基-2-甲基-丙酸。此化合物在LCMS条件下不电离，因此此结构是由1H NMR 光谱证实：

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.49(6H，s)，3.08(3H，s)。

步骤3：合成N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

通过在80℃下用亚硫酰氯(2mL)处理2小时达成将97mg(0.6mmol)2- 甲磺酰基-2-甲基-丙酸活化为相应酰氯。将反应冷却至室温且在减压下移除 过量的亚硫酰氯。

将粗酰氯溶解于DCM(2mL)中且添加至91mg(0.6mmol)的2-氨基-4- 叔丁基噻唑与N，N-二异丙基乙基胺(0.13mL)于DCM(1mL)中的溶液中。将 反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3 水溶液(2mL)、盐水(2mL)洗涤，且经Na2SO4干燥。将滤液过滤且浓缩， 得到粗产物。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱液：庚烷，0-20％乙酸乙酯)进一 步纯化，得到116mg的N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺。

表17方法B中所列的实施例根据此方法制备。

方法C

合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺(表17 中的实施例10)

步骤1：合成1-丙烷亚磺酸钠盐

通过以下参考文献所述制备：

Faucher，A.-M.等人，J.Med.Chem.2004，47，19-21。

Binsiti，C.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.2001，36，809-828。

Field，L.；Clark，R.D.Org.Synth.1958，38，62-64。

将0.23g(1.6mmol)的1-丙烷磺酰氯添加至0.26g(3.2mmol)NaHCO3 与0.4g(3.2mmol)Na2SO3于水(1.5mL)中的溶液中。将反应在80℃下加热3 小时。在减压下移除溶剂。将粗物质悬浮于沸腾乙醇(20mL)中且过滤移除 无机固体。将滤液在减压下浓缩以得到0.18g的1-丙烷亚磺酸钠盐。

步骤2：合成2-溴-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺

通过以下参考文献所述制备：Katoh A.等人，Heterocycles 1999，50， 299-308。

通过在60℃下用亚硫酰氯(10mL)处理2小时达成将5g(30mmol)的2- 溴-2-甲基丙酸活化为相应酰氯。将反应冷却且在减压下移除过量的亚硫酰 氯，以得到相应的酰氯。

将此酰氯以于DCM(15mL)中的溶液形式逐滴添加至4.2g(30mmol) 的3-氨基-5-叔丁基异噁唑与5.2mL(30mmol)N，N-二异丙基乙基胺于DCM (20mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和 NaHCO3水溶液(2×15mL)洗涤且将各层分离。将有机层进一步用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质通过干燥快速柱色谱(二氧 化硅，洗脱液DCM，0-20％乙酸乙酯)纯化，以得到8.5g的2-溴-N-(5-叔丁 基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺。

根据此方法合成以下酰胺：

表4

步骤3：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰 胺

通过以下参考文献所述制备：

Faucher，A.-M.等人，J.Med.Chem.2004，47，19-21。

Troeger；Uhde；J.Prakt.Chem.1899，59，320-349。

Binsiti，C.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.2001，36，809-828。

Field，L.；Clark，R.D.Org.Synth.1958，38，62-64。

将87mg(0.71mmol)1-丙烷亚磺酸钠盐一次性添加至160mg(0.55 mmol)2-溴-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺于DMF(3mL)中的溶 液中。添加吡啶(48μL)且将反应在50℃下搅拌18小时。将混合物用1M的 HCl水溶液(1mL)酸化且用乙醚(3×3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4 干燥且过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱(二氧化硅，洗脱 液：庚烷，0-20％乙酸乙酯)纯化，以得到86mg的N-(5-叔丁基-异噁唑-3- 基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺。

表17方法C中所列的实施例根据此方法制备。

方法D

合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰 胺(表17中的实施例52)

步骤1：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-异丁基硫基-2-甲基-丙酰胺

将37mg(0.65mmol)KOH颗粒添加至82μL(1.31mmol)2-甲基-1-丙硫 醇于乙醇(2mL)中的搅拌的溶液中，然后添加190mg(0.65mmol)2-溴-N-(5- 叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺(如步骤2中方法B所述制备)。将反应 混合物加热至回流温度保持18小时。将反应冷却至室温。将固体(KBr)过滤 分离且用乙醇(15mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩，得到160mg的N-(5-叔 丁基-异噁唑-3-基)-2-异丁基硫基-2-甲基-丙酰胺。

根据此方法合成以下酰胺：

表5

步骤2：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-异丁基磺酰基-2-甲基-丙酰胺 将0.99g(1.61mmol)单过硫酸钾三盐(OXONE)一次性添加至160mg (0.54mmol)N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-异丁基硫基-2-甲基-丙酰胺于二噁 烷/水(5/1，2.5mL)中的溶剂中。将白色悬浮液在室温下搅拌18小时。将白 色固体过滤分离且用二噁烷(5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以移除有机溶 剂。用DCM(2×5mL)萃取所得水溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3 水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。将滤液在减压下 浓缩。将粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，洗脱液：DCM，0-10％乙酸乙酯) 纯化，得到98mg的N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-异丁基磺酰基-2-甲基-丙酰 胺。

表17方法D所列的实施例根据此方法制备。

方法E

合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺(表17，实例56)

步骤1：合成硫代乙酸S-(四氢吡喃-4-基甲基)酯

通过以下参考文献所述制备：

Watson，R.J.等人，Tetrahedron Lett.2002，43，683-685。

将1.27g(11.2mmol)硫代乙酸钾添加至0.97g(5.4mmol)4-溴甲基四氢 吡喃于DMF(9.7mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌3小时。添加乙醚 (100mL)且将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)及盐水(25mL)洗 涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱 (二氧化硅，洗脱液：庚烷，10％乙酸乙酯)纯化，以得到0.81g硫代乙酸S-(四 氢-吡喃-4-基甲基)酯。

根据此方法合成以下硫代乙酸酯：

表6

步骤2：合成2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲基硫基)-丙酸乙酯

将0.86g(15.2mmol)氢氧化钾于乙醇(78mL，脱气且在氮气下)中的溶 液添加至0.81g(4.66mmol)硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基甲基)酯中。将反应 在室温下、在氮气下搅拌0.5小时。接着添加2.1mL(14.1mmol)α-溴异丁 酸乙酯，且将反应搅拌4小时。过滤移除所得沉淀且将滤液在减压下浓缩。 将残余物溶解于DCM(100mL)中且用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50 mL)洗涤且经Na2SO4干燥。过滤且在减压下浓缩滤液，然后对残余物进行 柱色谱(二氧化硅，洗脱液：庚烷，0-20％乙酸乙酯)，得到0.76g的2-甲基 -2-(四氢-吡喃-4-基甲基硫基)-丙酸乙酯。

根据此方法合成以下乙酯：

表7

步骤3：合成2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酸乙酯

根据方法A步骤2所述制备。

将4.1g(6.6mmol)单过硫酸钾三盐(OXONE)一次性添加至0.76g(3.1 mmol)2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲基硫基)-丙酸乙酯于二噁烷/水(1/1，10mL) 中的溶剂中。将白色悬浮液在室温下搅拌1小时。将白色固体过滤分离且 用二噁烷(5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以移除有机溶剂。将所得混合物 用DCM(50mL)及水(5mL)稀释。将有机层分离且用饱和NaHCO3水溶液/ 盐水(1/1)混合物(20mL)洗涤且经Na2SO4干燥。过滤且在减压下浓缩，得到 0.77g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酸乙酯。

根据此方法合成以下砜类：

表8

步骤4：合成2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酸

根据方法A、步骤3所述制备。

将228mg(5.43mmol)氢氧化锂单水合物添加至769mg(2.77mmol)2- 甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酸乙酯于THF/水(1/1，10mL)中的溶液 中。将反应在室温下搅拌18小时。将反应在减压下浓缩。将残余物溶解于 水(10mL)中且用乙醚(2×25mL)洗涤。将水层于冰浴中冷却且接着用1M的 HCl水溶液酸化至pH 2。将酸性水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取且用异丙醇/ 氯仿(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥且过滤。在减压下 将滤液浓缩，得到734mg的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)丙酸。

根据此方法合成以下酸：

表9

步骤5：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺 酰基)-丙酰胺

根据方法A步骤4所述制备。

通过在50℃下用亚硫酰氯(0.4mL)处理1小时达成将122mg(0.49 mmol)2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酸活化为相应的酰氯。将反应 冷却至室温且在减压下移除过量的亚硫酰氯。

将粗酰氯溶解于DCM(2mL)中且添加至63mg(0.49mmol)3-氨基-5- 叔丁基异噁唑与N，N-二异丙基乙基胺(145mL，0.88mmol)于DCM(2mL) 中的溶液中。将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM(2mL) 稀释且用饱和NaHCO3水溶液/盐水混合物(1/1，2mL)洗涤。将有机层经 Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(二氧化硅，洗脱 液：庚烷，0-20％乙酸乙酯，接着DCM，0-20％乙酸乙酯)纯化，以得到41mg 的N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺。

表17方法E中所列的实施例根据此方法制备。

方法F

合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺(表17，实施例74)

步骤1：合成硫代乙酸S-[1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1-甲基- 乙基]酯

将157mg(1.4mmol)硫代乙酸钾添加至200mg(0.69mmol)2-溴-N-(5- 叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺(如方法B、步骤2中所述制备)于DMF(3 mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙醚(5mL) 稀释且用2M的HCl水溶液(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥。过滤且 在减压下浓缩，得到151mg的硫代乙酸S-[1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基氨基甲 酰基)-1-甲基-乙基]酯。

根据此方法合成以下硫代乙酸酯：

表10

步骤2：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲基 硫基)-丙酰胺

在室温下将70mg(0.42mmol)2-(溴甲基)四氢呋喃及340μL(1.05 mmol)乙醇钠溶液(21％的乙醇溶液)添加至100mg(0.35mmol)硫代乙酸 S-[1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]酯于乙醇(2mL)中的 溶液中。将反应加热至50℃保持18小时。将反应混合物在减压下浓缩且将 粗物质通过柱色谱(二氧化硅，洗脱液：庚烷，0-20％乙酸乙酯)纯化，以得 到82mg的N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲基硫基)- 丙酰胺。

根据此方法合成以下硫醚：

表11

步骤3：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺 酰基)-丙酰胺

根据方法D步骤2所述制备。

将460mg(0.75mmol)单过硫酸钾三盐(OXONE)一次性添加至82mg (0.25mmol)N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲基硫基)- 丙酰胺于二噁烷/水(5/1，4mL)中的溶剂中。将白色悬浮液在室温下搅拌3 小时。将白色固体过滤分离且用二噁烷(5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以 移除有机溶剂。用DCM(2×5mL)萃取所得水溶液。将合并的有机萃取物用 饱和NaHCO3水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。将 滤液在减压下浓缩。将粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，洗脱液：DCM，0-10％ 乙酸乙酯)纯化，以得到5mg的N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢- 吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺。

表17、方法F中所列的实施例根据此方法制备。

方法G

合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-丙 酰胺(表17，实施例82)

步骤1：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺 酰基)-丙酰胺

在室温下将126mg(0.704mmol)2-(溴甲基)四氢吡喃及76mg(1.41 mmol)甲醇钠添加至100mg(0.352mmol)硫代乙酸S-[1-(5-叔丁基-异噁唑-3- 基-3-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]酯(根据方法F、步骤1合成)于乙醇(2mL) 中的溶液中。将反应在微波(CEM Discover)内加热至130℃保持0.5小时。 将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(5ml)中且用饱和 NaHCO3水溶液(5ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩以 得到119mg的N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰 基)-丙酰胺。

根据此方法合成以下硫醚：

表12

步骤3：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺 酰基)-丙酰胺

将103μL(1.83mmol)过氧化氢(50％溶液，稳定于水中)添加至119mg (0.365mmol)N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲基硫 基)-丙酰胺于乙酸(1mL)中的溶液中且加热至80℃保持50分钟。将无色溶 液用乙醇(2mL)终止且在减压下浓缩。将粗物质通过质量引发 (mass-triggered)的制备性LCMS纯化，且将残余TFA通过Ambersep 900-OH 树脂的小柱塞过滤移除，以得到27mg的N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基 -2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺。

表17方法G中所列的实施例根据此方法制备。

方法H

合成2-甲基-2-(哌啶-4-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺 (表17，实施例98)

步骤1：合成4-[1-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基硫基 甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下将363mg(1.31mmol)4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯及141mg (2.61mmol)甲醇钠添加至200mg(0.654mmol)硫代乙酸S-[1-甲基-1-(5-三氟 甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基]酯(根据方法F、步骤1合成)于乙醇(2mL) 中的溶液中。将反应在微波(CEM Discover)内加热至130℃保持0.5小时。 将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(4ml)且用饱和NaHCO3 水溶液(5ml)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤且将滤液在减压下浓缩以 得到375mg的4-[1-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基硫基甲 基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

根据此方法合成以下硫醚：

表13

步骤2：合成2-甲基-2-(哌啶-4-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)- 丙酰胺

将241μL(4.26mmol)过氧化氢(50％溶液，稳定于水中)添加至375mg (0.81mmol)4-[1-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基硫基甲基]- 哌啶-1-甲酸叔丁酯于乙酸(1ml)中的溶液中且加热至80℃保持50分钟。将 无色溶液用乙醇(2mL)终止且在减压下浓缩。将粗物质用10％TFA于DCM (5mL)中的溶液处理16小时。在减压下移除溶剂。将残余物通过质量引发 的制备性LC纯化且将残余TFA通过Ambersep 900-OH树脂的小柱塞过滤 移除，以得到24.8mg的2-甲基-2-(哌啶-4-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶 -2-基)-丙酰胺。

表17方法H中所列的实施例根据此方法制备。

方法I

合成2-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲磺酰基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲 基-丙酰胺(实施例39，表17)

步骤1：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(哌啶-3-基甲基硫基)- 丙酰胺

将1.1mL的HCl(2M二噁烷溶液)添加至288mg(0.65mmol)3-[1-(5- 叔丁基-异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基硫基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (根据方法H、步骤1合成)于DCM(5mL)中的溶液中。将反应在室温下搅 拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释，将有机相分离且 经Na2SO4干燥。过滤且在减压下浓缩滤液，得到175mg的N-(5-叔丁基- 异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(哌啶-3-基甲基硫基)-丙酰胺。

根据此方法合成以下硫醚：

表14

步骤2：合成2-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基硫基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3- 基)-2-甲基-丙酰胺

将175mg(0.52mmol)N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(哌啶-3-基 甲基硫基)-丙酰胺于0.18mL(1.04mmol)N，N-二异丙基乙基胺及乙酸酐(1.5 mL)中的溶液在微波(CEM discover)内加热至100℃维持0.5小时。在减压下 移除溶剂。将残余物溶解于DCM(5ml)中且用饱和NaHCO3水溶液(5ml)洗 涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩滤液，以得到183mg 的2-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基硫基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰 胺，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。

根据此方法合成以下酰胺：

表15

步骤3：合成2-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲磺酰基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3- 基)-2-甲基-丙酰胺

将123mg(0.72mmol)间氯过氧苯甲酸添加至183mg(0.48mmol)2-(1- 乙酰基-哌啶-3-基甲基硫基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺于 DCM(5mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌直至反应完成。接着将774mg (2.4mmol)氨基亚甲基聚苯乙烯添加至反应中且将混合物震荡18小时。将树 脂过滤分离且用DCM冲洗。将滤液在减压下浓缩且通过质量引发的制备性 LCMS(在中性pH值下)纯化，以得到34mg的2-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲磺酰 基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺。

表17方法I中所列的实施例根据此方法制备。

方法J

合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲磺酰 基)-2-甲基-丙酰胺(表17，实施例127)

步骤1：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基 硫基)-2-甲基-丙酰胺

将0.16mL(2.11mmol)甲磺酰氯添加至172mg(0.52mmol)N-(5-叔丁 基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(吡咯烷-3-基甲基硫基)-丙酰胺(根据方法I、步骤1 制备)及0.18mL(1.04mmol)N，N-二异丙基乙基胺于THF中的溶液中。将反 应在微波内加热至90℃历时0.5小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物 溶解于DCM(5ml)中且用饱和NaHCO3水溶液(5ml)洗涤。将有机相经 Na2SO4干燥，过滤且将滤液在减压下浓缩，以得到168mg的N-(5-叔丁基- 异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基硫基)-2-甲基-丙酰胺，其未经 进一步纯化即用于下一步骤中。

根据此方法合成以下磺酰胺：

表16

步骤2：合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲磺 酰基)-2-甲基-丙酰胺

将107mg(0.63mmol)间氯过氧苯甲酸添加至168mg(0.41mmol) N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基硫基)-2-甲基-丙 酰胺于DCM(5mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌直至反应完成。接着 将672mg(2.08mmol)氨基亚甲基聚苯乙烯添加至反应中且将混合物震荡 18小时。将树脂过滤分离且用DCM冲洗。将滤液在减压下浓缩且将残余 物通过质量引发的制备性LCMS(在中性pH值下)纯化，以得到37mg的 N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲磺酰基)-2-甲基-丙 酰胺。

表17方法J中所列的实施例根据此方法制备。

方法K

合成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-磺酰基)- 丙酰胺(表17，实施例100)

在-78℃下、在氮气氛下将0.8mL(1.4mmol)二异丙基胺化锂(于THF/ 庚烷/乙苯中的1.8M溶液)添加至202mg(0.56mmol)N-(5-叔丁基-异噁唑-3- 基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(根据方法E制备)于无水THF(10 mL)中的溶液中，且将反应在-78℃下搅拌0.5小时。接着一次性添加0.1mL (1.6mmol)碘甲烷，且在-78℃下再持续搅拌0.5小时，之后将反应温至室温。 在室温下18小时后，通过添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)来终止反应。用乙 酸乙酯(3×25mL)萃取混合物。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥且过滤。 将滤液在减压下浓缩且将残余物通过质量引发的制备性LCMS纯化，以得 到31mg的N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-磺酰 基)-丙酰胺。

表17方法K中所列的实施例根据此方法制备。

表17：实施例

以下化合物亦可根据上述步骤制备：

表18：实施例

评价生物学特性

式I化合物的生物学特性采用下述实验评估。

A.人CB1及CB2受体

实验方法：

CB2膜是购买的且获自经人CB2受体cDNA稳定转染的HEK293 EBNA细胞(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)。自经人CB1受体及 Gα16 cDNA稳定共转染的HEK细胞分离出CB1膜。使膜制剂在室温下、 在不含牛血清白蛋白的测试缓冲液中与闪烁珠粒(Ysi-聚-L-赖氨酸SPA珠 粒，GE Healthcare)结合，保持4小时，该测试缓冲液含有50mM Tris(pH 7.5)、 2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.8％脂肪酸。未结合的膜通过在测试缓冲液 中洗涤来移除。将膜-珠粒混合物以每孔15μg膜(CB2)或每孔2.5μg(CB1) 及每孔1mg SPA珠粒的量添加至96孔测试板中。将化合物用0.25％DMSO 以最终1×10-5M至1×10-10M范围内的剂量-响应浓度添加至膜-珠粒混合物 中。在1.5nM(CB2)或2.5nM(CB1)的终浓度下，通过添加3H-CP55940 (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)引发竞争反应。将反应在室温下培 养18小时且通过TopCount NXT板读数器读数。在1.25μM Win 55212 (Sigma)不存在及存在下测定总结合及非特异性结合。各化合物的IC50值是 采用XLFit 4.1四参数对数模型、作为将放射性标记配体与受体的特异性结 合抑制50％的化合物的浓度来计算。采用Cheng-Prusoff方程将IC50值换算 为抑制常数(Ki)值。

B.CB2R介导的对cAMP合成的调节：

根据以下实验方法，对本发明的化合物评价其CB2激动活性或反向激 动活性。认为通过上述结合测试述与CB2结合、但未表现对cAMP合成呈 现CB2R介导的调节作用的化合物为CB2拮抗剂。

实验方法：

将表达人CB2R的CHO细胞(Euroscreen)以每孔5000个细胞的密度接 种于384孔板中且在37℃下培养过夜。移除培养基后，细胞以在刺激缓冲 液中稀释的测试化合物处理，该缓冲液含有1mM IBMX、0.25％BSA及10 μM毛喉素(Forskolin)。将该测试物在37℃下培养30分钟。将细胞溶解且使 用DiscoverX-XS cAMP试剂盒、遵照制造商说明方案测量cAMP浓度。在 此情况下，激动剂将使毛喉素诱发的cAMP的产生减弱，而反向激动剂使 毛喉素诱发的cAMP的产生进一步增加。激动剂的EC50如下计算。与1μM 的CP55940抑制cAMP的水平相比，毛喉素所产生的cAMP的最大量定义 为100％。各测试化合物的EC50值作为毛喉素刺激的cAMP合成被抑制50％ 时的浓度来确定。采用四参数对数模型(XLfit 4.0的模型205)分析数据。

C.CB1R介导的对cAMP合成的调节：

根据以下实验方法，对本发明化合物的CB1激动活性或反向激动活性 进行评价。认为通过上述结合测试表现与CB1结合、但未表现对cAMP合 成呈现CB1R介导的调节作用的化合物为CB1拮抗剂。

实验方法：

将表达人CB1R的CHO细胞(Euroscreen)以每孔5000个细胞的密度接 种于384孔板中且在37℃下培养过夜。移除培养基后，细胞以在刺激缓冲 液中稀释的测试化合物处理，该缓冲液含有1mM IBMX、0.25％BSA及10 μM毛喉素。将测试物在37℃下培养30分钟。将细胞溶解且使用 DiscoverX-XS cAMP试剂盒、遵照制造商说明方案测量cAMP浓度。在此 情况下，激动剂将使毛喉素诱发的cAMP的产生减弱，而反向激动剂使毛 喉素诱发的cAMP的产生进一步增加。激动剂的EC50如下计算。与1μM 的CP55940抑制cAMP的水平相比，毛喉素所产生的cAMP的最大量定义 为100％。各测试化合物的EC50值作为毛喉素刺激的cAMP合成被抑制50％ 时的浓度来确定。采用四参数对数模型(XLfit 4.0的模型205)分析数据。

具有激动活性的化合物

  名称   CB2 EC50   [nM]   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺   0.2   N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺   25.8   1-环己烷磺酰基-环丁烷甲酸(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-酰胺   0.5   1-环己烷磺酰基-环丁烷甲酸(4-叔丁基-噻唑-2-基)-酰胺   11.7   N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺   12.1   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺   16.6   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   61.9   N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   19.2   N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺   19.0   2-环己烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺   11.8   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺   2.4   N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺   61.1   N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺   10.7   2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺   18.7   2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺   14.4   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   44.6   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   4.5   N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   23.0   N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   0.2   2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺   72.3   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺   0.7   N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺   12.4   2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺   62.4   N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺   0.3   N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺   1.5   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺   70.5   N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺   33.0

  N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺   0.0   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺   0.6   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺   0.2   N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环庚烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺   6.5   N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺   23.8   2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰   胺   41.5   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙   酰胺   39.8   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺   0.2   N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺   15.4   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环庚烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺   0.1   2-环己基甲磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺   15.4   2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺   19.9   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺   9.4   2-环庚烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺   7.1   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺   34.3   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺   3.4   N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺   44.9   N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   12.3   N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   13.0   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   89.7   N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲磺酰基)-2-甲基-丙   酰胺   44.1   2-甲基-N-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   52.2   N-(5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   10.8   N-(4-环己基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   31.1   N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   7.2   N-(3-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   14.3   N-苯并噻唑-2-基-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   27.9

  2-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   7.1   2-甲基-N-(5-苯基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   17.6   2-甲基-N-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   2.5   N-(5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   2.0   N-(4-环己基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   8.3   N-[3-(2，2-二甲基-丙基)异噁唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙   酰胺   74.3   2-甲基-N-喹啉-3-基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   86.0   N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   3.3   2-甲基-N-喹啉-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   5.8   N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   2.2   N-异喹啉-3-基-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   99.1   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   4.0   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺   0.1   N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺   18.6   2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-丙酰胺   3.8   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺   3.7   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺   12.5   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺   0.04   2-甲基-N-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   1.7   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺   0.9   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺   0.1   2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-丙酰胺   3.3   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺   0.2   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺   1.6   1-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-环丁烷甲酸(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-酰胺   6.2   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-(4-氟-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺   17.0   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺   31.5   N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基甲磺酰基)-丙酰胺   18.5   N-(3-仲丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   20.0

  N-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺   5.5

通过使用上述测试，发现以下化合物呈现激动活性且因此尤其适用于 治疗疼痛以及治疗炎症。

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

1-环己烷磺酰基-环丁烷甲酸(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-酰胺

1-环己烷磺酰基-环丁烷甲酸(4-叔丁基-噻唑-2-基)-酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-N-萘-2-基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-N-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺

2-甲基-N-(2-甲基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰 胺

N-异喹啉-3-基-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-苯并噻唑-2-基-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-N-喹啉-3-基-丙酰胺

N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环己烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丙烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰 胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)- 丙酰胺

2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲磺酰基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙 酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丁酰胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-3-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丁酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-3-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丁酰胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-乙磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰 基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-丙酰胺

2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-N-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰 胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙 酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(己烷-3-磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰 基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-乙磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-氰基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-甲 基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环庚烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁烷-1-磺酰基)-2-甲基 -丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-((S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲 磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-((R)-5-氧代-吡咯烷-2-基 甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)- 丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环庚烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(哌啶-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-环己基甲磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(哌啶-4-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰 基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰 胺

2-环庚烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(3-苯基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-N-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-N-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-N-喹啉-3-基-丙酰胺

N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-N-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(2-甲基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰 胺

N-(3-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-苯并噻唑-2-基-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲磺酰基)-2-甲基 -丙酰胺

2-甲基-N-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-环己基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(2，4-二甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-[3-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑-5-基]-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺

N-(4-环丙基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-苯并噻唑-2-基-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)- 丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(4-乙基-吡啶-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(5-苯基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺

N-苯并噁唑-2-基-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

N-(5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

N-(4-环己基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(3-丙基-异噁唑-5-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-异丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰 基)-丙酰胺

N-(2，4-二甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰 基)-丙酰胺

N-[3-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰 基)-丙酰胺

2-甲基-N-萘-1-基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-喹啉-3-基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-喹啉-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

2-甲基-N-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)- 丙酰胺

N-异喹啉-3-基-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

1-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-环丁烷甲酸(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-(4-氟-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-仲丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

2-甲基-N-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-异丙基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺。

上述化合物中，优选以下化合物：

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

1-环己烷磺酰基-环丁烷甲酸(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环己烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丙烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰 胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-3-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丁酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-3-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丁酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰 基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙 酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(己烷-3-磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环庚烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁烷-1-磺酰基)-2-甲基 -丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)- 丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环庚烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环己基甲磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-环庚烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-N-喹啉-3-基-丙酰胺

N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-苯并噻唑-2-基-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲磺酰基)-2-甲基 -丙酰胺

2-甲基-N-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-环己基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-[3-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑-5-基]-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-苯并噻唑-2-基-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)- 丙酰胺

2-甲基-N-(5-苯基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺

2-甲基-N-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

N-(5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

N-(4-环己基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(3-丙基-异噁唑-5-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-[3-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰 基)-丙酰胺

2-甲基-N-喹啉-3-基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-喹啉-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环己烷甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

1-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-环丁烷甲酸(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-(4-氟-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-仲丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

2-甲基-N-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺。

上述化合物中，最优选以下化合物：

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

1-环己烷磺酰基-环丁烷甲酸(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(4-氯-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-环己烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噁唑-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙酰 胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-丙酰胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环己烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环庚烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁烷-1-磺酰基)-2-甲基 -丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)- 丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环庚烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环己基甲磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

2-环庚烷磺酰基-2-甲基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲磺酰基)-2-甲基 -丙酰胺

2-甲基-N-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(4-环己基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

N-苯并噻唑-2-基-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(5-苯基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺

2-甲基-N-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

N-(5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

N-[3-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰 基)-丙酰胺

2-甲基-N-喹啉-3-基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-喹啉-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺

N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-环戊烷磺酰基-2-甲基-N-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环丁基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环丙基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺

2-甲基-N-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙 酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-环己基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺

2-(丁烷-2-磺酰基)-N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺

1-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-环丁烷甲酸(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-(4-氟-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-(3-仲丁基-异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰胺

N-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲磺酰基)-丙酰 胺。

治疗用途

如上述测试所证明，本发明的化合物用于调节CB2受体功能。根据此 事实，这些化合物在治疗由CB2受体功能介导的疾病状态及病况或由调节 CB2受体功能而得益的疾病状态及病况中具有治疗用途。

由于本发明的化合物调节CB2受体功能，因此其具有极其有用的抗炎 活性及免疫抑制活性且其可作为药物、尤其以如下所述的药物组合物形式 用于患者中以供治疗疾病状态及病况。

如上所述，作为CB2激动剂的那些化合物亦可用于治疗疼痛。

本发明的激动剂、拮抗剂及反向激动剂化合物可作为药物用于患者中 以供治疗以下伴有炎性过程的疾病状态或适应症：

(i)肺病：例如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、肺气肿、成人呼吸窘迫 综合征(ARDS)、饲鸽病、农夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(包括过敏 性哮喘(异位性或非异位性)以及运动诱发性支气管收缩、职业性哮喘、病毒 或细菌加重型哮喘、其它非过敏性哮喘及“气喘幼儿综合征”)、肺尘埃沉 着症(包括矾土肺、煤肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、 烟尘肺及棉屑肺)；

(ii)风湿病或自身免疫性疾病或肌肉骨骼疾病(musculoskeletal disease)：所有形式的风湿病，尤其类风湿性关节炎、急性风湿热及风湿性 多肌痛；反应性关节炎；风湿性软组织病；其它起因的炎性软组织病；退 行性关节病(关节病)的关节炎症状；腱炎、滑囊炎、骨关节炎、损伤性关节 炎；任何起因的胶原性疾病，例如全身性红斑狼疮、硬皮症、多肌炎、皮 肌炎、休格连氏综合征(syndrome)、斯蒂尔病(Still disease)、费尔替 氏综合征(Felty syndrome)；及骨质疏松症及其它骨骼再吸收疾病；

(iii)过敏性疾病：所有形式的过敏性反应，例如血管神经病性水肿； 枯草热；虫咬；对药物、血液衍生物、造影剂等过敏性反应；过敏性休克(重 度过敏)；寻麻疹；血管神经病性水肿；及接触性皮炎；

(IV)血管疾病：结节性全身动脉炎、结节性多动脉炎、结节性动脉周 炎、颈动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegner granulomatosis)、巨细胞关节炎、 动脉粥样硬化、再灌注损伤及结节性红斑；

(v)皮肤病：例如皮炎、牛皮癣；晒伤、烧伤、湿疹；

(vi)肾病：例如肾病综合征；及所有类型的肾炎，例如肾小球肾炎； 胰腺炎；

(vii)肝病：例如急性肝细胞碎解；各种起因(例如病毒、毒物、药物所 诱发)的急性肝炎；及慢性侵入性及/或慢性间歇性肝炎；

(viii)胃肠疾病：例如炎性肠病、过敏性肠综合征、区域性肠炎(节段 性回肠炎(Crohns disease))、溃疡性结肠炎；胃炎；口疮性溃疡、乳糜泻、 区域性回肠炎、胃食道逆流病；

(ix)神经保护作用：例如，在治疗中风后神经变性；心跳骤停；肺旁 路；外伤性脑损伤；脊髓损伤等；

(x)眼病：过敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；结膜炎；睑炎；视神经 炎；脉络膜炎；青光眼及交感性眼炎；

(xi)耳、鼻及喉(ENT)区域的疾病：例如耳鸣；过敏性鼻炎或枯草热； 外耳炎；起因于接触性皮炎、感染等的疾病；及中耳炎；

(xii)神经疾病：例如，脑水肿，尤其与肿瘤相关的脑水肿；多发性硬 化症；急性脑脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓损伤；外伤；痴呆，尤其退行性 痴呆(包括老年性痴呆、阿尔兹海默氏病(Alzheimer’s disease)；帕金森病 (Parkinson’s disease)及库贾氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)；亨尔顿舞蹈病 (Huntington’s chorea)、皮克病(Pick’s disease)；运动神经元疾病)、血管型痴 呆(包括多发梗塞性痴呆)以及与颅内占位性病变相关联的痴呆；感染及相关 病况(包括HIV感染)；格雷巴列综合征(Guillain-Barre syndrome)；重症肌无 力、中风及各种形式的发作，例如点头痉挛；

(xiii)血液病：获得性溶血性贫血；再生不良性贫血及特发性血小板减 少症；

(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴细胞性白血病；霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；实体恶性肿瘤；大范围 癌转移；

(xv)内分泌疾病：内分泌眼病；内分泌免疫眼眶病；甲状腺中毒危象； 亚急性甲状腺炎(Thyroiditis de Quervain)；桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)；巴塞多氏病(Morbus Basedow)；肉芽肿性甲状腺炎；淋巴瘤性 甲状腺肿；及格雷夫氏症(Graves disease)；I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)；

(xvi)器官及组织移植及移植物抗宿主疾病；

(xvii)严重休克状态，例如脓毒性休克、过敏性休克及全身性炎症反应 综合征(SIRS)；

(xviii)急性疼痛，诸如牙痛、围术期疼痛、手术后疼痛、外伤性疼痛、 肌肉疼痛、烧伤皮肤疼痛、晒伤、三叉神经痛、晒伤；胃肠道或子宫痉挛、 绞痛；

(xix)内脏疼痛，诸如与以下疾病相关联的疼痛：慢性骨盆痛、胰腺炎、 消化性溃疡、间质性膀胱炎、肾绞痛、心绞痛、痛经、月经、妇科疼痛、 过敏性肠综合征(IBS)、非溃疡性消化不良、非心脏胸痛、心肌缺血；

(xx)神经性疼痛，诸如下背痛、非疱疹性神经痛、疱疹后神经痛、糖 尿病性神经病变、视经损伤、获得性免疫缺乏综合征(AIDS)相关的神经性 疼痛、头外伤、疼痛性外伤性单神经病、毒素及化疗诱发的疼痛、幻肢痛、 疼痛性多神经病、丘脑性疼痛综合征、中风后疼痛、中枢神经系统损伤、 手术后疼痛、残肢痛、反覆性运动痛、乳房切除术后综合征诱发的疼痛、 多发性硬化症、神经根撕脱(root avulsion)、开胸术后综合征、神经性疼痛相 关联的痛觉过敏及触摸痛；

(xxi)由诸如以下病症诱发或与以下病症相关联的炎性/伤害性疼痛：骨 关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、肌腱滑膜炎、痛风、外阴炎、肌 筋膜疼痛(肌肉损伤、肌肉纤维疼痛)、肌腱炎、骨关节炎、青少年关节炎、 脊椎炎、痛风性关节炎、牛皮癣关节炎、肌肉骨骼疼痛、肌肉纤维疼痛、 挫伤及扭伤、交感神经维持型疼痛、肌炎、与偏头痛相关联的疼痛、牙痛、 流感及其它病毒感，诸如感冒、风湿热、全身性红斑狼疮；

(xxii)由诸如以下肿瘤诱发或与以下肿瘤相关联的癌症疼痛：淋巴细胞 性白血病；霍奇金氏病、恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；实体恶 性肿瘤；大范围癌转移；

(xxiii)头痛，诸如群集性头痛、有及无前兆的偏头痛、紧张型头痛、 具有不同起因的头痛、头痛症(包括预防性应用及急性应用)；

(xxiv)其它多种疾病状态或病况，包括经皮冠状动脉成形术后的再狭 窄、急性及慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心 肌梗塞、热损伤、外伤继发性多器官损伤(multiple organ injury secondary to trauma)、坏死性小肠结肠炎及与血液透析、白细胞去除及粒细胞输注相关 联的综合征(syndromes associated with hemodialysis，leukopheresis，and granulocyte transfusion)、结节病、龈炎、发热、起因于与烧伤、挫伤或骨折 相关联的外伤的水肿、脑水肿及血管性水肿、糖尿病，诸如糖尿病性血管 病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、与胰岛炎相关联的后毛 细血管抵抗性或糖尿病性症状(例如高血糖症、多尿病、蛋白尿及亚硝酸盐 及胰舒血管素泌尿性排出增强)。

其它适应症包括：癫痫症、脓毒性休克(例如抗血容量减少剂及/或抗低 血压剂)、癌症、败血症、骨质疏松症、良性前列腺肥大及膀胱过度活动症、 搔痒症、白斑病、普通胃肠病症、呼吸时内脏运动性阻碍、生殖泌尿区、 胃肠区或血管区创伤、烧伤、组织损伤及手术后发烧、与疥疮相关联的综 合征。

除适用于人类治疗外，这些化合物亦用于宠物、外来动物及农场动物 的兽医学治疗，所述动物包括哺乳动物、啮齿动物等。

对于治疗上述疾病及病况而言，本发明化合物的治疗有效剂量一般在 每公斤体重每剂量约0.01mg至约100mg的范围内，优选在每公斤体重每 剂量约0.1mg至约20mg的范围内。举例而言，对于给药至体重为70公斤 的人，本发明化合物的剂量范围为每剂量约0.7mg至约7000mg，优选每 剂量约7.0mg至约1400mg。需要对日常剂量进行某种程度的优化以确定 最佳给药量及模式。活性成分可一天给药1至6次。

组合治疗

这些化合物亦可与以下化合物一起用于组合治疗：

非甾抗炎药(NSAID)，包括COX-2抑制剂，诸如丙酸衍生物(阿明洛芬 (alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬 (carprofen)、芬护芬(fenhufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、 布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬 (miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡丙芬(pirprofen)、普 拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛 (tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、 阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸 (fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸 (furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奥克品酸(oxpinac)、 舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin) 及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、 联苯-羧酸衍生物、昔康类(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、美洛昔康 (meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康 (tenoxican))、水杨酸盐类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))及吡唑 酮类(pyrazolones)(阿扎丙腙(apazone)、苯哌龙(bezpiperylon)、非泼拉酮 (feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布完(oxyphenbutazone)、苯基丁氮 酮(phenylbutazone))以及考昔类(coxibs)(塞来考昔(celecoxib)、伐力考昔 (valecoXID)、罗非考昔(rofecoxib)及依托考昔(etoricoxib))；

阿片剂受体激动剂，诸如吗啡(morphine)、丙氧芬(propoxyphene) (Darvon)、曲马多(tramadol)、丁丙诺啡(buprenorphin)；

钠通道阻断剂，诸如卡马西平(carbamazepine)、美西律(mexiletine)、拉 莫三嗪(lamotrigine)、普瑞巴林(pregabaline)、特丁质(tectin)、NW-1029、 CGX-1002；

N型钙离子通道阻断剂，诸如齐考诺肽(Ziconotide)、NMED-160、 SPI-860；血清素能及去甲肾上腺素能调节剂，诸如SR-57746、帕罗西汀 (paroxetine)、度洛西汀(duloxetine)、可乐定(clonidine)、阿米替林 (amitriptyline)、西酞普兰(citalopram)；

皮质类固醇，诸如倍他米松(betamethasone)、布地缩松(budesonide)、可 的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲 泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)及曲 安西龙(triamcinolone)；

组胺H1受体拮抗剂，诸如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏 (chlorpheniramine)、右氯菲安明(dexchlorpheniramine)、曲普利啶 (triprolidine)、氯马斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林 (diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羟嗪(hydroxyzine)、甲二嗪 (methdiazine)、异丙嗪(promethazine)、异丁嗪(trimeprazine)、阿扎他定 (azatadine)、塞庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、非尼那敏 (pheniramine)、吡拉明(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定 (terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定 (desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)及左西替利嗪(levocetirizine)；

组胺H2受体拮抗剂，诸如西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine) 及雷尼替丁(ranitidine)；

质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑(omeprazole)、潘多拉唑(pantoprazole)及 埃索美拉唑(esomeprazole)；

白细胞三烯拮抗剂及5-脂氧酶抑制剂，诸如扎鲁司特(zafirlukast)、孟 鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)及齐留通(zileuton)；

局麻剂，诸如氨溴索(ambroxol)、利多卡因(lidocaine)；

VR1激动剂及拮抗剂，诸如NGX-4010、WL-1002、ALGRX-4975、 WL-10001、AMG-517；

烟碱酸乙酰胆碱受体激动剂，诸如ABT-202、A-366833、ABT-594、 BTG-102、A-85380、CGX1204；

P2X3受体拮抗剂，诸如A-317491、ISIS-13920、AZD-9056；

NGF激动剂及拮抗剂，诸如RI-724、RI-1024、AMG-819、AMG-403、 PPH 207；

NK1及NK2拮抗剂，诸如DA-5018、R-116301；CP-728663、ZD-2249；

NMDA拮挤剂，诸如NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756、 CNP-3381；

钾通道调节剂，诸如CL-888、ICA-69673、瑞替加滨(retigabine)；

GABA调节剂，诸如那考沙胺(lacosamide)；

血清素能及去甲肾上腺素能调节剂，诸如SR-57746、帕罗西汀、度洛 西汀、可乐定、阿米替林、西酞普兰、氟立班丝胺(flibanserin)；及

与抗偏头痛药(如舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉 曲坦(naratriptan)、依来曲坦(eletriptan))的组合。

一般给药法及药物组合物

当本发明的化合物用作药物时，其通常以药物组合物的形式给药。这 些组合物可采用药学领域中公知的方法制备且包含至少一种本发明化合 物。本发明化合物亦可单独或与佐剂组合给药，所述佐剂增强本发明化合 物的稳定性、在某些实施方案中促进含有它们的药物组合物的给药、提供 增强的溶解性或分散性、增强抑制活性、提供辅助治疗等。本发明的化合 物可独立地使用或与本发明的其它活性物质结合使用，亦任选与其它药理 活性物质结合使用。一般而言，本发明的化合物以治疗有效量或药物有效 量给药，但是对于诊断或其它目的，以较低的量给药。

本发明的化合物可以纯形式或采用任何已接受的药物组合物给药方式 以适当的药物组合物形式进行给药。因此，例如，可以固体、半固体、冻 干粉末或液体剂型的形式(诸如片剂、栓剂、丸剂、弹性软胶囊及硬明胶胶 囊、粉末、溶液、悬浮液或气雾剂等形式)，优选以适于简单给药准确剂量 的单位剂型，口服、口腔(例如舌下)、经鼻、胃肠外、局部、经皮、经阴道 或经直肠给药。药物组合物通常将包括常规的药物载体或赋形剂以及作为 活性剂的本发明化合物，且另外可包括其它医疗剂、药物、载体、佐剂、 稀释剂、溶媒或其组合。这些药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂以及 制备适于多种给药方式的药物组合物的方法已为本领域技术人员所熟知。 现有技术例如：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版， A.Gennaro(编)，Lippincott Williams&Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael&Irene Ash(编)，Gower，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H.Kibbe(编)，American Pharmaceutical Ass’n， 2000；H.C.Ansel及N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea及Febiger，1990；各文献以全文引用的方式 并入本文中，以更好地描述现有技术。

正如本领域技术人员所料，用于特定药物制剂中的本发明化合物的形 式(如盐)应选择具有为有效制剂所需的适当物理特性(例如水溶性)的形式。

适于口腔(舌下)给药的药物组合物包括：锭剂(lozenge)，其在调味基质 (通常为蔗糖与阿拉伯胶或黄蓍)中包含本发明的化合物；及软锭剂(pastille)， 其在惰性基质(诸如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯胶)中包含该化合物。

适于胃肠外给药的药物组合物包含本发明化合物的无菌水性制剂。尽 管这些制剂亦可通过皮下、肌肉内或皮内注射实现给药，但优选以静脉内 方式给药。可注射药物制剂通常以可注射无菌盐水、磷酸盐缓冲盐水、油 性悬浮液或本领域中已知的其它可注射载体为基质，且通常制备成无菌且 与血液等张的形式。因此，可注射药物制剂可以于无毒胃肠外可接受的稀 释剂或溶剂(包括1，3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等张氯化 钠溶液、不挥发性油类(诸如合成的单甘油酯或二甘油酯)、脂肪酸(诸如油 酸)等)中的无菌可注射溶液或悬浮液的形式提供。这些可注射药物制剂是使 用适当的分散剂或定型剂及悬浮剂，根据已知技术配制。可注射组合物通 常含有0.1至5％w/w的本发明化合物。

用于口服给药这些化合物的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及 颗粒。对于口服给药，含有本发明化合物的药学上可接受的组合物通过掺 入有任何常用赋形剂(诸如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、预胶凝化淀粉、 硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠 檬酸盐、没食子酸丙酯等)而形成。如本领域中所熟知，这些固体药物制剂 可包括可使得药物通过多种机制延时或持续递送至胃肠道的制剂，这些机 制包括但不限于：基于小肠的pH变化的剂型pH敏感性释放；片剂或胶囊 的缓慢溶蚀；基于制剂的物理特性而滞留于胃中；剂型与肠道黏膜内衬的 生物黏附；或酶促活性药物自剂型中释放。

用于口服给药化合物的液体剂型包括乳液、微乳液、溶液、悬浮液、 糖浆及酏剂，这些剂型任选在载体(诸如水、盐水、右旋葡萄糖水溶液、甘 油、乙醇等)中含有药物佐剂。这些组合物亦可含有其它佐剂，诸如湿润剂、 乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。

这些化合物的局部剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、 溶液、喷雾剂、吸入剂、眼膏、滴眼剂或滴耳剂、浸渍型敷剂及气雾剂， 且可含有适当的常规添加剂，诸如防腐剂、促进药物渗透的溶剂，以及软 膏及乳膏形式的润滑剂。根据通常医学考虑，局部用药可为每日一次或一 次以上。此外，本发明的化合物优选可通过局部使用适当的鼻内溶媒、以 鼻内形式给药。这些制剂亦可含有具有相容性的常规载体，诸如乳膏或软 膏基质以及用于洗剂的乙醇或油醇。这些载体可占制剂的约1％至约98％， 其更通常占制剂的高达约80％。

亦可经皮给药。适于经皮给药的药物组合物可以调适为与受者的表皮 保持长时间紧密接触的离散贴片形式提供。对于以经皮传递系统的形式给 药而言，在整个给药方案期间，剂量给药当然为连续的非而间歇性的。适 当地，这些贴片于任选经缓冲的水溶液中含有溶解及/或分散于粘合剂或分 散于聚合物中的本发明化合物。活性化合物的适当浓度为约1％至35％，较 佳为约3％至15％。

对于吸入给药而言，本发明的化合物可方便地以气雾剂喷雾的形式、 从无需气体推进气体的泵喷雾器递送，或通过使用适当推进剂(例如二氯二 氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或 其它适当气体)而从加压药包或雾化器传递。在任何情况下，气雾剂喷雾剂 量单位可通过提供传递经计量的量的阀来测定，以便使所得剂量计量型吸 入器(MDI)用于以可再生且可控方式给药本发明的化合物。这些吸入器、喷 雾器或雾化器装置于现有技术中已知，例如PCT国际公开WO 97/12687号 (尤其为其图6，其为商用RESPIMAT喷雾器的基础)；WO 94/07607；WO 97/12683；及WO 97/20590，且各公开案以全文引用的方式并入本文中作为 参考。

经直肠给药可使用单位剂量栓剂而实现，在这些单位剂量栓剂中，化 合物与低熔融性水溶性或不溶性固体(诸如脂肪、可可脂、甘油化明胶、氢 化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物或聚乙二醇的脂肪酸酯等)混合。 活性化合物一般为次要组分，通常占约0.05至10重量％的，剩余为基质组 分。

在上述所有药物组合物中，本发明的化合物是用可接受的载体或赋形 剂配制。就与组合物中的其它成分相容而言，所用载体或赋形剂当然必须 为可接受的，且必须对患者无害。载体或赋形剂可为固体或液体，或两者， 且优选与本发明的化合物一起配制成单位剂量组合物，例如可含有0.05重 量％至95重量％活性化合物的片剂。这些载体或赋形剂包括惰性填充剂或 稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶解延缓剂、再吸收促进剂、吸收剂 及着色剂。适当粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、 玉米甜味剂、天然及合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维 素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸 钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、 黄原胶等。

药学上可接受的载体及赋形剂包括以上所有添加剂及类似物。

药物制剂的实施例

将精细粉碎的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉混合在一起。将混合物 过筛，接着用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，捏合，湿法造粒且干燥。将 颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛且混合在一起。将混合物压制成具有 适当形状及尺寸的片剂。

将精细粉碎的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯 吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛且与剩余玉米淀粉及水一起加工以形 成颗粒，将其干燥且过筛。添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁且混合，且将混 合物压成具有适当尺寸的片剂。

将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯吡咯烷酮充分混合且用水湿润。 将湿块推挤穿过具有1mm筛孔的筛，在约45℃下干燥且接着使颗粒通过 同一筛。在将硬脂酸镁混入后，在制片机中压制成具有6mm直径的凸形片 芯。将由此所制成的片芯以已知方式包衣基本上由糖及滑石粉组成的包衣 层。将所制成的包衣片剂用蜡抛光。

将活性物质与玉米淀粉混合且用水湿润。将湿块过筛且干燥。将干颗 粒过筛且与硬脂酸镁混合。将所制成的混合物填入1号硬明胶胶囊内。

将活性物质在水固有pH下或任选在pH 5.5至6.5下溶解于水中，且添 加氯化钠以使其具等渗。将所获得的溶液无热原过滤且将滤液在无菌条件 下移入安瓿中，接着将其灭菌且融合密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg 活性物质。

将硬脂肪熔融。在40℃下将粉碎的活性物质均匀分散于其中。将混合 物冷却至38℃且倾入经稍微冷却的栓剂模具中。

用计量阀将悬浮液移入常规的气雾剂容器中。优选地，每次喷雾递送 50μl悬浮液。若需要，亦可计量更高剂量(例如0.02重量％)的活性物质。

在实施例H、I、J及K中，用于吸入的粉末是以普通方式、通过将个 别成分混合在一起制备。

申请数据

本申请要求2006年9月25日提交的美国临时申请60/826,819的优先 权。

发明背景