控制胰岛素的分泌是非常重要的，因为许多糖尿病病人的胰腺不能正 常工作。在一些类型的糖尿病中，总胰岛素水平降至维持正常血糖水平所 需的水平之下。在其它类型中，会产生所需的胰岛素，但是只有在血糖水 平增加之后的一段无法接受的延迟期中才产生。在其它类型中，由于一些 因素，身体抗拒胰岛素的作用。
虽然需要连续控制血糖水平(如避免危险的骤升和急降)，但目前对一些 病人还没有实现。
胰岛素的分泌过程如下：血中葡萄糖水平与胰腺中β-胰岛细胞去极化 率有关。假设当葡萄糖水平较高时，β-细胞中的ATP/ADP比值较高，而且 这会关闭钾通道，导致β-细胞的去极化。当β-细胞去极化时，细胞中的钙水 平升高，而且升高的钙水平导致原胰岛素(pro-insulin)转化为胰岛素，而且 导致细胞分泌胰岛素。
β-细胞在胰岛中排列，在血糖水平的合理范围内，胰岛中的动作电位 (action potential)增加。通常，胰岛中β-细胞的电活动是爆发式的，每次爆发 包括大量小的动作电位。
在此引入作为参考的PCT公开的WO 99/03533中提出：使用一个非刺 激性电场以减少胰腺的输出。
Medtronic在此引入作为参考的PCT公开的WO 98/57701中提出：给 胰岛提供刺激性电脉冲，致使爆发尽早开始，从而提高爆发频率和增加胰 岛素分泌。
Medtronic在上述PCT出版物中提出：在爆发期间提供兴奋性脉冲(如 在刺激阈以上)，以中止爆发而且减少胰岛素分泌。这个出版物中也提出依 次刺激胰腺的不同部位，从而使未刺激部位休息。
然而，在Medtronic的PCT出版物中所描述的方法的一个局限是：提 高爆发速率会长时间增加β-细胞中细胞内钙水平，而在爆发内的间隔期 (intra-burst interval)，这一水平不允许降低。这种增加会导致各种细胞死亡 机制被激活和/或还扰乱β-细胞的正常平衡，最终杀伤细胞。此外，如此高 的钙水平会引起β-细胞超极化，从而减少胰岛素分泌而且抑制动作电位增 值。迄今为止，还没有有效的电性胰腺控制装置。
如在此引入作为参考的Diabetologia(1992)35：1035-1041中描述了胰腺 中生成的各种激素的相互作用。胰岛素促进葡萄糖的利用，从而减少血糖 水平。胰岛素也刺激胰高血糖素的分泌，这导致肝脏分泌葡萄糖，以增加 血糖水平。生长激素抑制素减少胰岛素和胰高血糖素的分泌。这一出版物 也描述了刺激交感神经导致生长激素抑制素分泌增加的实验。这一论文中 提出：一个健康人的正常葡萄糖水平可以借助胰高血糖素的分泌得以维持。
发明概述
本发明的一些具体实施方式涉及减少葡萄糖水平而不明显增加胰岛素 水平，至少不超过少量增加和/或在短期内和/或与同一受试者中的常规反应 相比而言如此。在本发明的一个典型的具体实施方式中，将一个电场应用 到胰腺上，以减少血糖水平，但不显著升高胰岛素水平，或甚至减少所述 胰岛素水平。在本发明的一个典型的具体实施方式中，减少葡萄糖水平以 抑制胰岛素水平升高。这可以通过避免衰竭而对胰腺产生有益影响。在本 发明的一个典型的具体实施方式中，胰岛素升高不超过20％、15％、10％、 5％或更少，甚至减少5％、10％或更多。胰岛素升高的持续时间限制为少于 10分钟，少于5分钟或少于1分钟。
在本发明的一个典型的具体实施方式中，虽然见到明显的胰岛素增加， 这种增加是由增加的葡萄糖水平导致的，并因此明显低于摄入相同量葡萄 糖的情况下所预期的增加。例如，在葡萄糖事件(glucose event)过程中，在 接受刺激的情况中，累积的胰岛素分泌与对照例相比可降低20％，40％， 60％或更多。
在本发明的一个典型的具体实施方式中，葡萄糖的减少和，在一些具 体实施方式中，胰岛素的减少是通过将一个电场应用到胰腺上来实现的。 在本发明的一些具体实施方式中，电场直接或间接减少胰高血糖素分泌。 可选地或另外，电场导致可减少血中血糖水平和/或葡萄糖摄取的其它非胰 岛素因子释放。在本发明的一些具体实施方式，电场或其它控制方法用于 延迟胃排空，以减少葡萄糖的可利用性(availability)。
在本发明的一些具体实施方式中，葡萄糖水平也通过对胰腺的相同或 不同部分进行刺激来降低，所述刺激通过胰岛素分泌导致葡萄糖水平降低。
本发明一些实施方案的方面涉及电刺激或通过其它手段将电场应用于 胰腺，其中电极与胰腺有一定距离。在本发明的示例性实施方式中，所述 电极位于接近胰腺处，使得电极所施加的电场在胰腺处或接近胰腺处具有 较高的值。可选，电场利用位于胃两对侧的电极施加，使得电极之间的主 要传导途径(其不能通过胃的空腔)绕开胃并通过部分胰腺。可选，电场 对其它器官诸如胃几乎没有或没有影响。可选，电场对一或多个周围器官 具有有益影响(例如降低葡萄糖)。将电极置于胃上的可能的优势在于胃相 对稳定并对损伤相对有免疫力。具体地，胰腺穿孔或感染的问题可被避免。
发明的一些具体实施方式中涉及定时葡萄糖控制治疗法，以避免或减 少吃饭时血糖水平的最初升高。在本发明的一个典型的具体实施方式中， 治疗方法，如将电场应用到胰腺上，定时快速减少胰高血糖素水平，因此 食物消化不会产生高的葡萄糖峰值。可选地或另外，控制胰腺以快速大丸 药(bolus)形式产生胰岛素。可选地或另外，如通过电或药物控制来延迟胃排 空，减少和/或延迟葡萄糖峰值。一般认为，对一些患者来说，适当减少或 延迟此峰值会减少胰岛素输出峰，而且可以避免胰腺的尖峰(overshooting)。 可以用如胃活动感应器来自动检测饮食。可选择地，如药物泵供给药物来 减慢胃排空。可选地，饮食可以手动检测，如利用一种磁性程序“棒(wand)”。
在本发明的典型的具体实施方式中，由于饮食所致的葡萄糖峰延迟至 少5、10、15或20分钟。可选地或另外，此峰值的幅度(amplitude)(相对于 基线值)减少至少10％、20％、30％、50％、60％或更多。可选地或另外，此 峰值的持续时间(超过基线大于40％的持续时间)缩短至少10％、20％、30％、 50％、60％或更多。可选地或另外，由于饮食所致增加的葡萄糖水平至少减 少了10％、20％、30％、50％、60％或更多。
在本发明的典型的具体实施方式中，由于饮食所致的胰岛素峰值延迟 至少5、10、15或20分钟。可选地或另外，此峰值的幅度减少(相对于基线 值)至少10％、20％、30％、50％、60％或更多。可选地或另外，此峰值的持 续时间(超过基线大于40％的持续时间)缩短至少10％、20％、30％、50％、 60％或更多。可选地或另外，由于饮食所致增加的胰岛素水平至少减少了 10％、20％、30％、50％、60％或更多。
在本发明的示例性实施方案中，这些差异在机体对葡萄糖摄入事件发 生反应的相应时间段中测定，所述时间段例如大约60分钟。本发明的示例 性实施方案中，这些降低或明显增加的缺乏是相对于没有进行控制(例如 饭后)所预期的增加而言的。在一些实施方案和/或情况中，缺乏增加是相 对于基线条件而言的
可选地或另外，血胰岛素值保持相对低值，如在每毫升30、20、15或 10微单位以下。
本发明的一些具体实施方式涉及通过电刺激具有内置安全作用(built-in safety effect)的胰腺来控制葡萄糖的方法。在本发明的典型的具体实施方式 中，一旦达到葡萄糖基线水平，所用电场就基本不再降低葡萄糖水平。可 选地或另外，在有效时间段使用电场，如几天或几个星期不会显著干扰外 分泌胰腺功能和/或胰腺的生存力(viability)。在本发明的典型的具体实施方 式中，葡萄糖水平在基线以下的下降不超过30％、20％、10％或更小百分比。 在本发明具体实施方式中，葡萄糖水平不再进一步显著降低，降低的程度 少于基线葡萄水平以上40％、30％、20％或更少。
本发明的一些具体实施方式涉及选择和/或综合控制由胰腺生成并影响 血糖水平的各种激素，以控制血糖水平。控制可以使用纯电刺激，或可以 使用一种或多种药物和/或其它分子以所需方式与电刺激结合来达到。药物 可以抑制胰腺细胞产生和/或分泌激素。可选地，药物可以抑制激素活动， 如通过阻断受体或使激素失活。可选地或另外，激素，如胰岛素、生长激 素抑制素或胰高血糖素可以从体外或用胰岛素泵提供。在本发明的一些具 体实施方式中，控制是非兴奋性的(non-excitatory)(定义如下)。在本发明的 其它具体实施方式中，控制是兴奋性或兴奋性和非兴奋性控制的结合。
在本发明的一些典型的具体实施方式中，不仅控制血糖水平，也控制 所需的激素水平，以达到令人满意的生理效果，而不是仅预防不正常血糖 水平的症状。如为达到所需的短期效果，或可选地或另外为达到所需的长 期效果，会实施这样的控制。两个参数的有效控制类型应与只通过改变胰 岛素水平来控制血糖相区别。这种单纯控制不能达到所需的血糖水平和胰 岛素水平，可许会导致胰腺过度分泌。
有一种假设认为一些现有技术中不成功的一个可能因素是为控制葡萄 糖而对胰腺采取的神经或直接刺激是兴奋性的和对一些不同激素分泌的非 选择性刺激作用，降低了激素分泌的有效性和/或胰腺过度工作。
在本发明的典型的具体实施方式中，对抗作用的激素(如胰高血糖素或 胰岛素)的分泌被抑制，以防止反馈作用，其中靶激素(如胰岛素或胰高血糖 素)的分泌使反作用激素分泌增加。
可选地或另外，将靶激素分泌的刺激保持在足够低的水平，不引起反 作用激素的大量分泌。分泌时间可以延长，因此激素总量足以达到所需的 结果。
可选地或另外，将靶激素分泌的刺激控制在爆发期(in burst)，其时间的 长度不足以刺激反作用激素的大量分泌。可选地，可以维持分泌，以达到 有目的地引起反作用激素的分泌和/或产生足量的反作用激素。
可选地或另外，靶向激素的分泌维持在足够高的水平以克服反作用。
可选地或另外，对靶向激素分泌的刺激维持在足够高的水平以产生有 效量的限制性激素的分泌(如生长激素抑制素)，其分泌抑制反作用激素的分 泌，但是不足以抑制刺激释放靶向激素。
可选地或另外，一些胰腺激素的分泌被胰腺超极化所抑制。这种超极 化在天然产物或化学药品中是带电的。如，二氮嗪引起超极化并减少胰腺 的活性。
可选地或另外，β-细胞(如胰岛素分泌)对高血糖水平的响应被抑制，而 不是阻断，是为了预防低血糖症。可选地或另外，无论葡萄糖摄取是否减 少仍保持高胰岛素水平时，分泌胰高血糖素来预防高血糖症。在一些情况 下，用胰岛素响应衰减和/或胰高血糖素供应来避免引起超量(overshoot)，如， 通过延迟对胰腺的人工控制的响应。在一些情况下，使用和/或逐渐撤消增 加或减少胰岛素(或其它激素)脉冲(如考虑效果或瞬时频率)，以防止这种超 量。可选地或另外，使用一种主动的方法，如提供拮抗激素。
在本发明的典型的具体实施方式中，当刺激导致大量胰岛素分泌时， 葡萄糖水平也增加，以避免低血糖症。在一个例子中，这是由葡萄糖泵提 供的。在另一例子中，这是由直接刺激胰高血糖素的释放来提供的。在另 外的例子中，胰岛素分泌是大量或快速的，因此它直接或间接导致胰高血 糖素分泌。在一个例子中，胰岛素的分泌比其被血流清除(如天然或人为地 减少)的速度快，导致局部(到胰腺)非常高的胰岛素水平，这会刺激胰高血 糖素的产生。可选地或另外，体内的胰岛素水平一般足够高(和/或升高得足 够快)，以刺激胰高血糖素产生。在本发明的其它可能的具体实施方式中， 保持胰岛素缓慢增加，以避免体内葡萄糖和/或各种激素的分泌，如，通过 促进有关生理学机制的习惯化(habitation)和/或避免触发速率敏感机制。
本发明的一些具体实施方式涉及通过控制胰高血糖素分泌来实现对胰 岛素和/或葡萄糖血水平的控制。在本发明的典型的具体实施方式中，增加 胰高血糖素分泌用于增加血糖水平，而不是减少胰岛素分泌或额外增加。 可选择地，限制胰高血糖素的分泌不会导致肝脏中葡萄糖的完全消耗。可 选地或另外，胰高血糖素分泌增加刺激胰岛素的分泌。在本发明的典型的 具体实施方式中，通过适当控制胰高血糖素分泌，可以同时达到所需的葡 萄糖水平和所需的胰岛素水平。可选地或另外，不刺激胰高血糖素分泌， 以避免产生反常的高水平胰岛素。在一些情况下，用胰岛素的分泌来促进 肝脏中葡萄糖的储备，或用胰高血糖素来耗尽这种储备。
在本发明的一些典型的具体实施方式中，控制葡萄糖水平和胰岛素水 平以控制胰岛素的作用而不是血糖水平，如影响脂质代谢、肝脏的糖原异 生、酮生成、脂肪储藏、糖原形成。
可选地或另外，肝脏可以被葡萄糖和/或胰岛素所控制，而没有相关的 高血糖症，以致在稍后迫使糖原储量的完全供应和/或避免葡萄糖的肝脏吸 收。
可选地或另外，胰岛素水平可减少，使得在肝脏中储存的糖原较少。 这可能在von Gierke过度储存紊乱和/或其它过度储存紊乱中有用。
本发明的一些具体实施方式涉及映象(mapping)胰腺活动的响应和/或 反馈。这种映象可以用于，如一位特定病人，和/或一种病人和/或胰腺疾病。
在本发明的一种典型的具体实施方式中，测定胰腺下列一种或多种特 性：
(a)两种或多种激素之间的相互作用，包括一种或多种增益(amplification gain)(正或负)，一种激素短期与长期持续变化对另一种激素的影响作用，一 种激素影响另一种激素的延迟时间，和/或激素活动的天然序列；
(b)激素分泌的响应和/或产生各种刺激和抑制效果，如电场、药物和/ 或神经刺激；
(c)葡萄糖水平的影响，胰腺的早期刺激和/或药物水平对激素的相互作 用的影响，和对刺激和其它胰腺激素水平的响应和/或其它生理学参数，如 消化酶水平；
(d)爆发能力对生成激素能力，包括，如细胞内激素和前激素储藏能力 和/或时间常数；
(e)胰腺不同部位的不同活动；和
(f)全部或部分胰腺的电活动。
在一些具体实施方式中，映象也确定非胰腺激素的效果，如垂体的、 甲状腺的和肾脏的激素。一些激素可以直接作用于肝脏上来增加或减少血 糖水平。
在本发明的典型的具体实施方式中，绝对或相对激素水平的直接测量 和/或葡萄糖水平和/或其它生理学参数的测量用来确定各种刺激的效果。这 种测量可以是在线的或脱机的。在本发明的典型的具体实施方式中，光纤 化学感应器(fiber-optic chemical sensor)用于分析激素水平。可选地或另外， 使用抗体基础试验。在本发明的典型的具体实施方式中，控制器包括连接 到胰腺和/或门脉循环系统的端口或导线。或者，为了容易接近，端口或导 线从身体穿出，仅延伸到皮肤下和/或通向体腔。这样的端口或导线可用于 操纵导管(catheter)，以除去胰腺中充满激素的血液。一旦映射阶段结束，可 以除去导管和/或导线。可选地或另外，端口用于操纵内窥镜，以植入和/或 重新放置感应器和/或电极。
可选地或另外，为了测量胰腺内相互作用，也要测量胰腺对各种生理 学条件适应过程和/或身体对各种胰腺状态的适应过程和/或血激素水平。这 种测定可以在实验室中完成。可选地或另外，非固定的或植入装置由专利 提供，用于测量上述胰腺随时间的活动。
在本发明的典型的具体实施方式中，上述测量到的活动用作胰腺活动 预报模型的参数。可选地或另外，新模型如可从测量中产生神经网状系统 类型模型。这种模型可能用于预知治疗效果和/或在可选择的治疗方法之间 作出选择。在本发明的典型的具体实施方式中，这种模型用于选择一种减 少葡萄糖水平的治疗方法，这种方法增加胰岛素分泌，但不增加胰高血糖 素分泌。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及通过控制流入胰腺的血液，间 接控制胰腺活动，来影响激素的产生和分泌，和/或通过控制流出胰腺的血 液，来影响胰腺中的激素分布和/或激素的局部水平。在本发明的典型的具 体实施方式中，用非刺激性电场，选择性收缩或舒张进、出胰腺或胰腺内 一些或所有动脉和/或静脉，以控制血流。
本发明的一个典型的具体实施方式涉及在避免产生不令人满意的钙水 平曲线的同时，增加胰岛素分泌的一种方法。在本发明的典型的具体实施 方式中，胰岛素输出是通过在保持爆发之间的合适的时间间隔的同时，延 长爆发时间来增加的，从而使钙水平在间隔期衰减。可选地或另外，胰岛 素输出是通过增加爆发期间钙输入的效能，可能不改变爆发频率和/或工作 周期来增加的。可选地，在两种方法中，当达到较高的胰岛素输出水平或 维持相同的输出水平时，爆发频率可能减少和/或间隔期增加。
在本发明的典型的具体实施方式中，通过对至少部分胰腺采用非兴奋 性脉冲来影响胰岛素分泌。这里使用的术语“非刺激性”用于描述不产生新的 动作电位，但可以更改现有或以后的电位的脉冲。这种活动可以是脉冲、 振幅、频率或脉冲包线(pulse envelope)的结果，而且通常也依靠定时脉冲。 已知单一脉冲可以有兴奋性和非兴奋性部分。如100ms起搏脉冲(pacing pulse)，可以停止以得到在20ms后的起搏效果(pacing effect)，和在40ms 后的真正的非兴奋性效果。
在本发明的典型的具体实施方式中，当所用脉冲符合本发明的典型的 具体实施方式时，它增加爆发振幅(burst amplitude)，其效果可能持续一段时 间。可选择地，脉冲不停地爆发。可能爆发也被延长。一般认为增加爆发 振幅可以增加胰岛素生成和/或分泌。
脉冲可以与局部电活动，如与爆发或与单个动作电位同步。可选地或 另外，脉冲可能与血中胰岛素水平的变化周期同步(典型的是健康人的12 分钟周期)。可选地，脉冲可以与局部或整个胰腺电活动不同步。可选地， 使用脉冲可以导致胰腺中大多数胰岛同步，如通过激发一个爆发。可以提 供两部分脉冲(two part pulse)，一部分同步，而且一部分提供脉冲的非兴奋 性活动。虽然使用术语“脉冲”，但是已知所用电场可以具有长于动作电位 (action potential)或甚至长于爆发的持续时间。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及减少β-胰岛细胞的钙水平。在 本发明的典型的具体实施方式中，通过提供一种口服药物来减少该水平。 可选地，通过增加爆发之间的间隔来减少该水平。可以增加间隔，如通过 抑制作用电压的爆发，如使用兴奋性或非兴奋性脉冲。可选地，提供一种 用于此目的的电生理药物，如盐酸普鲁卡因酰胺和硫酸奎尼丁是钠通道拮 抗剂，米诺地尔(Minoxidil)和吡那地尔(Pinacidil)是钾通道激动剂，而且阿米 洛利(Amiloride)盐酸盐是钠通道和上皮的拮抗剂。现有技术中其它已知的药 物，如受体分类RBI手册所描述的，且可从RBI Inc.得到。可以减少钙水 平以减少胰腺对血中葡萄糖水平的响应。可选地或另外，这种减少用来抵 销药物或其它治疗方法的消极副作用和/或使至少部分胰腺休息。可选地或 另外，这种减少可以通过增加胰岛素分泌的效能来抵销。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及至少部分胰腺的起搏(pacing) 和，在起搏后的延迟期使用非兴奋性脉冲。可以提供非兴奋性脉冲来增强 或抑制胰岛素分泌或为其它原因。在本发明的典型的具体实施方式中，这 个起搏脉冲提供同步，所以在其动作电位基本相同相位，非兴奋性脉冲可 接触大多数细胞。然后，根据非兴奋性脉冲对动作电位的预期影响，可以 提供进一步的兴奋或非兴奋性的脉冲。
在本发明的典型的具体实施方式中，用来影响胰岛素生成的刺激脉冲 也用于产生步幅。在一个例子中，脉冲重新设定胰腺的电活动，可以以一 种类似用于心脏的去纤维性颤动脉冲的方式。可选地或另外，刺激脉冲可 能引起立即爆发的发生，导致之后的脉冲相对于这个脉冲自动延迟。在本 发明的典型的具体实施方式中，无论同步的实际原因，使用刺激脉冲，导 致在新的(至少名义上的)常规长度的爆发产生之前，在脉冲之后，有数秒的 短暂延迟。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及同时提供胰腺的药物和电控 制。在本发明的典型的具体实施方式中，电控制抵消药物的消极作用。可 选地或另外，药物抵消电控制的消极作用。可选地或另外，电控制和药物 相互补充，如，药物影响胰岛素生成机制和电控制影响胰岛素分泌机制。 电控制和/或药物控制可以用来控制胰腺内分泌活动的各个方面，包括一种 或多种：葡萄糖水平感应(sensing)、胰岛素生成、胰岛素分泌、细胞再生、 愈合和培养机制和/或动作电位增值。在本发明的典型的具体实施方式中， 电和/或药物机制用来代替或支持运行不良的胰腺机制，如代替在已达到所 需的血糖水平时停止胰岛素生成的反馈机制。与胰腺的控制器互相作用的 药物可以用于影响胰腺。可选地，它们可影响身体的其它部分，如影响神 经系统或心血管系统。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及各种活化作用方案中活化胰腺 细胞，如以实现培养(training)、再生、治疗(healing)和/或最佳利用。在本发 明的典型的具体实施方式中，这种活化包括一种或多种兴奋性脉冲、非兴 奋性脉冲和使用药物和/或葡萄糖。预期患病的细胞不能应付正常的负荷而 且如果使用这种负荷，患病的细胞会退化。然而，通过提供次常态负荷， 这些细胞在利用自身治疗机制之后能持续工作而且可以治愈。尤其是，期 望某种患病细胞，在至少最小活化水平的刺激下会痊愈，而不是衰退。可 选地或另外，预期通过一定强度地使细胞应激、补偿机制，如增加细胞大 小、葡萄糖水平的响应速度和曲线(profile)、细胞效能和/或细胞数量会奏效， 从而导致胰岛素生成能力、胰岛素响应时间和/或其它所需的胰腺参数的增 加。需要适当的活化曲线以确定病人的耐受基础。或者，测试胰腺的一个 部分的不同的活化曲线，而且如果它们如所期望的工作，便可应用于胰腺 的其它部分。这些胰腺的其它部分可以在测试期间被抑制，以避免过度应 激(stressing)。可选地，可以如通过电控制或药物或胰岛素控制使它们维持 在认为“安全”的活动水平。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及电性影响而且优选控制胰岛素 生成，可选地或另外地影响胰岛素分泌。在本发明的典型的具体实施方式 中，从β-细胞“挤出的(milking)”胰岛素增强胰岛素生成，使胰岛素的供给总 是低于平均值(under par)。可选地或另外，这种细胞挤出不足(under-milking) (如抑制分泌)，胰岛素生成减少。一些病人可能产生相反结果，过度挤出 (over-milking)会导致胰岛素生成减少，和/或挤出不足会增加胰岛素生成。 可选地，通过抑制细胞分泌胰岛素(如通过抑制去极化)来抑制胰岛素生成， 因此导致大量胰岛素留在细胞内，和可能，抑制胰岛素的进一步生成。中 止胰岛素生成的这种机制已经在胰腺细胞中被发现。
在本发明的典型的具体实施方式中，当需要大量胰岛素时，如抗高血 糖症，通过引起细胞储存大量胰岛素，可以达到较快的响应时间。然后细 胞可以被系统地去极化以产生胰岛素的贮备。或者，定期贮备大量(在不同 时间的相同或不同的)胰腺细胞，以提供胰岛素的爆发。
可选地或另外，在治疗过程中抑制胰岛素输出，以预防低血糖症。可 选地或另外，胰岛素输出的抑制或增强用于使胰腺的肿瘤细胞过度工作， 因此，由于胰岛素过度生成或过度储备，致使肿瘤细胞死亡。在一些情况 下，由循环需求所致的细胞过度工作可作为一种使细胞变弱的应激(stress) 形式，和与其它应激结合，杀死细胞。可选地或另外，抑制胰岛素输出用 于减少植入的胰腺或部分胰腺的活动，有助于克服移植休克。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及控制动作电位的增值和/或控制 胰岛细胞中动作电位的其它参数，可选地或另外以控制爆发活动(burst activity)的参数。在本发明的典型的具体实施方式，脉冲可选择地与胰岛的 个别动作电位同步，用来控制动作电位，如增加或减少平台期的持续时间。 可选地或另外，抵消在爆发末端动作电位频率的减少，如通过起搏细胞来 得到所需的频率或使之变得更加易于兴奋。
在本发明的典型的具体实施方式中，使用化学和/或电疗法，通过选择 性致敏(sensitizing)或脱敏(desensitizing)胰岛中的β-细胞，控制作用电压增 值，如增强或阻断。增强动作电位对增加胰岛素的生成率是有用的，尤其 是如果一些细胞中葡萄糖的输送机制被损害。抑制动作电位增值对避免胰 岛素的生成和/或强制其休息是有用的。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及通过改变胰腺的响应参数，如 增加葡萄糖水平的响应时间和增加葡萄糖水平的响应增益(response gain)， 间接影响胰腺的活动。因此，可以致敏非响应的胰腺，致使葡萄糖水平有 小的改变也会引起胰岛素流出。可选地，弱的或过度响应的胰腺可能被脱 敏，所以不需要为血糖水平的每个小波动而生成(大量的)胰岛素。已知两种 疗法可以同时适用于单个胰腺的不同部分。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及胰腺不同部分的活动同步。这 种同步可以采取激活所有不同部分的形式。可选地，当抑制胰腺的其它部 分(或使其保持失活)时，同步包括活化一个部分(或使其活化)。在本发明的 典型的具体实施方式中，同步用于迫使胰腺的不同部分休息。可选地或另 外，同步以选择性活化胰腺的快速响应部分或胰腺的慢速响应部分。
在本发明的典型的具体实施方式中，在胰岛之间或在胰岛内的同步通 过提供药物，如Connexin，减少间隔阻抗(gap resistance)来加强。这种药物 可以如经口服，经局部血液系统地或局部，如经胆管给予。在本发明的典 型的具体实施方式中，这种药物通过改变胰腺细胞遗传基因，如使用遗传 基因工程方法提供。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及在胰腺中植入电极(和/或感应 器)。在本发明的典型的具体实施方式中，电极经胆管提供。或者，附在电 极上的控制器也经胆管提供。在本发明的典型的具体实施方式中，植入过 程不需要全身麻醉，且使用内窥镜。可选地，电极经过肠提供。或者，控 制电极通电的装置也经过肠提供。在本发明的典型的具体实施方式中，当 电极经过肠和进入胰腺附近或胰腺内时，装置留在肠中，或者在肠的折叠 部分。可选地，电极可以经过血管提供，如门静脉。在本发明的典型的具 体实施方式中，电极是沿着电极有大量不独立或独立的接触点的延长电极。 电极可以是直的或者弯的。在本发明的典型的具体实施方式中，可以使电 极以弯的方式进入胰腺内，如通过内窥镜的引导，所以电极覆盖所需的胰 腺表面或整体。在标记植入的校准阶段，可以通过图像，或通过电极发出 的电场检测，确保准确覆盖。
本发明的一些典型的具体实施方式涉及适于采用上述一种或多种的方 法的胰腺控制器。在本发明的典型的具体实施方式中，控制器被植入体内。 典型的控制器包括的一种或多种电极，给电极通电的电源和控制通电的控 制电路。可选择地，葡萄糖或其它感应器用于反馈控制。
因此，按照本发明的典型的具体实施方式，提供这种胰腺控制器，包 括：
葡萄糖感应器，以感知血清中的葡萄糖或胰岛素的水平；
至少一个电极，对胰岛素生成细胞或细胞群通电；
给所述至少一个电极通电的电源，其脉冲不会激发所述细胞中的动作 电位而且有增加胰岛素分泌的作用；和
控制器接收感应水平并控制给所述至少一个电极通电的所述电源，以 产生在所述水平上的期望效果。可选择地，所述胰岛素生成细胞邻近胰腺， 和其中所述电极适于放置于邻近的所述胰腺。可选地或另外，所述控制器 包括适于长期植入体内的外壳(casing)。可选地或另外，所述电极适于长期 与胆汁接触。可选地或另外，装置包括感知所述细胞的电活动的电活动感 应器和其中所述电源给所述电极以比被感应的所述细胞去极化频率高的频 率通电，因而导致所述细胞以较高的频率去极化。
在本发明的典型的具体实施方式中，设计所述脉冲以延长所述细胞动 作电位的平台期的持续时间，从而使更多钙内流进入细胞内。可选择地， 设计所述脉冲以减少所述细胞的动作电位频率，而不减少从所述细胞中分 泌的胰岛素。
在本发明的典型的具体实施方式中，设计所述脉冲以延长所述细胞爆 发活动的持续时间。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述脉冲具有足够的振幅以募集 所述细胞群中没有参予胰岛素分泌的细胞。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述装置至少包括给胰岛素分泌 细胞的第二细胞群通电的邻近的第二电极，其中所述控制器给所述第二电 极通电，第二电极具有不同于所述第一电极的第二脉冲。可选择地，设计 所述第二脉冲以抑制胰岛素分泌。可选择地，编制所述控制器的程序，以 在稍后的时间给所述第二电极通电，从而强制分泌所述胰岛素，所述胰岛 素早期被抑制分泌。可选地，设计所述第二脉冲，使所述第二细胞超极化。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述控制器给所述至少一个电极 通电，其起搏脉冲(pacing pulse)具有足够的振幅以使所述细胞的重要部分去 极化，从而调准与非兴奋性脉冲有关的细胞工作电压。
在本发明的典型的具体实施方式中，对于所述细胞的爆发活动，所述 控制器与所述电极通电同步。
在本发明的典型的具体实施方式中，对于所述细胞的单个动作电位， 所述控制器与所述电极通电同步。
在本发明的典型的具体实施方式中，对所述细胞的电活动，所述控制 器与所述电极通电不同步。
在本发明的典型的具体实施方式中，对所述细胞的每个动作电位，所 述控制器不使用所述脉冲。
在本发明的典型的具体实施方式中，对所述细胞的每个爆发活动，所 述控制器不使用所述脉冲。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述脉冲的持续时间小于所述细 胞的单一动作电位。可选择地，所述脉冲的持续时间小于所述细胞的平台 期的持续时间。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述脉冲的持续时间长于所述细 胞的单一动作电位。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述脉冲的持续时间长于所述细 胞爆发活动的持续时间。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述控制器确定所述通电对作用 于细胞的药物治疗的响应。可选择地，所述药物治疗包括胰腺治疗。可选 地或另外，所述控制器应用所述脉冲以抵消所述药物治疗的反作用。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述控制器应用所述脉冲，与所 述药物治疗协同作用。可选地，所述控制器应用所述脉冲以抵消所述细胞 的起搏刺激(pacing stimulation)的反作用。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述装置包括报警器。可选择地， 如果所述葡萄糖水平降至阈水平以下，所述控制器激发所述报警器。可选 地或另外，如果所述葡萄糖水平在阈值以上，所述控制器激发所述报警器。
按照本发明的典型的具体实施方式也提供一种控制胰岛素分泌的方 法，包括：
将电极加到至少一部分胰腺上；
将非兴奋性脉冲应用于至少一部分胰腺上，该脉冲增加胰岛素的分泌。 可选择地，这种方法包括兴奋性脉冲与所述非兴奋性脉冲结合应用。可选 地或另外，这种方法包括应用与所述非兴奋性脉冲有关的减少分泌的非兴 奋性(secretion reducing non-excitatory)脉冲。
在本发明的典型的具体实施方式中，这种方法包括以设计好的顺序应 用多个脉冲，以达到所述至少一部分胰腺的所需效果。
因此，按照本发明的典型的具体实施方式提供一种胰腺控制器，包括：
适于给至少部分胰腺通电的至少一个电极；和
设定程序控制器给所述电极通电，为了至少正相控制以下至少两个方 面的效果：血糖水平、血胰岛素水平和胰腺另一激素的水平。可选择地， 控制包括同时改变至少所述两个方面。可选地或另外，当至少减少所述两 个方面之间的相互影响时，控制包括只选择性改变所述至少两个方面之一。 可选地或另外，控制包括保持至少所述水平之一在所需的生理学范围内。 可选地或另外，至少所述两个方面包括葡萄糖水平和胰岛素水平。可选择 地，控制包括调整与碳水化合物代谢无关的所述胰岛素作用。
在本发明的典型的具体实施方式中，至少所述两个成分之一包括胰高 血糖素。可选择地，控制包括增加胰高血糖素分泌，以减小胰岛素的作用。 可选地或另外，控制包括增加胰高血糖素分泌，以达到较高的血糖水平。 可选地或另外，控制包括当胰岛素分泌增加时，减少胰高血糖素的分泌。
在本发明的典型的具体实施方式中，至少所述两个方面之一包括生长 激素抑制素。可选地或另外，至少所述方面之一包括葡萄糖水平。可选择 地，所述控制器在选择性的控制疗法之间选择一种最小扰乱所述葡萄糖水 平的疗法。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述控制器单独使用电场控制所 述方面。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述控制器考虑对体内的分子进 行所述控制。可选择地，所述分子不用所述控制器控制。可选地，所述分 子在所述控制器的控制之下。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述分子抑制至少一种胰腺激素 分泌。可选地或另外，其中所述分子抑制至少一种胰腺激素的作用。可选 地或另外，所述分子提高至少一种胰腺激素分泌。可选地或另外，所述分 子提高至少一种胰腺激素的作用。
在本发明的典型的具体实施方式中，控制一种激素成分包括抑制拮抗 激素的分泌。可选地或另外，控制激素成分包括提高拮抗激素的分泌。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述控制器包括收集所述胰腺的 反馈的相互作用的学习记忆模块。可选择地，所述反馈的相互作用包括在 激素水平之间的相互作用。可选地或另外，所述反馈的相互作用包括在激 素水平之间的相互作用。可选地或另外，所述反馈的相互作用依赖于血糖 水平。可选地或另外，所述反馈的相互作用由所述控制器通过追踪所述胰 腺的活动来确定。可选择地，所述控制器积极改变至少一种葡萄糖水平和 胰腺的激素水平，以收集反馈的相互作用数据。
在本发明的典型的具体实施方式中，该控制器包括感知所述受控成分 的水平的感应器。可选地或另外，该控制器包括为估量所述受控成分的水 平的估量器。可选地或另外，所述电极应用非兴奋性脉冲达到所述控制。 可选地，所述电极应用兴奋性脉冲达到控制。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述电极改变与所述胰腺有关的 血流以达到所述控制。可选择地，所述改变的血流包括所述胰腺的激素生 成细胞的血流。可选地，所述改变的血流包括来自所述胰腺的血流。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述改变的血流包括来自所述胰 腺的激素生成细胞的血流。
在本发明的典型的具体实施方式中，所述至少一个电极包括选择性对 所述胰腺的不同部分通电的至少两个电极，以达到对所述至少两个方面的 所需控制。
在本发明的典型的具体实施方式中，控制包括控制分泌。
在本发明的典型的具体实施方式中，控制包括控制生成。可选地或另 外，控制包括控制生理活动。
按照本发明的典型的具体实施方式也提供一种描绘胰腺活动的方法， 包括：
测定在第一组情况下胰腺的活动；
测定在第二组情况下胰腺的活动；和
分析胰腺的活动而且分析几组情况，以确定胰腺的活动方式。可选择 地，所述活动方式包括在所述胰腺的二种激素之间的相互关系。可选地或 另外，所述几组情况自然发生。可选地或另外，所述几组情况至少部分由 人工诱导。
在本发明的典型的具体实施方式中，这种方法包括控制所述胰腺对所 述测定活动的响应。可选择地，控制包括控制使用药物。可选地，控制包 括控制使用电场。
按照本发明的典型的具体实施方式也提供一种控制胰腺爆发活动的方 法，包括：
将电场应用到至少部分胰腺，使在所述应用数秒之后激发爆发活动； 和
重复所述应用数次，使所述胰腺部分的所有爆发活动在所述应用的期 间与所述应用和重复应用同步。可选择地，这种方法包括改变所述应用的 重复率以控制至少所述部分胰腺的爆发率(burst rate)。
按照本发明的典型的具体实施方式也提供一种控制胰腺活动的方法， 包括：
提供电场的电源；和
使所述电源通电以将电场应用到至少部分胰腺，使所用电场增加所述 应用后的至少一个爆发的振幅。可选择地，所用电场不引发新的爆发。可 选地或另外，所用电场实质上不改变所述胰腺的爆发率。可选地或另外， 所述增加振幅爆发增加与正常振幅爆发有关的胰岛素水平。可选地或另外， 这种方法包括所述通电与所述至少部分胰腺的自然爆发顺序同步。
按照本发明的典型的具体实施方式也提供一种控制葡萄糖水平的方 法，包括：
提供适合将电场应用到胰腺上的至少一个电极；和
使用所述至少一个电极将电场应用到胰腺上，使得与同一受试者中的 常规胰岛素反应相比，血糖水平显著减少而且血胰岛素水平不显著提高。 可选择地，这种方法包括随后将第二电场应用到所述胰腺，第二个电场增 加胰岛素水平。
可选，所述电场对减少胰高血糖素分泌有效。
可选，所述电场对减少生理上与所述胰腺相关的肝脏的葡萄糖分泌有 效。
可选，所述电场对包括所述胰腺的体细胞增加葡萄糖摄取有效。
可选地，所述电场对影响所述胰腺的神经组织有效。
可选，所述电场是非兴奋性的(non-excitatory)，它基本上不引发所述胰 腺的胰岛活动的新爆发。
可选，所述电场作为双相的和电荷平衡时间改变的电场(biphasic and charge balanced time varying field)应用。可选，所述电场每个时段短时间使 用。可选择地，所述时段的使用频率为1Hz-15Hz。可选或另外，所述时段 的使用频率为大约5Hz。可选或另外，所述时段少于30ms。可选或另外， 所述时段约10ms。
可选，所述电场在小于30分钟的时段内重复。
可选，所述电场在30-180分钟的时段内重复。
可选，所述电场用于葡萄糖吸收事件的基本上所有时段。
可选，所述电场在预期的葡萄糖摄取事件之前应用。
可选，这种方法包括用葡萄糖摄取活动触发所述电场。
可选，不考虑摄取事件，应用所述电场。
可选，不考虑血糖水平，在至少部分时间内应用所述电场。
可选，在至少24小时不断使用所述电场。
可选，在至少15分钟而未感知其效果的情况下使用所述电场。
可选，所述电场具有一定大小和时间范围，因此它在没有摄取事件时 基本上不显著改变血胰岛素和葡萄糖水平。
可选，所述电场减少血糖水平，减少在禁食基线葡萄糖水平以上的葡 萄糖水平升高量的至少20％。
可选，如五分钟之中测定的平均值所示，所述电场增加血胰岛素水平 不多于20％。
可选，所述电场降低血胰岛素水平，如通过葡萄糖摄取事件的累计量 测定的，所述的血胰岛素水平与所述受试者的常规反应情况相比降低了超 过20％。
可选，这种方法包括通过对胃进行治疗来延迟胃排空。
可选，所述电场至少在其使用期间对延迟葡萄糖峰值有效。
可选，所述电场有效延迟葡萄糖峰值至少10分钟。
可选，所述电场有效延迟胰岛素峰值至少10分钟。
可选，所述电场有效降低胰岛素峰。
可选，所述电场有效降低葡萄糖峰。
可选，所述电极不附着于胰腺。
可选，所述电极附着于胰腺。
按照本发明的典型的具体实施方式也提供一种控制葡萄糖水平的方 法，包括：
提供至少一个适合(adapted to)将电场应用到胰腺上的电极；和
如果血糖水平升高，将有效减少升高的血糖水平的电场应用到胰腺上， 而且如果葡萄糖水平基本上没有提高则不以敏锐方式明显降低这个水平。 可选择地，所述电场降低提高的葡萄糖水平至少20％。可选地，所述电场 不会极度(acutely)降低未被提高的葡萄糖水平超过10％。可选地，所述电场 不损害所述胰腺的外分泌功能。
按照本发明的典型的具体实施方式也提供一种血糖控制装置，包括：
适合将电场应用到胰腺上的至少一个电极；和
适合给所述至少一个电极通电和以补偿所述胰腺敏锐响应的损失的方 式利用非激发型电场给所述电极通电而配置的电路。可选择地，所述电路 通过引起大丸药形式(bolus)的胰岛素分泌来补偿。
可选地，所述电路通过减少非胰岛素形式的葡萄糖水平来补偿。可选 地，所述电路通过减少胰高血糖素分泌来补偿。
可选地，所述电路在所述补偿期间减少或抑制胰岛素分泌的实质上的 增加。
可选地，对至少20％的摄取事件，所述电路只使用胰岛素水平的敏锐 控制。可选择地，所述装置按对所述胰腺的以慢反应化学为基础的胰岛素 疗法(slow acting chemical-based insulin therapy)来设定程序。
可选地，这种装置包括自动检测摄取活动的自动摄取感应器。
可选地，这种装置包括自动检测需要敏锐响应状况的自动葡萄糖感应 器。
可选地，这种装置包括自动检测需要敏锐的胰岛素响应状况的自动葡 萄糖感应器。
可选地，所述响应是敏锐的胰岛素响应。
可选地，所述电极适于连接于胰腺。
可选地，所述电极适于连接于肌肉器官。
按照本发明的典型的具体实施方式也提供一种血糖控制装置，包括：
至少一个适合将电场应用到胰腺上的电极；和
适合给至少一个所述电极通电并以显著减少提高的血糖水平的方式给 所述电极通电的配置的电路(circuitry)，当葡萄糖水平未提高时所述配置的 电路也使用所述电场。可选择地，所述电路是闭合回路系统，包括感应通 电效应和其中在有疑问的情况下，给所述电路设定过度刺激(over-stimulate)。
可选地，所述电路是半开放回路系统，其中使用相对长的刺激系列而 没有反馈。
可选地，所述电路是开放回路系统，其中响应激发但没有反馈时使用 刺激系列(stimulation series)。
按照本发明的典型的具体实施方式也提供一种血糖控制装置，包括：
适合将电场应用到胰腺组织上的至少一个电极；和
适合给所述至少一个电极通电和给所述电极以如下方式通电而配置的 电路，该方式为当葡萄糖水平提高时，减少葡萄糖水平，但基本上不提高 超过基线值以上的胰岛素水平。可选择地，所述电路是闭合回路系统，包 括感应通电效应，其中在有疑问的情况下，给述电路设定过度刺激。
可选地，所述电路是使用相对长的刺激系列而没有反馈的半开放回路 系统。
可选地，所述电路是开放回路系统，其中使用响应激发和没有反馈的 刺激系列。
可选地，所述电路应用恒定的电压电场。
可选择地，所述电路应用恒定电流电场。
可选择地，所述胰腺组织包括体内胰腺。
可选地，所述胰腺组织包括植入的胰腺组织。
可选地，所述基线是使用所述装置的受试者的基线胰岛素反应。
也跟据本发明的示例性实施方式提供了胰岛素水平控制方法，包括：
提供至少一个适合将电场施加到胰腺上的电极；和
利用所述至少一个电极将电场施加于胰腺使得血糖水平不明显增加且 血胰岛素水平明显降低。
还根据本发明的示例性实施方案提供了将电场用于胰腺或在功能和位 置上与胰腺相关的组织，包括：
将至少一个电极附着于除了所述胰腺的组织；和
给所述电极通电使得将明显的电场加于所述胰腺或相关组织以控制胰 腺分泌水平和血糖水平中的至少一个水平。可选，所述方法包括也利用所 述至少一个电极来控制饮食习惯。
还根据本发明的示例性实施方案提供了将电场施加于胰腺或在功能和 位置上与胰腺相关的组织的装置，包括：
至少一个适于附着于除了所述胰腺以外的组织的电极；和
给所述电极通电的设备，使得将明显的电场施加于所述胰腺或相关组 织以控制胰腺分泌和血糖水平中的至少一个水平。
附图简述
本发明的优选具体实施方式参照下列带附图的典型的具体实施方式的 描述，其中出现在超过一个附图中的相似结构、成分或部分在它们出现的 所有附图中用相同的或相似的编号标注：
图1是按照本发明的典型的具体实施方式的胰腺控制器的结构图；
图2是在略微提高的葡萄糖水平时实施的单个β-细胞的典型的电活动 图；
图3A是按照本发明的典型的具体实施方式的典型的控制逻辑方案的 流程图；
图3B是按照本发明的典型的具体实施方式的另一典型的控制逻辑方 案的流程图；
图4A-4D阐述按照本发明的典型的具体实施方式的适合给胰腺通电 的不同类型电极；
图4E阐述按照本发明的典型的具体实施方式的一个电极，其中图1 中的控制器主体作为至少一个电极；
图5阐述按照本发明的典型的具体实施方式，胰腺被细分为多个控制 区，每个区域被不同的电极通电；
图6A和6B是按照本发明的典型的具体实施方式的植入方法的流程 图；
图6C是按照本发明的典型的具体实施方式的腹腔示意图，显示将电极 置于胰腺附近胃上的位置。
图7是按照本发明的典型的具体实施方式，控制器植入和设定程序的 典型方法的流程图；
图8A显示在六只动物中，电刺激对胰岛素水平的影响；
图8B-8D是胰腺原位的实验图，显示按照本发明的典型的具体实施方 式，胰岛素分泌的增加；
图9显示电刺激对血糖水平的作用，在实验中葡萄糖的增加比仅抑制 胰岛素分泌所期望的快；
图10A-10B分别是实验图和脉冲图，显示作为按照本发明的典型的具 体实施方式应用电脉冲的结果-葡萄糖水平下降；
图11A-11B分别是实验图和脉冲图，显示作为按照本发明的典型的具 体实施方式应用电脉冲的结果-葡萄糖水平下降；
图12A-12B分别是实验图和脉冲图，显示作为按照本发明的典型的具 体实施方式应用电脉冲的结果-葡萄糖水平下降；
图13A-13B分别是实验图和脉冲图，显示作为按照本发明的典型的具 体实施方式应用电脉冲的结果-葡萄糖水平下降；
图14显示应用刺激脉冲增加爆发振幅但不引发新的爆发的实验；
图15A-15C是实验图和两张放大图，显示刺激脉冲与爆发活动同步， 或者不立刻产生新的爆发；
图16A-16C是实验图和两张放大图，显示用刺激脉冲诱导新的爆发；
图17是实验图，显示在爆发中间的刺激不能停止爆发(burst)；
图18A和18B显示明显由刺激引起的胰岛素水平的变化；
图19是显示没有刺激时，在一只被灌注的大鼠的胰腺中相对稳定的葡 萄糖水平；
图20A显示有和没有刺激时，在一头喂食方糖的活的小猪中的胰岛素 水平的变化；
图20B与图20A相应，显示在刺激条件下葡萄糖水平和胰岛素水平之 间的关系；
图20C与图20A相应，显示在非刺激条件下，葡萄糖和胰岛素水平之 间的关系；
图21A显示有和没有刺激时，给一头活的小猪喂食的胰岛素水平的变 化；
图21B与图21A相应，显示血糖水平；
图22A显示按照本发明的典型的具体实施方式，在一系列实验中，给 第一头猪刺激的情况下，葡萄糖峰值的延迟和水平的下降；
图22B显示按照本发明的典型的具体实施方式，在一系列实验中，给 第一头猪刺激的情况下，胰岛素峰值的延迟和水平的下降；
图22C显示按照本发明的典型的具体实施方式，作为使用刺激的结果- 胰高血糖素减少；
图23显示按照本发明的典型的具体实施方式，在一系列实验中，给第 二头猪刺激的情况下，葡萄糖水平的减少；
图24显示按照本发明的典型的具体实施方式在一系列实验中，，给第 三头猪刺激的情况下，葡萄糖水平的减少；
图25阐述按照本发明的典型的具体实施方式，减少葡萄糖的刺激在IV 高血糖固定(IV hyperglycemic clamping)的条件下起效；
图26显示按照本发明的典型的具体实施方式，在正常的葡萄糖水平上， 没有刺激的危险作用；
图27显示按照本发明的典型的具体实施方式，刺激对人的葡萄糖水平 的影响；
图28显示按照本发明的典型的具体实施方式，刺激对人的胰岛素水平 的影响；
图29显示按照本发明的典型的具体实施方式，刺激对人的c-肽水平的 影响；
图30A和30B显示按照本发明的典型的具体实施方式，没有刺激的危 险作用，对禁食的人的葡萄糖水平的影响；
图31A和31B显示按照本发明的典型的具体实施方式，没有刺激的危 险作用，对禁食的人的胰岛素水平的影响；
图32A和32B显示按照本发明的典型的具体实施方式，猪中的葡萄糖 和胰岛素降低；
图32C和32D显示图32A和32B中的猪中葡萄糖和胰岛素水平的累积。
图33A和33B显示按照本发明的典型的具体实施方式，另一只猪中的 葡萄糖和胰岛素的降低。
图33C和33D显示图33A和33B中的猪的葡萄糖和胰岛素的累积水平。
图34显示按照本发明的典型的具体实施方式，在各种电场施加条件下， 葡萄糖的累积水平。
图35A和35B显示按照本发明的典型的具体实施方式，另一只猪中的 葡萄糖和胰岛素降低。
图35C和35D显示图35A和35B的猪中的葡萄糖和胰岛素的累积水平。
图36显示按照本发明的典型的具体实施方式，另一只猪中的葡萄糖水 平降低。
图37A和37B显示按照本发明的典型的具体实施方式，狗中的葡萄糖 和胰岛素的降低。
图38A和38B显示按照本发明的典型的具体实施方式，两只狗中的葡 萄糖降低，其中电极置于胃上。
图38C显示按照本发明的典型的具体实施方式，间断给予狗信号的试 验和连续给予狗信号的试验的不同效果。
图38D是显示狗中胰腺右叶和胃的相对位置的示意图。
图39A和39B显示按照本发明的典型的具体实施方式，两只狗中的葡 萄糖降低，其中电极置于胃上。
发明详述
概述
图1是一个按照本发明具体实施例的胰腺控制器102的示意图。在本 发明的具体实施例中，装置102用来向胰腺100提供控制电流脉冲。这种 控制脉冲包括兴奋刺激脉冲和非兴奋刺激脉冲。特别地，这种脉冲可以包 括起搏脉冲和动作电位变更脉冲。
在本发明的具体实施例中，控制脉冲用来控制患者的葡萄糖和胰岛素 水平。而且能够达到特别预期的葡萄糖和/或胰岛素水平。另外还可以控制 胰腺其它激素的分泌。控制器102的其它应用将在下面的描述中明示，其 应用可以包括例如培养、治愈(healing)和预防胰腺细胞的损伤。
可采用下述适当方法治疗的代谢病症和/或激素紊乱的具体的和非局限 的例子包括非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病和高胰岛素血症。
下面的描述包括许多种可以用来获得所需效果的不同的脉冲，很明显 描述的范围也覆盖装置，如被编程用于使用脉冲和/或过程反馈的控制器 102。还应注意的是可以采用下述脉冲的各种组合以两种不同的顺序来实现 预期的效果。适用于特定患者的特殊的脉冲组合应以患者为基础加以确定， 这种特殊的组合还可能随时间的变化而变化。然而，具体的脉冲及顺序如 下所述。
装置实例
胰腺的控制器102通常包括一个由控制电路106控制的产生电场的场 源，该电场穿过胰腺100或其部分。任意地，电源108为场源104和控制 电路106提供电源。使用多电极电感，例如一个共同电极110和许多单电 极112。另外可以使用其它电极方案，例如多个电极对。
还可以提供电的和其它传感器以输入控制器106。虽然电极也可以用作 电传感器，但是，在本发明的一个具体实施例中，使用独立的传感器如胰 腺的传感器114或位于血管壁120上的血糖传感器118。测定细胞内葡萄糖 水平的细胞外传感器也可以使用。控制器102还可以包括一个外部单元116， 例如用来传递电能或编程控制电路106和/或电源108。可选择地或者另外 地，外部单元可以用于提供来自患者和/或传感器信息的指示。可选择地或 者另外地，外部单元可以给患者提出警报，例如在葡萄糖水平异常控制的 情况下。可选择地或者另外的，这种警报可由肌体内部提供，例如，使用 低频率声音或者通过电刺激一根神经、一条肌肉或者肠。
下面是该实施例和其它补充实施例的附加说明。然而，控制器102的 一般构造可以利用用于其它电生理控制器的部件和设计原则，例如在PCT 文献WO97/25098，WO98/10831，WO98/10832和US专利申请09/260,769，中 所述的，专利6292693公开的的内容合并于此作为参考。然而，值得注意 的是胰腺中脉冲的频率、电源水平和持续时间可能与用于如心脏中的不同。 特别地，电源水平可能更低。另外，除了引起患者疾病加重的组织损伤的 可能性外，在向胰腺实施脉冲过程中的误差导致的瞬即效应不会象心脏中 实施脉冲产生的相似的误差那样威胁生命。
使用控制器的组织
本发明主要描述的是关于胰腺组织。这种组织可以位于胰腺当中或者 是移植物的一部分，可能位于身体其它部位，或者甚至是控制器本身的外 壳中，移植物包括例如同源的、自体的或异源的组织。可选择地或者另外 地，移植物通常经过基因修饰产生胰岛素。值得注意的是，胰腺的不同部 分具有不同的分泌行为和/或对电场刺激不同的响应。
胰腺中的生物电活动性
图2是在轻微升高的葡萄糖水平下，单个β-细胞的典型电活动性的简 图。在大刻度图130中，单个细胞的活动显示为含有多个爆发期132，爆发 期132包含多个个别动作电位，并被多个间隔期134所分隔，在间隔期中 基本上没有动作电位。如放大图140所示，每一个爆发包括多个去极化事 件142，每个去极化过程后跟随一个复极化期144。细胞内钙水平在爆发期 132期间增加，在间隔期134中降低。
胰腺的β-细胞排列在胰岛中，每一个这样的胰岛作为一个单个的活动 区域，当葡萄糖水平足够高时，在这一区域中将传播动作电位。因此，一 个胰岛中累积的动作电位是重复的平均动作电位，其频率为例如1Hz，通常 取决于动作电位通过胰岛的传播时间。在间隔期134期间，如果有足够的 β-细胞参与间隔期，整个胰岛通常保持静息或者只有偶尔发生去极化。个别 细胞可以在更高的频率下运转，例如5-20Hz。可选择地或者另外地，慢波 可以每分钟绕外膜约3-5圈。值得注意的是，胰岛中细胞之间的同步化和/ 或相互关联取决于β-细胞和其它细胞之间的缝隙连接。按照本发明的实施 例，阻力或这种缝隙连接依赖于葡萄糖和/或激素的水平，也可能是由葡萄 糖和/或激素水平决定或控制。可选择地或者另外地，一个胰岛和/或胰岛之 间的同步性水平可用作葡萄糖和/或激素水平的指示器。最近的研究表明胰 腺不同部分的同步性是由神经通路所介导。在本发明的具体实施例中，为 了获得预期的结果，应用电场和/或药物刺激和/或阻断这种神经通路。这一 研究的例子在Porksen N，Hollingdal M，Juhl C，Butler P，Veldhuis JD， SchmitzO发表的“″Pulsatile insulin secretion：detection，regulation，and role in diabetes″，Diabetes.2002年4月；51增1：S245-54，丹麦，奥尔胡斯，奥尔 胡斯大学医院内分泌和新陈代谢系”中有所描述，这一文献公开的内容合并 于此作为参考。
胰岛素分泌增加
胰岛素的分泌不同于胰岛素的产生，按照本发明的具体实施例它可以 由多种途径来增强。下面的方法可以结合或单独应用。这些方法还可以局 部应用，选择胰腺的若干部分，或者整体应用，作用于整个胰腺。
在第一种方法中，爆发132的持续时间延长了，由此允许更多的钙进 入β-细胞。据认为细胞内钙的水平直接与细胞释放的胰岛素的数量相关。可 以应用的一种脉冲类型是起搏脉冲，迫使胰岛中的细胞去极化。这样的脉 冲任意应用，其频率与个体动作电位频率相同，例如10Hz。然而，不必启 动每一个动作电位，一个周期性的起搏信号足以产生连续的去极化过程。 如公知的心脏起搏技术，许多种技术可以用来增加俘获起搏信号的几率， 例如双重起搏、脉冲形状(pulse shape)和持续时间。经过适当的修改，这些 方法也可用于胰腺的起搏。增加爆发长度的另一种方法是增加β-细胞对去极 化的敏感性，例如，通过亚阈值脉冲。另一种致敏细胞和/或增加动作电位 持续时间的方法是在被动的或正常的去极化作用之前超极化。可能通过防 止在爆发末期去极化频率的正常降低，可以获得更高的胰岛素排出量以实 现相同长度的爆发。
另一种方法种，胰岛素分泌是通过增加单个动作电位的钙内流的效率 来增加的。在一个本发明的具体实施例中，通过增加平台期144的长度来 实现，例如在连接每个去极化过程142的复极化过程中使用电的脉冲。如 果在一个动作电位的复极化期在提供钙内流的钙通道关闭之前尽早应用这 样的脉冲，这些通道将开放更长时间并提供更多的钙内流。值得注意的是， β-细胞启动(firing)频率将降低。
在一些细胞中，在去极化期钙内流更有效。在这些细胞中，去极化期 142任意延长，例如在去极化期或其后短暂时间内使用一个附加的去极化脉 冲。可选择地或者另外地，可以使用增强复极化的药物，以便使复极化的 时间更短，在极化事件中爆发期132的时间更多。可选择地或者另外地， 可以在平台期使用一个适当地脉冲来缩短平台期。在一个实施例中，在钙 通道关闭后使用一个脉冲预期缩短复极化地时间。可选择地或者另外地， 单个动作电位以比葡萄糖水平正常时更高地比率起搏。这一起搏能够越过 复极化地终点，迫使更频繁地去极化作用发生。值得注意地是，相比较于 相同生理条件下自然发生而言通过起搏可以获得相当高的起搏率。起搏率 可能高于胰岛在任何葡萄糖水平下生理的正常状况。
在另一种方法中，胰岛分泌通过起搏胰岛更高频率的爆发(相对于上述 的更高的动作电位频率)来增加胰岛素的分泌。作为结果产生的间隔期134 的缩短可能有不良作用，例如维持细胞内高钙水平过长时间。在本发明的 一个具体实施例中，这一潜在的弊端可以同作增加间隔期的时间来克服， 例如，在间隔期使用一个超极化脉冲，由此允许钙渗漏出β-细胞。然而，需 要注意的是，在一些情况下，持续的升高的钙水平是所需的，在这些情况 下，间隔期被人为地缩短。作为补偿，引起胰岛素分泌的爆发的有效性降 低了。
起搏的潜在的优点在于起搏信号能够引起去极化与与之相关的β-细胞 的募集，否则将其不能参与胰腺的活动。预期由于细胞内钙水平增加(或其 它控制机制)，一些细胞将停止参加生物电活动。通过使用起搏脉冲，预期 一些细胞将被迫参与并因此继续分泌胰岛素。
起搏的另一个潜在的优点与同步性问题相关。可以理解，一些种类的 控制脉冲必须在细胞动作电位的特定的时期使用。在一个正在传播的动作 电位中，很难提供一个周期与所有细胞匹配的单脉冲，特别是由于去极化 频率的增加。然而，通过整个胰岛被迫同时去极化，各阶段被同步化，更 容易形成期望的脉冲周期。然而值得注意的是即使没有起搏，例如为了延 长一个动作电位的平台期，可以在对于胰岛中大部分细胞都有效的时刻应 用一些脉冲。
在一些胰岛素分泌增加的典型方法中，胰岛去极化的振幅明显增强。 例如，通过募集其它非参与细胞，或者由于细胞同步化使电信号叠加。
可选地或另外，除了钙介导的载体运输，在本发明的一个具体实施例 中，电场还直接从细胞的REP和/或细胞中的其它细胞器中释放胰岛素。
胰岛素分泌抑制
例如在一些情况下，如果葡萄糖的水平过低，胰岛素分泌的抑制是期 望的。还有，下面的方法可以一起或者单独使用。另外，如上所述，不同 的方法可以用于胰岛的不同的部分，例如，区别通电图1中的电极112，由 此当胰岛的一部分分泌增强的同时在不同的部分胰岛素的分泌降低。另外 一种情况中胰岛素抑制是预期的，这是为了防止反馈回路的失控，在该反 馈回路中胰岛素的分泌引起胰高血糖素的分泌，随后从肝中释放更多的葡 萄糖。
在胰岛素分泌降低的第一种方法中，如使用DC脉冲使β-细胞超极化。 因此，细胞不会通过去极化和胰岛素分泌而对升高的葡萄糖水平做出响应。 值得注意的是，应用脉冲不需要使生物电活动同步。期望在脉冲结束后超 极化持续片刻。可能只有间隔期延长，而不完全终止爆发活动。
在第二种方法中，倾卸(dump)胰腺的胰岛素储备以便于在以后的时间 内，细胞没有明显量的胰岛素用于分泌。例如为了防止不良反应，这种顷 卸可以例如由同时提供葡萄糖或者胰岛素拮抗物来完成。这里描述的胰岛 素拮抗剂、葡萄糖或其它药物可由多种方式提供。然而在本发明的一个具 体实施例中，它们可以通过外部单元116或控制器102内部的泵(没有标示) 来提供。
在第三种方法中，缩短了平台期144，例如超起搏(over-pacing)胰岛素 细胞，以便于没有足够的时间使钙内流。或者，通过在复极化期间或者钙 通道关闭(或通过超极化迫使它们关闭)后使细胞超极化来延长内部去极化 期。这种超极化将延迟下一个去极化的起始，因此，在一段时间内降低总 的钙内流。
可选择地或者另外地，在爆发的过程中可以应用超极化脉冲来缩短爆 发。
影响胰岛素产生
据认为多种反馈机制与β-细胞的电活动性以及胰岛素产生相关。在本 发明的一个具体实施例中，操纵这些机制增加或减少胰岛素的产生，或者 或另外直接控制胰岛素的分泌。
在本发明的一个具体实施例中，应用如超极化脉冲来阻碍β-细胞分泌 胰岛素。因此，细胞内的备用物保持充盈，制造出较少的胰岛素(因此，有 较少的胰岛素进入血流)。
在本发明的一个具体实施例中，β-细胞被刺激释放胰岛素。对于细胞 来说，如果一个细胞被过度刺激，预期其会非常疲劳，需要相当长的时间 进行恢复，在此期间内细胞不会产生胰岛素。如果一个细胞处于刺激之下， 预期其将随时间的流失而分泌越来越少的胰岛素，因为它适应了新的情况。 如果一个细胞接受足够的刺激，那么它将以最大程度持续不断的产生胰岛 素。
胰腺响应控制
在本发明的一个具体实施例中，胰腺对于不同葡萄糖水平响应的参数 会发生改变，而不是直接控制胰岛素分泌的水平。一个可变的参数是响应 时间。另一个参数是响应的增益(gain)(增幅)。在一些情况下，这两个参数 不能相互分隔。然而，值得注意的是，通过完全控制胰腺，控制器102可 以直接提供许多不同的响应方式。
在本发明的具体实施例中，对于胰腺具有快和慢响应部分的患者来说， 阻断或启动胰腺快响应部分将增加或减少胰腺的响应时间。例如部分或完 全超极化将实现阻断。例如刚好在去极化之前应用亚阈值脉冲将实现启动。 这种亚阈值脉冲的潜在的优点在于它较其它脉冲使用的能量更少。
通过如阻断或者启动胰腺的部分，控制参与响应的胰腺组织的总量， 可以控制响应的增益。值得注意的是启动“慢响应”细胞导致其充当快响应细 胞，由此增加快响应的增益。在一些情况中，启动和/或阻断可能需要周期 性的重复，以维持所述胰腺的敏感性。
可选择地或者另外地，通过支撑(或防止)动作电位的传播，如给予适当 的药物，可能增强(或减弱)胰腺的敏感性。Octonal和Heptonal是去耦 (decouple)缝隙连接的药物的例子。
在本发明的另一实施例中，通过控制流入和/或流出胰腺的血流将会改 变部分或全部胰腺的分泌和/或产生胰岛素的能力。
据猜测，减少流入胰腺的血流将会减少多种胰腺激素的产生率和/或分 泌率。
可选择地或者另外地，通过阻止负载激素的血液离开胰腺，可以使多 种激素的局部浓度升高，显示出其它激素分泌作用的更强的增强或抑制效 果(有些情况可以是这样)。
需要注意的是，对于II型糖尿病，胰腺对增加的葡萄糖水平的响应是 增加胰岛素的水平。然而，这种响应延迟，因此增加量值(magnitude)。结果， 或者由于不同的机制，机体对胰岛素的响应降低和/或延迟，迫使刚好更多 的胰岛素排出。在本发明的一个具体实施例中，胰腺响应的控制用于预防 这种反馈回路的发生。在本发明的一个具体实施例中，防止分泌增加量的 胰岛素。可选择地或者另外地，当葡萄糖水平增加时或者增加之前(如进食 前的征候)胰高血糖素的分泌降低，防止(或减少)出现由于进食引起的葡萄 糖浓度快速达峰。可选择地或者另外地，例如用电或药物延迟胃的排空。
在本发明的一个具体实施例中，当感觉到或者预见到胰腺的异常响应 时，应该进行下述一个或者两个方案：(a)抑制胰腺的响应；和(b)比平时更 快速和/或更大程度增加胰腺的响应(如胰岛素分泌和/或胰高血糖素降低)， 快速消除异常响应从而回转到生理状况。而且，按照本发明的一些具体的 实施例，选择性的激素控制允许为患者提供选择性的激素比率，例如提供 比没有电刺激的情况下更高的(或更低的)胰高血糖素与排出胰岛素的比率。 应该理解由于生物偶联，在一些情况下，单独控制激素和/或葡萄糖水平是 不可能的。然而，应用这里所述的方法，通过降低偶联达到相对控制是可 能的。
在一些情况中，预期减少胰腺的过度反应可以使胰腺得到恢复，减少 或者排除对其它的或连续的治疗的需要。任选地，不应用其控制或者降低 控制程度，控制器102周期性地测试这种可能性并确定胰腺响应是否正常。
非胰岛素控制
除控制胰岛素的分泌和产生外，也可以控制其它胰腺激素的分泌和/或 产生。这种激素的实例包括胰高血糖素、生长抑素和胰腺的多肽 (poly-peptide)(PP)。在也控制胰岛素水平的同时或者在不直接控制胰岛素水 平允许其变化时可以控制这些激素的水平和曲线(profile)。因此，在本发明 的一些实施例中，所述激素可以不依赖胰岛素而部分控制。
需要注意在一些情况下，控制除胰岛素外的因子可以间接的控制胰岛 素的水平。例如，降低葡萄糖的水平通常引起胰岛素的水平的降低。类似 地，一些胰腺的激素通过生物的反馈机制相互作用，例如，增加胰高血糖 素也增加胰岛素。这些相互作用可以用一组方程来表示。在其它实施例中， 使用神经网络。在本发明的实施例中，产生的事实是反馈方程是非线性的。 可替代地，所述方程典型地包括时间延迟和不同激素水平相关的不同增益。 而且，生理机制可以依赖于葡萄糖水平、神经刺激、在先的胰腺的活性和/ 或多种的消化作用激素。特定患者的特殊的方程和/或方程参数需要测定， 例如通过对照实验(如改变一个激素的水平跟踪其对其它激素的作用)或者 观察。
一旦方程已知，基本上相对于其它激素而言单独地(或者较少相互依赖 地)控制一个激素是可能的。例如，胰岛素的大量增加将升高胰高血糖素的 水平，然而在很长一段时间之内较少量的增加胰岛素而不启动胰高血糖素 的分泌(这将混淆(confound)胰岛素的降低葡萄糖作用)可以对血糖具有相似 的作用。可选择地或者另外地，胰高血糖素(或，相反地，胰岛素或其它胰 腺激素)的增加可作为一连串的短爆发，爆发之间有休眠期。因此，即使分 泌的激素发挥其活性，它也不能在血液中和/或细胞中累积达到能够引起拮 抗激素明显分泌的水平。作为较少彼此依赖的多水平的例子，在特定的生 理状态(如葡萄糖水平)时，激素分泌水平之间的比率可以上调或下调至少10 ％、20％、30％、40％或更多，以最初的较高水平作为分母。
可选地或另外，相对于其它细胞种类而言药物可用于降低某一种细胞 的敏感性(或增加敏感性)，因此，改变反馈方程并允许激素选择性控制中出 现一些误差。或者，细胞的响应可由药物调节，所以，所有的细胞种类以 一种更加一致的方式产生响应。选择性影响胰腺反应的药物的实例包括链 脲霉素和四氧嘧啶，它们能够减少胰岛素从β-细胞中的排出，多种药物是用 于治疗糖尿病的。
可选地或另外，所使用的药物阻断激素的受体使其被选择性的无效。 可选地或另外，药物，例如抗体，使血流中的激素无效。
药物的例子在例如下述文献中记载J Biol Chem 2000年2月11；275 (6)：3827-37，Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2000年5月；56(Pt 5)：573-80， Metabolism 1999 Jun；48(6)；716-24，Am J Physiol 1999年1月；276(1 Pt1)：E19-24，Endocrinology 1998年11月；139(11)：4448-54，FEBS Lett 2000 May 12；473(2)：207-11，Am J Physiol 1999年8月；277(2 Pt 1)：E283-90，Cur Pharm Des 1999年4月；5(4)：255-63和J Clin Invest 1998年4月1日；101(7)： 1421-30，这些文献公开的内容合并于此作为参考。
可选地或另外，由于胰腺不同部分的各细胞型的比例不同，因此选择 性地刺激胰腺的某一特定部分和/或选择性地阻断胰腺某些部分的活性可以 使一种激素相对于其它激素发生不同的改变。
可选地或另外，不同细胞类型对相同的电场刺激的响应是不同的，因 此允许对不同的激素进行不同的控制。
控制激素水平和控制引起激素分泌的葡萄糖的水平之间的区别值得注 意。控制葡萄糖的水平至少可以防止过高或过低的葡萄糖水平对肌体造成 伤害，却不能保证肌体细胞能够利用葡萄糖。另一方面，维持激素在预期 的水平，不仅能维持葡萄糖在一个期望的范围内，还能够保证可利用的胰 岛素达到足够的水平，使肌体细胞能够同化葡萄糖。另外，激素引起多种 预期的肌体效应，如控制脂肪和蛋白质的代谢，防止胰岛素耐受。
值得注意的是，在一些情况下，期望得到的是一个激素的比例或者一 个暂时的激素模式，而不是一个简单的激素值。通过如暂时改变激素控制 可以实现这样的效应。
在本发明的一个具体实施例中，葡萄糖水平的降低可通过间接地活化 非胰岛素依赖性葡萄糖载体来实现。这些效应可由直接局部刺激传入胰腺 中的(或邻近胰腺的)神经通路或者通过由这些局部传入神经感知的增强的 胰腺活动性(由刺激产生的)来实现。所包括的神经信号可以增强肌体远处组 织中的非胰岛素依赖GLUT的活性，由此增强葡萄糖摄取并且不依赖于胰 岛素而降低血糖或者与胰腺中低的、暂时的或局部的胰岛素的增加并行。 激素途径也是可能的。最近的文章表明，刺激心脏中的细胞可以引起细胞 摄取葡萄糖的增加。刺激细胞(如心脏的细胞)的神经通路的存在也是已知 的。文章是“Contraction-Induced Fatty Acid Translocase/CD36 Translocation in Rat Cardiac Myocytes Is Mediated Through AMP-Activated Protein Kinase Signaling”，Diabetes 2003年7月；52(7)：1627-34，Luiken JJ，Coort SL，Willems J，Coumans WA，Bonen A，Van Der Vusse GJ，Glatz JF，荷兰马斯 特里赫特的马斯特里赫特大学心血管研究所生理系和加拿大滑铁卢的滑铁 卢大学运动机能系，此文章公开的内容合并于此作为参考。
间接的胰岛素控制
在本发明的一个具体实施例中，通过降低葡萄糖水平来间接地控制胰 岛素的水平。在本发明的一个具体实施例中，葡萄糖水平通过下述的电刺 激降低。结果，胰岛素水平降低和/或不明显地增加。在本发明的一个具体 实施例中，电刺激降低胰高血糖素的水平。可选地，当胰岛素水平下降胰 高血糖素的水平也下降时应用其它一些通路。在本发明的一个具体实施例 中，在进食前提高胰岛素的水平和/或降低胰高血糖素的水平，以便于进食 不会引起葡萄糖水平的快速的突然的达峰。
控制方法的示例
图3是按照本发明具体实施例的控制方法200的流程图。在此图中， 胰腺活性强度(和伴随的危险)随着葡萄糖水平的增加而增加。上面或下面更 具体地描述了增强和减弱胰腺活性地多种方法。任选地在极限的葡萄糖水 平时对患者进行预警。而且，这种方法引起的误差可能偏向于高血糖症一 些，因为高血糖症的不良反应不像低血糖症的不良反应那样严重，低血糖 症的不良反应是即刻发生的。值得注意的是以前曾经开发过的用于胰岛素 泵的自动控制葡萄糖水平的逻辑(logic)，也可以用于控制器102。控制器102 的额外功能是抑制机体自身产生胰岛素。任选地控制器102需要考虑的额 外的限制是避免过刺激对胰腺的损伤。
在步骤202中，测定葡萄糖的水平。许多种方法可以用来测定葡萄糖 的水平。在本发明的一个具体实施例中，假设是高血糖症，在开始治疗前 反复几次测定。假设是低血糖症，在治疗前反复测定几次或者根本不测定。 治疗循环任选地每二至五分钟重复一次。或者，在紧急情况下，如在低血 糖情况下，循环更加频繁地重复。
如果葡萄糖水平在60(mg/dl)(步骤204)下，进一步产生胰岛素任选地被 抑制(206)，并且任选地，向患者发出警告(208)。
如果葡萄糖水平在60至150之间(210)，不进行操作，因为这些是正常 的葡萄糖水平。
如果葡萄糖水平在150至200之间(212)，依赖于先前进行的操作和先 前测定的葡萄糖水平进行操作。例如先前的葡萄糖水平更高，就维持或降 低胰岛素分泌活动。在另一方面，如果葡萄糖水平更低，则增加胰岛素分 泌水平。例如，如果现在葡萄糖水平比先前测定的值降低了，则使用经修 饰的爆发与不经修饰的爆发之间的比值为1∶3的脉冲应用比值(pulse application ratio)(214)。可以理解，用于特定患者的确切的葡萄糖水平和脉 冲参数当然不仅取决于患者的病史，还依赖于患者对所使用的脉冲参数的 特定响应。一些患者可能不能象其他患者那样产生响应，应当应用更有力 的胰腺活性变更计划。
如果葡萄糖水平介于200至250之间(216)，采取的措施取决于在先进 行的操作，如使用的介于1∶1和1∶2之间的脉冲应用比值。可选地或另外， 采取的操作取决于变化的程度、变化的方向和/或葡萄糖水平的变化率。任 选地，胰岛素分泌、消化的模式和/或对血糖水平的作用用来评价葡萄糖水 平变化的显著性。
如果葡萄糖水平介于250至300之间(220)，使用更高的脉冲应用比值， 如1∶1(222)。
葡萄糖水平高于300是非常危险的。因此，如果测定出如此高的水平， 应该使用更快的爆发起搏率或单个动作电位(individual action potentials)起 搏率(224)。可选地或另外，增强分泌的非兴奋性脉冲也用于至少一些起搏 脉冲。
如果葡萄糖水平超过400(226)，对于单个动作电位应用双相性的 (bi-phasic)起搏脉冲。预期这种脉冲的第一相诱导去极化，第二相延伸平台 期使钙内流增加。可选地或另外，如果没有预先使用，可采用多胰腺区的 控制以增加用于更高效率地分泌胰岛素的胰腺的总的部分。
如果葡萄糖水平高于500(230)，需要紧急措施，例如警告患者或其医 生(232)，倾出胰腺中所有可用的胰岛素(234)。仅在这些情况中，可利用的 胰岛素的备用品可以保留在胰腺或装置102(或相连的胰岛素泵)中。
应该注意的是，上述方法仅是示例。例如，每个确定的操作都可以变 更，因为操作可以是多种操作、脉冲参数和改变操作前延迟的组合。
这种控制方法利用迟滞的闭合环控制回路。或者，可以采用于与常规 的葡萄糖水平处理相似的开环回路。在这样的环中，胰岛素从一个特定的 脉冲中排出的量是已知的，排出的胰岛素用于对罕见的葡萄糖水平的测量 做出反应，所述的测量方法如用血液测试。周期性的葡萄糖水平测试可以 用来检测失效的控制(failed control)。中间的控制环(Intermediate control loop)，具有较小的延迟和组合的控制环的控制回路(具有开放环和闭合环)， 可用于本发明的另一具体实施例中。
长期和短期的考察
当按照本发明的具体实施例采用电感脉冲时，短期和长期的作用均任 选需考察。短期作用包括例如对胰岛素分泌和产生的作用。长期的作用包 括如对组织生存能力和电极极化能力的作用。
如下面所述，长期作用可能是负性的，如细胞死亡，或者是正性的， 如治疗或加速治愈。
电极的极化和结壳(encrustation)可通过任选地使用离子电极和平衡脉 冲(用基本上等量的正负电荷)来避免。可选地，可使用特殊的包被电极，如 那些用氧化铱或氮化钛包衣的电极。可选地或另外，可使用相对大的电极。 平衡可以在每一个脉冲基础上，也可以延伸至几个脉冲。
在本发明的一个具体实施例中，控制器102保存在一个内存中随其(没 有显示)记录葡萄糖水平、使用的电的和/或药物的控制、食物的摄取和/或控 制胰腺电活动性的作用和/或对血糖水平的作用。
值得注意的是，由于疾病随时间而发展，特定种类的细胞如β细胞可以 逐渐消失，所以不同方法/或治疗方案设计适合于疾病的不同阶段。例如， 在疾病的起始阶段增强胰岛素的分泌，在疾病的较末期降低胰高血糖素的 分泌。其它的治疗方案很少由于疾病的发展而产生影响，例如，激活非胰 岛素依赖GLUT。
细胞训练
在本发明的一个具体实施例中，应用电感和/或给药方案来训练(training) 胰岛细胞的反应，本质上就是训练细胞使其适应特定的情况。预期对β细胞 稍施应激将引起细胞代偿，例如扩大或产生新的β细胞。已知这样的再生机 制的存在，如文献“‘Amelioration of Diabetes Mellitus in partially Depancreatized Rats by poly(ADP-ribose)synthetase inhibitors.Evidence of Islet B-cell Regeneration’，Y Yonemura等人，Diabetes；33(4)：401-404，1984 年4月”中有所记载，该文献公开的内容合并在此作为参考。应激过度将杀 死细胞。因此，针对每位患者来说，增强细胞运行能力的应激的大小需要 经过试差法(trail and error)进行测定。在本发明的一个具体实施例中，试差 法在胰腺的不同部分进行，随意地偏向于应激不足而不是应激过度。在本 发明的一个具体实施例中，通过胰岛素排出的显著降低或降低的或异常的 电反应来测定过度应激。
可选地或另外，通过频繁刺激和/或在稍微升高的葡萄糖水平的多次刺 激可以使对中等葡萄糖水平不敏感的胰腺细胞，调整至对较低的葡萄糖水 平产生敏感。
在本发明的一个具体实施例中，这种训练脉冲(training pulse)与药物结 合使用，目的在于引起再生或治愈。
值得注意的是训练和活化方案相匹配还能够用来维持暂时服用胰岛素 的患者的细胞的外形，或者支持从有毒物质或糖尿病发作中得以复原的细 胞。
电刺激可能增加细胞内钙的水平，结果增加细胞内基因组的活性。这 将增强修复。然而增强过度可因为多种机制而引起细胞死亡。因此在本发 明的一些实施例中，给胰腺细胞提供放松的时间(relaxation time)，使钙水平 得以降低。在另外一些实施例和/或情况中，没有这种放松。
其它示例性逻辑
图3B是按照本发明具体实施例的另外一种控制逻辑方案240的流程 图。图3B与图3A相似，然而，为了清楚的描述，图3B中显示了更小的 葡萄糖水平之间的区别。图3B中的基准数是40，大于图3A中的相应元素。
图3B表明控制激素水平，增加胰高血糖素分泌和基于对胰腺激素而不 是胰岛素的作用选择治疗方案和参数。
相应于葡萄糖水平的感知(242)，如果水平低，代表低血糖，胰岛素的 分泌任选的被抑制(246)。可选地或另外，胰高血糖素的分泌得到增强(245)。
如果葡萄糖水平正常(250)，任意地进行额外的测试，测试激素水平是 否正常(251)。在本发明的一个具体实施例中，直接用适当的传感器测定激 素水平(例如胰岛素和/或胰高血糖素的水平)，例如用纤维光学传感器或由 限制地应用化学测定传感器。任选或另外，可以基于血糖水平和胰腺电活 动性的不同而估计激素的水平。如果激素水平过低，就增加其水平(253)。 如果激素水平过高，终止和/或甚至抑制(没有显示)刺激。一种与图3A和图 3B类似的控制逻辑可通过感知激素水平而启动。
越过元素252至258(与图3A相同)，如果葡萄糖水平高，期望快速响 应，则测试众多可利用的治疗方法和/或治疗参数哪个是优选的(260)。一个 问题是哪一种治疗方法将会引起胰高血糖素的分泌，哪一种分泌会影响期 望的葡萄糖降低作用。
无论如何，如果在一个适当的时间延迟后，葡萄糖水平没有降低(266)， 将应用更加剧烈的治疗。
人工增益方法
图3A和图3B尤其表明一种递增的方案，其中，随着葡萄糖水平的不 断升高，将使用越来越剧烈的治疗方法。对于一些疾病，胰腺或许能够正 确的响应，然而胰腺在检测中不具有足够的敏感性，以至于其响应被延迟 和/或小于它能够发挥改变血糖水平和/或消化作用应当具备的响应程度。在 另外一些疾病中，胰腺除产生初始的响应(如在数分钟之内快速增加胰岛素) 之外，还能够产生第二个更慢的响应(如在几十分钟后充分地增高胰岛素的 水平)。在本发明的一个具体实施例中，控制器102用来保证胰腺以足够的 强度和/或最小的延迟来发生响应(如下所示)。
在本发明的一个具体实施例中，控制器102感知胃的活性，鉴别其消 化行为或鉴别食物从胃中的释放，因此刺激胰腺分泌大量的胰岛素和/或以 另外的方式减少葡萄糖。可选地或另外，刺激降低胰腺敏感性的阈值，以 至于它能够对天然刺激物恰当地产生反应，即不过度响应。可选地或另外， 当胰腺的天然响应过低时，刺激能够增强其对升高的葡萄糖水平的响应。
据推测，初始的大量的胰岛素对机体的作用是非线性的，例如，引起 肝葡萄糖的分泌快速停止，或者停止胰腺释放胰高血糖素。非线性的作用 可取决于例如胰岛素的总量和/或其快速产生。另外，这种大丸药形式的胰 岛素的总的效果将会降低胰腺分泌的胰岛素的实际量。任意地，这种大团 胰岛素在摄食前(如摄食前5、10或20分钟)应用，例如可实现首先 (preemptively)终止肝分泌葡萄糖。
值得注意地是，正常的胰腺将会对摄食活动产生迅速响应，其反应是 产生大量的葡萄糖导致肝脏葡萄糖的分泌终止(虽然有一段时间迟滞)。
一些药物治疗的弊端在于日间胰岛素和葡萄糖可能达峰。在本发明的 一个具体实施例中，应用控制器102阻止和/或降低许多这样的峰。例如， 至少有20％、40％、60％、80％或更多的峰相对于基准线值降低了50％、 70％或更多。
开放环的逻辑
对于按照本发明具体实施例的至少一些刺激来说，过度刺激引起的副 作用比刺激不足引起的副作用的危害少和/或小。在本发明的一些实施例中， 这种副作用的降低用于设计控制方案，即开放环和部分开放环控制，这种 控制方案更加偏向于过度刺激一边而不是刺激不足。部分开放回路是指基 于多种因素决定是否周期性地(如十分钟后、半小时后、一小时或更多小时 后)使用脉冲系列。不论是谁，一旦这样决定，就不采用更详细的测定方法 来提供旨在调整的脉冲作用反馈。一旦这一系列完成，就要做出是否应用 新的刺激系列的决定。通过开放回路意味着以固定的方案而根本不考查其 效果来使用脉冲系列。特别地，下面描述的一些脉冲系列不需要胰腺电活 动性的同步化，也不需要测定胰腺的电活动性，至少是在使用脉冲系列期 间。
在一个相对安全的脉冲系列的实例中，如下所述，一些种类的电刺激 降低高葡萄糖水平，但是基本上不降低正常的葡萄糖水平。在另一个例子 中，当葡萄糖水平接近正常值时(或者一些情况下甚至在升高值时)对胰腺的 普遍抑制可以防止胰岛素和/或胰高血糖素的分泌，这种分泌将导致平衡失 常。
在本发明的一个具体实施例中，开放环路刺激用来在食物消化前和/或 在消化期间降低葡萄糖水平。在另外一个例子中，开放回路刺激用来周期 性的或半连续地降低葡萄糖水平。在一些具体实施例中，应用如下所述的 系列脉冲刺激，这种脉冲刺激基本上不影响正常的葡萄糖水平。
在本发明的一个具体实施例中，用户有一个外部控制器，例如一个磁 性的或RF控制棒，它能够与控制器102交流进食的情况。任选地，信号(例 如降低胰高血糖素的分泌)在进食前发出，因为终止肝脏分泌葡萄糖(如作为 胰高血糖素增加的结果或其它机制)需要花费几十分钟。
另一个按照本发明一些实施例的安全的刺激是对任何胰腺的生存能 力、胰腺的内分泌功能和胰腺的外分泌功能没有明显副作用的延长的刺激。
脉冲形式和参数
经常应用的脉冲形式的范围非常宽。必须注意的是，不同患者细胞或 者同一患者不同细胞对于相同脉冲的响应都是相当不同的，其原因例如基 因学及疾病状态。另外，在胰腺附近电信号的传导受到胰腺的不规律的几 何形状和围绕其周围的脂肪层的影响。这些独立的层需要应用比预期更高 的振幅。
还要注意的是，至少对于一些实施例，脉冲的应用是为了影响胰腺的 特定的部分而不是整个胰腺。
由于缺少动作电位从胰腺的一个胰岛至另一个胰岛的显著地传导，因 此需要作用于部分胰腺中的一个相对均一的区域。然而不需要完全均匀的 区域，由于只有具有中等电场强度的胰岛包含边缘效应和/或因为期望细胞 反应不随应用强度的变化而剧烈变化，除了也许在确定的阈水平。
而且，β-细胞的行为可以取决于葡萄糖水平，细胞胰岛素储备水平/或 在先的细胞活性。心脏细胞是连续地典型地在其能力和/或供氧的限制下运 转，与心脏细胞不同的是，正常的胰腺细胞休息期更长，并且在次于最大 水平下运转。
脉冲的第一参数是它是AC还是DC。由于脉冲可以周期性的应用，术 语DC脉冲是在一次应用中不相当大地改变振幅的脉冲，而AC脉冲例如具 有固有的脉冲频率，数量级大于1/脉冲期间。在本发明地另一具体实施例 中，应用DC脉冲或具有每次应用有小循环数的脉冲。在这种应用中，如果 脉冲的振幅进行交替，例如在爆发时间内交替十次，虽然其频率事实上低 于动作电位的频率，但是与爆发同步的脉冲是所考虑的AC。相反地，如果 脉冲是与单个动作电位同步的正方形脉冲(square pulse)，则脉冲是所考虑的 DC脉冲，虽然它的实际频率高于AC脉冲。
用于爆发的AC脉冲的示例频率介于1和1000Hz之间，用于动作电位 的AC脉冲的示例频率介于20至2000Hz之间。任选地，AC频率介于50 至150Hz之间。
使用多种脉冲持续时间。DC长持续时间脉冲的优点在于不存在可能无 意间影响其它组织的暂态(transient)。预期这种脉冲对于细胞的超极化有用， 因此，可能持续几秒或者甚至几分钟或几小时。然而，任选地，十分长持 续时间的脉冲被间断，可能它们的极性转换防止一些副作用，如近电极的 组织极化或者靶组织的过极化。
影响爆发的脉冲可以持续例如1ms至100秒之间。持续时间的示例是 10ms，100ms和0.5秒。长脉冲可能持续例如2或20秒。影响单个动作电 位的脉冲通常相当的短，如介于10和500ms之间。持续时间的示例是20、 50和100ms。然而，更长的持续时间如600或6000ms也可应用。
AC脉冲中，可使用多种工作循环(duty cycle)，如10％、50％、90％和 100％。百分数可反应脉冲开/关的时间或者可以反应在开和关时间内相对的 电荷密度。例如，使用50％工作循环是指平均有50％的脉冲最大电荷流动。
脉冲可以是单极的或者双极的。在本发明的一个具体实施例中，使用 具有总体零电荷转移的平衡脉冲。然而另外在一连串脉冲上或经过一段较 长时间也可以实现这种平衡。预期至少对于一些脉冲作用来说，胰岛的作 用不依赖于所用脉冲的极性。然而，极性的变化仍然具有预期的效果，例 如产生离子电流。
已知不同的脉冲包线(pulse envelope)以不同方式作用于细胞膜。脉冲包 线可以是如窦状的、三角的、正方的、指数式衰变的、双相性的或是S型 的。脉冲可以是对称的或不对称的。任选地，脉冲包线的选择要考虑在使 用脉冲期间内组织的阻抗和/或电子设备的简单性。
在本发明的一个具体实施例中，控制脉冲流，例如使其维持在一个范 围之内。可选地或另外，控制脉冲电压，例如使其维持在一个范围之内。 可选地或另外，电流和电压都至少部分地控制在一个特定的范围。可能脉 冲由它总的电荷来确定。
不同种的脉冲通常但不是必须具有不同的振幅。脉冲的不同的效应也 可以是细胞活性状态的函数，特别是使用时细胞对于电场的敏感性的函数。 脉冲振幅的示例是亚阈值脉冲，其影响细胞和通道影响脉冲的去极化状态。 这些脉冲是非兴奋性脉冲的非限定的例子，由于完全的低振幅或者相对低 的振幅(相对于细胞敏感性)，因此不会引起胰岛中动作电位的传播。在 Medtronic PCT公开文件中表明一个5pA的胰岛电流作为刺激脉冲。
起搏脉冲明确地引起一个传播的动作电位，除非起搏脉冲捕获胰岛中 所有的细胞，在此情况下，动作电位无处可传播。
“除颤(defibrillation)脉冲”比起搏脉冲强的脉冲，引起受作用细胞带电状 态的静息。
成孔脉冲(pore forming pulse)，例如高压脉冲，在受作用细胞膜上形成 孔，允许钙流入或流出和/或允许胰岛素流出。
上述的脉冲种类按照典型的振幅的增序排列。振幅取决于多种因素， 如上所述。然而，一个起搏脉冲的例子是介于1至2mA之间。非刺激脉冲 是介于1至7mA之间。亚阈值脉冲可能介于如0.1至0.5mA之间。值得注 意的是缺少兴奋可能是由于脉冲应用的时间(timing)。
简单的脉冲形式可以组合形成复合的脉冲型，尤其是形成脉冲串(pulse train)。脉冲串的一个例子是双起搏脉冲(两个脉冲由一个20ms的迟滞分隔)， 以确保捕获起搏信号。
另一个脉冲串的例子是起搏脉冲在一个短的延迟后跟随一个平台延展 脉冲和/或其它动作电位控制脉冲。因此，不但可能以高于正常的速率被动 起搏，而且每个动作电位的效果增加了。起搏脉冲和动作电位控制脉冲之 间的迟滞由例如动作电位的形状特别是不同离子通道和泵的开放和关闭的 时限来决定。延迟的示例是10、50、200和400ms。
在本发明的一些实施例中使用分等级的脉冲。脉冲的第一部分阻断第 一部分细胞对第二部分脉冲的响应。这种脉冲可用来例如区分不同细胞种 类、具有不同刺激水平的细胞和/或区分具有快速响应的细胞和具有慢速响 应的细胞。这种脉冲的确切反应和/或适当的参数可在训练期(training stage) 内测定，如下面图7所示。
在不同的动物物种、生命的不同阶段所做的实验的结果显示作为通则， 在一些参数设定下，20Hz和100Hz的脉冲诱导新的爆发(增加胰岛素的分 泌)。5Hz的脉冲，至少在原位不能诱导新的爆发，因此是非兴奋性的。表 现为降低葡萄糖而基本上不增加甚至减少胰岛素的具体的5Hz的脉冲是双 相的脉冲。每一相5ms长，两个独立的脉冲之间是190ms，即5Hz载波。 这个脉冲的应用不与胰腺电活动同步。
虽然脉冲系列可以连续地使用数分钟，但是一些脉冲却是短时使用的， 例如每分钟一秒，并且能够增强对胰腺的作用，如引起胰腺对存在升高的 葡萄糖水平产生更强烈的响应。
在本发明的具体实施例中，由以低频重复的短工作周期组成的脉冲被 视为低频波(如5Hz)，覆盖以高频波(10ms持续时间的双相脉冲)。在本发明 的一个具体实施例中，低频用于将电场的作用传递给胰腺。高频通过产生 细胞壁上的电压下降，用于将波的作用传递给单个细胞。在本发明的一个 具体实施例中，选择具有与(正常)胰腺细胞、所靶向的类型周期性相类似的 脉冲低频成分。可选地或另外，脉冲宽度(如高频组分)的选择用来特别的靶 向于确定的细胞种类，例如β细胞、α细胞和神经细胞。例如似乎但不确定 低频(如5Hz组分)影响胰岛的活性，高频影响神经通路。而且，低频脉冲(如 均匀(even)DC)用于细胞的超级化。现有技术中已知可以应用多种优化和检 测技术，尤其是为特殊患者找到最优选的脉冲。
脉冲时限
不仅要考虑脉冲的种类，还要考虑它们周期的不同变化。
首先要考虑是否将一个兴奋性和/或非兴奋性脉冲与胰腺活性同步化。 如果脉冲被同步化，它将与被测定的特殊细胞或胰岛的活性同步。如上所 述，对胰腺的起搏脉冲可强制同步化。脉冲可以与单个动作电位和/或爆发 活性同步化。在一个动作电位中脉冲可以与动作电位的不同特征同步化， 例如去极化、平台期、复极化和去极化前的静息期。不是所有的动作电位 都准确显示这些特征。
在一次爆发中，脉冲可以与爆发的起始或结尾或者爆发外壳上的变化 同步，例如动作电位频率或振幅的显著降低。
此处的事件同步化包括在相对于事件发生的延迟期内使用，或者在事 件准备发生的延迟期内(正或负延迟)使用。这种延迟可以是恒定的或可变 化，例如取决于动作电位或爆发活性。
脉冲应用于每一个动作电位或爆发同步的活动中。可选地应用脉冲少 于所有的活动，其比例为如1∶2、1∶3、1∶10或1∶20。一个减少脉冲使用率的 原因是防止β细胞的应激过度以及引起细胞退化或者精细调整分泌速率。
在一些脉冲中，重要的参数是所使用脉冲的频率(不同于单个脉冲振幅 变化的频率)。频率范围如0.1Hz到100Hz，取决于脉冲种类。
在本发明的一个具体实施例中，脉冲参数取决于胰岛或细胞的电和/或 生理的状态。这种状态可应用如适当的传感器来测定，或者从葡萄糖水平 的总体状态来估计。
在本发明的一个具体实施例中，脉冲以一种产生振荡的胰岛素分泌的 形式应用。这种振荡随意模仿自然的振荡，控制器用于提供如健康胰腺所 产生的自然摆动和摆动的变化。另外可以增加例如振动的振幅或频率，也 可以减少例如震动的振幅或频率。使用振动可以例如周期性增加胰岛素的 分泌和/周期性的减少胰岛素的分泌。可选地或另外振动可以通过使胰腺同 步化的起搏提供。任选地在一种或多种情况下，装置102所起的治疗作用 是增强胰腺的天然振动反应，例如通过了解哪一个刺激序列增加了这种反 应。
传感器
通常多种传感器可以用来为控制器102提供反馈，包括例如：
(a)葡萄糖传感器，例如测定实际的葡萄糖水平，提供胰腺的治疗效果 的反馈。因此，例如，对于一个胰腺响应减弱的患者，当葡萄糖水平过高 时刺激胰腺分泌更多的胰岛素。现有技术中已知有多种葡萄糖传感器可以 用于本发明，包括光学的、化学的、超声波的、心率、生物的(如捕获的庀 赴 )和电学的(追踪β细胞和/或胰岛电反应)。这些传感器可位于肌体内或肌 体外部，通过有线或无线方式与控制器102相连，与血液和血管外部相接 触。
(b)消化传感器，例如用来检测摄食或即将摄食，启动胰岛素的产生或 增加细胞的敏感性。现有技术中已知有许多适当的传感器，例如测定胃阻 抗的阻抗传感器，测定胃肠运动的加速传感器和测定电活动性的电传感器。 在本发明的一些实施例中感觉消化的细胞存在固有的问题，如果它们不能 测定真实摄取的葡萄糖。任选地，消化传感器与其它传感器结合使用，和/ 或如果消化系统被进食所激活，如长时间的激活或促进消化系统的激活， 消化传感器单独使用。在本发明的一个具体实施例中，在消化期间可以终 止对于至少胰腺一些部分(如一些包含较少胰岛的部分)的刺激，避免妨碍胰 腺中其它的细胞类型，如那些产生消化液的细胞。可选地或另外，一般而 言，使用刺激最好能减少与非β细胞的相互作用，如α细胞。α细胞产生胰高 血糖素，它们的刺激可以通过跟踪血清胰高血糖素水平来测定。如本申请 其它部分提出的，在一些情况下，胰高血糖素的降低是一个期望的反应， 在一些实施例中预期不妨碍外分泌功能。
(c)胰腺活性传感器，例如与整个胰腺、胰腺的一小部分、单个的胰 岛或胰岛中的单个细胞偶联的电极。这样的传感器不仅提供胰腺活性的反 馈以及所使用的脉冲是否据有预期的电效应(与葡萄糖效应相对)，而且使胰 腺电活动性同步化。这样的传感器的例子在如WO03/045493中有所记载， 该文献公开的内容合并于此作为参考。
(d)钙传感器，位于细胞内部或者细胞外部。可以理解，测定细胞内的 钙将影响细胞的行为。在本发明的一个具体实施例中，仅用一个或少数几 个细胞作为其它细胞状态的例子。一种测定细胞内钙的方式是用一种钙敏 感的染料将细胞染色，追踪其光学特性。值得注意的是，细胞内和细胞外 的钙水平将影响β细胞的电的和分泌的活性。
(e)胰岛素传感器，现有技术中已知的任意种类都可以用来测定单个胰 岛、胰岛整体的响应，和/或测定血中胰岛素的水平。
(f)其它胰腺激素的传感器，例如胰高血糖素和/或生长抑素。下面将要 提到，在一些情况下，水平不同的胰腺激素可基于血糖水平的变化进行估 计，这种变化是与在前测定激素水平期间观察到的变化相符的。
上述传感器的测定任选地用来修改脉冲参数或脉冲使用方案。可选地/ 或另外，传感器用来追踪对于该方法的响应和/或脉冲应用的不足，或用于 校准。
可用不同的感知方案，包括连续感知和周期感知。一些传感器可提供 频繁测定，例如每几秒或几分钟。其它传感器可能相对的慢些，如每十分 钟或每小时测定一次。如果仅需要周期性的测定，测定可以是测定之间根 据时间的平均值，或者在较短时间内测定的平均值或者是即时值。在一些 情况下，需要长期的综合感知，例如总的胰岛素产生量。过去的化学感知 适合于这种综合感知。
下列文献中描述了多种感知方法和传感器，如US 6,600,953，PCT公开 WO 01/91854，US临时专利申请60/259,925，US临时专利申请60/284,497， US临时专利申请60/334,017，PCT申请PCT/IL02/00007，2002年1月3日提 交，PCT公开号WO 02/082968，上面提到的PCT公开WO 03/045493和US 专利申请序列号10/296,668，所有的文献公开的内容合并于此作为参考。值 得注意的是，这些申请公开的一些传感方法可用来在葡萄糖开始增加前估 计总的葡萄糖负荷、葡萄糖增加率和/或迟滞。这些信息可以用来适当配置 葡萄糖控制疗法至预期效果，例如通过调整刺激持续时间和所作用胰岛的 部分。
电极类型
使用的电极可以是单功能电极，例如只用于起搏或只用于非刺激作用 性脉冲的电极。此外，不同类型的非刺激作用性脉冲，例如超极化和平台 期扩充脉冲，可以使用不同类型的电极几何形状。作为选择，可使用包括 起搏部分和脉冲应用部分的组合电极。不同类型的电极可以具有不同的形 状，例如根据效率设计起搏电极，根据电场均匀性设计脉冲电极。这两种 电极的功能可以具有相同或不同的导联。作为选择，单一电极形式能用于 起搏和非刺激作用性脉冲。
附图4A-4D显示了根据本发明的优选实施方案，可适用于胰腺通电的 不同类型的电极。
附图4A显示了在其导联302的顶端304具有单一电接触面的点电极 300。
附图4B显示了在其导联308上沿着长径具有多个电接触310的电线电 极306。有线点电极的优势是易于使用内窥镜和/或其他最低程度侵入技术 进行植入。在本发明一个优选实施方案中，植入多线电极。
附图4C显示了网状电极312，包括导联314和在网状线的连接点316 上具有多个接触点318。作为选择或附加地，在连接点之间的某些线段提供 了延长的电接触。
可将每一接触点制作得很小，例如比一个胰岛细胞大一点点。可替换 地，可使用较大的接触面。在线电极中，例证性的接触面长度为0.2，0.5，1，2 或5mm。在本发明的一些实施方案中，由于较小的区域可以是足够的，比 用于心脏起搏器更小的接触面也是合适的。
在一些实施方案中，希望产生胰腺的容积刺激作用。附图4D显示了多 种容积刺激作用电极。平板电极320包括能同时刺激作用大面积的平板322。 球电极324包括一个球状接触面326，其半径例如为2或4mm，用于刺激 作用球326周围的组织。例如，中空电极328包括一个例如为网球状或酒 杯状的开放容积接触面330，其能用于兴奋与球330任意部分接触的组织， 包括与球内部接触的组织。另一种可能是线圈电极。任选地，这些线圈具 有显著半径，例如2或5mm，以使它们封闭重要的胰腺组织。需要指出的 是，容积(和其他电极)电极可涵盖小或大部分胰腺，或甚至被置于某处从而 基本上使产生胰岛素的所有胰腺部分通电。
上述任一电极可以是单极的或双极的。在双极的实施方案中，单一接 触面可以是分开的，或邻近的接触点之间可显示双极活性。
此外，上述的多接触点电极可使所有的接触点一起缩短。作为选择， 至少一些接触点能分开通电，而同一电极的其他接触点任选地单独通电。
可使用许多方式增强电极和胰腺之间的电接触，例如使用多孔电极， 类固醇(尤其通过使用类固醇洗脱电极)和/或其他本领域公知的技术。电极 的类型可以是本领域公知的那些类型，尤其是那些设计用于长期电刺激作 用的类型。
附图4E显示了一种不同类型的电极，其中控制器102的套管332用作 单或多电极。套管332可以是凹形，凸形，或具有更复杂的几何形状。在 套管332的外部可能不使用外部电极。任选地，将套管332制成凹形，以 接收胰腺。作为选择，在控制器102的外部提供至少一种共同电极226。作 为选择或附加地，控制器102的套管332用作共同电极(common electrode)。 在本发明一个优选的实施方案中，在套管332中形成多个电极334。例如， 电极类型可以是例如上述的那些类型。任选而非必要地，电极334伸出套 管332。在本发明一个优选的实施方案中，由于脂肪的电绝缘层通常包绕胰 腺，因此将控制器102置于与胰腺100接触的位置。任选地，使套管332 的几何形状与胰腺形状一致，从而确保与胰腺的接触以及植入时对胰腺的 最低损伤。任选地，提供一种柔韧的或多部件的铰链套管，以使套管和胰 腺更加一致。
可以用多种方式将电极安装到胰腺，例如包括使用一次或多次缝线或 夹子，在电极本体提供线圈或糙度，使用粘性物或通过钉住(impaling)胰腺 或附近组织。为在胰腺安装缝线或夹子，电极可包括环状、孔状或其他结 构。需要指出的是，胰腺不能像心脏那样移动，因此可使用较少的反弹电 极，导联材料和附着方法。
可在单一设备中使用上述电极的多种组合，例如胰腺下方的网状电极 和胰腺上方的接地针电极的组合。还可以在附近组织插入这种接地电极， 例如腹肌。
如下所述，可以多重调控区(plurality of controlled regions)控制胰腺。可 在几个区域之间共享单一电极。作为选择或附加地，可为不同区域或甚至 为单一区域提供多个不同电极。
可选，电极或其尖端用可的松或其它抗炎药涂覆，以防止与电极接触 的器官的炎性反应。
胰腺调控区
附图5表明了胰腺细分为多重调控区340，通过不同电极342使每一区 域通电。调控区340可以重叠(如所显示的)或不重叠。可能地，整个胰腺也 作为一个调控区，例如用于胰岛素分泌抑制。虽然能任意控制胰腺的有效 百分比，例如10％，20％，40％或60％，但是部分胰腺依然可以不受控制， 例如作为一个调控区或安全措施。调控区的数量可以不同，例如2，3，4， 6或10，甚至更多。如以下许多实验所述的，估计约10％至30％的胰腺被 活化。
不同调控区的一种可能是当胰腺其他部分被刺激作用而发挥其作用 时，允许一部分胰腺休息。另一种可能的用途是用于测试不同区域的不同 治疗方案。另一种可能的用途是为具有不同能力的胰腺部分提供不同的控 制逻辑，从而更好的利用那些区域或避免那些原因的损伤。例如，可应用 不同的脉冲至快反应或慢反应部分。此外，胰腺的某些部位比其他部位更 易患病。
任选地，位于胰腺的电极(和电极的独立可控部分)的密度和/或尺寸是 不同的，例如取决于胰腺中胰岛细胞的分布和密度。例如，可以为胰腺的 稠密部位提供更好的电控制。需要指出的是，该分布可以是原始分布或胰 腺患病，某些细胞死亡或受损之后的分布。
如上所述，胰腺的不同部分可以产生不同类型和/或相对量的多种激素。 因此，可利用选择性立体控制以取得预期的激素水平和/或混合物。
植入方法
控制器102的植入包括电极的植入和控制器本身的植入。任选地，使 用单一程序进行这两种植入。然而，需要指出的是每一种植入有其本身的 特征。将小套管植入胃中是公知的技术，例如使用腹腔镜，开放式手术或 锁孔手术(keyhole surgerg)进行操作。
胰腺的电极植入不是一个标准程序。任选地，使用延长电极，解螺旋 电极或伸展电极，从而简化电极植入。
在本发明一个优选的实施方案中，使用腹腔镜或内窥镜程序植入电极。 任选地，使用腹腔镜或内窥镜植入控制器102。在本发明一个优选的实施方 案中，控制器102的几何形状是圆柱体，以便它能更好的通过内窥镜(柔韧 的，直径相对小的管)或腹腔镜(硬的，直径相对大的管)。作为选择，分别 植入控制器102和电极。在一个实施例中，植入易得到的电极的结合部分(例 如线末端)。制造另一个入口伤，将控制器附着在结合部分。可能地，首先 植入电极的结合部分。作为选择，在植入电极之后，抽回内窥镜，让结合 部分留在体内。
附图6A和附图6B是本发明优选实施方案的植入方法流程附图。
附图6A是胆管途径的流程附图400。首先，将内窥镜放至胆管，例如 通过胃(402)。然后，例如使用本领域公知的方法，内窥镜进入胆管(404)。 如所显示的，内窥镜可以沿着胆管通入胰腺。作为选择，可以使用脾动脉 或静脉导管插入术提供电极。作为选择，门静脉可以插入导管，例如经腹 部的腹腔镜孔。在胰腺内或沿着胰腺植入电极，例如在血管或胆管中，胰 腺为一个伸长的腺体(406)。在本发明一个优选的实施方案中，首先将内窥 镜(或其延伸部分)推进至胰腺的远端，将电极附着在胰腺，然后抽回内窥镜， 使电极留下。作为选择，可通过电极本身，或使用相对硬和/或易滑动的套 将电极推出胰腺。任选但非必要地，使用显像技术跟踪电极和/或内窥镜， 显像技术例如光，超声或X射线显像。可从体外或体内显像，例如从内窥 镜的顶端。
任选地，在抽回内窥镜/导管的过程中修复对身体结构的任何损伤。作 为选择，可使用其他动脉和/或静脉技术。在某些技术中，植入控制器102， 然后沿着血管或其他身体结构或在它们内部引导电极至胰腺。
在胆管植入中，在电极或导线上提供了一种特殊的包衣以保护电极或 导线使其免受胆汁的损伤。可将电极的接触部分植入组织内部以避免胆汁 液对其的损伤。
附图6B是另一种植入方法的流程420附图。将内窥镜推进至十二指肠 或邻近胰腺的肠的其它部分(422)。电极从肠延伸至胰腺中(424)，而控制器 102保留在肠中。电极还可以沿着肠内部的部分方向延伸。胰腺远侧上的电 极可以从肠的不同部分植入，或它们通过胰腺。作为选择，通过在肠的一 侧形成的孔将控制器推出去。作为选择，在肠袋中封闭控制器，肠袋任选 地通过与部分肠一起缝合或夹住而形成。作为选择，将控制器附着至肠上， 例如使用夹子或使用缝合。然后可以修复任何对肠的损伤(426)。
如上关于附图1的描述，控制器102可以是无线装置，其具有与电极 分离的控制电路系统。电极能具有独立的电源，或它们可以使用束流电 (beamed power)提供能量(或再充电)。
在一个可替换的实施方案中，控制器102是一个多部分装置，例如使 用包含多个微控制器，每一个微控制器控制一个不同的胰腺部分。通过控 制器之间的通信或主控制器使微控制器的活动同步，例如在单体中，主控 制器可能是外部单位116。单位116可以直接使微控制器同步和/或可以提 供程序从而使它们以同步的方式行动。微控制器的一个优选几何形状是通 过电线连接的两个球的形状。每一个球是一个电极，一个球包括电源而另 一个包括控制回路。例如，微控制器之间的通信可以使用无线电波或超声 波，无限电波是任选是低频率的。任选地，在微控制器中提供适当的传感 器和/或接收元件(未显示)。
作为植入的控制器的替代方案，控制器可以在体外，而电极经皮插入 胰腺，或甚至保留在体外。作为选择，控制器和电极可以被肠管完全封闭。 对于装置的暂时使用而言，这些“植入”方法有时是优选的。
在某些情况下，合适的传感器植入也许是有争议的，例如刺穿单个β细 胞或胰岛的传感器。在一个任选的程序中，移除部分胰腺，连接传感器和/ 或电极，然后将被移除的部分植入回到体内。
以上实施方案提示了使用电极或电极引导(guide)刺穿胰腺。在本发明 一个实施方案中，在刺穿时谨慎避免对主要神经和血管的损伤。在本发明 一个实施方案中，电极的植入考虑了其他附近的可兴奋组织，避免对这些 组织的不慎刺激作用。
如下所述，一些试验显示，利用上述参数将电场加于胃，可导致葡萄 糖水平降低。不限于具体应用，推定会出现这样的情况，通过电极施加的 电场扩展到胰腺大部分(或电场对其具有所需影响的其它器官)和/或胰腺 中或胰腺附近的神经组织。在人以及猪中，胰腺位于胃附近。可选，用于 使胰腺通电的电极连接于胃。一种可能的益处是胰腺穿孔和/或导致胰腺发 炎或感染的危险性降低。另一种可能的益处是胃是肌肉器官，与胰腺相比， 接缝或其它连接方法通常更易于用于胃。这也可允许大量电极和/或特定物 (specificity)的使用。可选，控制器本身连接于胃。使用胃的另一种可能的益 处在于用于给胰腺通电的同一电极也可用于控制肥胖，例如美国专利 6,571,127，6,630,123和6,600,953，美国申请09/734,358和10/250,714，以及 PCT申请WO02/082968中所述，所述文献包含在本文作为参考。使用胃的 另一种可能的益处在于胃大部是绝缘体，任何电场通常沿胃周围行走(由 此通过或经由胰腺)。另一种可能的好处是对胃的内镜手术是已知的。虽然 电场对胃可能有一些影响，可选所述的影响较小和/或可通过将场加于胃 进行校正来抵消。
可选，胰腺控制信号相对于胃的电活动同步，例如以对胃具有最小的 影响。可选，延迟和/或时序长度(sequence length)通过试验优化，例如为0， 1，2，4，6或其它秒数，或为中间或较大的值。具体地，所述脉冲可在在 胃(或其它)平滑肌的不应(refractory)相或去极化相中应用。可选或此外， 所述延迟和/或序列长度可变使得无对胃的单一影响占优势(如果有的话)。 可选，所述延迟利用局部感应电极(可能与刺激电极相同)在应用位置进 行计算。可选或另外，考虑预期或测定的胃的另一部分的活化时间。
根据电极所连接的组织位置，可采用各种电极间距，例如1cm，2cm， 3cm，4cm或更小，中间或较大的值。可以理解，距离越大，通常不直接位 于电极之间的点处的场强就越大。这可用于例如当通电胰腺组织不直接位 于电极之间的情况。
一些情况中，电极的确切带电水平有赖于各种因素，例如电极间距， 组织类型，组织性质和电极方向。可选，进行校准以获得适宜场强。一个 实例中，一系列试验中采用阶梯样电流和/或电压，直到测出明显效果，例 如每个步骤可在不同葡萄糖摄取事件下进行。可选，所述校准也可用于测 定电场对其它组织的影响导致的非常少或不存在的不良影响。所述校准的 结果可测定，例如哪个电极用于刺激，刺激强度，刺激极性，时间安排(例 如延迟和/或持续时间)，用于刺激或不刺激(例如在结肠不充满时，利用阻 抗传感器检测)的触发器(trigger)，和/或多种可能时序中应使用哪种。
可选，在电极上提供绝缘支持物以辅助指导电场。例如，支持物可位 于电极和其所连接的组织之间，以防止或降低场对组织的影响。本发明的 示例性实施方案中，所述支持物包含体积20mm×40mm的硅酮垫。
图6C显示电极在胃600和/或十二指肠604上的示例性定位。显示多 个电极位置610-632，许多其它位置也是可能的。除了所示器官，可连接 于一或多个以下器官：腹部肌肉，肝脏，其它腹部器官，GI道的其它部分， 诸如小肠或结肠，例如横结肠，十二指肠韧带，血管和/或脂肪组织。通常， 所述器官可以在胰腺的6个主要侧面的任意侧面上。
附图中，固体电极位于器官之上，虚线显示的电极位于器官之下(例 如胃)。所显示的示例性电极的位置是沿十二指肠的电极610-618，沿十二 指肠对侧的胃部的电极620-624，胃中部附近的电极626和628，胃顶部 附近的电极629，总体上沿胃远侧胰腺的两排电极630和632，偏离(offset) 电极630的一排电极634，胰腺和胃之间的一排电极636。其它电极位置也 可使用，例如可使用通常邻近胰腺的器官表面上的任何点，或者使得强电 流通过胰腺的位置。可选，电极将具有充电顺序(electrification sequence)， 使得不同器官和/或器官的部分在胰腺不同刺激阶段得以充电。
可使用各种电极构型，例如具有相反极性的两个电极，或一个电极和 该设备的外套(the casing of the device)，或极性相反的一对电极或电极组， 其中每个组具有相同的极性。
此外，应注意根据所选电极，可能有意仅仅使部分胰腺带电或选择性 使不同部分带电。
应注意的另一问题是，所述附图显示点电极。虽然可使用点电极，以 及网状和区域电极，在本发明的示例性实施方案中，电极是金属丝电极。 所述金属丝电极可以是弯曲的或螺旋的。但可选，所述金属丝基本上是直 的并具有方向。所述方向可以是例如相对于胰腺而言和/或相互之间(例如在 电极对的情况下)是平行、垂直或倾斜的。
当用于刺激胰腺的电极连接于胃时，所述电极可置于胃的肌肉中。但 可选，所述电极缝合于肌肉但保持在胃(或其它器官)的外部。一种可能 的好处是利用覆盖各种器官的膜的绝缘性质。另一种可能的好处是降低对 器官的损伤和/或内陷的危险性。可选，胰腺的覆盖被移除或减小，以有助 于向胰腺的电传导。
一种示例性电极构型是两组电极在胰腺的同一侧。例如，电极620和 624或610和612可在它们之间施加电场，其也将覆盖部分胰腺。另一实例 是电极634，其与电极630配对。在最后一个实例中，不仅电极位于胰腺的 同一侧，它们的方向还使得电场的绝大部分不通过胰腺，这是由于胰腺没 有任何部分直接位于所述电极之间或稍微偏离前述位置。
另一示例性电极构型是位于胰腺对侧。例如，组630(或636)的电极 与组632的电极配对。可选，可从每组选择多个电极，以允许胰腺的不同 部分选择性带电。另一实例是一个电极来自组636，一个电极来自610-618 和/或横结肠(未显示)。
另一示例性电极构型是电极在胰腺中相隔一段距离，例如电极626和 628。
另一示例性电极构型是其电场将通过器官例如胃的电极。所述的胃是 空的，因此通常是好的绝缘体。一个实例是电极636(或630-634)与电 极626配对。
另一示例性电极构型如下。四个电极连接于或位于胰腺的上方，交替 排列的电极位置接近(with alternate electrode are shorted together)，例如最左 方的电极是正极或负极。在本发明的示例性实施方案中，最左方的电极距 离胰头2-3cm。以下三个电极相隔1-2cm并且最后一个电极距离胰尾6 -7cm。在本发明的示例性实施方案中，所述电极是适于腹腔镜植入的针 式电极。在各种装置中，可使用少数几个或多个的所述交替型(alternating) 电极，并可采用各种电极顺序(例如2-1-2-1-数字表明极性相同的电 极)。在一些所述的顺序中，不同极性的不同电极的数目不相等。电极之 间的距离无需一致。具体地，电极无需位于一条直线上。但可选，电极位 于易于利用最小入侵性技术到达的位置。
校准和编程
不仅可以在得知稳定的疾病状态之后植入胰腺控制器102，而且可以在 疾病进展的过程中植入胰腺控制器。在这些条件下，甚至在稳定状态中， 被控制器102控制的细胞预期是患病的和/或过度应激的，其行为有些不可 预知。因此，在本发明一个优选的实施方案中，胰腺控制的优化需要在控 制器植入后对其校准。然而，需要指出的是，这种校准不是本发明的必要 特征，其也许甚至是多余的，当在植入前能够确定胰腺生理状态的合理估 计的时候尤为如是。
附图7是根据本发明一个例举的实施方案，控制器植入和程序的一个 举例实施方法的流程附图。还可以使用其他方法。
在植入前，任选诊断患者(502)，任选确定植入的预期益处。然而需要 指出的是，为诊断目的还可以使用控制器102，这是由于其具有在长期时间 内获得测量结果，并且具有确定胰腺细胞对不同的刺激作用和条件的响应 的能力。
然后植入控制器，例如如上所述的，提供一个初始程序(504)。当控制 器处于体外时可以进行初始编程。然而，在本发明一个优选的实施方案中， 当位于体内时控制器能详尽编程，例如如下所述的，以使控制器能选择一 个或多个不同的逻辑方案和脉冲，对一个或多个控制区而言可能是不同的。
在信息采集步骤(506)中，追踪胰腺的行为，可能地不使用胰腺主动控 制。这种信息采集任选地持续至控制器的整个寿命。在本发明一个优选的 实施方案中，将获得的信息周期性地和/或连续地向治疗医生报告，例如使 用外部单元116。一个例举性的报告是体内葡萄糖水平和影响葡萄糖水平的 主要事件。
作为单独的信息采集的替代方案，信息采集还可使用测试控制程序， 以确定胰腺对不同的脉冲形式和顺序的响应。
在本发明一个例举的实施方案中，使用信息采集步骤确定生理病理状 况，尤其用于检测受损的反馈和/或前馈机制。控制器102任选地补充，取 代和/或拒绝这种机制。
作为选择或附加地，启用信息采集以检测胰腺中的反馈和前馈相互作 用，尤其是激素间的相互作用，其可能取决于葡萄糖水平、激素水平和/或 刺激作用史。可使用这种信息为胰腺预定模型提供参数。作为选择，可产 生一种新的模型，例如使用一种神经网络程序。
可能地，在小调控区尝试不同的方案以确定它们的作用。
信息采集，以及随后的校准和编程可以在每个人基础上，或甚至在每 个胰岛细胞或每个胰腺的部分的基础上进行。任选地，从具有类似病症的 其他患者中确定基线编程。
任选地，安排不同的测试顺序以与患者活动，例如进食，睡眠，运动 和胰岛素摄取吻合。控制器编程还可适应于睡眠方案，进食方案或其他已 知的每日，每周或其它周期性活动。
可能地，通过测试激素水平和/或其他生理参数增长信息采集，胰腺控 制器上的传感器可提供或不可以提供这些参数。这些测量结果可用于了解 葡萄糖水平(或其他生理参数)和/或由激素水平改变引起的水平变化。因此， 随后不用专用传感器就能确定正常和/或异常激素水平。
可能地，附加的传感器脱线，例如，实验室验血。作为选择或附加地， 为患者提供非固定的监视器，患者向其输入不同的信息。
在形成一段较好的关于胰腺如何工作的图像后，可进行第一次重编程 (508)。这样的重程序可使用本领域公知的任何方法，例如磁场和电磁波。
重编程任选地实现胰腺的部分控制(510)。这种部分控制可用于避免整 个胰腺过度应激。如上所述，例如使用超极化脉冲抑制某些受控部分。然 而需要指出的是，由于胰腺损伤通常不会立即引起生命危险，并且因为胰 腺由多个实质上独立的部分形成，因此在测试控制顺序的影响，甚至在测 试这种顺序长期的影响时存在了相当多的误差，如在其他的器官例如心脏 中也存在误差。
在任选步骤512中，通过控制器确定药物或激素治疗的相互作用。在 此情况下，需要指出的是心脏和神经电生理药物也可用于胰腺病症的治疗。 作为选择，胰腺控制希望能够抵消这种用于非代谢病症的药物制剂的消极 副作用。作为选择或附加地，确定药物制剂对胰腺细胞行为和/或反馈相互 作用的影响。
在确定最后编程514之前可以多次重复步骤508-512。需要指出的是， 甚至最后编程可以周期性地再评价(516)，然后修改(518)，例如，考虑胰腺 和/或患者的休息改善或降级，或应用不同的长期效应控制顺序。
在本发明一个优选的实施方案中，任选地周期性进行胰腺的受控和/或 未受控部分的组织生存能力测试，例如用于评价患者状态，更新患者基线 和评价治疗的效能。生存能力测试的优选方法包括分析电活动性，对葡萄 糖水平或胰岛素水平变化的响应，和/或对不同类型电刺激作用的响应。
在本发明一个优选的实施方案中，将编程、检测和/或先前尝试的治疗 方法(包括可能的药物治疗)存储于控制器102的记忆部分中。作为选择或附 加地，编程可包括考虑服用药物制剂的特殊顺序。在本发明一个优选的实 施方案中，当患者服用药物或胰岛素时通知控制器102，例如通过手工输入 至外部单元116或通过给药方法自动输入。如果患者忽视服用药物、胰岛 素和/或葡萄糖，提供了一种补偿控制顺序，可能不顾是否对患者提出警告。
实验
在一个优选的实施方案中，在猪胰腺放置网状单极电极，在其上的腹 壁植入针电极。应用脉冲流((5Hz，5mA，5ms持续时间)5分钟，导致血糖 从89mg/dl降低至74mg/dl。使用ELISA方法测量，血糖从3.8微单位/ml 增长至5.37微单位/ml。30分钟后葡萄糖水平和胰岛素水平恢复至基线。 在另一种动物中，应用3Hz，12mA，5ms持续时间的脉冲5分钟，导致胰 岛素从8.74微单位/ml增长至10.85微单位/ml。
附图8A显示了六只动物中对胰岛素水平电刺激作用的影响。然而应当 指出的是，临床上对胰岛素和葡萄糖水平的影响不是非常大，因为它们靠 近基线或保持在基线附近，胰岛素水平的变化将产生相对小的生理效应。
附图8B-8D是根据本发明一个优选实施方案的原位胰腺实验附图，显 示了胰岛素分泌的增长。在该实验中，与下述的大鼠胰腺实验相类似，每 分钟应用5Hz，5ms的双相脉冲一秒钟。附图8B显示了测量的电活动性。 30-60分钟的区域应用了刺激作用。附图8C显示了信号应用期间胰岛素的 显著增长，这表明在实际系统中能取得例如超过20％，40％，60％，80％，100％， 200％或更多的增长。附图8D显示了没有刺激作用的对照实验中的测量结 果。
附加实验
附图9显示了在一个实验中对血糖水平的电刺激作用的影响，其中与 单独通过抑制胰岛素分泌所预期的相比，血糖水平更快地增长。
在附图900的分附图904中，通过应用刺激脉冲S1降低葡萄糖水平。 在附图900的分附图902中，通过应用刺激脉冲S2增长葡萄糖水平，然后 通过应用脉冲S1再次降低葡萄糖水平。可以假定的是仅仅减少胰岛素分泌 不足以解释葡萄糖水平的这种快速而巨大的增长。而是胰高血糖素的分泌 引起了肝释放葡萄糖，升高了血糖水平。
附图900来自一个实验，该实验基于一只使用戊巴比妥(40mg/1Kg)麻 醉的大鼠。禁食后，以2cc/Hr的速率对大鼠连续输注5％的葡萄糖。在实 验期间给大鼠通氧。附图900中显示的实例是通过Rosche血糖测计仪分析 每5分钟取自右侧颈静脉的血液而取得的结果。S1和S2具有类似的形式， 不同的是S2具有2mA的振幅和3.5分钟的持续时间，而S1具有1mA的 增幅和5分钟的持续时间。该脉冲包括伴随150ms延迟的初始峰值和一连 串峰值传播超过400ms的750％占空比(duty cycle)。每10秒重复整个脉冲。 初始峰值长达50ms。电极都是钛涂覆的铱氧化物。电极的几何形状是一个 线圈，长度8mm，直径1.2mm，具有100μ直径3fillar的线。将线圈粘到 硅板上以绝缘和预防机械伤害。这两种电极沿着胰腺放置，一个在上一个 在下(当大鼠是仰卧时)。
附图10A-10B，11A-11B，12A-12B和13A-13B是成对的附图，每一对附 图显示了使用与附图9中类似的方法进行的附加实验的流程和脉冲图表。
在附图10，12和13中电极都是在胰腺上方，并且信号应用了5分钟。
在附图11中，电极都是在胰腺下方，并且信号应用了5分钟。
灌注的大鼠胰腺中的附加实验
在灌注的大鼠胰腺中进行一系列实验。事实上胰腺与任何控制系统(例 如血液，神经)是分离的，但是没有与其韧带和周围器官分离。在一个麻醉 大鼠中，将胰腺周围的所有主要血管打结，将插管插入降主动脉，最后将 胸主动脉打结，允许血液代用品(有葡萄糖)通过腹腔动脉循环至肝脏，胰腺 和十二指肠。然后从门静脉收集灌注液用于进一步的检查。这的确会杀死 大鼠。一般而言，选择一分钟一次的应用频率，因为它通常与胰腺的自然 爆发率(natural burst rate)相配。例如，某些应用的脉冲具有双相性波形，5Hz， 相持续时间为5ms，每分钟应用一秒。一般而言，试用一个范围的不同频率。 对其他生物(例如人类)和/或不同条件而言，这种频率可以是不同的。葡萄 糖水平一般控制在约10mM。
附图14显示了一个实验，其中应用刺激脉冲增长了爆发的幅度但是没 有诱导新的爆发。由于测量方法的电属性，刺激脉冲以线状出现，其跨越 了该附图的整个垂直幅度。通常在其他附图中这也是真实的。为了清楚， 以字母“B”表示爆发，以字母“S”表示刺激脉冲。如上所述，该实验在大鼠 原位(in sito)进行，其中脉冲是5Hz的双相性矩形平衡脉冲，脉冲长度为10 ms，最大振幅为10mA，0.5秒应用持续时间，并且每分钟应用。当在非爆 发时间应用时，该脉冲表面上没有诱导显著的新的突然发作，其增长了脉 冲期间和/或脉冲之后突然爆发的幅度。可能地，突然发作在脉冲期间发生， 但是由于测量系统的限制没有被检测出来。此外，突然发作的频率没有改 变，然而，可以相信的是使用其他参数而不只是仅仅使用直接起博，能电 控制突然发作的频率。
应当指出的是，由于绘图和显示方法的分辨力限制，显示电活动性的 附图只是概要的，没有显示电信号测量方法的所有细微细节。
附图18B显示了胰岛素水平的测量方法(此附图和其他附图中显示的单 位为微单位/毫升)。刺激作用表面上引起了胰岛素水平的相应增长。然而， 在最初的两次刺激作用中，该水平似乎没有立刻增长或在刺激作用期间增 长，而只是朝着脉冲末端或脉冲末端之后。假定脉冲可能对β细胞有两种影 响，一种是启动它们分泌胰岛素(例如，促进产生)，一种是启始或抑制分泌。 假定(同样被以下其它实验结果支持)更长的脉冲可能通过β细胞超极化而具 有阻止胰岛素分泌的作用。依赖于超极化的程度和细胞中胰岛素产生的量， 和/或可能依赖于环境信号(例如葡萄糖水平和/或激素水平)，甚至在电场应 用期间可以刺激细胞分泌，在移除电场之后可以自由分泌，或在移除电场 之后可以阻止分泌一段时间。如果这些刺激作用足够密集，可以阻止细胞 分泌直至完成该刺激系列，或直至其内在活动足够强(例如通过内部胰岛素 存贮刺激)至能够克服超极化。在该影响和其他实测影响中，应当指出的是 当假定不同的机制时，可以在本发明的某些实施方案中应用已发现作用， 甚至不必正确理解它们后面的生物化学过程和电生理学过程。因此，长度 为1-40ms的脉冲可以具有显著不同的生理效应。这可以提示使用长度为 0.5，1，2，5，10，15，20，32和40ms的脉冲或使用持续时间短些的，中间的或 长些的脉冲以实现不同的作用。
另外一种的解释是频率影响了β细胞的行为。因此，可使用不同的频率， 例如2Hz，5Hz，10Hz，15Hz，20Hz，或使用小些的，中间的或大些的频率 以实现不同的作用。
另一种组合解释是脉冲持续时间(例如，在一些实施例中以毫秒测量 各种子脉冲的一种或两种长度，在一些实施例中以总秒数和其分数测量各 串(train)的长度)和频率的组合指示了大概的总刺激作用，其中至少对某些频 率和幅度而言，总刺激作用可以确定脉冲的影响。
附图15A-15C是一张实验附图和其两张放大附图，其显示了刺激作用 脉冲使突然发作活动同步，可能没有立刻产生一个新的突然发作。如上所 述，实验是在原位(in-sito)进行的，其中刺激作用参数定义为10mA，20Hz 时40ms，应用500ms的双相性矩形平衡脉冲。附图15B和15C是两个刺 激作用脉冲的放大附图，其显示了表面上没有立刻产生突然发作(除非它们 确实短并且被刺激作用掩蔽)。可能地，如果刺激频率相当慢，自然产生的 突然发作将会发生。在本发明一个优选的实施方案中，通过应用该类型的 脉冲控制突然发作频率至某一程度(例如，与天然的相比高或低)。
附图16A-16C是一张实验附图和其两张放大附图，其显示了刺激作用 脉冲诱导的新的突然发作。新的突然发作实质上立刻发生作用。如上所述 的，假定刺激作用脉冲的长度在于确定这种突然发作发生之前是否会有延 迟和/或延迟的程度。对此可能的一种支持是附图16中没有显示约5秒后的 第二次突然发作，这使人相信该类型的脉冲刺激了单一突然发作的产生， 在可变的延迟和/或能用于推迟自然产生的突然发作的开始。无论如何，一 旦产生突然发作，固有机制例如复极化和衰竭(exhaustion)可以避免下一次 突然发作立刻发生。
附图17是一张实验附图，其显示了在本发明的一些实施方案中，突然 发作中间的刺激作用没有停止突然发作。左侧显示的突然发作用于比较， 以便可以观察到脉冲对突然发作的影响(例如长度)。对长度和幅度的影响不 明显而可以被忽略，或这种影响也许对长度和/或幅度很显著。如上所述， 附图14显示了由于这种刺激作用引起的幅度增高。脉冲参数为10mA，2ms， 20Hz 500ms每一分钟应用。
附图18A和18B显示了表面上由刺激作用引起的胰岛素水平变化。以 上讨论了附图18B。附图18A显示了同一样品上进行的两种双重测量方法， 用于确保胰岛素的测量精确度。如所观察到的，相对于刺激作用期间而言， 刺激期间或刺激之后胰岛素水平增长。可以相信胰岛素水平的增长可以是 刺激作用的迟发效应，这种效应引起了β细胞活性的普遍增长，并且可能引 起输出的暂时增长。刺激作用(使用这些脉冲参数)显然引起了可延迟的胰岛 素数值的增加。可能地，即使刺激作用的影响是增长，但是刺激时间本身 不允许增长。样品之间隔开三分钟。脉冲参数为10mA，2ms，20Hz 500ms 每一分钟重复。
作为参照，附图19显示了没有刺激作用的情况下，灌输的大鼠胰腺中 基线相对稳定的胰岛素水平。
活的微型猪中的附加实验
两只微型猪(命名为Venus和Shifra)用于这些实验。体重在35至40kg 的微型猪具有植入至它们胰腺的电极。植入4或6个电极，然而，只利用4 个电极，2个电极在胰腺的每一端植入并一起缩短。该电极是有线电极，一 对之间距离2cm，其插入深度为3-5mm，该长度能够电传导。使猪禁食， 然后用饲料或方糖(蔗糖)喂养。如下所述的，使用和不使用刺激对同一动物 重复进行实验。几个月之后，猪依然是活的，表面上没受到实验的伤害。
附图20A显示了在禁食后，提供方糖(每次30块为2.5克蔗糖，几分钟 内给予)喂养的活的微型猪中，使用和不使用刺激时胰岛素水平变化。接下 来的实验显示了喂养蔗糖和喂养葡萄糖之间没有明显区别，从技术上看， 液体对于喂养猪而言更加困难。应用两种刺激串，一种15分钟，而另一种 10分钟。时间原点为喂养的起点。脉冲为100Hz，10ms，长度1秒，每分钟， 振幅为5mA。
如所显示的，与没有刺激的实验相比，刺激作用实验中的胰岛素增长 更快更多。可能地，这是一种增强效应，其通过刺激作用增加了胰岛素活 性(胰腺的响应)。
附图20B与附图20A相符，显示了刺激作用情况下葡萄糖水平和胰岛 素水平之间的关系。如上所述的，在图21A的讨论中存在生理机制。例如 如果胰岛素水平增高时胰高血糖素分泌就会增加葡萄糖分泌。在本发明一 些实施方案中，可以应用较小的刺激以降低这种葡萄糖分泌。
附图20C与附图20A相符，显示了非刺激作用情况下葡萄糖水平和胰 岛素水平之间的关系。
附图21A显示了在禁食后给予约700克食物的活的微型猪中，刺激作 用情况下和没有刺激作用情况下胰岛素水平的变化。应当了解的是食物供 应通常比糖供应较少地受到控制。应用两种刺激系列(series)，一种15分钟， 而另一种10分钟。时间原点为喂养的起点。脉冲为100Hz，10ms，长度1秒， 每分钟，增幅为5mA。首次刺激作用后对胰岛素的影响是显著的，但是第 二次后不显著，这可能是由于胰腺衰竭或低葡萄糖水平(如附图20B所显示 的)。假定应用的脉冲没有任意地引起胰岛素分泌，但是扩大或启动了现有 的生理机制。因此，当葡萄糖水平低的时候，刺激作用没有必然引起胰岛 素水平增至高水平(在此情况下也许是危险的)。这也许是脉冲的一种直接特 性，或可以由不同的生理机制引起。另一种可能的解释是假如观测继续的 话，第二次刺激之后观测到的胰岛素水平增长也将继续。相对延迟和/或这 种增长的减少率也许是由于上述的一种或多种机制。
附图21B与附图21A相符，其显示了血糖水平。虽然首次刺激后血糖 升高，但是低于控制情形下的升高并且很快达到峰值。这表明脉冲也许直 接或间接影响了葡萄糖水平。一种可能的机制是胰岛素分泌引起了胰高血 糖素分泌或脉冲直接诱导了胰高血糖素分泌。可能地，假如胰岛素以大丸 药(bolus)的形式产生，这种影响会更加显著，以便胰腺中和/或体内的胰岛 素水平相当大和/或快速地积累。
以上实验清楚地显示了电场的应用能影响胰腺的行为，例如增高或降 低胰岛素输出，有或没有产生新的爆发，并且不同的脉冲具有不同的行为。 活的微型猪中的进一步实验。
以下活的微型猪中的实验使用以下方案。在成年雌性Sinclair微型猪的 胰腺中植入一对电极。在2周的手术恢复期之后，进行两种类型的操作。 在一个对照方案中，当猪禁食时抽取3个血样。时间为0时口服75g葡萄 糖。每5分钟抽取血样，共约100分钟。除了摄取葡萄糖后立刻应用刺激 作用之外，刺激方案与控制方案是相同的。脉冲参数为：5ms双相性波形， 每200ms应用每一相(5Hz)。增幅为6-10mA。在该实验和以下实验中刺激 作用持续时间为15分钟。
附图22A显示了根据本发明一个优选的实施方案，在第一只猪中的一 系列实验中，在刺激作用条件下葡萄糖峰值的延迟和其水平的降低。对照 值和刺激值各自平均为9天。应当指出的是，葡萄糖峰值降低并延迟了20 分钟，并且超时展开(spread out)。这些试验中的一些也可如附图35A和35B 中所述进行。
附图22B显示了附图22的一些实验中胰岛素峰值的延迟和其水平的降 低。这些结果用了6个对照日和7个刺激作用日。应当指出的是，在几乎 全部的消化时间内胰岛素水平明显降低，总胰岛素水平和峰值的大小也是 如此(但是可能峰值的高度实质上没有降低)。这表明非胰岛素因素降低了葡 萄糖水平。葡萄糖水平和胰岛素水平的降低预期能减少某些疾病状态下的 胰腺过劳，例如，降低疾病诱导的胰腺过度刺激。应当指出的是，葡萄糖 峰值的延迟和/或降低足以允许患者脱离对药物或胰岛素介入的需求。作为 选择或附加地，通过展开峰值，患者可以能够缓慢摄取(仅仅)吸收的胰岛素 而不是快速摄取胰岛素，因此可能简化治疗方案和/或预防与快速摄取胰岛 素有关的低血糖症。进一步地，通过减少峰值能够降低过度的胰岛素和/或 葡萄糖水平对患者身体系统的伤害。作为选择或附加地，使用葡萄糖监控 的频率可以降低，例如一天一次或甚至更少，而不是一天几次。在本发明 一个优选的实施方案中，治疗方案包括降低和/或延迟葡萄糖峰值，并同时 使进行的治疗放慢，例如每天注射“慢的”胰岛素或适当的药物。
如所观察到的，甚至在刺激作用脉冲系列停止后，葡萄糖和胰岛素水 平没能达到与在对照条件下一样的高峰。这也许是一种刺激作用的直接效 应或是抑制间接效应，例如，由于葡萄糖变化率的减少。如下所示的，在 人类实验中，应用了更长的刺激作用时间。应当理解的是，如上所述，在 一些治疗方案中希望在葡萄糖消化期间停止刺激作用，例如，为了观察胰 腺的响应和/或允许它休息。
附图23显示了根据本发明的一个优选的实施方案，在与附图22的刺 激作用相同的条件下，第二只猪的一系列试验中葡萄糖水平的降低。结果 是3个对照日和4个刺激作用日的平均数。
附图24显示了根据本发明的一个优选的实施方案，在与附图22和23 的刺激作用相同的条件下，第三只猪的一系列试验中葡萄糖水平的降低。 结果是5个对照日和12个刺激作用日的平均数。
附图22C显示了根据本发明的一个优选的实施方案，由于应用刺激作 用脉冲系列而引起的胰高血糖素减少。刺激作用结果是3次研究的平均数， 并且使用一次对照研究，所有这些研究选自附图22的实验，其中测量胰高 血糖素水平。应当指出的是，胰高血糖素减少主要与基线降低有关，其中 正常行为是当胰岛素和葡萄糖增长时胰高血糖素增长。然而，胰高血糖素 的某些绝对减少是明显的，但可能不具有统计学意义。在刺激作用停止后， 胰高血糖素分泌的减少似乎持续了一段相当的时间。降低的胰高血糖素分 泌阻止了肝增加葡萄糖水平。虽然这种结果也许显示了使用电刺激对胰高 血糖素直接控制，另一种解释是增长的生长激素抑制素水平减少了胰岛素 和胰高血糖素。另一个可能的解释是分泌胰高血糖素的α细胞已脱敏。另一 个可能的解释是胰岛素控制间接控制了胰高血糖素(如所述的，其本身是经 非胰岛素机制的葡萄糖水平控制的间接结果)。
附图25说明了根据本发明一个优选的实施方案，对单一实验而言，在 IV高血糖固定(IV hyperglycemic clamping)情况下，葡萄糖减少的刺激起作 用。还应当指出的是，葡萄糖水平的降低只是到基线水平而不会更低。在 该实验中，夹紧猪，使用IV葡萄糖使葡萄糖至高水平，使用约20-25cc的 50％葡萄糖初始快速注射，然后在实验期间以70-90ml/小时恒量输注，包括 使葡萄糖值复原。在葡萄糖水平稳定后开始实验。刺激长度为15分钟。如 所显示的，葡萄糖水平在约20分钟恢复。
附图26显示了根据本发明一个实施方案的刺激作用对正常的葡萄糖水 平没有危险影响。显示的是2个对照日和4个刺激日的平均数。如上所示 的，这可以作为设计开放环路方案的基础，其中可能的过度刺激作用被认 为是不危险的(但是可能会消耗能量)。
在一个附加的实验中，使用5Hz，5ms，双相性，5mA的脉冲系列一天24 小时连续刺激两只猪，持续2周，没有观察到对胰腺功能或胰腺组织的副 反应或副作用。特别地，通过粪便变化没有观察到对外分泌腺的影响。
人类实验的结果
在人类志愿受试患者中完成一系列实验。患者是45岁女性，患有II 型糖尿病1年。患者是印度血统，体重71Kg，身高1/61米，服用格列齐 特(Gliclazide)80mg和二甲双胍(Metformin)500mg，一天2次。患者经历摘 除胆囊的腹部外科手术。在手术前，患者的禁食胰岛素水平为11.1微单位 /ml，禁食C肽水平为2ng/ml，HbAlC为5.8％。
进行中线剖腹手术以移除胆囊。然后通过大网膜打开较小的袋。胃和 肠分别收缩，暴露出约7×5cm的胰腺。将A&E医药公司生成的4种商业 不锈钢临时心脏起搏线植入胰腺组织，一对在一端，一对在另一端。两个 胰腺记录导线也是连接的，一个在胰腺一侧的2个电极之间并靠近一个电 极，另一个记录导线在2个PST电极之间。在电极开辟一个包含电子电路 的7Fr JP的腹部引流通道，缝线固定到胰腺假包膜上。开辟电极和引流通 道并通过左侧的腹壁提取。在胰腺附近放置一个第二负压力引流通道并且 其通至右侧腹壁。电极连接过程花了1.25小时。第一天的淀粉酶值是127.5 U/L，第二天是～30U/L，这表明了恢复良好。GI活力在第一天恢复，在实 验期间和实验之后没有发现发热症状。手术后的第六天移除电极，没有发 生任何情况。手术后的几天内进行几个系列的刺激作用和测量。在安放电 极，刺激作用和移除手术后还没有报告任何类型的副作用。进行两种类型 的方案。一种是对照方案，一种是刺激作用方案。在对照方案中，当患者 禁食时抽取3个血样。在时间为0时口服75gr葡萄糖。葡萄糖给药后，收 集血样3小时。导联植入前，在手术当天早晨进行一个对照实验，在手术 后的第二天进行另一次。除了在葡萄糖给药期间或葡萄糖给药之后提供参 数为(5Hz，5ms，双相性5mA)电刺激作用之外，刺激作用方案与对照方案是 相似的。手术后的第二天和第四天进行刺激作用方案。
附图27显示了根据本发明一个例证的实施方案，人体中刺激作用对葡 萄糖水平的影响。与微型猪中的情况相同，葡萄糖峰值被降低和/或延迟。
附图28显示了附图27的实验中对胰岛素水平的影响。如所显示的， 在第一个对照实验中没有测量胰岛素水平，但是在其它的实验中测量了胰 岛素水平。与对照情况下相比较，胰岛素峰值明显下降和延迟。
附图29显示了附图27的某些实验中对C肽水平的影响。C肽值减少， 并且峰明显延迟。只在一个对照方案和一个刺激作用方案中进行这些测量。 该测量用于验证胰岛素测量结果。
附图30A或30B显示了在附图27的五天恢复期期间的两个不同时机， 禁食期间电刺激作用对葡萄糖水平的影响。没有观察到葡萄糖水平的实质 性降低。
附图31A和31B与附图30A或30B相符，显示了禁食期间电刺激作用 对胰岛素水平的影响。除了可能胰岛素水平稍微增加之外，没有观察到胰 岛素水平的实质性变化，显示返回至基线。无论如何，患者的恐惧会引起 前刺激倾向，如果忽视这种倾向，在刺激作用之前，之间或之后可以观察 到胰岛素水平相对保持稳定。此外，在整个期间胰岛素值保持在低的水平(例 如20以下)。
动物中胰岛素和葡萄糖的降低
图32A和32B图示了根据本发明的示例性实施方案，猪中的葡萄糖和 胰岛素的降低。图32C和32D显示图32A和32B中猪的葡萄糖和胰岛素的 累积水平。
猪(即图22ff类型的猪)口服与14g鱼胶(fish gelatin)和一杯水混合的 75g葡萄糖。进食时间是大约2-3分钟，在0时间开始。图中的水平线显 示施加脉冲的时间，所述脉冲如上文所用的那样，具有双相脉冲的参数， 正向5msec然后紧接着负向5msec，这样的脉冲每200msec施加一次(例如， 每次充电间的延迟为190msec)，并持续1小时。利用Acucheck葡萄糖计， 使用用于测定葡萄糖和胰岛素水平的、每5或10分钟采集的颈静脉血，测 定葡萄糖。胰岛素水平利用放射免疫测定法测定。通常，相同的试验参数 用于所有的猪，除了另有说明，例如持续时间不同。除非另有说明，植入 刺激装置。
使用以下电极：缝合的金属丝电极，其长度为例如15-22mm。采用以 下连接方法。使带有00号尼龙线的针(对于胰腺用弯头针)穿过组织并通 过小的硅酮垫。电极沿线排列，从而主要位于组织中。硅酮垫利用标准手 术夹固定于组织。电极包埋于其上的部位越靠近近端，则需要带孔小硅酮 垫用于缝合于组织上(仅仅在胃中进行)。电极本身是铂-铱电极，涂有氮 化钛，以增加其电容并由此施加较大的电场。其它电极也可使用。
如图32A所示，相对于对照峰(8次重复的平均)，在刺激的情况下(7 次重复的平均)，葡萄糖水平降低(峰稍有延迟)。如图32B所示，胰岛素 峰降低且延迟。第一个30分钟，胰岛素水平和葡萄糖水平的时间积分也明 显降低，如图32C和32D所示。时间积分即是曲线在所标示时间(例如，0 和60分钟)之间的面积。
图33A-33D显示另一只猪的类似结果，共8个对照试验和4个刺激 试验。在该情况中，胰岛素峰高度不变，仅宽度减小。
图34显示根据本发明的示例性实施方案，各种电场施加条件下(对照， 15min信号和60min信号)葡萄糖的累积水平。具体地，剂量反应在较长时 间下更为明显。
图35A-35D图示了根据本发明的示例性实施方案，另一只猪中的葡 萄糖和胰岛素降低，其中装置通过临时调步电极(temporary pacing electrode)(AEI)连接于胰腺外部。仅仅施加刺激15分钟。观察到胰岛素和葡 萄糖峰的延迟，以及总量的降低。图35C和35D显示在仅仅15分钟之内的 累积。进行7个对照和5个刺激试验。图35A和35B可包括也用于图22A 和22B中的试验结果。
图36显示根据本发明的示例性实施方案，另一只猪中的葡萄糖水平降 低，其中利用外部刺激器(和内部电极)施加刺激15分钟。观察到峰和总 葡萄糖水平的降低。此外，葡萄糖反应不被延迟。注意到在一些疾病情况 中，需要延迟该葡萄糖峰。在其它疾病情况中，需要保持反应时间但降低 其幅度。在一些疾病情况中，仅仅以一定幅度降低反应是所需的效果。共 有11个对照试验和9个刺激试验。
图37A和37B图示了根据本发明的示例性实施方案，狗中的葡萄糖和 胰岛素降低。对狗胰腺右叶施加刺激60分钟，重复一次。可见，葡萄糖峰 和胰岛素峰降低但不明显延迟。施加的脉冲与对猪施加的脉冲相同。通过 管子将葡萄糖注入胃，并以1.5g每Kg体重提供。
虽然可能在统计学上不明显，与延迟和截短相比，在峰的截短方面而 言，狗的反应似乎接近人的反应。这可能在不同人群和/或疾病状态中不同。
图38A和38B图示了根据本发明的示例性实施方案，两只狗中的葡萄 糖降低，其中电极位于胃上。对于第一只狗，共有6次对照重复和5次刺 激重复；对于第二只狗，分别为7和6次。葡萄糖峰降低，可能提供截短 的峰效应，而不是延迟的和/或狭窄的峰。图38A中，将场同时施加于胃的 后壁和前壁，两个电极各位于一侧。图38B中，将信号仅仅施加于前壁。 所述的场与用于猪的时序相同，并同步化以感应胃窦中的电场。在每个“局 部感应事件”(例如大约10秒)中，施加4秒的刺激时序(sequence of stimulation)。
图38C显示狗中的四个试验的系列，其中信号如在猪中使用的那样， 仅仅施加于胃后壁。进行6个对照试验和4个刺激试验。刺激试验分成两 对。第一对其中的葡萄糖降低较大，第二对中的葡萄糖降低较不明显。在 具有更明显的葡萄糖降低的实验中，所述刺激信号于每隔(every other)感应 的“局部事件”施加。推定较不频繁的激发允许起作用的机制恢复，由此 允许获得更大的效应而无相关改变(associated adaptation)。本发明的具体 实施方案中，所述应用可较不频繁，例如以1∶5，1∶10或更低的比率， 或更为频繁，例如1∶1.5或更高。可选或此外，持续时间可低于4秒，例 如1秒或2秒，或更长，例如6或10秒。其它中间数值也有可能。
作为参考，图38D显示了狗的胰腺(右叶)和胃的线图。
图39A和39B图示了根据本发明的示例性实施方案，两只狗中的葡萄 糖降低，其中电极位于胃上。这在2003年7月21日提交的美国临时申请 60/488,964中有描述，此内容纳入本文作参考。
参照图39A，其图示了根据本发明的示例性实施方案所进行的实验中 所测定的葡萄糖水平。一只狗被麻醉，将两个电极植入该狗胃窦的前外侧 壁，距离幽门约2-约3cm。驱动电极施加电信号，其具有100双相脉冲的 方形波，每次脉冲的每个相的振幅为8mA，持续时间为6ms。波形在检测 到狗胃的每个慢波开始之后施加(每分钟大约4-5次)。虽然这是与用于 本发明的试验中的其它脉冲时序不同的脉冲时序，应注意到在时序之间有 一些相似性，由此解释所述效果。
可在分开的两天进行测定，每天在禁食后24小时大约相同的时间进行， 其间狗是清醒的。电信号在这些天中的一天施加，另一天作为对照。每天 通过口服摄取葡萄糖，在0时间开始并持续大约2分钟。电信号在0时间 开始施加并持续约15分钟。利用相同的葡萄糖计在所述的两天当中进行测 定，每次测定利用两组不同的测定试剂盒证实。
虚线和实线分别显示对照日和信号施加日的测定。可见，应用电信号 导致测定期间所有时间点的血糖水平实质上的降低(substantial reduction)。
参见图39B，其图示了根据本发明的实施方案进行的试验过程中的血 糖水平测定。第二只狗，与图39A所述的狗不同，其被麻醉，并将两个电 极植入它们的胃窦前外侧壁。植入的电极距离幽门大约2cm-约3cm。施加 如图39A所示的电信号，然后进行相同的5个试验方案。但是，在导致图 39B所示结果的实验中，电信号施加了大约20分钟。
虚线和实线分别显示对照日和信号10施加日进行的测定。可见，施加 电信号导致测定期间血糖水平的实质上的降低。
讨论
上述结果显示，在胰岛素水平没有明显升高，甚至降低时，人体中葡 萄糖水平的控制是可能的，至少可部分控制。当生理学模型对于应用这些 结果是不必要的时，各种脉冲应用逻辑可以与特定模型进行组合。此外， 应该指出的是，每种这样的模型可以只解释部分该效果，全部效果是不同 生理学途径与效果组合的结果。
对于胰岛素和葡萄糖降低脉冲的效果的一种可能的解释是，一种或多 种非胰岛素激素被释放，例如GLP1或其它GI激素，公知的或非公知的， 并且这些激素影响葡萄糖吸收或葡萄糖分泌。可能地，这样的激素直接作 用于体细胞或下丘脑。这些激素可以增加胰岛素在各种外周细胞或脑中的 效力或灵敏度。选择地或额外地，影响葡萄糖分泌的胰高血糖素或不同的 激素的分泌被降低。
除了包括于胰腺激素分泌中的细胞的直接电刺激，其它可能性也存在。 可能地，电刺激改变了胰腺中血液流动模式，如上所述，具有其效果。另 一种解释是，电刺激影响胰腺自身中的脂肪组织水平。另一种可能的解释 是，电刺激影响胰腺和/或肝脏中的神经系统路径。可能地，这样的神经路 径控制胰高血糖素分泌或活化远距离组织细胞中非胰岛素依赖性葡萄糖传 送器。例如，公知的是，植入的胰岛具有不正确的胰高血糖素分泌。这可 能是因为缺少神经的连接。被刺激的神经可以是，例如刺激导致分泌和/或 阻止分泌的神经。选择地或额外地，该神经可以是感知，例如胰腺、血糖 和/或激素活性的神经。选择地或额外地，神经和/或其它可兴奋的胰腺组织 之间间隙连接可以被影响。应该指出的是，对于一些神经组织类型影响， 刺激的胰腺百分比可以不太重要，因为通过在该胰腺之中和/或该胰腺之外 神经信号的传播刺激效果的传播。
一种可能的解释是电场直接或间接影响胰腺中或其附近的神经。可能 地，这些神经释放影响肌肉、脑或其它器官的物质。可能地，所述神经直 接影响脑，脑继而释放所述物质。可选或此外，所述神经影响其它组织以 释放所述物质，可能经由神经节连接产生上述作用。以下是其分泌可能受 刺激作用影响(例如增加和/或降低)的信号化学物质的部分列表：一氧化 氮，ATP，腺苷，多巴胺，去甲肾上腺素，乙酰胆碱，5-羟色胺(5-HT)， GABA，谷氨酸盐(酯)，天冬氨酸盐(酯)，甘氨酸，组胺，血管紧张素 (Angiotensins)，蛙皮素(Bombesin)，缓激肽(Bradykinin)，降钙素(Calcitonin)， 降钙素基因相关肽肌肽(Calcitonin Gene-Related Peptide Carnosine)，缩胆囊 素(Cholecystokinin)，促肾上腺皮质激素(Corticotropin)，促肾上腺皮质激素 释放激素，Delta睡眠诱导型肽(Delta Sleep-Inducing Peptide)，FMRFamid Galanin，胃泌素抑制肽，胃泌素释放肽，胃泌素，高血糖素，促黄体生成素 释放素(Gonadorelin)MSH，MSH释放抑制激素，MSH-释放激素，能动素 (Motilin)神经肽Y，垂体后叶激素运载蛋白(Neurophysin)，神经加压素 (Neurotensin)，鸦片类肽-内啡肽，胰腺多肽，肽PHI垂体激素释放抑制激 素，垂体激素释放激素，催乳素释放抑制激素，催乳素释放激素，促甲状 腺素释放激素(Protirelin)，分泌素生长调节素，生长抑制素，生长激素释放 激素，速激肽血管活性肠肽，抗利尿激素，orexin，胰岛素和/或P物质，和 /或其它任何已知或未知的信号化学物质。
另一个可能的解释是电刺激作用影响腹腔中其它的器官，例如肝，胃 或可能是网膜中的脂肪细胞，并且引起它们改变它们的活动和/或分泌激素。 无论如何，在猪和人类中的胰腺任一端放置电极具有所期望的作用。
应当指出的是，为用于实验室或操作装置，实际的装备可包括一个或 多个传感器，其中传感器指示脉冲是否具有上述影响(例如，对胰高血糖素， 对葡萄糖分泌，对葡萄糖摄取和/或对神经组织)之一，并使用程序和/或胰腺 控制器102的控制进行协助。
例证性应用
在确定糖尿病状态之后可以使用以上的胰腺控制器102。然而任选地， 控制器用于更好地诊断处于演化的疾病状态和/或用于预防最终糖尿病状态 发生，例如通过支持胰腺。因此，除了永久性植入装置之外，任选地提供 临时性装置的实施方案。
在另一项应用中，严格控制体内胰岛素输出和血糖水平不仅能用于预 防肥胖患者由于胰腺的过分劳累而发展成糖尿病，而且能用于(同时或可选 择地)降低体重。为避免对身体的伤害，这种方案需要严格预防血液中葡萄 糖水平提高。然而，希望通过在“正常的”葡萄糖水平减少胰岛素的生产从而 抑制饥饿感，并且降低多数脂肪组织中的增长。
在本发明一个例证性实施方案中，控制器是一个单独存在的装置。然 而，双重器官控制器可用于某些疾病状态中。在一个实例中，需要指出的 是，许多患有胰腺疾病的患者还有心脏问题。因此，提供心脏/胰腺组合控 制器，其可能共享一个或多个套管、编程方式、电源和控制电路。在另一 个实例中，可以组合子宫控制器和胰腺控制器以防御与怀孕有关的糖尿病 和不合适的子宫收缩。
另一个例证性双重器官控制器用于胃和胰腺。这样的控制器适用于肥 胖患者，其用于抑制胃收缩和避免饥饿感。同时，可以控制胰岛素水平以 避免饥饿，或在糖尿病患者中预防高血糖症或低血糖症。此外，如上所述 的，胃排空的延迟还可用于延迟葡萄糖吸收，导致胰岛素峰延迟和/或降低。 此外，在本发明的一些实施方案中，这种延迟还可另外用于或替代直接的 胰腺刺激作用。
在本发明的例证性实施方案中，相同的电极用于使胰腺和胃充电，由 此利用相同的电极组提供肥胖控制和葡萄糖控制。应注意，减少进食也可 降低葡萄糖负荷。所述多用途电极可置于例如胰腺上，胃上，或胰腺和胃 之间。将电极置于腹壁和/或胃和/或其它内脏器官上对于非胰腺刺激也可能 有用，例如用于如果待刺激的器官对于电极连接相对敏感和/或相对难以通 过所需手术方法到达的情况。
应当理解的是，可以在许多方面改变上述控制胰腺的方法，包括改变 操作步骤顺序、电极排列、脉冲的应用类型和顺序，和/或使用的特殊顺序 和逻辑方案，其中所述某些操作步骤进行得更加频繁而某些操作步骤不那 么频繁。进一步地，在不超出本发明公开的精神的情况下，不同元件的位 置可以改变，例如，电源的位置。此外，已经描述了方法和装置的大量不 同特征。应当理解的是，可以用不同方式组合不同的特征。特别地，以上 显示的某一具体实施方案的所有特征在本发明每一相似的例证性实施方案 中并非都是必要的。进一步地，以上特征的组合也被认为是在本发明一些 例证性实施方案的范围内。此外，根据本发明其它的例证性实施方案，此 处所述的本发明的某些特征可经改造用于现有技术中某些装置的使用。此 外，各种用于实施上述功能的方法包括在本发明的范围内，例如充电方法， 脉冲产生方法和/或感应方法。用于阐释本发明的特殊几何形状不应当被认 为是将本发明的范围限制为只有那些形状，例如，显示的球状电极在其它 实施方案中为椭圆体状电极。尽管只是将某些限制描述为方法或装置限制， 但是本发明的范围还包括编程装置和/或设计用于执行这些方法的装置，例 如，使用硬件或软件编程，以及给装置通电的方法以使其该装置具有预期 的功能。
外科手术盒(kit)也在本发明的范围之内，其包括适用于植入控制器的医 疗装置以及这种控制器的设备组(set)。提供的节标题仅用于协助操纵应用， 不应当解释为将所描述的某一节内容一定限定至该节。提供的测量方法仅 用作个别情况的例证性测量方法，适用的实际测量方法将随着应用的不同 而改变。当在以下权利要求中使用时，术语“包含”、“包括”或类似描述指的 是“包括但不限于”。
应当理解的是，对于本领域普通技术人员而言，本发明不限于已经描 述的内容。然而，本发明的范围仅限于以下权利要求。
相关申请
本申请是2004年3月18日提交的USSN 10/804,560和2003年9月4 日提交的PCT申请PCT/IL03/00736的部分延续申请，后者是2002年9月5 日提交的美国申请10/237,263的部分延续申请，美国申请10/237,263为2000 年9月13日提交的PCT申请PCT/IL00/00566(现已公开为WO01/66183)的 部分延续申请，其指定美国。本申请也是2000年3月5日提交的PCT申请 PCT/IL00/00132的部分延续申请，其指定美国，现为2002年1月24日提 交的美国申请09/914,889。本申请基于35U.S.C.§119(e)要求1999年3月5 日提交的美国临时申请60/123,532的权益。本申请基于35U.S.C.§119(e) 也要求2003年7月21日提交的美国临时申请60/488,964的权益。本申请 也涉及PCT公开的WO 99/03533。所有这些申请所披露的内容在此全部引 入作为参考。