本发明涉及新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合 物。

一些单或多环肟醚在文献中是已知的，具体可提到的有：拜尔 公司的专利EP544 168和EP544169，其要求了相应下面通式的肟 醚：

所述化合物作为逆转录酶抑制剂可用于治疗逆病毒疾病如 AIDS。

本申请人已发现了具有完全原三环结构的新肟醚，其出人意 料地特征在于：其对5HT2C和/或5HT3受体及5-羟色胺再摄取 部位有非常强的亲和性。该高亲和性与其对其它5-羟色胺受体的 主要选择性有关。

对5HT2C和/或5HT3受体强烈结合的具有潜在和治疗价值 的化合物是已知的并可参见下面文献：

有关化合物抑制5-羟色胺摄取方面的同样应用可见S.Z. LANGER和D.GRAHAM所著的“5-羟色胺摄取的抑制剂”文 献，其来自这样的工作“从细胞生物学到药理和治疗看5-羟色胺” (D.M.VANHOUTPE等人(eds)1993 Klurver Academic Publisher，the Netherlands)。

本发明化合物的价值更大，这是因为它们在不同部位强有力 且同时起作用，从而使它们在治疗上非常有价值。

本发明更具体涉及式(I)(Iα)，(Iβ)和(Iγ)肟醚化合物，其顺式 或反 式异构体，其对映体或非对映异体和其水合物和/或其与酸或碱形 成的药用加成盐，

其中：

R1选自：

氢，

烷基，

链烯基，

环烷基，

环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，

羟基，

烷氧基，

任意取代的苯基，

任意取代的苯基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原 子

任意取代的苯氧基，和

任意取代的苯基烷氧基，其中直链或支链的烷基链含1-4个 碳原子，

或R1，R2与下式

一起形成含氮的5-8员环，

R2和R3分别独立选自：

氢，

烷基，

链烯基，

环烷基，

任意取代的2，3-二氢化茚基，

环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，

任意取代的苯基，和

任意取代的苯基烷基，其中直链或支链的烷基链含含1-4个 碳原子，

或R2和R3与氮原子一起形成选自下面的杂环： 和

其中

m为0，1，2，3或4的整数，

n为0，1或2的整数，

Y’选自自硫和基团

R4选自：

氢，

烷基，和

任意取代的-(CH2)σ苯基，其中σ为0，1，2，3或4的整数，

x和y可相同或不同且分别独立代表0，1，2，3或4的整数，

A代表：

*式(α)基团：

并可与携带它的杂环形成式(Iα)的噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1， 2-α〕吡咯：

其中R1，R2，R3，x和y如前定义，R5和R6可相同或不同并分 别独立选自：

氢，

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

三氟甲基，

烷氧羰基，

任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p为0，1，2，3或4的整数， 和

任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’为0，1，2，3或4的 整数，

*式(β)基团：

并可与携带它的杂环系统形成式(Iβ)噻吩并〔3，2-d〕吡咯并 〔1，2-α〕吡咯：

其中R1，R2，R3，R5，R6，x和y如前定义：

*式(γ)基团：

并可与携带它的杂环形成通式(Iγ)的吡咯并〔1，2-α〕吲哚：

其中R，R2，R3，R5，R6，x和y如前定义。

需说明，除非特指，在本文中：

术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链 基团，

术语“链烯基”代表含2-6个碳原子的直链或支链的不饱和 碳基团，

术语“环烷基”指3-8员碳环系统，

表达“任意取代的2，3-二氢化茚基”，“任意取代的苯基”，“任 意取代的苯氧基”，“任意取代的苯基烷基”，“任意取代的-(CH2)σ -苯基”，“任意取代的-(CH2)p-苯基，”“任意取代的-O-( CH2)p’-苯基”和“任意取代的苯基烷氧基”指苯基可被1或多个相 同或不同取代基任意取代，取代基选自：烷基，烷氧基，羟基，卤素， 三氟甲基，腈和硝基。

可用于与本发明化合物形成药用加成盐的酸举例有(但不限 于此)：盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，琥珀酸，富马酸， 草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酸和柠檬酸。

可用于与本发明化合物形成药用加成盐的碱举例有(但不限 于此)：氢氧化钠，钾，钙和铝，碱金属和碱土金属碳酸盐，和有机 碱，如三乙胺，苄胺，二乙醇胺，叔丁胺，二环己胺和精氨酸。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于：在有或 无溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物，其中A如 对式(I)的定义，

R’代表羟基，烷氧基或下式残基，其中R”和R 不是H，为烷基并可与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的 环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环酮： 其中A如前所述，然后与羟胺反应得到式(IV)肟： 其中A如前定义，如必要或需要，可先将式(IV)化合物分离成E 和Z异构体，然后与式(V)化合 物反应，其中R1，R2，R3，x和y如对式(I)定义，X’代表离去基团， 其可为卤素或甲苯磺酸盐，生成式(I)化合物： 其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可分离成其 Z和E异构体，及其可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或 碱转变为盐。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于：在有或 没有溶剂如二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物 其中A如对式(I)定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基 其中R和R不为H，可为烷基或与氮原子一起形成选自吡咯 烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环 酮：

其中A如前定义，然后与式(VI)胺反应，其中 R1，x和y如对式(I)定义，X’代表离去基团，如卤素或甲苯磺酸盐， 得到式(VII)化合物：

其中A，R1，X’，x和y如前定义，式(VII)化合物可

α)与式(VIII)胺反应 其中R2物R3如对式(I)定义，生成式(I)化合物

其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可被分 离成Z和E异构体和其可能的对映体或非对映体和/或用药用酸 或碱转变成盐。

b)或与苯邻二甲酰亚胺钾反应，得到式(IX)苯邻二甲酰亚胺

其中A，R1，x和y如前定义，然后在肼存在下水解，生成式 (IA)化合物， 其中A，R，x和y如前定义，其为式(I)化合物的特例，其中R2＝R3 ＝H，如必要和需要，其可被分离为Z和E异构体和可能的对映体 或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐，

如需要，式(IA)化合物可用式(X)化合物烷基化，

                    X’-R5

其中X’如前定义，R5同R2，条件是R5不为氢或任意取代的 苯基，生成式(IB)化合物 其中A，R1，R5，x和y如前定义，式(IB)化合物为式(I)化合物的特 例，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体及其可能的对映体 或非对映本和/或用药用酸或碱转变为盐。

本发明还涉及制备式(IC)化合物的方法， 式(IC)化合物是式(I)化合物的特例，其中A，R2，R3如对式(I)定 义，x＝y＝1，R1为羟基，该方法特征在于：在有或无溶剂如二甲基 甲酰胺存在下，将式(II)化合物 其中A如前定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基 其中R”和R不是氢，而是烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷， 哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，生成式(III)的三环 酮， 其中A如前定义，然后与羟胺反应得到式(IV)肟，其中 A如前定义，如必要和需要，其可在用金属氢如氢化钠金属化后，分 离成E和Z异构体，然后与式(XI)表卤代醇反应，其中Hal代表 卤， 原子，将所形成的中间体与式(VIII)胺，其中R2和R3如 前定义，反应，生成如前定义的式(IC)化合物，如必要和需要，其可 被分离为其Z和E异构体及其可能的对映体或非对映体，和/或用 酸或碱转变为其药用盐。

如必要，式(I)，(IA)，(IB)，(IC)化合物及用于上述方法的合成 中间体可用一或多种纯化方法纯化，纯化方法选自：结晶，硅胶柱 层析，手性或非手性相HPLC，提取，过滤，通过活性炭和/或树脂。

用于上述方法的起始原料既可是市购产品也可是按文献中所 述方法或本文后面所举的制备例由本领域普通技术人员很容易制 备的产品。

式(I)化合物具有非常有价值的药理性质。

本申请人已发现本发明化合物对5HT3和/或5HT2以5-羟色 胺受体及5-羟色胺再摄取部位有非常高的选择性亲和性。

除了通过受体结合研究(亲和性测定)在体外已清楚地证明了 非常高的亲和性外，本发明化合物的活性也已通过动物行为模型 (本申请的实施例B和C)在体内建立。

因此本发明化合物可用于预防和治疗焦虑，抑郁，紧张，精神 病，精神分裂症的强迫症状，中枢神经系统疾病，偏头痛，记忆障碍， 饮食行为障碍，食物吞咽障碍，酒精中毒和痛疼，及预防和治疗呕 吐和胃排空障碍。

本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种纯的式(I)化合物 或其异构体的混合物或其一种与酸或碱所成的药用加成盐作为活 性成份，及一种或多种药用赋形剂或载体。

举例提到的本发明组合物(但不限于此)指适于口服，非肠道， 眼用，经皮或透皮，鼻，直肠，经舌或呼吸给药的组合物，尤其是注 射剂，气雾剂，眼或鼻滴剂，片剂，舌下片剂，软明胶胶囊，硬明胶胶 囊，锭剂，舌剂，栓剂，软膏，糊剂和凝胶剂。

所制得的制剂通常以剂量单位形式存在，并根据所治疗的疾 病，患者的体重，年龄和性别，可含0.01-100mg活性成份，每天 约药1-3次，优选0.01-5mg活性成份，更优选0.1-5mg，例如 1mg。

下面的实施例用于说明本发明，但不意味着任何限制。

制备剂1：3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

于室温，将20g(0.127mol)将氨基噻吩-2-甲酸甲酯分小 批加到16.80g(0.127mol)2，5-二甲氧基四氢呋喃的100ml乙酸 溶液中。室温搅拌30分钟后，再于90℃搅拌90分钟，减压除去乙 酸，将残余物溶于100ml 2N氢氧化钠溶液中，用乙醚提取。用水洗 涤和用兽炭脱至无色后，浓缩醚相至干得标题化合物。

产率：68％

熔点：60℃

红外：γcm-1(KBr)：1700(CO)

制备例2：3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸

将20g(0.096mol)(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于 150ml甲醇和100ml 6N氢氧化钠水溶液混合物中的溶液加热回 流搅拌3小时。减压除甲醇，反应混合物用100ml酸化的水稀释， 用500ml乙醚提取。倾析醚相，干燥，真空浓缩，用乙醚重结晶标题 化合物。

产率：74％

熔点：170℃

红外：γcm-1(KBr)：1675(CO)，2980和2520(OH)

制备例3：4-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

将43.8g(0.292mol)4-氯吡啶盐酸盐和38.59g(0.292mol) 2，5-二甲氧四氢呋喃于室温在600ml二烷中搅拌10分钟。 加入50g(0.292mol)4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯，然后 将悬浮液回流加热3小时。减压除去二烷，残余物溶于1升水， 用1升乙醚提取。醚相用水洗涤，倾析，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至 无色，减压浓缩，得标题化合物

产率：91％

熔点：76℃

红外：γcm-1(KBr)：1715(CO)

制备剂4-8

按制备例1同样的方式进行，但用适宜取代的噻吩甲酸甲酯， 得相应制备例4-8的化合物。

制备例9：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸乙 酯

按制备例1的方法进行，得油状标题化合物

产率：91％

红外：γcm-1(KBr)：1720(C＝O)

  1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：1.47三重峰(3H，CH2CH3)；

2.57单峰(3H，CH3(4))；2.67单峰(3H，CH3(5))；

4.47四重峰(2H，CH2)；6.50重合双峰(2H，H3’，H4’)；

7.20重合双峰(2H，H2’，H5’)。

制备例10：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸

由制备例2方法得到标题化合物。

产率：84％

熔点：156℃

红外：γcm-1(KBr)：2530(OH)，1670(C＝O)

  1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.28单峰(3H，CH3(4))；

2.50单峰(3H，CH3(5))；6.13重合双峰(2H，H3’，H5’)；

6.84重合双峰(2H，H2’，H5’)。

制备11：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷

将10g(0.048mol)，3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于 40ml吡咯烷中的悬浮液加热回流7小时。拌随搅拌将该溶液倾入 800ml冷水中，吸滤所形成的沉淀，用冷水洗涤，然后用乙醚重结 晶。

产率：88％

熔点：110℃(乙醚)

红外：γcm-1(KBr)：1600(C＝O)

制备例12：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吗啉

按制备例11的同样方法，但用吗啉代替吡咯烷，得呈白色结晶 形式的标题化合物。

产率：84％

熔点：100℃(乙醚)

红外：γcm-1(KBr)：1615(C＝O)

制备例13：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕哌啶

按制备例11的同样方式进行，但用哌啶代替吡咯烷，得黄色结 晶形式的标题化合物。

产率：80％

熔点：126℃(乙醚)

红外：γcm-1(KBr)：1625(C＝O)

制备例14：N-〔3-(吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-2-基羰 基〕吡咯烷

按制备例11的同样方式进行，但使用4-甲基-3-(吡咯-1 -基)噻吩-2-甲酸甲酯，得白色结晶形式的标题化合物。

产率：83％

熔点：178℃

红外：γcm-1(KBr)：1610(C＝O)

制备例15-19

按制备例11的同样方式进行，但用相应于制备例4-8的酯 代替3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得相应制备例15-19 的化合物。

制备例20：N-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3- 基羰基〕吡咯烷

步骤A：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)-3-碳酰氯

将4.45g(20.1mmol)4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩 -3-甲酸(制备例10)于10℃溶于150ml苯中，然后温和地加入 5.85g(28.1mmol)五氯化磷。于10℃搅拌1小时后，再于室温搅拌 2小时，过滤反应混合物，减压除去苯。将残余物溶于500ml正己 烷，然后过滤，减压除去正己烷。所得酰氯直接用于步骤B。

步骤B：N-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基 羰基〕吡咯烷

将步骤A得到的酰氯于0℃溶于25ml苯中，然后按顺序滴加 2.92ml三乙胺和13.5ml吡咯烷。搅拌该反应混合物1小时，然后 用50ml水稀释，用10N盐酸酸化，用30ml乙醚提取。用水洗涤醚 相，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，得标题化合物。

产率：74％

熔点：100℃

红外：γcm-1(KBr)：1615(C＝O)

1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：1.70多重峰(4H，H3”， >

实施例39

3-甲基-8-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基丙-1-基 氧〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

方法A：

将0.75g(25mmol)氢化钠加到1g(4.89mmol)(Z)-3-甲基 -8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯(制备例36) 的50ml苯溶液中。反应混合物加热回流1小时后，加入1.15g(4. 89mmol)N，N-二甲基-3-氯-3-苯丙胺盐酸盐，并继续回流2 小时。冷却后，过滤掉沉淀，减压浓缩滤液，然后用乙醚提取。用水 洗和干燥后，浓缩有机相至干，得到碱形式的标题化合物，其随后在 丙醇中用草酸转为盐。

产率：6％

熔点：(草酸盐)：210℃(分解)

红外：γcm-1(KBr)(草酸盐)：1710(C＝O)

1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.33多重峰(5H，CH2和 CH3)；2.70单峰(6H，N(CH3)2)；3.00三重峰(2H，CH2-N)；5. 30多重峰(3H，CH，OH，NH+)，6.10重合双峰(1H，H6)；6.40重 合双峰(1H，H7)；7.30多重峰(6H，H9和C6H5)；7.50单峰(1H， H2)。

方法B：

将1g(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2，3，-d〕吡咯并 〔1，2-α〕吡咯，1.15gN，N-二甲基-3-氯-3-苯基丙氨盐酸盐 和0.8g氢氧化钠于100ml甲醇中加热回流26小时。冷却后，减压 除去甲醇，用乙醚提取残余物，然后按方法A处理。

产率：15％

实施例40

(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3 -d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

步骤A：(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕噻吩 并〔2，3-d〕吡咯〔1，2-α〕吡咯

按顺序将2-氨基氧-1-溴乙烷氢溴酸盐，1.5mol冰乙酸和 1.6ml吡啶加到1.43g3-甲基-8H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2 -α〕吡咯-2-酮(制备例29)的70ml乙醇悬浮液中。反应混合物 加热回流3小时，然后减压除去乙醇，残余物用100ml乙醚提取。 用水洗后，干燥，浓缩至干，再溶于乙醚/石油醚(1∶1)混合物中，得 粉状标题化合物。

产率：23％

熔点：92℃

红外：γcm-1(KBr)：2950，2900，1490

步骤B：(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚 氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

将0.98g苯邻二甲酰亚胺钾加到1.64g(Z)-8-〔(2-溴- 乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯的30ml二 甲基甲酰胺溶液中，然后将反应混合物加热回流2小时。冷却后， 将反应混合物倾入200ml水中，然后用乙酸乙酯提取。有机相用水 洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后浓缩，残余物溶于最小量 的乙醚，过滤并干燥。

产率：55％

熔点：157℃(乙腈/异丙醇，8∶2)

红外：γcm-1(KBr)：1710(C＝O)

步骤C：(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻 吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

加0.3ml(6.1mmol)肼水合物到0.85g(2.2mol)(Z)-3-甲 基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡 咯并〔1，2-α〕吡咯的50ml乙醇/异丙醇(1∶1)混合物溶液中。加 热回流该反应混合物。回流该混合物30分钟后，加0.3ml肼水合 物，再加热回流90分钟。冷却该反应混合物后，过滤除去形成的沉 淀，减压浓缩滤液。乙醚提取残余物，醚相用水洗，用硫酸镁干燥， 用兽炭处理，浓缩，生成200mg油状标题产物(碱)。

制备草酸盐

将上面得到的油溶于40ml异丙醇，加90mg草酸，加热回流 15分钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，用异丙醇，然后用无水乙醚 洗涤沉淀。

产率：18％

熔点(草酸盐)：200℃：分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：17200cm-1(C＝O)   1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.37单峰(3H，CH3)；3.20三重 峰(2H，CH2-N)；4.37三重峰(2H，O-CH2)；6.20三重峰(5H， H6，NH3+和OH)；6.50重合双峰(1H，H7)；7.23重合双峰(1H， H9)；7.50单峰(1H，H2)。

实施例41

(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩 并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

按顺序将1g(3.2mmol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧 基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯，0.53g(3. 8mmol)碳酸钾和0.51g(4.8mmol)苄胺加到20ml N，N-二甲基 甲酰胺中。加热回流该反应混合物3小时，冷却后，倾入100ml水 中，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后 减压浓缩，生成0.7g油状标题产物(碱)。

制备草酸盐

将上面所得油溶于80ml异丙醇，然后加0.2g草酸。加热回流 该反应混合物30分钟，冷却后，过滤分离所形成的沉淀，用异丙醇 洗，再用无水乙醚洗。

产率：25％

熔点(草酸盐)：190℃：分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：1715(C＝O)   1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.43单峰(3H，CH3)；3.47三重 峰(2H，CH2-NH)；4.30单峰(2H，CH2-Ф)；4.60三重峰(2H， OCH2)；6.27重合双峰(1H，H6)；6.57重合双峰(1H，H7)；6.77 多重峰(3H，NH2+，OH)；7.30重合双峰(1H，H5)；7.47多重峰 (6H，H2，C6H5)。

实施例42

(Z)-8-{(2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔3， 2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

按实施例3方法进行，但用8-羟亚氨基噻吩并〔3，2-d〕吡咯 并〔1，2-α〕吡咯(制备例53)代替(Z)-8-羟亚氨基-3-甲基噻 吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯，得标题化合物的草酸盐，产率： 70％。

熔点(草酸盐)：＞260℃：分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)(草酸盐)：1725(C＝O)，1635(C＝N)， 1500，1090，960，900，835   1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.75单峰(6H，2×CH3)；3.4 多重峰(2H，CH2)；4.6多重峰(2H，CH2)；6.12重合双峰(1H， H7)；6.35重合双峰(1H，H8)；7.05双峰(1H，H2)；7.20双峰(1H， H1)；7.25重合双峰(1H，H6)；10.4单峰(1H，OH)。

实施例43

8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}-1，2-二甲基 噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

按实施例42方法进行，但用1，2-二甲基-8-羟亚氨基噻吩 并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯(制备例52)作起始物，得标题化 合物的草酸盐，产率：38％。

熔点(草酸盐)：176℃(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：3380，1710

1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.13单峰(3H，CH3(1))；2. 30单峰(3H，CH3(2))；2.77单峰(6H，N(CH3)2)；3.40三重峰 (2H，CH2N)：4.53三重峰(2H，OCH2)；6.20重合双峰(1H，H6)； 6.40多重峰(2H，OH，NH+)；7.67重合双峰(1H，H7)；7.27重合 双峰(1H，H5)。

实施例44-47

按实施例42方法进行，得到如下：

实施例44：8-〔(2-吗啉代-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2- d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

实施例45：8-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙 -1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

实施例46：8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕 吡咯并〔1，2-α〕吡咯

实施例47：1，2-二甲基8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩 并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

实施例48：8-〔(3-异丙氨基-2-羟-正-丙-1-基氧) 亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯。

标题化合物按实施例进行得到。

实施例49：

7-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}吡咯并 〔1，2-α〕吲哚

按顺序将5ml水，0.94g(6.5mmol)1-氯-2-(N，N-二甲 氧基)乙烷盐酸盐和1.19g(5.4mmol)7-氯-9-羟基亚氨基吡咯 并〔1，2-α〕吲哚(制备例46)加到1.56g(14.7mmol)碳酸钠的 100ml丙酮溶液中，然后加热回流该反应混合物36小时。减压除去 丙酮，残余物溶于50ml水，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸镁干 燥，用兽炭脱至无色，然后浓缩至干，生成油状标题产物(碱)。

制备草酸盐

将上述油溶于50ml异丙醇，加入1当量草酸，该混合物于 40℃加热15分钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，然后干燥，生成 标题化合物的草酸盐。

产率：23％

熔点(草酸盐)：176℃(乙腈)

红外：γcm-1(kBr)3410(OH)：3030(CH)；1710(C＝O)   1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.80单峰(6H，2×CH3)；3.43多 重峰(2H，CH2-N)；4.62多重峰(2H，O-CH2)；6.38重合双峰 (1H，H2)；6.82重合双峰(1H，H1)；7.55多重峰(4H，H3，C6H3)； 10.28(m，2H，CO2H)。

实施例50-57

按实施例49的同样方法进行，但用适宜的氨基卤代烷基和9 -羟亚氨基吡咯并〔1，2-α〕吲哚，得到下面的化合物。

实施例58

6-氯-9-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1 -基氧)亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚

按实施例39进行，但用6-氯-9-羟亚氨基吡咯并〔1，2-α〕 吲哚代替(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1， 2-α〕吡咯，得到标题化合物，按制备的其草酸盐算的话，总产率为 23％

熔点(草酸盐)：120℃分解

红外：γcm-1(KBr)：1705(C＝O)

1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.50三重峰(2H，CH2-N)： 2.73单峰(6H，N(CH3)2)；3.13四重峰(2H，CH2)；5.07多重峰 (2H，OH，NH+)；5.40多重峰(1H，CH)：6.63重合双峰(1H， H2)；7.87重合双峰(1H，H1)；7.60-7.33多重峰(8H，C6H3和 C6H5)；7.77重合双峰(1H，H3)。

实施例59：

9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚步骤 A：9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚

按实施例40的步骤A进行，但吡咯并〔1，2-α〕吲哚-9-酮 代替3-甲基-8H-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔2，1-α〕吡咯-2- 酮，得到9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚，产 率：89％。

熔点：65℃

步骤B：9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2 -α〕吲哚

按实施例40的步骤B进行，但用9-〔(2-溴-乙氧基)亚 氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙 氧基)亚氨基〕-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯，得9-〔(2 -苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚，产率 65％。

熔点：195℃。

步骤C：9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚

按实施例40的步骤C进行，但用9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙 氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2- 苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔2，1- α〕吡咯，得到标题化合物，然后制备其草酸盐。

总产率(草酸盐)：48％

熔点(草酸盐)：165℃分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：3280，3090，2940，1710，1620。

实施例60：

9-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亚氨基〕}吡咯并〔1，2-α〕吲哚

按实施例41进行反应，得标题化合物的碱，然后用草酸将其转 变为其草酸盐。

总产率(草酸盐)：16％

熔点(草酸盐)：230℃分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：3200，2830，1710，1620，1480   1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：3.33多重峰(2H，CH2NH)； 4.20单峰(2H，CH2-Ф)；4.57多重峰(2H，CH2O)；6.33重合双 峰(1H，H2)；6.77重合双峰(1H，H1)；7.06多重峰(2H，NH+， OH)；7.40多重峰(10H，C6H5，H3，H5，H6，H7，H8)。

实施例61-63

按实施例59进行，得到如下：

实施例61：6-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并 〔1，2-α〕吲哚

实施例62：7-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并 〔1，2-α〕吲哚

实施例63：7-甲基-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并 〔1，2-α〕吲哚

实施例64-67

按实施例49进行，得到如下：

实施例64：9-〔(2-吗啉代-乙氧基)亚氨基〕吡咯〔1，2-α〕 吲哚

实施例65：9-〔(2-哌啶子基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2 -α〕吲哚

实施例66：7-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚 氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚

实施例67：7-甲基-9-{〔3-(N，N-二甲氧基)-2-甲 基-正-丙-1-基氧〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吡哚

实施例68-69

按实施例1进行，得到如下：

实施例68：9-〔(3-异丙氨基-2-羟基-正-丙-1-基氧) 亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚

实施例69：7-甲基-9-〔(3-异丙氯基-2-羟基-正-1- 基氧〕亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚

实施例70-72

按实施例41和39进行，得到如下：

实施例70：8-{〔2-(N-2，3-二氢化茚-2-基氨基)乙氧 基〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯

实施例71：3-甲基-8-{〔3-(N-2，3-二氢茚-2-基氨 基)-1-苯丙-1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕 吡咯

实施例72；8-{〔2-(N-甲基-N-(3-三氟甲基)苯丙-2 -基)乙氧基〕亚氨基}-3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕 吡咯

实施例73-80

按实施例49进行，得到如下：

实施例73：9-{〔2-(N-苄氨基)-正-丙-1-基氧〕亚氨 基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚

实施例74：9-{〔2-(N-苄氨基)-2-异丁基〕亚氨基}吡咯 并〔1，2-α〕吲哚

实施例75：9-{〔2-(N-苄氨基)-2-苯基乙氧基〕亚氨基} 吡咯并〔1，2-α〕吲哚

实施例76：9-{〔2-(N-苄基-N-甲氨基)-2-苯基乙氧 基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚

实施例77：9-{〔2-(N-苯基氨基)-2-异丁基乙氧基〕亚 氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚

实施例78：9-{〔2-(N-苯乙氨基)-正-丙-1-基氧〕亚 氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚

实施例79：9-{〔2-(N-甲氨基)-2-苯乙基〕亚氨基}吡咯 并〔1，2-α〕吲哚

实施例80：9-{〔2-(N-2，3-二氢茚-2-基氨基)乙氧基〕 亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚

本发明化合物的药理研究

实施例A：本发明化合物的受体结合的研究

A-1：本发明化合物对5-HT3 5-羟色胺受体结合的研究

本发明化合物对5-HT3受体的结合是通过测量每个化合物 对大鼠震颤后组织匀浆区中的3H-扎在普利(5-HT3受体的专一 配位体)的取代而测定的。

原始实验：

在0.3-0.4nM3一扎在普利(83ci/mmol)存在下，将等量(50 -100μl)膜悬浮液(2.5-5.0mg蛋白质/cm3)于Tris-HCl缓冲 液(25mM，pH7.4)中，于25℃培养30分钟，总体积0.5cm3。该培 养通过将样品通过Whatman GF/B过滤器过滤，然后洗涤并干燥 而终止。通过在液体介质(Aguasol)中进行光谱测定来最终计算出 留在滤器上的放射活性。在同样条件下用含1μM奥丹亚龙(5- HT3拮抗剂)的样品评估非特异结合。通过加浓度不断增加的化合 物到培养介质中得到的取代曲线被用来分析测定试验化合物对5 -HT3受体的结合。

A-2：本发明化合物对5-羟色胺再摄取部位及5-HT1，5- HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT2，5-HT2C，5-HT4 5-羟色胺 受体的结合研究 -通过在除去小脑的大鼠大脑中取代3H-帕罗西汀，对5-羟色 胺再摄取部位的结合， -通过在猪前皮质和纹状体中取代5-OH色胺，对5-HT1受体 的结合， -通过在大鼠海马匀浆中取代8-OH-DPAT，对5-HT1A受体 的结合 -通过在大鼠皮质，纹状体和苍白球匀浆中取代5-羟色胺，对5- HT1B受体的结合， -通过在大鼠皮质，纹状体和苍白球匀浆中取代5-羟色胺，对5- HT1D的结合， -通过在大鼠前皮质匀浆中取代氨基碘代乙烯酮(aminoiodo Retane)丝氨酸，对5-HT2受体的结合， -通过在大鼠前皮质和海马匀浆中取代N-甲基关舒麦角，对5- HT2C受体的结合， -通过在豚鼠纹状体或海马中取代GR113 808，对5-HT4受体的 结合。

结论

本发明化合物对5-HT3和/或5-HT2C 5-羟色胺受体及5 -羟色胺再摄取部位显示出非常强的亲和性。这种强亲和性可通过 对其它5-羟色胺受体的高选择性来体现。本发明化合物的IC50值 见下面表1

                    表    1

            对5-羟色胺再摄取部位和5-羟色

            胺受体的IC50值 实施 例                                IC50(M)    5-羟色胺    再  取部位     5-HT1     5-HT1A     5-HT1B     5-HT1O     5-HT2     5-HT2C     5-HT3   3     1.2×10-7   2.2×10-6   5.8×10-6   2.7×10-6   4.8×10-7   3.1×10-6   2.1×10-6   1.1×10-10   4     8.9×10-7   5.5×10-7   4.8×10-7   6.1×10-7   4.1×10-7   5.0×10-6   8.2×10-7   3.5×10-9   13     6.0×10-7   1.6×10-5     ＞10-4   3.1×10-5   1.1×10-5   1.4×10-5   1.0×10-6   2.0×10-9   14     1.1×10-6   1.1×10-5   2.2×10-5   3.2×10-5   7.0×10-6   4.2×10-5   1.8×10-5   2.5×10-9   15     1.3×10-7   1.1×10-5   2.1×10-5   6.4×10-6   4.0×10-6   1.3×10-5   8.4×10-7   5.0×10-9   17     3.0×10-7   3.0×10-6   1.6×10-6   3.6×10-6   3.2×10-6   3.7×10-6   7.1×10-7   2.0×10-9   18     2.6×10-7   5.1×10-6   5.7×10-6   1.4×10-5   7.5×10-6   5.2×10-6   1.2×10-6   4.0×10-9   22     1.1×10-7   6.9×10-6   9.0×10-6   1.1×10-5   6.4×10-6   1.1×10-5   1.6×10-6   1.0×10-9   23     5.0×10-6   9.6×10-6   5.2×10-5   2.4×10-5   1.1×10-5   1.4×10-5   2.0×10-6   5.4×10-9   39     7.2×10-8   1.0×10-5   1.1×10-5     ＞10-4   6.7×10-6   2.2×10-6   6.1×10-8   2.0×10-7   40     5.8×10-7   9.0×10-7   3.1×10-6   9.2×10-7   2.7×10-6   1.5×10-5   1.8×10-7   2.4×10-8   41     1.1×10-7   2.7×10-6   9.2×10-6   4.4×10-6   1.1×10-5   4.1×10-6   4.13×10-7   2.9×10-8   49     1.2×10-5   2.4×10-6   2.1×10-5   1.4×10-6   3.1×10-6   7.6×10-6   11×10-5   8.6×10-8   52     1.3×10-5   2.0×10-6   3.3×10-6   3.8×10-6   8.1×10-7   8.4×10-6   2.3×10-6   4.4×10-8   53     2.4×10-5   8.3×10-6   1.4×10-5   3.5×10-5   5.5×10-6   2.2×10-5   6.0×10-6   3.7×10-8   54     9.3×10-7   1.4×10-7   1.1×10-6   1.1×10-6   6.9×10-7   1.4×10-5   1.4×10-6   5.7×10-9   55     3.2×10-7   2.8×10-6   3.8×10-6   4.4×10-6   1.4×10-6   1.2×10-5   4.1×10-6   5.3×10-9

实施例B：抗焦滤活性研究—在小鼠上进行亮/暗笼试验

本发明化合物的抗焦虑作用是按在小鼠上进行的亮/暗笼试验 来研究的(见Grow ley et al(1981)，Pharmacol.Biochem.Behav， 15，pp695-699)。

原始试验

该试验用两个相同大的且用PVC制做的笼子(20×20× 14cm)。一个通过100W灯泡发生明亮(“冷”光)，另一个是暗的。两 个笼子通过小的不透明隔道(5×7cm)相互隔开。小鼠被单个引入 到该隔道，一旦它们首次进入暗笼，通过与计算机连接的垫记录动 物在亮笼停留的时间及暗笼和亮笼之间转移数目，5分钟为一个周 期。每个实验组包括最少15个动物。

结果

通过与对照组比较，通过腹膜内给药的本发明化合物可增加 小鼠在亮笼中停留时间及增加在暗笼和亮笼间转移数目。这两个参 数的明显增加表明了本发明化合物的优良抗焦虑活性。

                         表II

                    抗焦虑活性研究

                     (亮/暗笼试验)

            (结果以与对照细相比的百分比表示)

实施例22         剂量：15mg/kg腹膜内

亮笼中停留时间    +92％*

转移数目          +76％*

                               *：P＜0.5

实施例C：抗抑郁活性研究—小鼠强迫游泳试验

本发明化合物的抗抑郁试验是按小鼠强迫游泳试验研究的(见 Behaviourol clespoin in mice：a primary screeming test for antidepressaants porsolt R.D.et al，Arch.Int.Pharmacoelyn， (1977)，229，PP.327-336)。

原始试验

动物放在含水圆柱体(它们从中不能逃逸)6分钟。在本试验的 后4分钟测量动物不动的周期。试验前给予单剂量的试验化合物 (丙咪嗪作为对照药)。

结果

水中小鼠不动反映了小鼠本身状态的处于抑郁状态(它不能 改变厌恶状态)。与对照比较，本发明化合物在试验非常明显地降低 了小鼠不动期，这表明了其抗抑郁性质。

                  表    III

         抗抑制活性研究

         (强迫游泳试验)

         (不动期用与对照组比较的百分比表示)   实施例 剂量(mg/kg，腹膜内)       32       64     3     39     -39％*     -53％**     -86％***       - *   P＜0.5     P＜0.01     P＜0.001

实施例D：每片含5mg(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二 甲基氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯草 酸盐的片剂

制备1000片的配方 (Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩 并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯草酸盐 玉米淀粉                                       70g 小麦淀粉                                       70g 乳糖                                           300g 硬脂酸镁                                       1g 二氧化硅                                       1g 羟丙基纤维素                                   2g