用三氮杂螺[4.5]癸酮治疗胃轻瘫
阅读：793发布：2020-09-23
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1.一种治疗或减轻受试者的胃轻瘫的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
2.一种治疗或减轻受试者的以胃排空延迟为特征的病症、疾病或疾患的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患是胃轻瘫。
4.如权利要求1或3所述的方法，其中所述胃轻瘫是糖尿病性或特发性胃轻瘫。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状是腹痛、嗳气、胃气胀、早饱、上腹痛或不适、过量气体、胃灼热、食欲不振、恶心、餐后饱胀、反流、腹部肿胀、呕吐或它们的组合。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状是腹痛、胃气胀、早饱、上腹痛或不适、恶心、餐后饱胀、呕吐或它们的组合。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状是嗳气、腹胀、胃灼热、消化不良、恶心、反流、呕吐或它们的组合。
8.一种增加受试者中的血清催乳素浓度的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-
3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的所述治疗有效量是足以使所述血清催乳素水平增加至约10至约500ng/mL范围内的浓度的量。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的所述治疗有效量是足以使所述血清催乳素水平增加至约50至约200ng/mL范围内的浓度的量。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸以其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或水合物的形式施用。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸和马来酸的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述马来酸与3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的摩尔比是约1。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中如以3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其马来酸盐的量所测量，所述治疗有效量在每天约1至约250mg的范围内。
15.如权利要求14所述的方法，其中如以3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其马来酸盐的量所测量，所述治疗有效量在每天约5至200mg的范围内。
16.如权利要求14所述的方法，其中如以3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其马来酸盐的量所测量，所述治疗有效量在每天约10、约25、约50或约100mg的范围内。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是足以提供3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的在约1至约500ng·hr/mL范围内的算术平均AUC∞的量。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述治疗有效量是足以提供3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的在约10至约
200ng·hr/mL范围内的算术平均AUC∞的量。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是足以提供3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的在约1至约500ng/mL范围内的算术平均峰值血浆浓度(Cmax)的量。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述治疗有效量是足以提供3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的在约5至约
50ng/mL范围内的算术平均峰值血浆浓度(Cmax)的量。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是足以提供3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的在约1至约500ng/mL范围内的平均稳态血浆浓度的量。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述治疗有效量是足以提供3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的在约5至约
100ng/mL范围内的平均稳态血浆浓度的量。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是足以提供3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的在约0.01至约50ng/mL范围内的平均谷值血浆浓度的量。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述治疗有效量是足以提供3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的在约0.2至约10ng/mL范围内的平均谷值血浆浓度的量。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸通过口服或胃肠外方式施用。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸在禁食条件下施用。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸在没有食物的情况下施用。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸在餐前至少30分钟施用。
29.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸在餐后至少1小时施用。
用三氮杂螺[4.5]癸酮治疗胃轻瘫
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2017年5月12日提交的美国临时申请号62/505,662和2017年12月21日提交的美国临时申请号62/547,686的优先权，所述临时申请各自的公开内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
[0003] 本文提供了一种用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐治疗或减轻由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患的一种或多种症状的方法。本文还提供了一种用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐增加受试者中的血清催乳素水平的方法。
背景技术
[0004] 胃轻瘫是特征在于在没有机械性梗阻的情况下胃排空延迟的病症。包括恶心、呕吐、早饱、腹痛和餐后饱胀的症状是慢性的，伴有阵发性症状恶化。Parkman等人,Gastroenterology 2004,127,1592-1622。在美国胃轻瘫的流行率为每100,000万人中24.2人。Camilleri等人.,Am.J.Gastroenterol.2013,108,18-37。在慢性胃轻瘫的情况下，糖尿病性(29％)、手术后(13％)和特发性(36％)病因包括第三级转诊环境中的大多数病例。Hyett等人,Gastroenterology 2009,137,445-452。胃轻瘫可导致营养受损、葡萄糖控制受损和生活质量较差，而不受诸如年龄、烟草和饮酒或糖尿病类型的其他因素的影响。Choung等人,Am.J.Gastroenterol.2012,107,82-88。胃轻瘫作为严重后果对日常功能的影响在患者生活质量的恶化和对社会造成的直接或间接经济负担方面都被充分记录。Parkman等人,Neurogastroenterol.Motil.2010,22,113-133。
[0005] 当前在美国，没有被批准的用于糖尿病性或特发性胃轻瘫的长期治疗的疗法。甲氧氯普胺是FDA批准的用于急性和复发性糖尿病性胃轻瘫的短期治疗的药物。Lee和Kuo,Expert.Rev.Endocrinol.Metab.2010,5,653-662。然而，它的剂量和治疗持续时间受到其充分记录的毒性的限制，其中最引人注目的是称为锥体束外症状(EPS)的一类运动障碍。同上；Meltzer,Ann.Rev.Med.2013,64,393-406。最令人关注的是迟发性运动障碍，其是一种严重的且常常不可逆的EPS。发展迟发性运动障碍的风险随剂量水平和治疗持续时间而增加。Lee和Kuo,Expert.Rev.Endocrinol.Metab.2010,5,653-662。因此，在美国甲氧氯普胺的包装插页包括关于其长期使用超过12周的黑框警告。同上。多潘立酮在世界上许多国家都被市售用作止吐药和促动力剂，但是在美国由于其心血管安全性概况(其包括药物诱发的长QT综合征、尖端扭转和心脏性猝死)非如此。Michaud和Turgeon,Cardiovasc.Pharmacol.2013,61,215-217。出于安全性考虑，甲氧氯普胺和多潘立酮两者仅限于少于一周的短期使用。参见例如，Metoclopramide 10mg Tablets:Summary of Product Characteristics；Barnstable,North Devon,UK:Actavis UK Ltd.,2016年10月
19日修订；以及Domperidone 10mg Film-Coated Tablets:Summary of Product
Characteristics；Wrexham,UK:Wockhardt UK Ltd.,2016年6月14日修订。因此，需要一种用于胃轻瘫的有效疗法。
发明内容
19日修订；以及Domperidone 10mg Film-Coated Tablets:Summary of Product
Characteristics；Wrexham,UK:Wockhardt UK Ltd.,2016年6月14日修订。因此，需要一种用于胃轻瘫的有效疗法。
发明内容
[0006] 本文提供了一种治疗或减轻受试者中由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0007] 本文还提供了一种治疗或减轻受试者的胃轻瘫的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0008] 此外，本文提供了一种治疗或减轻受试者的以胃排空延迟为特征的病症、疾病或疾患的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0009] 本文提供了一种增强受试者的胃肠蠕动的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0010] 本文提供了一种增加受试者中的血清催乳素水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
附图说明
附图说明
[0011] 图1示出在单个PO剂量后禁食受试者中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的平均血浆浓度-时间曲线。
[0012] 图2示出在单个PO剂量后禁食和进食受试者中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的平均血浆浓度-时间曲线。
[0013] 图3示出在多个PO剂量后禁食受试者中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸的平均血浆浓度-时间曲线。
[0014] 图4示出在3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸马来酸酯的单个PO剂量后禁食受试者中的平均血清催乳素浓度对比标称时间。
[0015] 图5示出在3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸马来酸酯的多个PO剂量后禁食受试者中的平均血清催乳素浓度对比标称时间。
具体实施方式
[0016] 为了促进对本文阐述的公开内容的理解，下文定义了多个术语。
[0017] 通常，本文所用的命名法以及本文所述的有机化学、药物化学、生物化学、生物学和药理学中的实验程序为本领域中熟知并且通常使用的那些。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
[0018] 术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在提及例如哺乳动物受试者如人受试者时在本文可互换使用。在一个实施方案中，所述受试者是人。
[0019] 术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意在包括减轻或消除病症、疾病或疾患，或与所述病症、疾病或疾患相关的一种或多种症状；或减轻或根除所述病症、疾病或疾患自身的病因。
[0020] 术语“减轻(alleviate)”和“减轻(alleviating)”是指缓解或减轻病症、疾病或疾患的一种或多种症状(例如，疼痛)。所述术语还可指减少与活性成分相关的副作用。有时，受试者从防治和/或治疗剂获得的有益作用不会导致病症、疾病或疾患的治愈。
[0021] 术语“治疗有效量”或“有效量”是指包括当施用时足以预防正治疗的病症、疾病或疾患的一种或多种症状的发展、或在某种程度上减轻所述一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”还指足以引发研究者、兽医、医生或临床医师所寻求的生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的化合物的量。
[0022] 术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方案中，每种组分从与药物制剂的其他成分相容的意义上说是“药学上可接受的”，并且适用于接触受试者(例如，人或动物)的组织或器官，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或与合理的益处/风险比相称的其他问题或并发症。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版；Allen编辑:Philadelphia,PA,2012；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第7版；Rowe等人编辑；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2012；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson编辑；
CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
[0023] 术语“约”或“大约”意指如由本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差，这将部分取决于如何测量或确定所述值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的50％、
20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
[0024] 术语“溶剂合物”是指由一个或多个溶质分子(例如，本文所述的化合物)和一个或多个溶剂分子(其以化学计量或非化学计量的量存在)形成的复合物或聚集体。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，溶剂是药学可接受的。在一个实施方案中，所述复合物或聚集体呈结晶形式。在另一个实施方案中，所述复合物或聚集体呈非结晶形式。在溶剂为水的情况下，溶剂合物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
[0025] 使用方法
[0026] 在一个实施方案中，本文提供了一种治疗或减轻受试者中由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸(在下文中，“化合物1”)或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0027] 在另一个实施方案中，本文提供了一种治疗或减轻受试者中由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0028] 在某些实施方案中，所述病症、疾病或疾患由多巴胺D2受体介导。在某些实施方案中，所述病症、疾病或疾患由多巴胺D3受体介导。在某些实施方案中，所述病症、疾病或疾患由多巴胺D2和D3受体介导。
[0029] 在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是胃肠疾病。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是便秘、消化不良、功能性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、胃轻瘫(也称为胃潴留)、胃灼热、肠易激综合征(IBS)、阿片类药物诱发的肠梗阻、术后肠梗阻、餐后不适综合征或内脏高敏感性。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是慢性原因不明的恶心和呕吐、周期性呕吐综合征、药物诱发的恶心或术后恶心和呕吐。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是胃肠动力障碍。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是胃轻瘫。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是糖尿病性胃轻瘫。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是有症状的糖尿病性胃轻瘫。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是特发性胃轻瘫。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是有症状的特发性胃轻瘫。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是与帕金森病、癌症、病毒感染或结缔组织病相关的胃轻瘫。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是与胃外科手术相关的胃轻瘫，所述胃外科手术包括但不限于胃切除术、胃旁路术、胃束带术、减肥内窥镜检查、幽门成形术、迷走神经切断术或胃底折叠术。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是与胃外科手术相关的胃轻瘫，所述胃外科手术操纵胃的天然解剖结构。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患是与影响胃排空的药物相关的胃轻瘫，所述药物包括但不限于阿片类药物、胰高血糖素样肽-1类似物(例如，艾塞那肽和利拉鲁肽)、胰淀素类似物(例如，普兰林肽)和大麻素。
[0030] 在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患的症状是腹痛、嗳气、胃气胀、早饱、上腹痛或不适、过量气体、胃灼热、食欲不振、恶心、餐后饱胀、反流、腹部肿胀、呕吐或它们的组合。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患的症状是腹痛、胃气胀、早饱、上腹痛或不适、恶心、餐后饱胀、呕吐或它们的组合。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患的症状是嗳气、腹胀、胃灼热、消化不良、恶心、反流、呕吐或它们的组合。在某些实施方案中，由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患的症状是上腹痛、弥散性腹痛或与排便相关的疼痛。
[0031] 在一个实施方案中，本文提供了一种治疗或减轻受试者的以胃排空延迟为特征的病症、疾病或疾患的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0032] 在一个实施方案中，以胃排空延迟为特征的病症、疾病或疾患是由多巴胺D2或D3受体介导的病症、疾病或疾患。在另一个实施方案中，以胃排空延迟为特征的病症、疾病或疾患是胃轻瘫。
[0033] 在一个实施方案中，本文提供了一种治疗或减轻受试者的胃轻瘫的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用：化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0034] 在另一个实施方案中，本文提供了一种治疗或减轻受试者的胃轻瘫的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用：治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0035] 在某些实施方案中，胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。在某些实施方案中，胃轻瘫是有症状的糖尿病性胃轻瘫。在某些实施方案中，胃轻瘫是特发性胃轻瘫。在某些实施方案中，胃轻瘫是有症状的特发性胃轻瘫。
[0036] 在某些实施方案中，胃轻瘫的症状是腹痛、嗳气、胃气胀、早饱、上腹痛或不适、过量气体、胃灼热、食欲不振、恶心、餐后饱胀、反流、腹部肿胀、呕吐或它们的组合。在某些实施方案中，胃轻瘫的症状是腹痛、胃气胀、早饱、上腹痛或不适、恶心、餐后饱胀、呕吐或它们的组合。在某些实施方案中，胃轻瘫的症状是嗳气、腹胀、胃灼热、消化不良、恶心、反流、呕吐或它们的组合。
[0037] 在一个实施方案中，本文提供了一种治疗或减轻受试者中伴随恶心、呕吐、早饱、腹痛、餐后饱胀或它们的组合的胃轻瘫的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0038] 在一个实施方案中，本文提供了一种增强受试者的胃肠蠕动的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0039] 在一个实施方案中，本文提供了一种增加受试者中的血清催乳素水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0040] 在另一个实施方案中，本文提供了一种增加受试者中的血清催乳素水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0041] 在某些实施方案中，以足以使血清催乳素水平增加至约10至约500ng/mL、约10至约200ng/mL、约20至约200ng/mL或约50至约200ng/mL范围内的浓度的量施用化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
[0042] 化合物1，即，3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸具有以下结构：
[0043]
[0045] 在某些实施方案中，化合物1以其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或水合物的形式施用。在某些实施方案中，化合物1以与酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或水合物的形式施用。在某些实施方案中，所述酸选自：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸。
[0046] 在某些实施方案中，化合物1以与马来酸的药学上可接受的盐(即，马来酸盐)或其药学上可接受的溶剂合物或水合物的形式施用；在一个实施方案中，马来酸与化合物1的摩尔比是约1。
[0047] 在某些实施方案中，化合物1以与碱的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或水合物的形式施用。在某些实施方案中，所述碱选自：氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锌、L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱、癸醛、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇以及氨丁三醇。
[0048] 在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约1至约500mg、约2至约300mg、约5至约200mg或约5至约100mg范围内的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约5、约10、约25、约50、约100、约200或约300mg的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约
60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140或约150mg的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约5、约10、约25、约50、约100、约200或约300mg的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约10、约25、约50或约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以约5、约25或约50mg的剂量每天两次施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以约5mg的剂量每天两次施用达12周。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以约25mg的剂量每天两次施用达12周。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以约50mg的剂量每天两次施用达12周。
60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140或约150mg的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约5、约10、约25、约50、约100、约200或约300mg的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约10、约25、约50或约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以约5、约25或约50mg的剂量每天两次施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以约5mg的剂量每天两次施用达12周。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以约25mg的剂量每天两次施用达12周。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以约50mg的剂量每天两次施用达12周。
[0049] 在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约1至约250mg、约1至约200mg、约1至约100mg或约2至约50mg范围内的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50mg的剂量施用。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1以每天约10、约25或约50mg的剂量施用。
[0050] 在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1的治疗有效量在每天约1至约500mg、约2至约300mg、约5至约200mg或约5至约100mg的范围内。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1的治疗有效量是每天约5、约10、约25、约50、约100、约200或约300mg。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1的治疗有效量是每天约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140或约150mg。
在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1的治疗有效量是每天约5、约10、约25、约50、约100、约200或约300mg。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1的治疗有效量是每天约10、约25、约50或约200mg。
在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1的治疗有效量是每天约5、约10、约25、约50、约100、约200或约300mg。在某些实施方案中，如以游离化合物1或其马来酸盐的量所测量，化合物1的治疗有效量是每天约10、约25、约50或约200mg。
[0051] 在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以足以提供化合物1的在约1至约500ng·hr/mL、约2至500ng·hr/mL、约5至500ng·hr/mL、约5至200ng·hr/mL、约5至100ng·hr/mL、约5至50ng·hr/mL或约10至50ng·hr/mL范围内的曲线下算术平均面积(AUC)的量施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以足以提供化合物1的在约10至约200ng·hr/mL范围内的算术平均AUC的量施用。
[0052] 在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以足以提供化合物1的在约1至约500ng·hr/mL、约2至500ng·hr/mL、约5至500ng·hr/mL、约5至200ng·hr/mL、约5至100ng·hr/mL、约5至50ng·hr/mL或约10至50ng·hr/mL范围内的算术平均AUC∞的量施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以足以提供化合物1的在约10至约200ng·hr/mL范围内的算术平均AUC∞的量施用。
[0053] 在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以足以提供化合物1的在约1至约500ng/mL、约1至约200ng/mL、约1至约100ng/mL、约1至约50ng/mL、约2至约50ng/mL、约5至约50ng/mL或约5至约20ng/mL范围内的算术平均峰值血浆浓度(Cmax)的量施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以足以提供化合物1的在约5至约50ng/mL范围内的算术平均Cmax的量施用。
[0054] 在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以足以提供化合物1的在约1至约500ng/mL、约1至约200ng/mL、约1至约100ng/mL、约1至约50ng/mL、约2至约50ng/mL、约2至约50ng/mL、约2至约20ng/mL或约5至约20ng/mL范围内的平均稳态血浆浓度的量施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以足以提供化合物1的在约5至约100ng/mL范围内的平均稳态血浆浓度的量施用。
[0055] 在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂化物或水合物以足以提供化合物1的在约0.01至约10ng/mL、约0.05至约5ng/mL、约0.1至约2ng/mL或约0.2至约1ng/mL范围内的平均谷值血浆浓度或平均最小浓度的量施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以足以提供化合物1的在约0.2至约10ng/mL范围内的平均谷值血浆浓度或平均最小浓度的量施用。
[0056] 在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是人。
[0057] 本文提供的方法涵盖治疗受试者而不考虑患者的年龄，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。
[0058] 取决于待治疗的疾病和受试者的病状，化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物可通过口服、胃肠外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部(例如，经皮或局部)施用途径来施用。
[0059] 化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物可单独或与药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起配制成适合于每种施用途径的合适剂量单位。在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物经口服施用。在另一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物经胃肠外施用。在另一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物经静脉内施用。在另一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物经肌内施用。在另一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物经皮下施用。在另一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物经局部施用。
[0060] 化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物也可被配制为改良释放剂型，包括延迟释放、延长释放、延缓释放、持续释放、脉冲式释放、受控释放、加速释放、快速释放、靶向释放、程序化释放以及胃滞留剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,见上；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版,Rathbone等人,编辑,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2008)。
[0061] 在一个实施方案中，化合物1被配制成用于口服施用的剂型，所述剂型包含化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。
[0062] 口服剂量可以固体、半固体或液体剂型提供。如本文所用，口服施用还包括经颊、经舌和舌下施用。合适的口服剂型包括但不限于片剂、速熔剂、咀嚼片剂、胶囊、丸剂、条状剂、糖锭剂、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小丸剂、含药口香糖、散装粉末、泡腾或非泡腾粉末或颗粒剂、口腔喷雾、溶液、乳液、悬浮液、糯米纸囊剂、喷洒剂、酏剂和以及糖浆剂。除了活性成分，例如化合物1或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或水合物外，口服剂型还可含药一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸以及二氧化碳源。
[0063] 合适的粘合剂或制粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔藓提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、茄替胶、依莎贝果壳粘液(mucilage of isabgol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄蓍胶和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-102、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581和AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；以及它们的混合物。
[0064] 合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。某些稀释剂如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇(当以足够的量存在时)可赋予一些压制片剂允许通过咀嚼在口腔中崩解的性质。此类压制片剂可用作咀嚼片剂。
[0065] 合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜尔胶和Veegum HV；柑橘渣；交联纤维素，如交联羧甲纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；海藻胶；以及它们的混合物。
[0066] 合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；乙二醇，如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或硅胶，如 200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和 (Boston,MA的Cabot Co.)；以及它们的混合物。
[0068] 合适的着色剂包括但不限于任何批准的、经认证的水溶性FD&C染料和悬浮在水合氧化铝上的水不溶性FD&C染料以及色淀以及它们的混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物、从而产生不溶形式的染料的组合。
[0069] 合适的调味剂包括但不限于从植物如水果中提取的天然调味料和产生令人愉快的味觉的化合物的合成掺合物，如薄荷和水杨酸甲酯。
[0070] 合适的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。
[0071] 合适的乳化剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯( 20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(80)和三乙醇胺油酸酯。
[0072] 合适的悬浮剂和分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
[0073] 合适的防腐剂包括但不限于甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
[0074] 合适的润湿剂包括但不限于单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
[0075] 合适的溶剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。用于乳液中的合适的非水性液体包括但不限于矿物油和棉籽油。
[0076] 合适的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
[0077] 应当理解，即使在同一制剂中，许多载体和赋形剂也可起到若干作用。
[0078] 口服剂型可以压制片剂、研制片剂、可咀嚼锭剂、速溶片剂、多重压制片剂或肠溶包衣片剂、糖衣片剂或薄膜包衣片剂形式提供。肠溶包衣片剂是用抵抗胃酸作用、但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片剂，从而保护活性成分免于胃的酸性环境。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣片剂是被糖衣围绕的压制片剂，其可能有益于掩盖令人不快的味道或气味并保护片剂免于氧化。薄膜包衣片剂是被水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。多重压制片剂是通过多于一个压制循环制成的压制片剂，包括分层片剂、压制包衣或干包衣片剂。
[0079] 口服剂型可以软胶囊或硬胶囊的形式提供，所述软胶囊或硬胶囊可由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊(也称为干填充胶囊(DFC))由两个部分组成，一个部分在另一部分上滑动，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球形壳，如明胶壳，其通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇来增塑。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本文所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可被封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊可如美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545中所述来制备。胶囊还可如本领域技术人员所已知进行包衣以便改变或维持活性成分的溶解。
[0080] 口服剂型可以液体和半固体剂型提供，包括乳液、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆。乳液是双相体系，其中一种液体以小球体形式分散于整个另一种液体中，其可以是水包油或油包水。乳液可包含药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可包含药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可包含药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；以及具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、甜味的且水醇溶液。糖浆是糖，例如蔗糖的浓缩水溶液，并且还可含有防腐剂。对于液体剂型而言，例如在聚乙二醇中的溶液可用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释以方便地测量施用。
[0081] 口服剂型可被配制为立即释放或改良释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放剂型。
[0082] 在一个实施方案中，化合物1被配制成口服剂型，所述剂型包含化合物1或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以及粘合剂、崩解剂和润滑剂。
[0083] 在另一个实施方案中，化合物1被配制成口服剂型，所述剂型包含化合物1的马来酸盐或其药学上可接受的溶剂合物或水合物以及粘合剂、崩解剂和润滑剂。
[0084] 在另一个实施方案中，化合物1以口服剂型提供，所述剂型包含化合物1的马来酸盐或其药学上可接受的溶剂合物或水合物；以及微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
[0085] 在某些实施方案中，口服剂型以片剂或胶囊剂的形式提供。在某些实施方案中，口服剂型以片剂的形式提供。在某些实施方案中，口服剂型以胶囊的形式提供。
[0086] 化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物可作为单剂量递送，例如像单次推注注射或口服片剂或丸剂；或随时间推移，例如像随时间推移的连续输注或随时间推移的分次推注剂量。如果需要，则化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物可重复施用，例如直到患者经历稳定的疾病或消退，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。通过本领域已知的方法(例如患者症状的评价和身体检查)来确定稳定的疾病或其缺乏。
[0087] 化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物可每天一次(QD)施用，或分为多个每日剂量，如每天两次(BID)和每天三次(TID)。此外，施用可以是连续的(即每天)或间歇地。如本文所用，术语“间歇”或“间歇地”旨在意指以规则的或不规则的间隔停止和开始。例如，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物的间歇施用是每周施用一至六天、按周期施用(例如连续两至八周的每日施用，然后是长达一周的不施用停药期)或隔日施用。
[0088] 在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物周期性地施用至患者。周期性疗法包括施用一段时间的活性剂，然后停药一段时间，并且重复这种顺序施用。周期性疗法可避免或减轻所述疗法之一的副作用和/或提高治疗的功效。
[0089] 在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物在禁食条件下施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物在没有食物的情况下施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物在餐前至少10、10或30分钟施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物在餐后至少1、2或3小时施用。
[0090] 在某些实施方案中，本文提供的每种方法进一步独立地包括施用第二治疗剂的步骤。
[0091] 化合物1或其药学上可接受的溶剂合物或水合物也可使用本领域技术人员熟知的包装材料作为制品提供。参见例如，美国专利号5,323,907；5,052,558；和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器以及适用于选定制剂和预期施用和治疗方式的任何包装材料。
[0092] 在某些实施方案中，本文还提供了药盒，所述药盒当由执业医师使用时可简化向患者施用适当量的活性成分。在某些实施方案中，本文提供的药盒包括容器和化合物1的剂型。
[0093] 本文提供的药盒还可包括用于施用活性成分的装置。此类装置的实例包括但不限于注射器、无针注射器、滴注袋、贴片以及吸入器。本文提供的药盒还可包括用于施用活性成分的避孕套。
[0094] 本文提供的药盒还可包括可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。例如，如果活性成分以必须复水以用于胃肠外施用的固体形式提供，则药盒可包括合适媒介物的密封容器，其中活性成分可溶解以形成适用于胃肠外施用的不含微粒的无菌溶液。药学上可接受的媒介物的实例包括但不限于：水性媒介物，包括但不限于注射用水USP、氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水混溶性媒介物，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒介物，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
[0095] 将通过以下非限制性实施例进一步理解本公开。
[0096] 实施例
[0097] 如本文中所用，无论是否具体地定义了特定缩写，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例都与当代科学文献，例如美国化学学会杂志、药物化学杂志或生物化学杂志中所使用的那些相一致。具体地，但不限于，在实施例和整个说明书中可使用以下缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；mmol(毫摩尔)；h(小时或小时)；min(分钟)；和HPLC(高压液相色谱法)。
[0098] 对于所有以下实施例，除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。
[0099] 实施例1
[0100] 3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸马来酸酯的I期评价
[0101] 在健康人受试者中进行I期随机化、双盲、安慰剂对照的适应性设计单剂量上升(SAD)和多剂量上升(MAD)研究，以评价3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸马来酸酯(下文，“马来酸盐”)的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效动力学(PD)、食物效应和最佳口服剂量。SAD期包括用于评价食物对马来酸盐的PK的影响的组。SAD期还评价了马来酸盐对ECG参数的影响，包括使用暴露-应答分析评估QT间期变化。
[0102] 马来酸盐在研究中被配制为用于口服施用的立即释放硬明胶胶囊。每个胶囊含有5mg或25mg的马来酸盐以及微晶纤维素NF( PH-102)、羟基乙酸淀粉钠NF
和硬脂酸镁NF，其全部填充到3号硬明胶胶囊中。在研究中使用了含有相
同量的微晶纤维素NF代替马来酸盐的匹配安慰剂。马来酸盐胶囊和匹配的安慰剂胶囊被包装在带有聚丙烯盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，并按照USP在受控条件下储存。
和硬脂酸镁NF，其全部填充到3号硬明胶胶囊中。在研究中使用了含有相
同量的微晶纤维素NF代替马来酸盐的匹配安慰剂。马来酸盐胶囊和匹配的安慰剂胶囊被包装在带有聚丙烯盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，并按照USP在受控条件下储存。
[0103] 总计54名受试者接受了从5mg至300mg的最大单次PO剂量范围内的至少1个剂量的马来酸盐。6名受试者接受了300mg的最大单次PO剂量，并且5名受试者在5天的时期内接受了总计900mg的马来酸盐(100mg BID持续4天，其中在第5天单次100mg)。
[0104] SAD期具有以5mg(群组1)、10mg(群组2)、25mg(群组3)、50mg(群组4)、100mg(群组5)、200mg(群组6)和300mg(群组7)的马来酸盐给药的7个群组。在每个群组中，有6名活性剂治疗的受试者和2名安慰剂治疗的受试者。在禁食状态下向受试者施用马来酸盐，但有1个例外：25mg群组(群组3)中的受试者在禁食时且在高脂早餐后再次接受马来酸盐以测定食物对PK的影响。
[0105] 在单个PO剂量的马来酸盐后3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸(下文，“化合物”)的平均血浆浓度-时间曲线示于图1中。浓度-时间曲线示出在24小时内快速吸收和快速消除。在单个PO剂量后马来酸盐的PK参数总结于以下表1中。
[0106] 算术平均Cmax在5mg剂量水平下2.1ng/mL至在300mg剂量水平下191.8ng/mL的范围内。中值Tmax是约1.1小时。在禁食受试者中算术平均T1/2是在5和10mg剂量水平下大约1.6小时。在禁食受试者中算术平均T1/2在25至300mg剂量水平下大约3.1至6.0小时的范围内。在禁食受试者中算术平均T1/2在SAD期的所有群组中是大约4.0小时。在禁食条件下，对马来酸盐的暴露与SAD期中施用的剂量近似成比例。
[0107] 在评价食物对马来酸盐的PK的影响中，在禁食状态下在群组3中在第1天向受试者施用单剂量的25mg的马来酸盐或安慰剂。在第3天，相同的受试者在食用标准化的高脂肪、高热量早餐后30分钟接受相同的剂量。在禁食和进食状态下化合物的平均血浆浓度-时间曲线示于图2中。在给药前食用高脂膳食降低吸收程度(Cmax和AUC)，但未改变Tmax(参见以上表1)。
[0108] 表1
[0109]
[0110] MAD期具有以50和100mg的马来酸盐给药的2个群组。在每个群组中，有6名活性剂治疗的受试者和2名安慰剂治疗的受试者。在第1天至第4天向禁食受试者BID(早晨和晚上)和第5天以单个早晨剂量施用马来酸盐。
[0111] 在MAD期中化合物的平均血浆浓度-时间曲线在图3中示出。与SAD期类似，MAD期中的血浆浓度-时间曲线示出化合物的快速吸收和快速消除。此外，在马来酸盐以50或100mg BID给药的情况下几乎没有明显累积(对于Cmax少于40％并且对于AUC12少于30％)。在50和100mg BID剂量水平下，平均AI分别为1.89和1.38。MAD期的马来酸盐的PK参数总结于以下表2中。
[0112] 在第1天，平均T1/2对于50和100mg BID剂量两者是大约2小时。在第5天，平均T1/2在50和100mg BID剂量后分别是11.0和6.2小时。对于T1/2测定，第1天的血浆样品仅收集至第
12小时，而第5天的血浆样品收集至第24小时。在MAD期的第5天稳态PK参数的总结提供于以下表4中。
12小时，而第5天的血浆样品收集至第24小时。在MAD期的第5天稳态PK参数的总结提供于以下表4中。
[0113] 表3
[0114]
[0115] 表4
[0116] 剂量(mg) Tmin(h) Cmin(ng/mL) Cav,ss(ng/mL) AI50 8.0 0.32 4.84 1.89
100 4.8 0.65 16.71 1.38
100 4.8 0.65 16.71 1.38
[0117] 实施例2
[0118] 3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸马来酸酯的临床PD评价
[0119] 在相同I期研究中，血清催乳素浓度被评价为药理活性的标志物(D2受体靶标参与)。催乳素主要从垂体前叶的催乳激素分泌细胞分泌，并且催乳素从这些细胞的释放受到DA的抑制控制。Fitzgerald和Dinan,J.Psychopharmacol.2008,22,12-19。
[0120] 对于SAD和MAD期血清催乳素的浓度-时间曲线分别在图4和图5中示出。在口服施用马来酸盐后，血清催乳素浓度迅速增加。中值血清催乳素Tmax是大约1.1小时并且在马来酸盐的所有48次单剂量施用中在0.7至2小时的范围内。与安慰剂相比，增加是显著的。催乳素应答在SAD期在10mg剂量的马来酸盐下最大。在MAD期，在BID给药5天后血清催乳素很少(如果有的话)累积。
[0121] 实施例3
[0122] 3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸马来酸酯的评价
[0123] 进行了I期随机化、双盲和开放标签、安慰剂和活性比较剂对照的研究以评价在患有胃轻瘫的受试者、特别是患有糖尿病和胃轻瘫(DG)或特发性胃轻瘫(IG)的那些患者中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸马来酸酯(“化合物”)的安全性、耐受性和药代动力学(PK)/药效动力学(PD)以及食物对其的影响。还确定了所述化合物对胃排空(GE)的影响。
[0124] 所述研究招募大约48名受试者。所述研究以两个部分进行：第1部分(双盲)和第2部分(开放标签)。第1部分中的受试者被随机分组(偶然地，如掷硬币)至第1组至第4组的四个治疗组之一。第1组中的受试者各自口服接受在胶囊中的5mg化合物，在禁食条件下每天两次持续至多9天。第2组中的受试者各自口服接受在胶囊中的25mg化合物，在禁食条件下每天两次持续至多9天。第3组中的受试者各自口服接受在胶囊中的100mg化合物，在禁食条件下每天两次持续至多9天。第4组中的受试者各自口服接受在匹配的胶囊中的安慰剂，在禁食条件下每天两次持续至多9天。在测试餐后使用13C-螺旋藻胃排空呼气试验(GEBT)评价胃肠排空，并且使用SmartPill技术评价GI排空和运动。从剂量前第1天至第7天剂量后48小时在预定的时间点收集用于评估化合物浓度的血液样品。在从第-2天至第7天剂量后的48小时的筛选和预定时间点收集用于评估血清中的催乳素浓度的血液样品。受试者随机化根据潜在条件，即DG对比IG进行分层。在研究期间，分配对于受试者和研究医生仍未公开(除非存在紧急医疗需求)。
[0125] 完成研究的第1部分的所有受试者都有资格参加第2部分。在第2部分中，大约6名完成第1部分的受试者被招募至在2个时期内在开放标签交叉设计中在有或没有食物的情况下接受25mg的化合物。最少7天的清除分隔每个时期中的剂量。从剂量前至化合物的每个剂量后48小时收集用于评估化合物浓度的血液样品。此外，至多另外12名完成研究的第1部分的受试者参加化合物对比活性比较剂甲氧氯普胺的评价，以确认GEBT测试的应答性。受试者对治疗不知情直到所有受试者都完成第1部分。从剂量前第1天至剂量后48小时在预定的时间点收集用于评估化合物或甲氧氯普胺浓度的血液样品。
[0126] 参与这项研究的总时间是大约8周。受试者在接受它们最后一个剂量的研究药物后10-14天最后一次前往诊所以进行随访评估。
[0127] 在第1部分和第2部分中，对受试者的生命体征和治疗紧急不良事件(TEAE)进行监测；并进行身体检查、心电图检查和安全性实验室测试。
[0128] 在第1部分中，确定化合物在第1天在首次出现最大血浆浓度(Tmax)时血清催乳素从基线的变化。在第1部分中，确定在第1天和第7天如通过13C螺旋藻GEBT(胃排空呼气试验)测量的GEBT胃半排空时间从基线的变化。GEBT是用于测量成人中固相胃排空(GE)的速率的非放射性、无创、口服施用的测试。GEBT测量固体食物在消化过程中从胃至小肠移动的速率，并有助于诊断胃排空延迟(GP)。GE半排空时间是一半摄入的固体物质离开胃的时间。这一值通过13C螺旋藻GEBT进行测量。
[0129] 在第1部分中，确定在第7天如通过SmartPill测量的GE时间从基线的百分比变化。SmartPill是可摄取的胶囊，其测量当其行进穿过胃肠(GI)道时的压力、酸碱度(pH)和温度，以评估GI运动。SmartPill消除辐射暴露，并且是提供GI道的完整运送概况的唯一运动测试。
[0130] 在第1部分中，确定化合物的PK参数，包括在给药间隔内0至48小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCT)、观察到的最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、终末处置阶段半衰期(T1/2Z)以及在给药间隔结束时观察到的血浆浓度(C谷值)。在第2部分中，确定从时间0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC∞)。
[0131] 对于所述研究符合条件的受试者是18岁与65岁之间、具有DG或IG的记录的诊断的受试者。此外，在筛选访问时符合条件的受试者的身体质量指数(BMI)大于或等于(>＝)182
且小于或等于(<＝)35千克/平方米(kg/m)。符合条件的受试者是不吸烟者，他们在初始剂量的试验药物的试验药物施用/侵入性程序之前至少6个月未使用过烟草或含尼古丁的产品(例如，尼古丁贴片)。
且小于或等于(<＝)35千克/平方米(kg/m)。符合条件的受试者是不吸烟者，他们在初始剂量的试验药物的试验药物施用/侵入性程序之前至少6个月未使用过烟草或含尼古丁的产品(例如，尼古丁贴片)。
[0132] 符合条件的受试者在过去3个月中具有GP症状(即，长期餐后饱胀、腹痛、餐后恶心、呕吐、食欲不振和/或早饱)，并且具有记录的缓慢GE，伴随通过GEBT在筛选定义为>＝80百份位数的GE延迟。如果符合条件的受试者在最近12个月内具有证实GE延迟的诊断的记录的闪烁扫描术或GEBT，则将不需要筛选GEBT。符合条件的受试者在筛选期间7天中的至少3天具有恶心子量表(美国神经胃肠病学和运动学会胃轻瘫主要症状指数-每日日记[ANMS-GCSI-DD])症状评分>＝2。符合条件的受试者的血红蛋白A1c(HBA1c)小于(<)10％(％)(仅对于糖尿病)。
[0133] 在筛选之前的过去48小时内患有急性严重胃肠炎和明显脱水、具有胃起搏器、长期肠胃外饲法或持续严重呕吐的受试者被排除在研究之外。还排除了具有小肠吸收、外分泌胰腺功能、肝代谢和肺功能的已知障碍的那些受试者；或具有神经性厌食症或贪食症病史或先前胃肠结石病史的受试者(允许存在残留的液体、胆汁或少量组构不良的食物残渣)；或吞咽固体食物或丸剂有困难的受试者；或涉及腔内GI道的先前手术的受试者(如果在SmartPill测试之前大于(>)3个月进行，则胆囊切除术、阑尾切除术和子宫切除术是允许的)。还排除了在过去3个月内进行任何腹部或骨盆手术的受试者；或已知或炎症性肠病史的受试者；或憩室炎、憩室狭窄和其他肠狭窄病史的受试者；或在任何访问期间直至并且包括随机访问(周期1第1天剂量前)进行大手术、在试验前(筛选)访问之前4周内捐献或损失1单位血液(大约500毫升[mL])毫克/每分升(mg/dL)(14.99毫摩尔/升[mmol/L])的受试者。排除患有糖尿病性酮症酸中毒(在之前4周内)的受试者。
[0134] 实施例4
[0135] 在患有有症状的特发性或糖尿病性胃轻瘫的受试者中3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸马来酸酯的功效和安全性的IIb期评价
[0136] 进行了多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的平行组IIb期研究，以评价每日两次口服施用外周作用多巴胺受体D2/D3拮抗剂3-((1-环己基-4-氧代基-8-(4-氧代基-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基)苯甲酸马来酸酯(“化合物”)用于治疗患有有症状的特发性或糖尿病性胃轻瘫的成人受试者的功效和安全性。
[0137] 所述研究招募大约280名受试者。对于所述研究符合条件的受试者是年龄在18至85岁(含)且身体质量指数(BMI)≥19至≤40kg/m2(含)的成人男性和女性。符合条件的受试者应如医生所评估在筛选前至少3个月经历了胃轻瘫的症状(例如，餐后饱腹、恶心、呕吐、上腹痛和早饱(至少间歇性地))。符合条件的受试者必须在筛选时确认胃排空延迟；通过GEBT胃排空延迟被定义为t1/2≥79分钟(80百分位数)。符合条件的受试者必须在随机分组前7天期间具有平均综合ANMS GCSI-DD(美国神经胃肠病和运动学会胃轻瘫主要症状指数-每日日记)症状评分≥2。受试者所经历的主要症状一定不能是腹痛。符合条件的受试者必须经历恶心：7天中的至少4天(ANMS GCSI-DD的)恶心子量表症状评分≥2，或在随机分组前
7天期间平均恶心子量表症状≥2。恶心症状一定不能归因于中枢性病症(例如，晕动病、青光眼、月经周期或偏头痛)。符合条件的糖尿病受试者在筛选时和随机分组前必须具有糖化血红蛋白(HbA1c)≤11％。鉴于血糖参数的生物学变异性，具有不符合上述标准但在合格范围的0.2％HbA1c以内的符合条件的受试者可由酌情决定在第2次访问时进行重复测定，并且用作代替原始值的合格参数。
7天期间平均恶心子量表症状≥2。恶心症状一定不能归因于中枢性病症(例如，晕动病、青光眼、月经周期或偏头痛)。符合条件的糖尿病受试者在筛选时和随机分组前必须具有糖化血红蛋白(HbA1c)≤11％。鉴于血糖参数的生物学变异性，具有不符合上述标准但在合格范围的0.2％HbA1c以内的符合条件的受试者可由酌情决定在第2次访问时进行重复测定，并且用作代替原始值的合格参数。
[0138] 当获得受试者的同意并复审参与研究的一般资格时，受试者出席研究场地进行筛选/同意访问(第1次访问，第-35天)。受试者停止所有排除的药物，并直至大约2周后返回所述场地以进行4小时13C-螺旋藻GEBT(第2次访问)。在筛选访问时未服用任何药物且需要清除的受试者可早于2周到诊所进行第2次访问。GEBT之前需要8小时禁食。采集受试者的血液样品以检查其实验室值，并且然后在GEBT访问后7天内返回以确认其资格(第3次访问，第-14天)。一旦在这次访问中确认资格，将指导符合条件的受试者使用电子患者报告的结果(ePRO)工具用于收集胃轻瘫症状数据。所使用的仪器是美国神经胃肠病和运动学会胃轻瘫主要症状指数-每日日记(ANMS GCSI-DD)。受试者每天一次(在晚上)记录他们的症状并且在大约2周后返回诊所，以基于ANMS GCSI-DD评估他们的胃轻瘫症状合格性(第4次访问，随机分组)。在2周症状评估期内，受试者需要遵守完成ANMS GCSI-DD(定义为≥80％日记完成)。
[0139] 参与这项研究的总时间是17周。将符合条件的受试者(按1:1:1:1比例)随机分组至四个治疗组之一，每组按特发性胃轻瘫(IG)或糖尿病性胃轻瘫(DG)进行分层(每组每种适应症最少30名受试者)。在研究期间，分配对于受试者和研究医生仍未公开(除非存在紧急医疗需求)。治疗组1中的受试者各自口服接受胶囊中的5mg化合物，每天两次持续十二周。治疗组2中的受试者各自口服接受胶囊中的25mg化合物，每天两次持续十二周。治疗组3中的受试者各自口服接受胶囊中的50mg化合物，每天两次持续十二周。治疗组4中的受试者各自口服接受匹配胶囊中的安慰剂，每天两次持续十二周。在整个研究过程中，要求所有受试者每天同时服用两粒胶囊。在空腹时服用胶囊(除水和果汁外至少禁食2小时)；以规律剂量间隔在早晨在一天的第一餐之前大约1小时服用1粒胶囊，并且在晚上在一天的最后一餐之前大约1小时服用另一粒胶囊。受试者在随机访问的早晨在现场服用他们的第一研究药物，并且在第5次、第6次和第7次访问时在诊所服用他们的早晨研究药物。受试者每天完成ANMS GCSI-DD持续12周，并且在第4周(第5次访问)、第8周(第6次访问)和第12周(第7次访问)就诊，并且在第4周(第5次访问)和第12周(第7次访问)治疗后进行另外的GEBT。在随机分组后的每次访问中，在剂量前和剂量后均采集PK样品，并且从第2次访问至第7次访问采集血液样品用于探索性生物标志物分析。在最后一个剂量的研究药物后大约40天，进行安全性随访电话。
[0140] 在研究过程中，通过ANMS GCSI-DD分析四种胃轻瘫相关症状(恶心、早饱、餐后饱胀和上腹痛)。四种胃轻瘫相关症状(恶心、早饱、餐后饱胀和上腹痛)的严重程度得分在0(无)至4(非常严重)的范围内。然后计算每位受试者的ANMS GCSI-DD综合得分(恶心、早饱、餐后饱胀和上腹痛)。还通过ANMS GCSI-DD分析了两种另外症状(呕吐(频率)和腹胀)。两种症状(呕吐(频率)和腹胀)的严重程度得分也在0(无)至4(非常严重)的范围内。然后，计算每位受试者的ANMS GCSI-DD综合得分(恶心、早饱、餐后饱胀、上腹痛、腹胀和呕吐)。
[0141] 所述研究中还使用了两种另外仪器，PAGI-SYM(上消化道病症-症状严重程度指数的患者评估)和GEBT。PAGI-SYM是20项自我报告的问卷，其测量六个子量表(恶心/呕吐、饱腹/早饱、腹胀、上腹痛、下腹痛、胃灼热/反流)内的上消化道病症的症状严重程度。GEBT是用于测量成人中固相胃排空(GE)的速率的非放射性、无创、口服施用的测试。GEBT测量固体食物在消化过程中从胃至小肠移动的速率，并有助于诊断胃排空延迟(GP)。GE半排空时间是一半摄入的固体物质离开胃的时间。这一值通过13C螺旋藻GEBT进行测量。
[0142] *****
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