包含药物粒子的药用悬浮液、用于其配给的装置、以及其使用方法
阅读：903发布：2020-09-27
专利汇可以提供包含药物粒子的药用悬浮液、用于其配给的装置、以及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 以包含药物粒子的药用悬浮液、被锚固在 口腔 中以用于连续地配给所述药用悬浮液的药物递送装置、以及其使用的方法为特征。，下面是包含药物粒子的药用悬浮液、用于其配给的装置、以及其使用方法专利的具体信息内容。
1.一种药用组合物，所述药用组合物包括悬浮液，所述悬浮液包括：（i）从约35%至70%（w/w）的药物粒子，（ii）从19%至30%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iii）从2%至
16%（w/w）的水，以及（iv）从1%至8%（w/w）的表面活性剂，其中，所述药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。
2.一种药用组合物，所述药用组合物包括悬浮液，所述悬浮液包括：（i）从约20%至约
80%（w/w）的固体赋形剂；（ii）从约5%至60%（w/w）的药物粒子，（iii）从19%至30%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iv）从2%至25%（w/w）的水，以及（v）从1%至10%（w/w）的表面活性剂，其中，所述药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药用组合物，其中，所述一种或多种不与水混溶的化合物包括油。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药用组合物，其中，所述药用组合物包括乳剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药用组合物，其中，所述悬浮液在37℃下具有至少100 cP的动态粘度。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药用组合物，其中，所述药物粒子的D50大于或等于1 μm并且小于或等于500 μm。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药用组合物，其中，所述悬浮液当在约5000 G的加速度下在25±3℃下被离心分离1小时时不会形成乳皮或者沉积。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药用组合物，其中，所述药物包括左旋多巴、卡比多巴、巴氯芬、或者吡斯的明。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药用组合物，其中，所述药物粒子包括卡比多巴，并且在5±3℃或者在25±3℃下进行了6或者12个月的储存之后，进一步包括每毫克卡比多巴小于8 μg的联氨。
10.一种药物递送装置，所述药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：
（i） 紧固件，所述紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表面；
（ii） 电动泵或者机械泵；以及
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，所述口腔液不可渗透的药物储器包含权利要求1至9所述的任何药用组合物，所述药物储器的容积为从0.1 mL至5 mL，
以及，可选地：
（a）自动停止件/启动件；以及/或者
（b）抽吸诱导限流器；以及/或者
（c）温度诱导限流器；以及/或者
（d）抗咬结构支架；以及/或者
（e）压力恒定机械泵；以及/或者
（f）其中，所述电动泵或者机械泵包括推进剂驱动泵。
11.一种药物递送装置，所述药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括推进剂驱动泵，所述推进剂驱动泵包括刚性壳体，所述刚性壳体包括第一腔室的壁和第二腔室的壁，所述第一腔室包含包括药物的流体，所述第二腔室包含推进剂，
以及，可选地：
（a）柔性和/或可变形推进剂不可渗透隔膜，所述柔性和/或可变形推进剂不可渗透隔膜将所述第一腔室与所述第二腔室分离开；以及/或者
（b）限流器，所述限流器大体上控制药物递送的速率；以及/或者
（c）其中，当所述递送速率在至少4、8、16、或者24小时的期间内变化小于±20%、±15%、±10%、或者±5%时，分配75%-85%、86%-95%、或者＞95%的所述包括药物的流体。
12.一种将药用组合物配给至患者的方法，所述方法包括：将权利要求10至11中任一项所述的装置可移除地附接至所述患者的口内表面，
以及，可选地，其中，所述药物的波动指数在所述递送期间小于或等于2.0、1.5、1.0、
0.75、0.50、0.25、或者0.15。
13.一种治疗帕金森病的方法，所述方法包括：将权利要求1至9中任一项所述的药用组合物配给至患者，
以及，可选地，
（a）其中，所述配给包括：使用权利要求10至11中任一项所述的装置，以及/或者（b）其中，所述药物的所述波动指数在所述递送期间小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、
0.50、0.25、或者0.15。
14.一种用于治疗患者的帕金森病的方法，所述方法包括：
（a）将权利要求10至11中任一项所述的药物递送装置插入到所述患者的口腔中，所述装置具有药物储器，所述药物储器包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物；
（b）按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内的小时率将所述左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到所述患者的口腔中长达至少4小时的时期，以便使得在所述配给期间连续地维持大于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时的时期；以及
（c）从所述口腔移除所述药物递送装置。
15.一种用于治疗患者的帕金森病的方法，所述方法包括：
（a）将包括权利要求1至9中任一项所述的药用组合物的药物递送装置插入到所述患者的口腔中，所述药用组合物包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物；
（b）按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内的小时率将所述左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到所述患者的口腔中长达至少4小时的时期，以便使得在所述配给期间连续地维持大于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时的时期；以及
（c）从所述口腔移除所述药物递送装置。
16.一种用于治疗对象的帕金森病的方法，所述方法包括：
（a）将药物递送装置插入到所述对象的口腔中，所述装置具有：（i）用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表面的紧固件；（ii）电动泵或者机械泵；以及（iii）具有容积为从0.1 ml至5 ml的口腔液不可渗透的药物储器，其包括包含左旋多巴或者左旋多巴前体药物的悬浮液或者固体；
（b）连续地或者半连续地将所述左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到所述患者的口腔中；以及
（c）从所述对象的所述口腔移除所述药物递送装置，
其中，所述对象在Hoehn和Yahr量表（Hoehn and Yahr scale）上的得分为4和5，并且/或者其中，所述对象具有延迟胃排空或者迟缓胃肠传输。
17.一种药物递送装置，所述药物递送装置配置为可移除地插入到患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：（i）推进剂驱动泵，所述推进剂驱动泵在37℃下具有1.2-50巴的推进剂蒸汽压力；（ii）限流器，所述限流器具有在0.05-3.0 mm之间的内径和0.25-20 cm的长度；以及（iii）药用组合物，所述药用组合物在约37℃下具有100-500000泊的粘度并且包括悬浮液，所述悬浮液包括具有在0.1-200 μm之间的D90和在
0.1-50 μm之间的D50的药物或者赋形剂粒子；其中，所述药用组合物的所述配给的速率在
0.001-1.000 mL/小时之间。
18.一种配置用于连续地或者半连续地将药物配给到患者的口腔中的药物递送装置，所述药物递送装置包括：
（i）药用组合物，所述药用组合物包括糊剂、溶液或者悬浮液，所述糊剂、溶液或者悬浮液在37℃下具有大于100泊且小于500000泊的粘度并且包括所述药物；以及
（ii）机械泵，所述机械泵包括限流器，所述限流器包括在0.05 mm与3.00 mm之间的内径和在0.25 cm与20 cm之间的长度，其配置和布置为按照在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时之间的速率来配给所述药用组合物。
包含药物粒子的药用悬浮液、用于其配给的装置、以及其使用
方法
发明领域
背景技术
[0002] 本发明涉及用于经由经口途径进行连续的或者半连续的药物配给的装置和方法。本发明的目的是解决与具有短药物生理半衰期的药物（例如，短于8小时、6小时、4小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟、或者10分钟）有关的多个问题以及/或者缩小当前每天多次给药的药物的时间窗：在服用必须每天多次给药或者在晚上给药的药物时很不方便，该药物的
药物动力学和效力可能欠佳并且副作用的频率和/或严重程度可能增加。连续的或者半连
续的配给可能尤其有益于具有短半衰期（例如，在血浆中）和/或药物的生理作用的短持久性、以及/或者窄治疗窗的药物，诸如，左旋多巴（LD）、肌肉松弛剂（例如，用于治理痉挛状态的巴氯芬）、抗癫痫药（例如，奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡巴咪嗪、丙戊酸、左乙拉西坦、普瑞巴林）、拟副交感神经药（例如，吡斯的明）、以及睡眠药物（例如，扎来普隆）。
在口腔中的连续的或者半连续的输注可以提供药物的浓度在器官或者流体中（例如，在血
液或者血浆中）的较小波动。方便的是，药物的自动配给还可以增加患者对其药物方案的依从性，尤其是对于必须在晚上服药的患者和具有痴呆症的患者。
药物动力学和效力可能欠佳并且副作用的频率和/或严重程度可能增加。连续的或者半连
续的配给可能尤其有益于具有短半衰期（例如，在血浆中）和/或药物的生理作用的短持久性、以及/或者窄治疗窗的药物，诸如，左旋多巴（LD）、肌肉松弛剂（例如，用于治理痉挛状态的巴氯芬）、抗癫痫药（例如，奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡巴咪嗪、丙戊酸、左乙拉西坦、普瑞巴林）、拟副交感神经药（例如，吡斯的明）、以及睡眠药物（例如，扎来普隆）。
在口腔中的连续的或者半连续的输注可以提供药物的浓度在器官或者流体中（例如，在血
液或者血浆中）的较小波动。方便的是，药物的自动配给还可以增加患者对其药物方案的依从性，尤其是对于必须在晚上服药的患者和具有痴呆症的患者。
[0003] 通过连续地口内配给药物来管理的医学病症包括：帕金森病、痉挛状态、肌无力、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠障碍、癫痫和癫痫发作、焦虑、心境障碍、创伤后应激障碍、心律失常、高血压、心力衰竭、痴呆、过敏、以及糖尿病肾病。
[0004] 现有技术中的大多数药物递送装置的挑战在于其并非被设计用于在口腔中放置和操作。装置必须被设计为较小、舒适、以及无刺激，并且不会干扰讲话、吞咽、喝水和/或吃饭。在口腔中，唾液、食物或者饮料可能渗透到药物储器和/或泵中，因而潜在地不可预见地提取和递送药物、与药物起反应、或者阻塞递送装置。已经提出用于在口腔中操作的泵（诸如，渗透性药片和粘膜粘着贴剂）常常不会在口腔中的条件下延长时期地可靠地提供恒定
速率的药物递送。喝热饮或者冷饮可能会引起药物递送的不良变化（例如，递送药丸）。同样，吮吸该装置可能会引起递送不想要的药丸。暴露于食物和液体（诸如，油、酒精、和酸类）可能会临时地或者永久地增加或者减小装置的药物递送速率。口内药物递送装置还必须将
药物配给到口腔中的合适位置中，例如，可以立即被吞下的位置或者药物不会以不良方式
积聚的位置。因此，需要能够舒适地、安全地且可靠地在口腔中操作延长时期的改进型药物递送装置。
速率的药物递送。喝热饮或者冷饮可能会引起药物递送的不良变化（例如，递送药丸）。同样，吮吸该装置可能会引起递送不想要的药丸。暴露于食物和液体（诸如，油、酒精、和酸类）可能会临时地或者永久地增加或者减小装置的药物递送速率。口内药物递送装置还必须将
药物配给到口腔中的合适位置中，例如，可以立即被吞下的位置或者药物不会以不良方式
积聚的位置。因此，需要能够舒适地、安全地且可靠地在口腔中操作延长时期的改进型药物递送装置。
[0005] 先前已经提出了不便样式的口内泵，例如，其中，可以将该装置定位在替换齿内。需要改进型口内药物递送装置，其能够由患者方便地插入和移除，而不需要插入或者移除
替换齿、牙桥、或者托牙。位于口腔中的以及能够在口腔中连续地递送药物的这些以及其它泵（诸如，受控释放渗透性药片和粘膜粘着剂药物递送贴片）的问题可能在于，一旦药物递送已经开始，就不能临时地停止。使药物递送临时地停止可以是令人期望的，以便使得不会浪费药物，并且更重要的是，以便使得所分配的药物在从口腔移除装置时不会积聚在装置
的表面上。这种在装置的表面上的不定量的药物积聚可能在将装置放回到口腔中时导致不
期望地将未知量的药物的药丸递送至患者。当环境大气压力改变时（例如，在空中旅行期间或者在高海波地点处），维持准确的药物递送速率也可能是具有挑战性的。
替换齿、牙桥、或者托牙。位于口腔中的以及能够在口腔中连续地递送药物的这些以及其它泵（诸如，受控释放渗透性药片和粘膜粘着剂药物递送贴片）的问题可能在于，一旦药物递送已经开始，就不能临时地停止。使药物递送临时地停止可以是令人期望的，以便使得不会浪费药物，并且更重要的是，以便使得所分配的药物在从口腔移除装置时不会积聚在装置
的表面上。这种在装置的表面上的不定量的药物积聚可能在将装置放回到口腔中时导致不
期望地将未知量的药物的药丸递送至患者。当环境大气压力改变时（例如，在空中旅行期间或者在高海波地点处），维持准确的药物递送速率也可能是具有挑战性的。
[0006] 本发明的泵可以提供恒定速率，在口腔中连续的配给药物，并且在一些实施例中可以在从口腔移除装置时临时地停止。
[0007] 大多数意在进行口内配给的药物均已被制成为每天一次或多次配给的固体（例如，丸剂、药片）、溶液、或者悬浮液。这些药物并非被制成为满足连续的或者半连续的、恒定速率的口内配给的要求。例如，许多悬浮液和溶液已经被制成为：相对较大的每日量，其在配合在口腔中时会干扰其功能（尤其是讲话），和/或在一天的时间期间在体温下在物理上和在化学上不稳定的制剂；以及丸剂和药片，其很少被制成为适合于在一天中频繁地给药
的单位和剂量量。
的单位和剂量量。
[0008] 为了治疗某些疾病，必须配给大量药物。例如，对于晚期帕金森病，配给给患者的每日剂量通常是1000 mg的左旋多巴。为了按照舒适地适合口腔的流体容积（通常小于5 mL）将这种大量的药物连续地配给到口中长达多个小时，有时需要采用浓缩的（常常是粘性的）流体药物制剂。粘性流体的使用可以提供本发明的药物和方法所需要的小容积、高浓
度、均匀的药物分散、储存能力、以及操作稳定性。因此，常常需要采用被定制用于提供泵送粘性流体所需要的压力的微型泵。本发明的药物装置和制剂会解决这些未满足的要求。
度、均匀的药物分散、储存能力、以及操作稳定性。因此，常常需要采用被定制用于提供泵送粘性流体所需要的压力的微型泵。本发明的药物装置和制剂会解决这些未满足的要求。
[0009] 作为特定示例，帕金森病（PD）的特征在于黑质中的多巴胺能神经元不能产生神经递质多巴胺。PD会损害动作技能、认知过程、自主神经功能、以及睡眠。运动症状包括震颤、刻板、移动缓慢（移动迟缓）、以及失去发起移动的能力（运动不能）（统称为“失能”状态）。PD的非运动症状包括痴呆、咽下困难（吞咽困难）、言语不清、起立性低血压、皮脂溢性皮炎、尿失禁、便秘、情绪变化、性功能障碍、以及睡眠问题（例如，白天嗜睡、失眠症）。
[0010] 在40多年的临床使用之后，左旋多巴（LD）疗法仍是用于管理PD和提供运动功能的最大改进的最有效的方法。因此，LD配给是PD的主要疗法。LD通常是口内配给。口内配给的LD进入血液中并且血液中的部分LD穿过血脑屏障。其部分地在大脑中新陈代谢为多巴胺，多巴胺临时地减少PD的运动症状。由于PD进展潜在地伴随神经退行性变，所以患者需要增
加LD的剂量并且大脑多巴胺水平的波动增加。当太多的LD被运送至大脑时，会出现运动障
碍（诸如书写、抽搐和抖动等不受控制的移动）；当运送太少时，患者会重新进入失能状态。
此外，随着PD的进展，LD的口服制剂的治疗窗缩小，并且越来越难以在不会诱导运动并发症的情况下控制PD运动症状。此外，大多数PD患者都会出现对间歇性口内LD治疗的响应波动，诸如，剂量药效渐消的结尾、突然缓解/失能、缓解时间延迟、以及响应失败。
加LD的剂量并且大脑多巴胺水平的波动增加。当太多的LD被运送至大脑时，会出现运动障
碍（诸如书写、抽搐和抖动等不受控制的移动）；当运送太少时，患者会重新进入失能状态。
此外，随着PD的进展，LD的口服制剂的治疗窗缩小，并且越来越难以在不会诱导运动并发症的情况下控制PD运动症状。此外，大多数PD患者都会出现对间歇性口内LD治疗的响应波动，诸如，剂量药效渐消的结尾、突然缓解/失能、缓解时间延迟、以及响应失败。
[0011] 本发明的装置、制剂和方法为具有PD的患者提供了改进疗法。
发明内容
[0012] 本发明以包含药物粒子的药用悬浮液、用于连续地将药用悬浮液配给至口腔的药物递送装置、以及使用其的方法为特征。
[0013] 在第一方面中，本发明以药用组合物为特征，该药用组合物包括悬浮液，该悬浮液包括：（i）约35%至约70%（w/w）（例如，约35%至约70%、约35%至约65%、约35%至约60%、约35%至约55%、约35%至约50%、35%至约45%、约35%至约40%、约40%至约45%、约40%至约50%、约40%至约55%、约40%至约60%、约40%至约65%、约40%至约65%、约40%至约70%、约40%至约75%、约45%至约75%、约50%至约75%、约55%至约75%、约60%至约75%、约65%至约75%、约70%至约75%、或者约50%至约65%）的药物粒子，其包括左旋多巴和/或卡比多巴、或者其盐化物，（ii）约19%至约30%（w/w）（例如，19%至约28%、约19%至约26%、约19%至约24%、约19%至约22%、约19%至约21%、约21%至约24%、约2%至约30%、约24%至约30%、约26%至约30%、或者约28%至约30%）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iii）约2%至约16%（w/w）（例如，约2%至约15%、约2%至约
13%、约2%至约12%、约2%至约10%、约2%至约8%、约2%至约6%、约2%至约4%、约4%至约13%、约6%至约13%、约8%至约13%、约6%至约10%、约10%至约13%、或者约13%至约16%）的水，以及（iv）约
1%至约8%（w/w）（例如，约1%至约7%、约1%至约5%、约1%至约3%、约3%至约8%、或者约5%至约
8%）的表面活性剂，其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。在一些实施例中，药用组合物包括包含药物粒子的乳剂。
13%、约2%至约12%、约2%至约10%、约2%至约8%、约2%至约6%、约2%至约4%、约4%至约13%、约6%至约13%、约8%至约13%、约6%至约10%、约10%至约13%、或者约13%至约16%）的水，以及（iv）约
1%至约8%（w/w）（例如，约1%至约7%、约1%至约5%、约1%至约3%、约3%至约8%、或者约5%至约
8%）的表面活性剂，其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。在一些实施例中，药用组合物包括包含药物粒子的乳剂。
[0014] 在第二方面中，本发明以药用组合物为特征，该药用组合物包括悬浮液，该悬浮液包括：（i）约35%至约75%（w/w）（例如，如本文所描述的）的药物粒子，（ii）约19%至约30%（w/w）（例如，如本文所描述的）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iii）约2%至约16%（w/w）（例如，如本文所描述的）的水，以及（iv）约1%至约8%（w/w）的表面活性剂，其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。在一些实施例中，药用组合物包括包含药物粒子的乳剂。在其它实施例中，药用组合物在宏观上大体上是均质的。
[0015] 在第三方面中，本发明以药用组合物为特征，该药用组合物包括悬浮液，该悬浮液包括：（i）在水中的过量的一种或多种不与水混溶的化合物，以及（ii）约35%至约75%（w/w）（例如，如本文所描述的）的药物粒子，其中，药用组合物在约5℃和/或约25℃下在物理上是稳定的（例如，长达6个月、8个月、10个月、12个月、或者更久）。在一些实施例中，药用组合物包括乳剂（例如，包含药物粒子的乳剂）。在其它实施例中，药用组合物在宏观上大体上是均质的。在一些实施例中，药用组合物适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。
[0016] 在任一前述方面中，悬浮液可以是可挤压、不可倾倒的乳剂。在一些实施例中，悬浮液在约5℃下在物理上稳定长达约12个月。在其它实施例中，悬浮液在约25℃下在物理上稳定长达约12个月。在某些实施例中，在12个月之后（例如，在13个月之后、在14个月之后、在15个月之后、或者更久），悬浮液在约37℃下在物理上稳定长达约48小时。
[0017] 在任一前述方面中，药用组合物可以包括连续亲水相。该连续亲水相可以提供包含悬浮液的固体药物粒子在唾液中的快速分散，并且分散良好的固体药物粒子可以快速地
溶解在唾液中。
溶解在唾液中。
[0018] 在任一前述方面中，药用组合物中的药物的浓度可以为至少1.75 M（例如，多于1.80 M、1.85 M、1.90 M、1.95 M、2.0 M、2.5 M、3.0 M、或者甚至3.5 M）。在一些实施例中，药用组合物包括约50%至约70%（w/w）（例如，约50%至约65%、约50%至约60%、约50%至约55%、约55%至约70%、约60%至约70%、或者约65%至约70%）的固体药物粒子，其中，药用组合物中的药物的浓度为至少3.0 M（例如，3.1 M、3.2 M、3.5 M、或者更大）。
[0019] 在一些实施例中，任一前述方面的悬浮液包括在低于45℃（例如，在40℃、37℃、35℃、或者更低）下融化或者软化的一种或多种不与水混溶的化合物。在一些实施例中，一种或多种不与水混溶的化合物与水的重量比大于1.0（例如，大于1.5、大于2.0、大于3.0、或者大于5.0）。
[0020] 在一些实施例中，任一前述方面的一种或多种不与水混溶的化合物包括油。在一些实施例中，悬浮液包括连续亲水相，该连续亲水相包括大于50%（w/w）（例如，55%、60%、
65%、70%、或者75%）的药物粒子。在某些实施例中，悬浮液包括水包油乳剂。在一些实施例中，悬浮液没有大于1000道尔顿（例如，大于约1100道尔顿、大于约1200道尔顿、大于约1500道尔顿、大于约1700道尔顿、或者大于约2000道尔顿）的分子质量的聚合物。在一些实施例中，悬浮液在37℃下具有至少100 cP（例如，大于500 cP、1000 cP、5000 cP、10000 cP、
50000 cP、或者100000 cP）的动态粘度。
65%、70%、或者75%）的药物粒子。在某些实施例中，悬浮液包括水包油乳剂。在一些实施例中，悬浮液没有大于1000道尔顿（例如，大于约1100道尔顿、大于约1200道尔顿、大于约1500道尔顿、大于约1700道尔顿、或者大于约2000道尔顿）的分子质量的聚合物。在一些实施例中，悬浮液在37℃下具有至少100 cP（例如，大于500 cP、1000 cP、5000 cP、10000 cP、
50000 cP、或者100000 cP）的动态粘度。
[0021] 在任一前述方面中，悬浮液可以包括大于50%（w/w）（例如，大约55%、大于60%、大于65%、或者大于70%）的药物粒子。在一些实施例中，药物粒子的D50可以小于或等于约500 μm、约250 μm、约200 μm、约150 μm、约125 μm、或者约100 μm。在一些实施例中，药物粒子的D50可以大于或等于约1 μm、约3 μm、约5 μm、约10 μm、或者约25 μm，或者药物粒子的D50可以小于或等于50 μm，诸如，小于或等于25 μm。在典型的实施例中，药物粒子的D50可以为25±24 μm；1-10 μm；11-20 μm；21-30 μm；31-40 μm；或者41-50 μm。在其它实施例中，药物粒子的D50可以为75±25 μm；51-75 μm；或者76-100 μm。在某些实施例中，药物粒子的D50可以为
125±25 μm。在其它实施例中，药物粒子的D50可以为175±25 μm。
125±25 μm。在其它实施例中，药物粒子的D50可以为175±25 μm。
[0022] 在任一前述方面中，悬浮液可以包括小于或等于约16%（w/w）、约13%（w/w）、约12%（w/w）、约11%（w/w）、或者约9%（w/w）的水。在一些实施例中，悬浮液可以包括大于或等于约1%（w/w）、约2%（w/w）、或者约3%（w/w）的水。在某些实施例中，悬浮液可以包括4±2%（w/w）的水。在特定实施例中，悬浮液可以包括8±2%（w/w）的水。在其它实施例中，悬浮液可以包括
13±3%（w/w）的水。
13±3%（w/w）的水。
[0023] 在任一前述方面中，一种或多种不与水混溶的化合物可以包括选自如下油中的油：饱和脂肪酸甘油三酸脂、不饱和脂肪酸甘油三酸脂、混合的饱和和不饱和脂肪酸甘油三酸脂、中链脂肪酸甘油三酸脂、芥花籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、豆油、芝麻油、玉米油、或者矿物油。在一些实施例中，油包括饱和脂肪酸甘油三酸脂或者饱和脂肪酸甘油三酸脂的
混合物。在其它实施例中，油可以是中链脂肪酸甘油三酸脂或者中链脂肪酸甘油三酸脂的
混合物。例如，油可以是Miglyol®或者化学等效物。在某些实施例中，油可以是芥花籽油。
在特定实施例中，油可以是椰子油。在一些实施例中，油可以是甘油三酸脂或者一种或多种C6-C24脂肪酸，诸如，一种或多种C8-C16脂肪酸的甘油三酸脂。例如，油可以是C8-C12脂肪酸、C14-C18脂肪酸、或者C20-C24脂肪酸的甘油三酸脂、或者其混合物。在一些实施例中，至少50%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物可以是一种或多种C8-C12脂肪酸的甘油三酸脂。在某些实施例中，悬浮液可以包括小于或等于约30%（w/w）（例如，约29%（w/w）、约27%（w/w）、或者约25%（w/w））的油。在特定实施例中，悬浮液可以包括大于或等于约19%（w/w）（例如，约
21%（w/w）、或者约23%（w/w））的油。在某些实施例中，悬浮液可以包括20±2%（w/w）的油。在典型的实施例中，悬浮液可以包括24±2%（w/w）的油。在一些实施例中，悬浮液可以包括28±2%（w/w）的油。
混合物。在其它实施例中，油可以是中链脂肪酸甘油三酸脂或者中链脂肪酸甘油三酸脂的
混合物。例如，油可以是Miglyol®或者化学等效物。在某些实施例中，油可以是芥花籽油。
在特定实施例中，油可以是椰子油。在一些实施例中，油可以是甘油三酸脂或者一种或多种C6-C24脂肪酸，诸如，一种或多种C8-C16脂肪酸的甘油三酸脂。例如，油可以是C8-C12脂肪酸、C14-C18脂肪酸、或者C20-C24脂肪酸的甘油三酸脂、或者其混合物。在一些实施例中，至少50%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物可以是一种或多种C8-C12脂肪酸的甘油三酸脂。在某些实施例中，悬浮液可以包括小于或等于约30%（w/w）（例如，约29%（w/w）、约27%（w/w）、或者约25%（w/w））的油。在特定实施例中，悬浮液可以包括大于或等于约19%（w/w）（例如，约
21%（w/w）、或者约23%（w/w））的油。在某些实施例中，悬浮液可以包括20±2%（w/w）的油。在典型的实施例中，悬浮液可以包括24±2%（w/w）的油。在一些实施例中，悬浮液可以包括28±2%（w/w）的油。
[0024] 在任一前述方面中，药用组合物可以包括表面活性剂。药用组合物的表面活性剂可以是非离子表面活性剂。在一些实施例中，非离子表面活性剂可以包括聚乙二醇化甘油
酯、泊洛沙姆、烷基糖类、酯糖、或者聚山梨醇酯表面活性剂。在某些实施例中，非离子表面活性剂可以包括泊洛沙姆。在其它实施例中，非离子表面活性剂可以包括聚乙二醇化甘油
酯，诸如，聚乙氧基蓖麻油。在特定实施例中，非离子表面活性剂可以包括可能为聚山梨醇酯60的聚山梨醇酯表面活性剂。在一些实施例中，悬浮液可以包括小于或等于约8%（w/w）（例如，约7%（w/w）、约6%（w/w）、或者约5%（w/w））的表面活性剂。在一些实施例中，悬浮液可以包括大于或等于约2%（w/w）（例如，约3%（w/w）、或者约4%（w/w））的表面活性剂。在某些实施例中，悬浮液可以包括约5±2%（w/w）的表面活性剂。
酯、泊洛沙姆、烷基糖类、酯糖、或者聚山梨醇酯表面活性剂。在某些实施例中，非离子表面活性剂可以包括泊洛沙姆。在其它实施例中，非离子表面活性剂可以包括聚乙二醇化甘油
酯，诸如，聚乙氧基蓖麻油。在特定实施例中，非离子表面活性剂可以包括可能为聚山梨醇酯60的聚山梨醇酯表面活性剂。在一些实施例中，悬浮液可以包括小于或等于约8%（w/w）（例如，约7%（w/w）、约6%（w/w）、或者约5%（w/w））的表面活性剂。在一些实施例中，悬浮液可以包括大于或等于约2%（w/w）（例如，约3%（w/w）、或者约4%（w/w））的表面活性剂。在某些实施例中，悬浮液可以包括约5±2%（w/w）的表面活性剂。
[0025] 在一些实施例中，任一前述方面的药用组合物可以进一步包括抗氧化剂，诸如，维生素E、TPGS（聚乙二醇琥珀酸酯）、抗坏血酸基棕榈酸酯、生育酚、硫代甘油、巯基乙酸、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、维生素A、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、丁基羟基茴香醚、或者二叔丁基对甲酚。在一些实施例中，抗氧化剂可以是油溶性的。在其它实施例中，任一前述方面的悬浮液的表观pH可以小于或等于约7.0、约5.0、或者约4.0，表观pH是通过在23±3℃下将水溶液校准的玻璃壁pH电极插入到制剂中来测量的。在某些实施例中，表观pH可以大于或等于约2.5，诸如，大于或等于3.0或者3.5。在一些实施例中，药用组合物的货架期在5±3℃下可以为1年或者更长。在特定实施例中，药用组合物的货架期在25±3℃下可以为1年或者
更长。例如，药用组合物的表观pH可以小于pH 5并且可以在约25℃下储存3个月之后保持小于pH 5，可以在25℃下储存3个月之后保持小于pH 4，或者表观pH可以在约25℃下储存3个
月之后等于或小于pH 3。药用组合物可以可选地包括抑制细菌剂或者抑制真菌剂，诸如，苯甲酸或者苯甲酸盐。在特定实施例中，药用组合物中苯甲酸和苯甲酸盐的组合浓度可以在
按重量计0.1%与按重量计1%之间。药用组合物可以可选地包括过渡金属离子络合剂或者其
盐化物，诸如，EDTA（乙二胺四乙酸）。在特定实施例中，EDTA及其盐化物或者多种盐化物的组合浓度可以在0.05重量%与0.25重量%之间。药用组合物可以可选地包括含硫化合物，诸
如，能够在25±3℃下与多巴醌或者与由卡比多巴的氧化形成的醌类起反应的半胱氨酸或
者N-乙酰半胱氨酸。
更长。例如，药用组合物的表观pH可以小于pH 5并且可以在约25℃下储存3个月之后保持小于pH 5，可以在25℃下储存3个月之后保持小于pH 4，或者表观pH可以在约25℃下储存3个
月之后等于或小于pH 3。药用组合物可以可选地包括抑制细菌剂或者抑制真菌剂，诸如，苯甲酸或者苯甲酸盐。在特定实施例中，药用组合物中苯甲酸和苯甲酸盐的组合浓度可以在
按重量计0.1%与按重量计1%之间。药用组合物可以可选地包括过渡金属离子络合剂或者其
盐化物，诸如，EDTA（乙二胺四乙酸）。在特定实施例中，EDTA及其盐化物或者多种盐化物的组合浓度可以在0.05重量%与0.25重量%之间。药用组合物可以可选地包括含硫化合物，诸
如，能够在25±3℃下与多巴醌或者与由卡比多巴的氧化形成的醌类起反应的半胱氨酸或
者N-乙酰半胱氨酸。
[0026] 在任一前述方面中，药用组合物的药物粒子的悬浮液可以包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物、或者卡比多巴或者卡比多巴前体药物、苄丝肼、或者其任何混合物。在特定实施例中，药物粒子的悬浮液可以包括左旋多巴和/或卡比多巴。在包括卡比多巴的一些实施例中，在约60℃下在环境空气下储存1周之后，药用组合物可以包括每毫克的一种或多种药物中小于2 μg（例如，小于1.5 μg、1.2 μg、1.0 μg、0.8 μg、或者甚至更少）的联氨。在某些实施例中，药物粒子的悬浮液可以包括卡比多巴，并且在5±3℃下或者在25±3℃下储存
6或者12个月之后，药用组合物可以进一步包括每毫克的卡比多巴中小于约8 μg（例如，7 μg、6 μg、5 μg、4 μg、3 μg、2 μg、或者1 μg）的联氨。
6或者12个月之后，药用组合物可以进一步包括每毫克的卡比多巴中小于约8 μg（例如，7 μg、6 μg、5 μg、4 μg、3 μg、2 μg、或者1 μg）的联氨。
[0028] 在任一前述方面中，悬浮液当在约5000 G或者更大（例如，约7000 G、约9000 G、约10000 G、或者约16000 G）的加速度下在25±3℃下被离心分离1小时时可能不会形成乳皮
或者沉积。在一些实施例中，药用组合物当在5±3℃或者25±3℃下储存12个月时可能不会
形成乳皮或者沉积。在一些实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度可以相差小于10%。在特定实施例
中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容
积%的层中的药物的浓度可以相差小于6%（例如，5%、4%、3%、2%、1%、或者更少）。在这些实施例中的任一个中，在离心分离或者储存之后，药用组合物可以表现出不明显的乳皮状或者
沉积。
或者沉积。在一些实施例中，药用组合物当在5±3℃或者25±3℃下储存12个月时可能不会
形成乳皮或者沉积。在一些实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度可以相差小于10%。在特定实施例
中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容
积%的层中的药物的浓度可以相差小于6%（例如，5%、4%、3%、2%、1%、或者更少）。在这些实施例中的任一个中，在离心分离或者储存之后，药用组合物可以表现出不明显的乳皮状或者
沉积。
[0029] 在任一前述方面中，药用组合物可以大体上没有味道。
[0030] 本发明以药用组合物为特征，该药用组合物包括悬浮液，该悬浮液包括：（i）约20%至约80%（w/w）的固体赋形剂，（ii）约5%至60%（w/w）的药物粒子，（iii）19%至30%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iv）2%至25%（w/w）的水，以及（v）1%至10%（w/w）的表面活性剂，其中，药用组合物可以在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。药用组合物可以包括糊剂或者乳剂。在特定实施例中，悬浮液可以在5℃下在物理上稳定长达12个月，或者可以在25℃下在物理上稳定长达12个月，或者在这12个月之后，悬浮液可以在37℃下在物理上稳定长达48小时。药用组合物中的固体和/或溶解药物的浓度可以
在约50 mg/mL与约1000 mg/mL之间（例如，50-500、70±20、150±60、或者350±150 mg/mL、
500±200 mg/mL、700±200 mg/mL、800±200 mg/mL）。在特定实施例中，药用组合物可以包括固体赋形剂。固体赋形剂的浓度在约25℃下可以在约1.2 g/mL与3.5 g/mL之间，诸如，在
1.2 g/mL与1.8 g/mL之间。药用组合物中的固体赋形剂的浓度可以在200 mg/mL与1500
mg/mL之间，诸如，在200与800 mg/mL之间、或者在400与800 mg/mL之间。在一些实施例中，赋形剂粒子可能在水中和/或在悬浮液的油中大体上不会膨胀。在一些实施例中，赋形剂粒子的D50可以大于或等于约1 μm、约3 μm、约5 μm、约10 μm、或者约25 μm，或者赋形剂粒子的D50可以小于或等于50 μm，诸如，小于或等于25 μm。在典型的实施例中，赋形剂粒子的D50可以为25±24 μm；1-10 μm；11-20 μm；21-30 μm；或者41-50 μm。在其它实施例中，赋形剂粒子的D50可以为75±25 μm；51-75 μm；或者76-100 μm。在某些实施例中，赋形剂粒子的D50可以为125±25 μm。在其它实施例中，赋形剂粒子的D50可以为175±25 μm。在一些实施例中，固体赋形剂可以包括在水中或者在油中大体上不会膨胀的纤维素或者纤维素衍生物、氨基
酸（诸如，酪氨酸、苯基丙氨酸、或者半胱氨酸）、二氧化钛、碳酸钙、或者磷酸钙。
在约50 mg/mL与约1000 mg/mL之间（例如，50-500、70±20、150±60、或者350±150 mg/mL、
500±200 mg/mL、700±200 mg/mL、800±200 mg/mL）。在特定实施例中，药用组合物可以包括固体赋形剂。固体赋形剂的浓度在约25℃下可以在约1.2 g/mL与3.5 g/mL之间，诸如，在
1.2 g/mL与1.8 g/mL之间。药用组合物中的固体赋形剂的浓度可以在200 mg/mL与1500
mg/mL之间，诸如，在200与800 mg/mL之间、或者在400与800 mg/mL之间。在一些实施例中，赋形剂粒子可能在水中和/或在悬浮液的油中大体上不会膨胀。在一些实施例中，赋形剂粒子的D50可以大于或等于约1 μm、约3 μm、约5 μm、约10 μm、或者约25 μm，或者赋形剂粒子的D50可以小于或等于50 μm，诸如，小于或等于25 μm。在典型的实施例中，赋形剂粒子的D50可以为25±24 μm；1-10 μm；11-20 μm；21-30 μm；或者41-50 μm。在其它实施例中，赋形剂粒子的D50可以为75±25 μm；51-75 μm；或者76-100 μm。在某些实施例中，赋形剂粒子的D50可以为125±25 μm。在其它实施例中，赋形剂粒子的D50可以为175±25 μm。在一些实施例中，固体赋形剂可以包括在水中或者在油中大体上不会膨胀的纤维素或者纤维素衍生物、氨基
酸（诸如，酪氨酸、苯基丙氨酸、或者半胱氨酸）、二氧化钛、碳酸钙、或者磷酸钙。
[0031] 在一些实施例中，药用组合物中的药物可以包括巴氯芬、替扎尼定、米多君、胃复安、卡托普利、曲前列环素、比托特罗、奥普布宁、达非那新、吡斯的明、或者其在医药上可接受的盐化物。在典型的实施例中，药用组合物可以在37℃下具有大于10000 cP的粘度。在本文所描述的任一药用组合物的一个特定实施例中，药物是巴氯芬或者其盐化物，或者药用组合物包括巴氯芬或者其盐化物。在本文所描述的任一药用组合物的另一实施例中，药物
是吡斯的明或者其盐化物，或者药用组合物包括吡斯的明或者其盐化物。
是吡斯的明或者其盐化物，或者药用组合物包括吡斯的明或者其盐化物。
[0032] 本发明还以一种适合于在口腔中连续的输注的药用组合物为特征，该药用组合物包括：溶液、水包油乳剂、油包水乳剂、或者固体粒子，该固体粒子包括在20 mg/mL与150 mg/mL之间（例如，40±20、75±25、或者125±75 mg/mL）的药物的悬浮液，该药物选自巴氯芬、替扎尼定、米多君、胃复安、卡托普利、曲前列环素、比托特罗、奥普布宁、达非那新。药用组合物可以进一步包括增稠剂。在某些实施例中，药用组合物的粘度在约37℃下可以大于
100 cP、1000 cP、或者10000 cP。在特定实施例中，药用组合物可以进一步包括表面活性剂。
100 cP、1000 cP、或者10000 cP。在特定实施例中，药用组合物可以进一步包括表面活性剂。
[0033] 本发明进一步以可挤压药用组合物为特征，该可挤压药用组合物适合于在口腔中连续的输注，具有的pH为3至10（例如，5±2、7±2、或者8±2），包括镁化合物、锌化合物、或者铁化合物，其浓度在60 mg/mL至1600 mg/mL之间（例如，100±40、600±200、或者1300±
300 mg/mL）。药用组合物可以进一步包括胶凝剂或者增稠剂。在特定实施例中，药用组合物的粘度在约37℃下大于1000 cP、10000 cP、或者100000 cP。
300 mg/mL）。药用组合物可以进一步包括胶凝剂或者增稠剂。在特定实施例中，药用组合物的粘度在约37℃下大于1000 cP、10000 cP、或者100000 cP。
[0034] 在其它实施例中，药用组合物可以包括镁化合物，并且药用组合物中的Mg2+浓度可以大于200 mg/mL（例如，300±100、500±150、或者750±200 mg/mL）。
[0035] 本发明进一步以药用组合物为特征，该药用组合物适合于在口腔中连续的输注，包括溶液、悬浮液、或者凝胶，其包括在0.1 mg/mL与20 mg/mL之间的药物，该药物选自：替扎尼定、伊洛前列素、贝前列素、环索奈德、氟尼缩松、布地奈德、倍氯米松、莫米松、维兰特罗、硫酸左布沙坦、沙丁胺醇、沙美特罗、格隆溴铵、异丙托溴铵、阿地溴铵、硫酸海索那林、吡布特罗、非诺特罗、特布他林、奥西那林、酒石酸托特罗定。药用组合物可以进一步包括胶凝剂或者增稠剂。在特定实施例中，药用组合物的粘度在约37℃下可以大于100 cP、1000 cP、或者10000 cP。在特定实施例中，药用组合物可以进一步包括表面活性剂。
[0036] 本发明以药物递送装置为特征，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，该装置包括推进剂驱动泵，该推进剂驱
动泵包括刚性壳体，该刚性壳体包括第一腔室的壁和第二腔室的壁，第一腔室包含包括药
物的流体，第二腔室包含推进剂。装置可以包括柔性和/或可变形推进剂不可渗透隔膜，该柔性和/或可变形推进剂不可渗透隔膜将第一腔室与第二腔室分离开。隔膜可以包括第一
腔室的壁和第二腔室的壁。在特定实施例中，推进剂不可渗透隔膜的密度可以在25℃下大
于2.0 g每立方米。隔膜可以是金属的（例如，锡、或者银、或者铝、或者铜、或者锡或者银或者铝或者铜的合金）。可选地，金属隔膜可以包括银或者银的合金、或者锡或者锡的合金。隔膜可以成形为大体上符合第一腔室的内部壳体壁和/或第二腔室的内部壳体壁。隔膜可以
为在10 μm与250 μm之间厚，例如，在20 μm与125 μm厚之间，诸如，在25 μm与75 μm厚之间。
在特定实施例中，隔膜的厚度可以在壳体的内部上发生小于±25%或者小于±10%的变化。
在其它实施例中，隔膜包括比隔膜的中心厚的边沿（例如，边沿的厚度可以是隔膜的中心的厚度的至少1.5倍大，边沿的厚度可以是隔膜的中心的厚度的1.5倍与2倍之间，边沿的厚度可以是隔膜的中心的厚度的2倍与3倍之间，或者边沿的厚度可以是隔膜的中心的厚度的3
倍或者更大）。隔膜可以被折叠、打褶、或者刻痕。装置可以被气密地密封，只是有一个或多个孔口以用于药物填充或者药物递送。可选地，用于药物填充或者药物递送的一个或多个
孔口可以被气密地或者非气密地密封。可选地，用于药物填充或者递送的一个或多个孔口
被气密地密封。在特定实施例中，推进剂腔室可以被气密地密封并且可以包括用于填充推
进剂的气密地密封的孔口。在某些实施例中，药物腔室可以包括用于填充药物或者用于药
物递送的两个、三个、或者更多个可气密地密封的或者被密封的孔口。在又其它实施例中，刚性壳体和隔膜可以通过气密密封焊接结合起来。例如，气密密封焊接可以防止空气和水
蒸汽的涌入或者水蒸气、药物或者推进剂的涌出，或者防止空气或者氧气的涌入，或者防止氦气的涌入或者涌出。在特定实施例中，装置的刚性壳体可以包括金属、陶瓷、或者由纤维（例如，碳纤维、玻璃纤维、或者金属纤维）增强的聚合物的复合材料。刚性壳体可以包括如下材料：该材料在25±3℃下具有大于100 MPa的屈服强度、和/或在25±3℃下具有大于100
MPa的抗拉屈服强度、和/或在25±3℃下具有大于30 GPa的弹性模量、和/或在25±3℃下具
有大于200 MPa的布氏硬度、和/或在25±3℃下具有大于2.5 g/cm（3 例如，大于3.5 g/cm3，诸如，大于4.5 g/cm3）的密度、或者具有等于或大于5.5 g/cm3的密度。刚性壳体可以包括选自如下组的金属：钛、或者铁、或者铝、或者钼、或者钨、或者钛或者铁或者铝或者钼或者钨的合金。在特定实施例中，刚性壳体可以包括钛或者钛的合金，并且金属隔膜（其可以将壳体内的腔室分离开）可以被焊接至包括钛或者钛的合金的刚性壳体。在某些实施例中，隔膜可以包括银或者银的合金，或者其可以可选地包括锡或者锡的合金。在一些实施例中，隔膜可以包括锡或者锡的合金、或者银或者银的合金。在一个实施例中，当壳体金属和隔膜金属与电接触并且浸没在暴露于空气的0.1 M的在23±3℃下的pH 4.0的柠檬酸盐缓冲溶液中
时，刚性壳体的金属和金属隔膜的金属均可能在3个月之后都没有明显地腐蚀；或者当壳体金属和隔膜金属与电接触并且浸没在大体上脱氧的0.1 M的在23±3℃下的pH 4.0的柠檬
酸盐缓冲溶液中时，刚性壳体的金属和金属隔膜的金属均可能在3个月之后都没有明显地
腐蚀。在电极在大体上脱氧的0.1 M的在23±3℃下的pH 4.0的柠檬酸盐缓冲溶液中浸没了
约24小时之后，在两个大约等面积的电气短路电极（其中一个刚性壳体的金属并且另一个
是隔膜的金属）之间流动的腐蚀电流的密度可以小于2 μA cm-2、小于0.5 μA cm-2、或者小-2
于0.1 μA cm 。
动泵包括刚性壳体，该刚性壳体包括第一腔室的壁和第二腔室的壁，第一腔室包含包括药
物的流体，第二腔室包含推进剂。装置可以包括柔性和/或可变形推进剂不可渗透隔膜，该柔性和/或可变形推进剂不可渗透隔膜将第一腔室与第二腔室分离开。隔膜可以包括第一
腔室的壁和第二腔室的壁。在特定实施例中，推进剂不可渗透隔膜的密度可以在25℃下大
于2.0 g每立方米。隔膜可以是金属的（例如，锡、或者银、或者铝、或者铜、或者锡或者银或者铝或者铜的合金）。可选地，金属隔膜可以包括银或者银的合金、或者锡或者锡的合金。隔膜可以成形为大体上符合第一腔室的内部壳体壁和/或第二腔室的内部壳体壁。隔膜可以
为在10 μm与250 μm之间厚，例如，在20 μm与125 μm厚之间，诸如，在25 μm与75 μm厚之间。
在特定实施例中，隔膜的厚度可以在壳体的内部上发生小于±25%或者小于±10%的变化。
在其它实施例中，隔膜包括比隔膜的中心厚的边沿（例如，边沿的厚度可以是隔膜的中心的厚度的至少1.5倍大，边沿的厚度可以是隔膜的中心的厚度的1.5倍与2倍之间，边沿的厚度可以是隔膜的中心的厚度的2倍与3倍之间，或者边沿的厚度可以是隔膜的中心的厚度的3
倍或者更大）。隔膜可以被折叠、打褶、或者刻痕。装置可以被气密地密封，只是有一个或多个孔口以用于药物填充或者药物递送。可选地，用于药物填充或者药物递送的一个或多个
孔口可以被气密地或者非气密地密封。可选地，用于药物填充或者递送的一个或多个孔口
被气密地密封。在特定实施例中，推进剂腔室可以被气密地密封并且可以包括用于填充推
进剂的气密地密封的孔口。在某些实施例中，药物腔室可以包括用于填充药物或者用于药
物递送的两个、三个、或者更多个可气密地密封的或者被密封的孔口。在又其它实施例中，刚性壳体和隔膜可以通过气密密封焊接结合起来。例如，气密密封焊接可以防止空气和水
蒸汽的涌入或者水蒸气、药物或者推进剂的涌出，或者防止空气或者氧气的涌入，或者防止氦气的涌入或者涌出。在特定实施例中，装置的刚性壳体可以包括金属、陶瓷、或者由纤维（例如，碳纤维、玻璃纤维、或者金属纤维）增强的聚合物的复合材料。刚性壳体可以包括如下材料：该材料在25±3℃下具有大于100 MPa的屈服强度、和/或在25±3℃下具有大于100
MPa的抗拉屈服强度、和/或在25±3℃下具有大于30 GPa的弹性模量、和/或在25±3℃下具
有大于200 MPa的布氏硬度、和/或在25±3℃下具有大于2.5 g/cm（3 例如，大于3.5 g/cm3，诸如，大于4.5 g/cm3）的密度、或者具有等于或大于5.5 g/cm3的密度。刚性壳体可以包括选自如下组的金属：钛、或者铁、或者铝、或者钼、或者钨、或者钛或者铁或者铝或者钼或者钨的合金。在特定实施例中，刚性壳体可以包括钛或者钛的合金，并且金属隔膜（其可以将壳体内的腔室分离开）可以被焊接至包括钛或者钛的合金的刚性壳体。在某些实施例中，隔膜可以包括银或者银的合金，或者其可以可选地包括锡或者锡的合金。在一些实施例中，隔膜可以包括锡或者锡的合金、或者银或者银的合金。在一个实施例中，当壳体金属和隔膜金属与电接触并且浸没在暴露于空气的0.1 M的在23±3℃下的pH 4.0的柠檬酸盐缓冲溶液中
时，刚性壳体的金属和金属隔膜的金属均可能在3个月之后都没有明显地腐蚀；或者当壳体金属和隔膜金属与电接触并且浸没在大体上脱氧的0.1 M的在23±3℃下的pH 4.0的柠檬
酸盐缓冲溶液中时，刚性壳体的金属和金属隔膜的金属均可能在3个月之后都没有明显地
腐蚀。在电极在大体上脱氧的0.1 M的在23±3℃下的pH 4.0的柠檬酸盐缓冲溶液中浸没了
约24小时之后，在两个大约等面积的电气短路电极（其中一个刚性壳体的金属并且另一个
是隔膜的金属）之间流动的腐蚀电流的密度可以小于2 μA cm-2、小于0.5 μA cm-2、或者小-2
于0.1 μA cm 。
[0037] 在一个特定实施例中，第一腔室的内部壳体壁和第二腔室的内部壳体壁的形状可以大体上是彼此的镜像，除了用于使包括药物的流体流到药物出口孔口的沟槽或者端口。
第一腔室可以包括一个或多个内部通道、沟槽、或者管道以用于使包括药物的流体流向药
物出口孔口。在一个实施例中，在消耗了多于60重量%、多于75重量%、多于85重量%、或者多于95重量%的药物之后，至少一个通道、沟槽、或者管道没有由隔膜堵塞。在另一实施例中，当隔膜已经完全延伸到药物腔室中且药物流大体上已停止时，至少一个通道、沟槽、或者管道没有由隔膜堵塞。可选地，壳体壁可以包括至少一个通道、沟槽、或者管道。可选地，插入件可以包括至少一个通道、沟槽、或者管道。在某些实施例中，至少一个通道、沟槽、或者管道可以包括用于大体上控制药物递送速率的一个或多个限流器。在某些实施例中，隔膜的
形状和大小可以设置为使得在递送了药物腔室中的85%、90%、或者95%的起始药用组合物之后，其与药物腔室的0%-10%、11%-20%、21%-30%、31%-40%、或者41%-50%的内部表面积接触。
在某些实施例中，隔膜的形状和大小可以设置为使得在已递送了药物腔室中的85%、90%、或者95%的起始药用组合物之后，其大体上不会堵塞药用组合物流过出口孔口。
第一腔室可以包括一个或多个内部通道、沟槽、或者管道以用于使包括药物的流体流向药
物出口孔口。在一个实施例中，在消耗了多于60重量%、多于75重量%、多于85重量%、或者多于95重量%的药物之后，至少一个通道、沟槽、或者管道没有由隔膜堵塞。在另一实施例中，当隔膜已经完全延伸到药物腔室中且药物流大体上已停止时，至少一个通道、沟槽、或者管道没有由隔膜堵塞。可选地，壳体壁可以包括至少一个通道、沟槽、或者管道。可选地，插入件可以包括至少一个通道、沟槽、或者管道。在某些实施例中，至少一个通道、沟槽、或者管道可以包括用于大体上控制药物递送速率的一个或多个限流器。在某些实施例中，隔膜的
形状和大小可以设置为使得在递送了药物腔室中的85%、90%、或者95%的起始药用组合物之后，其与药物腔室的0%-10%、11%-20%、21%-30%、31%-40%、或者41%-50%的内部表面积接触。
在某些实施例中，隔膜的形状和大小可以设置为使得在已递送了药物腔室中的85%、90%、或者95%的起始药用组合物之后，其大体上不会堵塞药用组合物流过出口孔口。
[0038] 在相关方面中，本发明以一种用于形成本发明的递送装置的隔膜的方法为特征，该方法包括：冲压、热冲压、电镀、无电镀、或者液压成形。该方法可以包括：例如，通过电阻焊接、激光焊接、或者电子束焊接来焊接刚性壳体和隔膜以便形成气密密封。在特定实施例中，方法还可以包括：对壳体和隔膜进行预加热。方法可以进一步包括：在400℃与700℃之间的温度下进行退火处理长达15分钟或者更久。
[0039] 在相关方面中，本发明以药物递送装置为特征，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，该装置包括：第一腔室，该第一腔室包含包括药物的流体；第二腔室，该第二腔室包含推进剂；以及柔性和/或可变形隔膜，该柔性和/或可变形隔膜将第一腔室和第二腔室分离开，其中，当递送速率可以在至少4、8、16、或者24小时的时期期间变化小于±20%、±15%、±10%、或者±5%时，可以分配
75%-85%、86%-95%、或者＞95%的包括药物的流体。泵可以包括液体推进剂，该液体推进剂在海平面大气压力下具有小于37℃的沸点。在特定实施例中，液体推进剂可以是碳氢化合物、卤烃、氢氟化烷烃、酯类、或者醚（例如，液体推进剂可以是异戊烷、三氟氯甲烷、二氯氟甲烷、1-氟丁烷、2-氟丁烷、1,2-二氟乙烷、甲基乙基醚、2-丁烯、丁烷、1-氟丙烷、1-丁烯、2-氟丙烷、1,1-二氟乙烷、环丙烯、丙烷、丙烯、或者二乙醚）。在某些实施例中，液体推进剂是1,
1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、八氟环丁烷、或者异戊烷。推进剂可以在37℃下具有大于1.5巴且小于20巴的蒸汽压力，诸如，在37℃下大于2.0巴且小于15巴的蒸汽压力、或者在37℃下大于3.0巴且小于10巴的蒸汽压力。在一些实施例中，（i）推进剂可以在37℃下具有大于2.1巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率可以增加或者减小小于±20%。在其它实施例
中，（i）推进剂可以在37℃下具有大于3.2巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率可以增加或者减小小于±10%。在某些实施例
中，（i）推进剂可以在37℃下具有大于4.7巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率可以增加或者减小小于±6%。药物递送装置可
以包括储器，该储器包含本文所描述的任何药用组合物。
75%-85%、86%-95%、或者＞95%的包括药物的流体。泵可以包括液体推进剂，该液体推进剂在海平面大气压力下具有小于37℃的沸点。在特定实施例中，液体推进剂可以是碳氢化合物、卤烃、氢氟化烷烃、酯类、或者醚（例如，液体推进剂可以是异戊烷、三氟氯甲烷、二氯氟甲烷、1-氟丁烷、2-氟丁烷、1,2-二氟乙烷、甲基乙基醚、2-丁烯、丁烷、1-氟丙烷、1-丁烯、2-氟丙烷、1,1-二氟乙烷、环丙烯、丙烷、丙烯、或者二乙醚）。在某些实施例中，液体推进剂是1,
1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、八氟环丁烷、或者异戊烷。推进剂可以在37℃下具有大于1.5巴且小于20巴的蒸汽压力，诸如，在37℃下大于2.0巴且小于15巴的蒸汽压力、或者在37℃下大于3.0巴且小于10巴的蒸汽压力。在一些实施例中，（i）推进剂可以在37℃下具有大于2.1巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率可以增加或者减小小于±20%。在其它实施例
中，（i）推进剂可以在37℃下具有大于3.2巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率可以增加或者减小小于±10%。在某些实施例
中，（i）推进剂可以在37℃下具有大于4.7巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率可以增加或者减小小于±6%。药物递送装置可
以包括储器，该储器包含本文所描述的任何药用组合物。
[0040] 在另一方面中，本发明以药物递送装置为特征，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）电动泵或者机械泵；以及（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含本发明的任何药用组合物，药物储器的容积为0.1 mL至5 mL（例如，0.1 mL至4 mL、0.1 mL至3 mL、
0.1 mL至2 mL、0.1 mL至1 mL、0.1 mL至0.5 mL、0.1 mL至0.25 mL、0.2 mL至5 mL、0.3 mL至5 mL、0.5 mL至5 mL、1 mL至5 mL、2 mL至5 mL、4 mL至5 mL、0.5 mL至1 mL、0.5 mL至2 mL、1 mL至2 mL、2 mL至3 mL）。
0.1 mL至2 mL、0.1 mL至1 mL、0.1 mL至0.5 mL、0.1 mL至0.25 mL、0.2 mL至5 mL、0.3 mL至5 mL、0.5 mL至5 mL、1 mL至5 mL、2 mL至5 mL、4 mL至5 mL、0.5 mL至1 mL、0.5 mL至2 mL、1 mL至2 mL、2 mL至3 mL）。
[0041] 在其它方面中，本发明以药物递送装置为特征，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）电动泵或者机械泵；（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含本发明的任何药用组合物，药物储器的容积为0.1 mL至5 mL（例如，如本文所描述的）；以及（iv）自动停止件/启动件。
[0042] 在一些实施例中，药物递送装置可以配置为在一个或多个如下事件后自动地停止：（a）从口腔移除了药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器；（b）药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器与紧固件断开连接；或者（c）口腔液不可渗透的储器与泵断开连接。在特定实施例中，药物递送装置可以配置为在一个或多个如下事件后自
动地启动：（a）药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器被插入到口腔中；（b）药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器连接至紧固件；或者（c）口腔液不可渗透的储器连接至泵。在某些实施例中，自动停止件/启动件选自：压敏开关、夹子、扭结的流体通道、离合器、传感器、或者盖子。在一些实施例中，药物递送装置可以进一步包括抽吸诱导限流器、温度诱导限流器、抗咬结构支架、或者压力恒定机械泵。
动地启动：（a）药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器被插入到口腔中；（b）药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器连接至紧固件；或者（c）口腔液不可渗透的储器连接至泵。在某些实施例中，自动停止件/启动件选自：压敏开关、夹子、扭结的流体通道、离合器、传感器、或者盖子。在一些实施例中，药物递送装置可以进一步包括抽吸诱导限流器、温度诱导限流器、抗咬结构支架、或者压力恒定机械泵。
[0043] 在另一方面中，本发明以药物递送装置为特征，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）机械泵；（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含本发明的任何药用组合
物，药物储器的容积为0.1 mL至5 mL（例如，如本文所描述的）；以及（iv）抽吸诱导限流器。
物，药物储器的容积为0.1 mL至5 mL（例如，如本文所描述的）；以及（iv）抽吸诱导限流器。
[0044] 在一些实施例中，抽吸诱导限流器包括加压表面，该加压表面经由药物递送装置的壳体中的一个或多个端口或者开口与环境大气呈流体（气体和/或液体）接触。在其它实施例中，抽吸诱导限流器选自由如下元件组成的组：可变形通道、可挠曲隔膜、依从性蓄压器、内联真空泄压阀、以及浮阀。在某些实施例中，抽吸诱导限流器可以配置为：当环境压力在一分钟的时期下降0.14巴时，防止递送新鲜药物储器的含量的大于约1%（例如，2%、3%、
4%、5%、或者更多）的药丸。在一些实施例中，药物递送装置进一步包括自动停止件/启动件、温度诱导限流器、抗咬结构支架、或者压力恒定机械泵。
4%、5%、或者更多）的药丸。在一些实施例中，药物递送装置进一步包括自动停止件/启动件、温度诱导限流器、抗咬结构支架、或者压力恒定机械泵。
[0045] 在另一方面中，本发明以药物递送装置为特征，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）电动泵或者机械泵；（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含本发明的任何药用组合物，药物储器的容积为0.1 mL至5 mL（例如，如本文所描述的）；以及（iv）温度诱导限流器。
[0046] 在一些实施例中，温度诱导限流器可以包括靠近药物储器和/或泵的具有低导热率的材料的绝缘物。在某些实施例中，温度诱导限流器可以包括弹性体，当口内温度在一分钟的时期内从约37℃升高至约55℃时，该弹性体在新鲜储器中的力增加小于30%。在一些实施例中，泵可以包括弹簧并且温度诱导限流器可以包括弹簧，该弹簧配置为在新鲜储器中
产生力，当口内温度在一分钟的时期内从约37℃升高至约55℃时，该力增加小于30%（例如，
25%、20%、或者更少）。在特定实施例中，温度诱导限流器可以包括弹簧，该弹簧包括300系列不锈钢、钛、铬镍铁合金、或者奥氏体镍钛诺。在某些实施例中，泵可以是气体驱动的。其可以包括通过在从口腔移除时的温度减小来致动的致动器，即，温度变化致动的限流器。其液化或者压缩气体具有的容积在37℃下和约1.013巴下小于新鲜储器中的药用组合物的容积
的约40%（例如，35%、30%、25%、20%、10%或者更少）。
产生力，当口内温度在一分钟的时期内从约37℃升高至约55℃时，该力增加小于30%（例如，
25%、20%、或者更少）。在特定实施例中，温度诱导限流器可以包括弹簧，该弹簧包括300系列不锈钢、钛、铬镍铁合金、或者奥氏体镍钛诺。在某些实施例中，泵可以是气体驱动的。其可以包括通过在从口腔移除时的温度减小来致动的致动器，即，温度变化致动的限流器。其液化或者压缩气体具有的容积在37℃下和约1.013巴下小于新鲜储器中的药用组合物的容积
的约40%（例如，35%、30%、25%、20%、10%或者更少）。
[0047] 在任何上述药物递送装置的一些实施例中，装置包括刚性金属壳体，该刚性金属壳体包含药用组合物和推进剂。刚性金属壳体材料可以包括钛或者钛合金。在特定实施例
中，药用组合物和推进剂由包括金属的柔性和/或可变形隔膜分离开。在特定实施例中，药用组合物和推进剂由包括金属的柔性和/或可变形隔膜分离开。在其它实施例中，泵可以是推进剂驱动的，并且温度诱导限流器可以包括具有蒸汽压力的推进剂，当口内温度在约一
分钟的时期内从约37℃升高至约55℃时，该蒸汽压力增加小于约80%（例如，70%、60%、50%、
40%、30%、20%、或者更少）。在一些实施例中，药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、抗咬结构支架、或者压力恒定机械泵。
中，药用组合物和推进剂由包括金属的柔性和/或可变形隔膜分离开。在特定实施例中，药用组合物和推进剂由包括金属的柔性和/或可变形隔膜分离开。在其它实施例中，泵可以是推进剂驱动的，并且温度诱导限流器可以包括具有蒸汽压力的推进剂，当口内温度在约一
分钟的时期内从约37℃升高至约55℃时，该蒸汽压力增加小于约80%（例如，70%、60%、50%、
40%、30%、20%、或者更少）。在一些实施例中，药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、抗咬结构支架、或者压力恒定机械泵。
[0048] 在另一方面中，本发明以药物递送装置为特征，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）电动泵或者机械泵；（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含本发明的任何药用组合物，药物储器的容积为0.1 mL至5 mL（例如，如本文所描述的）；以及（iv）抗咬结构支架。
[0049] 在一些实施例中，抗咬结构支架选自：封装整个药物储器和泵部件的壳体；立柱；肋状物；或者灌封材料。在特定实施例中，药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、温度诱导限流器、或者压力恒定机械泵。
[0050] 在其它方面中，本发明以药物递送装置为特征，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）压力恒定机械泵；以及（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含本发明的任何药用组合物，药物储器的容积为0.1 mL至5 mL（例如，如本文所描述的）。
[0051] 在一些实施例中，压力恒定机械泵包括加压表面，该加压表面可选地经由药物递送装置的壳体中的一个或多个端口或者开口与环境大气呈流体（气体和/或液体）接触。在某些实施例中，温度恒定机械泵配置为维持大于或等于约2巴、约3巴、约4巴、约6巴、或者约
8巴的内部压力。在一些实施例中，压力恒定机械泵配置为：当大气压力从约0.898巴减小至约0.782巴或者从1.013巴减小至0.898巴时，使得药物递送的平均速率增加小于约20%（例
如，15%、10%、5%、2%、或者更少）；以及/或者当大气压力从约0.782巴增加至约0.898巴时，使得其减小小于约20%（例如，小于15%、10%、5%、2%）；以及/或者当大气压力从约0.898巴增加至约1.013巴时，使得药物递送的平均速率减小小于约20%（例如，15%、10%、5%、2%、或者更少）。在特定实施例中，药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、温度诱导限流器、或者抗咬结构支架。
8巴的内部压力。在一些实施例中，压力恒定机械泵配置为：当大气压力从约0.898巴减小至约0.782巴或者从1.013巴减小至0.898巴时，使得药物递送的平均速率增加小于约20%（例
如，15%、10%、5%、2%、或者更少）；以及/或者当大气压力从约0.782巴增加至约0.898巴时，使得其减小小于约20%（例如，小于15%、10%、5%、2%）；以及/或者当大气压力从约0.898巴增加至约1.013巴时，使得药物递送的平均速率减小小于约20%（例如，15%、10%、5%、2%、或者更少）。在特定实施例中，药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、温度诱导限流器、或者抗咬结构支架。
[0052] 在另一方面中，本发明以药物递送装置为特征，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，该装置包括：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）机械泵；以及（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含本发明的任何药用组合物，药物储器的容积为0.1 mL至5 mL（例如，如本文所描述的）。
[0053] 在一些实施例中，机械泵是压力恒定的。在某些实施例中，机械泵是由弹簧、弹性体、压缩气体、或者推进剂来驱动。在一些实施例中，口腔液不可渗透的储器包括如下一个或多个：金属储器、塑料储器、弹性体储器、金属屏障层、阀、橡胶滚轴、挡板、旋转螺旋钻、旋转滚筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料、以及疏水流体。在特定实施例中，药物递送装置可以配置为使得在将包括新鲜储器的药物递送装置插入在患者的口腔中且发起配给4小时之后，储器中的原始包含的药用组合物按重量计小于5%、3%、或者1%包括口腔液。在某些实施例中，口腔液不可渗透的药物储器包括呈螺旋配置的流体通道。在一些实施例中，药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、温度诱导限流器、压力恒定机械泵、或者抗咬结构支架。
[0054] 本发明的某些药物递送装置可以以电动泵为特征。在一些实施例中，电动泵是压电泵或者电渗泵。在特定实施例中，电动泵是压电泵，该压电泵配置为按照小于约20000 Hz（例如，15000 Hz、10000 Hz、5000 Hz或者更小）的频率进行操作。在某些实施例中，电动泵包括马达。
[0055] 前述方面的任一药物递送装置可以包括机械泵。在一些实施例中，机械泵是弹性体药物泵。在特定实施例中，弹性体药物泵包括弹性体气球、弹性体带、或者压缩弹性体。在其它实施例中，机械泵是弹簧驱动泵。在特定实施例中，弹簧驱动泵包括恒力弹簧。在某些实施例中，弹簧驱动泵包括在松弛时缩回的弹簧。在一些实施例中，弹簧驱动泵包括两个同轴压缩弹簧，其中，当压缩时，具有第一直径的第一弹簧完全地或者部分地嵌套在具有第二较大直径的第二弹簧内。在其它实施例中，机械泵是负压泵、气动泵、或者气体驱动泵。在某些实施例中，机械泵是气体驱动泵，该气体驱动泵包括在第一隔间中的气体和在第二隔间
中的药物，气体提供超过约1巴的压力。在一些实施例中，气体驱动泵包括压缩气体筒。在特定实施例中，气体驱动泵包括压缩或者液化气体，该压缩或者液化气体的容积比药用组合
物的容积小35%（例如，小于30%、25%、20%、或者10%）。在一些实施例中，气体驱动泵包括气体发生器。
中的药物，气体提供超过约1巴的压力。在一些实施例中，气体驱动泵包括压缩气体筒。在特定实施例中，气体驱动泵包括压缩或者液化气体，该压缩或者液化气体的容积比药用组合
物的容积小35%（例如，小于30%、25%、20%、或者10%）。在一些实施例中，气体驱动泵包括气体发生器。
[0056] 在任一前述方面中，药物递送装置可以包括机械泵，该机械泵是推进剂驱动泵。在一些实施例中，泵包括液体推进剂，该液体推进剂在海平面大气压力下具有小于37℃（例如，小于或等于35℃、33℃、30℃、或者25℃）的沸点。在某些实施例中，液体推进剂是碳氢化合物、卤烃、氢氟化烷烃、酯类、或者醚。例如，液体推进剂可以选自由如下物质组成的组：异戊烷、三氟氯甲烷、二氯氟甲烷、1-氟丁烷、2-氟丁烷、1,2-二氟乙烷、甲基乙基醚、2-丁烯、丁烷、1-氟丙烷、1-丁烯、2-氟丙烷、1,1-二氟乙烷、环丙烯、丙烷、丙烯、或者二乙醚。在特定实施例中，液体推进剂是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、八氟环丁烷、或者异戊烷。在某些实施例中，液体推进剂是异戊烷、三氟氯甲烷、二氯氟甲烷、或者1,1,1,2-四氟乙烷。在一些实施例中，液体推进剂在约37℃下具有大于1.5巴（例如，2.0巴、2.5巴、3巴、或者更大）且小于20巴（例如，15巴、12巴、10巴、9巴、8巴、7.0巴、
6.0巴、或者更小）蒸汽压力。在其它实施例中，（i）液体推进剂在37℃下具有大于2.1巴（例如，大于2.2 巴、2.5巴、或者3.0巴）的蒸汽压力，以及（ii）在约0.782巴与约1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±20%。在特定实施例中，（i）液体推进剂在37℃下具有大于3.2巴（例如，大于3.3 巴、3.4巴、或者3.5巴）的蒸汽压力，以及（ii）在约0.782巴与约1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±10%。在其它实施例中，（i）推进剂在37℃下具有大于4.7巴（例如，4.8 巴、5.0巴、或者更大）的蒸汽压力，以及（ii）在约0.782巴与约1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±6%。
6.0巴、或者更小）蒸汽压力。在其它实施例中，（i）液体推进剂在37℃下具有大于2.1巴（例如，大于2.2 巴、2.5巴、或者3.0巴）的蒸汽压力，以及（ii）在约0.782巴与约1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±20%。在特定实施例中，（i）液体推进剂在37℃下具有大于3.2巴（例如，大于3.3 巴、3.4巴、或者3.5巴）的蒸汽压力，以及（ii）在约0.782巴与约1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±10%。在其它实施例中，（i）推进剂在37℃下具有大于4.7巴（例如，4.8 巴、5.0巴、或者更大）的蒸汽压力，以及（ii）在约0.782巴与约1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±6%。
[0057] 在本发明的任一前述方面中，药物递送装置可以包括两个或者更多个药物泵。药物递送装置还可以包括两个或者更多个药物储器。
[0058] 在本发明的任一前述方面中，药物储器可以对于氧气大体上是不可渗透的。在某些实施例中，药物储器包括药用组合物，该药用组合物包括大于33%（例如，大于35%、大于
37%、大于39%、大于40%、大于50%、大于60%、或者更多）的药物储器和泵的总容积。在一些实施例中，一个或多个药物储器和一个或多个药物泵的总容积小于5 mL（例如，小于4 mL、小于3 mL、小于2 mL、或者小于1 mL）。
37%、大于39%、大于40%、大于50%、大于60%、或者更多）的药物储器和泵的总容积。在一些实施例中，一个或多个药物储器和一个或多个药物泵的总容积小于5 mL（例如，小于4 mL、小于3 mL、小于2 mL、或者小于1 mL）。
[0059] 在一些实施例中，本发明的药物递送装置的药物储器是注射器组件，该注射器组件包括柱塞和圆筒，该柱塞与圆筒呈可滑动布置。在某些实施例中，注射器组件进一步包括配合在柱塞上的密封件（例如，O形环），该密封件与圆筒接触。在一些实施例中，圆筒、柱塞、以及/或者密封件没有被水和/或油润湿。在特定实施例中，圆筒、柱塞、和/或密封件是不可由本发明的药用组合物润湿的。在一些实施例中，圆筒、柱塞、和/或密封件是由含氟聚合物或者含氟弹性体形成的或者涂覆有含氟聚合物或者含氟弹性体。在某些实施例中，圆筒、柱塞、和/或密封件涂覆有润滑剂。润滑剂在药用组合物的一种或多种不与水混溶的化合物中的溶解度在例如25℃下可以小于3%（w/w）（例如，小于2%（w/w）或者小于1%（w/w））。在一些实施例中，润滑剂可以是卤代油或者油脂，诸如，全氟化聚合物、氯氟化聚合物、或者氟化聚合物。在某些实施例中，润滑剂可以是卤代油或者油脂，该卤代油或者油脂具有的平均分子质量等于或大于约1000道尔顿（例如，大于约1100道尔顿、大于约1200道尔顿、大于约1500道尔顿、大于约1700道尔顿、或者大于约2000道尔顿）。在一些实施例中，药物递送装置的药物储器可以是注射器圆筒，并且药物递送装置可以进一步包括将注射器圆筒的两个隔间分离
开的可变形和/或可移动填料。在某些实施例中，可变形和/或可移动填料包括全氟化、氟
化、或者氯氟化油或者油脂。该药物递送装置可以进一步包括在其中一个隔间中的推进剂
以及在另一隔间中的药用组合物。
开的可变形和/或可移动填料。在某些实施例中，可变形和/或可移动填料包括全氟化、氟
化、或者氯氟化油或者油脂。该药物递送装置可以进一步包括在其中一个隔间中的推进剂
以及在另一隔间中的药用组合物。
[0060] 本发明的药物递送装置可以可移除地固定至患者的一颗或多颗牙齿。在一些实施例中，将药物递送装置可移除地固定至一颗或多颗牙齿的紧固件包括带、托架、扣钩、夹板、或者保持器。例如，紧固件可以包括透明保持器或者可附接至少于5颗牙齿的部分保持器。
[0061] 本发明的药物递送装置可以包括一个或多个药物储器以及一个或多个泵，该一个或多个泵配置为佩戴在颊前庭中、在牙齿的舌侧上、或者同时在颊前庭中和在牙齿的舌侧
上。在一些实施例中，一个或多个药物储器以及一个或多个泵配置为在两侧上。在某些实施例中，一个或多个药物储器和/或泵配置为在牙齿的舌侧上将药用组合物配给到患者的口
腔中。从患者的牙齿的颊侧至舌侧的流体通道可以被包括用于分配药用组合物。在任一上
述药物递送装置的一个特定实施例中，该装置包括一个或多个药物储器以及一个或多个
泵，其中，药物储器或者泵配置为将药用组合物配给到患者的颊或者舌下粘膜上。例如，药物递送装置可以包括具有远端的管道、通道、或者孔口，该远端定位为在部分地受到水蒸汽和气体可渗透薄膜限制的区域内靠近颊或者舌下粘膜，该水蒸汽和气体可渗透薄膜是排斥
唾液的。在一些实施例中，药物递送装置可以包括在紧固件中的流体通道，药用组合物通过该流体通道被配给到患者的口腔中。在某些实施例中，装置可以包括不漏流体连接器以及/或者在紧固件中的限流器，该不漏流体连接器用于将紧固件直接地或者间接地流体连接至
一个或多个药物储器，该限流器用于控制药用组合物的流量。在一些实施例中，紧固件包括泵或者电源。
上。在一些实施例中，一个或多个药物储器以及一个或多个泵配置为在两侧上。在某些实施例中，一个或多个药物储器和/或泵配置为在牙齿的舌侧上将药用组合物配给到患者的口
腔中。从患者的牙齿的颊侧至舌侧的流体通道可以被包括用于分配药用组合物。在任一上
述药物递送装置的一个特定实施例中，该装置包括一个或多个药物储器以及一个或多个
泵，其中，药物储器或者泵配置为将药用组合物配给到患者的颊或者舌下粘膜上。例如，药物递送装置可以包括具有远端的管道、通道、或者孔口，该远端定位为在部分地受到水蒸汽和气体可渗透薄膜限制的区域内靠近颊或者舌下粘膜，该水蒸汽和气体可渗透薄膜是排斥
唾液的。在一些实施例中，药物递送装置可以包括在紧固件中的流体通道，药用组合物通过该流体通道被配给到患者的口腔中。在某些实施例中，装置可以包括不漏流体连接器以及/或者在紧固件中的限流器，该不漏流体连接器用于将紧固件直接地或者间接地流体连接至
一个或多个药物储器，该限流器用于控制药用组合物的流量。在一些实施例中，紧固件包括泵或者电源。
[0062] 在特定实施例中，药物递送装置包括一个或多个药物金属壁，该一个或多个药物金属壁包括储器和一个或多个泵，其中，药物储器或者泵配置为将药用组合物配给到患者
的颊或者舌下粘膜上。药物递送装置可以包括具有远端的管道、通道、或者孔口，该远端定位为在部分地受到水蒸汽和气体可渗透薄膜限制的区域内靠近颊或者舌下粘膜，该水蒸汽
和气体可渗透薄膜是排斥唾液的。
的颊或者舌下粘膜上。药物递送装置可以包括具有远端的管道、通道、或者孔口，该远端定位为在部分地受到水蒸汽和气体可渗透薄膜限制的区域内靠近颊或者舌下粘膜，该水蒸汽
和气体可渗透薄膜是排斥唾液的。
[0063] 在一些实施例中，本发明的药物递送装置的药物储器与管道、通道、或者孔口呈流体连通，该管道、通道、或者孔口在长度上小于4 cm（例如，小于3 cm、小于2 cm、小于1 cm、小于0.5 cm、或者小于0.2 cm），并且药用组合物的动态粘度可以大于约1000 cP（例如，大于约5000 cP、大于约10000 cP、大于约50000 cP、或者大于约100000 cP），并且装置配置为经由管道、通道、或者孔口来配给药物。在某些实施例中，管道、通道、或者孔口具有最小内径，该最小内径大于约0.2 mm，例如，大于约0.3 cm、大于约0.4 cm、大于约0.5 cm、大于约0.6 cm、大于约0.7 cm、大于约1 mm、大于约2 mm、大于约3 mm、大于约4 mm、大于约5 mm、或者大于约6 mm。在某些实施例中，该内径大于约0.1 mm且小于1 mm、0.8 mm、0.6 mm、0.5 mm、0.4 mm、0.3 mm、或者0.2 mm。优选的最小内径为0.1-2 mm（0.1-0.7 mm、0.2-0.5 mm、
0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
[0064] 在一些实施例中，本发明的药物递送装置进一步包括限流器（例如，扩张形限流器）。限流器可以具有小于1 mm且大于0.05 mm的内径和在0.5 cm与10 cm之间的长度。在特定实施例中，限流器可以具有小于0.7 mm且大于0.2 mm的内径。优选的最小内径为0.1-2
mm（0.1-0.7 mm、0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。限流器可以由塑料（诸如，工程塑料）制成。在特定实施例中，工程塑料包括聚酰胺或者聚酯、或者聚碳酸酯、或者聚醚醚酮、或者聚醚酮、或者聚酰亚胺、或者聚甲醛、或者聚苯硫醚、或者聚苯醚、或者聚砜、或者聚四氟乙烯、或者聚偏二氟乙烯、或者超高分子重量聚乙烯、或者强弹性体。
mm（0.1-0.7 mm、0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。限流器可以由塑料（诸如，工程塑料）制成。在特定实施例中，工程塑料包括聚酰胺或者聚酯、或者聚碳酸酯、或者聚醚醚酮、或者聚醚酮、或者聚酰亚胺、或者聚甲醛、或者聚苯硫醚、或者聚苯醚、或者聚砜、或者聚四氟乙烯、或者聚偏二氟乙烯、或者超高分子重量聚乙烯、或者强弹性体。
[0065] 在某些实施例中，限流器控制药用组合物的流量。在一些实施例中，限流器的长度设定药用组合物的配给速率。在特定实施例中，限流器可以由医师或者患者调节以便设
定流率。在某些实施例中，药物递送装置可以包括用于药物的锥形流路，该锥形流路具有小于或等于约60度、约45度、或者约30度的锥度。可选地，装置可以包括一个或多个流量控制喷嘴、通道、或者管道，其可以是塑料，例如，由工程塑料制成或者包括工程塑料。该可选的塑料喷嘴、通道、或者管道可以具有内径，该内径小于1 mm、0.6 mm、0.3 mm、或者0.1 mm，并且其可以短于10 cm、5 cm、2 cm、或者1 cm，诸如，0.5 cm。优选的最小内径为0.1-2 mm（0.1-0.7 mm、0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
定流率。在某些实施例中，药物递送装置可以包括用于药物的锥形流路，该锥形流路具有小于或等于约60度、约45度、或者约30度的锥度。可选地，装置可以包括一个或多个流量控制喷嘴、通道、或者管道，其可以是塑料，例如，由工程塑料制成或者包括工程塑料。该可选的塑料喷嘴、通道、或者管道可以具有内径，该内径小于1 mm、0.6 mm、0.3 mm、或者0.1 mm，并且其可以短于10 cm、5 cm、2 cm、或者1 cm，诸如，0.5 cm。优选的最小内径为0.1-2 mm（0.1-0.7 mm、0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
[0066] 本发明的任一药物递送装置均可以配置为：在约37℃下且在约1.013巴的恒定压力下，在约4小时至约168小时的时期期间（例如，约4小时至约120小时、约4小时至约100小时、约4小时至约80小时、约4小时至约72小时、约4小时至约60小时、约4小时至约48小时、约
4小时至约36小时、约4小时至约24小时、约4小时至约12小时、约4小时至约8小时、约4小时至约6小时、约6小时至约168小时、约8小时至约168小时、约12小时至约168小时、约24小时至约168小时、约36小时至约168小时、约48小时至约168小时、约60小时至约168小时、或者约72小时至约168小时），递送在如下范围内的平均容积小时率：约0.015 mL/小时至约1.25 mL/小时（例如，约0.015 mL/小时至约1.20 mL/小时、约0.015 mL/小时至约1.15 mL/小时、约0.015 mL/小时至约1.10 mL/小时、约0.015 mL/小时至约1.05 mL/小时、约0.015 mL/小时至约1.00 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.90 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.80
mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.70 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.60 mL/小时、约
0.015 mL/小时至约0.50 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.25 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.10 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.05 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.025 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.020 mL/小时、约0.020 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.025 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.050 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.075 mL/小时至约
1.25 mL/小时、约0.10 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.20 mL/小时至约1.25 mL/小时、约
0.50 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.75 mL/小时至约1.25 mL/小时、约1.00 mL/小时至
约1.25 mL/小时、约1.10 mL/小时至约1.25 mL/小时、约1.15 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.25 mL/小时至约0.50 mL/小时、约0.5 mL/小时至约0.75 mL/小时、或者约0.75 mL/小时至约1.0 mL/小时），其中，平均小时率在4或者更多个小时（例如，6小时、8小时、10小时、
12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、168小时、或者更多）的时期期间每小时变化小于±20%或者±10%。在一些实施例中，药物递送装置可以包括可与口腔液兼
容的口腔液接触表面，以便使得在药物递送装置在37℃下在包括如下条件中的任一个的经
搅拌的生理盐溶液中浸没了五分钟之后，药物的平均递送速率每小时增加或者减小小于±
20%或者±10%：（a）约2.5的pH；（b）约9.0的pH；（c）按重量计5%的橄榄油；以及（d）按重量计
5%的乙醇。
4小时至约36小时、约4小时至约24小时、约4小时至约12小时、约4小时至约8小时、约4小时至约6小时、约6小时至约168小时、约8小时至约168小时、约12小时至约168小时、约24小时至约168小时、约36小时至约168小时、约48小时至约168小时、约60小时至约168小时、或者约72小时至约168小时），递送在如下范围内的平均容积小时率：约0.015 mL/小时至约1.25 mL/小时（例如，约0.015 mL/小时至约1.20 mL/小时、约0.015 mL/小时至约1.15 mL/小时、约0.015 mL/小时至约1.10 mL/小时、约0.015 mL/小时至约1.05 mL/小时、约0.015 mL/小时至约1.00 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.90 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.80
mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.70 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.60 mL/小时、约
0.015 mL/小时至约0.50 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.25 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.10 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.05 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.025 mL/小时、约0.015 mL/小时至约0.020 mL/小时、约0.020 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.025 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.050 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.075 mL/小时至约
1.25 mL/小时、约0.10 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.20 mL/小时至约1.25 mL/小时、约
0.50 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.75 mL/小时至约1.25 mL/小时、约1.00 mL/小时至
约1.25 mL/小时、约1.10 mL/小时至约1.25 mL/小时、约1.15 mL/小时至约1.25 mL/小时、约0.25 mL/小时至约0.50 mL/小时、约0.5 mL/小时至约0.75 mL/小时、或者约0.75 mL/小时至约1.0 mL/小时），其中，平均小时率在4或者更多个小时（例如，6小时、8小时、10小时、
12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、168小时、或者更多）的时期期间每小时变化小于±20%或者±10%。在一些实施例中，药物递送装置可以包括可与口腔液兼
容的口腔液接触表面，以便使得在药物递送装置在37℃下在包括如下条件中的任一个的经
搅拌的生理盐溶液中浸没了五分钟之后，药物的平均递送速率每小时增加或者减小小于±
20%或者±10%：（a）约2.5的pH；（b）约9.0的pH；（c）按重量计5%的橄榄油；以及（d）按重量计
5%的乙醇。
[0067] 本发明还以一种用于治疗帕金森病（包括在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者）的方法为特征，该方法包括：使用本发明的药物递送装置将本发明的药用组合物配给至患者。
[0068] 在另一方面中，本发明以一种用于将药用组合物配给至患者的方法为特征，该方法包括：将本发明的药物递送装置可移除地附接至患者的口内表面。在某些实施例中，该方法进一步包括：从口内表面移除装置以及/或者将药物配给至患者长达不小于约4小时且不
大于约7天的递送时期。在一些实施例中，药物递送装置包括药物储器，该药物储器包括大量药物，并且该方法进一步包括：在递送时期期间按照在15 μL每小时至约1.25 mL每小时的范围内的速率进行口内配给（如本文所描述的）。在特定实施例中，药物的波动指数在递送时期期间小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、或者0.15。在一些实施例中，药物递送装置可以包括药物储器，该药物储器包括药用组合物，该药用组合物包括药物，并且该药物按照如下平均速率被配给至患者：不小于0.01 mg每小时且不大于125 mg每小时（例如，约0.01 mg/小时至约125 mg/小时、约0.05 mg/小时至约125 mg/小时、约0.10 mg/小时至
约125 mg/小时、约0.50 mg/小时至约125 mg/小时、约1.0 mg/小时至约125 mg/小时、约
5.0 mg/小时至约125 mg/小时、约10 mg/小时至约125 mg/小时、约25 mg/小时至约125
mg/小时、约50 mg/小时至约125 mg/小时、约100 mg/小时至约125 mg/小时、约0.01 mg/小时至约100 mg/小时、约0.01 mg/小时至约50 mg/小时、约0.01 mg/小时至约25 mg/小时、约0.01 mg/小时至约10 mg/小时、约0.01 mg/小时至约5.0 mg/小时、约0.01 mg/小时至约
1.0 mg/小时、约0.01 mg/小时至约0.5 mg/小时、约0.01 mg/小时至约0.25 mg/小时、约
0.01 mg/小时至约0.1 mg/小时、约0.01 mg/小时至约0.05 mg/小时、或者约1 mg/小时至
约10 mg/小时、约10 mg/小时至约100 mg/小时）。在一些实施例中，药用组合物可以按照至少每60分钟一次、至少每30分钟一次、或者至少每15分钟一次地被配给至患者。在其它实施例中，药用组合物被连续地配给至患者。在某些实施例中，药用组合物可以在约8或者更多个小时（例如，多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、或者24小时）期间被配给至患者。
大于约7天的递送时期。在一些实施例中，药物递送装置包括药物储器，该药物储器包括大量药物，并且该方法进一步包括：在递送时期期间按照在15 μL每小时至约1.25 mL每小时的范围内的速率进行口内配给（如本文所描述的）。在特定实施例中，药物的波动指数在递送时期期间小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、或者0.15。在一些实施例中，药物递送装置可以包括药物储器，该药物储器包括药用组合物，该药用组合物包括药物，并且该药物按照如下平均速率被配给至患者：不小于0.01 mg每小时且不大于125 mg每小时（例如，约0.01 mg/小时至约125 mg/小时、约0.05 mg/小时至约125 mg/小时、约0.10 mg/小时至
约125 mg/小时、约0.50 mg/小时至约125 mg/小时、约1.0 mg/小时至约125 mg/小时、约
5.0 mg/小时至约125 mg/小时、约10 mg/小时至约125 mg/小时、约25 mg/小时至约125
mg/小时、约50 mg/小时至约125 mg/小时、约100 mg/小时至约125 mg/小时、约0.01 mg/小时至约100 mg/小时、约0.01 mg/小时至约50 mg/小时、约0.01 mg/小时至约25 mg/小时、约0.01 mg/小时至约10 mg/小时、约0.01 mg/小时至约5.0 mg/小时、约0.01 mg/小时至约
1.0 mg/小时、约0.01 mg/小时至约0.5 mg/小时、约0.01 mg/小时至约0.25 mg/小时、约
0.01 mg/小时至约0.1 mg/小时、约0.01 mg/小时至约0.05 mg/小时、或者约1 mg/小时至
约10 mg/小时、约10 mg/小时至约100 mg/小时）。在一些实施例中，药用组合物可以按照至少每60分钟一次、至少每30分钟一次、或者至少每15分钟一次地被配给至患者。在其它实施例中，药用组合物被连续地配给至患者。在某些实施例中，药用组合物可以在约8或者更多个小时（例如，多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、或者24小时）期间被配给至患者。
[0069] 在某些实施例中，一种用于配给本发明的药用组合物的方法进一步包括：治疗患者的疾病，其中，该疾病是痉挛状态、肌无力、粘膜炎、过敏、免疫性疾病、麻醉、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠障碍、癫痫和癫痫发作、焦虑症、心境障碍、创伤后应激障碍、心律失常、高血压、心力衰竭、或者糖尿病肾病。
[0070] 在任一上述方法的一个特定实施例中，方法进一步包括：治疗患者的疾病，其中，该疾病是多发性硬化、大脑性麻痹、痉挛状态、神经性起立性低血压、Wilson氏病、胱氨酸尿症、类风湿性关节炎、阿耳茨海默氏病、重症肌无力、1型戈谢病、C型尼曼-皮克病、嗜酸细胞性胃肠炎、慢性肥大细胞增多症、溃疡性结肠炎、胃食管反流、肠胃炎、妊娠剧吐、多形性胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、肺动脉高血压、冠心病充血性心力衰竭、心绞痛、2型糖尿病、COPD（慢性阻塞性肺病）、哮喘、肠易激综合征、膀胱过度活动症、以及尿失禁。在一个特定实施例中，方法包括：治疗重症肌无力，并且药用组合物包括吡斯的明、或者其在医药上可接受的盐化物。
[0071] 在一个特定实施例中，药用组合物包括选自如下药物的一种或多种药物：哌醋甲酯、前列腺素、前列环素、曲前列环素、贝前列素、尼莫地平、以及睾酮。在又其它实施例中，药用组合物包括粘膜粘着剂聚合物。药用组合物可以进一步包括渗透促进剂。在任一上述
方法的特定实施例中，药用组合物可以包括溶解在水溶液中的药物。水溶液可以可选地包
括丙三醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（PEO、PEG）、或者DMSO（二甲基亚砜）。在又其它实施例中，药用组合物进一步包括增稠剂（例如，糖、糖醇、或者聚合物，诸如，纤维素或者纤维素衍生物）。在特定实施例中，增稠剂选自：羧甲基纤维素、微晶纤维素、透明质酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、海藻酸、或者其盐化物。在又其它实施例中，增稠剂选自蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨醇、以及甘露醇。
方法的特定实施例中，药用组合物可以包括溶解在水溶液中的药物。水溶液可以可选地包
括丙三醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（PEO、PEG）、或者DMSO（二甲基亚砜）。在又其它实施例中，药用组合物进一步包括增稠剂（例如，糖、糖醇、或者聚合物，诸如，纤维素或者纤维素衍生物）。在特定实施例中，增稠剂选自：羧甲基纤维素、微晶纤维素、透明质酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、海藻酸、或者其盐化物。在又其它实施例中，增稠剂选自蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨醇、以及甘露醇。
[0072] 在本发明的任一方法中，药用组合物可以包括如下一个或多个：哌醋甲酯、前列腺素、前列环素、曲前列环素、贝前列素、尼莫地平、以及睾酮。
[0073] 在上述组合物和方法的任一前述实施例中，药用组合物可以包括粘膜粘着剂聚合物，并且可选地包括渗透促进剂（例如，为了帮助运送通过舌下或者颊粘膜）。
[0074] 在上述组合物和方法的任一前述实施例中，药用组合物可以包括溶解在水溶液中的药物。水溶液可以进一步包括丙三醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（PEO、PEG）、或者DMSO（二甲基亚砜）（例如，0.5%（w/w）至20%（w/w））。
[0075] 在上述组合物和方法的任一前述实施例中，药用组合物可以进一步包括增粘剂（例如，溶解糖或者糖醇（诸如，选自蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨醇、以及甘露醇中的一种）、或者溶解聚合物、或者水膨胀性聚合物、或者凝胶形成聚合物（诸如，选自羧甲基纤维素、透明质酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、海藻酸、或者其盐化物中的一种））。可替代地，其可以是不溶解增粘增稠剂。在特定实施例中，增稠剂是纤维素，诸如，非膨胀性纤维素衍生物；或者纤维素衍生物；或者选自羧甲基纤维素、透明质酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、海藻酸、或者其盐化物的不溶解聚合物；或者固体氨基酸（比如，酪氨酸或者苯基丙氨酸）。
[0076] 在本发明的任一方法中，方法可以进一步包括：治疗帕金森病（包括在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者），其中，药用组合物包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物。
[0077] 本发明还以一种用于治疗患者（包括在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者）的帕金森病的方法为特征，该方法包括：（a）将本发明的药物递送装置插入到患者的口腔中，该装置具有药物储器，该药物储器包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物；（b）按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内（例如，如本文所描述的，诸如，50 mg/小时至125 mg/小时）的小时率将左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到患者的口腔中长达至少4小时、6小时、或
者8小时的时期（如本文所描述的），以便使得在配给期间连续地维持大于1200 ng/mL（例如，大于1400 ng/mL、1500 ng/mL、1600 ng/mL、1800 ng/mL、2000 ng/mL、或者2200 ng/mL）且小于2500 ng/mL（例如，小于2200 ng/mL、2000 ng/mL、1800 ng/mL、1600 ng/mL、或者
1400 ng/mL）的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时、6小时、或者8小时的时期（如本文所描述的）；以及（c）从口腔移除药物递送装置。
者8小时的时期（如本文所描述的），以便使得在配给期间连续地维持大于1200 ng/mL（例如，大于1400 ng/mL、1500 ng/mL、1600 ng/mL、1800 ng/mL、2000 ng/mL、或者2200 ng/mL）且小于2500 ng/mL（例如，小于2200 ng/mL、2000 ng/mL、1800 ng/mL、1600 ng/mL、或者
1400 ng/mL）的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时、6小时、或者8小时的时期（如本文所描述的）；以及（c）从口腔移除药物递送装置。
[0078] 在另一方面中，本发明以一种用于治疗患者（包括在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者）的帕金森病的方法为特征，该方法包括：（a）将本发明的包括药用组合物的药物递送装置插入到患者的口腔中，该药用组合物包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物；（b）按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内（例如，如本文所描述的，诸如，50 mg/小时至125 mg/小时）的小时率将左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到患者的口腔中长达至少4小
时、6小时、或者8小时的时期（如本文所描述的），以便使得在配给期间连续地维持大于1200 ng/mL（例如，如本文所描述的）且小于2500 ng/mL（例如，如本文所描述的）的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时、6小时、或者8小时的时期（如本文所描述的）；以及（c）从口腔移除药物递送装置。
时、6小时、或者8小时的时期（如本文所描述的），以便使得在配给期间连续地维持大于1200 ng/mL（例如，如本文所描述的）且小于2500 ng/mL（例如，如本文所描述的）的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时、6小时、或者8小时的时期（如本文所描述的）；以及（c）从口腔移除药物递送装置。
[0079] 在用于治疗患者（包括在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者）的帕金森病的方法中，左旋多巴的波动指数在配给期间可以小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、或者0.15长达至少4小时（例如，至少6小时、至少8小时、或者更久）的时期。在一些实施例中，在配给期间，循环左旋多巴血浆浓度在至少1小时（例如，2小时、3小时、4小时、或者更多个小时）的时期期间从其平均值变化小于+/-20%或者+/-10%。
[0080] 在其它方面中，本发明以一种用于治疗患者（包括在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者）的帕金森病的方法为特征，该方法包括：按照10 mg/小时至200 mg/小时（例如，如本文所描述的，诸如，30 mg/小时至150 mg/小时、或者50 mg/小时至125 mg/小时）的速率将本发明的药用组合物连续地或者半连续地配给至患者长达约4小时至约168小时的时
期（如本文所描述的）。
期（如本文所描述的）。
[0081] 在用于治疗帕金森病的方法的一些实施例中，患者具有帕金森病的运动或者非运动并发症，诸如，包括震颤、运动不能、运动迟缓、运动障碍、肌张力障碍、认知功能障碍、或者睡眠障碍等并发症。在特定实施例中，用于治疗帕金森病的方法包括：治疗帕金森病的运动或者非运动并发症。
[0082] 本发明还以一种用于治疗患者的帕金森病（包括在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者）的方法为特征，该方法包括：使用本文所描述的方法将本发明的药用组合物配给至患者。
[0083] 在其它方面中，本发明以一种用于制备药用组合物的方法为特征，该药用组合物包括约35%（w/w）至约70%（w/w）的药物，该药物包括左旋多巴和/或卡比多巴；药用组合物包括表面活性剂、油、以及水；当在37℃下时，药用组合物包括固体药物粒子；药物具有有利于水的配分系数；表面活性剂所存在的量足以使组合物在物理上稳定；并且该方法包括：使包括表面活性剂和水的水溶液与药物的固体粒子接触以便产生在水溶液中的固体粒子的混
合物。方法可以进一步包括使该混合物与油接触。
合物。方法可以进一步包括使该混合物与油接触。
[0084] 在以递送通过颊粘膜为特征的实施例中，本发明进一步包括：将包含药物的组合物递送到口腔中的位置中，以便使得药物在从与口腔粘膜的接触上被移除（例如，通过唾液稀释和/或吞下）之前在粘膜处或者附近具有大于2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、或者60分钟的停留时间。多种技术和装置配置可以用于获得期望的停留时间，可选地是彼此进行组
合。在一个实施例中，包含药物的组合物被递送到口腔中唾液流较低的部分中，例如，在下齿/牙龈与脸颊之间的颊袋中，并且优选地不靠近唾腺。在相关实施例中，组合物可以是粘膜粘着剂或者包括粘膜粘着剂以便将药物保持为靠近粘膜。在又另一相关实施例中，包含
药物的组合物可以被递送到将药物保持为靠近粘膜的材料中，诸如，吸附剂。
合。在一个实施例中，包含药物的组合物被递送到口腔中唾液流较低的部分中，例如，在下齿/牙龈与脸颊之间的颊袋中，并且优选地不靠近唾腺。在相关实施例中，组合物可以是粘膜粘着剂或者包括粘膜粘着剂以便将药物保持为靠近粘膜。在又另一相关实施例中，包含
药物的组合物可以被递送到将药物保持为靠近粘膜的材料中，诸如，吸附剂。
[0085] 在相关方面中，本发明以一种用于治疗对象的帕金森病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到对象的口腔中，该装置具有：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）电动泵或者机械泵；以及（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器具有0.1 mL至5 mL的容积，包括包含
左旋多巴或者左旋多巴前体药物的悬浮液或者固体；（b）连续地或者半连续地将左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到患者的口腔中；以及（c）从对象的口腔中移除药物递送装置，其中，对象在Hoehn和Yahr量表上的得分为4和5。在一些实施例中，步骤（b）包括：按照至少每30分钟一次的频率半连续地将左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到对象的口腔中。在
某些实施例中，按照在10-125 mg/小时的范围内的小时率将悬浮液或者固体配给至对象长
达至少8小时的时期，以便使得在配给期间连续地维持大于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL
的循环血浆左旋多巴浓度长达至少8小时的时期。
左旋多巴或者左旋多巴前体药物的悬浮液或者固体；（b）连续地或者半连续地将左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到患者的口腔中；以及（c）从对象的口腔中移除药物递送装置，其中，对象在Hoehn和Yahr量表上的得分为4和5。在一些实施例中，步骤（b）包括：按照至少每30分钟一次的频率半连续地将左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到对象的口腔中。在
某些实施例中，按照在10-125 mg/小时的范围内的小时率将悬浮液或者固体配给至对象长
达至少8小时的时期，以便使得在配给期间连续地维持大于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL
的循环血浆左旋多巴浓度长达至少8小时的时期。
[0086] 在一个特定实施例中，对象可能具有延迟胃排空或者迟缓胃肠传输，例如，由LD-衍生多巴胺所诱导，多巴胺是通过LD的去碳酸基来形成的（例如，在胃肠道的肠系膜中）。
[0087] 在其它实施例中，药物储器包括组合物，该组合物包括悬浮液，该悬浮液是包含药物粒子的乳剂，该包含药物粒子的乳剂包括：（i）35%至70%（w/w）的包括左旋多巴和/或卡比多巴的药物粒子、或者其盐化物，（ii）19%至30%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iii）2%至16%（w/w）的水，以及（iv）1%至8%（w/w）的表面活性剂。悬浮液可以包括连续亲水相，该连续亲水相包括大于50%（w/w）的药物粒子。可选地，药物递送装置包括自动停止件/启动件、抽吸诱导限流器、温度诱导限流器、以及/或者抗咬结构支架。
[0088] 在相关方面中，本发明以一种用于治疗对象的痉挛状态的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到对象的口腔中，该装置具有：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）电动泵或者机械泵；以及（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器具有0.1 mL至5 mL的容积，包括包含
巴氯芬或者其在医药上可接受的盐化物的悬浮液或者固体；（b）连续地或者半连续地将巴氯芬配给到患者的口腔中；以及（c）从对象的口腔中移除药物递送装置。
巴氯芬或者其在医药上可接受的盐化物的悬浮液或者固体；（b）连续地或者半连续地将巴氯芬配给到患者的口腔中；以及（c）从对象的口腔中移除药物递送装置。
[0089] 在相关方面中，本发明以一种用于治疗对象的重症肌无力的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到对象的口腔中，该装置具有：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）电动泵或者机械泵；以及（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器具有0.1 mL至5 mL的容积，包括吡
斯的明的溶液或者悬浮液或者其在医药上可接受的盐化物；（b）连续地或者半连续地将吡斯的明配给到患者的口腔中；以及（c）从对象的口腔中移除药物递送装置。
斯的明的溶液或者悬浮液或者其在医药上可接受的盐化物；（b）连续地或者半连续地将吡斯的明配给到患者的口腔中；以及（c）从对象的口腔中移除药物递送装置。
[0090] 在上述装置、方法、以及药用组合物中的任一个的实施例中，药物可以是止痛剂（例如，利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、丁卡因、依替卡因、氯普鲁卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、苯佐卡因、二丁卡因、盐酸达克罗宁、盐酸普莫卡因、苯佐卡因、丙美卡因、以及其在医药上可接受的盐化物）或者鸦片类药物（例如，丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡、芬太尼、美沙酮、左啡诺、吗啡、氢化吗啡酮、羟吗啡酮可待因、羟考酮、氢可酮、以及其在医药上可接受的盐化物），该止痛剂或者鸦片类药物被配给用于治疗疼痛。
[0091] 本发明以一种用于治疗患有延迟胃排空或者迟缓胃肠传输的对象的疾病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到对象的口腔中，该装置具有：（i）紧固件，该紧固件用于将药物递送装置可移除地固定至患者的口腔的表面；（ii）电动泵或者机械泵；
以及（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器具有0.1 mL至5 mL的容积，包括包含对治疗该疾病有用的药物的悬浮液或者固体；（b）按照至少每30分钟一次的频率连续地或者半连续地将该药物配给到患者的口腔中；以及（c）从对象的口腔中移除药物递送装置。在特定实施例中，在配给期间连续地维持药物的有效循环血浆浓度长达至
少8小时的时期。药物递送装置可以包括自动停止件/启动件、抽吸诱导限流器、温度诱导限流器、以及/或者抗咬结构支架。
以及（iii）口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器具有0.1 mL至5 mL的容积，包括包含对治疗该疾病有用的药物的悬浮液或者固体；（b）按照至少每30分钟一次的频率连续地或者半连续地将该药物配给到患者的口腔中；以及（c）从对象的口腔中移除药物递送装置。在特定实施例中，在配给期间连续地维持药物的有效循环血浆浓度长达至
少8小时的时期。药物递送装置可以包括自动停止件/启动件、抽吸诱导限流器、温度诱导限流器、以及/或者抗咬结构支架。
[0092] 本发明以一种配置用于连续地或者半连续地将药物配给到患者的口腔中的药物递送装置为特征，该药物递送装置包括：药用组合物，该药用组合物包括糊剂、溶液或者悬浮液，其在37℃下具有大于100泊且小于500000泊的粘度并且包括药物；以及机械泵，该机械泵包括限流器，该限流器包括在0.05 mm与3.00 mm之间的内径和在0.25 cm与20 cm之间
的长度，其配置和布置为按照在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时之间的速率来配给药用组
合物。机械泵可以包括推进剂。在特定实施例中，推进剂在约37℃下具有大于1.2巴且小于
50巴的蒸汽压力。药用组合物包括固体药物粒子和/或赋形剂粒子，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，该固体药物粒子和/或赋形剂粒子可以具有在0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。药物递送装置可以被配置为使得：
（i）配给速率大于0.03 mL/小时且小于0.5 mL/小时；（ii）粘度大于200泊且小于100000泊；
（iii）限流器具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径以及在1 cm与5 cm之间的长度；以及（iv）推进剂在约37℃下具有大于2.5巴且小于15巴的蒸汽压力。在特定实施例中，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，该固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有在1 μm与50 μm之间的D90以及在0.5 μm与30 μm之间的D50。药物递送装置可以配置为使得：（i）配给速率大于0.05 mL/小时且小于0.2 mL/小时；（ii）粘度大于500泊且小于75000泊；
（iii）限流器具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径以及在1 cm与2.5 cm之间的长度；以及
（iv）推进剂在约37℃下具有大于4巴且小于10巴的蒸汽压力。在特定实施例中，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，该固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有
在3 μm与30 μm之间的D90以及在2 μm与20 μm之间的D50。
的长度，其配置和布置为按照在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时之间的速率来配给药用组
合物。机械泵可以包括推进剂。在特定实施例中，推进剂在约37℃下具有大于1.2巴且小于
50巴的蒸汽压力。药用组合物包括固体药物粒子和/或赋形剂粒子，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，该固体药物粒子和/或赋形剂粒子可以具有在0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。药物递送装置可以被配置为使得：
（i）配给速率大于0.03 mL/小时且小于0.5 mL/小时；（ii）粘度大于200泊且小于100000泊；
（iii）限流器具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径以及在1 cm与5 cm之间的长度；以及（iv）推进剂在约37℃下具有大于2.5巴且小于15巴的蒸汽压力。在特定实施例中，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，该固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有在1 μm与50 μm之间的D90以及在0.5 μm与30 μm之间的D50。药物递送装置可以配置为使得：（i）配给速率大于0.05 mL/小时且小于0.2 mL/小时；（ii）粘度大于500泊且小于75000泊；
（iii）限流器具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径以及在1 cm与2.5 cm之间的长度；以及
（iv）推进剂在约37℃下具有大于4巴且小于10巴的蒸汽压力。在特定实施例中，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，该固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有
在3 μm与30 μm之间的D90以及在2 μm与20 μm之间的D50。
[0093] 本发明进一步以一种用于将药用组合物配给至患者的方法为特征，该方法包括：（i）将药物递送装置插入到患者的口腔中，（ii）使用在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时之间的速率连续地或者半连续地将药用组合物配给到患者的口腔中；（iii）其中，药用组合物包括在37℃下具有大于100泊且小于500000泊的粘度的糊剂、溶液、或者悬浮液；以及（iv）药物递送装置包括机械泵，该机械泵包括限流器，该限流器包括在0.05 mm与3.00 mm之间的
内径以及在0.25 cm与20 cm之间的长度。在某些实施例中，机械泵包括推进剂，该推进剂在约37℃下具有大于1.2巴且小于50巴的蒸汽压力。当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过
光散射来进行测量时，固体药物粒子和/或赋形剂粒子可以具有在0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。在某些实施例中，配给速率大于0.03 mL/小时且小于
0.5 mL/小时；粘度大于200泊且小于100000泊；限流器具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径
以及在1 cm与5 cm之间的长度；以及推进剂在约37℃下具有大于2.5巴且小于15巴的蒸汽
压力。当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，固体药物粒子和/或赋形剂粒子可以具有在0.1 μm与50 μm之间的D90以及在0.5 μm与30 μm之间的D50。在特定实施例中，配给速率大于0.05 mL/小时且小于0.2 mL/小时；粘度大于500泊且小于75000泊；
限流器具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径以及在1 cm与2.5 cm之间的长度；以及推进剂在
约37℃下具有大于4巴且小于10巴的蒸汽压力。当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光
散射来进行测量时，固体药物粒子和/或赋形剂粒子可以具有在3 μm与30 μm之间的D90以及在2 μm与20 μm之间的D50。
内径以及在0.25 cm与20 cm之间的长度。在某些实施例中，机械泵包括推进剂，该推进剂在约37℃下具有大于1.2巴且小于50巴的蒸汽压力。当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过
光散射来进行测量时，固体药物粒子和/或赋形剂粒子可以具有在0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。在某些实施例中，配给速率大于0.03 mL/小时且小于
0.5 mL/小时；粘度大于200泊且小于100000泊；限流器具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径
以及在1 cm与5 cm之间的长度；以及推进剂在约37℃下具有大于2.5巴且小于15巴的蒸汽
压力。当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，固体药物粒子和/或赋形剂粒子可以具有在0.1 μm与50 μm之间的D90以及在0.5 μm与30 μm之间的D50。在特定实施例中，配给速率大于0.05 mL/小时且小于0.2 mL/小时；粘度大于500泊且小于75000泊；
限流器具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径以及在1 cm与2.5 cm之间的长度；以及推进剂在
约37℃下具有大于4巴且小于10巴的蒸汽压力。当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光
散射来进行测量时，固体药物粒子和/或赋形剂粒子可以具有在3 μm与30 μm之间的D90以及在2 μm与20 μm之间的D50。
[0094] 缩写和定义如本文所使用的，术语“约”指的是为该术语后面的值的±10%的数量，除了当该值是温
度时之外。对于温度而言“约”表示±3℃。
度时之外。对于温度而言“约”表示±3℃。
[0095] 术语“配给（administration）”或者“配给（administering）”指的是将诸如LD和/或卡比多巴（CD）等治疗药物的剂量给予患者的方法。药物可以被制成为流体，诸如，粘性悬浮液。流体可以被输注。形成本发明的剂量优选地被配给到口腔或者鼻腔中（可选地使用诸如输注泵等药物递送装置来配给），并且药物可以被吞咽和/或吸收在口腔或者消化道内的任何地方（例如，颊、舌下），或者经过腹部、小肠、或者大肠。单个装置或者药物储器的典型配给持续时间大于4、8、12、或者16小时每天，高达且包括24小时每天。配给也可以从单个装置或者药物储器在多天期间发生，例如，药物的配给长达2天或者更多天、4天或者更多天、或者7天或者更多天。
[0096] 如本文所使用的，“含水的”指的是本发明的制剂，包括大于10%或者20%（w/w）的水，以及可选地包括助溶剂（例如，丙二醇、丙三醇或者乙醇）或者溶解物（例如，糖）。
[0097] “烷基糖类”表示疏水烷基基团的糖醚（例如，在长度上通常为9至24个碳原子）。烷基糖类包括烷基糖苷和烷基葡萄糖苷。可以用在本发明的药用组合物中的烷基糖苷包括但不限于：α或者β-D-麦芽糖苷、-葡萄糖苷或者蔗糖苷的C8-14烷基（例如，辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、或者十四烷基-）醚类；烷基硫代麦芽糖苷，诸如，庚基、辛基、十二烷基-、十三烷基-、以及十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷，诸如，庚基-或者辛基1-硫代α-或β-D-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖苷；以及烷基麦芽三糖苷。
例如，药用组合物可以包括选自如下的表面活性剂：辛基麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷、以及十四烷基麦芽糖苷。可以用在本发明的药用组合物中的烷基葡萄糖
苷包括但不限于：葡萄糖苷的C8-14烷基（例如，辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、或者十四烷基-）醚类，诸如，十二烷基葡萄糖苷或者癸基葡萄糖苷。
例如，药用组合物可以包括选自如下的表面活性剂：辛基麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷、以及十四烷基麦芽糖苷。可以用在本发明的药用组合物中的烷基葡萄糖
苷包括但不限于：葡萄糖苷的C8-14烷基（例如，辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、或者十四烷基-）醚类，诸如，十二烷基葡萄糖苷或者癸基葡萄糖苷。
[0098] 如本文所使用的，术语“自动停止件/启动件”指的是在通过外部刺激（例如，使本发明的装置与口内表面分离）进行致动时自动地在药物配给模式与非配给模式之间切换的元件。自动停止件/启动件涵盖自动地停止递送、自动地开始递送、或者这两者。例如，自动停止件/启动件可以是压敏开关、夹子、扭结的流体通道、离合器（见图7E和图7F）。
[0099] 如本文所使用的，术语“抗咬结构支架”指的是药物递送装置中的使得其能够承受患者的至少200 牛顿的力的咬合的结构元件，而且当重新将新鲜储器插入到口中时，其不会破裂并且不会输注大于5%的药物含量的药丸。
[0100] 术语“CD”指的是卡比多巴。
[0101] 如本文所使用的，“共同配给”或者“共同输注”指的是一起或者单独地被制成的、并且同时地或者在彼此少于60分钟、30分钟、15分钟、或者5分钟内被配给或者输注到口腔中的两种或者更多种医药活性剂。
[0102] 术语“COMT”指的是儿茶酚氧位甲基转移酶。
[0103] 如本文所使用的，“连续的配给”或者“连续的输注”指的是对呈固体或者流体形式的药物的不间断的配给或者输注。
[0104] 如本文所使用的，术语“D50”被定义为粒子的容积分布的中值（与质量、数量、或者表面分布相对照）。可以通过本领域的技术人员众所周知的常规粒度测量技术来测量粒度。这种技术包括：例如，光学显微术、电子显微术、沉积、场流分级法、光子相关光谱法、光散射（例如，利用Microtrac UPA 150、Malvern粒度分析仪）、激光衍射、以及离心分离。D50值通常源自悬浮在非溶剂中的粒子的粒度分布，该分布是通过光散射来测量的。
[0105] 术语“DDC”指的是DOPA脱羧酶（多巴脱羧酸梅）。
[0106] 如本文所使用的，术语“药物粒子”指的是包括药物的固体粒子。药物粒子可以被包括在本发明的药用组合物中。例如，药用组合物可以包含微粒，该微粒包含LD、LD盐化物、CD、或者CD盐化物或者由其形成。
[0107] 如本文所使用的，术语“乳剂”指的是大体上在宏观上的均相系统，其通常包括固体药物粒子、水、以及不与水混溶的相（例如，油）。乳剂可以大体上保持均质，例如，其在25℃下在3个月内和/或在37℃下在1天内可能不会大体上形成乳皮或者进行相分离。该术语涵盖水包油乳剂和油包水乳剂。
[0108] 如本文所使用的，术语“工程塑料（engineering plastic）”与术语“工程化塑料（engineered plastic）”、“工程化聚合物（engineered polymer）”、以及“工程聚合物（engineering polymer）”同义。该术语表示在其优越的机械性质上、或者在其优越的耐化学性上、或者在其更不易被水或油润湿上、或者在其更不易在水或油中膨胀上不同于使用最广泛的聚合物的聚合物。示例性工程塑料包括：聚酰胺（诸如，尼龙6、尼龙6-6、以及其它尼龙）；聚酯类（比如，聚对苯二甲酸丁二醇酯或者聚对苯二甲酸乙二醇酯）；聚碳酸酯；聚醚醚酮；聚醚酮；聚酰亚胺；聚甲醛（诸如，聚缩醛或者多聚甲醛）；聚苯硫醚；聚苯醚；聚砜；聚四氟乙烯；聚偏二氟乙烯；超高分子重量聚乙烯；以及强弹性体（诸如，高度交联的丙烯腈丁二烯苯乙烯），以及其共聚物。
[0109] “酯糖”表示疏水烷基基团的糖酯（例如，在长度上通常为8至24个碳原子）。酯糖包括酯糖苷和酯葡萄糖苷。可以用在本发明的药用组合物中的酯糖苷包括但不限于：α或者β-D-麦芽糖苷、-葡萄糖苷或者蔗糖苷的C8-14烷基（例如，辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、或者十四烷基-）酯类。例如，药用组合物可以包括选自如下的表面活性剂：单十二烷酸蔗糖酯、单十三烷酸蔗糖酯、或者单十四烷酸蔗糖酯。
[0110] 如本文所使用的，术语“紧固件”指的是用于将本发明的装置或者其部件附接至口腔的表面（例如，牙齿）的元件。示例性附接方法有：用带子固定至、粘附至、粘合至、或者胶合至一颗、两颗或者更多颗牙齿的紧固件；牙齿矫治器；基板；透明保持器；金属线霍利保持器；在口腔的一侧上的部分保持器（例如，附接至3颗、4颗、或者5颗牙齿）；热成形或者真空成形Essix保持器（通常包括聚丙烯或者聚氯乙烯材料，通常为0.020’’或者0.030’’厚）；包括聚氨酯的热成形Zendura保持器；粘合的（固定的）保持器（包括被粘合至下齿或者上齿的舌侧的无源线）；粘附至口腔粘膜组织且缓慢地腐蚀的粘膜粘着剂；以及符合或者被模塑为与患者的牙齿或者软组织配合的紧固件（类似于用于治疗磨牙症和睡眠呼吸暂停的牙齿夹板）。类似地，本发明的药物递送装置、药物泵、药物储器、以及其它装置均可以直接地或者间接地附接至可移除义齿、假齿冠、牙桥、金属带、托架、口腔防护器、或者牙种植体。
[0111] 如本文所使用的，术语“波动指数”指的是血浆中的药物水平相对于平均血浆浓度升高和降低的量，并且被定义为 [Cmax–Cmin]/ Cavg。波动指数是在指定时期期间进行测量。例如，该时期可以在药物的血浆浓度达到如下程度之后开始：已经达到稳态浓度；或者已经达到90%的稳态浓度；或者在本发明的任一药物递送装置已经被插入到口腔中且开始递送
药物之后30分钟、60分钟、或者120分钟。该时期可以在如下情况下结束，例如：在药物递送装置的使用说明书中指定的使用时期结束时；当药物储器90%被耗尽或者大体上被耗尽时；
或者在该时期开始之后的约4、8、16、24、72、或者168小时。
药物之后30分钟、60分钟、或者120分钟。该时期可以在如下情况下结束，例如：在药物递送装置的使用说明书中指定的使用时期结束时；当药物储器90%被耗尽或者大体上被耗尽时；
或者在该时期开始之后的约4、8、16、24、72、或者168小时。
[0112] 如本文所使用的，术语“流体”涵盖任何包括药物的液体、凝胶、或者能够被泵送或者挤出的不可倾倒悬浮液。流体可以是牛顿流体或者非牛顿流体；其可以是易于变形的固体或者软糊剂，其可以经由滑流作为填料而移动。例如，其可以是粘性牛顿或者非牛顿悬浮液。例如，该术语涵盖真溶液、胶体溶液、乳剂、糊剂、悬浮液、以及稠密的半固体牙膏状悬浮液（其在压力下充分地变形以便被挤出到口腔中）。所输注的流体可以是含水的、不含水的、单相的、双相的、三相的、或者多相的。例如，乳剂可以是水包油或者油包水的，并且可以包括胶束和/或脂质体。
[0113] 如本文所使用的，“输注的（infused）”或者“输注（infusion）”包括输注到身体的任何部分中，优选地输注到口腔或者鼻腔中。通过挤出到口腔中来作为示例。
[0114] 术语“LD”指的是左旋多巴（也称为L-DOPA）或者其盐化物。
[0115] 如本文所使用的，术语“润滑剂”表示油、油脂、或者层状固体，其会减小具有移动部件的系统的两个部分之间的摩擦。
[0116] 术语“MAO-B”指的是单胺氧化酶-B。
[0117] 如本文所使用的，“机械泵”表示任何药物递送装置，其原动力不是电力、磁力、或者重力。机械泵的示例包括药物递送装置，其中，通过弹簧、弹性体、压缩气体、或者推进剂的力或者压力来递送药物。
[0118] 如本文所使用的，“口腔”包括口腔的区域，包括口腔的邻近唇部、脸颊、牙龈、牙齿、舌头、上腭、硬腭、软腭、扁桃体、小舌、以及腺体。
[0119] 术语“不含水的”可以指制剂中的液体载体或者指制剂中的典型的非水溶性液体成分。不含水液体成分通常在37℃下融化或者软化，并且包含小于20%（w/w）的水（例如，小于10%、5%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%、或者小于0.1%（w/w））。示例性液体成分包括脂质、食用油、中等范围脂肪酸的无毒酯类（诸如，中等范围脂肪酸的甘油三酸脂）、黄油、以及在37℃下融化或者软化的石蜡油。
[0120] 如本文所使用的，术语“使用寿命”表示所输注的包含药物（例如，LD或者CD）的制剂在真实递送条件下适合于递送至患者的时期。由本发明的装置递送的药物（例如，LD或者CD）的使用寿命可以大于12小时、24小时、48小时、72小时、96小时（4天）、或者7天。通常需要该产物不被冻结或者冷冻。产物通常是在体温（约37℃）下或者接近体温下被输注并且通常在其输注期间大体上保持均质。
[0121] 如本文所描述的，“口腔液不可渗透的储器”表示包括待被配给到患者的口腔中的一种或多种药物的储器，其中，例如，在将包括新鲜储器的药物递送装置放置在患者的口腔中且发起配给之后的1、4、8、16、24、48、或者72小时，储器中的包括药物的药用组合物按重量计小于5%（例如，3%或者1%）包括口腔液。一种或多种药物可以呈固体形式或者呈液体形式。口腔液包括源自口腔的任何流体，包括唾液（或者其水成分）以及通常在口腔中发现的或者患者通常喝或者消耗的其它流体（包括稀释油和酒精）。示例性口腔液不可渗透的储器可以是由金属、或者塑料（其可选地可以为弹性体）制成。金属储器可以包括：例如，铝、镁、钛、铁、或者这些金属的合金。当由塑料制成时，其可以具有金属屏障层；或者包括大体上在水中不会膨胀的塑料或者弹性体，例如，用于包装食物、或者饮料瓶、或者用在耐洗衣物的织物中（例如，比如尼龙等聚酰胺或者比如涤纶等聚酯）、或者用在饮料瓶的阻挡件或者密封件中、或者用在包含药物溶液的药水瓶的隔板中。示例包括：全氟聚合物，比如，PTFE或者FPE或者氟化聚合物；聚烯烃，比如，聚乙烯和聚丙烯；其它乙烯聚合物，比如，聚苯乙烯和聚氯乙烯；聚偏二氯乙烯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如，聚甲基丙烯酸甲酯和聚丙烯酸甲酯；以及聚碳酸酯；以及聚硅氧烷或者其共聚物。聚合物可以具有大于37℃的玻璃转变温度。通过使用如下元件可以防止或者最小化口腔液进入到储器中的开口中：一个或多个阀、橡胶滚轴、挡板、旋转螺旋钻、旋转 滚筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料、以及/或者疏水流体。在一些实施例中，本发明以多个不可渗透的储器或者隔间内的多个固体药物剂
量为特征。储器的塑料可以是纤维增强的，例如，具有碳、玻璃、金属、或者强聚合物纤维。
量为特征。储器的塑料可以是纤维增强的，例如，具有碳、玻璃、金属、或者强聚合物纤维。
[0122] 缩写“M”表示每升摩尔量。该术语的使用并不会如其在化学领域中常常暗示那样暗示药物是溶解的。如本文所使用的，1 M表示1升容积包含1摩尔的未溶解的（常常是固体）和/或溶解的药物的组合物。例如，1 M LD表示在1 mL中具有197 mg的固体（未溶解的）和溶解的LD。
[0123] 术语“PD”指的是帕金森病，包括在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者。
[0124] 术语“PEG”指的是聚乙二醇。
[0125] 如本文所描述的，术语“pH”指的是使用pH计量器测量出的pH，该pH计量器具有连接至电子仪表的玻璃pH电极。
[0126] 如本文所使用的，术语“在物理上稳定”指的是在宏观上大体上均质的组合物，其包括药物粒子的悬浮液，其中，悬浮液在如下情况下不会表现出大量沉积：（a）在约5℃下在约1 G的重力下储存至少3、6、12、或者18个月的时期；（b）在约25℃下在约1 G的重力下储存至少3、6、12、18、或者更多个月的时期；或者（c）在约25℃下在约5000 G、10000 G、或者16000 G的重力下进行离心分离长达至少30分钟（例如，60分钟或者更长）。对于包括乳剂的组合物，该乳剂包括悬浮药物粒子，在物理上稳定的组合物在如下情况下也不会表现出大
量形成乳皮：（a）在约5℃下在环境条件下储存至少3、6、12、或者18个月的时期；（b）在约25℃下在环境条件下储存至少3、6、12、或者18个月的时期；或者（c）在约25℃下在约5000 G、
10000 G、或者16000 G的重力下进行离心分离长达至少30分钟（例如，60分钟或者更长）。当在经过了上文描述的储存或者离心分离之后在没有搅动（诸如，摇动）的情况下在约37℃下储存长达约8、24、或者48小时时，在物理上稳定的悬浮液也可以保持在宏观上大体上均质。
量形成乳皮：（a）在约5℃下在环境条件下储存至少3、6、12、或者18个月的时期；（b）在约25℃下在环境条件下储存至少3、6、12、或者18个月的时期；或者（c）在约25℃下在约5000 G、
10000 G、或者16000 G的重力下进行离心分离长达至少30分钟（例如，60分钟或者更长）。当在经过了上文描述的储存或者离心分离之后在没有搅动（诸如，摇动）的情况下在约37℃下储存长达约8、24、或者48小时时，在物理上稳定的悬浮液也可以保持在宏观上大体上均质。
[0127] “聚乙二醇甘油酯”表示聚乙二醇甘油酯单酯、聚乙二醇甘油酯二酯、聚乙二醇甘油酯三酯、或者其混合物，该混合物包含可变数量的游离聚乙二醇，诸如，聚乙二醇-油脂交换产物。聚乙二醇甘油酯可以包括预定大小或者大小范围的单分散（即，单一分子量）聚乙二醇部分或者多分散聚乙二醇部分（例如，PEG2至PEG40）。聚乙二醇甘油酯包括：例如，PEG甘油癸酸酯、PEG甘油辛酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯（Goldschmidt的Tagat® L）、PEG-30甘油月桂酸酯（Goldschmidt的Tagat® L2）、PEG-15甘油月桂酸酯（Croda的Glycerox L系列）、PEG 40甘油月桂酸酯（Croda的Glycerox L系列）、PEG-20甘油硬脂酸酯（ABITEC的Capmul® EMG、以及Lonza的Aldo® MS-20 KFG）、PEG-20甘油油酸酯（Goldschmidt的Tagat® O）、以及PEG-30甘油油酸酯（Goldschmidt的Tagat® O2）。辛酰基丙基PEG甘油酯包括：
例如，辛酸/癸酸PEG-8甘油酯（Gattefosse的Labrasol®）、辛酸/癸酸PEG-4甘油酯
（Gattefosse的Labrafac® Hydro）、以及辛酸/癸酸PEG-6甘油酯（Huls的SOFTIGEN®）。油酰基PEG甘油酯包括：例如，油酰基PEG-6甘油酯（Gattefosse的Labrafil M1944 CS）。月桂酰基PEG甘油酯包括：例如，月桂酰基PEG-32甘油酯（Gattefosse的Gelucire® ELUCIRE
44/14）。硬脂酰基PEG甘油酯包括：例如，硬脂酰基PEG-32甘油酯（Gattefosse的Gelucire
50/13、Gelucire 53/10）。PEG蓖麻油包括：PEG-3蓖麻油（Nikko的Nikkol CO-3）、PEG-5, 9和16蓖麻油（ABITEC的ACCONON CA系列）、PEG-20蓖麻油（Nihon Emulsion的Emalex C-20）、PEG- 23蓖麻油（Emulgante EL23）、PEG-30蓖麻油（Croda的Incrocas 30）、PEG-35蓖麻油（Croda的Incrocas-35）、PEG-38蓖麻油（Condea的Emulgante EL 65）、PEG-40蓖麻油（Nihon Emulsion的Emalex C-40）、PEG-50蓖麻油（Nihon Emulsion的Emalex C-50）、PEG-56蓖麻油（Pulcra SA的Eumulgin PRT 56）、PEG-60蓖麻油（Nikko的Nikkol CO-60TX）、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油（Pulcra SA的Eumulgin PRT 200）、PEG-5氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-5）、PEG-7氢化蓖麻油（BASF的Cremophor WO7）、PEG-10氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-10）、PEG-20氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-20）、PEG-25氢化蓖麻油（Seppic的
Simulsol® 1292）、PEG-30氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-30）、PEG-40氢化蓖麻油（BASF的Cremophor RH 40）、PEG-45氢化蓖麻油（Auschem Spa的Cerex ELS 450）、PEG-50氢化蓖麻油（Nihon Emulsion的Emalex HC-50）、PEG-60氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-60）、PEG-80氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-80） 、以及PEG-100氢化蓖麻油（Nikko的HCO-
100）。附加聚乙二醇-油脂交换产物包括：例如，硬脂酰基PEG甘油酯（Gattefosse的
Gelucire® 50/13）。在本发明的药用组合物中有用的聚乙二醇甘油酯可以包括如下物质
的聚乙二醇甘油酯单酯、二酯、以及/或者三酯：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸、木蜡酸、α-亚麻酸、十八酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、油酸、反油酸、二十碳烯酸、芥酸、或者神经酸、或者其混合物。聚乙二醇甘油酯中的聚乙二醇部分可以是多分散的，即是说，其可以具有多种分子量。
例如，辛酸/癸酸PEG-8甘油酯（Gattefosse的Labrasol®）、辛酸/癸酸PEG-4甘油酯
（Gattefosse的Labrafac® Hydro）、以及辛酸/癸酸PEG-6甘油酯（Huls的SOFTIGEN®）。油酰基PEG甘油酯包括：例如，油酰基PEG-6甘油酯（Gattefosse的Labrafil M1944 CS）。月桂酰基PEG甘油酯包括：例如，月桂酰基PEG-32甘油酯（Gattefosse的Gelucire® ELUCIRE
44/14）。硬脂酰基PEG甘油酯包括：例如，硬脂酰基PEG-32甘油酯（Gattefosse的Gelucire
50/13、Gelucire 53/10）。PEG蓖麻油包括：PEG-3蓖麻油（Nikko的Nikkol CO-3）、PEG-5, 9和16蓖麻油（ABITEC的ACCONON CA系列）、PEG-20蓖麻油（Nihon Emulsion的Emalex C-20）、PEG- 23蓖麻油（Emulgante EL23）、PEG-30蓖麻油（Croda的Incrocas 30）、PEG-35蓖麻油（Croda的Incrocas-35）、PEG-38蓖麻油（Condea的Emulgante EL 65）、PEG-40蓖麻油（Nihon Emulsion的Emalex C-40）、PEG-50蓖麻油（Nihon Emulsion的Emalex C-50）、PEG-56蓖麻油（Pulcra SA的Eumulgin PRT 56）、PEG-60蓖麻油（Nikko的Nikkol CO-60TX）、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油（Pulcra SA的Eumulgin PRT 200）、PEG-5氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-5）、PEG-7氢化蓖麻油（BASF的Cremophor WO7）、PEG-10氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-10）、PEG-20氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-20）、PEG-25氢化蓖麻油（Seppic的
Simulsol® 1292）、PEG-30氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-30）、PEG-40氢化蓖麻油（BASF的Cremophor RH 40）、PEG-45氢化蓖麻油（Auschem Spa的Cerex ELS 450）、PEG-50氢化蓖麻油（Nihon Emulsion的Emalex HC-50）、PEG-60氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-60）、PEG-80氢化蓖麻油（Nikko的Nikkol HCO-80） 、以及PEG-100氢化蓖麻油（Nikko的HCO-
100）。附加聚乙二醇-油脂交换产物包括：例如，硬脂酰基PEG甘油酯（Gattefosse的
Gelucire® 50/13）。在本发明的药用组合物中有用的聚乙二醇甘油酯可以包括如下物质
的聚乙二醇甘油酯单酯、二酯、以及/或者三酯：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸、木蜡酸、α-亚麻酸、十八酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、油酸、反油酸、二十碳烯酸、芥酸、或者神经酸、或者其混合物。聚乙二醇甘油酯中的聚乙二醇部分可以是多分散的，即是说，其可以具有多种分子量。
[0128] “聚山梨醇酯表面活性剂”表示源自用脂肪酸酯化的聚乙二醇脱水山梨糖醇。聚山梨醇酯表面活性剂的常见品牌包括：AlkestTM、CanarcelTM、以及TweenTM。聚山梨醇酯表面活性剂包括但不限于：聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯（TWEENTM 20）、聚氧乙烯（4）脱水山梨糖醇单月桂酸酯（TWEENTM 21）、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯（TWEENTM 40）、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯（TWEENTM 60） 、以及聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯（TWEENTM 80）。
[0129] 如本文所使用的，术语“压力恒定泵”指的是如下泵：该泵的平均药物递送速率在约1.013巴的环境压力下相对于其在约0.898巴的环境压力下的平均递送速率减小小于约10%（例如，小于约7%、5%、或者3%），并且/或者在约0.0898巴的环境压力下相对于其在约
1.013巴的环境压力下的平均递送速率增加小于约10%（例如，如本文所描述的）。
1.013巴的环境压力下的平均递送速率增加小于约10%（例如，如本文所描述的）。
[0130] 如本文所使用的，“泵”指的是能够在4小时或者更多个小时的时期期间配给流体制成药物产物的任何机构。泵的示例包括：电池供电泵（例如，注射器泵、压电泵、蠕动泵、或者隔膜泵）、不是电池供电的且具有或者没有移动部件的机械装置（例如，气体驱动泵、弹簧驱动泵、形状记忆合金驱动泵、以及弹性体泵）、以及电池操作的电渗泵（具有或者没有移动部件）。
[0131] 如本文可交换地使用的，术语“半连续的配给”和“频繁的配给”指的是按照至少每120分钟一次（以及优选地，至少每90、60、30、15、或者5分钟一次）的频率来配给（例如，输注）呈固体或者液体形式的药物。
[0132] 如本文所使用的，术语“货架期”表示发明性装置所递送的药物（例如，LD或者CD）在其作为被销售给顾客使用的产品的形式下的货架期，在此期间，该产品适合于由患者使用。本发明的装置所递送的药物（例如，LD或者CD）的货架期可以大于3、6、12、18、或者优选地24个月。当产品被冻结储存（例如，在约-18℃下）、冷冻储存（在5±3℃下，例如，在4±2℃下）、或者在室温下储存（例如，在约25℃下）时，货架期可以得以实现。销售给顾客的药物（例如，LD或者CD）产品可以是包含药物的悬浮液，例如，准备好进行输注的悬浮液，或者其可以是其成分。
[0133] 如本文所使用的，“稳定的”指的是本发明的装置所配给的任一种药物的稳定制剂。稳定制剂在配给至患者之前表现出物理稳定性（如上文所定义的）以及对化学转变（例如，氧化）的减小敏感性。稳定药物制剂在约5℃下和/或在约25℃下具有等于或大于3、6、
12、18、或者24个月的货架期，以及大于或等于8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、或者7天的使用寿命。在包含LD和/或CD的制剂的情境下，“稳定的”指的是在化学上稳定的和在物理上稳定的制剂。在化学上稳定的制剂是具有如下货架期的那些制剂：
在该货架期期间，当被储存长达3、6、12、18、或者24个月时，小于20%（例如，10%、5%、4%、3%、
2%、或者小于1%）的LD和/或CD在化学上被转变（例如，氧化）。对于诸如悬浮液和包含药物粒子的乳剂等制剂，术语“稳定的”同样指的是在物理上稳定的制剂。在LD和CD的情境下，“稳定的”指的是“在氧化上稳定”的制剂。LD和CD的稳定制剂是具有如下货架期的那些制剂：在该货架期期间，当被储存长达3、6、12、18、或者24个月时，小于10%（例如，5%、4%、3%、2%、或者小于1%）的LD和/或CD被氧化。LD和CD的稳定制剂具有如下使用寿命：在此期间，在8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、或者7天的时期期间，小于10%（例如，如本文所描述的）的LD和CD被氧化。当在约5℃下和/或在约25℃下储存长达3、6、12、18、或者24个月的时期时，在化学上稳定的制剂可以包含每mg的LD和CD小于1.6 μg的联氨。
12、18、或者24个月的货架期，以及大于或等于8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、或者7天的使用寿命。在包含LD和/或CD的制剂的情境下，“稳定的”指的是在化学上稳定的和在物理上稳定的制剂。在化学上稳定的制剂是具有如下货架期的那些制剂：
在该货架期期间，当被储存长达3、6、12、18、或者24个月时，小于20%（例如，10%、5%、4%、3%、
2%、或者小于1%）的LD和/或CD在化学上被转变（例如，氧化）。对于诸如悬浮液和包含药物粒子的乳剂等制剂，术语“稳定的”同样指的是在物理上稳定的制剂。在LD和CD的情境下，“稳定的”指的是“在氧化上稳定”的制剂。LD和CD的稳定制剂是具有如下货架期的那些制剂：在该货架期期间，当被储存长达3、6、12、18、或者24个月时，小于10%（例如，5%、4%、3%、2%、或者小于1%）的LD和/或CD被氧化。LD和CD的稳定制剂具有如下使用寿命：在此期间，在8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、或者7天的时期期间，小于10%（例如，如本文所描述的）的LD和CD被氧化。当在约5℃下和/或在约25℃下储存长达3、6、12、18、或者24个月的时期时，在化学上稳定的制剂可以包含每mg的LD和CD小于1.6 μg的联氨。
[0134] 如本文所使用的，“大体上没有氧气”指的是被包装在容器中以用于储存或者用于使用的组合物，其中，包装的组合物在很大程度上没有氧气（例如，与组合物接触的小于10%、或者小于5%的气体是氧气），或者其中，氧气的分压小于15托、10托、或者5托。例如，这可以是通过用惰性气体（诸如，氮气、二氧化碳、氩气、或者氖气）来取代容器中的一部分或者所有环境空气、或者通过在真空下将组合物包装在容器中来实现。
[0135] 如本文所使用的，术语“抽吸诱导限流器”指的是一个或多个元件，当环境压力在一分钟的时期期间下降0.14巴时，该一个或多个元件防止递送大于约5%、3%、或者1%的新鲜药物储器的含量的药丸。抽吸诱导限流器可以包括加压表面，该加压表面经由药物递送装置的壳体中的一个或多个端口或者开口与环境大气呈流体（气体和/或液体）接触。可替代地，抽吸诱导限流器可以选自：可变形通道、可挠曲隔膜、依从性蓄压器、内联真空泄压阀、以及浮阀。
[0136] 如本文所使用的，术语“适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送”指的是本发明的在口内递送时有效且安全的药物粒子悬浮液。例如，通过悬浮液的连续的或者频繁间歇性的口内配给在口腔处或者附近引起的局部不良事件（如果有的话）是可容忍的或者温和
的。
的。
[0137] 如本文所使用的，术语“悬浮液”指的是包括液体和至少一种固体的粒子的混合物。液体可以是含水的或者不含水的或者是乳剂。不含水液体可以是食用油并且乳剂可以
包括食用油。例如，悬浮液可以是流动悬浮液或者被挤出的悬浮液，即，作为填料滑动（例如，通过流量控制孔口、喷嘴、或者管子）。
包括食用油。例如，悬浮液可以是流动悬浮液或者被挤出的悬浮液，即，作为填料滑动（例如，通过流量控制孔口、喷嘴、或者管子）。
[0138] 如本文所使用的，术语“悬浮液流量促进元素”指的是一个或多个元素，该一个或多个元素大体上防止所泵送的粘性流体（例如，具有特定多峰粒度分布、堆积密度、以及流量促进赋形剂的制剂）的压力诱导分离；孔口、管道、或者限流器的扩张；孔口、管道、或者限流器的内径大体上等于最大粒度（例如，D90、D95、或者D98）；并且选择粘度、孔口/管道内径、粒度、以及压力的特定组合。
[0139] 如本文所使用的，术语“温度诱导限流器”指的是一个或多个元件，当在约55℃下在经搅拌的生理盐溶液中浸没五分钟或者一分钟时，该一个或多个元件防止递送大于约5%的新鲜药物储器的含量的药丸。温度诱导限流器可以包括靠近药物储器和/或泵的具有低
导热率的材料的绝缘物。可选地，温度诱导限流器包括弹性体、弹簧、或者气体。
导热率的材料的绝缘物。可选地，温度诱导限流器包括弹性体、弹簧、或者气体。
[0140] 如本文所使用的，术语“治疗”指的是配给药用组合物以用于预防和/或治疗目的。“防止疾病”指的是对还未生病但易于遭受特定疾病或者如若不然有遭受该特定疾病的风
险的患者进行预防治疗。“治疗疾病”或者用于“治疗性治疗”指的是对已经患有疾病的患者进行配给治疗以便减轻疾病且改善患者的情况。术语“治疗”还包括对患者进行治疗以便延迟疾病的进展或者其症状。因此，在权利要求书和实施例中，治疗是对患者进行给药以用于治疗或者预防目的。
险的患者进行预防治疗。“治疗疾病”或者用于“治疗性治疗”指的是对已经患有疾病的患者进行配给治疗以便减轻疾病且改善患者的情况。术语“治疗”还包括对患者进行治疗以便延迟疾病的进展或者其症状。因此，在权利要求书和实施例中，治疗是对患者进行给药以用于治疗或者预防目的。
[0141] 如本文所使用的，“粘度”表示动态粘度，也称为剪切粘度。
附图说明
[0143] 图1A描绘了使用紧固件1可移除地附接至牙齿的药物递送装置。泵2和药物储器3被容纳在壳体4中并且是一次性的。图1B描绘了实施例，在该实施例中，药物递送装置的部分4是可重用的，并且可移除泵2和药物储器3可以是一次性的。图1C描绘了实施例，在该实施例中，泵2和药物储器3形成单个部件。
[0144] 图2A描绘了药物递送装置的实施例，其中，泵2和/或药物储器3使用透明保持器6被紧固至上齿或者下齿。一个、两个、或者更多个泵以及/或者一个或多个药物储器被固定在透明保持器6的颊侧上。一个、两个、或者更多个药物泵以及/或者药物储器可以被固定在单侧（在右侧或者左侧上），定位在颊前庭中，或者可替代地在牙齿的舌侧上。图2B是特写图，示出了附接至透明保持器6的泵2和药物储器3并且通过管道5将药物分配至口腔的舌
侧。
侧。
[0145] 图3描绘了药物递送装置，其中，泵2和药物储器3配置为均定位在牙齿的舌侧上和在颊前庭中。药物储器被紧固在牙齿的舌侧上，而药物泵和可选的气体泵11则定位在牙齿
的颊侧上。
的颊侧上。
[0146] 图4A描绘了呈透明保持器6的形式的紧固件，其包括在牙齿的颊侧上的两个双侧壳体4（示出为是空的），药物泵和/或药物储器可以插入到该两个双侧壳体4中。图4B描绘了呈不可见保持器6的形式的紧固件，其包括在牙齿的舌侧上的两个双侧壳体4（示出为是填
满的），药物泵和/或药物储器3已经插入到该两个双侧壳体4中。
满的），药物泵和/或药物储器3已经插入到该两个双侧壳体4中。
[0147] 图5A和图5B图示了包括加压的填充有药物的聚合物（诸如，弹性体）的药物递送装置。弹性体提供压力，该压力按照恒定速度将药物递送通过狭窄内径管子，其中，该速率是由弹性体的性质以及窄孔管子的内径来确定。图5A是空弹性体药物递送装置的代表图，而图5B描绘了新鲜的、加压的、填充有药物的弹性体药物递送装置。
[0149] 图6图示了使用马达来使附接至口腔液不可渗透的药物储器3的两个柱状或者锥形滚筒29旋转。
[0150] 图7A、图7B、图7C、以及图7D图示了弹簧驱动泵，其中，恒力弹簧用于压缩药物储器3。
[0151] 图7E和图7F图示了在本发明的装置中有用的弹簧负载离合器机构85。离合器机构与活塞39接合以便抑制在使用之前将力传递至药物储器3。当从口腔移除装置时，突出84被接合，从而停止从药物储器3释放药物。
[0152] 图8图示了用于递送药物悬浮液的恒力压缩弹簧驱动泵。
[0153] 图9图示了两个同轴压缩弹簧，其中，当压缩时，具有第一直径的第一弹簧完全地或者部分地嵌套在具有第二较大直径的第二弹簧内。
[0154] 图10图示了包含填充有药物悬浮液55的隔间的圆盘54，药物悬浮液55通过气压丸按照预定速率被注射通过孔口56，孔口56相对于旋转圆盘被固定到位。圆盘经由弹簧机构
37进行的旋转会使单个隔间暴露出来并且空气丸从该隔间将药物递送至口腔。
37进行的旋转会使单个隔间暴露出来并且空气丸从该隔间将药物递送至口腔。
[0155] 图11A、图11B、以及图11C图示了药物递送装置，其中，第一弹性体药物储器3受到包含气体或者推进剂（部分地或者大多数被液化）的第二弹性体储器或者气球7的压缩。在图11A中，药物递送装置包括壳体，该壳体包含第一满弹性体药物储器3；大体上没有气体并且可选地包含液体推进剂的第二弹性体储器7；以及可选的气体泵11，以及电子器件。在一个实施例中，气体由电子（例如，压电）泵11泵送到第二弹性体储器7中。来自第二弹性体储器7的压力压缩包含药物的第一弹性体药物储器3，从而迫使药物以恒定速率通过限流器58离开储器。图11B图示了系统，该系统具有第一半满药物储器3以及半满地装有加压空气或
者推进剂的第二弹性体储器7。图11C图示了当药物储器3接近清空时的系统。在另一实施例中，可以通过电子泵11将唾液泵送到第二弹性体储器7中。
者推进剂的第二弹性体储器7。图11C图示了当药物储器3接近清空时的系统。在另一实施例中，可以通过电子泵11将唾液泵送到第二弹性体储器7中。
[0156] 图12示出了典型的两级气压调控器的示意图。
[0157] 图13A和图13B图示了药物递送装置，该药物递送装置包括在刚性药物储器3内的包含推进剂的可膨胀塑料（弹性体或者非弹性体）隔间61。可膨胀塑料隔间内的推进剂具有蒸汽压力，当被暴露于体温时，该蒸汽压力按照特定压力对药物隔间加压，并且推动药物通过窄孔管子。图13A示出了在满药物储器3内的包含推进剂的受到压缩的可膨胀塑料隔间
61。图13B示出了几乎空的药物储器3以及包含推进剂的膨胀的可膨胀塑料隔间61。
61。图13B示出了几乎空的药物储器3以及包含推进剂的膨胀的可膨胀塑料隔间61。
[0158] 图14A、图14B、图14C、以及图14D图示了用于递送悬浮液的推进剂驱动药物递送装置。
[0159] 图15A、图15B、图16A、图16B、图16C、图16D、图17A、图17B、以及图17C图示了用于使药物递送装置的药物递送速率对口腔中的环境压力变化不敏感的机构。
[0160] 图18A和图18B是处于口腔中的两个位置处的温度在摄取了热饮之后的曲线图。
[0161] 图19A和图19B是处于口腔中的两个位置处的温度在摄取了冷饮之后的曲线图。
[0162] 图20图示了使用具有三峰粒度分布的药物粒子进行的有效药物堆积的实施例。
[0164] 图22图示了药物储器4，药物储器4具有通向孔口75的锥形流路。
[0165] 图23A、图23B、以及图23C图示了推进剂驱动泵的实施例，该推进剂驱动泵包括包含推进剂的腔室以及包含药用组合物的腔室，这两个腔室由柔性和/或可变形隔膜分离开。
[0166] 图24示出了泵壳体101中的端口102，其形成包含药用组合物的腔室89的壁，其中，弹性体索环94插入在该端口中。填充喷嘴95可以插入通过索环以便给包含药物的腔室89填充药用组合物。
[0167] 图25图示了泵壳体101中的端口102，其形成包含药用组合物的腔室89的壁，其中，弹性体索环94插入在该端口中。在通过端口填充了包含药物的腔室之后，端口然后可以被移除并且由递送喷嘴96取代。
[0168] 图26图示了推进剂驱动泵，该推进剂驱动泵包括在包含药用组合物的腔室的表面中的沟槽。
[0169] 图27图示了钛取样片，该钛取样片通过施加电流脉冲或者多个脉冲被电阻焊接（即，钎焊）至银隔膜。
[0170] 图28是被设计用于形成柔性和/或可变形金属隔膜的冲模块、盖板、冲头的示意图。
[0171] 图29示出了用于制作柔性和/或可变形金属隔膜的工具。
[0172] 图30示出了柔性和/或可变形金属隔膜。
[0173] 图31示出了包括允许进行气密性测试的配件的钛测试壳体的示意图。测试壳体被焊接至银隔膜。
[0174] 图32示出了用于推进剂驱动泵的测试壳体。
[0175] 图33是示出了用于图32的装置的所递送的药用组合物的质量的时间依赖性的曲线图。该曲线图示出了斜率（即，递送速率）在100分钟的挤出时期期间不是恒定的。
[0176] 图34是示出了用于图33的装置的药用组合物的递送速率（即，挤出速率）的时间依赖性的曲线图。该曲线图示出了该速率在100分钟的挤出时期期间不是恒定的。
[0177] 图35示出了图32的装置的药用组合物的不完全清空。
[0178] 图36示出了在用于推进剂驱动泵的包含药物的腔室的内部壳体壁中的流量促进沟槽。
[0179] 图37是示出了用于图36的装置的所递送的（即，挤出的）药用组合物的质量的时间依赖性的曲线图。
[0180] 图38是示出了用于图36的装置的药用组合物的递送（即，挤出）速率的时间依赖性的曲线图。
[0181] 图39示出了包括两个管道的推进剂驱动泵的壳体，该两个管道包括用于包括药物的药用组合物的流量通道。
[0182] 图40是曲线图，该曲线图示出了用于图39的装置的所递送的药用组合物的质量的时间依赖性是线性的，即，包括药物的流体的递送速率是恒定的。
[0183] 图41是示出了用于图39的装置的药用组合物的递送速率（即，挤出速率）的时间依赖性的曲线图。递送速率（即，挤出速率）大约是恒定的。
[0184] 图42是条形图，该条形图示出了在示例53描述的临床试验期间在第2天和第3天期间的每两小时间隔的波动指数。
[0185] 图43是条形图，该条形图示出了在示例53描述的临床试验期间在第2天和第4天每个患者的失能时间。
[0186] 图44图示了药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给。
具体实施方式
[0187] 本发明的装置、组合物、以及方法可用于连续的或者半连续的口内药物递送。
[0188] 尽管口腔外部的注射器、药物储器和泵可以较大，因为空间通常是可用的，但口腔中用于药物递送装置的空间却有限，并且当药物递送装置要足够小以便使其不会干扰讲话、吞咽、喝水或者吃饭时，该空间尤其有限。因此，所递送的药物、其储器以及其递送装置必须占据较小的容积。在帕金森病的示例性管理中，口内输注的LD和/或CD（包括本发明的流体）的浓度通常可以大于1 M，诸如，大于1.5 M、2 M、2.5 M、3 M、3.5 M、4 M、或者4.5 M。
这些浓度是大体上比市场上可买到的用于进行空肠、胃部或者鼻饲输注的Duodopa（也称为Duopa™）的0.1 M LD浓度高的浓度。浓缩药物悬浮液可以是粘性的，例如，其动态粘度在37℃下可以远大于100 cP，诸如，大于10000 cP、100000 cP、或者1000000 cP。例如，悬浮液可以具有等于或大于牙膏的粘度，该粘度大于约20000 cP，例如，大于50000 cP，诸如，大于
500000 cP。通过长管子（通常长于50 cm，诸如，用于鼻饲、胃部、或者空肠输注的那些长管子）输注粘性流体的早期实践需要其内径较大并且/或者泵送压力较高。此外，当通过较长管子输注早期悬浮液时，由于悬浮LD粒子的聚集而引起的流动堵塞的可能性会增加，并且
半透明的非常细的粒子胶体用于减小堵塞。相反，本文所公开的本发明的口内输注、更加浓缩的悬浮液通常是不透明的，因为其可以包含散射可见波长光的较大固体粒子。更加浓度
的和更加粘性的口内输注悬浮液可以富有大于1 μm、5 μm、10 μm、或者甚至是50 μm的粒度。例如，悬浮液可以是使用储器中的孔口（其窄于2 mm或者1 mm）以及/或者可选地通过塑料管子或者喷嘴（其可以短于5 cm，例如，短于4 cm、3 cm、2 cm或者1 cm）来进行口内输注。
这些浓度是大体上比市场上可买到的用于进行空肠、胃部或者鼻饲输注的Duodopa（也称为Duopa™）的0.1 M LD浓度高的浓度。浓缩药物悬浮液可以是粘性的，例如，其动态粘度在37℃下可以远大于100 cP，诸如，大于10000 cP、100000 cP、或者1000000 cP。例如，悬浮液可以具有等于或大于牙膏的粘度，该粘度大于约20000 cP，例如，大于50000 cP，诸如，大于
500000 cP。通过长管子（通常长于50 cm，诸如，用于鼻饲、胃部、或者空肠输注的那些长管子）输注粘性流体的早期实践需要其内径较大并且/或者泵送压力较高。此外，当通过较长管子输注早期悬浮液时，由于悬浮LD粒子的聚集而引起的流动堵塞的可能性会增加，并且
半透明的非常细的粒子胶体用于减小堵塞。相反，本文所公开的本发明的口内输注、更加浓缩的悬浮液通常是不透明的，因为其可以包含散射可见波长光的较大固体粒子。更加浓度
的和更加粘性的口内输注悬浮液可以富有大于1 μm、5 μm、10 μm、或者甚至是50 μm的粒度。例如，悬浮液可以是使用储器中的孔口（其窄于2 mm或者1 mm）以及/或者可选地通过塑料管子或者喷嘴（其可以短于5 cm，例如，短于4 cm、3 cm、2 cm或者1 cm）来进行口内输注。
[0189] 本发明解决制成一种药用悬浮液的问题，该药用悬浮液充分地浓缩以便可用于如上文所描述的口内输注并且在物理上和在化学上充分稳定以在室温下进行长期储存并且
在延长时期期间进行输注。因此，本发明以适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送的药
用组合物为特征。组合物可以是固体药物粒子在载体中的悬浮液，其在约25℃下和/或在生理温度（诸如，37℃）下在物理上是稳定的。悬浮液可以包含约35%（w/w）至约70%（w/w）的药物，该重量百分比包括固体药物粒子和溶解在载体中的药物。载体可以包括连续亲水相，例如，其可以是水包油乳剂。即使当连续相是亲水的时或者当其是水包油系统时，按重量计，其也可以包含比水多的油。可替代地，其可以包括连续疏水（即，不与水混溶）相，该连续疏水相包括油或者油包水乳剂。
在延长时期期间进行输注。因此，本发明以适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送的药
用组合物为特征。组合物可以是固体药物粒子在载体中的悬浮液，其在约25℃下和/或在生理温度（诸如，37℃）下在物理上是稳定的。悬浮液可以包含约35%（w/w）至约70%（w/w）的药物，该重量百分比包括固体药物粒子和溶解在载体中的药物。载体可以包括连续亲水相，例如，其可以是水包油乳剂。即使当连续相是亲水的时或者当其是水包油系统时，按重量计，其也可以包含比水多的油。可替代地，其可以包括连续疏水（即，不与水混溶）相，该连续疏水相包括油或者油包水乳剂。
[0190] 包含悬浮液的固体药物粒子的物理稳定性可以通过油、水以及表面活性剂的组合存在来促进，油、水、以及表面活性剂的量分别足以抑制或者阻止沉积和/或相分离。
[0191] 本发明还以在化学上稳定的左旋多巴和卡比多巴制剂为特征，其中，左旋多巴和卡比多巴的化学降解产物（例如，氧化产物和水解产物）小于药物的起始量的5%、2%、或者
1%。尤其，本发明以CD和LD/CD制剂为特征，该CD和LD/CD制剂即使在空气下在延长时期的储存或者暴露至升高温度之后仍具有低联氨浓度。
1%。尤其，本发明以CD和LD/CD制剂为特征，该CD和LD/CD制剂即使在空气下在延长时期的储存或者暴露至升高温度之后仍具有低联氨浓度。
[0192] 口腔给药药物可以在口内被配给（即，被配给到任何口内表面上或者附近，例如，唇部、脸颊、牙
龈、舌头、上腭、硬腭、软腭、扁桃体、小舌、以及腺体）。在口内配给的药物通常由患者与患者的唾液一起被吞下。药物可以被患者的唾液稀释并且可选地可以部分地或者完全地溶解在
唾液中。药物可以在患者的胃肠道中（例如，在小肠中或者大肠中）被吸收。在一些情况下，本发明的药物递送装置所递送的药物的吸收可以部分地或者甚至主要地通过口腔中的粘
膜来发生，例如，颊或者舌下吸收。
龈、舌头、上腭、硬腭、软腭、扁桃体、小舌、以及腺体）。在口内配给的药物通常由患者与患者的唾液一起被吞下。药物可以被患者的唾液稀释并且可选地可以部分地或者完全地溶解在
唾液中。药物可以在患者的胃肠道中（例如，在小肠中或者大肠中）被吸收。在一些情况下，本发明的药物递送装置所递送的药物的吸收可以部分地或者甚至主要地通过口腔中的粘
膜来发生，例如，颊或者舌下吸收。
[0193] 药物和疾病本发明的装置和方法适合于配给具有短半衰期和/或窄治疗范围的各种药物。互补药
物可以与这些药物进行共同配给或者共同输注。这种互补药物可以提高药物动力学，提高
效力，以及/或者减小主要药物的副作用。
物可以与这些药物进行共同配给或者共同输注。这种互补药物可以提高药物动力学，提高
效力，以及/或者减小主要药物的副作用。
[0194] 下面列出了可以利用本发明的装置和方法来治疗的示例性疾病/医学病症、以及对应的药物和示例性日用剂量范围和平均配给速率范围：
● 帕金森病：左旋多巴、左旋多巴前体药物、以及多巴胺激动剂（诸如，普拉克索（0.1-
10 mg每天、0.004-0.42 mg/小时）、溴麦角环胎、罗匹尼罗（0.25-10 mg每天、0.01-0.42 mg/小时）、麦角乙脲、罗替戈汀）。帕金森病的互补药物的示例（其可选地可以被共同输注）有DDC抑制剂（诸如，卡比多巴和苄丝肼（50-600 mg每天、2.1-25 mg/小时））、COMT抑制剂（诸如，恩他卡朋、托卡朋、以及奥比卡朋）、MAO-B抑制剂（诸如，雷沙吉兰和司来吉兰）、腺苔A2受体拮抗剂（诸如，依曲茶碱）、以及胃轻瘫药物（诸如，多潘立酮、尼扎替丁、瑞莫瑞林、莫纳必利、以及西沙必利）。
● 过敏：抗原或者过敏原（例如，花粉、一部分螨虫、或者猫或狗的皮肤成分、或者其提取物或者转化物）。
● 麻醉：布比卡因、利多卡因。
● 焦虑：奥卡西平（300-3000 mg每天、12.5-125 mg/小时）、哌唑嗪（0.2-5 mg每天、
0.01-0.21 mg/小时）。
● 心律失常：奎尼定（300-2000 mg每天、12.5-83 mg/小时）。
● 细菌感染：β-内酰胺抗生素（例如，头孢菌素）。
● 癌症：希罗达（1000-10000 mg每天、42-417 mg/小时）、以及其它5-氟尿嘧啶前体药
物。
● 痴呆：卡巴拉汀。
● 糖尿病：口服胰岛素。
● 糖尿病肾病：血管紧张素受体拮抗剂。
● 睡眠障碍：扎来普隆（3-20 mg每天、0.38-0.83 mg/小时用于晚上8小时）、γ羟基丁
酸酯（10-200 mg每天、1.3-25 mg/小时用于晚上8小时）、唑吡坦（3-20 mg每天、0.38-0.83 mg/小时用于晚上8小时）、三唑仑。
● 癫痫和癫痫发作：奥卡西平（300-3000 mg每天、12.5-125 mg/小时）、托吡酯（200-
500 mg每天、8.3-20.8 mg/小时）、拉莫三嗪（100-700 mg每天、4.2-29.2 mg/小时）、加巴喷丁（600-3600 mg每天、25-150 mg/小时）、卡马西平（400-1600 mg每天、16.7-66.7 mg/小时）、丙戊酸（500-5000 mg每天、20.1-208 mg/小时）、左乙拉西坦（1000-3000 mg每天、
41.7-125 mg/小时）、普瑞巴林（150-600 mg每天、6.25-25 mg/小时）。
● 心力衰竭：ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂。
● 高血压：哌唑嗪（0.2-5 mg每天、0.01-0.21 mg/小时）、ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂。
● 起立性低血压：屈西多巴、氟氢可的松、米多君。
● 心境障碍：奥卡西平（300-3000 mg每天、12.5-125 mg/小时）、锂。
● 粘膜炎：毛果芸香碱、局部麻醉剂或止痛剂（例如，利多卡因）、粘膜包衣剂（例如，盐酸苄达明）、以及崔涎剂。
● 器官移植：环孢霉素（150-1500 mg每天、6.3-62.5 mg/小时）、他克莫司（3-25 mg每天、0.13-1.04 mg/小时）。
● 疼痛：芬太尼（0.05-2.0 mg每天、0.002-0.083 mg/小时）、二氢吗啡酮（2-50 mg每
天、0.83-2.1 mg/小时）。
● 创伤后应激障碍：哌唑嗪（0.25-5 mg每天、0.01-0.21 mg/小时）。
● 痉挛状态：巴氯芬。
● 与N-乙酰谷氨酸合酶缺乏症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、丙酸血症相关联的高
血氨：卡哥鲁酸。
● 兰伯特-伊顿病：二氨吡啶（15-60 mg每天、0.625-2.5 mg/小时）。
● 重症肌无力：吡斯的明（60-1500 mg每天、2.5-62.5 mg/小时。典型的剂量为约600
mg每天或者约25 mg/小时。）。
● 帕金森病：左旋多巴、左旋多巴前体药物、以及多巴胺激动剂（诸如，普拉克索（0.1-
10 mg每天、0.004-0.42 mg/小时）、溴麦角环胎、罗匹尼罗（0.25-10 mg每天、0.01-0.42 mg/小时）、麦角乙脲、罗替戈汀）。帕金森病的互补药物的示例（其可选地可以被共同输注）有DDC抑制剂（诸如，卡比多巴和苄丝肼（50-600 mg每天、2.1-25 mg/小时））、COMT抑制剂（诸如，恩他卡朋、托卡朋、以及奥比卡朋）、MAO-B抑制剂（诸如，雷沙吉兰和司来吉兰）、腺苔A2受体拮抗剂（诸如，依曲茶碱）、以及胃轻瘫药物（诸如，多潘立酮、尼扎替丁、瑞莫瑞林、莫纳必利、以及西沙必利）。
● 过敏：抗原或者过敏原（例如，花粉、一部分螨虫、或者猫或狗的皮肤成分、或者其提取物或者转化物）。
● 麻醉：布比卡因、利多卡因。
● 焦虑：奥卡西平（300-3000 mg每天、12.5-125 mg/小时）、哌唑嗪（0.2-5 mg每天、
0.01-0.21 mg/小时）。
● 心律失常：奎尼定（300-2000 mg每天、12.5-83 mg/小时）。
● 细菌感染：β-内酰胺抗生素（例如，头孢菌素）。
● 癌症：希罗达（1000-10000 mg每天、42-417 mg/小时）、以及其它5-氟尿嘧啶前体药
物。
● 痴呆：卡巴拉汀。
● 糖尿病：口服胰岛素。
● 糖尿病肾病：血管紧张素受体拮抗剂。
● 睡眠障碍：扎来普隆（3-20 mg每天、0.38-0.83 mg/小时用于晚上8小时）、γ羟基丁
酸酯（10-200 mg每天、1.3-25 mg/小时用于晚上8小时）、唑吡坦（3-20 mg每天、0.38-0.83 mg/小时用于晚上8小时）、三唑仑。
● 癫痫和癫痫发作：奥卡西平（300-3000 mg每天、12.5-125 mg/小时）、托吡酯（200-
500 mg每天、8.3-20.8 mg/小时）、拉莫三嗪（100-700 mg每天、4.2-29.2 mg/小时）、加巴喷丁（600-3600 mg每天、25-150 mg/小时）、卡马西平（400-1600 mg每天、16.7-66.7 mg/小时）、丙戊酸（500-5000 mg每天、20.1-208 mg/小时）、左乙拉西坦（1000-3000 mg每天、
41.7-125 mg/小时）、普瑞巴林（150-600 mg每天、6.25-25 mg/小时）。
● 心力衰竭：ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂。
● 高血压：哌唑嗪（0.2-5 mg每天、0.01-0.21 mg/小时）、ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂。
● 起立性低血压：屈西多巴、氟氢可的松、米多君。
● 心境障碍：奥卡西平（300-3000 mg每天、12.5-125 mg/小时）、锂。
● 粘膜炎：毛果芸香碱、局部麻醉剂或止痛剂（例如，利多卡因）、粘膜包衣剂（例如，盐酸苄达明）、以及崔涎剂。
● 器官移植：环孢霉素（150-1500 mg每天、6.3-62.5 mg/小时）、他克莫司（3-25 mg每天、0.13-1.04 mg/小时）。
● 疼痛：芬太尼（0.05-2.0 mg每天、0.002-0.083 mg/小时）、二氢吗啡酮（2-50 mg每
天、0.83-2.1 mg/小时）。
● 创伤后应激障碍：哌唑嗪（0.25-5 mg每天、0.01-0.21 mg/小时）。
● 痉挛状态：巴氯芬。
● 与N-乙酰谷氨酸合酶缺乏症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、丙酸血症相关联的高
血氨：卡哥鲁酸。
● 兰伯特-伊顿病：二氨吡啶（15-60 mg每天、0.625-2.5 mg/小时）。
● 重症肌无力：吡斯的明（60-1500 mg每天、2.5-62.5 mg/小时。典型的剂量为约600
mg每天或者约25 mg/小时。）。
[0195] 可以利用本发明的装置和方法来治疗的示例性疾病/医学病症、以及对应的药物和示例性日用剂量范围和平均配给速率范围包括下面在表格A-C中列出的那些疾病/医学
病症、对应药物、以及日用剂量范围和平均配给速率范围：
表格A-C的缩写：
PH：肺动脉高血压，包括肺动脉血压
IBS：肠易激综合征
COPD：慢性阻塞性肺病。
病症、对应药物、以及日用剂量范围和平均配给速率范围：
表格A-C的缩写：
PH：肺动脉高血压，包括肺动脉血压
IBS：肠易激综合征
COPD：慢性阻塞性肺病。
[0196] 本发明的药物和方法可以用于治疗牙齿和额面部病症，诸如，在口腔或者喉咙中的口腔干燥症、龋齿、局部感染（例如，用于鹅口疮的氟康唑、大扶康、制霉菌素、或者克霉唑）、以及在口腔或者喉咙中的局部疼痛（例如，利多卡因）。
[0197] 口干（口腔干燥症）和唾液过少在大龄患者中更为普遍并且是一些药物（包括用于治疗PD的药物）的常见副作用。患有PD的患者通常还会经历吞下困难（吞咽困难），这通常会导致流口水（流涎症）。用于治疗口腔干燥、唾液过少、吞咽困难和/或流涎症的药物可以通过使用本发明的装置和方法来递送。用于口腔干燥和唾液过少的药物的示例有唾液刺激剂，诸如，有机酸（例如，柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸）或者其酸式盐和拟副交感神经药物（例如，胆碱酯，诸如，盐酸毛果芸香碱、以及胆碱酯酶抑制剂）。用于吞咽困难的药物的示例有东莨菪碱、托吡卡胺、糖酸基团、以及肉毒杆菌毒素。用于过度分泌唾液的药物的示例有抗胆碱能药，诸如，格隆溴铵。在优选实施例中，用于治疗口腔干燥、唾液过少、以及/或者吞咽困难的药物是通过使用本发明的药物递送装置和方法与LD或者CD一起被配给。在另一优选
实施例中，抗帕金森病药物的口内配给本身会刺激增加的唾液分泌和/或更频繁的或者增
加的吞咽。
实施例中，抗帕金森病药物的口内配给本身会刺激增加的唾液分泌和/或更频繁的或者增
加的吞咽。
[0198] 胃轻瘫或者延迟胃排空常见于患有PD的人中，尤其是在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者。用于治疗胃轻瘫的药物可以通过使用本发明的装置和方法来递送。在一个
实施例中，用于治疗胃轻瘫的药物是通过使用本发明的药物递送装置和方法与LD或者CD一
起被配给。在另一实施例中，用于治疗胃轻瘫的药物是通过使用本领域中已知的其它药物
递送方法来配给（即，其不是经由连续的或者频繁的口内递送来进行配给），而LD或者CD是在口内进行输注。用于治疗胃轻瘫的药物的示例有：胃复安、西沙必利、红霉素、多潘立酮、枸橼酸西地那非、米氮平、尼扎替丁、阿考替胺、胃饥饿素、左舒必利、替加色罗、丁螺环酮、可乐定、瑞莫瑞林、5-羟色胺5-HT4激动剂、以及多巴胺D2或D3拮抗剂。
实施例中，用于治疗胃轻瘫的药物是通过使用本发明的药物递送装置和方法与LD或者CD一
起被配给。在另一实施例中，用于治疗胃轻瘫的药物是通过使用本领域中已知的其它药物
递送方法来配给（即，其不是经由连续的或者频繁的口内递送来进行配给），而LD或者CD是在口内进行输注。用于治疗胃轻瘫的药物的示例有：胃复安、西沙必利、红霉素、多潘立酮、枸橼酸西地那非、米氮平、尼扎替丁、阿考替胺、胃饥饿素、左舒必利、替加色罗、丁螺环酮、可乐定、瑞莫瑞林、5-羟色胺5-HT4激动剂、以及多巴胺D2或D3拮抗剂。
[0199] LD的甲基化作用（通过该甲基化作用产生3-甲氧基-左旋多巴（3-OMD））是LD的其中一个主要代谢路径。其会增加帕金森病患者所需要的LD的量，并且由于该转化缩短了血浆LD的半衰期，所以其还会增加需要被配给的LD或者LD/CD或者CD的配给频率，以便管理帕金森病的症状。酶——儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）——会催化LD至3-OMD的转化。COMT抑制剂的配给可以减小所需要的LD或者LD/CD的剂量，或者在PD的早期阶段甚至会在没有LD
或者LD/CD的情况下提供对该病的管理。然而，两种最常用的COMT抑制剂（恩他卡朋和托卡朋）寿命较短。
或者LD/CD的情况下提供对该病的管理。然而，两种最常用的COMT抑制剂（恩他卡朋和托卡朋）寿命较短。
[0200] 恩他卡朋不会穿过血脑屏障并且可能比穿过该屏障的托卡朋毒性小。然而，恩他卡朋的血浆半衰期仅仅为0.4-0.7小时，这使得其难以在不用配给大量且频繁的药物剂量
的情况下维持药物的充足血浆水平。在临床实践中，每个LD/CD或者LD/苄丝肼剂量通常配
给一个200 mg的药片。最大建议剂量是每天十次200 mg，即，2000 mg。恩他卡朋的连续口内配给可能会减小药物的配给剂量和/或频率以及其副作用。减小剂量可能会减轻副作用，诸如，运动障碍和/或胃肠问题、恶心、腹痛或者腹泻。
的情况下维持药物的充足血浆水平。在临床实践中，每个LD/CD或者LD/苄丝肼剂量通常配
给一个200 mg的药片。最大建议剂量是每天十次200 mg，即，2000 mg。恩他卡朋的连续口内配给可能会减小药物的配给剂量和/或频率以及其副作用。减小剂量可能会减轻副作用，诸如，运动障碍和/或胃肠问题、恶心、腹痛或者腹泻。
[0201] 恩他卡朋可以在患者清醒的同时按照每16小时小于1000 mg的日用剂量在口内连续地被配给，例如，作为包括包括小粒子（例如，恩他卡朋粒子的平均直径小于100 μm，诸如，小于30 μm、10 μm、3 μm、或者1 μm）的水性悬浮液。可替代地，其可以作为在非水溶液（诸如，食用油、可可油、丙二醇、或者丙三醇）中的悬浮液被配给。
[0202] 托卡朋是2-3小时的半衰期的可逆COMT抑制剂。其将其COMT抑制作用施加在中枢神经系统以及其神经末梢区域中。其用途受到其肝毒性的限制。在PD管理中典型的托卡朋
剂量为100-200 mg每天三次。托卡朋还可以有效地治疗致幻剂引起的持久性知觉障碍，减
少可见症状。托卡朋的连续口内配给可以减小其配给剂量和/或频率以及其肝毒性。减小剂量可以减轻其肝毒性。其日用剂量可以为每16个清醒小时小于500 mg，诸如，每16个清醒小时小于300 mg。例如，其可以作为本发明的悬浮液在口内连续地被配给，该悬浮液包括小粒子（例如，药物粒子的平均直径小于100 μm，诸如，小于30 μm、10 μm、3 μm、或者1 μm）。
剂量为100-200 mg每天三次。托卡朋还可以有效地治疗致幻剂引起的持久性知觉障碍，减
少可见症状。托卡朋的连续口内配给可以减小其配给剂量和/或频率以及其肝毒性。减小剂量可以减轻其肝毒性。其日用剂量可以为每16个清醒小时小于500 mg，诸如，每16个清醒小时小于300 mg。例如，其可以作为本发明的悬浮液在口内连续地被配给，该悬浮液包括小粒子（例如，药物粒子的平均直径小于100 μm，诸如，小于30 μm、10 μm、3 μm、或者1 μm）。
[0203] 由于根据本发明的配给通常是进入口腔中，所以优选的是，选择用于配给的药物是大多数患者感觉其味道中性或者舒适的那些药物。味道掩盖或者修改赋形剂可以被添加
至大多数患者感觉其味道讨厌的药物的制剂中。
至大多数患者感觉其味道讨厌的药物的制剂中。
[0204] 能够根据本发明有效地递送的其它药物包括哌甲酯、前列腺素、前列环素、曲前列环素、贝前列素、尼莫地平、以及睾酮。
[0205] 通常被规定为每天给药四次的药物的示例包括：● 阿莫西林——感染
● 头孢氨苄（头孢菌素IV）——感染
● 氯丙嗪（拖拉嗪）——用于偏头痛的安定药
● 待捷盼（烦宁）——焦虑和睡眠症
● 双氯芬酸（扶他林）——关节炎
● 地尔硫卓——钙通道阻滞剂
● 红霉素——感染
● 氟哌丁苯（氟哌啶醇）——用于偏头痛的安定药
● 氯丙咪嗦——精神药物
● 异丙托铵（定喘乐）——抗胆碱能药
● 胃复安（甲氧氯普胺）——胃食管反流、偏头痛
● 硝苯地平——钙通道阻滞剂
● 奥炎平（再普乐）——用于偏头痛的安定药
● 普鲁氯嗦（甲哌氯丙嗦）——用于偏头痛的安定药
● 异丙嗦（非那根）——用于偏头痛的安定药
● 沙丁胺醇哮喘
● 四环素——感染
● 茶碱（Thelair）——COPD、哮喘
● 曲唑酮——精神药物。
● 头孢氨苄（头孢菌素IV）——感染
● 氯丙嗪（拖拉嗪）——用于偏头痛的安定药
● 待捷盼（烦宁）——焦虑和睡眠症
● 双氯芬酸（扶他林）——关节炎
● 地尔硫卓——钙通道阻滞剂
● 红霉素——感染
● 氟哌丁苯（氟哌啶醇）——用于偏头痛的安定药
● 氯丙咪嗦——精神药物
● 异丙托铵（定喘乐）——抗胆碱能药
● 胃复安（甲氧氯普胺）——胃食管反流、偏头痛
● 硝苯地平——钙通道阻滞剂
● 奥炎平（再普乐）——用于偏头痛的安定药
● 普鲁氯嗦（甲哌氯丙嗦）——用于偏头痛的安定药
● 异丙嗦（非那根）——用于偏头痛的安定药
● 沙丁胺醇哮喘
● 四环素——感染
● 茶碱（Thelair）——COPD、哮喘
● 曲唑酮——精神药物。
[0206] 作为固体被递送的药物可以利用赋形剂来制成，以便增加分解或者分散。
[0207] 许多类型的药物都可以根据本发明进行递送。原则上可以用于根据本发明进行治疗的药物是任何已知的药物，其中，药物可以按照根据本发明本身的形式、或者按照活性组分的形式、可选地按照活性成分在医药上可接受的盐化物的形式而存在。可以根据本发明
进行递送的药物包括但不限于：止痛剂和抗炎剂（例如，阿洛泼林、金洛芬、阿扎丙酮、贝诺酯、二氟尼柳、依托度酸、芬不芬、非诺诺芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、羟基保泰松、苯基丁氮酮、吡罗昔康、舒林酸）、抗寄生虫药（例如，阿苯达唑、羟萘酸苄酚宁、坎苯达唑、双氯酚、伊维菌素、甲苯咪唑、奥沙尼喹、奥芬达唑、恩波酸奥克太恩波酸奥克太尔、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶、噻苯咪唑）、抗心律失常剂（例如，盐酸胺碘酮、丙吡胺、醋酸氟卡胺、硫酸奎尼丁）、抗菌剂（例如，苯明青霉素、西诺沙星、盐酸环丙沙星、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、多西环素、红霉素、乙硫异烟胺、亚胺培南、萘啶酸、呋喃妥因、利福平、螺旋霉素、磺胺苯曱酰胺、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰胺、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲基异恶唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄氨吡啶 ）、抗凝血剂（例如，双香豆素、双嘧达莫、醋硝香豆素、苯茚二酮）、抗抑郁剂（例如，阿莫沙平、盐酸马普替林、盐酸米安色林、盐酸去甲替林、盐酸曲唑酮、马来酸曲米帕明）、抗糖尿病药（例如，乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）、抗癫痫药（例如，贝克拉胺、卡马西平、氯硝西泮、乙妥因、美芬妥英、甲琥胺、甲基苯巴比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普里米酮、硫噻嗦、丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、左乙拉西坦、普瑞巴林）、抗真菌剂（例如，两性霉素、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、纳他霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、盐酸特比萘芬、特康唑、噻康唑、十一碳烯酸）、抗高血压剂（例如，氨氯地平、贝尼地平、达罗地平、盐酸二乙酸胺、二氮嗪、非洛地平、醋酸胍那苄、伊拉地平、米诺地尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、盐酸苯氧苯扎明、盐酸哌唑嗪、利血平、盐酸特拉唑嗪）、抗疟疾药（例如，阿莫地喹、氯喹、盐酸氯丙嗪、盐酸卤苯那敏、盐酸甲氟喹、盐酸氯胍、乙胺嘧啶、硫酸奎宁）、抗偏头痛药（例如，甲磺酸双氢麦角胺、酒石酸麦角胺、马来酸美西麦角、马来酸吡索芬、舒马曲坦琥珀酸酯）、抗毒蕈碱剂（例如，阿托品、盐酸苯海索、比哌立登、盐酸乙丙嗪、莨菪碱、溴苯甲哌酯、盐酸羟苯乙胺、盐酸托品酰胺）、抗肿瘤药和免疫抑制剂（例如，氨鲁米特、安丫啶、硫唑嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、环丙孢菌素、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托泊苷、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨喋呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、他莫昔芬柠檬酸盐、睾内酯）、抗原虫剂（例如，苄硝唑、克清诺、癸氧喹酯、二硝基羟基喹啉、二氟乙酰糠酸酯、二硝酰胺、呋喃唑酮、甲硝唑、尼莫拉唑、呋喃西林、奥硝唑、替硝唑）、抗甲状腺剂（例如，卡比马唑、丙基硫氧嘧啶）、抗焦虑药、镇静剂、催眠药、以及精神安定剂（例如，阿普唑仑、异戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、氯二氮平、氯美噻唑、氯丙嗦、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、凡眠特、氟硝西泮、氟硝西泮、氟氯地平、癸酸氟比西醇、癸酸氟奋乃静、氟西泮、氟哌啶醇、劳拉西泮、洛美西泮、美达西泮、甲丙氨酯、安眠酮、咪达唑仑、硝西泮 、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静匹莫齐特、丙氯拉嗪、舒必利、替马西泮、硫利达嗪、三唑仑、佐匹克隆）、β-阻滞剂（例如，醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奥布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔）、心脏收缩剂（例如，氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花苷C、甲地高辛）、皮质类固醇（例如，倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、去氧米松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼酸内酯、氟可龙、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙）、利尿剂：乙酰唑胺、阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶）、抗帕金森药（例如，溴隐亭甲磺酸盐、马来酸齐墩果酸酯）、胃肠药（例如，比沙可啶、西咪替丁、西沙比利、盐酸地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、美沙拉嗪、尼扎替丁、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、盐酸雷尼替丁、柳氮磺胺吡啶）、组胺H受体拮抗剂（例如，阿司咪定、阿司咪唑、桂利嗪、赛克利嗪、盐酸赛庚啶、茶苯海明、盐酸氟桂利嗪、氯雷他定、氯氮平、氯胺酮、特非那丁）、脂质调节剂（例如，苯扎贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐、普罗布考）、硝酸盐和其它抗心绞痛药（例如，硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯）、阿片类镇痛药（例如，可待因、右旋丙氧基嘌呤、二吖啡、双氢可待因、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡、喷他佐辛）、性激素（例如，克罗米酚柠檬酸盐、达那唑、乙炔雌二醇、醋酸甲羟孕酮、美雌醇、甲睾酮、炔诺酮、炔诺孕酮、雌二醇、结合雌激素、黄体酮、司坦唑醇、噻苯乙醇、睾酮、替勃龙）、以及刺激剂（例如，苯丙胺、右苯丙胺、右芬氟拉明、芬氟拉明、马吲哚）。
进行递送的药物包括但不限于：止痛剂和抗炎剂（例如，阿洛泼林、金洛芬、阿扎丙酮、贝诺酯、二氟尼柳、依托度酸、芬不芬、非诺诺芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、羟基保泰松、苯基丁氮酮、吡罗昔康、舒林酸）、抗寄生虫药（例如，阿苯达唑、羟萘酸苄酚宁、坎苯达唑、双氯酚、伊维菌素、甲苯咪唑、奥沙尼喹、奥芬达唑、恩波酸奥克太恩波酸奥克太尔、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶、噻苯咪唑）、抗心律失常剂（例如，盐酸胺碘酮、丙吡胺、醋酸氟卡胺、硫酸奎尼丁）、抗菌剂（例如，苯明青霉素、西诺沙星、盐酸环丙沙星、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、多西环素、红霉素、乙硫异烟胺、亚胺培南、萘啶酸、呋喃妥因、利福平、螺旋霉素、磺胺苯曱酰胺、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰胺、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲基异恶唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄氨吡啶 ）、抗凝血剂（例如，双香豆素、双嘧达莫、醋硝香豆素、苯茚二酮）、抗抑郁剂（例如，阿莫沙平、盐酸马普替林、盐酸米安色林、盐酸去甲替林、盐酸曲唑酮、马来酸曲米帕明）、抗糖尿病药（例如，乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）、抗癫痫药（例如，贝克拉胺、卡马西平、氯硝西泮、乙妥因、美芬妥英、甲琥胺、甲基苯巴比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普里米酮、硫噻嗦、丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、左乙拉西坦、普瑞巴林）、抗真菌剂（例如，两性霉素、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、纳他霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、盐酸特比萘芬、特康唑、噻康唑、十一碳烯酸）、抗高血压剂（例如，氨氯地平、贝尼地平、达罗地平、盐酸二乙酸胺、二氮嗪、非洛地平、醋酸胍那苄、伊拉地平、米诺地尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、盐酸苯氧苯扎明、盐酸哌唑嗪、利血平、盐酸特拉唑嗪）、抗疟疾药（例如，阿莫地喹、氯喹、盐酸氯丙嗪、盐酸卤苯那敏、盐酸甲氟喹、盐酸氯胍、乙胺嘧啶、硫酸奎宁）、抗偏头痛药（例如，甲磺酸双氢麦角胺、酒石酸麦角胺、马来酸美西麦角、马来酸吡索芬、舒马曲坦琥珀酸酯）、抗毒蕈碱剂（例如，阿托品、盐酸苯海索、比哌立登、盐酸乙丙嗪、莨菪碱、溴苯甲哌酯、盐酸羟苯乙胺、盐酸托品酰胺）、抗肿瘤药和免疫抑制剂（例如，氨鲁米特、安丫啶、硫唑嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、环丙孢菌素、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托泊苷、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨喋呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、他莫昔芬柠檬酸盐、睾内酯）、抗原虫剂（例如，苄硝唑、克清诺、癸氧喹酯、二硝基羟基喹啉、二氟乙酰糠酸酯、二硝酰胺、呋喃唑酮、甲硝唑、尼莫拉唑、呋喃西林、奥硝唑、替硝唑）、抗甲状腺剂（例如，卡比马唑、丙基硫氧嘧啶）、抗焦虑药、镇静剂、催眠药、以及精神安定剂（例如，阿普唑仑、异戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、氯二氮平、氯美噻唑、氯丙嗦、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、凡眠特、氟硝西泮、氟硝西泮、氟氯地平、癸酸氟比西醇、癸酸氟奋乃静、氟西泮、氟哌啶醇、劳拉西泮、洛美西泮、美达西泮、甲丙氨酯、安眠酮、咪达唑仑、硝西泮 、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静匹莫齐特、丙氯拉嗪、舒必利、替马西泮、硫利达嗪、三唑仑、佐匹克隆）、β-阻滞剂（例如，醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奥布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔）、心脏收缩剂（例如，氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花苷C、甲地高辛）、皮质类固醇（例如，倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、去氧米松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼酸内酯、氟可龙、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙）、利尿剂：乙酰唑胺、阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶）、抗帕金森药（例如，溴隐亭甲磺酸盐、马来酸齐墩果酸酯）、胃肠药（例如，比沙可啶、西咪替丁、西沙比利、盐酸地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、美沙拉嗪、尼扎替丁、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、盐酸雷尼替丁、柳氮磺胺吡啶）、组胺H受体拮抗剂（例如，阿司咪定、阿司咪唑、桂利嗪、赛克利嗪、盐酸赛庚啶、茶苯海明、盐酸氟桂利嗪、氯雷他定、氯氮平、氯胺酮、特非那丁）、脂质调节剂（例如，苯扎贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐、普罗布考）、硝酸盐和其它抗心绞痛药（例如，硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯）、阿片类镇痛药（例如，可待因、右旋丙氧基嘌呤、二吖啡、双氢可待因、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡、喷他佐辛）、性激素（例如，克罗米酚柠檬酸盐、达那唑、乙炔雌二醇、醋酸甲羟孕酮、美雌醇、甲睾酮、炔诺酮、炔诺孕酮、雌二醇、结合雌激素、黄体酮、司坦唑醇、噻苯乙醇、睾酮、替勃龙）、以及刺激剂（例如，苯丙胺、右苯丙胺、右芬氟拉明、芬氟拉明、马吲哚）。
[0208] 上面陈述的化合物主要是通过其国际非专利药品名称（INN）来进行陈述并且对于本领域的技术人员是已知的。例如，可以通过参照世界卫生组织（WHO）的国际非专利药品名称（INN）的药学物质来找到其它细节。
[0209] 胃轻瘫、延迟或者不稳定胃排空、以及腹部、肠子、幽门、空肠、十二指肠的其它异常情况或者疾病会影响将食物和药物从胃部运送至十二指肠并且通过小肠和大肠。胃肠道（GI道）的这些病症通常是由多种疾病和病症（包括帕金森病、糖尿病、自主神经病变、以及癌症治疗）引起的或者与其相关联。药物从胃部至十二指肠并且通过小肠和大肠的运送减
缓、延迟、或者不稳定会减小许多药物（包括左旋多巴）的益处或者效力。为此，即使空肠内递送需要手术植入PEG管道且经受到与PEG管道有关的高并发症率，但Duopa™（也称为
Duodopa™）LD/CD递送系统仍将LD/CD悬浮液输注到空肠或者十二指肠中。发明人发现按照约6-12次/小时的频率在口内吸入左旋多巴和卡比多巴的水溶液也会使左旋多巴的血浆浓
度稳定并且使PD患者的失能时间减小约43%。在不使本发明的范围受到理论或者模型限制
的情况下，我们已经观察到已报道的药物的胃延迟在药物连续地在口内被输注且溶解时并
不一定适用。因此，可以有利的是按照等于或者低于固体药物粒子在口腔中分泌的体液中
的溶解速率的速率将包括固体药物粒子的悬浮液或者糊剂输注到患者的口腔中，以便使得
穿过食管达到胃部的药物已经大体上被溶解，使得剩余的固体药物粒子大体上溶解在胃部
中分泌的流体中，并且/或者使得仍剩余的药物粒子大体上溶解在十二指肠中分泌的流体
中，然后，如果仍剩余固体药物粒子，则其大体上溶解在空肠中分泌的流体中，然后，如果仍存在，则其大体上溶解在回肠中分泌的流体中，并且最终如果仍存在，则其大体上溶解在结肠中分泌的流体中。所分泌出的体液（固体药物可以溶解在其中）可以是，例如，主要在清醒时刻在口腔中（例如，通过颌下腺和腮腺）分泌的唾液。健康人的分泌速率可以在约50 mL/小时与约100 mL/小时之间。考虑到LD的溶解度可以为约50 mg/mL并且考虑到即使患者可
能需要多达200 mg LD每小时，少于约4 mL/小时的唾液也能够溶解在口内递送的固体LD。
即使在比健康人分泌更少唾液的患者（例如，患有PD或者口腔干燥的患者）中，药物可能也不是仅仅被溶解，而且其溶液可能在到达胃部之前被稀释。对于唾液中的快速溶解，可以有利的是在药物粒子的大小可能较小（例如，平均直径通常小于约100 μm，诸如，平均直径小于50 μm，诸如，平均直径小于20 μm，诸如，平均直径小于10 μm）的情况下分散药物粒子（例如，通过配给其包括表面活性剂的悬浮液）。
缓、延迟、或者不稳定会减小许多药物（包括左旋多巴）的益处或者效力。为此，即使空肠内递送需要手术植入PEG管道且经受到与PEG管道有关的高并发症率，但Duopa™（也称为
Duodopa™）LD/CD递送系统仍将LD/CD悬浮液输注到空肠或者十二指肠中。发明人发现按照约6-12次/小时的频率在口内吸入左旋多巴和卡比多巴的水溶液也会使左旋多巴的血浆浓
度稳定并且使PD患者的失能时间减小约43%。在不使本发明的范围受到理论或者模型限制
的情况下，我们已经观察到已报道的药物的胃延迟在药物连续地在口内被输注且溶解时并
不一定适用。因此，可以有利的是按照等于或者低于固体药物粒子在口腔中分泌的体液中
的溶解速率的速率将包括固体药物粒子的悬浮液或者糊剂输注到患者的口腔中，以便使得
穿过食管达到胃部的药物已经大体上被溶解，使得剩余的固体药物粒子大体上溶解在胃部
中分泌的流体中，并且/或者使得仍剩余的药物粒子大体上溶解在十二指肠中分泌的流体
中，然后，如果仍剩余固体药物粒子，则其大体上溶解在空肠中分泌的流体中，然后，如果仍存在，则其大体上溶解在回肠中分泌的流体中，并且最终如果仍存在，则其大体上溶解在结肠中分泌的流体中。所分泌出的体液（固体药物可以溶解在其中）可以是，例如，主要在清醒时刻在口腔中（例如，通过颌下腺和腮腺）分泌的唾液。健康人的分泌速率可以在约50 mL/小时与约100 mL/小时之间。考虑到LD的溶解度可以为约50 mg/mL并且考虑到即使患者可
能需要多达200 mg LD每小时，少于约4 mL/小时的唾液也能够溶解在口内递送的固体LD。
即使在比健康人分泌更少唾液的患者（例如，患有PD或者口腔干燥的患者）中，药物可能也不是仅仅被溶解，而且其溶液可能在到达胃部之前被稀释。对于唾液中的快速溶解，可以有利的是在药物粒子的大小可能较小（例如，平均直径通常小于约100 μm，诸如，平均直径小于50 μm，诸如，平均直径小于20 μm，诸如，平均直径小于10 μm）的情况下分散药物粒子（例如，通过配给其包括表面活性剂的悬浮液）。
[0210] 按照比LD少的日用量被配给的其它药物（诸如，巴氯芬或者吡斯的明）可以在固体赋形剂的小粒子（诸如，氨基酸，比如，酪氨酸）上被吸收。对于连续的口内递送，包含药物的赋形剂的糊剂可以被挤出到口腔中，在口腔中所分泌的唾液可以溶解吸收的药物以及任何固体药物粒子（如果存在的话）。
[0211] 药物递送装置本发明的药物递送装置被设计为解决对如下装置的需要：该装置由患者或者护理者插
入到口腔中，并且在其配给药物的同时位于口腔中，并且可以由患者或者护理者从口腔移
除。优选的药物递送装置包括口腔液不可渗透的储器。
入到口腔中，并且在其配给药物的同时位于口腔中，并且可以由患者或者护理者从口腔移
除。优选的药物递送装置包括口腔液不可渗透的储器。
[0212] 药物递送装置通常具有小于约10 mL（并且优选地小于7.5、5.0、或者3.0 mL）的总容积。为了使对患者的咀嚼、吞咽和讲话的干扰最小化，药物递送装置的优选容积为0.5-3.0 mL。
[0213] 本发明的药物递送装置优选地包含抗咬结构支架，该抗咬结构支架使得其能够承受患者的至少200 牛顿的力的咬合，而且当重新将未用过的储器插入到口腔中时，其不会
破裂并且不会输注大于5%的药物含量的药丸。例如，抗咬结构支架可以包括结构壳体，该结构壳体封装整个药物储器、推进剂储器、以及泵部件，从而保护单个部件、整个装置、或者这两者。结构壳体可以由任何可与口内解剖学兼容的坚韧、耐冲击材料构造而成。诸如不锈钢或者钛等金属、复合材料（可选地为诸如聚甲基丙烯酸甲酯等纤维增强聚合物、以及诸如凯夫拉尔等强聚合物）是可与口内解剖学兼容的坚韧材料的示例。其它结构元件可以包括在
壳体中的立柱或者肋状物，该立柱或者肋状物被放置到位以便使得不能进行压缩，这是因
为壳体部件的刚度增加。在另一示例中，结构元件（诸如，肋状物和立柱）允许壳体有一定屈曲，但不允许屈曲足以使泵的部件变形。在另一示例中，泵壳体可以由如下材料制成：该材料允许一定屈曲并且在壳体中有充足容积以便使得药物储器和/或推进剂储器可以在施加
压力时变形或者变得位移但仍维持其结构完整性。在另一示例中，先前所描述的元件中的
一些可以被并入到一个设计中，并且装置的整个内部容积可以含有坚韧的生物兼容材料，
诸如，环氧树脂或者热塑性塑料。
破裂并且不会输注大于5%的药物含量的药丸。例如，抗咬结构支架可以包括结构壳体，该结构壳体封装整个药物储器、推进剂储器、以及泵部件，从而保护单个部件、整个装置、或者这两者。结构壳体可以由任何可与口内解剖学兼容的坚韧、耐冲击材料构造而成。诸如不锈钢或者钛等金属、复合材料（可选地为诸如聚甲基丙烯酸甲酯等纤维增强聚合物、以及诸如凯夫拉尔等强聚合物）是可与口内解剖学兼容的坚韧材料的示例。其它结构元件可以包括在
壳体中的立柱或者肋状物，该立柱或者肋状物被放置到位以便使得不能进行压缩，这是因
为壳体部件的刚度增加。在另一示例中，结构元件（诸如，肋状物和立柱）允许壳体有一定屈曲，但不允许屈曲足以使泵的部件变形。在另一示例中，泵壳体可以由如下材料制成：该材料允许一定屈曲并且在壳体中有充足容积以便使得药物储器和/或推进剂储器可以在施加
压力时变形或者变得位移但仍维持其结构完整性。在另一示例中，先前所描述的元件中的
一些可以被并入到一个设计中，并且装置的整个内部容积可以含有坚韧的生物兼容材料，
诸如，环氧树脂或者热塑性塑料。
[0214] 为了防止其被意外地吞咽或者吸气到气管中，本发明的药物递送装置要么被固定在口腔中要么在形状和大小上不能被吞咽或者吸气到气管中。其可以被固定至口腔的任何
内部表面，诸如，一颗或多颗牙齿、上腭、牙龈、唇部、或者患者的口腔内的脸颊。为了实现牢固且舒适的配合，装置可以被模塑为配合在或者附接至患者的口腔内的表面上，诸如，牙齿或者上腭，或者其可以符合至少一个脸颊。在一些实施例中，药物递送装置被固定为使得其被定位在牙齿上、脸颊上、在牙龈与脸颊之间、在牙龈与唇部之间、或者在上腭处。可替代地，药物递送装置包括不能被吞咽的形状和大小。示例有弯曲细长形状，在其弯曲形式下其长度大于4 cm（例如，大于5、6、或者7 cm），其可以被放置在牙龈与脸颊和唇部之间；或者药物递送装置被定位为邻近两个脸颊并且利用桥接器进行连接，可选地与左边部分和右边部
分均形成流体接触。
内部表面，诸如，一颗或多颗牙齿、上腭、牙龈、唇部、或者患者的口腔内的脸颊。为了实现牢固且舒适的配合，装置可以被模塑为配合在或者附接至患者的口腔内的表面上，诸如，牙齿或者上腭，或者其可以符合至少一个脸颊。在一些实施例中，药物递送装置被固定为使得其被定位在牙齿上、脸颊上、在牙龈与脸颊之间、在牙龈与唇部之间、或者在上腭处。可替代地，药物递送装置包括不能被吞咽的形状和大小。示例有弯曲细长形状，在其弯曲形式下其长度大于4 cm（例如，大于5、6、或者7 cm），其可以被放置在牙龈与脸颊和唇部之间；或者药物递送装置被定位为邻近两个脸颊并且利用桥接器进行连接，可选地与左边部分和右边部
分均形成流体接触。
[0215] 尽管本发明的典型的药物递送装置的壳体可以是诸如金属或者陶瓷等坚实材料，但在一些实施例中，装置可以包括硬质塑料、强硬弹性体、可变形塑料、或者可选地进行变形的塑料，以便使得其可以符合患者的口腔的轮廓（例如，脸颊的轮廓、或者上腭的轮廓、或者口腔底部的轮廓、或者接近唇部的前牙龈的轮廓、或者牙齿的轮廓）。塑料可选地是纤维增强的，即，其可以通过例如碳、金属、玻璃纤维、或者通过强聚合物（诸如，聚酰亚胺）的纤维来增强。塑料可以包括：例如，弹性体丁基橡胶、弹性体硅酮或者聚氨酯。其可以是更不易变形的（例如，大体上不可渗透氧气或者水的）塑料，诸如，聚偏二氯乙烯、聚氯乙烯、聚三氟氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚醚聚碳酸酯、或者高密度高结晶度聚乙烯。可替代地，药物递送装置可以包括金属，诸如，不锈钢或者合金的钛、铝或者镁。在替代实施例中，药物递送装置包括通过柔性连接器连接起来的多个部段，以便使得药物递送装置能够符合其所安
装的表面的形状。
装的表面的形状。
[0216] 本发明的药物递送装置可以通过紧固件附接至牙齿或者口腔的其它内部表面，如在图1A和图1B中示出的。紧固件1、一个或多个泵2、以及一个或多个药物储器3可以包括单个单元或者其可以包括单独的部件，其中，当一个或多个泵或者一个或多个储器被移除时，紧固件仍留在口腔中。图1A示出了实施例，其中，泵2、以及药物储器3包括单个可移除部件，该单个可移除部件可附接至紧固件1。药物经由管道5被递送到口腔中，管道5可以可选地包括限流器。图1B示出了包括可重用壳体4、以及一次性泵2和药物储器3的实施例。紧固件1、一个或多个药物泵、以及一个或多个药物储器可以通过使用磁铁、夹子、扣钩、夹钳、凸缘、插销、扣环、扣合紧固件、螺丝型接环、或者本领域中已知的其它附接机构可移除地附接至彼此。在优选实施例中，紧固件包括透明保持器或者在口腔的一侧上的部分保持器（例如，附接至3、4、或者5颗牙齿）。图1C描绘了实施例，在该实施例中，泵2和药物储器3形成单个部件。
[0217] 在图2A和图2B中示出了装置的实施例，其中，泵和/或口腔液不可渗透的储器通过使用透明保持器6被固定至上齿或者下齿。一个、两个或者更多个泵以及/或者一个或多个
药物储器被固定在透明保持器的颊侧上。一个、两个、或者更多个药物泵2以及/或者药物储器3可以被固定在单侧，在右侧或者左侧上、定位在颊前庭中、或者可替代地在牙齿的舌侧上。药物泵和储器经由壳体4附接至透明保持器。药物经由管道5被递送到口腔中，管道5可以可选地包括限流器。管道5用于将药物从牙齿的颊侧运载至舌侧，药物在舌侧可能更容易被吞咽。管道可以被模塑到保持器中。
药物储器被固定在透明保持器的颊侧上。一个、两个、或者更多个药物泵2以及/或者药物储器3可以被固定在单侧，在右侧或者左侧上、定位在颊前庭中、或者可替代地在牙齿的舌侧上。药物泵和储器经由壳体4附接至透明保持器。药物经由管道5被递送到口腔中，管道5可以可选地包括限流器。管道5用于将药物从牙齿的颊侧运载至舌侧，药物在舌侧可能更容易被吞咽。管道可以被模塑到保持器中。
[0218] 在图3中图示的相关实施例中，泵2和储器3可以配置为均定位在牙齿的舌侧上和在颊前庭中。在该实施例中，泵2用于填充可膨胀聚合物（例如，弹性体或者非弹性体）隔间
7，在图11A、图11B和图11C中更加详细地描述了该可膨胀聚合物隔间7，其从药物储器3驱动出药物。在图4A和图4B中图示的另一相关实施例中，一个、两个或者更多个泵以及/或者口腔液不可渗透的储器可以被固定在两侧，在右侧和左侧两者上、定位在颊前庭中或者在牙
齿的舌侧上、或者在颊侧和舌侧两者处。图4A描绘了呈不可见保持器6的形式的紧固件，其包括在牙齿的颊侧上的两个双侧壳体4（示出为是空的），药物泵和/或药物储器可以插入到该两个双侧壳体4中。图4B描绘了呈不可见保持器6的形式的紧固件，其包括在牙齿的舌侧
上的两个双侧壳体4（示出为是填满的），药物泵和/或药物储器已经插入到该两个双侧壳体
4中。
7，在图11A、图11B和图11C中更加详细地描述了该可膨胀聚合物隔间7，其从药物储器3驱动出药物。在图4A和图4B中图示的另一相关实施例中，一个、两个或者更多个泵以及/或者口腔液不可渗透的储器可以被固定在两侧，在右侧和左侧两者上、定位在颊前庭中或者在牙
齿的舌侧上、或者在颊侧和舌侧两者处。图4A描绘了呈不可见保持器6的形式的紧固件，其包括在牙齿的颊侧上的两个双侧壳体4（示出为是空的），药物泵和/或药物储器可以插入到该两个双侧壳体4中。图4B描绘了呈不可见保持器6的形式的紧固件，其包括在牙齿的舌侧
上的两个双侧壳体4（示出为是填满的），药物泵和/或药物储器已经插入到该两个双侧壳体
4中。
[0219] 可选地，两个或者更多个口腔液不可渗透的药物储器可以彼此呈流体连通。可选地，透明保持器6可以包括2、3、4或者更多个不同硬度的层，以便使得容易将透明保持器插入以及从牙齿上移除透明保持器。例如，透明保持器6可以包括双层压层，较柔软的与牙齿接触的内层、以及较硬的与脸颊和舌头接触的外层。
[0220] 一个或多个泵以及/或者口腔液不可渗透的储器可以通过使用磁铁、夹子、扣钩、夹钳、凸缘、插销、扣环、扣合紧固件、螺丝型接环、或者本领域中已知的其它附接机构可移除地附接至透明保持器。在一个实施例中，透明保持器包括一个、两个、或者更多个壳体，一个、两个、或者更多个泵以及/或者口腔液不可渗透的储器插入到该壳体中。一个、两个、或者更多个壳体可以被模塑为或者形成为一个、两个、或者更多个泵以及/或者口腔液不可渗透的储器的形状。
[0221] 为了递送一些药物（诸如，LD或者CD），可以令人期望的是在牙齿的舌侧上而不是在牙齿的颊侧上配给包括药物的固体或者流体，以便使得药物在口腔中的停留时间最小化，因而避免药物在颊前庭中的潜在积聚以及使颊组织最小化地潜在地刺激地暴露至药
物。在优选实施例中，紧固件（例如，透明保持器或者部分保持器）包括一个、两个或者更多个流体通道以便将包括药物的流体从一个、两个、或者更多个泵以及/或者口腔液不可渗透的储器运送到口腔中。流体通道可以将包括药物的流体从位于牙齿的颊侧上的一个、两个、或者更多个口腔液不可渗透的储器运送至牙齿的舌侧。例如，流体通道可以包括被模塑到
紧固件中的一个、两个、或者更多个管道。例如，流体通道可以从后臼齿的后面、下颌弓的上方穿过，以便使得其不会穿过牙齿的咬合面。流体通道可以包括小于0.25 mm、0.25-1 mm、
1-2 mm、2-3 mm、或者大于3 mm的内径。流体通道可以包括在紧固件中的流体通道长度，该流体通道长度小于1 mm、1-3 mm、3-5 mm、5-10 mm、或者大于10 mm，诸如，1-2 cm、2-3 cm、或者3-4 cm。
物。在优选实施例中，紧固件（例如，透明保持器或者部分保持器）包括一个、两个或者更多个流体通道以便将包括药物的流体从一个、两个、或者更多个泵以及/或者口腔液不可渗透的储器运送到口腔中。流体通道可以将包括药物的流体从位于牙齿的颊侧上的一个、两个、或者更多个口腔液不可渗透的储器运送至牙齿的舌侧。例如，流体通道可以包括被模塑到
紧固件中的一个、两个、或者更多个管道。例如，流体通道可以从后臼齿的后面、下颌弓的上方穿过，以便使得其不会穿过牙齿的咬合面。流体通道可以包括小于0.25 mm、0.25-1 mm、
1-2 mm、2-3 mm、或者大于3 mm的内径。流体通道可以包括在紧固件中的流体通道长度，该流体通道长度小于1 mm、1-3 mm、3-5 mm、5-10 mm、或者大于10 mm，诸如，1-2 cm、2-3 cm、或者3-4 cm。
[0222] 一个、两个、或者更多个泵以及/或者一个、两个、或者更多个口腔液不可渗透的药物储器可以经由本领域中已知的任何类型的不漏流体连接器（诸如，不漏扣合紧固件或者螺丝型接环）与紧固件（例如，透明保持器或者部分保持器）中的一个、两个、或者更多个流体通道呈流体连通。不漏流体连接器优选地包括金属，以便提高耐久性。可选地，一个、两个、或者更多个泵以及/或者一个、两个、或者更多个口腔液不可渗透的储器在其未安装在紧固件上时不会递送流体，而将其安装在紧固件上则会发起药物的递送。类似地，当泵和/或口腔液不可渗透的储器从紧固件上被拆卸时，药物递送可以临时地暂停。
[0223] 在一个实施例中，一个、两个、或者更多个流体通道可以包括一个、两个、或者更多个限流器。一个、两个、或者更多个限流器可以包括被模塑到紧固件（例如，透明保持器或者部分保持器）中的金属管道。通过将限流器并入到可重用紧固件中，一次性药物递送装置和/或口腔液不可渗透的储器不需要包括用于准确地控制输注速率的限流器。
[0224] 在另一实施例中，可重用紧固件（例如，透明保持器或者部分保持器）可以包括泵和/或电源。在可重用泵和/或电源被并入到紧固件中的情况下，药物递送装置和/或口腔液不可渗透的储器的一次性部分不需要包括泵和/或电源，因而减小整体成本。例如，紧固件可以包括压电泵、或者电池驱动电渗泵、以及/或者电池。电池可以可选地是可充电的。
[0225] 紧固件或者其部件（诸如，壳体）可以是通过使用本领域中已知的方法来制造，诸如，热成型、注射模塑、加压模塑、以及层压。
[0226] 药物递送装置可以是单个单元，或者其可以具有两个、三个、四个、五个、或者更多个部件。药物递送装置可以具有一个、两个、三个、四个、五个、或者更多个口腔液不可渗透的储器，这些口腔液不可渗透的储器中包含固体或者流体药物制剂。这些一个或多个储器可以形成单个部件，或者其可以形成多个部件。
[0227] 药物递送装置可以是可重用的、一次性的，或者其可以具有一个或多个可重用部件以及一个或多个一次性部件。在优选实施例中，紧固件是可重用的，并且可以在等于或者大于7、30、60、或者180天、或者一年或者两年的时期下可重用。在另一优选实施例中，一个或多个口腔液不可渗透的储器是单次使用的一次性部件。泵可以是可重用的或者一次性
的。限流器（如果存在的话）可以是单次使用的一次性的或者可以是可重用的。
的。限流器（如果存在的话）可以是单次使用的一次性的或者可以是可重用的。
[0228] 口腔液不可渗透的储器可以可再填充固体或者流体药物制剂。在优选实施例中，口腔液不可渗透的储器是单次使用的一次性的。口腔液不可渗透的储器可以由用户进行填
充。在优选实施例中，口腔液不可渗透的储器是预填充的。
充。在优选实施例中，口腔液不可渗透的储器是预填充的。
[0229] 药物递送装置进一步包括一个、两个、三个、四个、或者更多个孔口以用于将药物从装置释放到口腔中。
[0230] 单个药物递送装置或者口腔液不可渗透的储器的配给持续时间通常超过4、8、12、或者16小时每天，高达且包括24小时每天。配给也可以从单个装置或者口腔液不可渗透的储器在多天期间发生，例如，药物的配给长达2天或者更多天、4天或者更多天、或者7天或者更多天。装置可以被设计为在患者清醒或者睡着时被佩戴。
[0231] 令人期望的是，患者能够临时地从口腔移除药物递送装置，例如，以便吃饭、刷牙、或者偶尔在患者不想或者不需要药物时（例如，在晚上）。因此，药物递送装置和/或其一些部件（诸如，泵和/或口腔液不可渗透的储器）可以临时地移除。然而，可接受的是使一些部件（诸如，紧固件）在其不会干扰患者的活动下保留在口腔中。例如，当泵和/或口腔液不可渗透的储器被移除时，带、粘合或者胶合至一颗或多颗牙齿的紧固件、保持器、或者粘附至口腔粘膜的粘膜粘着剂贴片、以及将泵和/或口腔液不可渗透的储器保持到位的元件可以保留在口腔中。
[0232] 药物递送装置优选地可以具有在口腔中舒适的形状。通常，该形状具有圆形边缘。诸如斜圆形形状等形状通常比圆柱形形状更舒适。
[0233] 令人优选的是，药物递送装置包括如下参数的指示器：一种或多种药物剩余的数量；在清空之前剩余的输注时间；以及/或者一个或多个口腔液不可渗透的储器空了且应该被替换。
[0234] 本发明的药物递送装置配置和布置为从一个或多个口腔液不可渗透的储器配给一种或多种固体或者流体药物制剂，该一个或多个口腔液不可渗透的储器包括总容积为
0.1-10 mL的药物，例如，0.1-1.0、1.0-2.0、2.0-3.0、3.0-4.0、4.0-5.0、5.0-6.0、6.0-7.0、
7.0-8.0、8.0-9.0、或者9.0-10 mL。其配置和布置为按照在0.03-1.25 mL/小时的范围内
（例如，0.03-0.10、0.10-0.20、0.20-0.30、0.30-0.40、0.40-0.50、0.50-0.60、0.60-0.70、
0.70-0.80、0.80-0.90、0.90-1.0、1.0-1.1、或者1.1-1.25 mL/小时）的速率来配给一种或多种固体或者流体药物制剂。在一些实施例中，其配置和布置为按照0.01-1 mg每小时、1-
10 mg每小时、10-100 mg每小时、或者大于100 mg每小时的平均速率来配给药物（即，活性药用成分）。在其它实施例中，按照0.01-1 mg每小时、1-10 mg每小时、10-100 mg每小时、或者大于100 mg每小时的平均速率来配给药物产品（即，活性药用成分加赋形剂）。
0.1-10 mL的药物，例如，0.1-1.0、1.0-2.0、2.0-3.0、3.0-4.0、4.0-5.0、5.0-6.0、6.0-7.0、
7.0-8.0、8.0-9.0、或者9.0-10 mL。其配置和布置为按照在0.03-1.25 mL/小时的范围内
（例如，0.03-0.10、0.10-0.20、0.20-0.30、0.30-0.40、0.40-0.50、0.50-0.60、0.60-0.70、
0.70-0.80、0.80-0.90、0.90-1.0、1.0-1.1、或者1.1-1.25 mL/小时）的速率来配给一种或多种固体或者流体药物制剂。在一些实施例中，其配置和布置为按照0.01-1 mg每小时、1-
10 mg每小时、10-100 mg每小时、或者大于100 mg每小时的平均速率来配给药物（即，活性药用成分）。在其它实施例中，按照0.01-1 mg每小时、1-10 mg每小时、10-100 mg每小时、或者大于100 mg每小时的平均速率来配给药物产品（即，活性药用成分加赋形剂）。
[0235] 一种或多种药物可以在配给时期的过程期间按照恒定速率或者按照非恒定速率被配给。例如，药物递送装置可以被编程为在配给时期的过程期间根据药物递送简况来配
给药物。药物递送装置还可以具有按需给药能力，因而患者或者护理者可以发起药丸的递
送。
给药物。药物递送装置还可以具有按需给药能力，因而患者或者护理者可以发起药丸的递
送。
[0236] 在优选实施例中，药物递送装置经由连续和/或频繁配给（例如，输注）来配给一种或多种固体或者流体药物制剂。在优选实施例中，固体或者流体药物配给速率在一天期间保持恒定或者几乎恒定长达4、8、12、16、或者24小时的时期。例如，在4、8、12、16、或者24小时的时期期间，配给量发生的变化可以小于±10%或±20%每小时、或者±10%或±20%每15
分钟的时期。在另一实施例中，在一天的清醒小时期间，固体或者流体药物配给速率保持大约恒定。在另一实施例中，在睡眠小时期间，固体或者流体药物制剂配给速率保持大约恒
定。在另一实施例中，在一天的清醒小时期间（除了在大约醒来时药丸的递送之外），固体或者流体药物制剂配给速率保持大约恒定。在一个实施例中，配给速率可以在由患者或者护
理者插入在口腔中之前被设定。在另一实施例中，配给是半连续的，并且各次输注之间的时期小于药物的生理半衰期t1/2；例如，其可以小于t1/2的一半、小于t1/2的1/3、或者小于t1/2的
1/4、或者小于t1/2的1/10。
分钟的时期。在另一实施例中，在一天的清醒小时期间，固体或者流体药物配给速率保持大约恒定。在另一实施例中，在睡眠小时期间，固体或者流体药物制剂配给速率保持大约恒
定。在另一实施例中，在一天的清醒小时期间（除了在大约醒来时药丸的递送之外），固体或者流体药物制剂配给速率保持大约恒定。在一个实施例中，配给速率可以在由患者或者护
理者插入在口腔中之前被设定。在另一实施例中，配给是半连续的，并且各次输注之间的时期小于药物的生理半衰期t1/2；例如，其可以小于t1/2的一半、小于t1/2的1/3、或者小于t1/2的
1/4、或者小于t1/2的1/10。
[0237] 对于流体药物制剂，令人期望的是通过使用较小、有效、便宜且可靠的药物递送装置来递送本发明的溶液或者悬浮液。当这些流体是粘性的时，这可能尤其具有挑战性。还令人期望的是使泵送流体所需要的压力最小化。在用于大于100 cP（例如，100-1000 cP、1000-10000 cP、10000-100000 cP、100000-500000 cP、500000-2500000 cP、或者大于
2500000 cP）的流体的优选药物递送装置中，药物可以通过长度小于4 cm、3 cm、2 cm、1 cm、0.5 cm或者0.2 cm的管道、喷嘴、通道、或者孔口离开装置。例如，流体可以通过可选地柔性的插管来进行递送，或者其可以在不使用任何类型的管子或者插管的情况下通过孔口
被递送。为了进一步使泵送流体所需要的压力最小化，管道、通道或者孔口（药物通过该管道、通道、或者孔口离开装置）可以具有大于0.5、1、2、3、4、或者5 mm（例如，1 mm-5 mm、1 mm-3 mm、2 mm-4 mm、或者3 mm-5 mm）的内径。优选的最小内径为01-2 mm（0.1-0.7 mm、
0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
2500000 cP）的流体的优选药物递送装置中，药物可以通过长度小于4 cm、3 cm、2 cm、1 cm、0.5 cm或者0.2 cm的管道、喷嘴、通道、或者孔口离开装置。例如，流体可以通过可选地柔性的插管来进行递送，或者其可以在不使用任何类型的管子或者插管的情况下通过孔口
被递送。为了进一步使泵送流体所需要的压力最小化，管道、通道或者孔口（药物通过该管道、通道、或者孔口离开装置）可以具有大于0.5、1、2、3、4、或者5 mm（例如，1 mm-5 mm、1 mm-3 mm、2 mm-4 mm、或者3 mm-5 mm）的内径。优选的最小内径为01-2 mm（0.1-0.7 mm、
0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
[0238] 泵用于药物递送装置的泵必须适合于安全且舒适地携带在口腔中的微型装置。可以使用
任何合适的泵。泵和口腔液不可渗透的储器可以是有区别的。
任何合适的泵。泵和口腔液不可渗透的储器可以是有区别的。
[0239] 微型泵有利于放置在口腔中。例如，包括药物的挤出流体可以占据药物递送装置的总容积的多于33%、50%、66%、或者75%。
[0240] 非电动泵不需要电池的泵可以比需要电池的电动泵小并且具有更少的移动部件。本发明的一组
非电动一次性泵是基于如下物理学原理：流路内的力学约束可以确定加压流体的流速。流
体上的压力可以是由多个机构通过使用非电动力来生成的，包括拉伸弹性体、压缩弹性体、压缩弹簧、化学反应、推进剂、以及加压气体筒。流量的限制可以是由孔口（例如，在药物储器中）、由窄孔管子（诸如，金属管、玻璃管或者塑料管）、由通道、或者由毛细管、或者由流量控制喷嘴来提供。可选地，流量控制喷嘴、通道、或者管道可以由塑料（诸如，工程塑料）制成、或者由金属或者陶瓷（诸如，玻璃）制成。该喷嘴、通道、或者管道可以具有内径，该内径小于1 mm、0.6 mm、0.3 mm、或者0.1 mm，并且其可以短于10 cm、5 cm、2 cm、或者1 cm，诸如，0.5 cm。优选的最小内径为0.1-2 mm（0.1-0.7 mm、0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、
0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
非电动一次性泵是基于如下物理学原理：流路内的力学约束可以确定加压流体的流速。流
体上的压力可以是由多个机构通过使用非电动力来生成的，包括拉伸弹性体、压缩弹性体、压缩弹簧、化学反应、推进剂、以及加压气体筒。流量的限制可以是由孔口（例如，在药物储器中）、由窄孔管子（诸如，金属管、玻璃管或者塑料管）、由通道、或者由毛细管、或者由流量控制喷嘴来提供。可选地，流量控制喷嘴、通道、或者管道可以由塑料（诸如，工程塑料）制成、或者由金属或者陶瓷（诸如，玻璃）制成。该喷嘴、通道、或者管道可以具有内径，该内径小于1 mm、0.6 mm、0.3 mm、或者0.1 mm，并且其可以短于10 cm、5 cm、2 cm、或者1 cm，诸如，0.5 cm。优选的最小内径为0.1-2 mm（0.1-0.7 mm、0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、
0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
[0241] 由于不同的患者可能需要不同的药物剂量，所以令人期望的是本发明的药物递送装置可从多个产品的生产线上得到，其中每个产品具有不同的药物配给速率。可以通过选
择恰当内径和长度的限流器来获得期望的流速。在一个实施例中，塑料限流喷嘴或者管子
可以被切割至用于提供期望的流速的长度。将窄孔管子用作限流器会简化该生产线的制造
过程。在制造过程期间，具有恒定内径的窄孔管子可以被切割为固定长度A的多个部段，以便为具有一个流速的产品提供可再生限流器。具有恒定内径的窄孔管子的不同部分可以被
切割为固定长度B的多个部段，以便为具有第二流速的产品提供可再生限流器。
择恰当内径和长度的限流器来获得期望的流速。在一个实施例中，塑料限流喷嘴或者管子
可以被切割至用于提供期望的流速的长度。将窄孔管子用作限流器会简化该生产线的制造
过程。在制造过程期间，具有恒定内径的窄孔管子可以被切割为固定长度A的多个部段，以便为具有一个流速的产品提供可再生限流器。具有恒定内径的窄孔管子的不同部分可以被
切割为固定长度B的多个部段，以便为具有第二流速的产品提供可再生限流器。
[0242] 在另一实施例中，当储器是金属的时，储器壁中的一个或多个针孔可以包括限流器，即，可以通过针孔的数量以及一个或多个针孔的直径来实现期望的流速。
[0243] 在又另一实施例中，限流器可以包括具有可调节直径的孔口，类似于摄像机的用户可调节光圈。每个装置不是能够仅仅按照单个输注速率进行输注，该用户可调节孔口而
是可以允许医师或者患者设定输注速率，因而提供更大灵活性和便利性。
是可以允许医师或者患者设定输注速率，因而提供更大灵活性和便利性。
[0244] 优选的喷嘴、通道、或者管道可以由工程塑料支撑并且可以具有内径，该内径小于1 mm、0.6 mm、0.3 mm、或者0.1 mm，并且其可以短于10 cm、5 cm、2 cm、或者1 cm，诸如，0.5 cm。优选的最小内径为0.1-2 mm（0.1-0.7 mm、0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、0.75-1.0 mm、
1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、
0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、
0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
[0245] 流速可以受到限流器上的压力梯度以及受到流体粘度的影响。现有泵产品中的不准确性的主要来源可能是粘度强烈地受到温度的影响。将本发明的药物递送装置携带在口
腔内的重要好处在于温度在约37℃下被保持为几乎恒定，因而使流变特性（诸如，粘度）的变化最小化并且因此使输注速率的变化最小化。当使用气体（诸如，来自液体推进剂）来驱动泵时，几乎恒定的约37℃还有利于维持稳定的泵送压力。
腔内的重要好处在于温度在约37℃下被保持为几乎恒定，因而使流变特性（诸如，粘度）的变化最小化并且因此使输注速率的变化最小化。当使用气体（诸如，来自液体推进剂）来驱动泵时，几乎恒定的约37℃还有利于维持稳定的泵送压力。
[0246] 本发明的制剂通常是粘性悬浮液。粘性悬浮液的使用通常期望用于实现本发明的药物和方法所期望的小容积、高浓度、均匀的药物分配、储存能力、以及操作稳定性。因此，常常期望采用能够提供泵送粘性流体所需要的压力的泵机构。
[0247] 弹性体泵、弹簧驱动泵、以及气体驱动泵在流体上生成的压力通常在250 mm Hg至5000 mm Hg的范围内（这取决于流速和插管大小），但也可以更高。例如，压力可以为250-
500 mm Hg、500-750 mm Hg、750-1000 mm Hg、1000-1250 mm Hg、1250-2500 mm Hg、2500-
5000 mm Hg、或者大于5000 mm Hg。加压气体可以是在大于1巴（诸如，在约37℃下为1巴至2巴、2巴至3巴、3巴至4巴、或者4巴至5巴）的压力下浓缩至液体的推进剂，或者加压气体可以是通过化学方式被生成的，例如，以电解方式被生成（例如，通过电解水来生成）。
500 mm Hg、500-750 mm Hg、750-1000 mm Hg、1000-1250 mm Hg、1250-2500 mm Hg、2500-
5000 mm Hg、或者大于5000 mm Hg。加压气体可以是在大于1巴（诸如，在约37℃下为1巴至2巴、2巴至3巴、3巴至4巴、或者4巴至5巴）的压力下浓缩至液体的推进剂，或者加压气体可以是通过化学方式被生成的，例如，以电解方式被生成（例如，通过电解水来生成）。
[0248] 药物递送装置可以在患者吃饭和喝水时保持在口腔中，或者可以被移除以进行吃饭或者喝水。优选地，将食物或者液体（包括热的、冷的、酸性的、碱性的、油的、或者含酒精的食物或者液体）引入到口腔中对药物递送在临床上没有明显影响。例如，这些条件可能会影响药物的溶解度；储器中包括药物的流体的容积；口腔液不可渗透的储器中的包括药物
的流体的粘度；储器中的气体的容积（如果存在的话）；大量运送限制薄膜的扩散性（如果存在的话）；以及/或者由弹性体或者弹簧施加的力（如果存在的话）。一些药物递送技术（诸如，受控释放粘膜粘着剂药物递送贴片）在与口腔中的热的、冷的、酸性的、碱性的、油的、或者含酒精的液体接触时可能会递送较药物药丸。这种药丸可能会导致不期望的临床效应，
并且应该使其最小化。在一个实施例中，当在包含经搅拌的0.14 M的含水盐溶液的烧杯中
浸没5分钟或者1分钟时，本发明的固体或者液体药物递送装置会递送新鲜的口腔液不可渗
透的储器的含量的小于5%、4%、3%、或者2%的药丸，该经搅拌的0.14 M的含水盐溶液是热的（例如，在约55℃下）、冷的（例如，在约1℃下）、酸性的（例如，在约pH 2.5下）、碱性的（例如，在约pH 9下）、或者含酒精的（例如，0.14 M盐溶液包含按重量计5%的酒精）。例如，LD递送装置在这些条件下可以递送药丸小于0.5、0.25、0.12、或者0.06毫摩尔的LD。
的流体的粘度；储器中的气体的容积（如果存在的话）；大量运送限制薄膜的扩散性（如果存在的话）；以及/或者由弹性体或者弹簧施加的力（如果存在的话）。一些药物递送技术（诸如，受控释放粘膜粘着剂药物递送贴片）在与口腔中的热的、冷的、酸性的、碱性的、油的、或者含酒精的液体接触时可能会递送较药物药丸。这种药丸可能会导致不期望的临床效应，
并且应该使其最小化。在一个实施例中，当在包含经搅拌的0.14 M的含水盐溶液的烧杯中
浸没5分钟或者1分钟时，本发明的固体或者液体药物递送装置会递送新鲜的口腔液不可渗
透的储器的含量的小于5%、4%、3%、或者2%的药丸，该经搅拌的0.14 M的含水盐溶液是热的（例如，在约55℃下）、冷的（例如，在约1℃下）、酸性的（例如，在约pH 2.5下）、碱性的（例如，在约pH 9下）、或者含酒精的（例如，0.14 M盐溶液包含按重量计5%的酒精）。例如，LD递送装置在这些条件下可以递送药丸小于0.5、0.25、0.12、或者0.06毫摩尔的LD。
[0249] 电池供电泵除了给泵供电之外，电池还可以给可选的电子控制装置和通信能力（例如，射频接收
器）供电以用于编程的药物递送以及通过传输装置对药物递送进行的远程控制。微型电池
可以用于驱动泵或者用于固体或者流体药物的递送的分配机构。可以使用本领域中已知的
任何低功率泵驱动机构，诸如，注射器泵、液压泵、齿轮泵、旋转叶片泵、螺旋泵、弯轴泵、轴向活塞泵、径向活塞泵、蠕动泵、磁力泵、压电泵、电渗泵、隔膜泵、以及记忆合金泵（诸如，基于镍钛诺的泵）。
器）供电以用于编程的药物递送以及通过传输装置对药物递送进行的远程控制。微型电池
可以用于驱动泵或者用于固体或者流体药物的递送的分配机构。可以使用本领域中已知的
任何低功率泵驱动机构，诸如，注射器泵、液压泵、齿轮泵、旋转叶片泵、螺旋泵、弯轴泵、轴向活塞泵、径向活塞泵、蠕动泵、磁力泵、压电泵、电渗泵、隔膜泵、以及记忆合金泵（诸如，基于镍钛诺的泵）。
[0250] 用于用在口腔中的电池供电泵的优点在于：如果患者希望临时地从口腔移除药物递送装置，则能够临时地停止从装置进行的药物递送。例如，这可以是通过关闭泵的电功率来实现。
[0251] 电池供电泵的一个实施例是微型隔膜泵，该微型隔膜泵使用压电晶体的运动在一次运动中给腔室填充来自储器的药物并且在相反运动中从腔室排出药物。通常，压电晶体
的振荡频率小于约20000 Hz、5000 Hz、或者1000 Hz，以便避免较高的频率，在该较高频率下，生物薄膜会被超声波破坏或者更可能通过生化学过程生成游离基。隔膜泵的显著优点
在于其可以用于非常准确地递送高粘性和低粘性的流体、以及诸如颗粒或者粉末等固体。
的振荡频率小于约20000 Hz、5000 Hz、或者1000 Hz，以便避免较高的频率，在该较高频率下，生物薄膜会被超声波破坏或者更可能通过生化学过程生成游离基。隔膜泵的显著优点
在于其可以用于非常准确地递送高粘性和低粘性的流体、以及诸如颗粒或者粉末等固体。
[0252] 电池供电泵的另一实施例是如在如下文件中公开的微型电渗泵：例如，美国专利公开第2013/0041353号、第2013/0156615号、第2013/0153797号、以及第2013/0153425号、PCT公开第WO2011/112723号、以及韩国专利公开第KR101305149号，其分别以引用的方式并入本文。通常，微型电渗泵（包括其电池或者多个电池）的容积小于未用过的口腔液不可渗透的储器中的流体的容积。例如，泵的容积可以小于未用过的口腔液不可渗透的储器的容
积的一半、小于1/3、小于1/4、或者小于1/5。当电渗泵与可再填充储器一起使用时，可以在再填充时更换用于给泵供电的电池。为了给不同的患者提供不同的剂量速率，口腔液不可
渗透的储器可以填充有处于不同浓度下的药物。可替代地，电渗泵的流速可以通过如下方
式来进行调节：控制施加电压或者施加电流、或者使被夹在电极之间的薄膜的截面流体接
触面积发生变化。可选地，可以通过在插入件中并入短程射频（RF）接收器来远程地调节施加电压或者电流。
积的一半、小于1/3、小于1/4、或者小于1/5。当电渗泵与可再填充储器一起使用时，可以在再填充时更换用于给泵供电的电池。为了给不同的患者提供不同的剂量速率，口腔液不可
渗透的储器可以填充有处于不同浓度下的药物。可替代地，电渗泵的流速可以通过如下方
式来进行调节：控制施加电压或者施加电流、或者使被夹在电极之间的薄膜的截面流体接
触面积发生变化。可选地，可以通过在插入件中并入短程射频（RF）接收器来远程地调节施加电压或者电流。
[0253] 另一类电池供电泵是正排量泵。可以用于递送药物的电池供电正排量泵的两个示例是齿轮泵和蠕动泵。使用正排量泵的其中一个主要优点在于递送速率不会受到环境压力
的变化的影响。在一个实施例中，齿轮泵使用两个转子，该两个转子偏心地安装并且与其摆线齿轮互相啮合。因此，一直存在多个密封腔室的系统，并且其一次一个地朝着泵的出口移动。齿轮泵的示例是来自HNP Mikrosysteme GmbH公司的微环形齿轮泵mzr-2521。第二类电池供电正排量泵是蠕动泵。蠕动泵使用一系列辊子来挤迫管道从而创建真空以便从储器抽
取材料，因而在随后的辊子容积内创建药物的容积并且使其移动以便朝着泵的出口递送药
物。电池供电蠕动泵的示例是来自Takasago Electric, Inc.的RP-TX系列微型蠕动泵。
的变化的影响。在一个实施例中，齿轮泵使用两个转子，该两个转子偏心地安装并且与其摆线齿轮互相啮合。因此，一直存在多个密封腔室的系统，并且其一次一个地朝着泵的出口移动。齿轮泵的示例是来自HNP Mikrosysteme GmbH公司的微环形齿轮泵mzr-2521。第二类电池供电正排量泵是蠕动泵。蠕动泵使用一系列辊子来挤迫管道从而创建真空以便从储器抽
取材料，因而在随后的辊子容积内创建药物的容积并且使其移动以便朝着泵的出口递送药
物。电池供电蠕动泵的示例是来自Takasago Electric, Inc.的RP-TX系列微型蠕动泵。
[0254] 弹性体输注泵在弹性体输注泵中，流体的压力是由拉伸或者压缩弹性体的力生成的。具有限流器的
弹性体的部分一次性的恒定速率药物输注泵的示例是在如下文件中描述的CeQur PaQ胰岛
素贴片泵：U.S.S.N. 12/374,054和美国专利第8,547,239号，其分别以用于的方式并入本
文。
弹性体的部分一次性的恒定速率药物输注泵的示例是在如下文件中描述的CeQur PaQ胰岛
素贴片泵：U.S.S.N. 12/374,054和美国专利第8,547,239号，其分别以用于的方式并入本
文。
[0255] 图5A和图5B示出了弹性体药物储器的实施例，该弹性体药物储器可以填充有药物以便通过使用作为限流器的窄孔管子8给药物加压并且按照受控速率泵送流体。图5A示出
了当清空药物时的弹性体储器9，并且图5B示出了当由于通过填充药物使弹性体进行膨胀
而导致加压时的弹性体气球9。
了当清空药物时的弹性体储器9，并且图5B示出了当由于通过填充药物使弹性体进行膨胀
而导致加压时的弹性体气球9。
[0256] 优选地，弹性体薄膜受到外保护壳的保护。外保护壳可以是顺从性弹性体或者更刚性的塑料，其可以被模塑至口腔的表面。弹性体泵的薄膜可以包括天然和合成（例如，热塑性）弹性体（例如，异戊二烯橡胶、氯丁橡胶、胶乳、硅胶、以及聚氨酯），并且可以由单个层或者多个层制成。弹性体的类型和弹性体气球9的几何结构确定当气球被拉伸时在流体上
生成的压力。多层弹性体薄膜可以生成比单层薄膜更高的压力。较高的驱动压力对于实现
更快的流速和泵送粘性流体而言是有益的。
生成的压力。多层弹性体薄膜可以生成比单层薄膜更高的压力。较高的驱动压力对于实现
更快的流速和泵送粘性流体而言是有益的。
[0257] 为了在递送流体时使流速的变化最小化，优选的是在弹性体薄膜中使用足够高的张力，以便使得流体上的起始压力和结束压力之间的差异小于起始压力的30%、20%、或者
10%。
10%。
[0258] 弹性体驱动泵的另一实施例是使用弹性体带10（例如，橡胶带，见图5C和图5D）来向药物储器3施加恒力，从而驱动药物通过窄孔管子8，窄孔管子8具有在下游端的止回阀16（或者单向阀）。已知弹性体具有如下材料特性：其中，可以利用应力的相对较小变化来给予其较大的应变值，并且在应力-应变曲线的一些区域中只有非常小的应力变化。在弹性体带泵的一个实施例中，使用拉伸聚异戊二烯带。聚异戊二烯具有令人期望的材料特性，因为在应力-应变曲线的特定区域中，应变的显著变化几乎不会导致应力的变化。在该实施例中，弹性体橡胶带10用在应力-应变曲线的如下范围内：在该范围内，应力从活塞的运动行程的开始至结束都保持在弹性体区域内。在该实施例中，弹性体带10的一端被放置到附接至活塞13的立柱12上，而另一端则被放置到固定立柱14上。弹性体带10上的张力向药物储器施
加力，并且为了消除环境压力差的作用，通气孔15允许药物储器3在所有侧上均暴露于环境压力。止回阀16还用于在药物没有流动时防止唾液进入窄孔管子8。图5C和图5D分别示出了具有满药物储器3以及部分清空的药物储器3的装置。
加力，并且为了消除环境压力差的作用，通气孔15允许药物储器3在所有侧上均暴露于环境压力。止回阀16还用于在药物没有流动时防止唾液进入窄孔管子8。图5C和图5D分别示出了具有满药物储器3以及部分清空的药物储器3的装置。
[0259] 包括加压流体和限流器的非电动一次性泵的又另一实施例涉及在固定容积药物储器中的弹性体的容积的使用。可选地，弹性体可以是闭孔弹性体。弹性体可以被压缩，并且随后受控的弹性体膨胀会提供用于递送药物的力。在使用包括气体的闭孔弹性体的连续
泵送中，通过在固定容积的口腔液不可渗透的储器中维持大约恒定的压力按照大约恒定的
流速来泵送包括药物的流体。为了在储器中维持大约恒定的压力，将大体上可压缩的弹性
体放置在储器中。可以通过在储器中向弹性体材料的容积施加通常小于约100巴（例如，小于10巴）的压力来压缩大体上可压缩的弹性体。在大约海平面大气压力下，加压储器中受到压缩的弹性体材料的容积可以小于弹性体的容积的约67%、50%、或者25%。这种可压缩弹性体的示例性族包括闭孔橡胶（也称为闭孔橡胶泡沫）。闭孔橡胶具有完全由橡胶封闭的气
孔，该气孔包含气体，诸如，N2、CO2、或者空气。在大约海平面大气压力下，闭孔弹性体的密度可以小于没有气体的弹性体的密度的67%，例如，在没有气体的弹性体的67%与33%之间、在没有气体的弹性体的33%与25%之间、在没有气体的弹性体的25%与12%之间、或者小于没有
气体的弹性体的密度的12%。在大约海平面大气压力下，弹性体中的气体的容积百分数可以大于20容积%，例如，大于50容积%、或者大于75容积%。包括气体的弹性体的伸长率可以大于约25%，例如，在50%与200%之间、在200%与450%之间、或者大于450%。包含气体的弹性体可以是用于配合在固体容积药物储器中的任何形状。其可以是单个件（诸如，块）或者可选地是折叠薄片，或者其可以是多个件，诸如，充满气体的小球体。典型的气孔封闭弹性体可以包括如下物质的交联聚合物和共聚物：例如，二烯烃（例如，异戊二烯、氯丁二烯（氯丁橡胶）、丁二烯）；示例性共聚物包括丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、丙烯腈-丁二烯、或者弹性体聚丙烯酸酯、或者弹性体烯烃（诸如，乙烯丙烯橡胶）、或者弹性体硅酮和氟硅氧烷、或者弹性体聚氨酯。一般而言，更不易透气的（尤其是更不易透水蒸气的）弹性体是优选的。
泵送中，通过在固定容积的口腔液不可渗透的储器中维持大约恒定的压力按照大约恒定的
流速来泵送包括药物的流体。为了在储器中维持大约恒定的压力，将大体上可压缩的弹性
体放置在储器中。可以通过在储器中向弹性体材料的容积施加通常小于约100巴（例如，小于10巴）的压力来压缩大体上可压缩的弹性体。在大约海平面大气压力下，加压储器中受到压缩的弹性体材料的容积可以小于弹性体的容积的约67%、50%、或者25%。这种可压缩弹性体的示例性族包括闭孔橡胶（也称为闭孔橡胶泡沫）。闭孔橡胶具有完全由橡胶封闭的气
孔，该气孔包含气体，诸如，N2、CO2、或者空气。在大约海平面大气压力下，闭孔弹性体的密度可以小于没有气体的弹性体的密度的67%，例如，在没有气体的弹性体的67%与33%之间、在没有气体的弹性体的33%与25%之间、在没有气体的弹性体的25%与12%之间、或者小于没有
气体的弹性体的密度的12%。在大约海平面大气压力下，弹性体中的气体的容积百分数可以大于20容积%，例如，大于50容积%、或者大于75容积%。包括气体的弹性体的伸长率可以大于约25%，例如，在50%与200%之间、在200%与450%之间、或者大于450%。包含气体的弹性体可以是用于配合在固体容积药物储器中的任何形状。其可以是单个件（诸如，块）或者可选地是折叠薄片，或者其可以是多个件，诸如，充满气体的小球体。典型的气孔封闭弹性体可以包括如下物质的交联聚合物和共聚物：例如，二烯烃（例如，异戊二烯、氯丁二烯（氯丁橡胶）、丁二烯）；示例性共聚物包括丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、丙烯腈-丁二烯、或者弹性体聚丙烯酸酯、或者弹性体烯烃（诸如，乙烯丙烯橡胶）、或者弹性体硅酮和氟硅氧烷、或者弹性体聚氨酯。一般而言，更不易透气的（尤其是更不易透水蒸气的）弹性体是优选的。
[0260] 包括闭孔弹性体泵的药物递送装置优选地配置和布置为在不小于4小时的递送时期按照平均速率并且在不多于7天的递送时期按照在平均速率的80%-120%的范围内的速率
连续地或者半连续地将药物配给到患者的口腔中。
连续地或者半连续地将药物配给到患者的口腔中。
[0261] 在按照恒定速率递送包括药物的悬浮液期间，包括气体的弹性体会膨胀以便使得其占据通过已经被递送的悬浮液所腾出的大部分或者所有容积并且在弹性体内存在大气
泡。在用于按照大约恒定速率递送药物的系统的示例性生产和操作方法中，闭孔弹性体可
以被放置在药物储器中，该药物储器配备有用于进行药物递送的闭合出口或者多个出口并
且可选地配备有用于填充储器的隔板。药物储器可以具有由在储器中的操作压力下大体上
不会变形的材料制成的壁，例如，壁在可施加压力下的变形所导致的储器容积的变化通常
小于5%，例如，小于1%。然后可以将包含药物的悬浮液注射通过隔板，从而压缩橡胶的包含气体的闭孔并且因而给储器加压。打开出口或者多个出口会发起包括药物的悬浮液流到例
如口腔中。在药物的递送期间储器中的大约恒定压力可以由例如闭孔橡胶的类型来控制。
泡。在用于按照大约恒定速率递送药物的系统的示例性生产和操作方法中，闭孔弹性体可
以被放置在药物储器中，该药物储器配备有用于进行药物递送的闭合出口或者多个出口并
且可选地配备有用于填充储器的隔板。药物储器可以具有由在储器中的操作压力下大体上
不会变形的材料制成的壁，例如，壁在可施加压力下的变形所导致的储器容积的变化通常
小于5%，例如，小于1%。然后可以将包含药物的悬浮液注射通过隔板，从而压缩橡胶的包含气体的闭孔并且因而给储器加压。打开出口或者多个出口会发起包括药物的悬浮液流到例
如口腔中。在药物的递送期间储器中的大约恒定压力可以由例如闭孔橡胶的类型来控制。
[0262] 用于用在口腔中的弹性体输注泵的优点在于：如果患者希望临时地从口腔移除药物递送装置，则能够临时地停止从装置进行的药物递送。例如，这可以是通过堵塞或者关闭限流器（例如，孔口、玻璃毛细管、或者窄孔管子）来实现。
[0263] 为了在患者喝热饮时使得流速的变化最小化，优选的是使用如下弹性体材料：该弹性体材料的力在37℃-55℃的范围内相对独立于温度。例如，当温度从37℃升高至55℃
时，新鲜储器中的力可以增加小于30%、20%、或者10%。
时，新鲜储器中的力可以增加小于30%、20%、或者10%。
[0264] 弹簧驱动泵正压弹簧促动泵是由储存在压缩弹簧中的能量来提供动力。在一个实施例中，随着储
器中的固体或者流体的容积增加，弹簧在储器填充过程期间受到压缩。在另一实施例中，弹簧在使用之前（例如，在产品的储存和装运期间）是松弛的，并且弹簧在将泵部件插入到可重用口腔矫治器中的过程期间受到压缩。在又另一实施例中，弹簧在使用之前是松弛的，并且弹簧在将口腔矫治器放置到口腔中的过程期间受到压缩。
器中的固体或者流体的容积增加，弹簧在储器填充过程期间受到压缩。在另一实施例中，弹簧在使用之前（例如，在产品的储存和装运期间）是松弛的，并且弹簧在将泵部件插入到可重用口腔矫治器中的过程期间受到压缩。在又另一实施例中，弹簧在使用之前是松弛的，并且弹簧在将口腔矫治器放置到口腔中的过程期间受到压缩。
[0265] 用于用在口腔中的弹簧驱动泵的显著优点在于：如果患者希望临时地从口腔移除药物递送装置，则能够临时地停止从装置进行的药物递送。例如，这可以是通过如下操作来实现：缩回弹簧、限制弹簧的进一步膨胀或者收缩、或者堵塞或者关闭限流器（例如，玻璃毛细管或者窄孔管子）。
[0266] 本发明的弹簧优选地是大约恒力弹簧。为了使得在递送固体或者流体时流速的变化最小化，期望的是在弹簧中使用足够长的弹簧、或者同轴联接弹簧组、或者足够高的应力以便使得弹簧所施加的起始力和结束力之间的差异小于起始力的30%、20%、或者10%。
[0267] 为了在患者喝热饮时使得药物配给速率的变化最小化，优选的是使用如下弹簧材料：该弹簧材料的力在37-55℃的范围内相对独立于温度。例如，当温度从约37℃升高至约
55℃时，新鲜储器中的力可以增加小于30%、20%、或者10%。
55℃时，新鲜储器中的力可以增加小于30%、20%、或者10%。
[0268] 本发明的弹簧可以是任何类型的弹簧，包括传统的金属弹簧或者可压缩弹性体。例如，可压缩弹性体可以是诸如异戊二烯等固体，或者其可以包含闭合气孔（例如，氯丁橡胶）。
[0269] 具有限流器的弹簧驱动的完全一次性的恒定速率药物输注泵的示例是在U.S.S.N. 13/500,136（其以引用的方式并入本文）中描述的Valeritas V-go胰岛素贴片
泵。
泵。
[0270] 在经由管道或者通道将药物递送到口腔中的实施例中，可以通过使用如下管道或者通道来使口腔液不可渗透的药物储器保持没有口腔液，该管道或者通道涂有疏水或者非
粘材料（例如，石蜡、聚四氟乙烯（PTFE）或者氟化聚醚），以及/或者设计有可能需要足够高的压力以便不允许唾液进入的直径。
粘材料（例如，石蜡、聚四氟乙烯（PTFE）或者氟化聚醚），以及/或者设计有可能需要足够高的压力以便不允许唾液进入的直径。
[0271] 在图6中图示的弹簧驱动药物泵的另一实施例包括使用弹簧马达来使两个圆柱形或者圆锥形滚筒29旋转，该两个圆柱形或者圆锥形滚筒29附接至包含悬浮液的口腔液不可
渗透的药物储器3。滚筒29由疏水或者非粘材料构造而成，并且可以配置有紧密公差以便防止将唾液引入到储器中。这些滚筒的旋转可以从药物储器3抽取悬浮液通过滚筒29并且进
入口腔中。滚筒可以被配置为使得切口30限定出剂量，并且滚筒30的旋转频率限定出药物
递送速率。在另一实施例中，切口30可能不存在，并且滚筒29之间的间距以及滚筒29的旋转速度将限定出药物递送速率。为了维持恒定的进给并且消除药物至滚筒的间隙的可能性，
在壳体4内采用弹簧31和活塞32。
渗透的药物储器3。滚筒29由疏水或者非粘材料构造而成，并且可以配置有紧密公差以便防止将唾液引入到储器中。这些滚筒的旋转可以从药物储器3抽取悬浮液通过滚筒29并且进
入口腔中。滚筒可以被配置为使得切口30限定出剂量，并且滚筒30的旋转频率限定出药物
递送速率。在另一实施例中，切口30可能不存在，并且滚筒29之间的间距以及滚筒29的旋转速度将限定出药物递送速率。为了维持恒定的进给并且消除药物至滚筒的间隙的可能性，
在壳体4内采用弹簧31和活塞32。
[0272] 在压缩弹簧驱动药物递送装置的另一实施例中，图8图示了用于递送药物悬浮液的压缩弹簧驱动泵。一个或多个恒力压缩弹簧31用于朝着孔口75推动压缩板39。药物被包
含在具有刚性壁4的口腔液不可渗透的储器中。例如，刚性壁和压缩板可以包括注射器圆筒和柱塞，柱塞创建出密封以防止药物泄漏到包含弹簧的隔间中。为了消除环境压力的变化
对药物递送速率的影响，通气孔15存在于装置中以便允许药物储器3和药物储器喷嘴80均
暴露于环境压力，这会减小或者消除环境气体压力的变化（例如，通过患者吮吸装置和/或海拔的变化所引起的）的影响。药物递送装置可以可选地包括单向阀16。
含在具有刚性壁4的口腔液不可渗透的储器中。例如，刚性壁和压缩板可以包括注射器圆筒和柱塞，柱塞创建出密封以防止药物泄漏到包含弹簧的隔间中。为了消除环境压力的变化
对药物递送速率的影响，通气孔15存在于装置中以便允许药物储器3和药物储器喷嘴80均
暴露于环境压力，这会减小或者消除环境气体压力的变化（例如，通过患者吮吸装置和/或海拔的变化所引起的）的影响。药物递送装置可以可选地包括单向阀16。
[0273] 如在图9中图示的，尤其有利的实施例是使用经由联接器18连接起来的两个同轴压缩弹簧31和19，其中，当压缩时，具有第一直径的第一弹簧完全地或者部分地嵌套在具有第二更大直径的第二弹簧内。与使用单个弹簧相比，该实施例在行程长度上提供了更小的
总体长度以及减小的力变化。
总体长度以及减小的力变化。
[0274] 在螺旋形弹簧驱动药物递送装置的又一实施例中，图7A和图7B图示了实施例，其中，一个或多个恒力弹簧用于朝着孔口拉动可压缩板。壳体内的柔性和/或可变形口腔液不可渗透的储器包含药物。弹簧的端部跨座为沿着壳体内部上的轨迹。图7A示出了当储器3是满的并且弹簧37完全延伸时弹簧37、弹簧轴38、以及压缩板39的位置。图7B示出了当弹簧37的缩回已经从储器3递送了所有药物时压缩板39和弹簧37的位置。在相关实施例中，药物可以被包含在壳体本身内并且压缩板会创建出密封且用作柱塞以便按照类似于注射器的方
式来递送药物。在该实施例中，弹簧跨座在壳体的内部以及药物腔室的内部、在密封套筒的内部，从而防止药物暴露于弹簧。为了消除环境压力的变化对药物递送速率的影响，可选的通气孔15存在于装置中以便允许药物储器3和药物储器喷嘴8均暴露于环境压力，这会减小
或者消除环境气体压力的变化（例如，通过患者吮吸装置和/或海拔的变化所引起的）的影响。
式来递送药物。在该实施例中，弹簧跨座在壳体的内部以及药物腔室的内部、在密封套筒的内部，从而防止药物暴露于弹簧。为了消除环境压力的变化对药物递送速率的影响，可选的通气孔15存在于装置中以便允许药物储器3和药物储器喷嘴8均暴露于环境压力，这会减小
或者消除环境气体压力的变化（例如，通过患者吮吸装置和/或海拔的变化所引起的）的影响。
[0275] 在图7C和图7D中图示的另一实施例中，恒力弹簧37保持固定在空间中；弹簧37的一端附接至压缩板39，并且朝着药物储器喷嘴8拉动压缩板39。图7C示出了当药物储器3是
满的且弹簧37完全延伸时弹簧37和压缩板39的位置。图7D示出了当弹簧37的缩回已经从储
器3递送了所有或者大部分药物时压缩板39和弹簧37的位置。图7C和图7D还具有并入到该
设计中的通气孔15，以便消除环境压力对药物递送速率的任何影响。
满的且弹簧37完全延伸时弹簧37和压缩板39的位置。图7D示出了当弹簧37的缩回已经从储
器3递送了所有或者大部分药物时压缩板39和弹簧37的位置。图7C和图7D还具有并入到该
设计中的通气孔15，以便消除环境压力对药物递送速率的任何影响。
[0276] 在弹簧泵的又一实施例中，一个或多个压缩弹簧可以用于给活塞或者柱塞施加大约恒定力，该活塞或者柱塞将该力施加至药物储器。通过使用具有低弹簧刚度的非常长的
压缩弹簧，我们可以利用相对恒定的力在短行程上施加力。作为示例，具有0.05 lbF/in的弹簧刚度的10英寸长的弹簧可以被压缩至8.5英寸并且将施加0.425 lbF的力。如果允许弹
簧扩展至7.5英寸（1英寸的总行程），则所产生的力将为0.375 lbF，这表示在该行程中减小
12.5%。在优选实施例中，弹簧力在0.25-10 lbF的范围内并且优选地小于10 lbF、5 lbF、或者1 lbF；弹簧刚度在0.01-1 lbF/inch的范围内并且优选地小于1 lbF/inch、0.5 lbF/
inch、或者0.05 lbF/inch；行程长度在0.5-1英寸的范围内并且优选地小于2英寸、1英寸、或者0.5英寸；并且行程上的起始力和结束力之间的差异小于15%、10%、或者5%。
压缩弹簧，我们可以利用相对恒定的力在短行程上施加力。作为示例，具有0.05 lbF/in的弹簧刚度的10英寸长的弹簧可以被压缩至8.5英寸并且将施加0.425 lbF的力。如果允许弹
簧扩展至7.5英寸（1英寸的总行程），则所产生的力将为0.375 lbF，这表示在该行程中减小
12.5%。在优选实施例中，弹簧力在0.25-10 lbF的范围内并且优选地小于10 lbF、5 lbF、或者1 lbF；弹簧刚度在0.01-1 lbF/inch的范围内并且优选地小于1 lbF/inch、0.5 lbF/
inch、或者0.05 lbF/inch；行程长度在0.5-1英寸的范围内并且优选地小于2英寸、1英寸、或者0.5英寸；并且行程上的起始力和结束力之间的差异小于15%、10%、或者5%。
[0277] 气动泵气动泵使用空气的压头来生成驱动力。在一个实施例中，隔膜泵生成压头，该压头将呈
固体形式（例如，粒子、颗粒或者粉末）的离散药物量从储器推到口腔中。该设计的示例（在图10中图示）是旋转圆盘54，旋转圆盘54包含填充有悬浮液55的隔间，悬浮液55通过气压丸
57按照预定速率注射通过孔口56，孔口56相对于旋转圆盘54被固定到位。圆盘54的旋转使
单个隔间暴露出来并且空气丸57按照特定速率将药物从隔间递送至口腔。壳体可以由透明
材料形成，该透明材料会允许用户观察到装置中还剩多少药物。在另一实施例中，圆盘可以包含单个隔间，该单个隔间进行旋转并且可替代地填充来自储器的隔间并且利用空气丸来
递送药物。在该构造中，空气不仅递送药物材料，而且在再填充来自储器的隔间之前去除任何唾液。
固体形式（例如，粒子、颗粒或者粉末）的离散药物量从储器推到口腔中。该设计的示例（在图10中图示）是旋转圆盘54，旋转圆盘54包含填充有悬浮液55的隔间，悬浮液55通过气压丸
57按照预定速率注射通过孔口56，孔口56相对于旋转圆盘54被固定到位。圆盘54的旋转使
单个隔间暴露出来并且空气丸57按照特定速率将药物从隔间递送至口腔。壳体可以由透明
材料形成，该透明材料会允许用户观察到装置中还剩多少药物。在另一实施例中，圆盘可以包含单个隔间，该单个隔间进行旋转并且可替代地填充来自储器的隔间并且利用空气丸来
递送药物。在该构造中，空气不仅递送药物材料，而且在再填充来自储器的隔间之前去除任何唾液。
[0278] 负压泵负压泵从泵的低压腔室壁的两侧上的压力差来生成驱动力，其中一侧处于低压下（例
如，在部分真空腔室内部）并且另一侧处于大气压力下。真空腔室中的低压可以是在储器填充过程期间被创建的。例如，当将包含药物的流体添加至储器时，口腔液不可渗透的储器的膨胀会引起减小压力腔室的同时膨胀，因而创建显著的真空。在固体或者流体药物的配给
期间，可移动壁柱塞上的压力是通过其两侧之间的较大压力差来生成的，从而使得其移动
并且压缩包含药物的腔室中的固体或者流体。
如，在部分真空腔室内部）并且另一侧处于大气压力下。真空腔室中的低压可以是在储器填充过程期间被创建的。例如，当将包含药物的流体添加至储器时，口腔液不可渗透的储器的膨胀会引起减小压力腔室的同时膨胀，因而创建显著的真空。在固体或者流体药物的配给
期间，可移动壁柱塞上的压力是通过其两侧之间的较大压力差来生成的，从而使得其移动
并且压缩包含药物的腔室中的固体或者流体。
[0279] 用于用在口腔中的负压泵的显著优点在于：如果患者希望临时地从口腔移除药物递送装置，则能够临时地停止从装置进行的药物递送。例如，这可以是通过堵塞或者关闭限流器（例如，玻璃毛细管或者窄孔管子）来实现。
[0280] 气体驱动输注泵在一个实施例中，气体驱动药物递送装置包括两个或者更多个隔间，其中，加压气体在
至少一个隔间中并且悬浮液被配给在至少一个单独的口腔液不可渗透的药物储器中。加压
气体提供驱动力。两个隔间由可移动构件（诸如，柔性和/或可变形隔膜）分离开，可移动构件将力从气体给件传递至悬浮液。
至少一个隔间中并且悬浮液被配给在至少一个单独的口腔液不可渗透的药物储器中。加压
气体提供驱动力。两个隔间由可移动构件（诸如，柔性和/或可变形隔膜）分离开，可移动构件将力从气体给件传递至悬浮液。
[0281] 包含两个隔间的壳体通常被构造为具有固定容积，在分配药物并且包含加压气体的隔间中的内部压力下降时，该固定容积不会明显地发生变化。示例是呈注射器圆筒的形
状的储器，该注射器圆筒包括：在注射器圆筒的远端处的流体分配孔口；注射器圆筒的密封近端；注射器圆筒中的可移动橡胶或者弹性体柱塞，该可移动橡胶或者弹性体柱塞将注射
器圆筒分离为两个隔间；位于远端隔间中的包括药物的流体；以及近端隔间中的加压气体。
在另一示例中，药物隔间可以具有波纹管形状并且可以被气体隔间包围，以便使得加压气
体压缩波纹管并且迫使包括药物的流体通过限流器。
状的储器，该注射器圆筒包括：在注射器圆筒的远端处的流体分配孔口；注射器圆筒的密封近端；注射器圆筒中的可移动橡胶或者弹性体柱塞，该可移动橡胶或者弹性体柱塞将注射
器圆筒分离为两个隔间；位于远端隔间中的包括药物的流体；以及近端隔间中的加压气体。
在另一示例中，药物隔间可以具有波纹管形状并且可以被气体隔间包围，以便使得加压气
体压缩波纹管并且迫使包括药物的流体通过限流器。
[0282] 图11A、图11B和图11C图示了另一实施例，其中，第一弹性体药物储器3受到包含气体或者推进剂的第二弹性体隔间7的压缩。在图11A中，药物递送装置包括壳体，该壳体包含第一满弹性体药物储器3；第二空弹性体隔间7；以及可选的气体泵11，以及电子器件。在一个实施例中，电动（例如，压电）泵11将气体和/或唾液泵送到第二弹性体储器7中。在另一实施例中，第二弹性体储器7包含压缩气体或者推进剂，并且不需要泵。在任一实施例中，来自第二弹性体储器7的压力均会压缩包含药物的第一弹性体储器3，从而按照恒定速率迫使药物通过限流器58离开储器。图11B图示了当药物储器3半满时的系统。图11C图示了当药物储器3接近清空时的系统。
[0283] 在一个实施例中，气体（例如，二氧化碳、氮气）被包含在微型气体筒或者圆瓶中。气体筒具有小于或等于5 mL、2 mL、或者1 mL的外部容积并且具有100-500 psi、500-1000 psi、1000-4000 psi、或者大于4000 psi的储存压力。示例性气体筒有：Leland Gas
Technologies公司（新泽西州南普莱恩菲尔德克林顿南大街2614号，邮编07080）所制造的产品编号40106（1.00" CO2填充；0.75克）和40106IIN21750氮气瓶（1.00" N2填充；0.135克）、以及Clippard Instrument Laboratory有限公司（俄亥俄州辛辛那提Colerain大街
7390号，邮编45239）所制造的产品编号SM-2（5/32’’单动式弹簧返回式超小型瓶）。来自微型筒或者瓶的气体可以用于压缩口腔液不可渗透的药物储器，因而递送药物。气体加压筒
可以与一级或者两级调控器一起使用以便在药物储器清空时提供恒定的压力气体流。图12
示出了市场上可买到的两级调控器的示意图。微型两级调控器的示例有：Beswick
Engineering有限公司（新罕布什尔州格林兰海洋路284号，邮编03840-2442）所制造的产品类别PRD2和PRD3。两级调控器用于将压力逐渐地从高减小至非常低，在该示例中，从气体筒减小至泵的活塞腔室。第一级59将气体压力减小至中间压力。处于该中间压力下的气体然
后进入第二级60并且进一步由第二级60减小至工作压力。在相关实施例中，气体筒包含可
选地可逆地CO2吸收或者吸附固体，例如，在其亨利区域中，该可选地可逆地CO2吸收或者吸附固体在约37℃下维持大约恒定的CO2压力。可逆地CO2-吸收或者吸附固体可以是：例如，高比表面积活性碳、二氧化硅（例如，硅胶），其利用正丙胺或者利用另一种胺或者杂环氮化合物进行改性。材料的BET（Brunauer-Emmett-Teller）比表面积可以大于50 m2/g，诸如，在50
2 2 2
m/g与500 m/g之间、或者大于500 m/g。材料可以包含每克多于0.5毫摩尔的胺官能团，例
如，在每克1-5毫摩尔的胺官能团之间。例如，Z. Bacsik、N. Ahlsten、A. Ziadi、G. Zhao、A. E. Garcia-Bennett、B. Martín-Matute、以及N. Hedin在2011年发表在朗缪尔期刊第
27卷第11118-11128页的文章“Mechanisms and Kinetics for Sorption of CO2 on
Bicontinuous Mesoporous Silica Modified with n-Propylamine”描述了示例性可逆地
CO2-吸收或者吸附固体，其以引用的方式并入本文并且并入在Bacsik等人所引述的参考文
献中（其也以引用的方式并入本文）。材料还可以属于软多孔晶体的MIL-53族，诸如，MIL-
53(Al)、MIL-53(Al)-11.1%NH2、MIL-53(Al)-20%NH2、MIL-53(Al)-50% NH2、MIL-53(Al)-
66.7% NH2、以及MIL- 53(Al)- NH2，如M. Pera-Titus、T. Lescouet、S. Aguado、以及D. Farrusseng在“Quantitative Characterization of Breathing upon Adsorption for a Series of Amino-Functionalized MIL-53”中描述的（J. Phys. Chem. C期刊2012年第
116卷第9507-9516页）。一般而言，当二氧化硅同样包含结合水时，可逆地CO2吸收胺改性碳、沸石、二氧化硅或者硅胶会吸收CO2。材料还可以包括高表面积碳或者活性碳，例如，如在如下文章中描述的：N. Casas、J. Schell、R. Pini、M. Mazzotti 发表在Adsorption
（2012）18：143-161上的“Fixed bed adsorption of CO2/H2 mixtures on activated
carbon:experiments and modeling”、以及J Schell、N Casas、R Pini、M Mazzotti发表在Adsorption（2012）18:49-65上的“Pure and binary adsorption of CO2, H2, and N2 on activated carbon”。
Technologies公司（新泽西州南普莱恩菲尔德克林顿南大街2614号，邮编07080）所制造的产品编号40106（1.00" CO2填充；0.75克）和40106IIN21750氮气瓶（1.00" N2填充；0.135克）、以及Clippard Instrument Laboratory有限公司（俄亥俄州辛辛那提Colerain大街
7390号，邮编45239）所制造的产品编号SM-2（5/32’’单动式弹簧返回式超小型瓶）。来自微型筒或者瓶的气体可以用于压缩口腔液不可渗透的药物储器，因而递送药物。气体加压筒
可以与一级或者两级调控器一起使用以便在药物储器清空时提供恒定的压力气体流。图12
示出了市场上可买到的两级调控器的示意图。微型两级调控器的示例有：Beswick
Engineering有限公司（新罕布什尔州格林兰海洋路284号，邮编03840-2442）所制造的产品类别PRD2和PRD3。两级调控器用于将压力逐渐地从高减小至非常低，在该示例中，从气体筒减小至泵的活塞腔室。第一级59将气体压力减小至中间压力。处于该中间压力下的气体然
后进入第二级60并且进一步由第二级60减小至工作压力。在相关实施例中，气体筒包含可
选地可逆地CO2吸收或者吸附固体，例如，在其亨利区域中，该可选地可逆地CO2吸收或者吸附固体在约37℃下维持大约恒定的CO2压力。可逆地CO2-吸收或者吸附固体可以是：例如，高比表面积活性碳、二氧化硅（例如，硅胶），其利用正丙胺或者利用另一种胺或者杂环氮化合物进行改性。材料的BET（Brunauer-Emmett-Teller）比表面积可以大于50 m2/g，诸如，在50
2 2 2
m/g与500 m/g之间、或者大于500 m/g。材料可以包含每克多于0.5毫摩尔的胺官能团，例
如，在每克1-5毫摩尔的胺官能团之间。例如，Z. Bacsik、N. Ahlsten、A. Ziadi、G. Zhao、A. E. Garcia-Bennett、B. Martín-Matute、以及N. Hedin在2011年发表在朗缪尔期刊第
27卷第11118-11128页的文章“Mechanisms and Kinetics for Sorption of CO2 on
Bicontinuous Mesoporous Silica Modified with n-Propylamine”描述了示例性可逆地
CO2-吸收或者吸附固体，其以引用的方式并入本文并且并入在Bacsik等人所引述的参考文
献中（其也以引用的方式并入本文）。材料还可以属于软多孔晶体的MIL-53族，诸如，MIL-
53(Al)、MIL-53(Al)-11.1%NH2、MIL-53(Al)-20%NH2、MIL-53(Al)-50% NH2、MIL-53(Al)-
66.7% NH2、以及MIL- 53(Al)- NH2，如M. Pera-Titus、T. Lescouet、S. Aguado、以及D. Farrusseng在“Quantitative Characterization of Breathing upon Adsorption for a Series of Amino-Functionalized MIL-53”中描述的（J. Phys. Chem. C期刊2012年第
116卷第9507-9516页）。一般而言，当二氧化硅同样包含结合水时，可逆地CO2吸收胺改性碳、沸石、二氧化硅或者硅胶会吸收CO2。材料还可以包括高表面积碳或者活性碳，例如，如在如下文章中描述的：N. Casas、J. Schell、R. Pini、M. Mazzotti 发表在Adsorption
（2012）18：143-161上的“Fixed bed adsorption of CO2/H2 mixtures on activated
carbon:experiments and modeling”、以及J Schell、N Casas、R Pini、M Mazzotti发表在Adsorption（2012）18:49-65上的“Pure and binary adsorption of CO2, H2, and N2 on activated carbon”。
[0284] 材料可以提供大于1巴（例如，在1.2与2.0巴之间、或者在2.0与5.0巴之间、或者在5巴与20巴之间）的大约恒定的CO2压力。
[0285] 在又另一相关实施例中，气体筒可以包含固体金属氢化物，在约37℃下提供大约恒定的氢气压力。金属氢化物可以包括例如稀土元素（比如，镧）以及过渡金属（比如，镍）的合金，并且还可以包括镁。
[0286] 在一些实施例中，加压气体材料在0℃-37℃的温度范围内保持在气体状态下。该实施例的缺点在于，由于气体压力随着气体膨胀而降低，所以药物扩散速率倾向于随着药
物被分配而降低。为此，优选的是在泵中使用足够高的气体压力以便使得起始气体压力与
结束气体压力之间的差异小于起始气体压力的30%、20%、或者10%。
物被分配而降低。为此，优选的是在泵中使用足够高的气体压力以便使得起始气体压力与
结束气体压力之间的差异小于起始气体压力的30%、20%、或者10%。
[0287] 为了在患者喝热饮时使得流速的变化最小化，优选的是使得气体的容积相对于包括药物的流体的容积最小化。气体的容积可以比新鲜储器中包括药物的流体的容积小40%、
30%、20%、或者10%。例如，当温度从37 ℃升高至55℃时，新鲜储器中的力可以增加小于30%、
20%、或者10%。
30%、20%、或者10%。例如，当温度从37 ℃升高至55℃时，新鲜储器中的力可以增加小于30%、
20%、或者10%。
[0288] 在优选实施例中，药物递送装置包括在一个隔间中的易挥发推进剂以及在第二隔间中的药物，推进剂在海平面大气压力下在小于约37℃的温度下沸腾。推进剂处于大于1巴的压力下，以便使得一部分或者大部分推进剂在37℃下是液体并且其容积较小。可选地，装置中的该一部分或者大部分液体推进剂在约37℃下具有饱和蒸汽压力，该饱和蒸汽压力大
于约1巴且小于约50巴，例如，大于约1.5巴且小于约25巴，诸如，大于约1.5巴且小于约20巴，诸如，大于约2巴且小于约15巴，诸如，在2巴约10巴之间，诸如，在3巴与10巴之间。在该实施例中，推进剂驱动药物递送装置可以包括口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可
渗透的药物储器具有压力液化推进剂（即，药物递送装置内的包含推进剂的隔间），以便使得加压的易挥发的推进剂液体以及包括输注药物的流体位于不同的隔间中。可选地，包含
推进剂的隔间的壁材料可以是可膨胀的或者在可塑性上可容易变形的（诸如，弹性体或者
非弹性体的），从而允许包含推进剂的隔间在包含药物的流体被耗尽时膨胀。通常，其中一些推进剂在1巴的压力下在37℃下是气体。当包括药物的制剂被输注在口腔中时，其可以维持大约恒定的压力。在图13A和图13B中示出的实施例中，气体隔间由可膨胀薄膜61封装并
且位于口腔液不可渗透的药物储器3内。在可膨胀薄膜61膨胀并且将固体或者流体药物从
口腔液不可渗透的药物储器3推动通过窄孔管子8时，推进剂在可膨胀薄膜61上施加大约恒
定的压力。可选地，窄孔管子可以用作限流器来控制递送速率，或者可以存在单独的限流
器。图13A示出了在满药物储器3内的包含推进剂的受到压缩的可膨胀隔间61。图13B示出了几乎空的药物储器3以及包含推进剂的膨胀的可膨胀隔间61。该实施例的优点在于在药物
被分配时，药物递送速率不会降低。
于约1巴且小于约50巴，例如，大于约1.5巴且小于约25巴，诸如，大于约1.5巴且小于约20巴，诸如，大于约2巴且小于约15巴，诸如，在2巴约10巴之间，诸如，在3巴与10巴之间。在该实施例中，推进剂驱动药物递送装置可以包括口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可
渗透的药物储器具有压力液化推进剂（即，药物递送装置内的包含推进剂的隔间），以便使得加压的易挥发的推进剂液体以及包括输注药物的流体位于不同的隔间中。可选地，包含
推进剂的隔间的壁材料可以是可膨胀的或者在可塑性上可容易变形的（诸如，弹性体或者
非弹性体的），从而允许包含推进剂的隔间在包含药物的流体被耗尽时膨胀。通常，其中一些推进剂在1巴的压力下在37℃下是气体。当包括药物的制剂被输注在口腔中时，其可以维持大约恒定的压力。在图13A和图13B中示出的实施例中，气体隔间由可膨胀薄膜61封装并
且位于口腔液不可渗透的药物储器3内。在可膨胀薄膜61膨胀并且将固体或者流体药物从
口腔液不可渗透的药物储器3推动通过窄孔管子8时，推进剂在可膨胀薄膜61上施加大约恒
定的压力。可选地，窄孔管子可以用作限流器来控制递送速率，或者可以存在单独的限流
器。图13A示出了在满药物储器3内的包含推进剂的受到压缩的可膨胀隔间61。图13B示出了几乎空的药物储器3以及包含推进剂的膨胀的可膨胀隔间61。该实施例的优点在于在药物
被分配时，药物递送速率不会降低。
[0289] 在优选实施例中，推进剂和固体或者流体药物被包含在刚性金属壳体（例如，钛或者钛合金）内，该刚性金属壳体在推进剂的压力下不会显著地变形。壳体包括液体不可渗透的药物储器。推进剂和药物在壳体内由柔性和/或可变形隔膜分离开，该柔性和/或可变形隔膜将压力从推进剂隔间传传递至药物隔间。柔性和/或可变形隔膜可以包括大体上没有
针孔的金属板，诸如，包含锡的薄板或者包含银的薄板，厚度通常在10 μm与250 μm之间，例如，在20 μm与125 μm之间，诸如，在25 μm与75 μm之间。为了实现推进剂隔间的气密密封，金属隔膜可以例如通过电阻焊接（即，通过施加电流脉冲或者脉冲序列）被焊接至金属壳
体。
针孔的金属板，诸如，包含锡的薄板或者包含银的薄板，厚度通常在10 μm与250 μm之间，例如，在20 μm与125 μm之间，诸如，在25 μm与75 μm之间。为了实现推进剂隔间的气密密封，金属隔膜可以例如通过电阻焊接（即，通过施加电流脉冲或者脉冲序列）被焊接至金属壳
体。
[0290] 在一个实施例中，气体可以被包含在不透气的非柔性材料（诸如，金属化Mylar®（聚酯薄膜））中，该不透气的非柔性材料被折叠以便使得气体的膨胀会展开气体隔间并且允许出现固体或者流体药物的加压。可选地，展开隔间可以是线圈状或者波纹管状。
[0291] 在气体驱动泵的另一实施例中，推进剂可以用于递送包含药物的悬浮液。在图14A和图14B中，推进剂（其被包含在推进剂腔室63内）推动活塞64，活塞64又向药物悬浮液柱施加恒定压力。药物悬浮液66的流速可以受到在悬浮液与内药物储器壁之间的界面处的摩擦
力以及受到位于出口端口处的止回阀65的影响。因此，在药物储器3被清空时，流动阻力可以发生变化。为了缓和或者消除该变化，可以使得柱塞移动的阻力（即，摩擦力）充分地大于悬浮液的阻力以便维持在期望公差内的流速。在相关实施例中，推进剂驱动活塞的壳体内
的通气孔允许活塞暴露于环境压力，因而消除环境压力的变化对药物的流速的影响。在图
14C和图14D中图示了该实施例。图14C示出了处于其装满状态下的药物储器3。活塞64定位
为在一端上挨着药物储器3并且在其相反端上在推进剂腔室67内。活塞64与推进剂腔室67
一起形成密封以便使得允许对推进剂加压并且在由推进剂腔室67和活塞64创建出的容积
内维持其压力。在推进剂暴露于体温下时，推进剂会加压，从而针对药物储器3推动活塞64。
通风孔15在药物储器3周围维持环境压力。图14D示出了在已经过去了一段时间并且可塌陷
药物储器3已经清空了一部分其含量之后的装置。填充隔板68位于活塞64的另一侧上，从而允许对推进剂隔间67进行填充。
力以及受到位于出口端口处的止回阀65的影响。因此，在药物储器3被清空时，流动阻力可以发生变化。为了缓和或者消除该变化，可以使得柱塞移动的阻力（即，摩擦力）充分地大于悬浮液的阻力以便维持在期望公差内的流速。在相关实施例中，推进剂驱动活塞的壳体内
的通气孔允许活塞暴露于环境压力，因而消除环境压力的变化对药物的流速的影响。在图
14C和图14D中图示了该实施例。图14C示出了处于其装满状态下的药物储器3。活塞64定位
为在一端上挨着药物储器3并且在其相反端上在推进剂腔室67内。活塞64与推进剂腔室67
一起形成密封以便使得允许对推进剂加压并且在由推进剂腔室67和活塞64创建出的容积
内维持其压力。在推进剂暴露于体温下时，推进剂会加压，从而针对药物储器3推动活塞64。
通风孔15在药物储器3周围维持环境压力。图14D示出了在已经过去了一段时间并且可塌陷
药物储器3已经清空了一部分其含量之后的装置。填充隔板68位于活塞64的另一侧上，从而允许对推进剂隔间67进行填充。
[0292] 在又一实施例中，药物递送装置包括一起位于相同隔间中的推进剂和药物。推进剂的饱和蒸汽压力在37℃下可以在约1巴与50巴之间（例如，1.5-20巴、2-10巴、或者1.5与6巴之间）。在隔间的压力下在37℃下，一部分推进剂可以是气体并且一部分是液体。在该实施例中，推进剂驱动药物递送装置可以包括口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗
透的药物储器具有压力液化推进剂（即，储器中的易挥发液体推进剂），以便使得加压的易挥发的推进剂液体以及包括输注药物的悬浮液均位于相同隔间中。推进剂可能不会大体上
溶解于包含药物的组合物中，但可以分散在其中以便形成大约均质的混合物。当包括药物
的制剂被输注在口腔中时，推进剂可以维持大约恒定的压力。
透的药物储器具有压力液化推进剂（即，储器中的易挥发液体推进剂），以便使得加压的易挥发的推进剂液体以及包括输注药物的悬浮液均位于相同隔间中。推进剂可能不会大体上
溶解于包含药物的组合物中，但可以分散在其中以便形成大约均质的混合物。当包括药物
的制剂被输注在口腔中时，推进剂可以维持大约恒定的压力。
[0293] 由于液体推进剂和药物制剂的分离或者隔离可能会导致富含推进剂或者缺乏推进剂的流体的口内递送并且因此导致比预期药物剂量更少或者更多，所以液体推进剂可以
被溶解或者共同分散在悬浮液中。推进剂液体可以均质地分散在任何相中，例如，在非水相中，非水相可以可选地是乳剂的一部分，该乳剂可选地是通过添加乳化剂（诸如，卵磷脂）或者通过皮克林乳化作用来形成，其中，小固体药物或者其它粒子使乳剂稳定。一般而言，乳剂可以稳定长达至少24小时并且可以通过搅拌（例如，通过摇动）来再形成。可选的乳剂可以是可起泡沫的或者非起泡沫的，并且可以包括乳化剂，诸如，卵磷脂、蛋白质、或者表面活性剂，该表面活性剂可以是非离子的，例如，包括甘油基单酯，比如，甘油单油酸酯、Tween、或者聚山梨醇酯。如下文件中列出了在包括混合物的推进剂中的乳化剂的示例：例如，美国专利第6,511,655号以及美国专利公开第2003/0049214号，其分别以引用的方式并入本文。
被溶解或者共同分散在悬浮液中。推进剂液体可以均质地分散在任何相中，例如，在非水相中，非水相可以可选地是乳剂的一部分，该乳剂可选地是通过添加乳化剂（诸如，卵磷脂）或者通过皮克林乳化作用来形成，其中，小固体药物或者其它粒子使乳剂稳定。一般而言，乳剂可以稳定长达至少24小时并且可以通过搅拌（例如，通过摇动）来再形成。可选的乳剂可以是可起泡沫的或者非起泡沫的，并且可以包括乳化剂，诸如，卵磷脂、蛋白质、或者表面活性剂，该表面活性剂可以是非离子的，例如，包括甘油基单酯，比如，甘油单油酸酯、Tween、或者聚山梨醇酯。如下文件中列出了在包括混合物的推进剂中的乳化剂的示例：例如，美国专利第6,511,655号以及美国专利公开第2003/0049214号，其分别以引用的方式并入本文。
[0294] 可替代地，例如，当载体液体是不含水的时，例如，当其是食用油或者药用石蜡油时，液体推进剂可以溶解在包括固体药物的制剂的载体液体中。推进剂溶解载体液体可以可选地是温敏液体，诸如，可可油。
[0296] 在相关实施例中，气体驱动药物递送装置包括口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器具有一个或多个隔间，其中，无毒推进剂气体（当压力减小至约1巴时，由可选地大体上不混溶的加压流体形成）以及待被输注的药物均存在于至少一个隔
间中。推进剂气体提供驱动力。压力液化气体可以可选地可溶于包含药物的流体中，以便使得储器中的压力在口腔中的接近37℃的大约恒定的体温下保持大约恒定。
间中。推进剂气体提供驱动力。压力液化气体可以可选地可溶于包含药物的流体中，以便使得储器中的压力在口腔中的接近37℃的大约恒定的体温下保持大约恒定。
[0297] 可替代地，加压气体可以溶解于包括药物的流体中。例如，当被输注在口腔中的流体是含水的时，或者当其包括乙醇并且储器被加压时，加压气体可以是CO2。当被输注在口腔中的流体包括食用油（诸如，植物油、单甘油酯、甘油二酸酯或者甘油三酸酯、石蜡油）并且储器被加压时，加压气体可以是氟代烃、Freon™（氟利昂）、或者饱和烃或者非饱和烃（诸如，烯烃）。当加压气体溶解在口腔液不可渗透的储器中的流体中时，在口腔中的大约37℃的恒定温度下，压力可以是大约恒定的，从而使得流速大约恒定。
[0298] 连续地皮下药物输注压缩空气或者氟利昂（Freon™）加压泵的示例包括在如下文件中描述的那些示例：美国专利第4,265,241号、第4,373,527号、第4,781,688号、第4,931,
050号、第4,978,338号、第5,061,242号、第5,067,943号、第5,176,641号、第6,740,059号、以及第7,250,037号，其分别以引用的方式并入本文。当储器是可再填充的时并且当泵送是通过加压进行时，储器可以在其再填充时被加压。
050号、第4,978,338号、第5,061,242号、第5,067,943号、第5,176,641号、第6,740,059号、以及第7,250,037号，其分别以引用的方式并入本文。当储器是可再填充的时并且当泵送是通过加压进行时，储器可以在其再填充时被加压。
[0299] 推进剂驱动的植入药物输注泵的示例是如下文件中描述的科德曼泵：美国专利第7,905,878号、欧洲专利第EP2177792 B1号以及EP 1527794 B1号，其分别以引用的方式并
入本文。
入本文。
[0300] 为了给不同的患者提供不同的剂量速率，可以将具有不同药物浓度的流体放置在储器中，因而不会使得必须要修改药物递送装置或者流速。可替代地，储器中的药物浓度可以保持恒定并且流速可以发生变化，例如，通过改变限流器的直径或者长度。
[0301] 用于用在本发明的装置中的示例性易挥发推进剂化合物包括：烃类（例如，戊烷；异戊烷；1-戊烯；反式-2-戊烯；反式二甲基环；乙基环；1,4-戊二烯；2-甲基-1,3-丁二烯；以及甲基-1-丁烷；2-丁炔）；卤烃（例如，三氯氟甲烷；二氟甲烷；1,1-二氯-1-氟乙烷；2,2-二氯-1,1,1-三氟乙烷；1-氟丁烷；2-氟丁烷；全氟戊烷；1,1-二氯乙烯；顺式-1-氯丙烯；以及
2-氯丙烯）；酯类（例如，甲酸甲酯）；醚类（例如，二乙醚）；以及氢氟烷烃。优选的推进剂是FDA（食品及药物管理局）所认可的用于用在药物吸入器中的那些推进剂，诸如，1,1,1,2四氟乙烷（作为DuPont™ Dymel® (r)134a/P进行销售）；以及1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷，作为
227ea/P进行销售（作为DuPont™ Dymel® 227ea/P进行销售）。同样优选的是FDA所认可的用于局部施用的推进剂，诸如，1,1,1,3,3,3六氟丙烷（作为DuPont™ Dymel® 236fa进行
销售）；以及认可的用于用在食物中和直接交易的六氯苯药物产品中的推进剂，诸如，分别为八氟环丁烷和异戊烷。
2-氯丙烯）；酯类（例如，甲酸甲酯）；醚类（例如，二乙醚）；以及氢氟烷烃。优选的推进剂是FDA（食品及药物管理局）所认可的用于用在药物吸入器中的那些推进剂，诸如，1,1,1,2四氟乙烷（作为DuPont™ Dymel® (r)134a/P进行销售）；以及1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷，作为
227ea/P进行销售（作为DuPont™ Dymel® 227ea/P进行销售）。同样优选的是FDA所认可的用于局部施用的推进剂，诸如，1,1,1,3,3,3六氟丙烷（作为DuPont™ Dymel® 236fa进行
销售）；以及认可的用于用在食物中和直接交易的六氯苯药物产品中的推进剂，诸如，分别为八氟环丁烷和异戊烷。
[0302] 表格1中列出了示例性加压液体推进以及其在37℃下的蒸汽压力。
[0303] 表1推进剂 在37℃下的大概压力，巴
二乙醚 1.1
1-氟丁烷 1.3
异戊烷 1.4
2-氟丁烷 1.6
1,2-二氟乙烷 1.9
新戊烷 2.4
甲基乙基醚 3
2-丁烯 3.2
丁烷 3.5
1-氟丙烷 4.1
1-丁烯 4.2
2-氟丙烷 5
1,1-二氟乙烷 8.4
丙烷 12.8
丙烯 15.5
1,1,1,2-四氟乙烷 9.3
1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷 6.4
1,1,1,3,3,3六氟丙烷 4.0
八氟环丁烷 4.3
二乙醚 1.1
1-氟丁烷 1.3
异戊烷 1.4
2-氟丁烷 1.6
1,2-二氟乙烷 1.9
新戊烷 2.4
甲基乙基醚 3
2-丁烯 3.2
丁烷 3.5
1-氟丙烷 4.1
1-丁烯 4.2
2-氟丙烷 5
1,1-二氟乙烷 8.4
丙烷 12.8
丙烯 15.5
1,1,1,2-四氟乙烷 9.3
1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷 6.4
1,1,1,3,3,3六氟丙烷 4.0
八氟环丁烷 4.3
[0304] 当加压气体和药物位于相同隔间中时，气体在按照本发明的递送速率被递送到口腔中且被吸入到肺中时可以被选择为是安全的、无毒的、且无刺激性的。此外，气体可以被选择为不会不利地影响储器中的药物和制剂的稳定性。因此，在化学上的惰性气体（表示在体温下不与在口内输注的组合物的任何成分起反应的气体）是优选的。优选地，本发明的药物递送装置中所使用的推进剂是正丁烷、异戊烷、1-丁烯、1-氟丙烷、三氟氯甲烷、二氟甲烷、二氯氟甲烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、或者1,1,1,2-四氟乙烷。
[0305] 推进剂加压装置中的不准确性的来源是压力（诸如，液体推进剂的蒸汽压力）随着温度增加。将本发明的药物递送装置携带在口腔内的重要好处在于压力在约37℃下被保持为几乎恒定，因而使输注速率的变化最小化。
[0306] 在另一实施例中，气体是由气体驱动药物递送装置生成的。例如，可以使用低电流电解剂来生成氢气。示例性氢气生成系统是德国D-73479埃尔万根/雅格斯特Daimlerstr.1的VARTA Microbattery GmbH 公司所销售的氢气生成单元。该VARTA系统能够在高背压下
生成130 ml、260 ml、或者更多超纯的H2。该系统的优点在于不需要在其使用之前将气体储存在药物递送装置中。
生成130 ml、260 ml、或者更多超纯的H2。该系统的优点在于不需要在其使用之前将气体储存在药物递送装置中。
[0307] 用于用在口腔中的气体驱动输注泵的优点在于：如果患者希望临时地从口腔移除药物递送装置，则能够临时地停止或者很大程度地减小从装置进行的药物递送。例如，这可以通过如下方式来实现：通过堵塞或者关闭限流器（例如，孔口、玻璃毛细管、或者窄孔管子），通过冷却至低于口腔中的温度的温度，例如，冷却至通常为20℃-25℃的室温，或者通过将装置放置在通常处于3℃-8℃下的冷藏库中。
[0308] 推进剂驱动泵下面的章节提供了关于用于递送包括LD/CD糊剂的药用组合物的推进剂驱动泵的设计
和制造过程的附加细节。应意识到，可以使用与本发明的其它泵和药物制剂相似的设计和
制造过程。
和制造过程的附加细节。应意识到，可以使用与本发明的其它泵和药物制剂相似的设计和
制造过程。
[0309] 本发明的装置可以是推进剂泵送的、刚性壁的、口内的、连续的药物递送装置，其具有由可选的金属隔膜分离开的药物隔间和推进剂隔间。在一个实施例中，用于连续的或者半连续的口内药物配给的装置配置为可移除地插入在患者的口腔中。泵可以是推进剂驱
动的。药物递送装置包括：包含推进剂的腔室、包含包括药物的流体（诸如，糊剂）的腔室、以及柔性和/或可变形隔膜，该柔性和/或可变形隔膜将推进剂腔室与药物腔室分离开。装置
的壳体可以是刚性的并且可以是不透气体和液体的，例如，不透如下物质：气态和液态推进剂、气态氮气、气态或者溶解氧气、气态或者溶解空气、水蒸气、液态水、唾液、以及/或者气态氦气；药物储器可以是口腔液不可渗透的储器。在优选实施例中，刚性壳体形成包含包括药物的流体的腔室的壁以及包含推进剂的腔室的壁，并且这两个腔室由隔膜分离开。分离
隔膜包括金属，即，隔膜可以是金属的或者金属化聚合物。装置会分配腔室中的包括药物的流体（例如，糊剂）的重量的至少50%（例如，50%-99%、60%-95%、75%-95%、51%-60%、61%-70%、
71%-80%、81%-90%、91%-95%、或者95%-99%），优选地，而药物递送的速率（表示流速或者挤出速率）在大于或者等于4、8、16、或者24小时的时期期间会发生小于±20%（例如，小于±15%、小于±10%、或者小于±5%）的变化。
动的。药物递送装置包括：包含推进剂的腔室、包含包括药物的流体（诸如，糊剂）的腔室、以及柔性和/或可变形隔膜，该柔性和/或可变形隔膜将推进剂腔室与药物腔室分离开。装置
的壳体可以是刚性的并且可以是不透气体和液体的，例如，不透如下物质：气态和液态推进剂、气态氮气、气态或者溶解氧气、气态或者溶解空气、水蒸气、液态水、唾液、以及/或者气态氦气；药物储器可以是口腔液不可渗透的储器。在优选实施例中，刚性壳体形成包含包括药物的流体的腔室的壁以及包含推进剂的腔室的壁，并且这两个腔室由隔膜分离开。分离
隔膜包括金属，即，隔膜可以是金属的或者金属化聚合物。装置会分配腔室中的包括药物的流体（例如，糊剂）的重量的至少50%（例如，50%-99%、60%-95%、75%-95%、51%-60%、61%-70%、
71%-80%、81%-90%、91%-95%、或者95%-99%），优选地，而药物递送的速率（表示流速或者挤出速率）在大于或者等于4、8、16、或者24小时的时期期间会发生小于±20%（例如，小于±15%、小于±10%、或者小于±5%）的变化。
[0310] 包括药物和推进剂的腔室的刚性壁（其可以包括壳体的一部分）可以是强劲的、稠密的并且其可以是金属的。在优选实施例中，刚性壳体形成包含药物的腔室的壁以及/或者包含推进剂的腔室的壁。腔室壁的刚性壳体可以是强劲的并且包括金属、陶瓷、或者纤维增强的聚合物的复合材料。用于增强聚合物的纤维可以包括：例如，碳纤维、玻璃纤维、或者金属纤维。壳体可以包括如下材料：该材料在约25±3℃下具有大于100 MPa（诸如，大于200 MPa、300 MPa、400 MPa、或者500 MPa）的抗拉屈服强度；并且/或者该壳体可以包括如下材料：该材料在25±3℃下具有大于30 GPa（诸如，大于50 GPa、75 GPa、或者100 GPa）的弹性模量（杨格模量）；并且/或者该可以可以包括如下材料：该材料在25±3℃下具有大于200 MPa（诸如，大于400 MPa或者600 MPa）的布氏硬度；并且/或者该壳体可以包括如下材料：该材料在25±3℃下具有大于2.5 g/cm3（诸如，大于3.5 g/cm3，诸如，约等于或大于4.5 g/cm3、5.5 g/cm3、6.5 g/cm3、或者7.5 g/cm3）的密度。当是金属的时，壳体的金属可以选自如下组：钛、铁、铝、钼、或者钨，或者钛、铁、铝、钼、或者钨的合金；例如，其可以包括钛或者钛合金。
[0311] 用于将包含包括药物的流体的腔室与包含推进剂的腔室分离开的隔膜可以是柔性和/或可变形金属箔，或者其包括柔性和/或可变形金属箔。在优选实施例中，用于将包含包括药物的流体的腔室与包含推进剂的腔室分离开的隔膜可以是金属的或者包括金属。其
可以是柔性和/或可变形的无针孔金属箔。隔膜金属的密度在25℃下可以大于2.0 g/cm3。
3 3 3 3
例如，在25℃下，其可以大于2.5 g/cm ，诸如，大于4.0 g/cm、7.0 g/cm 、或者10.0 g/cm 。
可选地，隔膜材料的抗拉强度可以大于25 MPa，例如，其在25±3℃下可以大于50 MPa、75 MPa、或者100 MPa，并且/或者其弹性模量可以大于约20 GPa，诸如，大于30 GPa、40 GPa、或者50 GPa。例如，金属隔膜可以包括银或者银合金；可替代地，其可以包括锡或者锡合金；或者其可以包括铝或者铝合金；或者其可以包括镁或者镁合金；或者其可以包括钛或者钛合
金；或者其可以包括铜或者铜合金。隔膜可以是如下金属的无针孔的柔性和/或可变形箔：
银、锡、铝、镁、或者铜。当被加热时，金属隔膜可以可选地使壳体的金属形成合金，以便使得隔膜在其边沿处被焊接至壳体壁以便形成气密的不透气的密封（例如，不透推进剂和/或氦气）。隔膜可以成形为大体上符合药物腔室的内部壳体壁、推进剂腔室的内部壳体壁、以及这两个腔室的内部壳体壁。如在图23A至23C中图示的，在优选实施例中，推进剂驱动泵包括由隔膜90分离开的药物腔室89和推进剂腔室93。隔膜90通过焊接91附接至两个壳体。泵进
一步包括可密封端口92，该可密封端口92用于例如经由针或者喷嘴注射引入推进剂。图23A示出了泵的初始配置，其中，药物腔室和推进剂腔室是满的。图23B示出了部分满的泵，并且图23C示出了完成了药物的递送时的泵。
可以是柔性和/或可变形的无针孔金属箔。隔膜金属的密度在25℃下可以大于2.0 g/cm3。
3 3 3 3
例如，在25℃下，其可以大于2.5 g/cm ，诸如，大于4.0 g/cm、7.0 g/cm 、或者10.0 g/cm 。
可选地，隔膜材料的抗拉强度可以大于25 MPa，例如，其在25±3℃下可以大于50 MPa、75 MPa、或者100 MPa，并且/或者其弹性模量可以大于约20 GPa，诸如，大于30 GPa、40 GPa、或者50 GPa。例如，金属隔膜可以包括银或者银合金；可替代地，其可以包括锡或者锡合金；或者其可以包括铝或者铝合金；或者其可以包括镁或者镁合金；或者其可以包括钛或者钛合
金；或者其可以包括铜或者铜合金。隔膜可以是如下金属的无针孔的柔性和/或可变形箔：
银、锡、铝、镁、或者铜。当被加热时，金属隔膜可以可选地使壳体的金属形成合金，以便使得隔膜在其边沿处被焊接至壳体壁以便形成气密的不透气的密封（例如，不透推进剂和/或氦气）。隔膜可以成形为大体上符合药物腔室的内部壳体壁、推进剂腔室的内部壳体壁、以及这两个腔室的内部壳体壁。如在图23A至23C中图示的，在优选实施例中，推进剂驱动泵包括由隔膜90分离开的药物腔室89和推进剂腔室93。隔膜90通过焊接91附接至两个壳体。泵进
一步包括可密封端口92，该可密封端口92用于例如经由针或者喷嘴注射引入推进剂。图23A示出了泵的初始配置，其中，药物腔室和推进剂腔室是满的。图23B示出了部分满的泵，并且图23C示出了完成了药物的递送时的泵。
[0312] 壳体可以由结合在一起的两个或者更多个部分制成。这些部分可以是通过焊接（可选地利用隔膜）或者通过形成压缩密封（表示通过将该部分按压在一起而形成的密封）来结合在一起的，这些部分可选地由密封剂分离开，密封剂的示例为聚合物或者软金属（比如，锡）。推进剂腔室的内部壳体壁以及药物腔室的内部壳体壁可以大体上是彼此的镜像，这表示其可以大体上关于中心面对称，只是其端口不同并且药物腔室的内部壳体壁可以具
有沟槽或者相似的流量促进特征，而推进剂腔室的镜像内部壳体壁可能不具有沟槽或者相
似的流量促进特征。
有沟槽或者相似的流量促进特征，而推进剂腔室的镜像内部壳体壁可能不具有沟槽或者相
似的流量促进特征。
[0313] 在优选实施例中，药物腔室的壳体壁可以包括可密封端口，该可密封端口允许引入药用组合物。在填充过程之前或者之后，端口可以临时地或者永久地被密封，例如，通过索环、隔板、药物递送喷嘴、限流器、或者递送管道。端口可选地还可以用于在装置的操作期间递送药物，例如，通过附接药物递送喷嘴、限流器、或者递送管道。可选地，流量控制喷嘴、通道、或者管道可以由塑料（诸如，工程塑料）制成。该喷嘴、通道、或者管道可以具有内径，该内径小于1 mm、0.6 mm、0.3 mm、或者0.1 mm，并且其可以短于10 cm、5 cm、2 cm、或者1 cm，诸如，0.5 cm。优选的最小内径为0.1-2 mm（0.1-0.7 mm、0.2-0.5 mm、0.5-0.75 mm、
0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
0.75-1.0 mm、1.0-1.5 mm、或者1.5-2.0 mm），并且优选的长度为0.25-5 cm（诸如，1-2.5 cm、1-5 cm、0.25-0.5 cm、0.5-0.75 cm、0.75-1 cm、1-2 cm、2-3 cm、3-4 cm、或者4-5 cm）。
[0314] 图24和图25示出了泵壳体101中的端口102，其形成包含药用组合物（例如，LD/CD悬浮液）的腔室89的壁，其中，弹性体索环94插入在该端口中。填充喷嘴95可以被插入通过索环以便给包含药物的腔室89填充药用组合物。填充喷嘴95然后可以被移除并且由递送喷
嘴96取代。
嘴96取代。
[0315] 优选地，推进剂腔室的壳体壁包括第二可密封端口（例如，包含索环、隔板、或者相似的可再密封构件）以用于给推进剂腔室填充推进剂。推进剂递送喷嘴可以被插入到隔板中并且推进剂腔室被填充。优选地，药物腔室首先被填充，并且推进剂腔室随后被填充。
[0316] 患者依从性取决于药物递送装置和在被佩戴在口腔中时舒适的保持器。优选地，该系统大体上不会影响佩戴者的外观、妨碍讲话、或者妨碍吞咽和喝水。为了舒适并且为了避免对佩戴者的脸的外观作出大幅改变，口内泵可以具有大体上斜圆形形状。泵在口腔中
的示例性位置是上颌骨位置。一般而言，优选的是，泵和/或其药物出口被定位为使得避免在颊前庭中的过度药物积聚的可能性。为了避免对组织的刺激，泵的表面是光滑的。例如，与颊组织接触的泵表面可以具有突出，该突出小于约100 μm，例如，小于约30 μm、10 μm、5 μm、或者1 μm。
的示例性位置是上颌骨位置。一般而言，优选的是，泵和/或其药物出口被定位为使得避免在颊前庭中的过度药物积聚的可能性。为了避免对组织的刺激，泵的表面是光滑的。例如，与颊组织接触的泵表面可以具有突出，该突出小于约100 μm，例如，小于约30 μm、10 μm、5 μm、或者1 μm。
[0317] 泵可以包含在约0.1 mL与约2 mL之间的包括药物的流体，诸如，在约0.2 mL与约1.2 mL之间，例如，在约0.6 mL与约1 mL之间。具有0.8 mL的药物储器的示例性泵包含约1 g的大约1.25 g/mL的密度的组合物、在一些组合物中，可以存在800 mg/mL的主要包含固体的组合物，该固体主要是固体药物本身或者主要是固体赋形剂。当固体是约1.5 g/mL的密
度的药物（诸如，LD或者CD）时，储器可以包含约0.64 g的主要固体药物。
度的药物（诸如，LD或者CD）时，储器可以包含约0.64 g的主要固体药物。
[0318] 例如，泵可以大体上是斜圆形形状并且其可以大体上是扁平泪珠状形状。大体上斜圆形形状的泵的尺寸是：从牙齿向外的前庭表面上测量的宽度、在出牙方向上测量的高
度、以及沿着一系列牙齿（通常包括臼齿）的方向测量的长度。泵壳体的宽度（外形尺寸OD）可以在约3 mm与约10 mm之间；其高度（OD）可以在约5 mm与约18 mm之间；其长度（OD）可以在约10 mm与约30 mm之间。优选地，泵壳体的长度可以是使得泵壳体跨越一颗或多颗牙齿，但不是三颗牙齿。壳体的壁的厚度可以在约0.2 mm与约2 mm之间，诸如，在约0.3 mm与约
1.0 mm之间。
度、以及沿着一系列牙齿（通常包括臼齿）的方向测量的长度。泵壳体的宽度（外形尺寸OD）可以在约3 mm与约10 mm之间；其高度（OD）可以在约5 mm与约18 mm之间；其长度（OD）可以在约10 mm与约30 mm之间。优选地，泵壳体的长度可以是使得泵壳体跨越一颗或多颗牙齿，但不是三颗牙齿。壳体的壁的厚度可以在约0.2 mm与约2 mm之间，诸如，在约0.3 mm与约
1.0 mm之间。
[0319] 大体上扁平泪珠状形状的泵的宽度、其长度、以及壁的壳体的厚度可以与斜圆形泵的那些尺寸相似。当位于颊前庭中时，其前侧的高度可以小于其后侧的高度。例如，后侧可以是在前侧的高度的1.1倍与两倍之间，诸如，在其高度的1.3倍与1.8倍之间，例如，在其高度的1.4倍与1.6倍之间。
[0320] 在一个实施例中，金属隔膜大约一致的厚并且其没有针孔。无针孔的金属隔膜的厚度可以在约10 μm与约1 mm之间。例如，该隔膜可以在约10 μm与250 μm之间，例如，在20 μm与125 μm之间，诸如，在25 μm与75 μm之间。隔膜的厚度以及相关联的刚度（表示其在应力下对形状变化的抵抗力）可以在隔膜上发生小于±25%（诸如，小于±10%）的变化。在一些实施例中，隔膜的边沿比大约一致厚度的中心厚以便促进密封，例如，经由焊接创建气密密封。大约一致厚度的中心可以构成隔膜的面积的大于80%或者更多，较厚的边沿通常构成隔膜的面积的小于约20%。隔膜的边沿可以是其中心的多于1.5倍厚，例如，是中心的1.5-2倍厚，或者2-3倍厚，或者是中心的多于3倍厚。在另一实施例中，隔膜沿着其长度和/或宽度具有非均匀厚度。该可变厚度允许隔膜按照可预测方式抵消内部力和挠曲。
[0321] 隔膜的外围边沿的形状和大小设置为与通常为斜圆形或者扁平泪珠状形状的壳体的中心截面平面的外围边沿相匹配。例如，隔膜可以是通过将金属薄板迫使到模具中来
制成（诸如，将其煅烧在厚度在0.02 mm与0.10 mm之间的纯银箔或者锡箔周围）。可替代地，隔膜可以是通过冲压可成形金属箔或者薄板（厚度通常在0.02 mm与0.10 mm之间）来制成。
能够影响可成形性的参数包括：金属的应变、或者加工硬化、指数（称为其n-值）以及宽度和厚度方向上的应变率（称为其r-值）。制成隔膜的银的典型的r-值为0.75至1.0并且典型的n-值为0.2至0.4。冲压的、金属的、可选地斜圆形的、杯状的隔膜的高度（关于壳体的宽度相匹配）可以在约3 mm与约10 mm之间；其宽度（与壳体的高度相匹配）可以在约5 mm与约18 mm之间；并且其长度可以在约10 mm与约30 mm之间。可选地斜圆形隔膜可以被折叠、打褶、或者刻痕。例如，其可以通过液压成形或者通过冲压、可选地利用通过热冲压进行的加热来形成。其可以通过冲压或者深拉（可选地利用加热）来形成，或者其可以通过电镀或者通过非电镀镀层来形成。
制成（诸如，将其煅烧在厚度在0.02 mm与0.10 mm之间的纯银箔或者锡箔周围）。可替代地，隔膜可以是通过冲压可成形金属箔或者薄板（厚度通常在0.02 mm与0.10 mm之间）来制成。
能够影响可成形性的参数包括：金属的应变、或者加工硬化、指数（称为其n-值）以及宽度和厚度方向上的应变率（称为其r-值）。制成隔膜的银的典型的r-值为0.75至1.0并且典型的n-值为0.2至0.4。冲压的、金属的、可选地斜圆形的、杯状的隔膜的高度（关于壳体的宽度相匹配）可以在约3 mm与约10 mm之间；其宽度（与壳体的高度相匹配）可以在约5 mm与约18 mm之间；并且其长度可以在约10 mm与约30 mm之间。可选地斜圆形隔膜可以被折叠、打褶、或者刻痕。例如，其可以通过液压成形或者通过冲压、可选地利用通过热冲压进行的加热来形成。其可以通过冲压或者深拉（可选地利用加热）来形成，或者其可以通过电镀或者通过非电镀镀层来形成。
[0322] 可选地，用于将药物腔室和推进剂腔室分离开的柔性和/或可变形金属隔膜可以被焊接至壳体以便形成具有推进剂填充端口和药物递送端口的气密密封腔室。泵可以是气
密密封的，这表示其包括药物的腔室以及其包括推进剂的腔室是气密密封的，除了药物腔
室的一个、两个或者更多个药物递送端口之外。各个腔室可以包括一个或多个端口以用于
填充或者用于释放气体（诸如，在腔室被填充时存在于腔室中的空气或者氮气或者任何惰
性气体）。包括药物的腔室的壳体壁可以包括用于填充药物以及/或者用于药物递送的一
个、两个、或者更多个可气密地密封的或者被密封的孔口。这些端口在填充之后是可气密密封的或者被密封的。
密密封的，这表示其包括药物的腔室以及其包括推进剂的腔室是气密密封的，除了药物腔
室的一个、两个或者更多个药物递送端口之外。各个腔室可以包括一个或多个端口以用于
填充或者用于释放气体（诸如，在腔室被填充时存在于腔室中的空气或者氮气或者任何惰
性气体）。包括药物的腔室的壳体壁可以包括用于填充药物以及/或者用于药物递送的一
个、两个、或者更多个可气密地密封的或者被密封的孔口。这些端口在填充之后是可气密密封的或者被密封的。
[0323] 包括药物的腔室的壳体壁可以包括用于药物递送的一个或多个可密封或者被密封的端口。包含推进剂的腔室可以是气密密封的并且可以包括用于填充推进剂的可气密密
封或者被密封的端口。
封或者被密封的端口。
[0324] 当被储存时，泵可以是气密密封的。当在使用中时，药物可以流动或者被挤压通过一个、两个、或者更多个药物递送端口，流量控制管子或者管可以附接至该一个、两个、或者更多个药物递送端口或者其本身可以控制流量。
[0325] 如在图23A至图23C中示出的，为了气密围封，药物腔室89、推进剂腔室93、以及隔膜90可以通过气密密封焊接91结合起来，例如，气密密封焊接91防止空气或者水蒸汽的涌入、或者可选地防止惰性气体（例如，氮气或者氩气）、或者水蒸汽、或者唾液的涌出、或者防止包括药物的组合物的任何组分从药物腔室涌出、或者防止推进剂在装置的额定货架期
（其可以长于3个月，诸如，长于6、12、18、或者24个月）期间从推进剂腔室涌出。可选地，焊接可以防止氦气涌入到包括药物的腔室中以及/或者氦气从包括药物的腔室涌出、以及/或者
从包括推进剂的腔室涌出、或者从这两个腔室涌出。气密密封焊接可以是在金属壳体与金
属隔膜之间的焊接，其中，壳体和隔膜的金属是相同的或者其可以不同。例如，焊接可以在形成壳体的壁的金属（表示包括药物的腔室和/或包括推进剂的腔室的壁）与隔膜的不同金属（其通常在比壳体的金属更低的温度下熔化）之间。例如，壳体可以包括钛或者钛合金，金属隔膜焊接至该钛或者钛合金。焊接至钛或者钛合金壳体的隔膜可以包括：例如，银或者银合金。气密密封焊接可以包括银和钛的合金。可替代地，壳体可以包括铁或者铁合金，诸如，由不锈钢示范的钢，并且隔膜可以包括银或者银合金或者锡。气密密封焊接可以在可以被
焊接至铁或铁合金的金属隔膜之间。例如，焊接可以包括合金，该合金包括银和铁或者银和镍。用于形成气密焊接的方法可以包括：例如，电阻焊接、激光焊接、或者电子束焊接。焊接方法可以包括附加步骤，比如，预加热（即，在焊接之前加热隔膜和壳体）、以及/或者在焊接之后进行退火处理（可选地在400℃与700℃之间的温度下，通常长达15分钟或者更多）。
（其可以长于3个月，诸如，长于6、12、18、或者24个月）期间从推进剂腔室涌出。可选地，焊接可以防止氦气涌入到包括药物的腔室中以及/或者氦气从包括药物的腔室涌出、以及/或者
从包括推进剂的腔室涌出、或者从这两个腔室涌出。气密密封焊接可以是在金属壳体与金
属隔膜之间的焊接，其中，壳体和隔膜的金属是相同的或者其可以不同。例如，焊接可以在形成壳体的壁的金属（表示包括药物的腔室和/或包括推进剂的腔室的壁）与隔膜的不同金属（其通常在比壳体的金属更低的温度下熔化）之间。例如，壳体可以包括钛或者钛合金，金属隔膜焊接至该钛或者钛合金。焊接至钛或者钛合金壳体的隔膜可以包括：例如，银或者银合金。气密密封焊接可以包括银和钛的合金。可替代地，壳体可以包括铁或者铁合金，诸如，由不锈钢示范的钢，并且隔膜可以包括银或者银合金或者锡。气密密封焊接可以在可以被
焊接至铁或铁合金的金属隔膜之间。例如，焊接可以包括合金，该合金包括银和铁或者银和镍。用于形成气密焊接的方法可以包括：例如，电阻焊接、激光焊接、或者电子束焊接。焊接方法可以包括附加步骤，比如，预加热（即，在焊接之前加热隔膜和壳体）、以及/或者在焊接之后进行退火处理（可选地在400℃与700℃之间的温度下，通常长达15分钟或者更多）。
[0326] 本发明的装置可以包括通道、沟槽、或者管道以用于提供用于递送大多数或者几乎所有药物的恒定速率。在药物的递送期间，隔膜可以发生变形以便使得其部分地或者完
全地将包含药物的腔室内的包括药物的流体的容积与出口端口或者多个端口隔离开。该隔
离可以导致药物流动的停止或者使包括药物的流体的流速减小，而腔室仍包含相当大的一
部分流体。为了按照大约恒定速率来递送腔室中的大多数或者几乎所有包括药物的流体，
装置可以包括通道，当其在递送期间延伸到包括药物的腔室装置时，该通道会减小或者消
除由隔膜引起的堵塞。示例性堵塞减小或者防止通道有：插入在包括药物的腔室中且连接
至腔室中的一个出口端口或者多个出口端口的管道；或者腔室中包括沟槽的插入件；或者
在腔室的壁中的沟槽或者多个沟槽。例如，开槽板或者管道可以被插入在包括药物的腔室
中以便形成通道或者多个通道，药物可以在该通道或者多个通道中流动。管道、多个管道、沟槽或者多个沟槽可以形成通道或者多个通道，在腔室中的药物的重量的多于50%（诸如，多于60%、70%、75%、80%、85%、90%、或者95%）可能被递送之后，该通道或者多个通道保持打开且未由隔膜堵塞。可选地，存在多个沟槽，该多个沟槽形成多个流动通道，该多个流动通道可选地相互连接，该相互连接允许通道之间的流动。图26A和图26B示出了在包括药物的腔
室的表面中的示例性沟槽。在图26A中图示的一个实施例中，开槽流动通道97使得从泵内的单独位置通过通道流向喷嘴98。在图26B中图示的另一实施例中，相互连接的流动通道99形成通道的网络，这些通道进给到壳体壁101中的单个中心通道100中。
全地将包含药物的腔室内的包括药物的流体的容积与出口端口或者多个端口隔离开。该隔
离可以导致药物流动的停止或者使包括药物的流体的流速减小，而腔室仍包含相当大的一
部分流体。为了按照大约恒定速率来递送腔室中的大多数或者几乎所有包括药物的流体，
装置可以包括通道，当其在递送期间延伸到包括药物的腔室装置时，该通道会减小或者消
除由隔膜引起的堵塞。示例性堵塞减小或者防止通道有：插入在包括药物的腔室中且连接
至腔室中的一个出口端口或者多个出口端口的管道；或者腔室中包括沟槽的插入件；或者
在腔室的壁中的沟槽或者多个沟槽。例如，开槽板或者管道可以被插入在包括药物的腔室
中以便形成通道或者多个通道，药物可以在该通道或者多个通道中流动。管道、多个管道、沟槽或者多个沟槽可以形成通道或者多个通道，在腔室中的药物的重量的多于50%（诸如，多于60%、70%、75%、80%、85%、90%、或者95%）可能被递送之后，该通道或者多个通道保持打开且未由隔膜堵塞。可选地，存在多个沟槽，该多个沟槽形成多个流动通道，该多个流动通道可选地相互连接，该相互连接允许通道之间的流动。图26A和图26B示出了在包括药物的腔
室的表面中的示例性沟槽。在图26A中图示的一个实施例中，开槽流动通道97使得从泵内的单独位置通过通道流向喷嘴98。在图26B中图示的另一实施例中，相互连接的流动通道99形成通道的网络，这些通道进给到壳体壁101中的单个中心通道100中。
[0327] 沟槽或者多个沟槽通常为1 mm至20 mm长，0.5 mm至3 mm宽，以及0.5 mm至3 mm深。管道或者多个管道通常为1 mm至20 mm长，0.5 mm至3 mm宽，以及0.5 mm至3 mm的直径。
由沟槽形成的可选地相互连接的流动通道99的数量通常在1与10之间。通常，在腔室中包含的药物耗尽或者接近耗尽时在隔膜已经完全延伸到药物腔室中之后，至少一个沟槽相关联
的流动通道保持打开。
由沟槽形成的可选地相互连接的流动通道99的数量通常在1与10之间。通常，在腔室中包含的药物耗尽或者接近耗尽时在隔膜已经完全延伸到药物腔室中之后，至少一个沟槽相关联
的流动通道保持打开。
[0328] 在优选实施例中，多于60%（例如，75%、-85%、86%、-95%、或者多于95%）的包括药物的流体可以被分配，同时递送速率在大于或等于4小时（例如，大于或等于8、16、或者24小时）的时期期间发生小于±20%（例如，小于±15%、±10%、或者±5%）的变化。
[0329] 在相关实施例中，柔性和/或可变形隔膜的形状和大小可以设置为使得其在药物腔室接近耗尽时仅仅与药物腔室的内部壁表面（排除隔膜本身的表面积）的限制部分接触
（或者甚至没有接触）。例如，隔膜的形状和大小可以设置为使得在递送了药物腔室中的
85%、90%、或者95%的起始药物产品之后，其与药物腔室的0%-10%、11%-20%、21%-30%、31%-
40%、或者41%-50%的内部表面积接触（排除隔膜本身的表面积）。药物腔室的内部表面可以包括：例如，泵壳体的内部壁。在特定实施例中，柔性和/或可变形隔膜的形状和大小可以设置为使得其在递送了药物腔室中的85%、90%、或者95%的起始药物产品之后不与药物腔室的药物离开孔口接触。
（或者甚至没有接触）。例如，隔膜的形状和大小可以设置为使得在递送了药物腔室中的
85%、90%、或者95%的起始药物产品之后，其与药物腔室的0%-10%、11%-20%、21%-30%、31%-
40%、或者41%-50%的内部表面积接触（排除隔膜本身的表面积）。药物腔室的内部表面可以包括：例如，泵壳体的内部壁。在特定实施例中，柔性和/或可变形隔膜的形状和大小可以设置为使得其在递送了药物腔室中的85%、90%、或者95%的起始药物产品之后不与药物腔室的药物离开孔口接触。
[0330] 通常，当壳体金属和隔膜金属电气短路且在约23±3℃下浸没在约pH 4的大体上脱氧的0.1 M柠檬酸盐缓冲溶液中时，刚性壳体或者隔膜的金属在3个月后均不会明显地腐
蚀。脱氧溶液可以是保持在氮气下的溶液。通常，当壳体金属和隔膜金属电气短路且在约23±3℃下浸没在约pH 4.0的暴露于空气的0.1 M柠檬酸盐缓冲溶液中时，刚性壳体或者隔膜
的金属在3个月后可能会明显地腐蚀。当电极在23±3℃下在大体上脱氧的约pH 4的0.1 M
柠檬酸盐缓冲溶液中浸没长达24小时时，在两个大约等面积的电气短路电极（其中一个是
刚性壳体的金属并且另一个是隔膜的金属）之间流动的电流的密度可以小于2 μA cm-2，诸-2 -2
如，小于0.5 μA cm ，例如，小于0.1 μA cm 。
蚀。脱氧溶液可以是保持在氮气下的溶液。通常，当壳体金属和隔膜金属电气短路且在约23±3℃下浸没在约pH 4.0的暴露于空气的0.1 M柠檬酸盐缓冲溶液中时，刚性壳体或者隔膜
的金属在3个月后可能会明显地腐蚀。当电极在23±3℃下在大体上脱氧的约pH 4的0.1 M
柠檬酸盐缓冲溶液中浸没长达24小时时，在两个大约等面积的电气短路电极（其中一个是
刚性壳体的金属并且另一个是隔膜的金属）之间流动的电流的密度可以小于2 μA cm-2，诸-2 -2
如，小于0.5 μA cm ，例如，小于0.1 μA cm 。
[0331] 为了在不会阻塞限流器（例如，喷嘴）的情况下实现药用组合物的期望递送速率，药用组合物的表观粘度和粒度、蒸汽压力、以及限流器的直径和长度同时受到控制。表格D提供了用于本发明的口内药物递送装置和制剂的这些同时受到控制的参数的示例性范围。
[0332] 表D：连续口内药物递送装置和制剂的示例性参数范围在约37℃下的 限流器 限流器长 在约37℃下的推进剂蒸 口内挤出速率，药物或者赋形剂粒 药物或者赋形剂粒粘度，泊 ID，mm 度，cm 汽压力，巴 mL/小时 度，D90，μm* 度，D50，μm**
可能 100-500,000 0.05- 0.25-20 1.2-50 0.001-1.000 0.1-200 0.1-50
3.00
典型 200-100,000 0.1-0.7 1.0-5.0 2.5-15.0 0.03-0.5 1.0-50 0.5-30
优选 500-75,000 0.2-0.5 1.00-2.5 4.0-10.0 0.05-0.2 3.0-30 2.00-20.0
*当粒子悬浮在非溶剂中时，例如，利用Malvern有限公司（英国）的粒度分析仪通过光
散射来测量的。
**通常是包含药物粒子和/或赋形剂粒子并且可以是糊剂的粘性组合物；然而，其也可
以是凝胶或者真溶液，例如，被增稠（通过溶解的高分子来使得其具有粘性），尤其在药物浓度较低并且/或者药物高度可溶时（例如，其浓度在0.001 mg/mL与500 mg/mL之间）。
可能 100-500,000 0.05- 0.25-20 1.2-50 0.001-1.000 0.1-200 0.1-50
3.00
典型 200-100,000 0.1-0.7 1.0-5.0 2.5-15.0 0.03-0.5 1.0-50 0.5-30
优选 500-75,000 0.2-0.5 1.00-2.5 4.0-10.0 0.05-0.2 3.0-30 2.00-20.0
*当粒子悬浮在非溶剂中时，例如，利用Malvern有限公司（英国）的粒度分析仪通过光
散射来测量的。
**通常是包含药物粒子和/或赋形剂粒子并且可以是糊剂的粘性组合物；然而，其也可
以是凝胶或者真溶液，例如，被增稠（通过溶解的高分子来使得其具有粘性），尤其在药物浓度较低并且/或者药物高度可溶时（例如，其浓度在0.001 mg/mL与500 mg/mL之间）。
[0333] 口内装置可以连续地或者半连续地将粘性的包含药物的组合物挤出或者输注到口腔中；其还可以包括机械泵，例如，包括弹簧、加压气体、或者推进剂。装置可以包括限流器，诸如，喷嘴、通道、管道、或者任何其它流量或者挤出限制部件。通过喷嘴的挤出速率或者流速可以取决于其内径、其长度、以及液体推进剂的蒸汽压力。
[0334] 口内装置可以包括粘性的包含药物的糊剂、或者粘性的口内输注的包含药物的溶液、或者粘性的口内输注的包含药物的悬浮液，其按照可能在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时之间（例如，0.015-1.25 mL/小时）的速率被挤出或者输注到口腔中。糊剂、溶液或者悬浮液的粘度在约37℃下可以大于100 泊且小于500000泊；其挤出速率或者限流器（例如，喷
嘴）可以具有在0.05 mm与3.00 mm之间的内径以及在0.25 cm与20 cm之间（例如，0.5-4
cm）的长度；装置可以包括推进剂，该推进剂在约37℃下具有大于1.2巴且小于50巴（例如，
1.5-10巴）的蒸汽压力。当将包括药物粒子和/或赋形剂粒子的糊剂挤出到口腔中时，通过光散射（例如，在将糊剂分散在液体非溶剂中之后利用Malvern粒度分析仪）测量的粒度分布可以具有在0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。
嘴）可以具有在0.05 mm与3.00 mm之间的内径以及在0.25 cm与20 cm之间（例如，0.5-4
cm）的长度；装置可以包括推进剂，该推进剂在约37℃下具有大于1.2巴且小于50巴（例如，
1.5-10巴）的蒸汽压力。当将包括药物粒子和/或赋形剂粒子的糊剂挤出到口腔中时，通过光散射（例如，在将糊剂分散在液体非溶剂中之后利用Malvern粒度分析仪）测量的粒度分布可以具有在0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。
[0335] 典型的装置可以包括粘性的包含药物的糊剂、或者粘性的口内输注的包含药物的溶液、或者粘性的口内输注的包含药物的悬浮液，其按照可能在0.03 mL/小时与0.5 mL/小时之间的速率被挤出或者输注到口腔中。糊剂、溶液或者悬浮液的典型粘度在约37℃下可
以大于200 泊且小于100000泊；其挤出速率或者流速可以主要由限流器（例如，喷嘴）控制，该限流器可以具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径并且可以为在1 cm与5 cm之间长；典型的
装置还可以包括机械泵。机械泵可以包括推进剂，该推进剂在约37℃下具有可能大于2.5巴且可能小于15巴的蒸汽压力。当将包括药物粒子和/或赋形剂粒子的糊剂挤出到口腔中时，通过光散射（例如，在将糊剂分散在液体非溶剂中之后利用Malvern粒度分析仪）测量的粒度分布可以具有在1 μm与50 μm之间的D90以及在0.5 μm与30 μm之间的D50。
以大于200 泊且小于100000泊；其挤出速率或者流速可以主要由限流器（例如，喷嘴）控制，该限流器可以具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径并且可以为在1 cm与5 cm之间长；典型的
装置还可以包括机械泵。机械泵可以包括推进剂，该推进剂在约37℃下具有可能大于2.5巴且可能小于15巴的蒸汽压力。当将包括药物粒子和/或赋形剂粒子的糊剂挤出到口腔中时，通过光散射（例如，在将糊剂分散在液体非溶剂中之后利用Malvern粒度分析仪）测量的粒度分布可以具有在1 μm与50 μm之间的D90以及在0.5 μm与30 μm之间的D50。
[0336] 在优选实施例中，装置可以包括粘性的包含药物的糊剂、或者粘性的口内输注的包含药物的溶液、或者粘性的口内输注的包含药物的悬浮液，其按照在0.05 mL/小时与0.2 mL/小时之间的速率被挤出或者输注到口腔中。糊剂、或者溶液、或者悬浮液可以具有大于
500 泊且小于75000泊的粘度；其挤出速率或者流速主要可以由限流器（例如，喷嘴）控制，该限流器可以具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径以及在1 cm与2.5 cm之间的长度；装置还
可以包括推进剂，该推进剂在约37℃下具有可能大于4巴且可能小于10巴的蒸汽压力。当将包括药物粒子和/或赋形剂粒子的糊剂挤出到口腔中时，通过将粒子分散在液体非溶剂中
通过光散射（例如，在将糊剂分散在液体非溶剂中之后利用Malvern粒度分析仪）测量的粒度分布可以具有在3 μm与30 μm之间的D90以及在2 μm与20 μm之间的D50。
500 泊且小于75000泊的粘度；其挤出速率或者流速主要可以由限流器（例如，喷嘴）控制，该限流器可以具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径以及在1 cm与2.5 cm之间的长度；装置还
可以包括推进剂，该推进剂在约37℃下具有可能大于4巴且可能小于10巴的蒸汽压力。当将包括药物粒子和/或赋形剂粒子的糊剂挤出到口腔中时，通过将粒子分散在液体非溶剂中
通过光散射（例如，在将糊剂分散在液体非溶剂中之后利用Malvern粒度分析仪）测量的粒度分布可以具有在3 μm与30 μm之间的D90以及在2 μm与20 μm之间的D50。
[0337] 同样公开的是用于按照在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时之间的挤出速率或者流速连续地或者半连续地在口内挤出或者输注粘性的包含药物的糊剂、或者用于输注粘性的
包含药物的溶液、或者粘性的包含药物的悬浮液的方法；糊剂、溶液或者悬浮液可以具有大于100 泊且小于500000泊的粘度；挤出速率或者流速主要可以由限流器（例如，喷嘴）控制，该限流器具有在0.05 mm与3.00 mm之间的内径以及在0.25 cm与20 cm之间的长度；挤出或
者输注可以是由机械泵来驱动。机械泵可以包括推进剂，该推进剂在约37℃下可以具有大
于1.2巴且小于50巴的蒸汽压力。糊剂、或者悬浮液、或者溶液可以包括固体药物和/或赋形剂粒子，其粒度分布（当被分散在非溶剂中时以及当通过光散射进行测量时）可以具有在
0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。
包含药物的溶液、或者粘性的包含药物的悬浮液的方法；糊剂、溶液或者悬浮液可以具有大于100 泊且小于500000泊的粘度；挤出速率或者流速主要可以由限流器（例如，喷嘴）控制，该限流器具有在0.05 mm与3.00 mm之间的内径以及在0.25 cm与20 cm之间的长度；挤出或
者输注可以是由机械泵来驱动。机械泵可以包括推进剂，该推进剂在约37℃下可以具有大
于1.2巴且小于50巴的蒸汽压力。糊剂、或者悬浮液、或者溶液可以包括固体药物和/或赋形剂粒子，其粒度分布（当被分散在非溶剂中时以及当通过光散射进行测量时）可以具有在
0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。
[0338] 在用于口内挤出或者输注的典型方法中，挤出速率或者流速可以大于0.03 mL/小时且小于0.5 mL/小时，并且典型的糊剂、悬浮液、或者溶液可以具有大于200泊且小于
100000泊的粘度；典型的限流器（例如，喷嘴）可以具有可能在0.1 mm与0.7 mm之间的内径，并且典型的喷嘴长度可以在1 cm与5 cm之间；典型的推进剂在约37℃下可以具有大于2.5
巴且小于15巴的蒸汽压力。典型的糊剂、或者悬浮液、或者溶液可以包括固体药物和/或赋形剂粒子，其粒度分布（当被分散在非溶剂中时以及当通过光散射进行测量时）可以具有在
1 μm与50 μm之间的D90以及在0.5 μm与30 μm之间的D50。
100000泊的粘度；典型的限流器（例如，喷嘴）可以具有可能在0.1 mm与0.7 mm之间的内径，并且典型的喷嘴长度可以在1 cm与5 cm之间；典型的推进剂在约37℃下可以具有大于2.5
巴且小于15巴的蒸汽压力。典型的糊剂、或者悬浮液、或者溶液可以包括固体药物和/或赋形剂粒子，其粒度分布（当被分散在非溶剂中时以及当通过光散射进行测量时）可以具有在
1 μm与50 μm之间的D90以及在0.5 μm与30 μm之间的D50。
[0339] 在用于口内挤出或者输注的优选方法中，流速可以大于0.05 mL/小时且小于0.2 mL/小时；优选的糊剂、悬浮液、或者溶液可以具有大于500泊且小于75000泊的粘度；优选的限流器（例如，喷嘴）可以具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径以及在1 cm与2.5 cm之间的长度；优选的推进剂在约37℃下可以具有大于4巴且小于10巴的蒸汽压力。优选的糊剂、或者悬浮液可以包括固体药物和/或赋形剂粒子，其粒度分布（当被分散在非溶剂中时以及当通过光散射进行测量时）可以具有在3 μm与30 μm之间的D90以及在2 μm与20 μm之间的D50。
[0340] 独立于环境压力和吸力的泵设计本发明包括口内药物递送装置，其药物递送速率大体上独立于口腔中和/或大气中的
环境压力的增加或者减小，例如，在环境压力改变时不会递送在临床上意义重大的不期望
的药丸的装置。许多装置设计（包括由弹簧、推进剂、或者由压缩气体加压的许多泵）中的不准确性的来源可能是药物递送速率可能在如下情况下发生变化：（a）环境空气压力改变，例如，在海平面（14.7 psia或者1巴）对在7000英尺的海拔或者在飞机中（均为约11.3 psia或者0.78巴），以及（b）患者吮吸药物递送装置。本发明包括压力恒定泵，该压力恒定泵的药物递送速率可以大体上对大气压力的变化不敏感。本发明还包括抽吸诱导限流器，该抽吸诱
导限流器大体上会减小或者消除在患者吮吸药物递送装置时所出现的药物药丸的递送。
环境压力的增加或者减小，例如，在环境压力改变时不会递送在临床上意义重大的不期望
的药丸的装置。许多装置设计（包括由弹簧、推进剂、或者由压缩气体加压的许多泵）中的不准确性的来源可能是药物递送速率可能在如下情况下发生变化：（a）环境空气压力改变，例如，在海平面（14.7 psia或者1巴）对在7000英尺的海拔或者在飞机中（均为约11.3 psia或者0.78巴），以及（b）患者吮吸药物递送装置。本发明包括压力恒定泵，该压力恒定泵的药物递送速率可以大体上对大气压力的变化不敏感。本发明还包括抽吸诱导限流器，该抽吸诱
导限流器大体上会减小或者消除在患者吮吸药物递送装置时所出现的药物药丸的递送。
[0341] 在一些实施例中，弹簧或者推进剂隔间气密地密封以便使得隔间不会暴露于唾液、食物、液体、以及潜在的有害条件（例如，口腔中的酸、碱、酒精、油、以及溶剂）。在优选实施例中，本发明的药物递送装置包括在弹簧或者推进剂隔间中的弹簧或者推进剂加压表
面，该弹簧或者推进剂加压表面经由药物递送装置的壳体中的一个或多个端口或者开口与
环境大气呈流体（气体和/或液体）接触。用于独立于环境压力的弹簧驱动和推进剂驱动泵的优选设计是如下设计：其中，药物出口和弹簧或者推进剂加压表面（例如，压力板或者柱塞）均暴露于环境压力，即，加压表面未被封装在气密密封的腔室内。在这种设计下，环境压力的变化与在药物出口处和加压表面处的变化相同，从而不会导致药物递送速率的变化。
面，该弹簧或者推进剂加压表面经由药物递送装置的壳体中的一个或多个端口或者开口与
环境大气呈流体（气体和/或液体）接触。用于独立于环境压力的弹簧驱动和推进剂驱动泵的优选设计是如下设计：其中，药物出口和弹簧或者推进剂加压表面（例如，压力板或者柱塞）均暴露于环境压力，即，加压表面未被封装在气密密封的腔室内。在这种设计下，环境压力的变化与在药物出口处和加压表面处的变化相同，从而不会导致药物递送速率的变化。
[0342] 在另一实施例中，该系统可以被设计为通过在装置内部使用足够高的压力来将药物递送速率的变化保持在期望限制内。例如，为了使流速在约1.013巴至约0.782巴的压力
（海平面至约7000英尺）的范围内发生小于约10%的变化，系统可以被校准为使得其按照其在压力中点（即，约0.898巴）下的目标速率递送药物。然后，为了使0.116巴的环境压力变化引起的药物递送速率变化小于10%，需要使药物递送装置具有大于约1.00+（0.116/0.1）=
2.16巴的内部压力。按照这种方式，能够在特定环境压力变化下实现任何期望的准确性。例如，为了在1.013巴至0.782巴的环境压力范围内实现在±20%、±15%、±10%、±5%、或者±
3%的准确性，这分别需要约1.58、1.77、2.16、3.31、以及4.85巴的推进剂压力。本发明的优选的弹簧驱动药物递送装置、气体驱动药物递送装置、或者推进剂驱动药物递送装置维持
大于或等于约1.5、1.75、2、3、4、或者5巴的内部压力。
（海平面至约7000英尺）的范围内发生小于约10%的变化，系统可以被校准为使得其按照其在压力中点（即，约0.898巴）下的目标速率递送药物。然后，为了使0.116巴的环境压力变化引起的药物递送速率变化小于10%，需要使药物递送装置具有大于约1.00+（0.116/0.1）=
2.16巴的内部压力。按照这种方式，能够在特定环境压力变化下实现任何期望的准确性。例如，为了在1.013巴至0.782巴的环境压力范围内实现在±20%、±15%、±10%、±5%、或者±
3%的准确性，这分别需要约1.58、1.77、2.16、3.31、以及4.85巴的推进剂压力。本发明的优选的弹簧驱动药物递送装置、气体驱动药物递送装置、或者推进剂驱动药物递送装置维持
大于或等于约1.5、1.75、2、3、4、或者5巴的内部压力。
[0343] 如果患者吮吸口腔外部的空气或者直接吮吸药物递送装置，则可以在口腔内创建低压条件。人类能够在口腔中抽取高达约0.14巴的负压。降低压力可能会导致将药物药丸
从药物储器递送至口腔中。在一些实施例中，提供了构件，该构件用于防止在口腔内所创建出的抽吸条件下过早从药物储器排空药物。该构件的一个示例是流体通道，该流体通道被
设计为使得：当经由压头来输注药物时，流体通道会充气，并且当口腔中的压力较低时，流体通道会塌陷，该塌陷使得其扭结并且临时地停止药物的输送。在另一实施例中，口腔中的低环境压力会使得隔膜挠曲并且堵塞药物流动通道，可以在图15A和图15B中看到其示例。
图15A示出了在正常操作期间的药物递送。来自药物储器3的药物被推动通过隔膜76中的孔
口75并且在进入喷嘴管道78之前进入腔室77中并且然后利用单向阀16离开喷嘴。在图15B
中，将外部真空施加至装置所占据的环境。这会使得隔膜76位移，从而堵塞孔口75的流动并且停止流动通过喷嘴78。用于解决由于口腔中的低压所引起的药物的药丸递送问题的构件
的另一示例是使用内联真空泄压阀，诸如，浮阀，该浮阀在创建出真空时会关闭流体通道并且一旦真空被释放就释放流体通道。
从药物储器递送至口腔中。在一些实施例中，提供了构件，该构件用于防止在口腔内所创建出的抽吸条件下过早从药物储器排空药物。该构件的一个示例是流体通道，该流体通道被
设计为使得：当经由压头来输注药物时，流体通道会充气，并且当口腔中的压力较低时，流体通道会塌陷，该塌陷使得其扭结并且临时地停止药物的输送。在另一实施例中，口腔中的低环境压力会使得隔膜挠曲并且堵塞药物流动通道，可以在图15A和图15B中看到其示例。
图15A示出了在正常操作期间的药物递送。来自药物储器3的药物被推动通过隔膜76中的孔
口75并且在进入喷嘴管道78之前进入腔室77中并且然后利用单向阀16离开喷嘴。在图15B
中，将外部真空施加至装置所占据的环境。这会使得隔膜76位移，从而堵塞孔口75的流动并且停止流动通过喷嘴78。用于解决由于口腔中的低压所引起的药物的药丸递送问题的构件
的另一示例是使用内联真空泄压阀，诸如，浮阀，该浮阀在创建出真空时会关闭流体通道并且一旦真空被释放就释放流体通道。
[0344] 在另一实施例中，药物递送装置包括在药物储器下游的依从性蓄压器储器。该蓄压器包括依从性材料，当环境压力减小至低于特定水平时，该依从性材料会塌陷并且塞住
药物储器的出口端口。图16A和图16B图示了蓄压器的操作机构。图16A示出了在正常操作期间的概念。来自药物储器3的药物被推动通过孔口75并且在进入喷嘴管道8之前进入蓄压器
79中并且然后经由单向阀16离开喷嘴。在图16B中，将外部真空施加至装置所占据的环境。
这会使得蓄压器79塌陷，从而堵塞孔口75的流动并且停止流动通过喷嘴8。另一实施例是在外部真空压力下塌陷的依从性构件。依从性管子80被放置成行并且与药物储器3和周围环
境呈流体连通。图16C示出了在正常操作中的装置。图16D示出了当将外部真空压力施加至
系统时塌陷的依从性管子80，从而使依从性管子80塌陷并且堵塞离开单向阀16的流动。
药物储器的出口端口。图16A和图16B图示了蓄压器的操作机构。图16A示出了在正常操作期间的概念。来自药物储器3的药物被推动通过孔口75并且在进入喷嘴管道8之前进入蓄压器
79中并且然后经由单向阀16离开喷嘴。在图16B中，将外部真空施加至装置所占据的环境。
这会使得蓄压器79塌陷，从而堵塞孔口75的流动并且停止流动通过喷嘴8。另一实施例是在外部真空压力下塌陷的依从性构件。依从性管子80被放置成行并且与药物储器3和周围环
境呈流体连通。图16C示出了在正常操作中的装置。图16D示出了当将外部真空压力施加至
系统时塌陷的依从性管子80，从而使依从性管子80塌陷并且堵塞离开单向阀16的流动。
[0345] 图17A、图17B和图17C图示了附加机构，该附加机构在患者吮吸药物递送装置时防止口腔中的药丸递送，并且在环境压力改变时防止药物递送速率的改变。图17A示出了在正常操作期间的概念。来自药物储器3的药物在进入喷嘴管道8之前被推动通过孔口管道81并
且然后利用单向阀16离开喷嘴。在图17B中，将外部真空施加至装置所占据的环境。这会使得浮阀82压缩弹簧83并且在堵塞流动进入孔口管道81且停止流动通过单向阀16的方向上
移动。在图17C中，将外部正压施加至装置所占据的环境。这会使得浮阀82压缩弹簧83并且在堵塞流动离开孔口管道81的方向上移动。
且然后利用单向阀16离开喷嘴。在图17B中，将外部真空施加至装置所占据的环境。这会使得浮阀82压缩弹簧83并且在堵塞流动进入孔口管道81且停止流动通过单向阀16的方向上
移动。在图17C中，将外部正压施加至装置所占据的环境。这会使得浮阀82压缩弹簧83并且在堵塞流动离开孔口管道81的方向上移动。
[0346] 在用于大体上独立于环境压力的药物递送装置的这些设计的优选实施例中，药物递送装置配置为：当患者吮吸该装置长达约一分钟的时期时，或者当环境压力在约一分钟
的时期期间下降约2 psi时，递送新鲜药物储器的含量的小于约5%、3%、或者1%的药丸。
的时期期间下降约2 psi时，递送新鲜药物储器的含量的小于约5%、3%、或者1%的药丸。
[0347] 独立于环境温度的泵设计和方法尽管电动泵的流速通常大体上独立于环境温度，但对于无源泵（诸如，弹性体泵、弹簧
驱动泵、气体驱动泵、推进剂驱动泵、或者渗透泵）而言却不是这样。本发明包括用于在药物递送装置周围的环境温度增加或者减小时实现准确药物递送的设计和泵，即，在环境温度
改变时不会递送在临床上意义重大的不期望的药丸的装置。渗透泵、药物递送贴片、以及其它基于扩散的药物递送系统对环境温度的变化尤其敏感，并且短暂的温度剧变可能会永久
地改变这些装置中的扩散控制薄膜或者气孔的药物运送特性。在优选实施例中，本发明的
药物递送装置在暴露于短暂的温度剧变之后不会大体上改变其平均长期药物递送速率。在
优选实施例中，本发明包括一个或多个温度诱导限流器，当患者消耗热饮时，该一个或多个温度诱导限流器大体上减小或者消除药物药丸的递送。
驱动泵、气体驱动泵、推进剂驱动泵、或者渗透泵）而言却不是这样。本发明包括用于在药物递送装置周围的环境温度增加或者减小时实现准确药物递送的设计和泵，即，在环境温度
改变时不会递送在临床上意义重大的不期望的药丸的装置。渗透泵、药物递送贴片、以及其它基于扩散的药物递送系统对环境温度的变化尤其敏感，并且短暂的温度剧变可能会永久
地改变这些装置中的扩散控制薄膜或者气孔的药物运送特性。在优选实施例中，本发明的
药物递送装置在暴露于短暂的温度剧变之后不会大体上改变其平均长期药物递送速率。在
优选实施例中，本发明包括一个或多个温度诱导限流器，当患者消耗热饮时，该一个或多个温度诱导限流器大体上减小或者消除药物药丸的递送。
[0348] 图18A示出了当啜饮热饮时在下颊前庭中的温度-时间曲线图。图18B示出了当啜饮热饮时在上颊前庭中的温度-时间曲线图。图19A示出了当啜饮冷饮时在下颊前庭中的温
度-时间曲线图。图19B示出了当啜冷热饮时在上颊前庭中的温度-时间曲线图。所有实验均是在单个男性患者身上执行的。将热电偶放置在前庭空间中以便获取基线口内温度。饮料
被保持在口腔中并且在热电偶的位置上方哗哗移动大约三秒钟。该数据表明短暂的温度剧
变通常是在消耗热饮或者冷饮时出现在口腔中，其中剧变可能超过约53℃并且低于约24
℃。该数据还表明，与在下颊前庭中相比，温度剧变倾向于在上颊前庭中显著地减小，其中，在上颊前庭中和在下颊前庭中所记录的最大温度为约45℃对53℃，并且所记录的最小温度
为29℃对24℃。因此，在优选实施例中，本发明的药物递送装置位于上颊前庭中而不是下颊前庭中。
度-时间曲线图。图19B示出了当啜冷热饮时在上颊前庭中的温度-时间曲线图。所有实验均是在单个男性患者身上执行的。将热电偶放置在前庭空间中以便获取基线口内温度。饮料
被保持在口腔中并且在热电偶的位置上方哗哗移动大约三秒钟。该数据表明短暂的温度剧
变通常是在消耗热饮或者冷饮时出现在口腔中，其中剧变可能超过约53℃并且低于约24
℃。该数据还表明，与在下颊前庭中相比，温度剧变倾向于在上颊前庭中显著地减小，其中，在上颊前庭中和在下颊前庭中所记录的最大温度为约45℃对53℃，并且所记录的最小温度
为29℃对24℃。因此，在优选实施例中，本发明的药物递送装置位于上颊前庭中而不是下颊前庭中。
[0349] 通常，当口内温度增加而不是减小时问题更大，因为许多非电动泵会提供可能在临床上意义重大的不期望的药物药丸。当温度减小时，许多非电动泵会提供药物递送的短
暂减小，这通常在临床上意义不大。
暂减小，这通常在临床上意义不大。
[0350] 在优选实施例中，药物递送装置配置为：当在约55℃下在经搅拌的生理盐溶液中浸没长达五分钟或者一分钟时，递送新鲜药物储器的含量的小于5%的药丸。在另一优选实
施例中，药物递送装置配置为：与刚好在暴露于温度剧变之前的平均药物递送速率相比，在约55℃下在经搅拌的生理盐溶液中浸没了五分钟或者一分钟之后，使其在37℃下在pH 7的
生理盐溶液中在一小时的时期期间的平均药物递送速率改变小于约5%。
施例中，药物递送装置配置为：与刚好在暴露于温度剧变之前的平均药物递送速率相比，在约55℃下在经搅拌的生理盐溶液中浸没了五分钟或者一分钟之后，使其在37℃下在pH 7的
生理盐溶液中在一小时的时期期间的平均药物递送速率改变小于约5%。
[0351] 对于弹性体泵，为了使在患者喝热饮时的流速变化最小化，优选的是使用其力在约37℃至约55℃的范围内相对独立于温度的弹性体材料。例如，当温度从约37℃升高至约
55℃时，新鲜储器中的力可以增加小于约30%、20%、或者10%。其机械特性在这些温度范围内变化不大的弹性体材料的示例是天然橡胶，诸如，高度交联的聚异戊二烯以及诸如氯丁橡
胶等合成弹性体。
55℃时，新鲜储器中的力可以增加小于约30%、20%、或者10%。其机械特性在这些温度范围内变化不大的弹性体材料的示例是天然橡胶，诸如，高度交联的聚异戊二烯以及诸如氯丁橡
胶等合成弹性体。
[0352] 对于弹簧驱动泵，为了使在患者喝热饮时药物配给速率的变化最小化，优选的是使用其力在37℃至55℃的范围内相对独立于温度的弹簧材料。例如，当温度从约37℃升高
至约55℃时，新鲜储器中的力可以增加小于30%、20%、或者10%。对于用在口内解剖学中而言安全的、对在该范围内的温度变化具有低敏感度的材料的示例有：300系列不锈钢（诸如，
301）、钛、因科内尔铬镍铁合金、以及全奥氏体镍钛诺（高于其奥氏体最终温度）。
至约55℃时，新鲜储器中的力可以增加小于30%、20%、或者10%。对于用在口内解剖学中而言安全的、对在该范围内的温度变化具有低敏感度的材料的示例有：300系列不锈钢（诸如，
301）、钛、因科内尔铬镍铁合金、以及全奥氏体镍钛诺（高于其奥氏体最终温度）。
[0353] 对于气体驱动泵，为了使在患者喝热饮时流速的变化最小化，优选的是使得气体的容积相对于包括药物的流体的容积最小化。气体的容积可以比新鲜储器中包括药物的流
体的容积小约40%、30%、20%、或者10%。例如，当温度从37 ℃升高至55 ℃时，新鲜储器中的力可以增加小于约30%、20%、或者10%。
体的容积小约40%、30%、20%、或者10%。例如，当温度从37 ℃升高至55 ℃时，新鲜储器中的力可以增加小于约30%、20%、或者10%。
[0354] 对于推进剂驱动泵，优选的是使用如下推进剂：当温度从约37℃升高至约55℃时，该推进剂的蒸汽压力增加小于约80%、60%、或者40%。例如，Dupont Dymel HFC-134a（1,1,1,2-四氟乙烷）的蒸汽压力从在37℃下的938 kPa（绝对）增加至在55℃下的1493 kPa（绝对），增加59%。Dupont Dymel HFC-227ea/P（1,1,1,2-四氟乙烷）的蒸汽压力从在37℃下的700 kPa（绝对）增加至在55℃下的1000 kPa（绝对），增加42%。为了使温度波动对推进剂的影响最小化，可以采用多种方法。在一个实施例中，可以使用绝缘材料来减小对环境温度的变化的敏感度，这是通过利用低导热率的材料来使推进剂与药物储器绝缘。在该实施例中可以
使用诸如闭孔氯丁橡胶泡沫等材料。在另一实施例中，可以使用具有非常低的导热率的材
料，例如陶瓷。
使用诸如闭孔氯丁橡胶泡沫等材料。在另一实施例中，可以使用具有非常低的导热率的材
料，例如陶瓷。
[0355] 泵自动停止/启动安全特征当从口腔移除泵时，优选的是临时地停止药物递送。这是令人期望的，以便使得不会浪
费药物，并且更重要的是使得所分配的药物不会积聚在装置的表面上。这种在装置的表面
上的不定量的药物积聚可能在将装置重新插入到口腔中时导致不期望地将未知量的药物
的药丸递送至患者。在优选实施例中，药物递送装置包括一个或多个自动停止/启动元件。
费药物，并且更重要的是使得所分配的药物不会积聚在装置的表面上。这种在装置的表面
上的不定量的药物积聚可能在将装置重新插入到口腔中时导致不期望地将未知量的药物
的药丸递送至患者。在优选实施例中，药物递送装置包括一个或多个自动停止/启动元件。
[0356] 在一个实施例中，药物递送装置具有用于由患者使用的接通/断开开关或者其它机构。在优选实施例中，药物递送装置在如下情况下自动地停止递送药物：（1）当从口腔移除药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器时；（2）当药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器直接地（例如，当被固定至牙齿时）或者间接地（例如，当被固定至紧固件时，该紧固件固定至牙齿）从其与口腔的内表面的附接断开连接时；或者（3）当口腔液不可渗透的储器从泵或者从可重用部件（例如，紧固件）断开连接时。在另一优选实施例中，药物递送装置在如下情况下自动地开始递送药物：（1）当将药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器插入到口腔中时；（2）当药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器直接地（例如，当被固定至牙齿时）或者间接地（例如，当被固定至紧固件时，该紧固件固定至牙齿）连接至其与口腔的内表面的附接时；或者（3）当口腔液不可渗透的储器连接至泵或者可重用部件（例如，紧固件）时。
[0357] 在另一实施例中，当从将药物递送到口腔中的孔口上移除盖子时，药物的流动开始，并且当将盖子放回到孔口中时，药物的流动停止。在不同的实施例中，可以将夹子放置在运载药物的流体通道上方，从而引起扭结或者堵塞，因而使药物至患者的流动停止。一旦夹子被移除，就恢复药物至患者的流动。在又另一实施例中，药物的流动停止是由于压敏开关的释放（其断开了至泵的动力线路），从而当从口腔移除装置时使药物的流动停止。将装置重新放回到齿列中会关闭压敏开关，从而恢复泵的功率以及药物至患者的流动。在又一
实施例中，由于流体通道的曲率半径的变化，所以当从患者移除装置时，流体通道扭结，从而使药物的流动停止。
实施例中，由于流体通道的曲率半径的变化，所以当从患者移除装置时，流体通道扭结，从而使药物的流动停止。
[0358] 在图7E和图7F中图示的另一实施例中，药物递送装置中的突出84附接至装置中采用的弹簧负载离合器机构85，弹簧负载离合器机构85与活塞39接合以便抑制在使用之前将
力传输至药物储器3。当药物递送装置被放置到牙齿或者多颗牙齿上时，该突出84被按下，从而释放活塞39并且允许活塞39将力传递至药物储器3。当从口腔移除装置时，突出84断开接合，这使得再次与离合器机构85接合，从而使活塞39停止向药物储器3施加力。
力传输至药物储器3。当药物递送装置被放置到牙齿或者多颗牙齿上时，该突出84被按下，从而释放活塞39并且允许活塞39将力传递至药物储器3。当从口腔移除装置时，突出84断开接合，这使得再次与离合器机构85接合，从而使活塞39停止向药物储器3施加力。
[0359] 在另一实施例中，致动器连接传感器检测装置何时被放置在口腔中。例如，光学传感器可以发送信号以关闭装置，从而连接的致动器停止从泵进行的流动。在另一示例中，致动器连接湿度传感器可以发信号通知连接的致动器接通装置，从而发起从泵进行的流动。
[0360] 浓缩药物制剂待经由本发明的药物递送装置进行递送的药物（诸如，LD、CD前体药物、DDC抑制剂、以
及其它药物）的制剂可以包括无毒的含水或者不含水载体液体，诸如，水、乙醇、丙三醇、丙二醇、聚二乙醇、乳酸乙酯、以及食用油，诸如，植物油、脂质、单甘油酯、甘油二酸酯或者甘油三酸酯、石蜡油、以及其混合物。单甘油酯、甘油二酸酯或者甘油三酸酯可以是任何无毒羧酸，该羧酸通常具有偶数个碳原子。制剂还可以包括无毒多元醇和羧酸的酯类，诸如，具有偶数个碳原子的羧酸。酯化的、部分地酯化的、或者非酯化的无毒多元醇可以是：例如，赤藓糖醇、山梨醇、阿拉伯糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、以及木糖醇。液体或者其输注混合物通常在低于约37℃下融化或者充分地软化以用于泵送。
及其它药物）的制剂可以包括无毒的含水或者不含水载体液体，诸如，水、乙醇、丙三醇、丙二醇、聚二乙醇、乳酸乙酯、以及食用油，诸如，植物油、脂质、单甘油酯、甘油二酸酯或者甘油三酸酯、石蜡油、以及其混合物。单甘油酯、甘油二酸酯或者甘油三酸酯可以是任何无毒羧酸，该羧酸通常具有偶数个碳原子。制剂还可以包括无毒多元醇和羧酸的酯类，诸如，具有偶数个碳原子的羧酸。酯化的、部分地酯化的、或者非酯化的无毒多元醇可以是：例如，赤藓糖醇、山梨醇、阿拉伯糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、以及木糖醇。液体或者其输注混合物通常在低于约37℃下融化或者充分地软化以用于泵送。
[0361] 本发明的制剂通常是悬浮液，该悬浮液包括一种或多种药物（其主要可以是固体粒子）和液体（其可以是乳剂）。乳剂通常是水包油乳剂，但也可以是油包水乳剂。乳剂通常包括：一种或多种药物的粒子；水；无毒的在37℃下为液体的大体上不溶于水的有机化合
物，或者在37℃下为液体的大体上不溶于水的有机化合物的混合物；以及至少一种表面活
性剂。固体药物的重量分数可以大于大体上不与水混溶的有机化合物或者有机化合物的混
合物的重量分数；大体上不与水混溶的有机化合物或者有机化合物的混合物的重量分数可
以大于水的重量分数；并且水的重量分数可以大于表面活性剂或者多种表面活性剂的重量
分数。通常，悬浮液中的一种或多种主要的固体药物的重量分数可以大于0.3，诸如，大于
0.4、诸如，大于0.5，或者诸如，大于0.6。悬浮的固体药物可以包括LD和/或CD。悬浮的LD的重量分数可以大于悬浮的CD的重量分数；例如，其可以是CD的至少两倍，诸如，是CD的至少三倍。悬浮液的密度可以大于1.1 g/cm3，例如，其可以大于1.12 g/cm3、1.15 g/cm3、1.20 g/cm3、或者1.22 g/cm3。不与水混溶的有机化合物或者有机化合物的混合物可以包括：例如，甘油三酸酯（以己酸和辛酸的甘油三酸酯为示例）或者油（诸如，芥花籽油）。
物，或者在37℃下为液体的大体上不溶于水的有机化合物的混合物；以及至少一种表面活
性剂。固体药物的重量分数可以大于大体上不与水混溶的有机化合物或者有机化合物的混
合物的重量分数；大体上不与水混溶的有机化合物或者有机化合物的混合物的重量分数可
以大于水的重量分数；并且水的重量分数可以大于表面活性剂或者多种表面活性剂的重量
分数。通常，悬浮液中的一种或多种主要的固体药物的重量分数可以大于0.3，诸如，大于
0.4、诸如，大于0.5，或者诸如，大于0.6。悬浮的固体药物可以包括LD和/或CD。悬浮的LD的重量分数可以大于悬浮的CD的重量分数；例如，其可以是CD的至少两倍，诸如，是CD的至少三倍。悬浮液的密度可以大于1.1 g/cm3，例如，其可以大于1.12 g/cm3、1.15 g/cm3、1.20 g/cm3、或者1.22 g/cm3。不与水混溶的有机化合物或者有机化合物的混合物可以包括：例如，甘油三酸酯（以己酸和辛酸的甘油三酸酯为示例）或者油（诸如，芥花籽油）。
[0362] 在一些实施例中，输注的流体可以包括包含药物的胶团或者脂质体。
[0363] 通常，乳剂的连续相是亲水的并且其可以是水包油乳剂，其可以是优选的，这是因为其快速地分散在唾液和胃肠道的其它流体（其是含水的）中。其也可以是疏水的并且其可以是油包水乳剂。通常，乳剂中的油的重量分数大于水的重量分数。油的重量分数可以是例如水的重量分数的至少两倍，例如，即使在连续相是水（即，乳剂是水包油乳剂）时，油的重量分数也可以是水的重量分数的三倍或者更多。药物或者多种药物可以主要是固体，其中，仅仅一些药物溶解在其中一种载体液体乳剂相中，例如，在乳剂的水相中。
[0364] 包括乳剂（尤其是水包油乳剂）的悬浮液的物理和化学稳定性可以优于其在含水悬浮液中（即，在没有油的悬浮液中）的稳定性。对于由溶解氧氧化的更优稳定性可以归功于药物（比如，LD和CD）在油中的溶解度低于在水中的溶解度，并且归功于乳剂的更大粘度，从而减小扩散反应溶解分子的反应速率。一些液体提供尤其低的药物溶解度的好处，该低
溶解度进一步在药物粒子较小时提供缓慢的奥斯特瓦尔德成熟的好处。在奥斯特瓦尔德成
熟中，固体粒子随着时间的推移通过溶解从高度弯曲的（以及因此高能的）粒子表面以及其在具有较低曲率的较大粒子的表面上的再沉积而增加。
溶解度进一步在药物粒子较小时提供缓慢的奥斯特瓦尔德成熟的好处。在奥斯特瓦尔德成
熟中，固体粒子随着时间的推移通过溶解从高度弯曲的（以及因此高能的）粒子表面以及其在具有较低曲率的较大粒子的表面上的再沉积而增加。
[0365] 在优选实施例中，口内配给的制剂包括在体温下的悬浮液，该悬浮液包括固体药物粒子，该固体药物粒子的浓度大于或等于2 M，诸如，大于3 M，大于4 M，或者大于4.4 M（例如，2 M至4.4 M）。例如，本发明的悬浮液中的一种或多种药物的浓度可以为约35%（w/w）至约70%（w/w）。悬浮液在约25℃和1 G下可以保持没有沉积的固体药物长达约1个月或者更久或者约1年或者更久。可以经由离心分离来对悬浮液的物理稳定性执行加速测试。例如，在物理上稳定的悬浮液可以在25℃下在约16000 G（表示16000乘以海平面的加速度）的重
力下承受离心分离长达至少30、60或者90分钟而不会沉积或者形成乳皮。
力下承受离心分离长达至少30、60或者90分钟而不会沉积或者形成乳皮。
[0366] 除了本文所描述的成分之外，本发明的药用组合物可以进一步包含：防腐剂和抗菌剂，诸如，苯甲酸、苯甲酸钠、EDTA或者其盐化物、或者其它过渡金属螯合剂或者其盐化物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、甲基羟苯酸酯、或者丙基羟苯酸酯；
以及/或者甜味剂（比如，糖精钠）、调味品（比如，柠檬酸、柠檬酸钠）、以及防泡剂或者消泡剂（比如，聚二甲硅氧烷）以及其组合物。其还可以包括聚-N-乙烯吡咯烷酮或者聚乙二醇。
以及/或者甜味剂（比如，糖精钠）、调味品（比如，柠檬酸、柠檬酸钠）、以及防泡剂或者消泡剂（比如，聚二甲硅氧烷）以及其组合物。其还可以包括聚-N-乙烯吡咯烷酮或者聚乙二醇。
[0367] 悬浮液的粘度悬浮液可以具有大于100泊、或者甚至大于1000 泊的剪切（动态）粘度。例如，悬浮液可
以具有100-1000 cP、1000-10000 cP、10000-100000 cP、100000-500000 cP、500000-
2500000 cP、或者大于2500000 cP的粘度。通常，悬浮液在约25℃下不能被倾倒，虽然其可以容易在压力下变形。
以具有100-1000 cP、1000-10000 cP、10000-100000 cP、100000-500000 cP、500000-
2500000 cP、或者大于2500000 cP的粘度。通常，悬浮液在约25℃下不能被倾倒，虽然其可以容易在压力下变形。
[0368] 水相本发明的悬浮液通常是在乳剂中的固体药物粒子（例如，固体LD和/或CD粒子）的悬浮
液。悬浮液可以包含小于或等于约16%（w/w）（例如，小于或等于约13%（w/w）、小于或等于约
11%（w/w）、或者小于或等于约9%（w/w））的水。本发明的悬浮液可以包含大于或等于约1%（w/w）（例如，大于或等于约2%（w/w）、或者大于或等于约3%（w/w））的水。例如，悬浮液可以包含在约6%（w/w）与约9%（w/w）之间的水，诸如，约8%（w/w）的水。虽然水的重量百分数较小，但水或者水相可以构成乳剂的连续相，即，乳剂（固体药物粒子悬浮在其中）可以是水包油乳剂，油滴共同悬浮在连续水相中。
液。悬浮液可以包含小于或等于约16%（w/w）（例如，小于或等于约13%（w/w）、小于或等于约
11%（w/w）、或者小于或等于约9%（w/w））的水。本发明的悬浮液可以包含大于或等于约1%（w/w）（例如，大于或等于约2%（w/w）、或者大于或等于约3%（w/w））的水。例如，悬浮液可以包含在约6%（w/w）与约9%（w/w）之间的水，诸如，约8%（w/w）的水。虽然水的重量百分数较小，但水或者水相可以构成乳剂的连续相，即，乳剂（固体药物粒子悬浮在其中）可以是水包油乳剂，油滴共同悬浮在连续水相中。
[0369] 不与水混溶的疏水或者油相本发明的悬浮液包括乳剂，该乳剂包括不与水混溶的疏水相。疏水（即，不与水混溶）相
可以是油。示例性油包括食用油，诸如，植物油；单甘油酯、甘油二酸酯或者甘油三酸酯；以及石蜡油。油可以是椰子油、棕榈油、橄榄油、豆油、芝麻油、玉米油、中链甘油三酸酯（MCT）油、芥菜籽油、或者矿物油。在某些实施例中，油是中链甘油三酸酯（MCT）油或者芥菜籽油。
油可以是椰子油、或者中链甘油三酸酯，诸如，Miglyol®（例如，Miglyol® 812）。油可以是一种或多种C6-C24（例如，C8-C16）脂肪酸的甘油三酸酯。可替代地，油可以是C8-C12脂肪酸、C14-C18脂肪酸、或者C20-C24脂肪酸的甘油三酸脂、或者其混合物。悬浮液可以包含小于或等于约30%（w/w）（例如，小于或等于29%（w/w）、小于或等于约27%（w/w）、或者小于或等于约25%（w/w））的油。悬浮液可以包含大于或等于约19%（w/w）（例如，大于或等于约21%（w/w）、或者大于或等于约23%（w/w））的油。悬浮液可以包含约24%（w/w）的油。虽然油的重量百分数可以大于水的重量百分数，但油相可能不会构成乳剂的连续相，即，乳剂可以包括连续水相，固体药物粒子和油滴悬浮在该连续水相中。
可以是油。示例性油包括食用油，诸如，植物油；单甘油酯、甘油二酸酯或者甘油三酸酯；以及石蜡油。油可以是椰子油、棕榈油、橄榄油、豆油、芝麻油、玉米油、中链甘油三酸酯（MCT）油、芥菜籽油、或者矿物油。在某些实施例中，油是中链甘油三酸酯（MCT）油或者芥菜籽油。
油可以是椰子油、或者中链甘油三酸酯，诸如，Miglyol®（例如，Miglyol® 812）。油可以是一种或多种C6-C24（例如，C8-C16）脂肪酸的甘油三酸酯。可替代地，油可以是C8-C12脂肪酸、C14-C18脂肪酸、或者C20-C24脂肪酸的甘油三酸脂、或者其混合物。悬浮液可以包含小于或等于约30%（w/w）（例如，小于或等于29%（w/w）、小于或等于约27%（w/w）、或者小于或等于约25%（w/w））的油。悬浮液可以包含大于或等于约19%（w/w）（例如，大于或等于约21%（w/w）、或者大于或等于约23%（w/w））的油。悬浮液可以包含约24%（w/w）的油。虽然油的重量百分数可以大于水的重量百分数，但油相可能不会构成乳剂的连续相，即，乳剂可以包括连续水相，固体药物粒子和油滴悬浮在该连续水相中。
[0370] 药物粒子用于用在本发明的药用组合物中的药物粒子可以是通过使用本领域中已知的任何方
法来制作以用于实现期望的粒度分布。有用的方法包括：例如，研磨技术、均化技术、超临界流体压裂技术、或者沉淀技术。如下文件中描述了示例性方法：美国专利第4,540,602号、第
5,145,684号、第5,518,187号、第5,718,388号、第5,862,999号、第5,665,331号、第5,662,
883号、第5,560,932号、第5,543,133号、第 5,534,270号、以及第5,510,118号、第5,470,
583号，其分别以引用的方式明确地并入本文。
法来制作以用于实现期望的粒度分布。有用的方法包括：例如，研磨技术、均化技术、超临界流体压裂技术、或者沉淀技术。如下文件中描述了示例性方法：美国专利第4,540,602号、第
5,145,684号、第5,518,187号、第5,718,388号、第5,862,999号、第5,665,331号、第5,662,
883号、第5,560,932号、第5,543,133号、第 5,534,270号、以及第5,510,118号、第5,470,
583号，其分别以引用的方式明确地并入本文。
[0371] 在一种方法中，药物、或者其盐化物被研磨以便获取微米粒子或者亚微米粒子。研磨过程可以是干燥过程，例如，干燥辊子研磨过程、或者湿润过程（即，湿磨法）。如下文件中描述了湿磨过程：美国专利第4,540,602号、第5,145,684号、第6,976,647号；以及欧洲专利公开第EP498482号（其公开内容以引用的方式并入本文）。因此，湿磨过程可以与液体分散介质以及分散剂或者润湿剂（诸如，这些出版物中所描述的那些）一起进行实践。有用的液体分散介质包括红花油、乙醇、正丁醇、己烷、或者乙二醇、以及选自已知的有机药用赋形剂的其它液体（见美国专利第4,540,602号和第5,145,684号），并且可以基于制剂中的药物的总重量按照约2.0%-70%、3%-50%、或者5%-25%（按重量计）的量存在。
[0372] 也可以通过使用类似于在美国专利第5,560,932号和第5,665,331号（其以引用的方式明确地并入本文）中描述的那些方法的方法在润湿剂或者分散剂的存在下通过均相成
核和沉淀来制备药物粒子。该方法可以包括如下步骤：（1）将药物分散在合适的液体介质中；（2）将来自步骤（1）的混合物添加至包括至少一种分散剂或者润湿剂的混合物以便使得药物在恰当温度下溶解；以及（3）使用恰当的反溶剂来使来自步骤（2）的制剂沉淀。该方法然后可以通过常规方式对分散液进行透析或者过滤以及浓缩来去除任何形成的盐化物（如
果存在的话）。在一个实施例中，药物粒子按照基本上纯净的形式存在并且分散在合适的液体分散介质中。在该方法中，药物粒子是所产生的混合物内的离散相。有用的分散剂、润湿剂、溶剂、以及反溶剂可以是通过实验来确定。
核和沉淀来制备药物粒子。该方法可以包括如下步骤：（1）将药物分散在合适的液体介质中；（2）将来自步骤（1）的混合物添加至包括至少一种分散剂或者润湿剂的混合物以便使得药物在恰当温度下溶解；以及（3）使用恰当的反溶剂来使来自步骤（2）的制剂沉淀。该方法然后可以通过常规方式对分散液进行透析或者过滤以及浓缩来去除任何形成的盐化物（如
果存在的话）。在一个实施例中，药物粒子按照基本上纯净的形式存在并且分散在合适的液体分散介质中。在该方法中，药物粒子是所产生的混合物内的离散相。有用的分散剂、润湿剂、溶剂、以及反溶剂可以是通过实验来确定。
[0373] 药物粒子也可以通过高压均化作用来制备（见，美国专利第5,510,118号）。在该方法中，药物粒子分散在液体分散介质中并且经受反复的均化作用以便将药物粒子的大小减小至期望的D50和分布。药物粒子可以在至少一种或多种分散剂或者润湿剂的存在下在大小上减小。可替代地，药物粒子可以在磨耗之前或者之后与一种或多种分散剂或者润湿剂接
触。其它材料（诸如，稀释液）可以在大小减小过程之前、期间、或者之后被添加至药物/分散剂混合物。例如，未处理的药物可以被添加至其基本上不可溶的液体介质以便形成预混合
物（即，约0.1%-60% w/w的药物、以及约20%-60% w/w的分散剂或者润湿剂）。在特定实施例中，分散剂是表面活性剂（例如，无毒表面活性剂）。预混悬浮液的表观粘度优选地小于约
1000 cP。预混合物然后可以被转移至微射流机并且首先在低压下且然后在最大容量下
（即，3000至30000 psi）连续地循环，直到实现期望的粒度减小。所产生的药物粒子的悬浮液可以被包括在本发明的药用组合物中。
触。其它材料（诸如，稀释液）可以在大小减小过程之前、期间、或者之后被添加至药物/分散剂混合物。例如，未处理的药物可以被添加至其基本上不可溶的液体介质以便形成预混合
物（即，约0.1%-60% w/w的药物、以及约20%-60% w/w的分散剂或者润湿剂）。在特定实施例中，分散剂是表面活性剂（例如，无毒表面活性剂）。预混悬浮液的表观粘度优选地小于约
1000 cP。预混合物然后可以被转移至微射流机并且首先在低压下且然后在最大容量下
（即，3000至30000 psi）连续地循环，直到实现期望的粒度减小。所产生的药物粒子的悬浮液可以被包括在本发明的药用组合物中。
[0374] 药物粒子可以是使用一种或多种润湿剂和/或分散剂（例如，其被吸附在药物粒子的表面上）来制备。药物粒子可以在大小减小之前、期间、或者之后与润湿剂和/或分散剂接触。通常，润湿剂和/或分散剂分为两类：非离子剂和离子剂。最常见的非离子剂是赋形剂，该赋形剂被包含在如粘结剂、填充剂、表面活性剂、以及润湿剂等已知的类别中。非离子表面稳定剂的有限示例有：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、聚乙烯醇、普朗尼克类（Pluronics）、Tweens、以及聚乙二醇（PEG）。离子剂通常是携带离子键的有机分子以便使得分子在制剂中带电，诸如，长链磺酸盐（例如，十二烷基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠）或者脂肪酸盐。
[0375] 例如，药物粒子可以包括LD和/或CD，并且可以可选地进一步包括COMT抑制剂。
[0376] 本发明的悬浮液中存在的药物粒子的大小可以设置为具有小于或等于500 μm（例如，小于或等于250 μm、200 μm、150 μm、100 μm、75 μm、或者50 μm）的D50。本发明的悬浮液中存在的药物粒子的大小可以设置为具有大于或等于1 μm（例如，大于或等于3 μm、5 μm、
10 μm、或者25 μm）的D50。在一些实施例中，药物粒子的大小可以设置为具有在约1 μm至约
500 μm的范围内（例如，约3 μm至约250 μm、约10 μm至约250 μm、约25 μm至约200 μm、约3 μm至约100 μm、约5 μm至约50 μm、或者约7 μm至约30 μm）的D50。在特定实施例中，药物粒子的大小设置为具有在约1 μm至约25 μm的范围内（例如，1 μm至约10 μm）的D50。在某些实施例中，药物（例如，LD或者CD）粒子的大小可以设置为具有小于或等于约75 μm的D50。在其它实施例中，药物（例如，LD或者CD）粒子的大小可以设置为具有小于或等于约20 μm、50 μm、
100 μm、150 μm、200 μm、或者250 μm的D90。在某些实施例中，药物（例如，LD或者CD）粒子的大小可以设置为具有小于或等于约1 μm、5 μm、或者25 μm的D10。在某些实施例中，药物（例如，LD或者CD）粒子的大小可以设置为具有小于或等于约100 μm（诸如，小于50 μm）的D95、以及/或者小于或等于约30 μm或者约45 μm的D80。
10 μm、或者25 μm）的D50。在一些实施例中，药物粒子的大小可以设置为具有在约1 μm至约
500 μm的范围内（例如，约3 μm至约250 μm、约10 μm至约250 μm、约25 μm至约200 μm、约3 μm至约100 μm、约5 μm至约50 μm、或者约7 μm至约30 μm）的D50。在特定实施例中，药物粒子的大小设置为具有在约1 μm至约25 μm的范围内（例如，1 μm至约10 μm）的D50。在某些实施例中，药物（例如，LD或者CD）粒子的大小可以设置为具有小于或等于约75 μm的D50。在其它实施例中，药物（例如，LD或者CD）粒子的大小可以设置为具有小于或等于约20 μm、50 μm、
100 μm、150 μm、200 μm、或者250 μm的D90。在某些实施例中，药物（例如，LD或者CD）粒子的大小可以设置为具有小于或等于约1 μm、5 μm、或者25 μm的D10。在某些实施例中，药物（例如，LD或者CD）粒子的大小可以设置为具有小于或等于约100 μm（诸如，小于50 μm）的D95、以及/或者小于或等于约30 μm或者约45 μm的D80。
[0377] 最大固体药物粒子直径可以按照双峰或者多峰分布。
[0378] 当药用组合物被输注并且流动受到限流管道或者孔口的控制时，为了避免堵塞，单峰、双峰、或者多峰的粒度分布的最大粒子的峰值直径通常小于其直径的1/10。通常，小于约3%的分布的粒子（例如，小于1%的粒子）具有比药物递送装置的流量控制部件的直径大
1/5的直径。例如，当流量控制喷嘴、孔口、或者管道的直径为1 mm时，则少于3%或者1%的粒子具有大于约200 μm、150 μm、125 μm、100 μm、75 μm或者50 μm的直径。通常，粒子分布的峰值（或者当分布是多峰时，最大粒子的分布的峰值）可以为100 μm或者更小，例如，50 μm或者更小、30 μm或者更小、或者10 μm或者更小、或者3 μm或者 更小。在双峰分布中，较小粒子的峰值可以相应地分别为约20 μm或者更小、6 μm或者更小、2 μm或者更小、或者0.6 μm或者更小。通常，所输注的悬浮液包括LD和CD两者。LD粒子可以比CD粒子大（或者反之亦然），因而粒度分布可以是双峰的。例如，LD粒子的直径在分布中的峰值直径可以是CD粒子的峰值直径的1.5倍或者甚至更大。所产生的双峰分布可以提供在乳剂中的更稠密的固体
粒子堆积，可以增加药物的浓度，减小包含日用剂量的储器的大小，并且减小粒子的流动阻碍聚合的可能性。
1/5的直径。例如，当流量控制喷嘴、孔口、或者管道的直径为1 mm时，则少于3%或者1%的粒子具有大于约200 μm、150 μm、125 μm、100 μm、75 μm或者50 μm的直径。通常，粒子分布的峰值（或者当分布是多峰时，最大粒子的分布的峰值）可以为100 μm或者更小，例如，50 μm或者更小、30 μm或者更小、或者10 μm或者更小、或者3 μm或者 更小。在双峰分布中，较小粒子的峰值可以相应地分别为约20 μm或者更小、6 μm或者更小、2 μm或者更小、或者0.6 μm或者更小。通常，所输注的悬浮液包括LD和CD两者。LD粒子可以比CD粒子大（或者反之亦然），因而粒度分布可以是双峰的。例如，LD粒子的直径在分布中的峰值直径可以是CD粒子的峰值直径的1.5倍或者甚至更大。所产生的双峰分布可以提供在乳剂中的更稠密的固体
粒子堆积，可以增加药物的浓度，减小包含日用剂量的储器的大小，并且减小粒子的流动阻碍聚合的可能性。
[0379] 表面活性剂本发明的悬浮液可以包含表面活性剂，该表面活性剂的量足以提供适合于本发明的药
用组合物的连续的或者频繁间歇性的口内配给的物理稳定性。表面活性剂可以是基于其亲
水亲油平衡（HLB）来进行选择以便与药物粒子和连续相（例如，水的连续相）的表面特性相匹配。表面活性剂可以是离子或者中性表面活性剂。一般而言，非离子表面活性剂是优选
的，并且亲水官能团包括聚氧化乙烯的表面活性剂是尤其优选的。
用组合物的连续的或者频繁间歇性的口内配给的物理稳定性。表面活性剂可以是基于其亲
水亲油平衡（HLB）来进行选择以便与药物粒子和连续相（例如，水的连续相）的表面特性相匹配。表面活性剂可以是离子或者中性表面活性剂。一般而言，非离子表面活性剂是优选
的，并且亲水官能团包括聚氧化乙烯的表面活性剂是尤其优选的。
[0380] 离子表面活性剂的非限制性示例有十二烷基硫酸钠（SDS）、磷脂质（例如，卵磷脂）、季铵盐（例如，西曲溴铵）、吡啶盐（例如，氯化十六烷基吡啶）、以及脂肪酸盐。非离子表面活性剂的非限制性示例有：泊洛沙姆（在商标名Cremophor®、Kolliphor®、Lutrol®、
Pluronic®、以及Synperonic®下也是已知的）、泊洛沙胺、聚山梨醇酯（在商标名Tween®
下也是已知的）、山梨聚糖的脂肪酸酯（在商标名Span®下也是已知的）、聚乙二醇烷基醚（在商标名Brij®下也是已知的）、聚乙二醇的脂肪酸酯（在商标名Solutol®和Myrj®下也
是已知的）、烷基多苷（例如，烷基糖苷（在商标名Triton®和Ecoteric®下也是已知的））、以及脂肪酸单甘酯（例如，甘油一月桂酸酯）。
Pluronic®、以及Synperonic®下也是已知的）、泊洛沙胺、聚山梨醇酯（在商标名Tween®
下也是已知的）、山梨聚糖的脂肪酸酯（在商标名Span®下也是已知的）、聚乙二醇烷基醚（在商标名Brij®下也是已知的）、聚乙二醇的脂肪酸酯（在商标名Solutol®和Myrj®下也
是已知的）、烷基多苷（例如，烷基糖苷（在商标名Triton®和Ecoteric®下也是已知的））、以及脂肪酸单甘酯（例如，甘油一月桂酸酯）。
[0381] 本发明的悬浮液可以包含表面活性剂，该表面活性剂是乳化剂（例如，疏水乳化剂（诸如，具有为3至8的HLB的表面活性剂）或者亲水乳化剂（诸如，具有为10至18的HLB的表面活性剂））。在某些实施例中，表面活性剂是泊洛沙姆或者聚山梨醇酯。本发明的悬浮液可以包含小于或等于约7%（w/w）（例如，小于或等于约6%（w/w）、或者小于或等于约5%（w/w））的表面活性剂。本发明的悬浮液可以包含大于或等于约2%（w/w）（例如，大于或等于约2%（w/w）、或者大于或等于约4%（w/w））的表面活性剂。在特定实施例中，本发明的悬浮液包括约5%（w/w）的表面活性剂。
[0382] 表面活性剂可以选自大量可溶非离子表面活性剂，包括通常在市场上可在GAF公司的商标名IGEPALTM下买到的表面活性剂。IGEPALTM液体非离子表面活性剂是聚乙二醇对
异辛基苯基醚化合物，并且可在多种分子量名称中得到，例如，IGEPALTM CA720、IGEPALTM CA630以及IGEPALTM。其它合适的非离子表面活性剂包括那些可在BASF Wyandotte
TM
Corporation公司的商标名TETRONIC 909下得到的表面活性剂。该材料是止于伯醇羟基的
四官能嵌段共聚物表面活性剂。合适的非离子表面活性剂还可在Vista Chemical Company
公司的商标名VISTA ALPHONICTM下得到，并且该材料乙基氧化物，其是源自多种分子量的线性伯醇混合物的非离子生物可降解物。表面活性剂还可以选自泊洛沙姆，诸如，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，诸如，可在商标名Synperonic PE series (ICI)、Pluronic®
series (BASF)、Supronic、Monolan、PluracareTM、以及PlurodacTM下得到的那些共聚物；聚山梨醇酯表面活性剂，诸如，Tween® 20（PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯）；非离子洗涤剂（例如，壬基苯氧基聚乙氧基乙醇（NP-40）、4-辛基酚聚乙氧基化物（Triton-X100TM）、Brij非离子表面活性剂）；以及乙二醇，诸如，乙烯乙二醇和丙二醇。在特定实施例中，表面活性剂是非离子表面活性剂，其包括聚乙二醇化甘油酯、泊洛沙姆、烷基糖类、酯糖、聚山梨醇酯表面活性剂、或者其混合物。
异辛基苯基醚化合物，并且可在多种分子量名称中得到，例如，IGEPALTM CA720、IGEPALTM CA630以及IGEPALTM。其它合适的非离子表面活性剂包括那些可在BASF Wyandotte
TM
Corporation公司的商标名TETRONIC 909下得到的表面活性剂。该材料是止于伯醇羟基的
四官能嵌段共聚物表面活性剂。合适的非离子表面活性剂还可在Vista Chemical Company
公司的商标名VISTA ALPHONICTM下得到，并且该材料乙基氧化物，其是源自多种分子量的线性伯醇混合物的非离子生物可降解物。表面活性剂还可以选自泊洛沙姆，诸如，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，诸如，可在商标名Synperonic PE series (ICI)、Pluronic®
series (BASF)、Supronic、Monolan、PluracareTM、以及PlurodacTM下得到的那些共聚物；聚山梨醇酯表面活性剂，诸如，Tween® 20（PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯）；非离子洗涤剂（例如，壬基苯氧基聚乙氧基乙醇（NP-40）、4-辛基酚聚乙氧基化物（Triton-X100TM）、Brij非离子表面活性剂）；以及乙二醇，诸如，乙烯乙二醇和丙二醇。在特定实施例中，表面活性剂是非离子表面活性剂，其包括聚乙二醇化甘油酯、泊洛沙姆、烷基糖类、酯糖、聚山梨醇酯表面活性剂、或者其混合物。
[0383] 悬浮液中的一种或多种固体药物的重量分数可以大于约0.6。悬浮液可以是不可倾倒的。例如，悬浮液可以通过滑移（也称为平推流）、或者通过流动和滑移的组合被泵送或者挤出到口腔中。滑移或者平推流表示悬浮液的部分、或者甚至是所有悬浮液例如作为一
个单元或者作为多个单元移动通过流量控制管道或者孔口，每个单元是可塑性变形的块
体，诸如，圆柱形块体。该移动（即，块体或者多个块体的流动）可能受到移动块体与流量控制管道的壁之间的摩擦力的阻止。可选的润滑剂可以减小摩擦力并且如下文所描述的那样
促进挤出。
个单元或者作为多个单元移动通过流量控制管道或者孔口，每个单元是可塑性变形的块
体，诸如，圆柱形块体。该移动（即，块体或者多个块体的流动）可能受到移动块体与流量控制管道的壁之间的摩擦力的阻止。可选的润滑剂可以减小摩擦力并且如下文所描述的那样
促进挤出。
[0384] 包括表格A中的药物的药用组合物可以是使用各种制剂来制成的。下面描述了用于这些以及其它药物的五种制剂（A、B、C、D、以及F）。
[0385] A型制剂A型制剂是包括悬浮液的药用组合物，其通常是高粘性的然而却可挤出的糊剂，该悬浮
液包括：
（i）约35%至约80%（w/w）（例如，约35%至约70%、约35%至约65%、约35%至约60%、约35%至约55%、约35%至约50%、约35%至约45%、约35%至约40%、约40%至约45%、约40%至约50%、约40%至约55%、约40%至约60%、约40%至约65%、约40%至约65%、约40%至约70%、约40%至约75%、约
45%至约75%、约50%至约75%、约55%至约75%、约60%至约75%、约65%至约75%、约70%至约75%、或者约50%至约65%）的未溶解固体药物粒子和未溶解药物、或者固体或者未溶解药物的盐
化物，固体药物或者其盐化物在不融化的情况下分解、或者在超过45℃下融化或者在超过
45℃下软化；
（ii）约19%至约40%（w/w）（例如，约19%至约28%、约19%至约26%、约19%至约24%、约19%至约22%、约19%至约21%、约21%至约24%、约21%至约30%、约24%至约30%、约26%至约30%、约28%至约30%、或者约31%至约40%）的一种或多种不与水混溶的化合物，其在45℃下或者低于45℃下融化或者软化；
（iii）约2%至约40%（w/w）（例如，约2%至约15%、约2%至约13%、约2%至约12%、约2%至约
10%、约2%至约8%、约2%至约6%、约2%至约4%、约4%至约13%、约6%至约13%、约8%至约13%、约6%至约10%、约10%至约13%、约8%至约13%、约6%至约10%、约10%至约13%、约13%至约16%、约16%至约25%、约25%至约30%、或者约31%至约40%）的水；以及
（iv）约1%至约10%（w/w）（例如，约1%至约7%、约1%至约5%、约1%至约3%、约3%至约8%、或者约5%至约8%）的表面活性剂，其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。
液包括：
（i）约35%至约80%（w/w）（例如，约35%至约70%、约35%至约65%、约35%至约60%、约35%至约55%、约35%至约50%、约35%至约45%、约35%至约40%、约40%至约45%、约40%至约50%、约40%至约55%、约40%至约60%、约40%至约65%、约40%至约65%、约40%至约70%、约40%至约75%、约
45%至约75%、约50%至约75%、约55%至约75%、约60%至约75%、约65%至约75%、约70%至约75%、或者约50%至约65%）的未溶解固体药物粒子和未溶解药物、或者固体或者未溶解药物的盐
化物，固体药物或者其盐化物在不融化的情况下分解、或者在超过45℃下融化或者在超过
45℃下软化；
（ii）约19%至约40%（w/w）（例如，约19%至约28%、约19%至约26%、约19%至约24%、约19%至约22%、约19%至约21%、约21%至约24%、约21%至约30%、约24%至约30%、约26%至约30%、约28%至约30%、或者约31%至约40%）的一种或多种不与水混溶的化合物，其在45℃下或者低于45℃下融化或者软化；
（iii）约2%至约40%（w/w）（例如，约2%至约15%、约2%至约13%、约2%至约12%、约2%至约
10%、约2%至约8%、约2%至约6%、约2%至约4%、约4%至约13%、约6%至约13%、约8%至约13%、约6%至约10%、约10%至约13%、约8%至约13%、约6%至约10%、约10%至约13%、约13%至约16%、约16%至约25%、约25%至约30%、或者约31%至约40%）的水；以及
（iv）约1%至约10%（w/w）（例如，约1%至约7%、约1%至约5%、约1%至约3%、约3%至约8%、或者约5%至约8%）的表面活性剂，其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。
[0386] 在一些实施例中，A型制剂包括在约25℃下大于约500 mg/mL的药物，例如，在约500 mg/mL与约850 mg/mL之间的药物。
[0387] 在一些实施例中，药用组合物包括包含药物粒子的乳剂。在其它实施例中，当在5 mm、3 mm、1 mm、或者0.5 mm的分辨率下检查时，包含固体药物粒子的药用组合物可以在宏观上大体上是均质的。在任何前述方面中，悬浮液可以是可挤出的、不可倾倒的乳剂。在一些实施例中，悬浮液在约5℃下在物理上稳定长达约12个月。在其它实施例中，悬浮液在约25℃下在物理上稳定长达约12个月。在某些实施例中，在12个月之后（例如，在13个月之后、在14个月之后、在15个月之后、或者更久），悬浮液在约37℃下在物理上稳定长达约48小时。
[0388] 在任一前述A型制剂中，药用组合物可以包括连续的亲水相。
[0389] 在任一前述A型制剂中，药用组合物中的药物的浓度可以为至少1.75 M（例如，多于1.80 M、1.85 M、1.90 M、1.95 M、2.0 M、2.5 M、3.0 M、或者甚至3.5 M）。在一些实施例中，药用组合物包括约50%至约70%（w/w）（例如，约50%至约65%、约50%至约60%、约50%至约
55%、约55%至约70%、约60%至约70%、或者约65%至约70%）的药物粒子，其中，药用组合物中的药物的浓度为至少3.0 M（例如，3.1 M、3.2 M、3.5 M、或者更大）。
55%、约55%至约70%、约60%至约70%、或者约65%至约70%）的药物粒子，其中，药用组合物中的药物的浓度为至少3.0 M（例如，3.1 M、3.2 M、3.5 M、或者更大）。
[0390] 在一些实施例中，任一前述方面的悬浮液包括在低于45℃（例如，在40℃、37℃、35℃、或者更低）下融化或者软化的一种或多种不与水混溶的化合物。在一些实施例中，一种或多种不与水混溶的化合物与水的重量比大于1.0（例如，大于1.5、大于2.0、大于3.0、或者大于5.0）。
[0391] 在一些实施例中，任一前述方面的一种或多种不与水混溶的化合物包括油。在一些实施例中，悬浮液包括连续亲水相。在某些实施例中，悬浮液包括水包油乳剂。在一些实施例中，悬浮液没有大于1000道尔顿（例如，大于约1100道尔顿、大于约1200道尔顿、大于约
1500道尔顿、大于约1700道尔顿、或者大于约2000道尔顿）的分子质量的聚合物。在一些实施例中，悬浮液在 37℃下具有至少100 cP（例如，大于500 cP、1000 cP、5000 cP、10000 cP、50000 cP、或者100000 cP）的动态粘度。
1500道尔顿、大于约1700道尔顿、或者大于约2000道尔顿）的分子质量的聚合物。在一些实施例中，悬浮液在 37℃下具有至少100 cP（例如，大于500 cP、1000 cP、5000 cP、10000 cP、50000 cP、或者100000 cP）的动态粘度。
[0392] 在任一前述A型制剂中，悬浮液可以包括大于50%（w/w）（例如，大约55%、大于60%、大于65%、或者大于70%）的药物粒子。在一些实施例中，药物粒子的D50可以小于或等于约500 μm、约250 μm、约200 μm、约150 μm、约125 μm、或者约100 μm。在一些实施例中，药物粒子的D50可以大于或等于约1 μm、约3 μm、约5 μm、约10 μm、或者约25 μm。在特定实施例中，药物粒子的D50为25±24 μm；1-10 μm；11-20 μm；21-30 μm；31-40 μm；或者41-50 μm。在其它实施例中，药物粒子的D50为75±25 μm；51-75 μm；或者76-100 μm。在某些实施例中，药物粒子的D50为125±25 μm。在其它实施例中，药物粒子的D50为175±25 μm。
[0393] 在任一前述A型制剂中，悬浮液可以包括小于或等于约40%（w/w），诸如，小于约35%（w/w）、约25%（w/w）、16%（w/w）、约13%（w/w）、约12%（w/w）、约11%（w/w）、或者约9%（w/w）的水。在一些实施例中，悬浮液包括大于或等于约1%（w/w）、约2%（w/w）、或者约3%（w/w）的水。在某些实施例中，悬浮液包括4±2%（w/w）的水。在特定实施例中，悬浮液包括8±2%（w/w）的水。
在其它实施例中，悬浮液包括13±3%（w/w）的水。在一些实施例中，悬浮液包括25±15%（w/w）的水。
在其它实施例中，悬浮液包括13±3%（w/w）的水。在一些实施例中，悬浮液包括25±15%（w/w）的水。
[0394] 在任一前述A型制剂中，一种或多种不与水混溶的化合物可以包括选自如下油中的油：饱和脂肪酸甘油三酸脂、不饱和脂肪酸甘油三酸脂、混合的饱和和不饱和脂肪酸甘油三酸脂、中链脂肪酸甘油三酸脂、芥花籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、豆油、芝麻油、玉米油、或者矿物油。在一些实施例中，油是饱和脂肪酸甘油三酸酯。在其它实施例中，油是中链脂肪酸甘油三酸酯油。例如，油可以是Miglyol®或者化学等效物。在某些实施例中，油是芥花籽油。在特定实施例中，油是椰子油。在一些实施例中，油是甘油三酸脂或者一种或多种C6-C24脂肪酸，诸如，一种或多种C8-C16脂肪酸的甘油三酸脂。例如，油可以是C8-C12脂肪酸、C14-C18脂肪酸、或者C20-C24脂肪酸的甘油三酸脂、或者其混合物。在一些实施例中，至少50%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物是一种或多种C8-C12脂肪酸的甘油三酸脂。在某些实施例中，悬浮液包括小于或等于约30%（w/w）（例如，约29%（w/w）、约27%（w/w）、或者约25%（w/w））的油。在特定实施例中，悬浮液包括大于或等于约19%（w/w）（例如，约21%（w/w）、或者约
23%（w/w））的油。在某些实施例中，悬浮液包括20±2%（w/w）的油。在其它实施例中，悬浮液包括24±2%（w/w）的油。在一些实施例中，悬浮液包括28±2%（w/w）的油。
23%（w/w））的油。在某些实施例中，悬浮液包括20±2%（w/w）的油。在其它实施例中，悬浮液包括24±2%（w/w）的油。在一些实施例中，悬浮液包括28±2%（w/w）的油。
[0395] 在任一前述A型制剂中，药用组合物可以包括表面活性剂。药用组合物的表面活性剂可以是非离子表面活性剂。在一些实施例中，非离子表面活性剂包括聚乙二醇化甘油酯、泊洛沙姆、烷基糖类、酯糖、或者聚山梨醇酯表面活性剂。在某些实施例中，非离子表面活性剂包括泊洛沙姆。在其它实施例中，非离子表面活性剂包括聚乙二醇化甘油酯，其是聚乙氧基蓖麻油。在特定实施例中，非离子表面活性剂包括为聚山梨醇酯60的聚山梨醇酯表面活
性剂。在一些实施例中，悬浮液包括小于或等于约10%（w/w）（例如，约9%（w/w）、8%（w/w）、7%（w/w）、约6%（w/w）、或者约5%（w/w））的表面活性剂。在一些实施例中，悬浮液包括大于或等于约2%（w/w）（例如，约3%（w/w）、或者约4%（w/w））的表面活性剂。在某些实施例中，悬浮液包括约6±3%（w/w）的表面活性剂。
性剂。在一些实施例中，悬浮液包括小于或等于约10%（w/w）（例如，约9%（w/w）、8%（w/w）、7%（w/w）、约6%（w/w）、或者约5%（w/w））的表面活性剂。在一些实施例中，悬浮液包括大于或等于约2%（w/w）（例如，约3%（w/w）、或者约4%（w/w））的表面活性剂。在某些实施例中，悬浮液包括约6±3%（w/w）的表面活性剂。
[0396] 在A型制剂的一些实施例中，任一前述方面的药用组合物进一步包括抗氧化剂，诸如，维生素E、TPGS（聚乙二醇琥珀酸酯）、抗坏血酸基棕榈酸酯、生育酚、硫代甘油、巯基乙酸、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、维生素A、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、丁基羟基茴香醚、或者二叔丁基对甲酚。在一些实施例中，抗氧化剂是油溶性的。在其它实施例中，任一前述方面的悬浮液的pH小于或等于约7.0、约5.0、或者约4.0。在某些实施例中，pH大于或等于约
3.0。在一些实施例中，药用组合物的货架期在5±3℃下为1年或者更长。在特定实施例中，药用组合物的货架期在25±3℃下为1年或者更长。
3.0。在一些实施例中，药用组合物的货架期在5±3℃下为1年或者更长。在特定实施例中，药用组合物的货架期在25±3℃下为1年或者更长。
[0397] 在任一前述A型制剂中，悬浮液当在约5000 G或者更大（例如，约7000 G、约9000 G、约10000 G、或者约16000 G）的加速度下在25±3℃下被离心分离1小时时可能不会形成乳皮或者沉积。在一些实施例中，药用组合物当在5±3℃或者25±3℃下储存12个月时不会
形成乳皮或者沉积。在一些实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度相差小于10%。在特定实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层
中的药物的浓度相差小于6%（例如，5%、4%、3%、2%、1%、或者更少）。在这些实施例中的任一个中，在离心分离或者储存之后，药用组合物可以表现出不明显的乳皮状或者沉积。
形成乳皮或者沉积。在一些实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度相差小于10%。在特定实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层
中的药物的浓度相差小于6%（例如，5%、4%、3%、2%、1%、或者更少）。在这些实施例中的任一个中，在离心分离或者储存之后，药用组合物可以表现出不明显的乳皮状或者沉积。
[0398] 在任一前述A型制剂中，药用组合物可以大体上没有味道。
[0399] A型制剂在约25℃下通常包括：（a）在500 mg/mL与850 mg/mL之间的药物，这时药物主要或者全部是具有约1.7 g/mL或者更小（例如，在约1.3 g/mL与约1.7 g/mL之间）的密度的化合物；（b）当制剂包括金属的化合物（诸如，镁、锌、或者铁的化合物）时，其密度可以超过约1.7 g/mL，则组合物可以包括多于850 mg/mL的药物，诸如，在850 mg/mL与约2.5 g/mL之间。制剂的密度在约25℃下可以大于约1.15 g/mL，诸如，大于1.20 g/mL，诸如，1.25 g/mL或者更大。制剂在约25℃下可以是不可倾倒的，但可以在体温下（通常为37±2℃）被挤出。
[0400] 有机化合物药物的示例性物理稳定糊剂组合物可以包括：约60-64重量%的药物、23-26重量%的油（比如，Miglyol 812™）、7-9重量%的水、以及4-6重量%的表面活性剂（比如，泊洛沙姆188）。无机或者金属有机化合物药物（诸如，镁或者锌的化合物）的示例性物理稳定糊剂组合物可以包括：约60-80重量%的药物、8-26重量%的油（比如，Miglyol 812™）、
3-15重量%的水、以及2-6重量%的表面活性剂的水（比如，泊洛沙姆188）。
3-15重量%的水、以及2-6重量%的表面活性剂的水（比如，泊洛沙姆188）。
[0401] B型制剂B型制剂是包括悬浮液的药用组合物，该悬浮液包括：
（i）约25%至约80%（w/w）（例如，约25%至约35%、约35%至约70%、约35%至约65%、约35%至约60%、约35%至约55%、约35%至约50%、约35%至约45%、约35%至约40%、约40%至约45%、约40%至约45%、约40%至约50%、约40%至约55%、约40%至约60%、约40%至约65%、约40%至约65%、约
40%至约70%、约40%至约75%、约45%至约75%、约50%至约75%、约55%至约75%、约60%至约75%、约65%至约75%、约70%至约75%、或者约50%至约65%）的一种或多种固体赋形剂；
（ii）约5%至约60%（w/w）（例如，约5%至约10%、约11%至约20%、约21%至约30%、约31%至约
40%、约41%至约50%、约51%至约50%、约51%至约60%）的药物粒子或者其盐化物；
（iii）约19%至约30%（w/w）（例如，约19%至约28%、约19%至约26%、约19%至约24%、约19%至约22%、约19%至约21%、约21%至约24%、约21%至约30%、约24%至约30%、约26%至约30%、或者约28%至约30%）的一种或多种不与水混溶的化合物；
（iv）约2%至约25%（w/w）（例如，约2%至约20%、约2%至约15%、约2%至约13%、约2%至约
12%、约2%至约10%、约2%至约8%、约2%至约6%、约2%至约4%、约4%至约13%、约6%至约25%、约6%至约20%、约6%至约13%、约8%至约13%、约6%至约10%、约10%至约13%、约13%至约16%、约13%至约25%、约17%至约25%）的水；以及
（v）约1%至约10%（w/w）（例如，约1%至约7%、约1%至约5%、约1%至约3%、约3%至约8%、或者约5%至约8%）的表面活性剂；
其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送；
以及
在一些实施例中，B型制剂在约25℃下包括在约50 mg/mL与约500 mg/mL之间的药物。
在一些实施例中，B型制剂包括在200 mg/mL与约800 mg/mL之间（诸如，在200 mg/mL与750 mg/mL之间）的固体赋形剂。
（i）约25%至约80%（w/w）（例如，约25%至约35%、约35%至约70%、约35%至约65%、约35%至约60%、约35%至约55%、约35%至约50%、约35%至约45%、约35%至约40%、约40%至约45%、约40%至约45%、约40%至约50%、约40%至约55%、约40%至约60%、约40%至约65%、约40%至约65%、约
40%至约70%、约40%至约75%、约45%至约75%、约50%至约75%、约55%至约75%、约60%至约75%、约65%至约75%、约70%至约75%、或者约50%至约65%）的一种或多种固体赋形剂；
（ii）约5%至约60%（w/w）（例如，约5%至约10%、约11%至约20%、约21%至约30%、约31%至约
40%、约41%至约50%、约51%至约50%、约51%至约60%）的药物粒子或者其盐化物；
（iii）约19%至约30%（w/w）（例如，约19%至约28%、约19%至约26%、约19%至约24%、约19%至约22%、约19%至约21%、约21%至约24%、约21%至约30%、约24%至约30%、约26%至约30%、或者约28%至约30%）的一种或多种不与水混溶的化合物；
（iv）约2%至约25%（w/w）（例如，约2%至约20%、约2%至约15%、约2%至约13%、约2%至约
12%、约2%至约10%、约2%至约8%、约2%至约6%、约2%至约4%、约4%至约13%、约6%至约25%、约6%至约20%、约6%至约13%、约8%至约13%、约6%至约10%、约10%至约13%、约13%至约16%、约13%至约25%、约17%至约25%）的水；以及
（v）约1%至约10%（w/w）（例如，约1%至约7%、约1%至约5%、约1%至约3%、约3%至约8%、或者约5%至约8%）的表面活性剂；
其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送；
以及
在一些实施例中，B型制剂在约25℃下包括在约50 mg/mL与约500 mg/mL之间的药物。
在一些实施例中，B型制剂包括在200 mg/mL与约800 mg/mL之间（诸如，在200 mg/mL与750 mg/mL之间）的固体赋形剂。
[0402] 在B型制剂的一些实施例中，固体赋形剂包括有机化合物。示例性有机赋形剂包括纤维素极其衍生物，诸如，非膨胀性纤维素衍生物，或者氨基酸，比如，L-酪氨酸或者L-苯基丙氨酸。在其它实施例中，固体赋形剂包括无机赋形剂，诸如，二氧化钛或者碳酸钙、或者磷酸钙，其可以具有更高的密度并且其重量百分数可以超过80%（w/w）。
[0403] 在B型制剂的一些实施例中，包含固体药物粒子的药用组合物包括包含药物粒子的乳剂。在其它实施例中，当在5 mm、3 mm、1 mm、或者0.5 mm的分辨率下检查时，药用组合物在宏观上大体上是均质的。在任何前述方面中，悬浮液可以是可挤出的、不可倾倒的乳
剂。在一些实施例中，悬浮液在约5℃下在物理上稳定长达约12个月。在其它实施例中，悬浮液在约25℃下在物理上稳定长达约12个月。在某些实施例中，在12个月之后（例如，在13个月之后、在14个月之后、在15个月之后、或者更久），悬浮液在约37℃下在物理上稳定长达约
48小时。
剂。在一些实施例中，悬浮液在约5℃下在物理上稳定长达约12个月。在其它实施例中，悬浮液在约25℃下在物理上稳定长达约12个月。在某些实施例中，在12个月之后（例如，在13个月之后、在14个月之后、在15个月之后、或者更久），悬浮液在约37℃下在物理上稳定长达约
48小时。
[0404] 在任一前述B型制剂中，药用组合物可以包括连续的亲水相。
[0405] 在任一前述方面中，药用组合物中的药物的浓度可以在0.15 M与1.0 M之间（例如，0.15-0.25 M、0.25-0.35 M、0.35-0.45 M、0.45-0.55 M、0.55-0.65 M、0.65-0.75 M、
0.75-0.85 M、或者0.85-1.0 M）。
0.75-0.85 M、或者0.85-1.0 M）。
[0406] 在B型制剂的一些实施例中，任一前述方面的悬浮液包括在低于45℃（例如，在40℃、37℃、35℃、或者更低）下融化或者软化的一种或多种不与水混溶的化合物。在一些实施例中，一种或多种不与水混溶的化合物与水的重量比大于1.0（例如，大于1.5、大于2.0、大于3.0、或者大于5.0）。
[0407] 在B型制剂的一些实施例中，任一前述方面的一种或多种不与水混溶的化合物包括油。在一些实施例中，悬浮液包括连续亲水相，该连续亲水相包括大于50%（w/w）（例如，
55%、60%、65%、70%、或者75%）的药物粒子。在某些实施例中，悬浮液包括水包油乳剂。在一些实施例中，悬浮液没有大于1000道尔顿（例如，大于约1100道尔顿、大于约1200道尔顿、大于约1500道尔顿、大于约1700道尔顿、或者大于约2000道尔顿）的分子质量的聚合物。在一些实施例中，悬浮液在 37℃下具有至少100 cP（例如，大于500 cP、1000 cP、5000 cP、10000 cP、50000 cP、或者100000 cP）的动态粘度。
55%、60%、65%、70%、或者75%）的药物粒子。在某些实施例中，悬浮液包括水包油乳剂。在一些实施例中，悬浮液没有大于1000道尔顿（例如，大于约1100道尔顿、大于约1200道尔顿、大于约1500道尔顿、大于约1700道尔顿、或者大于约2000道尔顿）的分子质量的聚合物。在一些实施例中，悬浮液在 37℃下具有至少100 cP（例如，大于500 cP、1000 cP、5000 cP、10000 cP、50000 cP、或者100000 cP）的动态粘度。
[0408] 在B型制剂的一些实施例中，药物粒子和/或一种或多种固体赋形剂的D50小于或等于约500 μm、约250 μm、约200 μm、约150 μm、约125 μm、或者约100 μm。在一些实施例中，药物粒子和/或一种或多种固体赋形剂的D50可以大于或等于约1 μm、约3 μm、约5 μm、约10 μm、或者约25 μm。在特定实施例中，药物粒子和/或一种或多种固体赋形剂的D50为25±24 μm；1-10 μm；11-20 μm；21-30 μm；31-40 μm；或者41-50 μm。在其它实施例中，药物粒子和/或一种或多种固体赋形剂的D50为75±25 μm；51-75 μm；或者76-100 μm。在某些实施例中，药物粒子和/或一种或多种固体赋形剂的D50为125±25 μm。在其它实施例中，药物粒子和/或一种或多种固体赋形剂的D50为175±25 μm。
[0409] 在任一前述B型制剂中，悬浮液可以包括小于或等于约16%（w/w）、约13%（w/w）、约12%（w/w）、约11%（w/w）、或者约9%（w/w）的水。在一些实施例中，悬浮液包括大于或等于约1%（w/w）、约2%（w/w）、或者约3%（w/w）的水。在某些实施例中，悬浮液包括4±2%（w/w）的水。在特定实施例中，悬浮液包括8±2%（w/w）的水。在其它实施例中，悬浮液包括13±3%（w/w）的水。
[0410] 在任一前述B型制剂中，一种或多种不与水混溶的化合物可以包括选自如下油中的油：饱和脂肪酸甘油三酸脂、不饱和脂肪酸甘油三酸脂、混合的饱和和不饱和脂肪酸甘油三酸脂、中链脂肪酸甘油三酸脂、芥花籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、豆油、芝麻油、玉米油、或者矿物油。在一些实施例中，油是饱和脂肪酸甘油三酸酯。在其它实施例中，油是中链脂肪酸甘油三酸酯油。例如，油可以是Miglyol®或者化学等效物。在某些实施例中，油是芥花籽油。在特定实施例中，油是椰子油。在一些实施例中，油是甘油三酸脂或者一种或多种C6-C24脂肪酸，诸如，一种或多种C8-C16脂肪酸的甘油三酸脂。例如，油可以是C8-C12脂肪酸、C14-C18脂肪酸、或者C20-C24脂肪酸的甘油三酸脂、或者其混合物。在一些实施例中，至少50%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物是一种或多种C8-C12脂肪酸的甘油三酸脂。在某些实施例中，悬浮液包括小于或等于约30%（w/w）（例如，约29%（w/w）、约27%（w/w）、或者约25%（w/w））的油。在特定实施例中，悬浮液包括大于或等于约19%（w/w）（例如，约21%（w/w）、或者约
23%（w/w））的油。在某些实施例中，悬浮液包括20±2%（w/w）的油。在其它实施例中，悬浮液包括24±2%（w/w）的油。在一些实施例中，悬浮液包括28±2%（w/w）的油。
23%（w/w））的油。在某些实施例中，悬浮液包括20±2%（w/w）的油。在其它实施例中，悬浮液包括24±2%（w/w）的油。在一些实施例中，悬浮液包括28±2%（w/w）的油。
[0411] 在任一前述B型制剂中，药用组合物可以包括表面活性剂。药用组合物的表面活性剂可以是非离子表面活性剂。在一些实施例中，非离子表面活性剂包括聚乙二醇化甘油酯、泊洛沙姆、烷基糖类、酯糖、或者聚山梨醇酯表面活性剂。在某些实施例中，非离子表面活性剂包括泊洛沙姆。在其它实施例中，非离子表面活性剂包括聚乙二醇化甘油酯，其是聚乙氧基蓖麻油。在特定实施例中，非离子表面活性剂包括为聚山梨醇酯60的聚山梨醇酯表面活
性剂。在一些实施例中，悬浮液包括小于或等于约8%（w/w）（例如，约7%（w/w）、约6%（w/w）、或者约5%（w/w））的表面活性剂。在一些实施例中，悬浮液包括大于或等于约2%（w/w）（例如，约
3%（w/w）、或者约4%（w/w））的表面活性剂。在某些实施例中，悬浮液包括约5±2%（w/w）的表面活性剂。
性剂。在一些实施例中，悬浮液包括小于或等于约8%（w/w）（例如，约7%（w/w）、约6%（w/w）、或者约5%（w/w））的表面活性剂。在一些实施例中，悬浮液包括大于或等于约2%（w/w）（例如，约
3%（w/w）、或者约4%（w/w））的表面活性剂。在某些实施例中，悬浮液包括约5±2%（w/w）的表面活性剂。
[0412] 在B型制剂的一些实施例中，任一前述方面的药用组合物进一步包括抗氧化剂，诸如，维生素E、TPGS（聚乙二醇琥珀酸酯）、抗坏血酸基棕榈酸酯、生育酚、硫代甘油、巯基乙酸、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、维生素A、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、丁基羟基茴香醚、或者二叔丁基对甲酚。在一些实施例中，抗氧化剂是油溶性的。在其它实施例中，任一前述方面的悬浮液的pH小于或等于约7.0、约5.0、或者约4.0。在某些实施例中，pH大于或等于约
3.0。在一些实施例中，药用组合物的货架期在5±3℃下为1年或者更长。在特定实施例中，药用组合物的货架期在25±3℃下为1年或者更长。
3.0。在一些实施例中，药用组合物的货架期在5±3℃下为1年或者更长。在特定实施例中，药用组合物的货架期在25±3℃下为1年或者更长。
[0413] 在任一前述B型制剂中，悬浮液当在约5000 G或者更大（例如，约7000 G、约9000 G、约10000 G、或者约16000 G）的加速度下在25±3℃下被离心分离1小时时可能不会形成乳皮或者沉积。在一些实施例中，药用组合物当在5±3℃或者25±3℃下储存12个月时不会
形成乳皮或者沉积。在一些实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度相差小于10%。在特定实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层
中的药物的浓度相差小于6%（例如，5%、4%、3%、2%、1%、或者更少）。在这些实施例中的任一个中，在离心分离或者储存之后，药用组合物可以表现出不明显的乳皮状或者沉积。
形成乳皮或者沉积。在一些实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度相差小于10%。在特定实施例中，在离心分离或者储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层
中的药物的浓度相差小于6%（例如，5%、4%、3%、2%、1%、或者更少）。在这些实施例中的任一个中，在离心分离或者储存之后，药用组合物可以表现出不明显的乳皮状或者沉积。
[0414] 在任一前述B型制剂中，药用组合物可以大体上没有味道。
[0415] 制剂的密度在约25℃下可以大于约1.15 g/mL，诸如，大于1.20 g/mL，诸如，1.25 g/mL或者更大。制剂在约25℃下可以是不可倾倒的，但可以在体温下（通常为37±2℃）被挤出。
[0416] 赋形剂是氨基酸（比如，L-酪氨酸）的示例性物理稳定糊剂组合物可以包括：约10-15重量%的药物、45-55重量%的赋形剂、23-26重量%的油（比如，Miglyol 812）、7-9重量%的表面活性剂（比如，泊洛沙姆188）、以及4-6重量%的水。赋形剂是非膨胀性纤维素衍生物的另一示例性物理稳定糊剂组合物可以包括：5-12重量%的药物、20-30重量%的赋形剂、20-30重量%的水、7-9重量%的表面活性剂（比如，Kolliphor RH40）、以及25-35重量%的油（比如，MiglyolTM 812）。糊剂可以在约25℃下是不可倾倒的并且可以在约37℃下可以被挤出到口腔中。
[0417] C型制剂C型制剂包括在20 mg/mL与150 mg/mL之间（例如，在20 mg/mL与100 mg/mL之间、或者
在20 mg/mL与50 mg/mL之间）的药物。C型制剂包括真溶液、水包油乳剂或者油包水乳剂、或者包括悬浮液的固体粒子。制剂可以包括赋形剂，该赋形剂在约45℃下或者低于45℃下（诸如，在37℃下或者低于37℃下）是液体。该赋形剂的示例包括DMSO（二甲基亚砜）和在约25℃下具有大于50 cP（诸如，大于100 cP）的动态粘度的液体（诸如，丙三醇和聚乙二醇）。可选地，其可以进一步包括表面活性剂。通常，在约37℃下，所添加的赋形剂使制剂的动态粘度升高至超过100 cP，诸如，超过1000 cP、超过10000 cP、或者超过100000 cP。当通过限流器进行分配时，用于C型制剂（其是真溶液）的优选喷嘴、通道或者管道可以具有10 μm-2 mm（例如，10 μm-100 μm、0.1 mm-0.5 mm、或者0.5-2 mm）的内径。尽管其可以更长或者更短，但用于C型真溶液的限流器的长度通常为0.2 cm-10 cm。
在20 mg/mL与50 mg/mL之间）的药物。C型制剂包括真溶液、水包油乳剂或者油包水乳剂、或者包括悬浮液的固体粒子。制剂可以包括赋形剂，该赋形剂在约45℃下或者低于45℃下（诸如，在37℃下或者低于37℃下）是液体。该赋形剂的示例包括DMSO（二甲基亚砜）和在约25℃下具有大于50 cP（诸如，大于100 cP）的动态粘度的液体（诸如，丙三醇和聚乙二醇）。可选地，其可以进一步包括表面活性剂。通常，在约37℃下，所添加的赋形剂使制剂的动态粘度升高至超过100 cP，诸如，超过1000 cP、超过10000 cP、或者超过100000 cP。当通过限流器进行分配时，用于C型制剂（其是真溶液）的优选喷嘴、通道或者管道可以具有10 μm-2 mm（例如，10 μm-100 μm、0.1 mm-0.5 mm、或者0.5-2 mm）的内径。尽管其可以更长或者更短，但用于C型真溶液的限流器的长度通常为0.2 cm-10 cm。
[0418] D型制剂D型制剂包括金属化合物（诸如，镁、锌或者铁的化合物）的水溶液、凝胶、或者悬浮液。
其pH通常在pH 3与pH 10之间，诸如，在pH 4与pH 9之间。可选地，其包含胶凝剂或者增粘剂，该胶凝剂或者增粘剂可以是水溶性聚合物、或者水膨胀性聚合物，诸如，透明质酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、海藻酸、或者这些酸的盐化物。通常，在约37℃下，所添加的赋形剂使制剂的动态粘度升高至超过100 cP，诸如，超过1000 cP、或者超过10000 cP、超过10000 cP、或者超过100000 cP。当通过限流器进行分配时，用于D型制剂（其是真溶液）的优选喷嘴、通道或者管道可以具有10 μm-2 mm（例如，10 μm-100 μm、0.1 mm-0.5 mm、或者0.5-2 mm）的内径。尽管其可以更长或者更短，但用于D型真溶液的限流器的长度通常为0.2 cm-10 cm。
其pH通常在pH 3与pH 10之间，诸如，在pH 4与pH 9之间。可选地，其包含胶凝剂或者增粘剂，该胶凝剂或者增粘剂可以是水溶性聚合物、或者水膨胀性聚合物，诸如，透明质酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、海藻酸、或者这些酸的盐化物。通常，在约37℃下，所添加的赋形剂使制剂的动态粘度升高至超过100 cP，诸如，超过1000 cP、或者超过10000 cP、超过10000 cP、或者超过100000 cP。当通过限流器进行分配时，用于D型制剂（其是真溶液）的优选喷嘴、通道或者管道可以具有10 μm-2 mm（例如，10 μm-100 μm、0.1 mm-0.5 mm、或者0.5-2 mm）的内径。尽管其可以更长或者更短，但用于D型真溶液的限流器的长度通常为0.2 cm-10 cm。
[0419] F型制剂F型制剂是包括在0.1 mg/mL与20 mg/mL之间的药物的液体溶液或者凝胶。该制剂可以
包含水，或者其可以是不含水的（例如，＜1%的水）。其可以包括水和/或赋形剂，该赋形剂在约45℃下或者低于45℃下（诸如，在37℃下或者低于37℃下）是液体。该赋形剂的示例包括DMSO（二甲基亚砜）和具有大于50 cP（诸如，在约25℃下大于100 cP）的动态粘度的液体（诸如，丙三醇和聚乙二醇）。可选地，其可以进一步包括表面活性剂。当包括水时，其可以可选地包含胶凝剂或者增粘剂，诸如，水溶性聚合物或者水膨胀性聚合物，诸如，透明质酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、海藻酸、或者这些酸的盐化物。通常，在约37℃下，所添加的赋形剂使制剂的动态粘度升高至超过100 cP，诸如，超过1000 cP、超过10000 cP、或者超过100000 cP。当通过限流器进行分配时，用于F型制剂（其是真溶液）的优选喷嘴、通道或者管道可以具有10 μm-2 mm（例如，10 μm-100 μm、0.1 mm-0.5 mm、或者0.5-2 mm）的内径。尽管其可以更长或者更短，但用于F型真溶液的限流器的长度通常为0.2 cm-10 cm。
包含水，或者其可以是不含水的（例如，＜1%的水）。其可以包括水和/或赋形剂，该赋形剂在约45℃下或者低于45℃下（诸如，在37℃下或者低于37℃下）是液体。该赋形剂的示例包括DMSO（二甲基亚砜）和具有大于50 cP（诸如，在约25℃下大于100 cP）的动态粘度的液体（诸如，丙三醇和聚乙二醇）。可选地，其可以进一步包括表面活性剂。当包括水时，其可以可选地包含胶凝剂或者增粘剂，诸如，水溶性聚合物或者水膨胀性聚合物，诸如，透明质酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、海藻酸、或者这些酸的盐化物。通常，在约37℃下，所添加的赋形剂使制剂的动态粘度升高至超过100 cP，诸如，超过1000 cP、超过10000 cP、或者超过100000 cP。当通过限流器进行分配时，用于F型制剂（其是真溶液）的优选喷嘴、通道或者管道可以具有10 μm-2 mm（例如，10 μm-100 μm、0.1 mm-0.5 mm、或者0.5-2 mm）的内径。尽管其可以更长或者更短，但用于F型真溶液的限流器的长度通常为0.2 cm-10 cm。
[0420] 左旋多巴制剂LD在大多数无毒溶剂（包括水和醇类）中的溶解性较差。例如，我们已经发现，在约pH
4.5的柠檬酸盐缓冲溶液中，LD的溶解度在25℃下仅仅为约0.68 g/100 mL、或者34mM。LD在醇类中的溶解度甚至更低。为了递送1000 mg典型日用剂量，可能需要大约150 mL的饱和LD水溶液，这与放置在口腔中的药物递送装置的容积要求不兼容。
4.5的柠檬酸盐缓冲溶液中，LD的溶解度在25℃下仅仅为约0.68 g/100 mL、或者34mM。LD在醇类中的溶解度甚至更低。为了递送1000 mg典型日用剂量，可能需要大约150 mL的饱和LD水溶液，这与放置在口腔中的药物递送装置的容积要求不兼容。
[0421] 诸如CD等DDC抑制剂通常是与LD一起被配给，并且通常令人期望的是一起输注LD与CD。CD在无毒溶剂（诸如，水）中的溶解性也较差，这进一步增加了所输入溶液的要求容积。
[0422] 本发明以包括COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）抑制剂的药用组合物为特征。示例性COMT-抑制剂恩他卡朋在水中的溶解性较差，按照较大日用剂量（常常大于1 g/每天）被配给，并且具有小于1小时的生理半衰期，这表示有利于将其与本发明的悬浮液中的LD或者LD-CD一起连续地或者频繁地在口内配给。例如，其可以按照在25 mg/小时与100 mg/小时
之间的速率被共同配给。
之间的速率被共同配给。
[0423] 本发明以药用悬浮液为特征，该药用悬浮液包含载体和左旋多巴粒子，该左旋多巴粒子可选地与CD混合（例如，LD/CD摩尔比率为约2:1至约6:1，诸如，约4:1）。优选的悬浮液包含LD和CD。本发明的药用组合物中可以包括用于治疗帕金森病的一种或多种附加药
物，例如，DDC抑制剂、COMT抑制剂、治疗胃轻瘫的药物、MAO-B抑制剂、腺苷A2受体拮抗剂、或者多巴胺激动剂。
物，例如，DDC抑制剂、COMT抑制剂、治疗胃轻瘫的药物、MAO-B抑制剂、腺苷A2受体拮抗剂、或者多巴胺激动剂。
[0424] 悬浮液的优选动态粘度在约25℃下通常大于100 cP（即，1泊），例如，其可以大于10、100、1000、或者甚至10000泊。通常，粘度更大的悬浮液（诸如，具有1000泊或者更大的粘度的悬浮液）是不可倾倒的。尽管其不可以被倾倒，但其可以被挤出到口腔中。高粘性的、不可倾倒的、但可挤出的乳剂的优点在于其在物理上是稳定的，这表示当静置例如1个月、3个月、6个月、1年、2年、或者长于2年时，其悬浮的固体药物不会沉积。此外，当粘性悬浮液包括乳剂时，其水相和有机或者油相不可以分离。粘性悬浮液的另一优点在于溶解氧对其药物
的氧化极大地减缓，该氧化的速率可以是独立于扩散的以及因此独立于粘度的。尽管LD或
者CD的暴露于空气的溶液可能在一天中由于空气氧化而变暗（甚至变黑），但悬浮液在暴露于空气长达一个月时仍保持灰白色。在该高粘度下，CD的氧气氧化（由此而产生有毒联氨）的速率减小，从而极大地增加了货架期（在25℃±3℃的典型环境温度下，其可以长于3个
月，诸如，长于6个月、或者甚至长于1年），其中，联氨可以为每毫克卡比多巴小于8 μg（例如，7 μg、6 μg、5 μg、4 μg、3 μg、2 μg、或者1 μg）。
的氧化极大地减缓，该氧化的速率可以是独立于扩散的以及因此独立于粘度的。尽管LD或
者CD的暴露于空气的溶液可能在一天中由于空气氧化而变暗（甚至变黑），但悬浮液在暴露于空气长达一个月时仍保持灰白色。在该高粘度下，CD的氧气氧化（由此而产生有毒联氨）的速率减小，从而极大地增加了货架期（在25℃±3℃的典型环境温度下，其可以长于3个
月，诸如，长于6个月、或者甚至长于1年），其中，联氨可以为每毫克卡比多巴小于8 μg（例如，7 μg、6 μg、5 μg、4 μg、3 μg、2 μg、或者1 μg）。
[0425] 除了固体药物的示例性包括乳剂的悬浮液之外，固体药物的多种悬浮液也可以由增稠剂（诸如，羧甲基纤维素）制成。浓缩糖溶液（诸如，蔗糖溶液）也是粘性的。例如，固体药物可以悬浮在糖（诸如，蔗糖、右旋糖、葡萄糖）溶液中，该糖溶液包含按重量计40%-70%的糖，例如，按重量计40%-50%的糖、按重量计50%-60%的糖、或者按重量计60-70%的糖。如先前所讨论的，LD和CD制剂可以包括多峰粒度分布。
[0426] 制剂（包括乳剂的那些制剂，该乳剂包括LD和/或CD悬浮液）的pH可以在2.5与9.5之间，酸性更大的溶液会损坏牙齿的釉质，并且碱性更大的溶液具有不好的味道。在约3与
7.5之间的pH范围是优选的，并且在3与5之间的范围是最优选的，这是因为LD和CD的空气氧化较慢，从而在CD的情况下会导致有毒联氨的形成速率更小并且因此在货架期受联氨含量
的限制时导致更长的货架期，因为其处于空肠输注的Duodopa™中。
7.5之间的pH范围是优选的，并且在3与5之间的范围是最优选的，这是因为LD和CD的空气氧化较慢，从而在CD的情况下会导致有毒联氨的形成速率更小并且因此在货架期受联氨含量
的限制时导致更长的货架期，因为其处于空肠输注的Duodopa™中。
[0427] 包括LD/CD的药用组合物可以具有表观pH（表示通过将玻璃壁pH电极插入到组合物中来测量的pH），该表观pH大于pH 2但小于pH 5（例如，小于pH 4、小于pH 3.5、在约pH
2.7与约pH 3.3之间、或者约pH 3），并且其在25±3℃下储存3个月之后可以仍小于pH 5（例如，小于pH 4、小于pH 3.5、或者约pH 3）。组合物可以包括抑制细菌剂和/或抑制真菌剂，诸如，苯甲酸或者苯甲酸盐。苯甲酸和苯甲酸盐（诸如，其钠盐）的组合浓度在药用组合物的
0.1重量%与1.0重量%之间（诸如，在0.2重量%与0.6重量%之间），并且可以可选地包括比苯甲酸盐（例如，苯甲酸钠）多的苯甲酸。该组合物还可以包括过渡金属离子络合剂，诸如，EDTA（乙二胺四乙酸）和/或其盐化物，诸如，其钠盐。EDTA和其盐化物（例如，钠盐）的浓度在药用组合物的0.05重量%与0.25重量%之间。药用组合物可以包括：包括硫的化合物，诸如，在25±3℃下与多巴醌或者与由卡比多巴的氧化形成的醌起反应的硫醇，示例为半胱氨酸
或者N-乙酰半胱氨酸。
2.7与约pH 3.3之间、或者约pH 3），并且其在25±3℃下储存3个月之后可以仍小于pH 5（例如，小于pH 4、小于pH 3.5、或者约pH 3）。组合物可以包括抑制细菌剂和/或抑制真菌剂，诸如，苯甲酸或者苯甲酸盐。苯甲酸和苯甲酸盐（诸如，其钠盐）的组合浓度在药用组合物的
0.1重量%与1.0重量%之间（诸如，在0.2重量%与0.6重量%之间），并且可以可选地包括比苯甲酸盐（例如，苯甲酸钠）多的苯甲酸。该组合物还可以包括过渡金属离子络合剂，诸如，EDTA（乙二胺四乙酸）和/或其盐化物，诸如，其钠盐。EDTA和其盐化物（例如，钠盐）的浓度在药用组合物的0.05重量%与0.25重量%之间。药用组合物可以包括：包括硫的化合物，诸如，在25±3℃下与多巴醌或者与由卡比多巴的氧化形成的醌起反应的硫醇，示例为半胱氨酸
或者N-乙酰半胱氨酸。
[0428] 一般而言，当在环境温度（约25℃）下暴露于空气时，LD和CD的基于乳剂的悬浮液的颜色保持灰白色长达至少一周，例如，2周或者更久、或者1个月或者更久。
[0429] 包括乳剂的悬浮液的密度在缺乏滞留空气的情况下可以在约1.15 g/cm3与约1.3 g/cm3之间，诸如，在约1.20 g/cm3与1.27 g/cm3之间。大多数滞留空气均可以通过离心分离被去除。
[0430] 制备本发明的浓缩制剂的方法本发明还以一种用于制备本发明的药用组合物的方法为特征。该方法可以涉及：使药
物的固体粒子与包括表面活性剂和水的水溶液接触（例如，混合），因而产生固体粒子与表面活性剂水溶液的混合物，随后与油混合。本文描述了可以根据该方法来制备的药用组合
物。
物的固体粒子与包括表面活性剂和水的水溶液接触（例如，混合），因而产生固体粒子与表面活性剂水溶液的混合物，随后与油混合。本文描述了可以根据该方法来制备的药用组合
物。
[0431] 联氨形成的控制已知储存的CD会降解，因而产生联氨。在动物研究中，联氨显示出显著的系统毒性，尤
其是在吸入时。联氨还具有肝毒性，具有CNS毒性（尽管未在口内治疗之后进行描述），并且具有遗传毒性以及致癌性。因此，在CD或者LD/CD制剂的储存期间使联氨形成最小化是很重要的。
其是在吸入时。联氨还具有肝毒性，具有CNS毒性（尽管未在口内治疗之后进行描述），并且具有遗传毒性以及致癌性。因此，在CD或者LD/CD制剂的储存期间使联氨形成最小化是很重要的。
[0432] Duodopa™（用于连续的十二指肠内输注的LD/CD悬浮液）在储存期间会产生联氨。所建议的Duodopa的平均日用剂量为100 mL，包含2 g的左旋多巴和0.5 g的CD。所建议的最大日用剂量为200 mL。这包括高达4 mg/每天的联氨平均暴露量，其中，最大为8 mg/每天。
为了满足这些暴露限制，Duodopa的标签（在美国之外）写明其冷藏、未开封货架期仅为15周，并且一旦从冷藏库移除并且打开，则该产品仅仅可以使用长达16小时。在美国，Duodopa（在美国作为Duopa进行销售）需要冷冻储存并且其标签的货架期为12周冷藏（在解冻之
后）。Duodopa中的LD和CD的浓度分别为20 mg/mL和5 mg/mL。
为了满足这些暴露限制，Duodopa的标签（在美国之外）写明其冷藏、未开封货架期仅为15周，并且一旦从冷藏库移除并且打开，则该产品仅仅可以使用长达16小时。在美国，Duodopa（在美国作为Duopa进行销售）需要冷冻储存并且其标签的货架期为12周冷藏（在解冻之
后）。Duodopa中的LD和CD的浓度分别为20 mg/mL和5 mg/mL。
[0433] 不包含高水平的联氨的并且可以在不冷藏的情况下储存延长时期的CD的稳定流体制剂是令人期望的。联氨几乎完全是由溶液中的CD的氧化所产生的；由于更多溶解的CD
随着时间的推移而降解，所以更多悬浮的CD被溶解并且其本身降解。这样，随着时间的推移可以积聚大量联氨。悬浮的CD粒子的氧化不会产生大量的联氨。因此，通过同时使可以溶解联氨的含水液体和不含水液体的量最小化、以及使悬浮的固体CD的浓度最大化来极大地减
少所产生的联氨的量。该方法使得悬浮的固体CD与溶解的CD的比率最大化。本发明以口腔
液不可渗透的储器为特征，该口腔液不可渗透的储器包含流体容积为0.20-5.0 mL的CD的
悬浮液，其中，该流体中悬浮的固体CD的浓度为50-500 mg/mL。本发明以CD悬浮液为特征，在该悬浮液在5±3℃下储存1年之后、或者在25±3℃下储存3个月、6个月、12个月、或者24
个月之后，该CD悬浮液包含每500毫克的CD小于约4 mg、1 mg、或者0.25 mg的联氨。优选的储器大体上没有氧气并且大体上不可透氧气。优选地，LD同样存在于药物储器中。优选地，药物由载体（例如，乳剂）制成，CD在该载体中具有非常低的溶解度，诸如，水-油乳剂。由于CD在本发明的悬浮液中所使用的载体中的溶解度较差，所以大多数CD都是呈固体微粒形
式。由于联氨主要且排外地是由溶解的CD而不是固体微粒CD形成的，所以这使得CD的分解
最小化，并使得伴随的联氨的形成最小化。
随着时间的推移而降解，所以更多悬浮的CD被溶解并且其本身降解。这样，随着时间的推移可以积聚大量联氨。悬浮的CD粒子的氧化不会产生大量的联氨。因此，通过同时使可以溶解联氨的含水液体和不含水液体的量最小化、以及使悬浮的固体CD的浓度最大化来极大地减
少所产生的联氨的量。该方法使得悬浮的固体CD与溶解的CD的比率最大化。本发明以口腔
液不可渗透的储器为特征，该口腔液不可渗透的储器包含流体容积为0.20-5.0 mL的CD的
悬浮液，其中，该流体中悬浮的固体CD的浓度为50-500 mg/mL。本发明以CD悬浮液为特征，在该悬浮液在5±3℃下储存1年之后、或者在25±3℃下储存3个月、6个月、12个月、或者24
个月之后，该CD悬浮液包含每500毫克的CD小于约4 mg、1 mg、或者0.25 mg的联氨。优选的储器大体上没有氧气并且大体上不可透氧气。优选地，LD同样存在于药物储器中。优选地，药物由载体（例如，乳剂）制成，CD在该载体中具有非常低的溶解度，诸如，水-油乳剂。由于CD在本发明的悬浮液中所使用的载体中的溶解度较差，所以大多数CD都是呈固体微粒形
式。由于联氨主要且排外地是由溶解的CD而不是固体微粒CD形成的，所以这使得CD的分解
最小化，并使得伴随的联氨的形成最小化。
[0434] 为了进一步减少联氨的形成，包括CD的药用组合物可以具有表观pH（表示通过将玻璃壁pH电极插入到组合物中来测量的pH），该表观pH大于pH 2但小于pH 5（例如，小于pH
4、小于pH 3.5、在约pH 2.7与约pH 3.3之间、或者约pH 3），并且其在25±3℃下储存3个月之后可以仍小于pH 5（例如，小于pH 4、小于pH 3.5、或者约pH 3）。该组合物还可以包括过渡金属离子络合剂，诸如，EDTA（乙二胺四乙酸）和/或其盐化物，诸如，其钠盐。EDTA和其盐化物（例如，钠盐）的浓度在药用组合物的0.05重量%与0.25重量%之间。药用组合物可以包括：包括硫的化合物，诸如，在25±3℃下与多巴醌或者与由卡比多巴的氧化形成的醌起反
应的硫醇，示例为半胱氨酸或者N-乙酰半胱氨酸。
4、小于pH 3.5、在约pH 2.7与约pH 3.3之间、或者约pH 3），并且其在25±3℃下储存3个月之后可以仍小于pH 5（例如，小于pH 4、小于pH 3.5、或者约pH 3）。该组合物还可以包括过渡金属离子络合剂，诸如，EDTA（乙二胺四乙酸）和/或其盐化物，诸如，其钠盐。EDTA和其盐化物（例如，钠盐）的浓度在药用组合物的0.05重量%与0.25重量%之间。药用组合物可以包括：包括硫的化合物，诸如，在25±3℃下与多巴醌或者与由卡比多巴的氧化形成的醌起反
应的硫醇，示例为半胱氨酸或者N-乙酰半胱氨酸。
[0435] 泵驱动悬浮液分离发明人观察到，具有高固体药物浓度的一些悬浮液会维持其成分的均匀性，即，在约25
℃下储存长达至少两天时可能不会显示出沉积，然而当施加了流动引起的压力时，悬浮液
可能变得不均匀。本发明包括用于防止泵送的粘性悬浮液的压力诱导分离的组合物和方
法。当在压力下泵送粘性悬浮液时，常常会观察到固体与液体载体的分离。通常，泵会递送包含减小量的固体的流体，并且固体会积聚在孔口后面且未被递送至患者。在优选实施例
中，本发明的药物递送装置包括一个或多个悬浮液流量促进元素，该一个或多个悬浮液流
量促进元素大体上防止泵送的粘性悬浮液的压力诱导分离。
℃下储存长达至少两天时可能不会显示出沉积，然而当施加了流动引起的压力时，悬浮液
可能变得不均匀。本发明包括用于防止泵送的粘性悬浮液的压力诱导分离的组合物和方
法。当在压力下泵送粘性悬浮液时，常常会观察到固体与液体载体的分离。通常，泵会递送包含减小量的固体的流体，并且固体会积聚在孔口后面且未被递送至患者。在优选实施例
中，本发明的药物递送装置包括一个或多个悬浮液流量促进元素，该一个或多个悬浮液流
量促进元素大体上防止泵送的粘性悬浮液的压力诱导分离。
[0436] 例如，在递送粘度大约为50000 cP的LD和水的悬浮液的实验期间会观察到该现象。驱动压力为大约41英寸的H2O通过内径为0.603 mm的喷嘴。悬浮液被分离并且浊液从喷嘴的端部滴下。随着H2O中的压力增加至60且然后增加至80，该分离持续进行，流出的流体越来越清亮。由于通过增加喷嘴直径而使压力减小，所以该效果会减小，但不会被消除。
[0437] 该实验以及其它实验表明压力诱导流量可能会引起过滤填料的形成，该填料会使更多载体流体通过且使更少固体药物通过。该压力或者流量诱导沉积（即，过滤填料形成）使得难以（如果不是不可能的话）通过控制流量来维持固定剂量速率。当悬浮的粒度是按照双峰或者多峰进行分布时，导致过滤的沉积可能会得到缓解。与具有单峰粒度分布的粒子
相比，具有多峰粒度分布的悬浮液倾向于具有更优的流动特性，因而减小或者消除可能在
泵送悬浮液时出现的固体与流体载体的分离或者沉积。可以通过如下方式来减小或者避免
过滤：通过双峰或者多峰分布的粒度将悬浮的固体药物的容积分数（即，堆积密度）增加至通常大于约0.64，例如，在0.65与0.69之间。图20中图示了最佳的三峰粒度分布的二维示
例。最大的粒子86被示出为与第二小的粒子87以及进一步更小的第三粒度88堆积在一起。
粒子88大约为87的直径的1/5，并且粒子87大约为粒子86的直径的1/5。
相比，具有多峰粒度分布的悬浮液倾向于具有更优的流动特性，因而减小或者消除可能在
泵送悬浮液时出现的固体与流体载体的分离或者沉积。可以通过如下方式来减小或者避免
过滤：通过双峰或者多峰分布的粒度将悬浮的固体药物的容积分数（即，堆积密度）增加至通常大于约0.64，例如，在0.65与0.69之间。图20中图示了最佳的三峰粒度分布的二维示
例。最大的粒子86被示出为与第二小的粒子87以及进一步更小的第三粒度88堆积在一起。
粒子88大约为87的直径的1/5，并且粒子87大约为粒子86的直径的1/5。
[0438] 本发明包括用于输注到口腔中的悬浮液，该悬浮液包括双峰或者多峰粒度分布，可选地，其中，峰值的平均粒子直径的比率在2:1至7:1的范围内，例如，约3:1、4:1、5:1、6:
1、或者7:1。在在双峰或者多峰分布中，粒度的峰值可以例如在0.5 μm与100 μm之间，诸如，在1 μm与50 μm之间、或者在1 μm与30 μm之间、或者在1 μm与15 μm之间。一般而言，在双峰或者多峰分布的最大值处的最接近的粒度之间的差异为两倍或者更大，例如，在两倍与四
倍之间、或者在四倍与六倍之间。在示例性双峰分布中，较大粒子的基于重量的量可以等于或者大于较小粒子的基于重量的量。通常，大粒子：小粒子的重量比通常大于1；例如，其可以在1与2之间，诸如，在1.2与1.8之间，诸如，约1.5。
1、或者7:1。在在双峰或者多峰分布中，粒度的峰值可以例如在0.5 μm与100 μm之间，诸如，在1 μm与50 μm之间、或者在1 μm与30 μm之间、或者在1 μm与15 μm之间。一般而言，在双峰或者多峰分布的最大值处的最接近的粒度之间的差异为两倍或者更大，例如，在两倍与四
倍之间、或者在四倍与六倍之间。在示例性双峰分布中，较大粒子的基于重量的量可以等于或者大于较小粒子的基于重量的量。通常，大粒子：小粒子的重量比通常大于1；例如，其可以在1与2之间，诸如，在1.2与1.8之间，诸如，约1.5。
[0439] 本发明包括通过使用如下悬浮液流量促进元素中的一个或多个来减小或者消除口内药物递送装置中的泵驱动悬浮液分离：
● 利用多峰粒度分布来形成泵送的悬浮液，该多峰粒度分布会增加固体的容积分数。
如先前所描述的，本发明包括用于输注到口腔中的悬浮液，该悬浮液包括多峰粒度分布，优选地，其中，在峰值处的容积加权平均粒子直径的比率在1.5:1至7:1的范围内，诸如，在3:1至7:1之间。
● 使用表面活性剂，该表面活性剂会促进将包括粒子的悬浮液挤出通过孔口或者管
道，示例为用作食品添加剂的表面活性剂，诸如，丙三醇和脂肪酸的单酯（比如，油酸甘油酯或者单硬脂酸甘油酯）、或者聚山梨醇酯（比如，聚山梨醇酯80、65、60、或者20）、或者Kolliphor™（诸如，Kolliphor RH 40）、或者泊洛沙姆（诸如，泊洛沙姆188）。
● 使用涂层（诸如，脂肪酸），该涂层会修饰孔口或者管道的表面，从而促进将富含粒
子的悬浮液挤出通过孔口或者管道，或者利用全氟化聚合物（示例为Teflon™）来给孔口涂层，或者利用氟化烃（比如，Kryton™）或者氟化聚醚（比如，Fomblin™）对其进行润滑。可替代地，孔口或者管道可以由氟化聚合物（诸如，全氟化聚合物）制成。
● 使孔口扩张以便促进粒子流动通过孔口或者管道。
● 使用至少为最大粒度（即，D90、D95、或者D98）的5、10、或者优选地20倍的孔口内径。
● 选择制剂粘度、浓度和流速、以及孔口内径以便使得悬浮液上的压力小于10巴，并
且优选地小于5巴。
● 利用多峰粒度分布来形成泵送的悬浮液，该多峰粒度分布会增加固体的容积分数。
如先前所描述的，本发明包括用于输注到口腔中的悬浮液，该悬浮液包括多峰粒度分布，优选地，其中，在峰值处的容积加权平均粒子直径的比率在1.5:1至7:1的范围内，诸如，在3:1至7:1之间。
● 使用表面活性剂，该表面活性剂会促进将包括粒子的悬浮液挤出通过孔口或者管
道，示例为用作食品添加剂的表面活性剂，诸如，丙三醇和脂肪酸的单酯（比如，油酸甘油酯或者单硬脂酸甘油酯）、或者聚山梨醇酯（比如，聚山梨醇酯80、65、60、或者20）、或者Kolliphor™（诸如，Kolliphor RH 40）、或者泊洛沙姆（诸如，泊洛沙姆188）。
● 使用涂层（诸如，脂肪酸），该涂层会修饰孔口或者管道的表面，从而促进将富含粒
子的悬浮液挤出通过孔口或者管道，或者利用全氟化聚合物（示例为Teflon™）来给孔口涂层，或者利用氟化烃（比如，Kryton™）或者氟化聚醚（比如，Fomblin™）对其进行润滑。可替代地，孔口或者管道可以由氟化聚合物（诸如，全氟化聚合物）制成。
● 使孔口扩张以便促进粒子流动通过孔口或者管道。
● 使用至少为最大粒度（即，D90、D95、或者D98）的5、10、或者优选地20倍的孔口内径。
● 选择制剂粘度、浓度和流速、以及孔口内径以便使得悬浮液上的压力小于10巴，并
且优选地小于5巴。
[0440] 本发明以这些设计和方法的组合为特征，以便使得由药物递送装置递送的悬浮液中的药物浓度在8、16或者24小时的时期期间的每一小时的间隔期间从平均浓度发生的变
化小于20%、10%、5%、以及优选地3%。
化小于20%、10%、5%、以及优选地3%。
[0441] 口腔液不可渗透的药物储器本发明的优选药物储器是口腔液不可渗透的储器。对于这种口腔液不可渗透的药物储
器，在将包括新鲜储器的药物递送装置放置在患者的口腔中且发起配给之后的1、4、8、16、
24、48、或者72小时，储器中的包括药物的固体或者包括药物的流体按重量计小于5%、3%、或者1%包括口腔液（例如，在1小时之后小于1%、在24小时之后小于1%、在8小时之后小于3%、在
4小时之后小于5%、或者在72小时之后小于5%）。口腔液不可渗透的储器可以包含呈固体形式或者呈流体形式的一种或多种药物。口腔液包括源自口腔的任何流体，包括唾液（或者其水成分）以及通常在口腔中发现的或者患者通常喝或者消耗的其它流体（包括稀释油和酒
精）。示例性口腔液不可渗透的储器可以是由金属、或者塑料（其可以是弹性体或者纤维增强的）制成。金属储器可以包括：例如，铝、镁、钛、铁、或者这些金属的合金。当由塑料制成时，其可以具有金属屏障层；或者非金属的塑料或者弹性体，其用于包装食物、或者饮料瓶、或者用在耐洗衣物的织物中（例如，尼龙或者涤纶）、或者用在饮料瓶的阻挡件或者密封件中、或者用在包含药物溶液的药水瓶的隔板中。通过使用如下元件可以防止或者最小化口
腔液进入到储器中的开口中：一个或多个阀、橡胶滚轴、挡板、旋转螺旋钻、旋转滚筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料、以及/或者疏水流体。在一些实施例中，多个不可渗透的储器或者隔间内包含流体或者固体药物的多次剂量。
器，在将包括新鲜储器的药物递送装置放置在患者的口腔中且发起配给之后的1、4、8、16、
24、48、或者72小时，储器中的包括药物的固体或者包括药物的流体按重量计小于5%、3%、或者1%包括口腔液（例如，在1小时之后小于1%、在24小时之后小于1%、在8小时之后小于3%、在
4小时之后小于5%、或者在72小时之后小于5%）。口腔液不可渗透的储器可以包含呈固体形式或者呈流体形式的一种或多种药物。口腔液包括源自口腔的任何流体，包括唾液（或者其水成分）以及通常在口腔中发现的或者患者通常喝或者消耗的其它流体（包括稀释油和酒
精）。示例性口腔液不可渗透的储器可以是由金属、或者塑料（其可以是弹性体或者纤维增强的）制成。金属储器可以包括：例如，铝、镁、钛、铁、或者这些金属的合金。当由塑料制成时，其可以具有金属屏障层；或者非金属的塑料或者弹性体，其用于包装食物、或者饮料瓶、或者用在耐洗衣物的织物中（例如，尼龙或者涤纶）、或者用在饮料瓶的阻挡件或者密封件中、或者用在包含药物溶液的药水瓶的隔板中。通过使用如下元件可以防止或者最小化口
腔液进入到储器中的开口中：一个或多个阀、橡胶滚轴、挡板、旋转螺旋钻、旋转滚筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料、以及/或者疏水流体。在一些实施例中，多个不可渗透的储器或者隔间内包含流体或者固体药物的多次剂量。
[0442] 尽管将高粘性填料挤出到口腔中大体上会减小唾液进入的可能性，但也可以使用用于大体上防止唾液的进入的其它方法。唾液进入可能是由毛细管攀升导致的，毛细管攀
升与药物递送管道或者孔口的内表面由唾液润湿相关联。当管子的表面与唾液之间的粘合
力比唾液的内聚力（表面张力）强时，会出现毛细管攀升。用于减小或者消除毛细管攀升的一种方法是：通过在药物储器与出口孔口之间使用加大直径的管子来减小内聚力。用于消
除毛细管攀升的另一方法是：通过在管子的内表面上使用疏水涂层来减小管子的表面的粘
合力。涂层的目的是防止管子的润湿。通过使管子在由唾液润湿时所释放的表面能量衰减
（例如，通过用难以润湿的全氟碳化物（比如，Teflon™）来制作该管子或者给其涂层、或者通过用难以润湿的氟化烃（比如，Kryton™）或者难以润湿的氟化聚醚（比如，Fomblin™）来对其进行润滑），可以在唾液与管子的内表面之间实现大于90度的接触角度并且可以减小
或者防止毛细管攀升。用于限制唾液进入的另一方法是使用止回阀16（在图15A和图15B中
图示）。在流动停止或者暂停时，止回阀16上的压力梯度被消除，从而关闭该阀并且防止药物的流动和唾液的进入。
升与药物递送管道或者孔口的内表面由唾液润湿相关联。当管子的表面与唾液之间的粘合
力比唾液的内聚力（表面张力）强时，会出现毛细管攀升。用于减小或者消除毛细管攀升的一种方法是：通过在药物储器与出口孔口之间使用加大直径的管子来减小内聚力。用于消
除毛细管攀升的另一方法是：通过在管子的内表面上使用疏水涂层来减小管子的表面的粘
合力。涂层的目的是防止管子的润湿。通过使管子在由唾液润湿时所释放的表面能量衰减
（例如，通过用难以润湿的全氟碳化物（比如，Teflon™）来制作该管子或者给其涂层、或者通过用难以润湿的氟化烃（比如，Kryton™）或者难以润湿的氟化聚醚（比如，Fomblin™）来对其进行润滑），可以在唾液与管子的内表面之间实现大于90度的接触角度并且可以减小
或者防止毛细管攀升。用于限制唾液进入的另一方法是使用止回阀16（在图15A和图15B中
图示）。在流动停止或者暂停时，止回阀16上的压力梯度被消除，从而关闭该阀并且防止药物的流动和唾液的进入。
[0443] 出于人类工程学原因，本发明的药物储器和/或装置可以包括不是常用的圆柱形形状的注射器、圆筒和柱塞。药物储器（例如，注射器和柱塞）的替代形状的示例是斜圆形形状。可替代地，非圆柱形（例如，例如，斜圆形）壳体可以包括并排布置的两个或者更多个圆柱形形状的注射器、圆筒和/或柱塞。
[0444] 本发明的药物递送装置中使用的药物储器可以是包括柱塞和圆筒的注射器组件，其中，柱塞与圆筒呈可滑动布置。从药物储器进行的药物配给可以涉及通过药物泵（例如，机械泵，诸如，弹簧驱动药物泵或者推进剂驱动泵）使圆筒和柱塞进行的相对可滑动位移，以便使得由圆筒和柱塞封装的容积减小。注射器组件可以包括配合在柱塞上的密封件，该
密封件与圆筒接触以便密封圆筒与柱塞之间的界面。该密封件可以是O形环。为了减小由于注射器的摩擦或者粘滞性所引起的药物递送的可变性，注射器（例如，圆筒、柱塞、或者密封件）的一些或者所有内表面可以包括非粘涂层，诸如，氟化聚合物（例如，Teflon™）或者比如Kryton™或者Fomblin™等氟化聚合物。该内表面可以是不可由油或者水（例如，由本发明的优选药用组合物，其通常是包括固体粒子的悬浮液的乳剂）润湿的。
密封件与圆筒接触以便密封圆筒与柱塞之间的界面。该密封件可以是O形环。为了减小由于注射器的摩擦或者粘滞性所引起的药物递送的可变性，注射器（例如，圆筒、柱塞、或者密封件）的一些或者所有内表面可以包括非粘涂层，诸如，氟化聚合物（例如，Teflon™）或者比如Kryton™或者Fomblin™等氟化聚合物。该内表面可以是不可由油或者水（例如，由本发明的优选药用组合物，其通常是包括固体粒子的悬浮液的乳剂）润湿的。
[0445] 在一些实施例中，药物递送装置可以包括在其靠近限流器、出口孔口、或者管道时用于药用组合物的锥形流路。该锥度可以使得药用组合物的流动更加可再生。图22图示了呈注射器圆筒的形状的药物储器4，在出口孔口75处具有锥形流路。锥度的角度α可以等于或小于约60度、45度、或者30度。
[0446] 为了实现可再生和准确的药物递送，优选的是使注射器的部件由如下材料制成：该材料在由施加以递送药物的力所引起的应力下不会大体上变形（例如，蠕变或者屈服）。
同样优选的是使注射器的部件具有相匹配的或者类似的热膨胀特性，以便使得圆筒与活塞
或者密封件之间的摩擦力在温度变化时保持大约恒定，并且使得在储存期间存在最小的药
物悬浮液泄漏。这可以是通过如下方式来实现：例如，通过使用玻璃转变温度大于37℃、优选地大于45℃、更加优选地大于60℃、并且最优选地大于90℃的圆筒、柱塞和/或密封件；以及通过使用由相同材料制成的注射器部件以便使得其具有相同的热膨胀系数。这种材料的
示例有：聚碳酸酯、聚苯乙烯、非蠕变全氟聚合物、比如Nylon 6-6等聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、以及PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）。诸如聚丙烯等材料是不太令人期望的，这是因为其玻璃转变温度较低且因此在37℃下容易变形。
同样优选的是使注射器的部件具有相匹配的或者类似的热膨胀特性，以便使得圆筒与活塞
或者密封件之间的摩擦力在温度变化时保持大约恒定，并且使得在储存期间存在最小的药
物悬浮液泄漏。这可以是通过如下方式来实现：例如，通过使用玻璃转变温度大于37℃、优选地大于45℃、更加优选地大于60℃、并且最优选地大于90℃的圆筒、柱塞和/或密封件；以及通过使用由相同材料制成的注射器部件以便使得其具有相同的热膨胀系数。这种材料的
示例有：聚碳酸酯、聚苯乙烯、非蠕变全氟聚合物、比如Nylon 6-6等聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、以及PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）。诸如聚丙烯等材料是不太令人期望的，这是因为其玻璃转变温度较低且因此在37℃下容易变形。
[0447] 可替代地，可以通过润滑剂来使移动表面以及附近的静止表面（例如，注射器圆筒的内表面）是非粘性的。由于润滑剂可能在本发明的药物递送装置内部与本发明的药用组合物接触，所以润滑剂应该表现出在本发明的药用组合物中具有较低或者不具有溶解度。
在一些实施例中，润滑剂在约25℃下具有小于3%（w/w）的油溶性（例如，在约25℃下小于2%（w/w）、在约25℃下小于1%（w/w）、或者在约25℃下小于0.5%（w/w））。在其它实施例中，润滑剂在约25℃下具有小于2%（w/w）的水溶性（例如，在约25℃下小于1%（w/w）、在约25℃下小于
0.5%（w/w）、或者在约25℃下小于0.2%（w/w））。润滑剂可以是卤代聚合油（例如，具有等于或大于约1000道尔顿的平均分子质量的、或者具有等于或大于约2000道尔顿的平均分子质量
的卤代聚合油）。某些润滑剂可以是全氟化聚合物、氯氟化聚合物、或者氟化聚醚。
在一些实施例中，润滑剂在约25℃下具有小于3%（w/w）的油溶性（例如，在约25℃下小于2%（w/w）、在约25℃下小于1%（w/w）、或者在约25℃下小于0.5%（w/w））。在其它实施例中，润滑剂在约25℃下具有小于2%（w/w）的水溶性（例如，在约25℃下小于1%（w/w）、在约25℃下小于
0.5%（w/w）、或者在约25℃下小于0.2%（w/w））。润滑剂可以是卤代聚合油（例如，具有等于或大于约1000道尔顿的平均分子质量的、或者具有等于或大于约2000道尔顿的平均分子质量
的卤代聚合油）。某些润滑剂可以是全氟化聚合物、氯氟化聚合物、或者氟化聚醚。
[0448] 在另一实施例中，润滑剂包括两个有机流体相，诸如，两个有机不混溶相。这些相可以是可倾倒的或者不可倾倒的。示例是包括硅酮油或者油脂以及氟化聚醚油或者油脂两者的润滑剂。另一示例是包括烃油或者油脂以及氟化聚醚油或者油脂两者的润滑剂。
[0449] 在另一实施例中，包括驱动元件（例如，推进剂或者弹簧）的隔间可以通过材料的填料与包括药物悬浮液（例如，注射器圆筒中的LD和CD悬浮液）的隔间分离开。该填料取代固体柱塞并且提供减小的摩擦和更可再生的药物递送。填料可以是可变形的和/或可移动的，并且可以可选地是不可倾倒的。推进剂的压力会使得填料移动和/或变形，并且将压力传递至悬浮液。不可倾倒的填料的使用是用于通过防止推进剂气体渗透到药物中来使推进
剂和悬浮液保持分离，从而确保将悬浮液而不是气体递送至患者。优选地，药物悬浮液的成分在填料中的渗透速率（以及可选地还有推进剂在填料中的渗透速率）较低。水通过填料的渗透速率可以是例如在约25±2℃下小于约10 mg每天，例如，小于1 mg每天或者小于0.1
mg每天。类似地，油通过填料的渗透速率可以是例如在约25±2℃下小于约10 mg每天，例
如，小于1 mg每天或者小于0.1 mg每天。此外，可选地使用的用于驱动填料的推进剂的渗透速率可以是在约25±2℃下小于约1 mg每天，例如，小于约1 mg每天或者小于约0.1 mg每
天、或者小于约0.01 mg每天。水和/或油和/或推进剂在其中的溶解度较低的示例性填料材料包括全氟化的或者氟化的或者氯氟化的油和油脂。油和油脂可以包括固体的且优选地为
无机的粒子以便减小其渗透性，诸如，碳、硅土、矾土、二氧化钛的粒子，或者卤代的、尤其是氟化的固体聚合物粒子（示例为聚四氟乙烯粒子）。例如，碳粒子可以是石墨的粒子，诸如，石墨片。固体粒子可以具有在约1.5 g/mL与约3 g/mL之间（例如，在约1.6 g/mL与约2.5 g/mL之间，诸如，在约1.6 g/mL与约2.1 g/mL之间）的密度。这些粒子在油脂中的平均大小可以在约0.5 μm与约250 μm之间，例如，在约1 μm与约100 μm之间。通常，所并入的固体粒子散射和/或吸收可见光。示例性油和油脂可以包括氟化聚醚或者聚合氟化烷烃，诸如，全氟烃类。一些氟化聚醚油和油脂是在商标名“Fomblin™”下进行销售，并且一些氟化烃油和油脂是在商标名“Krytox™”下进行销售。油或者油脂可能润湿隔间的壁或者可能不会受到壁的排斥，例如，如由凹形弯月液面或者在油处于可选地圆柱形隔间中时没有弯月液面所指
示的，以及当油处于可选地圆柱形隔间中时由缺乏凸形弯月液面所指示的。可选地，填料可以包括一个或多个固体支架以便给填料提供更大的结构完整性，以便进一步减小气体或者
药物通过填料的渗透速率，并且减小填料的材料浸出到药物中或者推进剂中。例如，填料可以包括金属或者聚合物网或者笼、或者在一端或者两端上的金属或者聚合物盖子。
剂和悬浮液保持分离，从而确保将悬浮液而不是气体递送至患者。优选地，药物悬浮液的成分在填料中的渗透速率（以及可选地还有推进剂在填料中的渗透速率）较低。水通过填料的渗透速率可以是例如在约25±2℃下小于约10 mg每天，例如，小于1 mg每天或者小于0.1
mg每天。类似地，油通过填料的渗透速率可以是例如在约25±2℃下小于约10 mg每天，例
如，小于1 mg每天或者小于0.1 mg每天。此外，可选地使用的用于驱动填料的推进剂的渗透速率可以是在约25±2℃下小于约1 mg每天，例如，小于约1 mg每天或者小于约0.1 mg每
天、或者小于约0.01 mg每天。水和/或油和/或推进剂在其中的溶解度较低的示例性填料材料包括全氟化的或者氟化的或者氯氟化的油和油脂。油和油脂可以包括固体的且优选地为
无机的粒子以便减小其渗透性，诸如，碳、硅土、矾土、二氧化钛的粒子，或者卤代的、尤其是氟化的固体聚合物粒子（示例为聚四氟乙烯粒子）。例如，碳粒子可以是石墨的粒子，诸如，石墨片。固体粒子可以具有在约1.5 g/mL与约3 g/mL之间（例如，在约1.6 g/mL与约2.5 g/mL之间，诸如，在约1.6 g/mL与约2.1 g/mL之间）的密度。这些粒子在油脂中的平均大小可以在约0.5 μm与约250 μm之间，例如，在约1 μm与约100 μm之间。通常，所并入的固体粒子散射和/或吸收可见光。示例性油和油脂可以包括氟化聚醚或者聚合氟化烷烃，诸如，全氟烃类。一些氟化聚醚油和油脂是在商标名“Fomblin™”下进行销售，并且一些氟化烃油和油脂是在商标名“Krytox™”下进行销售。油或者油脂可能润湿隔间的壁或者可能不会受到壁的排斥，例如，如由凹形弯月液面或者在油处于可选地圆柱形隔间中时没有弯月液面所指
示的，以及当油处于可选地圆柱形隔间中时由缺乏凸形弯月液面所指示的。可选地，填料可以包括一个或多个固体支架以便给填料提供更大的结构完整性，以便进一步减小气体或者
药物通过填料的渗透速率，并且减小填料的材料浸出到药物中或者推进剂中。例如，填料可以包括金属或者聚合物网或者笼、或者在一端或者两端上的金属或者聚合物盖子。
[0450] 使用方法以及治疗疾病的方法本发明的药物递送装置可以用于按照治疗有效量在口内将药物配给至患者。类似地，
本发明的制剂可以按照治疗有效量被配给至患者。例如，配给会防止、延迟、减小、或者消除如下疾病的症状的量：诸如，PD（帕金森病）、粘膜炎、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠失调、癫痫和癫痫发作、焦虑、心境障碍、创伤后应激障碍、癌症、心律失常、高血压、心力衰竭、痉挛状态、糖尿病肾病、以及过敏。其也可以用于管理过敏，例如，通过递送用于舌下免疫治疗的药剂以便使得所递送的药剂与口腔的粘膜或者组织接触。通过使用本发明的药物
递送装置，可以使用本文所描述的方法、组合物、以及装置来制成和配给适合于治疗待被治疗的给定疾病的药物。
本发明的制剂可以按照治疗有效量被配给至患者。例如，配给会防止、延迟、减小、或者消除如下疾病的症状的量：诸如，PD（帕金森病）、粘膜炎、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠失调、癫痫和癫痫发作、焦虑、心境障碍、创伤后应激障碍、癌症、心律失常、高血压、心力衰竭、痉挛状态、糖尿病肾病、以及过敏。其也可以用于管理过敏，例如，通过递送用于舌下免疫治疗的药剂以便使得所递送的药剂与口腔的粘膜或者组织接触。通过使用本发明的药物
递送装置，可以使用本文所描述的方法、组合物、以及装置来制成和配给适合于治疗待被治疗的给定疾病的药物。
[0451] 具有窄治疗指数的许多药物都得益于会引起较小波动指数的药物递送装置和方法。例如，表格2概述了在多个研究中报告出的抗癫痫药物的延伸释片制剂的波动指数（来自Ilo E. Leppik和Collin A. Hovinga在2013年发表在Epilepsia上54（1）：28-35页的文章“Extended-release antiepileptic drugs: A comparison of pharmacokinetic
parameters relative to original immediate-release formulations”）。
parameters relative to original immediate-release formulations”）。
[0452] 表2 抗癫痫药物延伸释片剂的波动指数。
[0453] 本发明包括用于使用本文所公开的装置、药物、制剂、以及方法中的任一个来治疗疾病或者医学病症的方法，其中，波动指数小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、或者0.15。例如，待被治疗的疾病或者医学病症包括：帕金森病、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠障碍、癫痫和癫痫发作、焦虑、心境障碍、创伤后应激障碍、癌症、心率失常、高血压、心力衰竭、痉挛状态、痴呆、糖尿病肾病、胃轻瘫、口腔干燥、以及痴呆。
[0454] 使用本发明的方法所配给的药物剂量可以高于或者低于使用传统不频繁给药方案所配给的那些剂量。较低日用剂量在不损失效力的情况下是可能的，这时，连续的或者半连续的配给会在药物的稳定状态下减小谷值循环血浆浓度，从而使得药物的血浆浓度能够
在不需要高峰值浓度的情况下保持超过最小有效血浆浓度。较高日用剂量在没有增加的副
作用的情况下是可能的，这时，连续的或者半连续的配给会在药物的稳定状态下减小峰值
循环血浆浓度，从而使得药物的平均血浆浓度能够在不需要高峰值浓度的情况下增加。
在不需要高峰值浓度的情况下保持超过最小有效血浆浓度。较高日用剂量在没有增加的副
作用的情况下是可能的，这时，连续的或者半连续的配给会在药物的稳定状态下减小峰值
循环血浆浓度，从而使得药物的平均血浆浓度能够在不需要高峰值浓度的情况下增加。
[0455] 本发明的方法提供一种给药方案，该给药方案具有增加的安全性，这是因为与峰值血浆浓度（即，口内单位剂量形式的Cmax特性）相关联的不良事件被消除。因此，本发明的方法、组合物、以及装置可以用于在被治疗的患者人群（即，标准治疗方案难以治疗的患者）中递送具有窄治疗窗的药物。下文提供的用于治疗PD的细节可以可适用于制成和配给用于
治疗其它疾病的药物。
治疗其它疾病的药物。
[0456] PD的治疗为了治疗PD，典型的配给剂量范围为每天约20 μmole/kg至约200 μmole/kg的LD或者
LD前体药物。可选地共同配给的DDC抑制剂的典型日用剂量在约5 μmole/kg与约50 μmole/kg之间。例如，对于重量为75 kg的患者，典型的日用剂量为约1.5毫摩尔至约15毫摩尔的LD或者LD前体药物。可选地，可以添加在LD或者LD前体药物的摩尔量的约10%与约40%之间（例如，在15%与约30%之间）的DDC抑制剂的摩尔量。
LD前体药物。可选地共同配给的DDC抑制剂的典型日用剂量在约5 μmole/kg与约50 μmole/kg之间。例如，对于重量为75 kg的患者，典型的日用剂量为约1.5毫摩尔至约15毫摩尔的LD或者LD前体药物。可选地，可以添加在LD或者LD前体药物的摩尔量的约10%与约40%之间（例如，在15%与约30%之间）的DDC抑制剂的摩尔量。
[0457] 包括药物的固体或者流体的优选配给模式是经由可移除地固定在口腔中的药物递送装置，并且该药物递送装置将药物配给到口腔中或者鼻腔中长达至少4小时的时期。药物可以按照可变速率被配给，但恒定速率配给是优选的。配给优选地是连续的或者半连续
的。
的。
[0458] 在口腔中的配给可以是每天24小时或者其可以限制于清醒时期（通常为约16小时）。当限制于清醒时期时，可以有利的是在早晨配给药丸以便比恒定速率配给更快速地升高LD的血浆浓度。例如，早晨的药丸可以是通过口服LD和DDC抑制剂的丸剂或者多个丸剂，或者其可以是通过使用本发明的药物装置来将固体或者流体药物配给到口腔中。可替代
地，药物递送装置的外部可以包括药物，以便使得当装置首次被插入到口腔中时将药物的
药丸递送到口腔中。
地，药物递送装置的外部可以包括药物，以便使得当装置首次被插入到口腔中时将药物的
药丸递送到口腔中。
[0459] 本发明包括将一种或多种药物（例如，LD和CD）从位于口腔中的一个或多个药物储器配给到口腔中的方法，该一个或多个药物储器包括总容积为0.1-10 mL（例如，0.1-1.0 mL、1.0-2.0 mL、2.0-3.0 mL、3.0-4.0 mL、4.0-5.0 mL、5.0-6.0 mL、6.0-7.0 mL、7.0-8.0 mL、8.0-9.0 mL、或者9.0-10.0 mL）的药物。本发明包括按照在如下范围内的速率来配给一种或多种药物（呈固体形式或者流体形式）的方法：0.03-1.25 mL/小时（例如，0.03-0.10 mL/小时、0.10-0.20 mL/小时、0.20-0.30 mL/小时、0.30-0.40 mL/小时、0.40-0.50 mL/小时、0.50-0.60 mL/小时、0.60-0.70 mL/小时、0.70-0.80 mL/小时、0.80-0.90 mL/小时、0.90-1.0 mL/小时、1.0-1.1 mL/小时、或者1.1-1.25 mL/小时）。本发明包括按照平均速率来配给一种或多种药物的方法，该平均速率小于1 mg每小时、1-10 mg每小时、10-25 mg每小时、25-50 mg每小时、50-75 mg每小时、75-100 mg每小时、100-125 mg每小时、或者大于
125 mg每小时。本发明包括经由连续的和/或半连续的配给来配给一种或多种药物的方法。
在优选实施例中，方法包括：使平均配给速率在一天期间保持恒定或者几乎恒定长达4、8、
12、16、或者24小时的时期。例如，每小时所配给的容积在输注时期期间可以根据平均小时配给速率而发生如下变化：每小时变化小于±10%或者±20%、或者每15分钟的时期变化为
±10%或者±20%。本发明包括用于使用本文所描述的任一药物递送装置将一种或多种药物
配给到口腔中的方法。
125 mg每小时。本发明包括经由连续的和/或半连续的配给来配给一种或多种药物的方法。
在优选实施例中，方法包括：使平均配给速率在一天期间保持恒定或者几乎恒定长达4、8、
12、16、或者24小时的时期。例如，每小时所配给的容积在输注时期期间可以根据平均小时配给速率而发生如下变化：每小时变化小于±10%或者±20%、或者每15分钟的时期变化为
±10%或者±20%。本发明包括用于使用本文所描述的任一药物递送装置将一种或多种药物
配给到口腔中的方法。
[0460] 使用本发明的药物递送装置和制剂进行的连续或者半连续配给可以减小治疗药物在体液中（例如，在血液、血浆或者血清中）的浓度波动。例如，其可以提供如下血浆浓度简况：其中，在配给药物的时期期间，治疗药物的的峰值浓度与最低浓度之间的差异小于平均浓度的±70%，例如，其可以小于在大于或等于4小时（例如，8、12、16、或者24小时）的时期期间的时间平均浓度的±50%、小于±30%、小于±20%、或者小于±10%。
[0461] 本发明以一种用于治疗患者的疾病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到患者的口腔中；（b）开始从装置进行药物配给；（c）按照在0.015-1.25 mL/小时或者1-125 mg/小时的范围内的小时率使用连续的或者半连续的配给将一种或多种药物配给到患者的口腔中长达4小时至7天的时期；以及（d）从口腔移除药物递送装置；其中，药物递送装置包括0.1-5 mL容积（例如，0.1-1 mL、0.5-3 mL、或者3-5 mL）的口腔液不可渗透的储器，并且该储器包括包括药物的固体或者流体。可选地，该方法还可以包括如下可选步骤：
（e）停止从装置进行的药物递送。本发明进一步包括一种方法，其中，步骤a、b、c、d和e在4小时至7天的时期期间至少被执行两次。药物可以包括一共大于1毫摩尔的LD。
（e）停止从装置进行的药物递送。本发明进一步包括一种方法，其中，步骤a、b、c、d和e在4小时至7天的时期期间至少被执行两次。药物可以包括一共大于1毫摩尔的LD。
[0462] 本发明以一种用于治疗患者的疾病的方法为特征，该方法包括：（a）将药物递送装置插入到患者的口腔中；（b）开始从装置进行药物配给；（c）按照在0.015-1.25 mL/小时或者1-125 mg/小时的范围内的小时率使用连续的或者半连续的配给将一种或多种药物配给到患者的口腔中长达4小时至7天的时期；（d）从口腔移除药物递送装置；以及（e）停止从装置进行的药物递送，其中：（1）药物递送装置包括0.1-5 mL容积（例如，0.1-1 mL、0.5-3 mL、或者3-5 mL）的储器，并且该储器包括包括药物的固体或者流体，以及（2）步骤a、b、c、d和e在4小时至7天的时期期间至少被执行两次。药物可以包括一共大于1毫摩尔的LD。
[0463] 本发明以一种用于治疗患者（包括在Hoehn和Yahr量表上得分为4和5的患者）的帕金森病的方法为特征，该方法包括：（a）可移除地将药物递送装置插入到患者的口腔中，该药物递送装置包括0.1-5 mL容积（例如，0.1-1 mL、0.5-3 mL、或者3-5 mL）的口腔液不可渗透的储器，并且该储器包括固体或者流体，该固体或者流体包括一共大于1毫摩尔的LD；（b）按照在0.03-1.25 mL/小时或者30-150 mg/小时的范围内的小时率将固体或者流体配给到
患者的口腔中长达至少8小时的时期，以便使得在配给期间连续地维持大于400 ng/mL且小
于7500 ng/mL的循环血浆LD浓度长达至少8小时的时期，以及（c）从患者的口腔移除药物递送装置。在某些实施例中，LD悬浮液是按照如下速率被配给到口腔中的：该速率使得在配给期间连续地维持大于800 ng/mL、1200 ng/mL、1600 ng/mL、或者2000 ng/mL（例如，800至
1500、1000至2000、1600至2500、或者1500至3000，这取决于患者的状况）的循环血浆LD浓度长达至少2小时、3小时、4小时、8小时、16小时、或者24小时的时期。在特定实施例中，LD悬浮液是按照如下速率被配给到口腔中的：该速率使得在发起输注的60分钟内实现大于400
ng/mL、800 ng/mL、1200 ng/mL、1600 ng/mL、或者2000 ng/mL的循环血浆LD浓度。LD悬浮液可以是按照如下速率被配给到口腔中的：该速率使得在配给期间连续地维持小于7500 ng/
mL、5000 ng/mL、3500 ng/mL、3000 ng/mL、2500 ng/mL、或者2000 ng/mL的循环血浆LD浓度长达至少8小时的时期。在特定实施例中，患者接收平均日用剂量小于10 mL、7.5 mL、5 mL、
3 mL、或者2 mL的LD悬浮液。LD悬浮液可以是按照如下速率被配给到口腔中的：该速率使得循环LD血浆浓度在至少1小时、2小时、3小时、或者4小时的时期从其平均值发生小于±20%、±15%、或者±10%的变化。
患者的口腔中长达至少8小时的时期，以便使得在配给期间连续地维持大于400 ng/mL且小
于7500 ng/mL的循环血浆LD浓度长达至少8小时的时期，以及（c）从患者的口腔移除药物递送装置。在某些实施例中，LD悬浮液是按照如下速率被配给到口腔中的：该速率使得在配给期间连续地维持大于800 ng/mL、1200 ng/mL、1600 ng/mL、或者2000 ng/mL（例如，800至
1500、1000至2000、1600至2500、或者1500至3000，这取决于患者的状况）的循环血浆LD浓度长达至少2小时、3小时、4小时、8小时、16小时、或者24小时的时期。在特定实施例中，LD悬浮液是按照如下速率被配给到口腔中的：该速率使得在发起输注的60分钟内实现大于400
ng/mL、800 ng/mL、1200 ng/mL、1600 ng/mL、或者2000 ng/mL的循环血浆LD浓度。LD悬浮液可以是按照如下速率被配给到口腔中的：该速率使得在配给期间连续地维持小于7500 ng/
mL、5000 ng/mL、3500 ng/mL、3000 ng/mL、2500 ng/mL、或者2000 ng/mL的循环血浆LD浓度长达至少8小时的时期。在特定实施例中，患者接收平均日用剂量小于10 mL、7.5 mL、5 mL、
3 mL、或者2 mL的LD悬浮液。LD悬浮液可以是按照如下速率被配给到口腔中的：该速率使得循环LD血浆浓度在至少1小时、2小时、3小时、或者4小时的时期从其平均值发生小于±20%、±15%、或者±10%的变化。
[0464] 该方法可以进一步包括共同配给有效量的DDC制剂，诸如，苄丝肼、卡比多巴或者卡比多巴前体药物。卡比多巴可以作为固体、悬浮液、或者乳剂、或者作为其高度溶于水的前体药物盐化物中的一种的溶液（示例为卡比多巴乙酯盐酸盐、卡比多巴甲酯盐酸盐、或者卡比多巴酰胺盐酸盐）被共同配给。共同配给的DDC抑制剂的摩尔量可以在LD的摩尔量的1/
10与1/2之间，优选地为LD的摩尔量的约1/4±1/8。在如下文件中描述了卡比多巴前体药物
（被识别为LD脱羧酶抑制剂）的制备：例如，美国专利第3,895,052号和第7,101,912号、以及专利公开第DE2062285A号和第FR2052983A1号。在一个特定实施例中，LD悬浮液包括大于
0.5 M的LD（例如，0.5 ± 0.1、0.6 ± 0.1、0.7 ± 0.1、0.8 ± 0.2、1.0 ± 0.3、1.5 ±
0.5、2.0 ± 0.5、0.6 ± 0.3、0.75 ± 0.25、1.0 ± 0.5、1.5 ± 0.5、2.0 ± 0.5、2.5
± 0.5、3.0 ± 0.5、3.5 ± 0.5，大于1.5、大于2、大于2.5、或者大于3.5摩尔每升）。在特定实施例中，LD和DDC抑制剂是单独地被共同配给，或者被包含在单个固体或者流体中且被配给至患者。
10与1/2之间，优选地为LD的摩尔量的约1/4±1/8。在如下文件中描述了卡比多巴前体药物
（被识别为LD脱羧酶抑制剂）的制备：例如，美国专利第3,895,052号和第7,101,912号、以及专利公开第DE2062285A号和第FR2052983A1号。在一个特定实施例中，LD悬浮液包括大于
0.5 M的LD（例如，0.5 ± 0.1、0.6 ± 0.1、0.7 ± 0.1、0.8 ± 0.2、1.0 ± 0.3、1.5 ±
0.5、2.0 ± 0.5、0.6 ± 0.3、0.75 ± 0.25、1.0 ± 0.5、1.5 ± 0.5、2.0 ± 0.5、2.5
± 0.5、3.0 ± 0.5、3.5 ± 0.5，大于1.5、大于2、大于2.5、或者大于3.5摩尔每升）。在特定实施例中，LD和DDC抑制剂是单独地被共同配给，或者被包含在单个固体或者流体中且被配给至患者。
[0465] 该方法可以缓解患有帕金森病的患者的运动或者非运动并发症，诸如，震颤、运动不能、运动迟缓、运动障碍、肌张力障碍、认知功能障碍、以及睡眠障碍。
[0466] 粘膜递送在一些实施例（例如，药物的日用剂量小于100 mg，例如，小于50 mg的那些实施例）中，连续地泵送的组合物中的一部分或者大多数药物均可以被运送到颊或者舌下粘膜中（即，
由颊或者舌下粘膜吸收）并且可选地通过粘膜到达血液。其可以到达通过小静脉和面静脉、然后通过颈静脉和心脏，将一部分包括药物的血液递送至大脑、肺部或者其它器官，而不会使包含药物的血液穿过应该消除药物的肝脏或者肾脏。可以通过在如下文章中描述的添加
剂和/或物理方式来促进将药物运送至和/或通过粘膜：例如，由T. Caon、L. Jin、C.M. O. Simöes、R. C. Norton、以及/或者J. A. Nicolazzo发表在Pharm Res (2015) 32: 1-21页上的文章“Enhancing the Buccal Mucosal Delivery of Peptide and Protein
Therapeutics”；以及/或者由F. Laffleur发表在Drug Dev ind Pharm. (2014) 40 (5):
591-8页上的文章“Mucoadhesive polymers for buccal drug delivery.”，其均以引用的方式并入本文。通常，组合物被泵送在如下区域中，多于约一半的药物在小于约60分钟（诸如，小于30分钟、10分钟、5分钟、或者2分钟）的情况下从该区域被运送至粘膜。
由颊或者舌下粘膜吸收）并且可选地通过粘膜到达血液。其可以到达通过小静脉和面静脉、然后通过颈静脉和心脏，将一部分包括药物的血液递送至大脑、肺部或者其它器官，而不会使包含药物的血液穿过应该消除药物的肝脏或者肾脏。可以通过在如下文章中描述的添加
剂和/或物理方式来促进将药物运送至和/或通过粘膜：例如，由T. Caon、L. Jin、C.M. O. Simöes、R. C. Norton、以及/或者J. A. Nicolazzo发表在Pharm Res (2015) 32: 1-21页上的文章“Enhancing the Buccal Mucosal Delivery of Peptide and Protein
Therapeutics”；以及/或者由F. Laffleur发表在Drug Dev ind Pharm. (2014) 40 (5):
591-8页上的文章“Mucoadhesive polymers for buccal drug delivery.”，其均以引用的方式并入本文。通常，组合物被泵送在如下区域中，多于约一半的药物在小于约60分钟（诸如，小于30分钟、10分钟、5分钟、或者2分钟）的情况下从该区域被运送至粘膜。
[0467] 本发明进一步包括：将包含药物的组合物递送到口腔中的位置中，以便使得药物在从与口腔粘膜的接触上被移除（例如，通过在吞咽之后的大量唾液稀释）之前在粘膜处或者附近具有大于2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、或者60分钟的停留时间。多种技术和装置配置可以用于获得期望的停留时间，可选地是彼此进行组合。在一个实施例中，包含药物的组合物被递送到口腔中唾液流较低的部分中，例如，在下齿/牙龈与脸颊之间的颊袋中，并且优选地不靠近唾腺。在相关实施例中，组合物可以是粘膜粘着剂或者包括粘膜粘着剂以便
将药物保持为靠近粘膜。在又另一相关实施例中，包含药物的组合物可以被递送到将药物
保持为靠近粘膜的材料中，诸如，吸附剂。
将药物保持为靠近粘膜。在又另一相关实施例中，包含药物的组合物可以被递送到将药物
保持为靠近粘膜的材料中，诸如，吸附剂。
[0468] 将药物定量给药到颊或者舌下粘膜中的准确性和再现性可以通过如下方式来促进：在受到水蒸汽和气体可渗透的薄膜（其未被唾液润湿，即，排斥唾液）部分地限制的区域内，将递送组合物的（例如，塑料）管子或者金属管的远端定位为靠近颊或者舌下粘膜。排斥唾液的气体可渗透薄膜可以延迟所泵送的组合物被唾液稀释或者提取，从而使得其接近粘
膜直到其药物被粘膜摄取。薄膜可以包括涂有氟化聚合物的纤维，或者其纤维可以包括氟
化聚合物（例如，由氟化聚合物）制成。W. L. Gore及其联合公司在商标名GORE-TEX®下销售®
示例性防水透气织物薄膜。GORE-TEX 。该薄膜会排斥液体水并且可能排斥唾液，但允许水蒸汽和其它气体穿过。将药用组合物泵送到部分地或者完全地由排斥唾液的薄膜封装的区
域中可以增加在颊和舌下被吸收的药物的分数，从而减小该组合物或者其药物从粘膜附近
流到口腔中的一部分中，其在此由唾液稀释，然后被吞咽。排斥唾液的薄膜可以具有粘附至颊或者舌下组织的边沿。为了粘附至颊或者舌下组织，该边沿可以具有在如下文件中描述
的粘膜粘着剂聚合物涂层：例如，美国专利第4,900,552号、第5,723,143号、第5,744,155号、第5,900,247号、第5,989,535号、第5,989,535号、第7,914,645号、第8,735,374号、第9,
017,771号、第9,044,475号、第9,044,500号、或者第 9,161,890号，其分别以引用的方式并入本文。
膜直到其药物被粘膜摄取。薄膜可以包括涂有氟化聚合物的纤维，或者其纤维可以包括氟
化聚合物（例如，由氟化聚合物）制成。W. L. Gore及其联合公司在商标名GORE-TEX®下销售®
示例性防水透气织物薄膜。GORE-TEX 。该薄膜会排斥液体水并且可能排斥唾液，但允许水蒸汽和其它气体穿过。将药用组合物泵送到部分地或者完全地由排斥唾液的薄膜封装的区
域中可以增加在颊和舌下被吸收的药物的分数，从而减小该组合物或者其药物从粘膜附近
流到口腔中的一部分中，其在此由唾液稀释，然后被吞咽。排斥唾液的薄膜可以具有粘附至颊或者舌下组织的边沿。为了粘附至颊或者舌下组织，该边沿可以具有在如下文件中描述
的粘膜粘着剂聚合物涂层：例如，美国专利第4,900,552号、第5,723,143号、第5,744,155号、第5,900,247号、第5,989,535号、第5,989,535号、第7,914,645号、第8,735,374号、第9,
017,771号、第9,044,475号、第9,044,500号、或者第 9,161,890号，其分别以引用的方式并入本文。
[0469] 为了进行颊或者舌下递送，可选地流量控制金属管或者聚合物管子可以在一端处连接至储器并且在另一端处连接至粘膜接触（例如，颊或者舌下粘膜接触）歧管，该粘膜接触歧管具有一个或多个开口，组合物作为液体流过或者作为糊剂或者凝胶被挤出通过该一
个或多个开口。管道或者管子可以为例如1-15 cm长，诸如，5-10 cm长。其内径可以在约5 μm与约1 mm之间，诸如，在约10 μm与约0.5 mm之间。当为金属时，该管道可以包括：例如，钛或者其合金的一种，诸如，纯度大于约98重量%的退火钛；或者不锈钢；当为塑料时，该管道可以包括：例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺或者氟化聚合物。
个或多个开口。管道或者管子可以为例如1-15 cm长，诸如，5-10 cm长。其内径可以在约5 μm与约1 mm之间，诸如，在约10 μm与约0.5 mm之间。当为金属时，该管道可以包括：例如，钛或者其合金的一种，诸如，纯度大于约98重量%的退火钛；或者不锈钢；当为塑料时，该管道可以包括：例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺或者氟化聚合物。
[0470] 本发明包括如下分项方面和实施例。
[0471] 1. 一种药用组合物，该药用组合物包括悬浮液，该悬浮液是包含药物粒子的乳剂，该包含药物粒子的乳剂包括：（i）35%至70%（w/w）的药物粒子，该药物粒子包括左旋多巴和/或卡比多巴、或者其盐化物，（ii）19%至30%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iii）2%至16%（w/w）的水，以及（iv）1%至8%（w/w）的表面活性剂，其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。
[0472] 2. 一种药用组合物，该药用组合物包括悬浮液，该悬浮液包括：（i）约35%至70%（w/w）的药物粒子，（ii）19%至30%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iii）2%至16%（w/w）的水，以及（iv）1%至8%（w/w）的表面活性剂，其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。
[0473] 3. 一种药用组合物，该药用组合物包括悬浮液，该悬浮液包括：（i）在水中的过量的一种或多种不与水混溶的化合物，以及（ii）约35%至75%（w/w）的药物粒子，其中，药用组合物在约5℃下在物理上稳定长达6个月。
[0474] 4. 项2或者3的药用组合物，其中，所述药用组合物包括乳剂。
[0475] 5. 项1至4中任一项的药用组合物，其中，所述药用组合物是可挤出的、不可倾倒的乳剂。
[0476] 6. 项1至5中任一项的药用组合物，其中，所述药用组合物在5℃下在物理上稳定长达12个月。
[0477] 7. 项1至5中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液在25 ℃下在物理上稳定长达12个月。
[0478] 8. 项6和7的药用组合物，其中，在所述12个月之后，所述悬浮液在37℃下在物理上稳定长达48小时。
[0479] 9. 项1至8中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括连续亲水相。
[0480] 10. 项1至9中任一项的药用组合物，其中，该药用组合物中的药物的浓度为至少1.75 M。
[0481] 11. 项1至9中任一项的药用组合物，该药用组合物包括约50%至约70%（w/w）的药物粒子，其中，该药用组合物中的药物的浓度为至少3.0 M。
[0482] 12. 项1至11中任一项的药用组合物，其中，所述一种或多种不与水混溶的化合物在低于45℃下融化或者软化。
[0483] 13. 项12的药用组合物，其中，所述一种或多种不与水混溶的化合物在低于37 ℃下融化或者软化。
[0484] 14. 项1至13中任一项的药用组合物，其中，所述一种或多种不与水混溶的化合物与水的重量比大于1.0。
[0485] 15. 项14的药用组合物，其中，所述一种或多种不与水混溶的化合物与水的重量比大于1.5。
[0486] 16. 项15的药用组合物，其中，所述一种或多种不与水混溶的化合物与水的重量比大于2.0。
[0487] 17. 项16的药用组合物，其中，所述一种或多种不与水混溶的化合物与水的重量比大于3.0。
[0488] 18. 项1至17中任一项的药用组合物，其中，所述一种或多种不与水混溶的化合物包括油。
[0489] 19. 项1至18中任一项的药用组合物，其中，悬浮液包括连续亲水相，该连续亲水相包括大于50%（w/w）的药物粒子。
[0490] 20. 项1至19中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括水包油乳剂。
[0491] 21. 项1至20中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液没有分子质量大于1000道尔顿的聚合物。
[0492] 22. 项1至21中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液具有在37℃下的至少100 cP的动态粘度。
[0493] 23. 项22的药用组合物，其中，所述悬浮液具有在37℃下的至少1000 cP的动态粘度。
[0494] 24. 项23的药用组合物，其中，所述悬浮液具有在37℃下的至少10000 cP的动态粘度。
[0495] 25. 项24的药用组合物，其中，所述悬浮液具有在37℃下的至少100000 cP的动态粘度。
[0496] 26. 项1至25中任一项的药用组合物，其中，悬浮液包括大于50%（w/w）的药物粒子。
[0497] 27. 项26的药用组合物，其中，悬浮液包括大于60%（w/w）的药物粒子。
[0498] 28. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50小于或等于500 μm。
[0499] 29. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50小于或等于250 μm。
[0500] 30. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50小于或等于200 μm。
[0501] 31. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50小于或等于150 μm。
[0502] 32. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50小于或等于125 μm。
[0503] 33. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50小于或等于100 μm。
[0504] 34. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50小于或等于50 μm。
[0505] 35. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50小于或等于25 μm。
[0506] 36. 项1至35中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50大于或等于1 μm。
[0507] 37. 项1至35中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50大于或等于3 μm。
[0508] 38. 项1至35中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50大于或等于5 μm。
[0509] 39. 项1至35中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50大于或等于10 μm。
[0510] 40. 项1至34中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50大于或等于25 μm。
[0511] 41. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50为25±24 μm。
[0512] 42. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50为75±25 μm。
[0513] 43. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50为125±25 μm。
[0514] 44. 项1至27中任一项的药用组合物，其中，药物粒子的D50为175±25 μm。
[0515] 45. 项1至44中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约16%（w/w）的水。
[0516] 46. 项45的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约12%（w/w）的水。
[0517] 47. 项46的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约9%（w/w）的水。
[0518] 48. 项3至47中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括大于或等于约1%（w/w）的水。
[0519] 49. 项1至47中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括大于或等于约2%（w/w）的水。
[0520] 50. 项1至47中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括大于或等于约3%（w/w）的水。
[0521] 51. 项1至44中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括4±2%（w/w）的水。
[0522] 52. 项1至44中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括8±2%（w/w）的水。
[0523] 53. 项1至44中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括13±3%（w/w）的水。
[0524] 54. 项1至53中任一项的药用组合物，其中，所述一种或多种不与水混溶的化合物包括选自如下油中的油：饱和脂肪酸甘油三酸脂、不饱和脂肪酸甘油三酸脂、混合的饱和和不饱和脂肪酸甘油三酸脂、中链脂肪酸甘油三酸脂、芥花籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、豆油、芝麻油、玉米油、或者矿物油。
[0525] 55. 项54的药用组合物，其中，所述油是饱和脂肪酸甘油三酸酯。
[0526] 56. 项54的药用组合物，其中，所述油是中链脂肪酸甘油三酸酯油。
[0527] 57. 项54的药用组合物，其中，所述油是芥花籽油。
[0528] 58. 项54的药用组合物，其中，所述油是椰子油。
[0529] 59. 项56的药用组合物，其中，所述油是Miglyol®或者化学等效物。
[0530] 60. 项54的药用组合物，其中，所述油是一种或多种C6-C24脂肪酸的甘油三酸酯。
[0531] 61. 项60的药用组合物，其中，所述油是一种或多种C8-C16脂肪酸的甘油三酸酯。
[0532] 62. 项54的药用组合物，其中，至少50%（w/w）的所述一种或多种不与水混溶的化合物是一种或多种C8-C12脂肪酸的甘油三酸脂。
[0533] 63. 项60的药用组合物，其中，所述油是C8-C12脂肪酸、C14-C18脂肪酸、或者C20-C24脂肪酸的甘油三酸脂、或者其混合物。
[0534] 64. 项54至63中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约30%（w/w）的所述油。
[0535] 65. 项54至63中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约29%（w/w）的所述油。
[0536] 66. 项54至63中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约27%（w/w）的所述油。
[0537] 67. 项54至63中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约25%（w/w）的所述油。
[0538] 68. 项54至67中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括大于或等于约19%（w/w）的所述油。
[0539] 69. 项54至67中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括大于或等于约21%（w/w）的所述油。
[0540] 70. 项54至67中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括大于或等于约23%（w/w）的所述油。
[0541] 71. 项54至63中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括20±2%（w/w）的所述油。
[0542] 72. 项54至63中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括24±2%（w/w）的所述油。
[0543] 73. 项54至63中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括28±2%（w/w）的所述油。
[0544] 74. 项1至73中任一项的药用组合物，其中，所述药用组合物包括非离子表面活性剂。
[0545] 75. 项74的药用组合物，其中，所述非离子表面活性剂包括聚乙二醇化甘油酯、泊洛沙姆、烷基糖类、酯糖、或者聚山梨醇酯表面活性剂。
[0546] 76. 项75的药用组合物，其中，所述非离子表面活性剂包括泊洛沙姆，或者其中，该泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
[0547] 77. 项75的药用组合物，其中，所述非离子表面活性剂包括聚乙二醇化甘油酯，该聚乙二醇化甘油酯是聚乙氧基蓖麻油。
[0548] 78. 项75的药用组合物，其中，所述非离子表面活性剂包括聚山梨醇酯表面活性剂，该聚山梨醇酯表面活性剂是聚山梨醇酯60。
[0549] 79. 项1至78中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约8%（w/w）的所述表面活性剂。
[0550] 80. 项1至78中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约7%（w/w）的所述表面活性剂。
[0551] 81. 项1至78中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括小于或等于约6%（w/w）的所述表面活性剂。
[0552] 82. 项1至81中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括大于或等于约2%（w/w）的所述表面活性剂。
[0553] 83. 项1至81中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括大于或等于约3%（w/w）的所述表面活性剂。
[0554] 84. 项1至81中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括大于或等于约4%（w/w）的所述表面活性剂。
[0555] 85. 项1至78中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液包括约5±2%（w/w）的所述表面活性剂。
[0556] 86. 项1至85中任一项的药用组合物，该药用组合物进一步包括抗氧化剂或者味道修改剂。
[0557] 87. 项86的药用组合物，其中，所述抗氧化剂是油溶性的。
[0558] 88. 项86的药用组合物，其中，所述抗氧化剂是维生素E、TPGS（聚乙二醇琥珀酸酯）、抗坏血酸基棕榈酸酯、生育酚、硫代甘油、巯基乙酸、维生素A、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、丁基羟基茴香醚、或者二叔丁基对甲酚。
[0559] 89. 项1至88中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液的pH小于或等于约7。
[0560] 90. 项89的药用组合物，其中，所述药用组合物的pH小于或等于约5.0。
[0561] 91. 项88的药用组合物，其中，所述药用组合物的pH小于或等于约4.0。
[0562] 92. 项87至89中任一项的药用组合物，其中，所述药用组合物的pH大于或等于约3。
[0563] 93. 项90的药用组合物，其中，通过将玻璃壁pH电极插入到制剂中来测量的该组合物的pH小于pH 5并且在25℃下储存3个月之后仍小于pH 5。
[0564] 94. 项91的药用组合物，其中，pH小于并且在25℃下储存3个月之后仍小于pH 4。
[0565] 95. 项94的药用组合物，其中，pH等于或者在25℃下储存3个月之后小于pH 3。
[0566] 96. 项1至95中任一项的药用组合物，该药用组合物包括抑制细菌剂或者抑制真菌剂。
[0567] 97. 项96的药用组合物，其中，该药剂包括苯甲酸或者苯甲酸盐。
[0568] 98. 项97的药用组合物，其中，苯甲酸和苯甲酸盐的组合浓度在按重量计0.1%与按重量计1%之间。
[0569] 99. 项1至98中任一项的药用组合物，该药用组合物进一步包括过渡金属离子络合剂或者其盐化物。
[0570] 100. 项99的药用组合物，其中，过渡金属离子络合剂是EDTA（乙二胺四乙酸）或者其盐化物。
[0571] 101. 项100的药用组合物，其中，EDTA和其盐化物或者多种盐化物的组合浓度在0.05重量%与0.25重量%之间。
[0572] 102. 项1至101中任一项的药用组合物，该药用组合物进一步包括包括硫的化合物。
[0573] 103. 项102的药用组合物，其中，包括硫的化合物在25±3℃下与多巴醌或者与由卡比多巴的氧化形成的醌起反应。
[0574] 104. 项103的药用组合物，其中，包括硫的化合物是半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸。
[0575] 105. 项1至104中任一项的药用组合物，其中，所述药用组合物的货架期在5±3℃下为1年或者更长。
[0576] 106. 项1至104中任一项的药用组合物，其中，所述药用组合物的货架期在25±3℃下为1年或者更长。
[0577] 107. 项2至106中任一项的药用组合物，其中，所述药物粒子包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物、或者卡比多巴或者卡比多巴前体药物、苄丝肼、或者其任何混合物。
[0578] 108. 项107的药用组合物，其中，所述药物粒子包括左旋多巴和/或卡比多巴。
[0579] 109. 项107或者108的药用组合物，该药用组合物包括卡比多巴，并且在60℃下在环境空气下储存1周之后包括每毫克药物小于2 μg的联氨。
[0580] 110. 项107或者108的药用组合物，该药用组合物包括卡比多巴，并且在60℃下在环境空气下储存1周之后包括每毫克药物小于1 μg的联氨。
[0581] 111. 项107或者108的药用组合物，其中，所述药物粒子包括卡比多巴，并且在5±3℃下进行了6或者12个月的储存之后，进一步包括每毫克卡比多巴小于8 μg的联氨。
[0582] 112. 项107或者108的药用组合物，其中，所述药物粒子包括卡比多巴，并且在25±3℃下进行了6或者12个月的储存之后，进一步包括每毫克卡比多巴小于8 μg的联氨。
[0583] 113. 项111或者112的药用组合物，其中，所述组合物在所述12个月的储存之后包括每毫克卡比多巴小于4 μg的联氨。
[0584] 114. 项113的药用组合物，其中，所述组合物在所述12个月的储存之后包括每毫克卡比多巴小于1 μg的联氨。
[0585] 115. 项2至106中任一项的药用组合物，其中，所述药物粒子包括一种或多种过敏原、过敏原提取物、或者过敏原衍生物。
[0586] 116. 项115的药用组合物，其中，所述一种或多种过敏原是花粉、一部分螨虫、或者猫或狗的皮肤成分、或者其提取物或者转化物。
[0587] 117. 项1至116中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液当在约5000 G的加速度下在25±3℃下被离心分离1小时时不会形成乳皮或者沉积。
[0588] 118. 项117的药用组合物，其中，所述悬浮液当在约10000 G的加速度下在25±3℃下被离心分离1小时时不会形成乳皮或者沉积。
[0589] 119. 项118的药用组合物，其中，所述悬浮液当在约16000 G的加速度下在25±3℃下被离心分离1小时时不会形成乳皮或者沉积。
[0590] 120. 项1至116中任一项的药用组合物，其中，所述药用组合物当在5±3℃下储存12个月时不会形成乳皮或者沉积。
[0591] 121. 项1至116中任一项的药用组合物，其中，所述药用组合物当在25±3℃下储存12个月时不会形成乳皮或者沉积。
[0592] 122. 项117至121中任一项的药用组合物，其中，在所述离心分离或者所述储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度相差
小于10%。
小于10%。
[0593] 123. 项122的药用组合物，其中，在所述离心分离或者所述储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度相差小于6%。
[0594] 124. 项123的药用组合物，其中，在所述离心分离或者所述储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度相差小于4%。
[0595] 125. 项124的药用组合物，其中，在所述离心分离或者所述储存之后，在组合物的包含顶部20容积%的层中和在其包含底部20容积%的层中的药物的浓度相差小于2%。
[0596] 126. 项117至121中任一项的药用组合物，其中，在所述离心分离或者所述储存之后，不存在明显的乳皮状或者沉积。
[0597] 127. 项1至126中任一项的药用组合物，其中，所述药用组合物大体上没有味道。
[0598] 128. 一种药用组合物，该药用组合物包括悬浮液，该悬浮液包括：（i）约20%至约80%（w/w）的固体赋形剂，（ii）约5%至60%（w/w）的药物粒子，（iii）19%至30%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iv）2%至16%（w/w）的水，以及（v）1%至10%（w/w）的表面活性剂，其中，药用组合物在物理上是稳定的并且适合于连续的或者频繁间歇性的口内递送。
[0599] 129. 项128的药用组合物，其中，所述药用组合物包括糊剂。
[0600] 130. 项128或者129的药用组合物，其中，所述药用组合物包括乳剂。
[0601] 131. 项128至130中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液在5 ℃下在物理上稳定长达12个月。
[0602] 132. 项128至131中任一项的药用组合物，其中，所述悬浮液在25 ℃下在物理上稳定长达12个月。
[0603] 133. 项131和132的药用组合物，其中，在所述12个月之后，所述悬浮液在37℃下在物理上稳定长达48小时。
[0604] 134. 项128或者133的药用组合物，其中，药用组合物中的药物的浓度在约50 mg/mL与约500 mg/mL之间。
[0605] 135. 项128至134中其中任一项的药用组合物，其中，药用组合物中的固体赋形剂的浓度在200 mg/mL与约800 mg/mL之间。
[0606] 136. 项128至135中其中任一项的药用组合物，其中，所述固体赋形剂包括纤维素、纤维素衍生物、氨基酸、二氧化碳、硅酸钙、或者磷酸钙。
[0607] 137. 项128至136中任一项的药用组合物，其中，所述药物包括替扎尼定、米多君、胃复安、卡托普利、曲前列环素、比托特罗、奥普布宁、达非那新、或者其在医药上可接受的盐化物。
[0608] 138. 项128至136中任一项的药用组合物，其中，所述药物包括巴氯芬，并且所述药用组合物包括巴氯芬。
[0609] 139. 项128至137中任一项的药用组合物，该药用组合物在37℃下具有大于10000 cP的粘度。
[0610] 140. 一种适合于在口腔中连续的输注的药用组合物，该药用组合物包括：溶液、水包油乳剂、油包水乳剂、或者固体粒子，该固体粒子包括在20 mg/mL与150 mg/mL之间的药物的悬浮液，该药物选自巴氯芬、替扎尼定、米多君、胃复安、卡托普利、曲前列环素、比托特罗、奥普布宁、达非那新。
[0611] 141. 项140的药用组合物，该药用组合物进一步包括增稠剂。
[0612] 142. 项140或者141的药用组合物，其中，所述药用组合物的粘度在约37℃下大于100 cP、1000 cP、10000 cP、或者100000 cP。
[0613] 143. 项140至142中任一项的药用组合物，该药用组合物进一步包括表面活性剂。
[0614] 144. 一种适合于在口腔中连续的输注的可挤出药用组合物，该可挤出药用组合物具有3至10的pH，包括浓度在60 mg/mL至1600 mg/mL之间的镁化合物、锌化合物、或者铁化合物。
[0615] 145. 项144的药用组合物，该药用组合物进一步包括胶凝剂或者增稠剂。
[0616] 146. 项144或者145的药用组合物，其中，所述药用组合物的粘度在约37℃下大于100 cP、1000 cP、10000 cP、或者100000 cP。
[0617] 147. 项146的药用组合物，其中，药用组合物包括镁化合物，并且药用组合物中的Mg2+浓度大于200 mg/mL。
[0618] 148. 一种适合于在口腔中连续的输注的药用组合物，该药用组合物包括溶液、悬浮液、或者凝胶，其包括在0.1 mg/mL与20 mg/mL之间的药物，该药物选自：替扎尼定、伊洛前列素、贝前列素、环索奈德、氟尼缩松、布地奈德、倍氯米松、莫米松、维兰特罗、硫酸左布沙坦、沙丁胺醇、沙美特罗、格隆溴铵、异丙托溴铵、阿地溴铵、硫酸海索那林、吡布特罗、非诺特罗、特布他林、奥西那林、酒石酸托特罗定。
[0619] 149. The pharmaceutical composition of item 148, further comprising a thickener。
[0620] 150. 项148或者149的药用组合物，其中，所述药用组合物的粘度在约37℃下大于100 cP、1000 cP、10000 cP、或者100000 cP。
[0621] 151. 项148至150中任一项的药用组合物，该药用组合物进一步包括表面活性剂。
[0622] 152. 一种药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括推进剂驱动泵，该推进剂驱动
泵包括刚性壳体，所述刚性壳体包括第一腔室的壁和第二腔室的壁，第一腔室包含包括药
物的流体，第二腔室包含推进剂。
泵包括刚性壳体，所述刚性壳体包括第一腔室的壁和第二腔室的壁，第一腔室包含包括药
物的流体，第二腔室包含推进剂。
[0623] 153. 项152的药物递送装置，该药物递送装置包括柔性和/或可变形推进剂不可渗透隔膜，该柔性和/或可变形推进剂不可渗透隔膜将所述第一腔室与所述第二腔室分离
开。
开。
[0624] 154. 项153的药物递送装置，其中，推进剂不可渗透隔膜的密度在25℃下大于2.0 g每cm3。
[0625] 155. 项153或者154的药物递送装置，其中，所述隔膜包括所述第一腔室的壁和所述第二腔室的壁。
[0626] 156. 项153至155中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜是金属的。
[0627] 157. 项156的药物递送装置，其中，金属隔膜包括锡或者银或者铝或者铜、或者锡或者银或者铝或者铜的合金。
[0628] 158. 项157的药物递送装置，其中，金属隔膜包括银或者银合金。
[0629] 159. 项157的药物递送装置，其中，金属隔膜包括锡或者锡合金。
[0630] 160. 项153至159中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜成形为大体上符合所述第一腔室的内部壳体壁。
[0631] 161. 项153至159中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜成形为大体上符合所述第二腔室的内部壳体壁。
[0632] 162. 项153至161中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜的厚度在10 μm与250 μm之间、在20 μm与125 μm之间、或者在25 μm与75 μm之间。
[0633] 163. 项153至162中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜的厚度在壳体的内部发生小于±25%的变化。
[0634] 164. 项153至162中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜的厚度在壳体的内部发生小于±10 %的变化。
[0635] 165. 项153至162中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜包括比所述隔膜的中心厚的边沿。
[0636] 166. 项165的药物递送装置，其中，边沿的厚度是所述隔膜的中心的厚度的至少1.5倍大。
[0637] 167. 项166的药物递送装置，其中，边沿的厚度是在所述隔膜的中心的厚度的1.5倍与2倍之间。
[0638] 168. 项167的药物递送装置，其中，边沿的厚度是在所述隔膜的中心的厚度的2倍与3倍之间。
[0639] 169. 项168的药物递送装置，其中，边沿的厚度是所述隔膜的中心的厚度的3倍或者更大。
[0640] 170. 项153至169中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜被折叠、打褶、或者刻痕。
[0641] 171. 一种用于形成项153至170中任一项的所述隔膜的方法，该方法是通过冲压、热冲压、电镀、无电镀、或者液压成形。
[0642] 172. 项152至171中任一项的药物递送装置，其中，该装置气密地密封，只是有一个或多个孔口以用于药物填充或者药物递送。
[0643] 173. 项172的药物递送装置，其中，用于药物填充或者药物递送的一个或多个孔口被气密地或者非气密地密封。
[0644] 174. 项173的药物递送装置，其中，用于药物填充或者递送的一个或多个孔口被气密地密封。
[0645] 175. 项152至174中任一项的药物递送装置，其中，推进剂腔室被气密地密封并且包括用于填充推进剂的气密密封孔口。
[0646] 176. 项172至175中任一项的药物递送装置，其中，药物腔室包括用于填充药物或者用于药物递送的两个、三个、或者更多个可气密密封的或者被密封的孔口。
[0647] 177. 项153至176中任一项的药物递送装置，其中，所述刚性壳体和所述隔膜通过气密密封焊接结合起来。
[0648] 178. 项177的药物递送装置，其中，气密密封焊接会防止空气和水蒸汽的涌入、或者水蒸气、药物或者推进剂的涌出。
[0649] 179. 项178的药物递送装置，其中，气密密封焊接会防止空气或者氧气的涌入。
[0650] 180. 项177至179中任一项的药物递送装置，其中，气密密封焊接会防止氦气的涌入或者涌出。
[0651] 181. 一种用于形成项177至180中任一项的焊接的方法，该方法包括：焊接所述刚性壳体和所述隔膜以便形成气密密封。
[0652] 182. 项181的方法，其中，该方法包括电阻焊接、激光焊接、或者电子束焊接。
[0653] 183. 项182的方法，其中，该方法包括电阻焊接。
[0654] 184. 项183的方法，其中，该方法还包括对壳体和所述隔膜进行预加热。
[0655] 185. 项181至184中任一项的方法，其中，该方法还包括在400℃与700℃之间的温度下进行退火处理长达15分钟或者更久。
[0656] 186. 项152至185中任一项的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括金属、陶瓷、或者由纤维增强的聚合物的复合材料。
[0657] 187. 项186的药物递送装置，其中，用于增强聚合物的纤维包括碳纤维、玻璃纤维、或者金属纤维。
[0658] 188. 项152至187中任一项的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括在25±3℃下具有大于100 MPa的屈服强度的材料。
[0659] 189. 项152至187中任一项的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括在25±3℃下具有大于100 MPa的抗拉屈服强度的材料。
[0660] 190. 项152至187中任一项的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括在25±3℃下具有大于30 GPa的弹性模量的材料。
[0661] 191. 项152至187中任一项的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括在25±3℃下具有大于200 MPa的布氏硬度的材料。
[0662] 192. 项152至191中任一项的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括在25±3℃下具有大于2.5 g/cm3的密度的材料。
[0663] 193. 项152至192中任一项的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括具有大于2.5 g/cm3的密度的金属。
[0664] 194. 项193的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括具有大于3.5 g/cm3的密度的金属。
[0665] 195. 项194的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括具有等于或大于4.5 g/cm3的密度的金属。
[0666] 196. 项193至195中任一项的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括选自如下组的金属：钛或者铁或者铝或者钼或者钨、或者钛或者铁或者铝或者钼或者钨的合金。
[0667] 197. 项196的药物递送装置，其中，所述刚性壳体包括钛或者钛合金。
[0668] 198. 项197的药物递送装置，其中，金属隔膜被焊接至包括钛或者钛合金的所述刚性壳体。
[0669] 199. 项197或者198的药物递送装置，其中，所述隔膜包括银或者银合金。
[0670] 200. 项196的药物递送装置，其中，金属包括铁或者铁合金。
[0671] 201. 项200的药物递送装置，其中，所述隔膜包括铁或者铁合金。
[0672] 202. 项200的药物递送装置，其中，金属隔膜包括银或者银的合金。
[0673] 203. 项193至202中任一项的药物递送装置，其中，当壳体金属和所述隔膜金属电气接触且在约23±3℃下浸没在pH 4.0的暴露于空气的0.1 M柠檬酸盐缓冲溶液中时，所述
刚性壳体的金属或者所述隔膜的金属在3个月后均不会明显地腐蚀。
刚性壳体的金属或者所述隔膜的金属在3个月后均不会明显地腐蚀。
[0674] 204. 项193至202中任一项的药物递送装置，其中，当壳体金属和所述隔膜金属电气接触且在约23±3℃下浸没在pH 4.0的大体上脱氧的0.1 M柠檬酸盐缓冲溶液中时，所述
刚性壳体的金属或者所述隔膜的金属在3个月后均不会明显地腐蚀。
刚性壳体的金属或者所述隔膜的金属在3个月后均不会明显地腐蚀。
[0675] 205. 项204的药物递送装置，其中，在电极在23±3℃下在大体上脱氧的pH 4.0的0.1 M柠檬酸盐缓冲溶液中浸没长达24小时之后，在两个大约等面积的电气短路电极（其中一个是所述刚性壳体的金属并且另一个是所述隔膜的金属）之间流动的电流的密度小于2
μA cm-2。
μA cm-2。
[0676] 206. 项205的药物递送装置，其中，所述电流密度小于0.5 μA cm-2。
[0677] 207. 项206的药物递送装置，其中，所述电流密度小于0.1 μA cm-2。
[0678] 208. 项152至207中任一项的药物递送装置，其中，所述第一腔室的内部壳体壁和所述第二腔室的内部壳体壁的形状大体上是彼此的镜像，除了用于使包括药物的流体流到
药物出口孔口的沟槽或者端口。
药物出口孔口的沟槽或者端口。
[0679] 209. 项152至208中任一项的药物递送装置，其中，所述第一腔室包括一个或多个内部通道、沟槽、或者管道以用于使包括药物的流体流向药物出口孔口。
[0680] 210. 项209的药物递送装置，其中，在多于60重量%的药物被耗尽之后，至少一个通道、沟槽、或者管道未由隔膜堵塞。
[0681] 211. 项210的药物递送装置，其中，在多于75重量%的药物被耗尽之后，至少一个通道、沟槽、或者管道未由隔膜堵塞。
[0682] 212. 项211的药物递送装置，其中，在多于85重量%的药物被耗尽之后，至少一个通道、沟槽、或者管道未由隔膜堵塞。
[0683] 213. 项212的药物递送装置，其中，在多于95重量%的药物被耗尽之后，至少一个通道、沟槽、或者管道未由隔膜堵塞。
[0684] 214. 项209的药物递送装置，其中，当所述隔膜已经完全延伸到药物腔室中且药物流大体上已停止时，至少一个通道、沟槽、或者管道未由隔膜堵塞。
[0685] 215. 项209的药物递送装置，其中，壳体壁包括至少一个通道、沟槽、或者管道。
[0686] 216. 项209至215中任一项的药物递送装置，其中，插入件包括至少一个通道、沟槽、或者管道。
[0687] 217. 项209至216中任一项的药物递送装置，其中，所述至少一个通道、沟槽、或者管道包括一个或多个限流器，该一个或多个限流器大体上控制药物递送速率。
[0688] 218. 项153至217中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜的形状和大小设置为使得在递送了药物腔室中的85%、90%、或者95%的起始药物产品之后，其与药物腔室的0%-
10%、11%-20%、21%-30%、31%-40%、或者41%-50%的内部表面积接触（排除隔膜本身的表面积）。
10%、11%-20%、21%-30%、31%-40%、或者41%-50%的内部表面积接触（排除隔膜本身的表面积）。
[0689] 219. 项153至218中任一项的药物递送装置，其中，所述隔膜的大小和形状设置为在药物腔室中的85%、90%、或者95%的起始药物产品已经被递送之后，其不会大体上堵塞所述药用组合物从出口孔口的流动。
[0690] 220. 一种药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：
（i）第一腔室，该第一腔室包含包括药物的流体；
（ii）第二腔室，该第二腔室包含推进剂；以及
（iii）柔性和/或可变形隔膜，该柔性和/或可变形隔膜将所述第一腔室与所述第二腔
室分离开；
（iv）其中，当递送速率在至少4、8、16、或者24小时的时期期间变化小于±20%、±15%、
±10%、或者±5%时，分配75%-85%、86%-95%、或者＞95%的包括药物的流体。
（i）第一腔室，该第一腔室包含包括药物的流体；
（ii）第二腔室，该第二腔室包含推进剂；以及
（iii）柔性和/或可变形隔膜，该柔性和/或可变形隔膜将所述第一腔室与所述第二腔
室分离开；
（iv）其中，当递送速率在至少4、8、16、或者24小时的时期期间变化小于±20%、±15%、
±10%、或者±5%时，分配75%-85%、86%-95%、或者＞95%的包括药物的流体。
[0691] 221. 项152至220中任一项的药物递送装置，其中，所述泵包括液体推进剂，所述液体推进剂在海平面大气压力下具有小于37℃的沸点。
[0692] 222. 项221的药物递送装置，其中，所述液体推进剂是碳氢化合物、卤烃、氢氟化烷烃、酯类、或者醚。
[0693] 223. 项221的药物递送装置，其中，所述液体推进剂是：异戊烷、三氟氯甲烷、二氯氟甲烷、1-氟丁烷、2-氟丁烷、1,2-二氟乙烷、甲基乙基醚、2-丁烯、丁烷、1-氟丙烷、1-丁烯、2-氟丙烷、1,1-二氟乙烷、环丙烯、丙烷、丙烯、或者二乙醚。
[0694] 224. 项221的药物递送装置，其中，所述液体推进剂是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、八氟环丁烷、或者异戊烷。
[0695] 225. 项221的药物递送装置，其中，所述推进剂是异戊烷、三氟氯甲烷、二氯氟甲烷、或者1,1,1,2-四氟乙烷。
[0696] 226. 项221至225中任一项的药物递送装置，其中，所述推进剂在37℃下具有大于1.5巴且小于10巴、或者大于1.5巴且小于20巴的蒸汽压力。
[0697] 227. 项226的药物递送装置，其中，所述推进剂在37℃下具有大于2.0巴且小于7巴、或者大于2.0巴且小于15巴的蒸汽压力。
[0698] 228. 项227的药物递送装置，其中，所述推进剂在37℃下具有大于3.0巴且小于6巴、或者大于3.0巴且小于10巴的蒸汽压力。
[0699] 229. 项221至228中任一项的药物递送装置，其中，（i）所述推进剂在37℃下具有大于2.1巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±20%。
[0700] 230. 项229的药物递送装置，其中，（i）所述推进剂在37℃下具有大于3.2巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±10%。
[0701] 231. 项230的药物递送装置，其中，（i）所述推进剂在37℃下具有大于4.7巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±6%。
[0702] 232. 项152至231中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括项1至151中任一项的药用组合物。
[0703] 233. 一种药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 电动泵或者机械泵；以及
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL。
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 电动泵或者机械泵；以及
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL。
[0704] 234. 一种药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 电动泵或者机械泵；
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv） 自动停止件/启动件。
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 电动泵或者机械泵；
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv） 自动停止件/启动件。
[0705] 235. 项234的药物递送装置，其中，所述药物递送装置配置为在如下一个或多个情况下自动地停止：（a）从口腔移除了药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器；（b）药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器与紧固件断开连接；或者（c）口腔液不可渗透的储器与泵断开连接。
[0706] 236. 项234或者235的药物递送装置，其中，所述药物递送装置配置为在如下一个或多个情况下自动地启动：（a）药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器被插入到口腔中；（b）药物递送装置、泵、以及/或者口腔液不可渗透的储器连接至紧固件；或者（c）口腔液不可渗透的储器连接至泵。
[0707] 237. 项234至236中任一项的药物递送装置，其中，所述自动停止件/启动件选自：压敏开关、夹子、扭结的流体通道、离合器、传感器、或者盖子。
[0708] 238. 项234至237中任一项的药物递送装置，该药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、温度诱导限流器、抗咬结构支架、或者压力恒定机械泵。
[0709] 239. 一种药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 机械泵；
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv） 抽吸诱导限流器。
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 机械泵；
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv） 抽吸诱导限流器。
[0710] 240. 项239的药物递送装置，其中，所述抽吸诱导限流器包括加压表面，该加压表面经由药物递送装置的壳体中的一个或多个端口或者开口与环境大气呈流体（气体和/或液体）接触。
[0711] 241. 项239的药物递送装置，其中，所述抽吸诱导限流器选自由如下元件组成的组：可变形通道、可挠曲隔膜、依从性蓄压器、内联真空泄压阀、以及浮阀。
[0712] 242. 项239至241中任一项的药物递送装置，其中，所述抽吸诱导限流器配置为：当环境压力在一分钟的时期期间降低0.14巴时，防止递送新鲜药物储器的含量的大于约
5%、3%、或者1%的药丸。
5%、3%、或者1%的药丸。
[0713] 243. 项239至242中任一项的装置，该装置进一步包括自动停止件/启动件、温度诱导限流器、抗咬结构支架、或者压力恒定机械泵。
[0714] 244. 一种药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 电动泵或者机械泵；
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv） 温度诱导限流器。
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 电动泵或者机械泵；
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv） 温度诱导限流器。
[0715] 245. 项244的药物递送装置，其中，所述温度诱导限流器包括与靠近药物储器和/或泵的低导热率的材料绝缘。
[0716] 246. 项244或者245的药物递送装置，其中，所述温度诱导限流器包括弹性体，当口内温度在一分钟的时期内从37℃升高至55℃时，该弹性体在新鲜储器中的力增加小于
30%。
30%。
[0717] 247. 项244或者245的药物递送装置，其中，所述泵包括弹簧并且所述温度诱导限流器包括弹簧，该弹簧配置为在新鲜储器中产生力，当口内温度在一分钟的时期内从37℃
升高至55℃时，该力增加小于30%。
升高至55℃时，该力增加小于30%。
[0718] 248. 项244的药物递送装置，其中，所述温度诱导限流器包括弹簧，该弹簧包括300系列不锈钢、钛、因科内尔铬镍铁合金、以及全奥氏体镍钛诺。
[0719] 249. 项244或者245的药物递送装置，其中，所述泵是气体驱动的，并且所述温度诱导限流器包括气体，该气体具有的容积在37℃下和在1.013巴下小于新鲜储器中的填充
药物储器的容积的40%。
药物储器的容积的40%。
[0720] 250. 项244或者245的药物递送装置，其中，所述泵是推进剂驱动的，并且所述温度诱导限流器包括推进剂，该推进剂具有压力，当口内温度在一分钟的时期内从37℃升高
至55℃时，该压力增加小于约80%、60%、或者40%。
至55℃时，该压力增加小于约80%、60%、或者40%。
[0721] 251. 项244至250中任一项的药物递送装置，该药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、抗咬结构支架、或者压力恒定机械泵。
[0722] 252. 一种药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 电动泵或者机械泵；
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv） 抗咬结构支架。
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 电动泵或者机械泵；
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL；以及
（iv） 抗咬结构支架。
[0723] 253. 项252的药物递送装置，其中，所述抗咬结构支架选自：封装整个药物储器和泵部件的壳体；立柱；肋状物；或者灌封材料。
[0724] 254. 项252或者253的药物递送装置，该药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、温度诱导限流器、或者压力恒定机械泵。
[0725] 255. 一种药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 压力恒定机械泵；以及
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL。
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 压力恒定机械泵；以及
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL。
[0726] 256. 项255的药物递送装置，其中，所述压力恒定机械泵包括加压表面，该加压表面经由药物递送装置的壳体中的一个或多个端口或者开口与环境大气呈流体（气体和/或液体）接触。
[0727] 257. 项255或者256的药物递送装置，其中，所述压力恒定机械泵配置为维持大于或等于约2巴的内部压力。
[0728] 258. 项257的药物递送装置，其中，所述压力恒定机械泵配置为维持大于或等于约3巴的内部压力。
[0729] 259. 项258的药物递送装置，其中，所述压力恒定机械泵配置为维持大于或等于约4巴的内部压力。
[0730] 260. 项255至259中任一项的药物递送装置，其中，所述压力恒定机械泵配置为：与在0.898巴下的所述平均递送速率相比，使得平均药物递送速率在1.013巴下和在0.782
巴下增加或者减小小于约20%、约10%、或者约5%。
巴下增加或者减小小于约20%、约10%、或者约5%。
[0731] 261. 项255至260中任一项的药物递送装置，该药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、温度诱导限流器、或者抗咬结构支架。
[0732] 262. 一种药物递送装置，该药物递送装置配置为可移除地插入在患者的口腔中并且用于连续的或者半连续的口内药物配给，所述装置包括：
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 机械泵；以及
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL。
（i） 紧固件，该紧固件用于将所述药物递送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表
面；
（ii） 机械泵；以及
（iii） 口腔液不可渗透的药物储器，该口腔液不可渗透的药物储器包含项1至151中任
一项的任一药用组合物，所述药物储器的容积为0.1 mL至5 mL。
[0733] 263. 项262的药物递送装置，其中，所述机械泵选自：弹簧、弹性体、压缩气体、以及推进剂。
[0734] 264. 项255至263中任一项的药物递送装置，其中，所述口腔液不可渗透的储器包括如下一个或多个：金属储器、塑料储器、弹性体储器、金属屏障层、阀、橡胶滚轴、挡板、旋转螺旋钻、旋转滚筒、推进剂、气动泵、隔膜泵、疏水材料、以及疏水流体。
[0735] 265. 项255至264中任一项的药物递送装置，其中，所述装置配置为使得在将包括新鲜储器的药物递送装置插入在患者的口腔中且发起配给4个小时之后，储器中的原始包
含的药用组合物按重量计小于5%、3%、或者1%包括口腔液。
含的药用组合物按重量计小于5%、3%、或者1%包括口腔液。
[0736] 266. 项255至265中任一项的药物递送装置，该药物递送装置进一步包括抽吸诱导限流器、自动停止件/启动件、温度诱导限流器、压力恒定机械泵、或者抗咬结构支架。
[0737] 267. 项233至238或者项244至254中任一项的药物递送装置，其中，所述泵是电动泵。
[0738] 268. 项267的药物递送装置，其中，所述电动泵是压电泵或者电渗泵。
[0739] 269. 项268的药物递送装置，其中，所述压电泵配置为按照小于约20000 Hz的频率进行操作。
[0740] 270. 项269的药物递送装置，其中，所述电动泵包括马达。
[0741] 271. 项233至266中任一项的药物递送装置，其中，所述泵是机械泵。
[0742] 272. 项271的药物递送装置，其中，所述泵是弹性体药物泵。
[0743] 273. 项272的药物递送装置，其中，所述弹性体药物泵包括弹性体气球、弹性体带、或者压缩弹性体。
[0744] 274. 项271的药物递送装置，其中，所述泵是弹簧驱动泵。
[0745] 275. 项274的药物递送装置，其中，所述弹簧驱动泵包括恒力弹簧。
[0746] 276. 项275的药物递送装置，其中，所述弹簧驱动泵包括在松弛时缩回的弹簧。
[0747] 277. 项274或者275中任一项的药物递送装置，其中，所述弹簧驱动泵包括两个同轴压缩弹簧，其中，当压缩时，具有第一直径的第一弹簧完全地或者部分地嵌套在具有第二较大直径的第二弹簧内。
[0748] 278. 项271的药物递送装置，其中，所述泵是负压泵。
[0749] 279. 项271的药物递送装置，其中，所述泵是气动泵。
[0750] 280. 项271的药物递送装置，其中，所述泵是气体驱动泵。
[0751] 281. 项280的药物递送装置，该药物递送装置包括在第一隔间中的气体以及在第二隔间中的所述药物，所述气体提供超过1.013巴的压力。
[0752] 282. 项280或者281中任一项的药物递送装置，其中，所述气体驱动泵包括压缩气体筒。
[0753] 283. 项280至282中任一项的药物递送装置，其中，所述泵包括气体，所述气体的容积小于所述药用组合物的容积的35%。
[0754] 284. 项280至283中任一项的药物递送装置，其中，所述泵包括气体发生器。
[0755] 285. 项271的药物递送装置，其中，所述泵是推进剂驱动泵。
[0756] 286. 项285的药物递送装置，其中，所述泵包括液体推进剂，所述液体推进剂在海平面大气压力下具有小于37℃的沸点。
[0757] 287. 项286的药物递送装置，其中，所述液体推进剂是碳氢化合物、卤烃、氢氟化烷烃、酯类、或者醚。
[0758] 288. 项287的药物递送装置，其中，所述液体推进剂是：异戊烷、三氟氯甲烷、二氯氟甲烷、1-氟丁烷、2-氟丁烷、1,2-二氟乙烷、甲基乙基醚、2-丁烯、丁烷、1-氟丙烷、1-丁烯、2-氟丙烷、1,1-二氟乙烷、环丙烯、丙烷、丙烯、或者二乙醚。
[0759] 289. 项287的药物递送装置，其中，所述液体推进剂是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、八氟环丁烷、或者异戊烷。
[0760] 290. 项287的药物递送装置，其中，所述推进剂是异戊烷、三氟氯甲烷、二氯氟甲烷、或者1,1,1,2-四氟乙烷。
[0761] 291. 项285至290中任一项的药物递送装置，其中，所述推进剂在37℃下具有大于1.5巴且小于10巴的蒸汽压力。
[0762] 292. 项291的药物递送装置，其中，所述推进剂在37℃下具有大于2.0巴且小于7巴的蒸汽压力。
[0763] 293. 项292的药物递送装置，其中，所述推进剂在37℃下具有大于3.0巴且小于6巴的蒸汽压力。
[0764] 294. 项285至290中任一项的药物递送装置，其中，（i）所述推进剂在37℃下具有大于2.1巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±20%。
[0765] 295. 项294的药物递送装置，其中，（i）所述推进剂在37℃下具有大于3.2巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±10%。
[0766] 296. 项294的药物递送装置，其中，（i）所述推进剂在37℃下具有大于4.7巴的蒸汽压力，以及（ii）在0.782巴与1.013巴之间的大气压力范围内，药物递送的平均速率增加或者减小小于±6%。
[0767] 297. 项285至296中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括刚性金属壳体，该刚性金属壳体包含所述药用组合物和所述推进剂。
[0768] 298. 项297的药物递送装置，其中，所述刚性金属壳体包括钛。
[0769] 299. 项297或者298中任一项的药物递送装置，其中，所述药用组合物和所述推进剂由包括金属的柔性和/或可变形隔膜分离开。
[0770] 300. 项299的药物递送装置，其中，所述柔性和/或可变形隔膜包括锡或者银。
[0771] 301. 项233至290中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括两个或者更多个药物泵。
[0772] 302. 项233至301中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括两个或者更多个药物储器。
[0773] 303. 项233至302中任一项的药物递送装置，其中，所述药物储器大体上不可透氧气。
[0774] 304. 项233至303中任一项的药物递送装置，其中，所述药物储器包括药用组合物，并且所述药用组合物包括药物储器和泵的总容积的大于33%。
[0775] 305. 项233至304中任一项的药物递送装置，其中，所述一个或多个药物储器和所述一个或多个药物泵的总容积小于5 mL。
[0776] 306. 项305的药物递送装置，其中，所述一个或多个药物储器和所述一个或多个药物泵的总容积小于3 mL。
[0777] 307. 项306的药物递送装置，其中，所述一个或多个药物储器和所述一个或多个药物泵的总容积小于2 mL。
[0778] 308. 项233至307中任一项的药物递送装置，其中，所述药物储器是注射器组件，该注射器组件包括柱塞和圆筒，所述柱塞与所述圆筒呈可滑动布置。
[0779] 309. 项308的药物递送装置，其中，所述注射器组件进一步包括配合在所述柱塞上方的密封件，所述密封件与所述圆筒接触。
[0780] 310. 项309的药物递送装置，其中，所述密封件是O形环。
[0781] 311. 项309或者310的药物递送装置，其中，所述圆筒、柱塞、以及/或者密封件未被水润湿。
[0782] 312. 项309或者310的药物递送装置，其中，所述圆筒、柱塞、以及/或者密封件未被油润湿。
[0783] 313. 项309或者310的药物递送装置，其中，所述圆筒、柱塞、以及/或者密封件未被油或者水润湿。
[0784] 314. 项309或者310的药物递送装置，其中，所述圆筒、柱塞、以及/或者密封件是不可由项1至151中任一项的药用组合物润湿的。
[0785] 315. 项309至314中任一项的药物递送装置，其中，所述圆筒、柱塞、以及/或者密封件是由含氟聚合物或者含氟弹性体形成或者涂有含氟聚合物或者含氟弹性体。
[0786] 316. 项309至315中任一项的药物递送装置，其中，所述圆筒、柱塞、以及/或者密封件的表面涂有润滑剂。
[0787] 317. 项316的药物递送装置，其中，所述润滑剂在药用组合物的所述一种或多种不与水混溶的化合物中的溶解度在25℃下小于3%（w/w）。
[0788] 318. 项316的药物递送装置，其中，所述润滑剂在所述水中的溶解度在25℃下小于1%（w/w）。
[0789] 319. 项316至318中任一项的药物递送装置，其中，所述润滑剂是卤代油或者油脂。
[0790] 320. 项319的药物递送装置，其中，所述卤代油或者油脂具有等于或者大于约1000道尔顿的平均分子质量。
[0791] 321. 项319或者320的药物递送装置，其中，所述卤代油是全氟化聚合物、氯氟化聚合物、或者氟化聚醚。
[0792] 322. 项233至317中任一项的药物递送装置，其中，所述药物储器是注射器圆筒并且进一步包括可变形和/或可移动填料，该可变形和/或可移动填料将所述注射器圆筒的两
个隔间分离开。
个隔间分离开。
[0793] 323. 项322的药物递送装置，其中，所述可变形和/或可移动填料包括全氟化的、氟化的、或者氯氟化的油或者油脂。
[0794] 324. 项322或者323的药物递送装置，该药物递送装置进一步包括在其中一个所述隔间中的推进剂以及在另一所述隔间中的所述药用组合物。
[0795] 325. 项233至324中任一项的药物递送装置，其中，所述表面是患者的一颗或多颗牙齿。
[0796] 326. 项325的药物递送装置，其中，所述紧固件包括带、托架、扣钩、夹板、或者保持器。
[0797] 327. 项326的药物递送装置，其中，所述紧固件包括透明保持器。
[0798] 328. 项326的药物递送装置，其中，所述紧固件包括可附接至少于5颗牙齿的部分保持器。
[0799] 329. 根据项233至328中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括一个或多个药物储器以及一个或多个泵，其中，所述药物储器或者所述泵配置为被佩戴在颊前庭中。
[0800] 330. 根据项233至328中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括一个或多个药物储器以及一个或多个泵，其中，所述药物储器或者所述泵配置为被佩戴在牙齿的舌
侧上。
侧上。
[0801] 331. 根据项233至中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括一个或多个药物储器以及一个或多个泵，其中，所述药物储器或者所述泵配置为同时被佩戴在颊前庭中
和在牙齿的舌侧上。
和在牙齿的舌侧上。
[0802] 332. 根据项233至328中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括一个或多个药物储器以及一个或多个泵，其中，所述药物储器或者所述泵配置在双侧上。
[0803] 333. 根据项233至328中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括一个或多个药物储器以及一个或多个泵，其中，所述药物储器或者所述泵配置为在牙齿的舌侧上将
所述药用组合物配给到所述患者的口腔中。
所述药用组合物配给到所述患者的口腔中。
[0804] 334. 项333的药物递送装置，该药物递送装置包括从所述患者的牙齿的颊侧至舌侧的流体通道，该流体通道用于分配所述药用组合物。
[0805] 335. 根据项233至328中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括一个或多个药物储器以及一个或多个泵，其中，所述药物储器或者所述泵配置为将所述药用组合物
配给到所述患者的颊或者舌下粘膜上。
配给到所述患者的颊或者舌下粘膜上。
[0806] 336. 项335的药物递送装置，该药物递送装置包括具有远端的管道、通道、或者孔口，该远端定位为在部分地受到水蒸汽和气体可渗透薄膜限制的区域内靠近颊或者舌下粘膜，该水蒸汽和气体可渗透薄膜是排斥唾液的。
[0807] 337. 项152至336中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括在所述紧固件中的流体通道，通过该流体通道将所述药用组合物配给到所述患者的口腔中。
[0808] 338. 项337的药物递送装置，该药物递送装置包括不漏流体连接器，该不漏流体连接器用于将所述紧固件直接地或者间接地流体连接至所述一个或多个药物储器。
[0809] 339. 项337或者338的药物递送装置，该药物递送装置包括在所述紧固件中的限流器，该限流器用于控制所述药用组合物的流量。
[0810] 340. 项233至339中任一项的药物递送装置，其中，所述紧固件包括泵或者电源。
[0811] 341. 项233至339中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括锥形流路以用于使所述药物具有等于或小于60度的锥度。
[0812] 342. 项341的药物递送装置，其中，所述锥形流路包括小于或等于45度的锥度。
[0813] 343. 项342的药物递送装置，其中，所述锥形流路包括小于或等于30度的锥度。
[0814] 344. 项152至343中任一项的药物递送装置，其中，药物储器与长度为4 cm、3 cm、2 cm、1 cm、0.5 cm、或者0.2 cm的管道、通道、或者孔口呈流体连通，并且药用组合物的动态粘度大于约1000 cP、10000 cP、或者100000 cP，并且其中，该装置配置为经由管道、通道、或者孔口来配给所述药物。
[0815] 345. 项344的药物递送装置，其中，所述管道、通道、或者孔口具有大于约0.1 mm、0.2 mm、0.3 mm、0.4 mm、0.5 mm、1 mm、2 mm、3 m、4 mm、或者5 mm的最小内径。
[0816] 346. 项345的药物递送装置，其中，所述内径大于约0.1 mm且小于1 mm、0.8 mm、0.6 mm、0.4 mm、0.3 mm、或者0.2 mm。
[0817] 347. 项233至345中任一项的药物递送装置，该药物递送装置包括限流器，该限流器设定所述药用组合物的配给速率。
[0818] 348. 项347的药物递送装置，其中，所述限流器的长度设定所述药用组合物的配给速率。
[0819] 349. 项348的药物递送装置，其中，所述限流器是扩张的。
[0820] 350. 项347的药物递送装置，其中，所述限流器包括小于1 mm且大于0.05 mm的直径以及在0.5 cm与10 cm之间的长度。
[0821] 351. 项350的药物递送装置，其中，所述限流器包括小于0.7 mm且大于0.2 mm的直径。
[0822] 352. 项350的药物递送装置，其中，所述限流器包括塑料。
[0823] 353. 项352的药物递送装置，其中，所述塑料包括工程塑料。
[0824] 354. 项353的药物递送装置，其中，所述工程塑料包括聚酰胺或者聚酯、或者聚碳酸酯、或者聚醚醚酮、或者聚醚酮、或者聚酰亚胺、或者聚甲醛、或者聚苯硫醚、或者聚苯醚、或者聚砜、或者聚四氟乙烯、或者聚偏二氟乙烯、或者超高分子重量聚乙烯、或者强弹性体。
[0825] 355. 项347的药物递送装置，其中，所述限流器可以由医师或者患者调节以便设定流速。
[0826] 356. 项152至355中任一项的药物递送装置，其中，所述药物递送装置配置为：在约37℃下且在1.013巴的恒定压力下，在约4小时至约168小时的时期期间，递送约0.015
mL/小时至约1.25 mL/小时的平均容积小时率，其中，所述平均小时率在4或者更多个小时
的时期期间每小时变化小于±20%或者±10%。
mL/小时至约1.25 mL/小时的平均容积小时率，其中，所述平均小时率在4或者更多个小时
的时期期间每小时变化小于±20%或者±10%。
[0827] 357. 项356的药物递送装置，其中，所述药物递送装置包括可与所述口腔液兼容的口腔液接触表面，以便使得在所述装置在37℃下在包括如下条件中的任一个的经搅拌的
生理盐溶液中浸没了五分钟之后，所述药物的所述平均递送速率每小时增加或者减小小于
±20%或者±10%：（a）约2.5的pH；（b）约9.0的pH；（c）按重量计5%的橄榄油；以及（d）按重量计5%的乙醇。
生理盐溶液中浸没了五分钟之后，所述药物的所述平均递送速率每小时增加或者减小小于
±20%或者±10%：（a）约2.5的pH；（b）约9.0的pH；（c）按重量计5%的橄榄油；以及（d）按重量计5%的乙醇。
[0828] 358. 一种用于治疗帕金森病的方法，该方法包括：使用项152至357中任一项的装置将项1至114或者117至127中任一项的药用组合物配给至患者。
[0829] 359. 一种用于将药用组合物配给至患者的方法，所述方法包括：将项152至357中任一项的装置可移除地附接至所述患者的口内表面。
[0830] 360. 项359的方法，该方法进一步包括：从所述口内表面上拆卸所述装置。
[0831] 361. 项359或者360的方法，所述方法进一步包括：将所述药物配给至所述患者长达不小于约4小时且不多于约7天的递送时期。
[0832] 362. 项359的方法，其中，所述装置包括药物储器，该药物储器包括药物的容积，并且所述方法进一步包括：在递送时期期间按照在15 μL每小时至约1.25 mL每小时的范围内的速率来进行口内配给。
[0833] 363. 项359或者360的方法，其中，所述药物的波动指数在递送时期期间小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、或者0.15。
[0834] 364. 项359或者360的方法，其中，所述方法包括：按照在约0.015 mL/小时至约0.25 mL/小时的范围内的速率来进行口内配给。
[0835] 365. 项359或者360的方法，其中，所述方法包括：按照在约0.25 mL/小时至约0.5 mL/小时、约0.5 mL/小时至约0.75 mL/小时、或者约0.75 mL/小时至约1.0 mL/小时的范围内的速率来进行口内配给。
[0836] 366. 项359或者360的方法，其中，所述方法包括：按照在约1.0 mL/小时至约1.25 mL/小时的范围内的速率来进行口内配给。
[0837] 367. 项359至362中任一项的方法，其中，所述装置包括药物储器，该药物储器包括包括药物的药用组合物，并且该药物是按照不小于0.01 mg每小时且不大于250 mg每小
时的平均速率被配给至所述患者。
时的平均速率被配给至所述患者。
[0838] 368. 项367的方法，其中，所述药物是按照在0.01 mg每小时至1 mg每小时的范围内的小时率被配给至所述患者。
[0839] 369. 项367的方法，其中，所述药物是按照在1 mg每小时至10 mg每小时的范围内的小时率被配给至所述患者。
[0840] 370. 项367的方法，其中，所述药物是按照在10 mg每小时至100 mg每小时的范围内的小时率被配给至所述患者。
[0841] 371. 项367的方法，其中，所述药物是按照在100 mg每小时至250 mg每小时的范围内的小时率被配给至所述患者。
[0842] 372. 项358至371中任一项的方法，其中，所述药用组合物至少每60分钟一次地被配给至所述患者。
[0843] 373. 项372的方法，其中，所述药用组合物至少每30分钟一次地被配给至所述患者。
[0844] 374. 项373的方法，其中，所述药用组合物至少每15分钟一次地被配给至所述患者。
[0845] 375. 项359至371中任一项的方法，其中，所述药用组合物连续地被配给至所述患者。
[0846] 376. 项359至375中任一项的方法，其中，所述药用组合物在4、8、16、24、或者更多个小时的递送时期期间被配给至所述患者。
[0847] 377. 项359至376中任一项的方法，该方法进一步包括：治疗所述患者的疾病，其中，所述疾病是粘膜炎、过敏、免疫性疾病、麻醉、细菌感染、癌症、疼痛、器官移植、睡眠障碍、癫痫和癫痫发作、焦虑症、心境障碍、创伤后应激障碍、心律失常、高血压、心力衰竭、痉挛状态、或者糖尿病肾病。
[0848] 378. 项359至376中任一项的方法，该方法进一步包括：治疗所述患者的疾病，其中，所述疾病是多发性硬化、大脑性麻痹、痉挛状态、神经性起立性低血压、Wilson氏病、胱氨酸尿症、类风湿性关节炎、阿耳茨海默氏病、1型戈谢病、C型尼曼-皮克病、嗜酸细胞性胃肠炎、慢性肥大细胞增多症、溃疡性结肠炎、胃食管反流、肠胃炎、妊娠剧吐、多形性胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、肺动脉高血压、冠心病充血性心力衰竭、心绞痛、2型糖尿病、COPD（慢性阻塞性肺病）、哮喘、肠易激综合征、膀胱过度活动症、以及尿失禁。
[0849] 379. 项359至376中任一项的方法，该方法进一步包括：治疗所述患者的疾病，其中，所述疾病是重症肌无力，并且所述药用组合物包括吡斯的明。
[0850] 380. 项359至376中任一项的方法，其中，所述药用组合物包括选自如下的一种或多种药物：哌甲酯、前列腺素、前列环素、曲前列环素、贝前列素、尼莫地平、以及睾酮。
[0851] 381. 项359至380中任一项的方法，其中，所述药用组合物包括粘膜粘着剂聚合物。
[0852] 382. 项381的方法，其中，所述药用组合物进一步包括渗透促进剂。
[0853] 383. 项359至382中任一项的方法，其中，所述药用组合物包括溶解在水溶液中的药物。
[0854] 384. 项383的方法，其中，所述水溶液进一步包括丙三醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（PEO、PEG）、或者DMSO（二甲基亚砜）。
[0855] 385. 项359至384中任一项的方法，其中，所述药用组合物进一步包括增稠剂。
[0856] 386. 项385的方法，其中，所述增稠剂是糖、糖醇、或者聚合物。
[0857] 387. 项386的方法，其中，所述增稠剂是纤维素或者纤维素衍生物。
[0858] 388. 项386的方法，其中，所述增稠剂选自：羧甲基纤维素、微晶纤维素、透明质酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、海藻酸、或者其盐化物。
[0859] 389. 项386的方法，其中，所述增稠剂选自蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨醇、以及甘露醇。
[0860] 390. 项359至376中任一项的方法，该方法进一步包括：治疗帕金森病。
[0861] 391. 一种用于治疗患者的帕金森病的方法，所述方法包括：（a）将项233至357中任一项的药物递送装置插入到所述患者的口腔中，所述装置具有
药物储器，该药物储器包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物；
（b）按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内的小时率将所述左旋多巴或者左旋多
巴前体药物配给到所述患者的口腔中长达至少4小时的时期，以便使得在所述配给期间连
续地维持大于1200 ng/mL和小于2500 ng/mL的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时的时
期；以及
（c）从口腔移除所述药物递送装置。
药物储器，该药物储器包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物；
（b）按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内的小时率将所述左旋多巴或者左旋多
巴前体药物配给到所述患者的口腔中长达至少4小时的时期，以便使得在所述配给期间连
续地维持大于1200 ng/mL和小于2500 ng/mL的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时的时
期；以及
（c）从口腔移除所述药物递送装置。
[0862] 392. 项391的方法，该方法包括：按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内的小时率将所述左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到所述患者的口腔中长达至少8小时的时
期，以便使得在所述配给期间连续地维持大于1200 ng/mL和小于2500 ng/mL的循环血浆左
旋多巴浓度长达至少8小时的时期。
期，以便使得在所述配给期间连续地维持大于1200 ng/mL和小于2500 ng/mL的循环血浆左
旋多巴浓度长达至少8小时的时期。
[0863] 393. 一种用于治疗患者的帕金森病的方法，所述方法包括：（a）将包括项1至113中任一项的药用组合物的药物递送装置插入到所述患者的口腔
中，所述药用组合物包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物；
（b）按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内的小时率将所述左旋多巴或者左旋多
巴前体药物配给到所述患者的口腔中长达至少4小时的时期，以便使得在所述配给期间连
续地维持大于1200 ng/mL和小于2500 ng/mL的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时的时
期；以及
（c）从口腔移除所述药物递送装置。
中，所述药用组合物包括左旋多巴或者左旋多巴前体药物；
（b）按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内的小时率将所述左旋多巴或者左旋多
巴前体药物配给到所述患者的口腔中长达至少4小时的时期，以便使得在所述配给期间连
续地维持大于1200 ng/mL和小于2500 ng/mL的循环血浆左旋多巴浓度长达至少4小时的时
期；以及
（c）从口腔移除所述药物递送装置。
[0864] 394. 项393的方法，该方法包括：按照在30 mg/小时至150 mg/小时的范围内的小时率将所述左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到所述患者的口腔中长达至少8小时的时
期，以便使得在所述配给期间连续地维持大于1200 ng/mL和小于2500 ng/mL的循环血浆左
旋多巴浓度长达至少8小时的时期。
期，以便使得在所述配给期间连续地维持大于1200 ng/mL和小于2500 ng/mL的循环血浆左
旋多巴浓度长达至少8小时的时期。
[0865] 395. 项393或者394的方法，其中，左旋多巴的波动指数在所述配给期间小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、或者0.15长达至少4小时的时期。
[0866] 396. 项395的方法，其中，左旋多巴的波动指数在所述配给期间小于或等于2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25、或者0.15长达至少8小时的时期。
[0867] 397. 项393至396中任一项的方法，其中，在所述配给期间，循环左旋多巴血浆浓度在至少1、2、或者4小时的时期内从其平均值变化小于+/-20%、或者+/-10%。
[0868] 398. 一种用于治疗患者的帕金森病的方法，所述方法包括：按照10 mg/小时至200 mg/小时的速率将项1至114或者117至127中任一项的药用组合物连续地或者半连续地
配给至所述患者长达约4小时至约168小时的时期。
配给至所述患者长达约4小时至约168小时的时期。
[0869] 399. 项391至398中任一项的方法，其中，用于治疗帕金森病的所述方法包括：治疗帕金森病的运动或者非运动并发症。
[0870] 400. 项406的方法，其中，所述运动或者非运动并发症包括震颤、运动不能、运动迟缓、运动障碍、肌张力障碍、认知功能障碍、或者睡眠障碍。
[0871] 401. 一种用于治疗患者的帕金森病的方法，该方法包括：使用项359至375或者391至400中任一项的方法将项1至114或者117至127中任一项的药用组合物配给至患者。
[0872] 402. 一种用于制备药用组合物的方法，该药用组合物包括约35%（w/w）至约70%（w/w）的药物，该药物包括左旋多巴和/或卡比多巴；所述组合物包括表面活性剂、油、以及水；当在37℃下时，所述组合物包括所述药物的固体粒子；所述药物具有有利于水的配分系数；所述表面活性剂所存在的量足以使所述组合物在物理上稳定；并且所述方法包括：使包括所述表面活性剂和水的水溶液与所述药物的固体粒子接触以便产生在所述水溶液中的
所述固体粒子的混合物。
所述固体粒子的混合物。
[0873] 403. 项402的方法，该方法进一步包括使所述混合物与所述油接触。
[0874] 404. 一种用于治疗对象的帕金森病的方法，所述方法包括：（a）将药物递送装置插入到所述对象的口腔中，所述装置具有：（i）用于将所述药物递
送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表面的紧固件；（ii）电动泵或者机械泵；以及
（iii）容积为0.1 ml至5 ml的口腔液不可渗透的药物储器，其包括包含左旋多巴或者左旋多巴前体药物的悬浮液或者固体；
（b）连续地或者半连续地将所述左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到所述患者的口
腔中；以及
（c）从对象的口腔移除所述药物递送装置，
其中，所述对象在Hoehn和Yahr量表上的得分为4和5。
送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表面的紧固件；（ii）电动泵或者机械泵；以及
（iii）容积为0.1 ml至5 ml的口腔液不可渗透的药物储器，其包括包含左旋多巴或者左旋多巴前体药物的悬浮液或者固体；
（b）连续地或者半连续地将所述左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到所述患者的口
腔中；以及
（c）从对象的口腔移除所述药物递送装置，
其中，所述对象在Hoehn和Yahr量表上的得分为4和5。
[0875] 405. 项404的方法，其中，步骤（b）包括：按照至少每30分钟一次的频率半连续地将所述左旋多巴或者左旋多巴前体药物配给到所述对象的口腔中。
[0876] 406. 项404或者405的方法，其中，按照在10-125 mg/小时的范围内的小时率将悬浮液或者固体配给至对象长达至少8小时的时期，以便使得在所述配给期间连续地维持大
于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL的循环血浆左旋多巴浓度长达至少8小时的时期。
于1200 ng/mL且小于2500 ng/mL的循环血浆左旋多巴浓度长达至少8小时的时期。
[0877] 407. 项404至406中任一项的方法，其中，对象具有延迟胃排空或者迟缓胃肠传输。
[0878] 408. 项404至407中任一项的方法，其中，药物储器包括组合物，该组合物包括悬浮液，该悬浮液是包含药物粒子的乳剂，该包含药物粒子的乳剂包括：（i）35%至70%（w/w）的包括左旋多巴和/或卡比多巴的药物粒子、或者其盐化物，（ii）19%至30%（w/w）的一种或多种不与水混溶的化合物，（iii）2%至16%（w/w）的水，以及（iv）1%至8%（w/w）的表面活性剂。
[0879] 409. 项408的方法，其中，悬浮液包括连续亲水相，该连续亲水相包括大于50%（w/w）的药物粒子。
[0880] 410. 项404至409中任一项的方法，其中，药物递送装置包括自动停止件/启动件。
[0881] 411. 项404至409中任一项的方法，其中，药物递送装置包括抽吸诱导限流器。
[0882] 412. 项404至409中任一项的方法，其中，药物递送装置包括温度诱导限流器。
[0883] 413. 项404至409中任一项的方法，其中，药物递送装置包括抗咬结构支架。
[0884] 414. 一种用于治疗对象的痉挛状态的方法，所述方法包括：（a）将药物递送装置插入到所述对象的口腔中，所述装置具有：（i）用于将所述药物递
送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表面的紧固件；（ii）电动泵或者机械泵；以及
（iii）容积为0.1 ml至5 ml的口腔液不可渗透的药物储器，其包括包含巴氯芬的悬浮液或者固体；
（b）连续地或者半连续地将所述巴氯芬配给到所述患者的口腔中；以及
（c）从对象的口腔移除所述药物递送装置。
送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表面的紧固件；（ii）电动泵或者机械泵；以及
（iii）容积为0.1 ml至5 ml的口腔液不可渗透的药物储器，其包括包含巴氯芬的悬浮液或者固体；
（b）连续地或者半连续地将所述巴氯芬配给到所述患者的口腔中；以及
（c）从对象的口腔移除所述药物递送装置。
[0885] 415. 一种用于治疗对象的重症肌无力的方法，所述方法包括：（a）将药物递送装置插入到所述对象的口腔中，所述装置具有：（i）用于将所述药物递
送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表面的紧固件；（ii）电动泵或者机械泵；以及
（iii）容积为0.1 ml至5 ml的口腔液不可渗透的药物储器，其包括吡斯的明的溶液或者悬浮液；
（b）连续地或者半连续地将所述吡斯的明配给到所述患者的口腔中；以及
（c）从对象的口腔移除所述药物递送装置。
送装置可移除地固定至所述患者的口腔的表面的紧固件；（ii）电动泵或者机械泵；以及
（iii）容积为0.1 ml至5 ml的口腔液不可渗透的药物储器，其包括吡斯的明的溶液或者悬浮液；
（b）连续地或者半连续地将所述吡斯的明配给到所述患者的口腔中；以及
（c）从对象的口腔移除所述药物递送装置。
[0886] 416. 一种用于治疗患有延迟胃排空或者迟缓胃肠传输的对象的疾病的方法，该方法包括：
（a）将药物递送装置插入到对象的口腔中，该装置具有：（i）用于将药物递送装置可移
除地固定至患者的口腔的表面的紧固件；（ii）电动泵或者机械泵；以及（iii）容积为0.1 ml至5 ml的口腔液不可渗透的药物储器，其包括包含对治疗所述疾病有用的药物的悬浮液或
者固体；
（b）按照至少每30分钟一次的频率连续地或者半连续地将药物配给到患者的口腔中；
以及
（c）从对象的口腔移除药物递送装置。
（a）将药物递送装置插入到对象的口腔中，该装置具有：（i）用于将药物递送装置可移
除地固定至患者的口腔的表面的紧固件；（ii）电动泵或者机械泵；以及（iii）容积为0.1 ml至5 ml的口腔液不可渗透的药物储器，其包括包含对治疗所述疾病有用的药物的悬浮液或
者固体；
（b）按照至少每30分钟一次的频率连续地或者半连续地将药物配给到患者的口腔中；
以及
（c）从对象的口腔移除药物递送装置。
[0887] 417. 项416的方法，其中，在配给期间连续地维持药物的有效循环血浆浓度长达至少8小时的时期。
[0888] 418. 项416或者417的方法，其中，药物递送装置包括自动停止件/启动件、抽吸诱导限流器、温度诱导限流器、以及/或者抗咬结构支架。
[0889] 419. 一种配置用于连续地或者半连续地将药物配给到患者的口腔中的药物递送装置，所述药物递送装置包括：
（i）药用组合物，该药用组合物包括糊剂、溶液或者悬浮液，该糊剂、溶液或者悬浮液在
37℃下具有大于100泊且小于500000泊的粘度并且包括所述药物；以及
（ii）机械泵，该机械泵包括限流器，所述限流器包括在0.05 mm与3.00 mm之间的内径
和在0.25 cm与20 cm之间的长度，其配置和布置为按照在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时
之间的速率来配给所述药用组合物。
（i）药用组合物，该药用组合物包括糊剂、溶液或者悬浮液，该糊剂、溶液或者悬浮液在
37℃下具有大于100泊且小于500000泊的粘度并且包括所述药物；以及
（ii）机械泵，该机械泵包括限流器，所述限流器包括在0.05 mm与3.00 mm之间的内径
和在0.25 cm与20 cm之间的长度，其配置和布置为按照在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时
之间的速率来配给所述药用组合物。
[0890] 420. 项419的药物递送装置，其中，所述机械泵包括推进剂。
[0891] 421. 项420的药物递送装置，其中，所述推进剂在约37℃下具有大于1.2巴且小于50巴的蒸汽压力。
[0892] 422. 项419的药物递送装置，其中，所述药用组合物包括固体药物粒子和/或赋形剂粒子，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，该固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有在0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。
[0893] 423. 项420的药物递送装置，其中，所述装置配置为使得：（i）所述配给速率大于0.03 mL/小时且小于0.5 mL/小时；
（ii）所述粘度大于200泊且小于100000泊；
（iii）所述限流器具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径和在1 cm与5 cm之间的长度；以
及
（iv）所述推进剂在约37℃下具有大于2.5巴且小于15巴的蒸汽压力。
（ii）所述粘度大于200泊且小于100000泊；
（iii）所述限流器具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径和在1 cm与5 cm之间的长度；以
及
（iv）所述推进剂在约37℃下具有大于2.5巴且小于15巴的蒸汽压力。
[0894] 424. 项429的药物递送装置，其中，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，所述固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有在1 μm与50 μm之间的D90以及在
0.5 μm与30 μm之间的D50。
0.5 μm与30 μm之间的D50。
[0895] 425. 项423的药物递送装置，其中，所述装置配置为使得：（i）所述配给速率大于0.05 mL/小时且小于0.2 mL/小时；
（ii）所述粘度大于500泊且小于75000泊；
（iii）所述限流器具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径和在1 cm与2.5 cm之间的长度；
以及
（iv）所述推进剂在约37℃下具有大于4巴且小于10巴的蒸汽压力。
（ii）所述粘度大于500泊且小于75000泊；
（iii）所述限流器具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径和在1 cm与2.5 cm之间的长度；
以及
（iv）所述推进剂在约37℃下具有大于4巴且小于10巴的蒸汽压力。
[0896] 426. 项425的药物递送装置，其中，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，所述固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有在3 μm与30 μm之间的D90以及在
2 μm与20 μm之间的D50。
2 μm与20 μm之间的D50。
[0897] 427. 一种用于将药用组合物配给至患者的方法，所述方法包括：（i）将所述药物递送装置插入到所述患者的口腔中；
（ii）使用在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时之间的速率连续地或者半连续地将所述药
用组合物配给到患者的口腔中；
（iii）其中，所述药用组合物包括糊剂、溶液或者悬浮液，该糊剂、溶液或者悬浮液在37℃下具有大于100泊且小于500000泊的粘度；以及
（iv）所述药物递送装置包括机械泵，该机械泵包括限流器，该限流器包括在0.05 mm与
3.00 mm之间的内径和在0.25 cm与20 cm之间的长度。
（ii）使用在0.001 mL/小时与1.25 mL/小时之间的速率连续地或者半连续地将所述药
用组合物配给到患者的口腔中；
（iii）其中，所述药用组合物包括糊剂、溶液或者悬浮液，该糊剂、溶液或者悬浮液在37℃下具有大于100泊且小于500000泊的粘度；以及
（iv）所述药物递送装置包括机械泵，该机械泵包括限流器，该限流器包括在0.05 mm与
3.00 mm之间的内径和在0.25 cm与20 cm之间的长度。
[0898] 428. 项427的方法，其中，所述机械泵包括推进剂，所述推进剂在约37℃下具有大于1.2巴且小于50巴的蒸汽压力。
[0899] 429. 项427的方法，其中，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，所述固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有在0.1 μm与200 μm之间的D90以及在0.1 μm与50 μm之间的D50。
[0900] 430. 项428的方法，其中：（i）所述配给速率大于0.03 mL/小时且小于0.5 mL/小时；
（ii）所述粘度大于200泊且小于100000泊；
（iii）所述限流器具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径和在1 cm与5 cm之间的长度；以
及
（iv）所述推进剂在约37℃下具有大于2.5巴且小于15巴的蒸汽压力。
（ii）所述粘度大于200泊且小于100000泊；
（iii）所述限流器具有在0.1 mm与0.7 mm之间的内径和在1 cm与5 cm之间的长度；以
及
（iv）所述推进剂在约37℃下具有大于2.5巴且小于15巴的蒸汽压力。
[0901] 431. 项430的方法，其中，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，所述固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有在0.1 μm与50 μm之间的D90以及在0.5 μm与30 μm之间的D50。
[0902] 432. 项431的方法，其中：（i）所述配给速率大于0.05 mL/小时且小于0.2 mL/小时；
（ii）所述粘度大于500泊且小于75000泊；
（iii）所述限流器具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径和在1 cm与2.5 cm之间的长度；
以及
（iv）所述推进剂在约37℃下具有大于4巴且小于10巴的蒸汽压力。
（ii）所述粘度大于500泊且小于75000泊；
（iii）所述限流器具有在0.2 mm与0.5 mm之间的内径和在1 cm与2.5 cm之间的长度；
以及
（iv）所述推进剂在约37℃下具有大于4巴且小于10巴的蒸汽压力。
[0903] 433. 项432的方法，其中，当在粒子分散在非溶剂中的情况下通过光散射来进行测量时，所述固体药物粒子和/或赋形剂粒子具有在3 μm与30 μm之间的D90以及在2 μm与20 μm之间的D50。
[0904] 如下示例意在用于阐述本发明。其不意在以任何方式来限制本发明。
[0905] 示例1. 包含157 mg/mL的CD（0.74 M）和629 mg/mL（3.19 M）的LD固体粒子的悬浮液的制备和挤出，该悬浮液仅仅包括464 mg/mL的由油、水和表面活性剂制成的载体流体，该载体流体在物理上是稳定的并且还抵抗空气氧化长达一个月，其适合于挤出到口腔中。
[0906] 成分：LD（D50约75 μm；D90约200 μm）；CD（D95约100 μm，D80约45 μm）；Kolliphor RH 40（来自Sigma）；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提Peter Cremer公司）；去离子水。
[0907] 0.8 g的Kolliphor RH 40（也称为Cremophor RH 40）通过加温和在1.5 g的水中搅拌而被溶解。添加2.4 g的CD和9.6 g的LD并且使混合物均质化，然后在周期性的混合下
允许其熟化长达10小时。添加4.75 g的Miglyol 812、中链甘油三酸酯，使悬浮液均质化并且在周期性的搅拌下允许其熟化长达3小时。
允许其熟化长达10小时。添加4.75 g的Miglyol 812、中链甘油三酸酯，使悬浮液均质化并且在周期性的搅拌下允许其熟化长达3小时。
[0908] 大多数LD和大多数CD均是微粒，即，大多数LD和CD是悬浮的而不是溶解的。固体药物粒子的悬浮液是可变形的，但在约23±2℃的环境温度下不能被倾倒。悬浮液是柔软的、依从的、易于机械地变形并且其在变形时保持其形状。在23±2℃下储存一个月之后，不存
在固体药物粒子的沉积的明显迹象，也不存在油和水的相分离的任何明显迹象，即，悬浮液保持不变并且在储存一个月之后表现为均质。悬浮液是灰白色的，将近无色，并且其几乎没有味道，即，其没有强烈的或者令人讨厌的味道。
在固体药物粒子的沉积的明显迹象，也不存在油和水的相分离的任何明显迹象，即，悬浮液保持不变并且在储存一个月之后表现为均质。悬浮液是灰白色的，将近无色，并且其几乎没有味道，即，其没有强烈的或者令人讨厌的味道。
[0909] 在没有滞留空气的情况下，计算出的悬浮液的近似容积为约15.3 mL并且测量重量为19.05 g。从这些值计算出约1.25 g/mL的密度，在所有或者大多数空气被去除的情况
下，提供的悬浮液具有约157 mg/mL的CD浓度和约629 mg/mL的LD浓度。
下，提供的悬浮液具有约157 mg/mL的CD浓度和约629 mg/mL的LD浓度。
[0910] 尽管没有进行去除，但任何滞留空气可能已经通过如下方式被去除：例如，通过离心分离，或者通过冷冻至使水的分压较低的温度（例如，小于10℃，例如，约0℃）并且拉出真空。
[0911] 将约6.5 g的软悬浮液装载在配备有鲁尔索的20 mL的crn® CRONO ®注射器（由意大利里沃利的CANE S.p.A公司销售）中。通过猛烈敲击橡胶垫来使滞留空气的可见气泡
移动，这会使其升高至孔口，在孔口处，通过向柱塞施加压力来利用一些悬浮液将可见气泡排出。剩余的容积为约5 mL并且重量为约6 g，表观密度为约1.2 g/mL。悬浮液作为填料被挤出通过25 mm长的16规格喷嘴，即，具有1.29 mm的内径和1.31 mm2的横截面积的喷嘴。悬浮液被挤出通过的喷嘴具有用于附接至注射器的凸式鲁尔接口的凹式鲁尔接口。在平推流
（也称为滑流）中，可变形填料可以通过滑动通过孔口而被挤出通过该孔口，滑流占据该流的至少一些。具有附接喷嘴的包含悬浮液的注射器被装载在CRONO PAR（意大利里沃利）泵中。泵被设定为连续地递送0.1 mL/小时的容积。
移动，这会使其升高至孔口，在孔口处，通过向柱塞施加压力来利用一些悬浮液将可见气泡排出。剩余的容积为约5 mL并且重量为约6 g，表观密度为约1.2 g/mL。悬浮液作为填料被挤出通过25 mm长的16规格喷嘴，即，具有1.29 mm的内径和1.31 mm2的横截面积的喷嘴。悬浮液被挤出通过的喷嘴具有用于附接至注射器的凸式鲁尔接口的凹式鲁尔接口。在平推流
（也称为滑流）中，可变形填料可以通过滑动通过孔口而被挤出通过该孔口，滑流占据该流的至少一些。具有附接喷嘴的包含悬浮液的注射器被装载在CRONO PAR（意大利里沃利）泵中。泵被设定为连续地递送0.1 mL/小时的容积。
[0912] 注射器中的悬浮液在约23±2℃下被挤出通过喷嘴。挤出物是长圆柱形纤维，该长圆柱形纤维在环境温度下在其挤出之后保持其形状长达多于10小时。挤出的纤维是灰白色
的，将近无色，并且当在环境温度下暴露于空气长达多于一周时保持无色，这表明CD和LD对有色降解产物的氧化较为缓慢，即，悬浮液在空气氧化下大体上稳定长达一周。这与LD和CD的饱和水溶液形成对比，该LD和CD的饱和水溶液在空气下在24小时内会变暗。
的，将近无色，并且当在环境温度下暴露于空气长达多于一周时保持无色，这表明CD和LD对有色降解产物的氧化较为缓慢，即，悬浮液在空气氧化下大体上稳定长达一周。这与LD和CD的饱和水溶液形成对比，该LD和CD的饱和水溶液在空气下在24小时内会变暗。
[0913] 表格3中示出了挤出物重量根据挤出时间的变化。当挤出结束时，泵发出信号表明注射器已空，即，大约所有悬浮液均被挤出。泵在任何时候都不会发出信号表示阻塞。
[0914] 表3 挤出物重量随着挤出时间的变化挤出时间（小时） 挤出重量(g)
0 0
8.92 0.93
20.07 2.19
30.08 3.31
36.95 4.11
43.45 4.87
45.4 5.07
0 0
8.92 0.93
20.07 2.19
30.08 3.31
36.95 4.11
43.45 4.87
45.4 5.07
[0915] 绘制数据的斜率（在泵按照0.1 mL/小时的设定速率挤出的情况下，其可能等于挤出物密度）在约1.12 g/mL下大约恒定长达约45小时长的挤出时期。所观察到的密度小于约
1.2 g/mL的上述估计密度，这表明Crono Par泵的实际泵送速率在被设定为0.1 mL/小时时
仅仅为约0.093 mL/小时，并且/或者水从暴露于环境空气的挤出物中蒸发。
1.2 g/mL的上述估计密度，这表明Crono Par泵的实际泵送速率在被设定为0.1 mL/小时时
仅仅为约0.093 mL/小时，并且/或者水从暴露于环境空气的挤出物中蒸发。
[0916] 密度的恒定表明挤出物的浓度在45小时长的挤出期间保持恒定，尽管LD和CD固体粒子具有约1.5 g/mL的估计密度，其极大地高于载体流体的0.97 g/mL的密度。
[0917] 示例2. 示出了将油添加至载体流体的优点以及在没有油的情况下悬浮液在物理上不稳定。
[0918] 成分：LD、CD、Kolliphor RH 40、以及去离子水，全都如示例1中一样。
[0919] 通过在约60℃下在6.5 g的水中加温来使0.8 g的Kolliphor RH 40溶解；计算出的溶液的容积为约7.26 mL；添加2.4 g的CD和9.6 g的LD（这两种药物的估计组合容积为8 mL）并且使混合物均质化。如在示例1中一样，大多数LD和大多数CD均是微粒，没有被溶解。
在所产生的悬浮液中的CD和LD的各自浓度为157 mg/mL和629 mg/mL，类似于示例1中的那
些浓度。
在所产生的悬浮液中的CD和LD的各自浓度为157 mg/mL和629 mg/mL，类似于示例1中的那
些浓度。
[0920] 与示例1中的悬浮液不一样，示例1中的悬浮液在约23±2℃下是不可倾倒的，没有油的悬浮液是可倾倒的；其可以被倾倒并且与示例1的悬浮液不一样的是通过摇动来实现
均质化。在约一个小时之后，在悬浮液的顶部观察到几乎清澈的无粒子的液体层，这与示例
1的包含油的悬浮液不一样，在示例1中，在约23±2℃下储存一个月之后没有观察到沉积或
者任何其它非均质的迹象。清澈层在3小时之后变得粘稠。
均质化。在约一个小时之后，在悬浮液的顶部观察到几乎清澈的无粒子的液体层，这与示例
1的包含油的悬浮液不一样，在示例1中，在约23±2℃下储存一个月之后没有观察到沉积或
者任何其它非均质的迹象。清澈层在3小时之后变得粘稠。
[0921] 与物理上稳定的包含油的悬浮液不一样，使用被制成为没有油的悬浮液可能需要频繁的再悬浮（例如，通过摇动）。
[0922] 示例3. 物理上稳定的包含156 mg/mL（0.74 M）的CD和624 mg/mL（3.16 M）的LD的悬浮液的制备和挤出，该悬浮液仅仅包括460 mg/mL的由食品级油制成的载体乳剂，其适合于在口腔中输注。
[0923] 成分：全都与示例一样，除了用芥花籽油（加利福尼亚州普莱森顿的Safeway公司分类的Safeway Kichens）来取代Miglyol 812。
[0924] 大多数LD和大多数CD均是微粒，即，没有被溶解。该组合物类似于示例1的组合物，除了用4.7 g的芥花籽油（密度约0.92 g/mL）来代替4.75 g的Miglyol 812（密度约0.95 g/mL）。
[0925] 为了制备悬浮液，通过加温和在1.5 g的水中搅拌来使0.8 g的Kolliphor RH 40溶解。添加2.4 g的CD和9.6 g的LD并且使混合物均质化，然后在周期性的混合下允许其熟
化长达4小时。添加4.7 g的芥花籽油，通过混合来使悬浮液再均质化并且在周期性的混合
下允许其熟化长达3小时。所产生的悬浮液可塑性地变形，在变形时保持其形状。尽管其在约23±2℃的环境温度下是不可倾倒的，但其是柔软的、依从的并且易于机械地变形并且如
在下文看到的易于作为填料被挤出通过下文描述的喷嘴。在一个月之后，不存在固体药物
粒子的沉积的明显迹象，也不存在油和水的相分离的任何明显迹象。在约23±2℃下储存一
个月之后，悬浮液保持不变（即，均质）。悬浮液保持灰白色，这表明其空气氧化速率比溶解的LD或者CD慢得多。悬浮液几乎是无味的，即，其没有强烈的或者令人讨厌的味道。
化长达4小时。添加4.7 g的芥花籽油，通过混合来使悬浮液再均质化并且在周期性的混合
下允许其熟化长达3小时。所产生的悬浮液可塑性地变形，在变形时保持其形状。尽管其在约23±2℃的环境温度下是不可倾倒的，但其是柔软的、依从的并且易于机械地变形并且如
在下文看到的易于作为填料被挤出通过下文描述的喷嘴。在一个月之后，不存在固体药物
粒子的沉积的明显迹象，也不存在油和水的相分离的任何明显迹象。在约23±2℃下储存一
个月之后，悬浮液保持不变（即，均质）。悬浮液保持灰白色，这表明其空气氧化速率比溶解的LD或者CD慢得多。悬浮液几乎是无味的，即，其没有强烈的或者令人讨厌的味道。
[0926] 在没有滞留空气且假定LD和CD的密度为约1.5 g/mL的情况下，悬浮液的估计密度为约1.24 g/mL，并且相应的CD和LD浓度为156 mg/mL和624 mg/mL。滞留空气应该能够通过如下方式被去除：例如，通过离心分离，或者通过冷冻至使水的分压较低的温度（例如，小于
10℃，例如，约0℃）并且拉出真空。
10℃，例如，约0℃）并且拉出真空。
[0927] 将约5 g的软悬浮液装载在具有凸式鲁尔接口的20 mL的crn® CRONO®注射器中。气泡是可见的；一些较大的气泡可以被移动至孔口并且利用一些悬浮液被排出，这是通过在注射器被盖住的同时使活塞前后移动，并且通过猛烈敲击，然后向柱塞施加压力以排
出包含可见气泡的层。剩余的容积为约4.5 mL。
出包含可见气泡的层。剩余的容积为约4.5 mL。
[0928] 将注射器装载在CRONO PAR泵中，将其设定为连续地递送0.1 mL/小时的容积，并且挤出通过25 mm长的16规格（1.29 mm的直径，约1.31 mm2的横截面积）的喷嘴，该喷嘴配备有用于附接至注射器的凹式鲁尔接口。挤出物是长圆柱形纤维，该长圆柱形纤维在约23
±2℃环境温度下在其挤出之后保持其形状长达多于10小时。挤出的纤维的颜色是灰白色
的，并且当在环境温度下暴露于空气长达多于一周时保持灰白色，这表明CD和LD对有色产
物的氧化较为缓慢。
±2℃环境温度下在其挤出之后保持其形状长达多于10小时。挤出的纤维的颜色是灰白色
的，并且当在环境温度下暴露于空气长达多于一周时保持灰白色，这表明CD和LD对有色产
物的氧化较为缓慢。
[0929] 表格4中示出了根据挤出时间的挤出悬浮液重量。当挤出结束时，泵发出信号表明注射器已空，即，大约所有悬浮液均被挤出。泵在任何时候都不会发出信号表示阻塞。
[0930] 表4 挤出重量随着挤出时间的变化挤出时间（小时） 挤出重量（g）
0 0
4.3 0.48
14 1.54
19.28 2.09
26 2.8
37.61 3.98
42.23 4.46
0 0
4.3 0.48
14 1.54
19.28 2.09
26 2.8
37.61 3.98
42.23 4.46
[0931] 当在图中绘制出时，斜率（假定泵按照0.1 mL/小时来挤出，则其等于挤出物密度）为约1.06 g/mL。然而，如在示例1中估计的一样，设定为0.1 mL/小时的泵可能仅仅按照0.093 mL/小时来挤出。在这种情况下，挤出物密度将为约1.14 g/mL，小于1.24 g/mL的估计密度，这表明滞留空气残留以及/或者水在挤出期间蒸发。斜率大约恒定长达约42小时长的挤出时期，这表明悬浮液的稠密成分（CD）和LD的浓度大约恒定。
[0932] 示例4. 示出了为了实现物理稳定性，需要油和水两者，以便防止在挤出837 mg/mL（4.25 M）的LD悬浮液时的沉积和结块。
[0933] 成分：LD（筛选粒子，穿过125 μm的开口，不会穿过32 μm的开口）；芥花籽油（如在示例3中一样）；聚山梨醇酯60（如在示例1中一样）；去离子水。
[0934] （a）示出了在载体乳剂中需要水以用于使LD粒子悬浮的示例。
[0935] 按照如下来制备大约837 mg/mL的在油中的LD悬浮液：使1.95 g的聚山梨醇酯60溶解在20 g的芥花籽油中。所产生的溶液是清澈的。使5 g的溶液与10 g的LD进行均质化以便形成柔软和粘性的悬浮液，该柔软和粘性的悬浮液在23±2℃下静置3天之后保持不变；
不存在稠密药物粒子的沉积，油也没有与水分离开；悬浮液保持均质。大多数LD是微粒，即，其没有被溶解。
不存在稠密药物粒子的沉积，油也没有与水分离开；悬浮液保持均质。大多数LD是微粒，即，其没有被溶解。
[0936] 将一部分悬浮液装载到20 mL的crn® CRONO®注射器圆筒中，然后通过手动地在活塞上施加压力来将其推动通过其＞2 mm的直径的出口，没有流量限制喷嘴或者管子附接
至该出口。与示例1和示例3的挤出悬浮液、或者下文描述的该示例的同样挤出的包含水和
油的悬浮液不同，所递送的悬浮液不会保持其形状。此外，强烈光散射固体粒子的浓度明显地发生变化。所递送的悬浮液从富含固体的强烈光散射悬浮液变为更少光散射的包含更多
油的悬浮液；然后仅仅与更少光散射的固体药物粒子一起递送几乎清澈的油。在将一部分
悬浮液推动通过开口之后，就变得越开越难以推动通过更多悬浮液。在递送了大约一半的
悬浮液之后，就变得不能手动地推动通过任何剩余悬浮液。当注射器被拆卸时（即，当其活塞被拉出时），在注射器的出口附近发现稠密且坚硬的固体富含结块。该结块过滤（即，保持）固体药物粒子，但使几乎没有粒子的油穿过。
至该出口。与示例1和示例3的挤出悬浮液、或者下文描述的该示例的同样挤出的包含水和
油的悬浮液不同，所递送的悬浮液不会保持其形状。此外，强烈光散射固体粒子的浓度明显地发生变化。所递送的悬浮液从富含固体的强烈光散射悬浮液变为更少光散射的包含更多
油的悬浮液；然后仅仅与更少光散射的固体药物粒子一起递送几乎清澈的油。在将一部分
悬浮液推动通过开口之后，就变得越开越难以推动通过更多悬浮液。在递送了大约一半的
悬浮液之后，就变得不能手动地推动通过任何剩余悬浮液。当注射器被拆卸时（即，当其活塞被拉出时），在注射器的出口附近发现稠密且坚硬的固体富含结块。该结块过滤（即，保持）固体药物粒子，但使几乎没有粒子的油穿过。
[0937] 该实验表明，在大约837 mg/mL的LD浓度下，大约32-125 μm大小的固体药物粒子在包括表面活性剂的油（不包含水）中的悬浮液在递送期间会改变其成分，并且难以或者不能将储器中的全部悬浮液容积递送通过大约2 mm直径的孔口。
[0938] （b）示出了在载体乳剂中需要水以用于使LD粒子悬浮的示例。
[0939] 将1.22 g的聚山梨醇酯60分散在12.2 g的水中；聚山梨醇酯60被分散，但没有溶解。对于5 g的分散液，添加10 g的LD。所产生的悬浮液是流体，即，其可以被倾倒。在大约30分钟之后，观察到药物粒子的沉积；摇动使悬浮液再均质化。
[0940] （c）示出了包含油和水两者的LD悬浮液的改进物理稳定性的示例将上文部分（a）的10 g悬浮液与上文部分（b）的10 g悬浮液进行混合以便形成包含油
和水两者的837 mg/ml的LD悬浮液。在大约23±2℃下，悬浮液是不可倾倒的。然而，其是可塑性变形的并且在变形时保持其形状。当施加力时，其作为填料被挤出通过喷嘴。与在该示例的部分（b）的悬浮液中不同（该悬浮液不包含油并且在30分钟后会在其中观察到沉积），在一个月之后，不存在明显的沉积，也不存在油和水的相分离的任何明显迹象；在大约23±
2℃下储存一个月之后，悬浮液保持不变，即，均质。
和水两者的837 mg/ml的LD悬浮液。在大约23±2℃下，悬浮液是不可倾倒的。然而，其是可塑性变形的并且在变形时保持其形状。当施加力时，其作为填料被挤出通过喷嘴。与在该示例的部分（b）的悬浮液中不同（该悬浮液不包含油并且在30分钟后会在其中观察到沉积），在一个月之后，不存在明显的沉积，也不存在油和水的相分离的任何明显迹象；在大约23±
2℃下储存一个月之后，悬浮液保持不变，即，均质。
[0941] 然后将悬浮液装载到20 mL的crn® CRONO®注射器中。与部分（a）的悬浮液不同，容易通过手动地在活塞上施加压力来将该悬浮液推动通过 2 mm的注射器出口。同样与部
~
分（a）的悬浮液不同的是，从开口处出来的悬浮液会保持其形状并且在递送期间不会明显地发生变化；此外，不会形成堵塞递送的结块，即，注射器中的所有悬浮液均被递送。
~
分（a）的悬浮液不同的是，从开口处出来的悬浮液会保持其形状并且在递送期间不会明显地发生变化；此外，不会形成堵塞递送的结块，即，注射器中的所有悬浮液均被递送。
[0942] 接着，将4.2 g的悬浮液再装载在crn® CRONO®注射器中，1/2英寸长的17规格喷嘴附接至该注射器。然后将注射器插入在Crono Par泵中。泵被设定为按照0.12 mL/小时的速率进行连续的递送并且悬浮液被挤出长达约18小时，在此之后，泵阻塞。
[0943] 该示例表明，当悬浮液包括油、水、以及表面活性剂时，可以减小大约837 mg/mL（即，大约4.2 M）的LD悬浮液的成分变化。
[0944] 示例5. 示出了利用32 μm-125 μm的LD粒子制成的777 mg/mL（3.9 M）的LD悬浮液的87小时长的连续挤出。
[0945] 成分：聚山梨醇酯60（Sigma Aldrich产品目录# 95754-F下的Fluka）；LD粒子（穿过125 μm的筛网且不会穿过32 μm的筛网）；芥花籽油（加利福尼亚州普莱森顿的Safeway公司分类的Safeway Kichens）；去离子水。
[0946] 使2.56 g的聚山梨醇酯60溶解在12.34 g的芥花籽油中。允许该溶液在使用之前静置24小时；其几乎无色且透明。使9.33 g的溶液与20 g的LD进行混合，添加2.5 mL的水，搅拌混合物直到其均质。所产生的悬浮液的重量为31.8 g。其包含1.6 g的聚山梨醇酯60；
7.73 g的芥花籽油；2.5 g的水以及20 g的LD。计算出的容积和测量出的重量提供了大约
1.24 g/mL的估计密度和777 mg/mL的LD浓度。大多数LD是微粒，即，其没有被溶解。
7.73 g的芥花籽油；2.5 g的水以及20 g的LD。计算出的容积和测量出的重量提供了大约
1.24 g/mL的估计密度和777 mg/mL的LD浓度。大多数LD是微粒，即，其没有被溶解。
[0947] 使悬浮液熟化长达约65小时。其可塑性变形，在变形时保持其形状，并且在约23±2℃的环境温度下不可倾倒。其是柔软的、依从的、易于机械地变形、并且易于被挤压通过16规格的25 mm长的喷嘴。当施加力时，其作为填料被挤出通过喷嘴。搅拌会释放最大的滞留气泡，但仍保持较小的气泡。
[0948] 将重量为约11.6 g的大约10 mL的悬浮液转移至20 mL的crn® CRONO®注射器。通过如下方式来去除一部分剩余气泡：剧烈地摇动直立储器并且与一些悬浮液一起将富含
气泡的悬浮液的最上层挤压出去，在注射器中留下大约8.7 g的悬浮液。残留的滞留空气没有被去除，但其可以通过如下方式被去除：例如，通过离心分离，或者通过冷冻至使水的分压较低的温度（例如，小于10℃，例如，约0℃）并且拉出真空。
气泡的悬浮液的最上层挤压出去，在注射器中留下大约8.7 g的悬浮液。残留的滞留空气没有被去除，但其可以通过如下方式被去除：例如，通过离心分离，或者通过冷冻至使水的分压较低的温度（例如，小于10℃，例如，约0℃）并且拉出真空。
[0949] 将具有凹式鲁尔接口的25 mm长的16规格的不锈钢喷嘴附接至注射器，并且在将Crono Par泵设定为按照0.1 mL/小时进行递送的情况下开始挤出。注射器中的所有悬浮液
均被挤出，即，泵没有阻塞。下面的表格5提供了挤出物的重量对挤出持续时间的依赖性。
均被挤出，即，泵没有阻塞。下面的表格5提供了挤出物的重量对挤出持续时间的依赖性。
[0950] 表5 挤出物重量随着挤出时间的变化挤出持续时间（小时） 挤出物重量（g）
0 0
11.1 1.16
19.5 2.04
26.6 2.81
35.43 3.78
44.53 4.76
50.3 5.36
60.35 6.48
69.68 7.51
87.78 9.36
0 0
11.1 1.16
19.5 2.04
26.6 2.81
35.43 3.78
44.53 4.76
50.3 5.36
60.35 6.48
69.68 7.51
87.78 9.36
[0951] 当在图中绘制出时，斜率（其也是在环境挤出温度下的挤出物的密度）在约1.07 g/mL下大约恒定。从示例1中看来，当泵被设定为0.1 mL/小时的递送速率时，实际递送速率仅仅为0.093 mL/小时，这使得实际递送密度为约1.15 g/mL。密度在小于约±3%（显然在小于约2%）的范围内是恒定的。小于1.24 g/mL的计算密度要归因于滞留空气以及/或者水从
挤出物中蒸发。
挤出物中蒸发。
[0952] 在11天期间，不存在明显的沉积或者相分离；在按照0.1 mL/小时的标称递送速率挤出通过16规格的25 mm长的喷嘴的大约87小时期间，也没有形成结块或者明显的非均质
性。初始的灰白色的暴露于空气的悬浮液变为浅灰色，这表明存在LD的非常缓慢的空气氧
化。
性。初始的灰白色的暴露于空气的悬浮液变为浅灰色，这表明存在LD的非常缓慢的空气氧
化。
[0953] 示例6. 790 mg/mL的小粒度LD悬浮液的制备和挤出。
[0954] 成分：聚山梨醇酯60（Sigma Aldrich产品目录# 95754-F下的Fluka）；LD（喷射粉碎至＜10 μm粒度的Ajinomoto，大多数质量的直径为1-5 μm（见下文的扫描电子显微照片））；芥花籽油（加利福尼亚州普莱森顿的Safeway公司分类的Safeway Kichens）；去离子水。
[0955] 使用Glen Mills喷射式粉碎机来喷射粉碎100 g的Ajinomoto LD，该Glen Mills喷射式粉碎机被设定为105 psi的供给线路、100 psi的研磨线路、80 psi的进给推动线路、以及约7 g每20分钟的进给速率。产量：86 g。使1.16 g的聚山梨醇酯60溶解在7.7 g的芥花籽油中。图21A和图21B是描绘了通过喷射粉碎形成的LD粒子的显微照片。
[0956] 添加20 g的喷射粉碎的LD，并且搅拌混合物直到其均质，然后添加2.5 g的水，并且再次搅拌混合物直到其均质。所产生的悬浮液比制作面包的面团粘性更大并且其手动混
合较为困难。大多数LD是微粒，即，其没有被溶解。假定LD密度为1.5 g/mL，则其31.4 g的质量在没有滞留空气的情况下计算出的容积为25.31 mL。滞留空气没有被去除，但其可以通
过如下方式被去除：例如，通过离心分离，或者通过冷冻至使水的分压较低的温度（例如，小于10℃，例如，约0℃）并且拉出真空。在没有滞留空气的情况下计算出的LD浓度为790 mg/mL（4 M）并且估计密度为1.24 g/mL。
合较为困难。大多数LD是微粒，即，其没有被溶解。假定LD密度为1.5 g/mL，则其31.4 g的质量在没有滞留空气的情况下计算出的容积为25.31 mL。滞留空气没有被去除，但其可以通
过如下方式被去除：例如，通过离心分离，或者通过冷冻至使水的分压较低的温度（例如，小于10℃，例如，约0℃）并且拉出真空。在没有滞留空气的情况下计算出的LD浓度为790 mg/mL（4 M）并且估计密度为1.24 g/mL。
[0957] 悬浮液极为粘稠，在环境温度下比蜂蜜的粘性大得多。其在约23±2℃的环境温度下是不可倾倒的，但其是柔软的、依从的、易于机械地变形、并且易于被挤压通过2.4 mm内径的28 cm长的管子。当施加力时，其可塑性变形并且作为填料被挤出通过管子。
[0958] Crono Par泵被设定为按照1 mL/小时的递送速率进行连续的递送，并且28 cm长的2.4 mm的内径的塑料管子附接至其注射器的鲁尔接口并且填充悬浮液。然后将悬浮液挤
出通过管子长达约20小时，在该时间结束时，注射器清空。挤出物的重量为27.9 g。挤出物保持其圆柱形形状，即，其是约2.4 mm直径的细绳。
出通过管子长达约20小时，在该时间结束时，注射器清空。挤出物的重量为27.9 g。挤出物保持其圆柱形形状，即，其是约2.4 mm直径的细绳。
[0959] 示例7. 示出了小粒度LD在没有表面活性剂和没有水的芥花籽油中的570 mg/mL（2.89 M）的悬浮液在挤出时会变得非均质。
[0960] 成分：如在示例6中的喷射粉碎的LD；芥花籽油（加利福尼亚州普莱森顿的Safeway公司分类的Safeway Kichens）。
[0961] 通过在20 mL的crn® CRONO®注射器中与约3.72 g的芥花籽油进行混合来使约3.7 g的喷射粉碎LD（见示例6）均质化。形成了易于搅拌并且刚好勉强可倾倒的悬浮液。大多数LD是微粒，即，其没有被溶解。假定LD的密度为约1.5 g/mL，则悬浮液的估计容积为约
6.5 mL，计算出的LD浓度为约570 mg/mL，并且计算出的密度为约1.15 g/mL。在将2.4 mm的内径、28 cm长的塑料管子联接至注射器的鲁尔接口的情况下，并且使用Crono PAR泵按照1 mL/小时的速率来泵送悬浮液。在1小时之后观察到过滤，这导致具有更少LD粒子的油被挤
出。在2小时之后，流动的主要是清澈的油，并且泵被阻塞。当注射器被拆卸时，发现了坚硬的固体粒子结块。该结块（其主要由LD和少量油组成）的重量为5 g（即，约2 g的油以及仅仅约0.4 g的LD被递送）。结块中的LD的估计量为约3.3 g。该实验表明，在没有水和表面活性剂的情况下，在递送期间会形成结块、存在过滤和阻塞。
6.5 mL，计算出的LD浓度为约570 mg/mL，并且计算出的密度为约1.15 g/mL。在将2.4 mm的内径、28 cm长的塑料管子联接至注射器的鲁尔接口的情况下，并且使用Crono PAR泵按照1 mL/小时的速率来泵送悬浮液。在1小时之后观察到过滤，这导致具有更少LD粒子的油被挤
出。在2小时之后，流动的主要是清澈的油，并且泵被阻塞。当注射器被拆卸时，发现了坚硬的固体粒子结块。该结块（其主要由LD和少量油组成）的重量为5 g（即，约2 g的油以及仅仅约0.4 g的LD被递送）。结块中的LD的估计量为约3.3 g。该实验表明，在没有水和表面活性剂的情况下，在递送期间会形成结块、存在过滤和阻塞。
[0962] 示例8. 示出了将表面活性剂添加至小粒度LD在油中的600 mg/mL（3 M）的悬浮液中会延迟但不会防止在递送时的结块、过滤、以及阻塞情况。
[0963] 成分：聚山梨醇酯60、LD（如示例6中的喷射粉碎的LD）、芥花籽油。
[0964] 使0.25 g的聚山梨醇酯60溶解在约2.9 g的芥花籽油中，并且然后添加3.3 g的LD。通过在20 mL的crn® CRONO®注射器的圆筒中进行混合来使混合物均质化。所产生的
悬浮液的容积为约5.5 mL并且LD浓度为约600 mg/mL。悬浮液易于搅拌并且是粘性的。LD主要是微粒，即，没有被溶解。
悬浮液的容积为约5.5 mL并且LD浓度为约600 mg/mL。悬浮液易于搅拌并且是粘性的。LD主要是微粒，即，没有被溶解。
[0965] 在将2.4 mm的内径、28 cm长的塑料管子联接至其包含悬浮液的注射器的鲁尔接口的情况下，使用Crono PAR泵按照3 mL/小时的流速来泵送悬浮液长达约30分钟，然后按
照1 mL/小时的流速泵送长达3小时。所递送的悬浮液是非均质的，其中，会周期性地泵送清澈油。泵会发出信号表明阻塞，但仅仅是在递送了约4 mL之后，即，当剩余约1 mL时。与示例
7的悬浮液的递送作比较会表明添加聚山梨醇酯60是有利的。在没有添加水的情况下，在递送期间的结块形成、过滤和阻塞现象有所延迟但并没有被防止。
照1 mL/小时的流速泵送长达3小时。所递送的悬浮液是非均质的，其中，会周期性地泵送清澈油。泵会发出信号表明阻塞，但仅仅是在递送了约4 mL之后，即，当剩余约1 mL时。与示例
7的悬浮液的递送作比较会表明添加聚山梨醇酯60是有利的。在没有添加水的情况下，在递送期间的结块形成、过滤和阻塞现象有所延迟但并没有被防止。
[0966] 示例9. 示出了LD粒子在包含油的表面活性剂中的541 mg/mL（2.75 M）的悬浮液在物理上不稳定；还示出了将少量的水添加至不稳定的悬浮液中会产生477 mg/mL（2.4 M）的在物理上稳定的非沉积和可挤出悬浮液；还示出了可以通过离心分离来从悬浮液中去除
滞留空气；并且此外示出了稳定悬浮液的载体流体中的连续相是水相，即使其包含比水多
的油。
滞留空气；并且此外示出了稳定悬浮液的载体流体中的连续相是水相，即使其包含比水多
的油。
[0967] 成分：LD（95重量%的粒子穿过250 μm的筛网开口且约30重量%穿过125 μm的筛网开口）；芥花籽油；聚山梨醇酯60；去离子水。
[0968] 大多数LD是微粒，即，没有被溶解。
[0969] （a）使1.2 g的聚山梨醇酯60溶解在12 g的芥花籽油中。添加12 g的LD，并且在研钵中研磨混合物直到其均质化。将所产生的约541 mg/mL（2.75 M）LD浓度的悬浮液转移至玻璃小瓶中。在4小时之后，在悬浮液的顶部上观察到清澈的油层；在12小时之后，清澈油层的厚度增加三倍，这表明存在沉积并且表明悬浮液在物理上不稳定。
[0970] （b）将不稳定的541 mg/mL的悬浮液返回至研钵中，添加2 g的水，并且将悬浮液再研磨长达15分钟。水使悬浮液变硬；又添加1 g的水（一共3 g）并且恢复研磨长达20分钟。水的添加以及通过研磨实现的均质化会产生柔软的、机械地依从的、均质的悬浮液，其中，LD的浓度为约477 mg/mL（2.4 M）。其是可塑性变形的，在变形时保持其形状，并且在约23±2℃的环境温度下不可倾倒。当被加热至约37℃时，悬浮液变得可倾倒，但仅仅是勉强可倾倒。
[0971] 使4.5 mL的悬浮液按照5000 rpm在15 mL的110 mm长的离心管中进行离心分离长达1小时，这不会引起LD的可观察沉积，也不会引起水相与油相的分离或者悬浮液的外观的任何其它可见变化，悬浮液保持均质。相关离心力为约3000 G，即，约为重力加速度的3000倍。
[0972] 为了测试悬浮液是油包水乳剂还是水包油乳剂，将一些悬浮液添加至两个测试管，一个测试管包含芥花籽油，并且另一测试管包含水。该悬浮液不会分散在芥花籽油中，但其迅速地分散在水中，这表明其是水包油分散液，即，其连续相是水相，即使其包含比油少得多的水。
[0973] 将约19 mL的悬浮液转移至20 mL的crn® CRONO®注射器。估计密度为1.12 g/mL，通过假定LD的密度为约1.5 g/mL来进行计算。经由28 cm长、2.4 mm的内径的管子（其是通过注射器的鲁尔接口来联接的），使用Crono Par泵按照1 mL/小时的流速来递送该悬浮
液。注射器中的全部容积均被递送，即，泵没有阻塞。不存在过滤或者固体结块形成，并且挤出物似乎是均质的且在18小时长的挤出时期期间没有改变，在此期间，递送了20.4 g的悬
浮液。假定在18小时的递送时期内递送了18 mL，则挤出物的密度为1.13 g/mL，这与1.12 g/mL的计算密度一致，并且这表明悬浮液中存在很少的或者不存在滞留气体，即，通过离心分离去除了滞留空气。
液。注射器中的全部容积均被递送，即，泵没有阻塞。不存在过滤或者固体结块形成，并且挤出物似乎是均质的且在18小时长的挤出时期期间没有改变，在此期间，递送了20.4 g的悬
浮液。假定在18小时的递送时期内递送了18 mL，则挤出物的密度为1.13 g/mL，这与1.12 g/mL的计算密度一致，并且这表明悬浮液中存在很少的或者不存在滞留气体，即，通过离心分离去除了滞留空气。
[0974] 示例10. 示出了在523 mg/mL（2.7 M）的LD悬浮液的密度没有明显变化的情况下的连续挤出。
[0975] 成分：LD（＞95重量%的粒子穿过250 μm的筛网开口且约30重量%穿过125 μm的筛网开口）；芥花籽油（来自Safeway公司）；聚山梨醇酯60（来自Sigma公司）；去离子水。
[0976] 大多数LD是微粒，即，其没有被溶解。
[0977] 通过搅拌使1.43 g的聚山梨醇酯60溶解在14.12 g的芥花籽油中。溶液是清澈的，即，其没有悬浮的液光散射物质。将13.2 g的溶液（其包含1.2 g的聚山梨醇酯60和11.1 g的芥花籽油）转移至约100 mL的研钵，并且添加13.03 g的LD。在约15分钟内用手将混合物研磨至均质化，然后添加3 g的水，并且将混合物再研磨约30分钟。在研磨期间，周期性地对包含混合物的研钵进行称重并且根据需要添加水以便补偿蒸发掉的水。所产生的悬浮液中
的LD浓度为约523 mg/mL（2.7 M）。假定LD的密度为约1.5 g/mL，则其密度为约1.17 g/mL。
悬浮液在约23±2℃的环境温度下不可倾倒。其是柔软的、依从的、易于机械地变、蛋黄酱状但坚硬的、易于被挤压通过喷嘴。当施加力时，其作为填料被挤出通过喷嘴。
的LD浓度为约523 mg/mL（2.7 M）。假定LD的密度为约1.5 g/mL，则其密度为约1.17 g/mL。
悬浮液在约23±2℃的环境温度下不可倾倒。其是柔软的、依从的、易于机械地变、蛋黄酱状但坚硬的、易于被挤压通过喷嘴。当施加力时，其作为填料被挤出通过喷嘴。
[0978] 将大多数悬浮液转移至20 mL的crn® CRONO®注射器。为了去除滞留的大气泡，将装满的注射器加温至约40℃并且在其被保持为使其出口指向上方时，气泡会升高、合并
在出口处，并且然后被排出。将注射器填充至其20 mL的刻度线处的悬浮液的重量为22.37 g，即，其密度为约1.12 g/mL，小于1.17 g/mL的计算密度，这表明残留有滞留空气。
在出口处，并且然后被排出。将注射器填充至其20 mL的刻度线处的悬浮液的重量为22.37 g，即，其密度为约1.12 g/mL，小于1.17 g/mL的计算密度，这表明残留有滞留空气。
[0979] 将注射器插入在Cane CronoPAR泵中，并且28 cm长的2.4 mm的内径的塑料管子联接至其鲁尔锁。泵被设定为按照1 mL/小时进行递送长达20小时。在挤出的5、8、13、以及20小时之后，对挤出物进行称重。重量增加在最初的13小时内与按照1 mL/小时的速率递送
1.11 g/mL的密度的悬浮液所预期的相对应，然后在最后7小时的时期内与递送1.08 g/mL
的悬浮液相对应。比预期的1.12 g/mL的密度小要归因于水从暴露于空气的挤出物收集瓶
中蒸发。这不是由实际浓度变化所起因的，因为当完成20 mL挤出且注射器清空时在注射器中没有留下结块的、浓度的、或者坚硬的富含LD的残渣。
1.11 g/mL的密度的悬浮液所预期的相对应，然后在最后7小时的时期内与递送1.08 g/mL
的悬浮液相对应。比预期的1.12 g/mL的密度小要归因于水从暴露于空气的挤出物收集瓶
中蒸发。这不是由实际浓度变化所起因的，因为当完成20 mL挤出且注射器清空时在注射器中没有留下结块的、浓度的、或者坚硬的富含LD的残渣。
[0980] 该示例表明，挤出包含约523 mg/mL（2.7 M）的LD的悬浮液以及维持几乎恒定的挤出物密度长达13小时这是可行的，挤出物包含食用油、水、以及还有可食用表面活性剂。其还表明，在20小时的挤出时期内，密度可以是恒定的，在约±1.4%或者更少之内。
[0981] 示例11. 示出了包含625 mg/mL（3.17 M）的LD和156 mg/mL（0.74 M）的CD的悬浮液当在16000 G下进行离心分离长达1小时时在物理上是稳定的并且其还在60℃下在物理上稳定长达24小时。
[0982] 成分：LD（D50约75 μm，D90约200 μm）。CD（D95约100 μm，D80约45 μm）；聚山梨醇酯60（Sigma Aldrich产品目录# 95754-F）；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；叔丁基羟基茴香醚（BHA）抗氧化剂FCC（Spectrum，XV3021）；去离子水。
[0983] 大多数LD和大多数CD均是微粒，即，其没有被溶解。该组合物包括50.0重量%（w/w）的LD；12.5重量%的CD；24.4重量%的Miglyol 812；5重量%的聚山梨醇60；以及8.0重量%的水。其是按照如下进行制备：（a）将LD（5 g）和CD（1.25 g）粉末进行混合长达15分钟达到均质；（b）将聚山梨醇酯60（0.5 g）与去离子水（0.8 g）进行混合，将混合物加温至约60℃并且通过充分混合达到均质；（c）将（a）的LD和CD粉末混合物和10 mg的BHA添加至（b）的聚山梨醇酯60和水中并且充分地混合。将混合物保持在环境温度下长达4小时；（d）在4小时之后，添加包含10 mg的BHA的2.44 g的Miglyol 812，充分地混合，然后使混合物在环境温度下熟化长达至少2小时。
[0984] 在约16000 G（G是在约海平面下的重力）下进行1小时的离心分离时，不存在固体药物粒子的明显沉积，也不存在油和水的任何明显的相分离，这表明在1 G和室温下的货架期物理稳定性长达约22个月。在约25℃、40℃、以及60℃下储存24小时之后，该悬浮液也保持不变，即，均质。
[0985] 示例12. 描述了用于将推进剂与悬浮液分离开的可变形填料材料。
[0986] 对于能够取代装置中的活塞的可移动填料（在此通过推进剂的大约恒定的压力将制剂递送到口腔中），由2 g的石墨（俄亥俄州威斯特莱克Timcal公司的Timrex SFG44）与6 g的Fomblin Y（Sigma）进行混合来制成糊剂。该填料可以是不透推进剂的并且也不透包含药物的制剂。
[0987] 示例13. 示出了在没有固体药物粒子的情况下载体乳剂可能在物理上是不稳定的并且通过添加固体药物粒子来使悬浮液在物理上稳定。
[0988] （a）第一相分离，在没有固体药物粒子的情况下不稳定的乳剂。
[0989] 通过使加温的0.8 g的Kolliphor RH 60溶解在1.5 g的水中，然后添加4.6 g的芥花籽油并且摇动来制作乳剂。在室温下1小时之后，即使在没有离心分离的情况下，一部分乳剂也进行了明显的相分离。
[0990] （b）第二相分离，在没有固体药物粒子的情况下不稳定的乳剂。
[0991] 通过使0.8 g的聚山梨醇酯60溶解在4.6 g的芥花籽油中，然后添加1.5 g的水并且摇动来制作乳剂。对乳剂进行强烈的光散射，使其呈乳状并且有粘性。在室温下至少12小时之后，其没有进行明显的相分离，但当在10000 rpm下在10 cm长的试管中进行离心分离
长达10分钟时，其进行了相分离，即，其在物理上不稳定。
长达10分钟时，其进行了相分离，即，其在物理上不稳定。
[0992] （c）为了测试溶解的（非固体）LD和CD是否会使第二乳剂稳定，用在LD和CD中饱和的水溶液来取代水。对乳剂进行强烈的光散射，使其呈乳状并且有粘性。在室温下至少12小时之后，其没有进行明显的相分离，但当在10000 rpm下在10 cm长的试管中进行离心分离长达10分钟时，观察到相分离。使具有LD和CD的乳剂的相饱和在进行10分钟的离心分离时
不会防止相分离。
不会防止相分离。
[0993] （d）如在示例11中示出的，由（b）或者（c）的乳剂制成的但包含625 mg/mL（3.17 M）的LD和156 mg/mL（0.74 M）的CD的悬浮液当在16000 G下进行离心分离长达1小时时是稳定的并且还在60℃下稳定长达24小时。
[0994] 示例14. 在0、1、以及2周的熟化之后LD和CD分解产物（包括有毒的联氨）在各种制剂中的存在和缺乏。
[0995] 化学物质：● 具有如下粒度分布的微粒化LD：
D10 0.9 μm
D50 7.1 μm
D90 15.9 μm
● 具有如下粒度分布的微粒化CD：
D10 1μm
D50 4μm
D90 13μm
● 磷酸（85%），HPLC（高效液相色谱）等级
● 一水柠檬酸，USP（美国药典）
● 冰醋酸，USP
● 氢氧化钠，NF
● EDTA（乙二胺四乙酸），USP
● 轻质矿物油，NF
● 维生素E，USP
● 甘油，USP
● 超级精炼PEG 600。
D10 0.9 μm
D50 7.1 μm
D90 15.9 μm
● 具有如下粒度分布的微粒化CD：
D10 1μm
D50 4μm
D90 13μm
● 磷酸（85%），HPLC（高效液相色谱）等级
● 一水柠檬酸，USP（美国药典）
● 冰醋酸，USP
● 氢氧化钠，NF
● EDTA（乙二胺四乙酸），USP
● 轻质矿物油，NF
● 维生素E，USP
● 甘油，USP
● 超级精炼PEG 600。
[0996] 制备在表格6中示出的浓度为50 mM的缓冲液。在表格6中单位为mg的重量是针对50 mL的缓冲溶液。
[0997] 表6 缓冲液制备参数mg/50mL F-1 F-2 F-3 F-4 F-5 F-6 F-7 F-8 F-9
磷酸（85%） 290 290 290 290 290
冰醋酸 150 150
柠檬酸 525
EDTA（乙二胺四乙酸） 75
去离子水 QS QS QS QS QS QS QS QS
pH by NaOH 照原样 2 2.5 3 4 5 6 7 2.5
磷酸（85%） 290 290 290 290 290
冰醋酸 150 150
柠檬酸 525
EDTA（乙二胺四乙酸） 75
去离子水 QS QS QS QS QS QS QS QS
pH by NaOH 照原样 2 2.5 3 4 5 6 7 2.5
[0998] 缓冲液根据表格7与微粒化LD和微粒化CD形成化合物。表格7中示出了每1 g的化合悬浮液中添加的LD和CD的重量（按mg计）。在表格7中，QS表示“足以制成一共1 g的悬浮液的量”。在表格8中，QS表示“足以制成一共1.25 g的悬浮液的量”。
[0999] 表7 悬浮液制备参数mg/g F-1 F-2 F-3 F-4 F-5 F-6 F-7 F-8 F-9
微粒化LD 600 600 600 600 600 600 600 600 600
微粒化CD 150 150 150 150 150 150 150 150 150
磷酸盐缓冲液 QS QS QS QS
醋酸盐缓冲液 QS QS
柠檬酸盐缓冲液 QS
具有EDTA的磷酸盐缓冲液 QS
去离子水 QS
微粒化LD 600 600 600 600 600 600 600 600 600
微粒化CD 150 150 150 150 150 150 150 150 150
磷酸盐缓冲液 QS QS QS QS
醋酸盐缓冲液 QS QS
柠檬酸盐缓冲液 QS
具有EDTA的磷酸盐缓冲液 QS
去离子水 QS
[1000] 表8 悬浮液制备参数mg/1.25g F-10 F-11 F-12 F-13 F-14
微粒化LD 600 600 600 600 600
微粒化CD 150 150 150 150 150
Miglyol 812 QS
轻质矿物油 QS
维生素E QS
甘油 QS
PEG（聚乙二醇）600 QS
微粒化LD 600 600 600 600 600
微粒化CD 150 150 150 150 150
Miglyol 812 QS
轻质矿物油 QS
维生素E QS
甘油 QS
PEG（聚乙二醇）600 QS
[1001] 为了评估稳定性，遵循如下协议来制备缓冲液和悬浮液：将290 mg的85%的磷酸添加至50-mL的Falcon管；利用去离子水将其稀释至约80%的管的容积；利用5N的NaOH将pH调
节至2.0、2.5、3.0、或者7.0；利用去离子水将溶液稀释至预期的50 mL的容积。可替代地，使
75 mg的EDTA（乙二胺四乙酸）溶解并且通过5N的NaOH将其pH调节至2.5或者5.0；将150 mg的冰醋酸添加至50-mL的Falcon管，利用去离子水将其稀释至80%的管的容积，通过5N的
NaOH将pH调节至4.0；利用去离子水将溶液稀释至预期的50 mL的容积。可替代地，将480 mg的柠檬酸添加至50 mL的Falcon管并且使其溶解在约40 mL的去离子水中，通过5N的NaOH将
pH调节至6.0，并且利用去离子水将溶液稀释至预期的50 mL的容积。
节至2.0、2.5、3.0、或者7.0；利用去离子水将溶液稀释至预期的50 mL的容积。可替代地，使
75 mg的EDTA（乙二胺四乙酸）溶解并且通过5N的NaOH将其pH调节至2.5或者5.0；将150 mg的冰醋酸添加至50-mL的Falcon管，利用去离子水将其稀释至80%的管的容积，通过5N的
NaOH将pH调节至4.0；利用去离子水将溶液稀释至预期的50 mL的容积。可替代地，将480 mg的柠檬酸添加至50 mL的Falcon管并且使其溶解在约40 mL的去离子水中，通过5N的NaOH将
pH调节至6.0，并且利用去离子水将溶液稀释至预期的50 mL的容积。
[1002] 为了制作悬浮液，将9.00 g的微粒化LD和2.25 g的微粒化CD添加至50 mL的Falcon管，翻滚式混合长达15分钟以便产生两种药物的均匀混合物，然后将750 mg的LD-CD混合物添加至一组1.5 mL的Eppendorf管中的每一个中，并且添加足够的载体以便使每个
管中的总重量达到1.25 g。在用BeadBeater （BB）进行混合长达2×2分钟之后，记录下pH，使各管在60℃下孵化，以通过在0、1、以及2周之后取出样品来进行物理和化学稳定性测试。
对于各个取出的样品，记录下外观和pH，然后将该内含物稀释至0.5 mg/mL并且对包含样品的小瓶称重。然后对每个小瓶的内含物进行HPLC（高效液相色谱）分析。记录下药物和杂质的HPLC峰值。在表格9中概述了作为药物的百分数进行组合的所有杂质的面积，示出了总药物峰面积的杂质峰面积百分数（%）。
管中的总重量达到1.25 g。在用BeadBeater （BB）进行混合长达2×2分钟之后，记录下pH，使各管在60℃下孵化，以通过在0、1、以及2周之后取出样品来进行物理和化学稳定性测试。
对于各个取出的样品，记录下外观和pH，然后将该内含物稀释至0.5 mg/mL并且对包含样品的小瓶称重。然后对每个小瓶的内含物进行HPLC（高效液相色谱）分析。记录下药物和杂质的HPLC峰值。在表格9中概述了作为药物的百分数进行组合的所有杂质的面积，示出了总药物峰面积的杂质峰面积百分数（%）。
[1003] 表9 杂质药物制剂ID 0天，% 1周，% 2周，%
F1 <0.05 <0.05
F2 <0.05 <0.05
F3 <0.05 <0.05 <0.05
F4 <0.05 0.07 ND（未检测到）
F5 <0.05 0.06 ND
F6 <0.05 0.05 ND
F7 <0.05 0.07 ND
F8 <0.05 0.05 ND
F9 <0.05 <0.05 ND
F10 <0.05 <0.05 ND (<1.1% USP spec（USP规格）)
F11 <0.05 <0.05 <0.05% (<1.1% USP spec)
F12 <0.05 <0.05 0.2
F13 <0.05 0.16 ND
F14 <0.05 0.07 ND
F1 <0.05 <0.05
F2 <0.05 <0.05
F3 <0.05 <0.05 <0.05
F4 <0.05 0.07 ND（未检测到）
F5 <0.05 0.06 ND
F6 <0.05 0.05 ND
F7 <0.05 0.07 ND
F8 <0.05 0.05 ND
F9 <0.05 <0.05 ND
F10 <0.05 <0.05 ND (<1.1% USP spec（USP规格）)
F11 <0.05 <0.05 <0.05% (<1.1% USP spec)
F12 <0.05 <0.05 0.2
F13 <0.05 0.16 ND
F14 <0.05 0.07 ND
[1004] 已知的有毒杂质是联氨，联氨的积累需要冷冻储存Duodopa™并且在解冻之后将其标签的冷藏货架期限制至12周。在表格10中会看到在各种熟化制剂中的联氨浓度（每mg
的LD和CD组合重量中的微克量）。ND表示未检测到。
的LD和CD组合重量中的微克量）。ND表示未检测到。
[1005] 表10 药物制剂中的联氨浓度样品ID 初始（LD+CD的μg/mg） 在60℃下一周之后（LD+CD的μg/mg） 在60℃下2周之后（LD+CD的μg/mg）F1 0.47 0.54 ND
F2 0.45 0.89 ND
F3 0.49 0.45 0.74
F4 0.56 1.02 ND
F5 0.49 0.90 ND
F6 0.54 0.75 ND
F7 0.49 1.33 ND
F8 0.65 1.43 ND
F9 0.47 0.87 ND
F10 0.78 0.58 0.15 (<1.6 in-house spec（内部规范）)
F11 0.51 0.74 0.19 (<1.6 in-house spec)
F12 0.50 0.69 0.26
F13 0.47 1.20 ND
F14 0.45 1.00 ND
F2 0.45 0.89 ND
F3 0.49 0.45 0.74
F4 0.56 1.02 ND
F5 0.49 0.90 ND
F6 0.54 0.75 ND
F7 0.49 1.33 ND
F8 0.65 1.43 ND
F9 0.47 0.87 ND
F10 0.78 0.58 0.15 (<1.6 in-house spec（内部规范）)
F11 0.51 0.74 0.19 (<1.6 in-house spec)
F12 0.50 0.69 0.26
F13 0.47 1.20 ND
F14 0.45 1.00 ND
[1006] 总的来说，杂质对总峰面积的贡献小于＜0.1%，这表明具有良好的化学稳定性。制剂F13（包含甘油）和F14（包含PEG600）在其熟化之后包含比其它制剂多的杂质，即，其在化学上更不稳定。联氨水平低于目标水平（组合LD和CD的重量的1.6 μg/mg），其低于Duodopa™的联氨暴露限制。
[1007] 示例15. 示出了包括被分散在具有多种表面活性剂的油中的固体LD和CD的制剂的化学稳定性，以及水的添加与联氨形成的增加和与指示空气氧化的变色相关联。
[1008] 成分：如示例11中的那些LD、CD、Miglyol 812、Kolliphor RH 40（也称为Cremophor RH 40）、以及水。其它成分有：聚山梨醇酯60（NF）；维生素E（TPGS）；氢化大豆卵磷脂（LIPOID SPC3）；泊洛沙姆188；单硬脂酸甘油酯；聚乙烯醇（PVA）、硬脂酸、丙二醇、以及芥花籽油。
[1009] 表格11和表格12中概述了所制备和测试的制剂。表格11的框中的值是制剂的组分的重量百分数，并且在表格12中的值是每1.2 g的制剂中的重量（按mg计）。QS在表格12中表示“当被添加至其它成分时足以制作1.2 g的量”。
[1010] 表11 所制备和测试的制剂重量% F15 F16 F17 F18 F19 F20 F21 F22 F23 F24 F10 F25 F26 F27
LD 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3
CD 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6
Miglyol 812 32.1 24.3 32.1 32.1 32.1 32.1 32.1 32.1 32.1 32.1 37.1 24.3
聚山梨醇酯 5 5 5 5 5
维生素E TPGS 5
Span 60 5
Cremophor (Kolliphor) RH40 5
卵磷脂SPC3 5
泊洛沙姆188 5
单硬脂酸甘油酯 5
PVA（聚乙烯醇） 5
硬脂酸 5
H2O（去离子水） 7.9 7.9
芥花籽油 24.3 24.3
BHA（丁基羟基茴香醚） 0.1
丙二醇 7.9 7.9
LD 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3 50.3
CD 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6 12.6
Miglyol 812 32.1 24.3 32.1 32.1 32.1 32.1 32.1 32.1 32.1 32.1 37.1 24.3
聚山梨醇酯 5 5 5 5 5
维生素E TPGS 5
Span 60 5
Cremophor (Kolliphor) RH40 5
卵磷脂SPC3 5
泊洛沙姆188 5
单硬脂酸甘油酯 5
PVA（聚乙烯醇） 5
硬脂酸 5
H2O（去离子水） 7.9 7.9
芥花籽油 24.3 24.3
BHA（丁基羟基茴香醚） 0.1
丙二醇 7.9 7.9
[1011] 表12 所制备和测试的制剂mg/1.2g F15 F16 F17 F18 F19 F20 F21 F22 F23 F24 F10 F25 F26 F27
LD 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600
CD 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150
聚山梨醇酯60 60 60 60 60 60
维生素E TPGS 60
Span 60 60
Cremophor (Kolliphor) RH40 60
卵磷脂SPC3 60
泊洛沙姆188 60
单硬脂酸甘油酯 60
PVA（聚乙烯醇） 60
硬脂酸 60
水 94 94
Miglyol 812 QS QS QS QS QS QS QS QS QS QS QS - QS -
芥花籽油+BHA 290 290
BHA（丁基羟基茴香醚） 1.2 1.2
丙二醇 94 94
LD 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600
CD 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150
聚山梨醇酯60 60 60 60 60 60
维生素E TPGS 60
Span 60 60
Cremophor (Kolliphor) RH40 60
卵磷脂SPC3 60
泊洛沙姆188 60
单硬脂酸甘油酯 60
PVA（聚乙烯醇） 60
硬脂酸 60
水 94 94
Miglyol 812 QS QS QS QS QS QS QS QS QS QS QS - QS -
芥花籽油+BHA 290 290
BHA（丁基羟基茴香醚） 1.2 1.2
丙二醇 94 94
[1012] 制剂是按照如下来进行制备：将LD和CD按照4:1的重量/重量比率加重到50 mL的Falcon管中，然后通过翻滚式混合长达15分钟来将其混合均匀。将750 mg的4:1（重量/重
量）LD和CD的混合物转移至1.5 mL的Eppendorf瓶并且记录重量。在第二管中，将600 mg的表面活性剂与3900 mg的Miglyol 812混合均匀。将450 mg的表面活性剂-Miglyol混合物添
加至包含760 mg的LD和CD的Eppendorf管并且记录重量，将其混合至均匀，加温至60℃以便完成混合，重复这两个混合步骤。每次混合都是在BeadBeater（BB）中进行，都是2分钟的持续时间，并且都要被重复。
量）LD和CD的混合物转移至1.5 mL的Eppendorf瓶并且记录重量。在第二管中，将600 mg的表面活性剂与3900 mg的Miglyol 812混合均匀。将450 mg的表面活性剂-Miglyol混合物添
加至包含760 mg的LD和CD的Eppendorf管并且记录重量，将其混合至均匀，加温至60℃以便完成混合，重复这两个混合步骤。每次混合都是在BeadBeater（BB）中进行，都是2分钟的持续时间，并且都要被重复。
[1013] 在制剂F16中，在空Eppendorf管中将600 mg的表面活性剂、940 mg的去离子水、以及2960 mg的Miglyol 812混合均匀，加温至60℃以便完成混合，使用BeadBeater（BB）进行混合，混合两次长达2分钟。
[1014] 将制剂转移至新的Eppendorf瓶，并且将参考瓶储存在2-8℃下，而将测试瓶储存在60℃下。在60℃下储存一周之后，检查测试样品的颜色变化（其指示氧化），并且通过HPLC来分析测试样品的杂质，将其杂质浓度与储存在2-8℃下的参考瓶的杂质浓度作比较。表格
13中概述了结果。
13中概述了结果。
[1015] 在60℃下储存1周时，在包含水的制剂F16和F25中的联氨浓度显著地增加。这些制剂以及包括丙二醇的制剂同样改变了其颜色，这表明水和丙二醇相对于在油中的速率促进
了对有色产物的空气氧化的速率，从而表明主要或者仅仅是溶解的LD和/或CD被空气氧化。
在由2种油和7种表明活性剂制成的大多数制剂中，杂质水平保持非常低。该结果还识别出
潜在地适合于用在本发明的悬浮液中的多种表面活性剂。
了对有色产物的空气氧化的速率，从而表明主要或者仅仅是溶解的LD和/或CD被空气氧化。
在由2种油和7种表明活性剂制成的大多数制剂中，杂质水平保持非常低。该结果还识别出
潜在地适合于用在本发明的悬浮液中的多种表面活性剂。
[1016] 表13 药物制剂中的杂质
[1017] 示例16. 示出了发现包含62.5重量%的药物的新颖的、在物理和化学上稳定的、可挤出的悬浮液。
[1018] 成分：示例11的那些LD、CD、Miglyol 812、以及水；其它成分有：聚山梨醇酯60（NF，Spectrum，1CK0247）、芥花籽油（Spectrum，1DK0517）、以及BHA抗氧化剂（Spectrum，XV3021）。
[1019] 表格14中列出了制剂（按每1.5 g的制备悬浮液的mg计）。油（Miglyol 812或者芥花籽油）与聚山梨醇酯的重量/重量比率恒定地为6.5:1。
[1020] 表14 制备的悬浮液
[1021] 悬浮液是按照如下来进行制备：制备50 mM、pH 2.7的磷酸钠缓冲溶液。
[1022] 将750 mg的LD和CD混合物添加至一系列1.5 mL的Eppendorf瓶中的每一个，所添加的混合物包括600 mg的LD和150 mg的CD，随后添加包含聚山梨醇酯60的Miglyol 812或
者芥花籽油（表格14中示出了其量）。接着，按照在表格14中示出的量来添加去离子水或者
50 mM、pH 2.7的磷酸盐缓冲液，然后使用BeadBeater来混合这些成分（2×2分钟）。对于制剂F35（但不是对于其它制剂），水被真空蒸发，留下水的初始210 mg中的40 mg。
者芥花籽油（表格14中示出了其量）。接着，按照在表格14中示出的量来添加去离子水或者
50 mM、pH 2.7的磷酸盐缓冲液，然后使用BeadBeater来混合这些成分（2×2分钟）。对于制剂F35（但不是对于其它制剂），水被真空蒸发，留下水的初始210 mg中的40 mg。
[1023] 接着，将每个Eppendorf瓶中的1.5 g的制剂分开，即，将750 mg转移至第二Eppendorf瓶。将每一制剂的其中一个瓶封闭且储存在60℃下，并且在25℃下按13000 rpm
使第二个瓶进行离心分离，提供16060 G（海平面重力的16060倍）的加速度长达1小时。
使第二个瓶进行离心分离，提供16060 G（海平面重力的16060倍）的加速度长达1小时。
[1024] 在检查相分离之后，从各离心分离的悬浮液的顶层和底层抽取15 mg的样品并且将其转移至15 mL的包含0.01 N的磷酸稀释液的Falcon管中以进行HPLC分析，以便确定
16060 G离心分离的悬浮液的顶层和底层在其LD或者CD浓度上是否不同。
16060 G离心分离的悬浮液的顶层和底层在其LD或者CD浓度上是否不同。
[1025] 然后，在60℃下储存1周之后，在各悬浮液上执行相同的离心分离测试和分析。
[1026] 当尝试利用16规格的26 mm长的喷嘴从填充的1.0 mL的注射器手动地挤出悬浮液F35时，观察到阻塞。在相同的测试中，在其它悬浮液中均没有阻塞，即，在每种情况下，注射器中的全部1 mL均穿过喷嘴。
[1027] 悬浮液F16（包含8重量%的水）、F29（包含4重量%的水）、F30（包含6重量%的水）、以及F36（包含8重量%的水）在离心分离时均没有表现出相分离。其中，F16、F29、以及F30是由Miglyol 812制作的，而F36是由芥花籽油制作的。悬浮液F34类似于F16，除了其pH为2.7之外。
[1028] 表格15中提供了对样品的分析，该样品是在离心分离的悬浮液F16、F34、以及F36在60℃下储存1周之后从其顶层和底层取出的。
[1029] 在16060 G下离心分离长达1小时时没有沉积或者相分离的悬浮液中的估计密度和药物浓度如下：
● 在约25℃下具有约1.24 g/mL的估计密度的悬浮液F16包含约621 mg/mL的LD和约
155 mg/mL的CD，即，LD和CD的相应摩尔浓度为3.15 M和0.73 M。
● 在约25℃下具有约1.24 g/mL的估计密度的悬浮液F29包含约619 mg/mL的LD和约
155 mg/mL的CD，即，LD和CD的相应摩尔浓度为3.14 M和0.73 M。
● 在约25℃下具有约1.24 g/mL的估计密度的悬浮液F30包含约620 mg/mL的LD和约
155 mg/mL的CD，即，LD和CD的相应摩尔浓度为3.15 M和0.73 M。
● 在约25℃下具有约1.23 g/mL的估计密度的悬浮液F36包含约613 mg/mL的LD和约
153 mg/mL的CD，即，LD和CD的相应摩尔浓度为3.11 M和0.72 M。
● 悬浮液F34类似于F16，除了其pH为2.7之外。
● 在约25℃下具有约1.24 g/mL的估计密度的悬浮液F16包含约621 mg/mL的LD和约
155 mg/mL的CD，即，LD和CD的相应摩尔浓度为3.15 M和0.73 M。
● 在约25℃下具有约1.24 g/mL的估计密度的悬浮液F29包含约619 mg/mL的LD和约
155 mg/mL的CD，即，LD和CD的相应摩尔浓度为3.14 M和0.73 M。
● 在约25℃下具有约1.24 g/mL的估计密度的悬浮液F30包含约620 mg/mL的LD和约
155 mg/mL的CD，即，LD和CD的相应摩尔浓度为3.15 M和0.73 M。
● 在约25℃下具有约1.23 g/mL的估计密度的悬浮液F36包含约613 mg/mL的LD和约
153 mg/mL的CD，即，LD和CD的相应摩尔浓度为3.11 M和0.72 M。
● 悬浮液F34类似于F16，除了其pH为2.7之外。
[1030] 在60℃下储存一周的悬浮液中，制剂F16、F34、以及F36在16060 G下进行离心分离长达1小时之后没有表现出明显的相分离。重要的是，在离心分离之后，F16和F36的顶层和底层的LD和CD浓度没有明显的差别，这使得其成为该系列中优选的组合物。其水含量为约8重量%，其油含量为约25重量%，其表面活性剂含量为约4重量%，并且其包含按重量计约62.5%的药物。悬浮液还包含0.1重量%的抗氧化剂。
[1031] 表15. 顶层和底层的LD和CD浓度在60℃下储存1周且按16060 G进行1小时的离心分离之后。
样品 LD (mg/g) CD (mg/g)
F16-顶层 0.52 0.13
F16-底层 0.53 0.14
F34-顶层 0.39 0.10
F34-底层 0.51 0.13
F36-顶层 0.50 0.13
F36-底层 0.51 0.13
样品 LD (mg/g) CD (mg/g)
F16-顶层 0.52 0.13
F16-底层 0.53 0.14
F34-顶层 0.39 0.10
F34-底层 0.51 0.13
F36-顶层 0.50 0.13
F36-底层 0.51 0.13
[1032] 示例17. 示出了用于通过连续的口内挤出LD和CD来管理帕金森病的在物理和化学上稳定的悬浮液，包括其低联氨产生速率。
[1033] 成分：成分是示例11或者示例15的那些成分；Cremophor (Kolliphor) RH40 USP/NF/EP来自BASF。
[1034] 表16 组合物的重量% F16 % (w/w) F36 % (w/w) F37 % (w/w)
LD 50.0 50.0 50.0
CD 12.5 12.5 12.5
聚山梨醇酯60 5 5
Cremophor (Kolliphor) RH40 4.2
Miglyol 812 24.4
芥花籽油 24.4 24.4
BHA（丁基羟基茴香醚） 0.1 0.1 0.1
去离子水 8.0 8.0 8.0
LD 50.0 50.0 50.0
CD 12.5 12.5 12.5
聚山梨醇酯60 5 5
Cremophor (Kolliphor) RH40 4.2
Miglyol 812 24.4
芥花籽油 24.4 24.4
BHA（丁基羟基茴香醚） 0.1 0.1 0.1
去离子水 8.0 8.0 8.0
[1035] 表17 每1.5 g的产物中的组合物的重量（按mg计）(mg/1.5 g) F16 F36 F37
LD 750 750 750
CD 187.5 187.5 187.5
去离子水 120 120 120
聚山梨醇酯60 75 75 -
Cremophor (Kolliphor) RH40 - - 63
Miglyol 812 366 - -
芥花籽油 - 366 378
BHA（丁基羟基茴香醚） 1.5 1.5 1.5
LD 750 750 750
CD 187.5 187.5 187.5
去离子水 120 120 120
聚山梨醇酯60 75 75 -
Cremophor (Kolliphor) RH40 - - 63
Miglyol 812 366 - -
芥花籽油 - 366 378
BHA（丁基羟基茴香醚） 1.5 1.5 1.5
[1036] 为了制备，在50 mL的Falcon管中将15.0 g的LD和3.75 g的CD混合长达15分钟至均匀。使75 mg的聚山梨醇酯60或者63 mg的Cremophor (Kolliphor) RH40在Eppendorf管
中与120 mg的去离子水进行混合，加温至约60℃，并且通过涡流进行混合；将Falcon管中的
937.5 mg的LD+CD混合物加入并且利用BeadBeater使混合物进行两次长达2分钟的均质化，
然后允许其在约25℃下静置4小时，在这之后添加Miglyol 812或者芥花籽油。接着，添加
1.5 mg的BHA，使用BeadBeater来使混合物均质化两次，每次长达2分钟。然后将悬浮液分为
3份，每份为0.5 g。将一份保持在25℃下，第二份保持在40℃下，并且第三份保持在60℃下，长达2小时。使其全都在25℃下按13000 rpm（产生16060 G的加速度）进行离心分离长达1小时，并且针对相分离和沉积进行检查。接着，将离心分离的悬浮液的顶层的15 mg和底层的
15 mg转移到15 mL的Falcon管中进行HPLC分析，如前述示例中所描述的。
中与120 mg的去离子水进行混合，加温至约60℃，并且通过涡流进行混合；将Falcon管中的
937.5 mg的LD+CD混合物加入并且利用BeadBeater使混合物进行两次长达2分钟的均质化，
然后允许其在约25℃下静置4小时，在这之后添加Miglyol 812或者芥花籽油。接着，添加
1.5 mg的BHA，使用BeadBeater来使混合物均质化两次，每次长达2分钟。然后将悬浮液分为
3份，每份为0.5 g。将一份保持在25℃下，第二份保持在40℃下，并且第三份保持在60℃下，长达2小时。使其全都在25℃下按13000 rpm（产生16060 G的加速度）进行离心分离长达1小时，并且针对相分离和沉积进行检查。接着，将离心分离的悬浮液的顶层的15 mg和底层的
15 mg转移到15 mL的Falcon管中进行HPLC分析，如前述示例中所描述的。
[1037] 在三个温度25℃、40℃、或者60℃中的任一个下进行熟化之后，在由Miglyol 812和聚山梨醇酯60制作的离心分离的悬浮液F16中不存在视觉上可观察到的相分离。然而，在由Miglyol 812和Cremophor (Kolliphor) RH 40制作的所有离心分离的F37中观察到了相
分离。由芥花籽油和聚山梨醇酯60制作的F36悬浮液在60℃下熟化24小时之后在其离心分
离时没有相分离，但其在两个较低温度25℃和40℃下熟化24小时之后却会进行相分离，这
表明在60℃下熟化24小时会使悬浮液F36稳定，但在25℃或者40℃下熟化却不会使其稳定。
分离。由芥花籽油和聚山梨醇酯60制作的F36悬浮液在60℃下熟化24小时之后在其离心分
离时没有相分离，但其在两个较低温度25℃和40℃下熟化24小时之后却会进行相分离，这
表明在60℃下熟化24小时会使悬浮液F36稳定，但在25℃或者40℃下熟化却不会使其稳定。
[1038] 表18 离心分离的、按不同方式熟化的F16悬浮液（包含50重量%的LD和12.5重量%的CD）的顶层和底层的LD和CD浓度没有明显差异
24小时的熟化温度，℃ LD (mg/g) CD (mg/g)
新鲜的LD&CD 2至8 0.54 0.14
离心分离，顶层 25 0.50 0.13
离心分离，底层 25 0.49 0.13
离心分离，顶层 40 0.52 0.13
离心分离，底层 40 0.50 0.13
离心分离，顶层 60 0.53 0.13
离心分离，底层 60 0.51 0.13
24小时的熟化温度，℃ LD (mg/g) CD (mg/g)
新鲜的LD&CD 2至8 0.54 0.14
离心分离，顶层 25 0.50 0.13
离心分离，底层 25 0.49 0.13
离心分离，顶层 40 0.52 0.13
离心分离，底层 40 0.50 0.13
离心分离，顶层 60 0.53 0.13
离心分离，底层 60 0.51 0.13
[1039] 表19 熟化的F16悬浮液中的联氨浓度 24小时的熟化温度，℃ 联氨/（LD+CD），μg/mg*
新鲜的LD&CD（基线） 2至8 0.61
离心分离，顶层 25 0.62
离心分离，底层 25 0.59
离心分离，顶层 40 0.81
离心分离，底层 40 0.84
离心分离，顶层 60 0.85
离心分离，底层 60 0.91
* 目标联氨浓度为每mg的组合LD和CD中有1.6 μg。
新鲜的LD&CD（基线） 2至8 0.61
离心分离，顶层 25 0.62
离心分离，底层 25 0.59
离心分离，顶层 40 0.81
离心分离，底层 40 0.84
离心分离，顶层 60 0.85
离心分离，底层 60 0.91
* 目标联氨浓度为每mg的组合LD和CD中有1.6 μg。
[1040] F16制剂没有味道，这是令人期望的特征。
[1041] 示例18. 示出了包含625 mg/mL（3.17 M）的LD、156 mg/mL（0.74 M）的CD、以及泊洛沙姆188表面活性剂的悬浮液当在约16000 G下进行离心分离1小时时在物理上是稳定的，在60℃下在化学上稳定长达24小时，其联氨形成速率较低，并且其是无味的。
[1042] 成分：LD（D50约75 μm，D90约200 μm）。CD（D95约100 μm，D80约45 μm）；泊洛沙姆188（NF BAS WPDX-577B）；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；叔丁基羟基茴香醚（BHA）抗氧化剂FCC（Spectrum，XV3021）；去离子水。
[1043] 悬浮液中的大多数LD和大多数CD均是微粒，即，其没有被溶解。该悬浮液包括50.0重量%（w/w）的LD；12.5重量%的CD；24.4重量%的Miglyol 812；5重量%的泊洛沙姆188；以及8.0重量%的水。其是按照如下进行制备：（a）将LD（5 g）和CD（1.25 g）粉末进行混合长达15分钟达到均质；（b）将泊洛沙姆188（0.5 g）与去离子水（0.8 g）进行混合，将混合物加温至约60℃并且通过充分混合达到均质；（c）将（a）的LD和CD粉末混合物和10 mg的BHA添加至（b）的泊洛沙姆188和水中并且充分地混合。将混合物保持在环境温度下长达4小时；（d）在4小时之后，添加包含10 mg的BHA的2.44 g的Miglyol 812，充分地混合，然后使混合物在环境温度下熟化长达至少2小时，然后进行离心分离。按13000 rpm提供约16000 G的加速度（G是在约海平面下的重力）下进行1小时的离心分离时，不存在固体药物粒子的明显沉积，也不存在油和水的任何明显的相分离，这表明在1 G和室温下的货架期物理稳定性长达约22
个月。在约25℃、40℃、以及60℃下储存24小时之后，该悬浮液也保持不变，即，均质。
个月。在约25℃、40℃、以及60℃下储存24小时之后，该悬浮液也保持不变，即，均质。
[1044] 在对在约25℃下储存了2小时或者更久的悬浮液进行离心分离之后，针对LD、CD、以及联氨对顶层和底层进行分析。其LD和CD含量的差异小于约2%并且在分析的分辨限制
内。联氨浓度仅仅略高于新制作的悬浮液中的组合LD和CD重量的0.52 μg/mg。联氨浓度在顶层和底层中分别仅仅增加至0.56 μg/mg和0.61 μg/mg，远低于1.6 μg/gm的目标上限。该组合物是无味的。
内。联氨浓度仅仅略高于新制作的悬浮液中的组合LD和CD重量的0.52 μg/mg。联氨浓度在顶层和底层中分别仅仅增加至0.56 μg/mg和0.61 μg/mg，远低于1.6 μg/gm的目标上限。该组合物是无味的。
[1045] 示例19. 示出了包含625 mg/mL（3.17 M）的LD、156 mg/mL（0.74 M）的CD、以及Cremophor RH40表面活性剂的悬浮液当在约16000 G下进行离心分离1小时时在物理上是稳定的，在60℃下在物理上稳定长达24小时，在60℃下在化学上稳定长达一周，并且即使在
60℃下在暴露于空气的悬浮液中，联氨形成速率也较低。
60℃下在暴露于空气的悬浮液中，联氨形成速率也较低。
[1046] 成分：LD（D50约75 μm，D90约200 μm）。CD（D95约100 μm，D80约45 μm）；Cremophor RH40（USP/NF/EP；BASF；78105416K0）；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；叔丁基羟基茴香醚（BHA）抗氧化剂FCC（Spectrum，XV3021）；去离子水。
[1047] 悬浮液中的大多数LD和大多数CD均是微粒，即，其没有被溶解。该组合物包括50.0重量%（w/w）的LD；12.5重量%的CD；24.4重量%的Miglyol 812；5重量%的Cremophor RH40；以及8.0重量%的水。其是按照如下进行制备：（a）将LD（5 g）和CD（1.25 g）粉末进行混合长达15分钟达到均质；（b）将Cremophor RH40（0.5 g）与去离子水（0.8 g）进行混合，将混合物加温至约60℃并且通过充分混合达到均质；（c）将（a）的LD和CD粉末混合物和10 mg的BHA添加至（b）的Cremophor RH40和水中并且充分地混合。将混合物保持在环境温度下长达4小时；
（d）在4小时之后，添加包含10 mg的BHA的2.44 g的Miglyol 812，充分地混合，然后使混合物在环境温度下熟化长达至少2小时并且按13000 rpm提供约16000 G的加速度下进行离心
分离。在约16000 G（G是在约海平面下的重力）下进行1小时的离心分离时，不存在固体药物粒子的沉积的明显迹象，也不存在油和水的相分离的任何明显迹象，这表明在1 G和室温下的货架期物理稳定性长达约22个月。在约25℃、40℃、以及60℃下储存24小时之后，该悬浮液也保持不变，即，均质。在对在约25℃下储存了2小时的组合物进行离心分离之后，针对LD、CD、以及联氨对顶层和底层进行分析。其LD和CD含量的差异小于约2%，在分析的分辨限制内。联氨浓度仅仅略高于组合LD和CD重量的初始0.52 μg/mg。在离心分离的组合物的顶层和底层中的相应联氨浓度仅仅是组合LD和CD重量的0.67 μg/mg和0.60 μg/mg，远低于
1.6 μg/gm的目标上限。在60℃下储存一周之后，联氨浓度仍仅仅为组合LD和CD重量的0.76 μg/mg。此外，在60℃下储存一周之后，如通过其HPLC峰值的百分数所测量的所有其它杂质的浓度均小于0.05%。制剂具有可接受的、略微苦涩的味道。
（d）在4小时之后，添加包含10 mg的BHA的2.44 g的Miglyol 812，充分地混合，然后使混合物在环境温度下熟化长达至少2小时并且按13000 rpm提供约16000 G的加速度下进行离心
分离。在约16000 G（G是在约海平面下的重力）下进行1小时的离心分离时，不存在固体药物粒子的沉积的明显迹象，也不存在油和水的相分离的任何明显迹象，这表明在1 G和室温下的货架期物理稳定性长达约22个月。在约25℃、40℃、以及60℃下储存24小时之后，该悬浮液也保持不变，即，均质。在对在约25℃下储存了2小时的组合物进行离心分离之后，针对LD、CD、以及联氨对顶层和底层进行分析。其LD和CD含量的差异小于约2%，在分析的分辨限制内。联氨浓度仅仅略高于组合LD和CD重量的初始0.52 μg/mg。在离心分离的组合物的顶层和底层中的相应联氨浓度仅仅是组合LD和CD重量的0.67 μg/mg和0.60 μg/mg，远低于
1.6 μg/gm的目标上限。在60℃下储存一周之后，联氨浓度仍仅仅为组合LD和CD重量的0.76 μg/mg。此外，在60℃下储存一周之后，如通过其HPLC峰值的百分数所测量的所有其它杂质的浓度均小于0.05%。制剂具有可接受的、略微苦涩的味道。
[1048] 示例20. 用于在多发性硬化和大脑性麻痹中管理痉挛状态的80 mg/mL的包括巴氯芬的口内可挤出糊剂。
[1049] 可以通过加温至60℃来将0.8克的泊洛沙姆188与1.5克的水混合至均质。可以添加1.32 g的巴氯芬和12 g的L-酪氨酸并且可以使混合物均质化，然后在周期性的混合下允
许其熟化长达10小时。接着，可以使4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812成为巴氯芬-L-
酪氨酸-泊洛沙姆188-水糊剂，使其均质化，并且在周期性的混合下允许其熟化长达3小时。
所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并且其可以进行离心分
离以去除滞留空气。其在23±2℃下的预期密度为1.25 g/mL±0.05 g/mL。糊剂预期是柔软
的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2
℃下预期是不可倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.04 mL/小时的连续挤出速率
下，0.64 mL的糊剂（包含约51.2 mg的巴氯芬）将在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
许其熟化长达10小时。接着，可以使4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812成为巴氯芬-L-
酪氨酸-泊洛沙姆188-水糊剂，使其均质化，并且在周期性的混合下允许其熟化长达3小时。
所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并且其可以进行离心分
离以去除滞留空气。其在23±2℃下的预期密度为1.25 g/mL±0.05 g/mL。糊剂预期是柔软
的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2
℃下预期是不可倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.04 mL/小时的连续挤出速率
下，0.64 mL的糊剂（包含约51.2 mg的巴氯芬）将在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
[1050] 示例21. 用于在多发性硬化和大脑性麻痹中管理痉挛状态的80 mg/mL的包括巴氯芬的口内可倾倒悬浮液。
[1051] 可可油（一种从可可豆提取的食用油）具有在约34℃-36.5℃内的典型融化范围，从而其在室温下是固体，但在体温下变为液体。可以通过使1.9 g的巴氯芬与20 g的可可油均质化来制备80 mg/mL的巴氯芬悬浮液。悬浮液的容积在37±2℃下预期为约23.7 mL，并
且巴氯芬浓度在37±2℃下预期为接近80 mg/mL。在0.04 mL/小时的流速下，可以在16个清
醒小时内将包含约0.51 mg的巴氯芬的约0.64 mL的溶液倾倒在口腔中。
且巴氯芬浓度在37±2℃下预期为接近80 mg/mL。在0.04 mL/小时的流速下，可以在16个清
醒小时内将包含约0.51 mg的巴氯芬的约0.64 mL的溶液倾倒在口腔中。
[1052] 示例22. 用于管理肺动脉高压的50 mg/mL的包括曲前列环素的口内可挤出糊剂。
[1053] 成分：曲前列环素（明尼苏达州明尼阿波里斯Bio-Techne公司）；L-酪氨酸，标称粒度20 μm；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提Peter Cremer）；去离子水。
[1054] 可以通过加温至60℃来将0.8克的泊洛沙姆188与1.5克的水混合至均质。可以添加12 g的L-酪氨酸并且可以使混合物均质化，然后在周期性的混合下允许其熟化长达10小
时。可以使0.8 g的曲前列环素溶解在4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812中。Miglyol
812中的曲前列环素溶液可以与L-酪氨酸-泊洛沙姆188-水糊剂进行混合，使其均质化，并
且在周期性的混合下允许其熟化长达3小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离
时在物理上是稳定的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。其在23±2℃下的预期密
度为1.25 g/mL±0.05 g/mL。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37±2℃下其可
以被挤出。在0.02 mL/小时的连续挤出速率下，0.32 mL的糊剂（包含约16 mg的曲前列环
素）将在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
时。可以使0.8 g的曲前列环素溶解在4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812中。Miglyol
812中的曲前列环素溶液可以与L-酪氨酸-泊洛沙姆188-水糊剂进行混合，使其均质化，并
且在周期性的混合下允许其熟化长达3小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离
时在物理上是稳定的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。其在23±2℃下的预期密
度为1.25 g/mL±0.05 g/mL。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37±2℃下其可
以被挤出。在0.02 mL/小时的连续挤出速率下，0.32 mL的糊剂（包含约16 mg的曲前列环
素）将在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
[1055] 示例23. 用于在多发性硬化和大脑性麻痹中管理痉挛状态的80 mg/mL的包括Midoridine的口内可挤出糊剂。
[1056] 可以通过加温至60℃来将0.8克的泊洛沙姆188与1.5克的水混合至均质。可以添加1.32 g的Midoridine和12 g的L-酪氨酸并且可以使混合物均质化，然后在周期性的混合
下允许其熟化长达10小时。接着，可以使4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812成为巴氯
芬-L-酪氨酸-泊洛沙姆188-水糊剂，使其均质化，并且在周期性的混合下允许其熟化长达3小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并且其可以进行
离心分离以去除滞留空气。其在23±2℃下的预期密度为1.25 g/mL±0.05 g/mL。糊剂预期
是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在
23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.04 mL/小时的连续挤出
速率下，0.64 mL的糊剂（包含约51.2 mg的Midoridine）将在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
下允许其熟化长达10小时。接着，可以使4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812成为巴氯
芬-L-酪氨酸-泊洛沙姆188-水糊剂，使其均质化，并且在周期性的混合下允许其熟化长达3小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并且其可以进行
离心分离以去除滞留空气。其在23±2℃下的预期密度为1.25 g/mL±0.05 g/mL。糊剂预期
是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在
23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.04 mL/小时的连续挤出
速率下，0.64 mL的糊剂（包含约51.2 mg的Midoridine）将在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
[1057] 示例24. 用于管理肺动脉高压的0.5 mg/mL的包括伊洛前列素的口内可挤出糊剂。
[1058] 成分：可以通过加温至60℃来将0.5克的泊洛沙姆188与0.8克的去离子水混合至均质，然后通过充分混合与6.25 g的L-酪氨酸（D50约20 μm粒度）粉末均质化，使混合物在环境温度下熟化长达24小时，并且充分地再混合。可以使4 mg的伊洛前列素和10 mg的BHA（叔丁基羟基茴香醚）溶解在2.44 g的Miglyol 812中，并且可以使该溶液与L-酪氨酸-泊洛沙
姆-水混合物充分地混合，使混合物在环境温度下熟化长达至少24小时，然后充分地再混合并且再次熟化长达约24小时。接着，可以使混合物在16000 G下进行离心分离1小时以便去
除任何滞留空气。所产生的混合物可以在物理上是稳定的，即，在该离心分离下可能没有相分离，这表明在标称重力下在23±2℃下的货架期物理稳定性长达多于22个月。其密度在约
25℃下可以为1.25±0.05 g/mL。其在23±2℃下可能是不可倾倒的，但在37±2℃下可以被
挤出。在0.02 mL/小时的连续挤出速率下，0.36 mL的糊剂（包含0.18 mg的伊洛前列素）将每天在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
姆-水混合物充分地混合，使混合物在环境温度下熟化长达至少24小时，然后充分地再混合并且再次熟化长达约24小时。接着，可以使混合物在16000 G下进行离心分离1小时以便去
除任何滞留空气。所产生的混合物可以在物理上是稳定的，即，在该离心分离下可能没有相分离，这表明在标称重力下在23±2℃下的货架期物理稳定性长达多于22个月。其密度在约
25℃下可以为1.25±0.05 g/mL。其在23±2℃下可能是不可倾倒的，但在37±2℃下可以被
挤出。在0.02 mL/小时的连续挤出速率下，0.36 mL的糊剂（包含0.18 mg的伊洛前列素）将每天在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
[1059] 示例25. 用于管理肺动脉高压的对温度敏感的在可可油中的0.5 mg/mL的伊洛前列素溶液。
[1060] 可可油（一种从可可豆提取的食用油）具有在约34℃-36.5℃内的典型融化范围，从而其在室温下是固体，但在体温下变为液体。可以通过使约50 g的可可油在约40℃下融
化并且然后在28 mg的伊洛前列素中进行搅拌来制备伊洛前列素的溶液。然后可以将糊剂
倒入储器中并且在冷却时其会凝固。可可油的容积在37±2℃下预期为约56 mL，并且伊洛
前列素浓度在37±2℃下预期为0.5 mg/mL。在0.02 mL/小时的流速下，可以在16个清醒小
时内将包含约0.16 mg的伊洛前列素的约0.32 mL的溶液倾倒在靠近颊粘膜的颊袋中。
化并且然后在28 mg的伊洛前列素中进行搅拌来制备伊洛前列素的溶液。然后可以将糊剂
倒入储器中并且在冷却时其会凝固。可可油的容积在37±2℃下预期为约56 mL，并且伊洛
前列素浓度在37±2℃下预期为0.5 mg/mL。在0.02 mL/小时的流速下，可以在16个清醒小
时内将包含约0.16 mg的伊洛前列素的约0.32 mL的溶液倾倒在靠近颊粘膜的颊袋中。
[1061] 示例26. 用于管理肺动脉高压的对温度敏感的在黄油中的50 mg/mL的曲前列环素溶液。
[1062] 可以通过在约40℃下使10 mL的黄油融化来制备乳剂（油包水乳剂，其在冷藏时保持为固体，在约32℃与约35℃之间融化），然后在500 mg的曲前列环素中进行搅拌。然后可以将乳剂倒入储器中并且在冷却时其会凝固。包含乳剂的储器可以凝固并且作为固体被储
存在处于8±3℃下的冷藏库中。在37±2℃下并且在0.02 mL/小时的连续挤出速率下，每天
可以在16个清醒小时内将0.36 mL的糊剂（约18 mg的曲前列环素）倾倒在接近颊粘膜的颊
袋中。
存在处于8±3℃下的冷藏库中。在37±2℃下并且在0.02 mL/小时的连续挤出速率下，每天
可以在16个清醒小时内将0.36 mL的糊剂（约18 mg的曲前列环素）倾倒在接近颊粘膜的颊
袋中。
[1063] 示例27. 用于管理COPD（慢性阻塞性肺病）或者PAH（脉动脉高压）的1 mg/mL的环索奈德溶液。
[1064] 可以通过使100 mg的环索奈德溶解在100 mL的丙三醇中来制备在丙三醇中的1 mg/mL的环索奈德溶液。可以按照10 μL/小时的流速来连续地泵送该溶液。每天可以将包含
0.24 mg的环索奈德的0.24 mL泵送到口腔中接近颊粘膜处。
0.24 mg的环索奈德的0.24 mL泵送到口腔中接近颊粘膜处。
[1065] 示例28. 用于管理COPD（慢性阻塞性肺病）的1 mg/mL的维兰特罗溶液。
[1066] 可以通过使100 mg的维兰特罗溶解在100 mL的丙三醇中来制备1 mg/mL的维兰特罗溶液。可以按照10 μL/小时的流速来将该溶液连续地泵送到口腔中。每天可以将包含
0.24 mg的维兰特罗的0.24 mL泵送到口腔中接近颊粘膜处。
0.24 mg的维兰特罗的0.24 mL泵送到口腔中接近颊粘膜处。
[1067] 示例29. 用于管理COPD（慢性阻塞性肺病）的0.2 mg/mL的格隆溴铵溶液。
[1068] 可以通过使20 mg的格隆溴铵溶解在100 mL的水中来制备0.2 mg/mL的格隆溴铵溶液。可以按照10 μL/小时的流速来将该溶液连续地泵送到口腔中。每天可以将包含0.048 mg的格隆溴铵的0.24 mL泵送到口腔中接近颊粘膜处。
[1069] 示例30. 用于管理COPD（慢性阻塞性肺病）的1.44 mg/mL的异丙托溴铵溶液。
[1070] 可以通过使144 mg的异丙托溴铵溶解在100 mL的水中来制备1.44 mg/mL的异丙托溴铵溶液。可以按照20 μL/小时的流速来将该溶液连续地泵送到口腔中。在24小时内，可以将包含0.69 mg的异丙托溴铵的0.48 mL泵送到口腔中接近颊粘膜处。
[1071] 示例31. 用于管理COPD（慢性阻塞性肺病）的833 mg/mL的羧甲司坦糊剂。
[1072] 成分：羧甲司坦，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1073] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在1.5 g的水中，然后与10 g的羧甲司坦均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后通过与4.75 g
的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合
下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定
的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但
在37±2℃下其可以被挤出。在0.075 mL/小时的连续挤出速率下，0.72 mL的糊剂（包含
1.43 g的羧甲司坦）将在24小时内被挤出到口腔中。
的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合
下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定
的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但
在37±2℃下其可以被挤出。在0.075 mL/小时的连续挤出速率下，0.72 mL的糊剂（包含
1.43 g的羧甲司坦）将在24小时内被挤出到口腔中。
[1074] 示例32. 用于减小哮喘发作的发生率的5 mg/mL的硫酸海索那林溶液。
[1075] 可以通过使0.5 g的硫酸海索那林溶解在100 mL的水中来制备5 mg/mL的硫酸海索那林溶液。可以按照10 μL/小时的流速来将该溶液连续地泵送到口腔中。在24小时内，可以将包含1.2 mg的硫酸海索那林的0.24 mL泵送到口腔中接近颊粘膜处。
[1076] 示例33. 用于管理COPD（慢性阻塞性肺病）的800 mg/mL的包括红霉素的口内可挤出糊剂。
[1077] 成分：红霉素，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1078] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在1.5 g的水中，然后与10 g的红霉素均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后通过与4.75 g的
中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下
熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，
并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.03 mL/小时的连续挤出速率下，0.72 mL的糊剂（包含576 mg的红霉素）将在24小时内被挤出到口腔中。
中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下
熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，
并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.03 mL/小时的连续挤出速率下，0.72 mL的糊剂（包含576 mg的红霉素）将在24小时内被挤出到口腔中。
[1079] 示例34. 用于管理胃轻瘫（例如，糖尿病胃轻瘫）的800 mg/mL的包括红霉素的口内可挤出糊剂。
[1080] 成分：红霉素，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1081] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在1.5 g的水中，然后与10 g的红霉素均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后通过与4.75 g的
中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下
熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，
并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.01 mL/小时的连续挤出速率下，0.24 mL的糊剂（包含192 mg的红霉素）将在24小时内被挤出到口腔中。
中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下
熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，
并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.01 mL/小时的连续挤出速率下，0.24 mL的糊剂（包含192 mg的红霉素）将在24小时内被挤出到口腔中。
[1082] 示例35. 用于在多发性硬化和大脑性麻痹中管理痉挛状态的30 mg/mL的包括替扎尼定的口内可挤出糊剂。
[1083] 可以通过加温至60℃来将0.8克的泊洛沙姆188与1.5克的水混合至均质。可以添加0.5 g的替扎尼定和12 g的L-酪氨酸并且可以使混合物均质化，然后在周期性的混合下
允许其熟化长达10小时。接着，可以使4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812成为巴氯芬-
L-酪氨酸-泊洛沙姆188-水糊剂，使其均质化，并且在周期性的混合下允许其熟化长达3小
时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并且其可以进行离
心分离以去除滞留空气。其在23±2℃下的预期密度为1.25 g/mL±0.05 g/mL。糊剂预期是
柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.04 mL/小时的连续挤出速
率下，0.64 mL的糊剂（包含约20 mg的替扎尼定）将在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
允许其熟化长达10小时。接着，可以使4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812成为巴氯芬-
L-酪氨酸-泊洛沙姆188-水糊剂，使其均质化，并且在周期性的混合下允许其熟化长达3小
时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并且其可以进行离
心分离以去除滞留空气。其在23±2℃下的预期密度为1.25 g/mL±0.05 g/mL。糊剂预期是
柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.04 mL/小时的连续挤出速
率下，0.64 mL的糊剂（包含约20 mg的替扎尼定）将在16个清醒小时期间被挤出到口腔中。
[1084] 示例36. 用于管理尿失禁（“膀胱过度活动症”）的800 mg/mL的包括黄酮哌酯的口内可挤出糊剂。
[1085] 成分：黄酮哌酯，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1086] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在1.5 g的水中，然后与10 g的黄酮哌酯均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后通过与4.75 g
的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合
下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定
的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但
在37±2℃下其可以被挤出。在0.04 mL/小时的连续挤出速率下，0.96 mL的糊剂（包含768 mg的黄酮哌酯）将在24小时内被挤出到口腔中。
的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合
下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定
的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但
在37±2℃下其可以被挤出。在0.04 mL/小时的连续挤出速率下，0.96 mL的糊剂（包含768 mg的黄酮哌酯）将在24小时内被挤出到口腔中。
[1087] 示例37. 例如，用于管理比如阿尔茨海默病或者帕金森病等神经障碍的1.14 g/mL的包括碳酸镁的口内可挤出糊剂。
[1088] 成分：碳酸镁，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1089] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在5 g的水中，然后与20 g的碳酸镁均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后通过与4.75 g的中
链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下熟
化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并
且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变
形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.2 mL/小时的连续挤出速率下，可选地从1.2 mL的包含糊剂的
各储器（其每6小时被更换一次）在24小时内将4.8 mL的糊剂（包含5.6 g或者约0.067摩尔的碳酸镁）挤出到口腔中。关于一对双侧装置，每天会将11.2 g或者约0.132摩尔的碳酸镁挤出到口腔中。
链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下熟
化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并
且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变
形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.2 mL/小时的连续挤出速率下，可选地从1.2 mL的包含糊剂的
各储器（其每6小时被更换一次）在24小时内将4.8 mL的糊剂（包含5.6 g或者约0.067摩尔的碳酸镁）挤出到口腔中。关于一对双侧装置，每天会将11.2 g或者约0.132摩尔的碳酸镁挤出到口腔中。
[1090] 示例38. 例如，用于管理比如阿尔茨海默病或者帕金森病等神经障碍的1.4 g/mL的包括氧化镁的口内可挤出糊剂。
[1091] 成分：氧化镁，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1092] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在5 g的水中，然后与24 g的氧化镁均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后通过与4.75 g的中
链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下熟
化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并
且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变
形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.075 mL/小时的连续挤出速率下，1.8 mL的糊剂（包含2.5 g或
者约0.064摩尔的氧化镁）将在24小时内被挤出到口腔中。关于一对双侧装置，每天会将5 g或者约0.13摩尔的氧化镁挤出到口腔中。
链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下熟
化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，并
且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变
形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.075 mL/小时的连续挤出速率下，1.8 mL的糊剂（包含2.5 g或
者约0.064摩尔的氧化镁）将在24小时内被挤出到口腔中。关于一对双侧装置，每天会将5 g或者约0.13摩尔的氧化镁挤出到口腔中。
[1093] 示例39. 用于管理肠易激综合征的800 mg/mL的包括曲美布汀的口内可挤出糊剂。
[1094] 成分：曲美布汀，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1095] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在1.5 g的水中，然后与10 g的曲美布汀均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后通过与4.75 g
的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合
下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定
的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但
在37±2℃下其可以被挤出。在0.03 mL/小时的连续挤出速率下，0.72 mL的糊剂（包含576 mg的曲美布汀）将在24小时内被挤出到口腔中。
的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合
下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定
的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但
在37±2℃下其可以被挤出。在0.03 mL/小时的连续挤出速率下，0.72 mL的糊剂（包含576 mg的曲美布汀）将在24小时内被挤出到口腔中。
[1096] 示例40. 用于治疗癌症的800 mg/mL的包括姜黄素的口内可挤出糊剂。
[1097] 成分：姜黄素，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1098] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在1.5 g的水中，然后与10 g的姜黄素均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后通过与4.75 g的
中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下
熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，
并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.1 mL/小时的连续挤出速率下，2.4 mL的糊剂（包含1.92 g的姜黄素）将在24小时内被挤出到口腔中。
中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周期性的混合下
熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理上是稳定的，
并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可倾倒的，但在37
±2℃下其可以被挤出。在0.1 mL/小时的连续挤出速率下，2.4 mL的糊剂（包含1.92 g的姜黄素）将在24小时内被挤出到口腔中。
[1099] 示例41. 用于治疗癌症的800 mg/mL的包括姜黄素类似物EF31的口内可挤出糊剂。
[1100] 成分：姜黄素类似物EF31，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1101] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在1.5 g的水中，然后与10 g的姜黄素类似物EF31均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后通
过与4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周
期性的混合下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理
上是稳定的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可
倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.1 mL/小时的连续挤出速率下，2.4 mL的糊剂
（包含1.92 g的姜黄素类似物EF31）将在24小时内被挤出到口腔中。
过与4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在周
期性的混合下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物理
上是稳定的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不可
倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.1 mL/小时的连续挤出速率下，2.4 mL的糊剂
（包含1.92 g的姜黄素类似物EF31）将在24小时内被挤出到口腔中。
[1102] 示例42. 用于治疗癌症的800 mg/mL的包括姜黄素类似物UBS109的口内可挤出糊剂。
[1103] 成分：姜黄素类似物UBS109，约20 μm的标称粒度；泊洛沙姆188；Miglyol 812（俄亥俄州辛辛那提的Peter Cremer）；去离子水。
[1104] 可以使0.8 g的泊洛沙姆188溶解在1.5 g的水中，然后与10 g的姜黄素类似物UBS109均质化。可以允许混合物在周期性的混合下在23±2℃下熟化长达10小时，并且然后
通过与4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在
周期性的混合下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物
理上是稳定的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不
可倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.1 mL/小时的连续挤出速率下，2.4 mL的糊剂（包含1.92 g的姜黄素类似物UBS109）将在24小时内被挤出到口腔中。
通过与4.75 g的中链甘油三酸酯Miglyol 812充分混合来实现均质化。可以允许混合物在
周期性的混合下熟化长达至少12小时。所产生的糊剂可以在按3000 G进行离心分离时在物
理上是稳定的，并且其可以进行离心分离以去除滞留空气。糊剂预期是柔软的、依从的、并且易于机械地变形、并且在23±2℃下在变形之后保持其形状。糊剂在23±2℃下预期是不
可倾倒的，但在37±2℃下其可以被挤出。在0.1 mL/小时的连续挤出速率下，2.4 mL的糊剂（包含1.92 g的姜黄素类似物UBS109）将在24小时内被挤出到口腔中。
[1105] 示例43. 示出了口内药物泵的示例性模型的形状和尺寸。
[1106] 在志愿者身上对各种泵模型（其可以包括约0.8 mL的LD/CD糊剂药用组合物）的舒适度的测试表明，为了佩戴舒适，各表面必须没有尖锐的角部或者边缘，即，边缘和角部应该是大约圆形的；此外，表面（尤其是与颊面接触的那些表面）应该是光滑的。形状为斜圆形且LD/CD糊剂药用组合物容积为0.81 mL的泵模型在佩戴上尤其舒适并且大体上不会改变
面部的外观。泵的宽度（其从牙齿的前庭面向外的维度）对于舒适度而言最为重要，随后是其长度。当泵跨越第三颗牙齿（即，多于两颗牙齿）且这些牙齿甚至稍微不整齐时，在佩戴者的面部的外观上存在可见的变化。在四个人身上的测试表明，0.27’’宽、0.50’’高、以及
0.95’’长的与牙齿附接的斜圆形泵尤其令人舒适，不会干扰讲话，不会干扰吞咽食物或者饮料，并且大体上不会改变佩戴者的面部的外观。
面部的外观。泵的宽度（其从牙齿的前庭面向外的维度）对于舒适度而言最为重要，随后是其长度。当泵跨越第三颗牙齿（即，多于两颗牙齿）且这些牙齿甚至稍微不整齐时，在佩戴者的面部的外观上存在可见的变化。在四个人身上的测试表明，0.27’’宽、0.50’’高、以及
0.95’’长的与牙齿附接的斜圆形泵尤其令人舒适，不会干扰讲话，不会干扰吞咽食物或者饮料，并且大体上不会改变佩戴者的面部的外观。
[1107] 示例44. 描述了将银隔膜焊接至钛壳体以便形成具有端口的气密密封腔室。
[1108] 制作出气密密封的斜圆形形状的测试单元。该斜圆形气密密封单元为0.27’’宽、0.50’’高、以及0.95’’长。其壳体是等级2钛，并且其0.50’’×0.95’’、0.03 mm厚的隔膜是工业纯的、完全退火的银箔。如在图27中示出的，气密密封的腔室可以是通过对Ti-Ag-Ti进行电阻焊接（在环境空气下且没有使用助焊剂）来形成，银箔隔膜的边沿（即，凸缘）焊接在此处。电阻钎焊取样片106被焊接至银薄膜90。为了进行电阻焊接，使不等电流的一系列持续时间不等的脉冲穿过Ti-Ag-Ti结构，同时将其各部件按压在一起。只有最短电流脉冲和
最大电流脉冲会熔化一部分或者大部分银隔膜边沿；其不会熔化大部分银隔膜，也不会熔
化钛壳体。
最大电流脉冲会熔化一部分或者大部分银隔膜边沿；其不会熔化大部分银隔膜，也不会熔
化钛壳体。
[1109] 示例45. 描述了示例性隔膜的形状、形成方法、以及材料。
[1110] 为了评估隔膜的可成形性，获取厚度为0.025和0.03 mm的纯银薄板，并且将冲模块、盖板、以及冲头设计为按照图28的示意图来形成隔膜。
[1111] 同样使用图29中示出的工具来制作隔膜。隔膜的尺寸稍微过大以便允许回弹。其还是由0.03 mm厚的工业纯的、完全退火的银箔来制作。将银箔薄板切割为工具的表面的近似尺寸，将其放置在工具的表面上，并且通过按压工具的平坦表面来将其迫使到凹腔中。通过在工件旋转时按压工具，银箔被制作为符合工具的底部。在冲压之后，一些隔膜在其边沿处（即，在其凸缘处）会有褶文，如在图30的照片中看到的。为了使褶文变直（即，减小其高度），通过压印来使边沿平坦。然后对隔膜进行测试看是不是没有光穿过针孔或者裂缝，然后利用刀片沿着图29中示出的工具的沟槽进行修剪。
[1112] 示例46. 示出了焊接钛壳体部件和钛箔以便形成气密密封腔室。
[1113] 测试壳体是由等级2钛机加工而成，并且隔膜是由0.05 mm厚的工业纯的、完全退火的银箔薄板制成。测试壳体包含允许进行气密性测试的配件，如在图31中示出的。
[1114] 使用了台式中频逆变器Amada Miyachi电阻焊接机。在施加焊接电流脉冲之前，使预焊电流脉冲穿过。预焊电流脉冲的持续时间是焊接电流脉冲的40倍长，并且其电流是焊
接电流脉冲的45%。在施加了短暂的焊接电流脉冲之后，使现在结合的部件在烤箱中在600
℃下进行30分钟的退火，然后允许其在45分钟或者更长时间内冷却至室温。为了测试腔室
的焊接的气密性，根据美国军方标准MIL-STD-750E气密密封测试（即，泄漏测试）使每个腔室通过其端口连接至被称为“嗅探器”的氦检漏机。五个单元通过的测试中的每一个表明了密封的气密性以及本规范的隔膜“交换50%的大气的时间＞＞17.6年”，即，通过隔膜或者通过钛/银接头（即，焊接）均不存在可检测到的泄漏。
接电流脉冲的45%。在施加了短暂的焊接电流脉冲之后，使现在结合的部件在烤箱中在600
℃下进行30分钟的退火，然后允许其在45分钟或者更长时间内冷却至室温。为了测试腔室
的焊接的气密性，根据美国军方标准MIL-STD-750E气密密封测试（即，泄漏测试）使每个腔室通过其端口连接至被称为“嗅探器”的氦检漏机。五个单元通过的测试中的每一个表明了密封的气密性以及本规范的隔膜“交换50%的大气的时间＞＞17.6年”，即，通过隔膜或者通过钛/银接头（即，焊接）均不存在可检测到的泄漏。
[1115] 示例47. 示出了通过没有开槽药物腔室壁的泵进行的不完全的递送和挤出速率的变化。
[1116] 加工出被称为“测试床”的可重用测试工具，如在图32中示出的。其模拟泵，并且利用不同内径和长度的流量控制喷嘴在不同的气体压力下测量不同LD/CD药用组合物制剂的流速。测试床包括两个块，该两个块被加工为斜圆形泵几何结构的尺寸，由隔膜分离开，该块和隔膜被按压在一起以便防止LD/CD糊剂药用组合物和气体的泄漏。测试床的块包括在
推进剂腔室103和药物腔室104的壳体中的两个相同凹腔，一个凹腔103具有端口以用于利
用气体（通常是CO2）进行加压以便模拟来自推进剂的压力，并且另一凹腔104包含端口105和喷嘴98以用于药物制剂的出口。
推进剂腔室103和药物腔室104的壳体中的两个相同凹腔，一个凹腔103具有端口以用于利
用气体（通常是CO2）进行加压以便模拟来自推进剂的压力，并且另一凹腔104包含端口105和喷嘴98以用于药物制剂的出口。
[1117] 两个凹腔将0.030 mm厚的无针孔的银隔膜夹在中间。该银隔膜是通过手动地将0.030 mm的银薄板按压到模具（其模拟泵的药物凹腔侧）中来制备。将隔膜放置到药物凹腔中，然后在其下方注射药物直到凹腔被填满，然后附接流量控制喷嘴。
[1118] 利用分析天平来监测所挤出的LD/CD糊剂药用组合物的重量。下面的数字示出了挤出质量的典型时间依赖性。在特定实验中，描述了推进CO2的压力保持恒定为80 psi，并且附接20 mm长、0.51 mm的内径的聚对苯二甲酸乙二醇酯喷嘴。图33是所递送的药用组合
物的量对时间的曲线图，并且示出了斜率在100分钟内的挤出期间是不恒定的，即，挤出速率不是恒定的。图34中也示出了在相同实验中的不恒定的流速，其中，绘制出了流速的时间依赖性。
物的量对时间的曲线图，并且示出了斜率在100分钟内的挤出期间是不恒定的，即，挤出速率不是恒定的。图34中也示出了在相同实验中的不恒定的流速，其中，绘制出了流速的时间依赖性。
[1119] 药物不仅是非线性地被递送的，而且并未完全地从药物储器中被递送。图35示出了在药物已经停止从泵流动之后在药物腔室中剩下的药物。
[1120] 示例48. 示出了当使药物腔室壁开槽时流速的可变性更小并且递送了药物的更大部分。
[1121] 重复示例47的实验，但在包含LD/CD药物的腔室的壳体壁中具有流动通道形成沟槽。该通道被设计为：当隔膜塌陷到包含药物的腔室中时，提供用于使药物流动的路径。随着药物清空，隔膜通常会与壳体的底部接触，因而防止或者减缓包括药物的流体从腔室的
一部分进行的流动，即，使包括药物的流体滞留在塌陷的隔膜与腔室的壁之间。图36的照片示出了在测试床的包含药物的腔室104的壳体壁中的沟槽99。如在图37中看到的，沟槽会提高包括LD/CD的糊剂的流速的恒定性，但不会使得其实际上恒定。如在图38中看到的，图中绘制出了流速的时间依赖性，流速在160分钟的运行期间持续降低。
一部分进行的流动，即，使包括药物的流体滞留在塌陷的隔膜与腔室的壁之间。图36的照片示出了在测试床的包含药物的腔室104的壳体壁中的沟槽99。如在图37中看到的，沟槽会提高包括LD/CD的糊剂的流速的恒定性，但不会使得其实际上恒定。如在图38中看到的，图中绘制出了流速的时间依赖性，流速在160分钟的运行期间持续降低。
[1122] 示例49. 示出了当腔室中的流动通道是流量控制管道时，包括药物的组合物的大约恒定的递送速率以及腔室中的药物的几乎全部递送。
[1123] 测试工具（测试床）类似于示例47的测试工具，但现在包括两个管状流动通道98，如图39中示出的。该管道还用作流速控制喷嘴。其内径为约0.36 mm并且其长度为约40 mm。管道被定位在沟槽97中，沟槽97是在推进剂腔室103和药物腔室104的壳体中切割出的并且
延伸到壳体的外部。流速（由管道或者喷嘴控制）现在维持大约2.2 mg/分钟的恒定流速。图
40示出了在5.5小时的时期期间典型的质量对时间流。图41中示出的流速的时间依赖性确
认了流速现在是恒定的，在±7.5%内。
延伸到壳体的外部。流速（由管道或者喷嘴控制）现在维持大约2.2 mg/分钟的恒定流速。图
40示出了在5.5小时的时期期间典型的质量对时间流。图41中示出的流速的时间依赖性确
认了流速现在是恒定的，在±7.5%内。
[1124] 示例50. 示出了钛-银接头中的电偶腐蚀的速率较低。
[1125] 在没有空气或者氧气的情况下，金属可以通过与水起反应来腐蚀。腐蚀需要氧化反应和还原反应，通过氧化反应，金属被氧化为其氧化物或者氢氧化物，通过还原反应，将水还原为分子氢或者金属氢氧化物。由于与这两个速率相关联的电流相等，所以在氧化或
者析氢较缓慢的情况下特定金属的腐蚀速率可以较低。如果两种不同的金属相接触，则次
贵金属被氧化，而更贵金属则被还原为其氢化物或者产生H2。次贵金属的氧化速率可以取
决于其钝化氧化物或者氢氧化物层，其可以减缓或者防止溶液与金属之间的质量运送。腐
蚀速率取决于组合物的pH，对于挤出的LD/CD糊剂药用组合物，pH通常为4±1。为了评估腐
蚀速率，在没有添加卡比多巴的情况下和在添加了充足的卡比多巴以使溶液达到饱和的情
况下，在缓冲溶液中熟化（同时短路）约24小时之后，在约23±3℃下在空气下和在氮气下对在0.1 M的pH 4的柠檬酸缓冲溶液（由柠檬酸三钠和柠檬酸制成）中的溶液接触面积为约2 cm2的短路电极对之间流动的电流进行测量。表格20中对结果进行了概述。
者析氢较缓慢的情况下特定金属的腐蚀速率可以较低。如果两种不同的金属相接触，则次
贵金属被氧化，而更贵金属则被还原为其氢化物或者产生H2。次贵金属的氧化速率可以取
决于其钝化氧化物或者氢氧化物层，其可以减缓或者防止溶液与金属之间的质量运送。腐
蚀速率取决于组合物的pH，对于挤出的LD/CD糊剂药用组合物，pH通常为4±1。为了评估腐
蚀速率，在没有添加卡比多巴的情况下和在添加了充足的卡比多巴以使溶液达到饱和的情
况下，在缓冲溶液中熟化（同时短路）约24小时之后，在约23±3℃下在空气下和在氮气下对在0.1 M的pH 4的柠檬酸缓冲溶液（由柠檬酸三钠和柠檬酸制成）中的溶液接触面积为约2 cm2的短路电极对之间流动的电流进行测量。表格20中对结果进行了概述。
[1126] 表20 腐蚀电流阳极 阴极 空气或者N2 添加的卡比多巴 腐蚀电流，μA
钛 锡 N2 没有 60
钛 锡 N2 没有 40
钛 银 空气 没有 0.15
钛 银 N2 没有 0.1
钛 银 N2 有 0.2
316不锈钢 锡 N2 有 30
316不锈钢 锡 N2 有 30
316不锈钢 银 N2 没有 0.5
316不锈钢 银 N2 没有 1
316不锈钢 银 空气 有 1.5
钛 锡 N2 没有 60
钛 锡 N2 没有 40
钛 银 空气 没有 0.15
钛 银 N2 没有 0.1
钛 银 N2 有 0.2
316不锈钢 锡 N2 有 30
316不锈钢 锡 N2 有 30
316不锈钢 银 N2 没有 0.5
316不锈钢 银 N2 没有 1
316不锈钢 银 空气 有 1.5
[1127] 锡的表面明显地变粗糙，可能是因为还原为了氢化锡。钛、银、以及316不锈钢的表面看起来似乎没有变化。数据表明，具有锡的各对比具有银的各对的腐蚀快得多。数据表明，316不锈钢-银对的腐蚀可能是可接受的。然而，最小腐蚀对是钛/银对，表明了由这两种金属（例如，焊接有银的钛）形成的接头没有大量腐蚀。
[1128] 示例51. 示出了pH 2.7-pH 3.3的悬浮液当在约16000 G下进行1小时的离心分离时在物理上是稳定的，该悬浮液包括抗菌赋形剂、过渡金属络合剂、625 mg/mL（3.17 M）的LD、156 mg/mL（0.74 M）的CD、以及泊洛沙姆188表面活性剂。
[1129] 悬浮液中的大多数LD和大多数CD均是微粒，即，固体药物没有被溶解。悬浮液包括：50.0重量%（w/w）的LD；12.5重量%的CD；24.1重量%的Miglyol 812；5.0重量%的泊洛沙姆
188；7.9重量%的水；0.3重量%的苯甲酸；0.05重量%的EDTA（游离酸形式）；0.05重量%的EDTA二钠盐；以及0.1重量%的BHA。其是按照如下进行制备：（a）将LD（5 g）和CD（1.25 g）粉末混合长达15分钟至均质；（b）将泊洛沙姆188（0.5 g）与去离子水（0.79 g）进行混合，5 mg的EDTA（游离酸）和5 mg的二钠EDTA溶解在去离子水中。将混合物加温至约60℃并且通过充分混合来使其均质化；（c）将（a）的LD和CD粉末混合物和10 mg的BHA添加至（b）的泊洛沙姆188和水中并且充分地混合。将混合物保持在环境温度下长达24小时；（d）在24小时之后，添加包含30 mg的苯甲酸和10 mg的BHA的2.41 g的Miglyol 812，充分地混合，然后使混合物在
环境温度下熟化长达至少6小时，再混合，然后进行离心分离。按13000 rpm提供约16000 G的加速度（G是在约海平面下的重力）下进行1小时的离心分离时，不存在固体药物粒子的明显沉积，也不存在油和水的任何明显的相分离，这表明在1 G和室温下的货架期物理稳定性长达约22个月。如利用pH玻璃电极在约23±3℃下测量的混合物的pH在约2.7与约3.3之间。
在约25℃、40℃、以及60℃下储存24小时之后，该悬浮液保持不变，即，均质。
188；7.9重量%的水；0.3重量%的苯甲酸；0.05重量%的EDTA（游离酸形式）；0.05重量%的EDTA二钠盐；以及0.1重量%的BHA。其是按照如下进行制备：（a）将LD（5 g）和CD（1.25 g）粉末混合长达15分钟至均质；（b）将泊洛沙姆188（0.5 g）与去离子水（0.79 g）进行混合，5 mg的EDTA（游离酸）和5 mg的二钠EDTA溶解在去离子水中。将混合物加温至约60℃并且通过充分混合来使其均质化；（c）将（a）的LD和CD粉末混合物和10 mg的BHA添加至（b）的泊洛沙姆188和水中并且充分地混合。将混合物保持在环境温度下长达24小时；（d）在24小时之后，添加包含30 mg的苯甲酸和10 mg的BHA的2.41 g的Miglyol 812，充分地混合，然后使混合物在
环境温度下熟化长达至少6小时，再混合，然后进行离心分离。按13000 rpm提供约16000 G的加速度（G是在约海平面下的重力）下进行1小时的离心分离时，不存在固体药物粒子的明显沉积，也不存在油和水的任何明显的相分离，这表明在1 G和室温下的货架期物理稳定性长达约22个月。如利用pH玻璃电极在约23±3℃下测量的混合物的pH在约2.7与约3.3之间。
在约25℃、40℃、以及60℃下储存24小时之后，该悬浮液保持不变，即，均质。
[1130] 示例52. 示出了包含硫醇的悬浮液（其包含625 mg/mL（3.17 M）的LD、156 mg/mL（0.74 M）的CD、以及泊洛沙姆188表面活性剂）当在约16000 G下进行1小时的离心分离时可以在物理上是稳定的，并且当在约30℃下储存在氮气下时可能会生成很少或者不生成联氨。
[1131] 悬浮液中的大多数LD和大多数CD均是微粒，即，固体药物没有被溶解。悬浮液包括：49.9重量%（w/w）的LD；12.4重量%的CD；0.2重量%的半胱氨酸；24.4重量%的Miglyol
812；5.0重量%的泊洛沙姆188；7.9重量%的水（0.05重量%的EDTA（游离酸）和0.05重量%的二钠EDTA溶解在水中）；以及0.1重量%的BHA。其是按照如下进行制备：（a）将LD（4.99 g）和CD（1.24 g）以及半胱氨酸（0.2 g）粉末混合长达15分钟至均质；（b）将泊洛沙姆188（0.5 g）与去离子水（0.79 g）进行混合，5 mg的EDTA（游离酸）和5 mg的二钠EDTA溶解在去离子水中。
将混合物加温至约60℃并且通过充分混合来使其均质化；（c）将（a）的LD和CD粉末混合物和
10 mg的BHA添加至（b）的泊洛沙姆188和水中并且充分地混合。将混合物保持在环境温度下长达24小时；（d）在24小时之后，添加包含30 mg的苯甲酸和10 mg的BHA的2.44 g的Miglyol
812，充分地混合，然后使混合物在环境温度下熟化长达至少6小时，再混合，然后进行离心分离。按13000 rpm提供约16000 G的加速度（G是在约海平面下的重力）下进行1小时的离心分离时，不存在固体药物粒子的明显沉积，也不存在油和水的任何明显的相分离，这表明在
1 G和室温下的货架期物理稳定性长达约22个月。在约25℃、30℃、40℃、以及60℃下储存24小时之后，该悬浮液保持不变，即，均质。当在约30℃下将混合物储存在氮气下长达1个月时，联氨的浓度增加小于0.5 μg/mg。
812；5.0重量%的泊洛沙姆188；7.9重量%的水（0.05重量%的EDTA（游离酸）和0.05重量%的二钠EDTA溶解在水中）；以及0.1重量%的BHA。其是按照如下进行制备：（a）将LD（4.99 g）和CD（1.24 g）以及半胱氨酸（0.2 g）粉末混合长达15分钟至均质；（b）将泊洛沙姆188（0.5 g）与去离子水（0.79 g）进行混合，5 mg的EDTA（游离酸）和5 mg的二钠EDTA溶解在去离子水中。
将混合物加温至约60℃并且通过充分混合来使其均质化；（c）将（a）的LD和CD粉末混合物和
10 mg的BHA添加至（b）的泊洛沙姆188和水中并且充分地混合。将混合物保持在环境温度下长达24小时；（d）在24小时之后，添加包含30 mg的苯甲酸和10 mg的BHA的2.44 g的Miglyol
812，充分地混合，然后使混合物在环境温度下熟化长达至少6小时，再混合，然后进行离心分离。按13000 rpm提供约16000 G的加速度（G是在约海平面下的重力）下进行1小时的离心分离时，不存在固体药物粒子的明显沉积，也不存在油和水的任何明显的相分离，这表明在
1 G和室温下的货架期物理稳定性长达约22个月。在约25℃、30℃、40℃、以及60℃下储存24小时之后，该悬浮液保持不变，即，均质。当在约30℃下将混合物储存在氮气下长达1个月时，联氨的浓度增加小于0.5 μg/mg。
[1132] 示例53. 将LD/CD悬浮液频繁间歇性地递送至患有晚期帕金森病的患者的临床试验。
[1133] 临床试验是对18位帕金森病患者的开放式、单中心研究，这些患者每天在其定期的抗-PD药物治疗时经历≥2小时的失能时间。将标准的间歇性口内LD/CD信尼麦药片与利
用口内注射器每5-10分钟递送到口腔中的相同总剂量的LD/CD悬浮液作比较。LD/CD悬浮液
是通过将信尼麦药片分散在少量的水中来制备。患者在第一天进入诊所进行基线评估。在
第二天（“控制日”），在每位患者的前基线给药方案下配给市场上可买到的LD/CD药片来作为LD/CD。在8小时的过程期间反复地测量左旋多巴的血浆浓度以及缓解时间和失能时间。
在第三天（“PK日”），按照与患者在“控制日”在相同的8小时期间消耗的标准口内LD/CD的总剂量相等的剂量，在8小时的时期期间每5-10分钟在口内配给LD/CD悬浮液，并且获取左旋
多巴的血浆水平。在第四天（“效力日”），每位患者接收作为口内药片的其第一次LD/CD早晨剂量，剂量与在“控制日”的第一次早晨剂量相同。其然后通过在8小时的时期期间每5-10分钟在口内配给LD/CD悬浮液来平衡地接收其在“控制日”所用的8小时总剂量。如在第二天一样评估缓解时间和失能时间。然后将患者放出诊所以进行其标准的药物治疗，并且在第十
八天回来进行安全评估。
用口内注射器每5-10分钟递送到口腔中的相同总剂量的LD/CD悬浮液作比较。LD/CD悬浮液
是通过将信尼麦药片分散在少量的水中来制备。患者在第一天进入诊所进行基线评估。在
第二天（“控制日”），在每位患者的前基线给药方案下配给市场上可买到的LD/CD药片来作为LD/CD。在8小时的过程期间反复地测量左旋多巴的血浆浓度以及缓解时间和失能时间。
在第三天（“PK日”），按照与患者在“控制日”在相同的8小时期间消耗的标准口内LD/CD的总剂量相等的剂量，在8小时的时期期间每5-10分钟在口内配给LD/CD悬浮液，并且获取左旋
多巴的血浆水平。在第四天（“效力日”），每位患者接收作为口内药片的其第一次LD/CD早晨剂量，剂量与在“控制日”的第一次早晨剂量相同。其然后通过在8小时的时期期间每5-10分钟在口内配给LD/CD悬浮液来平衡地接收其在“控制日”所用的8小时总剂量。如在第二天一样评估缓解时间和失能时间。然后将患者放出诊所以进行其标准的药物治疗，并且在第十
八天回来进行安全评估。
[1134] 将主要端点定义为左旋多巴浓度的可变性；将标准间歇性口内配给和半连续性口内配给作比较。药代动力学端点包括线性偏差和平均左旋多巴波动指数（（Cmax-Cmin）/
Caverage）。神经学家基于在8小时期间按30分钟的间隔对运动状态和运动障碍进行的评估并且通过UPDRS（统一帕金森病评定量表）部分Ⅲ来测量效力，评估是在“控制日”（第二天）和“效力日”（第四天）在0、2、4、以及8小时下进行。
Caverage）。神经学家基于在8小时期间按30分钟的间隔对运动状态和运动障碍进行的评估并且通过UPDRS（统一帕金森病评定量表）部分Ⅲ来测量效力，评估是在“控制日”（第二天）和“效力日”（第四天）在0、2、4、以及8小时下进行。
[1135] 所测量的安全参数包括由神经学家和患者进行的体格检查、神经系统检查、ECG（心电图）、生命体征、血液和尿液实验室评估、以及口内位置评估。
[1136] 表格21中示出了患者基线特征。
[1137] 表21 患者人口统计和基线特征 平均（SD（标准偏差））或者N（%） 范围
年龄（岁数） 68.0 (8.9) 44 – 81
性别（男性） 11 (61.1%)
种族（白人） 18 (100%)
体重（kg） 73.4 (14.8) 45 – 98
身高（cm） 170.9 (11.4) 144 – 190
BMI（kg/m2） 24.1 (3.8) 19 – 32
LD的总日用剂量（mg） 781 (228) 350 – 1075
给药频率（每天给药的次数）
诊断有PD以来的时间（年数） 13.8 (6.5) 6 – 35
年龄（岁数） 68.0 (8.9) 44 – 81
性别（男性） 11 (61.1%)
种族（白人） 18 (100%)
体重（kg） 73.4 (14.8) 45 – 98
身高（cm） 170.9 (11.4) 144 – 190
BMI（kg/m2） 24.1 (3.8) 19 – 32
LD的总日用剂量（mg） 781 (228) 350 – 1075
给药频率（每天给药的次数）
诊断有PD以来的时间（年数） 13.8 (6.5) 6 – 35
[1138] 表格22中示出了研究参与者所用的伴随抗PD药物。
[1139] 表22 其它抗PD药物
[1140] 对于主要端点，针对血浆左旋多巴浓度的可变性（如由线性度所决定）以及针对1-小时和2-小时波动指数（其分别ρ＜0.001）的减小观察到在统计上显著的改进。图42示出了在研究期间每2-小时窗口的波动指数的减小。
[1141] 如在表格23中示出的，失能时间减小43%（ρ＜0.001）。UPDRS（统一帕金森病评定量表）部分Ⅲ的运动功能评分提高（ρ=0.010），这确认了患者的运动障碍降低。如在图43中示出的，在18位患者中，有15位的失能时间减小，有3位患者没有变化，并且0位患者增加。
[1142] 表23 运动状态状态 间歇性服用药片（第二天）平均值（SEM） 连续递送（第四天）平均值（SEM）
失能 2.20 (0.30) 1.26 (0.22)
困难的运动障碍 0.00 (0.00) 0.39 (0.33)
缓解，没有困难的运动障碍 5.79 (0.45) 6.35 (0.47)
SEM=标准测量误差。
失能 2.20 (0.30) 1.26 (0.22)
困难的运动障碍 0.00 (0.00) 0.39 (0.33)
缓解，没有困难的运动障碍 5.79 (0.45) 6.35 (0.47)
SEM=标准测量误差。
[1143] 没有观察到与临床研究有关的不良事件。尤其，局部耐受性似乎良好：医师在任何观察下对任何患者进行的检查都没有观察到牙龈或者粘膜刺激、发红、或者溃疡。此外，患者在任何时间都没有报告其口腔有任何不舒服。
[1144] 示例54. 用于肠道输注的稀释的、市场上可买到的Duodopa LD/CD凝胶的化学稳定性。
[1145] 在动物研究中，联氨显示出显著的系统毒性，尤其是在吸入时。联氨还具有肝毒性，具有CNS毒性（尽管未在口内治疗之后进行描述），并且具有遗传毒性以及致癌性。因此，在CD或者LD/CD制剂的储存期间使联氨形成最小化是很重要的。
[1146] Duodopa™（在美国作为Duopa进行销售）——一种用于连续的十二指肠内输注的LD/CD悬浮液——在储存期间会降解并且产生联氨。所建议的Duodopa的平均日用剂量为
100 mL，包含2 g的左旋多巴和0.5 g的CD。所建议的最大日用剂量为200 mL。根据标签，这包括高达4 mg/每天的联氨平均暴露量，其中，最大为8 mg/每天。为了满足这些暴露限制，Duodopa的标签在美国要求冷冻储存，并且其标签的货架期为12周冷藏（在解冻之后）。
Duodopa中的LD和CD的浓度分别为20 mg/mL和5 mg/mL。
100 mL，包含2 g的左旋多巴和0.5 g的CD。所建议的最大日用剂量为200 mL。根据标签，这包括高达4 mg/每天的联氨平均暴露量，其中，最大为8 mg/每天。为了满足这些暴露限制，Duodopa的标签在美国要求冷冻储存，并且其标签的货架期为12周冷藏（在解冻之后）。
Duodopa中的LD和CD的浓度分别为20 mg/mL和5 mg/mL。
[1147] 购买六包密封的100 mL的商用Duodopa并且根据标签中的储存方法进行储存。其中三包的联氨浓度是在解冻时立即（t=0）通过HPLC进行测量并且提供的浓度为每克LD+CD
有547 μg、676 μg、和662 μg的联氨（平均值=629 μg联氨/g LD+CD）。剩余三包的联氨浓度是在2-8℃下冷藏储存12周之后进行测量并且提供的浓度为每克LD+CD有3653 μg、3725 μg、和3729 μg的联氨（平均值=3702 μg联氨/g LD+CD）。
有547 μg、676 μg、和662 μg的联氨（平均值=629 μg联氨/g LD+CD）。剩余三包的联氨浓度是在2-8℃下冷藏储存12周之后进行测量并且提供的浓度为每克LD+CD有3653 μg、3725 μg、和3729 μg的联氨（平均值=3702 μg联氨/g LD+CD）。
[1148] 示例55. 本发明的乳剂中的浓缩LD/CD悬浮液的绝佳稳定性。
[1149] 根据表格24的组合物制备本发明的三种LD/CD悬浮液（用标签F16C、F41C、和F46C表示），将其包装到玻璃小瓶中，并且放置在如下五个储存温度下稳定：-20℃、2-8℃、25℃、
30℃、以及40℃。准备小瓶，将制剂储存在空气以及氮气覆盖下。在t=0、1、2、3、以及6个月时评估样品的物理和化学稳定性。
30℃、以及40℃。准备小瓶，将制剂储存在空气以及氮气覆盖下。在t=0、1、2、3、以及6个月时评估样品的物理和化学稳定性。
[1150] 表24 用于进行稳定性研究的F16C、F41C、以及F46C的组合物（%） F16C F41C F46C
LD（微粒化） 50 50 50
CD（微粒化） 12.5 12.5 12.5
聚山梨醇酯60 5 - -
泊洛沙姆188 - 5 -
Cremophor RH40 - - 5
Miglyol 812 24.4 24.4 23.9
BHA（丁基羟基茴香醚） 0.1 0.1 0.1
去离子水 8.0 8.0 8.0
三氯蔗糖（Spectrum，NF 等级） - - 0.5
LD（微粒化） 50 50 50
CD（微粒化） 12.5 12.5 12.5
聚山梨醇酯60 5 - -
泊洛沙姆188 - 5 -
Cremophor RH40 - - 5
Miglyol 812 24.4 24.4 23.9
BHA（丁基羟基茴香醚） 0.1 0.1 0.1
去离子水 8.0 8.0 8.0
三氯蔗糖（Spectrum，NF 等级） - - 0.5
[1151] 通过在约16000 G（G是在约海平面下的重力）下进行1小时的离心分离来评估物理稳定性，这会表明在1 G下的货架期物理稳定性长达约22个月。如果不存在固体药物粒子的明显沉积，也不存在油和水的任何明显的相分离，则样品通过测试。在表格25中示出了离心分离测试的结果。F16C和F46C当冷藏储存6个月时在物理上是稳定的。F41C当在2-8℃、25
℃、30℃、以及40℃下储存6个月时在物理上是稳定的。
℃、30℃、以及40℃下储存6个月时在物理上是稳定的。
[1152] 表25 在6个月的实时稳定性研究期间的物理稳定性离心分离测试比较（1M、2M、3M & 6M）
M=月数，F=失败，P=通过。
M=月数，F=失败，P=通过。
[1153] 通过HPLC所测量到的在样品中的联氨的量来评估化学稳定性。表26提供了测量到的联氨量，表示为每克LD+CD有μg联氨。对于储存在氮气覆盖的小瓶中的样品，F16C、F41C和F46C在6个月时的联氨分别为每克LD+CD有89 μg、391 μg和142 μg联氨。与在储存12周之后在Duodopa中发现的每克LD+CD平均有3702 μg联氨形成对照，在氮气覆盖下在2-8℃下储存
3个月之后在F41C和F46C中分别发现每克LD+CD仅有7 μg和9 μg联氨。
3个月之后在F41C和F46C中分别发现每克LD+CD仅有7 μg和9 μg联氨。
[1154] 将这些结果与示例53的结果作比较，在相同条件下进行储存之后，该发明性制剂包含比市场上可买到的Duodopa产品少400X倍的联氨。
[1155] 表26 在6个月的实时稳定性研究期间的化学稳定性联氨水平比较（1M、2M、3M &、以及6M）
M=月数。
M=月数。
[1156] 表格27提供了在稳定性研究期间在t=0、1、2、以及3个月时制剂的表观pH值。如可以从数据中看到的，pH小于pH 5并且在25℃下储存3个月之后仍小于pH 5。
[1157] 表27 在3个月的实时稳定性研究期间的pH在不同储存条件下长达1M、2M和3M的pH
[1158] 在该实验中发现，用于连续的挤出到口腔中的类似制作的包括药物的糊剂的稳定性取决于其表面活性剂。
[1159] 其它实施例在不背离本发明的范围和精神的情况下，所描述的发明的各种修改和变型对于本领域
的技术人员是显而易见的。尽管本发明已经与特定实施例一起进行了描述，但应理解，本发明根据要求不应不恰当地限制于这些特定实施例。实际上，对于本领域的技术人员而言显
而易见的、对所描述的用于执行本发明的模式的各种修改意在落在本发明的范围内。
的技术人员是显而易见的。尽管本发明已经与特定实施例一起进行了描述，但应理解，本发明根据要求不应不恰当地限制于这些特定实施例。实际上，对于本领域的技术人员而言显
而易见的、对所描述的用于执行本发明的模式的各种修改意在落在本发明的范围内。
[1160] 其它实施例在权利要求书中。
[1161] 本申请要求于2015年5月6日提交的美国临时序列号62/157,806、以及于2016年2月5日提交的美国临时序列号62/292,072的权益，其分别以引用的方式并入本文。
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