[02]药物的口服提供药物或其活性或非活性代谢物的血浆水平时 间曲线(plasma level time profile)，其可以通过对药物输送系统或剂型 进行设计而被调整。
[03]传统上，经过较长时期缓慢释放药物的药物输送系统已被用 来改善治疗，这通过下面描述的来进行：
·通过减少患者每天必须服用的药剂的数量，提高患者对治 疗方案的顺从性，通过在治疗期间例如整天，包括夜里当患 者睡眠时，提供获得治疗效果所需要的有效的血浆水平；
·当它们与副作用相关时，减低峰值血浆水平；
·通过减少服用多剂量的传统快速释放系统之后观察到的血 浆水平的波动，来减轻慢性治疗中的副作用；
·当药物局部作用于胃肠粘膜时，随着药物输送系统通过胃 肠道蠕动输送到粘膜，从空间上扩展释放到整个胃肠粘膜。
[04]通过使用在特定胃肠位置、在pH环境下溶解的pH依赖性的 包衣，药物输送系统也被设计为在胃肠道的特定位置释放药物。需要 设计这样的包被系统的核(核心)，其中该核心在特定的位置或区域提 供了没有大量延迟的快速释放，例如在遭遇到特定位置或特定pH之 后，核开始了1分钟到30分钟的释放。也需要为这些位置-特异性包被 系统设计核心，其中该核心被设计以在特定区域提供受控释放，例如 从结肠到直肠。
[05]申请人共同未决的申请PCT/IN 04/00192描述了新型口服药 物输送系统，该系统包括具有活性成分组合物的核心和围绕所述核心 的包衣。该系统被设计成包括设计特征(design feature)——包括与所 述组合物的预先选定的表面相邻的可膨胀组合物，和任选的其他设计 特征。一旦吸取水，可膨胀组合物膨胀并且对包衣施加压力，特别是 在预先选定的表面上，并且仅从预先选定的表面除去包衣。同时，在 组合物的其它表面上，包衣保持其物理形状和硬度。在申请人发明的 实施方式中——该实施方式被设计成提供受控的释放，可以设计系统 以便从一个预先选定的表面除去包衣，并且活性成分释放从暴露的表 面进行。在这些实施方式中，当释放发生时，所述暴露的表面的面积 因此保持恒定，活性成分以一致的或零级的速率从系统中释放。该系 统优于本文下面描述的其他现有技术。
[06]美国专利第4,839,177号(′177专利)公开了用于以受控速率 释放活性物质的系统，该系统包括(a)具有限定的几何形状的沉积核， 该沉积核包括具有高膨胀度的聚合物材料和可胶凝聚合材料，和(b) 支持平台(support platform)，其由不溶于含水流体的聚合物材料组成， 该支持平台被施用于沉积核以至于其部分地包被所述沉积核。商标 Geomatrix指这个系统。尽管该系统提供了一致的释放速率，但是该系 统的不利之处在活性物质被完全释放以前，刚性的支持平台可能破裂 或剥落。美国专利号第5,422,123号是对’177专利的改进，因为支持平 台由在含水流体中缓慢溶解和/或胶凝化的聚合物物质和增塑剂组成， 所以该支持平台不会在药物被从沉积核完全释放以前破裂或剥落。尽 管这些专利公开了通过覆盖沉积核的两个或多个表面而减少了释放表 面积的系统，但是实际上这种系统很难工业规模上生产——特别是其 中两个侧面和一个平面被支持平台包被的系统。例如，在’177专利的 实施例2中，通过将该核浸没在聚合物溶液中直至浸没到其上部基底 (upper base)的边缘来涂敷(施用)屏障层(barrier layer)，这样该核 的两个侧面和一个平面被包被了。在’177专利的实施例3中，通过将 聚合溶液喷或刷到侧面，屏障层被包被在核的侧面。尽管这些方法在 小的实验规模上是可能，但是在工业规模上是不可行的和不可再生产 的。在美国20020090394 A1中，通过包括pH依赖性的聚合物包衣的 附加特征进一步修改了’177专利的系统，这样释放不会在胃中发生， 但是在系统从胃放出后，释放将发生。该系统也是不利的，因为如果 至少四分之三的片剂表面将被包被以提供确定的零级或均匀释放，那 么在pH依赖性的聚合物包衣下的部分包衣/屏障层不能容易地应用到 生产规模。部分包衣/屏障层可根据美国20020090394运用到仅仅一个 表面，但是如果基质受侵蚀，这将导致面积不会保持恒定。特别地， 一旦部分包衣/屏障层分离，系统可以转化为简单的基质，该基质在所 有面上都暴露于胃肠液。也被观察到一旦处理或输送，部分包衣/屏障 层本身可与沉积核分离。申请人的PCT申请PCT/IN/04/00192没有这 些不利之处，并且其很容易生产。
[07]美国专利第5,650,169号提供能在随后时间里释放被包含在 片剂中的活性成分的药物片剂，通过使用不能渗透的聚合物薄膜覆盖 三层片剂核心的方法制备该片剂，所述三层片剂核包括第一含药层、 中间屏障层和第三含药层。第一层显示了突起的顶部，其通过磨损而 被除去，以便允许被磨蚀的第一层的表面和环境相接触。屏障层的组 合物被设计成调节片剂从第三层的释放。该系统的主要不利之处是需 要通过磨蚀除去突起顶层以提供用于释放系统之成分的手段(means)。 这在工业规模上也是不可行的。进一步，如果磨蚀不是均匀的，活性 成分的释放将受影响。在PCT/IN/04/00192中描述的申请人的系统是有 利的，其不需要复杂的磨蚀过程并且容易生产。
[08]美国专利第6,720,005号和6,733,784号涉及包被的、产生平 台的片剂。一旦吞咽，该片剂发生水合作用并且膨胀，这样由于核的 膨胀，主要在片剂的腹带表面周围，覆盖包衣的膜破裂，从而将核心 片剂(core tablet)的腹部表面暴露于水合和侵蚀的液体中。该系统的 不利之处是包衣不能从腹带表面稳定地除去，而且在不同的薄弱点， 其可能破裂。因此，暴露的表面积可以变化。该系统也示出了半个小 时或以上的释放滞后时间。在该发明中建议了许多核形状，但是其中 一些核形状可能加重在片剂生产过程中遇到的问题。在包衣破裂后暴 露的腹带表面，也具有更小的表面积，而且其它更优选的表面没有暴 露。在PCT/IN/04/00192中描述的申请人的系统是有利的，因为可以选 择任意一个或多个表面，而不是仅仅从片剂除去腹带表面周围的包衣。
发明目标
[09]本发明的目标是提供口服药物输送系统，其包括核心(核， core)和包围该核心的包衣，并且包括这样的设计特征：一旦与水环境 接触，包衣从一个或多个预先选定的表面被除去，这不是发生在胃中 ——如在PCT/IN/04/00192中描述的申请人的系统中，而是在该系统被 从胃排出后。
[010]进一步的目标是提供口服药物输送系统，其中在系统从胃排 出后，包衣在胃肠道的任意部分中被除去。
[011]本发明的目标是提供前述口服药物输送系统，其被设计以提 供受控释放的包含在该系统中的活性成分。
[012]进一步的目标是提供口服药物输送系统，其提供前述的目标 并且也容易进行生产。
发明概述
[013]本发明提供了包被的口服药物输送系统，一旦其与肠液接 触，使用新型技术除去包衣。各种实施方式被总结如下：
A.口服药物输送系统，包括：
a.包括活性成分组合物的核心，所述组合物包含治疗有效量 的至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围所述核心的包衣，所述的包衣包含水不溶性的聚合物 和pH依赖性的聚合物。
其中所述口服药物输送系统是包被的片剂的形式，并且所述 口服药物输送系统包括这样的特征，这样一旦与肠液接触， 在预先确定的延迟之后，包衣可靠地从片剂的一个或多个表 面上被完全或部分除去，进一步其中，所述特征是核心进一 步包括组合物，其中该组合物选自可膨胀组合物和反应组合 物，其位于一个或多个预先选定表面的紧邻区域(immediate vicinity)中，所述包衣被期望从所述预先选定表面完全或部 分地除去，其中所述包衣没有被从至少其中一个所述表面除 去。
B.如在A中描述的口服药物输送系统，其中进一步的特征是被包 括在包衣中。
C.如在B中描述的口服药物输送系统，其中所述特征是，在片剂 的选择的一个或多个表面上的包衣选自有缺陷的包衣和反应性的包 衣。
D.如在A中描述的口服药物输送系统，其中所述活性成分是抗抑 郁药。
E.如在A中描述的口服药物输送系统，其中按照包衣组合物的重 量计，水不溶性聚合物与pH依赖性聚合物的比值在大约1∶1到大约 10∶1的范围内。
F.如在E中描述的口服药物输送系统，其中所述系统被包被，以 按核心的重量计，重量增加大约8％到大约15％。
G.如在A中描述的口服药物输送系统，其中所述水不溶性聚合物 是乙基纤维素，并且所述pH依赖性聚合物是甲基丙烯酸共聚物。
H.如在A中描述的口服药物输送系统，其中所述活性成分组合物 作为一层或多层存在，并且所述可膨胀组合物以一层或多层存在。
I.如在H中描述的口服药物输送系统，其中存在于不同层的所述 活性成分可以是相同的或者不同的。
J.如在A中描述的口服药物输送系统，其中所述活性成分组合物 是包含治疗有效量的活性成分和释放控制赋形剂的受控释放组合物。
K.如在J中描述的口服药物输送系统，其中所述释放控制赋形剂 选自高粘度等级的羟丙基甲基纤维素(high viscosity grades of hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、聚环氧乙烷均聚物、羟丙基纤 维素(hydroxypropyl cellulose(HPC))和其混合物。
L.如在K中描述的口服药物输送系统，其中所述释放控制赋形剂 被以按活性成分组合物的重量计大约10％到大约50％范围的数量使 用。
M.如在H中描述的口服药物输送系统，其中所述系统进一步包 括第二活性成分组合物，该活性成分组合物是快速释放组合物，而第 二活性成分组合物包括与活性成分组合物相同的活性成分，第二活性 成分组合物是受控释放组合物。
N.如在A中描述的口服药物输送系统，其中所述可膨胀组合物包 括膨胀剂。
O.如在N中描述的口服药物输送系统，其中所述膨胀剂选自可膨 胀的赋性剂、气体发生剂和其混合物。
P.如在A中描述的口服药物输送系统，其中所述可膨胀组合物包 括毛细试剂(wicking agent)。
Q.如在A中描述的口服药物输送系统，其中所述可膨胀组合物包 括渗透剂(osmogent)。
R.口服药物输送系统，包括——
a.包括活性成分组合物的核心，所述组合物包含至少一种活 性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围所述核心的包衣，所述的包衣包含水不溶性的聚合物 和pH依赖性的聚合物，
其中口服药物输送系统是包被的片剂的形式，并且口服药物输 送系统包括这样的特征，一旦与肠液接触，在预先确定的延迟 之后，包衣可靠地从片剂预先选定的一个表面上被部分地除 去，进一步地其中，所述特征是核心进一步包括组合物，其选 自可膨胀组合物和反应组合物，其以内嵌片剂形式位于预先选 定表面的紧邻区域中，所述包衣被期望从所述预先选定的表面 部分地除去。
S.口服药物输送系统包括——
a.核心组合物，其包括(i)活性成分组合物，其包含治疗有 效量的至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，(ii) 位于一个或多个预先选定表面的紧邻区域的可膨胀组合 物，其包括选自可膨胀赋形剂、气体发生剂和其混合物的 膨胀剂和任选的毛细试剂和/或渗透剂，和
b.包围所述核心的包衣，所述的包衣包含水不溶性的聚合物 和pH依赖性的聚合物，
其中包衣对胃液中的水和活性成分是不可渗透的，但是对肠 液中的水是可渗透的，因而一旦从胃排空，系统吸收水，可 膨胀组合物膨胀以除去预先选定的一个或多个表面的包衣。
T.如在权利要求4中要求保护的口服药物输送系统，其中所述 抗抑郁药选自文拉法辛(venlafaxine)、帕罗西汀(paroxetine)、氟伏 沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、盐酸安非他酮(bupropion) 和它们药学上可接受的盐。
发明详述
[14]本发明提供了口服药物输送系统，其包括：
a.包括活性成分组合物的核心，所述活性成分组合物包含治 疗有效量的至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂， 和
b.包围所述核心的包衣，所述的包衣包含水不溶性的聚合物 和pH依赖性的聚合物。
其中口服药物输送系统是包被的片剂的形式，并且该口服药物输 送系统包括如此的设计特征，这样一旦与肠液接触，在预先确定的延 迟之后，包衣可靠地从一个或多个预先选定的表面上被完全或部分地 除去，进一步地其中，所述设计特征是核心进一步包括组合物，其选 自可膨胀组合物和反应组合物，其位于一个或多个预先选定表面的紧 邻区域中，所述包衣被期望从所述预先选定表面完全或部分地除去， 进一步提供所述包衣没有被从至少其中一个所述表面除去。
[015]因此，包衣可从系统部分地除去，然而包衣也可从一个或 多个预先选定的平面上全部或部分地除去。从此以后，除非使用特殊 词语做特定说明，包衣从“一个表面”除去，术语“包衣的部分除去(或 部分地除去包被)(partial removal of coating)”的使用指从系统部分地 除去，也可是从表面全部或部分地除去。至于术语“从表面全部除去 (fully removed from the surface)”是指，预先选定表面的全部面积通 过该表面的完全除去而被暴露；同时术语“从表面部分除去(partially removed from the surface)”是指，仅预先选定的表面的一部分表面面积 通过从该表面部分地除去包衣而被暴露。
[016]如本文使用的术语“可靠地(reliably)”，指包衣从预先选 定的表面上除去，并且没有从包衣上任何其它非选择的薄弱点上除去。 相反，PCT公开号WO 02/080887的现有技术系统教导了这样的系统， 在该系统中，系统的开放可靠地及时发生，即在预先确定的时间发生， 但是将被除去的表面是不可预测的；在本发明中，术语“可靠地”指从 任意一个或多个预先选定的表面除去包衣。进一步地，相反的，在美 国6,720,005和美国6,733,784中公开的现有技术系统“主要地”破裂仅 在腹带周围的区域，而且不允许预先选定任何其它表面。
[017]如本文使用的术语“受控释放(controlled release)”指改变 活性成分从系统的释放，以比从立即释放产品(immediate release product)——例如传统的片剂或胶囊——释放活性成分的速率更慢的 速率进行。
[018]如本文使用的术语“在预先确定的延迟之后(after a predetermined delay)”指在胃部释放活性成分被避免，并且活性成分的 释放主要在该系统通过小肠的期间实现。优选地，设计本发明的口服 药物输送系统，以致活性成分的释放主要在口服给药之后的一小时到 三小时里。
[019]如本文使用的，术语片剂指包括活性成分组合物的药学组 合物，其被形成刚性非球形单位，在处理、转运、包被或其它的操作 中该非球形单位保持其几何形状。
[020]如本文使用的术语“高度可膨胀赋形剂(highly swellable excipient)”指在本领域已知的超级崩解剂(superdisintegrant)——该 超级崩解剂在水中膨胀到相当大的程度，以及药学上可接受的赋形剂 ——该赋形剂相比起超级崩解剂具有一定的膨胀度。
[021]如本文使用的术语“中等可膨胀赋形剂(moderately swellable excipient)”包括药学上可接受的赋形剂，其在水中膨胀到低 于超级崩解剂的程度。优选地，这些是本领域已知具有一定膨胀能力 的水凝胶聚合物，而不是那些在本领域已知的吸收水以形成凝胶而没 有明显膨胀的水凝胶聚合物。
[022]如本文使用的术语“pH依赖性聚合物(pH-dependent polymer)”指不溶于酸性胃液而在较高pH溶解的聚合物。该聚合物可 以在肠特定部分溶液的pH下溶解，以便在肠道内特定的位置上激活从 预先选定的表面可靠地除去包衣的机制。例如，该聚合物可以在结肠 pH下溶解，以便将活性成分输送到结肠。
[023]本发明的口服药物输送系统被设计，这样一旦与含水环境 相接触，包衣从一个或多个预先选定的表面全部或部分地被除去，而 且包衣没有从至少一个表面上被除去。包衣的部分除去可被几种方法 达成，并且实现包被部分除去的设计特征可以是包衣或核心的特征， 或者是协调操作的二者的特征。例如，可以设计系统，这样在系统被 从胃(酸性环境)排空进入具有相对较高pH的肠后，包衣是可溶性的， 或者从系统的一个表面被溶解，但是不从系统的其它表面溶解，因此 变成从系统部分地除去。在本文，通过将组合物包含在预先选定表面 的紧邻区域中，预先选定的表面上的包衣可以被赋予可溶性，所述组 合物包含能赋予预先选定的表面上的包衣以可溶性的试剂。可选地， 可以设计口服药物输送系统，使得包衣是有缺陷的包衣(不完全的包 衣，defective coating)，一旦与肠液接触，所述包衣破裂并且从系统一 个或多个预先选定的表面上被完全或部分地除去。如本文使用的术语 “有缺陷的包衣”指由于脆弱易于破裂的包衣。在预先选定的表面上的 有缺陷的包衣，可通过使用机械、化学或电学的方法，或者通过辐射 在包衣上产生脆弱性，或者在预先选定的一个或多个表面设计易碎包 衣、薄包衣、或易碎而且薄的包衣而被制造。一旦与水环境接触，通 过浸出包衣成分，在预先选定的表面上也可以立即产生缺陷。缺陷也 可以是明显毁损的形式，例如凹痕或裂缝或切口或蚀刻，其开始于包 衣的外表面，这仅可以部分地穿透通过包衣。设计核心时，可以将可 膨胀的或可反应的组合物置于预先选择的表面的邻近区域中。在本发 明优选的实施方式中，核心是可膨胀的，并且包衣对活性成分是不可 渗透的。在本发明中，包围核心的包衣对胃液中的水和活性成分是不 可渗透的，但是对肠液是可以渗透的。一旦从酸性环境排空后，pH依 赖性聚合物在肠的特定位置溶解。pH依赖性聚合物的溶解致使包衣对 水是可渗透的，因此水渗透入核心中。在一个实施方式中，核心在一 个或多个预先选择的表面的紧邻区域中包括可膨胀组合物。一旦从外 部环境中吸收水，包含膨胀剂的可膨胀组合物膨胀，这引起包衣从一 个或多个预先选定的表面被除去。在另一个实施方式中，核心包含反 应组合物，该反应组合物包括在所述紧邻区域中溶解或崩解或弱化相 邻包衣的成分。
[024]可用于本发明的药学组合物中的活性成分，可选自下列： 即酒精滥用药品、用于阿尔海默斯病的药物、麻醉剂、肢端肥大剂、 止痛剂、止喘药、抗癌药、抗凝剂和抗凝血药、抗痉挛药、抗糖尿病 剂、止吐剂、抗青光眼药、抗组胺药、抗感染剂、抗振颤麻痹药、抗 血小板药、抗风湿剂、镇痉剂和抗胆碱能药、止咳剂、碳酸酐酶抑制 剂、心血管药、胆酰酯酶抑制剂、CNS紊乱的治疗、CNS兴奋剂、避 孕剂、纤维囊泡症治疗、多巴胺受体拮抗剂、子宫内膜主治易位治疗、 勃起机能障碍治疗、致育因子、胃肠药、免疫调节剂和免疫抑制剂、 记忆增强剂、偏头痛治疗制剂、肌肉松弛剂、核苷类似物、骨质疏松 治疗、拟副交感神经药、前列腺素、精神治疗剂、镇定剂、催眠药和 安定剂、用于皮肤病的药、类固醇和激素。特别地，用于本发明的优 选的活性成分是那些用作抗抑郁药的活性成分。
[025]抗抑郁药是用来治疗精神压抑和躁狂抑郁症的药剂。有几 组抗抑郁药。三环类的和相关的抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)已与选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)(典型地为氟西 汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs) 结合，和近来与血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)(典型 为文拉法辛)结合。另外，有一定范围的其它化合物通常没有被归类 到在各种抑郁症的治疗中起重要作用的组中；药物例如安非他酮。在 这些药物中，药物例如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉 法辛和安非他酮被更经常地开入药方中，并且已获得巨大的商业成功。
[026]伴随抗抑郁药的立刻释放或传统剂型的最常见的缺点是副 作用，例如恶心和呕吐，这是与峰值相关的，并且其导致了患者的不 顺从性。因此，需要抗抑郁药的受控释放剂型，其在24小时的时期内 为抑郁症和其它相关适应症的治疗提供所需的治疗血浆水平，同时明 显减少与之相随的副作用。因此，抗抑郁药的受控释放一日一次配方 被期望具有峰值水平降低的优点，并且因此降低与峰值相关的效应。 也已经知道，如果活性剂释放可被推迟，以至于从胃环境的释放以及 因此的吸收被避免，那么活性剂引起的副作用，例如恶心和呕吐，可 被避免/或减小。
[027]帕罗西汀(paroxetine)是在治疗抑郁症、强迫症与行为障 碍、惊恐性障碍、社会焦虑症、泛化性焦虑症和创伤后精神紧张性障 碍中使用的选择性血清素再吸收抑制剂。帕罗西汀通过增强中枢神经 系统的5-羟色胺能活性来实施其作用，其由对血清素的神经元吸收的 抑制所致。帕罗西汀是有效的和高度选择性的神经元血清素再吸收的 抑制剂。帕罗西汀可商业上获得，如Paxil传统立刻释放片剂和 PaxilCR受控释放片剂。
[028]文拉法辛(venlafaxine)是有效的神经元血清素抑制剂和 去甲肾上腺素再吸收抑制剂，并且其被用来治疗主要的抑郁症。文拉 法辛在美利坚合众国是商业上可获得，如Effexor商品名下的立刻释放 片剂和EffexorXR商品名下的延长释放制剂。文拉法辛的初始剂量为 75毫克/天，其通过两次到三次单独给药。依靠抗药性和进一步临床效 果的需要，剂量可被增加到150毫克/天。如果有进一步的需要，可以 增加到225毫克/天。当增加剂量的时候，在四天或以上的间隔时间内， 进行高至75毫克/天的增加。因此，需要两周或以上的逐步增加剂量的 滴定时期，以达到最佳剂量方案，从而避免由于治疗出现的副作用， 例如恶心和呕吐，而引起的不连续。一旦口服施用，盐酸文拉法辛的 传统立刻释放剂型的使用引起药物立刻释放，从而导致文拉法辛和其 活性代谢物的血浆水平迅速增加，峰值血浆浓度在2小时和4小时分 别达到。文拉法辛和其活性代谢物的消除半衰期分别为5小时和11小 时。这导致了在口服施用传统的立刻释放剂型后大约12个小时较低的 治疗性血浆文拉法辛水平，因此需要服用额外的剂量。
[029]美国专利第6,440,457号要求保护用于将药物施用给人肠 胃道的方法，该药物包括受控或持续释放剂型中的文拉法辛，其中所 述剂型在整个延长的时期以治疗反应剂量提供药物，以产生抗抑郁治 疗。
[030]美国专利第6,274,171号要求保护盐酸文拉法辛延长释放 配方，其包括药学上可接受的胶囊，所述胶囊含有由重量大约6％到大 约40％的盐酸文拉法辛、重量大约50％到大约94％的微晶纤维NF和 可选的重量大约0.25％到大约1％的羟丙基纤维素USP组成的球状体， 其中球状体用薄膜包衣组合物包被，所述薄膜包衣组合物由乙基纤维 素和羟丙基甲基纤维素构成。该专利涉及商业上可获得的受控释放的 文拉法辛配方，其使用商品名Effexor进行商业交易。
[031]美国专利第6,403,120号和第6,419,958号涉及在整个24 小时期间提供治疗性血浆文拉法辛浓度并且减低了恶心和呕吐发生的 方法，该方法包括给需要的患者口服用药。然而，在报告的临床研究 中，数据没有表示在减少恶心和呕吐发生方面的明显优势。申请人已 经发现该系统在大约6-7个小时时提供高峰值的文拉法辛血浆水平。因 此仍然需要提供受控药物输送系统，该系统提供整个24小时的治疗有 效的文拉法辛血浆浓度，并且明显减少治疗出现的恶心和呕吐。
[032]本发明的实施方式提供口服药物输送系统，其包括——
a.包括活性成分组合物的核心，所述组合物包含治疗有效量 的至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围所述核心的包衣，所述的包衣包含水不溶性的聚合物 和pH依赖性的聚合物，
其中口服药物输送系统具有至少两个表面，并且该口服药物输送 系统以这样的方式被设计，以便当口服药物输送系统与肠液接触时， 在预先确定的延迟之后，包衣从这些表面的一个上被完全或部分地除 去，进一步地，其中，所述包衣从与具有最小表面积的表面不同的表 面上被除去。本发明的口服药物输送系统提供了超过现有技术系统的 优点，现有技术系统不能提供选择从哪一个表面除去包衣的灵活性， 并且通常暴露具有较小表面积的表面。
[033]本发明的另一个实施方式提供口服药物输送系统，其包括
a.核心组合物，其包括(i)活性成分组合物，其包含治疗有 效量的至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，(ii) 位于一个或多个预先选定表面的紧邻区域中的可膨胀组 合物，其包括选自可膨胀赋形剂、气体发生剂和其混合物 的膨胀剂，以及任选的毛细试剂和/或渗透剂，和
b.包围所述核心的包衣，所述的包衣包含水不溶性的聚合物 和pH依赖性的聚合物，
其中包衣对胃液中的水和活性成分是不可渗透的，但是对肠 液中的水是可渗透的，因而一旦从胃排空，系统吸收水，可 膨胀组合物膨胀，以除去预先选定的一个或多个表面上的包 衣。
[034]在本发明的一个实施方式中，活性组合物是包含治疗有效 量的至少一种活性成分和膨胀剂的可膨胀组合物。在本发明的另一个 实施方式中，核心包含活性成分组合物和可膨胀组合物，其可作为一 层或多层存在。存在于在这些层中的活性成分可以是相同的或不同的。
[035]使用在本发明的口服药物输送系统中的可膨胀组合物包括 可膨胀剂，该可膨胀剂可选自可膨胀赋形剂、气体发生剂和其混合物。 按可膨胀组合物的重量计，膨胀剂通常使用的量在大约0.5％到大约 99.9％范围内，优选地，按可膨胀组合物的重量计在大约80％到大约 99％的范围内。可被使用的可膨胀赋形剂可以是高度可膨胀赋形剂，其 选自乙烯吡咯烷酮聚合物，例如聚乙烯聚吡咯烷酮；纤维素和纤维素 衍生物，例如交联的羟基烷基纤维素和其碱性盐；淀粉和淀粉衍生物， 例如羟基乙酸淀粉钠(羧甲淀粉钠、乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycolate))、树脂和其混合物。按可膨胀组合物的重量计，高度可膨胀 赋形剂使用的量优选地在大约2％到大约35％的范围内。可被使用的可 膨胀赋形剂可以是中度可膨胀赋形剂，按可膨胀组合物的重量计，可 膨胀赋形剂使用的量在大约5％到大约70％的范围内，优选地，按可膨 胀组合物的重量计在大约50％到大约70％的范围内。可被使用在本发 明中的气体发生剂包括：碳酸盐例如碳酸钙、碳酸氢盐例如碳酸氢钠 或碳酸氢钾、亚硫酸盐例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、或焦亚硫酸钠和 类似物。这些盐可被单独使用或者与酸源(acid source)组合使用，作 为气体发生对。酸源可以是可食用的有机酸、可食用的有机酸的盐、 酸性成分例如丙烯酸聚合物或其混合物。可被使用的有机酸的实例， 包括柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、 谷氨酸和它们的盐，以及其混合物。
[036]可膨胀组合物可进一步包括毛细试剂(wicking agent)，按 可膨胀组合物的重量计，该毛细试剂的量在大约0.5％到大约90％的范 围内。可以使用的毛细试剂的实例包括，但不限定于：硅化微晶纤维 素、胶态二氧化硅、高岭土、二氧化钛、火成二氧化硅、氧化铝、烟 酰胺、十二烷基磺酸钠、低分子量聚乙烯吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷 酮(m-pyrol)、膨润土、硅酸铝镁、聚酯、聚乙烯。优选地，使用在本 发明的药学组合物中的毛细试剂包括纤维素和纤维素衍生物，例如硅 化微晶纤维素、胶态二氧化硅和其混合物。在本发明的一个实施方式 中，以硅化微晶纤维素和胶态二氧化硅混合物使用的毛细试剂，优选 地按可膨胀组合物的重量计，用量在大约95％。优选的硅化微晶纤维 素是商业上可获得的，如商品名Prosolv，其具有2％w/w的胶态二氧 化硅并且典型的颗粒大小在20-200微米的范围内。优选地，按可膨胀 组合物的重量计，具有90微米的颗粒大小的ProsolvSMCC90以大约 80％到大约90％的量被使用。
[037]可膨胀组合物也可包含渗透剂(osmogents)，按可膨胀组 合物的重量计，渗透剂数量在大约0.5％到大约10％的范围内。可被使 用的渗透剂的实例，包括但不限定于：无机盐，例如氯化镁或硫酸镁、 氯化锂、氯化钠、氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二 氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾，有机酸盐，例如醋酸钠或醋酸钾、 琥珀酸镁、安息香酸钠、柠檬酸钠或抗坏血酸钠；碳水化合物，例如 甘露醇、山梨醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、 半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉子糖；水溶性氨基酸，例如甘氨酸、 亮氨酸、丙氨酸或甲硫氨酸；尿素和类似物；渗透聚合物 (osmopolymer)，选自具有20,000到5,000,000分子量的聚羟烷基甲基 丙烯酸；具有10,000到360,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮；具有低乙 酸酯含量并且轻微与乙二醛、甲醛和戊二醛交联的聚乙烯醇，其具有 2,000到30,000的聚合度；具有10,000到78,000,000分子量的聚环氧 乙烷；通常称为羧基聚亚甲基或羧基乙烯基聚合物的酸性羧基聚合物； 由与聚丙烯基蔗糖轻微交联的丙烯酸构成的聚合物，其以商品名 Carbopol???出售；具有200,000到6,000,000分子量的酸性羧基聚合物， 其包括酸式羧乙烯基水凝胶钠(sodium acidic carboxyvinyl hydrogel) 和酸式羧基乙烯基水凝胶钾(potassium acidic carboxyvinyl hydrogel)； Cyanamer聚丙烯酰胺；和类似物，及其混合物。
[038]在本发明的一个实施方式中，包衣的部分除去，可通过在 可膨胀组合物中包括气体发生剂作为膨胀剂而实现。该实施方式的核 心包括活性成分组合物和包含气体发生剂的可膨胀组合物。使用包含 水不溶性聚合物和pH依赖性聚合物的包衣组合物包被所述核心。由于 在包衣中存在pH依赖性聚合物，包含在系统核心中的活性成分的预先 确定的延迟释放被实现，所述pH依赖性聚合物仅在系统从胃中排出后 溶解。肠内的碱性环境引起pH依赖性的聚合物溶解，这赋予包衣对水 的可渗透性。因此，流体从外部环境中进入系统，存在于核心中的气 体发生剂释放气体，从而产生压力，该压力引起包衣从预先选定的表 面被部分地除去。预先选定的表面是其紧邻区域中含有可膨胀组合物 的系统表面。优选地，可膨胀组合物可包含可膨胀赋形剂和气体发生 剂的混合物，使用如下文及实施例中所描述进行选择的成分类型和数 量来获得所述混合物。
[039]本发明的口服药物输送系统的活性成分组合物可被设计成 提供包含在其中的活性成分的受控释放。可被使用在本发明的活性成 分组合物中、以提供活性成分受控释放的释放控制赋形剂 (release-controlling excipient)可选自：亲水性聚合物，例如甲基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；疏水性化合物，例如乙基 纤维素、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glycerol palmitostearate)、蜂蜡、 glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、二十 二酸甘油脂、十六烷醇、天然和合成的甘油脂、蜡、脂肪酸、疏水性 聚丙烯酰胺衍生物、疏水性甲基丙烯酸衍生物；乙烯吡咯烷酮聚合物， 例如聚乙烯吡咯烷酮，和乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯的共聚物；烯化氧 均聚物(alkylene oxide homopolymer)；植物胶、动物胶、矿物胶或合 成起源的胶；及其混合物。活性成分组合物可包含一种或多种上述的 释放控制赋形剂，以核心的重量计，赋形剂数量在大约2％到大约90％ 的范围内。在本发明的一个优选的实施方式中，活性成分是抗抑郁药， 优选文拉法辛或帕罗西汀，释放控制赋形剂选自高粘度的羟丙基甲基 纤维素(hydroxypropyl methylcellulose(HPMC))、聚环氧乙烯均聚物、 羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose(HPC))及其混合物。优选地， 释放控制赋形剂是HPMC，其中2％w/v的HPMC溶液具有3,000mPaS 到120,000mPaS范围内的粘度。高粘度释放控制赋形剂优选的使用数 量，以活性成分组合物的质量计，在大约10％到大约50％的范围内， 更优选地以活性成分组合物的质量计，在大约20％到大约30％的范围 内。
[040]在本发明的口服药物输送系统中使用的包衣被设计成得到 期望的活性成分释放曲线，同时在活性成分的释放中提供预先确定的 延迟。因此包衣包含水不溶性聚合物、pH依赖性聚合物和其它药学上 可接受的赋形剂。pH依赖性的聚合物在肠的碱性环境中溶解，即当口 服药物输送系统从胃排出后。当该口服药物输送系统通过胃的时候， 该系统不释放任何活性成分。一旦到达肠，pH依赖性聚合物溶解，以 便外部环境的流体进入该系统。可膨胀组合物然后吸收该流体，并且 膨胀以对包衣施加压力，这样引起包衣从具有可膨胀组合物的侧面上 除去。因此，制造获得限定的和受控的区域，用于释放活性成分。
[041]可被使用在本发明的包衣组合物中以提供活性成分可渗透 包衣的水不溶性试剂，包括但不限定于纤维素衍生物，例如乙酸纤维 素、乙基纤维素和类似物，pH依赖性丙烯酸盐(或酯)，例如Eudragit RS、Eudragit RL和类似物。可被使用在本发明的包衣组合物中的pH 依赖性聚合物的实例包括：但不限定于，聚甲基丙烯酸脂，例如1∶1 的聚甲基丙烯酸∶聚甲基丙烯酸甲酯、1∶1的聚甲基丙烯酸∶聚丙烯 酸乙酯、1∶2的聚甲基丙烯酸∶聚甲基丙烯酸甲酯及类似物。
[042]在本发明的一个优选的实施方式中，水不溶性聚合物和pH 依赖性聚合物的混合物被用来获得包衣。例如，乙基纤维素和Acryl- EZE(甲基丙烯酸共聚物类型C)的混合物可被用来获得包衣。口服 药物输送系统被包被，以获得按核心的重量计在大约2％到大约15％范 围内的重量增加。pH依赖性聚合物以这样的量被使用，使得活性成分 在一个预先确定的延迟之后释放，即在系统从胃排出后。在包衣组合 物中的水不溶性聚合物与pH依赖性聚合物的比值在大约1∶1到大约 10∶1的范围内，这取决于使用的活性成分的性质，这也取决于期望的 释放曲线。沉积在核上的包衣的数量也将依赖于这个比值。
[043]在本发明的一个实施方式中，可膨胀组合物在包含活性成 分组合物的核心中作为内嵌片剂(in-lay tablet)存在。使用包含水不溶性 聚合物和pH依赖性聚合物的包衣对含有内嵌片剂的核心进行包被。当 系统从胃排出后，pH依赖性聚合物溶解并且因而允许水进入该系统。 可膨胀组合物然后膨胀以对包衣施加压力并且将包衣除去，从而暴露 与内嵌部分表面积相等的表面积。然后，活性成分从暴露的表面上释 放。可选地，内嵌片剂包含反应性组合物，该反应性组合物与其紧邻 区域中的包衣中的水不溶性聚合物相互作用，以溶解或侵蚀所述水不 溶性聚合物。例如，水不溶性聚合物可以是包含低于46.5％乙氧基基团 的乙基纤维素，而活性组合物可以是释放赋形剂的组合物，该赋形剂 溶解或侵蚀乙基纤维素。这些组合物，例如可以包括在适当水溶性聚 合物中被装微胶囊化的乙醇，所述水溶性聚合物一旦与水接触立刻溶 解以释放乙醇。
[044]在本发明的另一个实施方式中，核心被压缩入双层片剂； 第一层包含活性成分组合物，其具有被包衣或第二层包围的连续平面； 第二层包含可膨胀组合物，其具有被至少一个凹陷或空腔中断的至少 一个表面。一旦与肠液接触，存在于包衣中的pH依赖性聚合物溶解， 并且水进入该系统，从而引起包衣从具有凹陷或空腔的表面除去。
[045]可使用药学领域的传统方法获得本发明的口服药物输送系 统。核心可以以下列形式获得——(i)包含活性成分组合物和可膨胀 组合物(或者反应组合物)的单层压缩片剂，(ii)包含活性成分组合 物和可膨胀组合物(或者反应组合物)薄片层的片剂，或者(iii)内嵌 片剂，其中用可膨胀组合物(或者反应核心组合物)压缩活性成分组 合物，压缩的方式为使得可膨胀组合物形成嵌体。活性成分组合物和 可膨胀组合物(或者反应组合物)可通过例如湿法造粒(wet granulation) 或干法造粒(典型地，通过压制药片(slugging)、碾压)的方法，使 用传统技术所得到。然后这两个组合物可被混合并且压缩以得到单层 核，或者其可以被压缩以得到两个组合物形成两层的分层片剂，或者 其可以被压缩以形成内嵌片剂。通过在药学领域的技术人员已知的技 术实施压缩。然后通过传统方法实施用合适的包衣对核心的包被。可 通过将各成分溶解或悬浮在适当的溶剂系统中，得到包衣组合物。
[046]下面的实施例并不对本发明的范围进行限定，其仅仅用作 说明。
实施例1
[047]包含盐酸帕罗西汀的口服药物输送系统按照本发明而获 得，如在下表1中详细描述的。
表1     成分     数量     毫克/片     ％w/w     第一层     盐酸帕罗西汀半水合     物(相当于帕罗西汀碱     37.5mg)     42.66     24.38     羟丙基甲基纤维素     (HPMC，Methocel K     100 LV)     40.00     22.86     聚乙烯吡咯烷酮     (Povidone K-30)     10.00     5.71     乳糖一水化物     52.31     29.91     硅化微晶纤维素     (Prosolv SMCC)     27.00     15.43     胶态二氧化硅     1.00     0.57     硬脂酸镁     2.00     1.14     第二层     硅化微晶纤维素     (Prosolv SMCC)     84.8     84.8     聚乙烯聚吡咯烷酮     (crospovidone)     10.0     10.0     胶态二氧化硅     2.5     2.5     十二烷基磺酸钠     1.0     1.0     颜料(FD&C深蓝色颜     料第1号(blue lake no     1))     0.4     0.4
    硬脂酸镁     1.05     1.05     滑石     0.25     0.25     包衣     Aquacoat ECD 30固体     (水性乙基纤维素分     散体)     21.34     以双层核心的重量计，     包被引起的重量增加     大约为12％     Acryl eze white    9318509     11.75     癸二酸二丁酯     1.60     柠檬酸三乙酯     0.64
[048]盐酸帕罗西汀半水化物、HPMC、乳糖一水化物和聚乙烯吡 咯烷酮K-30通过ASTM(美国试验与材料协会(American Society for Testing and Materials))筛#40，并且适当进行混合。用纯净水将如此得 到的混合物粒化至适当的终点(end-point)，得到的颗粒被干燥到大约 1-2％的水分含量。干燥的颗粒被适当地碾磨，并且用Prosolv SMCC90、 胶态二氧化硅和硬脂酸镁的混合物进行润滑，以得到用于第一层的混 合物。
[049]硅化微晶纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、十二烷基磺酸钠和 适当的颜料通过ASTM筛#40，并且进行适当地混合。如此获得的混合 物用胶态二氧化硅、滑石和硬脂酸镁的混合物进行润滑(通过ASTM 筛#60之前)。
[050]压缩前面两种制品以得到双层片剂，用包含乙烯纤维素、 Acryl-Eze、癸二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯的含水分散体包被该双层片 剂，达到：按核的重量计，大约为12％的重量增加。
[051]使用美国药典溶解仪器I型(United States Pharmacopoeia dissolution apparatus，type I)，使用900ml pH6.8的磷酸盐缓冲液作为溶 解介质，在100rpm下，对如此获得的片剂进行溶解测试。溶解测试的 结果被记录在下面的表2中。
表2     时间(小时)     药物释放百分比     1     5     2     13     4     31     6     56     8     83     10     94     12     94
[052]从这些系统的受控释放层的释放是零级，即随时间变化为 线性的(回归系数r2是0.9895)。
[053]组合物具有双层片剂形式的核心，其带有颜色层，该颜色 层包含可膨胀组合物、包含活性成分组合物的无色层和包围核心的无 颜色包衣。因此，最终的产品明显地显示了活性成分的存在或不存在 ——也就是，即使在核心中的两层在处理或其它操作期间分开，任何 层的缺失对于肉眼将是可见的，并且这样片剂将易于被丢弃。这明显 优于现有技术产品，例如通过’177专利获得的产品，在该专利产品中， 任何层的分开或缺失都不被知道，这样存在患者仅消耗了屏障层组合 物的危险(在这种情况下，根本没有服用活性成分)，或者仅消耗了沉 积核心组合物的危险(不存在屏障层将影响活性成分的释放曲线，并 且从而影响患者)。
实施例2
[054]相似于实施例1，制备帕罗西汀受控释放组合物；除了改 变包衣数量，以研究包衣百分含量对帕罗西汀或其药学可接受盐的释 放的影响。使用与实施例1中相似的包衣组合物包被与实施例1中的 那些双层核相似的双层核，但是该双层核被包被得到不同的重量增加。 这样得到的片剂进行溶解试验，以确定在第二层即可膨胀组合物的侧 面上的包衣破裂所需要的时间。
[055]最初，将片剂置于0.1N的盐酸中2小时。在这段时间里没 有片剂破裂或打开。这表明包衣具有足够的耐酸性，将保证盐酸帕罗 西汀的释放仅在到达肠之后发生，在肠内pH是碱性的。
[056]然后，将片剂置于pH6.8的磷酸缓冲液中，观察破裂或开 放，即在可膨胀层的侧面上的包衣破裂所需要的时间，并且提供限定 的表面积以进行活性成分的释放。结果被记录在下面的表3中。
表3     在包衣上的重量增加     开放时间     按核心的重量计大约8％     7-9分钟     按核心的重量计大约10％     11-19分钟     按核心的重量计大约12％     21-28分钟
[057]因此，包衣组合物可被包被以获得不同的重量增加，从而 延迟活性成分的释放。
实施例3
[058]按照下表4，获得文拉法辛口服受控药物输送系统。
表4     成分     数量(毫克/片)     第一层     盐酸文拉法辛半水化物(相当于文拉     法辛碱37.5mg)     42.44     羟丙基甲基纤维素(HPMC，K4M)     12.00     聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)     10.00     极细的乳糖一水化物(Lactose     monohydrate impalpable)     30.06     Eudragit L-100/55     20.00     硬脂酸镁     0.75     滑石     0.75     第二层     硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC 90)     84.80     聚乙烯聚吡咯烷酮     10.00
    胶态二氧化硅     2.50     十二烷基磺酸钠     1.00     颜料     0.40     硬脂酸镁     1.05     滑石     0.25     包衣     Aquacoat ECD 30固体     (水性乙基纤维素分     散体)     21.34     以双层核的     重量计，包     被引起的重     量增加大约     为12％     Acryl eze white     9318509     11.75     癸二酸二丁酯     1.60     柠檬酸三乙酯     0.64
[059]混合盐酸文拉法辛、HPMC、PVP K-30、乳糖一水化物和 部分的Eudragit，并且使用纯净水使其粒化。颗粒被干燥、研磨，并且 使用包括硬脂酸镁、滑石和剩余部分的Eudragit的混合物对颗粒进行 润滑。
[060]混合Prosolv SMCC 90、胶态二氧化硅、聚乙烯聚吡咯烷 酮、十二烷基磺酸钠、颜料、硬脂酸镁和滑石以得到混合物。然后用 文拉法辛颗粒压缩该混合物，以得到双层核心。使用含有乙基纤维素 和Acryl-Eze的包衣组合物包被该双层核心，得到按核心的重量计大约 为12％的重量增加。
[061]在美国药典溶解仪器II型中，使用900ml的pH6.8的磷酸 缓冲液，在100rpm的速度下，对这样得到的片剂进行溶解性测试。结 果被记录在下面的表5中。
表5     时间(小时)     文拉法辛释放百分比     0     0     1     9     2     16
    4     36     6     59     8     77     1 0     87     12     93     16     100
[062]尽管本发明参考特殊的实施方式进行了描述，但是这样做 仅仅为了说明的目的，其不应该被理解为对本发明的精神和范围的限 定。