本发明涉及药物组合物、用途或使用5-羟色胺受体4型受体激动剂 (5-HT4激动剂)治疗PPI诱导的胃排空延迟的方法。

质子泵抑制剂(PPI)是用于治疗胃食管反流病(GERD)患者的酸反流症 状和并发症的最有效药剂(Berardi R.R，2001，Postgrad.Med.，24-35；Katz P.O.，Frissora C.，2002，Curr.Gastroenterol.Rep.，4：459-462)。尽管一般而 言是安全的，但是已有报道PPI与胃排空延迟的产生相关(DeVault，K.R.， 1996，Am J Gastroenterol，91，1869-1870)。例如，雷贝拉唑已显示具有总 体延迟胃排空功能的双重作用(Anjiki H，Sanaka M，Kuyama Y.Dual effects of rabeprazole on solid-phase gastric emptying assessed by the 13C-octanoate breath test.Digestion.2005；72(2-3)：189-94.Epub 2005年9 月21日)。日剂量为20至40mg的奥美拉唑已显示在健康志愿者中显著延 迟胃排空速率(Benini L等人，1996，Dig Dis Sci，41，469-474；Parkman HP 等人，1998，Gastroenterol.，34，671-675；Rasmussen L等人，1997，Scand J Gastroenterol.，32，900-905)。该降低作用的幅度在基线胃排空速率的15％ 至差不多40％之间变化(Benini L等人，1996，Dig Dis Sci，41，469-474； Parkman HP等人，1998，Gastroenterol.，34，671-675)。尽管胃排空延迟仍 然是一个有争议的话题，但其已经与存在细菌生长(Stotzer P.O.等人，1999， Dig Dis Sci.，44，729-734)和产生消化不良症状(Buckles D.C.等人，2004，Am J Med Sci，327，1-4；Haag S.等人，2004，Gut，53，1445-1451)相关联。此外， 不定但相当比例的PPI治疗候选患者如消化性溃疡疾病或GERD患者具有 胃排空延迟，其可能因PPI治疗而加重，因此对在这些组患者中常常观察 到的消化不良症状起一定作用(Buckles D.C.等人，2004，Am J Med Sci，327， 1-4；Herculano J.R.等人，2004，Dig Dis Sci，49，750-756)。

因此，需要调节并使胃排空延迟、特别是由使用PPI所致的胃排空延 迟正常化的物质。

现已令人惊讶地发现，HT-4激动剂改善或使胃排空延迟、例如由使用 PPI所致的胃排空延迟正常化。例如，已发现一种熟知的HT-4激动剂替 加色罗在健康男性志愿者中防止由熟知的PPI奥美拉唑所致胃排空延迟的 产生(参见实施例)。

本专利申请通篇使用的术语“5-HT4激动剂”和“PPI”如下：

-“5-HT4激动剂”是对5-羟色胺4型受体具有亲和性且能够通过刺激细 胞受体的生理活性而模拟5-羟色胺作用的物质，例如可用于治疗某些胃肠 道疾病，包括IBS-C(伴有便秘的肠易激惹综合征，例如在妇女中)以及慢 性便秘。实例有替加色罗、扎考必利、普卢卡必利(pruclopride)、莫沙必 利和去甲西沙必利(norcisapride)。

-“PPI”(质子泵抑制剂)是阻断氢离子向胃中转运的物质，因此可用于治 疗胃酸过多，如例如在溃疡病或GERD中所观察到的胃酸过多。实例有奥 美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、(R)-替那拉唑、(S)-替那拉唑、雷贝拉唑、 兰索拉唑和泮托拉唑。

因此，本发明提供了在需要这类治疗的患者中治疗胃排空延迟、例如 由PPI所致的胃排空延迟的方法，该方法包括向患者施用有效量的5-HT-4 激动剂。

本发明进一步提供了5-HT-4激动剂在制备用于治疗胃排空延迟、例如 由PPI所致的胃排空延迟的药物中的用途。

此外，本发明提供了用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空 延迟的药物组合物，包含5-HT4激动剂和适合的赋形剂。

本发明的用途、药物组合物和方法代表了对由PPI所致的胃排空延迟 现有疗法的改进。

因此在具体的实施方式中，本发明提供了：

-在需要这类治疗的患者中治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延 迟的方法，该方法包括向患者施用有效量的5-HT4激动剂；

-5-HT4激动剂在制备用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延 迟的药物中的用途；和

-用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延迟的药物组合物，包 含5-HT-4激动剂和赋形剂。

本发明所使用的5-HT4激动剂通常是改善胃排空延迟的那些，特别是 改善由PPI所致的胃排空延迟的那些。

因此，适用于本发明的5-HT4激动剂例如可包括(但不限于)以下化合 物及其可药用盐及其任意水合物：替加色罗、扎考必利、普卢卡必利、莫 沙必利和去甲西沙必利。其它可用的5HT4激动剂包括E360、ABT224、 VIO134、ATI7505和TD2749。

在一种实施方式中，用于本发明的5-HT4激动剂选自游离形式或盐形 式的式I化合物及当R5是羟基时其生理学上可水解和可接受的醚或酯：

其中

R1是氢；C1-6烷基；(C1-6烷基)羰基；苯甲酰基；或苯基C1-4烷基-羰基；

R5是氢；卤素；C1-6烷基；羟基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-10烷基 -羰基氨基；C2-6烷氧基羰基；SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是 氢或C1-6烷基；氰基；或三甲基甲硅烷基；被以下基团取代的C1-6烷 基：-SO2-C1-6烷基、-SO2NRaRb、-CONRaRb、-NH-SO2-C1-6烷基、-N(C1-6 烷基)-SO2-(C1-6烷基)、其中R’b是氢或C1-6烷基的-NRaR’b、C2-6烷氧 基羰基或-PO(C1-4烷基)2；羧基；CONRaRb；-PO(C1-6烷基)2； OCONRcRd，其中Rc和Rd各自独立地是C1-6烷基；

R6是氢，或当R5是OH时，R6是氢或卤素，

Z是-CR4＝，其中R4是氢、卤素、羟基或C1-6烷基，或当R5是氢或羟基 时，Z是-N＝，

R7是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，

X-Y是-CR8＝N-或-CH(R8)-NH-，其中R8是氢或C1-6烷基，且

B是式(a)或(b)的基团，

其中

n是1或2，

A1是C＝O或CH2，

X1是S；NR11，其中R11是氢、(C1-6烷基)羰基、苯甲酰基或苯基C1-4烷 基-羰基；或CR12R13，其中R12和R13各自独立地是氢或C1-4烷基，

R10是氢；C1-12烷基；被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、芳基、芳氧基、 金刚烷基、杂环基、-NR15-CO-R16或-NH-SO2-芳基；C5-7环烷基；金 刚烷基；(C1-10烷基)羰基；苯甲酰基；苯基(C1-4烷基)羰基；或-CONHR14，

其中

R14是C1-10烷基或C5-7环烷基，

R15是氢或C1-4烷基，且

R16是C1-6烷基、C5-7环烷基、C5-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基， 但凡“芳基”在以上定义中以其自身或在含义“芳氧基”、“-NH-SO2-芳基” 或“芳基(C1-4烷基)”中出现，其是苯基或被卤素、C1-4烷基或C1-6烷氧基 取代的苯基；和

但凡“杂环基”在以上定义中出现，其是吡啶基、咪唑基、苯并咪唑基、 吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶子基、吡嗪基、全氢吲哚基或式(c)、(d)或(e) 的基团：

其中

R22是氢或C1-4烷基，

B1是-CH2CH2-、-COCH2-或-(CH2)3-，其中其一个或两个氢可被C1-4烷基 替代，或1，2-亚苯基，

E是-CH2-CH2-、-CH2N(R17)-或-(CH2)3-，其中其一个或两个H可被C1-6 烷基替代，或1，2-亚苯基，

E1是CO或CH2，

R17是氢或C1-4烷基，

G是CO、-CHCOOR18、-CHCOR19、5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-亚基或 1，3-二氧戊环-2-亚基，其中R18是氢或C1-6烷基，R19是C1-6烷基，且 n’是0或1，且

X2是-SR20或-NR3R’10，其中R20是C1-6烷基，R3是氢或C1-6烷基，R’10 具有以上对R10所给出的含义之一，或R3和R’10与它们所连接的氮原 子一起形成如上所定义的杂环基；

条件是：如果B是式(b)基团，则R10和R’10中仅一个可以不是氢，且仅当 R10是氢时，X2可以是-SR20。

式I化合物及其生理学上可水解和可接受的醚或酯例如在EP-A1-0 505 322中公开。适合的可药用盐有例如可药用的酸加成盐，例如用无机或 有机酸获得的这类盐，例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐 或富马酸盐。

当R5是羟基时应用于式I化合物的术语“生理学上可水解和可接受的” 意指其中R5被醚化(例如被任选取代的C1-6烷基醚化)的醚和其中R5被酯 化的酯，它们在生理条件下可水解，生成生理学上可接受的醇或酸，即其 在所需剂量水平是无毒性的。具体实例在EP-A1-0 505 322中给出。

作为5-HT4受体部分激动剂的优选的式I化合物是例如其中R1是H、 Z是-CH＝且R5是OH或C1-6烷氧基的那些。

5-HT4受体部分激动剂的其它实例包括例如RS 67333(1-(4-氨基-5-氯 -2-甲氧基苯基)-3-[1-丁基-4-哌啶基]-1-丙酮)或RS 67506(1-(4-氨基-5-氯-2- 甲氧基苯基)-3-[1-甲基磺酰基氨基]乙基-4-哌啶基]-1-丙酮)。

特别优选的式I化合物是游离形式或可药用盐形式的下式化合物

该化合物的化学名为3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基氨基甲亚 胺酰肼(carbazimidamide)，也称为替加色罗。其作为5-HT4受体部分激动 剂被公开。其也可以以为本发明所涵盖的互变异构体形式存在， 或

或

优选的盐形式是马来酸氢盐。优选的晶体形式如WO 2005/014544中所述。

所有上述5-HT4激动剂是文献中已知的。这包括它们的制备。例如， 替加色罗如US专利5510353所述制备。

5-HT4激动剂(以下称为本发明的物质)可以酌情以异构体或异构体混 合物的形式使用，通常作为旋光异构体如对映异构体或非对映异构体或几 何异构体，通常为顺反异构体。旋光异构体以纯对映体和/或外消旋物形式 获得。

本发明的物质也可以以任意盐形式或其水合物形式使用，或包括用于 其结晶的其它溶剂。

本发明的物质优选以药物组合物形式使用，其含有治疗有效量的活性 成分，任选连同或混合有无机或有机、固体或液体、适于施用的可药用载 体。

药物组合物可以例如是肠用组合物(如口服、直肠、气雾剂吸入或鼻施 用)、胃肠道外组合物(如静脉内或皮下施用组合物)或透皮施用组合物(例如 被动或离子电渗疗法)。

优选药物组合物适用于口服和胃肠道外(尤其是静脉内、动脉内或透皮) 施用。静脉内和口服、首先和首要是静脉内施用被认为特别重要。

具体的施用方式和剂量可由主治医师考虑患者的具体情况、尤其是年 龄、体重、生活方式、活动水平来选择。但是，本发明的物质最优选通过 口服施用。

本发明物质的剂量可取决于多种因素，如活性成分的有效性和作用持 续时间、施用方式、温血动物的种属和/或温血动物的性别、年龄、体重和 个体状况。

上述剂量可作为单一剂量或以若干部分剂量施用，可以每天重复例如 一次、两次或三次。换言之，药物组合物可以按照连续每日治疗至间断周 期治疗的方案施用。

优选本发明的物质之一——替加色罗马来酸氢盐——以与用于治疗以 腹泻为主的肠易激惹综合征(IBS-C)相同量级的剂量施用，例如6mg，每日 三次。

以下实施例解释了上述本发明。

实施例

在健康男性志愿者中进行的随机双盲安慰剂对照研究，以评价替加色罗对 奥美拉唑相关性胃排空延迟的效果

方法：这是一项使用安慰剂对照或替加色罗6mg每日三次与奥美拉唑 20mg每日两次组合的单中心、双盲、随机、平行组试验。

利用先前已经验证并证明灵敏且具特异性的标准化方法评价胃排空。

禁食过夜后，受试者被要求摄入标准99Tc放射标记膳食(250ml EggBeater， 相当于两个鸡蛋、两片白面包、30cc草莓酱和120ml水)。在完成摄入膳 食后即刻以及在进食结束后60、120和240分钟通过外部闪烁造影法测量 胃内容物的放射活性水平。

受试者数：40名健康男性志愿者(每组20名)

研究药物：口服施用的替加色罗6mg片剂(由Novartis(加拿大)提供，但是 是处方可得的常规6mg Zelnorm片剂)。每次给药于进食时间前15-30分钟 内用一杯水服用片剂，每日三次。开放标记的组分：奥美拉唑20mg片剂(在 本地药房购得)，与替加色罗或安慰剂的早晚剂量同服。

参比治疗：与替加色罗匹配的口服施用的6mg安慰剂片剂。每次给药于进 食时间前15-30分钟内用一杯水服用片剂，每日三次。开放标记的组分： 奥美拉唑20mg片剂，与替加色罗或安慰剂的早晚剂量同服。

治疗持续期：预计受试者服用研究药物连续14天。

评价标准：

功效：主要功效参数是胃内容物的半数排空时间(T1/2)。二级功效终点 是所计算的延迟期以及摄入标准膳食后60、120和240分钟时胃中剩余的 胃内容物的百分比。

统计方法：使用配对T-检验和Sign检验比较两个治疗组中胃排空参 数相对于基线的变化。

结果：

功效：奥美拉唑20mg每日两次单一疗法治疗14天使胃排空延迟，如 T1/2(p＜0.003)和试验膳食后60分钟(p＜0.002)和120分钟(p＜0.04，均通过配 对T检验)时的胃中剩余食物百分比测量所示。当奥美拉唑与替加色罗(6mg 每日三次)组合施用时，在所有研究时间点的胃排空与各基线值无统计学差 异。

结论：在健康男性志愿者中，替加色罗+奥美拉唑防止了由奥美拉唑单一 疗法所致的胃排空延迟的产生。