在此描述的本发明涉及胍的不同取代的衍生物及其作为药物，特 别是具有抗糖尿病和/或抗肥胖活性的药物的用途。

糖尿病是一种全世界分布广泛的疾病并且与严重的临床并发症有 关，其中包括大血管损伤(动脉粥样硬化)和微血管损伤(视网膜病、肾 病和神经病)。上述并发症是该病的必然后果并且对个体的生命和健康 构成严重威胁。

在工业化国家，糖尿病是造成死亡的第四种最常见原因，在发展 中国家其发生率在迅速增加。糖尿病与多种异常如肥胖、高血压和高 脂血症有关。糖尿病的各种临床形式是已知的，最常见的是2型和1 型糖尿病。2型糖尿病的特征在于对胰岛素的作用的敏感性降低(胰岛 素抵抗)和胰岛素分泌减少。已有很多报道证实胰岛素抵抗与除2型糖 尿病本身以外的许多疾病状况有关，如血脂异常、肥胖、动脉高血压 等。胰岛素抵抗和肥胖、高血压及血脂异常合称为X综合征。

用于治疗2型糖尿病的药物是已知的。

磺酰脲类促进β细胞分泌胰岛素(Diabetes Care，1992，15， 737-754)和增加胰岛素的释放(胰岛素的释放在2型糖尿病中降低)， 从而改善餐后葡萄糖的控制。

低血糖是磺酰脲类的最常见的副作用，并且可以是严重的和长期 的。而且，在心脏中，如果局部缺血，磺酰脲类可阻碍血管舒张，并 且有时导致心律不齐。

α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖和伏格列波糖(Ann.Int. Med.，1994，121，928-935)通过减慢碳水化合物在肠内的吸收旨在解 决餐后高血糖的问题。这些物质是胃肠α-葡糖苷酶的竞争性抑制剂， α-葡糖苷酶是将淀粉和蔗糖分解成单糖的酶。

α-葡糖苷酶抑制剂对个体患者需要进行剂量调节：剂量应高至足 以减慢小肠内的消化，但低至足以保证碳水化合物进入大肠前消化完 成(以避免肠内副作用)。已报道的主要副作用是肠胃气胀(19％)，其次 是腹泻(3.8％)。

α-葡糖苷酶抑制剂不能减少肝脏产生葡萄糖，而在吸收后状况和 禁食情况下，距就餐时间很久时肝脏产生葡萄糖仍是活跃的。

噻唑烷二酮(曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)是口服的降低血清 葡萄糖的药物，最近已成功进入市场(Bioorg.Med.Chem.Lett.， 1994，4，1181-1184)。

在1998年，曲格列酮(Rezulin)J.Med.Chem.，1989，32，421-428) 在美国的营业额是7.48亿美元，这个数字仅略低于二甲双胍 (Glucophage)8.61亿美元的营业额，并且二甲双胍是美国市场上口 服抗糖尿病药中销售最好的药物。噻唑烷二酮增加组织的胰岛素敏感 性并且能减轻高血糖症和部分糖尿病性高脂血症以及降低胰岛素水 平。

二甲双胍在50年代引入欧洲和1994年引入美国，被广泛用于治 疗2型糖尿病，是在与肥胖有关的2型糖尿病的治疗中特别好的药物。

二甲双胍减少肝脏产生葡萄糖(Cusi and De Fronzo，Diabetes Rev 6：89-131，1998；Hundal等，Diabetes 49：2063-2069，2000) 并促进肌肉内胰岛素刺激的葡萄糖的摄取(Galuska等， Diabetologia 37：826-832，1994；Bailey等，N Engl J Med 334： 574-579，1996)；Kirpichnikov等，Ann Intem Med 137：25-33，2002)。 其作用还通过降低游离脂肪酸和甘油三酯在血液中的水平影响脂代谢 (Cusi等，J Clin Endocrinol Metab 81：4059-4067，1996；Kim等， Diabetes 51：443-448，2002)。

而且，二甲双胍被认为能恢复受长期暴露于脂肪酸或高水平葡萄 糖损伤的胰岛素分泌(Patanè等，Diabetes 49：735-740，2000)和抑 制被脂肪组织中的儿茶酚胺刺激的脂酶(Flechtner-Mors等， Diabetes Med 16：1000-1006，1999)。

然而二甲双胍的分子作用位点在很大程度上仍不清楚 (Wiernsperger和Bailey，Drugs 58：31-39，1999；Hundal等， Diabetes 49：2063-2069，2000；Musi等，Diabetes 51：2074-2081， 2002；Hawley等，Diabetes 51：2420-2425，2002)。

似乎二甲双胍引起的肝脏产生葡萄糖减少与糖原异生中的关键酶 水平的降低有关，所述关键酶如葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸激 酶和果糖-1，6-二磷酸酶(Fulgencio等，Biochem Pharmacol 62： 439-446，2001；Song等，Am J Phyiol Endocrinol Metab 281： E275-E282，2001)并且由脂肪酸氧化作用的抑制部分介导(Perriello 等，Diabetes 43：920-928，1994)。文献最近报道了二甲双胍对 NOS(一氧化氮合成酶)的作用(Kumar VB等，Life Science 69(23)： 2789-2799，2001)，其中作者认为降低食物消耗的效应与NOS的调节 作用有关。

但已证实，除所涉及的机制和过程以外，二甲双胍能改善葡萄糖 的利用和脂类分布，从而降低胰岛素抵抗(Bailey，Diabetes Care 15： 755-772，1992；Cusi和De Fronzo，Diabetes Rev 6：89-131，1998)。 这还从最近一项二甲双胍和最新的噻唑烷二酮类的对比中显现出来 (Kim等，Diabetes 51：443-448，2002；Ciaraldi等，Diabetes 51： 30-36，2002)。

如比较二甲双胍与磺酰脲类和与胰岛素的UKPDS研究所证实的 (UKPDS Group，Lancet 352：837-853，1998)，通过改善脂类分布， 二甲双胍因此降低了心血管风险，特别是降低心肌梗塞发病率，此外， 降低了肥胖的糖尿病患者的总体死亡率(O’Connor等，J Fam Pract 47 Suppl 5：S13-22，1998)。

考虑到糖尿病中的血脂异常增加了心血管损伤的风险和由于心血 管损伤导致的死亡率超过糖尿病患者的50％(Wilson和Poulter U Br J Bio Med Sci 58：248-251，2001)，必须改善脂类分布的这一方面是 必要的。当在饮食和体育锻炼失败后使用二甲双胍作为单一治疗时， 二甲双胍使高血糖症降低20-30％(UKPDS II，Diabetes 34：793-798， 1985；De Fronzo等，J Clin Endocrinol Metab 73：1294-1301，1991； Howlett和Balley，Drug Saf.20：489-503，1999；Ciaraldi等， Diabetes 51：30-36，2002)，联合磺酰脲类时可降低25％(Reaven等， J Clin Endocrinol Metab 74：1020-1026，1992)。二甲双胍治疗受 其有效期衰减的限制(Guay，Pharmacotherapy 18：1195-1204，1998； Riddle，Am J Med 108 Suppl 6a：S15-S22，2000)；Carpentier， Diabetes Metab Res Rev 18 Supl 3：S70-S76，2002)。

作为副作用还值得注意的是高发病率(大约20％)的肠胃功能障 碍，其降低了患者的依从性。

而且，二甲双胍不能用于其禁忌的状况或由于肾损伤、心功能不 全、慢性肝损伤、蛋白尿、外周血管损伤或肺损伤使其应用有风险或 需要谨慎的状况。

根据上文所述，旨在控制2型糖尿病的葡萄糖体内平衡的对策彼 此不同并且对应于糖尿病中存在的不同的异常。

现已发现下文所述式(I)化合物作为降低血清葡萄糖和减低食欲 剂是有效的，并且具有低毒性，因此可用作药物，特别是用于治疗高 血糖症和肥胖的药物。

优选的应用是预防和治疗糖尿病，特别是2型糖尿病，及其并发 症，X综合征，各种形式的胰岛素抵抗和肥胖。

本发明的目的是式(I)化合物及其药理学可接受的盐、外消旋混合 物、单纯的对映异构体、立体异构体或几何异构体和互变异构体：

其中：

Z可选自：H；饱和或不饱和的直链或支链烷基，该烷基由1-7个 碳原子构成，可能被烷氧基和卤素取代；单环或双环的芳基或含一个 或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基，可能被卤素、NO2、OH、烷 基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；单环或双 环的芳基烷基或杂芳基烷基，其中的饱和或不饱和烷基残基由1-7个 碳原子构成，所述杂芳基烷基含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子， 所述芳基烷基或杂芳基烷基可能被卤素、NO2、OH、羧基、烷基和烷氧 基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；或Z与W一起可形 成环，该环可能含一个或多个杂原子；

W可等于H，或与Z一起可形成环，该环可能含有一个或多个杂原 子；

n＝0-10；

Q可选自上文所列Z基团；

X和Y可以相同或不同并可选自上文所列Z基团；

此外，X可以是下述类型的取代的氨基-亚氨基：

其中Z1可选自上文所列Z基团；

或X可以是R-CO基团并与氮形成一种基团：

其中R可选自上文所列Z基团，或-OZ或-NZ；

当n＝0时，X-N-Y基团可被H替换；

条件是式(I)化合物不是N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基) 胍甲磺酸盐(ST2369)或N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2527)。

后两种化合物(ST2369和ST2527)是已知可用作降血压剂的化合 物，用在J.Med.Chem.，44，2001，2950-2958和Bioorg.Med.Chem. Letters，2，1992 415-418中所述方法制备。

本发明的另一目的是所述式(I)化合物作为药物的用途。

本发明的另一目的是含一种或多种式(I)化合物作为其活性成分 和至少一种药理学可接受的赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。

在式(I)化合物中，优选的是具有饱和或不饱和烷基Z基团且该Z 基团可由1-7个碳原子构成的化合物，和其中Z是芳基烷基的化合物， 所述芳基可能被一个或多个卤素原子取代。优选，结合于芳基形成芳 基烷基的烷基由1-5个碳原子构成。

特别优选的是其中X和Y是H并且n等于4-7的化合物。

特别优选的是下列化合物：

i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐 (ST2370)；

ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；

iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐(ST2524)；

iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)；

v.1，4-双-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐 (ST2526)；

vi.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚 胺酰胺(carboximidamide)(ST2601)；

vii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亚胺酰胺 (ST2602)；

viii.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰 亚胺酰胺(ST2658)；

ix.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐 (ST2574)；

x.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐 (ST2575)。

本发明的另一目的是式(I)化合物及其药理学可接受的盐、外消旋 混合物、单纯的对映异构体、立体异构体或几何异构体和互变异构体 用于制备药物的用途，所述药物用于预防和治疗高血糖症，特别是预 防和治疗糖尿病，优选2型糖尿病，及其并发症，X综合征，各种形 式的胰岛素抵抗和肥胖及高脂血症：

其中：

Z可选自：H；饱和和不饱和的直链或支链烷基，该烷基由1-7个 碳原子构成，可能被烷氧基和卤素取代；单环或双环的芳基或含一个 或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基，可能被卤素、NO2、OH、烷 基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；单环或双 环的芳基烷基或杂芳基烷基，其中的饱和或不饱和烷基残基由1-7个 碳原子构成，所述杂芳基烷基含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子， 所述芳基烷基或杂芳基烷基可能被卤素、NO2、OH、羧基、烷基和烷氧 基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；或Z与W一起可形 成环，该环可能含一个或多个杂原子；

W可等于H，或与Z一起可形成环，该环可能含有一个或多个杂原 子；

n＝0-10；

Q可选自上文所列Z基团；

X和Y可以相同或不同并可选自上文所列Z基团；

此外，X可以是下述类型的取代的氨基-亚氨基：

其中Z1可选自上文所列Z基团；

或X可以是R-CO基团并与氮形成一种基团：

其中R可选自上文所列Z基团，或-OZ或-NZ；

当n＝0时，X-N-Y基团可被H替换。

特别优选的是下列化合物：

i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐 (ST2370)；

ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；

iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐(ST2524)；

iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)；

v.1，4-双-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐 (ST2526)；

vi.N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐 (ST2369)；

vii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2527)；

viii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰 亚胺酰胺(ST2601)；

ix.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亚胺酰胺 (ST2602)；

x.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚 胺酰胺(ST2658)；

xi..N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐 (ST2574)；

xii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐 (ST2575)。

在式(I)化合物中，优选的是具有饱和或不饱和烷基Z基团的化合 物，所述Z基团可含有1-7个碳原子，和其中Z是芳基烷基的化合物， 所述芳基可能被一个或多个卤素原子取代。优选，结合于芳基形成芳 基烷基的烷基由1-5个碳原子构成。

特别优选的是其中X和Y是氢且n等于4-7的化合物。

通式(I)化合物可由市售原料化合物开始制备或可按照常规方法 利用在通用方法A、B和C中所述反应制备。

通用方法A

W＝离去基团如卤素、对-甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。

合成通式(I)化合物可按照上述流程由1∶1.5-1∶3当量比、优选 1∶2.4的式1和1a化合物(步骤1)开始，其中W是离去基团如卤素、 对-甲苯磺酸盐或甲磺酸盐，在相转移条件下，优选使用成对溶剂的混 合物作为溶剂，优选CH2Cl2和乙腈，优选以19∶1比例，温度范围为5 ℃至混合物的沸点，优选在室温下，反应时间可以是2-24小时，优选 6小时，在催化量的相转移催化剂如溴化四丁基铵和2-4当量、优选 2.8当量过量的有机碱优选KOH的存在下。

在步骤2中，在步骤1中获得的通式2化合物与通式3化合物以 1∶1-1∶3、优选1∶1的比，在质子惰性溶剂如THF中，在5℃至溶剂沸 点的温度下，优选50℃，反应1-6小时，优选3小时，产生通式4化 合物。

在步骤3中，通过有机酸或无机酸优选甲磺酸或盐酸对通式4化 合物去保护，最终获得通式I化合物，为盐，反应条件是在溶剂如醇 类或二噁烷中，反应1-18小时、优选3-6小时，在25℃至溶剂的回 流温度的温度下，优选55℃或回流温度下。

通用方法B

通式I化合物还可按照通用方法B合成，由通式5化合物开始， 通式5化合物与氯甲酸苄酯(步骤1)以优选1∶1的比，在偶极质子惰 性溶剂如THF中，在碱优选碱金属氢化物的存在下，在-55℃至-25℃ 温度下，优选-45℃，反应1小时，然后在室温下反应12-48小时，优 选18小时，产生式6化合物。

通过通式6化合物与通式6a的醇按照Mitsunobu条件(步骤2)， 优选与三苯基膦和DIAD在THF中，在室温至溶剂沸点的温度下，优选 在回流温度下，反应2-18小时，优选12小时，获得式7化合物，该 化合物通过与通式8的胺醇仍按照上述Mitsunobu条件反应(步骤3)， 产生式9化合物，其中的X基团也可表示苄氧羰基。随后通过在优选 10％的Pd/C和环己烯的存在下，在溶剂如MeOH中，在25℃至溶剂沸 点的温度下，优选在回流温度下，反应时间为2-18小时，优选8小时 的还原反应进行去保护(步骤4)，产生通式I化合物。

通用方法C

其中W＝H，或与Z一起形成环，该环可能含一个或多个杂原子。

通式I化合物的合成可按照上述流程由当量比为1∶1-1∶2、优选 1∶1.5的结构10a和10b化合物开始(步骤1)，通过胺与异硫氰酸酯的 反应，优选使用CH2Cl2作为溶剂，在5℃至溶剂沸点的温度下，优选 在室温下，反应时间可从2-48小时，优选12小时。

在步骤2中，通过与1.2-3.0当量、优选1.7当量的2-氯-N-甲 基吡啶鎓碘化物反应将步骤1中获得的通式11化合物转化成通式12 的化合物，反应条件是在有机碱的存在下，优选2-4当量优选3当量 的过量DIPEA，优选使用CH2Cl2作为溶剂，在5℃至溶剂沸点的温度下， 优选在室温下。

在步骤3中，结构12化合物通过与胺以1∶1-1.2当量比，优选 1.2当量比反应而转化成结构13的化合物，反应条件为使用甲苯作为 溶剂，在5℃至溶剂沸点的温度下，优选在50℃下，反应时间为1-24 小时，优选4小时。

在步骤4中，通过有机酸或无机酸优选三氟乙酸，浓度为1-10％、 优选5％，对式13化合物去保护，最终获得通式I化合物的盐，反应 条件是在CH2Cl2类型的溶剂中，在5℃至溶剂沸点的温度下，优选室 温下，反应时间为1-12小时，优选4小时。

实施例1

N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(6-氨基己基)胍甲磺酸盐ST2370的制 备

中间产物N.N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制备

如J.Med.Chem.1993，36，2956-2963所报道，由溶解于 CH2Cl2(1.5ml)的S-甲基异硫脲硫酸盐(100mg，0.36mmol)和 (Boc)2O(314mg，1.44mmol)和1.44ml NaHCO3饱和溶液开始制备该产 物。令反应混合物在室温下搅拌18小时。在此段时期结束时，向反应 混合物中添加CH2Cl2(2ml)，将有机相与水相分离，水相用CH2Cl2萃 取。集中的有机部分用NaCl饱和溶液洗，并过无水Na2SO4干燥。残余 物通过硅胶色谱纯化，使用1∶3的AcOEt/丙醚作为洗脱剂，产生105mg 白色固体产物(产率：100％)。分析数据如该文献所记录的。

中间产物N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N，-双(叔丁氧羰基)-S-甲基 硫脲的制备

方法A，步骤1

该产物的制备是通过向KOH(56mg，1.00mmol)和(n-Bu)4NBr(23mg， 0.07mmol)在6ml 19∶1的CH2Cl2/CH3CN(溶液A)中形成的悬浮液中滴 加溶解于4ml溶液A的N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(105mg， 0.36mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，之后在1小时内添加溶解于 20ml溶液A的异戊二烯溴(99mg，0.86mmol)。将反应体系在室温下搅 拌6小时。

将溶液用冷水稀释，将两相分离，水相用CH2Cl2萃取，集中的有 机相用NaCl饱和溶液洗涤，并过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后， 残余物通过硅胶色谱纯化，使用10∶1的丙醚/AcOEt作为洗脱液，产 生129mg产物，为黄色油(产率：100％)。IR(CHCl3)ν1720，1620cm-1， 1H-NMR(CDCl3)δ5.26(1H，m)，4.12(2H，d，J＝6.5Hz)，2.36(3H，s)， 1.71，1.66(各为3H)，1.50，1.46(各为9H)。

中间产物4-[N2 ，N3 -双(叔丁氧羰基)-N3 -(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍 基]-1-氨基己烷的制备

方法A，步骤2

将N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲 (129mg，0.36mmol)的THF(1.6ml)溶液滴加到1，6-二氨基己烷(151mg， 1.3mmol)的THF(1ml)溶液中。将反应温度升至50℃并保持此温度3 小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于10％的CHCl3/NaHCO3的 混合物中；将两相分离，水相用CHCl3萃取。集中有机相过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后，残余物通过色谱纯化，使用5％的CHCl3/NEt3作为洗脱液，产生154mg产物，为玻璃质白色固体(产率：100％)。 IR(CHCl3)ν 3250，1720，1624cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.15(1H，t， J＝7.1Hz)，4.20(2H，d，J＝7.1Hz)；3.25，2.80(各为2H，J＝6.7Hz)； 1.7-1.3(8H，m)；1.70，1.66(各为3H)；1.50，1.46(各为9H)。

N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(6-氨基己基)胍甲磺酸盐(ST2370)的 制备

方法A，步骤3

该产物的制备由溶解于甲磺酸(34.8mg，23.5μl，0.36mmol)的无 水二噁烷(10ml)溶液中的4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基 烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷(154mg，0.36mmol)开始；将所得溶液置于 回流温度下氮气氛中3小时。冷却溶液，真空浓缩至干；所得无定形 黄棕色固体用乙醚洗涤，产生60mg产物，为橡胶状无定形固体(产率： 52％)。1H-NMR(CD3OD)δ5.20-5.29(1H，m)，3.75-3.95(2H，dd)； 3.11-3.24(4H，m)，2.88-2.99(4H，m)，2.68(s，3H)，1.67-1.86(6H， m)，1.39-1.49(4H，m)。

实施例2

N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)的制备

方法B，步骤1

中间产物N，N’，N”-三(苄氧羰基)胍的制备

如J.O.C.，1998，63(23)，8432-8439所述制备该产物，由温 度达到-45℃的N，N’-双(苄氧羰基)胍(如J.O.C.，1988，63(23)， 8432-8439所述制备)(3g，9.17mmol)的无水THF溶液开始，之后分批 少量逐步添加NaH(浓度60％，在矿物油中，728mg，18.1mmol)。将此 悬浮液在-45℃保持1小时，之后添加氯甲酸苄酯(1.55g，9.17mmol)， 在氮气氛下使悬浮液的温度回复至室温，并置于搅拌下18小时。减压 浓缩混合物，然后用CH2Cl2和水稀释；将两相分离，有机相用1N HCl、 NaCl饱和溶液洗涤，并过无水Na2SO4干燥。粗反应产物通过硅胶色谱 纯化，使用CH2Cl2/Et2O作为洗脱液，产生810mg产物(产率：19％)。 分析数据如该文献所记录的。

中间产物N-(肉桂基)-N，N’，N”-三(苄氧羰基)胍的制备

方法B，步骤2

该产物由溶于无水THF(12ml)的N，N’，N”-三(苄氧羰基)胍(810mg， 1.75mmol)制备；向此溶液中添加PPh3(298mg，1.14mmol)和肉桂醇 (140mg，1.05mmol)。将反应混合物的温度降至0℃，分批少量逐步地 添加DIAD(227mg，1.14mmol)。加料完成后，使溶液的温度升至回流 温度，并在此温度下保持12小时。先减压浓缩反应物，然后用CHCl3和水稀释。将两相分离，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，并过无水Na2SO4干燥。通过硅胶色谱(使用4∶1的丙醚/AcOEt作为洗脱液)纯化残余物 后，获得443mg产物，为黄色油(产率：74％)。IR(CHCl3)ν1760，1712， 1655，1615cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ11.11(brs，1H)；7.39-7.30(m，20H)； 6.58(d，1H，J＝15.8Hz)；6.30(dd，1H，J1＝15.7Hz，J2＝6.3Hz)；5.17(s， 6H)；4.68(d，2H，J＝6.2Hz)。

N-(4-氨基丁基)-N’-(肉桂基)-N，N’，N”，N_-四(苄氧羰基)胍的 制备

方法B，步骤3

向N-(肉桂基)-N，N’，N”-三(苄氧羰基)胍(443mg，0.767mmol)的 无水THF(6ml)溶液中添加PPh3(301mg，1.15mmol)和4-(N-苄氧羰基) 氨基丁醇(223mg，0.998mmol)。将反应混合物的温度降至0℃，滴加 DIAD(232mg，1.15mmol)。加料完成后，将反应置于回流温度下12小 时。先减压浓缩反应混合物，然后用CHCl3和水稀释；将有机相与水 相分离，用NaCl饱和溶液洗涤，并过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂 后，残余物通过色谱纯化，使用98∶2的CH2Cl2/Et2O作为洗脱液。获 得176mg产物，为黄色油(产率：29％)。IR(CHCl3)ν1766，1722，1655， 1633cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ7.32-7.22(m，25H)；6.41(d，1H， J＝15.8Hz)；6.16(dd，1H，J1＝15.8Hz，J2＝6.6Hz)；5.07-4.96(m，8H)； 4.23(d，2H，J＝6.6Hz)；3.47(t，2H，J＝6.7Hz)；2.97(t，2H， J＝6.1Hz)；1.47-1.33(m，4H)。

N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)的制备

方法B，步骤4

通过用10％Pd/C(215mg)和环己烯(347mg，4.5mmol)还原溶解于 无水MeOH(20ml)中的N-(4-氨基丁基)-N’-(肉桂基)-N，N’，N”，N_-四 (苄氧羰基)胍(176mg，0.225mmol)来制备该产物。使反应混合物达到 回流温度并在该温度下保持8小时。此段时期结束时，将反应混合物 通过硅藻土过滤，用MeOH充分洗涤。滤液真空浓缩至干，产生49mg 产物，为玻璃质固体(产率：87.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.23-7.18(5H， m)，326-3.13(4H，m)，2.61(2H，t)，1.90-1.24(8H，m)。

实施例3

N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐ST2524的制备

方法A

中间产物N-4-氟苄基-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制备

该产物的制备采用如实施例1中合成N-(γ，γ-二甲基烯丙 基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲所述相同的方法由N，N’-双(叔 丁氧羰基)-S-甲基硫脲(400mg，1.37mmol)、对-氟苄基溴(616mg， 3.3mmol)与溴化四丁基铵(82mg，0.256mmol)和KOH(220mg，3.93mmol) 在19/1的CH2Cl2/CH3CN(45ml)中开始。获得469mg无定形白色固体(产 率：86％)。熔点156-158℃；IR(CHCl3)ν1720，1625，1H-NMR(CDCl3) δ7.21(2H，t)；7.05(2H，t)；4.76(2H，s)；1.48-1.54(各为s，9H)。

中间产物4-[N2 ，N3 -双(叔丁氧羰基)-N3 -(4-氟苄基)-胍基]-1-氨 基丁烷的制备

该产物的制备采用如实施例1所述合成4-[N2，N3-双(叔丁氧羰 基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷的方法由N-4-氟苄基 -N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(468mg，1.178mmol)、1，4-二氨基 丁烷(105mg，3.07mmol)在7ml THF中开始。获得116mg产物，为黄 色油(产率：22％)。IR(CHCl3)ν3260，1720，1632cm-1，1H-NMR(CDCl3) δ7.16(2H，t)；6.84(2H，t)；4.67(2H，s)；2.90(2H，t)；2.44(2H， t)，1.35-1.19(22H，m)。

N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐(ST2524)的制备

该产物的制备由溶解于EtOH(1.5ml)的4-[N2，N3-双(叔丁氧羰 基)-N3-(4-氟苄基)-胍基]-1-氨基丁烷(116mg，0.26mmol)开始。每2 小时添加1ml 12N HCl；4小时后，将溶液置于室温下15分钟，然后 达到T＝55℃，并保持此温度6小时。减压浓缩溶液，残余的水相用CH2Cl2和AcOEt洗涤。水相真空浓缩至干，产生46mg产物，为黄色油(产率： 57％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.31-7.24(2H，m)；7.03-7.12(2H，m)； 4.34(2H，s)；3.26(2H，t)；3.17(2H，t)，1.58-1.53(2H，m)。

实施例4

N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)的制备

方法A

中间产物N-烯丙基-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制备

该产物的制备由N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(1.5g， 5.1mmol)、蒸馏过的烯丙基溴(1.48mg，12.37mmol)、溴化四丁基铵 (309mg，0.57mmol)、KOH(825mg，14.73mmol)在99ml 19/1的 CH2Cl2/CH3CN中开始，采用如实施例1中用于制备N-(γ，γ-二甲基烯丙 基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲所述的合成方法。获得950mg 产物，为白色固体(产率：55％)。熔点：38-40℃；IR(CHCl3)ν 1720， 1618cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.92-5.76(1H，m)，5.29-5.12(2H，m)， 4.09(2H，d)，2.34(3H，s)，1.47-1.43(各为9H)。

中间产物4-[N2 ，N3 -双(叔丁氧羰基)-N3 -(烯丙基)-胍基]-1-氨基 丁烷的制备

按照实施例1所述方法，由N-烯丙基-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S- 甲基硫脲(950mg，2.8mmol)、1，4-二氨基丁烷(657mg，7.54mmol)在 THF(22ml)中制备该产物。获得322mg产物，为油(产率：32.5％)； IR(CHCl3)ν3256，1720，1618cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.80-5.72(1H， m)，5.17-5.04(2H，m)，4.18(2H，d)，3.15(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(2H， t，J＝6.6Hz)，1.65-1.50(4H，m)，1.42-1.40(各为9H)。

N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)的制备

使用实施例3合成ST2524所述相同的方法，由4-[N2，N3-双(叔丁 氧羰基)-N3-(烯丙基)-胍]-1-氨基丁烷(322mg，0.91mmol)在 EtOH(3ml)和12N HCl(3ml)中制备该产物。获得63mg产物，为黄色油 (产率：28.4％)；1H-NMR(CD3OD)δ5.93-5.80(1H，m)，3.86(2H，d)， 3.29-3.24(2H，m)，3.05-2.90(2H，m)，1.85-1.60(4H，m)。

实施例5

1，4-双[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐ST2526的 制备

方法A

中间产物1，4-双[N2 ，N3 -双(叔丁氧羰基)-N3 -(γ，γ-二甲基烯丙基) 胍基]-丁烷的制备

该产物的制备如实施例1中合成4-[N2，N3-双(叔丁氧羰 基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷所述由N-(γ，γ-二甲 基烯丙基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(493mg，1.37mmol)和 1，4-二氨基丁烷(48.2mg，0.55mmol)在THF(1.23ml)中开始。获得 195mg产物，为无色油(产率：50.2％)。IR(CHCl3)ν1724，1610cm-1， 1H-NMR(CDCl3)δ5.15(2H，t，J＝6.3Hz)，4.22(4H，d，J＝6.9Hz)， 3.22(4H，m)，1.66(12H，d，J＝4.7Hz)，1.58(4H，m)，1.48(18H，s)， 1.39(18H，s)。

1，4-双[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐(ST2526) 的制备

如实施例1中ST2370的制备所述，由如上所述制备的1，4-双 -[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷(195mg， 0.276mmol)和甲磺酸(53mg，0.552mmol)在二噁烷(11ml)中开始制备 该产物。获得109mg产物，为黄色油(产率：78.9％)。1H-NMR(CD3OD) 5.31(2H，m)，3.61(4H，m)，3.26(4H，m)，2.72(6H，s)， 1.91-1.72(12H，m)。

实施例6

N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-N(4)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰 亚胺酰胺(ST2601)的制备

中间产物1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫 脲的制备

方法C，步骤1

该产物的制备由对-氟苯基异硫氰酸酯(641mg，4.19mmol)的 CH2Cl2(15ml)溶液开始，向其中添加N-(叔丁氧羰基)-二氨基己烷 (1.36g，6.29mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时 期结束时，将溶液浓缩至干，残余物通过硅胶色谱纯化，使用1∶1的 AcOEt/丙醚作为洗脱液，产生1.32g产物，为浅黄色固体(产率：85％)。 熔点127-129℃；IR(CHCl3)ν3312，2931，1686，1533，1507， 1365，1167cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，brs)；7.18(2H，t， J＝8.3Hz)；7.06(2H，t，J＝8.3Hz)；6.04(1H，brs)；4.57(1H，brs)； 3.55(2H，q，J＝6.6Hz)；3.03(2H，t，6.6Hz)；1.71-1.30(17H，m)。

中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基碳二 亚胺的制备

方法C，步骤2

该产物的制备由1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己 基-2-硫脲(1.3g，3.5mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液开始，向其中添加2- 氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(1.5g，6.0mmol)和DIPEA(1.8ml， 10.71mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时期结束时， 将混合物通过布氏漏斗过滤，固体用CH2Cl2洗涤；滤液用水萃取，有 机相用NaCl饱和溶液洗涤并过无水Na2SO4干燥。残余物通过硅胶色谱 纯化，使用1∶9的丙醚/Et2O作为洗脱液，产生1.0g产物，为无色油(产 率：90％)。IR(CHCl3)ν2928，2134，1690cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ 7.02-6.92(4H，m)；4.51(1H，brs)；3.36(2H，t，J＝6.5Hz)；3.03(2H， q，6.5Hz)；1.66-1.60(2H，m)；1.56-1.28(15H，m)。

中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基-4- 甲基-1-哌嗪子基-甲酰亚胺酰胺的制备

方法C，步骤3

该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己 基-碳二亚胺(125mg，0.37mmol)的甲苯(4ml)溶液开始，向其中添加 N-甲基哌嗪(44.2mg，0.44mmol)。将反应温度升至50℃并保持此温度 4小时。此段时期结束时，向溶液中添加3-(异硫氰基)-丙基硅胶 (250mg，0.12-0.35mmol)。将混合物在50℃保持12小时。此段时期 结束时，将混合物通过古氏漏斗过滤，溶液蒸发至干，获得145mg产 物，为黄色油(产率：92％)。IR(CHCl3)ν3453，1707，1620cm-1； 1H-NMR(CDCl3)δ6.87(2H，t，J＝8.7Hz)；6.65(2H，t，J＝8.6Hz)； 4.62(1H，brs)；3.16(4H，t，J＝4.5Hz)；2.99(2H，q，J＝7.0Hz)； 2.88(2H，t，J＝7.0Hz)；2.35(4H，t，J＝4.5Hz)；2.23(3H，s)； 1.42-1.17(17H，m)。

N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰 胺(ST2601)的制备

方法C，步骤4

该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[6’-(N”-叔丁氧羰基)-氨基] 己基-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(120mg，0.27mmol)的 CH2Cl2(5ml)溶液开始，向其中添加三氟乙酸(370mg，0.25ml， 3.24mmol)。将溶液置于室温下4小时。此段时期结束时，将溶液蒸发 至干，产生150mg产物，为油(产率：100％)。1H-NMR(CD3COCD3)δ 10.26(1H，br)；7.29-7.15(4H，m)；3.96-3.49(6H，m)； 3.41-3.30(6H，m)；2.94(3H，s)；1.60-1.26(6H，m)；HPLC：Zorbax Eclipse XDB-C8柱(5μm，150×4.6mm)；流动相MeOH∶H2O 60∶40，流 速0.5ml/min；检测器：UV254nm，保留时间＝2.36分钟。

实施例7

N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基-甲酰亚胺酰胺 (ST2602)的制备

中间产物1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫 脲的制备

方法C，步骤1

该产物的制备由对-氟苯基异硫氰酸酯(641mg，4.19mmol)的 CH2Cl2(15ml)溶液开始，向其中添加N-(叔丁氧羰基)-二氨基己烷 (1.36g，6.29mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时 期结束时，将溶液浓缩至干，残余物通过硅胶色谱纯化，使用1∶1的 AcOEt/丙醚作为洗脱液，产生1.32g产物，为浅黄色固体(产率：85％)。 熔点127-129℃；IR(CHCl3)ν3312，2931，1686，1533，1507，1365， 1167cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，brs)；7.18(2H，t，J＝8.3Hz)； 7.06(2H，t，J＝8.3Hz)；6.04(1H，brs)；4.57(1H，brs)；3.55(2H， q，J＝6.6Hz)；3.03(2H，t，J＝6.6Hz)；1.71-1.30(17H，m)。

中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基碳 二亚胺的制备

方法C，步骤2

此产物的制备由1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己 基-2-硫脲(1.3g，3.5mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液开始，向其中添加2- 氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(1.5g，6.0mmol)和DIPEA(1.8ml， 10.71mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时期结束时， 将混合物通过布氏漏斗过滤，固体用CH2Cl2洗涤；滤液用水萃取，有 机残余物用NaCl饱和溶液洗涤并过无水Na2SO4干燥。残余物通过硅胶 色谱纯化，使用1∶9的丙醚/Et2O作为洗脱液，产生1.0g产物，为无 色油(产率：90％)。IR(CHCl3)ν2928，2134，1690cm-1；1H-NMR(CDCl3) δ7.02-6.92(4H，m)；4.51(1H，brs)；3.36(2H，t，J＝6.5Hz)； 3.03(2H，q，J＝6.5Hz)；1.66-1.60(2H，m)；1.56-1.28(15H，m)。

中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基-1- 哌啶子基甲酰亚胺酰胺的制备

方法C，步骤3

该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己 基-碳二亚胺(150mg，0.44mmol)的甲苯(5ml)溶液开始，向其中添加哌 啶(44.7mg，0.53mmol)。将反应温度升至50℃并保持此温度4小时。 此段时期结束时，向溶液中添加3-(异硫氰基)-丙基硅胶(250mg， 0.12-0.35mmol)，将混合物在50℃保持12小时。此段时期结束时， 将混合物通过古氏漏斗过滤，溶液蒸发至干，获得145mg产物，为黄 色油(产率：90％)。IR(CHCl3)ν3448，1709，1627cm-1；1H-NMR(CDCl3) δ6.87(2H，t，J＝7.3Hz)；6.69(2H，t，J＝7.3Hz)；4.58(1H，brs)； 3.40(1H，brs)；3.10-2.88(8H，m)；1.52-1.10(23H，m)。

N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基-甲酰亚胺酰胺 (ST2602)的制备

方法C，步骤4

该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[6’-(N”-叔丁氧羰基)-氨基] 己基-1-哌啶子基甲酰亚胺酰胺(120mg，0.28mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液 开始，向其中添加三氟乙酸(370mg，0.25ml，3.24mmol)。将溶液置于 室温下4小时。此段时期结束时，将溶液蒸发至干，产生120mg产物， 为油(产率：100％)。1H-NMR(CD3COCD3)δ8.17(1H，brs)；7.20-7.12(4H， m)；3.75-3.68(2H，m)；3.50-3.26(6H，m)；3.02-2.99(2H，m)； 2.49(2H，brs)；1.81-1.01(12H，m)；HPLC：Zorbax Eclipse XDB-C8 柱(5μm，150×4.6mm)；流动相MeOH∶H2O 60∶40，流速0.5ml/min； 检测器：UV254nm，保留时间＝2.32分钟。

实施例8

N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰 胺(ST2658)的制备

中间产物1-(4-氟苯基)-3-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]丁基-2-硫 脲的制备

方法C，步骤1

该产物的制备由对-氟苯基异硫氰酸酯(272mg，1.78mmol)的 CH2Cl2(10ml)溶液开始，向其中添加N-(叔丁氧羰基)-二氨基丁烷 (502mg，2.67mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌5小时。此段时期 结束时，将形成的沉淀用布氏漏斗过滤，固体用石油醚(50ml)洗涤， 获得592mg产物，为白色固体(产率：95％)。熔点152-153℃；IR(CHCl3) ν3294，2924，1699，1166cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，brs)； 7.21(2H，t)；7.09(2H，t)；6.03(1H，brs)；4.59(1H，brs)；3.61(2H， q，J＝6.3Hz)；3.10(2H，q，J＝6.3Hz)；1.63-1.47(4H，m)；1.39(9H， s)。

中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)氨基]丁基碳二 亚胺的制备

方法C，步骤2

此产物的制备由1-(4-氟苯基)-3-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]丁 基-2-硫脲(580mg，1.69mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液开始，向其中添加 2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(734mg，2.87mmol)和DIPEA(0.86ml， 5.07mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时期结束时， 将混合物通过布氏漏斗过滤，固体用CH2Cl2洗涤；滤液用水萃取，有 机相用NaCl饱和溶液洗涤并过无水Na2SO4干燥。残余物通过硅胶色谱 纯化，使用1∶9的丙醚/Et2O作为洗脱液，产生441mg产物，为无色油 (产率：85％)。IR(CHCl3)ν2979，2132，1708cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ 6.98-6.83(4H，m)；4.68(1H，brs)；3.35(2H，t，J＝6.2Hz)；3.08(2H， t，J＝6.2Hz)；1.65-1.48(4H，m)；1.36(9H，s)。

中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)氨基]丁基-4- 甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺的制备

方法C，步骤3

该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)-氨基] 丁基-碳二亚胺(175mg，0.56mmol)的甲苯(4ml)溶液开始，向其中添加 N-甲基哌嗪(67.7mg，0.67mmol)。将反应温度升至50℃并保持此温度 4小时。此段时期结束时，向溶液中添加3-(异硫氰基)-丙基硅胶 (250mg，0.12-0.35mmol)；将混合物在50℃保持12小时。此段时期 结束时，将混合物通过古氏漏斗过滤，溶液蒸发至干，获得145mg产 物，为黄色油(产率：90％)。IR(CHCl3)ν3451，1710，1624cm-1； 1H-NMR(CDCl3)δ6.87(2H，t，J＝8.6Hz)；6.69(2H，t，J＝8.7Hz)； 4.64(1H，brs)；3.17(4H，t，J＝4.7Hz)；3.01-2.92(4H，m)；2.36(4H， t，J＝4.7Hz)；2.24(3H，s)；1.37-1.19(13H，m)。

N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰 胺(ST2658)的制备

方法C，步骤4

该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)-氨基] 丁基-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(210mg，0.51mmol)的 CH2Cl2(5ml)溶液开始，向其中添加三氟乙酸(370mg，0.25ml， 3.24mmol)。将溶液置于室温下4小时。此段时期结束时，将溶液蒸发 至干，产生268mg产物，为橙色油(产率：100％)。1H-NMR(CD3COCD3)δ 7.37-7.12(4H，m)；4.23(1H，brs)；3.79-3.77(4H，m)； 3.53-3.29(4H，m)；3.03(4H，m)；2.96(3H，s)；1.65-1.43(4H，m)； HPLC：Zorbax Eclipse XDB-C8柱(5μm，150×4.6mm)；流动相MeOH∶ H2O 60∶40，流速0.5ml/min；检测器：UV254nm，保留时间＝3.01分钟。

实施例9

N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐(ST2574)的 制备

中间产物4-[N2 ，N3 -双(叔丁氧羰基)-N3 -(γ，γ-二甲基烯丙基)胍 基]-1-氨基戊烷的制备

方法A，步骤2

将如实施例1所述制备的N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-双(叔丁氧 羰基)-S-甲基硫脲(250mg，0.97mmol)的THF(7.5ml)溶液滴加到1，5- 二氨基戊烷(297mg，2.9mmol)的THF(1ml)溶液中。将反应温度升至50 ℃并保持此温度3小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于10％ 的CHCl3/NaHCO3的混合物中；将两相分离，水相用CHCl3萃取。集中 有机相过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后，残余物通过色谱纯化， 使用5％的CHCl3/NEt3作为洗脱液，产生250mg产物，为玻璃质白色固 体(产率：70％)。IR(CHCl3)ν3248，1721，1627cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ 5.17(1H，t，J＝7.OHz)，4.20(2H，d，J＝7.OHz)；3.27，2.80(各为 2H，d)；1.70-1.30(12H，m)；1.50，1.46(各为9H，m)。

N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐(ST2574)的 制备

方法A，步骤3

该产物的制备由4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙 基)-胍基]-1-氨基戊烷(250mg，0.60mmol)在含甲磺酸(57.6mg， 38.9μl，0.60mmol)的无水二噁烷(25ml)中形成的溶液开始；将所得 溶液置于回流温度下氮气氛中3小时。然后冷却溶液，并真空浓缩至 干；所得黄棕色无定形固体用乙醚洗涤，产生110mg产物，为橡胶状 无定形固体(产率：62％)。1H-NMR(CD3OD)δ5.20-5.28(1H，m)， 3.74-3.93(2H，dd)；3.11-3.26(4H，m)，2.93-2.99(2H，m)，2.68(3H， s)，1.66-1.84(6H，m)，1.39-1.49(4H，m)。

实施例10

N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐(ST2575)的 制备

中间产物4-[N2 ，N3 -双(叔丁氧羰基)-N3 -(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍 基]-1-氨基庚烷的制备

方法A，步骤2

将如实施例1所述制备的N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-双(叔丁氧 羰基)-S-甲基硫脲(350mg，0.97mmol)的THF(9.5ml)溶液滴加到1，7- 二氨基庚烷(379mg，2.9mmol)的THF(1ml)溶液中。将反应温度升至50 ℃并保持此温度34时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于10％ 的CHCl3/NaHCO3的混合物中；将两相分离，水相用CHCl3萃取。集中 有机相过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后，残余物通过色谱纯化， 使用5％的CHCl3/NEt3作为洗脱液，产生200mg产物，为玻璃质白色固 体(产率：50％)。IR(CHCl3)ν3248，1721，1627cm-2，1H-NMR(CDCl3)δ 5.15(1H，t，J＝7.2Hz)，4.18(2H，d，J＝7.2Hz)；3.25，2.78(各为 2H，d，J＝6.9Hz)；1.70-1.30(16H，m)；1.50，1.46(各为9H)。

N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐(ST2575)的 制备

方法A，步骤3

该产物的制备由4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙 基)-胍基]-1-氨基庚烷(200mg，0.45mmol)在含甲磺酸(43.2mg，29μl， 0.45mmol)的无水二噁烷(20ml)中形成的溶液开始。将溶液置于回流温 度下氮气氛中3小时。然后冷却溶液，并真空浓缩至干；所得黄棕色 无定形固体用乙醚洗涤，产生130mg产物，为橡胶状无定形固体(产率： 85％)。1H-NMR(CD3OD)δ5.26-5.20(1H，m)，3.90-3.73(2H，dd)； 3.15-3.27(4H，m)，2.93-2.99(4H，m)，2.68(3H，s)，1.84-1.66(6H， m)，1.52-1.39(6H，m)。

实施例11

胍化合物的降低血清葡萄糖和降低食欲活性

试验动物的突变使得开发出呈现伴有肥胖、高脂血症和胰岛素抵 抗的非胰岛素依赖型糖尿病的模型成为可能，并且这使得我们能试验 新的抗糖尿病化合物的效力(Reed和Scribner，Diabetes，obesity and metabolism 1：75-86，1999)。

广泛用于这些研究的遗传性糖尿病小鼠模型是ob/ob小鼠和 db/db小鼠。

这些模型的遗传基础是苗条蛋白基因缺陷(ob/ob小鼠)或苗条蛋 白受体缺陷(db/db小鼠)，导致苗条蛋白抗性和引起饮食过多、肥胖、 高胰岛素血症和胰岛素抵抗，继发胰岛素分泌不足和高血糖症状 (Hummel等，Science 153：1127-1128，1996；Coleman，Diabetologia 14：141-148，1978；Kodama等，Diabetologia 37：739-744，1994； Zhang等，Nature 372：425-432，1994；Halaas等，Science 269： 543-546，1995；Chen等，Cell 84：491-495，1996)。

由于高血糖症伴有肥胖和胰岛素抵抗，ob/ob和db/db小鼠具有 类似人的2型糖尿病的特征。

用于下文所记录的试验的C57BL/KsJ db/db小鼠由Jackson Lab(经Ch.River)提供。

文献数据(Meglasson等，J Pharmacol Exp Ther 266：1454-1462， 1993)显示口服二甲双胍剂量900mg/kg/天能有效降低KKAy小鼠的高 血糖达50％，KKAy小鼠是一种与db/db和ob/ob小鼠相似的肥胖、高 胰岛素血症和高血糖症的遗传性糖尿病模型。

在实验室实验中，已观察到口服二甲双胍剂量600mg/kg/天能有 效降低ob/ob小鼠的高血糖症达22％。

文献数据还显示二甲双胍在大鼠中的LD50是皮下给药300mg/kg， 和口服给药1000mg/kg(The Merck Index 12th ed.，第1014页)。

根据此信息，在试验中，向标准环境条件下并正常饮食(4 RF 21， Mucedola)的db/db小鼠皮下给药物量为100mg/kg的二甲双胍和剂量 为25mg/kg的本发明化合物，每天两次，持续4天。

在第5天时，在吸收完毕状态下(从上午9.00到下午4.00禁食) 和最后处理后7小时，从尾静脉取血样，用于监测血清葡萄糖。

例如，我们报告了本发明的化合物ST2370的结果，该结果显示在 所用试验剂量下，该化合物有显著的血清葡萄糖降低活性，与此相比 的是以4倍更高剂量给药二甲双胍后未观察到此效果(表1)。

而且，如此处作为实例提供的化合物ST2370和ST2369的数据所 示，证实本发明化合物能减少食物和水的摄取(表2)。

表1

每天两次(上午8.30和下午5.30)持续4天用产品皮下处理的雄 性db/db小鼠在吸收完毕条件下(从上午8.00至下午5.30禁食)和最 后处理后8小时时的葡萄糖水平。相对对照的变异(％)。   组   剂量mg/kg   葡萄糖％   对照   --   100   二甲双胍   100   104   ST2370   25   69

每组的病例数：4。

Student’s t检验：p显示相对对照P＜0.05、

表2

每天两次(上午8.30和下午5.30)持续4天用产品皮下处理的雄 性db/db小鼠对水和食物的消耗。相对对照的变异(％)。   组   剂量mg/kg   食物％   水％   对照   --   100   100   二甲双胍   100   119   113   ST2369   25   63   47   ST2370   25   81   47

每组的病例数：4(单笼)。

本发明的目的是含至少一种式(I)化合物作为其活性成分的药物 组合物，所述式(I)化合物是单独的或与一种或多种式(I)化合物组合， 或所述单一或多种式(I)化合物与可用于治疗本发明所述疾病的其他 活性成分组合，其他活性成分例如具有降低血清葡萄糖和降低血清脂 质活性的其他产品；为单独分开的剂型或适用于联合疗法的形式。本 发明活性成分将呈与药剂学常规使用的适宜的载体和/或赋形剂(如最 新版的“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”中所述 的那些载体或赋形剂)的混合物形式。本发明组合物含治疗有效量的 活性成分。剂量由本部门专家例如临床医生或初级保健护理医生根据 待治疗的疾病类型和患者的状况或伴随给药其他活性成分来确定。例 如可以指示0.1-4000mg/天的剂量范围，优选100-3000mg/天。

药物组合物的实例是允许经口或肠道外-静脉内、肌肉内、皮下 和经皮给药的组合物。适用于此目的的药物组合物是片剂、硬胶囊或 软胶囊、粉剂、溶液、混悬液、糖浆剂、和用于当场配成液体药物的 固体形式。肠道外给药的组合物是例如所有的肌肉内、静脉内和皮下 可注射形式，或溶液、混悬液或乳液形式。还可提及脂质体制剂。其 他形式是用于控制释放活性成分的片剂，或用于口服给药的片剂，用 适宜的层包衣的片剂，微囊化粉剂，与环糊精的复合物，和例如皮下 类型的贮存(depot)形式如长效针剂或植入物。