本发明涉及稳定的药物产品，如包括活性药物的稳定的定量吸入器
(metered dose inhalers )。 背景技术
药物组合物（如在吸入器中发现的那些）可能存在稳定性问题。稳定性 问题可包括药物组合物递送中活性药剂（active pharmaceutical agent, APA ) 的降解或改变，如从吸入器中散发出的APA的粒径改变。APA粒径分布的 改变可能是显著的问题，因为这可以改变药物产品的效力。例如，药物产品 的粒径增加可能改变药物产品递送到肺的区域。结果药物产品的效力可能减 少。
据发现，药物产品中某些活性药剂的细粒径分布(FSD)或细颗粒级(fme particle fraction, FPF)在一段时间后会改变。FSD或FPF的任何改变可能会 导致关于药物产品的效力或安全性的问题。另外，对于批准的药物产品，FSD 或FPF的改变受到了特别关注，因为药物产品可能通不过随后监管机构所要 求的稳定性测试。因此，需要提供具有活性药剂的吸入器药物产品，该产品 具有基本上稳定的细粒径分布并且能够可靠地通过测试以提供批准的药物产品。

本发明的 一些实施方式提供制造药物产品的方法，该方法包括将容器在 大于环境条件的温度储存至少约7天并且在储存后对容器进行释放测试。通 过这种方法制造的产品在药物产品的有效期（life)内在环境条件下和加速 的稳定性（accelerated stability)条件下具有更加一致的细粒径分布(FSD)和 细颗粒级(FPF)。有利地，此类产品可以更可靠并且更失见律地通过监管机构 (如美国食品药品监督管理局(USFDA))对批准的药物产品的测试要求。此 外，此类药物产品可以避免对于可能经受FSD或FPF改变的产品所关注的安全性和效力问题。这些方法提供了在产品的有效期（通常为约2年）中在 环境条件下显示基本上相同的细颗粒分布和细颗粒级的药物产品。容器可以 包括具有至少 一种活性药剂、任选的抛射剂和任选的赋形剂的悬浮液或溶
液。在一些实施方式中，APA至少能够部分溶于乙醇。
本发明的多个方面提供了制造药物产品的方法，该方法包括：制备包含 悬浮液或溶液的容器，该悬浮液或溶液包含至少一种活性药剂；和储存该容 器。可以在大于环境条件的温度下储存容器至少约7天。或者，可以在大于 环境条件的温度下储存容器约3天的时间，然后在环境条件下储存该容器约 3天，按需要重复这种储存直到在环境条件下储存时该至少一种APA的细 粒径分布和/或细颗粒级在一段时间（如约2个月至约2年之间的一段时间） 中保持基本相同。容器还可以包含抛射剂和任选的赋形剂，抛射剂如1,1,1，2-四氟乙烷、1，1,1,2，3,3,3-七氟丙烷或它们的组合。此方法还可以包括储存后 对容器进行释放测试（release testing )。
本发明的另 一个方面提供由此方法制备的药物产品。据发现该药物产品 的粒径分布在较长的时间期间内保持基本相同。在一些实施方式中，该至少 一种活性药剂包括糠酸莫米他松（mometasone furoate )和富马酸福莫特罗 (formoterol fumarate )。可用的任选的f武形剂包括助溶剂、表面活性剂和它 们的组合。在多个实施方式中，包括乙醇作为赋形剂。
本发明的另外的实施方式提供药物产品，该药物产品包括容器，如定量 吸入器容器或喷雾吸入器，如鼻腔喷雾容器。该容器包含药物制剂。该制剂 可以包含抛射剂和任选的 一种或多种赋形剂以及至少 一种活性药剂。在一些 实施方式中，在环境条件下储存时APA的细粒径分布在一段时间（如从生 产之日起约6个月）中保持基本上相同。多个实施方式提供具有MDI容器 的药物产品，该MDI容器包含乙醇和抛射剂，如1,1,1，2-四氟乙烷、 1,1,1,2,3，3,3-七氟丙烷。其他实施方式提供包含一种或多种赋形剂的鼻腔喷 雾吸入器容器。在一些具体实施方式中，该至少一种APA包括糖皮质激素。
可用的赋形剂包括乙醇。乙醇是可用的赋形剂是因为它可以作为需要助 溶剂的APA的助溶剂。乙醇可能有助于润湿APA并降低表面张力以有助于 溶解APA并使得在存在诸如1，1,1,2-四氟乙烷、1,1，1,2,3,3,3-七氟丙烷等的 抛射剂的情况下放置时能够制备成悬浮液。在一些实施方式中，该至少一种 APA至少能够部分溶于乙醇。至少能够部分溶于乙醇包括APA易溶解于乙醇和APA部分溶解于乙醇。包含乙醇的药物产品可以认为是更稳健的
(robust),因为它在摇晃后可以在一段较长的时间内保持为较好的悬浮液。 环境条件（ambient condition)通常是指介于约20°C和25。C之间的温度 范围。基本上相同是指当细粒径分布改变不超过约20%，优选不超过约15%， 更优选不超过10%且甚至更优选不超过约5%。
其他实施方式提供包含定量吸入器容器的药物产品，所述定量吸入器容 器包含至少一种活性药剂、乙醇、抛射剂。当在环境条件下储存时，该至少 一种活性药剂从生产之日起至少约3个月的一段时间中可保持基本相同的 细颗粒级。该至少 一种活性药剂可包括糠酸莫米他松和任选的富马酸福莫特 罗。环境条件被认为是包括约2(TC和25。C之间的温度。期望地，细颗粒级 的改变不超过约20%或不超过约15%,或不超过约10%或不超过约5%。可 用的赋形剂包括助溶剂、表面活性剂、载体和它们中两种或更多种的组合。 更具体地，可用的赋形剂包括乳糖、卵磷脂、油酸和它们中两种或更多种的 组合。
本发明的多个实施方式提供通过储存药物产品 一段时间来稳定药物产 品的方法。药物产品可包括含有悬浮液或溶液的定量吸入器容器，该悬浮液 或溶液在高于环境条件的温度下至少约7天的时间内包含至少一种活性药剂。
可用的储存期间包括在4(TC/环境RH下约至少2周至约至少10周。更 具体地，可用的稳定化时间期间包括至少约2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或约 10周。 一种尤其可用的稳定性时间期间为至少约6周。合适的储存或稳定 化时间还包括约2、 3、 4、 5或6周的时间期间。其他可用的储存时间包括 至少约2周、至少约3周、至少约4周、约5周、至少约6周的时间期间。 储存步骤可以在对定量吸入器进行释放测试之前进行。
可用的储存温度包括高于环境条件的温度。尤其可用的温度包括约30 。C和约60。C之间、约35。C和约45。C之间、约30。C、约35。C或约40°C的温 度。在一个实施方式中，存储条件为在约40。C的温度下储存至少2周的时 间期间。在另一个实施方式中，储存条件为在约40。C的温度下储存约4、约 5或约6周。
在多个实施方式中，储存可以循环程序实施，其中产品可以在大于环境 温度的温度储存几天（如约3天），然后在环境温度储存几天（如3天），基本上相同。大于环境温度的可用温度包括约30。C至约60°C、约3(TC至约 50°C、约35。C至约45。C和约40°C。
可用的活性药剂包括抗胆碱能药、糖皮质激素、长效P受体激动剂、磷 酸二酯酶IV抑制剂以及它们的组合。此类APA可用于预防或治疗呼吸、炎 症或阻塞性气道疾病。具体地，可用的活性药剂包括糠酸莫米他松、富马酸
福莫特罗以及它们的组合。
可用的糖皮质激素包括糠酸莫米他松；二丙酸倍氯米松；布地奈德；氟 替卡松；地塞米松；氟尼缩松；曲安西龙；（22R)-6 oc ,9 cx-二氟-11 P ,21-二 羟基-16a,17a-丙基亚曱基二氧-4-孕烯(preg織)-3，20-二酮、替普洛尔， 或其药学上可接受的盐、异构体或水合物。能够部分溶于乙醇的可用糖皮质 激素包括：二丙酸倍氯米松；氟尼缩松；曲安西龙；糠酸莫米他松。
附图简述
图1显示经过45周储存之后富马酸福莫特罗5 mcg /糠酸莫米他松 200 mcgMDI的糠酸莫米他松细颗粒分布（单个ACI数据）。
图2显示在环境条件、40。C/环境湿度和40°C/75% RH下储存2周后富 马酸福莫特罗5 mcg/糠酸莫米他松200 mcgMDI的糠酸莫米他松ACI沉 积（deposition)特征 （n = 5 ,每个储存条件的平均值）。
图3显示在40。C/75。/。RH和40。C/环境RH下储存之后，实际规模生产 批次的（full scale manufactured batch )富马酸福莫特罗5 mcg/糠酸莫米他木^ 200 mcg MDI的富马酸福莫特罗细颗粒剂量稳定数据。
图4显示在40°C/75% RH和40。C/环境RH下储存之后，实际规模生产 批次的富马酸福莫特罗5 mcg/糠酸莫米他松200 mcg MDI的糠酸莫米他松 细颗粒剂量稳定数据。
图5显示在40。C/环境RH下储存之后富马酸福莫特罗5 mcg/糠酸莫米 他松200 mcg MDI的槺酸莫米他松细颗粒剂量稳定数据。
图6显示在4(TC/环境RH下储存之后富马酸福莫特罗5 mcg/糠酸莫米 他松200 mcg MDI的富马酸福莫特罗细颗粒剂量稳定数据。
实施方式在吸入器的开发中，发现通过在生产工艺中增加储存步骤，在环境条件 下（环境温度和相对湿度）经过一段较长的时间后粒径分布不会显著改变。 不受任何理论限制，据信，具有含有一些数量的乙醇和抛射剂（如
1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2，3，3，3-七氟丙烷或它们的组合）和至少一种能够部 分溶于乙醇的APA的MDI容器的药物产品经过一段时间之后细粒径分布可 能更容易改变。因此，能够部分溶于乙醇的APA可能具有较高的奥斯特瓦 尔德熟化（Ostwald Ripening )风险。多个实施方式提供了具有MDI容器的 药物产品，该MDI容器包含乙醇和抛射剂（如1，1，1,2-四氟乙烷、1,1，1，2，3,3,3-七氟丙烷或它们的组合）和至少一种在乙醇中具有一定溶解性的APA。能 够部分溶于乙醇的APA包括但不限于曲安西龙、氟尼缩松、二丙酸倍氯米 松和糠酸莫米他松。
因此本发明的多个方面提供了制备药物产品的方法，该方法包括制备包 含悬浮剂或溶液的容器，该悬浮剂或溶液包含至少一种活性药剂、选自 1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1，2,3,3，3-七氟丙烷和它们的组合的抛射剂以及任选的 赋形剂；将所述容器在大于环境条件的温度储存至少约7天。
可用的储存或稳定化阶段包括在4(TC/环境RH下储存约至少2周至约 至少10周。更具体来说，可用的稳定化时间期间包括至少约2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或约10周。 一种尤其可用的稳定时间期间为至少约6周。合适 的储存或稳定时间还包括约2、 3、 4、 5或6周的时间-险。其他可用的储存 时间包括至少约2周、至少约3周、至少约4周、约5周、至少约6周的时 间段。储存步骤可以在对定量吸入器进行释放测试之前进行。
可用的储存温度包括高于环境条件的温度。特别可用的温度包括约30 。C和约6(TC之间、约35。C和约45。C之间、约30°C 、约35。C或约40°C的温 度。在一个实施方式中，储存条件为在约40。C的温度储存至少2周的时间。 在另一个实施方式中，储存条件为在约40。C的温度储存约4、约5或约6周。
在多个实施方式中，储存可以以循环步骤进行，其中产品可以在大于环 境温度的温度储存几天如约3天，然后在环境条件下储存几天如3天，按需 要重复直到在环境条件下一段时间如约6个月内细粒径分布保持基本上相 同。可用的大于环境温度的温度包括约3(TC至约60°C、约30。C至约5(TC、 约35'C至约45"C和约40°C。
可用的活性药剂包括抗胆碱能药、糖皮质激素、长效P受体激动剂、磷酸二酯酶IV抑制剂和它们的组合。此类APA可用于预防或治疗呼吸、炎症 或阻塞性气道疾病。特别地，可用的活性药剂包括糠酸莫米他松、富马酸福 莫特罗和它们的组合。
可用的糖皮质激素包括糠酸莫米他松；二丙酸倍氯米松；布地奈德；氟 替卡松；地塞米松；氟尼缩松；曲安西龙；（22R)-6 cc ，9 oc-二氟-11 (3 ,21-二 羟基-16a，17a-丙基亚曱基二氧-4-孕烯-3，20-二酮、替普洛尔、或其药学上 可接受的盐、异构体或水合物。能够部分溶于乙醇的可用糖皮质激素包括： 二丙酸倍氯米松；氟尼缩松；曲安西龙；糠酸莫米他松。
可用的抗胆碱能药包括（R)-3-[2-羟基-2,2-(二噻吩-2-基）乙酰氧 基]-l-l[2-(苯基）乙基]-l-氮鐵二环(azoniabicyclo ) [2.2.2]辛烷、格隆铵、异 丙托溴铵、氧托溴铵、硝酸曱基阿托品、硫酸阿托品、异丙托铵、颠茄浸膏、 东莨菪碱、曱溴东莨菪碱、曱基东莨菪碱、溴曱后马托品、莨菪碱、 isopriopramide、邻曱苯海拉明、苯扎氯铵、噻托溴铵、GSK202405或上述 任何一种的药学上可接受的盐、异构体或水合物或上述抗胆碱能药的两种或 更多种的组合。已知能够部分溶于乙醇的抗胆碱能药包括但不限于异丙脱品 和p塞托铵(tiotropium )。
可用的长效P受体激动剂包括卡莫特罗、茚达特罗、TA-2005、沙丁胺
醇、特布他林、沙美特罗、比托特罗、福莫特罗、非诺特罗、异丙喘宁
(metaprotenerol) 、 GSK159802、 GSK642444、 GSK159797、 GSK597901、
GSK678077、或上述任何一种的药学上可接受的盐、异构体或水合物。 可用的磷酸二酯酶IV抑制剂包括西洛司特、罗氟司特、替托司特、 l-[[5-(l(S)-氨乙基)-2-[8-曱氧基-2-(三氟曱基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰 基]-4(R)-[(环丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸、上述任何一种的乙酯或药学上可接 受的盐、异构体或水合物。
NASONEX⑧的活性组分糠酸莫米他松是抗炎性的糖皮质激素，其化学
名称为9,21陽二氯-11 ( p )， 17-二羟基-16( a )-曱基孕甾(methylpregna)-1,4-二烯
-3，20-二酮17-(2糠酸盐（Furoate))。这种组分存在的量可为每MDI动作
(action)约25至约500微克。这种产品可得自Schering-Plough公司，
Kenilworth, N丄。
富马酸福莫特罗是选择性的|32-肾上腺素支气管扩张剂。它的化学名称 为（土）-2-羟基-5-[(lRS)-l-羟基-2-[[(lRS)-2-(4-曱氧基苯基)-l-曱基乙基]-氨基]乙基]曱酰苯胺富马酸盐（formanilide Fumarate ) 二水合物。这种组分可 以每次动作约3至约50微克的量存在。这种产品可以商品名FORADIL⑧购 自Novartis7i^司，East Hanover, N.J.和Schering-Plough 7>司,Kenilworth, N丄。 在本领域中基于抛射剂的药物气雾剂通常使用液体氯氟烃的混合物作 为抛射剂，尽管很多其他气雾剂使用单独的抛射剂。如在本领域中所已知， 抛射剂用作活性剂和赋形剂二者的溶媒。氟三氯曱烷、二氯二氟曱烷和二氯 四氟乙烷是用于吸入给药的气雾剂中最常用的抛射剂。然而此类氯氟烃 (CFC)参与了臭氧层的破坏，它们的产品已经被逐渐淘汰。据说非CFC抛射 剂与一些氯氟烃相比对臭氧具有较少的害处。非CFC抛射剂体系必须符合 加压定量吸入器的几个标准。它们必须是无毒的、稳定的，并且不与药物和 阀/致动器（actuator)中的其他主要组分反应。发现一种合适的抛射剂为 CF3CHFCF3,还称为HFA 227、 HFC 227或1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷。用于定 量吸入器的另一种此类抛射剂为CF3CH2F,还称为1,1,1,2-四氟乙烷或HFA 134a。
可用的制剂通常可以包括HFA227或HFA 134a、或它们的组合与糠酸 莫米他松和任选的富马酸福莫特罗、液体赋形剂和表面活性剂的组合。赋形 剂有助于药物与抛射剂相兼容并且还将释放压力降低到可以接受的范围，即 约2.76-5.52 x 105牛顿/米2绝对值（40至80 psi),优选3.45-4.83 x 105牛顿 /米2绝对值（50至70psi)。所选的赋形剂必须不与药物反应、相对无毒、 并且应具有低于约3.45 x 105牛顿/米2绝对值（50psi)的蒸汽压。
合适的赋形剂包括但不限于助溶剂、表面活性剂、载体和它们的组合。 更具体来i兌，可用的赋形剂包括乙醇、油酸和它们的组合。
可任选地添加表面活性剂。表面活性剂可以是任何合适的、无毒的化合 物，该化合物不与药物反应并且能够显著降低药物、赋形剂和抛射剂之间的 表面张力和/或作为阀润滑剂。可用的表面活性剂包括油酸，以商品名 MEDNIQUE 6322和EMERSOL 6321获得（得自Cognis Corp., Cincinnati, Ohio);十六烷基氯化吡咬（得自Arrow Chemical, Inc. Westwood, N丄）；大 豆卵磷脂，以商品名EPIKURON 200获得（得自Lucas Meyer Decatur, 111.); 聚氧乙烯（20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，以商品名TWEEN20获得（得自 ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Del.);聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬 脂酸酯，以商品名TWEEN 60获得（得自ICI);聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，以商品名TWEEN 80获得（得自ICI);聚氧乙烯（10)硬脂 醚，以商品名BRIJ76获得（得自ICI);聚氧乙烯（2)油醚，以商品名BRIJ 92获得（得自ICI);聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙烯二胺嵌段共聚物，以商品名 TETRONIC 150 Rl获得（得自BASF);聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物， 以商品名PLURONIC L-92、 PLURONIC L-121和PLURONIC F 68获得（得 自BASF);乙氧基化蓖麻油（castor oil ethoxylate ),以商品名ALKASURF CO-40获4寻（得自Rhone-Poulenc Mississauga Ontario, Canada);以及它们 的组合。
合适的赋形剂包括"中链脂肪酸，，，它是指以--COOH基团为末端并且 具有6-12个碳原子、优选8-10个碳原子的烷基链。术语"短链脂肪酸"是 指以-COOH基团为末端并且具有4-8个碳原子的烷基链。术语"醇"包括
C广C3醇，如曱醇、乙醇和异丙醇。
其他可用的赋形剂包括中链脂肪酸的丙二醇二酯，以商品名MIGLYOL 840获得(得自Huls America, Inc. Piscataway, N.J.);中链脂肪酸的甘油三 酯，以商品名MIGLYOL812获得（得自Huls);全氟二曱基环丁烷，以商 品名VERTREL 245获得（得自E. I. DuPont de Nemours and Co. Inc. Wilmington, Del.);全氟环丁烷，以商品名OCTAFLUOROCYCLOBUTANE 获得（得自PCR Gainsville, Fla.);聚乙二醇，以商品名EG 400获得（得自 BASF Parsippany, N丄）；薄荷醇（得自Pluess-Stauffer International Stanford, Conn.);丙二醇单月桂酸酯，以商品名LAUROGLYCOL获得（得自Gattefosse Elmsford, N.Y.) ; 二乙二醇单乙基醚，以商品名TRANSCUTOL获得（得 自Gattefosse);中链脂肪酸的聚乙二醇化甘油脂，以商品名LABRAFAC H YDRO WL 1219获得（得自Gattefosse);醇，如乙醇、曱醇和异丙醇； 可获得的桉油（得自Pluses-Stauffer International);以及它们的组合。
可以使用某一最小量的乙醇来从定量的分配器中一致并可预测地递送 药物。合适的最小量包括总制剂的约1重量％，该量会产生勉强可接受的 (marginally acceptable )药物递送。增加乙醇的量一般能改善药物递送特征。 然而为有助于防止药物晶体在制剂中生长，可限制乙醇浓度。
对于含有乙醇的制剂，可以有利地用适量乙醇制备膨胀剂（bulking agent)浆液。在将浆液添加到制剂的其余物质之前将浆液进行高压均质化。 在生产期间，开始通常用适量HFA 134a和/或HFA 227和（如果可用或需要）乙醇分散福莫特罗和莫米他松（乙醇的量有助于分散但不会导致任一药 剂过量的局部增容），以制备冷浓缩物。然后通常在高剪切混合之后将这种
分散体添加到被冷却到其沸点或沸程以下的液体形式的第二适量HFA 134a 和/或HFA 227中。然后，添加（均质化的）膨胀剂浆液。或者可以在添加 药剂分散体之前将膨胀剂浆液添加到第二适量的抛射剂中。如果使用表面活 性剂，则优选在环境温度下将其溶解在适量的乙醇中，并且将其添加到含药 物的分散体或膨胀剂浆液中。
可以使用配备有传统分配阀（如定量阀（metered dose valve ))的喷雾 瓶。可以使用传统的分配器和喷雾瓶来容纳悬浮液或溶液。可以使用内表面 涂覆有聚合物、尤其是氟碳聚合物的玻璃喷雾瓶或金属（尤其是铝）瓶。内 表面（尤其是阀组件的此类表面）或分配器的所有内表面可涂覆有聚合物， 尤其是氟碳聚合物。适宜的氟碳聚合物包括由多个一种或多种下列单体单元 制成的氟石岌聚合物：四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、全氟烷氧基烷 (PFA)、乙埽四氟乙烯（ETFE)、偏氟乙烯（vinylidenefluoride) (PVDF)、以 及氯化乙烯四氟乙烯。具有相对较高的氟碳比的聚合物，如全氟碳聚合物， 如PTFE、 PFA和FEP。
阀可以是任何适宜的计量阀，该阀具有由（例如）不锈钢、乙缩醛、尼 龙或聚对苯二曱酸丁二酯制成的出口并且具有由腈或EPDM弹性体制成的 密封件。
备方法包括：将以下物质引入保持在压力下的器皿（vessel)中以形成悬浮 液或溶液：无水糠酸莫米他松，选自1,1，1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙 烷以及它们的组合的不含氯氟烃（chlorflourocarbon )的抛射剂，和任选的 选自助溶剂、表面活性剂以及它们的组合的赋形剂；使悬浮液或溶液从器皿 通过包括填充头的管线流动；通过定量吸入器容器的阀使所述填充头与所述 定量吸入器容器相连通（communication);通过所述定量吸入器容器的阀 将一定量的此类悬浮液或溶液从管线的填充头引入所述定量吸入器容器；从 定量吸入器容器撤下填充头；密封定量吸入器容器。
实施例
表1和2中的样品根据冷填充方法制备。在冷填充方法中，将冷却(chilled)的抛射剂HFA 227添加到冷却的配料（batching)器皿中并持续 搅拌。在浓缩（concentrate)器皿中，制备乙醇和油酸的混合物，并将其添 加到配料器皿中以形成安慰剂混合物。随后将一些安慰剂混合物从配料器皿 转移到预冷的冷浓缩器皿中。将活性药剂添加到在冷浓缩器皿中的冷却内容 物中并且混合。在冷浓缩器皿中混合浓缩物，然后将其转移回配料器皿中。 持续混合所得制剂并将其维持在约-5(rC和约-6(TC之间。将所需量的制剂分 配到合适的罐中，如内部涂覆有FEP的铝容器，立即用计量阀密封该容器。 对单元进行;险查称重和热压（heat stressed )。将这些单元储存至少一周以容 许阀平衡，进行100%功能测试以校正阀功能并进行100%检查称重。在40 。C/环境相对湿度中稳定这些单元约4周至约6周的时间，并进行100%检查 称重。
表1 在40°C/75%RH阀关闭的条件下储存后的细颗粒分布稳定性数table see original document page 15
table see original document page 16

*这基于50 mcl阀的理论阀递送。 如表1中所示，富马酸福莫特罗和糠酸莫米他松的FPD显示在4CTC/ 环境RH下经过两周后rAPAd降低，在产品稳定阶段中随后的时间点上水平 保持平稳(leveling off)。
产品稳定特征通过分析APA的FPD来测定，这通过使用安德森阶式碰 撞取样（Anderson Cascade Impaction (ACI))监控气动粒径分布(APSD)来进 行。安德森采样器（设备1，美国药典24专题<601>)如下使用。将滤纸 (Whatman 934-AH )裁切成贴合"F"分级(stage ),将其掺入烟道(stack )。 装配烟道的剩余部分，包括USP喉部（throat)。
测试包括引发发射（priming shot)，通常约4次动作，通过标准的致动 器触发。先后用水(30ml)和乙醇(30ml)清洁阀和阀杆内部并彻底干燥。 -使用 未使用过的样品致动器分配药剂，同时用安德森采样器以28.3升/分钟吸取 空气。将其密封到带有扣眼的USP喉部的端口内直到动作后5秒钟（This was kept sealed into the port of the USP throat with a grommet until 5 seconds after actuation)。使用所述的用于使内容物均匀的动作步骤触发6次发射。在最 后的动作之后30秒关闭真空源。称重该单元。
用适当的溶剂单独沖洗阀杆（包括内部）、致动器、喉部（包括扣眼）、 分级（Stage) 0和锥形入口、板（plate) 0-2、板3-5、板6-7和滤器。样品 稀释剂用于使内容物均匀。通过高压液相色谱分析每次洗涤以测定各药剂含 量（以微克计）。
列表中的参数计算如下：细颗粒级(FPF)通过由板3至7分析的APA的 量除以冲击采样器的其余部分回收的总APA来确定，计算中不包括阀和致动器。FPF代表可能递送到所需区域（如肺）的药物。细颗粒剂量是由板3 至7和滤器分析的药物（微克）。平均计量是从所有稀释的样品中回收的总 药物（微克）。
在具有糠酸莫米他松和富马酸福莫特罗悬浮液的MDI的稳定性测试期 间，在40。C/75。/。RH下储存后观察到了平均细颗粒分布(FPD)的降低。数 据显示了，在6周测试点时有初始的FPD降低，然后在随后的时间点保持 稳定，如表1所示。在同样的时间段中，从分级冲击采样器回收的总药物不 变。
如可在图1中看到，在25。C/60RH下储存后也观察到了 FPD的降低， 但是降低程度较小。储存26周后糠酸莫米他松的FPD汇聚到（converge) 与在40。C/75。/。RH下储存6周后所看到的水平类似，这表明FPD稳定在相 同的水平，但是温度依赖速率不同。
ACI数据已经提供了该制剂可能经受了 一定程度的奥斯特瓦尔德熟化 的证据。奥斯特瓦尔德熟化是指由溶解度高于较大颗粒的较小尺寸的颗粒生 长成较大颗粒。在该过程中，较大颗粒开始增加而较小颗粒减少。这导致了 较大细颗粒分布增加而较小细颗粒分布相应降低。这与在稳定性中所观察到 的FPD降低一致。糠酸莫米他松ACI沉积特征的实例显示在图2中。
进行了测定温度、湿度和时间对MDI中APA的APSD和FPD稳定性 影响的研究。将三种不同强度的样品放置在40。C/环境RH和4(TC/75Q/() RH 的储存条件下。在储存0、 2、 4和6周后进行ACI。对于在40。C/环境RH 下储存的单元还在8周后进行额外的ACI。 MDI中的富马酸福莫特罗5mcg 和糠酸莫米他松200mcg的FPD数据显示在图3和4中，如图3和4所示， 糠酸莫米他松的细粒径分布变化似乎比富马酸福莫特罗要明显（prevalent)。
未观察到40°C/75% RH和4(TC/环境RH所获得的数据组之间富马酸福 莫特罗和糠酸莫米他松FPD性能的差异，这表明FPD性能不受湿度影响。 所有产品强度都展示了相当的FPD性能趋势。因此，相对湿度和APA的不 同量/浓度似乎对FPD性能的影响很小。图5和6显示批与批之间的差异不 存在或很小。
表3中的样品使用压力填充方法制备，如并入本文的US2004/0042973 中所述的压力填充方法。在压力填充方法中，在烧杯中混合赋形剂（如油酸） 和一部分乙醇，然后将其添加到冷却的配料器皿中。将活性药剂（如富马酸福莫特罗，然后糠酸莫米他松）添加到冷却的配料器亚中。然后用剩余的乙
醇清洗粘附到配料器亚进料口的任何残余APA。添加足够的HFA-227抛射 剂至配料器皿以覆盖内装的（indwelling)均质器头部。当浸过均质器头部 后，开启均质器全速混合制剂。边全速混合边将剩余的HFA-277推进器持 续加入配料器皿中。 一旦添加了所有的抛射剂，则降低均质器的速度。混合 制剂并将其冷却到-5。C。将所需量的制剂通过计量室压力填充到罐中，如内 部涂覆有FEP的铝罐，该罐通过真空巻曲到剂量阀而预先密封。对单元进 行检查称重并在水浴中进行热压。至少储存单元一周以使阀平^f。将这些单 元在40。C/环境RH下稳定6周。
表3 具有富马酸福莫特罗/糠酸莫米他松5 mcg/25 mcg pMDI的组合
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*在没有致动器和阀杆沉积的条件下计算FPF表5在25"/60%湿度下储存的样品D-I的细颗粒级*结果
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4在没有致动器和阀杆沉积的条件下计算FPF 表3的样品测试与表2的样品一致。如表3和4所示，在增加的稳定性 条件（increased stability conditions )下，富马酸福莫特罗和糠酸莫米他木》的 FPF在测试时间内保持基本上相同。
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