马钱苷在制备预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病药物或保健品中的应用
阅读：979发布：2020-05-26
专利汇可以提供马钱苷在制备预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病药物或保健品中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于化合物药物领域，涉及 马 钱苷的药物新用途，尤其是马钱苷在制备 预防 和 治疗 抑郁症 、 焦虑症 等 精神障碍 类 疾病 的药物或保健品中的用途。本发明提供的马钱苷(Loganin)系山茱萸科 植物 山茱萸(Cornus officinalis)的主要化学成分之一，化学式为C17H26O10，分子量为390.38；经动物实验证实，马钱苷能够降低小鼠自主运动强度，明显增加小鼠前肢拨动 滑轮 旋转的圈数和缩短小鼠悬尾不动时间，显示抗抑郁作用；马钱苷还可增加应激大鼠在迷宫开臂处逗留的时间百分比和探求开臂次数，同时在明暗箱穿梭实验中，马钱苷可显著增加小鼠在明箱停留的时间和在明箱穿梭的次数，显示明显的抗焦虑作用。综上，马钱苷可制备成预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病的药物或保健品，制成的剂型包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、口服液、滴丸、微丸或注射剂。，下面是马钱苷在制备预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病药物或保健品中的应用专利的具体信息内容。
1.一种马钱苷在制备预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病的药物或保健品的应用，其特征在于，所述马钱苷为如下式(1)化合物：
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述马钱苷的用量为5-80mg/kg。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述马钱苷的用量为45-65mg/kg。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述马钱苷的用量为50mg/kg。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在所述药物或保健品中，加入一种或多种药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物或保健品制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、口服液、滴丸、微丸或注射剂。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物制备成片剂，其特征在于，每1000片中包含如下组分：
马钱苷在制备预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病
药物或保健品中的应用
技术领域
[0001] 本发明属药物领域，涉及马钱苷的药物新用途，具体涉及马钱苷在制备预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病的药物或保健品中的用途。技术背景
[0002] 精神障碍又称为精神疾病，是指在生物、社会、心理因素的作用下，造成大脑功能失调，而出现感知、思维、情感、行为、意志以及智力等精神运动方面的异常。随着社会的发展，精神障碍越来越受到人们的重视。
[0003] 焦虑症、抑郁症等是精神障碍类疾病的常见类型，其发病率非常高，目前已成为给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其它疾病所无法比拟的。在我国，焦虑症、抑郁症等精神障碍类疾病发病率约为3％～5％，随着生活节奏的日益加快，焦虑症、抑郁症等精神障碍类疾病的发病率日益增加。
[0004] 治疗焦虑症、抑郁症等精神障碍类疾病药物主要有苯二氮卓类、5-HT受体激动剂、三环类、四环类、SSRIs等。这些抗精神失常类药物长期服用容易产生失眠、过敏、肌肉疼痛、恶心、运动失调、疲倦等不良反应。因此，寻找一种可以长期服用且安全性高的用于预防、缓解或治疗焦虑症、抑郁症等精神障碍类疾病成为了人们研究的热点。
[0005] 许多中药在预防、缓解或治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病方面有长期的临床应用历史，这些中药疗效确切，而且不良反应小，日益成为人们研究的热点。研究发现，金丝桃、连翘、刺五加、积雪草等中药及其提取物具有明显的缓解或治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病的作用。因此，从中药中寻找研制预防、缓解或治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病的新药具有重要的意义。
[0006] 马钱苷(Loganin)属于环烯醚萜类化合物，是山茱萸科(Cornaceae)植物山茱 萸(Cornus officinalis)的主要有效成分之一。研究表明，马钱苷具有降血糖(Toxicology，2011，290(1)：14-21)、抗氧化、抗炎(现代药物与临床，2009，24(5)：272-275)等功效，可用以改善肝脏等器官的代谢紊乱，有助于抑制代谢性疾病(如高血糖、高血脂)，氧化应激和炎症的形成(Drug Discov Ther，2010，4(4)：223-234.)。然而，马钱苷预防、缓解或治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病等方面的药理作用及临床应用，迄今尚未见任何研究。
[0007] 目前有关马钱苷的中国发明专利仅可见制备方法(CN104447910A)、含量测定方法(CN103808811A)和制备治疗糖尿病药物方面(CN103110651A)，未见在抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病的任何报道。
发明内容
[0008] 本发明的目的是提供一种马钱苷的新的药用用途，发现马钱苷在预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病中具有良好的作用。
[0009] 本发明的技术方案如下：
[0010] 一种马钱苷在制备预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病药物或保健品的应用，其特征在于，所述马钱苷为如下式(1)化合物：
[0011]
[0012] 所述马钱苷的英文名：loganin；分子量：390.38；分子式：C17H26O10。
[0013] 本发明所述的马钱苷可以从山茱萸中提取得到，也可以由合成或其他方法制得。马钱苷可以通过商业购买获得，其提取或合成方法也有大量的现有文献报道。
[0014] 具体的应用中，马钱苷的用量为5-80mg/kg，优选45-65mg/kg，更优选为50mg/kg。
[0015] 进一步地，上述药物或保健品中，可根据需要加入一种或多种药学上可接受的载 体。
[0016] 进一步地，上述药物或保健品可以制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、口服液、滴丸、微丸或注射剂。
[0019] 所述药物制备成颗粒剂，所述颗粒剂包含如下组分：马钱苷、淀粉、亚硫酸氢钠、硬脂酸镁、无水乙醇，各组分用量按照该制剂的一般用量即可。
[0020] 所述药物制备成滴丸剂，所述滴丸剂包含如下组分：马钱苷、维生素C、聚乙二醇6000，各组分用量按照该制剂的一般用量即可。
[0023] 优选地，所述药物或保健品制备成片剂，其特征在于，每1000片中包含如下组分：
[0024]
[0025] 在制备上述片剂时，取马钱苷与微晶纤维素、滑石粉、维生素C混合均匀，加 无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
[0026] 关于本发明的技术效果：通过小鼠自发活动实验、小鼠高价十字迷宫实验、小鼠明暗箱穿梭实验、小鼠强迫游泳实验、小鼠悬尾实验等证明中药山茱萸中单体成分马钱苷具有显著的抗抑郁、抗焦虑等功效。本发明为预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍疾病提供一种中药单体成分新药，拓宽了马钱苷防治疾病的范围。加之马钱苷具有来源广泛，低毒性等优点，因此其在制备预防、缓解或治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病药物方面具有很好的应用开发前景。附图说明
[0027] 图1马钱苷对正常小鼠自主活动的影响
具体实施方式
[0028] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但这并不意味着对本发明的保护范围的任何限制。
[0029] 实施例1 马钱苷对正常小鼠自主活动的影响
[0030] 本实验采用20-24g雄性ICR种小白鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司购入(动物合格证号：SCXK(京)2012-0001)。饲养温度23±2℃，照明时间12小鼠/日(7：00～19：00开灯)。经饲养一周后进行实验。将小鼠按体重随机分为4组，每组10只，分别为空白对照组(蒸馏水)、马钱苷低剂量组(5mg/kg)、马钱苷中剂量组(20mg/kg)和马钱苷高剂量组(50mg/kg)。受试药物均于实验前按10ml/kg体重溶于蒸馏水中，灌胃给药。小鼠给药后立即放入小鼠自主活动记录仪中，记录给药后5min，30min，60min，120min，180min，240min时小鼠自主水平活动次数(Locomotor counts)。实验在安静，室温25℃房间内，于9：00至17：00之间进行。
[0031] 实验结果如附图1所示，马钱苷各剂量组可明显降低小鼠自发运动强度的作用，而且高剂量组对小鼠自主运动强度的降低作用具有统计学意义。说明马钱苷具有较明 显的镇静安神作用。
[0032] 实施例2 马钱苷对小鼠强迫游泳实验行为学的影响
[0033] 应激负荷试验采用体重为20-24g的雄性ICR小鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司购入(动物合格证号：SCXK(京)2012-0001)。饲养温度23±2℃，照明时间12小时/日(7：00～19：00开灯)。经饲养一周后进行实验。本实验分三天进行，第一、二天为训练日。即将游泳箱中水加至滑轮中央，约18cm高度处，此水位能保证小鼠游泳时不会借助滑轮爬出箱外，也不会因够不到滑轮而过分疲劳。水温保持在22～23℃。训练时将小鼠面向滑轮轻轻放入水中，使其游泳10min，取出擦干放回饲养笼中，连续训练两天。训练过程中剔除掉过度兴奋或抑制的小鼠。实验日将小鼠按体重随机分为4组，分别为空白对照组(蒸馏水)、马钱苷低剂量组(5mg/kg)、马钱苷中剂量组(20mg/kg)和马钱苷高剂量组(50mg/kg)，每组12只。受试药物均于实验前按10ml/kg体重溶于蒸馏水中，灌胃给药。小鼠给药20min后面向滑轮轻轻放入游泳箱中，使其游泳6min，采用计算机记录后5min小鼠用前肢拨动滑轮的圈数。
实验在安静，室温25℃房间内，于9：00至17：00之间进行。
实验在安静，室温25℃房间内，于9：00至17：00之间进行。
[0034] 实验结果如表1所示，在强迫游泳引起小鼠绝望行为试验中，灌胃给予马钱苷20、50mg/kg时，可明显增加小鼠前肢拨动转轮旋转的圈数，且两个剂量下对旋转圈数的增加作用与空白对照组均具有显著的统计学差异(P＜0.05)。
[0035] 表1 马钱苷对小鼠强迫游泳实验的影响
[0036]
[0037] 注：*表示与对照组比较P＜0.05
[0038] 实施例3 马钱苷对小鼠悬尾实验行为学的影响
[0039] 小鼠随机分为4组，分组同上，灌胃给药1h后，将小鼠尾部距末端2cm处用胶布粘在线上，并连接于肌肉张力换能器上，使其成倒挂状态，换能器连接到台式平衡记录仪，放置于一箱内，其头距箱底约5cm。悬挂时间为6cm，累计后4min内的不动时间。
[0040] 实验结果如表2所示，在悬尾实验中，灌胃给药20mg/kg和50mg/kg马钱苷时，均能够显著减少小鼠不动时间，且在两个剂量下对不动时间的降低作用与空白对照组比均具有显著的统计学差异(P＜0.05)。
[0041] 表2 马钱苷对小鼠悬尾实验行为学的影响
[0042]
[0043] 注：*表示与对照组比较P＜0.05
[0044] 实施例4 马钱苷对拘束应激大鼠高架十字迷宫行为学的影响
[0045] 应激负荷实验使用动物为约250g雄性SD大鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司购入。饲养温度23±2℃，照明时间12小时/日(7：00～19：00开灯)。经饲养一周后进行实验，将大鼠分为5组，分别为正常组、应激对照组、应激+马钱苷低剂量组(5mg/kg)、应激+马钱苷中剂量组(20mg/kg)、应激+马钱苷高剂量组(50mg/kg)，每组7只大鼠。每天18时将除正常组大鼠之外的各组大鼠强制放入拘束装置2h，正常组同时禁食2h，连续7天。在每天束缚应激结束中，按剂量经口给药方式给予马钱苷。正常组及应激对照组给予等体积蒸馏水。
[0046] 高架十字迷宫实验使用由有壁的通道和无壁的通道构成的大鼠用高架十字迷宫。实验是在最后一次口服给予马钱苷30min后，将大鼠放在面向开臂之一的十字迷宫中心处。
为了确定焦虑效应，在5min的实验期内，测定在开臂的进入次数和开臂中滞 留的时间。另外，将大鼠四肢均进入通道时视为进入通道。通过下式分别求出开臂滞留时间的比例和进入开臂次数的比例。实验结果见表3。
为了确定焦虑效应，在5min的实验期内，测定在开臂的进入次数和开臂中滞 留的时间。另外，将大鼠四肢均进入通道时视为进入通道。通过下式分别求出开臂滞留时间的比例和进入开臂次数的比例。实验结果见表3。
[0047] 进入开臂次数比(％)＝(进入开臂次数/进入各臂次数)×100％
[0048] 开臂滞留时间比(％)＝(开臂滞留时间/各臂滞留时间)×100％
[0049] 表3 马钱苷对小鼠悬尾实验行为学的影响
[0050]
[0051] 注：*表示与应激组比较P＜0.05
[0052] 实验结果显示，应激对照组大鼠较正常组大鼠具有更短的开臂进入次数比和开臂滞留时间比，说明连续7天，每天2h的拘束应激能够明显增加大鼠的焦虑行为。各剂量给药组大鼠，比应激对照组大鼠，在迷宫开臂处逗留的时间百分比均有明显增加，探求开臂次数也有不同程度增加。说明马钱苷具有较明显的抗焦虑作用。
[0053] 实施例5 马钱苷对小鼠明暗箱穿梭行为学的影响
[0054] 本试验采用体重为20-24g的雄性ICR小鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司购入(动物合格证号：SCXK(京)2012-0001)。饲养温度23±2℃，照明时间12小时/日(7：00～19：00开灯)。经饲养一周后进行实验。饲养温度23±2℃，照明时间12小鼠/日(7：00～19：00开灯)。经饲养一周后进行实验。将小鼠按体重随机分为4组，每组10只，分别为空白对照组(蒸馏水)、马钱苷低剂量组(5mg/kg)、马钱苷中剂量组(20mg/kg)和马钱苷高剂量组(50mg/kg)。受试药物均于实验前按10ml/kg体重溶于蒸馏水中，灌胃给药。小鼠连续灌胃给药7天，最后1天给药后30min进行实验。将小鼠放入明暗穿梭箱中，记录10min实验期内，小鼠的明箱跨越到暗 箱的次数、在明箱和暗箱停留的时间以及首次离开明箱以前的潜伏期。
[0055] 实验结果如表4所示，给予马钱苷20mg/kg与50mg/kg时，均能显著减少小鼠初次进入暗箱的时间，并可以显著增加小鼠在明暗两箱间的穿梭次数，提高小鼠在明箱中的滞留时间。结果提示马钱苷具有显著的抗抑郁作用。
[0056]
[0057] 注：*表示与对照组比较P＜0.05
[0058] 实施例6 以马钱苷为原料药的片剂
[0059]
[0060] 取马钱苷与微晶纤维素、滑石粉、维生素C混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
[0061] 实施例7 以马钱苷为原料药的胶囊剂
[0062]
[0063]
[0064] 取马钱苷与淀粉、微晶纤维素、焦亚硫酸氢钠混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊。
[0065] 实施例8 以马钱苷为原料药的颗粒剂
[0066]
[0067] 取马钱苷与淀粉、亚硫酸氢钠混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装袋。
[0068] 实施例9 以马钱苷为原料药的口服液剂
[0069]
[0070] 上述组分混匀后，采用口服液常规制备方法，分装即可。
[0071] 实施例10 以马钱苷为原料药的滴丸剂
[0072]
[0074] 实施例11 以马钱苷为原料药的微丸剂
[0075]
[0076] 取马钱苷、蔗糖、亚硫酸氢钠、羟丙甲基纤维素与滑石粉混合，采用微丸常规制备方法，即得。
[0077] 实施例12 以马钱苷为原料药的注射剂
[0078]
[0079] 上述组分混匀后，采用注射剂常规制备方法，即可得1000支。
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