5-HT受体的调节剂及其使用方法
阅读：366发布：2021-07-27
专利汇可以提供5-HT受体的调节剂及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的芳基和杂芳基稠合的十氢吡咯并氮杂八氢 氧 杂并吡咯、八氢吡咯并硫氮杂二氧化物、十氢环庚[c]吡咯和八氢环庚[c]吡咯衍 生物 ，其中R1、R2、R3、R4、R5、A、Y1、Y2和Y3如 说明书 中定义的。本发明还涉及含有此类化合物的组合物、用于制备此类化合物的过程、和使用此类化合物和组合物 治疗 疾病 状况的方法、和用于鉴定此类化合物的方法。，下面是5-HT受体的调节剂及其使用方法专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物：
或其药学可接受的盐或药物前体，其中
A选自
1 3 4 5 1 2 4a 5a 1 4a 5a 2
R、R、R 和R 独立地选自氢、烯基、烷基、卤烷基、G、G、-(CR R )m-G 和-(CR R )m-G ；
4a 5a
在每次出现时，R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基或卤烷基；
1 1
在每次出现时，G 独立地是芳基或杂芳基，其中每个G 独立地是未取代的或由选自
1b
下述的1、2、3、4或5个取代基取代的：烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR 、-OC(O)
1b b 3b 1b 2b 2b b 3b 1b
R 、-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)(R )、-C(O)R 、-C(O)
1b b 3b b 3b a 1b a 1b a b
OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)C(O)O(R )、-N(R)C(O)N(R)
3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b 4b 4b 5b
(R )、-(CR R )m-NO2、-N(R)S(O)2(R )、-(CR R )m-OR 、-C(OH)[(CR R )m-R ]2、-(CR R )
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )m-S(O)R 、-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )m-C(O)OR 、-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)R 、-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )、氰基烷基和卤烷基；
2
G 是未取代或由选自下述的1、2、3、4或5个取代基取代的环烷基、环烯基或杂环：
1b 2b 2b b 3b
烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、氧代、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)(R )、-C(O)
1b 1b b 3b b 3b a 1b a 1b a
R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)C(O)O(R )、-N(R)
b 3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b
C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-NO2、-N(R)S(O)2(R )、-(CR R )m-OR 、-(CR R )m-OC(O)
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
R 、-(CR R )m-OC(O)N(R )(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )m-S(O)R 、-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )m-C(O)OR 、-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)R 、-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )、氰基烷基和卤烷基；
a b
在每次出现时，R 和R 各自独立地是氢、烷基或卤烷基；
1b 3b
在每次出现时，R 和R 各自独立地是氢、烷基或卤烷基；
2b
在每次出现时，R 独立地是烷基或卤烷基；
4b 5b
在每次出现时，R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基或卤烷基；
在每次出现时，m独立地是1、2、3、4或5；
2 4a 5a 1 4a 5a
R 选自氢、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、卤烷基、-(CR R )m-G、-(CR R )
1 1 4a 5a 2 4a 5a 2 2 6 7 8
p-O-G、-C(O)-G、-(CR R )m-G、-(CR R )p-O-G、-C(O)-G、-S(O)2R 和-C(O)NRR ；
在每次出现时，p独立地是2、3、4或5；
6 7 1 4a 5a 1 2 4a 5a 2
R 和R 独立地选自烷基、卤烷基、G、-(CR R )m-G、G 和-(CR R )m-G ；
8
R 选自氢、烷基和卤烷基；或
7 8
R 和R 连同它们与之连接的氮一起形成杂环；
1 9
X 是N或CR ；
2 10
X 是N或CR ；
3 11
X 是N或CR ；
4 12
X 是N或CR ；
1 2 3 4
条件是X、X、X 或X 中仅一个或两个可以是N；
9 10 11 12 13 14 15 16
R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、氰
1 2 1a 1a b 3a 1a 2a 2a b
基、-G、-G、-NO2、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )、-C(O)R 、-C(O)G、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R)(R )、-N(R )S(O)2(R )、-(CR R )m-NO2、-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR 、-(CR R )m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-S(O)R 、-(CR R )m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a
m-C(O)OR 、-(CR R )m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)
1a 4a 5a a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a
R 、-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-G、-CR ＝
5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2 6a 7a
CR -G、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、-CR ＝C(R )2、氰基烷基、卤烷基、(v)、(vi)、(vii)或(vi)；其中
在每次出现时，R1a和R3a各自独立地是氢、烷基、卤烷基、G1、-(CR4aR5a)m-G1、G2
或-(CR4aR5a)m-G2；
在每次出现时，R2a独立地是烷基、卤烷基、G1或-(CR4aR5a)m-G1；
R6a是烷基或卤烷基；
在每次出现时，R7a独立地是氢、烷基或卤烷基；
G3是通过杂环内含有的氮原子与相邻羰基部分连接的杂环；
q是1或2；或
R9和R10、R10和R11、R11和R12或R13和R14连同它们与之连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基、环烷基、杂环或杂芳环；
1 17 18 19
Y 是NR 、CR R 、C(O)、S(O)n或O；
2 20 18 19
Y 是NR 、CR R 、C(O)或S(O)n；
3 17 18 19
Y 是NR 、CR R 、C(O)或S(O)n；或
1 2 18 19 3 17
Y 和Y 在一起是CR ＝CR ，条件是Y 不同于NR ；或
2 3 18 19 1 17
Y 和Y 在一起是CR ＝CR ，条件是Y 不同于NR 或O；
n是1或2；
1 3 17 2 20 1 3 17 1 2
条件是Y 和Y 中仅一个可以是NR ；或当Y 是NR 时，Y 和Y 不同于NR ；或Y、Y 或
3 1 2 20 1
Y 中仅一个可以是C(O)或S(O)n；或当Y 是O时，Y 不同于NR 或S(O)n；或当Y 是O时，
3 17
Y 不同于NR ；
17 1 4a 5a 1 2 4a 5a
R 选自氢、烷基、烷基羰基、卤烷基、-C(O)-G、-(CR R )m-G、-C(O)-G 和-(CR R )
2
m-G ；
18 19
R 和R 独立地选自氢、烷基和卤烷基；并且
20 1 a 1 1 4a 5a
R 选自氢、烷基、烷基羰基、卤烷基、-C(O)-G、-C(O)NR-G、-S(O)n-G、-(CR R )
1 2 a 2 2 4a 5a 2
m-G、-C(O)-G、-C(O)NR-G、-S(O)n-G 和-(CR R )m-G。
2.权利要求1的化合物，其中A是(i)。
3.权利要求1的化合物，其中A是(ii)、(iii)或(iv)。
1 2 20 3 18 19
4.权利要求1的化合物，其中Y 是C(O)或S(O)n，Y 是NR ，并且Y 是CR R ；或其中
1 2 3 18 19
Y 是C(O)，Y 和Y 各自是CR R 。
1 18 19 2 20 3 1
5.权利要求1的化合物，其中Y 是CR R ，Y 是NR ，并且Y 是C(O)；或其中Y 是
18 19 2 3 20
CR R ，Y 是C(O)，并且Y 是NR 。
1 18 19 2 20 3 18 19
6.权利要求1的化合物，其中Y 是CR R ，Y 是NR ，并且Y 是CR R 。
20 1 a 1 1
7.权利要求6的化合物，其中R 是烷基羰基、-C(O)-G、-C(O)NR-G 或-S(O)n-G。
1 2 3 18 19
8.权利要求1的化合物，其中Y 是O，并且Y 和Y 独立地是CR R 。
1 17 17
9.权 利 要 求1的 化 合 物，其 中Y 是 NR ，其 中R 是 氢、烷 基、烷 基 羰
1 4a 5a 1 2 4a 5a 2 2 3 18 19
基、-C(O)-G、-(CR R )m-G、-C(O)-G 和-(CR R )m-G，并且Y 和Y 独立地是CR R 。
1 17 17
10.权 利 要 求1的 化 合 物，其 中Y 是NR ，其 中R 是 氢、烷 基、烷 基 羰
1 4a 5a 1 2 4a 5a 2 2 3 18 19
基、-C(O)-G、-(CR R )m-G、-C(O)-G 和-(CR R )m-G，Y 是C(O)并且Y 是CR R 。
1 2 18 19 3 18 19
11.权利要求1的化合物，其中Y 和Y 在一起是CR ＝CR ，并且Y 是CR R 。
2 4a 5a 1 6
12.权利要求1的化合物，其中R 选自氢、烷基、卤烷基、-(CR R )m-G 或-S(O)2R。
9 10 11 12 9 10 11
13.权利要求2的化合物，其中R、R 、R 和R 各自是氢；或其中或其中R、R 、R 和
12 1 2 1a
R 中的一个或两个各自独立地是烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-G、-G、-NO2、-OR 、-OC(O)
1a b 3a 1a 2a 2a b 3a 1a
R 、-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)(R )、-C(O)R 、-C(O)
3 1a b 3a b 3a a 1a a 1a a
G、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)C(O)O(R )、-N(R)
b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a 1a 4a 5a
C(O)N(R)(R )、-N(R)S(O)2(R )、-(CR R )m-NO2、-(CR R )m-OR 、-(CR R )m-OC(O)
1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a 2a 4a 5a
R 、-(CR R )m-OC(O)N(R )(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )m-S(O)R 、-(CR R )
2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a 1a 4a 5a
m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )m-C(O)OR 、-(CR R )b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a a
m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)R 、-(CR R )m-N(R)C(O)
1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a 2 4a
O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、-(CR R )m-G、-CR
5a 2 9 10 11 12
＝CR -G、氰基烷基、卤烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)，并且R、R 、R 和R 中的其他是氢。
14.权利要求3的化合物，其中R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、烷基、卤素、氰基、-G1、-G2、-NO2、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-CR4a＝CR5a-G1、-(CR4aR5a)m-G2、-CR4a＝CR5a-G2或卤烷基，或R13和R14连同它们与之连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基或杂芳环。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2，3-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2，5-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2-溴苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-溴苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-氯-4-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2，5-二甲基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2-氰基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-(3，5-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2，5-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2，4-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3，4-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2，3-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
3-((反式-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苄腈；
反式-2-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2，3-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-4(10bH)-酮；
顺式-2-(3，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(萘-1-基甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄 基-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄 基-9-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氯-2-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂反式-2-苄 基-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8，9-二氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄 基-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄 基-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯 并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-2-苄基-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄 基-9-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-甲基-3-((6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苯甲酸酯；
反式-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-(5-氯-2-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
顺式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-5-(3-氟苯磺酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-间甲苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-对甲苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-甲基2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸酯；
反式-10-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-2-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-2-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-2-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-9-氯-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
顺式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，11c-六氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(1H)-酮；
反式-2-苄基-8，10-二甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2，3，3a，4，5，11c-六氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8，10-二甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-苄基-6，6a，7，8，9，9a-六氢吡咯并[3，4-e]噻吩并[3，2-c]氮杂
-4(5H)-酮；
反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-6，6a，7，8，9，9a-六氢吡咯并[3，4-e]噻吩并[3，2-c]氮杂 -4(5H)-酮；
(3aS，10bS)-2-苄基-8，10-二氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8，10-二氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-氟-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-8-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-8-氟-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3，4-d][1，2]苯并硫氮杂 6，6-二氧化物；
(3aR，10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-7-苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-羟基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯
并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(3-氟苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯
并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反 式-8-苯 乙氧 基-1，2，3，3a，4，5-六 氢 苯 并[e]吡 咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-N，2-二甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯乙基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-甲基2-苄基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸酯；
顺式-2-苄基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-异丁氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(1，3，4- 二唑-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-异丙基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-苄基-7，7a，8，9，10，10a-六氢吡啶并[2，3-e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢吡 啶并[3，4-e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7，7a，8，9，10，10a-六氢吡啶并[2，3-e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶 并[3，2-e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bR)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bR)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8，10-二氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-氟-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反 式-8-仲 丁氧 基-1，2，3，3a，4，5-六 氢 苯 并[e]吡 咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反 式-8-异 丁氧 基-1，2，3，3a，4，5-六 氢 苯 并[e]吡 咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2，6-二氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-仲丁氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bR)-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bR)-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(噻吩-3-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯
并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并
[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟乙基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并
[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]
吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(苯并[c][1，2，5] 二唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡
咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-异丙基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-3-(2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-8-基)苯甲醛；
(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊烯基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯
并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-环己基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3，5-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
3aS，10bS)-8-(2，6-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3，4-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(2，3-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-2-甲基-8-(2，3，6-三氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-9-溴-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-9-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bR)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[d]吡咯并[3，4-b]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-8-氟-5-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e] 氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bR)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bR)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
N，N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -8-基)苯甲酰胺；
反式-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-9-氯-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
(3aR，10bS)-9-氯-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
(3aR，10bS)-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -8-基)苄腈；
3-(反式-2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-8-基)苄腈；
反式-8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并
[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3，5-二甲基异 唑-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4，4-二甲基环己氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并
[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-((S)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-((R)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]
吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氮杂
反式-8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反 式 -2-苄 基-1，2，3，3a，4，5- 六 氢 萘 并 [2，3-c]吡 咯 并 [3，4-e]氮 杂-6(12bH)-酮；反 式-1，2，3，3a，4，5- 六 氢 萘 并[2，3-c]吡 咯 并[3，4-e] 氮 杂-6(12bH)-酮；
反 式-1，2，3，3a，4，5，8，9，10，11- 十 氢 萘 并 [2，3-c]吡 咯 并 [3，4-e]氮 杂-6(12bH)-酮；
(3aR，10bS)-9- 甲 氧 基 -2，3，3a，4，5，10b- 六 氢 苯 并[3，4] 环 庚 [1，2-c] 吡咯-6(1H)-酮；
2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
反式-2-苄基-9-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡
咯-6(1H)-酮；
反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
反式-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯；反式-2，
3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯；
反式-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
顺式-2-甲基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯；(3aR，
10bS)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
(3aS，10bR)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡
咯；
(3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；和
顺式-8-氟-9-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e] 氮杂
-6(10bH)-酮；
或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
16.式(Ia)的根据权利要求1的化合物：
或其药学可接受的盐或药物前体，其中
20
R 是氢或烷基。
17.根据权利要求16的化合物，其中
1 3
R 和R 是氢；和
2 4a 5a 1 4a 5a 2
R 是氢、烷基、卤烷基、-(CR R )m-G 或-(CR R )m-G。
18.根据权利要求13的化合物，其中所述化合物是：
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-(3，5-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2，5-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2，4-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3，4-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2，3-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
3-((反式-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苄腈；
反式-2-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(萘-1-基甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄 基-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄 基-9-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[e]吡咯 并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氯-2-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基 -8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c]氮 杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8，9-二氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄 基-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄 基-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-2-苄基-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄 基-9-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[c]吡咯 并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-甲基-3-((6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苯甲酸酯；
反式-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-(5-氯-2-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-间甲苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-对甲苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-甲基2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸酯；
反式-10-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-2-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-2-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-2-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c]氮 杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8，10-二甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8，10-二甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bH)-2-苄基-8，10-二氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8，10-二氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-7-苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-羟基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯
并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(3-氟苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯
并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反 式-8-苯 乙氧 基-1，2，3，3a，4，5-六 氢 苯 并[e]吡 咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-N，2-二甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯乙基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-甲基2-苄基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸酯；
顺式-2-苄基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-异丁氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(1，3，4- 二唑-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-异丙基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-苄基-7，7a，8，9，10，10a-六氢吡啶并[2，3-e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢吡 啶并[3，4-e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7，7a，8，9，10，10a-六氢吡啶并[2，3-e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶 并[3，2-e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bR)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bR)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8，10-二氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-氟-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反 式-8-仲 丁氧 基-1，2，3，3a，4，5-六 氢 苯 并[e]吡 咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反 式-8-异 丁氧 基-1，2，3，3a，4，5-六 氢 苯 并[e]吡 咯并[3，4-c] 氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2，6-二氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-仲丁氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bR)-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bR)-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(噻吩-3-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯
并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并
[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟乙基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并
[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]
吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(苯并[c][1，2，5] 二唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡
咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-异丙基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-3-(2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-8-基)苯甲醛；
(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10b-H)酮；
(3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊烯基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯
并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-环己基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3，5-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
3aS，10bS)-8-(2，6-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3，4-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(2，3-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-2-甲基-8-(2，3，6-三氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bR)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-5-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e] 氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR，10bS)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bR)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR，10bR)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
N，N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -8-基)苯甲酰胺；
反式-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -8-基)苄腈；
3-(反式-2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-8-基)苄腈；
反式-8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并
[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3，5-二甲基异 唑-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4，4-二甲基环己氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并
[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-((S)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-((R)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]
吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反 式 -2-苄 基-1，2，3，3a，4，5- 六 氢 萘 并 [2，3-c]吡 咯 并 [3，4-e]氮 杂-6(12bH)-酮；
反式-1，2，3，3a，4，5-六氢萘并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(12bH)-酮；
反 式-1，2，3，3a，4，5，8，9，10，11- 十 氢 萘 并[2，3-c] 吡 咯 并[3，4-e] 氮 杂-6(12bH)-酮；
反式-8-(四氢-2H)吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS，10bS)-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；或
顺式-8-氟-9-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[c]吡咯并[3，4-e]氮 杂
-6(10bH)-酮；
或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
19.式(Ib)的根据权利要求1的化合物：
(Ib)
或其药学可接受的盐或药物前体，其中
20
R 是氢或烷基。
20.根据权利要求19的化合物，其中
1 3
R 和R 是氢；和
2 4a 5a 1 4a 5a 2
R 是氢、烷基、卤烷基、-(CR R )m-G 或-(CR R )m-G。
21.根据权利要求19的化合物，其中所述化合物是：
反式-2-苄基-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；或
反式-2-(2，3-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-4(10bH)-酮；
或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
22.式(Ic)的根据权利要求1的化合物：
或其药学可接受的盐或药物前体，其中
1 18 19
Y 是CR R 或S(O)2。
23.根据权利要求22的化合物，其中所述化合物是：
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2，3-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2，5-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2-溴苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-溴苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-氯-4-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2，5-二甲基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(3-氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-2-苄基-5-(2-氰基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，
4-e]氮杂
反式-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
顺式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-5-(3-氟苯磺酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 或
反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3，4-d][1，2]苯并硫氮杂 6，6-二氧化物；
或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
24.式(Id)的根据权利要求1的化合物：
或其药学可接受的盐或药物前体。
25.根据权利要求24的化合物，其中
1 3 18 19
R、R、R 和R 是氢；和
2 4a 5a 1 4a 5a 2
R 是氢、烷基、卤烷基、-(CR R )m-G 或-(CR R )m-G。
26.根据权利要求25的化合物，其中
2
R 是氢或甲基。
27.根据权利要求24的化合物，其中所述化合物是：
反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-9-氯-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
顺式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-2-苄基-8-氟-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-8-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-8-氟-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-9-溴-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-9-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
(3aR，10bS)-9-氯-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
(3aR，10bS)-9-氯-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
(3aR，10bS)-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
反式-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
(3aR，10bS)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
(3aS，10bR)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；或
反式-10-甲氧基-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡
咯；
或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
28.式(Ih)的根据权利要求1的化合物：
或其药学可接受的盐或药物前体。
29.根据权利要求28的化合物，其中所述化合物是：
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氮杂
或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
30.式(Ii)的根据权利要求1的化合物：
或其药学可接受的盐或药物前体。
31.根据权利要求30的化合物，其中所述化合物是：
反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氮杂 -5(6H)-酮；
或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
32.式(Ie)的根据权利要求1的化合物：
或其药学可接受的盐或药物前体。
33.根据权利要求32的化合物，其中所述化合物是：
反式-8-苄基-6，6a，7，8，9，9a-六氢吡咯并[3，4-e]噻吩并[3，2-c]氮杂
-4(5H)-酮；或
反式-6，6a，7，8，9，9a-六氢吡咯并[3，4-e]噻吩并[3，2-c]氮杂 -4(5H)-酮；
或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
34.式(If)的根据权利要求1的化合物：
或其药学可接受的盐或药物前体。
35.根据权利要求34的化合物，其中所述化合物是：
反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，11c-六氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(1H)-酮；或
反式-2，3，3a，4，5，11c-六氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂
-6(1H)-酮；
或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
36.一种用于治疗或预防通过5-HT2C受体、5-HT6受体、或5-HT2C和5-HT6受体二者调
节的状况、病症或缺陷的方法，其中所述状况、病症或缺陷选自认知功能障碍、注意力缺陷/过动综合征、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、偏头痛、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠病症、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癣或眼高压，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求15的化合物，或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
37.一种用于治疗通过5-HT2c受体调节的病症或状况的方法，所述病症或状况选自双
相性精神障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、强迫性障碍、偏头痛、癫痫、物质滥用、进食障碍、肥胖、糖尿病、性功能障碍/勃起功能障碍、睡眠障碍、牛皮癣、帕金森氏病、疼痛和脊髓损伤、疼痛、膀胱功能障碍/尿失禁、戒烟、高眼压和阿尔茨海默氏病，所述方法包括给有此需要的受试者施用权利要求15的化合物或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体的步骤。
38.根据权利要求37的方法，其中通过5-HT2c受体调节的所述病症是精神分裂症或精
神分裂症的认知缺陷，所述方法包括给有此需要的受试者施用权利要求15的化合物或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体的步骤。
39.一种用于治疗通过5-HT6受体调节的病症的方法，所述病症选自记忆和认知和学习
中的缺陷、阿尔茨海默氏病、年龄相关性认知减退、轻度认知损害、注意力缺陷障碍/过动综合征、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、抑郁、焦虑、强迫性障碍、帕金森氏病、癫痫、偏头痛、睡眠障碍、厌食症、食欲过盛、肠易激综合征、中风、脊柱或头部创伤和头部损伤、药物成瘾和肥胖，所述方法包括给有此需要的受试者施用权利要求15的化合物或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体的步骤。
40.药物组合物，其包含与一种或多种药学可接受的载体组合的、治疗有效量的权利要求15的化合物或其药学可接受的盐、酰胺或药物前体。
41.用于制备(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮二苯甲酰基-D-酒石酸酯的方法，其包括：
(a)组合二苯甲酰基-D-酒石酸(1.05当量)和甲醇；
(b)加入反式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂
-6(10bH)-酮(0.10-0.15当量)的甲醇溶液；
(c)用(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮接种所述溶液，其以相同次序反复提高后一段次中的对映体过量的更小批次获得；
(d)缓慢加入溶解于甲醇中的另外的反式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并
[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(0.85-0.90当量)；和
(e)将所得到的混合物搅拌一段时间，导致结晶且分离结晶(3aS，10bS)-8-氯-2-甲
基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮二苯甲酰基-D-酒石酸酯。
42.用于制备(3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的方法，其包括：
(a)组合乙酸钯(II)(0.04当量)、2-二叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基(0.05当量)、碳酸铯(1.5当量)和(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，
2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(1当量)；
(b)将苯甲醇(20当量)的甲苯溶液加入乙酸钯(II)、2-二叔丁基膦-3，4，5，6-四甲
基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基、碳酸铯和(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，
3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的所述混合物中；
(c)分离(3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(d)组合(3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -6(10bH)-酮与催化剂10％Pd(OH)2/C、JM UK#3(10重量百分比干基，催化剂的50.9％水溶液)和甲醇，且将混合物氢化5分钟-24小时；和
(e)分离(3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮。
5-HT受体的调节剂及其使用方法
[0001] 与相关申请的交叉参考
[0003] 本发明涉及芳基和杂芳基稠合的十氢吡咯并氮杂 八氢氧杂 并吡咯、八氢吡咯并硫氮杂 二氧化物、十氢环庚[c]吡咯和八氢环庚[c]吡咯衍生物，使用此类化合物或含有此类化合物的组合物在血清素相关状况和病症的预防或治疗中调节5-HT2C受体、5-HT6受体、或5-HT2C和5-HT6受体二者的方法，和用于制备此类化合物和组合物的过程。
[0004] 发明背景
[0005] 本发明涉及用作5-HT2C受体激动剂或部分激动剂、5-HT6拮抗剂、或5-HT2C受体激动剂或部分激动剂和5-HT6拮抗剂的化合物和含有该化合物的药物组合物，其用于治疗其中需要5-HT2C或5-HT6调节的疾病、病症和状况，例如抑郁、焦虑、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性障碍、偏头痛、疼痛、癫痫、物质滥用、进食障碍、肥胖、糖尿病、勃起功能障碍及其他。
[0006] 血清素(5-羟色胺，5-HT)为一种单胺神经递质和局部激素，其通过色氨酸的羟基化和脱羧作用形成。最大浓度在胃肠道的肠嗜铬细胞中发现，其余占优势地存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT牵涉广泛多样的生理学和病理生理学途径。在外周中，它收缩许多平滑肌且诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS中，它被认为涉及广泛范围的功能，包括食欲、心情、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和疼痛感觉的控制。
[0007] 分泌5-HT的神经元称为血清素能性的。5-HT的功能在其与特定(血清素能性)神经元相互作用后发挥。已鉴定了7个类型的5-HT受体：5-HT1(具有亚型5-HT1A、5-HT1B、
5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F)、5-HT2(具有亚型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5(具有亚型5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT7。大多数这些受体与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ活性的G蛋白偶联。
5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F)、5-HT2(具有亚型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5(具有亚型5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT7。大多数这些受体与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ活性的G蛋白偶联。
[0008] 在多重神经递质受体系统(多巴胺、血清素、谷氨酸盐、GABA、乙酰胆碱)活性中的改变已牵涉精神分裂症症状的表现。最广泛公认的“精神分裂症的多巴胺假说”以其最简单形式陈述这种病理学的阳性症状涉及中脑边缘多巴胺能系统的功能活动过度，而阴性和认知方面可以追溯到中脑皮质多巴胺能投射的功能活动减退。非典型抗精神病药物阻断中脑边缘多巴胺能神经传递，从而控制阳性症状，对黑质纹状体系统具有很少作用或无作用，导致锥体外系副作用(EPS)的更少诱导。
[0009] 精神分裂症的原发性阴性和认知症状反映额皮质的功能障碍(“功能低下”)，这认为由中脑皮质多巴胺能投射域中的减少色调(tone)诱导[Davis KL，Kahn RS，Ko G和Davidson M(1991).Dopamine in schizophrenia：a review and re-conceptualization.Am J Psychiatry 148：1474-86.Weinberger DR and Berman KF(1996).Prefrontalfunction in schizophrenia：confounds and controversies.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351：1495-503]。选择性增强皮质中的多巴胺水平的试剂具有解决这种病症的阴性症状的潜力。非典型抗精神病药物缺乏针对精神分裂症综合征的阴性和认知组分的强功效。
[0010] 精神分裂症症状学通过药物诱导的所谓的继发性阴性症状和认知损害的出现进一步复杂化，这难以与原发性阴性和认知症状区分[Remington G和Kapur S(2000).
Atypical antipsychotics：are some more atypical than others？Psychopharmacol
148：3-15]。继发性阴性症状的出现不仅限制治疗效果，还连同这些副作用一起负面影响患者依从。
Atypical antipsychotics：are some more atypical than others？Psychopharmacol
148：3-15]。继发性阴性症状的出现不仅限制治疗效果，还连同这些副作用一起负面影响患者依从。
[0011] 因此可以假设，阻断边缘系统中的多巴胺能神经传递但不影响纹状体和脑垂体投射域且刺激额皮质投射域的新机制方法将提供用于精神分裂症病理学的所有部分的有效治疗，包括其阳性、阴性和认知症状。此外，基本上不含表征目前试剂的附属药理学的选择性化合物将预期避免困扰目前治疗的各种脱靶副作用，例如锥体外系副作用(EPS)和重量增加。
[0012] 先前命名为5-HT1C的5-HT2C受体是G蛋白偶联受体，这与多重细胞受体系统包括磷脂酶C、A和D途径偶联。它主要在脑中发现并且它的分布在脉络丛中特别高，在其中它假定控制脑脊液产生[Kaufman MJ，Hirata F(1996)Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus：evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors.Neurosci Lett 206：153-156]。还在压部后、梨状和内嗅皮层，嗅前核，隔外侧核，底丘脑核，杏仁核，CA3的下托和腹侧部，外侧系带，黑质致密部，几个脑干核和脊髓的整个灰质中发现极高水平[Pompeiano M，Palacios JM，Mengod G(1994).Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs：comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors.Brain Res Mol Brain Res 23：
163-178]。在猴和人脑中5-HT2C mRNA的分布与5-HT2C蛋白质的那种比较已揭示突触
前和后定位[Lopez-Gimenez JF，Mengod G，Palacios JM，Vilaro MT(2001)Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain：
3
comparison with[H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase
mRNA.Synapse 42：12-26]。
163-178]。在猴和人脑中5-HT2C mRNA的分布与5-HT2C蛋白质的那种比较已揭示突触
前和后定位[Lopez-Gimenez JF，Mengod G，Palacios JM，Vilaro MT(2001)Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain：
3
comparison with[H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase
mRNA.Synapse 42：12-26]。
[0013] 预期5-HT2C受体的调节将改善病症例如抑郁、焦虑、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、强迫性障碍、双相性精神障碍、偏头痛、癫痫、物质滥用、进食障碍、肥胖、糖尿病、性功能障碍/勃起功能障碍、睡眠障碍、牛皮癣、帕金森氏病、疼痛状况和病症、和脊髓损伤、戒烟、高眼压和阿尔茨海默氏病。5-HT2C受体的调节剂也显示在膀胱功能的调节中是有用的，包括尿失禁的预防或治疗。
[0014] 通过合适物质调节5-HT6受体预期改善特定病症，包括认知功能障碍例如与阿尔茨海默氏病相关的记忆、认知和学习中的缺陷，年龄相关性认知减退和轻度认知损害，注意力缺陷障碍/过动综合征，人格障碍例如精神分裂症，特别是与精神分裂症有关的认知缺陷，情感障碍例如抑郁、焦虑和强迫性障碍，行动或运动障碍例如帕金森氏病和癫痫，偏头痛，睡眠障碍(包括昼夜节律的紊乱)，摄食障碍例如厌食症和食欲过盛，特定胃肠病症例如肠易激综合征，与神经变性相关的疾病例如中风，脊柱或头部创伤和头部损伤例如脑积水，药物成瘾和肥胖。
[0015] 还存在关于提供对于5-HT6受体具有高亲和力和选择性的化合物的目前需要。特别地，化合物应对肾上腺素能受体例如α1-肾上腺素能受体、组胺受体例如H1-受体和多巴胺能受体例如D2-受体具有低亲和力，以便避免或减少与这些受体的调节相关的副作用，例如体位性低血压，反射性心动过速，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压作用的增强或与α1-肾上腺素能受体的阻断相关的眩晕，重量增加，镇静，嗜睡或与H1-受体阻断相关的中枢抑制药的增强，或锥体束外运动障碍，例如张力障碍、帕金森氏病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔综合征，或与D2-受体阻断相关的内分泌作用例如催乳素升高(乳溢、男子乳腺发育、月经改变、男性中的性功能障碍)。
[0016] 本发明提供了对于5-HT2C、或5-HT6受体、或5-HT2C和5-HT6受体二者具有亲和力的化合物，从而允许治疗与5-HT2C或5-HT6受体或5-HT2C和5-HT6受体二者有关或受5-HT2C或5-HT6受体或5-HT2C和5-HT6受体二者影响的病症。
[0017] 发明概述
[0018] 本发明涉及芳基和杂芳基稠合的十氢吡咯并氮杂 以及八氢-1H-氧杂 并[4，5-c]吡咯、八氢吡咯并硫氮杂 二氧化物、十氢环庚[c]吡咯和八氢环庚[c]吡咯衍生物，包含此类化合物的组合物，和使用此类化合物和组合物的方法。
[0019] 在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物：
[0020]
[0021] 或其药学可接受的盐或药物前体，其中
[0022] A选自
[0023]1 3 4 5 1 2 4a 5a 1 4a 5a
[0024] R、R、R 和R 独立地选自氢、烯基、烷基、卤烷基、G、G、-(CR R )m-G 和-(CR R )2
m-G ；
4a 5a
m-G ；
4a 5a
[0025] 在每次出现时，R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基或卤烷基；1 1
[0026] 在每次出现时，G 独立地是芳基或杂芳基，其中每个G 独立地是未取代的或由选1b
自下述的1、2、3、4或5个取代基取代的：烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR 、-OC(O)
1b b 3b 1b 2b 2b b 3b 1b
R ，-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)(R )、-C(O)R 、-C(O)
1b b 3b b 3b a 1b a 1b a b
OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)C(O)O(R )、-N(R)C(O)N(R)
3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b 4b 4b 5b
(R )、-(CR R )m-NO2、-N(R)S(O)2(R )、-(CR R )m-OR 、-C(OH)[(CR R )m-R ]2、-(CR R )
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )m-S(O)R 、-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )m-C(O)OR 、-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)R 、-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )、氰基烷基和卤烷基；
自下述的1、2、3、4或5个取代基取代的：烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR 、-OC(O)
1b b 3b 1b 2b 2b b 3b 1b
R ，-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)(R )、-C(O)R 、-C(O)
1b b 3b b 3b a 1b a 1b a b
OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)C(O)O(R )、-N(R)C(O)N(R)
3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b 4b 4b 5b
(R )、-(CR R )m-NO2、-N(R)S(O)2(R )、-(CR R )m-OR 、-C(OH)[(CR R )m-R ]2、-(CR R )
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )m-S(O)R 、-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )m-C(O)OR 、-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)R 、-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )、氰基烷基和卤烷基；
[0027] G2是未取代或由选自下述的1、2、3、4或5个取代基取代的环烷基、环烯基1b 2b 2b b
或杂环：烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、氧代、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)
3b 1b 1b b 3b b 3b a 1b a
(R )、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)C(O)
1b a b 3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b
O(R )、-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-NO2、-N(R)S(O)2(R )、-(CR R )m-OR 、-(CR R )
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )m-S(O)R 、-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )m-C(O)OR 、-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)R 、-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )、氰基烷基和卤烷基；
或杂环：烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、氧代、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)
3b 1b 1b b 3b b 3b a 1b a
(R )、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)C(O)
1b a b 3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b
O(R )、-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-NO2、-N(R)S(O)2(R )、-(CR R )m-OR 、-(CR R )
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )m-S(O)R 、-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )m-C(O)OR 、-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)R 、-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )、氰基烷基和卤烷基；
[0028] 在每次出现时，Ra和Rb各自独立地是氢、烷基或卤烷基；
[0029] 在每次出现时，R1b和R3b各自独立地是氢、烷基或卤烷基；
[0030] 在每次出现时，R2b独立地是烷基或卤烷基；
[0031] 在每次出现时，R4b和R5b各自独立地是氢、卤素、烷基或卤烷基；
[0032] 在每次出现时，m独立地是1、2、3、4或5；
[0033] R2选自氢、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、卤烷基、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)1 1 4a 5a 2 4a 5a 2 2 6 7 8
p-O-G、-C(O)-G、-(CR R )m-G、-(CR R )p-O-G、-C(O)-G、-S(O)2R 和-C(O)NRR ；
p-O-G、-C(O)-G、-(CR R )m-G、-(CR R )p-O-G、-C(O)-G、-S(O)2R 和-C(O)NRR ；
[0034] 在每次出现时，p独立地是2、3、4或5；
[0035] R6和R7独立地选自烷基、卤烷基、G1、-(CR4aR5a)m-G1、G2和-(CR4aR5a)m-G2；
[0036] R8选自氢、烷基和卤烷基；或
[0037] R7和R8连同它们与之连接的氮一起形成杂环；
[0038] X1是N或CR9；
[0039] X2是N或CR10；
[0040] X3是N或CR11；
[0041] X4是N或CR12；
[0042] 条件是X1、X2、X3或X4中仅一个或两个可以是N；
[0043] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、氰1 2 1a 1a b 3a 1a 2a 2a b
基、-G、-G、-NO2、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )、-C(O)R 、-C(O)G、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R)(R )、-N(R )S(O)2(R )、-(CR R )m-NO2、-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR 、-(CR R )m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-S(O)R 、-(CR R )m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a
m-C(O)OR 、-(CR R )m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)
1a 4a 5a a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a
R 、-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-G、-CR ＝
5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2 6a 7a
CR -G、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、-CR ＝C(R )2、氰基烷基、卤烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)；其中
基、-G、-G、-NO2、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )、-C(O)R 、-C(O)G、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R)(R )、-N(R )S(O)2(R )、-(CR R )m-NO2、-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR 、-(CR R )m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-S(O)R 、-(CR R )m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a
m-C(O)OR 、-(CR R )m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)
1a 4a 5a a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a
R 、-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-G、-CR ＝
5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2 6a 7a
CR -G、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、-CR ＝C(R )2、氰基烷基、卤烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)；其中
[0044]
[0045] 在每次出现时，R1a和R3a各自独立地是氢、烷基、卤烷基、G1、-(CR4aR5a)m-G1、G2或-(CR4aR5a)m-G2；
[0046] 在每次出现时，R2a独立地是烷基、卤烷基、G1或-(CR4aR5a)m-G1；
[0047] R6a是烷基或卤烷基；
[0048] 在每次出现时，R7a独立地是氢、烷基或卤烷基；
[0049] G3是通过杂环内含有的氮原子与相邻羰基部分连接的杂环；
[0050] q是1或2；或
[0052] Y1是NR17、CR18R19、C(O)、S(O)n或O；
[0053] Y2是NR20、CR18R19、C(O)或S(O)n；
[0054] Y3是NR17、CR18R19、C(O)或S(O)n；或
[0055] Y1和Y2在一起是CR18＝CR19，条件是Y3不同于NR17；或
[0056] Y2和Y3在一起是CR18＝CR19，条件是Y1不同于NR17或O；
[0057] n是1或2；
[0058] 条件是Y1和Y3中仅一个可以是NR17；或当Y2是NR20时，Y1和Y3不同于NR17；或Y1、Y2或Y3中仅一个可以是C(O)或S(O)n；或当Y1是O时，Y2不同于NR20或S(O)n；或当Y1是O时，Y3不同于NR17；
[0059] R17选自 氢、烷基、烷基 羰 基、卤 烷 基、-C(O)-G1、-(CR4aR5a)m-G1、-C(O)-G2和-(CR4aR5a)m-G2；
[0060] R18和R19独立地选自氢、烷基和卤烷基；和
[0061] R20选自氢、烷基、烷基羰基、卤烷基、-C(O)-G1、-C(O)NRa-G1、-S(O)n-G1、-(CR4aR5a)m-G1、-C(O)-G2、-C(O)NRa-G2、-S(O)n-G2和-(CR4aR5a)m-G2。
[0062] 在另一个方面，本发明涉及包含与至少一种药学可接受的载体组合的，治疗有效量的具有上述式(I)的至少一种化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。
[0063] 本发明的另一个方面涉及包含本发明的化合物的药物组合物。此类组合物可以依照本发明的方法施用，一般作为用于治疗或预防与5-HT活性，和更具体而言5-HT2c活性、5-HT6活性、或5-HT2c活性和5-HT6活性有关的状况和病症的治疗方案的部分。
[0064] 在另外一个方面，本发明涉及使用式(I)的化合物预防或治疗认知功能障碍、注意力缺陷/过动综合征、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、偏头痛、疼痛、尿失禁、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠病症、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癣或眼高压病症的方法。此类方法涉及给有此治疗需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的至少一种化合物。认知功能障碍的例子是记忆、认知和学习中的缺陷，阿尔茨海默氏病，年龄相关性认知减退和轻度认知损害，或其任何组合。人格障碍的例子是精神分裂症和与精神分裂症有关的认知缺陷。情感障碍的例子是抑郁、焦虑、双相性精神障碍和强迫性障碍、或其任何组合。行动或运动障碍的例子是帕金森氏病和癫痫。摄食障碍的例子是厌食症和食欲过盛。胃肠病症的例子是肠易激综合征。与神经变性相关的疾病例子是中风，脊柱或头部创伤和头部损伤。
[0066] 在另外一个方面，本发明涉及单独或与至少一种药学可接受的载体组合的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗上述病症的药物中的用途。
[0067] 本文进一步描述了式(I)的化合物、包含这些化合物的组合物、和通过施用这些化合物或药物组合物用于预防或治疗认知功能障碍、注意力缺陷/过动综合征、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、偏头痛、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠病症、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癣或眼高压病症的方法。
[0068] 本文进一步描述了化合物、包含化合物的组合物、使用化合物的方法、和用于制备化合物的过程、以及在此类过程中获得的中间体。
[0069] 本发明的这些及其他目的在下述段落中描述。这些目的不应视为限制本发明的范围。
[0071] 图1A显示在减弱苯环利定(PCP)的影响中实施例115的剂量依赖性作用的图解表示。大鼠用媒介物(vehicle)、PCP或实施例115的剂量随后为苯环利定处理。X轴代
表给药方案，并且Y轴代表如通过由测试动物在实验的时间段过程中行进的距离记录的活性。
表给药方案，并且Y轴代表如通过由测试动物在实验的时间段过程中行进的距离记录的活性。
[0072] 图1B显示在减弱苯环利定(PCP)的影响中实施例115的剂量依赖性作用的图解表示。大鼠用媒介物、PCP或实施例115的剂量随后为苯环利定处理。X轴代表实验的时间过程，并且Y轴代表在5分钟时间段中行进的距离。
[0073] 图2显示在用测试化合物(实施例115)处理随后用MK-801处理后，在小鼠24小时抑制性回避得分中的剂量依赖性改善的图解表示。动物用媒介物或实施例115随后为媒介物或MK-801处理。X轴代表关于对于条件的暴露天数和24小时后的相同测试组的给药方案，并且Y轴代表越过至惩罚侧面的潜伏期。
[0074] 图3显示在用测试化合物(实施例115)急性处理后在自发性高血压大鼠(SHR)的幼崽中5次试验抑制性回避得分中的剂量依赖性改善的图解表示。X轴代表测试化合物的剂量，并且Y轴代表试验2到试验5越过至惩罚侧面的总转移潜伏期。
[0075] 图4A显示实施例44减弱苯环利定(PCP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、d-安非他明或实施例44的剂量随后为PCP处理。X轴代表时间(分钟)，
并且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
并且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
[0076] 图4B显示实施例44减弱苯环利定(PCP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、d-安非他明或实施例44的剂量随后为PCP处理。图4B显示在PCP注射后
关于不同组的总活动计数。
关于不同组的总活动计数。
[0077] 图5A显示实施例106减弱d-安非他明(AMP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、AMP或实施例106的剂量随后为AMP处理。X轴代表时间(分钟)，并
且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
[0078] 图5B显示实施例106减弱d-安非他明(AMP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、AMP或实施例106的剂量随后为AMP处理。图5B显示在AMP注射后关
于不同组的总活动计数。
于不同组的总活动计数。
[0079] 图6A显示实施例115减弱d-安非他明(AMP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、AMP或实施例115的剂量随后为AMP处理。X轴代表时间(分钟)，并
且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
[0080] 图6B显示实施例115减弱d-安非他明(AMP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、AMP或实施例115的剂量随后为AMP处理。图6B显示在AMP注射后关
于不同组的总活动计数。
于不同组的总活动计数。
[0081] 图7A显示实施例158减弱d-安非他明(AMP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、AMP或实施例158的剂量随后为AMP处理。X轴代表时间(分钟)，并
且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
[0082] 图7B显示实施例158减弱d-安非他明(AMP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、AMP或实施例158的剂量随后为AMP处理。图7B显示在AMP注射后关
于不同组的总活动计数。
于不同组的总活动计数。
[0083] 图8A显示实施例225减弱d-安非他明(AMP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、AMP或实施例225的剂量随后为AMP处理。X轴代表时间(分钟)，并
且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
且Y轴代表每5分钟时间段的活动计数。
[0084] 图8B显示实施例225减弱d-安非他明(AMP)的影响的浓度依赖性作用的图解表示。小鼠用媒介物、AMP或实施例225的剂量随后为AMP处理。图8B显示在AMP注射后关
于不同组的总活动计数。
于不同组的总活动计数。
[0085] 图9A显示在实施例115的急性施用后在大鼠中的条件回避反应中的回避反应的图解表示。X轴指示剂量，并且Y轴显示这类反应数目。
[0086] 图9B显示在实施例115的急性施用后在大鼠中的条件回避反应中的逃避反应的图解表示。X轴指示剂量，并且Y轴显示这类反应数目。
[0087] 图9C显示在实施例115的急性施用后在大鼠中的条件回避反应中的失败反应的图解表示。X轴指示剂量，并且Y轴显示这类反应数目。
[0088] 图10A显示在实施例158的急性施用后在大鼠中的条件回避反应中的回避反应的图解表示。X轴指示剂量，并且Y轴显示这类反应数目。
[0089] 图10B显示在实施例158的急性施用后在大鼠中的条件回避反应中的逃避反应的图解表示。X轴指示剂量，并且Y轴显示这类反应数目。
[0090] 图10C显示在实施例158的急性施用后在大鼠中的条件回避反应中的失败反应的图解表示。X轴指示剂量，并且Y轴显示这类反应数目。
[0091] 发明详述
[0092] 在一个方面，本发明涉及具有如下所示的式(I)的化合物：
[0093]
[0094] 其中R1、R2、R3、R4、R5、A、Y1、Y2和Y3如上文发明概述中定义。
[0095] 在另一个方面，本发明涉及包含具有如上所述的式(I)的化合物和至少一种药学可接受的载体的组合物。
[0096] 在另外一个方面，本发明涉及使用具有如上所述的式(I)的式的化合物用于预防和治疗疾病状况的方法，例如治疗认知功能障碍、注意力缺陷/过动综合征、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、偏头痛、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠病症、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癣或眼高压病症。
[0097] 在另外一个方面，本发明涉及单独或与至少一种药学可接受的载体组合的、具有式(I)的化合物在制备用于预防或治疗疾病状况的药物中的用途，例如治疗上述认知功能障碍、注意力缺陷/过动综合征、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、偏头痛、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠病症、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癣或眼高压病症。
[0098] 在各种实施方案中，本发明提供了在任何取代基或本发明的化合物或本文的任何其他式中出现超过一次的至少一个变量。变量在每次出现时的定义不依赖于其在另一次出现时的定义。进一步地，取代基的组合仅在此类组合导致稳定化合物时是容许的。稳定化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
[0099] a.定义
[0101] 如本文使用的，术语“烯基”意指含有2-10个碳且含有通过2个氢的去除形成的至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基的代表性例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
[0102] 如本文使用的，术语“烷氧基”意指通过氧原子与母体分子部分附着的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
[0103] 如本文使用的，术语“烷氧基烷基”意指如本文定义的通过烷基与母体分子部分附着的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
[0104] 如本文使用的，术语“烷基”意指含有1-10个碳原子的直链或支链的饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-6烷基”意指含有1-6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-3烷基”意指含有1-3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
[0105] 如本文使用的，术语“烷基羰基”意指如本文定义的通过羰基与母体分子部分附着的烷基。烷基羰基的代表性例子包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、正丙基羰基等。
[0106] 术语“亚烷基”意指衍生自1-10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性例子包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
[0107] 如本文使用的，术语“炔基”意指含有2-10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
[0108] 如本文使用的，术语“芳基”意指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基、或与单环环烷基稠合的苯基、或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的代表性例子包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过双环环系统内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。本发明的芳基可以是未取代或取代的。
[0109] 如本文使用的，术语“羰基”意指-C(＝O)-基团。
[0110] 如本文使用的，术语“氰基”意指-CN基团。
[0111] 如本文使用的，术语“氰基烷基”意指如本文定义的通过亚烷基基团与母体分子部分附着的如本文定义的氰基。氰基烷基的代表性例子包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
[0112] 如本文使用的，术语“环烯基”意指含有3-10个碳、含有1或2个碳-碳双键的环状烃基团。环烯基的代表性例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
[0113] 如本文使用的，术语“环烷基”或“环烷烃”意指单环、双环或三环环烷基。单环环烷基是含有3-8个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环环系统。单环环系统的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基，或其中单环环的2个非相邻碳原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接的桥接单环环系统。双环环系统的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。三环环烷基通过与单环环烷基稠合的双环环烷基，或其中环系统的2个非相邻碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接的双环环烷基示例。三环环系统的代表性例子包3，7
括但不限于三环[3.3.1.0 ]壬烷(八氢-2，5-亚甲基并环戊二烯或去甲金刚烷)和三环
3，7
[3.3.1.1 ]癸烷(金刚烷)。单环、双环和三环环烷基可以是未取代或取代的，并且通过在环系统内含有的任何可取代原子与母体分子部分连接。
括但不限于三环[3.3.1.0 ]壬烷(八氢-2，5-亚甲基并环戊二烯或去甲金刚烷)和三环
3，7
[3.3.1.1 ]癸烷(金刚烷)。单环、双环和三环环烷基可以是未取代或取代的，并且通过在环系统内含有的任何可取代原子与母体分子部分连接。
[0114] 如本文使用的，术语“卤”或“卤素”意指Cl、Br、I或F。
[0115] 如本文使用的，术语“卤烷基”意指如本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子由卤素替换。卤烷基的代表性例子包括但不限于氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、和三氟丙基例如3，3，3-三氟丙基。
[0116] 如本文使用的，术语“杂芳基”意指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环含有2个双键。5元环可以含有选自O或S的一个杂原子；或1、2、3或4个
氮原子和任选地一个氧或硫原子。6元环含有三个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性例子包括但不限于呋喃基、咪唑基、异 唑基、异噻唑基、二 唑基、1，3- 唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的代表性例子包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并咪唑基、苯并 二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，
2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-b]嘧啶-2-基、和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是取代或未取代的，并且通过环系统内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。
氮原子和任选地一个氧或硫原子。6元环含有三个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性例子包括但不限于呋喃基、咪唑基、异 唑基、异噻唑基、二 唑基、1，3- 唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的代表性例子包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并咪唑基、苯并 二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，
2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-b]嘧啶-2-基、和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是取代或未取代的，并且通过环系统内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。
[0117] 如本文使用的，术语“杂原子”意指氮、氧或硫原子。
[0118] 如本文使用的，术语“杂环”或“杂环的”意指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含有独立地选自O、N和S的至少一个杂原子的3、4、5、6、7或8元环。3或4元环含有0或1个双键，和选自O、N和S的一个杂原子。5元环含有0或1个双键，和选自O、N和S的1、2或3个杂原子。6元环含有0、1或2个双键，和选自O、N和S的1、2或3个杂
原子。7和8元环含有0、1、2或3个双键，和选自O、N和S的1、2或3个杂原子。单环杂
环的代表性例子包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、二氢吡喃基、1，3-二 烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异 唑啉基、异 唑烷基、吗啉基、 二唑啉基、二唑烷基、 唑啉基、 唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环，或其中环的
2个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接的桥接单环杂环环系统。双环杂环的代表性例子包括但不限于苯并呋喃基、苯并硫代吡喃基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、氮杂双环[2.2.1]庚基(包括
2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、2，3-二氢-1H-吲哚基、异二氢吲哚基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢吡咯并吡啶基和四氢异喹啉基。三环杂环通过与苯基稠合的双环杂环，或与单环环烷基稠合的双环杂环，或与单环环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环，或其中双环环的2个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接的双环杂环示例。三环杂环的例子包括但不限于八氢-2，5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2，5-亚甲基环戊[b]呋喃、六氢-1H-1，4-亚甲基环戊[c]呋喃、氮杂-金
3，7 3，7
刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)。
单环、双环和三环杂环通过环内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接，并且可以是未取代或取代的。
原子。7和8元环含有0、1、2或3个双键，和选自O、N和S的1、2或3个杂原子。单环杂
环的代表性例子包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、二氢吡喃基、1，3-二 烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异 唑啉基、异 唑烷基、吗啉基、 二唑啉基、二唑烷基、 唑啉基、 唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环，或其中环的
2个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接的桥接单环杂环环系统。双环杂环的代表性例子包括但不限于苯并呋喃基、苯并硫代吡喃基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、氮杂双环[2.2.1]庚基(包括
2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、2，3-二氢-1H-吲哚基、异二氢吲哚基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢吡咯并吡啶基和四氢异喹啉基。三环杂环通过与苯基稠合的双环杂环，或与单环环烷基稠合的双环杂环，或与单环环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环，或其中双环环的2个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接的双环杂环示例。三环杂环的例子包括但不限于八氢-2，5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2，5-亚甲基环戊[b]呋喃、六氢-1H-1，4-亚甲基环戊[c]呋喃、氮杂-金
3，7 3，7
刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)。
单环、双环和三环杂环通过环内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接，并且可以是未取代或取代的。
[0119] 如本文使用的，术语“氧代”意指a＝O部分。
[0120] b.化合物
[0121] 本发明的化合物具有如上所述的式(I)。
[0122] 在式(I)的化合物中的变量基团的特定值如下。在合适时，此类值可以连同在上文或下文中定义的其他值、定义、权利要求或实施方案的任何一起使用。
[0123] 在一个实施方案中，A是(i)。
[0124]1 2 3 4 9 10 11 12 1 2
[0125] 在一个实施方案中，X、X、X 和X 分别为N或CR、CR 、CR 或CR ，条件是X、X、3 4
X 或X 中仅一个或两个是N。
1 2 3 4 9 10 11 12
X 或X 中仅一个或两个是N。
1 2 3 4 9 10 11 12
[0126] 在一个实施方案中，X、X、X 和X 分别为CR、CR 、CR 和CR 。1 2 3 4 10 11 12
[0127] 在一个实施方案中，X 是N，并且X、X 和X 分别为CR 、CR 和CR 。2 1 3 4 9 11 12
[0128] 在一个实施方案中，X 是N，并且X、X 和X 分别为CR、CR 和CR 。3 1 2 4 9 10 12
[0129] 在一个实施方案中，X 是N，并且X、X 和X 分别为CR、CR 和CR 。4 1 2 3 9 10 11
[0130] 在一个实施方案中，X 是N，并且X、X 和X 分别为CR、CR 和CR 。9 10 11 12
[0131] 在一个实施方案中，R、R 、R 和R 各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、氰1 2 1a 1a b 3a 1a 2a 2a b
基、-G、-G、-NO2、-OR 、-OC(O)R ，-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )、-C(O)R 、-C(O)G、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R)(R )、-N(R )S(O)2(R )、-(CR R )m-NO2、-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR 、-(CR R )m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-S(O)R 、-(CR R )m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a
m-C(O)OR 、-(CR R )m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)
1a 4a 5a a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a
R 、-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-G、-CR ＝
5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2 6a 7a
CR -G、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、-CR ＝C(R )2、氰基烷基、卤烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)；其中
基、-G、-G、-NO2、-OR 、-OC(O)R ，-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )、-C(O)R 、-C(O)G、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )、-N(R )C(O)N(R)(R )、-N(R )S(O)2(R )、-(CR R )m-NO2、-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR 、-(CR R )m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )、-(CR R )m-SR 、-(CR R )
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-S(O)R 、-(CR R )m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )m-C(O)R 、-(CR R )
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a
m-C(O)OR 、-(CR R )m-C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)
1a 4a 5a a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a
R 、-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )、-(CR R )m-G、-CR ＝
5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2 6a 7a
CR -G、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、-CR ＝C(R )2、氰基烷基、卤烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)；其中
[0132]
[0133] 在每次出现时，R1a和R3a各自独立地是氢、烷基、卤烷基、G1、-(CR4aR5a)m-G1、G24a 5a 2 2a 1 4a 5a 1 6a
或-(CR R )m-G ；在每次出现时，R 独立地是烷基、卤烷基、G 或-(CR R )m-G ；R 是烷基
7a 3
或卤烷基；在每次出现时，R 独立地是氢、烷基或卤烷基；G 是通过杂环内含有的氮原子与相邻羰基部分连接的杂环环；并且q是1或2。
或-(CR R )m-G ；在每次出现时，R 独立地是烷基、卤烷基、G 或-(CR R )m-G ；R 是烷基
7a 3
或卤烷基；在每次出现时，R 独立地是氢、烷基或卤烷基；G 是通过杂环内含有的氮原子与相邻羰基部分连接的杂环环；并且q是1或2。
[0134] 在一个进一步的实施方案中，R9、R10、R11和R12中的一个或两个各自独立地是烷1 2 1a 1a b 3a 1a
基、烯基、炔基、卤素、氰基、-G、-G、-NO2、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)
2a 2a b 3a 1a 3 1a b 3a b
R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)(R )、-C(O)R 、-C(O)G、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)
3a a 1a a 1a a b 3a a 2a 4a 5a
(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)C(O)O(R )、-N(R)C(O)N(R)(R )、-N(R)S(O)2(R )、-(CR R )
4a 5a 1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a
m-NO2、-(CR R )m-OR 、-(CR R )m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R )(R )、-(CR R )
1a 4a 5a 2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a
m-SR 、-(CR R )m-S(O)R 、-(CR R )m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a b
m-C(O)R 、-(CR R )m-C(O)OR 、-(CR R )m-C(O)N(R )(R )、-(CR R )m-N(R )
3a 4a 5a a 1a 4a 5a a 1a 4a 5a a b
(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)R 、-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)
3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2
(R )、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、氰基烷基、卤烷基、(v)、
9 10 11 12
(vi)、(vii)或(viii)，并且R、R 、R 和R 中的其他是氢。
基、烯基、炔基、卤素、氰基、-G、-G、-NO2、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)N(R)(R )、-SR 、-S(O)
2a 2a b 3a 1a 3 1a b 3a b
R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R)(R )、-C(O)R 、-C(O)G、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R )、-N(R)
3a a 1a a 1a a b 3a a 2a 4a 5a
(R )、-N(R)C(O)R 、-N(R)C(O)O(R )、-N(R)C(O)N(R)(R )、-N(R)S(O)2(R )、-(CR R )
4a 5a 1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a
m-NO2、-(CR R )m-OR 、-(CR R )m-OC(O)R 、-(CR R )m-OC(O)N(R )(R )、-(CR R )
1a 4a 5a 2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a
m-SR 、-(CR R )m-S(O)R 、-(CR R )m-S(O)2R 、-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )、-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a b
m-C(O)R 、-(CR R )m-C(O)OR 、-(CR R )m-C(O)N(R )(R )、-(CR R )m-N(R )
3a 4a 5a a 1a 4a 5a a 1a 4a 5a a b
(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)R 、-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )、-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)
3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2
(R )、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G、氰基烷基、卤烷基、(v)、
9 10 11 12
(vi)、(vii)或(viii)，并且R、R 、R 和R 中的其他是氢。
[0135]
[0136] 在另一个实施方案中，R9、R10、R11和R12各自独立地是氢、烷基、烯基、卤1 2 1a 3 1a b 3a b 3a 4a 5a
素、-G、-G、-OR 、-C(O)G 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )(R )、-N(R )(R )、-(CR R )
1a 4a 5a 1 4a 5a 1 1
m-OR 、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G 或(v)，其中G 是任选取代的苯基、萘基或杂芳基。
素、-G、-G、-OR 、-C(O)G 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )(R )、-N(R )(R )、-(CR R )
1a 4a 5a 1 4a 5a 1 1
m-OR 、-(CR R )m-G、-CR ＝CR -G 或(v)，其中G 是任选取代的苯基、萘基或杂芳基。
[0137] 在另一个实施方案中，R9和R10、R10和R11或R11和R12连同它们与之连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基、环烷基、杂环或杂芳环。
[0138] 在一个实施方案中，A是(ii)。
[0139]
[0140] 在一个实施方案中，A是(iii)。
[0141]
[0142] 在一个实施方案中，A是(iv)。
[0143]
[0144] 在一个实施方案中，R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-G1、-G2、-NO2、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)G3、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)R1a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Ra)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-CR4a ＝CR5a-G1、-(CR4aR5a)m-G2、-CR4a＝CR5a-G2、-CR6a＝C(R7a)2、氰基烷基、卤烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)；其中
[0145]
[0146] 在每次出现时，R1a和R3a各自独立地是氢、烷基、卤烷基、G1、-(CR4aR5a)m-G1、G24a 5a 2 2a 1 4a 5a 1 6a
或-(CR R )m-G ；在每次出现时，R 独立地是烷基、卤烷基、G 或-(CR R )m-G ；R 是烷基
7a 3
或卤烷基；在每次出现时，R 独立地是氢、烷基或卤烷基；G 是通过杂环内含有的氮原子与相邻羰基部分连接的杂环环；并且q是1或2。
或-(CR R )m-G ；在每次出现时，R 独立地是烷基、卤烷基、G 或-(CR R )m-G ；R 是烷基
7a 3
或卤烷基；在每次出现时，R 独立地是氢、烷基或卤烷基；G 是通过杂环内含有的氮原子与相邻羰基部分连接的杂环环；并且q是1或2。
[0147] 在另一个实施方案中，R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、烷基或卤素。
[0148] 在一个进一步的实施方案中，R13和R14连同它们与之连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基或杂芳环。
[0149] 在一个实施方案中，R1、R3、R4和R5独立地选自氢、烯基、烷基、卤烷基、G1、2 4a 5a 1 4a 5a 2
G、-(CR R )m-G 和-(CR R )m-G。
G、-(CR R )m-G 和-(CR R )m-G。
[0150] 在另一个实施方案中，R1、R3、R4和R5独立地选自氢和烷基。
[0151] 在一个进一步的实施方案中，R1、R3、R4和R5是氢。
[0152] 在一个实施方案中，R2是氢、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、卤烷基、-(CR4aR5a)1 4a 5a 2 4a 5a 1 4a 5a 2 1 2 6
m-G、-(CR R )m-G、-(CR R )p-O-G、-(CR R )p-O-G、-C(O)-G、-C(O)-G、-S(O)2R
7 8 6 7 1 2 4a 5a 1 4a 5a 2
或-C(O)NRR ；其中R 和R 独立地选自烷基、卤烷基、G、G、-(CR R )m-G 和-(CR R )m-G ；
8 7 8
其中R 选自氢、烷基和卤烷基；或R 和R 连同它们与之连接的氮一起形成杂环。
m-G、-(CR R )m-G、-(CR R )p-O-G、-(CR R )p-O-G、-C(O)-G、-C(O)-G、-S(O)2R
7 8 6 7 1 2 4a 5a 1 4a 5a 2
或-C(O)NRR ；其中R 和R 独立地选自烷基、卤烷基、G、G、-(CR R )m-G 和-(CR R )m-G ；
8 7 8
其中R 选自氢、烷基和卤烷基；或R 和R 连同它们与之连接的氮一起形成杂环。
[0153] 在另一个实施方案中，R2是氢、烷基、卤烷基、-(CR4aR5a)m-G1或-S(O)2R6；其中R6是1
G。
G。
[0154] 在一个进一步的实施方案中，R2是氢或烷基。
[0155] 在一个实施方案中，Y1是NR17、CR18R19、C(O)、S(O)n或O。
[0156] 在另一个实施方案中，Y1是CR18R19、C(O)或O。
[0157] 在另一个实施方案中，Y1是NR17。
[0158] 在一个实施方案中，Y2是NR20、CR18R19、C(O)或S(O)n。
[0159] 在另一个实施方案中，Y2是NR20、C(O)或CR18R19。
[0160] 在一个实施方案中，Y3是NR17、CR18R19、C(O)或S(O)n。
[0161] 在另一个实施方案中，Y3是NR17、CR18R19或C(O)。
[0162] 在一个实施方案中，Y1是C(O)，Y2是NR20，并且Y3是CR18R19。
[0163] 在另一个实施方案中，Y1是C(O)，Y2是NCH3，并且Y3是CH2。
[0164] 在一个进一步的实施方案中，Y1是C(O)，Y2是NH，并且Y3是CH2。
[0165] 在一个实施方案中，Y1是CR18R19，Y2是NR20，并且Y3是C(O)。
[0166] 在一个进一步的实施方案中，Y1是CH2，Y2是NH，并且Y3是C(O)。
[0167] 在一个实施方案中，Y1是NR17，Y2是C(O)，并且Y3是CR18R19。
[0168] 在一个进一步的实施方案中，Y1是NH，Y2是C(O)，并且Y3是CH2。
[0169] 在一个实施方案中，Y1是CR18R19，Y2是C(O)，并且Y3是NR17。
[0170] 在一个进一步的实施方案中，Y1是CH2，Y2是C(O)，并且Y3是NH。
[0171] 在一个实施方案中，Y1是S(O)n，其中n是2，Y2是NR20，并且Y3是CR18R19。
[0172] 在一个进一步的实施方案中，Y1是S(O)2，Y2是NH，并且Y3是CH2。
[0173] 在一个实施方案中，Y1是C(O)，并且Y2和Y3各自是CR18R19。
[0174] 在另一个实施方案中，Y1是C(O)，并且Y2和Y3各自是CH2。
[0175] 在一个实施方案中，Y1是CR18R19，Y2是NR20，并且Y3是CR18R19。
[0176] 在另一个实施方案中，Y1是CH2，Y2是NR20，并且Y3是CH2。
[0177] 在一个进一步的实施方案中，Y1是CH2，Y2是NR20，并且Y3是CH2；其中R20选自氢、1 a 1 1 4a 5a 1
烷基、烷基羰基、卤烷基、-C(O)-G、-C(O)NR-G、-S(O)n-G 和-(CR R )m-G。
烷基、烷基羰基、卤烷基、-C(O)-G、-C(O)NR-G、-S(O)n-G 和-(CR R )m-G。
[0178] 在一个再进一步的实施方案中，Y1是CH2，Y2是NR20，并且Y3是CH2；其中R20是-S(O)1 1
n-G ；其中n和G 如上所述。
n-G ；其中n和G 如上所述。
[0179] 在一个实施方案中，Y1是NR17，并且Y2和Y3各自是CR18R19。
[0180] 在另一个实施方案中，Y1是NH，并且Y2和Y3各自是CH2。
[0181] 在一个实施方案中，Y1是O，Y2是CR18R19，并且Y3是CR18R19。
[0182] 在另一个实施方案中，Y1是O，Y2是CH2，并且Y3是CH2。
[0183] 在一个实施方案中，Y1和Y2在一起是CR18＝CR19，并且Y3是CR18R19。
[0184] 在一个进一步的实施方案中，Y1和Y2在一起是CH＝CH，并且Y3是CH2。
[0185] 在一个实施方案中，Y1是CR18R19，并且Y2和Y3在一起是CR18＝CR19。
[0186] 在另一个实施方案中，Y1是CH2，并且Y2和Y3在一起是CH＝CH。
[0187] 在一个实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是CR18R19。
[0188] 在另一个实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是CH2。
[0189] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ia)的化合物：
[0190]
[0191] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19、R20、X1、X2、X3和X4如上所述。
[0192] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ib)的化合物：
[0193]
[0194] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19、R20、X1、X2、X3和X4如上所述。
[0195] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ic)的化合物：
[0196]
[0197] (Ic)
[0198] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19、R20、X1、X2、X3和X4如上所述，并且Y1是S(O)2或CR18R19。
[0199] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Id)的化合物：
[0200]1 2 3 4 5 18 19 1 2 3 4
[0201] 其中R、R、R、R、R、R 、R 、X、X、X 和X 如上所述。
[0202] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ie)的化合物：
[0203]
[0204] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、R14、Y1、Y2和Y3如上所述。
[0205] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(If)的化合物：
[0206]
[0207] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、R14、Y1、Y2和Y3如上所述。
[0208] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ig)的化合物：
[0209]
[0210] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R15、R16、Y1、Y2和Y3如上所述。
[0211] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ih)的化合物：
[0212]
[0213] 其中R1、R2、R3、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如上所述。
[0214] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ii)的化合物：
[0215]
[0216] 其中R1、R2、R3、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如上所述。
[0217] 考虑作为本发明的部分的化合物的特定实施方案包括但不限于：
[0218] 反 式 -2-苄 基-1，2，3，3a，4，5-六 氢 苯 并 [c]吡 咯 并 [3，4-e]氮 杂-6(10bH)-酮；
[0219] 反式-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0220] 顺 式 -2-苄 基-1，2，3，3a，4，5- 六 氢 苯 并 [c]吡 咯 并 [3，4-e]氮 杂-6(10bH)-酮；
[0221] 顺式-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0222] 反 式 -2-苄 基-1，2，3，3a，5，6- 六 氢 苯 并 [c]吡 咯 并 [3，4-e]氮 杂-4(10bH)-酮；
[0223] 反式-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
[0224] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂[0225] 反式-2-苄基-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0226] 反式-2-苄基-5-(2，3-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0227] 反式-2-苄基-5-(2，5-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0228] 反式-2-苄基-5-(2-溴苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0229] 反式-2-苄基-5-(3-溴苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0230] 反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0231] 反式-2-苄基-5-(3-氯-4-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0232] 反式-2-苄基-5-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0233] 反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0234] 反式-2-苄基-5-(2，5-二甲基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0235] 反式-2-苄基-5-(3-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0236] 反式-2-苄基-5-(2-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0237] 反式-2-苄基-5-(3-氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0238] 反式-2-苄基-5-(2-氰基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0239] 反式-2-(3，5-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0240] 反式-2-(2，5-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0241] 反式-2-(2，4-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0242] 反式-2-(3，4-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0243] 反式-2-(3-甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0244] 反式-2-(2，3-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0245] 反式-2-(3-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0246] 反式-2-(2-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0247] 反式-2-(3，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0248] 反式-2-(2，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0249] 反式-2-(3-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0250] 反式-2-(2-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0251] 反式-2-(3-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0252] 反式-2-(2-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0253] 3-((反式-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-2(3H)-基)甲基)苄腈；
[0254] 反式-2-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0255] 反式-2-(3，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0256] 反式-2-(2，3-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
[0257] 顺式-2-(3，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0258] 顺式-2-(3-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0259] 顺式-2-(3-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0260] 顺式-2-(萘-1-基甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0261] (3aR，10bS)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0262] 反式-2-苄基-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0263] 反式-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0264] (3aR，10bS)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0265] 反式-2-苄基-10-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0266] 反式-7-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0267] 反式-7-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0268] 反式-2-苄基-9-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0269] 反式-9-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0270] 反式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0271] 反式-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂[0272] 反式-2-苄基-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0273] 反式-2-苄基-8，9-二氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0274] 反式-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0275] 反式-2-苄基-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0276] 顺式-2-苄基-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0277] 反式-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0278] (3aS，10bS)-2-苄基-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0279] 反式-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0280] 反式-2-苄基-9-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0281] 反式-9-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0282] 反式-2-苄基-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0283] 顺式-2-苄基-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0284] 反式-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0285] 反式-甲基-3-((6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-2(3H)-基)甲基)苯甲酸酯；
[0286] 反 式 -2-甲 基-1，2，3，3a，4，5-六 氢 苯 并 [c]吡 咯 并 [3，4-e]氮 杂-6(10bH)-酮；
[0287] 反式-2-(5-氯-2-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0288] 反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0289] 顺式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0290] 反式-5-(3-氟苯磺酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0291] 反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0292] 反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0293] 反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0294] 反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0295] 反式-8-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0296] 反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0297] 反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0298] 反式-2-甲基-8-间甲苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0299] 反式-2-甲基-8-对甲苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0300] 反式-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0301] 反式-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0302] 反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0303] 反式-2-甲基-8-苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0304] 反式-2-甲基-8-苯乙基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0305] 反式-甲基2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸酯；
[0306] 反式-10-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0307] 反式-9-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0308] 反式-8-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0309] 反式-7-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0310] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0311] 反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0312] 反式-9-氯-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0313] 顺式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0314] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，11c-六氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(1H)-酮；
[0315] 反式-2-苄基-8，10-二甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0316] 反式-2，3，3a，4，5，11c-六氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(1H)-酮；
[0317] 反式-8，10-二甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0318] 反式-8-苄基-6，6a，7，8，9，9a-六氢吡咯并[3，4-e]噻吩并[3，2-c]氮杂-4(5H)-酮；
[0319] 反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0320] 反式-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0321] 反式-6，6a，7，8，9，9a-六氢吡咯并[3，4-e]噻吩并[3，2-c]氮杂 -4(5H)-酮；
[0322] (3aS，10bS)-2-苄基-8，10-二氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0323] (3aR，10bS)-8，10-二氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0324] 反式-2-苄基-8-氟-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0325] 反式-8-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0326] 反式-8-氟-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0327] 反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0328] 反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3，4-d][1，2]苯并硫氮杂 6，6-二氧化物；
[0329] (3aR，10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0330] (3aS，10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0331] 反式-2-甲基-7-苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0332] (3aS，10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0333] (3aR，10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0334] 反式-2-苄基-8-羟基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0335] 反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0336] 反式-2-苄基-8-(3-氟苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0337] 反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0338] 反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0339] 反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0340] 反式-8-苯乙氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0341] 反式-8-(3-氟苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0342] 反式-N，2-二甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
[0343] 反式-2-甲基-6-氧代-N-苯乙基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
[0344] 反式-2-甲基-6-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
[0345] 反式-2-甲基-6-氧代-N-苯基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
[0346] 反式-甲基2-苄基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸酯；
[0347] 顺式-2-苄基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0348] 反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0349] 反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0350] 反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0351] 反式-8-(3-异丁氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0352] 顺式-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯 并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0353] 反式-2-苄基-8-(1，3，4- 二唑-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0354] 反式-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0355] 反式-8-(4-异丙基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0356] 反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0357] 反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0358] 反式-8-氨基-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0359] 顺式-8-氨基-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0360] 反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0361] 反 式 -8-氨 基-1，2，3，3a，4，5- 六 氢 苯 并 [e]吡 咯 并 [3，4-c]氮 杂-6(10bH)-酮；
[0362] 顺 式 -8-氨 基-1，2，3，3a，4，5- 六 氢 苯 并 [e]吡 咯 并 [3，4-c]氮 杂-6(10bH)-酮；
[0363] 反式-8-(3-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0364] 反式-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0365] 反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0366] 反式-8-((S)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0367] 反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0368] 反式-9-苄基-7，7a，8，9，10，10a-六氢吡啶并[2，3-e]吡咯并[3，4-c]氮杂-5(6H)-酮；
[0369] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶并[3，4-e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0370] 反 式-7，7a，8，9，10，10a- 六 氢 吡 啶 并[2，3-e]吡 咯 并[3，4-c] 氮 杂-5(6H)-酮；
[0371] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0372] 反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0373] 反式-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0374] 反式-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0375] (3aS，10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0376] (3aR，10bR)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0377] (3aS，10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0378] (3aR，10bR)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0379] (3aS，10bS)-8，10-二氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0380] (3aR，10bS)-8-氟-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0381] 反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0382] 反式-8-仲丁氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0383] 反式-8-异丁氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0384] 反式-8-(环己基甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0385] 反式-8-(2，6-二氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0386] 反式-8-(异戊氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0387] 反式-8-仲丁氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0388] 反式-8-(异戊氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0389] 反式-8-异丁氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0390] 反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0391] 反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0392] 反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0393] 反式-8-(环己基甲氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0394] 反式-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0395] 反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0396] (3aR，10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0397] (3aS，10bR)-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0398] (3aR，10bS)-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0399] (3aS，10bR)-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0400] 反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0401] 反式-8-(噻吩-3-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0402] 反式-2-甲基-8-(3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0403] 反式-8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0404] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0405] 反式-8-甲氧基-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0406] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0407] 反式-8-甲氧基-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0408] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0409] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0410] 反式-8-(3-(1-羟乙基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0411] 反式-8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0412] 反式-8-(苯并[c][1，2，5] 二唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0413] 反式-8-异丙基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0414] 反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0415] 反式-3-(2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-基)苯甲醛；
[0416] (3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0417] (3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0418] 反式-8-环戊烯基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0419] 反式-2-甲基-8-(3，3，3-三氟丙-1-烯2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0420] 反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0421] 反式-8-环己基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0422] 反式-8-环戊基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0423] (3aS，10bS)-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0424] (3aS，10bS)-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0425] (3aS，10bS)-8-(3，5-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0426] 3aS，10bS)-8-(2，6-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0427] (3aS，10bS)-8-(3，4-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0428] (3aS，10bS)-8-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0429] (3aS，10bS)-8-(2，3-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0430] (3aS，10bS)-2-甲基-8-(2，3，6-三氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0431] 反式-9-溴-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0432] 反式-9-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0433] 反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0434] 反式-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0435] 反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0436] 反式-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0437] (3aR，10bS)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0438] (3aS，10bR)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0439] 反式-2-苄 基-1，2，3，3a，4，10b-六 氢苯 并[b]吡 咯并[3，4-d]氮 杂-5(6H)-酮；
[0440] 反式-2-苄 基-1，2，3，3a，4，10b-六 氢苯 并[d]吡咯 并[3，4-b]氮 杂-5(6H)-酮；
[0441] 反式-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0442] (3aR，10bS)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0443] (3aS，10bR)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
[0444] 反式-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0445] (3aS，10bS)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0446] (3aR，10bR)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0447] N，N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -8-基)苯甲酰胺；
[0448] 反式-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0449] 反式-2-甲基-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0450] (3aR，10bS)-9-氯-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0451] (3aR，10bS)-9-氯-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0452] (3aR，10bS)-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0453] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐；
[0454] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0455] 反式-8-(3-(1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0456] 3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-8-基)苄腈；
[0457] 3-(反式-2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -8-基)苄腈；
[0458] 反式-8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0459] 反式-8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0460] 反式-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0461] 反式-8-异丁基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0462] 反式-8-(3，5-二甲基异 唑-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0463] 反式-8-(4，4-二甲基环己氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0464] 反式-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0465] (3aS，10bS)-8-(3-((S)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0466] (3aS，10bS)-8-(3-((R)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0467] 反式-8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0468] 反式-2-甲基-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0469] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0470] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0471] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氮杂[0472] 反式-8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0473] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢萘并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(12bH)-酮；
[0474] 反式-1，2，3，3a，4，5-六氢萘并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(12bH)-酮；
[0475] 反式-1，2，3，3a，4，5，8，9，10，11-十氢萘并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(12bH)-酮；
[0476] (3aR，10bS)-9-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯-6(1H)-酮；
[0477] 2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
[0478] 反式-2-苄基-9-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯-6(1H)-酮；
[0479] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
[0480] 反式-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯；
[0481] 反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
[0482] 反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0483] 反式-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯；
[0484] 反式-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0485] 反式-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶；
[0486] 顺式-2-甲基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯；
[0487] (3aR，10bS)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0488] (3aS，10bR)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0489] 反式-10-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0490] 反式-10-甲氧基-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯；
[0491] (3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0492] (3aS，10bS)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0493] 反式-8-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
[0494] (3aS，10bS)-8-(环丙基甲氧基乙氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0495] (3aS，10bS)-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；或
[0496] 顺式-8-氟-9-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮。
[0497] 本发明的化合物可以作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。这些立体异构体是“R”或“S”，这取决于在手性碳原子周围的取代基的构型。本文使用的术语“R”和“S”是如IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中定义的构型。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，并且特别包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，和对映体或非对映体的混合物。本发明的化合物的个别立体异构体可以由含有不对称或手性中心的商购可得的原料，或通过外消旋混合物的制备随后为本领域技术人员众所周知的拆分进行合成制备。这些拆分方法通过下述示例：(1)对映体混合物与手性助剂的连接，通过重结晶或色谱分离所得到的非对映体混合物和光学纯的产物从助剂的任选释放，如Furniss，Hannaford，Smith，and Tatchell，″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，或(2)在手性色谱柱上光学对映体混合物的直接分离，或(3)分级重结晶法。
[0498] 因此，在本发明的另一个实施方案中，涉及用于制备(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的过程，其包括：
[0499] (a)组合二苯甲酰基-D-酒石酸(1.05当量)和甲醇；
[0500] (b)加入反式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮(0.10-0.15当量)的甲醇溶液；
[0501] (c)用(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮接种(seeding)溶液，其以相同次序反复提高后一段次(passage)中的对映体过量的更小批次获得。
[0502] (d)缓慢增加溶解于甲醇中的另外反式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(0.85-0.90当量)；和
[0503] (e)将所得到的混合物搅拌一段时间，导致结晶且分离结晶(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮二苯甲酰基(dibenzyoyl)-D-酒石酸酯。
[0504] 本发明的另一个实施方案涉及用于制备(3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的过程，其包括：
[0505] (a)组合乙酸钯(II)(0.04当量)、2-二叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基(0.05当量)、碳酸铯(1.5当量)和(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(1当量)；
[0506] (b)将苯甲醇(20当量)的甲苯溶液加入乙酸钯(II)、2-二叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基、碳酸铯和(3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的混合物中；
[0507] (c)分离(3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
[0508] (d)组合(3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮与催化剂JM UK#3(10重量百分比干基，催化剂的50＞9％水溶液)和甲醇，且将混合物氢化5分钟-24小时；和
[0509] (e)分离(3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮。
[0510] 本申请考虑了各种立体异构体及其混合物，并且这些特别包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，和对映体或非对映体的混合物。本申请的化合物的个别立体异构体可以由含有不对称或手性中心的商购可得的原料，或通过外消旋混合物的制备随后为对于本领域技术人员众所周知的拆分进行合成制备。这些拆分方法通过下述示例：(1)对映体混合物与手性助剂的连接，通过重结晶或色谱分离所得到的非对映体混合物和光学纯的产物从助剂的释放，或(2)在手性色谱柱上光学对映体混合物的直接分离。
[0511] 几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明考虑了各种几何异构体及得自在碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基周围的取代基部置的其混合物。在碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基指定为Z或E构型，并且在环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
[0512] 在本发明内应当理解本文公开的化合物可以展示出互变异构现象。
[0513] 因此，在本说明书内的式图可以代表可能的互变异构或立体异构形式中的仅一种。应当理解本发明涵盖任何互变异构或立体异构形式及其混合物，并且不应仅限制于在化合物名称或式图内利用的任何一种互变异构或立体异构形式。
[0514] 本发明还包括同位素标记的化合物，这等同于式I中陈述的那些，但除一个或多个原子由具有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换的事实外。适合于包括在本发明的化合物中的同位素的例子是氢、碳、氮、氧、磷、氟2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
和氯，例如但不限于分别地 H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。由较重同位素例
2
如氘即 H的取代可以提供起因于更大代谢稳定性的特定治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并且因此在某些情况下可以是优选的。掺入正电子发射同位素的化合物在用于测定受体分布的医学成像和正电子发射断层成像术(PET)研究中是有用的。可以
11 13 15 18
掺入式(I)的化合物中的合适正电子发射同位素是 C、N、O和 F。同位素标记的式(I)
的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于伴随实施例中所述的那些的过程进行制备，其使用合适的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
和氯，例如但不限于分别地 H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。由较重同位素例
2
如氘即 H的取代可以提供起因于更大代谢稳定性的特定治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并且因此在某些情况下可以是优选的。掺入正电子发射同位素的化合物在用于测定受体分布的医学成像和正电子发射断层成像术(PET)研究中是有用的。可以
11 13 15 18
掺入式(I)的化合物中的合适正电子发射同位素是 C、N、O和 F。同位素标记的式(I)
的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于伴随实施例中所述的那些的过程进行制备，其使用合适的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
[0515] c.生物学数据
[0516] 为了测定具有式(I)的化合物的有效性，这些化合物可以在用于人血清素5-HT2c受体、人5-HT6受体的激动剂位点的放射性配体结合测定或细胞功能的体外模型中进行评估。
[0517] 在下述生物学数据描述中已使用的缩写是：BSA用于牛血清白蛋白；CHO用于中国仓鼠卵巢；DMEM用于达尔贝科改良伊格尔培养基；dFCS用于经透析的胎牛血清；DMSO用于二甲基亚砜；EDTA用于乙二胺四乙酸；FLIPR用于荧光成像平板阅读器；HEPES用于4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；ip用于腹膜内；PBS用于磷酸盐缓冲盐水；PEI用于聚乙撑亚胺；rpm用于每分钟转数；RPMI用于Roswell ParkMemorial Institute；sc用于皮下；
Tris用于三(羟甲基)氨基甲烷；并且Tris-Cl用于三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐。
Tris用于三(羟甲基)氨基甲烷；并且Tris-Cl用于三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐。
[0518] (i)人5-HT2C受体放射性配体结合测定
[0519] 在经转染的CHO细胞中化合物对于5-HT2c受体的激动剂位点的亲和力在基本上如由Bryant，H.U.，等人，Life Sciences(1996)59(15)，1259-1268所述的放射性配体结合125
测定中进行测定。简言之，具有40μg蛋白质的细胞膜匀浆物在37℃与0.2nM[ I](±)
(1-(4-碘-2，5-二甲氧基苯基)异丙胺(DOI)连同或不连同测试化合物一起在含有50mM Tris-HCl、5mM MgCl2和0.3％BSA的缓冲液中温育15分钟。非特异性结合在10μM(±)
DOI的存在下进行测定。结合的量通过放射性定量用闪烁计数器进行测定。IC50s由参考化合物(±)DOI的标准曲线进行测定。如表1中所示的Ki′s衍生自标准方法中的IC50s。
测定中进行测定。简言之，具有40μg蛋白质的细胞膜匀浆物在37℃与0.2nM[ I](±)
(1-(4-碘-2，5-二甲氧基苯基)异丙胺(DOI)连同或不连同测试化合物一起在含有50mM Tris-HCl、5mM MgCl2和0.3％BSA的缓冲液中温育15分钟。非特异性结合在10μM(±)
DOI的存在下进行测定。结合的量通过放射性定量用闪烁计数器进行测定。IC50s由参考化合物(±)DOI的标准曲线进行测定。如表1中所示的Ki′s衍生自标准方法中的IC50s。
[0520] 表1.5-HT2c激动剂位点放射性配体结合
[0521]实施例 Ki(μM) 实施例 Ki(μM) 实施例 Ki(μM)
2 0.022 47 0.0061 62 0.0082
8 0.093 48 0.022 63 0.14
12 0.32 49 0.17 64 1
14 0.59 51 0.11 65 0.053
16 0.56 52 0.86 66 0.29
20 0.26 53 0.0081 67 0.043
27 0.21 54 0.0091 68 0.01
28 0.014 55 0.0091 69 0.048
29 0.07 56 0.07 70 0.036
30 0.0034 57 0.026 71 0.015
38 0.0086 58 0.031 72 0.065
44 0.0095 59 0.21 96 0.38
45 0.0069 60 0.044
46 0.011 61 0.0064
2 0.022 47 0.0061 62 0.0082
8 0.093 48 0.022 63 0.14
12 0.32 49 0.17 64 1
14 0.59 51 0.11 65 0.053
16 0.56 52 0.86 66 0.29
20 0.26 53 0.0081 67 0.043
27 0.21 54 0.0091 68 0.01
28 0.014 55 0.0091 69 0.048
29 0.07 56 0.07 70 0.036
30 0.0034 57 0.026 71 0.015
38 0.0086 58 0.031 72 0.065
44 0.0095 59 0.21 96 0.38
45 0.0069 60 0.044
46 0.011 61 0.0064
[0522] (ii)在1321N1细胞中的人5-HT2C功能测定
[0523] 通过测试在由人5-HT2C受体稳定转染的1321N1细胞中化合物对细胞内钙水平的作用测定功能活性。将细胞以50,000细胞/孔接种到96孔板内，并且在组织培养基(具有Glutamax I(Invitrogen)的DMEM，含有10％dFCS、50μg/mL庆大霉素、400μg/mL遗传霉素)中在37℃和7％CO2下生长过夜。生长培养基由不含dFCS的培养基替换用于过夜温育。根据制造商的方案(Fluo4 AM，Molecular Devices)，细胞在1％丙磺舒(probenicid)-9
的存在下装载有荧光钙敏感染料。单独或在血清素(10 M)的存在下，将几个化合物稀释度-10 -5
(终浓度10 至10 M)加入细胞中，并且使用FLIPR仪器(Molecular Devices)测定最大
限度钙反应。使用4参数逻辑方程(GraphPad Prism)拟合浓度-反应曲线。在其下化合
物发挥一半其最大作用的浓度命名为‘有效浓度50’或‘EC50’且在表2中列出。
的存在下装载有荧光钙敏感染料。单独或在血清素(10 M)的存在下，将几个化合物稀释度-10 -5
(终浓度10 至10 M)加入细胞中，并且使用FLIPR仪器(Molecular Devices)测定最大
限度钙反应。使用4参数逻辑方程(GraphPad Prism)拟合浓度-反应曲线。在其下化合
物发挥一半其最大作用的浓度命名为‘有效浓度50’或‘EC50’且在表2中列出。
[0524] 表2.5-HT2c激动剂活性
[0525]实施例 EC50(μM) 实施例 EC50(μM) 实施例 EC50(μM)
1 0.0112 32 0.0193 54 0.0132
3 0.101 33 0.0329 55 0.0106
4 0.202 34 0.012 56 0.0153
9 ＞10 35 0.0123 57 0.00767
12 ＞10 36 0.0772 58 0.029
14 ＞10 38 0.00624 59 0.115
16 ＞10 40 0.0113 60 0.00765
20 ＞10 41 0.00494 61 0.0032
22 0.00522 42 0.0181 65 0.0202
23 0.00885 43 0.0819 66 0.179
24 0.0456 44 0.00302 67 0.00655
25 0.0402 45 0.00595 68 0.00397
26 0.0103 46 0.00114 69 0.00878
27 0.266 47 0.000575 70 0.00176
28 0.00395 48 0.0141 71 0.0142
29 0.027 49 0.0483 72 0.0519
30 0.00211 51 0.084
31 0.00405 52 0.158
1 0.0112 32 0.0193 54 0.0132
3 0.101 33 0.0329 55 0.0106
4 0.202 34 0.012 56 0.0153
9 ＞10 35 0.0123 57 0.00767
12 ＞10 36 0.0772 58 0.029
14 ＞10 38 0.00624 59 0.115
16 ＞10 40 0.0113 60 0.00765
20 ＞10 41 0.00494 61 0.0032
22 0.00522 42 0.0181 65 0.0202
23 0.00885 43 0.0819 66 0.179
24 0.0456 44 0.00302 67 0.00655
25 0.0402 45 0.00595 68 0.00397
26 0.0103 46 0.00114 69 0.00878
27 0.266 47 0.000575 70 0.00176
28 0.00395 48 0.0141 71 0.0142
29 0.027 49 0.0483 72 0.0519
30 0.00211 51 0.084
31 0.00405 52 0.158
[0526] (iii)在CHO-K1细胞中的人5-HT2C和5-HT2B功能高通量筛选测定2
[0527] 超表达5HT2C或5HT2B受体的CHO-K1细胞在1272cm 烧瓶中在UltraCHO培养基(Lonza，Walkersville，MD)中生长至70-80％汇合，所述UltraCHO培养基补充有1％经透析的胎牛血清(FBS)、250μg/mL zeocin、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素、和400μg/TM
mL遗传霉素。使用0.05％胰蛋白酶使细胞与烧瓶解离，重悬浮于Recovery 细胞培养冷冻培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，并且贮存于液氮中直至使用时。钙流量实验使用冷冻细胞完成。细胞在含有1％经透析的FBS和100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的培养
基中稀释，并且铺平板到384孔多聚-D-赖氨酸包被平板内(15,000细胞/孔)。随后平板在细胞温箱中在37℃、5％CO2下温育过夜。在第二天时，生长培养基由不含FBS的培养基替换且进一步温育过夜。在第三天时，通过将在具有终浓度2.5mM丙磺舒的Hank’s平衡盐溶液和20mM Hepes缓冲液(pH 7.4)中的15μL稀释染料装载到含有细胞的培养基内，使
2+
用钙敏感的荧光染料Ca4(MDS Analytical Technologies，Sunnyvale，CA)测定细胞内Ca中的变化。随后使细胞在室温在黑暗中温育60分钟。
TM
mL遗传霉素。使用0.05％胰蛋白酶使细胞与烧瓶解离，重悬浮于Recovery 细胞培养冷冻培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，并且贮存于液氮中直至使用时。钙流量实验使用冷冻细胞完成。细胞在含有1％经透析的FBS和100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的培养
基中稀释，并且铺平板到384孔多聚-D-赖氨酸包被平板内(15,000细胞/孔)。随后平板在细胞温箱中在37℃、5％CO2下温育过夜。在第二天时，生长培养基由不含FBS的培养基替换且进一步温育过夜。在第三天时，通过将在具有终浓度2.5mM丙磺舒的Hank’s平衡盐溶液和20mM Hepes缓冲液(pH 7.4)中的15μL稀释染料装载到含有细胞的培养基内，使
2+
用钙敏感的荧光染料Ca4(MDS Analytical Technologies，Sunnyvale，CA)测定细胞内Ca中的变化。随后使细胞在室温在黑暗中温育60分钟。
TM
[0528] 在温育后，将细胞平板转移到FLIPR (MDS)，并且在480nm的激发波长和530nm的发射波长在25℃阅读其荧光测量。对于前10秒测量基线荧光，并且随后将15μL 4×浓度的血清素/测试化合物加入细胞中。对于前1分钟每秒，随后对于另外2分钟每5秒捕获荧光强度。测试化合物引起的在荧光反应中的增加对于血清素的反应进行标准化，并且用于测定激动剂活性。化合物的浓度反应由10μM的起始浓度跨越6个孔1∶10稀释度完
成，具有0.2％的最终二甲基亚砜浓度，并且使用4参数逻辑方程拟合。在其下化合物发挥一半其最大作用的浓度命名为‘有效浓度50’或‘EC50’。Emax是表示为相对于血清素作用的百分率的最大限度功能反应或功效。
成，具有0.2％的最终二甲基亚砜浓度，并且使用4参数逻辑方程拟合。在其下化合物发挥一半其最大作用的浓度命名为‘有效浓度50’或‘EC50’。Emax是表示为相对于血清素作用的百分率的最大限度功能反应或功效。
[0529] 表3.5-HT2C激动剂活性
[0530]
[0531]
[0532]
[0533]
[0534] 表4.5-HT2B激动剂活性
[0535]
[0536]
[0537]
[0538]
[0539]
[0540] (iv)在CHO-K1细胞中的人5-HT2C功能测定
[0541] 通过测试在由人5-HT2C受体稳定转染的CHO-K1细胞中化合物对细胞内钙水平的作用测定功能活性。将细胞以60,000细胞/孔接种到96孔板内，并且在组织培养基
(UltraCHOTM(Lonza)，含有1％dFCS、250μg/mL Zeocin、400μg/mL遗传霉素)中在37℃和
5％CO2下生长过夜。生长培养基由不含dFCS的培养基替换用于过夜温育。根据制造商的方案(FLIPR Ca4 Assay试剂盒，Molecular Devices)，细胞在丙磺舒的存在下装载有荧光钙敏感染料。将几个化合物稀释度(终浓度10-10至10-5M)加入细胞中，并且使用FLIPR仪器(Molecular Devices)测定最大限度钙反应。使用4参数逻辑方程(GraphPad Prism)
拟合浓度-反应曲线。在其下化合物发挥一半其最大作用的浓度命名为‘有效浓度50’或‘EC50’且在表5中列出。
(UltraCHOTM(Lonza)，含有1％dFCS、250μg/mL Zeocin、400μg/mL遗传霉素)中在37℃和
5％CO2下生长过夜。生长培养基由不含dFCS的培养基替换用于过夜温育。根据制造商的方案(FLIPR Ca4 Assay试剂盒，Molecular Devices)，细胞在丙磺舒的存在下装载有荧光钙敏感染料。将几个化合物稀释度(终浓度10-10至10-5M)加入细胞中，并且使用FLIPR仪器(Molecular Devices)测定最大限度钙反应。使用4参数逻辑方程(GraphPad Prism)
拟合浓度-反应曲线。在其下化合物发挥一半其最大作用的浓度命名为‘有效浓度50’或‘EC50’且在表5中列出。
[0542] 表5.5-HT2c激动剂活性
[0543]实施例 EC50(μM) 实施例 EC50(μM)
8 ＞1 86 0.0037
53 0.00293 90 0.0145
62 0.0003 91 0.0015
63 0.145 93 0.0044
64 0.017 94 0.124
67 0.0025 95 0.0017
73 ＞1 96 0.0369
74 ＞10 156 0.013
8 ＞1 86 0.0037
53 0.00293 90 0.0145
62 0.0003 91 0.0015
63 0.145 93 0.0044
64 0.017 94 0.124
67 0.0025 95 0.0017
73 ＞1 96 0.0369
74 ＞10 156 0.013
[0544] (v)人5-HT6受体放射性配体结合测定
[0546] 来自表达相应受体(5-HT6)的稳定克隆细胞系的细胞用PBS(不含Ca++，Mg++)洗涤，且在含有0.02％EDTA的PBS中收获。细胞通过以500g在4℃离心10分钟进行收集，用PB S洗涤且离心(500g，在4℃10分钟)。团块贮存于-80℃直至使用时。对于膜制备，将解冻的细胞团块重悬浮于冰冷的蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖、10mM HEPES(pH 7.4)、1mM苯甲磺酰氟(PMSF)的DMSO溶液、5μg/ml抑胃肽-A、3mM EDTA、0.025％杆菌肽)中，并且用Branson Sonifier W-250(设置：定时器4；输出控制3；工作周期常数；2-3个周期)匀浆化。借助于显微镜检查细胞破碎。其余未破碎的细胞以1,000g在4℃10分钟形成团块。蔗糖缓冲液上清液随后以60,000g在4℃离心1小时(Beckman Ultracentrifuge XL 80)。通过经由10mL血清吸管吸取将团块重悬浮于30mL冰冷的Tris缓冲液(20mM TRIS(pH 7.4)、5μg/mL抑胃肽A、0.1mM PMSF、3mM EDTA)中，并且以60,000g在4℃离心1小时。通过经由血清吸管按压随后为用Branson Sonifier W-250(设置：定时器1；输出控制3；工作周期常数；
1个周期)的超声波处理，在小体积的冰冷的Tris缓冲液(参见上文)中执行最终重悬浮。
测定蛋白质浓度(BCA-Kit；Pierce)，且将等分试样贮存于-80℃或液氮中用于长期贮存。
1个周期)的超声波处理，在小体积的冰冷的Tris缓冲液(参见上文)中执行最终重悬浮。
测定蛋白质浓度(BCA-Kit；Pierce)，且将等分试样贮存于-80℃或液氮中用于长期贮存。
[0547] 受体结合实验
[0548] 在各种浓度的测试化合物(10-5M至10-9M，10倍系列稀释，一式两份测定)的存在下，在相应测定缓冲液中以200μL的总体积执行所有受体结合实验。测定通过用
Tomtec MachIII U 96孔板采集器在聚乙撑亚胺(PEI 0.1％或0.3％)预浸渍的Packard Unifilter Plates(GF/C或GF/B)上过滤得到终止。在平板已在55℃在干燥室中干燥2小时后，加入闪烁混合物(cocktail)(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。在加入闪烁混合物后2小时，在Microbeta Trilux中测量放射性。
Tomtec MachIII U 96孔板采集器在聚乙撑亚胺(PEI 0.1％或0.3％)预浸渍的Packard Unifilter Plates(GF/C或GF/B)上过滤得到终止。在平板已在55℃在干燥室中干燥2小时后，加入闪烁混合物(cocktail)(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。在加入闪烁混合物后2小时，在Microbeta Trilux中测量放射性。
[0549] 5-HT6受体结合测定
[0550] 稳定表达h-5-HT6受体的HEK293细胞(NCBI参考序列XM 001435)在补充有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中进行培养。膜制备如上所述执行。对于这些膜，借助于饱和结合实验，对于[3H]-LSD(麦角酸二乙胺；Amersham，TRK1038)测定1.95nM的KD。在测定当天时，使膜解冻，在测定缓冲液(50mM Tris-HCl、5mM CaCl2、0.1％抗坏血酸、10μM帕吉林(pargyline)、pH 7.4)中稀释至8μg蛋白质/测定的浓度，并且通过轻轻涡旋匀浆化。对于抑制研究，使1nM[3H]-麦角酸二乙基酰胺在各种浓度的测试化合物的存在下在测定缓冲液中温育。用1μM甲硫替平(methiothepin)限定非特异性结合。结合反应在室温执行3.5小时。在温育过程中，平板在平板振荡器上以100rpm振荡，且通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)平板上过滤得到终止，随后为用冰冷的50mM Tris-HCl、5mM CaCl2的2个洗涤循环。
[0551] 数据分析
[0552] 借助于统计分析系统(Statistical Analysis System)(SAS)：类似于如由Munson和Rodbard(Anal.Biochem.1980，107，220-239)描述的“LIGAND”的程序，通过迭代非线性回归分析来分析衍生自液体闪烁计数的数据。根据由Feldman(Anal.Biochem.1972，48，317-338)描述的公式执行拟合。IC50和Ki值表示为几何平均值。对于对测试化合物具有低亲和力的受体，其中最高测试的化合物浓度抑制小于30％的特异性放射性配体结合，根据Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22，2099-2108)的方程测定Ki值且表示为大于(＞)。
[0553] 受体结合研究的结果表示为如本文上文所述的受体结合常数Ki(5-HT6)，且在表6中给出。
[0554] 表6.5-HT6激动剂位点放射性配体结合
[0555]实施例 Ki(μM) 实施例 Ki(μM)
8 0.0403 21 0.0361
9 0.0171 39 0.207
10 0.174 54 0.121
11 0.0403 71 0.00442
13 0.0375 72 0.0717
15 0.49 73 0.0143
17 0.0551 74 0.00981
18 0.0231 217 3.18
19 0.0141
8 0.0403 21 0.0361
9 0.0171 39 0.207
10 0.174 54 0.121
11 0.0403 71 0.00442
13 0.0375 72 0.0717
15 0.49 73 0.0143
17 0.0551 74 0.00981
18 0.0231 217 3.18
19 0.0141
[0556] 在这些测试中，根据本发明的化合物显示出对于5-HT6受体的良好亲和力(Ki＜1000nM或＜50nM)。
[0557] (vi)人5-HT6受体放射性配体结合测定
[0558] 在经转染的CHO细胞中化合物对于5-HT6受体的激动剂位点的亲和力在基本上如由Monsma，F.J.，等人，Mol.Pharmacol.(1993)43，320-327所述的放射性配体结合测定中3
进行测定。简言之，细胞膜匀浆物在37℃与2nM[H]麦角酸二乙基酰胺(LSD)连同或不连同测试化合物一起温育120分钟。非特异性结合在100μM血清素的存在下进行测定。结合的量通过放射性定量用闪烁计数器进行测定。IC50s由参考化合物血清素的标准曲线进行测定。如表7中所示的Ki′s衍生自标准方法中的IC50s。
进行测定。简言之，细胞膜匀浆物在37℃与2nM[H]麦角酸二乙基酰胺(LSD)连同或不连同测试化合物一起温育120分钟。非特异性结合在100μM血清素的存在下进行测定。结合的量通过放射性定量用闪烁计数器进行测定。IC50s由参考化合物血清素的标准曲线进行测定。如表7中所示的Ki′s衍生自标准方法中的IC50s。
[0559] 表7.5-HT6激动剂位点放射性配体结合
[0560]实施例 Ki(μM) 实施例 Ki(μM)
8 0.028 16 0.14
12 0.057 20 0.043
14 0.25 39 0.275
8 0.028 16 0.14
12 0.057 20 0.043
14 0.25 39 0.275
[0561] (vii)对在大鼠中精神兴奋剂诱导的高运动性的作用的评估
[0562] 在人中，苯环利定(PCP)已知产生行为影响综合征，这具有与精神分裂症共同的许多特征。因此，PCP作用的拮抗可能是关于化合物的抗精神病药物功效的证据。
[0563] 方法
[0564] 来自Charles River(Portage，Michigan)的具有316-394g体重的雄性CD大鼠在这个研究中使用。大鼠习惯于测试室60分钟。大鼠随后置于运动行为室(AccuScan
Instruments)内30分钟，并且随后用实施例115以0、1、3和10mg/kg进行i.p.给药。30分钟后大鼠用PCP以0或2mg/kg进行sc给药。测量活动总共150分钟和PCP后90分钟。
Instruments)内30分钟，并且随后用实施例115以0、1、3和10mg/kg进行i.p.给药。30分钟后大鼠用PCP以0或2mg/kg进行sc给药。测量活动总共150分钟和PCP后90分钟。
[0565] 结果
[0566] 如图1中所示，PCP处理的组显示显著高活动性(p＜0.01，与媒介物-媒介物组比较)。1mg/kg和10mg/kg的实施例115能够显著减弱PCP诱导的高活动性。
[0567] (viii)小鼠中的抑制性回避
[0568] 谷氨酸盐已显示在神经可塑性、学习、记忆和神经变性疾病中起关键作用。特别是在海马CA1区域中，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体已知调节突触可塑性、长时程增强效应(LTP)和学习与记忆过程，包括短期和长期记忆。非竞争性NMDA拮抗剂MK-801已显示损害各种任务中的学习与记忆过程。抑制性回避任务涉及两区室穿过仪器(Ugo Basile，Collegeville，PA)的使用，这测量动物记住短暂伤害性刺激(足电击)的能力，并且视为尝试学习与记忆的测量。(Bitner，R.S.，等人J.Neurosci.2007，27(39)，10578-10587)。这个实验的目的是在24小时抑制性回避测试中测试5HTc激动剂减弱MK-801诱导的缺陷的能力。针对MK-801诱导的认知损害的作用可以指示治疗精神分裂症的认知缺陷中的潜在功效。
[0569] 方法：
[0570] 在2小时习惯期后，CD1小鼠首先接受用测试化合物以0、1、3和10mg/kg的i.p.处理。20分钟后小鼠随后接受0.1mg/kg(溶解于0.3％酒石酸中)的MK-801或媒介物(媒介物，水)。在MK-801施用后20分钟，小鼠开始其训练期间。对于训练期间，小鼠置于分成2室的区室的右侧内。记录进入邻接暗室的潜伏期，并且对小鼠呈现无法逃避的足电击(0.3mA，1秒持续时间)。小鼠从室中取出且返回居住笼。24小时后，使用等同于在训练日时的那些的方法测试小鼠，不给药或电击。记录进入暗室的潜伏期，并且测量独立变量用于评估记忆保留。如果小鼠在180秒后不进入暗室，那么测试试验终止并且小鼠给予180秒的得分。
[0571] 结果：
[0572] 与媒介物-MK-801比较，以10mg/kg高剂量的实施例115的急性施用显著增加转移潜伏期，指示促认知作用(图2)。
[0573] (ix)在自发性高血压大鼠的幼崽中的5次试验抑制性回避/冲动性模型
[0574] 与来自相同遗传背景或其他大鼠品系的年龄和性别匹配的对照比较，自发性高血压大鼠(SHR)显示出注意力缺陷多动症(ADHD)特有的许多行为特征，包括活动过度、受损的反应抑制、受损的持续注意和减少的认知功能。然而，成年大鼠具有自发性高血压，这可以混淆行为评估。幼年SHRs用于目前研究中，因为这些幼崽显示相似的行为缺陷，同时不具有发展的高血压。目的是研究在抑制性回避模型中5-HT2c激动剂在SHR幼崽中的功效，作为抑制性控制/或抗冲动性增强的指示。
[0575] 方法：
[0576] 在测试前30分钟，在出生后第21-28天时的SHR幼崽用媒介物或实施例115(1、3和10mg/kg；溶解于酒石酸/PH4-6)进行sc给药。在测试起始后，将幼崽置于计算机控制的分成2室的区室的右侧内。记录进入邻接暗室的潜伏期，并且对幼崽呈现无法逃避的足电击(0.3mA，1秒持续时间)。取出幼崽，放回到居住笼内约1分钟，并且该过程重复总共5次试验。用于数据分析的独立变量是试验2到试验5的总转移潜伏期。
[0577] 结果：
[0578] 与媒介物比较，实施例115的急性施用在测试的所有3个剂量时的确导致跨越学习试验2-5的转移潜伏期中的剂量依赖性增加。研究证实实施例115增强在这个5次试验抑制性回避/冲动性模型中在SHR幼崽中的表现。
[0579] (x)对在小鼠中精神兴奋剂诱导的高运动性的作用的评估
[0580] 在人和实验动物中，安非他明(AMP)显著影响运动活动、感觉运动功能、睡眠、注意力、攻击和性行为、学习与记忆、操作性行为、食欲和食物摄取。此外，安非他明在正常个体中诱导精神病反应且在患者中加重精神分裂症的症状。在实验动物中，几个独特行为视为安非他明性精神病的联系。例如，在啮齿类动物中安非他明诱导的活动过度被认为建立精神分裂症的精神病症状的模型。这些行为的逆转用于预测在临床前研究中药物的潜在抗精神病药物活性。
[0581] 在人中，苯环利定(PCP)已知产生行为影响综合征，这具有与精神分裂症共同的许多特征。因此，PCP作用的拮抗可能是关于化合物的抗精神病药物功效的证据。
[0582] 动物
[0583] 雄性NMRI小鼠(5周龄，Janvier，法国)或C57BL/6J小鼠(6周龄，Janvier，法国)进行分组饲养，并且允许随意接近食物和水。用在0530和1730小时之间的开灯时期强加12小时光/暗周期。所有测试在700和1300小时之间发生。所有程序得到AbbottInstitutional Animal Care and Use Committee(美国)或Animal Welfare Officer(德国)批准，并且依照National Institutes of Health Guide for Care and Use of
Laboratory Animals指导和可应用的国家法律在由Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care认可的设施中进行。
Laboratory Animals指导和可应用的国家法律在由Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care认可的设施中进行。
[0584] 方法
[0585] 在实验当天时，动物从动物设施带到实验室内，并且允许适应至少30分钟。动物随后置于测试笼中60分钟的习惯期。动物随后用测试化合物进行ip注射，并且返回测试笼。30分钟后，动物用d-安非他明(2.0mg/kg，AMP，Sigma，#A5880，sc)或苯环利定(2.0mg/kg，PCP，Sigma，#P3029，sc)Sigma进行注射，并且返回测试笼90分钟。每个处理组由8-10只动物组成。数据通过Cage rack Photobeam系统(SDI，San Diego Instruments，CA)获得。分析的数据是：微动、走动和总运动(微动+走动)。对数据实施单或双因素分布自由ANOVA随后为Dunnett′s和Tukey′s事后检验(post hoc tests)。
[0586] 结果
[0587] 实施例44在小鼠中显著地且以剂量依赖性方式(处理x时间相互作用F(3，26)＝1.47，p＜0.01)减弱PCP诱导的高活动性，而不影响自发性活动(图4A和4B)。
[0588] 实施例106在小鼠中以剂量依赖性方式(处理x时间相互作用F(3，29)＝1.48，p＜0.01)减弱AMP诱导的高活动性，而不影响自发性活动(图5A和5B)。
[0589] 实施例115在小鼠中显著地且以剂量依赖性方式(处理x时间相互作用F(3，29)＝2.65，p＜0.001)减弱AMP诱导的高活动性，而不影响自发性活动(图6A和6B)。
[0590] 实施例158在小鼠中显著地且以剂量依赖性方式(处理x时间相互作用F(3，29)＝9.51，p＜0.0001)减弱AMP诱导的高活动性(图7A和7B)。
[0591] 实施例225在小鼠中适当地减弱AMP诱导的高活动性，而不影响自发性活动(图8A和8B)。
[0592] (xi)在大鼠中对条件回避反应的作用的评估
[0593] 发现抗精神病药物具有选择性抑制大鼠中的条件回避反应(CAR)行为的独特能力。抗精神病药物具有选择性抑制CAR行为的独特能力的事实使得CAR测试成为用于筛选新的、潜在抗精神病药物化合物的有用工具。所有临床上有效的抗精神病药物(典型和非典型)已显示选择性抑制CAR。
[0594] 动物
[0595] 雄性Wistar小鼠(9-11周龄，Charles River，德国)进行配对饲养，并且允许随意接近食物和水。用在0530和1730小时之间的开灯时期强加12小时光/暗周期。所有测试在700和1300小时之间发生。所有程序得到Abbott Institutional Animal Care
and Use Committee(美国)或Animal Welfare Officer(德国)批准，并且依照National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals指导和可应用的国家法律在由Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care认可的设施中进行。
and Use Committee(美国)或Animal Welfare Officer(德国)批准，并且依照National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals指导和可应用的国家法律在由Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care认可的设施中进行。
[0596] 方法
[0597] 使Wistar大鼠暴露于条件刺激CS(10秒持续时间的2.9-kHz音调)，这是给动物它必须移动到另一个室内的信号，以便避免立即跟着发生的足电击US(0.5mA，10秒，音调在电击呈现过程中继续)。电击已开始后，动物仍可以通过移动到另一个室逃避它。每个期间限制于最大限度40次试验(试验间隔10-90秒)。动物一般在条件刺激后快速学习到改变室，并且因此避免进一步电击。评分是：
[0598] 回避反应＝在音调呈现的10秒内越过到另一个区室内；
[0599] 逃避反应＝在音调呈现的10-20秒之间越过；
[0600] 失败＝在音调-电击呈现停止后越过或无越过。
[0601] 将动物训练2周，每天1个期间，或直至它们达到75％(＝40次中的30次回避试验)至少3天的稳定回避表现。在测试期间(＝CS-电击配对)，在期间开始前30分钟动物用测试药物或媒介物进行预处理。
[0602] 结果
[0603] 实施例115在大鼠中显著抑制条件回避行为(p＜0.05)，而不影响失败数目，指示所观察到的作用不是由于镇静作用或锥体外系副作用(图9A回避反应；图9B逃避反应；图9C失败反应)。
[0604] 实施例158在大鼠中显著抑制条件回避行为(p＜0.01)，而不影响失败数目，指示所观察到的作用不是由于镇静作用或锥体外系副作用(图10A回避反应；图10B逃避反应；图10C失败反应)。
[0605] d.使用化合物的方法
[0606] 本发明的化合物是5-HT2C受体或5-HT6受体的调节剂或5-HT2C和5-HT6受体的调节剂。在本发明的特定实施方案中，式(I)的化合物是5-HT2C受体的激动剂和部分激动剂或5-HT6受体的拮抗剂。在本发明的特定其他实施方案中，式(I)的化合物是5-HT2C受体的激动剂和部分激动剂以及也是5-HT6受体的拮抗剂。因此，此类化合物在与5-HT2C和5-HT6受体中的一种或两种相关的疾病状况的预防或治疗中是有利的。相应地，本发明提供了用于预防或治疗有此治疗需要的受试者中的此类疾病状况的方法。有此治疗需要的受试者可以是哺乳动物例如但不限于人。
[0607] 在一个方面，疾病状况是认知功能障碍、注意力缺陷/过动综合征、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、偏头痛、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠病症、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癣或眼高压。认知功能障碍的例子是记忆、认知和学习中的缺陷，阿尔茨海默氏病，年龄相关性认知减退和轻度认知损害，或其任何组合。人格障碍的例子是精神分裂症和与精神分裂症有关的认知缺陷。情感障碍的例子是抑郁、焦虑、双相性精神障碍和强迫性障碍、或其任何组合。行动或运动障碍的例子是帕金森氏病和癫痫。摄食障碍的例子是厌食症和食欲过盛。胃肠病症的例子是肠易激综合征。与神经变性相关的疾病例子是中风，脊柱或头部创伤和头部损伤。
[0608] 在特定实施方案中，疾病状况是疼痛状况包括伤害性疼痛、神经性疼痛或其组合。此类疼痛状况或病症可以包括但不限于手术后疼痛、骨关节炎疼痛、由于炎症的疼痛、类风湿性关节炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、烧伤疼痛(包括晒伤)、眼疼痛、与牙科状况(例如龋齿和牙龈炎)相关的疼痛、产后疼痛、骨折、疱疹、HIV、外伤性神经损伤、中风、缺血后、纤维肌痛、反射性交感神经营养不良、复杂性区域性疼痛综合征、脊髓损伤、坐骨神经痛、幻肢痛、糖尿病性神经病、痛觉过敏和癌症。在特定其他实施方案中，疾病状况是膀胱功能障碍包括尿失禁。
[0609] 在另外一个实施方案中，本发明涉及用于预防疾病状况(的发展)的方法，例如认知功能障碍、注意力缺陷/过动综合征、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、偏头痛、疼痛、尿失禁、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠病症、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癣或眼高压。如本文使用的，术语通过施用本文描述的任何化合物“预防”疾病状况，例如认知功能障碍、注意力缺陷/过动综合征、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、偏头痛、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠病症、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癣或眼高压，意指疾病或状况的可检测的物理特征或症状在本文描述的化合物施用后不发展。特别地，本发明的方法包括给有此治疗需要的受试者(例如哺乳动物，例如人)施用治疗有效量的如本文描述的任何化合物，或其药学可接受的盐。可替代地，该方法包括给受试者施用与治疗有效量的至少一种认知增强药物组合的，治疗有效量的如本文描述的任何化合物或其药学可接受的盐。
[0610] 在另外一个实施方案中，本发明涉及用于预防疾病状况的进展(例如恶化)的方法，例如认知功能障碍、注意力缺陷/过动综合征、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、偏头痛、疼痛、尿失禁、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠病症、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癣或眼高压。该方法包括给有此治疗需要的受试者(例如哺乳动物，例如人)施用治疗有效量的如本文描述的任何化合物，或其药学可接受的盐。可替代地，该方法包括给受试者施用治疗有效量的如本文描述的任何化合物，或其药学可接受的盐。
[0611] 存在暗示5-HT2C激动剂或部分激动剂将在多种疾病、病症和状况中具有治疗用途的几个证据系列。
[0612] 缺乏5-HT2C受体的敲除小鼠模型显示出食欲过盛、肥胖，并且更易于抽搐和突然 死亡 [Tecott LH，Sun LM，Akana SF，Strack AM，Lowenstein DH，Dallman MF，Julius D(1995)Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors.Nature 374：542-546]。它们还显示出强迫样行为[Chou-Green JM，Holscher TD，Dallman MF，Akana SF(2003).Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor
knockout mouse.Phys.Behav.78：641-649]、对重复应激的高反应性[Chou-Green JM，Holscher TD，Dallman MF，Akana SF(2003).Repeated stress in young and old 5-HT2C receptor knockout mouse.Phys.Behav.79：217-226]、不 眠 症 [Frank MG，Stryker MP，Tecott LH(2002).Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor.Neuropsychopharmacology 27：869-873]、活动过度和药物依赖性[Rocha BA，Goulding EH，O’Dell LE，Mead AN，Coufal NG，Parsons LH，Tecott LH(2002).Enhanced locomotor，reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin
5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice.J.Neurosci.22：10039-10045]。
knockout mouse.Phys.Behav.78：641-649]、对重复应激的高反应性[Chou-Green JM，Holscher TD，Dallman MF，Akana SF(2003).Repeated stress in young and old 5-HT2C receptor knockout mouse.Phys.Behav.79：217-226]、不 眠 症 [Frank MG，Stryker MP，Tecott LH(2002).Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor.Neuropsychopharmacology 27：869-873]、活动过度和药物依赖性[Rocha BA，Goulding EH，O’Dell LE，Mead AN，Coufal NG，Parsons LH，Tecott LH(2002).Enhanced locomotor，reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin
5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice.J.Neurosci.22：10039-10045]。
[0613] 5-HT2C在其他G蛋白偶联受体(GPCRs)中是独特的，因为它的mRNA前体是关于经由腺苷的水解脱氨基作用的碱基修饰的底物以产生肌苷。定位于编码假定第二个细胞内结构域的序列内的5个腺苷可以转换为肌苷。这种编辑可以改变三联密码子的编码可能性，且允许多重不同受体同种型的生成。所编辑的受体同种型显示在不存在激动剂刺激的情况下具有与G蛋白相互作用的减少能力[Werry，TD，Loiacono R，Sexton PA，Christopoulos A(2008).RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling，pharmacology and brain function.Pharmac.Therap.119：7-23]。
[0614] 具有减少功能的所编辑的5-HT2C同种型在抑郁自杀受害者的脑中[SchmaussC(2003)Serotonin 2C receptors：suicide，serotonin，and runaway RNA editing.Neuroscientist 9：237-242.Iwamoto K，Kato T(2003).RNA editing of serotonin
2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders.Neurosci.
Lett.346：169-172]和在学习无助状态大鼠(充分建立的抑郁动物模型)中[Iwamotoa
K，Nakatanib N，Bundoa M，Yoshikawab T，Katoa T(2005).Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression.Neurosci.Res.53：69-76]是显著表达的，暗示在5-HT2C功能和抑郁之间的联系。还存在所编辑的5-HT2C同种型和空间记忆的牵涉[Du Y，Stasko M，Costa AC，Davissone MT，Gardiner KJ(2007).Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze.Gene 391：
186-197]。此外，人5-HT2C受体的充分编辑的同种型展示对麦角酸二乙基酰胺(LSD)和非典型抗精神病药物氯氮平和洛沙平的敏感性中的显著减少，暗示受体在精神分裂症的病因学和药理学中的可能作用[Niswender CM，Herrick-Davis K，.Dilley GE，Meltzer HY，Overholser JC，Stockmeier CA，Emeson RB，Sanders-Bush E(2001).RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor：Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy.Neuropsychopharm.24：478-491]。
2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders.Neurosci.
Lett.346：169-172]和在学习无助状态大鼠(充分建立的抑郁动物模型)中[Iwamotoa
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186-197]。此外，人5-HT2C受体的充分编辑的同种型展示对麦角酸二乙基酰胺(LSD)和非典型抗精神病药物氯氮平和洛沙平的敏感性中的显著减少，暗示受体在精神分裂症的病因学和药理学中的可能作用[Niswender CM，Herrick-Davis K，.Dilley GE，Meltzer HY，Overholser JC，Stockmeier CA，Emeson RB，Sanders-Bush E(2001).RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor：Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy.Neuropsychopharm.24：478-491]。
[0615] 近来，有效和选择性5-HT2C受体激动剂的可用性使得有可能直接研究5-HT2C激动剂的作用及其治疗潜力。因此近期研究证实选择性5-HT2C激动剂在正常和肥胖大鼠中导致减少的食物摄取和体重增加[Smith BM，等人(2008).Discovery and structure-activity relationship of(1R)-8-chloro-2，3，4，5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine(Lorcaserin)，a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity.J Med Chem 51：305-313.Thomsen WJ，Grottick AJ，Menzaghi F，Reyes-Saldana H，Espitia S，Yuskin D，Whelan K，Martin M，Morgan M，Chen W，Al-Shama H，Smith B，Chalmers D，Behan D(2008)Lorcaserin，A Novel Selective Human 5-HT2C Agonist：In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization.J Pharmacol Exp Ther.325：577-587.Rosenzweig-Lipson S，Zhang J，Mazandarani H，Harrison BL，Sabb A，Sabalski J，Stack G，Welmaker G，Barrett JE，Dunlop J(2006)Antiobesity-like effects of the
5-HT2C receptor agonist WAY-161503.Brain Res.1073-1074：240-251.Dunlop J，Sabb AL，Mazandarani H，Zhang J，Kalgaonker S，Shukhina E，Sukoff S，Vogel RL，Stack G，Schechter L，Harrison BL，Rosenzweig-Lipson S(2005).WAY-163909[97bR，10aR)-1，
2，3，4，8，9，10，10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1，4]diazepino[6，7，1hi]indole]，a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with anorectic
activity.J Pharmacol Exp Ther.313：862-869.]。
5-HT2C receptor agonist WAY-161503.Brain Res.1073-1074：240-251.Dunlop J，Sabb AL，Mazandarani H，Zhang J，Kalgaonker S，Shukhina E，Sukoff S，Vogel RL，Stack G，Schechter L，Harrison BL，Rosenzweig-Lipson S(2005).WAY-163909[97bR，10aR)-1，
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[0616] 此外，选择性5-HT2C受体激动剂在抑郁的动物模型中产生与SSRIs的那些可比较的抗抑郁作用，但具有快得多的作用发作和避免抗抑郁药诱导的性功能障碍的治疗窗。这些激动剂在强迫行为的动物模型例如程序诱导的烦渴中也是有效的，并且它们还显示出在啮齿类动物中减少的活动过度和攻击[Rosenzweig-Lipson S，Sabb A，Stack G，Mitchell P，Lucki I，Malberg JE，Grauer S，Brennan J，Cryan JF，Sukoff Rizzo SJ，Dunlop J，Barrett JE，Marquis KL(2007)Antidepressant-like effects of the novel，selective，5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents.Psychopharmacology(Berlin)192：
159-170.Rosenzweig-Lipson S，Dunlop J，Marquis KL(2007)5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders.Drug news Perspect，20：
565-571.Cryan，JF，Lucki I(2000).Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-hydroxy tryptamine 2C receptors.J.Pharm.Exp.Ther.295：1120-1126.]。
159-170.Rosenzweig-Lipson S，Dunlop J，Marquis KL(2007)5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders.Drug news Perspect，20：
565-571.Cryan，JF，Lucki I(2000).Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-hydroxy tryptamine 2C receptors.J.Pharm.Exp.Ther.295：1120-1126.]。
[0617] 5-HT2C激动剂的急性或慢性施用减少腹侧被盖区多巴胺神经元而不是黑质的“加热”率。此外，5-HT2C激动剂减少伏核而不是纹状体(与锥体外系副作用最相关的脑区域)中的多巴胺水平[Di Matteo，V.，Di Giovanni，G.，Di Mascio，M.，& Esposito，E.(1999).SB 242084，a selective serotonin 2C receptor antagonist，increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system.Neuropharmacology 38，
1195-1205.Di Giovanni，G.，Di Matteo，V.，Di Mascio，M.，& Esposito，E.(2000).Preferential modulation of mesolimbic vs.nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists：a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study.Synapse 35，53-61.Marquis KL，Sabb AL，Logue SF，Brennan JA，Piesla MJ，Comery TA，Grauer SM，Ashby CR，Jr.，Nguyen HQ，Dawson LA，Barrett JE，Stack G，Meltzer HY，Harrison BL，Rosenzweig-Lipson S(2007)WAY-163909[(7bR，
10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1，4]diazep ino[6，7，
1hi]indole]：A novel 5-hydroxytryPtamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity.J Pharmacol Exp Ther 320：486-496.]。因此，预期5-HT2C受体激动剂将选择性减少中脑边缘多巴胺水平，而不影响黑质纹状体途径，从而避免典型抗精神病药物的EPS副作用。基于僵住中作用的缺乏，几种5-HT2C受体激动剂已在精神分裂症的动物模型中显示抗精神病药物活性而无EPS[Marquis KL，Sabb AL，Logue SF，Brennan JA，Piesla MJ，Comery TA，Grauer SM，Ashby CR，Jr.，Nguyen HQ，Dawson LA，Barrett JE，Stack G，Meltzer HY，Harrison BL，Rosenzweig-Lipson S(2007)WAY-163909[(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1，4]diazepino[6，7，1hi]indole]：A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity.J Pharmacol Exp Ther
320：486-496.Siuciak JA，Chapin DS，McCarthy SA，Guanowsky V，Brown J，Chiang P，Marala R，Patterson T，Seymour PA，Swick A，Iredale PA(2007)CP-809，101，a selective
5-HT2C agonist，shows activity in animal models of antipsychotic activity.
Neuropharmacology 52：279-290]。不含EPS的5-HT2C受体激动剂的抗精神病药物活性与其在情绪障碍和认知中的有利作用偶联，并且其抗肥胖样作用致使5-HT2C受体激动剂成为治疗精神分裂症的独特试剂[Rosenzweig-Lipson S，Dunlop J，Marquis KL(2007)5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders.Drug news Perspect，20：565-571.Dunlop J，Marquis KL，Lim HK，Leung L，Kao J，Cheesman C，Rosenzweig-Lipson S(2006).Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909；therapeutic potential in multiple indications.CNS Dug
Rev.12：167-177.]。
1195-1205.Di Giovanni，G.，Di Matteo，V.，Di Mascio，M.，& Esposito，E.(2000).Preferential modulation of mesolimbic vs.nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists：a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study.Synapse 35，53-61.Marquis KL，Sabb AL，Logue SF，Brennan JA，Piesla MJ，Comery TA，Grauer SM，Ashby CR，Jr.，Nguyen HQ，Dawson LA，Barrett JE，Stack G，Meltzer HY，Harrison BL，Rosenzweig-Lipson S(2007)WAY-163909[(7bR，
10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1，4]diazep ino[6，7，
1hi]indole]：A novel 5-hydroxytryPtamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity.J Pharmacol Exp Ther 320：486-496.]。因此，预期5-HT2C受体激动剂将选择性减少中脑边缘多巴胺水平，而不影响黑质纹状体途径，从而避免典型抗精神病药物的EPS副作用。基于僵住中作用的缺乏，几种5-HT2C受体激动剂已在精神分裂症的动物模型中显示抗精神病药物活性而无EPS[Marquis KL，Sabb AL，Logue SF，Brennan JA，Piesla MJ，Comery TA，Grauer SM，Ashby CR，Jr.，Nguyen HQ，Dawson LA，Barrett JE，Stack G，Meltzer HY，Harrison BL，Rosenzweig-Lipson S(2007)WAY-163909[(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1，4]diazepino[6，7，1hi]indole]：A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity.J Pharmacol Exp Ther
320：486-496.Siuciak JA，Chapin DS，McCarthy SA，Guanowsky V，Brown J，Chiang P，Marala R，Patterson T，Seymour PA，Swick A，Iredale PA(2007)CP-809，101，a selective
5-HT2C agonist，shows activity in animal models of antipsychotic activity.
Neuropharmacology 52：279-290]。不含EPS的5-HT2C受体激动剂的抗精神病药物活性与其在情绪障碍和认知中的有利作用偶联，并且其抗肥胖样作用致使5-HT2C受体激动剂成为治疗精神分裂症的独特试剂[Rosenzweig-Lipson S，Dunlop J，Marquis KL(2007)5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders.Drug news Perspect，20：565-571.Dunlop J，Marquis KL，Lim HK，Leung L，Kao J，Cheesman C，Rosenzweig-Lipson S(2006).Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909；therapeutic potential in multiple indications.CNS Dug
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[0618] 此外，5-HT2C调节已牵涉癫痫[Isaac M(2005).Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs.Curr.TopicsMed.Chem.5：59：67]、牛皮癣[Thorslund K，Nordlind K(2007).Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis？Drug News Perspect 20：521-525]、帕金森氏病和相关运动障碍[Esposito E，Di Matteo V，Pierucci M，Benigno A，Di Giavanni，G(2007).Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions.The Basal Ganglia Pathophysiology：Recent Advances 97-127]、行为缺陷[Barr AM，Lahmann-Masten V，Paulus M，Gainetdinov RP，Caron MG，Geyer MA(2004).The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice.Neuropsychopharmacology 29：
221-228]、焦虑[Dekeyne A，Mannoury la Cour C，Gobert A，Brocco M，Lejuene F，Serres F，Sharp T，Daszuta A，Soumier A，Papp M，Rivet JM，Flik G，Cremers TI，Muller O，Lavielle G，Millan MJ(2208).S32006，a novel 5-HT2C receptor antagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent
models.Psychopharmacology 199：549-568.Nunes-de-Souza V，Nunes-de-Souza RL，Rodgers RJ，Canto-de-Souza A(2008).5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey(PAG)reduces anxiety-like behavior in mice.Behav.Brain
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[0619] 此外，5HT调节可以用于治疗疼痛，神经性和伤害性疼痛二者，参见例如美国专利 申 请 公 开US2007/0225277.Obata，Hideaki；Ito，Naomi；Sasaki，Masayuki；Saito，Shigeru；Goto，Fumio.Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5-HT2C receptoragonists in the rats with peripheral nerve injury.European Journal of
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neuropathic pain model.Nakae，Aya；Nakai，Kunihiro；Tanaka，Tatsuya；Takashina，Masaki；Hagihira，Satoshi；Shibata，Masahiko；Ueda，Koichi；Mashimo，Takashi.Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine，Graduate School of Medicine，Osaka University，Neuroscience Research(Amsterdam，Netherlands)(2008)，
60(2)，228-231.Antiallodynic effects of intrathecally administered 5-HT2C
receptor agonists in rats with nerve injury.Obata，Hideaki；Saito，Shigeru；
Sakurazawa，Shinobu；Sasaki，Masayuki；Usui，Tadashi；Goto，Fumio.Department of Anesthesiology，Gunma University Graduate School of Medicine，Maebashi，Gunma，Japan.Pain(2004)，108(1-2)，163-169.Influence of 5，7-dihydroxytryptamine(5，
7-DHT)on the antihociceptive effect of serotonin(5-HT)5-HT2C receptor agonist in male and female rats.Brus，Ryszard；Kasperska，Alicja；Oswiecimska，Joanna；
Szkilnik，Ryszard.Department of Pharmacology，Silesian Medical University，Zabrze，Pol.Medical Science Monitor(1997)，3(5)，654-656。
Pharmacology(2007)，567(1-2)，89-94.Serotonin2C receptor mRNA editing in
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[0620] 5HT2受体的调节在与膀胱功能有关的状况特别是尿失禁治疗中可以是有利的。[Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5- HT2C
agonists as potential treatments for urinary incontinence.Brennan，Paul E.；
Whitlock，Gavin A.；Ho，Danny K.H.；Conlon，Kelly；McMurray，Gordon.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2009)，19(17)，4999-5003.Investigation of the role of 5-HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat.Mbaki，Y.；Ramage，A.G.Department of Pharmacology，University College London，London，UK.British Journal of Pharmacology(2008)，
155(3)，343-356.]特别地，具有针对5-HT2C的激动剂活性的化合物已显示在治疗尿失禁中是有用的，参见例如美国专利申请公开US2008/0146583和US 2007/0225274。
agonists as potential treatments for urinary incontinence.Brennan，Paul E.；
Whitlock，Gavin A.；Ho，Danny K.H.；Conlon，Kelly；McMurray，Gordon.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2009)，19(17)，4999-5003.Investigation of the role of 5-HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat.Mbaki，Y.；Ramage，A.G.Department of Pharmacology，University College London，London，UK.British Journal of Pharmacology(2008)，
155(3)，343-356.]特别地，具有针对5-HT2C的激动剂活性的化合物已显示在治疗尿失禁中是有用的，参见例如美国专利申请公开US2008/0146583和US 2007/0225274。
[0621] 因为其结合概况，化合物可以用于治疗响应5-HT6受体配体的疾病(或对用5-HT6受体配体的治疗敏感的疾病)，即它们对于治疗其中对5-HT6受体发挥影响(调节)导致临床现象中的改善或疾病被治愈的那些医学状况或疾病是有效的。这些疾病的例子是中枢神经系统的病症或疾病。
[0622] 中枢神经系统的病症或疾病理解为意指影响脊髓特别是脑的病症。在本发明的含义内，术语“病症”指示通常视为病理学状况或功能且可以以特定体征、症状和/或功能失常的形式表现其自身的紊乱和/或异常。虽然根据本发明的治疗可以针对个别病症，即异常或病理学状况，但它还可以用于几种异常，这可以彼此成因地连接，组合成模式即综合征，其可以依照本发明进行治疗。
[0623] 可以依照本发明治疗的病症特别是响应5-HT6受体调节的病症。它们包括认知功能障碍例如特别与阿尔茨海默氏病相关的记忆、认知和学习中的缺陷，年龄相关性认知减退和轻度认知损害，注意力缺陷障碍/过动综合征，人格障碍例如精神分裂症，特别是与精神分裂症有关的认知缺陷，情感障碍例如抑郁、焦虑和强迫性障碍，行动或运动障碍例如帕金森氏病和癫痫，偏头痛，睡眠障碍(包括昼夜节律的紊乱)，摄食障碍例如厌食症和食欲过盛，特定胃肠病症例如肠易激综合征，与神经变性相关的疾病例如中风，脊柱或头部创伤和头部损伤例如脑积水，药物成瘾和肥胖。
[0624] 成瘾疾病包括通过精神药品例如药剂或麻醉剂滥用引起的精神病病症和行为障碍，以及其他成瘾疾病例如游戏成瘾(其他处未分类的冲动控制障碍)。成瘾物质的例子是：阿片类(例如吗啡、海洛因和可待因)、可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯通道复合物相互作用的物质、镇静药、安眠药和安神药例如苯二氮 类；LSD；大麻酚；精神性运动兴奋剂例如3，4-亚甲基二氧基-N-甲基安非他明(摇头丸)；安非他明和安非他明样物质例如哌甲酯和其他兴奋剂包括咖啡因。特别加以考虑的成瘾物质是阿片类、可卡因、安非他明或安非他明样物质、尼古丁和酒精。
[0625] 就成瘾疾病的治疗而言，特定优先给予根据本发明的式(I)的那些化合物，其自身不具有任何精神药物作用。这还可以在使用大鼠的测试中观察到，在已施用可以依照本发明使用的化合物后，这减少其精神药物物质例如可卡因的自施用。
[0626] 根据本发明的另一个方面，根据本发明的化合物适合于治疗其成因可以至少部分归于5-HT6受体的异常活性的病症。
[0627] 根据本发明的另一个方面，治疗特别针对这样的病症，其在有利的药物治疗的意义内，可以受优选外源施用的针对5-HT6受体的结合配偶体(配体)的结合影响。
[0628] 可以用根据本发明的化合物治疗的疾病通常特征在于进行性发展，即上述状况随着时间过程而变化；通常，严重性增加，并且状况可以可能地彼此合并，或可以出现除已存在那些外的其他状况。
[0629] 式(I)的化合物可以用于治疗与中枢神经系统病症且特别是上述状况联系的大量体征、症状和/或功能失常。这些体征、症状和/或功能失常包括例如与现实的扰乱关系，满足习惯社会规范或由生活造成的需要的自知力和能力的缺乏，性情的变化，个体驱动例如饥饿、睡眠、口渴等、和情绪中的变化，观察和组合能力中的障碍，人格中的变化特别是情绪不稳定、幻觉、自我情绪干扰、心不在焉、矛盾心理、孤独症、人格解体和假知觉、妄想观念、重复言语、缺乏联带运动、短步步态(short-step gait)、躯干和四肢的弯曲姿势、颤抖、面部表情的贫乏、单独言语、抑郁、冷漠、阻碍的自发行为和决定、穷尽的社交能力、焦虑、神经兴奋、口吃、社交恐惧症、惊恐障碍、与依赖性相关的戒断症状、maniform综合征、兴奋和意识模糊状态、烦躁不安、运动障碍综合征和抽搐性障碍例如亨廷顿氏舞蹈症和Gilles-de-la-Tourette′s综合征，眩晕综合征例如外周性位置、旋转和振动性眩晕、精神忧郁症、歇斯底里症、忧郁症等。
[0630] 在本发明的含义内，处理还包括预防性处理(预防)，特别是作为复发预防或时期预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的处理。处理可以针对症状定向的，例如作为症状的抑制。它可以经过短时期实现，经过中等期间定向或可以是长期处理，例如在维持疗法的背景内。
[0631] 根据本发明的化合物优先适合于治疗中枢神经系统的疾病，更优选用于治疗认知功能障碍且特别是用于治疗与精神分裂症或阿尔茨海默氏病相关的认知功能障碍。
[0632] 根据本发明的另一个方面，式(I)的化合物特别适合于治疗例如通过精神药品例如药物、麻醉剂、尼古丁或酒精滥用引起的成瘾疾病，包括精神病症和与之有关的行为障碍。
[0633] 根据本发明的另一个方面，式(I)的化合物特别适合于治疗营养病症，例如肥胖，以及与之有关的疾病，例如心血管疾病、消化疾病、呼吸性疾病、癌症或2型糖尿病。
[0634] 在治疗的背景内，根据本发明的所述化合物的用途涉及方法。在这种方法中，通常依照药学或兽医学实践配制的有效数量的一种或多种化合物施用于待治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人类、生产性动物或驯养动物。此类治疗是否指出，并且它将以何种形式发生，取决于个别病例且接受医学评估(诊断)，这考虑存在的体征、症状和/或功能失常，发展特定体征、症状和/或功能失常的危险，及其他因素。
[0635] 在本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以这样改变，以便获得一种或多种活性化合物的量，其有效达到对于特定受试者(例如哺乳动物，优选人(患者))、组合物和施用方式的所需治疗反应。所选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、施用途径、待治疗状况的严重性和待治疗患者的状况和先前医疗史。然而，以低于达到所需疗效所需的水平开始化合物的剂量且逐步增加剂量直至达到所需效应，这在本领域的技术内。
[0636] 本发明的化合物还可以作为药物组合物施用于受试者，所述药物组合物包含与至少一种药学可接受的载体组合的目的化合物。短语“治疗有效量的”本发明的化合物意指治疗病症的足够量的化合物，其处于可应用于任何医学治疗的合理利益/风险比。然而，应当理解本发明的化合物和组合物的每日总使用将由主治医师在合理医学判断范围内决定。对于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的病症和病症的严重性；采用的特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和采用的特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与采用的特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。例如，以低于达到所需疗效所需的水平开始化合物的剂量且逐步增加剂量直至达到所需效应，这完全在本领域的技术内。
[0637] 施用于受试者(即哺乳动物，例如人)的本发明的化合物的日总剂量范围为约0.01mg/kg体重-约100mg/kg体重。更优选的剂量可以在约0.01mg/kg体重-约30mg/kg
体重的范围中。需要时，有效日剂量可以分成多个剂量用于施用的目的。因此，单次剂量组合物可以含有此类量或其约数以补足日剂量。
体重的范围中。需要时，有效日剂量可以分成多个剂量用于施用的目的。因此，单次剂量组合物可以含有此类量或其约数以补足日剂量。
[0638] e.药物组合物
[0639] 在另外一个实施方案中，本发明提供了药物组合物。本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。本发明的药物组合物包含可以连同至少一种无毒的药学可接受的载体一起配制的本发明的化合物。
[0640] 在另外一个实施方案中，本发明提供了包含单独或与并非本发明的化合物的一种或多种化合物组合的本发明的化合物、或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的载体的药物组合物。可以在药物组合物中与本发明的化合物组合的一种或多种化合物的例子包括但不限于一种或多种认知增强药物。
[0641] 本发明的药物组合物可以经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部地(作为通过粉末、软膏或滴剂)、经颊或作为经口或经鼻喷雾剂施用于受试者(例如哺乳动物，例如人)。如本文使用的，术语“肠胃外”指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的施用方式。
[0642] 如本文使用的，术语“药学可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以充当药学可接受的载体的材料的某些例子是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和十二烷酸乙酯；琼脂；缓冲试剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；
等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容性润滑剂，例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包被剂、增甜、调味和芳香剂，防腐和抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于组合物中。
等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容性润滑剂，例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包被剂、增甜、调味和芳香剂，防腐和抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于组合物中。
[0643] 用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包含药学可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬液或乳状液，以及用于仅在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的例子包括水、乙醇、多元醇(例如二醇、丙二醇、聚乙二醇等)、蔬菜油(例如橄榄油)、可注射有机酯(例如油酸乙酯)及其合适混合物。通过使用包被材料例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持合适粒度和通过使用表面活性剂，可以维持合适的流动性。
[0644] 这些组合物还可以含有佐剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可以通过包括各种抗菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等得到确保。还可以希望包括等渗剂例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可以通过延迟吸收的试剂例如单硬脂酸镁和明胶的包括来达到。
[0645] 在某些情况下，为了延长药物的作用，希望减慢来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有弱水溶性的结晶或无定形材料的液体分散体来完成。药物的吸收率随后取决于其溶解率，这进而可以取决于晶体大小和结晶形式。可替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来完成。
[0646] 可注射储存形式通过形成药物在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微胶囊基质进行制备。取决于药物与聚合物的比值和采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放率。其他生物可降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储存可注射制剂还通过使药物在与身体组织相容的脂质体或微乳液中诱陷进行制备。
[0647] 可注射制剂可以例如通过经由细菌保留滤器过滤或通过掺入以无菌固体组合物形式的灭菌剂得到灭菌，所述灭菌剂可以仅在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射媒介物中。
[0648] 用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性、药学可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸酯和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收加速剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土粘土和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
[0649] 相似类型的固体组合物还可以作为在软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂采用，使用此类载体如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
[0650] 片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳例如肠包衣和药物配制领域众所周知的其他包衣进行制备。它们可以任选含有遮光剂，并且还可以具有这样的组成，使得它们仅或优先在肠道的某一部分中释放一种或多种活性成分，任选地以延迟方式。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。
[0651] 合适时，活性化合物还可以是连同一种或多种上述载体的微胶囊化形式。
[0652] 用于经口施用的液体剂型包括药学可接受的乳状液、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
[0653] 除惰性稀释剂外，经口组合物还可以包括佐剂例如湿润剂、乳化和悬浮剂，增甜、调味和芳香剂。
[0654] 除活性化合物外，悬液可以含有悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
[0655] 用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，这可以通过使本发明的化合物与合适的非刺激性载体或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合进行制备，所述栓剂蜡在室温是固体但在体温是液体的，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。
[0656] 本发明的化合物还可以以脂质体的形式施用。如本领域已知的，脂质体一般衍生自磷脂或其他液体物质。脂质体通过在水介质中分散的单或多层水合液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学可接受和可代谢的液体。除本发明的化合物外，脂质体形式的本组合物可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选脂质是分开或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
[0657] 形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，第33页及以下。
[0658] 用于本发明的化合物的局部施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学可接受的载体和任何所需防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。眼制剂、眼膏剂、粉末和溶液也考虑为在本发明的范围内。
[0659] 本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸的药学可接受的盐的形式使用。短语“药学可接受的盐”意指这样的盐，在合理医学判断的范围内，其适合于与人和低等动物的组织接触使用，而无过度毒性、刺激、变应性反应等，且与合适利益/风险比相称。
[0660] 药学 可接 受的 盐是 本领 域众 所周 知的。 例如，S.M.Berge 等人 在(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1页及以下)中详细描述了药学可接受的盐。盐可以在本发明的化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或单独地通过使游离碱功能与合适的有机酸反应制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙磺酸酯)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以由此类试剂如低级烷基卤季铵化，例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯、溴和碘；芳基烷基卤如苄基和苯乙基溴及其他。从而获得水或油可溶性或可分散性产物。可以用于形成药学可接受的酸加成盐的酸的例子包括此类无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和此类有机酸，如乙酸、延胡索酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
[0661] 通过使含羧酸的部分与合适的碱或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，可以在本发明的化合物的最后分离和纯化过程中原位制备碱加成盐，所述合适的碱例如但不限于药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，和无毒季氨和胺阳离子包括铵、四甲铵、四乙铵、甲铵、二甲铵、三甲胺、三乙铵、二乙铵、乙铵等。对于碱加成盐形成有用的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
[0662] 如本文使用的，术语“药学可接受的药物前体”或“药物前体”代表本发明的化合物的那些药物前体，其在合理医学判断的范围内，适合于与人和低等动物的组织接触使用，而无过度毒性、刺激、变应性反应等，与合适利益/风险比相称，且对于其预期用途是有效的。
[0663] 本发明还考虑了通过合成方法形成或通过药物前体的体内生物转化形成的本发明的化合物。
[0664] 本发明的化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般而言，为了本发明的目的，具有药学可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化物形式等价于非溶剂化物形式。
[0665] f.一般合成
[0666] 本发明预期涵盖无论通过合成过程还是通过代谢过程制备的本发明的化合物。通过代谢过程的化合物制备包括在人或动物体内(在体内)发生的那些或在体外发生的过程。
[0667] 本发明的化合物可以通过对于这类化合物制备众所周知的多种过程进行制备。例1
如，除非另有说明，其中基团A和G 具有如发明概述节段中所示含义的本发明的化合物可以如方案1-25中所示合成。
如，除非另有说明，其中基团A和G 具有如发明概述节段中所示含义的本发明的化合物可以如方案1-25中所示合成。
[0668] 在下述方案描述中已使用的缩写是：Ac用于乙酰基；Ac2O用于乙酸酐；Bn用于苄基；Boc用于叔丁氧基羰基；Boc2O用于二碳酸二叔丁酯；Bu用于丁基；t-Bu用于叔丁基；(CH2O)p用于低聚甲醛；DMAP用于4-(二甲氨基)吡啶；Et用于乙基；EtOH用于乙醇；HOAc用于乙酸；KOtBu用于叔丁醇钾；LDA二异丙基氨基锂；MP-BH3CN用于大孔氰基硼氢化物树脂；NEt3用于三乙胺，OAc用于乙酸酯；Ph用于苯基；TBAF用于氟化四丁铵；TBS用于叔丁基二甲基硅烷；TBTU用于O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯；TFA用于三氟乙酸；和Ts用于对甲苯磺酰基。
[0669] 方案1
[0670]
[0671] 如方案1中概述的，其中A如发明概述中定义的式(1-4)和(1-5)的化合物为式(I)的化合物的代表，其可以由式(1-1)的化合物进行制备。式(1-1)的化合物可以在溶剂例如加热的甲苯中用(三苯基亚磷基)乙腈进行处理，以提供式(1-2)的化合物。式(1-2)的化合物可以在溶剂例如二氯甲烷中、在酸例如三氟乙酸的存在下、在环境温度下与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺反应，以提供式(1-3)的化合物。式(1-3)的
化合物可以在Raney -镍(雷尼镍)的存在下、在氨在甲醇中的混合物中由氢还原，以给出式(1-4)的化合物。在某些情况下，中间体胺不闭合。在那些情况下，在任选加热的甲醇中用碱例如甲醇钠处理得到式(1-4)的化合物。式(1-4)的化合物的苄基部分可以在溶剂例如甲醇中在任选加温的碳载氢氧化钯(II)的存在下通过催化氢化去除，以给出式(1-5)的化合物。可替代地，使用1，4-环己二烯或甲酸铵、在催化剂例如10％碳载钯的存在下、在乙酸的存在下、在任选加热的溶剂例如乙醇中，式(1-4)的化合物可以通过转移氢化过程转换为式(1-5)的化合物。
化合物可以在Raney -镍(雷尼镍)的存在下、在氨在甲醇中的混合物中由氢还原，以给出式(1-4)的化合物。在某些情况下，中间体胺不闭合。在那些情况下，在任选加热的甲醇中用碱例如甲醇钠处理得到式(1-4)的化合物。式(1-4)的化合物的苄基部分可以在溶剂例如甲醇中在任选加温的碳载氢氧化钯(II)的存在下通过催化氢化去除，以给出式(1-5)的化合物。可替代地，使用1，4-环己二烯或甲酸铵、在催化剂例如10％碳载钯的存在下、在乙酸的存在下、在任选加热的溶剂例如乙醇中，式(1-4)的化合物可以通过转移氢化过程转换为式(1-5)的化合物。
[0672] 方案2
[0673]
[0674] 如方案2中概述的，其中A如发明概述中定义的式(1-1)的化合物可以由式(2-1)的化合物进行制备。相应地，式(2-1)的酐可以用醇盐例如甲醇钠的甲醇溶液在环境温度或接近环境温度进行处理，以在酸化后给出式(2-2)的化合物。在溶剂例如二氯甲烷和催化量的N，N-二甲基甲酰胺中用草酰氯或亚硫酰氯处理，将式(2-2)的化合物转换为相应酰基氯(2-3)。随后，酰基氯部分可以在溶剂例如二甘醇二甲醚中用试剂例如三叔丁氧基氢化锂铝选择性还原，最初在-70℃、随后逐步加温至室温，以给出式(1-1)的化合物。式(1-1)的化合物可以如方案1中所述使用。
[0675] 方案3
[0676]
[0677] 如方案3中概述的，其中A如发明概述中定义的式(3-2)的化合物可以由式(3-1)的化合物进行制备。在15-60小时期间，在催化剂例如乙酸钯(II)、配体例如三(邻甲苯基)膦、和碱例如乙酸钠的存在下，在加热至120-135℃的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(3-1)的化合物可以与丙烯腈反应，以给出式(3-2)的化合物。由(3-1)产生式(3-2)的化合物的可替代条件包括，在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、配体例如三叔丁基膦或三叔丁基膦四氟硼酸酯、和碱例如N，N-双环己基甲胺的存在下，在从40℃到80℃加热的溶剂例如1，4-二 烷中，在氮下使式(3-1)的化合物与丙烯腈反应1-5小时。碘或三氟甲磺酸酯基团可以替代式(3-1)化合物中的溴。式(3-2)的化合物可以在方案1用于式(1-2)的化合物。
[0678] 方案4
[0679]
[0680] 如方案4中概述的，其中A如发明概述中定义的式(4-4)和(4-5)的化合物为式(I)的化合物的代表，其可以由式(4-1)的化合物进行制备。式(4-1)的化合物可以在溶剂例如加热的甲苯中用(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦进行处理，以提供式(4-2)的化合物。式(4-2)的化合物可以在溶剂例如二氯甲烷中在酸例如三氟乙酸存在下在环境温度下与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺反应，以提供式(4-3)的化合物。式
(4-3)的化合物可以在Raney -镍的存在下在氨在甲醇中的混合物中由氢还原，以给出式(4-4)的化合物。式(4-4)的化合物的苄基部分可以在任选加温的碳载氢氧化钯(II)的存在下在溶剂例如甲醇中通过催化氢化去除，以给出式(4-5)的化合物。
(4-3)的化合物可以在Raney -镍的存在下在氨在甲醇中的混合物中由氢还原，以给出式(4-4)的化合物。式(4-4)的化合物的苄基部分可以在任选加温的碳载氢氧化钯(II)的存在下在溶剂例如甲醇中通过催化氢化去除，以给出式(4-5)的化合物。
[0681] 方案5
[0682]1
[0683] 如方案5中概述的，其中A和G 如发明概述中定义的式(5-1)、(5-2)、(5-3)和(5-4)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(1-4)的化合物进行制备。式(1-4)的化合物可以在加热的四氢呋喃中用硼烷四氢呋喃复合物进行处理，以提供式(5-1)的化合物。可替代地，式(1-4)的化合物可以用氢化锂铝进行处理，最初在-78℃、随后在四氢呋喃中加温至室温，以给出式(5-1)的化合物。式(5-1)的化合物可以在溶剂例如二氯甲1
烷中、在碱例如吡啶的存在下、在室温与式G-SO2Cl的磺酰氯反应经过8-24小时，以给出式(5-2)的化合物。可替代地，式(5-1)的化合物可以在溶剂混合物例如二氯甲烷和N，N-二
1
甲基甲酰胺中、在碱例如三乙胺的存在下、在室温与式G-SO2Cl的磺酰氯反应经过8-24小时，以给出式(5-2)的化合物。随后式(5-2)的化合物的苄基可以在溶剂例如三氟乙醇中、在催化剂例如氢氧化钯的存在下、在室温、在24-48小时期间通过由氢(30psi)还原去除，以给出式(5-3)的化合物。通过在大孔氰基硼氢化物树脂或氰基硼氢化钠的存在下、在溶
1
剂例如甲醇或乙醇中、在乙酸的存在下、在室温、在8-24小时期间与式G-CHO的醛反应，式(5-3)的化合物随后可以还原性胺化，以给出式(5-4)的化合物。
烷中、在碱例如吡啶的存在下、在室温与式G-SO2Cl的磺酰氯反应经过8-24小时，以给出式(5-2)的化合物。可替代地，式(5-1)的化合物可以在溶剂混合物例如二氯甲烷和N，N-二
1
甲基甲酰胺中、在碱例如三乙胺的存在下、在室温与式G-SO2Cl的磺酰氯反应经过8-24小时，以给出式(5-2)的化合物。随后式(5-2)的化合物的苄基可以在溶剂例如三氟乙醇中、在催化剂例如氢氧化钯的存在下、在室温、在24-48小时期间通过由氢(30psi)还原去除，以给出式(5-3)的化合物。通过在大孔氰基硼氢化物树脂或氰基硼氢化钠的存在下、在溶
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剂例如甲醇或乙醇中、在乙酸的存在下、在室温、在8-24小时期间与式G-CHO的醛反应，式(5-3)的化合物随后可以还原性胺化，以给出式(5-4)的化合物。
[0684] 方案6
[0685]
[0686] 如方案6中概述的，其中A如发明概述中定义的式(1-5)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以在可替代方法中由式(1-4)的化合物进行制备。式(1-4)的化合物可以在第一个步骤中用1-氯乙基氯甲酸酯在二氯乙烷中在80℃处理8-24小时。在第二个步骤中，与水和甲醇的加热混合物反应经过2-8小时水解中间体氨基甲酸乙酯。叔丁氧基羰基在第三个步骤中在碱例如三乙胺的存在下在溶剂例如二氯甲烷中通过与二碳酸二叔丁酯反应引入，以给出式(6-1)的化合物。式(6-1)的化合物随后可以在溶剂例如二 烷或二氯甲烷中用酸例如三氟乙酸或盐酸在室温处理4-36小时，以给出式(1-5)的化合物。
[0687] 方案7
[0688]
[0689] 如方案7中概述的，其中A和G1如发明概述中定义的式(7-1)和(7-2)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(1-5)的化合物进行制备。在溶剂例如加热至或接近65℃的乙醇中、在大孔氰基硼氢化物树脂和乙酸的存在下，式(1-5)的化合物可以与
1 1
式G-CHO的醛反应4-24小时，以给出式(7-1)的化合物。甲醛可以替代G-CHO，以制备式(7-2)的化合物。可替代地，式(1-5)的化合物可以在甲醇乙酸酯缓冲液中在氰基硼氢化钠的存在下与甲醛反应，以给出式(7-2)的化合物。
1 1
式G-CHO的醛反应4-24小时，以给出式(7-1)的化合物。甲醛可以替代G-CHO，以制备式(7-2)的化合物。可替代地，式(1-5)的化合物可以在甲醇乙酸酯缓冲液中在氰基硼氢化钠的存在下与甲醛反应，以给出式(7-2)的化合物。
[0690] 方案8
[0691]1
[0692] 如方案8中概述的，其中A和G 如发明概述中定义的式(8-1)和(8-2)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(4-5)的化合物进行制备。在溶剂例如乙醇中、在
1
大孔氰基硼氢化物树脂和乙酸的存在下，式(4-5)的化合物可以与式G-CHO的醛反应，以给出式(8-1)的化合物。甲醛也可以用于该还原性胺化程序中，以给出对应于式(8-1)的化合物的甲胺类似物。式(4-5)的化合物还可以在吡啶存在下在二氯甲烷中在室温与式
1
G-SO2Cl的磺酰氯反应8-24小时，以给出式(8-2)的化合物。
1
大孔氰基硼氢化物树脂和乙酸的存在下，式(4-5)的化合物可以与式G-CHO的醛反应，以给出式(8-1)的化合物。甲醛也可以用于该还原性胺化程序中，以给出对应于式(8-1)的化合物的甲胺类似物。式(4-5)的化合物还可以在吡啶存在下在二氯甲烷中在室温与式
1
G-SO2Cl的磺酰氯反应8-24小时，以给出式(8-2)的化合物。
[0693] 方案9
[0694]1
[0695] 如方案9中概述的，其中A和G 如发明概述中定义的式(9-2)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(6-1)的化合物进行制备。式(6-1)的化合物可以在溶剂例如四氢呋喃中在室温与氢化锂铝反应经过12-36小时，以给出式(9-1)的化合物。式(9-1)
1
的化合物随后可以在二氯甲烷中在室温与式G-SO2Cl的磺酰氯和碱例如三乙胺或吡啶反应，以提供式(9-2)的化合物。式(6-1)的化合物可以在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、随后为碘甲烷中用碱例如氢化钠处理，以给出式(9-3)的化合物。式(9-3)的化合物可以用盐酸的二 烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理，以提供式(9-4)的化合物。
1
的化合物随后可以在二氯甲烷中在室温与式G-SO2Cl的磺酰氯和碱例如三乙胺或吡啶反应，以提供式(9-2)的化合物。式(6-1)的化合物可以在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、随后为碘甲烷中用碱例如氢化钠处理，以给出式(9-3)的化合物。式(9-3)的化合物可以用盐酸的二 烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理，以提供式(9-4)的化合物。
[0696] 方案10
[0697]
[0698] 如方案10中概述的，其中除R2不同于氢外A、G1、G2和R2如发明概述中定义的式(10-2)、(10-3)和(10-4)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(10-1)的化合物进行制备。其中Hal是氯、溴或碘并且OTf是三氟甲磺酸酯的式(10-1)的化合物可以在Suzuki反应条件下与式G2/G1-B(OH)2的硼酸或相应硼酸酯反应，以给出式(10-2)的化合物。Suzuki反应条件包括一种或多种碱例如碳酸铯、碳酸钾或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，催化剂例如乙酸钯(II)，配体例如三叔丁基膦或2-双环己基膦-2′，
6′-二甲氧基联苯基，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷中，所述溶剂常规或在微波反应器中加热至或接近150℃，30-70分钟。Suzuki反应条件的可替代设置包括碱例如碳酸钾、固体支持的钯催化剂例如FC-1007，在溶剂例如乙醇中，其在微波反应器中加热至150℃，30-60分钟。类似地，除使用苯乙烯基-硼酸或硼酸酯外，使用先前描述的Suzuki反应条件，式(10-1)的化合物可以转换为式(10-3)的化合物。式(10-3)的化合
物可以在催化剂例如5％碳载钯存在下在溶剂例如甲醇中在室温由氢(30psi)还原，以提供式(10-4)的化合物。在Suzuki反应条件下，式(10-1)的化合物还可以与式(10-5)的
化合物反应，其中每个R30是氢、烷基或连同它们与之连接的氧原子和邻近硼原子一起形成二氧杂环戊硼烷或二氧杂硼烷(dioxaborinane)，并且每个R31选自氢、烷基或卤烷基，或2个R31基团连同它们与之连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基或杂环；以给出式(10-6)的化合物。式(10-6)的化合物可以由氢和合适催化剂还原，以给出式(10-7)的化合物。
6′-二甲氧基联苯基，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷中，所述溶剂常规或在微波反应器中加热至或接近150℃，30-70分钟。Suzuki反应条件的可替代设置包括碱例如碳酸钾、固体支持的钯催化剂例如FC-1007，在溶剂例如乙醇中，其在微波反应器中加热至150℃，30-60分钟。类似地，除使用苯乙烯基-硼酸或硼酸酯外，使用先前描述的Suzuki反应条件，式(10-1)的化合物可以转换为式(10-3)的化合物。式(10-3)的化合
物可以在催化剂例如5％碳载钯存在下在溶剂例如甲醇中在室温由氢(30psi)还原，以提供式(10-4)的化合物。在Suzuki反应条件下，式(10-1)的化合物还可以与式(10-5)的
化合物反应，其中每个R30是氢、烷基或连同它们与之连接的氧原子和邻近硼原子一起形成二氧杂环戊硼烷或二氧杂硼烷(dioxaborinane)，并且每个R31选自氢、烷基或卤烷基，或2个R31基团连同它们与之连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基或杂环；以给出式(10-6)的化合物。式(10-6)的化合物可以由氢和合适催化剂还原，以给出式(10-7)的化合物。
[0699] 方案11
[0700]
[0701] 如方案11中概述的，其中A如发明概述中定义的式(7-2)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(3-2)的化合物进行替代性制备。式(3-2)的化合物可以在低聚甲醛存在下在加热的甲苯中与2-(甲基氨基)乙酸反应经过1-4小时，以提供式(11-1)的化合物。可替代地，式(3-2)的化合物可以在酸例如三氟乙酸的存在下与1-甲氧基-N-甲基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺反应，以给出式(11-1)的化合物。式(11-1)的化合物可以用方案1中所述条件进行处理，以提供式(7-2)的化合物。
[0702] 方案12
[0703]
[0704] 如方案12中概述的，其中A如发明概述中定义的式(12-4)和(12-6)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(12-1)的化合物进行制备。式(12-1)的化合物可以首先在碱例如叔丁醇钾的存在下在约0℃在四氢呋喃中与草酸二乙酯反应。随后中间体在0℃用浓硫酸处理，以供应式(12-2)的化合物。式(12-2)的化合物在四步顺序中进行处理，以给出式(12-3)的化合物。式(12-2)的第一种化合物在5％碳载钯的存在下在加热的甲醇中用氢(30psi)进行处理。在操作后，将物质加入N，N-二甲基甲酰胺内，且在三乙胺和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯的存在下用苄胺进行处理。再次在操作后，将物质在溶剂混合物例如甲醇和水中用氢氧化锂处理2-6小时。最后，将物质加入加热的N，N-二甲基甲酰胺内，并且在三乙胺的存在下用O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯进行处理，以给出式(12-3)的化合物。式(12-3)的化合物可以用氢化铝锂在四氢呋喃中还原经过8-24小时，以给出式(12-4)的化合物。式(12-4)的化合物可以在碳载氢氧化钯的存在下在溶剂例如加热的三氟乙醇中由氢(30psi)还原。
用二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中的后续处理提供式(12-5)的化合物。式(12-5)的化合物可以用盐酸的二 烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温处理，以提供式(12-6)的化合物。
用二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中的后续处理提供式(12-5)的化合物。式(12-5)的化合物可以用盐酸的二 烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温处理，以提供式(12-6)的化合物。
[0705] 方案13
[0706]
[0707] 如方案13中概述的，其中A如发明概述中定义的式(12-4)、(12-6)和(13-4)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(12-2)的化合物进行制备。式(12-2)的化合物可以用甲酸钠的甲醇溶液且随后用碘甲烷的N，N-二甲基甲酰胺溶液顺次处理，以得到式(13-1)的化合物。式(13-1)的化合物可以在镁屑的存在下在甲醇中还原，以给出式(13-2)的化合物。式(13-2)的化合物中的酯部分可以用氢化铝锂还原，并且中间体醇在吡啶的存在下由对甲苯磺酰氯磺酰化，以给出式(13-3)的化合物。式(13-3)的化合物可以在碱例如三乙胺的存在下在任选加热的N，N-二甲基甲酰胺中用苄胺进行处理，以给出式(12-4)的化合物。式(12-4)的化合物可以在催化剂例如碳载氢氧化钯的存在下用氢处理，以给出式(12-6)的化合物。式(12-6)的化合物可以如方案7中所述进行烷基化，以给出式(13-4)的化合物。
[0708] 方案14
[0709]
[0710] 如方案14中概述的，其中A如发明概述中定义的式(14-4)和(14-5)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(14-1)的化合物进行制备。式(14-1)的化合物可以在方案3中所述的Heck反应条件下用丙烯腈进行处理，以供应式(14-2)的化合物。式(14-2)的化合物随后可以如方案1中所述用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)
甲胺进行处理，以给出式(14-3)的化合物。(14-3)的化合物的腈部分可以如方案1中所述在Raney 镍的存在下用氢还原，以给出式(14-4)的磺胺。使用方案1中所述的苄基去除条件，可以去除式(14-4)的化合物的苄基，以供应式(14-5)的化合物。
甲胺进行处理，以给出式(14-3)的化合物。(14-3)的化合物的腈部分可以如方案1中所述在Raney 镍的存在下用氢还原，以给出式(14-4)的磺胺。使用方案1中所述的苄基去除条件，可以去除式(14-4)的化合物的苄基，以供应式(14-5)的化合物。
[0711] 方案15
[0712]
[0713] 如方案15中所述的，其中R1、R2、R3、R4、R5、R1a、A、Y1、Y2和Y3如发明概述中定义的式(15-2)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(15-1)的化合物进行制备。式(15-1)的化合物可以在溶剂例如四氢呋喃中在可以任选是聚合物支持的偶氮二羧酸酯
1a
例如二叔丁基偶氮二羧酸酯(DBAD)和三苯基膦的存在下用醇R -OH进行处理，以给出式(15-2)的化合物。
1a
例如二叔丁基偶氮二羧酸酯(DBAD)和三苯基膦的存在下用醇R -OH进行处理，以给出式(15-2)的化合物。
[0714] 同样如方案15中所述，其中R1、R2、R3、R4、R5、Rb、R3a、A、G3、Y1、Y2和Y3如发明概述中定义的式(15-4)和式(15-5)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(15-3)3a b
的化合物进行制备。式(15-3)的化合物可以在酰胺键形成条件下，与胺HNR R 或含氮杂
3
环G-H偶联，以分别供应式(15-4)和式(15-5)的化合物。已知由羧酸和胺或含氮杂环的混合物生成酰胺的条件的例子包括但不限于加入偶联剂，例如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI、EDAC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、双(2-氧代-3- 唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸酯(TBTU)。偶联剂可以作为固体、溶液或作为与固体载体树脂结合的试剂加入。除偶联剂外，辅助偶联剂可以促进偶联反应。通常用于偶联反应中的辅助偶联剂包括但不限于4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-羟基-7-偶氮苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。偶联反应可以在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下执行。偶联反应可以在溶剂例如但不限于四氢呋喃、N，N，-二甲基甲酰胺、吡啶和乙酸乙酯或其组合中执行。反应可以在环境温度或升高的温度下进行。
的化合物进行制备。式(15-3)的化合物可以在酰胺键形成条件下，与胺HNR R 或含氮杂
3
环G-H偶联，以分别供应式(15-4)和式(15-5)的化合物。已知由羧酸和胺或含氮杂环的混合物生成酰胺的条件的例子包括但不限于加入偶联剂，例如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI、EDAC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、双(2-氧代-3- 唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸酯(TBTU)。偶联剂可以作为固体、溶液或作为与固体载体树脂结合的试剂加入。除偶联剂外，辅助偶联剂可以促进偶联反应。通常用于偶联反应中的辅助偶联剂包括但不限于4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-羟基-7-偶氮苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。偶联反应可以在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下执行。偶联反应可以在溶剂例如但不限于四氢呋喃、N，N，-二甲基甲酰胺、吡啶和乙酸乙酯或其组合中执行。反应可以在环境温度或升高的温度下进行。
[0715] 可替代地，式(15-4)和式(15-5)的化合物可以通过最初将(15-3)转换为相应酰基氯由式(15-3)的化合物产生。酰基氯一般可以通过将羧酸(15-3)悬浮于溶剂例如二氯甲烷中且随后加入草酰氯和催化量的N，N，-二甲基甲酰胺进行制备。溶剂可以通过蒸发去3a b
除，并且酰基氯再溶解于溶剂例如四氢呋喃或吡啶中。在Hunig′s碱的存在下胺HNR R、
3
或含氮杂环G-H的添加将分别提供式(15-4)或式(15-5)的化合物。反应可以在环境温
度或升高的温度下在范围从数小时到数天的期间进行。
除，并且酰基氯再溶解于溶剂例如四氢呋喃或吡啶中。在Hunig′s碱的存在下胺HNR R、
3
或含氮杂环G-H的添加将分别提供式(15-4)或式(15-5)的化合物。反应可以在环境温
度或升高的温度下在范围从数小时到数天的期间进行。
[0716] 方案16
[0717]
[0718] 如方案16中所述的，其中A、G1和G2如发明概述中定义的式(16-4)和式(16-5)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(16-1)的化合物进行制备。其中Hal是氯、溴或碘并且OTf是三氟甲磺酸酯的式(16-1)的化合物可以在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中在氢化钠存在下用碘甲烷进行处理，以给出式(16-2)的化合物。式(16-2)的化合物可1 2
以在如方案10中所述的Suzuki反应条件下，与硼酸、G-B(OH)2、G-B(OH)2或相应的硼酸酯或二氧杂环戊硼烷反应，以给出式(16-3)的化合物。式(16-3)的化合物中的叔丁氧基羰基可以在如方案6中所述的酸性条件下去除，以提供式(16-4)的化合物。式(16-4)的化合物的吡咯烷氮可以如方案7中所述进行还原性烷基化，以得到式(16-5)的化合物。
以在如方案10中所述的Suzuki反应条件下，与硼酸、G-B(OH)2、G-B(OH)2或相应的硼酸酯或二氧杂环戊硼烷反应，以给出式(16-3)的化合物。式(16-3)的化合物中的叔丁氧基羰基可以在如方案6中所述的酸性条件下去除，以提供式(16-4)的化合物。式(16-4)的化合物的吡咯烷氮可以如方案7中所述进行还原性烷基化，以得到式(16-5)的化合物。
[0719] 方案17
[0720]
[0721] 如方案17中所述的，式(17-2)的化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、A、Y1、Y2和Y3如发明概述中定义的，并且R32是烷基、G1、-(CR4aR5a)m-G1、G2或-(CR4aR5a)m-G2，其中G1、G2、R4a、R5a和m如发明概述中定义的；这是式(I)的化合物的代表，可以由式(17-1)的化合物进行制备。在乙酸钯(II)、配体例如2-二叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基、碱例如碳酸铯和加热的溶剂例如甲苯的存在下、在惰性气氛下，其中Hal是氯、溴或碘的式(17-1)的化合物可以用醇或酚R32-OH进行处理，以给出式(17-2)的化合物。式(17-2)的化合物是式(I)的化合物的代表。
[0722] 方案18
[0723]
[0724] 如方案18中所述的，其中A和G1如发明概述中定义的式(18-2)和式(18-4)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(12-5)的化合物进行制备。式(12-5)的化合物可以用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)在加热的N，N-二甲基甲酰胺中进行处理，以供应式
(18-1)的化合物。式(18-1)的化合物可以在方案6中所述的酸性条件下进行处理，以给出式(18-2)的化合物。式(18-1)的化合物可以在如方案10中所述的Suzuki反应条件
1
下，与硼酸G-B(OH)2或相应的硼酸酯或二氧杂环戊硼烷反应，以给出式(18-3)的化合物。
Suzuki反应的加热可以是常规的或通过微波辐射来实现。式(18-3)的化合物可以在方案
6中所述的酸性条件下进行处理，以给出式(18-4)的化合物。式(18-2)和式(18-4)的化合物是式(I)的化合物的代表。
(18-1)的化合物。式(18-1)的化合物可以在方案6中所述的酸性条件下进行处理，以给出式(18-2)的化合物。式(18-1)的化合物可以在如方案10中所述的Suzuki反应条件
1
下，与硼酸G-B(OH)2或相应的硼酸酯或二氧杂环戊硼烷反应，以给出式(18-3)的化合物。
Suzuki反应的加热可以是常规的或通过微波辐射来实现。式(18-3)的化合物可以在方案
6中所述的酸性条件下进行处理，以给出式(18-4)的化合物。式(18-2)和式(18-4)的化合物是式(I)的化合物的代表。
[0725] 方案19
[0726]
[0727] 如方案19中所述的，其中A如发明概述中定义的式(19-4)和式(19-5)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(19-1)的化合物进行制备。式(19-1)的化合物可以用甲氧羰基亚甲基三苯基正膦在任选加热的甲苯中进行处理，以给出式(19-2)的化合物。式(19-2)的化合物可以如方案1中所述与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲
胺反应，以给出式(19-3)的化合物。在Raney 镍的存在下式(19-3)的化合物用氢的处理将硝基还原为相应胺。环化通过用碱例如甲醇钠的任选加热的甲醇溶液的后续处理实现，以给出式(19-4)的化合物。式(19-4)的化合物可以用试剂例如氢化铝锂进行还原，以给出式(19-5)的化合物。
胺反应，以给出式(19-3)的化合物。在Raney 镍的存在下式(19-3)的化合物用氢的处理将硝基还原为相应胺。环化通过用碱例如甲醇钠的任选加热的甲醇溶液的后续处理实现，以给出式(19-4)的化合物。式(19-4)的化合物可以用试剂例如氢化铝锂进行还原，以给出式(19-5)的化合物。
[0728] 方案20
[0729]
[0730] 如方案20中所述的，其中A如发明概述中定义的式(20-5)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(20-1)的化合物进行制备。式(20-1)的化合物可以在如方案3中所述的Heck反应条件下，用丙烯酸叔丁酯进行处理，以产生式(20-2)的化合物。式(20-2)的化合物可以如方案4中所述的与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺反应，以给出式(20-3)的化合物。式(20-3)的化合物可以用酸例如盐酸或三氟乙酸进行处理，以选择性切割叔丁酯。在碱例如三乙胺的存在下，用叠氮化磷酸二苯酯处理暴露的羧酸产生相应酰叠氮。用叔丁醇的加热的甲苯溶液处理酰叠氮给出式(20-4)的氨基甲酸酯。在类似于用于切割叔丁酯那些的酸性条件下去除叔丁氧基羰基、随后用碱例如甲醇钠的甲醇溶液处理给出式(20-5)的环化化合物。
[0731] 方案21
[0732]
[0733] 如方案21中所示的，其中R11、X1和X2如发明概述中定义的式(21-5)和式(21-6)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(21-1)的化合物进行制备。式(21-1)的化合物可以在乙胺盐酸盐和氢氧化钠的乙醇溶液的存在下用硝基甲烷进行处理。在4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺的存在下用乙酸酐的后续处理给出式(21-2)的化合物。式(21-2)的化合物可以在碱例如哌啶的存在下与4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁醛反应，给出式(21-3)的化合物。式(21-3)的化合物可以在乙酸的存在下用锌处理，以将伴有环化的硝基还原为醛基。中间体吡咯烷鎓用氰基硼氢化钠还原得到吡咯烷部分。在氰基硼氢化钠的存在下用苯甲醛的还原性烷基化提供式(21-4)的化合物。用氟化四丁铵处理式(21-4)的化合物去除甲硅烷基氧基保护基团。用碱例如叔丁醇钾处理暴露的醇官能团得到式(21-5)的化合物的环化。式(21-5)的化合物暴露于氢和催化剂例如氢氧化钯给出式(21-6)的化合物。
[0734] 方案22
[0735]
[0736] 如方案22中所示的，其中A如发明概述中定义的式(22-4)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(22-1)的化合物进行制备。式(22-1)的化合物可以如方案4中所述用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺进行处理，以给出式(22-2)的化合物。式(22-2)的化合物可以首先用二异丁基氢化铝在甲苯中进行处理，以给出相应醛。
醛随后可以与叔丁氧羰基亚甲基三苯基正膦在加热的甲苯中反应。所得到的不饱和酯随后可以在Raney 镍的存在下氢化，以给出式(22-3)的化合物。式(22-3)的化合物随后可
以与酸例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或盐酸的二 烷溶液反应，以切割叔丁酯暴露相应羧酸。羧酸随后可以用加热的多磷酸进行处理，以诱导对式(22-4)的化合物的环化。
醛随后可以与叔丁氧羰基亚甲基三苯基正膦在加热的甲苯中反应。所得到的不饱和酯随后可以在Raney 镍的存在下氢化，以给出式(22-3)的化合物。式(22-3)的化合物随后可
以与酸例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或盐酸的二 烷溶液反应，以切割叔丁酯暴露相应羧酸。羧酸随后可以用加热的多磷酸进行处理，以诱导对式(22-4)的化合物的环化。
[0737] 方案23
[0738]
[0739] 如方案23中所示的，其中A如发明概述中定义的式(23-2)和式(23-4)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(22-4)的化合物进行制备。式(22-4)的化合物可以在催化剂例如碳载氢氧化钯的存在下进行氢化，导致羰基至相应亚甲基和醇部分的还原。用二碳酸二叔丁酯处理给出式(23-1)和(23-3)的化合物。式(23-1)和式(23-3)的
化合物随后可以与酸例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或盐酸的二 烷溶液反应，以去除叔丁氧基羰基保护基团，以分别给出式(23-2)和式(23-4)的化合物。
化合物随后可以与酸例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或盐酸的二 烷溶液反应，以去除叔丁氧基羰基保护基团，以分别给出式(23-2)和式(23-4)的化合物。
[0740] 方案24
[0741]
[0742] 如方案24中所示的，其中A如发明概述中定义的式(24-2)的化合物是式(I)的化合物的代表，其可以由式(24-1)的化合物进行制备。式(24-1)的化合物可以在二异丙基氨基锂(LDA)的存在下用氧化三甲胺进行处理，最初在-78℃、随后加温且在环境温度继续反应，以给出式(24-2)的化合物。
[0743] 方案25
[0744]
[0745] 如方案25中所示的，其中A如发明概述中定义的式(12-6)的化合物是式(I)的化合物的代表，其也可以由式(25-1)的化合物进行制备。式(25-1)的化合物可以在乙胺盐酸盐和氢氧化钠的乙醇溶液的存在下用硝基甲烷进行处理。在4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺的存在下用乙酸酐的后续处理给出式(25-2)的化合物。式(25-2)的化合物可以在碱例如哌啶的存在下与4-氧代丁酸甲酯反应，给出式(25-3)的化合物。式(25-3)的化合物的硝基可以在乙酸和水的存在下用锌还原，随后为中间体亚胺鎓的环化和还原，以给出吡咯烷。在用碱例如碳酸氢钠将pH调整至8后，用二碳酸二叔丁酯处理给出式(25-4)的化合物。式(25-4)的化合物的酯基团可以用氢化铝锂还原，以给出相应醇。对于苯并氧杂并吡咯的环化在Mitsunobu反应条件下实现。叔丁氧基羰基在酸性条件下的去除得到式(12-6)的化合物。
[0746] 应当理解如实施例节段中举例说明的合成方案和具体例子是举例说明性的，并且不应理解为限制如它在附加权利要求中定义的本发明的范围。合成方法和具体例子的所有替代方案、修饰和等价物包括在权利要求的范围内。
[0747] 用于每个个别步骤的最佳反应条件和反应时间可以取决于采用的特定反应物和使用的反应物中存在的取代基而改变。除非另有说明，溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。具体程序在实施例节段中提供。反应可以以常规方式操作，例如通过从残渣中消除溶剂，且根据本领域一般已知的方法学进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱。除非另有说明，原料和试剂是商购可得的，或可以通过本领域普通技术人员由商购可得的材料使用化学文献中所述的方法进行制备。
[0748] 常规实验法，包括反应条件的合适操作、试剂和合成途径的顺序、可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护、和在方法的反应顺序中在合适点时的脱保护，包括在本发明的范围中。合适的保护基团和使用此类合适保护基团用于保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；它的例子可以在T.Greene和P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，这通过引用整体并入本文。本发明的化合物的合成可以通过类似于上文所述的合成方案和具体例子中所述的那些的方法来完成。
[0749] 如果不是商购可得的，那么原料可以通过选自标准有机化学技术，类似于已知、结构上相似的化合物合成的技术，或类似于上述方案的技术或合成实施例节段中所述的程序进行制备。
[0750] 当需要本发明的化合物的光学活性形式时，它可以通过执行本文描述的程序之一使用光学活性的原料(例如通过合适反应步骤的不对称诱导制备的)获得，或通过化合物或中间体的立体异构体的混合物的拆分使用标准程序(例如色谱分离、重结晶或酶促拆分)获得。
[0751] 类似地，当需要本发明的化合物的纯几何异构体时，它可以通过执行上述程序之一使用纯几何异构体作为原料获得，或通过化合物或中间体的几何异构体的混合物的拆分使用标准程序例如色谱分离获得。
[0752] g.实施例
[0753] 本发明的化合物和过程通过参考下述实施例将得到更好理解，所述实施例预期作为本申请的范围的举例说明而不是对本申请的范围的限制。
[0754] 缩写：AA用于乙酸铵；APCI用于大气压化学电离；aq用于水性；DCI用于解吸化学电离；DMSO用于二甲基亚砜；eq用于当量；ESI用于电喷射电离；HPLC用于高效液相色谱；LC/MS用于液体色谱/质谱法；PS用于聚合物支持的；psi用于磅/平方英寸；TFA用于三氟乙酸；TLC用于薄层色谱。
[0755] 分析型HPLC(LC/MS)程序：分析型LC/MS在Finnigan Navigator质谱仪和运行Xcalibur 1.2、Open-Access 1.3和定制注册软件的Agilent 1100 HPLC系统上执行。
质谱仪在正APCI电离条件下操作。HPLC系统包含Agilent四元泵、脱气器、柱区室、自动采样器和二极管阵列检测器，连同Sedere Sedex 75蒸汽光散射检测器。使用的柱是Phenomenex Luna Combi-HTS C8(2)5μm 100 (2.1×30mm)。
质谱仪在正APCI电离条件下操作。HPLC系统包含Agilent四元泵、脱气器、柱区室、自动采样器和二极管阵列检测器，连同Sedere Sedex 75蒸汽光散射检测器。使用的柱是Phenomenex Luna Combi-HTS C8(2)5μm 100 (2.1×30mm)。
[0756] 三氟乙酸(TFA)法：使用10-100％乙腈(A)和0.1％三氟乙酸的水溶液(B)的梯度，流速为2.0mL/分钟(0-0.1分钟10％A、0.1-2.6分钟10-100％A、2.6-2.9分钟100％A、2.9-3.0分钟100-10％A。0.5分钟运行后延迟)。
[0757] 乙酸铵(AA)法：使用10-100％乙腈(A)和10mM乙酸铵的水溶液(B)的梯度，流速为2.0mL/分钟(0-0.1分钟10％A、0.1-2.6分钟10-100％A、2.6-2.9分钟100％A、2.9-3.0分钟100-10％A。0.5分钟运行后延迟)。
[0758] 制备型HPLC程序：除非另有说明，通过HPLC纯化的化合物使用下述方案。样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100 AXIA柱(30mm×75mm)上进行纯化。使用乙腈(A)和0.1％三氟乙酸的水溶液(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟
10％A、0.5-7.0分钟线性梯度10-95％A、7.0-10.0分钟95％A、10.0-12.0分钟线性梯度
95-10％A)。样品在1.5mL二甲基亚砜∶甲醇(1∶1)中注射。对于指定样品，使用乙酸铵代替三氟乙酸。使用定制纯化系统，其由下述模块组成：Waters LC4000制备型泵；Waters
996二极管阵列检测器；Waters 717+自动采样器；Waters SAT/IN模块，Alltech Varex III蒸发光散射检测器；Gilson 506C界面框；和2个Gilson FC204馏分收集器。该系统使用Waters Millennium32软件进行控制，使用Abbott开发的Visual Basic程序自动化用于馏分收集器控制和馏分跟踪。馏分基于UV信号阈值进行收集，且随后所选择的馏分通过流动注射分析质谱法进行分析，使用在Finnigan LCQ上的正APCI电离，使用70∶30 甲醇∶10mM NH4OH(水性)，流速为0.8mL/分钟。环注射质谱使用运行LCQ Navigator 1.2软件的Finnigan LCQ获得，并且用于馏分注射的Gilson 215液体处理器通过Abbott开发的Visual Basic程序控制。
10％A、0.5-7.0分钟线性梯度10-95％A、7.0-10.0分钟95％A、10.0-12.0分钟线性梯度
95-10％A)。样品在1.5mL二甲基亚砜∶甲醇(1∶1)中注射。对于指定样品，使用乙酸铵代替三氟乙酸。使用定制纯化系统，其由下述模块组成：Waters LC4000制备型泵；Waters
996二极管阵列检测器；Waters 717+自动采样器；Waters SAT/IN模块，Alltech Varex III蒸发光散射检测器；Gilson 506C界面框；和2个Gilson FC204馏分收集器。该系统使用Waters Millennium32软件进行控制，使用Abbott开发的Visual Basic程序自动化用于馏分收集器控制和馏分跟踪。馏分基于UV信号阈值进行收集，且随后所选择的馏分通过流动注射分析质谱法进行分析，使用在Finnigan LCQ上的正APCI电离，使用70∶30 甲醇∶10mM NH4OH(水性)，流速为0.8mL/分钟。环注射质谱使用运行LCQ Navigator 1.2软件的Finnigan LCQ获得，并且用于馏分注射的Gilson 215液体处理器通过Abbott开发的Visual Basic程序控制。
[0759] 实施例1
[0760] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[0761] 实施例1A
[0762] 2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
[0763] 将2-甲酰基苯甲酸甲酯(10g，60.9mmol)溶解于甲苯(200mL)中。随后将(三苯基亚磷基)乙腈(20.19g，67.0mmol)加入混合物中。使反应在110℃加热20小时，随后冷却至室温，在真空下浓缩，并且用乙醚(2×)研磨残渣。使乙醚溶液经过硅胶塞，以提供实施例1A(E和Z异构体的混合物)。E和Z异构体的混合物直接用于下一个步骤。MS(DCI+)+
m/z 205.0[M+NH3].
m/z 205.0[M+NH3].
[0764] 实施例1B
[0765] 反式-甲基-2-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酸酯
[0766] 在50mL圆底烧瓶中合并2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯(实施例1A，11.03g，58.9mmol)、三氟乙酸(0.045mL，0.589mmol)和二氯甲烷(100mL)。将N-苄基-1-甲氧
基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(64.8mmol)作为二氯甲烷(100mL)溶液经过15分钟逐滴
加入，同时在氩下搅拌。将反应在室温搅拌20小时，随后用碳酸氢钠水溶液猝灭，且用二氯甲烷萃取。将有机洗涤物合并且用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且在真空中去除溶剂，以提供粗产物。将异构体的混合物加入硅胶柱中，且用乙酸乙酯/己烷(梯度0-20％，
1
40分钟)洗脱，以提供作为快速洗脱(较小极性)异构体的标题化合物。H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.82(dd，1H，J＝9.09Hz，J＝7.81Hz)，2.88(dd，1H，J＝9.74Hz，J＝4.27Hz)，
2.99-3.03(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，3.29(t，1H，J ＝ 8.37Hz)，3.71(m，2H)，3.94(s，3H)，
4.51(ddd，1H，J＝8.29Hz，J＝6.36Hz，J＝4.35Hz)，7.25-7.40(m，6H)，7.50(dt，1H，J＝
7.65Hz，J＝1.45Hz)，7.62(d，1H，J＝7.24Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.89Hz，J＝1.29Hz)；
+
MS(DCI+)m/z321.2[M+H].
基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(64.8mmol)作为二氯甲烷(100mL)溶液经过15分钟逐滴
加入，同时在氩下搅拌。将反应在室温搅拌20小时，随后用碳酸氢钠水溶液猝灭，且用二氯甲烷萃取。将有机洗涤物合并且用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且在真空中去除溶剂，以提供粗产物。将异构体的混合物加入硅胶柱中，且用乙酸乙酯/己烷(梯度0-20％，
1
40分钟)洗脱，以提供作为快速洗脱(较小极性)异构体的标题化合物。H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.82(dd，1H，J＝9.09Hz，J＝7.81Hz)，2.88(dd，1H，J＝9.74Hz，J＝4.27Hz)，
2.99-3.03(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，3.29(t，1H，J ＝ 8.37Hz)，3.71(m，2H)，3.94(s，3H)，
4.51(ddd，1H，J＝8.29Hz，J＝6.36Hz，J＝4.35Hz)，7.25-7.40(m，6H)，7.50(dt，1H，J＝
7.65Hz，J＝1.45Hz)，7.62(d，1H，J＝7.24Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.89Hz，J＝1.29Hz)；
+
MS(DCI+)m/z321.2[M+H].
[0767] 实施例1C
[0768] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[0769] 将实施例1B(9.25g，30.2mmol)和100mL 7MNH3/甲醇溶液加入在耐压瓶中的Raney -镍(水湿润的，19g)中，并且在氢下在40psi在室温搅拌18小时。在HPLC指
示反应完成后，将溶液通过尼龙膜过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物。用乙酸乙酯(3×50mL)研磨粗材料。通过经过布氏漏斗(Buchner funnel)过滤收集所得到的固体，
1
并且用乙酸乙酯冲洗。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.23-2.27(m，1H)，2.69(d，2H，J＝
8.54Hz)，3.00(dd，1H，J＝10.53Hz，J＝9.00Hz)，3.13(dd，1H，J＝8.54Hz，J＝6.41Hz)，
3.20-3.25(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，7.08(d，1H，J＝
7.32Hz)，7.32-7.38(m，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.53(d，1H，J＝7.32Hz)，8.40(dd，1H，J＝+
7.48Hz，J＝1.07Hz)，8.77(br s，1H)；MS(DCI+)m/z 293.2[M+H].
示反应完成后，将溶液通过尼龙膜过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物。用乙酸乙酯(3×50mL)研磨粗材料。通过经过布氏漏斗(Buchner funnel)过滤收集所得到的固体，
1
并且用乙酸乙酯冲洗。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.23-2.27(m，1H)，2.69(d，2H，J＝
8.54Hz)，3.00(dd，1H，J＝10.53Hz，J＝9.00Hz)，3.13(dd，1H，J＝8.54Hz，J＝6.41Hz)，
3.20-3.25(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，7.08(d，1H，J＝
7.32Hz)，7.32-7.38(m，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.53(d，1H，J＝7.32Hz)，8.40(dd，1H，J＝+
7.48Hz，J＝1.07Hz)，8.77(br s，1H)；MS(DCI+)m/z 293.2[M+H].
[0770] 实施例2
[0771] 反式-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[0772] 将实施例1(10.91g，37.3mmol)的200mL甲醇溶液加入在耐压瓶中的20％Pd(OH)2/碳(水湿润的，1.1g)中，并且在氢(30psi)下在50℃搅拌32小时。当HPLC
1
指示反应完成时，将溶液冷却，通过尼龙膜过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.10-2.17(m，1H)，2.91(t，1H，J＝10.07Hz)，3.12-3.40(m，
6H)，7.16(d，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.38(t，1H，J ＝ 7.02Hz)，7.42(dt，1H，J ＝ 7.40Hz，J ＝ 1.37Hz)，8.25(dd，1H，J ＝ 7.48Hz，J ＝ 1.07Hz)，8.80(brs，1H)；MS(DCI+)m/z +
203.0[M+H].
1
指示反应完成时，将溶液冷却，通过尼龙膜过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.10-2.17(m，1H)，2.91(t，1H，J＝10.07Hz)，3.12-3.40(m，
6H)，7.16(d，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.38(t，1H，J ＝ 7.02Hz)，7.42(dt，1H，J ＝ 7.40Hz，J ＝ 1.37Hz)，8.25(dd，1H，J ＝ 7.48Hz，J ＝ 1.07Hz)，8.80(brs，1H)；MS(DCI+)m/z +
203.0[M+H].
[0773] 实施例3
[0774] 顺式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[0775] 实施例3A
[0776] 甲基顺式-2-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酸酯
[0777] 根据实施例1B中概述的程序制备作为较缓慢洗脱(较多极性)异构体的标题化1
合物。H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.87(dd，2H，J＝9.5Hz，J＝7.73Hz)，2.97-3.01(m，
2H)，3.04-3.08(m，2H)，3.88(s，3H)，4.45(m，1H)，7.25-7.40(m，6H)，7.55(dt，1H，J ＝
7.65Hz，J＝1.29Hz)，7.70(d，1H，J＝7.89Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.89Hz，J＝1.13Hz)；
+
MS(DCI+)m/z 321.2[M+H].
合物。H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.87(dd，2H，J＝9.5Hz，J＝7.73Hz)，2.97-3.01(m，
2H)，3.04-3.08(m，2H)，3.88(s，3H)，4.45(m，1H)，7.25-7.40(m，6H)，7.55(dt，1H，J ＝
7.65Hz，J＝1.29Hz)，7.70(d，1H，J＝7.89Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.89Hz，J＝1.13Hz)；
+
MS(DCI+)m/z 321.2[M+H].
[0778] 实施例3B
[0779] 顺式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[0780] 将实施例3A(7g，21.85mmol)和100mL 7M NH3/甲醇溶液加入在耐压瓶中的Raney -镍(水湿润的，14g)中，并且在氢(50psi)下在50℃搅拌16小时。在HPLC
指示反应完成后，将溶液冷却，通过尼龙膜过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.59(t，1H，J＝9.51Hz)，2.65-2.67(m，1H)，2.73-2.81(m，
1H)，2.93-2.99(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.54(s，2H)，3.59-3.66(m，1H)，7.23-7.43(m，
8H)，8.15-8.18(m，1H)，9.12(t，1H，J＝5.83Hz)；MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]+.
指示反应完成后，将溶液冷却，通过尼龙膜过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.59(t，1H，J＝9.51Hz)，2.65-2.67(m，1H)，2.73-2.81(m，
1H)，2.93-2.99(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.54(s，2H)，3.59-3.66(m，1H)，7.23-7.43(m，
8H)，8.15-8.18(m，1H)，9.12(t，1H，J＝5.83Hz)；MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]+.
[0781] 实施例4
[0782] 顺式-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[0783] 将溶解于甲醇(150mL)中的实施例3(12.3g，42.1mmol)加入在耐压瓶中的20％Pd(OH)2/碳(水湿润的，2.46g)中，并且在氢(30psi)下在室温搅拌22小时。当
HPLC指示反应完成时，将混合物通过尼龙膜过滤，并且在真空中浓缩，以提供标题化合
1
物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 3.10-3.15(m，1H)，3.17-3.26(m，1H)，3.58(t，1H，J＝
3.58Hz)，3.88-4.00(m，2H)，4.11-4.20(m，2H)，7.31(br s，1H)，7.40(dt，2H，J＝3.97Hz)，+
8.03-8.05(m，1H)，9.40(t，1H，J＝5.95Hz)；MS(DCI+)m/z 203.0[M+H].
HPLC指示反应完成时，将混合物通过尼龙膜过滤，并且在真空中浓缩，以提供标题化合
1
物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 3.10-3.15(m，1H)，3.17-3.26(m，1H)，3.58(t，1H，J＝
3.58Hz)，3.88-4.00(m，2H)，4.11-4.20(m，2H)，7.31(br s，1H)，7.40(dt，2H，J＝3.97Hz)，+
8.03-8.05(m，1H)，9.40(t，1H，J＝5.95Hz)；MS(DCI+)m/z 203.0[M+H].
[0784] 实施例5
[0785] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮[0786] 实施例5A
[0787] (E)-乙基3-(2-氰基苯基)丙烯酸酯
[0788] 将2-甲酰苄腈(5g，38.1mmol)加入配备搅拌棒的圆底烧瓶中，并且溶解于甲苯(50mL)中。随后将(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(14.6g，41.9mmol)加入混合物
中。将反应在110℃加热20小时。将溶液在真空下浓缩，并且将残渣再溶解于二氯甲烷
1
中。使溶液经过二氧化硅塞(二氯甲烷洗脱液)，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，
CDCl3)δppm1.37(t，3H，J＝7.12Hz)，4.30(q，2H，J＝7.12Hz)，6.61(d，1H，J＝15.94Hz)，
7.47(dt，1H，J＝7.71Hz，J＝1.19Hz)，7.62(dt，1H，J＝7.80Hz，J＝1.36Hz)，7.7-7.75(m，+
2H)，7.97(d，1H，J＝15.94Hz)；MS(DCI+)m/z218.9[M+NH3].
中。将反应在110℃加热20小时。将溶液在真空下浓缩，并且将残渣再溶解于二氯甲烷
1
中。使溶液经过二氧化硅塞(二氯甲烷洗脱液)，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，
CDCl3)δppm1.37(t，3H，J＝7.12Hz)，4.30(q，2H，J＝7.12Hz)，6.61(d，1H，J＝15.94Hz)，
7.47(dt，1H，J＝7.71Hz，J＝1.19Hz)，7.62(dt，1H，J＝7.80Hz，J＝1.36Hz)，7.7-7.75(m，+
2H)，7.97(d，1H，J＝15.94Hz)；MS(DCI+)m/z218.9[M+NH3].
[0789] 实施例5B
[0790] 反式-乙基1-苄基-4-(2-氰基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
[0791] 将实施例5A(12.12g，60.3mmol)与三氟乙酸(4.6mL，0.603mmol)和二氯甲烷(300mL)合并。将N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(15.74g，66.3mmol)作
为二氯甲烷(6mL)溶液经过1小时经由另外的漏斗逐滴加入，同时在氩下搅拌。将反应在室温搅拌20小时，随后用碳酸氢钠水溶液猝灭，且用二氯甲烷萃取。将有机洗涤合并且用
1
盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且在真空中去除溶剂，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，3H，J＝7.12Hz)，2.85(m，2H)，3.00(t，1H，J＝8.48Hz)，3.06-313(m，
1H)，3.20(t，1H，J＝8.48Hz)，3.69(d，2H)，4.02-4.08(m，1H)，4.15(dq，2H，J＝7.12Hz，J＝2.3
+
为二氯甲烷(6mL)溶液经过1小时经由另外的漏斗逐滴加入，同时在氩下搅拌。将反应在室温搅拌20小时，随后用碳酸氢钠水溶液猝灭，且用二氯甲烷萃取。将有机洗涤合并且用
1
盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且在真空中去除溶剂，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，3H，J＝7.12Hz)，2.85(m，2H)，3.00(t，1H，J＝8.48Hz)，3.06-313(m，
1H)，3.20(t，1H，J＝8.48Hz)，3.69(d，2H)，4.02-4.08(m，1H)，4.15(dq，2H，J＝7.12Hz，J＝2.3
+
[0792] Hz)，7.25-7.40(m，6H)，7.55-7.70(m，3H)；MS(DCI+)m/z 335.2[M+H].
[0793] 实施例5C
[0794] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮[0795] 将实施例5B(20.14g，60.2mmol)和200mL 7MNH3/甲醇溶液加入在耐压瓶中的Raney 镍(水湿润的，40g)中，并且在氢(60psi)下在室温搅拌16小时。在HPLC指示反
1
应完成后，将溶液通过尼龙膜过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.68(t，1H，J＝9.31Hz)，2.84(t，1H，J＝9.15Hz)，3.53(t，1H，J＝8.24Hz)，
3.59-3.64(m，1H)，3.72-3.82(m，3H)，3.97(dd，1H，J＝9.31Hz，J＝6.87Hz)，4.28(dd，1H，J＝16.78Hz，J＝6.71Hz)，4.93(d，1H，J＝18.00Hz)7.00(d，1H，J＝7.63Hz)，7.11-7.12(m，
1H)，7.16-7.24(m，5H)，7.31(t，1H，J＝7.48Hz)，7.40(t，1H，J＝7.48Hz)，7.54(d，1H，J＝+
6.31Hz)；MS(DCI+)m/z 293.2[M+H].
1
应完成后，将溶液通过尼龙膜过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.68(t，1H，J＝9.31Hz)，2.84(t，1H，J＝9.15Hz)，3.53(t，1H，J＝8.24Hz)，
3.59-3.64(m，1H)，3.72-3.82(m，3H)，3.97(dd，1H，J＝9.31Hz，J＝6.87Hz)，4.28(dd，1H，J＝16.78Hz，J＝6.71Hz)，4.93(d，1H，J＝18.00Hz)7.00(d，1H，J＝7.63Hz)，7.11-7.12(m，
1H)，7.16-7.24(m，5H)，7.31(t，1H，J＝7.48Hz)，7.40(t，1H，J＝7.48Hz)，7.54(d，1H，J＝+
6.31Hz)；MS(DCI+)m/z 293.2[M+H].
[0796] 实施例6
[0797] 反式-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮
[0798] 将溶解于甲醇(80mL)中的实施例5(6.74g，20.05mmol)加入在耐压瓶中的20％Pd(OH)2/碳(水湿润的，1.2g)中，并且在氢(30psi)下在室温搅拌30小时。当HPLC指示反应完成时，将混合物冷却，通过尼龙膜过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 3.07(t，1H，J＝10.07Hz)，3.45-3.62(m，3H)，3.89(dd，1H，J＝10.22Hz，J ＝6.87Hz)，4.07(dd，1H，J＝ 10.68Hz，J＝7.93Hz)，4.26(dd，1H，J ＝
16.78Hz，J＝7.02Hz)，4.96(dd，1H，J＝16.94Hz，J＝3.51Hz)，7.12-7.27(m，4H)，8.82(br +
s，1H)；MS(DCI+)m/z 203.0[M+H].
16.78Hz，J＝7.02Hz)，4.96(dd，1H，J＝16.94Hz，J＝3.51Hz)，7.12-7.27(m，4H)，8.82(br +
s，1H)；MS(DCI+)m/z 203.0[M+H].
[0799] 实施例7
[0800] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂[0801] 在室温向硼烷四氢呋喃复合物(46.1mL，46.1mmol)的四氢呋喃(10mL)1M溶液中加入实施例5(3.37g，11.53mmol)。使混合物在氮下回流3小时。小心地加入甲醇(6mL)，且使混合物回流1小时。加入2M HCl(10mL)，且使混合物在80℃加热过夜。将反应混合物蒸发，用H2O稀释残渣，用K2CO3(pH 10)碱化，并且用二氯甲烷(2×)萃取。合并有机物且用盐水洗涤，在Mg2SO4上干燥且蒸发，以给出粗产物。通过反相HPLC纯化粗产物，以提供标题1
化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.63-2.71(m，1H)，3.03-3.07(m，1H)，3.15(t，1H，J＝10.37Hz)，3.45(t，1H，J＝10.22Hz)，3.65(dd，1H，J＝9.31Hz，J＝6.26Hz)，3.72(t，
1H，J ＝ 12.51Hz)，3.98-4.04(m，2H)，4.07-4.10(m，1H)，4.19-4.21(m，1H)，4.61-4.64(m，
1H)，4.70-4.73(m，1H)，7.11(d，1H，J＝7.63Hz)，7.18(t，1H，J＝7.32Hz)，7.28-7.33(m，
2H)，7.38(t，1H，J＝7.32Hz)，7.42(t，2H，J＝7.32Hz)，7.64(d，2H，J＝7.32Hz)；MS(DCI+)+
m/z 279.2[M+H].
化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.63-2.71(m，1H)，3.03-3.07(m，1H)，3.15(t，1H，J＝10.37Hz)，3.45(t，1H，J＝10.22Hz)，3.65(dd，1H，J＝9.31Hz，J＝6.26Hz)，3.72(t，
1H，J ＝ 12.51Hz)，3.98-4.04(m，2H)，4.07-4.10(m，1H)，4.19-4.21(m，1H)，4.61-4.64(m，
1H)，4.70-4.73(m，1H)，7.11(d，1H，J＝7.63Hz)，7.18(t，1H，J＝7.32Hz)，7.28-7.33(m，
2H)，7.38(t，1H，J＝7.32Hz)，7.42(t，2H，J＝7.32Hz)，7.64(d，2H，J＝7.32Hz)；MS(DCI+)+
m/z 279.2[M+H].
[0802] 实施例8
[0803] 反式-2-苄基-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0804] 将实施例7(106.5mg，0.383mmol)加入小瓶中，并且溶解于吡啶和二氯甲烷(2mL)的1∶1混合物中。将3-氟苯-1-磺酰氯(56μL，0.421mmol)加入反应中，并且将混合物在室温涡旋过夜。将溶剂浓缩至干燥，并且将残渣再溶解于1∶1 甲醇/二甲基亚砜中，1
并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(300MHz，吡啶-d5)δppm 2.10-2.19(m，1H)，2.80(d，1H，J＝ 8.54Hz)，3.06(t，1H，J ＝ 9.92H)，3.16(t，1H，J ＝ 12.21Hz)，3.44-3.47(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.84(d，1H，J ＝ 12.84Hz)，4.01(d，
1H，J＝12.82Hz)，4.23-4.26(m，2H)，4.98(d，1H，J＝15.26Hz)，6.98(d，1H，J＝8.24Hz)，
7.2-7.6(m，10H)，7.77(d，1H，J ＝ 8.24Hz)，7.81(dt，1H，J ＝ 8.31Hz，J ＝ 2.10Hz)；
+
MS(DCI+)m/z 437.2[M+H].
并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(300MHz，吡啶-d5)δppm 2.10-2.19(m，1H)，2.80(d，1H，J＝ 8.54Hz)，3.06(t，1H，J ＝ 9.92H)，3.16(t，1H，J ＝ 12.21Hz)，3.44-3.47(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.84(d，1H，J ＝ 12.84Hz)，4.01(d，
1H，J＝12.82Hz)，4.23-4.26(m，2H)，4.98(d，1H，J＝15.26Hz)，6.98(d，1H，J＝8.24Hz)，
7.2-7.6(m，10H)，7.77(d，1H，J ＝ 8.24Hz)，7.81(dt，1H，J ＝ 8.31Hz，J ＝ 2.10Hz)；
+
MS(DCI+)m/z 437.2[M+H].
[0805] 实施例9
[0806] 反式-2-苄基-5-(2，3-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0807] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和2，3-二氯苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，并
1
且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm
2.03-2.11(m，1H)，2.67(t，1H，J ＝ 9.92Hz)，2.91(t，1H，J ＝ 9.76H)，3.17-3.21(m，2H)，
3.26(dd，1H，J＝13.27Hz，J＝11.44Hz)，3.47-3.52(m，1H)，3.63(d，1H，J＝12.82Hz)，
3.85(dd，1H，J＝13.43Hz，J＝2.75Hz)，4.50-4.53(m，1H)，4.59-4.62(m，1H)，7.09(d，1H，J ＝ 7.63Hz)，7.24-7.2.8(m，2H)，7.32-7.37(m，4H)，7.57(t，1H，J ＝ 8.09Hz)，7.93(dd，
1H，J ＝ 8.09Hz，J ＝ 1.37Hz)，7.99(dd，1H，J ＝ 7.93Hz，J ＝ 1.53Hz)；MS(DCI+)m/z +
487.1[M+H].
1
且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm
2.03-2.11(m，1H)，2.67(t，1H，J ＝ 9.92Hz)，2.91(t，1H，J ＝ 9.76H)，3.17-3.21(m，2H)，
3.26(dd，1H，J＝13.27Hz，J＝11.44Hz)，3.47-3.52(m，1H)，3.63(d，1H，J＝12.82Hz)，
3.85(dd，1H，J＝13.43Hz，J＝2.75Hz)，4.50-4.53(m，1H)，4.59-4.62(m，1H)，7.09(d，1H，J ＝ 7.63Hz)，7.24-7.2.8(m，2H)，7.32-7.37(m，4H)，7.57(t，1H，J ＝ 8.09Hz)，7.93(dd，
1H，J ＝ 8.09Hz，J ＝ 1.37Hz)，7.99(dd，1H，J ＝ 7.93Hz，J ＝ 1.53Hz)；MS(DCI+)m/z +
487.1[M+H].
[0808] 实施例10
[0809] 反式-2-苄基-5-(2，5-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0810] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和2，5-二氯苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，并
1
且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm
2.00-2.10(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，3.25(dd，1H，J ＝ 13.43Hz，J ＝ 11.6Hz)，3.47-3.53(m，1H)，3.65(d，1H，J ＝ 12.51Hz)，3.81(d，1H，J ＝ 12.82Hz)，3.90(dd，1H，J ＝ 12.82Hz，J ＝ 2.75Hz)，4.36-4.39(m，2H)，4.52(d，1H，J ＝ 15.56Hz)，4.66(d，1H，J ＝ 15.56Hz)，7.07(d，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.16-7.19(m，1H)，+
7.22-7.37(m，7H)，7.68-7.72(m，2H)，7.92(d，1H，J＝2.14Hz)；MS(DCI+)m/z 487.1[M+H].[0811] 实施例11
1
且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm
2.00-2.10(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，3.25(dd，1H，J ＝ 13.43Hz，J ＝ 11.6Hz)，3.47-3.53(m，1H)，3.65(d，1H，J ＝ 12.51Hz)，3.81(d，1H，J ＝ 12.82Hz)，3.90(dd，1H，J ＝ 12.82Hz，J ＝ 2.75Hz)，4.36-4.39(m，2H)，4.52(d，1H，J ＝ 15.56Hz)，4.66(d，1H，J ＝ 15.56Hz)，7.07(d，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.16-7.19(m，1H)，+
7.22-7.37(m，7H)，7.68-7.72(m，2H)，7.92(d，1H，J＝2.14Hz)；MS(DCI+)m/z 487.1[M+H].[0811] 实施例11
[0812] 反式-2-苄基-5-(2-溴苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0813] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和2-溴苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶剂在
真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，并
1
且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm
2.05-2.13(m，1H)，2.66(t，1H，J＝10.07Hz)，2.90(t，1H，J＝9.76H)，3.18-3.26(m，2H)，
3.50(td，1H，J ＝ 10.37Hz，J ＝ 6.1Hz)，3.63(d，1H，J ＝ 13.12Hz)，3.75-3.85(m，3H)，
4.50(d，1H，J＝15.87Hz)，4.62-4.65(m，2H)，7.08(d，1H，J＝7.93Hz)，7.15-7.19(m，2H)，
7.23-7.28(m，2H)，7.32-7.37(m，4H)，7.53-7.60(m，2H)，7.86(dd，1H，J ＝ 7.63Hz，J ＝+
1.53Hz)，8.00(dd，1H，J＝7.63Hz，J＝1.83Hz)；MS(DCI+)m/z 497.1[M+H].
真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，并
1
且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm
2.05-2.13(m，1H)，2.66(t，1H，J＝10.07Hz)，2.90(t，1H，J＝9.76H)，3.18-3.26(m，2H)，
3.50(td，1H，J ＝ 10.37Hz，J ＝ 6.1Hz)，3.63(d，1H，J ＝ 13.12Hz)，3.75-3.85(m，3H)，
4.50(d，1H，J＝15.87Hz)，4.62-4.65(m，2H)，7.08(d，1H，J＝7.93Hz)，7.15-7.19(m，2H)，
7.23-7.28(m，2H)，7.32-7.37(m，4H)，7.53-7.60(m，2H)，7.86(dd，1H，J ＝ 7.63Hz，J ＝+
1.53Hz)，8.00(dd，1H，J＝7.63Hz，J＝1.83Hz)；MS(DCI+)m/z 497.1[M+H].
[0814] 实施例12
[0815] 反式-2-苄基-5-(3-溴苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0816] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和3-溴苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶剂在
真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，
1
并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.85(br，1H)，2.61(br，1H)，2.75(br，1H)，2.93(br，1H)，3.09(t，1H，J＝12.21Hz)，
3.25(br，1H)，3.42(br，1H)，3.87(br，2H)，3.98(d，1H，J ＝ 13.43Hz)，4.32(d，1H，J ＝
15.26Hz)，4.68(d，1H，J＝15.26Hz)，7.02(d，1H，J＝6.71Hz)，7.21-7.41(m，8H)，7.49(t，+
1H，J＝7.93Hz)，7.74-7.77(m，2H)，7.82(d，1H，J＝7.02Hz)；MS(DCI+)m/z 497.1[M+H].[0817] 实施例13
真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，
1
并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.85(br，1H)，2.61(br，1H)，2.75(br，1H)，2.93(br，1H)，3.09(t，1H，J＝12.21Hz)，
3.25(br，1H)，3.42(br，1H)，3.87(br，2H)，3.98(d，1H，J ＝ 13.43Hz)，4.32(d，1H，J ＝
15.26Hz)，4.68(d，1H，J＝15.26Hz)，7.02(d，1H，J＝6.71Hz)，7.21-7.41(m，8H)，7.49(t，+
1H，J＝7.93Hz)，7.74-7.77(m，2H)，7.82(d，1H，J＝7.02Hz)；MS(DCI+)m/z 497.1[M+H].[0817] 实施例13
[0818] 反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0819] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和萘-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶剂在真空
中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中。将该溶液用水和碳酸氢钠水溶液连续洗
1
涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.02-2.12(m，1H)，2.57-2.64(m，1H)，2.79(br，1H)，3.02(br，1H)，3.18-3.33(m，
2H)，3.46-3.52(m，1H)，4.49(d，1H，J＝15.56Hz)，4.71(d，1H，J＝15.56Hz)，7.05(d，1H，J ＝ 7.05Hz)，7.17-7.41(m，8H)，7.64-7.70(m，3H)，8.07-8.12(m，2H)，8.24(d，1H，J ＝+
8.54Hz)，8.44-8.47(m，1H)；MS(DCI+)m/z 469.2[M+H].
中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中。将该溶液用水和碳酸氢钠水溶液连续洗
1
涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.02-2.12(m，1H)，2.57-2.64(m，1H)，2.79(br，1H)，3.02(br，1H)，3.18-3.33(m，
2H)，3.46-3.52(m，1H)，4.49(d，1H，J＝15.56Hz)，4.71(d，1H，J＝15.56Hz)，7.05(d，1H，J ＝ 7.05Hz)，7.17-7.41(m，8H)，7.64-7.70(m，3H)，8.07-8.12(m，2H)，8.24(d，1H，J ＝+
8.54Hz)，8.44-8.47(m，1H)；MS(DCI+)m/z 469.2[M+H].
[0820] 实施例14
[0821] 反式-2-苄基-5-(3-氯-4-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0822] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和3-氯-4-氟苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶
剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗
1
涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.86(br，1H)，2.60(br，1H)，2.76(br，1H)，2.95(br，1H)，3.09(t，1H，J＝12.21Hz)，
3.18(s，1H)，3.23(br，1H)，3.42(br，1H)，3.86(br，1H)，3.98(d，1H，J＝12.82Hz)，4.32(d，
2H，J ＝ 15.56Hz)，4.68(d，1H，J ＝ 15.26Hz)，7.02(d，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.21-7.39(m，
8H)，7.55(t，1H，J＝8.07Hz)，7.76-7.79(m，1H)，7.82(dd，1H，J＝6.87Hz，J＝2.29Hz)；
+
MS(DCI+)m/z 471.2[M+H].
剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗
1
涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.86(br，1H)，2.60(br，1H)，2.76(br，1H)，2.95(br，1H)，3.09(t，1H，J＝12.21Hz)，
3.18(s，1H)，3.23(br，1H)，3.42(br，1H)，3.86(br，1H)，3.98(d，1H，J＝12.82Hz)，4.32(d，
2H，J ＝ 15.56Hz)，4.68(d，1H，J ＝ 15.26Hz)，7.02(d，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.21-7.39(m，
8H)，7.55(t，1H，J＝8.07Hz)，7.76-7.79(m，1H)，7.82(dd，1H，J＝6.87Hz，J＝2.29Hz)；
+
MS(DCI+)m/z 471.2[M+H].
[0823] 实施例15
[0824] 反式-2-苄基-5-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0825] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和2，5-二甲氧基苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过
夜。将溶剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.12(br，1H)，2.73(br，1H)，3.02(t，1H，J ＝ 11.90)，3.41(br，1H)，
3.51(br，1H)，3.77(s，3H)，3.81-4.1(m，6H)，4.31(d，1H，J ＝ 15.56Hz)，4.63(d，1H，J ＝
15.87Hz)，7.07(d，1H，J ＝ 7.07Hz)，7.16-7.22(m，4H)，7.24-7.27(m，2H)，7.33-7.44(m，
5H)；MS(DCI+)m/z 479.2[M+H]+.
夜。将溶剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.12(br，1H)，2.73(br，1H)，3.02(t，1H，J ＝ 11.90)，3.41(br，1H)，
3.51(br，1H)，3.77(s，3H)，3.81-4.1(m，6H)，4.31(d，1H，J ＝ 15.56Hz)，4.63(d，1H，J ＝
15.87Hz)，7.07(d，1H，J ＝ 7.07Hz)，7.16-7.22(m，4H)，7.24-7.27(m，2H)，7.33-7.44(m，
5H)；MS(DCI+)m/z 479.2[M+H]+.
[0826] 实施例16
[0827] 反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0828] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过
夜。将溶剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水
1
溶液连续洗涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.77(br，1H)，2.69(br，1H)，2.84(br，1H)，3.12-3.19(m，3H)，3.39(br，
1H)，3.64(br，1H)，3.80(br，1H)，4.02(d，1H，J ＝ 11.60Hz)，4.39(d，1H，J ＝ 15.56)，
4.72(d，1H，J＝15.26Hz)，6.98(d，1H，J＝7.32Hz)，7.17-7.23(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)，
7.34-7.38(m，4H)，7.76(t，1H，J＝7.78Hz)，7.84(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.93Hz)，8.03(d，+
1H，J＝7.63)；MS(DCI+)m/z 487.2[M+H].
夜。将溶剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水
1
溶液连续洗涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.77(br，1H)，2.69(br，1H)，2.84(br，1H)，3.12-3.19(m，3H)，3.39(br，
1H)，3.64(br，1H)，3.80(br，1H)，4.02(d，1H，J ＝ 11.60Hz)，4.39(d，1H，J ＝ 15.56)，
4.72(d，1H，J＝15.26Hz)，6.98(d，1H，J＝7.32Hz)，7.17-7.23(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)，
7.34-7.38(m，4H)，7.76(t，1H，J＝7.78Hz)，7.84(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.93Hz)，8.03(d，+
1H，J＝7.63)；MS(DCI+)m/z 487.2[M+H].
[0829] 实施例17
[0830] 反式-2-苄基-5-(2，5-二甲基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0831] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和2，5-二甲基苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将
溶剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续
1
洗涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.27(br，1H)，2.33(s，3H)，2.42(t，3H)，2.90(br，1H)，3.29(br，2H)，3.83(d，
1H，J＝12.21Hz)，4.23(br d，2H)，4.44(d，1H，J＝15.56Hz)，4.61(d，1H，J＝15.56Hz)，
7.10(s，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.18-7.20(m，1H)，7.24(t，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.29-7.32(m，
2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.49-7.52(m，2H)，7.57(s，1H)；MS(DCI+)m/z +
447.2[M+H].
溶剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续
1
洗涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.27(br，1H)，2.33(s，3H)，2.42(t，3H)，2.90(br，1H)，3.29(br，2H)，3.83(d，
1H，J＝12.21Hz)，4.23(br d，2H)，4.44(d，1H，J＝15.56Hz)，4.61(d，1H，J＝15.56Hz)，
7.10(s，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.18-7.20(m，1H)，7.24(t，1H，J ＝ 7.32Hz)，7.29-7.32(m，
2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.49-7.52(m，2H)，7.57(s，1H)；MS(DCI+)m/z +
447.2[M+H].
[0832] 实施例18
[0833] 反式-2-苄基-5-(3-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0834] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和3-甲氧基苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶
剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗
1
涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.91(br，1H)，2.63(br，1H)，2.81(br，1H)，2.98-3.02(m，2H)，3.16(s，1H)，3.28(br，
1H)，3.42(br，1H)，3.76(s，3H)，3.85-3.98(m，2H)，4.26(d，1H，J ＝ 15.26Hz)，4.66(d，1H，J＝15.26Hz)，7.03(d，1H，J＝7.32Hz)，7.13(s，1H)，7.18-7.41(m，10H)，7.47(t，1H，J＝+
7.93Hz)；MS(DCI+)m/z 449.2[M+H].
剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗
1
涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.91(br，1H)，2.63(br，1H)，2.81(br，1H)，2.98-3.02(m，2H)，3.16(s，1H)，3.28(br，
1H)，3.42(br，1H)，3.76(s，3H)，3.85-3.98(m，2H)，4.26(d，1H，J ＝ 15.26Hz)，4.66(d，1H，J＝15.26Hz)，7.03(d，1H，J＝7.32Hz)，7.13(s，1H)，7.18-7.41(m，10H)，7.47(t，1H，J＝+
7.93Hz)；MS(DCI+)m/z 449.2[M+H].
[0835] 实施例19
[0836] 反式-2-苄基-5-(2-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0837] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和2-氯苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶剂在
真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，并
1
且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm
2.15(br，1H)，2.68(br，1H)，3.05-3.24(m，2H)，3.37(br，1H)，3.55(br，1H)，3.77-4.05(m，
3H)，4.47(d，1H，J ＝ 15.56Hz)，4.63(d，1H，J ＝ 15.87Hz)，7.09(d，1H，J ＝ 7.63Hz)，
7.13-7.21(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.31-7.42(m，5H)，7.55(ddd，1H，J ＝ 8.16Hz，J ＝+
6.22Hz，J＝1.98Hz)，7.64-7.69(m，2H)，7.98-7.99(m，1H)；MS(DCI+)m/z 453.2[M+H].[0838] 实施例20
真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，并
1
且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm
2.15(br，1H)，2.68(br，1H)，3.05-3.24(m，2H)，3.37(br，1H)，3.55(br，1H)，3.77-4.05(m，
3H)，4.47(d，1H，J ＝ 15.56Hz)，4.63(d，1H，J ＝ 15.87Hz)，7.09(d，1H，J ＝ 7.63Hz)，
7.13-7.21(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.31-7.42(m，5H)，7.55(ddd，1H，J ＝ 8.16Hz，J ＝+
6.22Hz，J＝1.98Hz)，7.64-7.69(m，2H)，7.98-7.99(m，1H)；MS(DCI+)m/z 453.2[M+H].[0838] 实施例20
[0839] 反式-2-苄基-5-(3-氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0840] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和3-氯苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶剂在
真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，
1
并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.83(br，1H)，2.55(br，1H)，2.70(br，1H)，2.88(br，1H)，3.08(t，1H，J＝12.51Hz)，
3.19(br，1H)，3.66(br，1H)，3.82(br，1H)，3.96(d，1H，J ＝ 13.73Hz)，4.32(d，1H，J ＝
15.26Hz)，4.67(d，1H，J＝14.95Hz)，7.02(d，1H，J＝87.02Hz)，7.20-7.31(m，4H)，7.56(t，
1H，J＝7.93Hz)，7.63-7.65(m，1H)，7.69(dt，1H，J＝7.86Hz，J＝1.37Hz)；MS(DCI+)m/z +
453.2[M+H].
真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，
1
并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.83(br，1H)，2.55(br，1H)，2.70(br，1H)，2.88(br，1H)，3.08(t，1H，J＝12.51Hz)，
3.19(br，1H)，3.66(br，1H)，3.82(br，1H)，3.96(d，1H，J ＝ 13.73Hz)，4.32(d，1H，J ＝
15.26Hz)，4.67(d，1H，J＝14.95Hz)，7.02(d，1H，J＝87.02Hz)，7.20-7.31(m，4H)，7.56(t，
1H，J＝7.93Hz)，7.63-7.65(m，1H)，7.69(dt，1H，J＝7.86Hz，J＝1.37Hz)；MS(DCI+)m/z +
453.2[M+H].
[0841] 实施例21
[0842] 反式-2-苄基-5-(2-氰基苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0843] 向8mL小瓶中加入实施例7(75mg，0.269mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和2-氰基苯-1-磺酰氯(0.296mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶剂在真空中蒸发，并且使残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，且用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，并且随后通过制备型薄层色谱纯化，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm
1.97-2.07(m，1H)，2.66-2.73(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.16-3.22(m，1H)，3.45-3.50(m，
1H)，3.64(d，1H，J＝ 11.90Hz)，3.80(d，1H，J＝ 13.12Hz)，3.97(dd，1H，J＝ 13.43Hz，J＝3.05Hz)，4.49(d，1H，J＝15.56)，4.68(d，1H，J＝15.56Hz)，7.05(d，1H，J＝7.05Hz)，
7.16-7.29(m，4H)，7.33-7.37(m，4H)，7.81(dt，1H，J＝7.55Hz，J＝1.07Hz)，7.81(dt，1H，J＝7.70Hz，J＝1.37Hz)，8.02(dd，1H，J＝7.93Hz，J＝0.92Hz)，8.07(dd，1H，J＝7.48Hz，J＝1.07Hz)；MS(DCI+)m/z 444.2[M+H]+.
1.97-2.07(m，1H)，2.66-2.73(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.16-3.22(m，1H)，3.45-3.50(m，
1H)，3.64(d，1H，J＝ 11.90Hz)，3.80(d，1H，J＝ 13.12Hz)，3.97(dd，1H，J＝ 13.43Hz，J＝3.05Hz)，4.49(d，1H，J＝15.56)，4.68(d，1H，J＝15.56Hz)，7.05(d，1H，J＝7.05Hz)，
7.16-7.29(m，4H)，7.33-7.37(m，4H)，7.81(dt，1H，J＝7.55Hz，J＝1.07Hz)，7.81(dt，1H，J＝7.70Hz，J＝1.37Hz)，8.02(dd，1H，J＝7.93Hz，J＝0.92Hz)，8.07(dd，1H，J＝7.48Hz，J＝1.07Hz)；MS(DCI+)m/z 444.2[M+H]+.
[0844] 实施例22
[0845] 反式-2-(3，5-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0846] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的3，5-二甲基苯甲醛(23mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.27-2.33(s，6H)，2.72-2.89(m，1H)，
3.13-3.23(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.61-3.73(m，1H)，3.85-4.04(m，3H)，4.13-4.24(m，
1H)，4.70-4.85(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.37-7.44(s，2H)，+
7.66-7.71(s，1H)，8.03-8.10(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.27-2.33(s，6H)，2.72-2.89(m，1H)，
3.13-3.23(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.61-3.73(m，1H)，3.85-4.04(m，3H)，4.13-4.24(m，
1H)，4.70-4.85(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.37-7.44(s，2H)，+
7.66-7.71(s，1H)，8.03-8.10(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
[0847] 实施例23
[0848] 反式-2-(2，5-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0849] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的2，5-二甲基苯甲醛(27mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.28-2.35(s，3H)，2.46-2.51(s，3H)，
2.68-2.81(m，1H)，3.15-3.27(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，3.78-4.02(m，
3H)，4.10-4.22(m，1H)，4.67-4.76(m，2H)，7.15-7.22(m，2H)，7.36-7.49(m，2H)，+
7.62-7.71(m，2H)，8.03-8.13(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.28-2.35(s，3H)，2.46-2.51(s，3H)，
2.68-2.81(m，1H)，3.15-3.27(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，3.78-4.02(m，
3H)，4.10-4.22(m，1H)，4.67-4.76(m，2H)，7.15-7.22(m，2H)，7.36-7.49(m，2H)，+
7.62-7.71(m，2H)，8.03-8.13(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
[0850] 实施例24
[0851] 反式-2-(2，4-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0852] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的2，4-二甲基苯甲醛(27mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中
的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换
2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供
1
作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.23-2.26(s，3H)，
2.47-2.53(s，3H)，2.72-2.83(m，1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.61-3.67(m，
1H)，3.81-4.00(m，3H)，4.11-4.23(m，1H)，4.70-4.77(m，2H)，7.06-7.11(m，1H)，
7.18-7.23(m，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.66-7.69(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，8.03-8.14(m，+
1H)；MS(ESI+)321[M+H].
的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换
2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供
1
作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.23-2.26(s，3H)，
2.47-2.53(s，3H)，2.72-2.83(m，1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.61-3.67(m，
1H)，3.81-4.00(m，3H)，4.11-4.23(m，1H)，4.70-4.77(m，2H)，7.06-7.11(m，1H)，
7.18-7.23(m，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.66-7.69(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，8.03-8.14(m，+
1H)；MS(ESI+)321[M+H].
[0853] 实施例25
[0854] 反式-2-(3，4-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0855] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的3，4-二甲基苯甲醛(27mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.12-2.20(m，6H)，2.69-2.78(m，1H)，
3.14-3.23(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，3.81-3.97(m，3H)，4.07-4.16(m，
1H)，4.68-4.77(m，2H)，7.13-7.21(m，2H)，7.37-7.44(m，2H)，7.55-7.63(m，2H)，+
8.02-8.11(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.12-2.20(m，6H)，2.69-2.78(m，1H)，
3.14-3.23(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，3.81-3.97(m，3H)，4.07-4.16(m，
1H)，4.68-4.77(m，2H)，7.13-7.21(m，2H)，7.37-7.44(m，2H)，7.55-7.63(m，2H)，+
8.02-8.11(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
[0856] 实施例26
[0857] 反式-2-(3-甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0858] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的3-甲基苯甲醛(24mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.26-2.33(s，3H)，2.67-2.80(m，1H)，
3.13-3.24(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.60-3.64(m，1H)，3.80-3.97(m，3H)，4.06-4.16(m，
1H)，4.72-4.77(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.32-7.46(m，3H)，+
7.59-7.66(m，2H)，8.04-8.10(m，1H)；MS(ESI+)307[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.26-2.33(s，3H)，2.67-2.80(m，1H)，
3.13-3.24(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.60-3.64(m，1H)，3.80-3.97(m，3H)，4.06-4.16(m，
1H)，4.72-4.77(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.32-7.46(m，3H)，+
7.59-7.66(m，2H)，8.04-8.10(m，1H)；MS(ESI+)307[M+H].
[0859] 实施例27
[0860] 反式-2-(2，3-二甲基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0861] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的2，3-二甲基苯甲醛(27mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.13-2.18(s，3H)，2.35-2.40(s，3H)，
2.70-2.82(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.79-4.01(m，
3H)，4.08-4.23(m，1H)，4.75-4.81(m，2H)，7.17-7.27(m，3H)，7.36-7.49(m，2H)，+
7.68-7.71(m，1H)，8.04-8.13(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.13-2.18(s，3H)，2.35-2.40(s，3H)，
2.70-2.82(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.79-4.01(m，
3H)，4.08-4.23(m，1H)，4.75-4.81(m，2H)，7.17-7.27(m，3H)，7.36-7.49(m，2H)，+
7.68-7.71(m，1H)，8.04-8.13(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
[0862] 实施例28
[0863] 反式-2-(3-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0864] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的3-甲氧基苯甲醛(27mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.73-2.86(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，
3.46-3.55(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.82-3.85(m，3H)，3.85-3.91(m，2H)，3.91-3.99(m，
1H)，4.10-4.23(m，1H)，4.77-4.85(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，+
7.37-7.49(m，4H)，7.52-7.57(m，1H)，8.02-8.08(m，1H)；MS(ESI+)323[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.73-2.86(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，
3.46-3.55(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.82-3.85(m，3H)，3.85-3.91(m，2H)，3.91-3.99(m，
1H)，4.10-4.23(m，1H)，4.77-4.85(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，+
7.37-7.49(m，4H)，7.52-7.57(m，1H)，8.02-8.08(m，1H)；MS(ESI+)323[M+H].
[0865] 实施例29
[0866] 反式-2-(2-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0867] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的2-甲氧基苯甲醛(27mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.69-2.82(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，
3.48-3.57(m，1H)，3.63-3.71(m，1H)，3.82-3.88(m，3H)，3.88-4.02(m，3H)，4.15-4.24(m，
1H)，4.70-4.82(m，2H)，6.99-7.10(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.37-7.53(m，3H)，+
7.76-7.86(m，1H)，7.98-8.11(m，1H)；MS(ESI+)323[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.69-2.82(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，
3.48-3.57(m，1H)，3.63-3.71(m，1H)，3.82-3.88(m，3H)，3.88-4.02(m，3H)，4.15-4.24(m，
1H)，4.70-4.82(m，2H)，6.99-7.10(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.37-7.53(m，3H)，+
7.76-7.86(m，1H)，7.98-8.11(m，1H)；MS(ESI+)323[M+H].
[0868] 实施例30
[0869] 反式-2-(3，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0870] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的3，5-二氯苯甲醛(35mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.37-2.46(m，1H)，3.03-3.20(m，2H)，
3.22-3.30(m，1H)，3.35-3.50(m，3H)，3.51-3.57(m，1H)，4.05-4.26(m，2H)，7.08-7.14(m，+
1H)，7.36-7.50(m，3H)，7.61-7.65(m，2H)，8.16-8.22(m，1H)；MS(ESI+)361[M+H].[0871] 实施例31
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.37-2.46(m，1H)，3.03-3.20(m，2H)，
3.22-3.30(m，1H)，3.35-3.50(m，3H)，3.51-3.57(m，1H)，4.05-4.26(m，2H)，7.08-7.14(m，+
1H)，7.36-7.50(m，3H)，7.61-7.65(m，2H)，8.16-8.22(m，1H)；MS(ESI+)361[M+H].[0871] 实施例31
[0872] 反式-2-(2，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0873] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的2，5-二氯苯甲醛(35mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.23-2.48(m，1H)，2.91-3.04(m，2H)，
3.22-3.42(m，4H)，3.41-3.53(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，7.07-7.17(m，1H)，7.37-7.53(m，+
4H)，7.78-7.83(m，1H)，8.20-8.27(m，1H)；MS(ESI+)361[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.23-2.48(m，1H)，2.91-3.04(m，2H)，
3.22-3.42(m，4H)，3.41-3.53(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，7.07-7.17(m，1H)，7.37-7.53(m，+
4H)，7.78-7.83(m，1H)，8.20-8.27(m，1H)；MS(ESI+)361[M+H].
[0874] 实施例32
[0875] 反式-2-(3-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0876] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的3-氯苯甲醛(28mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.57-2.68(m，1H)，3.18-3.29(m，1H)，
3.37-3.50(m，2H)，3.53-3.58(m，1H)，3.71-3.82(m，2H)，3.85-3.92(m，1H)，4.48-4.60(m，
2H)，7.10-7.17(m，1H)，7.35-7.48(m，4H)，7.70-7.74(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，+
8.08-8.16(m，1H)；MS(ESI+)327[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.57-2.68(m，1H)，3.18-3.29(m，1H)，
3.37-3.50(m，2H)，3.53-3.58(m，1H)，3.71-3.82(m，2H)，3.85-3.92(m，1H)，4.48-4.60(m，
2H)，7.10-7.17(m，1H)，7.35-7.48(m，4H)，7.70-7.74(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，+
8.08-8.16(m，1H)；MS(ESI+)327[M+H].
[0877] 实施例33
[0878] 反式-2-(2-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0879] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的2-氯苯甲醛(28mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.49-2.58(m，1H)，3.22-3.36(m，2H)，
3.40-3.52(m，2H)，3.62-3.82(m，3H)，4.38-4.55(m，2H)，7.13-7.21(m，1H)，7.35-7.55(m，+
5H)，7.86-7.94(m，1H)，8.12-8.25(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.49-2.58(m，1H)，3.22-3.36(m，2H)，
3.40-3.52(m，2H)，3.62-3.82(m，3H)，4.38-4.55(m，2H)，7.13-7.21(m，1H)，7.35-7.55(m，+
5H)，7.86-7.94(m，1H)，8.12-8.25(m，1H)；MS(ESI+)321[M+H].
[0880] 实施例34
[0881] 反式-2-(3-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0882] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的3-氟苯甲醛(25mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
标题化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.54-2.65(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，
3.34-3.56(m，3H)，3.68-3.78(m，2H)，3.81-3.88(m，1H)，4.51-4.61(m，2H)，7.10-7.22(m，
2H)，7.36-7.51(m，3H)，7.57-7.65(m，2H)，8.11-8.16(m，1H)；MS(ESI+)311[M+H]+.[0883] 实施例35
标题化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.54-2.65(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，
3.34-3.56(m，3H)，3.68-3.78(m，2H)，3.81-3.88(m，1H)，4.51-4.61(m，2H)，7.10-7.22(m，
2H)，7.36-7.51(m，3H)，7.57-7.65(m，2H)，8.11-8.16(m，1H)；MS(ESI+)311[M+H]+.[0883] 实施例35
[0884] 反式-2-(2-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0885] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的2-氟苯甲醛(25mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.53-2.62(m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，
3.35-3.50(m，2H)，3.53-3.59(m，1H)，3.68-3.78(m，2H)，3.81-3.90(m，1H)，4.49-4.60(m，
2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.36-7.50(m，3H)，7.81-7.91(m，1H)，+
8.11-8.19(m，1H)；MS(ESI+)311[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.53-2.62(m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，
3.35-3.50(m，2H)，3.53-3.59(m，1H)，3.68-3.78(m，2H)，3.81-3.90(m，1H)，4.49-4.60(m，
2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.36-7.50(m，3H)，7.81-7.91(m，1H)，+
8.11-8.19(m，1H)；MS(ESI+)311[M+H].
[0886] 实施例36
[0887] 3-((反式-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-2(3H)-基)甲基)苄腈
[0888] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的3-甲酰苄腈(26mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.53-2.62(m，1H)，3.20-3.34(m，2H)，
3.41-3.49(m，2H)，3.63-3.81(m，3H)，4.39-4.61(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.38-7.49(m，
2H)，7.56-7.61(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.99-8.05(m，1H)，8.07-8.12(m，1H)，+
8.13-8.16(m，1H)；MS(ESI+)318[M+H].
1
标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.53-2.62(m，1H)，3.20-3.34(m，2H)，
3.41-3.49(m，2H)，3.63-3.81(m，3H)，4.39-4.61(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.38-7.49(m，
2H)，7.56-7.61(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.99-8.05(m，1H)，8.07-8.12(m，1H)，+
8.13-8.16(m，1H)；MS(ESI+)318[M+H].
[0889] 实施例37
[0890] 反式-2-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[0891] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的2，5-二甲氧基苯甲醛(33mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐
1
的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.70-2.83(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，
3.46-3.56(m，1H)，3.62-3.71(m，1H)，3.80-3.85(m，6H)，3.85-4.05(m，3H)，4.16-4.27(m，
1H)，4.74-4.81(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.36-7.46(m，2H)，+
7.52-7.58(m，1H)，8.02-8.10(m，1H)；MS(ESI+)353[M+H].
1
的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.70-2.83(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，
3.46-3.56(m，1H)，3.62-3.71(m，1H)，3.80-3.85(m，6H)，3.85-4.05(m，3H)，4.16-4.27(m，
1H)，4.74-4.81(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.36-7.46(m，2H)，+
7.52-7.58(m，1H)，8.02-8.10(m，1H)；MS(ESI+)353[M+H].
[0892] 实施例38
[0893] 反式-2-(3，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[0894] 将实施例2(36mg，0.2mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，随后加入溶解于乙醇(0.9mL)中的3，5-二甲氧基苯甲醛(33mg，0.2mmol)。随后加入溶解于乙醇(0.4mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253mg，3当量；置换2.15mmoles/g)。使所得到的混合物在65℃振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。
[0895] 1H NMR(500MHz， 吡 啶 -d5/D2O)δppm 2.69-2.83(m，1H)，3.15-3.28(m，1H)，3.47-3.65(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.86-3.89(m，6H)，3.91-3.97(m，1H)，4.06-4.19(m，
1H)，4.65-4.82(m，2H)，6.72-6.77(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，
7.37-7.50(m，2H)，8.02-8.14(m，1H)；MS(ESI+)353[M+H]+.
1H)，4.65-4.82(m，2H)，6.72-6.77(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，
7.37-7.50(m，2H)，8.02-8.14(m，1H)；MS(ESI+)353[M+H]+.
[0896] 实施例39
[0897] 反式-2-(2，3-二氯苯磺酰基)-1，2，3，3a，5，6-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -4(10bH)-酮
[0898] 向8mL小瓶中加入实施例6(75mg，0.371mmol)、二氯甲烷(1.2mL)、无水吡啶(1.2mL)和2，3-二氯苯-1-磺酰氯(0.408mmol)。将小瓶密封且在室温振荡过夜。将溶
剂在真空中蒸发。将水(1.5mL)逐滴加入残渣中，并且随后使混合物剧烈振荡。将沉淀
1
物过滤且用水/甲醇的2∶1混合物洗涤，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 3.31(dd，1H，J ＝ 10.68Hz，J ＝ 9.15Hz)，347-3.54(m，1H)，3.63(t，1H，J ＝
8.85Hz)，3.89(dt，1H，J＝12.89Hz，J＝8.96Hz)，3.98(d，1H，J＝16.78Hz)，4.39(dd，1H，J＝8.85Hz，J＝7.63Hz)，4.85(d，1H，J＝16.78Hz)，7.16-7.22(m，1H)，7.60(t，1H，J＝
8.09Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.09Hz，J＝1.37Hz)，8.03(dd，1H，J＝7.93Hz，J＝1.53Hz)；
+
MS(DCI+)m/z 411.1[M+H].
剂在真空中蒸发。将水(1.5mL)逐滴加入残渣中，并且随后使混合物剧烈振荡。将沉淀
1
物过滤且用水/甲醇的2∶1混合物洗涤，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 3.31(dd，1H，J ＝ 10.68Hz，J ＝ 9.15Hz)，347-3.54(m，1H)，3.63(t，1H，J ＝
8.85Hz)，3.89(dt，1H，J＝12.89Hz，J＝8.96Hz)，3.98(d，1H，J＝16.78Hz)，4.39(dd，1H，J＝8.85Hz，J＝7.63Hz)，4.85(d，1H，J＝16.78Hz)，7.16-7.22(m，1H)，7.60(t，1H，J＝
8.09Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.09Hz，J＝1.37Hz)，8.03(dd，1H，J＝7.93Hz，J＝1.53Hz)；
+
MS(DCI+)m/z 411.1[M+H].
[0899] 实施例40
[0900] 顺式-2-(3，5-二氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0901] 将实施例4(39mg，0.2mmol)溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中，随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(1.2mL)中的3，5-二氯苯甲醛(42mg，0.24mmol)。随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液。
使混合物振荡，并且加入大孔氰基硼氢化物树脂(239mg，3当量；置换2.44mmoles/g)，并且使所得到的混合物在室温振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐
1
的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.59-2.68(m，1H)，2.88-3.00(m，2H)，
3.03-3.10(m，1H)，3.11-3.19(m，2H)，3.33-3.52(m，1H)，3.66-3.82(m，3H)，7.25-7.28(m，
1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，8.05-8.14(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 361[M+H].
使混合物振荡，并且加入大孔氰基硼氢化物树脂(239mg，3当量；置换2.44mmoles/g)，并且使所得到的混合物在室温振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐
1
的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.59-2.68(m，1H)，2.88-3.00(m，2H)，
3.03-3.10(m，1H)，3.11-3.19(m，2H)，3.33-3.52(m，1H)，3.66-3.82(m，3H)，7.25-7.28(m，
1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，8.05-8.14(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 361[M+H].
[0902] 实施例41
[0903] 顺式-2-(3-氯苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0904] 将实施例4(39mg，0.2mmol)溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中，随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(1.2mL)中的3-氯苯甲醛(34mg，0.24mmol)。
随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液。
使混合物振荡，并且加入大孔氰基硼氢化物树脂(239mg，3当量；置换2.44mmoles/g)，并且使所得到的混合物在室温振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐
1
的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.68-2.76(m，1H)，2.91-3.10(m，2H)，
3.11-3.24(m，3H)，3.44-3.59(m，1H)，3.77-3.90(m，3H)，7.25-7.28(m，1H)，7.33-7.36(m，
2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.52-7.57(m，1H)，8.03-8.15(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 327[M+H].
随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液。
使混合物振荡，并且加入大孔氰基硼氢化物树脂(239mg，3当量；置换2.44mmoles/g)，并且使所得到的混合物在室温振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐
1
的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.68-2.76(m，1H)，2.91-3.10(m，2H)，
3.11-3.24(m，3H)，3.44-3.59(m，1H)，3.77-3.90(m，3H)，7.25-7.28(m，1H)，7.33-7.36(m，
2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.52-7.57(m，1H)，8.03-8.15(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 327[M+H].
[0905] 实施例42
[0906] 顺式-2-(3-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0907] 将实施例4(39mg，0.2mmol)溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中，随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(1.2mL)中的3-氟苯甲醛(30mg，0.24mmol)。
随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液。
使混合物振荡，并且加入大孔氰基硼氢化物树脂(239mg，3当量；置换2.44mmoles/g)，并且使所得到的混合物在室温振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐
1
的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.71-2.85(m，1H)，2.95-3.06(m，1H)，
3.07-3.29(m，4H)，3.55-3.63(m，1H)，3.73-4.01(m，3H)，7.04-7.16(m，1H)，7.27-7.29(m，+
2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)，8.05-8.14(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311[M+H].[0908] 实施例43
随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液。
使混合物振荡，并且加入大孔氰基硼氢化物树脂(239mg，3当量；置换2.44mmoles/g)，并且使所得到的混合物在室温振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1 二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐
1
的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.71-2.85(m，1H)，2.95-3.06(m，1H)，
3.07-3.29(m，4H)，3.55-3.63(m，1H)，3.73-4.01(m，3H)，7.04-7.16(m，1H)，7.27-7.29(m，+
2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)，8.05-8.14(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311[M+H].[0908] 实施例43
[0909] 顺式-2-(萘-1-基甲基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0910] 将实施例4(39mg，0.2mmol)溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中，随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(1.2mL)中的1-萘醛(37mg，0.24mmol)。随后加入溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1溶液)(0.7mL)中的乙酸(60mg，1.0mmol)溶液。使混合物振荡，并且加入大孔氰基硼氢化物树脂(239mg，3当量；置换2.44mmoles/g)，并且使所得到的混合物在室温振荡过夜。将反应过滤，通过LC/MS检查且浓缩至干燥。将残渣溶解于1∶1
1
二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.28(m，4H)，3.59-3.68(m，1H)，
3.70-3.80(m，1H)，4.20-4.49(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.37-7.65(m，6H)，7.84-8.00(m，+
2H)，8.05-8.13(m，1H)，8.40-8.52(m，1H)；MS(ESI+)m/z 343[M+H].
1
二甲基亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5/D2O)δppm 2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.28(m，4H)，3.59-3.68(m，1H)，
3.70-3.80(m，1H)，4.20-4.49(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.37-7.65(m，6H)，7.84-8.00(m，+
2H)，8.05-8.13(m，1H)，8.40-8.52(m，1H)；MS(ESI+)m/z 343[M+H].
[0911] 实施例44
[0912] (3aR，10bS)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[0913] 使用超临界流体色谱将实施例1拆分成纯对映体：用甲醇/超临界CO2洗脱ChiralPak OD-H 21x250mm SN 711141柱，并且将纯对映体(200mg，0.68mmol)溶解
于在50mL耐压瓶中的三氟乙醇(20mL)中。加入20％Pd(OH)2/碳(湿润的，40.0mg，
0.285mmol)，并且在氢气氛(30psi)和50℃下将混合物搅拌2小时。将混合物通过尼龙
膜过滤，并且将滤液浓缩且溶解于1mL CH2Cl2中。加入二碳酸二叔丁酯(218mg，1mmol)。
通过用50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化混合物，并且用1mL 4N HCl的二
烷溶液处理纯(3aS，10bS)-叔丁基6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯。将混合物在室温搅拌4小时且浓缩，以提供作为盐酸盐的
1
标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(s，2H)，8.06(m，1H)，7.65(dd，J＝1.6，
7.6Hz，1H)，7.51(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，
3.62(m，1H)，3.53(m，1H).3.43(m，1H)，3.23(m，1H)，3.17(m，1H)，3.05(m，1H)，2.96(m，1H)+
和2.45(m，1H)；MS(ESI+)m/z 203[M+H].
于在50mL耐压瓶中的三氟乙醇(20mL)中。加入20％Pd(OH)2/碳(湿润的，40.0mg，
0.285mmol)，并且在氢气氛(30psi)和50℃下将混合物搅拌2小时。将混合物通过尼龙
膜过滤，并且将滤液浓缩且溶解于1mL CH2Cl2中。加入二碳酸二叔丁酯(218mg，1mmol)。
通过用50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化混合物，并且用1mL 4N HCl的二
烷溶液处理纯(3aS，10bS)-叔丁基6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，
4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯。将混合物在室温搅拌4小时且浓缩，以提供作为盐酸盐的
1
标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(s，2H)，8.06(m，1H)，7.65(dd，J＝1.6，
7.6Hz，1H)，7.51(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，
3.62(m，1H)，3.53(m，1H).3.43(m，1H)，3.23(m，1H)，3.17(m，1H)，3.05(m，1H)，2.96(m，1H)+
和2.45(m，1H)；MS(ESI+)m/z 203[M+H].
[0914] 实施例45
[0915] 反式-2-苄基-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0916] 实施例45A
[0917] (E)-甲基-5-氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸酯
[0918] 向2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(25，100mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(100mL)中加入乙酸钯(II)(480mg，2.1mmol)、三(邻甲苯基)膦(1.2g，3.9mmol)、丙烯腈(6g，113mmol)和无水乙酸钠(10g，122mmol)。将混合物在120℃加热。在36小时后，加入另外的乙酸钯(II)(224mg，1mmol)和三(邻甲苯基)膦(600mg，2mmol)。将混合物在120℃加热24小时。在真空中去除N，N-二甲基甲酰胺，并且用1N HCl(aq)猝灭剩余混合物，并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取物浓缩，并且将残渣溶解于1∶1 二氯甲烷∶甲醇(50mL)中。逐滴加入(三甲硅基)重氮甲烷(30mL，2N二乙醚溶液，60mmol)。在搅拌过夜后，将混合物用乙酸猝灭，在减压下浓缩且通过用2∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化，以提供
1
标题化合物(2∶1 E/Z异构体)。H NMR(E异构体，实施例45A，300MHz，DMSO-d6)δppm
8.08(d，J＝16.2Hz，1H)，7.91(d，J＝2.1HZ，1H)，7.84(d，J＝8.7HZ，1H)，7.78(dd，J＝
2.1，8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝16.5Hz，1H)和3.88(s，3H).
1
标题化合物(2∶1 E/Z异构体)。H NMR(E异构体，实施例45A，300MHz，DMSO-d6)δppm
8.08(d，J＝16.2Hz，1H)，7.91(d，J＝2.1HZ，1H)，7.84(d，J＝8.7HZ，1H)，7.78(dd，J＝
2.1，8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝16.5Hz，1H)和3.88(s，3H).
[0919] 实施例45B
[0920] 反式-甲基-2-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-5-氯苯甲酸酯
[0921] 向实施例45A(3.7g，16.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(10mg)。逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(4.0g，16.7mmol)。在4小时
后加入更多这种试剂(2g，8.4mmol)，并且允许混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，且通过
1
用3∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.71(m，3H)，7.34(m，4H)，7.27(m，1H)，4.25(q，J ＝ 6.0Hz，1H)，3.86(s，
3H)，3.69(s，2H)，3.36(m，1H)，3.16(t，J＝9.0Hz，1H)，3.00(t，J＝9.3Hz，1H)，2.78(dd，J＝6.3，9.3Hz，1H)和2.59(dd，J＝5.7，9.6Hz，1H).
后加入更多这种试剂(2g，8.4mmol)，并且允许混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，且通过
1
用3∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.71(m，3H)，7.34(m，4H)，7.27(m，1H)，4.25(q，J ＝ 6.0Hz，1H)，3.86(s，
3H)，3.69(s，2H)，3.36(m，1H)，3.16(t，J＝9.0Hz，1H)，3.00(t，J＝9.3Hz，1H)，2.78(dd，J＝6.3，9.3Hz，1H)和2.59(dd，J＝5.7，9.6Hz，1H).
[0922] 实施例45C
[0923] 反式-2-苄基-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0924] 向实施例45B的7M NH3-甲醇(56.4mL)溶液中加入已用甲醇洗涤一次的Raney-镍(水湿润的，14.0g，239mmol)，并且将混合物在250mL不锈钢耐压瓶中在30psi氢下在室温搅拌60分钟。过滤掉Raney -镍，将滤液浓缩，并且将残渣在乙酸乙酯中研磨，以
1
提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(s，1H)，7.77(d，J＝2.5Hz，1H)，
7.48(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.25(t，J＝7.0，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，
3.79(d，J＝13.5Hz，1H)，3.70(d，J＝13.0Hz，1H)，3.19(m，2H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，
2.97(t，J＝9.5Hz，1H)，2.72(t，J＝8.5Hz，1H)，2.60(t，J＝8.5Hz，1H)和2.19(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 327[M+H].
1
提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(s，1H)，7.77(d，J＝2.5Hz，1H)，
7.48(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.25(t，J＝7.0，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，
3.79(d，J＝13.5Hz，1H)，3.70(d，J＝13.0Hz，1H)，3.19(m，2H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，
2.97(t，J＝9.5Hz，1H)，2.72(t，J＝8.5Hz，1H)，2.60(t，J＝8.5Hz，1H)和2.19(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 327[M+H].
[0925] 实施例46
[0926] 反式-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮[0927] 实施例46A
[0928] 反式-叔丁基8-氯-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[0929] 在室温向实施例45(1.5g，4.6mmol)在二氯乙烷(10mL)中的浆体中加入1-氯乙基氯甲酸酯(1.1g，8mmol)。将这种混合物在80℃加热16小时。加入甲醇(10mL)和
H2O(0.3mL)，并且将混合物在80℃加热4小时，并且随后将混合物浓缩。将残渣溶解于5mL CH2Cl2中，并且加入三乙胺至pH10。加入二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.3mmol)。在1小时后，将混合物浓缩，且通过用1∶2 己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化，以提供标题化合
1
物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(m，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(dt，J ＝
2.4，8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝6.9，9.6Hz，1H)，3.62(t，J＝+
11.7Hz，1H)，3.50(t，J＝7.5Hz，1H)，3.05(m，4H)和2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z 337[M+H].[0930] 实施例46B
H2O(0.3mL)，并且将混合物在80℃加热4小时，并且随后将混合物浓缩。将残渣溶解于5mL CH2Cl2中，并且加入三乙胺至pH10。加入二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.3mmol)。在1小时后，将混合物浓缩，且通过用1∶2 己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化，以提供标题化合
1
物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(m，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(dt，J ＝
2.4，8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝6.9，9.6Hz，1H)，3.62(t，J＝+
11.7Hz，1H)，3.50(t，J＝7.5Hz，1H)，3.05(m，4H)和2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z 337[M+H].[0930] 实施例46B
[0931] 反式-8-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
[0932] 在另外的二 烷(6mL)中用4NHCl的二 烷(3mL，12mmol)溶液处理实施例46A(190mg，0.56mmol)。允许混合物搅拌24小时且浓缩，以提供作为盐酸盐的标题化合
1
物(用1当量二 烷溶剂化)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(s，1H)，9.35(s，1H)，
8.25(m，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，
1H)，3.62(m，1H)，3.51(m，1H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，3.16(m，1H)，3.09(m，1H)，2.94(m，+
1H)和2.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 237[M+H].
1
物(用1当量二 烷溶剂化)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(s，1H)，9.35(s，1H)，
8.25(m，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，
1H)，3.62(m，1H)，3.51(m，1H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，3.16(m，1H)，3.09(m，1H)，2.94(m，+
1H)和2.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 237[M+H].
[0933] 实施例47
[0934] (3aR，10bS)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮[0935] 使用超临界流体色谱将实施例46A拆分成纯对映体：用甲醇/超临界CO2洗脱ChiralPak OD-H 21x250mm SN 711141柱，并且用HCl(4N二 烷溶液)处理纯对映体
(190mg，0.56mmol)。将混合物在室温搅拌24小时，并且收集沉淀物，以提供作为盐酸盐
1
的标题化合物(用1当量二 烷溶剂化)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(s，1H)，
9.35(s，1H)，8.25(m，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.51(m，1H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，3.16(m，1H)，3.09(m，
1H)，2.94(m，1H)和2.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 237[M+H]+.
(190mg，0.56mmol)。将混合物在室温搅拌24小时，并且收集沉淀物，以提供作为盐酸盐
1
的标题化合物(用1当量二 烷溶剂化)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(s，1H)，
9.35(s，1H)，8.25(m，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.51(m，1H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，3.16(m，1H)，3.09(m，
1H)，2.94(m，1H)和2.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 237[M+H]+.
[0936] 实施例48
[0937] 反式-2-苄基-10-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[0938] 实施例48A
[0939] (E)-甲基-3-氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸酯
[0940] 在-20℃向4-氯代异苯并呋喃-1，3-二酮(1.82g，10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三叔丁氧基氢化锂铝(0.5M，20mL，10mmol，二甘醇二甲醚)。将混合物在室温搅拌过夜。加入(三苯基亚磷基)乙腈(3.0g，10mmol)，并且将所得到的混合物在120℃加热16小时。加入2N氢氧化钠(aq)，并且用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。将HCl(aq)(1M)加入水层至pH3，并且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物干燥且浓缩。将残渣溶解于20mL 1∶1 CH2Cl2∶甲醇中，随后加入(三甲硅基)重氮甲烷(4mL，2N二乙醚溶液，8mmol)。将混合物搅拌1小时，并且用乙酸猝灭。将混合物浓缩，且通过用2∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶1
柱色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝1.0，7.5Hz，
1H)，7.81(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，6.04(d，J＝17Hz，1H)和3.84(s，3H).
柱色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝1.0，7.5Hz，
1H)，7.81(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，6.04(d，J＝17Hz，1H)和3.84(s，3H).
[0941] 实施例48B
[0942] 反式-2-苄基-10-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[0943] 根据实施例45B和45C中概述的程序制备标题化合物，用实施例48A替代实施例1
45A。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.24(t，J＝5.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，
7.48(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.24(m，1H)，3.86(d，J＝13.5Hz，1H)，3.73(d，J＝13.0Hz，1H)，3.58(dd，J＝8.5，11.5Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.16(m，1H)，2.97(dd，J ＝
6.5，14.5Hz，1H)，2.89(dt，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.65(d，J＝9.5Hz，2H)和2.38(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 327[M+H].
45A。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.24(t，J＝5.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，
7.48(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.24(m，1H)，3.86(d，J＝13.5Hz，1H)，3.73(d，J＝13.0Hz，1H)，3.58(dd，J＝8.5，11.5Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.16(m，1H)，2.97(dd，J ＝
6.5，14.5Hz，1H)，2.89(dt，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.65(d，J＝9.5Hz，2H)和2.38(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 327[M+H].
[0944] 实施例49
[0945] 反式-7-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮[0946] 根据实施例46中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例48替代实施例45。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(s，1H)，9.40(s，1H)，8.35(t，J＝5.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.0，7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，
4.00(m，1H)，3.80(m，1H)，3.38(m，1H)，3.14(m，2H)，2.92(m，2H) 和 2.48(m，1H)；MS(ESI+)m/z 237[M+H]+.
4.00(m，1H)，3.80(m，1H)，3.38(m，1H)，3.14(m，2H)，2.92(m，2H) 和 2.48(m，1H)；MS(ESI+)m/z 237[M+H]+.
[0947] 实施例50
[0948] 反式-7-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮[0949] 根据实施例45和实施例46中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用1
2-溴-6-氯苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
9.42(s，1H)，9.34(s，1H)，8.42(t，J＝6.5Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.26(dd，J＝2.0，6.5Hz，
1H)，3.62(m，31H)，3.50(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，1H)，3.04(m，1H)，3.00(m，1H)，+
2.95(m，1H)和2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 237[M+H].
2-溴-6-氯苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
9.42(s，1H)，9.34(s，1H)，8.42(t，J＝6.5Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.26(dd，J＝2.0，6.5Hz，
1H)，3.62(m，31H)，3.50(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，1H)，3.04(m，1H)，3.00(m，1H)，+
2.95(m，1H)和2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 237[M+H].
[0950] 实施例51
[0951] 反式-2-苄基-9-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[0952] 根据实施例45中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-4-氯苯甲酸甲酯替代1
2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.05(t，J＝4.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.25(dt，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(d，J＝13Hz，1H)，3.70(d，J＝13.5Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.16(m，2H)，3.05(m，1H)，2.99(t，J＝10Hz，1H)，2.72(t，J＝9.0Hz，1H)，2.60(t，J＝9.0Hz，1H)和2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/+
z 327[M+H].
2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.05(t，J＝4.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.25(dt，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(d，J＝13Hz，1H)，3.70(d，J＝13.5Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.16(m，2H)，3.05(m，1H)，2.99(t，J＝10Hz，1H)，2.72(t，J＝9.0Hz，1H)，2.60(t，J＝9.0Hz，1H)和2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/+
z 327[M+H].
[0953] 实施例52
[0954] 反式-9-氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮[0955] 根据实施例46中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例51替代实1
施例45。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.34(s，1H)，9.27(s，1H)，8.18(m，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.55(m，
2H)，3.22(m，1H)，3.14(m，1H)，3.05(m，1H)，2.94(m，1H) 和 2.29(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
237[M+H].
施例45。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.34(s，1H)，9.27(s，1H)，8.18(m，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.55(m，
2H)，3.22(m，1H)，3.14(m，1H)，3.05(m，1H)，2.94(m，1H) 和 2.29(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
237[M+H].
[0956] 实施例53
[0957] 反式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[0958] 向实施例46(27mg，0.1mmol)中加入溶于pH4甲醇乙酸盐缓冲液(0.5mL，1M)中的甲醛(8mg，37％H2O溶液，0.1mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(6.2mg，0.1mmol)。在3小时后，用2M NaOH(aq)猝灭混合物，并且用乙酸乙酯萃取。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色1
谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.12(s，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，3.26(m，1H)，3.20(m，
1H)，3.11(m，1H)，3.08(m，1H)，2.84(dd，J＝9.0，10.5Hz，1H)，2.62(m，2H)和2.18(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 251[M+H].
谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.12(s，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，3.26(m，1H)，3.20(m，
1H)，3.11(m，1H)，3.08(m，1H)，2.84(dd，J＝9.0，10.5Hz，1H)，2.62(m，2H)和2.18(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 251[M+H].
[0959] 实施例53(可替代制备)
[0960] 反式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[0961] 实施例45A(可替代制备)
[0962] (E)-甲基-5-氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸酯
[0963] 向在惰性气氛下的容器中填充三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.3g)、三叔丁基膦四氟硼酸酯(9.1g)和脱气的二 烷(1.1L)。用2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(420g)、脱气的二烷(420mL)、N，N-双环己基甲胺(378g)和丙烯腈(98g)填充单独的烧瓶。随后通过用氩鼓泡1小时使含有丙烯腈的烧瓶脱气。将一份(约15％)含丙烯腈溶液加入含钯容器中，并且随后将混合物加温至60℃。经过1小时加入其余丙烯腈溶液，将温度维持在60℃。在
1.5小时后，将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤，并且随后在真空下浓缩为固体。将固体溶解于乙酸乙酯(4L)中，并且用活性碳(30g)处理。在通过过滤去除碳后，将溶液用1N HCl、水萃取2次，随后用饱和的盐水萃取2次。在溶剂蒸发后，通过加入乙酸乙酯(2.4L)使残渣结晶，加温至45℃，且随后冷却至-5℃。经过1小时加入庚烷(1.2L)，并且随后通过过滤回收产物，用庚烷/乙酸乙酯(2∶1比值，500mL)洗涤，且在真空下在
40℃(140g)干燥。NMR数据等同于实施例45A。
1.5小时后，将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤，并且随后在真空下浓缩为固体。将固体溶解于乙酸乙酯(4L)中，并且用活性碳(30g)处理。在通过过滤去除碳后，将溶液用1N HCl、水萃取2次，随后用饱和的盐水萃取2次。在溶剂蒸发后，通过加入乙酸乙酯(2.4L)使残渣结晶，加温至45℃，且随后冷却至-5℃。经过1小时加入庚烷(1.2L)，并且随后通过过滤回收产物，用庚烷/乙酸乙酯(2∶1比值，500mL)洗涤，且在真空下在
40℃(140g)干燥。NMR数据等同于实施例45A。
[0964] 实施例53(可替代制备)
[0965] 反式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[0966] 在约2.5小时期间，向含有实施例45A(128g)、2-甲基四氢呋喃(1.1kg)和三氟乙酸(3.2g)的容器中加入1-甲氧基-N-甲基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(178g)。加入乙酸乙酯(650mL)，并且将混合物用9％碳酸氢钠水溶液(1L)且随后用25％盐水(0.8L)萃取
2次。将有机层在真空下浓缩，并且将残渣溶解于乙酸乙酯(1L)中，且随后过滤以去除无机盐。通过在真空下浓缩滤液分离产物，用异丙醇(500mL)替换体积。将浆体冷却至0℃，过滤且用冷异丙醇洗涤。固体在真空下在50℃干燥，以获得反式-甲基5-氯-2-(4-氰
基-1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酸酯(154g)。
2次。将有机层在真空下浓缩，并且将残渣溶解于乙酸乙酯(1L)中，且随后过滤以去除无机盐。通过在真空下浓缩滤液分离产物，用异丙醇(500mL)替换体积。将浆体冷却至0℃，过滤且用冷异丙醇洗涤。固体在真空下在50℃干燥，以获得反式-甲基5-氯-2-(4-氰
基-1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酸酯(154g)。
[0967] 向2加仑Parr容器中填充Raney -镍(77g，Grace 2800(水倾析的))和7M氨的甲醇(3L)溶液和反式-甲基5-氯-2-(4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酸酯
(152.7g)。将反应器密封，用氮吹扫，随后用氢吹扫，并且用氢增压至30psi。在2小时后，将反应混合物通过聚丙烯柱体过滤，并且用甲醇(1L)冲洗。将溶剂在真空下去除，以提供如实施例199中使用的标题化合物(粗的)。
(152.7g)。将反应器密封，用氮吹扫，随后用氢吹扫，并且用氢增压至30psi。在2小时后，将反应混合物通过聚丙烯柱体过滤，并且用甲醇(1L)冲洗。将溶剂在真空下去除，以提供如实施例199中使用的标题化合物(粗的)。
[0968] 实施例54
[0969] 反式-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0970] 实施例54A
[0971] 反式-2-苄基-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0972] 向实施例7(397mg，1.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺∶二氯甲烷(20mL)1∶1溶液中的溶液中加入三乙胺(506mg，5.0mmol)，随后为3-氟苯磺酰氯(311mg，1.6mmol)。
将反应在环境温度搅拌18小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用另外的乙
酸乙酯萃取水性部分，并且用盐水洗涤合并的有机萃取物且干燥(Na2SO4)。将有机溶液浓缩，并且经由快速色谱在硅胶柱(3∶1 乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供标题化合 物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.90(m，1H)2.52-2.63(m，2H)2.75-2.86(m，
1H)3.04(d，J ＝ 13.09Hz，1H)3.09-3.17(m，1H)3.41(td，J ＝ 10.31，5.95Hz，1H)3.57(d，J＝13.09Hz，1H)3.77(d，J＝13.09Hz，1H)3.95(dd，J＝13.09，3.17Hz，1H)4.31(d，J＝
15.07Hz，1H)4.64(d，J ＝ 15.47Hz，1H)6.97-7.07(m，1H)7.18-7.33(m，8H)7.46-7.60(m，
4H)；MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]+.
将反应在环境温度搅拌18小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用另外的乙
酸乙酯萃取水性部分，并且用盐水洗涤合并的有机萃取物且干燥(Na2SO4)。将有机溶液浓缩，并且经由快速色谱在硅胶柱(3∶1 乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供标题化合 物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.90(m，1H)2.52-2.63(m，2H)2.75-2.86(m，
1H)3.04(d，J ＝ 13.09Hz，1H)3.09-3.17(m，1H)3.41(td，J ＝ 10.31，5.95Hz，1H)3.57(d，J＝13.09Hz，1H)3.77(d，J＝13.09Hz，1H)3.95(dd，J＝13.09，3.17Hz，1H)4.31(d，J＝
15.07Hz，1H)4.64(d，J ＝ 15.47Hz，1H)6.97-7.07(m，1H)7.18-7.33(m，8H)7.46-7.60(m，
4H)；MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]+.
[0973] 实施例54B
[0974] 反式-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[0975] 将实施例54A(3.39g，7.77mmol)在2，2，2-三氟乙醇∶四氢呋喃(50mL)4∶1溶液中的溶液置于耐压瓶中，并且加入湿润的20％氢氧化钯(Degussa型，747mg)，并且将瓶盖上盖子。将反应在氢下在30psi在环境温度搅拌32小时。将混合物通过尼龙膜过滤且浓缩。将残渣经由快速色谱在硅胶柱(95∶5 二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液)上纯化，以提供标题
1
化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.61-1.76(m，1H)2.97-3.10(m，4H)3.18-3.28(m，
3H)4.02(dd，J ＝ 13.22，2.71Hz，1H)4.25(d，J ＝ 15.26Hz，1H)4.67(d，J ＝ 15.26Hz，+
1H)7.00-7.08(m，1H)7.16-7.30(m，3H)7.45-7.61(m，4H)；MS(DCI+)m/z 347.1[M+H].[0976] 实施例55
1
化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.61-1.76(m，1H)2.97-3.10(m，4H)3.18-3.28(m，
3H)4.02(dd，J ＝ 13.22，2.71Hz，1H)4.25(d，J ＝ 15.26Hz，1H)4.67(d，J ＝ 15.26Hz，+
1H)7.00-7.08(m，1H)7.16-7.30(m，3H)7.45-7.61(m，4H)；MS(DCI+)m/z 347.1[M+H].[0976] 实施例55
[0977] 反式-2-苄基-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[0978] 实施例55A
[0979] 2-溴-5-氟苯甲酸甲酯
[0980] 在室温向2-溴-5-氟苯甲酸(7.92g，36.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(75mL)溶液中加入一份作为固体的碳酸钾(6.91g，50.0mmol)。将混合物搅拌5分钟，并且加入一份碘甲烷(6.39g，45.0mmol)。将混合物在环境温度搅拌22小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用另外的乙酸乙酯(3×)萃取水性部分，并且用10％碳酸钾溶液、水和盐水接连洗涤合并的有机萃取物。使有机部分干燥(Na2SO4)且浓缩，以提供标题化合物。
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.87(s，3H)7.41(td，J＝8.56，3.22Hz，1H)7.65(dd，J＝+
8.99，3.22Hz，1H)7.81(dd，J＝9.16，5.09Hz，1H)；MS(+DCI/NH3)m/z 250.0[M+NH4].[0981] 实施例55B
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.87(s，3H)7.41(td，J＝8.56，3.22Hz，1H)7.65(dd，J＝+
8.99，3.22Hz，1H)7.81(dd，J＝9.16，5.09Hz，1H)；MS(+DCI/NH3)m/z 250.0[M+NH4].[0981] 实施例55B
[0982] (E)-甲基2-(2-氰基乙烯基)-5-氟苯甲酸酯
[0983] 将来自实施例55A的产物(8.25g，35.6mmol)、乙酸钠(3.28g，40.0mmol)和丙烯腈(2.39g，45.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(65mL)中的混合物在氮下用乙酸钯(II)(112mg，0.50mmol)和三(邻甲苯基)膦(609mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液进行
处理。将反应在135℃加热24小时，且随后冷却至环境温度，并且在乙酸乙酯和水之间分配。用另外的乙酸乙酯(3×)萃取水性部分，并且用水(2×)和盐水(1×)洗涤合并的
有机萃取物且干燥(Na2SO4)。将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(15∶85 乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供作为与相应Z异构体的约4∶1混合物的标题化合物。
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.40(d，J＝16.61Hz，1H)7.59(td，J＝8.39，+
2.54Hz，1H)7.65-7.72(m，1H)7.78-7.91(m，2H)；MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4].
处理。将反应在135℃加热24小时，且随后冷却至环境温度，并且在乙酸乙酯和水之间分配。用另外的乙酸乙酯(3×)萃取水性部分，并且用水(2×)和盐水(1×)洗涤合并的
有机萃取物且干燥(Na2SO4)。将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(15∶85 乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供作为与相应Z异构体的约4∶1混合物的标题化合物。
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.40(d，J＝16.61Hz，1H)7.59(td，J＝8.39，+
2.54Hz，1H)7.65-7.72(m，1H)7.78-7.91(m，2H)；MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4].
[0984] 实施例55C
[0985] 甲基2-反式(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-5-氟苯甲酸酯
[0986] 将来自实施例55B的产物(2.05g，10.0mmol)和一滴或三氟乙酸的二氯甲烷(50mL)溶液在氮下在环境温度用经过30分钟逐滴加入的N-苄基-1-甲氧基-N-((三
甲硅基)甲基)-甲胺(2.61g，11.0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液进行处理。将反应搅
拌20小时，且随后用碳酸氢钠饱和溶液(25mL)猝灭。使层分离，并且用另外的二氯甲烷萃取水性部分。用盐水洗涤合并的有机萃取物且干燥(Na2SO4)。将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(1∶9 乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供标题化合物和相应
1
顺式异构体。反式异构体 H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.60(dd，J＝9.72，5.75Hz，
1H)2.80(dd，J＝9.12，6.35Hz，1H)2.97-3.05(m，1H)3.16(t，J＝8.72Hz，1H)3.32-3.42(m，
2H)3.69(s，2H)3.86(s，3H)4.21-4.30(m，1H)7.22-7.32(m，1H)7.35(d，J ＝ 4.36Hz，+
4H)7.45-7.54(m，2H)7.72(dd，J ＝ 8.73，5.55Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]. 顺 式
1
异 构 体 H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(dd，J ＝ 9.72，7.73Hz，1H)2.81-2.88(m，
1H)2.96(dt，J＝9.62，2.92Hz，2H)3.70(s，2H)3.78-3.84(m，1H)3.85(s，3H)4.21(ddd，J＝
9.82，7.63，5.16Hz，1H)7.25-7.37(m，3H)7.37-7.40(m，2H)7.46-7.58(m，2H)7.77(dd，J ＝
8.72，5.55Hz，1H).
甲硅基)甲基)-甲胺(2.61g，11.0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液进行处理。将反应搅
拌20小时，且随后用碳酸氢钠饱和溶液(25mL)猝灭。使层分离，并且用另外的二氯甲烷萃取水性部分。用盐水洗涤合并的有机萃取物且干燥(Na2SO4)。将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(1∶9 乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供标题化合物和相应
1
顺式异构体。反式异构体 H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.60(dd，J＝9.72，5.75Hz，
1H)2.80(dd，J＝9.12，6.35Hz，1H)2.97-3.05(m，1H)3.16(t，J＝8.72Hz，1H)3.32-3.42(m，
2H)3.69(s，2H)3.86(s，3H)4.21-4.30(m，1H)7.22-7.32(m，1H)7.35(d，J ＝ 4.36Hz，+
4H)7.45-7.54(m，2H)7.72(dd，J ＝ 8.73，5.55Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]. 顺 式
1
异 构 体 H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(dd，J ＝ 9.72，7.73Hz，1H)2.81-2.88(m，
1H)2.96(dt，J＝9.62，2.92Hz，2H)3.70(s，2H)3.78-3.84(m，1H)3.85(s，3H)4.21(ddd，J＝
9.82，7.63，5.16Hz，1H)7.25-7.37(m，3H)7.37-7.40(m，2H)7.46-7.58(m，2H)7.77(dd，J ＝
8.72，5.55Hz，1H).
[0987] 实施例55D
[0988] 反式-2-苄基-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[0989] 在50mL耐压瓶中向实施例55C(370mg，1.09mmol)的溶于甲醇(10mL)中的7M氨溶液中加入湿润的Raney -镍(1.85g)。将瓶盖上盖子，并且将反应在氢气氛下在
30psi在环境温度搅拌20小时。将混合物通过尼龙膜过滤且浓缩。经由快速色谱在硅胶柱
1
(98∶2 二氯甲烷∶2N氨的甲醇溶液)上纯化残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.04(td，J ＝ 7.24，3.37Hz，1H)2.69(t，J ＝ 10.11Hz，1H)2.98-3.03(m，
1H)3.05-3.15(m，3H)3.25(dd，J＝9.52，6.35Hz，2H)7.19-7.34(m，2H)7.45(dd，J＝9.91，+
2.78Hz，1H)8.14(s，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].
30psi在环境温度搅拌20小时。将混合物通过尼龙膜过滤且浓缩。经由快速色谱在硅胶柱
1
(98∶2 二氯甲烷∶2N氨的甲醇溶液)上纯化残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.04(td，J ＝ 7.24，3.37Hz，1H)2.69(t，J ＝ 10.11Hz，1H)2.98-3.03(m，
1H)3.05-3.15(m，3H)3.25(dd，J＝9.52，6.35Hz，2H)7.19-7.34(m，2H)7.45(dd，J＝9.91，+
2.78Hz，1H)8.14(s，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].
[0990] 实施例56
[0991] 反式-2-苄基-8，9-二氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[0992] 实施例56A
[0993] 4，5-二氯-2-(甲氧基羰基)苯甲酸
[0994] 在氮下在环境温度向甲醇(200mL)中逐份加入氢化钠(2.72g，60％分散体，68.0mmol)。随后在氮下在室温向溶液中逐滴加入4，5-二氯酞酸酐(5.90g，27.2mmol)的甲醇(50mL)溶液。将反应搅拌1小时且随后浓缩，以去除甲醇。将残渣在10％碳酸钾水溶液中吸收，且用乙酸乙酯(2×)萃取。用10％盐酸将水性部分酸化至pH 2，并且用乙酸乙
1
酯(3×)萃取，干燥(Na2SO4)且浓缩，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm +
3.81(s，3H)7.94-8.01(m，2H)13.60-13.70(br，1H)；MS(+DCI/NH3)m/z 266.0[M+NH4].[0995] 实施例56B
1
酯(3×)萃取，干燥(Na2SO4)且浓缩，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm +
3.81(s，3H)7.94-8.01(m，2H)13.60-13.70(br，1H)；MS(+DCI/NH3)m/z 266.0[M+NH4].[0995] 实施例56B
[0996] 4，5-二氯-2-(氯羰基)苯甲酸甲酯
[0997] 向实施例56A(5.5g，22.2mmol)和草酰氯(3.17g，25.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应在环境温度搅拌4小时且浓缩，以提供1
标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.81(s，3H)7.97(s，1H)8.01(s，1H)；MS(+DCI/+
NH3)m/z 266.0[M+NH4-H2O].
标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.81(s，3H)7.97(s，1H)8.01(s，1H)；MS(+DCI/+
NH3)m/z 266.0[M+NH4-H2O].
[0998] 实施例56C
[0999] 4，5-二氯-2-甲酰苯甲酸甲酯
[1000] 在氮下在-70℃将实施例56B(5.7g，21.4mmol)的二甘醇二甲醚(50mL)溶液用三叔丁氧基氢化锂铝溶液(44mL 0.5M二甘醇二甲醚溶液，22.0mmol)进行逐滴处理。在添加完成后，允许反应加温至室温，并且随后在真空下去除大部分溶剂。使残渣在乙酸乙酯和10％盐酸之间分配。用另外的乙酸乙酯(2×)萃取水性部分，并且用盐水洗涤合并的有机萃取物且干燥(Na2SO4)。将有机溶液浓缩，并且经由快速色谱在硅胶柱(5∶95 乙酸乙酯∶
1
己烷)上纯化残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.91(s，3H)8.04(s，+
1H)8.14(s，1H)10.32(s，1H)；MS(DCI+)m/z 232.9[M+H].
1
己烷)上纯化残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.91(s，3H)8.04(s，+
1H)8.14(s，1H)10.32(s，1H)；MS(DCI+)m/z 232.9[M+H].
[1001] 实施例56D
[1002] (E)-甲基4，5-二氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸酯
[1003] 将来自实施例56C的产物(2.0g，8.6mmol)和(三苯基亚磷基)乙腈(2.87g，9.5mmol)在甲苯(30mL)中的混合物回流24小时。将反应冷却至室温，并且通过用二乙醚洗脱的硅胶短塞过滤，以去除三苯基氧化膦。将滤液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(5∶95
1
乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供标题化合物和相应Z异构体。H NMR(300MHz，
DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.55(d，J ＝ 16.27Hz，1H)8.05(d，J ＝ 16.95Hz，1H)8.09(s，+
1H)8.13(s，1H)；MS(DCI+)m/z 273.0[M+H].
1
乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供标题化合物和相应Z异构体。H NMR(300MHz，
DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.55(d，J ＝ 16.27Hz，1H)8.05(d，J ＝ 16.95Hz，1H)8.09(s，+
1H)8.13(s，1H)；MS(DCI+)m/z 273.0[M+H].
[1004] 实施例56E
[1005] 甲基2-反式-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-4，5二氯苯甲酸酯
[1006] 根据实施例55C中概述的程序制备标题化合物，用实施例56D替代实施例55B。1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.63-2.77(m，2H)2.93(dd，J＝9.83，7.80Hz，1H)3.24(t，J＝8.82Hz，1H)3.38-3.47(m，1H)3.63-3.76(m，2H)3.86(s，3H)4.26(ddd，J＝7.88，5.51，
5.26Hz，1H)7.24-7.33(m，1H)7.33-7.37(m，4H)7.95(d，J ＝ 6.44Hz，2H)；MS(DCI+)m/z +
389.2[M+H].
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.63-2.77(m，2H)2.93(dd，J＝9.83，7.80Hz，1H)3.24(t，J＝8.82Hz，1H)3.38-3.47(m，1H)3.63-3.76(m，2H)3.86(s，3H)4.26(ddd，J＝7.88，5.51，
5.26Hz，1H)7.24-7.33(m，1H)7.33-7.37(m，4H)7.95(d，J ＝ 6.44Hz，2H)；MS(DCI+)m/z +
389.2[M+H].
[1007] 实施例56F
[1008] 反式-2-苄基-8，9-二氯-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1009] 根据实施例55D中概述的程序制备标题化合物，用实施例56E替代实施例55C。1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.15-2.30(m，1H)2.59(t，J ＝ 8.53Hz，1H)2.72(t，J＝ 8.92Hz，1H)2.91-3.01(m，1H)3.08(ddd，J ＝ 13.88，6.74，4.36Hz，1H)3.15-3.29(m，
3H)3.66-3.82(m，2H)7.22-7.31(m，1H)7.32-7.38(m，5H)7.97(s，1H)8.18(t，J ＝ 3.57Hz，+
1H)；MS(DCI+)m/z 361.2[M+H].
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.15-2.30(m，1H)2.59(t，J ＝ 8.53Hz，1H)2.72(t，J＝ 8.92Hz，1H)2.91-3.01(m，1H)3.08(ddd，J ＝ 13.88，6.74，4.36Hz，1H)3.15-3.29(m，
3H)3.66-3.82(m，2H)7.22-7.31(m，1H)7.32-7.38(m，5H)7.97(s，1H)8.18(t，J ＝ 3.57Hz，+
1H)；MS(DCI+)m/z 361.2[M+H].
[1010] 实施例57
[1011] 反式-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[1012] 根据实施例54B中概述的程序制备标题化合物，用实施例55D替代实施例54A。1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.99-2.14(m，1H)2.73(t，J＝10.17Hz，1H)2.97-3.12(m，
4H)3.19-3.33(m，3H)7.19-7.34(m，2H)7.38-7.47(m，1H)8.15(t，J ＝ 4.58Hz，1H)；
+
MS(DCI+)m/z 221.0[M+H].
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.99-2.14(m，1H)2.73(t，J＝10.17Hz，1H)2.97-3.12(m，
4H)3.19-3.33(m，3H)7.19-7.34(m，2H)7.38-7.47(m，1H)8.15(t，J ＝ 4.58Hz，1H)；
+
MS(DCI+)m/z 221.0[M+H].
[1013] 实施例58
[1014] 反式-2-苄基-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH_-酮
[1015] 实施例58A
[1016] 3-氟-2-(甲氧基羰基)苯甲酸
[1017] 在氮下在环境温度向甲醇(175mL)中逐份加入氢化钠(3.36g，60％分散体，84.0mmol)。在氮下在室温向溶液中逐滴加入3-氟酞酸酐(5.56g，33.5mmol)的甲醇(50mL)溶液。反应随后如对于实施例56A所述的操作，以提供标题化合物。NMR数据显示产物由
1
20％6-氟异构体污染。材料无需进一步纯化用于下一个步骤中。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.79-3.84(two s，3H)7.53-7.69(m，2H)7.76(ddd，J ＝ 15.60，7.29，1.53Hz，+
1H)13.56(s，1H)；MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4].
1
20％6-氟异构体污染。材料无需进一步纯化用于下一个步骤中。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.79-3.84(two s，3H)7.53-7.69(m，2H)7.76(ddd，J ＝ 15.60，7.29，1.53Hz，+
1H)13.56(s，1H)；MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4].
[1018] 实施例58B
[1019] 2-(氯羰基)-6-氟苯甲酸甲酯
[1020] 根据实施例56B中概述的程序制备标题化合物，用实施例58A替代实施例56A。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.82-3.85(two s，3H)7.57-7.69(m，2H)7.76(ddd，J＝15.17，+7.21，1.70Hz，1H)；MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4-H2O].
[1021] 实施例58C
[1022] 2-氟-6-甲酰苯甲酸甲酯
[1023] 根据实施例56C中概述的程序制备标题化合物，用实施例58B替代实施例56B。经由快速色谱在硅胶柱(5∶95 乙酸乙酯∶己烷)上纯化粗反应混合物，以提供纯单
1
一异构体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(s，3H)7.66-7.75(m，1H)7.78-7.91(m，+
2H)10.04(d，J＝2.03Hz，1H)；MS(+DCI/NH3)m/z 200.0[M+NH4].
1
一异构体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(s，3H)7.66-7.75(m，1H)7.78-7.91(m，+
2H)10.04(d，J＝2.03Hz，1H)；MS(+DCI/NH3)m/z 200.0[M+NH4].
[1024] 实施例58D
[1025] (E)-甲基2-(2-氰基乙烯基)-6-氟苯甲酸酯
[1026] 根据实施例56D中概述的程序制备标题化合物，用实施例58C替代实施例56C。经由快速色谱在硅胶柱(7∶93 乙酸乙酯∶己烷)上纯化粗产物，以提供作为E和Z异构
1
体的混合物的产物(近似比值E/Z：5.5/1。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.87-3.94(m，
3H)6.54(d，J ＝ 16.27Hz，1H)7.44-7.53(m，1H)7.57-7.72(m，3H)；MS(+DCI/NH3)m/z +
223.0[M+NH4].
1
体的混合物的产物(近似比值E/Z：5.5/1。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.87-3.94(m，
3H)6.54(d，J ＝ 16.27Hz，1H)7.44-7.53(m，1H)7.57-7.72(m，3H)；MS(+DCI/NH3)m/z +
223.0[M+NH4].
[1027] 实施例58E
[1028] 甲基2-反式-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-6-氟苯甲酸酯
[1029] 根据实施例55C中概述的程序制备标题化合物，用实施例58D替代实施例55B。经由快速色谱在硅胶柱(15∶85 乙酸乙酯∶己烷)上纯化粗产物，以提供以5/1比值的反1
式和顺式异构体。反式异构体 H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.62(dd，J＝9.49，6.10Hz，
1H)2.80(dd，J＝9.16，6.44Hz，1H)2.96-3.03(m，1H)3.13(t，J＝8.65Hz，1H)3.33-3.42(m，
1H)3.56-3.65(m，1H)3.69(d，J ＝ 2.37Hz，2H)3.89(s，3H)7.23-7.31(m，2H)7.33-7.36(m，+
4H)7.44-7.48(m，1H)7.59(td，J＝8.14，6.10Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 339.2[M+H].
式和顺式异构体。反式异构体 H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.62(dd，J＝9.49，6.10Hz，
1H)2.80(dd，J＝9.16，6.44Hz，1H)2.96-3.03(m，1H)3.13(t，J＝8.65Hz，1H)3.33-3.42(m，
1H)3.56-3.65(m，1H)3.69(d，J ＝ 2.37Hz，2H)3.89(s，3H)7.23-7.31(m，2H)7.33-7.36(m，+
4H)7.44-7.48(m，1H)7.59(td，J＝8.14，6.10Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 339.2[M+H].
[1030] 实施例58F
[1031] 顺式-甲基2-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-6-氟苯甲酸酯
[1032] 根据实施例58E中概述的程序制备标题化合物。顺式异构体1H NMR(501MHz，DMSO-d6)δppm 2.77-2.86(m，2H)2.92(td，J＝9.66，4.38Hz，2H)3.64-3.72(m，4H)3.87(s，
3H)7.21-7.28(m，2H)7.31-7.36(m，4H)7.49(d，J ＝ 7.82Hz，1H)7.54-7.60(m，1H)；
+
MS(DCI+)m/z 339.2[M+H].
3H)7.21-7.28(m，2H)7.31-7.36(m，4H)7.49(d，J ＝ 7.82Hz，1H)7.54-7.60(m，1H)；
+
MS(DCI+)m/z 339.2[M+H].
[1033] 实施例58G
[1034] 反式-2-苄基-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1035] 根据实施例55D中概述的程序制备标题化合物，用实施例58E替代实施例55C。在这种情况下，内酰胺环不闭合。将反应混合物浓缩，且在65℃用甲醇钠的5％甲醇溶液处理残渣3小时。将反应混合物浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(97.5∶2.5 二氯甲烷∶2N1
氨/甲醇)上纯化残渣。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.05-2.19(m，1H)2.58-2.68(m，
1H)2.79(t，J＝8.33Hz，1H)2.95-3.11(m，4H)3.14-3.23(m，1H)3.75-3.88(m，2H)7.02(d，J＝7.93Hz，1H)7.11-7.18(m，1H)7.24(td，J＝6.15，2.38Hz，1H)7.30-7.38(m，4H)7.44(td，+
J＝8.03，5.75Hz，1H)8.25(s，1H)；MS(DCI+)m/z 311.1[M+H].
氨/甲醇)上纯化残渣。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.05-2.19(m，1H)2.58-2.68(m，
1H)2.79(t，J＝8.33Hz，1H)2.95-3.11(m，4H)3.14-3.23(m，1H)3.75-3.88(m，2H)7.02(d，J＝7.93Hz，1H)7.11-7.18(m，1H)7.24(td，J＝6.15，2.38Hz，1H)7.30-7.38(m，4H)7.44(td，+
J＝8.03，5.75Hz，1H)8.25(s，1H)；MS(DCI+)m/z 311.1[M+H].
[1036] 实施例59
[1037] 顺式-2-苄基-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1038] 根据实施例55D中概述的程序制备标题化合物，用实施例58F替代实施例55C。在这种情况下，内酰胺环不闭合。将反应混合物浓缩，且在室温用甲醇钠的5％甲醇溶液处理残渣1小时。将反应混合物浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(97.5∶2.5 二氯甲
1
烷∶2N氨/甲醇)上纯化残渣。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.16-2.30(m，1H)2.46(s，
2H)2.67-2.74(m，1H)2.81(s，1H)2.88-3.04(m，1H)3.11(t，J ＝ 8.82Hz，1H)3.52-3.67(m，
3H)7.13-7.21(m，2H)7.22-7.29(m，1H)7.32(d，J＝4.41Hz，4H)7.36-7.45(m，1H)8.38(t，J+
＝5.93Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].
1
烷∶2N氨/甲醇)上纯化残渣。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.16-2.30(m，1H)2.46(s，
2H)2.67-2.74(m，1H)2.81(s，1H)2.88-3.04(m，1H)3.11(t，J ＝ 8.82Hz，1H)3.52-3.67(m，
3H)7.13-7.21(m，2H)7.22-7.29(m，1H)7.32(d，J＝4.41Hz，4H)7.36-7.45(m，1H)8.38(t，J+
＝5.93Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].
[1039] 实施例60
[1040] 反式-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[1041] 根据实施例54B中概述的程序制备标题化合物，用实施例58替代实施例54A。1
H NMR(501MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(ddd，J ＝ 7.77，4.18，3.98Hz，1H)2.71-2.79(m，
1H)2.88-2.96(m，1H)3.00-3.08(m，4H)3.21-3.28(m，2H)7.04(d，J ＝ 7.56Hz，
1H)7.14-7.21(m，1H)7.47(td，J＝7.93，5.71Hz，1H)8.29(t，J＝5.55Hz，1H)；MS(DCI+)m/+
z 221.0[M+H].
H NMR(501MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(ddd，J ＝ 7.77，4.18，3.98Hz，1H)2.71-2.79(m，
1H)2.88-2.96(m，1H)3.00-3.08(m，4H)3.21-3.28(m，2H)7.04(d，J ＝ 7.56Hz，
1H)7.14-7.21(m，1H)7.47(td，J＝7.93，5.71Hz，1H)8.29(t，J＝5.55Hz，1H)；MS(DCI+)m/+
z 221.0[M+H].
[1042] 实施例61
[1043] (3aS，10bS)-2-苄基-8-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1044] 使用超临界流体色谱(SFC)对实施例55实施手性拆分。使用经修饰的BergerTM
Instruments MultigramII 系统执行手性制备型SFC纯化。将Berger系统的手动版本
与用于样品注射的Gilson 232自动采样器和定制用于在大气压下的馏分收集的Cavro
TM
MiniPrep 移液 器整合 (Olson，J.；Pan，J.；Hochlowski，J.；Searle，P.；Blanchard，D.JALA 2002，7，69-74)。定制设计的收集槽(shoes)允许收集到18x 150mm管内，并且甲醇洗涤系统允许槽在馏分之间的洗涤，以使回收达到最大且避免馏分的交叉污染。使用的柱是ChiralPak AS(Chiral Technologies Inc.，West Chester，PA)，10μm(21.2mm i.d.×250mm)。使用含0.1％二乙胺的10-30％甲醇梯度和二氧化碳，以40mL/分钟的流速、
100巴的出口压力和35℃的烘箱温度。将样品作为1.5mL甲醇中的溶液注射。使用用于自TM
动采样器和馏分收集器控制的SFC ProNTo 软件(版本1.5.305.15 Berger Instruments，Inc.)和定制软件控制制备型SFC系统。基于UV信号阈值收集馏分。对所得到的产物
实施经由快速色谱在硅胶柱(97∶3 二氯甲烷∶2N氨/甲醇)上的另外纯化，以给出
1
标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(dd，J＝6.35，3.97Hz，1H)2.60(t，J＝ 8.72Hz，1H)2.73(t，J ＝ 8.72Hz，1H)2.97-3.11(m，2H)3.13-3.26(m，3H)3.67-3.74(m，
1H)3.77-3.84(m，1H)7.15-7.20(m，1H)7.22-7.37(m，6H)7.55(dd，J ＝ 9.91，2.78Hz，+
1H)8.10(s，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].
Instruments MultigramII 系统执行手性制备型SFC纯化。将Berger系统的手动版本
与用于样品注射的Gilson 232自动采样器和定制用于在大气压下的馏分收集的Cavro
TM
MiniPrep 移液 器整合 (Olson，J.；Pan，J.；Hochlowski，J.；Searle，P.；Blanchard，D.JALA 2002，7，69-74)。定制设计的收集槽(shoes)允许收集到18x 150mm管内，并且甲醇洗涤系统允许槽在馏分之间的洗涤，以使回收达到最大且避免馏分的交叉污染。使用的柱是ChiralPak AS(Chiral Technologies Inc.，West Chester，PA)，10μm(21.2mm i.d.×250mm)。使用含0.1％二乙胺的10-30％甲醇梯度和二氧化碳，以40mL/分钟的流速、
100巴的出口压力和35℃的烘箱温度。将样品作为1.5mL甲醇中的溶液注射。使用用于自TM
动采样器和馏分收集器控制的SFC ProNTo 软件(版本1.5.305.15 Berger Instruments，Inc.)和定制软件控制制备型SFC系统。基于UV信号阈值收集馏分。对所得到的产物
实施经由快速色谱在硅胶柱(97∶3 二氯甲烷∶2N氨/甲醇)上的另外纯化，以给出
1
标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(dd，J＝6.35，3.97Hz，1H)2.60(t，J＝ 8.72Hz，1H)2.73(t，J ＝ 8.72Hz，1H)2.97-3.11(m，2H)3.13-3.26(m，3H)3.67-3.74(m，
1H)3.77-3.84(m，1H)7.15-7.20(m，1H)7.22-7.37(m，6H)7.55(dd，J ＝ 9.91，2.78Hz，+
1H)8.10(s，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].
[1045] 实施例62
[1046] 反式-7-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮[1047] 根据实施例54B中概述的程序制备标题化合物，用实施例58替代实施例54A。分1
离的产物不需要进一步纯化。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.04(td，J＝7.24，3.37Hz，
1H)2.69(t，J ＝ 10.11Hz，1H)2.98-3.03(m，1H)3.05-3.15(m，3H)3.25(dd，J ＝ 9.52，
6.35Hz，2H)7.19-7.34(m，2H)7.45(dd，J ＝ 9.91，2.78Hz，1H)8.14(s，1H)；MS(DCI+)m/z +
221.1[M+H].
离的产物不需要进一步纯化。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.04(td，J＝7.24，3.37Hz，
1H)2.69(t，J ＝ 10.11Hz，1H)2.98-3.03(m，1H)3.05-3.15(m，3H)3.25(dd，J ＝ 9.52，
6.35Hz，2H)7.19-7.34(m，2H)7.45(dd，J ＝ 9.91，2.78Hz，1H)8.14(s，1H)；MS(DCI+)m/z +
221.1[M+H].
[1048] 实施例63
[1049] 反式-2-苄基-9-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1050] 根据实施例55中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-4-氟苯甲酸甲酯替代1
2-溴-5-氟苯甲酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.14-2.28(m，1H)2.59(t，J＝8.65Hz，
1H)2.73(t，J＝8.65Hz，1H)2.96-3.09(m，2H)3.12-3.28(m，3H)3.67-3.83(m，2H)6.97(dd，J ＝ 10.00，2.54Hz，1H)7.13(td，J ＝ 8.56，2.54Hz，1H)7.21-7.28(m，1H)7.30-7.38(m，+
4H)7.85(dd，J＝8.82，6.10Hz，1H)7.98(t，J＝3.90Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].[1051] 实施例64
2-溴-5-氟苯甲酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.14-2.28(m，1H)2.59(t，J＝8.65Hz，
1H)2.73(t，J＝8.65Hz，1H)2.96-3.09(m，2H)3.12-3.28(m，3H)3.67-3.83(m，2H)6.97(dd，J ＝ 10.00，2.54Hz，1H)7.13(td，J ＝ 8.56，2.54Hz，1H)7.21-7.28(m，1H)7.30-7.38(m，+
4H)7.85(dd，J＝8.82，6.10Hz，1H)7.98(t，J＝3.90Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].[1051] 实施例64
[1052] 反式-9-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[1053] 根据实施例54B中概述的程序制备标题化合物，用实施例63替代实施例54A。1
制备型HPLC用于获得作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm
2.05(td，J ＝ 6.95，3.39Hz，1H)2.67(t，J ＝ 9.83Hz，1H)2.95-3.11(m，5H)3.13-3.21(m，
2H)6.99(dd，J＝10.00，2.54Hz，1H)7.14(td，J＝8.65，2.71Hz，1H)7.75(dd，J＝8.48，+
6.10Hz，1H)8.02(s，1H)；MS(DCI+)m/z 221.1[M+NH4].
制备型HPLC用于获得作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm
2.05(td，J ＝ 6.95，3.39Hz，1H)2.67(t，J ＝ 9.83Hz，1H)2.95-3.11(m，5H)3.13-3.21(m，
2H)6.99(dd，J＝10.00，2.54Hz，1H)7.14(td，J＝8.65，2.71Hz，1H)7.75(dd，J＝8.48，+
6.10Hz，1H)8.02(s，1H)；MS(DCI+)m/z 221.1[M+NH4].
[1054] 实施例65
[1055] 反式-2-苄基-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1056] 利用对于实施例55的制备概述的相同步骤顺序，由2-溴-3-氟苯甲酸制备标1
题化合 物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，1H)2.57-2.72(m，2H)3.01-3.06(m，
2H)3.12-3.23(m，2H)3.25-3.29(m，1H)3.68-3.77(m，1H)3.79-3.87(m，1H)7.21-7.38(m，+
7H)7.51(dd，J＝7.46，1.36Hz，1H)8.14(t，J＝4.75Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].[1057] 实施例66
题化合 物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，1H)2.57-2.72(m，2H)3.01-3.06(m，
2H)3.12-3.23(m，2H)3.25-3.29(m，1H)3.68-3.77(m，1H)3.79-3.87(m，1H)7.21-7.38(m，+
7H)7.51(dd，J＝7.46，1.36Hz，1H)8.14(t，J＝4.75Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 311.2[M+H].[1057] 实施例66
[1058] 顺式-2-苄基-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1059] 利用对于实施例55A、55B、58E和58F的制备概述的步骤顺序，由2-溴-3-氟苯 甲 酸 制 备 标 题 化 合 物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(dd，J＝ 10.91，
8.53Hz，1H)2.74-2.82(m，1H)2.84-2.94(m，2H)3.012.45-2.55(m，2H)(ddd，J ＝ 14.67，
5.55，2.38Hz，1H)3.12(t，J ＝ 8.72Hz，1H)3.53-3.67(m，2H)3.94(td，J ＝ 10.91，
7.14Hz，1H)7.28-7.35(m，6H)7.41-7.44(m，1H)8.31(t，J ＝ 6.15Hz，1H)；MS(DCI+)m/z
311.3[M+H]+.
8.53Hz，1H)2.74-2.82(m，1H)2.84-2.94(m，2H)3.012.45-2.55(m，2H)(ddd，J ＝ 14.67，
5.55，2.38Hz，1H)3.12(t，J ＝ 8.72Hz，1H)3.53-3.67(m，2H)3.94(td，J ＝ 10.91，
7.14Hz，1H)7.28-7.35(m，6H)7.41-7.44(m，1H)8.31(t，J ＝ 6.15Hz，1H)；MS(DCI+)m/z
311.3[M+H]+.
[1060] 实施例67
[1061] 反式-10-氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[1062] 根据实施例54B中概述的程序制备标题化合物，用实施例65替代实施例54A。产1
物从乙醇中重结晶。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.37-2.48(m，1H)2.87(t，J＝11.50Hz，
1H)3.03-3.17(m，4H)3.58(td，J ＝ 11.50，4.36Hz，1H)3.77(dd，J ＝ 10.31，6.35Hz，+
1H)7.33-7.48(m，3H)8.19-8.32(m，1H)9.15(s，1H)；MS(DCI+)m/z 221.1[M+H].
物从乙醇中重结晶。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.37-2.48(m，1H)2.87(t，J＝11.50Hz，
1H)3.03-3.17(m，4H)3.58(td，J ＝ 11.50，4.36Hz，1H)3.77(dd，J ＝ 10.31，6.35Hz，+
1H)7.33-7.48(m，3H)8.19-8.32(m，1H)9.15(s，1H)；MS(DCI+)m/z 221.1[M+H].
[1063] 实施例68
[1064] 反式-3-((6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-2(3H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
[1065] 向50mL圆底烧瓶中加入实施例2(80mg，0.396mmol)、3-甲酰苯甲酸甲酯(64.9mg，0.396mmol)、乙酸(119mg，1.978mmol)、大孔氰基硼氢化物(0.55g，1.18mmol 2.15mmol/g)和乙醇(3mL)。将反应混合物在65℃加热5小时，并且反应如由LC/MS指示是完全的。将反应混合物冷却，过滤，用乙醇洗涤且浓缩。通过制备型HPLC在中性条件下纯化粗材料，以
1
提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(m，2H)，7.89-7.81(m，1H)，7.76(dd，J＝ 1.4，7.7，1H)，7.64(d，J＝ 7.7，1H)，7.49(t，J＝ 7.6，1H)，7.42(td，J＝ 1.5，7.5，
1H)，7.31(t，J ＝ 7.0，1H)，7.15(d，J ＝ 7.5，1H)，3.97-3.73(m，4H)，3.29-2.98(m，5H)，
2.75(t，J＝8.7，1H)，2.62(t，J＝8.9，1H)，2.22(dd，J＝8.8，15.8，1H)；MS(APCI+)m/z +
351.0[M+H].
1
提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(m，2H)，7.89-7.81(m，1H)，7.76(dd，J＝ 1.4，7.7，1H)，7.64(d，J＝ 7.7，1H)，7.49(t，J＝ 7.6，1H)，7.42(td，J＝ 1.5，7.5，
1H)，7.31(t，J ＝ 7.0，1H)，7.15(d，J ＝ 7.5，1H)，3.97-3.73(m，4H)，3.29-2.98(m，5H)，
2.75(t，J＝8.7，1H)，2.62(t，J＝8.9，1H)，2.22(dd，J＝8.8，15.8，1H)；MS(APCI+)m/z +
351.0[M+H].
[1066] 实施例69
[1067] 反式-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮1
[1068] 根据实施例68中概述的程序制备标题化合物，用甲醛替代3-甲酰苯甲酸甲酯。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(s，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.43(dt，J ＝ 3.8，7.5，1H)，7.31(t，J＝7.2，1H)，7.16(d，J＝7.6，1H)，3.29-2.98(m，1H)，2.98-2.87(m，5H)，2.64(dd，+
J＝3.1，8.3，1H)，2.39(s，3H)，2.16(m，1H)；MS(APCI+)m/z 216.9[M+H].
J＝3.1，8.3，1H)，2.39(s，3H)，2.16(m，1H)；MS(APCI+)m/z 216.9[M+H].
[1069] 实施例70
[1070] 反式-2-(5-氯-2-氟苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1071] 根据实施例68中概述的程序制备标题化合物，用5-氯-2氟苯甲醛替代3-甲酰苯甲酸甲酯。
[1072] 1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.04-7.95(m，1H)，7.75(dd，J ＝ 1.4，7.7，1H)，7.54(dd，J ＝ 2.7，6.3，1H)，7.48-7.12(m，5H)，3.90-3.73(m，2H)，3.31-2.98(m，5H)，
2.78(t，J ＝ 8.6，1H)，2.66(t，J ＝ 8.9，1H)，2.21(t，J ＝ 12.2，1H)；MS(APCI+)m/z +
344.9[M+H].
2.78(t，J ＝ 8.6，1H)，2.66(t，J ＝ 8.9，1H)，2.21(t，J ＝ 12.2，1H)；MS(APCI+)m/z +
344.9[M+H].
[1073] 实施例71
[1074] 反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[1075] 实施例71A
[1076] 反式-叔丁基6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-2(3H)-羧酸酯
[1077] 向实施例2(2g，9.89mmol)的二氯甲烷(49.4mL)悬液中加入三乙胺(2.76mL，19.78mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.76mL，11.87mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将反应用水猝灭，且用二氯甲烷萃取2次。将有机层用水洗涤1次，在Na2SO4上干燥，并且将溶剂蒸发，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)，7.61(dd，J＝1.1，7.6，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.36(t，J＝7.5，1H)，7.31-7.18(m，1H)，3.70(dt，J＝7.7，15.3，1H)，3.62(dd，J＝8.9，20.0，1H)，3.50(t，J＝ 8.5，1H)，3.26-3.09(m，1H)，
3.09-2.93(m，3H)，2.25-2.11(m，1H)，1.42-1.45(br d，9H)；MS(ESI-)m/z 301.0[M-H]-.[1078] 实施例71B
3.09-2.93(m，3H)，2.25-2.11(m，1H)，1.42-1.45(br d，9H)；MS(ESI-)m/z 301.0[M-H]-.[1078] 实施例71B
[1079] 反式-2-甲基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂[1080] 向实施例71A(2.62g，8.66mmol)的四氢呋喃(87mL)溶液中以小份加入氢化铝锂的四氢呋喃(13.00mL，26.0mmol)溶液，并且将混合物在室温搅拌24小时。小心地加
1
入水，并且将产物用二氯甲烷萃取1次，在Na2SO4上干燥且浓缩，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 7.31(d，J＝7.4，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.13(d，J＝7.7，
1H)，4.58(dd，J＝14.5，48.4，2H)，4.01-3.90(m，2H)，3.71-3.57(m，2H)，3.40(t，J＝10.4，+
1H)，3.19-3.05(m，2H)，2.71(s，3H)，2.66-2.52(m，1H)；MS(ESI+)m/z 203.0[M+H].[1081] 实施例71C
1
入水，并且将产物用二氯甲烷萃取1次，在Na2SO4上干燥且浓缩，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 7.31(d，J＝7.4，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.13(d，J＝7.7，
1H)，4.58(dd，J＝14.5，48.4，2H)，4.01-3.90(m，2H)，3.71-3.57(m，2H)，3.40(t，J＝10.4，+
1H)，3.19-3.05(m，2H)，2.71(s，3H)，2.66-2.52(m，1H)；MS(ESI+)m/z 203.0[M+H].[1081] 实施例71C
[1082] 反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[1083] 向实施例71B(.11g，0.544mmol)的二氯甲烷(1.088mL)溶液中加入三乙胺(0.114mL，0.816mmol)和苯磺酰氯(0.087mL，0.680mmol)。将溶液在室温搅拌10分钟，并且随后将溶剂蒸发。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合
1
物。H NMR(400MHz，DMSO)δppm 7.80-7.70(m，2H)，7.69-7.59(m，1H)，7.58-7.48(m，
2H)，7.34-7.20(m，3H)，7.11-6.97(m，1H)，4.69(d，J＝15.5，1H)，4.25(d，J＝15.5，1H)，
4.05(dd，J ＝ 3.9，13.2，1H)，3.96-3.80(m，1H)，3.80-3.49(m，3H)，3.14-3.05(m，1H)，+
2.93(s，3H)，2.30(brs，1H)；MS(ESI+)m/z 342.9[M+H].
1
物。H NMR(400MHz，DMSO)δppm 7.80-7.70(m，2H)，7.69-7.59(m，1H)，7.58-7.48(m，
2H)，7.34-7.20(m，3H)，7.11-6.97(m，1H)，4.69(d，J＝15.5，1H)，4.25(d，J＝15.5，1H)，
4.05(dd，J ＝ 3.9，13.2，1H)，3.96-3.80(m，1H)，3.80-3.49(m，3H)，3.14-3.05(m，1H)，+
2.93(s，3H)，2.30(brs，1H)；MS(ESI+)m/z 342.9[M+H].
[1084] 实施例72
[1085] 顺式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[1086] 根据实施例71中概述的程序制备作为三氟乙酸盐的标题化合物，用实施例4替1
代实施例2。H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.85-7.73(m，2H)，7.64(t，J＝7.4，1H)，7.56(t，J ＝ 7.5，2H)，7.28(t，J ＝ 7.6，1H)，7.21-7.03(m，3H)，4.60(d，J ＝ 14.4，1H)，4.39(d，J＝ 14.5，1H)，4.05-3.76(m，2H)，3.73-3.55(m，1H)，3.50(d，J＝ 12.1，1H)，2.91(s，5H)，+
2.83-2.60(m，3H)；MS(ESI+)m/z 342.9[M+H].
代实施例2。H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.85-7.73(m，2H)，7.64(t，J＝7.4，1H)，7.56(t，J ＝ 7.5，2H)，7.28(t，J ＝ 7.6，1H)，7.21-7.03(m，3H)，4.60(d，J ＝ 14.4，1H)，4.39(d，J＝ 14.5，1H)，4.05-3.76(m，2H)，3.73-3.55(m，1H)，3.50(d，J＝ 12.1，1H)，2.91(s，5H)，+
2.83-2.60(m，3H)；MS(ESI+)m/z 342.9[M+H].
[1087] 实施例73
[1088] 反式-5-(3-氟苯磺酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[1089] 用溶解于1.0mL甲醇、4-甲氧基苯甲醛(10.41mg，0.104mmol，1.20当量)和乙酸(24.79μL，0.433mmol，5.0当量)中的实施例54(30mg，0.0866mmol，1.0当量)填充20mL闪烁瓶。将小瓶在室温搅拌1小时。随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(38.66mg，2.24mmol/g)；将小瓶盖上盖子且在室温搅拌过夜。随后将混合物过滤，浓缩且再溶解于1.4mL二甲基亚砜/甲醇(1∶1 v/v)中。使用反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题1
化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5) ppm 2.25-2.35(m，1H)3.07(t，1H)3.20(t，1H)3.31(t，
1H)3.40(t，1H)3.72-3.76(m，4H)3.77-3.84(m，1H)4.15(d，1H)4.31(ddd，3H)4.97(d，
1H)7.03(d，3H)7.23(d，2H)7.35(ddd，1H)7.44-7.48(m，1H)7.52-7.57(m，1H)7.64-7.65(m，+
1H)7.79(t，2H)；MS(ESI+)m/z 467.1[M+H].
化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5) ppm 2.25-2.35(m，1H)3.07(t，1H)3.20(t，1H)3.31(t，
1H)3.40(t，1H)3.72-3.76(m，4H)3.77-3.84(m，1H)4.15(d，1H)4.31(ddd，3H)4.97(d，
1H)7.03(d，3H)7.23(d，2H)7.35(ddd，1H)7.44-7.48(m，1H)7.52-7.57(m，1H)7.64-7.65(m，+
1H)7.79(t，2H)；MS(ESI+)m/z 467.1[M+H].
[1090] 实施例74
[1091] 反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯磺酰基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂
[1092] 用溶解于1.0mL甲醇、4-氟苯甲醛(12.90mg，0.104mmol，1.20当量)和乙酸(24.79μL，0.433mmol，5.0当量)中的实施例54(30mg，0.0866mmol，1.0当量)填充20mL闪烁瓶。将小瓶在室温搅拌1小时。随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(38.66mg，2.24mmol/g)；将小瓶盖上盖子且在室温搅拌过夜。随后将混合物过滤，浓缩且再溶解于1.4mL二甲基亚砜/甲醇(1∶1 v/v)中。使用反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标
1
题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.18-2.29(m，1H)2.98(tt，2H)3.23-3.30(m，
2H)3.60(q，1H)3.69-3.76(m，1H)4.03(d，1H)4.17(d，1H)4.27-4.34(m，2H)4.98(d，
1H)7.02(dd，1H)7.21(t，2H)7.24-7.25(m，2H)7.37(ddd，1H)7.47(dd，1H)7.53-7.59(m，+
1H)7.66(d，2H)7.80(t，2H)；MS(ESI+)m/z 455.1[M+H].
1
题化合物。H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 2.18-2.29(m，1H)2.98(tt，2H)3.23-3.30(m，
2H)3.60(q，1H)3.69-3.76(m，1H)4.03(d，1H)4.17(d，1H)4.27-4.34(m，2H)4.98(d，
1H)7.02(dd，1H)7.21(t，2H)7.24-7.25(m，2H)7.37(ddd，1H)7.47(dd，1H)7.53-7.59(m，+
1H)7.66(d，2H)7.80(t，2H)；MS(ESI+)m/z 455.1[M+H].
[1093] 实施例75
[1094] 反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]-6(10bH)-酮
[1095] 向微波小瓶中加入实施例53(750mg，2.99mmol)、4-氟苯基硼酸(1674mg，11.97mmol)、Cs2CO3(1170mg，3.59mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)的混合物。随后在氮下加入三叔丁基膦(0.179mL，0.179mmol，1.0M的甲苯溶液)、乙酸钯(II)(20.15mg，
0.09mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.067mL，0.449mmol)。将小瓶密封，TM
并且随后将这种混合物在Biotage Initiator 2.0微波仪器中在150℃照射50分钟。通过LC/MS监控反应完成。以相同规模完成另一批。在反应冷却至室温后，合并2个反应混合物，并且用乙酸乙酯稀释，且随后通过硅藻土垫过滤。将滤液用饱和的盐水(2×)洗涤，且随后用乙酸乙酯萃取合并的水相。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，随后浓缩，且通过快速柱色谱用甲醇的二氯甲烷(0-20％，0.5％三乙胺)溶液纯化。获得固体，这通过从乙酸乙酯
1
结晶再次纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝2.1，1H)，
8.03(s，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.34-7.22(m，3H)，3.34-3.21(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，
2.93(dd，J ＝ 8.9，10.3，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30-2.14(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 310.9[M+H].
0.09mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.067mL，0.449mmol)。将小瓶密封，TM
并且随后将这种混合物在Biotage Initiator 2.0微波仪器中在150℃照射50分钟。通过LC/MS监控反应完成。以相同规模完成另一批。在反应冷却至室温后，合并2个反应混合物，并且用乙酸乙酯稀释，且随后通过硅藻土垫过滤。将滤液用饱和的盐水(2×)洗涤，且随后用乙酸乙酯萃取合并的水相。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，随后浓缩，且通过快速柱色谱用甲醇的二氯甲烷(0-20％，0.5％三乙胺)溶液纯化。获得固体，这通过从乙酸乙酯
1
结晶再次纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝2.1，1H)，
8.03(s，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.34-7.22(m，3H)，3.34-3.21(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，
2.93(dd，J ＝ 8.9，10.3，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30-2.14(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 310.9[M+H].
[1096] 实施例76
[1097] 反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1098] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用3-氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(d，J＝2.1，1H)，8.05(s，1H)，7.77(dd，J＝2.2，8.0，1H)，7.50(td，J＝2.5，5.9，3H)，7.26(d，J＝8.1，1H)，7.21(td，J＝3.2，5.9，
1H)，3.42-3.20(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.67-2.61(m，2H)，2.38(s，
3H)，2.30-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+.
1H)，3.42-3.20(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.67-2.61(m，2H)，2.38(s，
3H)，2.30-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]+.
[1099] 实施例77
[1100] 反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1101] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用2-氟苯基硼酸替代4-氟1
苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(d，J＝1.7，2H)，7.62(d，J＝8.0，1H)，
7.53(dd，J＝6.9，8.9，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.31(dt，J＝5.7，14.9，3H)，3.39-3.23(m，
2H)，3.20-3.06(m，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.68-2.61(m，2H)，2.38(s，3H)，2.26(s，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 311.0[M+H].
苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(d，J＝1.7，2H)，7.62(d，J＝8.0，1H)，
7.53(dd，J＝6.9，8.9，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.31(dt，J＝5.7，14.9，3H)，3.39-3.23(m，
2H)，3.20-3.06(m，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.68-2.61(m，2H)，2.38(s，3H)，2.26(s，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 311.0[M+H].
[1102] 实施例78
[1103] 反式-8-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1104] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用3，4-氟苯基硼酸替代1
4-氟苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝5.0，2H)，7.81-7.70(m，
2H)，7.52(dd，J ＝ 4.6，9.7，2H)，7.26(d，J ＝ 8.1，1H)，3.32-3.21(m，3H)，3.19-3.03(m，
2H)，2.97-2.86(m，1H)，2.68-2.59(m，2H)，2.38(s，3H)，2.30-2.13(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
328.9[M+H].
4-氟苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝5.0，2H)，7.81-7.70(m，
2H)，7.52(dd，J ＝ 4.6，9.7，2H)，7.26(d，J ＝ 8.1，1H)，3.32-3.21(m，3H)，3.19-3.03(m，
2H)，2.97-2.86(m，1H)，2.68-2.59(m，2H)，2.38(s，3H)，2.30-2.13(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
328.9[M+H].
[1105] 实施例79
[1106] 反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1107] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用4-(三氟甲基)苯基硼1
酸替代4-氟苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.17(d，J＝2.1，1H)，8.07(s，
1H)，7.85(dt，J＝5.3，10.9，5H)，7.31(d，J＝8.0，1H)，3.37-3.23(m，2H)，3.20-3.06(m，
2H)，2.99-2.88(m，1H)，2.69-2.62(m，2H)，2.39(s，3H)，2.22(s，1H)；MS(ESI+)m/z +
361.1[M+H].
酸替代4-氟苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.17(d，J＝2.1，1H)，8.07(s，
1H)，7.85(dt，J＝5.3，10.9，5H)，7.31(d，J＝8.0，1H)，3.37-3.23(m，2H)，3.20-3.06(m，
2H)，2.99-2.88(m，1H)，2.69-2.62(m，2H)，2.39(s，3H)，2.22(s，1H)；MS(ESI+)m/z +
361.1[M+H].
[1108] 实施例80
[1109] 反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1110] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用萘-2-基硼酸替代4-氟苯1
基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(d，J＝2.1，1H)，8.23(s，1H)，8.02(d，J＝
8.2，3H)，7.98-7.82(m，3H)，7.58-7.50(m，2H)，7.31(d，J ＝ 8.0，1H)，3.29(dd，J ＝ 6.8，
10.2，3H)，3.16(dd，J ＝ 8.5，13.5，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.67(dd，J ＝ 3.2，8.3，1H)，+
2.40(s，3H)，2.27(s，1H)；MS(ESI+)m/z 343.0[M+H].
基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(d，J＝2.1，1H)，8.23(s，1H)，8.02(d，J＝
8.2，3H)，7.98-7.82(m，3H)，7.58-7.50(m，2H)，7.31(d，J ＝ 8.0，1H)，3.29(dd，J ＝ 6.8，
10.2，3H)，3.16(dd，J ＝ 8.5，13.5，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.67(dd，J ＝ 3.2，8.3，1H)，+
2.40(s，3H)，2.27(s，1H)；MS(ESI+)m/z 343.0[M+H].
[1111] 实施例81
[1112] 反式-2-甲基-8-间甲苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1113] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用间甲苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(d，J＝2.1，1H)，8.03(s，1H)，7.71(dd，J＝2.1，7.9，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.35(t，J＝7.5，1H)，7.24(d，J＝ 8.0，1H)，7.19(d，J ＝ 7.3，1H)，3.34-3.21(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.68-2.61(m，2H)，
2.38(s，6H)，2.25(dd，J＝9.5，17.0，1H)；MS(ESI+)m/z 307.0[M+H]+.
2.38(s，6H)，2.25(dd，J＝9.5，17.0，1H)；MS(ESI+)m/z 307.0[M+H]+.
[1114] 实施例82
[1115] 反式-2-甲基-8-对甲苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1116] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用对甲苯基硼酸替代4-氟苯1
基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝2.1，1H)，8.02(s，1H)，7.70(dd，J＝
2.1，8.0，1H)，7.55(d，J＝8.1，2H)，7.25(dd，J＝8.0，14.2，3H)，3.26(dd，J＝9.7，16.0，
2H)，3.10(ddd，J＝6.5，9.5，13.7，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.67-2.61(m，2H)，2.38(s，3H)，+
2.34(s，3H)，2.30-2.18(m，1H)；MS(ESI+)m/z 307.0[M+H].
基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝2.1，1H)，8.02(s，1H)，7.70(dd，J＝
2.1，8.0，1H)，7.55(d，J＝8.1，2H)，7.25(dd，J＝8.0，14.2，3H)，3.26(dd，J＝9.7，16.0，
2H)，3.10(ddd，J＝6.5，9.5，13.7，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.67-2.61(m，2H)，2.38(s，3H)，+
2.34(s，3H)，2.30-2.18(m，1H)；MS(ESI+)m/z 307.0[M+H].
[1117] 实施例83
[1118] 反式-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1119] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用4-(甲基磺酰基)苯基硼酸1
替代4-氟苯基硼酸。另外。通过制备型HPLC纯化标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.04(d，J ＝ 44.5，1H)，8.19(t，J ＝ 4.7，1H)，8.00(q，J ＝ 8.7，6H)，7.37(dd，J ＝ 8.0，18.7，1H)，4.03(s，1H)，3.76(s，1H)，3.70-3.45(m，1H)，3.26(s，4H)，3.18(d，J ＝ 4.8，2H)，3.00(s，3H)，2.65(d，J ＝ 20.0，1H)，2.32(d，J ＝ 12.7，1H)；MS(ESI+)m/z +
371.0[M+H].
替代4-氟苯基硼酸。另外。通过制备型HPLC纯化标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.04(d，J ＝ 44.5，1H)，8.19(t，J ＝ 4.7，1H)，8.00(q，J ＝ 8.7，6H)，7.37(dd，J ＝ 8.0，18.7，1H)，4.03(s，1H)，3.76(s，1H)，3.70-3.45(m，1H)，3.26(s，4H)，3.18(d，J ＝ 4.8，2H)，3.00(s，3H)，2.65(d，J ＝ 20.0，1H)，2.32(d，J ＝ 12.7，1H)；MS(ESI+)m/z +
371.0[M+H].
[1120] 实施例84
[1121] 反式-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1122] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.19(d，J＝2.1，1H)，8.15(t，J ＝ 1.7，1H)，8.09(s，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.84(dd，J ＝ 2.1，8.0，
1H)，7.76(t，J ＝ 7.8，1H)，7.31(d，J ＝ 8.0，1H)，3.30(m，3H)，3.26(d，J ＝ 3.1，2H)，
3.20-3.06(m，2H)，2.98-2.89(m，1H)，2.65(dd，J ＝2.0，8.2，2H)，2.39(s，3H)，2.23(dd，J＝7.3，17.7，1H)；MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]+.
1H)，7.76(t，J ＝ 7.8，1H)，7.31(d，J ＝ 8.0，1H)，3.30(m，3H)，3.26(d，J ＝ 3.1，2H)，
3.20-3.06(m，2H)，2.98-2.89(m，1H)，2.65(dd，J ＝2.0，8.2，2H)，2.39(s，3H)，2.23(dd，J＝7.3，17.7，1H)；MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]+.
[1123] 实施例85
[1124] 反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1125] 以与实施例75中所述相似的程序制备标题化合物，用(E)苯乙烯基硼酸替1
代4- 氟 苯 基 硼 酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，J ＝ 1.9，1H)，8.00(s，
1H)，7.70-7.59(m，3H)，7.42-7.32(m，2H)，7.31-7.23(m，3H)，7.17(d，J ＝ 8.0，1H)，
3.30-3.19(m，2H)，3.15-3.03(m，3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.63(dd，J ＝ 3.0，8.3，2H)，+
2.36(d，J＝8.8，3H)，2.25-2.12(m，1H)；MS(ESI+)m/z 319.0[M+H].
代4- 氟 苯 基 硼 酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，J ＝ 1.9，1H)，8.00(s，
1H)，7.70-7.59(m，3H)，7.42-7.32(m，2H)，7.31-7.23(m，3H)，7.17(d，J ＝ 8.0，1H)，
3.30-3.19(m，2H)，3.15-3.03(m，3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.63(dd，J ＝ 3.0，8.3，2H)，+
2.36(d，J＝8.8，3H)，2.25-2.12(m，1H)；MS(ESI+)m/z 319.0[M+H].
[1126] 实施例86
[1127] 反式-2-甲基-8-苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1128] 向微波小瓶中加入实施例53(40mg，0.16mmol)、苯基硼酸(42.8mg，0.35mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.25mL)、FC-1007(Johnson Matthey聚合物支持的Pd催化剂，44.4mg，TM0.36mmol/g)和乙醇(1mL)。将小瓶密封，并且随后将这种混合物在Biotage Initiator
2.0微波仪器中在150℃照射40分钟。通过LC/MS监控反应完成。在反应冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩且通过制备型HPLC纯
1
化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(d，J＝2.1，1H)，8.02(s，1H)，
7.73(dd，J＝2.1，7.9，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.47(t，J＝7.4，2H)，7.38(d，J＝7.4，1H)，
7.25(d，J＝8.0，1H)，3.28(dd，J＝8.5，18.8，2H)，3.18-3.04(m，2H)，2.97-2.88(m，1H)，+
2.68-2.62(m，2H)，2.38(s，3H)，2.24(dd，J＝9.6，16.7，1H)；MS(ESI+)m/z 292.9[M+H].[1129] 实施例87
2.0微波仪器中在150℃照射40分钟。通过LC/MS监控反应完成。在反应冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩且通过制备型HPLC纯
1
化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(d，J＝2.1，1H)，8.02(s，1H)，
7.73(dd，J＝2.1，7.9，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.47(t，J＝7.4，2H)，7.38(d，J＝7.4，1H)，
7.25(d，J＝8.0，1H)，3.28(dd，J＝8.5，18.8，2H)，3.18-3.04(m，2H)，2.97-2.88(m，1H)，+
2.68-2.62(m，2H)，2.38(s，3H)，2.24(dd，J＝9.6，16.7，1H)；MS(ESI+)m/z 292.9[M+H].[1129] 实施例87
[1130] 反式-2-甲基-8-苯乙基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1131] 向50mL耐压瓶中加入实施例85(31.8mg，0.100mmol)、湿润的5％碳载钯(7.95mg，0.075mmol)和甲醇(10mL)的混合物。在氢(30psi)气氛下在室温将其搅拌5小时。反
应如由LC/MS指示是完全的。将混合物通过尼龙膜过滤，浓缩且通过用甲醇的二氯甲烷
1
(0-20％)溶液梯度洗脱的硅胶色谱纯化，以给出标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(t，J＝3.6，1H)，7.71(d，J＝1.9，1H)，7.32-7.12(m，6H)，7.06(d，J＝7.8，
1H)，3.27-3.13(m，2H)，3.07(dt，J＝9.2，18.4，2H)，2.92-2.82(m，5H)，2.65-2.56(m，2H)，+
2.35(d，J＝3.9，3H)，2.20-2.06(m，1H)；MS(ESI+)m/z 321.0[M+H].
应如由LC/MS指示是完全的。将混合物通过尼龙膜过滤，浓缩且通过用甲醇的二氯甲烷
1
(0-20％)溶液梯度洗脱的硅胶色谱纯化，以给出标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(t，J＝3.6，1H)，7.71(d，J＝1.9，1H)，7.32-7.12(m，6H)，7.06(d，J＝7.8，
1H)，3.27-3.13(m，2H)，3.07(dt，J＝9.2，18.4，2H)，2.92-2.82(m，5H)，2.65-2.56(m，2H)，+
2.35(d，J＝3.9，3H)，2.20-2.06(m，1H)；MS(ESI+)m/z 321.0[M+H].
[1132] 实施例88
[1133] 反式-甲基2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸酯
[1134] 实施例88A
[1135] 二甲基4-溴异酞酸酯(Dimethyl 4-bromoisophthalate)
[1136] 在0℃向4-溴异酞酸(5.13g，20.94mmol)的甲醇(55mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(6.09mL，84mmol)。允许反应混合物在室温搅拌24小时。随后将反应混合物浓缩。在乙酸乙酯中吸收所得到的残渣，并且用NaHCO3(aq)饱和溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，在1
Na2SO4上干燥，浓缩，且在室内真空下干燥，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(d，J＝2.0，1H)，7.97(dt，J＝5.2，16.5，2H)，3.89(s，3H)，3.31(s，3H).[1137] 实施例88B
Na2SO4上干燥，浓缩，且在室内真空下干燥，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(d，J＝2.0，1H)，7.97(dt，J＝5.2，16.5，2H)，3.89(s，3H)，3.31(s，3H).[1137] 实施例88B
[1138] 二甲基4-(反式-4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)异酞酸酯
[1139] 在氮下用二甲基4-溴异酞酸酯(实施例88A，500mg，1.83mmol)、丙烯腈(117mg，2.20mmol)、N，N-双环己基甲胺(429mg，2.20mmol)、三叔丁基膦(0.11mL，0.11mmol，1.0M甲苯溶液)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50.3mg，0.055mmol)和1，4-二 烷(1.4mL)填充
微波小瓶。将反应混合物在油浴中加热至80℃共4小时。反应如由薄层色谱(40％乙酸乙酯/己烷)指示是完全的。将反应混合物冷却至室温，且用乙酸乙酯稀释。过滤去除HBr盐。将滤液浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1∶6)研磨残渣，以提供作为反式和顺式异构体(比值5.5∶1)混合物的二甲基4-(2-氰基乙烯基)异酞酸酯，其无需进一步纯化用于下一个步骤中。
微波小瓶。将反应混合物在油浴中加热至80℃共4小时。反应如由薄层色谱(40％乙酸乙酯/己烷)指示是完全的。将反应混合物冷却至室温，且用乙酸乙酯稀释。过滤去除HBr盐。将滤液浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1∶6)研磨残渣，以提供作为反式和顺式异构体(比值5.5∶1)混合物的二甲基4-(2-氰基乙烯基)异酞酸酯，其无需进一步纯化用于下一个步骤中。
[1140] 用二甲基4-(2-氰基乙烯基)异酞酸酯(380mg，1.55mmol)、2-(甲基氨基)乙酸(276mg，3.1mmol)、低聚甲醛(326mg，10.85mmol)和甲苯(5mL)填充100mL圆底烧瓶。在氮下将反应混合物加热至125℃共2小时。随后将溶液转移到另一个烧瓶，留下黑色焦油。加入2-(甲基氨基)乙酸(276mg，3.1mmol)和低聚甲醛(326mg，10.85mmol)。在氮下将反应混合物加热至125℃另外2小时。随后将其冷却且浓缩，且在饱和的NaHCO3(aq.)和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，且通过快速柱色谱用80-100％1
乙酸乙酯/己烷纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.30(d，J＝1.9，
1H)，8.13(dd，J＝2.0，8.3，1H)，7.81(d，J＝8.3，1H)，4.43-4.33(m，1H)，3.89(d，J＝5.7，
3H)，3.36(q，J＝8.1，1H)，3.30(s，3H)，3.20-3.10(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.75(dd，J＝+
6.4，9.2，1H)，2.62(dd，J＝5.5，9.5，1H)，2.34(s，3H)；MS(ESI+)m/z 302.9[M+H].[1141] 实施例88C
乙酸乙酯/己烷纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.30(d，J＝1.9，
1H)，8.13(dd，J＝2.0，8.3，1H)，7.81(d，J＝8.3，1H)，4.43-4.33(m，1H)，3.89(d，J＝5.7，
3H)，3.36(q，J＝8.1，1H)，3.30(s，3H)，3.20-3.10(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.75(dd，J＝+
6.4，9.2，1H)，2.62(dd，J＝5.5，9.5，1H)，2.34(s，3H)；MS(ESI+)m/z 302.9[M+H].[1141] 实施例88C
[1142] 反式-甲基2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸酯
[1143] 以与实施例45C中所述相似的程序制备标题化合物，用实施例88B替代实施例1
45B。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝1.9，1H)，8.12(s，1H)，7.99(dd，J＝1.9，8.0，
1H)，7.32(d，J＝8.0，1H)，3.92-3.81(m，3H)，3.31-3.23(m，2H)，3.13(ddd，J＝4.4，6.9，
9.8，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.62(d，J ＝ 8.2，2H)，2.36(s，3H)，2.20(td，J ＝ 7.6，15.4，+
1H)；MS(ESI+)m/z 274.9[M+H].
45B。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝1.9，1H)，8.12(s，1H)，7.99(dd，J＝1.9，8.0，
1H)，7.32(d，J＝8.0，1H)，3.92-3.81(m，3H)，3.31-3.23(m，2H)，3.13(ddd，J＝4.4，6.9，
9.8，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.62(d，J ＝ 8.2，2H)，2.36(s，3H)，2.20(td，J ＝ 7.6，15.4，+
1H)；MS(ESI+)m/z 274.9[M+H].
[1144] 实施例89
[1145] 反式-10-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1146] 根据实施例88中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-3-氟苯甲酸替代4-溴异1
酞酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(t，J＝1.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.0，6.5Hz，
1H)，7.33(m，1H)，7.28(m，1H)，3.22(ddd，J ＝ 1.5，6.5，8.0Hz，1H)，3.13(ddd，J ＝ 6.0，
10.5，10.5Hz，1H)，3.08(m，1H)，3.03(m，2H)，2.62(t，J＝9.0Hz，1H)，2.58(t，J＝9.0Hz，+
1H)，2.37(s，3H)和2.31(m，1H)；MS(ESI+)m/z 235[M+H].
酞酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(t，J＝1.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.0，6.5Hz，
1H)，7.33(m，1H)，7.28(m，1H)，3.22(ddd，J ＝ 1.5，6.5，8.0Hz，1H)，3.13(ddd，J ＝ 6.0，
10.5，10.5Hz，1H)，3.08(m，1H)，3.03(m，2H)，2.62(t，J＝9.0Hz，1H)，2.58(t，J＝9.0Hz，+
1H)，2.37(s，3H)和2.31(m，1H)；MS(ESI+)m/z 235[M+H].
[1147] 实施例90
[1148] 反式-9-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1149] 根据实施例88中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-4-氟苯甲酸替代4-溴异酞酸。
[1150] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(t，J＝0.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝6.3，8.7Hz，1H)，7.12(dt，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.4，9.9Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.23(m，1H)，
3.08(m，2H)，2.85(dd，J＝8.7，10.2Hz，1H)，2.64(t，J＝9.0Hz，1H)，2.57(t，J＝9.0Hz，
1H)2.35(s，3H)和2.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 235[M+H]+.
3.08(m，2H)，2.85(dd，J＝8.7，10.2Hz，1H)，2.64(t，J＝9.0Hz，1H)，2.57(t，J＝9.0Hz，
1H)2.35(s，3H)和2.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 235[M+H]+.
[1151] 实施例91
[1152] 反式-8-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1153] 根据实施例88中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-5-氟苯甲酸替代4-溴异酞酸。
[1154] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(t，J ＝ 1.0Hz，1H)，7.59(dd，J ＝ 3.0，10.5Hz，1H)，7.27(dt，J ＝ 3.0，8.5Hz，1H)，7.18(dd，J ＝ 5.5，8.5Hz，1H)，3.25(m，1H)，
3.19(m，1H)，3.12(m，1H)，3.09(m，1H)，2.84(dd，J ＝ 9.0，10.5Hz，1H)，2.61(m，2H)，+
2.37(s，3H)和2.17(m，1H)；MS(ESI+)m/z 235[M+H].
3.19(m，1H)，3.12(m，1H)，3.09(m，1H)，2.84(dd，J ＝ 9.0，10.5Hz，1H)，2.61(m，2H)，+
2.37(s，3H)和2.17(m，1H)；MS(ESI+)m/z 235[M+H].
[1155] 实施例92
[1156] 反式-7-氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1157] 根据实施例88中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-6-氟苯甲酸替代4-溴异酞酸。
[1158] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(t，J＝1.0Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.14(t，J＝9.5Hz，1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，3.09(m，1H)，3.04(m，2H)，2.97(m，2H)，2.72(，t，J＝+
8.5Hz，1H)，2.60(t，J＝9.0Hz，1H)，2.40(s，3H)和2.10(m，1H)；MS(ESI+)m/z 235[M+H].[1159] 实施例93
8.5Hz，1H)，2.60(t，J＝9.0Hz，1H)，2.40(s，3H)和2.10(m，1H)；MS(ESI+)m/z 235[M+H].[1159] 实施例93
[1160] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1161] 实施例93A
[1162] 4，5-二氢苯并[b]呋喃并[3，4-d]氧杂 -1，3-二酮
[1163] 在0℃向叔丁醇钾(1.35g，12mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中逐滴加入草酸二乙酯(2.2g，15mmol)和4-苯氧基丁酸乙酯(2.08g，10mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。允许混合物搅拌过夜，浓缩，用1N HCl(aq)猝灭，用乙酸乙酯萃取且浓缩。在0℃将这种材料的部分(308mg，1mmol)加入浓H2SO4中。将混合物搅拌1.5小时，且倾倒在冰片上。收集沉淀物，1
以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(t，J＝5.1Hz，2H)和3.02(t，J＝5.1Hz，2H).
以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(t，J＝5.1Hz，2H)和3.02(t，J＝5.1Hz，2H).
[1164] 实施例93B
[1165] 顺式-N-苄基-4，5-二氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氧杂 -1，3-二酮和
[1166] 实施例93C
[1167] 反式-N-苄基-4，5-二氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氧杂 -1，3-二酮
[1168] 在250mL不锈钢耐压瓶中向实施例93A(3.1g，14mmol)的甲醇(60mL)溶液加入湿润的5％碳载钯(0.93g，8.7mmol)，并且将混合物在氢(30psi)下在50℃搅拌16小时。
将混合物通过尼龙膜过滤且浓缩。将这种粗材料溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后加入苄胺(1.3g，12.5mmol)、三乙胺(1.5g，15mmol)和邻(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(4g，12.5mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。加入乙酸乙酯，并且将混合物用水(3×)洗涤且浓缩。将粗制品在1N 氢氧化锂的甲醇∶水(5∶3，20mL)溶液中进行处理，且在4小时后用HCl(aq)(1M)猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取且浓缩。将粗制品溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，随后加入三乙胺(2g，20mmol)和邻(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(4g，12.5mmol)。将混合物加热。在80℃1小时。加入乙酸乙酯，并且将混合物用水(3×)洗涤。用30％乙酸乙酯/己烷洗脱的柱色谱纯化提供标题化合物。
将混合物通过尼龙膜过滤且浓缩。将这种粗材料溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后加入苄胺(1.3g，12.5mmol)、三乙胺(1.5g，15mmol)和邻(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(4g，12.5mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。加入乙酸乙酯，并且将混合物用水(3×)洗涤且浓缩。将粗制品在1N 氢氧化锂的甲醇∶水(5∶3，20mL)溶液中进行处理，且在4小时后用HCl(aq)(1M)猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取且浓缩。将粗制品溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，随后加入三乙胺(2g，20mmol)和邻(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(4g，12.5mmol)。将混合物加热。在80℃1小时。加入乙酸乙酯，并且将混合物用水(3×)洗涤。用30％乙酸乙酯/己烷洗脱的柱色谱纯化提供标题化合物。
[1169] 实施例93B：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.27-7.38(m，7H)，7.19(dt，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，4.68(d，J＝15.3Hz，1H)，4.63(d，J＝15.3Hz，1H)，
4.23(d，J＝9.6Hz，1H)，3.80(dd，J＝3.0，9.3Hz，2H)，3，42(m，1H)，1.94(m，1H)和1.72(m，
1H).
4.23(d，J＝9.6Hz，1H)，3.80(dd，J＝3.0，9.3Hz，2H)，3，42(m，1H)，1.94(m，1H)和1.72(m，
1H).
[1170] 实 施 例 93C：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.68(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.20-7.37(m，6H)，7.11(dt，J＝1.2，7.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，4.67(d，J＝15.0Hz，1H)，4.62(d，J＝15.0Hz，1H)，4.51(m，2H)，3.58(m，1H)，2.94(m，1H)和2.23(m，
2H).
2H).
[1171] 实施例93D
[1172] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1173] 向实施例93C(200mg，0.65mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入氢化铝锂(1.5mL，1N的甲苯溶液，1.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并且用甲醇和NaHCO3(aq)猝灭。加入乙酸乙酯，并且将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，且通过用50％乙酸乙酯
1
/己烷洗脱的快速色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.34(m，
4H)，7.24(m，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝7.0Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，
6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35(dt，J＝2.5，12.5Hz，1H)，3.79(d，J＝13Hz，1H)，3.64(d，J＝13Hz，1H)，3.23(d，J＝10Hz，1H)，3.22(m，1H)，3.13(dd，J＝6.4，8.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝9.0，10Hz，1H)，2.76(t，J＝9.5Hz，1H)，2.59(dd，J＝7.0，9.0Hz，1H)，1.96(m，1H)和+
1.84(m，2H)；MS(ESI+)m/z 280[M+H].
1
/己烷洗脱的快速色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.34(m，
4H)，7.24(m，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝7.0Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，
6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35(dt，J＝2.5，12.5Hz，1H)，3.79(d，J＝13Hz，1H)，3.64(d，J＝13Hz，1H)，3.23(d，J＝10Hz，1H)，3.22(m，1H)，3.13(dd，J＝6.4，8.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝9.0，10Hz，1H)，2.76(t，J＝9.5Hz，1H)，2.59(dd，J＝7.0，9.0Hz，1H)，1.96(m，1H)和+
1.84(m，2H)；MS(ESI+)m/z 280[M+H].
[1174] 实施例94
[1175] 反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1176] 实施例94A
[1177] 叔丁基反式-1，3，3a，4，5，10b-六氢-2H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯-2-羧酸酯
[1178] 在50mL耐压瓶中向实施例93(90mg，0.32mmol)的三氟乙醇(20mL)溶液中加入湿润的20％Pd(OH)2-碳(18mg，0.13mmol)，并且将混合物在氢(30psi)下在50℃搅拌2小时。将混合物通过尼龙膜过滤且浓缩。将这种粗材料溶解于二氯甲烷(3mL)中，并且加入二碳酸二叔丁酯(218mg，1mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并且通过用20％乙酸乙酯/己
1
烷洗脱的快速色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.18(m，1H)，
7.06(m，2H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，4.37(dt，J＝2.4，12.3Hz，1H)，3.83(dd，J＝7.5，
10.2Hz，1H)，3.58(m，3H)，3.22(m，1H)，3.01(q，J ＝ 10.2Hz，1H)，2.02(m，2H)，1.83(m，1H)和1.42(s，9H).
1
烷洗脱的快速色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.18(m，1H)，
7.06(m，2H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，4.37(dt，J＝2.4，12.3Hz，1H)，3.83(dd，J＝7.5，
10.2Hz，1H)，3.58(m，3H)，3.22(m，1H)，3.01(q，J ＝ 10.2Hz，1H)，2.02(m，2H)，1.83(m，1H)和1.42(s，9H).
[1179] 实施例94B
[1180] 反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯盐酸盐
[1181] 用4N HCl的二 烷(1mL)溶液处理实施例94A(30mg，0.10mmol)。将混合物在室温1
搅拌2小时，浓缩且在乙酸乙酯中研磨，以提供作为盐酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.25(s，2H)，7.22(dt，J＝1.5，6.5Hz，1H)，7.11(t，J＝6.0Hz，1H)，7.07(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.01(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，4.00(dt，J ＝ 3.5，12.5Hz，1H)，3.71(dd，J ＝
7.0，11Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.46(t，J＝11.5Hz，1H)，3.29(m，1H)，2.94(t，J＝11Hz，1H)，+
2.09(d，J＝7.0Hz，1H)，2.00(m，1H)和1.80(m，1H)；MS(ESI+)m/z 180[M+H].
搅拌2小时，浓缩且在乙酸乙酯中研磨，以提供作为盐酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.25(s，2H)，7.22(dt，J＝1.5，6.5Hz，1H)，7.11(t，J＝6.0Hz，1H)，7.07(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.01(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，4.00(dt，J ＝ 3.5，12.5Hz，1H)，3.71(dd，J ＝
7.0，11Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.46(t，J＝11.5Hz，1H)，3.29(m，1H)，2.94(t，J＝11Hz，1H)，+
2.09(d，J＝7.0Hz，1H)，2.00(m，1H)和1.80(m，1H)；MS(ESI+)m/z 180[M+H].
[1182] 实施例95
[1183] 反式-9-氯-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1184] 将实施例94A(29mg，0.1mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(27mg，0.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中在80℃加热3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3×)洗涤，且浓缩。将粗残渣在4N HCl的二 烷(1mL)溶液中搅拌2小时，浓缩且在乙酸乙酯中研磨，1
以提供作为盐酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(s，2H)，7.27(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，4.00(dt，J＝3.5，
12.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝7.0，11Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.47(t，J＝11.5Hz，1H)，3.29(m，+
1H)，2.94(t，J＝11Hz，1H)，2.06(m，2H)和1.82(m，1H)；MS(ESI+)m/z 224[M+H].
以提供作为盐酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(s，2H)，7.27(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，4.00(dt，J＝3.5，
12.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝7.0，11Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.47(t，J＝11.5Hz，1H)，3.29(m，+
1H)，2.94(t，J＝11Hz，1H)，2.06(m，2H)和1.82(m，1H)；MS(ESI+)m/z 224[M+H].
[1185] 实施例96
[1186] 顺式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1187] 根据实施例94中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例93B替代实施例93C。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，2H)，7.26(m，2H)，7.11(dt，J＝1.0，7.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝1.0，7.0Hz，1H)，4.17(dt，J＝3.5，12.0Hz，1H)，3.83(ddd，J＝
4.0，9.0，12.5Hz，1H)，3.62(q，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.49(dd，J ＝ 8.0，11.5Hz，1H)，3.42(dd，J＝7.0，11.5Hz，1H)，3.25(t，10.5Hz，1H)，2.96(dd，J＝7.0，11.5Hz，1H)，2.68(m，1H)和
1.70(m，2H)；MS(ESI+)m/z 180[M+H]+.
4.0，9.0，12.5Hz，1H)，3.62(q，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.49(dd，J ＝ 8.0，11.5Hz，1H)，3.42(dd，J＝7.0，11.5Hz，1H)，3.25(t，10.5Hz，1H)，2.96(dd，J＝7.0，11.5Hz，1H)，2.68(m，1H)和
1.70(m，2H)；MS(ESI+)m/z 180[M+H]+.
[1188] 实施例97
[1189] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，11c-六氢[1]苯并噻吩[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(1H)-酮
[1190] 实施例97A
[1191] 甲基3-溴苯并[b]噻吩2-羧酸酯
[1192] 根据实施例55A中概述的程序制备标题化合物，用3-溴苯并[b]噻吩2-羧1
酸替代2-溴-5-氟苯甲酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.92(s，3H)7.59-7.69(m，
2H)7.93-8.00(m，1H)8.14(d，J＝7.12Hz，1H).
酸替代2-溴-5-氟苯甲酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.92(s，3H)7.59-7.69(m，
2H)7.93-8.00(m，1H)8.14(d，J＝7.12Hz，1H).
[1193] 实施例97B
[1194] (E)-甲基3-(2-氰基乙烯基)苯并[b]噻吩2-羧酸酯
[1195] 在氮下在烧瓶中放置三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(313mg，0.34mmol)的25mL 1，4-二 烷溶液，随后为来自实施例97A的产物(4.5g，16.7mmol)、N-甲基双环己胺(3.91g，
20.0mmol)、三叔丁基膦(0.68mL1.0M的甲苯溶液，0.68mmol)和丙烯腈(1.06g，20.0mmol)。
将混合物搅拌且在50℃在氮下加热90分钟，且随后冷却且用100mL乙酸乙酯稀释，且搅拌15分钟。将混合物过滤且用25mL乙酸乙酯洗涤沉淀物。将滤液浓缩，且如实施例55B
1
中所述操作，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.92(s，3H)6.55(d，J＝
17.29Hz，1H)7.54-7.66(m，2H)8.13-8.25(m，3H).
20.0mmol)、三叔丁基膦(0.68mL1.0M的甲苯溶液，0.68mmol)和丙烯腈(1.06g，20.0mmol)。
将混合物搅拌且在50℃在氮下加热90分钟，且随后冷却且用100mL乙酸乙酯稀释，且搅拌15分钟。将混合物过滤且用25mL乙酸乙酯洗涤沉淀物。将滤液浓缩，且如实施例55B
1
中所述操作，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.92(s，3H)6.55(d，J＝
17.29Hz，1H)7.54-7.66(m，2H)8.13-8.25(m，3H).
[1196] 实施例97C
[1197] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，11c-六氢[1]苯并噻吩[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(1H)-酮
[1198] 如实施例45B和45C中所述由实施例97B中获得的产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.51-2.62(m，2H)2.85-2.98(m，2H)3.52(d，J ＝ 7.80Hz，
1H)3.76-3.91(m，3H)7.21-7.27(m，1H)7.30-7.45(m，7H)7.81-7.94(m，2H)8.27(dd，J ＝+ +
5.43，2.37Hz，1H)；MS(DCI)m/z 349.1[M+H].
1H)3.76-3.91(m，3H)7.21-7.27(m，1H)7.30-7.45(m，7H)7.81-7.94(m，2H)8.27(dd，J ＝+ +
5.43，2.37Hz，1H)；MS(DCI)m/z 349.1[M+H].
[1199] 实施例98
[1200] 反式-2-苄基-8，10-二甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1201] 如实施例1中概述地制备标题化合物，用2-甲酰-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯替1
代2-甲酰苯甲酸甲酯。H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm2.13-2.28(m，1H)2.52-2.66(m，
2H)2.89-3.02(m，3H)3.17(dd，J ＝ 8.99，5.93Hz，1H)3.31-3.42(m，1H)3.67-3.80(m，
8H)6.63(d，J＝2.37Hz，1H)6.73(d，J＝2.71Hz，1H)7.20-7.35(m，5H)8.02(t，J＝5.43Hz，+ +
1H)；MS(DCI)m/z 353.2[M+H].
代2-甲酰苯甲酸甲酯。H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm2.13-2.28(m，1H)2.52-2.66(m，
2H)2.89-3.02(m，3H)3.17(dd，J ＝ 8.99，5.93Hz，1H)3.31-3.42(m，1H)3.67-3.80(m，
8H)6.63(d，J＝2.37Hz，1H)6.73(d，J＝2.71Hz，1H)7.20-7.35(m，5H)8.02(t，J＝5.43Hz，+ +
1H)；MS(DCI)m/z 353.2[M+H].
[1202] 实施例99
[1203] 反式-2，3，3a，4，5，11c-六氢[1]苯并噻吩[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(1H)-酮
[1204] 在氮下将来自实施例97的产物(315mg，0.90mmol)溶解于10mL乙醇中，且用乙酸(162mg，2.70mmol)、1，4环己二烯(361mg，4.50mmol)和10％碳载钯(300mg)进行处理。将混合物搅拌且在51℃加热16小时。将反应冷却且通过硅藻土垫过滤，用乙醇
(10mL)洗涤且将滤液浓缩。经由快速色谱在硅胶柱(95∶5 二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶
液)上纯化残渣，以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm2.39(dd，J＝10.85，
7.12Hz，1H)2.63-2.77(m，3H)3.08(dd，J＝9.49，7.46Hz，2H)4.07(dd，J＝9.66，7.63Hz，+
1H)7.35-7.47(m，3H)7.92(d，J ＝ 7.80Hz，3H)8.28(d，J ＝ 3.73Hz，1H)；MS(DCI)m/z +
259.1[M+H].
(10mL)洗涤且将滤液浓缩。经由快速色谱在硅胶柱(95∶5 二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶
液)上纯化残渣，以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm2.39(dd，J＝10.85，
7.12Hz，1H)2.63-2.77(m，3H)3.08(dd，J＝9.49，7.46Hz，2H)4.07(dd，J＝9.66，7.63Hz，+
1H)7.35-7.47(m，3H)7.92(d，J ＝ 7.80Hz，3H)8.28(d，J ＝ 3.73Hz，1H)；MS(DCI)m/z +
259.1[M+H].
[1205] 实施例100
[1206] 反式-8，10-二甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1207] 如实施例2中概述地制备标题化合物，用得自实施例98的产物替代来自实施1
例1的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.00-2.14(m，1H)2.56-2.65(m，1H)2.71(td，J ＝ 11.90，5.95Hz，1H)2.84-2.99(m，3H)3.16-3.28(m，1H)3.39-3.48(m，2H)3.73(s，
3H)3.76(s，3H)6.64(d，J＝2.38Hz，1H)6.72(d，J＝2.78Hz，1H)8.04(t，J＝5.35Hz，1H)；
+ +
MS(DCI)m/z 263.1[M+H].
例1的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.00-2.14(m，1H)2.56-2.65(m，1H)2.71(td，J ＝ 11.90，5.95Hz，1H)2.84-2.99(m，3H)3.16-3.28(m，1H)3.39-3.48(m，2H)3.73(s，
3H)3.76(s，3H)6.64(d，J＝2.38Hz，1H)6.72(d，J＝2.78Hz，1H)8.04(t，J＝5.35Hz，1H)；
+ +
MS(DCI)m/z 263.1[M+H].
[1208] 实施例101
[1209] 反式-8-苄基-6，6a，7，8，9，9a-六氢吡咯并[3，4-e]噻吩并[3，2-c]氮杂-4(5H)-酮
[1210] 如实施例97中所述的制备标题化合物，用2-溴-3-噻吩羧酸替代3-溴苯并1
[b]噻吩2-羧酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(t，J＝8.99Hz，1H)2.25-2.33(m，
1H)2.76-2.85(m，1H)2.87-3.01(m，2H)3.03-3.15(m，2H)3.55(s，2H)3.65-3.76(m，+
1H)7.18(d，J ＝ 5.09Hz，1H)7.22-7.35(m，6H)7.95(t，J ＝ 5.76Hz，1H)；MS(DCI)m/z +
299.1[M+H].
[b]噻吩2-羧酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(t，J＝8.99Hz，1H)2.25-2.33(m，
1H)2.76-2.85(m，1H)2.87-3.01(m，2H)3.03-3.15(m，2H)3.55(s，2H)3.65-3.76(m，+
1H)7.18(d，J ＝ 5.09Hz，1H)7.22-7.35(m，6H)7.95(t，J ＝ 5.76Hz，1H)；MS(DCI)m/z +
299.1[M+H].
[1211] 实施例102
[1212] 反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1213] 如实施例97中所述的制备标题化合物，用2-溴-6-(三氟甲氧基)苯甲1
酸替 代3- 溴苯 并[b] 噻吩2- 羧酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(d，J ＝
5.76Hz，1H)2.60-2.69(m，1H)2.79(t，J ＝ 8.14Hz，1H)2.92-3.01(m，2H)3.02-3.12(m，
2H)3.16-3.26(m，1H)3.76-3.89(m，2H)7.21-7.27(m，2H)7.30-7.38(m，5H)7.49-7.59(m，+ +
1H)8.32(t，J＝5.76Hz，1H)；MS(DCI)m/z 377.2[M+H].
酸替 代3- 溴苯 并[b] 噻吩2- 羧酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(d，J ＝
5.76Hz，1H)2.60-2.69(m，1H)2.79(t，J ＝ 8.14Hz，1H)2.92-3.01(m，2H)3.02-3.12(m，
2H)3.16-3.26(m，1H)3.76-3.89(m，2H)7.21-7.27(m，2H)7.30-7.38(m，5H)7.49-7.59(m，+ +
1H)8.32(t，J＝5.76Hz，1H)；MS(DCI)m/z 377.2[M+H].
[1214] 实施例103
[1215] 反式-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1216] 如实施例2中概述地制备标题化合物，用得自实施例102的产物替代得自实施例1的产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.06(m，1H)2.73(dd，J＝11.53，9.49Hz，
1H)2.88-3.04(m，5H)3.19-3.25(m，2H)7.25(d，J ＝ 7.46Hz，1H)7.34(d，J ＝ 8.48Hz，
1H)7.56(t，J＝7.97Hz，1H)8.35(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 287.1[M+H]+.
1H)2.88-3.04(m，5H)3.19-3.25(m，2H)7.25(d，J ＝ 7.46Hz，1H)7.34(d，J ＝ 8.48Hz，
1H)7.56(t，J＝7.97Hz，1H)8.35(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 287.1[M+H]+.
[1217] 实施例104
[1218] 反式-6，6a，7，8，9，9a-六氢吡咯并[3，4-e]噻吩并[3，2-c]氮杂 -4(5H)-酮[1219] 如实施例99中所述的制备标题化合物，用得自实施例101的产物替代得自实施例1
97的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.06(m，1H)2.73(dd，J＝11.53，9.49Hz，
1H)2.88-3.04(m，4H)3.19-3.25(m，2H)7.25(d，J ＝ 7.46Hz，1H)7.34(d，J ＝ 8.48Hz，+ +
1H)7.56(t，J＝7.97Hz，1H)8.35(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(DCI)m/z 209.1[M+H].
97的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.06(m，1H)2.73(dd，J＝11.53，9.49Hz，
1H)2.88-3.04(m，4H)3.19-3.25(m，2H)7.25(d，J ＝ 7.46Hz，1H)7.34(d，J ＝ 8.48Hz，+ +
1H)7.56(t，J＝7.97Hz，1H)8.35(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(DCI)m/z 209.1[M+H].
[1220] 实施例105
[1221] (3aS，10bS)-2-苄基-8，10-二氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1222] 如实施例97中概述地制备标题化合物，用2-溴-3，5-二氟苯甲酸替代3-溴苯并[b]噻吩2-羧酸。使用Chiralpak AS，5cm ID×50cm柱(流动相：己烷/乙酸乙酯/
甲醇/二乙胺 70∶15∶15∶0.1，流速75mL/分钟，柱温40℃，UV 230nm检测)，保留时间39分钟，对外消旋混合物实施手性纯化，以获得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.26-2.41(m，1H)2.56-2.71(m，2H)3.01-3.14(m，4H)3.28(s，1H)3.67-3.74(m，
1H)3.79-3.86(m，1H)7.20-7.28(m，1H)7.29-7.35(m，5H)7.36-7.39(m，1H)8.26(t，J ＝
4.75Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 329.2[M+H]+.
甲醇/二乙胺 70∶15∶15∶0.1，流速75mL/分钟，柱温40℃，UV 230nm检测)，保留时间39分钟，对外消旋混合物实施手性纯化，以获得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.26-2.41(m，1H)2.56-2.71(m，2H)3.01-3.14(m，4H)3.28(s，1H)3.67-3.74(m，
1H)3.79-3.86(m，1H)7.20-7.28(m，1H)7.29-7.35(m，5H)7.36-7.39(m，1H)8.26(t，J ＝
4.75Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 329.2[M+H]+.
[1223] 实施例106
[1224] (3aR，10bS)-8，10-二氟-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1225] 如实施例2中概述地制备标题化合物，用得自实施例105的产物替代得自实施例1
1的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(dd，J＝11.53，3.39Hz，1H)2.59-2.67(m，
1H)2.82(ddd，J ＝ 11.61，5.68，5.43Hz，1H)2.87-2.95(m，1H)3.05(t，J ＝ 4.75Hz，+ +
2H)3.16-3.26(m，2H)7.27-7.38(m，2H)8.29(s，1H)；MS(DCI)m/z 239.1[M+H].
1的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(dd，J＝11.53，3.39Hz，1H)2.59-2.67(m，
1H)2.82(ddd，J ＝ 11.61，5.68，5.43Hz，1H)2.87-2.95(m，1H)3.05(t，J ＝ 4.75Hz，+ +
2H)3.16-3.26(m，2H)7.27-7.38(m，2H)8.29(s，1H)；MS(DCI)m/z 239.1[M+H].
[1226] 实施例107
[1227] 反式-2-苄基-8-氟-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1228] 实施例107A
[1229] 4-(3-氟苯氧基)丁酸乙酯
[1230] 将3-氟苯酚(10.0g，89.2mmol)、4-溴丁酸乙酯(21.5g，110mmol)、碳酸钾(17.3g，125mmol)和100mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌，且在100℃在氮下加热16小时。将反应混合物冷却且在乙酸乙酯和水之间分配。分离水性部分，且用2×50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用3×50mL水和1×50mL盐水洗涤，且在硫酸钠上干燥。
将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(95∶5 己烷∶乙酸乙酯)上纯化残渣，以提
1
供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.12Hz，3H)1.91-2.00(m，
2H)2.44(t，J＝7.29Hz，2H)4.00(t，J＝6.44Hz，2H)4.07(q，J＝7.12Hz，2H)6.71-6.82(m，+ +
3H)7.25-7.34(m，1H)；MS(DCI)m/z 244.1[M+NH4].
将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(95∶5 己烷∶乙酸乙酯)上纯化残渣，以提
1
供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.12Hz，3H)1.91-2.00(m，
2H)2.44(t，J＝7.29Hz，2H)4.00(t，J＝6.44Hz，2H)4.07(q，J＝7.12Hz，2H)6.71-6.82(m，+ +
3H)7.25-7.34(m，1H)；MS(DCI)m/z 244.1[M+NH4].
[1231] 实施例107B
[1232] 8-氟-4，5-二氢苯并[b]呋喃并[3，4-d]氧杂 -1，3-二酮
[1233] 如实施例93A中概述地制备标题化合物，用得自实施例107A的产物替代4-苯1
氧基丁酸乙酯。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.02(t，J＝5.16Hz，2H)4.32(t，J＝
5.16Hz，2H)7.05(dd，J＝10.11，2.58Hz，1H)7.16(td，J＝8.53，2.78Hz，1H)8.51(dd，J＝
9.126.74Hz，1H).
氧基丁酸乙酯。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.02(t，J＝5.16Hz，2H)4.32(t，J＝
5.16Hz，2H)7.05(dd，J＝10.11，2.58Hz，1H)7.16(td，J＝8.53，2.78Hz，1H)8.51(dd，J＝
9.126.74Hz，1H).
[1234] 实施例107C
[1235] (Z)-二甲基8-氟-2，3-二氢苯并[b]氧杂 -4，5-二羧酸酯
[1236] 在室温向来自实施例107B的产物(2.34g，10.0mmol)的20mL甲醇悬液中加入一份甲醇钠(594mg，11.0mmol)。将反应在环境温度搅拌1小时且随后浓缩。将残渣在室温在25mL N，N-二甲基甲酰胺中吸收，并且加入一份碘甲烷(2.28g，15.0mmol)且将搅拌继续2.5小时。使反应混合物在1N盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水性部分分离，且用2×50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用2×50mL水和1×50mL盐水洗涤，且在硫酸
钠上干燥。将有机溶液浓缩，且通过快速色谱在硅胶柱(15∶85 乙酸乙酯∶己烷)上纯化
1
残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.70(t，J＝5.76Hz，2H)3.74(s，+
3H)4.48(t，J＝5.76Hz，2H)6.99-7.09(m，2H)7.26(dd，J＝8.82，6.44Hz，1H)；MS(DCI)m/+
z 298.1(M+NH4).
钠上干燥。将有机溶液浓缩，且通过快速色谱在硅胶柱(15∶85 乙酸乙酯∶己烷)上纯化
1
残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.70(t，J＝5.76Hz，2H)3.74(s，+
3H)4.48(t，J＝5.76Hz，2H)6.99-7.09(m，2H)7.26(dd，J＝8.82，6.44Hz，1H)；MS(DCI)m/+
z 298.1(M+NH4).
[1237] 实施例107D
[1238] 反式-二甲基8-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂 -4，5-二羧酸酯
[1239] 在氮下向烘干的烧瓶中放置镁屑(1.46g，60.0mmol)，并且随后在室温加入一份来自107C的产物(1.70g，6.1mmol)的50mL甲醇溶液。将反应在环境温度搅拌16小时且随后浓缩。使残渣在2NHCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水性部分分离且用2×50mL乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机萃取物用50mL 10％碳酸氢钠水溶液和50mL盐水洗涤，且在硫酸钠上干燥。将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(9∶1 己烷∶乙酸乙酯)上
1
纯化残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.03-2.15(m，2H)3.38(q，J ＝ 5.55Hz，1H)3.55(s，3H)3.61(s，3H)3.83-3.92(m，1H)4.07-4.15(m，1H)4.32(d，J ＝+ +
5.55Hz，1H)6.806.93(m，2H)7.17(dd，J＝8.33，6.74Hz，1H)；MS(DCI)m/z 300.2[M+NH4].[1240] 实施例107E
1
纯化残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.03-2.15(m，2H)3.38(q，J ＝ 5.55Hz，1H)3.55(s，3H)3.61(s，3H)3.83-3.92(m，1H)4.07-4.15(m，1H)4.32(d，J ＝+ +
5.55Hz，1H)6.806.93(m，2H)7.17(dd，J＝8.33，6.74Hz，1H)；MS(DCI)m/z 300.2[M+NH4].[1240] 实施例107E
[1241] (反式-8-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂 -4，5-二基)二甲醇
[1242] 在氮下将来自实施例107D的产物(695mg，2.46mmol)的10mL四氢呋喃溶液冷冻至-70℃，并且用氢化铝锂(5.0mL 1.0M四氢呋喃溶液)逐滴处理。在添加完成后，允许反应经过3小时加温至室温，且随后用5mL乙酸乙酯、随后为15mL 2N盐酸水溶液猝灭。将层分离且用4×10mL乙酸乙酯萃取水性部分，并且将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥。将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(100％)乙酸乙酯上纯化残渣，以提供标题
1
化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.71(dd，J＝12.89，2.03Hz，1H)2.01-2.15(m，
2H)2.86(td，J＝7.71，3.90Hz，1H)3.16-3.29(m，2H)3.52(ddd J＝10.51，7.12，5.43Hz，
1H)3.66-3.78(m，2H)4.12(dt，J＝12.12，4.11Hz，1H)4.48(t，J＝5.09Hz，1H)4.59(t，J＝
5.43Hz，1H)6.71(dd，J＝10.17，2.71Hz，1H)6.81(td，J＝8.31，2.71Hz，1H)7.12(dd，J＝+ +
8.48，6.78Hz，1H)；MS(DCI)m/z 226.1[M+NH4].
1
化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.71(dd，J＝12.89，2.03Hz，1H)2.01-2.15(m，
2H)2.86(td，J＝7.71，3.90Hz，1H)3.16-3.29(m，2H)3.52(ddd J＝10.51，7.12，5.43Hz，
1H)3.66-3.78(m，2H)4.12(dt，J＝12.12，4.11Hz，1H)4.48(t，J＝5.09Hz，1H)4.59(t，J＝
5.43Hz，1H)6.71(dd，J＝10.17，2.71Hz，1H)6.81(td，J＝8.31，2.71Hz，1H)7.12(dd，J＝+ +
8.48，6.78Hz，1H)；MS(DCI)m/z 226.1[M+NH4].
[1243] 实施例107F
[1244] (反式-8-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂 -4，5-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯
[1245] 向在氮下且在冰浴中冷却的来自实施例107E的产物(410mg，1.81mmol)的10mL吡啶溶液中加入一份甲苯磺酰氯(715mg，3.75mmol)。在加温至室温的同时，将搅拌继续16小时。用10mL水猝灭反应，并且分离水性部分且用2×10mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用2×10mL水和1×10mL盐水洗涤，且在硫酸钠上干燥。将有机溶液浓
缩，且经由快速色谱在硅胶柱(3∶7 乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供标题化合物。
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.58(dJ ＝ 13.48Hz，1H)1.85-1.95(m，1H)2.30(td，J ＝
7.54，3.17Hz，1H)2.40(s，2H)2.41(s，1H)3.09(td，J ＝ 7.54，3.97Hz，1H)3.40-3.51(m，
1H)3.83(dd，J＝7.54，1.98Hz，2H)3.97-4.06(m，1H)4.10-4.19(m，1H)4.31(dd，J＝9.52，
6.74Hz，1H)6.62(dd，J＝9.91，2.78Hz，1H)6.75(td，J＝8.53，2.78Hz，1H)6.88-6.95(m，
1H)7.41(dd J＝17.25，8.13..Hz，4H)7.58(d，J＝8.33Hz，2H)7.71(d，J＝8.33Hz，2H).[1246] 实施例107G
缩，且经由快速色谱在硅胶柱(3∶7 乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供标题化合物。
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.58(dJ ＝ 13.48Hz，1H)1.85-1.95(m，1H)2.30(td，J ＝
7.54，3.17Hz，1H)2.40(s，2H)2.41(s，1H)3.09(td，J ＝ 7.54，3.97Hz，1H)3.40-3.51(m，
1H)3.83(dd，J＝7.54，1.98Hz，2H)3.97-4.06(m，1H)4.10-4.19(m，1H)4.31(dd，J＝9.52，
6.74Hz，1H)6.62(dd，J＝9.91，2.78Hz，1H)6.75(td，J＝8.53，2.78Hz，1H)6.88-6.95(m，
1H)7.41(dd J＝17.25，8.13..Hz，4H)7.58(d，J＝8.33Hz，2H)7.71(d，J＝8.33Hz，2H).[1246] 实施例107G
[1247] 反式-2-苄基-8-氟-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1248] 将得自实施例107F的产物(570mg，1.07mmol)、苄胺(375mg，3.50mmol)、三乙胺(465mg，4.60mmol)和5mL的N，N-二甲基甲酰胺的溶液在110℃在氮下加热3小时。将反应冷却且在20mL水和20mL乙酸乙酯之间分配。将水性部分分离且用2×10mL乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机萃取物用2×10mL水和1×10mL盐水洗涤，且在硫酸钠上干燥。将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(1∶1 乙酸乙酯∶己烷)上纯化残渣，以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.81-1.90(m，1H)1.92-2.00(m，1H)2.59(dd，J＝9.16，7.12Hz，1H)2.77(t，J ＝ 8.82Hz，1H)2.83-2.91(m，1H)3.11-3.18(m，2H)3.56-3.67(m，
2H)3.75-3.82(m，1H)4.37(dt，J ＝ 12.21，3.73Hz，1H)6.78-6.86(m，2H)6.99-7.08(m，
1H)7.24(ddd，J＝6.95，5.26，2.37Hz，1H)7.31-7.36(m，4H)；MS(DCI+)m/z 298.2[M+H]+.[1249] 实施例108
2H)3.75-3.82(m，1H)4.37(dt，J ＝ 12.21，3.73Hz，1H)6.78-6.86(m，2H)6.99-7.08(m，
1H)7.24(ddd，J＝6.95，5.26，2.37Hz，1H)7.31-7.36(m，4H)；MS(DCI+)m/z 298.2[M+H]+.[1249] 实施例108
[1250] 反式-8-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1251] 实施例108A
[1252] 反式-2-苄基-8-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1253] 根据实施例107中概述的程序制备标题化合物，用联苯基-3-醇替代实施例107A中的3-氟苯酚。
[1254] 实施例108B
[1255] 反式-8-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1256] 根据实施例2中概述的程序制备标题化合物，用得自实施例108A的产物替代1
得自实施例1的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.78-1.93(m，2H)2.04-2.13(m，
1H)2.74-2.88(m，1H)3.16(td，J ＝ 10.81，6.94Hz，2H)3.51-3.67(m，3H)4.43(dt，J ＝
12.29，3.37Hz，1H)7.17(d，J ＝ 7.93Hz，1H)7.28(d，J ＝ 1.98Hz，1H)7.32-7.39(m，+ +
2H)7.45(t，J＝7.34Hz，2H)7.65(s，2H)；MS(DCI)m/z 266.2[M+H].
得自实施例1的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.78-1.93(m，2H)2.04-2.13(m，
1H)2.74-2.88(m，1H)3.16(td，J ＝ 10.81，6.94Hz，2H)3.51-3.67(m，3H)4.43(dt，J ＝
12.29，3.37Hz，1H)7.17(d，J ＝ 7.93Hz，1H)7.28(d，J ＝ 1.98Hz，1H)7.32-7.39(m，+ +
2H)7.45(t，J＝7.34Hz，2H)7.65(s，2H)；MS(DCI)m/z 266.2[M+H].
[1257] 实施例109
[1258] 反式-8-氟-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1259] 根据实施例2中所述的程序制备标题化合物，用得自实施例107G的产物替代1
得自实施例1的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.67-1.83(m，2H)1.96-2.09(m，
1H)2.61(dd，J＝10.31，8.73Hz，1H)2.83-2.96(m，1H)3.06(t，J＝10.51Hz，1H)3.17(dd，J＝10.71，7.93Hz，1H)3.51-3.66(m，2H)4.38(dt，J＝12.20，3.42Hz，1H)6.84(ddd，J ＝+ +
16.26，9.12，2.78Hz，2H)7.02-7.14(m，1H)；MS(DCI)m/z 208.1[M+H].
得自实施例1的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.67-1.83(m，2H)1.96-2.09(m，
1H)2.61(dd，J＝10.31，8.73Hz，1H)2.83-2.96(m，1H)3.06(t，J＝10.51Hz，1H)3.17(dd，J＝10.71，7.93Hz，1H)3.51-3.66(m，2H)4.38(dt，J＝12.20，3.42Hz，1H)6.84(ddd，J ＝+ +
16.26，9.12，2.78Hz，2H)7.02-7.14(m，1H)；MS(DCI)m/z 208.1[M+H].
[1260] 实施例110
[1261] 反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1262] 实施例110A
[1263] 2-((3S，4R)-4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
[1264] 根据实施例88B中概述的程序制备标题化合物，用(E)-2-(2-氰基乙烯基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯替代二甲基4-(2-氰基乙烯基)异酞酸酯。
[1265] 实施例110B
[1266] 2-((3S，4S)-4-(氨基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
[1267] 根据实施例45C中概述的程序制备标题化合物，用得自实施例110A的产物替代得自实施例45B的产物。在这种情况下，氨基酯不环化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
δppm 1.42(s，1H)2.10-2.21(m，1H)2.32-2.48(m，4H)2.55-2.63(m，1H)2.73(t，J ＝
8.48Hz，1H)2.79-2.87(m，3H)3.87(s，3H)7.28-7.36(m，1H)7.55-7.64(m，3H)；MS(DCI+)m/z
333.2[M+H]+.
δppm 1.42(s，1H)2.10-2.21(m，1H)2.32-2.48(m，4H)2.55-2.63(m，1H)2.73(t，J ＝
8.48Hz，1H)2.79-2.87(m，3H)3.87(s，3H)7.28-7.36(m，1H)7.55-7.64(m，3H)；MS(DCI+)m/z
333.2[M+H]+.
[1268] 实施例110C
[1269] 反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1270] 将得自实施例110B的产物(5.5g)溶解于25mL甲醇中，并且用5mL 25重量％甲醇钠的甲醇溶液进行处理。将反应搅拌且在70℃加热16小时。将反应冷却且浓缩，
并且经由快速色谱在硅胶柱(95∶5 二氯甲烷∶2N氨的甲醇溶液)上纯化残渣，以提供
1
标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.04-2.20(m，1H)2.41(s，3H)2.62(dd，J＝
10.85Hz，8.82Hz，1H)2.73(t，J＝8.31Hz，1H)2.93-3.01(m，3H)3.03-3.14(m，2H)7.24(d，J+
＝7.80Hz，1H)7.32(d，J＝8.14Hz，1H)7.51-7.59(m，1H)8.33(t，J＝5.76Hz，1H)；MS(DCI)+
m/z 301.1[M+H].
并且经由快速色谱在硅胶柱(95∶5 二氯甲烷∶2N氨的甲醇溶液)上纯化残渣，以提供
1
标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.04-2.20(m，1H)2.41(s，3H)2.62(dd，J＝
10.85Hz，8.82Hz，1H)2.73(t，J＝8.31Hz，1H)2.93-3.01(m，3H)3.03-3.14(m，2H)7.24(d，J+
＝7.80Hz，1H)7.32(d，J＝8.14Hz，1H)7.51-7.59(m，1H)8.33(t，J＝5.76Hz，1H)；MS(DCI)+
m/z 301.1[M+H].
[1271] 实施例111
[1272] 反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3，4-d][1，2]苯并硫氮杂 6，6-二氧化物
[1273] 实施例111A
[1274] (E)-全氟苯基2-(2-氰基乙烯基)苯磺酸酯
[1275] 如实施例97B中所述的制备标题化合物，用五氟苯基2-溴苯磺酸酯替换得自实施例97A的产物。
[1276] 实施例111B
[1277] 全氟苯基2-((3S，4R)-1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基))苯磺酸酯
[1278] 如实施例45B中所述的制备标题化合物，用得自实施例111A的产物替代得自实施例45A的产物。
[1279] 实施例111C
[1280] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3，4-d][1，2]苯并硫氮杂6，6-二氧化物
[1281] 如实施例55D中所述的制备标题化合物，用得自实施例111B的产物替代得自实施例55C的产物。在环境温度将粗反应产物用1.1当量的四正丁基氯化铵的四氢呋喃溶液处理1小时，并且随后在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机部分，并且在硫酸钠上干燥。将有机部分浓缩，且经由快速色谱在用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱的硅胶柱上纯化有机部分，以提供标题化合物。
[1282] 实施例111D
[1283] 反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3，4-d][1，2]苯并硫氮杂 6，6-二氧化物
[1284] 如实施例54B中所述的制备标题化合物，用得自实施例111C的产物替代得自实施例54A的产物。经由快速色谱在硅胶柱(9∶1 二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液)上纯化1
粗产物，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.76-1.91(m，1H)2.58(dd，J ＝ 11.36，6.61Hz，1H)3.03(ddd，J ＝ 17.12，10.51，10.34Hz，2H)3.17(d，J ＝ 3.73Hz，
2H)3.52(td，J＝10.43，5.93Hz，1H)4.07(d，J＝5.09Hz，1H)7.30-7.43(m，2H)7.53(td，J+
＝7.63，1.36Hz，2H)7.89(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)；MS(+ESI)m/z 239.2[M+H].
粗产物，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.76-1.91(m，1H)2.58(dd，J ＝ 11.36，6.61Hz，1H)3.03(ddd，J ＝ 17.12，10.51，10.34Hz，2H)3.17(d，J ＝ 3.73Hz，
2H)3.52(td，J＝10.43，5.93Hz，1H)4.07(d，J＝5.09Hz，1H)7.30-7.43(m，2H)7.53(td，J+
＝7.63，1.36Hz，2H)7.89(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)；MS(+ESI)m/z 239.2[M+H].
[1285] 实施例112
[1286] (3aR，10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1287] 通过对实施例110中所述的产物实施如实施例61中概述的手性拆分(保留时间1
6.25分钟)获得标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 2.04-2.19(m，1H)2.41(s，
3H)2.56-2.65(m，1H)2.73(t，J＝8.31Hz，1H)2.93-3.01(m，3H)3.03-3.17(m，2H)7.24(d，J+
＝7.80Hz，1H)7.33(d，J＝8.14Hz，1H)7.51-7.61(m，1H)8.34(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(DCI)+
m/z 301.1[M+H].
6.25分钟)获得标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 2.04-2.19(m，1H)2.41(s，
3H)2.56-2.65(m，1H)2.73(t，J＝8.31Hz，1H)2.93-3.01(m，3H)3.03-3.17(m，2H)7.24(d，J+
＝7.80Hz，1H)7.33(d，J＝8.14Hz，1H)7.51-7.61(m，1H)8.34(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(DCI)+
m/z 301.1[M+H].
[1288] 实施例113
[1289] (3aS，10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1290] 通过对实施例110中所述的产物实施如实施例61中概述的手性拆分(保留时间8.2分钟)获得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.04-2.19(m，1H)2.41(s，
3H)2.56-2.65(m，1H)2.73(t，J＝8.31Hz，1H)2.93-3.01(m，3H)3.03-3.17(m，2H)7.24(d，J＝7.80Hz，1H)7.33(d，J＝8.14Hz，1H)7.51-7.61(m，1H)8.34(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 301.1[M+H]+.
3H)2.56-2.65(m，1H)2.73(t，J＝8.31Hz，1H)2.93-3.01(m，3H)3.03-3.17(m，2H)7.24(d，J＝7.80Hz，1H)7.33(d，J＝8.14Hz，1H)7.51-7.61(m，1H)8.34(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(DCI+)m/z 301.1[M+H]+.
[1291] 实施例114
[1292] 反式-2-甲基-7-苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1293] 实施例114A
[1294] 2，6-二溴苯甲酸甲酯
[1295] 如实施例55A中概述地制备标题化合物，用2，6-二溴苯甲酸替代2-溴-5-氟苯1
甲酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.91(s，3H)7.34-7.40(m，1H)7.75(d，J＝8.14Hz，
2H).
甲酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.91(s，3H)7.34-7.40(m，1H)7.75(d，J＝8.14Hz，
2H).
[1296] 实施例114B
[1297] 甲基3-溴联苯基-2-羧酸酯
[1298] 将来自实施例114A的产物(2.2g，7.5mmol)、苯基硼酸(919mg，7.5mmol)、碳酸钠(7.55mL，2M水溶液，15.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(261mg，0.23mmol)和50mL甲苯的混合物在氮下回流16小时。将反应冷却且在50mL水和50mL乙酸乙酯之间分配。将含水部分分离且用2×25mL乙酸乙酯萃取，并且用2×25mL水和1×25mL盐水洗涤合并的有
机萃取物，并且在硫酸钠上干燥。将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(95∶5 己
1
烷∶乙酸乙酯)上纯化残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.63(s，+ +
3H)7.35-7.60(m，6H)7.71-7.79(m，2H)；MS(DCI)m/z 308.0[M+NH4].
机萃取物，并且在硫酸钠上干燥。将有机溶液浓缩，且经由快速色谱在硅胶柱(95∶5 己
1
烷∶乙酸乙酯)上纯化残渣，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.63(s，+ +
3H)7.35-7.60(m，6H)7.71-7.79(m，2H)；MS(DCI)m/z 308.0[M+NH4].
[1299] 实施例114C
[1300] (E)-甲基3-(2-氰基乙烯基)联苯基-2-羧酸酯
[1301] 如实施例97B中概述地制备标题化合物，用得自实施例114B的产物替代得自1
实施例97A的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.58(s，3H)6.57(d，J＝16.62Hz，
1H)7.30-7.36(m，2H)7.40-7.49(m，3H)7.53-7.59(m，2H)7.65(t，J＝7.80Hz，1H)7.89(d，J+ +
＝7.12Hz，1H)；MS(DCI)m/z 281.1[M+NH4].
实施例97A的产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.58(s，3H)6.57(d，J＝16.62Hz，
1H)7.30-7.36(m，2H)7.40-7.49(m，3H)7.53-7.59(m，2H)7.65(t，J＝7.80Hz，1H)7.89(d，J+ +
＝7.12Hz，1H)；MS(DCI)m/z 281.1[M+NH4].
[1302] 实施例114D
[1303] 甲基3-(反式-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)联苯基-2-羧酸酯
[1304] 如实施例88B中概述地制备标题化合物，用得自实施例114C的产物替代二甲基1
4-溴异酞酸酯。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.33(s，3H)2.59(dd，J＝9.49，6.10Hz，
1H)2.80(dd，J ＝ 9.49，6.10Hz，1H)2.93-3.01(m，1H)3.04-3.12(m，1H)3.35-3.42(m，+
1H)3.49-3.56(m，1H)3.58(s，3H)7.30-7.47(m，6H)7.55-7.61(m，2H)；MS(DCI )m/z +
321.2[M+H].
4-溴异酞酸酯。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.33(s，3H)2.59(dd，J＝9.49，6.10Hz，
1H)2.80(dd，J ＝ 9.49，6.10Hz，1H)2.93-3.01(m，1H)3.04-3.12(m，1H)3.35-3.42(m，+
1H)3.49-3.56(m，1H)3.58(s，3H)7.30-7.47(m，6H)7.55-7.61(m，2H)；MS(DCI )m/z +
321.2[M+H].
[1305] 实施例114E
[1306] 反式-2-甲基-7-苯基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1307] 由实施例114D中获得的产物制备标题化合物，其利用实施例110B中所述的程1
序，随后为实施例110C中概述的程序。H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.10-2.24(m，1H)2.45(s，
3H)2.64-2.73(m，1H)2.80(t，J＝8.33Hz，1H)2.98-3.12(m，3H)3.14-3.27(m，2H)7.17(d，J+
＝7.54Hz，1H)7.28-7.41(m，6H)7.45(t，J＝7.54Hz，1H)8.20(t，J＝5.95Hz，1H)；MS(DCI)+
m/z 293.1[M+H].
序，随后为实施例110C中概述的程序。H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.10-2.24(m，1H)2.45(s，
3H)2.64-2.73(m，1H)2.80(t，J＝8.33Hz，1H)2.98-3.12(m，3H)3.14-3.27(m，2H)7.17(d，J+
＝7.54Hz，1H)7.28-7.41(m，6H)7.45(t，J＝7.54Hz，1H)8.20(t，J＝5.95Hz，1H)；MS(DCI)+
m/z 293.1[M+H].
[1308] 实施例115
[1309] (3aS，10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1310] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-50％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝10.2分钟)，将实施例75拆分1
成纯对映体，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝2.1，1H)，
8.03(s，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.34-7.22(m，3H)，3.34-3.21(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，
2.93(dd，J ＝ 8.9，10.3，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30-2.14(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 310.9[M+H].
成纯对映体，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝2.1，1H)，
8.03(s，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.34-7.22(m，3H)，3.34-3.21(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，
2.93(dd，J ＝ 8.9，10.3，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30-2.14(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 310.9[M+H].
[1311] 实施例116
[1312] (3aR，10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1313] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-50％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝15.8分钟)，将实施例75拆分1
成纯对映体，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝2.1，1H)，
8.03(s，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.34-7.22(m，3H)，3.34-3.21(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，
2.93(dd，J ＝ 8.9，10.3，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30-2.14(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 310.9[M+H].
成纯对映体，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝2.1，1H)，
8.03(s，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.34-7.22(m，3H)，3.34-3.21(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，
2.93(dd，J ＝ 8.9，10.3，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30-2.14(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 310.9[M+H].
[1314] 实施例117
[1315] 反式-2-苄基-8-羟基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1316] 实施例117A
[1317] 反式-2-苄基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1318] 根据实施例45A-C中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯替代实施例45A中的2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。(10∶1 反式/顺式异构体)。
[1319] 实施例117B
[1320] 反式-2-苄基-8-羟基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1321] 在-78℃向实施例117A(2.66g，8.25mmol)中逐滴加入BBr3(1.0M的二氯甲烷溶液，10.73mL，10.73mmol)。将其在-78℃搅拌3小时。随后，将反应混合物在室温搅拌过夜。因为TLC(二氯甲烷/甲醇(9∶1))仍显示原料，所以将其再次冷却至-78℃，将更多BBr3(1.0M的二氯甲烷溶液，5.5mL)加入反应混合物中。将其在-78℃搅拌2小时，随后当反应如由TLC指示是完全的时加温且在室温搅拌2小时。将反应用NaHCO3饱和溶液
猝灭直至pH＝6-7，并且分离相。随后将有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥且浓缩。用快速柱用10-20％甲醇的二氯甲烷溶液(含加入的0.5％三乙胺)纯化残渣，以提供标题
化合物。将合并的H2O相浓缩，且随后用10％甲醇/二氯甲烷萃取，以提供第二批标题化
1
合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.42(s，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.25-7.36(m，5H)，
7.19(d，J＝2.5，1H)，6.93(d，J＝8.3，1H)，6.80(dd，J＝8.3，2.7，1H)，3.89-3.68(m，2H)，+
3.22-2.94(m，5H)，2.63(m，2H)，2.12-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 308.9[M+H].
猝灭直至pH＝6-7，并且分离相。随后将有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥且浓缩。用快速柱用10-20％甲醇的二氯甲烷溶液(含加入的0.5％三乙胺)纯化残渣，以提供标题
化合物。将合并的H2O相浓缩，且随后用10％甲醇/二氯甲烷萃取，以提供第二批标题化
1
合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.42(s，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.25-7.36(m，5H)，
7.19(d，J＝2.5，1H)，6.93(d，J＝8.3，1H)，6.80(dd，J＝8.3，2.7，1H)，3.89-3.68(m，2H)，+
3.22-2.94(m，5H)，2.63(m，2H)，2.12-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 308.9[M+H].
[1322] 实施例118
[1323] 反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1324] 向 实 施 例117(60mg，0.195mmol) 中 加 入(S)-1- 苯 基 丙 -2-醇 (34.4mg，0.253mmol)、二叔丁基偶氮二羧酸酯(DBAD，67.2mg，0.292mmol)、PS-三苯基膦(134mg，
0.428mmol，3.2mmol/g)和2mL无水四氢呋喃。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应如
由LC/MS指示是完全的。将反应混合物通过分离器(Biotage)过滤，随后为甲醇洗涤。
将滤液浓缩，并且通过快速柱用(0-20％)甲醇的二氯甲烷溶液纯化，以提供标题化合
1
物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(m，1H)，7.38-7.16(m，11H)，6.98(dt，J ＝ 8.5，
5.0，2H)，4.65(dt，J ＝ 12.5，6.3，1H)，3.84-3.66(m，2H)，3.21-3.07(m，3H)，2.99(m，3H)，
2.89-2.80(m，1H)，2.71(t，J＝8.7，1H)，2.59(t，J＝8.9，1H)，2.14(m，1H)，1.25-1.17(m，+
3H)；MS(ESI+)m/z 427.3[M+H].
0.428mmol，3.2mmol/g)和2mL无水四氢呋喃。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应如
由LC/MS指示是完全的。将反应混合物通过分离器(Biotage)过滤，随后为甲醇洗涤。
将滤液浓缩，并且通过快速柱用(0-20％)甲醇的二氯甲烷溶液纯化，以提供标题化合
1
物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(m，1H)，7.38-7.16(m，11H)，6.98(dt，J ＝ 8.5，
5.0，2H)，4.65(dt，J ＝ 12.5，6.3，1H)，3.84-3.66(m，2H)，3.21-3.07(m，3H)，2.99(m，3H)，
2.89-2.80(m，1H)，2.71(t，J＝8.7，1H)，2.59(t，J＝8.9，1H)，2.14(m，1H)，1.25-1.17(m，+
3H)；MS(ESI+)m/z 427.3[M+H].
[1325] 实施例119
[1326] 反式-2-苄基-8-(3-氟苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1327] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用2-(3-氟苯基)乙醇替代1
(S)-1-苯基丙-2-醇。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.00-7.93(m，1H)，7.38-7.29(m，6H)，
7.24(t，J＝6.8，1H)，7.18(dd，J＝11.8，4.7，2H)，7.08-6.96(m，3H)，4.26-4.16(m，2H)，
3.85-3.67(m，2H)，3.21-3.10(m，3H)，3.08-2.94(m，4H)，2.72(t，J＝8.5，1H)，2.60(t，J＝+
8.9，1H)，2.18-2.08(m，1H)；MS(ESI+)m/z 431.5[M+H].
(S)-1-苯基丙-2-醇。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.00-7.93(m，1H)，7.38-7.29(m，6H)，
7.24(t，J＝6.8，1H)，7.18(dd，J＝11.8，4.7，2H)，7.08-6.96(m，3H)，4.26-4.16(m，2H)，
3.85-3.67(m，2H)，3.21-3.10(m，3H)，3.08-2.94(m，4H)，2.72(t，J＝8.5，1H)，2.60(t，J＝+
8.9，1H)，2.18-2.08(m，1H)；MS(ESI+)m/z 431.5[M+H].
[1328] 实施例120
[1329] 反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1330] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用(R)-1-苯基丙-2-醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm10.60(d，J＝71.4，1H)，8.06(s，1H)，7.59(s，2H)，7.48(d，J ＝ 5.9，3H)，7.28-7.26(dd，J ＝ 5.1，3.3，4H)，7.25-7.00(m，4H)，4.73-4.68(m，1H)，
4.52(m，2H)，3.86-3.50(m，4H)，3.25-2.91(m，4H)，2.86(dt，J ＝ 13.6，5.7，1H)，2.19(s，+
1H)，1.23(dd，J＝6.0，2.3，3H)；MS(ESI+)m/z 427.4[M+H].
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm10.60(d，J＝71.4，1H)，8.06(s，1H)，7.59(s，2H)，7.48(d，J ＝ 5.9，3H)，7.28-7.26(dd，J ＝ 5.1，3.3，4H)，7.25-7.00(m，4H)，4.73-4.68(m，1H)，
4.52(m，2H)，3.86-3.50(m，4H)，3.25-2.91(m，4H)，2.86(dt，J ＝ 13.6，5.7，1H)，2.19(s，+
1H)，1.23(dd，J＝6.0，2.3，3H)；MS(ESI+)m/z 427.4[M+H].
[1331] 实施例121
[1332] 反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1333] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用2-苯基乙醇替代(S)-1-苯1
基丙-2-醇。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H
NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.26(d，J＝56.9，1H)，8.06(m，1H)，7.60-7.57(t，J＝6.6，
2H)，7.49(t，J ＝ 5.9，3H)，7.31(dd，J ＝ 8.7，5.3，4H)，7.24-7.20(m，2H)，7.15(m，1H)，
7.06(dt，J＝8.5，5.8，1H)，4.53(dd，J＝20.8，3.6，2H)，4.23-4.20(m，2H)，3.83-3.59(m，
2H)，3.58-3.46(m，1H)，3.18-3.08(m，3H)，3.03(dd，J ＝ 13.8，7.1，3H)，2.612.11(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 413.5[M+H].
基丙-2-醇。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H
NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.26(d，J＝56.9，1H)，8.06(m，1H)，7.60-7.57(t，J＝6.6，
2H)，7.49(t，J ＝ 5.9，3H)，7.31(dd，J ＝ 8.7，5.3，4H)，7.24-7.20(m，2H)，7.15(m，1H)，
7.06(dt，J＝8.5，5.8，1H)，4.53(dd，J＝20.8，3.6，2H)，4.23-4.20(m，2H)，3.83-3.59(m，
2H)，3.58-3.46(m，1H)，3.18-3.08(m，3H)，3.03(dd，J ＝ 13.8，7.1，3H)，2.612.11(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 413.5[M+H].
[1334] 实施例122
[1335] 反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1336] 实施例122A
[1337] 反式-2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸
[1338] 向甲醇/水(10mL/5mL)溶液中的实施例88(2.115g，7.71mmol)加入LiOH一水合物(0.324g，7.71mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌过夜。反应如由分析型LC/MS(TFA法)指示是完全的。将其浓缩以去除甲醇，且随后用1N HCl中和至pH＝4-5。将混合物浓缩，以提供标题化合物，其无需进一步纯化用于下一个步骤中。
[1339] 实施例122B
[1340] 反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1341] 用实施例122A(100mg，0.384mmol)、2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸酯(185mg，0.576mmol)、三乙胺(117mg，1.153mmol)、哌啶(39.3mg，
0.461mmol)和1.5mL N，N-二甲基甲酰胺填充20mL小瓶。将反应在室温搅拌过夜。反应如由分析型LC/MS(TFA法)指示是完全的。将反应混合物过滤，并且首先通过反相HPLC
纯化，且随后通过用10-20％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶快速柱色谱再次纯化，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.26(d，J＝66.5，1H)，8.17(t，J＝4.9，1H)，
7.63(s，1H)，7.53(d，J＝ 7.8，1H)，7.26(m，1H)，4.01(s，1H)，3.82-3.46(m，4H)，3.14(d，J＝25.9，3H)，2.95(d，J＝25.5，4H)，2.64(m，1H)，2.34(m，1H)，1.56(dd，J＝ 57.6，25.7，
7H).MS(ESI+)m/z 328.6[M+H]+.
0.461mmol)和1.5mL N，N-二甲基甲酰胺填充20mL小瓶。将反应在室温搅拌过夜。反应如由分析型LC/MS(TFA法)指示是完全的。将反应混合物过滤，并且首先通过反相HPLC
纯化，且随后通过用10-20％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶快速柱色谱再次纯化，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.26(d，J＝66.5，1H)，8.17(t，J＝4.9，1H)，
7.63(s，1H)，7.53(d，J＝ 7.8，1H)，7.26(m，1H)，4.01(s，1H)，3.82-3.46(m，4H)，3.14(d，J＝25.9，3H)，2.95(d，J＝25.5，4H)，2.64(m，1H)，2.34(m，1H)，1.56(dd，J＝ 57.6，25.7，
7H).MS(ESI+)m/z 328.6[M+H]+.
[1342] 实施例123
[1343] 反式-8-苯乙氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1344] 将溶解于三氟乙醇(10mL)中的实施例121(146.4mg，0.355mmol)加入50mL耐压瓶中的Pd(OH)2/碳(水湿润的，29.3mg，0.208mmol)中，并且在氢气氛(30psi)和50℃搅拌2小时。随后将混合物冷却且通过尼龙膜过滤。将获得的溶液浓缩，并且用二氯甲烷研磨残
1
渣，以给出标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(d，J＝31.0，2H)，8.07(dd，J＝6.3，3.9，1H)，7.44-6.94(m，8H)，4.22(td，J＝6.7，1.5，2H)，3.59(m，1H)，3.56-3.36(m，+
2H)，3.21-2.99(m，5H)，2.88(s，1H)，2.29-2.10(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.5[M+H].[1345] 实施例124
1
渣，以给出标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(d，J＝31.0，2H)，8.07(dd，J＝6.3，3.9，1H)，7.44-6.94(m，8H)，4.22(td，J＝6.7，1.5，2H)，3.59(m，1H)，3.56-3.36(m，+
2H)，3.21-2.99(m，5H)，2.88(s，1H)，2.29-2.10(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.5[M+H].[1345] 实施例124
[1346] 反式-8-(3-氟苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1347] 根据实施例123中概述的程序制备标题化合物，用实施例119替代实施例121。1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.03-8.91(m，2H)，8.09-8.07(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，
7.22-7.13(m，4H)，7.10-7.01(m，2H)，4.30-4.18(m，2H)，3.65-3.57(m，1H)，3.55-3.38(m，+
3H)，3.19-3.09(m，2H)，3.06(t，J＝6.6，3H)，2.25-2.13(m，1H)；MS(ESI+)m/z341.6[M+H].[1348] 实施例125
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.03-8.91(m，2H)，8.09-8.07(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，
7.22-7.13(m，4H)，7.10-7.01(m，2H)，4.30-4.18(m，2H)，3.65-3.57(m，1H)，3.55-3.38(m，+
3H)，3.19-3.09(m，2H)，3.06(t，J＝6.6，3H)，2.25-2.13(m，1H)；MS(ESI+)m/z341.6[M+H].[1348] 实施例125
[1349] 反式-N，2-二甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺
[1350] 根据实施例122中概述的程序制备标题化合物，用甲胺替代哌啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63-8.56(m，1H)，8.22-8.14(m，2H)，7.96(dd，J＝7.9，2.0，1H)，7.30(d，J＝8.0，1H)，3.62(d，J＝8.2，4H)，3.27-2.96(m，3H)，2.82(s，3H)，2.79(d，J＝4.5，3H)，+2.42(m，1H)；MS(ESI+)m/z 291.3[M+NH4].
[1351] 实施例126
[1352] 反式-2-甲基-6-氧代-N-苯乙基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺1
[1353] 根据实施例122中概述的程序制备标题化合物，用2-苯乙胺替代哌啶。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(t，J＝5.6，1H)，8.22-8.16(m，2H)，7.96(dd，J＝7.9，
2.0，1H)，7.32-7.26(m，3H)，7.27-7.16(m，3H)，3.69(m，2H)，3.54(m，3H)，3.19-3.02(m，+
4H)，2.94-2.81(m，5H)，2.44(m，1H)；MS(ESI+)m/z 364.9[M+H].
2.0，1H)，7.32-7.26(m，3H)，7.27-7.16(m，3H)，3.69(m，2H)，3.54(m，3H)，3.19-3.02(m，+
4H)，2.94-2.81(m，5H)，2.44(m，1H)；MS(ESI+)m/z 364.9[M+H].
[1354] 实施例127
[1355] 反式-2-甲基-6-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺
[1356] 根据实施例122中概述的程序制备标题化合物，用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺替代哌啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77-8.70(m，1H)，8.22-8.14(m，2H)，
7.96-7.90(m，1H)，7.62-7.48(m，4H)，7.33-7.26(m，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.53(dt，J ＝
6.6，5.3，3H)，3.21-3.10(m，4H)，3.00-2.93(m，3H)，2.87-2.79(m，3H)，2.47-2.37(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 432.7[M+H]+.
7.96-7.90(m，1H)，7.62-7.48(m，4H)，7.33-7.26(m，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.53(dt，J ＝
6.6，5.3，3H)，3.21-3.10(m，4H)，3.00-2.93(m，3H)，2.87-2.79(m，3H)，2.47-2.37(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 432.7[M+H]+.
[1357] 实施例128
[1358] 反式-2-甲基-6-氧代-N-苯基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-甲酰胺
1
1
[1359] 根据实施例122中概述的程序制备标题化合物，用苯胺替代哌啶。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21-8.14(m，1H)，8.06(dd，J ＝ 8.0，1.9，1H)，7.78(t，J ＝ 7.5，2H)，7.35(t，J ＝ 8.0，3H)，7.11(t，J ＝ 7.4，1H)，3.46-3.30(m，
4H)，3.27-3.10(m，3H)，2.81(t，J ＝ 9.3，1H)，2.56(s，3H)，2.32(dd，J ＝ 15.3，9.2，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 336.8[M+H].
4H)，3.27-3.10(m，3H)，2.81(t，J ＝ 9.3，1H)，2.56(s，3H)，2.32(dd，J ＝ 15.3，9.2，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 336.8[M+H].
[1360] 实施例129
[1361] 反式-甲基2-苄基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸酯
[1362] 根据实施例55B-55D中描述的程序制备标题化合物，用二甲基4-溴异酞酸酯替代1
实施例55B中的2-溴-5-氟苯甲酸甲酯。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(bs，1H)，
8.12(bs，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.38-7.22(m，6H)，3.88-3.81(m，3H)，3.71(d，J ＝ 13.2，+
2H)，3.29-2.96(m，5H)，2.79-2.52(m，2H)，2.41-2.13(m，1H).MS(ESI+)m/z 351.8[M+H].[1363] 实施例130
实施例55B中的2-溴-5-氟苯甲酸甲酯。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(bs，1H)，
8.12(bs，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.38-7.22(m，6H)，3.88-3.81(m，3H)，3.71(d，J ＝ 13.2，+
2H)，3.29-2.96(m，5H)，2.79-2.52(m，2H)，2.41-2.13(m，1H).MS(ESI+)m/z 351.8[M+H].[1363] 实施例130
[1364] 顺式-2-苄基-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1365] 根据实施例45A-C中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯替代实施例45A中的2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(10∶1 反式/顺式异构体)。通过在
硅胶(1-15％甲醇/二氯甲烷)上的快速色谱，使标题化合物与相应反式异构体分离。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.19(t，J ＝ 6.1，1H)，7.31(d，J ＝ 4.4，4H)，7.25-7.20(m，
2H)，7.10(d，J ＝ 2.8，1H)，6.97(dd，J ＝ 8.4，2.9，1H)，3.76(s，3H)，3.64-3.53(m，2H)，
3.49(td，J＝10.6，7.3，1H)，3.07(dd，J＝9.5，7.7，1H)，2.99(ddd，J＝14.4，5.5，2.7，
1H)，2.87(t，J＝7.8，1H)，2.82-2.67(m，2H)，2.48-2.42(m，1H)，2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z
323.2[M+H]+.
硅胶(1-15％甲醇/二氯甲烷)上的快速色谱，使标题化合物与相应反式异构体分离。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.19(t，J ＝ 6.1，1H)，7.31(d，J ＝ 4.4，4H)，7.25-7.20(m，
2H)，7.10(d，J ＝ 2.8，1H)，6.97(dd，J ＝ 8.4，2.9，1H)，3.76(s，3H)，3.64-3.53(m，2H)，
3.49(td，J＝10.6，7.3，1H)，3.07(dd，J＝9.5，7.7，1H)，2.99(ddd，J＝14.4，5.5，2.7，
1H)，2.87(t，J＝7.8，1H)，2.82-2.67(m，2H)，2.48-2.42(m，1H)，2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z
323.2[M+H]+.
[1366] 实施例131
[1367] 反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1368] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟1
苯 基 硼 酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(m，2H)，7.69(dd，J ＝ 8.0，2.1，1H)，
7.63-7.57(m，2H)，7.22(d，J ＝ 8.1，1H)，7.07-7.00(m，2H)，3.80(s，3H)，3.26-3.02(m，+
5H)，2.94-2.67(m，5H)，2.25(d，J＝9.2，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
苯 基 硼 酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(m，2H)，7.69(dd，J ＝ 8.0，2.1，1H)，
7.63-7.57(m，2H)，7.22(d，J ＝ 8.1，1H)，7.07-7.00(m，2H)，3.80(s，3H)，3.26-3.02(m，+
5H)，2.94-2.67(m，5H)，2.25(d，J＝9.2，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
[1369] 实施例132
[1370] 反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1371] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代1
4-氟苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.09(m，2H)，7.81(dd，J＝8.0，2.1，1H)，
7.73(d，J＝8.1，1H)，7.62(dd，J＝10.5，5.3，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.29(d，J＝8.0，
1H)，3.29-3.08(m，5H)，2.90(m，4H)，2.75(dd，J＝13.4，5.4，1H)，2.27(m，1H)；MS(ESI+)m/+
z 377.2[M+H].
4-氟苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.09(m，2H)，7.81(dd，J＝8.0，2.1，1H)，
7.73(d，J＝8.1，1H)，7.62(dd，J＝10.5，5.3，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.29(d，J＝8.0，
1H)，3.29-3.08(m，5H)，2.90(m，4H)，2.75(dd，J＝13.4，5.4，1H)，2.27(m，1H)；MS(ESI+)m/+
z 377.2[M+H].
[1372] 实施例133
[1373] 反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1374] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用3-甲氧基苯基硼酸替代4-氟1
苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(dd，J＝7.3，2.9，2H)，7.74(dd，J＝8.0，
2.1，1H)，7.39(t，J＝7.9，1H)，7.28-7.14(m，3H)，6.95(dd，J＝7.9，2.3，1H)，3.82(s，3H)，+
3.36-2.96(m，4H)，2.70(m，4H)，2.44(s，3H)，2.26(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].[1375] 实施例134
苯基硼酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(dd，J＝7.3，2.9，2H)，7.74(dd，J＝8.0，
2.1，1H)，7.39(t，J＝7.9，1H)，7.28-7.14(m，3H)，6.95(dd，J＝7.9，2.3，1H)，3.82(s，3H)，+
3.36-2.96(m，4H)，2.70(m，4H)，2.44(s，3H)，2.26(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].[1375] 实施例134
[1376] 反式-8-(3-异丁氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1377] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用3-异丁氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(d，J＝2.0，2H)，7.74(dd，J＝
8.0，2.1，1H)，7.37(t，J ＝ 7.9，1H)，7.22(dd，J ＝ 12.6，8.0，2H)，7.18-7.13(m，1H)，
6.94(dd，J ＝ 7.9，2.3，1H)，3.82(d，J ＝ 6.5，2H)，3.37-3.19(m，6H)，3.18-3.00(m，3H)，
2.87-2.67(m，4H)，2.47(s，3H)，2.33-2.20(m，1H)，2.02(dq，J ＝ 13.1，6.5，1H).MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]+.
8.0，2.1，1H)，7.37(t，J ＝ 7.9，1H)，7.22(dd，J ＝ 12.6，8.0，2H)，7.18-7.13(m，1H)，
6.94(dd，J ＝ 7.9，2.3，1H)，3.82(d，J ＝ 6.5，2H)，3.37-3.19(m，6H)，3.18-3.00(m，3H)，
2.87-2.67(m，4H)，2.47(s，3H)，2.33-2.20(m，1H)，2.02(dq，J ＝ 13.1，6.5，1H).MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]+.
[1378] 实施例135
[1379] 顺式-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢 苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1380] 根据实施例123中概述的程序制备标题化合物，用实施例130替代实施例121。1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(t，J＝3.5，1H)，7.19(d，J＝8.4，1H)，7.10(dd，J＝ 11.2，1.9，1H)，7.01-6.96(m，1H)，3.76(s，3H)，3.24-3.15(m，3H)，3.06-2.97(m，2H)，
2.89-2.81(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.41(t，J ＝ 10.6，1H)；MS(ESI+)+
m/z 233.1[M+H].
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(t，J＝3.5，1H)，7.19(d，J＝8.4，1H)，7.10(dd，J＝ 11.2，1.9，1H)，7.01-6.96(m，1H)，3.76(s，3H)，3.24-3.15(m，3H)，3.06-2.97(m，2H)，
2.89-2.81(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.41(t，J ＝ 10.6，1H)；MS(ESI+)+
m/z 233.1[M+H].
[1381] 实施例136
[1382] 反式-2-苄基-8-(1，3，4- 二唑-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1383] 实施例136A
[1384] 反式-2-苄基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-羧酸
[1385] 根据实施例122A中概述的程序制备标题化合物，用实施例129替代实施例88。
[1386] 实施例136B
[1387] 反式-2-苄基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-碳酰肼
[1388] 向实施例136A(300mg，0.892mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.3mL，18mmol)。将反应混合物加热至回流共6小时，在这时分析型LC/MS(TFA法)显示反应是完全的。将反应混合物冷却且浓缩。将获得的残渣加入3mL二氯乙烷中，且随后将混合物冷却至0℃。加入肼(0.28mL，8.92mmol)，并且将所得到的混合物在0℃搅拌15分钟，并且随后在室温搅拌3小时，在这时LC/MS显示反应是完全的。将反应混合物过滤，随后用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，并且将残渣溶解于乙酸乙酯中。将混合物用水洗涤且分离。将乙酸乙酯层浓缩，以提供第一批标题化合物。将水相浓缩，并且将残渣溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比1∶1)中且过滤。将滤液浓缩，以给出第二批标题化合物。
[1389] 实施例136C
[1390] 反式-2-苄基-8-(1，3，4- 二唑-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1391] 向实施例136B(114.7mg，0.327mmol)中加入原甲酸三乙酯(3mL，18mmol)和1.25mg对甲苯磺酸一水合物(0.655μmol)。将混合物加热直到120℃共6小时。TLC(二
氯甲烷/甲醇(9∶1)，含0.5％三乙胺)显示反应是完全的。将反应混合物冷却且随后浓缩。通过硅胶快速柱色谱用0-10％甲醇的二氯甲烷(0.5％三乙胺)溶液纯化，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.44(d，J＝1.9，1H)，8.19(t，J＝
3.7，1H)，8.06(dd，J＝8.0，1.9，1H)，7.42-7.31(m，5H)，7.26(t，J＝6.9，1H)，3.77(ddd，J＝45.5，13.2，6.1，2H)，3.26(ddd，J＝14.0，6.6，3.3，1H)，3.21(dd，J＝8.6，6.5，1H)，
3.17(s，1H)，3.12(ddd，J＝13.8，6.5，4.7，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.75(t，J＝8.8，1H)，
2.63(t，J＝8.6，1H)，2.29-2.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 361.2[M+H]+.
氯甲烷/甲醇(9∶1)，含0.5％三乙胺)显示反应是完全的。将反应混合物冷却且随后浓缩。通过硅胶快速柱色谱用0-10％甲醇的二氯甲烷(0.5％三乙胺)溶液纯化，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.44(d，J＝1.9，1H)，8.19(t，J＝
3.7，1H)，8.06(dd，J＝8.0，1.9，1H)，7.42-7.31(m，5H)，7.26(t，J＝6.9，1H)，3.77(ddd，J＝45.5，13.2，6.1，2H)，3.26(ddd，J＝14.0，6.6，3.3，1H)，3.21(dd，J＝8.6，6.5，1H)，
3.17(s，1H)，3.12(ddd，J＝13.8，6.5，4.7，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.75(t，J＝8.8，1H)，
2.63(t，J＝8.6，1H)，2.29-2.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 361.2[M+H]+.
[1392] 实施例137
[1393] 反式-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1394] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯1
基硼酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(m，1H)，7.84(d，J＝1.8，1H)，7.59(dd，J＝
7.9，1.9，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.22(d，J＝8.0，1H)，7.14(d，J＝7.9，
1H)，7.04(t，J＝7.4，1H)，3.77(d，J＝3.7，3H)，3.26-3.10(m，6H)，2.94(m，1H)，2.70(s，+
3H)，2.38(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
基硼酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(m，1H)，7.84(d，J＝1.8，1H)，7.59(dd，J＝
7.9，1.9，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.22(d，J＝8.0，1H)，7.14(d，J＝7.9，
1H)，7.04(t，J＝7.4，1H)，3.77(d，J＝3.7，3H)，3.26-3.10(m，6H)，2.94(m，1H)，2.70(s，+
3H)，2.38(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
[1395] 实施例138
[1396] 反式-8-(4-异丙基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1397] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用4-异丙基苯基硼酸替代4-氟1
苯基硼酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(m，1H)，8.03(d，J＝2.0，1H)，7.73(dd，J ＝ 8.0，2.1，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.35(d，J ＝ 8.2，2H)，7.25(d，J ＝ 8.0，1H)，
3.37-3.20(m，5H)，3.20-3.09(m，4H)，2.97-2.86(m，4H)，2.78(t，J ＝ 9.2，1H)，2.54(s，+
3H)，2.34-2.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 335.3[M+H].
苯基硼酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(m，1H)，8.03(d，J＝2.0，1H)，7.73(dd，J ＝ 8.0，2.1，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.35(d，J ＝ 8.2，2H)，7.25(d，J ＝ 8.0，1H)，
3.37-3.20(m，5H)，3.20-3.09(m，4H)，2.97-2.86(m，4H)，2.78(t，J ＝ 9.2，1H)，2.54(s，+
3H)，2.34-2.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 335.3[M+H].
[1398] 实施例139
[1399] 反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1400] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用4-乙基苯基硼酸替代4-氟苯基1
硼酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(m，1H)，8.03(d，J＝2.1，1H)，7.73(dd，J＝8.0，
2.1，1H)，7.58(d，J＝8.2，2H)，7.31(d，J＝8.2，2H)，7.25(d，J＝8.0，1H)，3.37-3.21(m，
3H)，3.19-3.08(m，4H)，2.94-2.84(m，4H)，2.77(t，J＝9.1，1H)，2.53(s，3H)，2.29(dd，J＝+
20.4，11.0，1H)；MS(ESI+)m/z 321.2[M+H].
硼酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(m，1H)，8.03(d，J＝2.1，1H)，7.73(dd，J＝8.0，
2.1，1H)，7.58(d，J＝8.2，2H)，7.31(d，J＝8.2，2H)，7.25(d，J＝8.0，1H)，3.37-3.21(m，
3H)，3.19-3.08(m，4H)，2.94-2.84(m，4H)，2.77(t，J＝9.1，1H)，2.53(s，3H)，2.29(dd，J＝+
20.4，11.0，1H)；MS(ESI+)m/z 321.2[M+H].
[1401] 实施例140
[1402] 反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1403] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸1
替 代4-氟 苯 基 硼 酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.08(m，1H)，7.81-7.78(m，2H)，
7.78-7.75(m，1H)，7.46(d，J ＝ 8.2，2H)，7.28(d，J ＝ 8.0，1H)，3.37-3.21(m，1H)，
3.16-3.09(m，2H)，3.08-3.02(m，1H)，2.80(dt，J ＝ 11.8，8.0，3H)，2.75-2.68(m，1H)，+
2.47(s，3H)，2.31-2.23(m，1H)；MS(ESI+)m/z 377.2[M+H].
替 代4-氟 苯 基 硼 酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.08(m，1H)，7.81-7.78(m，2H)，
7.78-7.75(m，1H)，7.46(d，J ＝ 8.2，2H)，7.28(d，J ＝ 8.0，1H)，3.37-3.21(m，1H)，
3.16-3.09(m，2H)，3.08-3.02(m，1H)，2.80(dt，J ＝ 11.8，8.0，3H)，2.75-2.68(m，1H)，+
2.47(s，3H)，2.31-2.23(m，1H)；MS(ESI+)m/z 377.2[M+H].
[1404] 实施例141
[1405] 反式-8-氨基-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1406] 根据实施例45A-C中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯替代实施例45A中的2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(7∶1 反式/顺式异构体)。通过用0-7％甲醇的含0.5％三乙胺的二氯甲烷溶液洗脱的在硅胶上的快速色谱，使标题化合物与相应顺式
1
异构体分离。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.74(m，1H)，7.37-7.29(m，4H)，7.28-7.20(m，
1H)，7.02(d，J＝2.5，1H)，6.77(d，J＝8.2，1H)，6.59(dd，J＝8.1，2.5，1H)，5.04(s，2H)，
3.75(dd，J＝30.4，13.3，2H)，3.20-2.89(m，5H)，2.76-2.66(m，1H)，2.58(t，J＝9.0，1H)，+
2.16-2.00(m，1H).MS(ESI+)m/z 308.4[M+H].
1
异构体分离。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.74(m，1H)，7.37-7.29(m，4H)，7.28-7.20(m，
1H)，7.02(d，J＝2.5，1H)，6.77(d，J＝8.2，1H)，6.59(dd，J＝8.1，2.5，1H)，5.04(s，2H)，
3.75(dd，J＝30.4，13.3，2H)，3.20-2.89(m，5H)，2.76-2.66(m，1H)，2.58(t，J＝9.0，1H)，+
2.16-2.00(m，1H).MS(ESI+)m/z 308.4[M+H].
[1407] 实施例142
[1408] 顺式-8-氨基-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1409] 根据实施例45A-C中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯替代实施例45A中的2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(7∶1 反式/顺式异构体)。通过用0-7％甲醇的含0.5％三乙胺的二氯甲烷溶液洗脱的在硅胶上的快速色谱，使标题化合物与相应反式异1
构体分离。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(t，J＝6.0，1H)，7.31(m，4H)，7.28-7.18(m，
1H)，6.90(d，J＝8.2，1H)，6.83(d，J＝2.5，1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.5，1H)，5.12(s，2H)，+
3.56(m，2H)，3.12-2.93(m，3H)，2.73(m，4H)，2.09(m，1H)；MS(ESI+)m/z 308.4[M+H].[1410] 实施例143
构体分离。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(t，J＝6.0，1H)，7.31(m，4H)，7.28-7.18(m，
1H)，6.90(d，J＝8.2，1H)，6.83(d，J＝2.5，1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.5，1H)，5.12(s，2H)，+
3.56(m，2H)，3.12-2.93(m，3H)，2.73(m，4H)，2.09(m，1H)；MS(ESI+)m/z 308.4[M+H].[1410] 实施例143
[1411] 反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1412] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用吡啶-3-基硼酸替代4-氟苯1
基硼酸。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.33(d，J＝59.8，1H)，9.05(d，J＝2.0，1H)，
8.71(dd，J＝ 5.1，1.4，1H)，8.38(d，J ＝8.0，1H)，8.22(t，J ＝ 4.8，1H)，8.04(dd，J ＝
14.3，2.0，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.72(dd，J＝8.0，5.0，1H)，7.39(dd，J＝25.5，8.0，1H)，
3.80-3.59(m，2H)，3.58-3.31(m，2H)，3.28-3.08(m，2H)，3.06-2.91(m，2H)，2.66(d，J ＝+
7.1，1H)，2.41-2.30(m，1H)，1.64(d，J＝10.2，1H)；MS(ESI+)m/z 294.6[M+H].
基硼酸。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.33(d，J＝59.8，1H)，9.05(d，J＝2.0，1H)，
8.71(dd，J＝ 5.1，1.4，1H)，8.38(d，J ＝8.0，1H)，8.22(t，J ＝ 4.8，1H)，8.04(dd，J ＝
14.3，2.0，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.72(dd，J＝8.0，5.0，1H)，7.39(dd，J＝25.5，8.0，1H)，
3.80-3.59(m，2H)，3.58-3.31(m，2H)，3.28-3.08(m，2H)，3.06-2.91(m，2H)，2.66(d，J ＝+
7.1，1H)，2.41-2.30(m，1H)，1.64(d，J＝10.2，1H)；MS(ESI+)m/z 294.6[M+H].
[1413] 实施例144
[1414] 反式-8-氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮[1415] 根据实施例123中概述的程序制备标题化合物，用实施例141替代实施例121。1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.82(t，J ＝ 4.8，1H)，6.90(d，J ＝ 2.4，1H)，6.84(d，J＝ 8.2，1H)，6.63(dd，J ＝ 8.2，2.5，1H)，5.14(s，2H)，3.36-3.10(m，4H)，3.04(dd，J ＝
11.5，6.3，2H)，2.92(td，J ＝ 11.8，6.6，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.01(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
218.3[M+H].
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.82(t，J ＝ 4.8，1H)，6.90(d，J ＝ 2.4，1H)，6.84(d，J＝ 8.2，1H)，6.63(dd，J ＝ 8.2，2.5，1H)，5.14(s，2H)，3.36-3.10(m，4H)，3.04(dd，J ＝
11.5，6.3，2H)，2.92(td，J ＝ 11.8，6.6，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.01(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
218.3[M+H].
[1416] 实施例145
[1417] 顺式-8-氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮[1418] 根据实施例123中概述的程序制备标题化合物，用实施例142替代实施例121。1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(t，J ＝ 6.0，1H)，6.92(d，J ＝ 8.1，1H)，6.84(t，J＝ 9.0，1H)，6.60(dd，J ＝ 8.1，2.5，1H)，5.18(s，2H)，3.18(m，5H)，3.01(ddd，J ＝ 14.4，
5.5，3.0，1H)，2.94(dd，J ＝ 11.7，6.7，1H)，2.82-2.75(m，1H)，2.62(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
218.6[M+H].
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(t，J ＝ 6.0，1H)，6.92(d，J ＝ 8.1，1H)，6.84(t，J＝ 9.0，1H)，6.60(dd，J ＝ 8.1，2.5，1H)，5.18(s，2H)，3.18(m，5H)，3.01(ddd，J ＝ 14.4，
5.5，3.0，1H)，2.94(dd，J ＝ 11.7，6.7，1H)，2.82-2.75(m，1H)，2.62(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
218.6[M+H].
[1419] 实施例146
[1420] 反式-8-(3-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1421] 向实施例227F(80mg，0.251mmol)中加入3-氟苯甲醇(41.2mg，0.327mmol)、二叔丁基偶氮二羧酸酯(DBAD，87mg，0.377mmol)、PS-三苯基膦(173mg，0.553mmol，3.2mmol/g)和2mL无水四氢呋喃。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应如由LC/MS(TFA法)指示是完全的。将反应混合物过滤，随后为甲醇洗涤。将滤液浓缩，并且向残渣中加入0.3mL 1，
4-二 烷和0.4mL 4M HCl的二 烷溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，并且LC/MS
指示在那时的完全反应。将反应混合物浓缩，并且通过反相HPLC纯化粗制品，以提供作为
1
三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(m，2H)，8.14-8.08(m，1H)，
7.48-7.41(m，1H)，7.32-7.25(m，3H)，7.22-7.13(m，3H)，5.19(s，2H)，3.49-3.39(m，3H)，
3.22-3.12(m，2H)，3.10-3.03(m，1H)，2.99-2.89(m，1H)，2.27-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
327.5[M+H].
4-二 烷和0.4mL 4M HCl的二 烷溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，并且LC/MS
指示在那时的完全反应。将反应混合物浓缩，并且通过反相HPLC纯化粗制品，以提供作为
1
三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(m，2H)，8.14-8.08(m，1H)，
7.48-7.41(m，1H)，7.32-7.25(m，3H)，7.22-7.13(m，3H)，5.19(s，2H)，3.49-3.39(m，3H)，
3.22-3.12(m，2H)，3.10-3.03(m，1H)，2.99-2.89(m，1H)，2.27-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
327.5[M+H].
[1422] 实施例147
[1423] 反式-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1424] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用2-氟苯甲醇替代3-氟苯1
甲 醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(d，J ＝46.0，2H)，8.10(dd，J ＝ 6.6，3.8，
1H)，7.56(td，J ＝ 7.5，1.6，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.30-7.13(m，5H)，5.18(s，2H)，
3.59-3.37(m，3H)，3.22-3.02(m，3H)，2.94(dt，J ＝ 17.7，9.6，1H)，2.21(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 327.5[M+H].
甲 醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(d，J ＝46.0，2H)，8.10(dd，J ＝ 6.6，3.8，
1H)，7.56(td，J ＝ 7.5，1.6，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.30-7.13(m，5H)，5.18(s，2H)，
3.59-3.37(m，3H)，3.22-3.02(m，3H)，2.94(dt，J ＝ 17.7，9.6，1H)，2.21(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 327.5[M+H].
[1425] 实施例148
[1426] 反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1427] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用2-(三氟甲基)苯甲醇替代1
3-氟苯甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，J＝45.9，2H)，8.11(dd，J＝6.4，
3.9，1H)，7.84-7.69(m，3H)，7.60(t，J＝7.5，1H)，7.27(d，J＝2.7，1H)，7.21(d，J＝8.5，
1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.7，1H)，5.28(d，J＝12.6，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.22-3.02(m，+
2H)，2.93(t，J＝12.2，1H)，2.30-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 377.4[M+H].
3-氟苯甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，J＝45.9，2H)，8.11(dd，J＝6.4，
3.9，1H)，7.84-7.69(m，3H)，7.60(t，J＝7.5，1H)，7.27(d，J＝2.7，1H)，7.21(d，J＝8.5，
1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.7，1H)，5.28(d，J＝12.6，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.22-3.02(m，+
2H)，2.93(t，J＝12.2，1H)，2.30-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 377.4[M+H].
[1428] 实施例149
[1429] 反式-8-((S)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1430] 根据实施例123中概述的程序制备标题化合物，用实施例120替代实施例121。1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.10-7.90(m，1H)，7.30-7.27(m，4H)，7.22-7.16(m，2H)，
7.07(d，J ＝ 8.1，1H)，6.99(dd，J ＝ 8.4，2.6，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.30-3.21(m，2H)，
3.21-3.14(m，1H)，3.10-3.01(m，3H)，3.01-2.90(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.77-2.67(m，+
1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.22(dd，J＝6.0，2.8，3H)；MS(ESI+)m/z 337.4[M+H].
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.10-7.90(m，1H)，7.30-7.27(m，4H)，7.22-7.16(m，2H)，
7.07(d，J ＝ 8.1，1H)，6.99(dd，J ＝ 8.4，2.6，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.30-3.21(m，2H)，
3.21-3.14(m，1H)，3.10-3.01(m，3H)，3.01-2.90(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.77-2.67(m，+
1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.22(dd，J＝6.0，2.8，3H)；MS(ESI+)m/z 337.4[M+H].
[1431] 实施例150
[1432] 反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1433] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用(S)-(-)-1-苯基乙醇替代3-氟苯甲醇。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合
物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(d，J ＝ 48.5，2H)，8.04(m，1H)，7.41(m，2H)，
7.38-7.31(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，7.16(t，J ＝ 2.4，1H)，7.09(dd，J ＝ 8.5，3.6，1H)，
7.07-6.99(m，1H)，5.60-5.48(m，1H)，3.64-3.52(m，1H)，3.51-3.35(m，2H)，3.16-2.85(m，
4H)，2.25-2.09(m，1H)，1.54(dt，J＝17.9，8.9，3H)；MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]+.[1434] 实施例151
物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(d，J ＝ 48.5，2H)，8.04(m，1H)，7.41(m，2H)，
7.38-7.31(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，7.16(t，J ＝ 2.4，1H)，7.09(dd，J ＝ 8.5，3.6，1H)，
7.07-6.99(m，1H)，5.60-5.48(m，1H)，3.64-3.52(m，1H)，3.51-3.35(m，2H)，3.16-2.85(m，
4H)，2.25-2.09(m，1H)，1.54(dt，J＝17.9，8.9，3H)；MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]+.[1434] 实施例151
[1435] 反式-9-苄基-7，7a，8，9，10，10a-六氢吡啶并[2，3-e]吡咯并[3，4-c]氮杂-5(6H)-酮
[1436] 根据实施例154A-C中概述的程序制备标题化合物，用2-溴烟酸甲酯替代3-溴吡1
啶甲酸甲酯作为原料。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(dd，J＝4.7，1.7，1H)，8.27(dd，J＝7.9，1.7，1H)，8.13(s，1H)，7.39-7.21(m，6H)，3.70(dd，J＝30.6，13.0，2H)，3.47(dd，J ＝ 17.2，9.0，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.17(ddd，J ＝ 13.0，9.6，3.1，1H)，3.08-3.01(m，
1H)，2.80(t，J＝8.6，1H)，2.55(d，J＝8.1，1H)，2.29(dd，J＝14.2，8.4，1H)；MS(ESI+)m/+
z 294.4[M+H].
啶甲酸甲酯作为原料。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(dd，J＝4.7，1.7，1H)，8.27(dd，J＝7.9，1.7，1H)，8.13(s，1H)，7.39-7.21(m，6H)，3.70(dd，J＝30.6，13.0，2H)，3.47(dd，J ＝ 17.2，9.0，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.17(ddd，J ＝ 13.0，9.6，3.1，1H)，3.08-3.01(m，
1H)，2.80(t，J＝8.6，1H)，2.55(d，J＝8.1，1H)，2.29(dd，J＝14.2，8.4，1H)；MS(ESI+)m/+
z 294.4[M+H].
[1437] 实施例152
[1438] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶并[3，4-e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1439] 根据实施例154A-C中概述的程序制备标题化合物，用3-溴异烟酸甲酯替代3-溴1
吡啶甲酸甲酯作为原料。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(d，J＝5.0，1H)，8.40(s，1H)，
8.25(t，J＝1.2，1H)，7.78(d，J＝5.0，1H)，7.40-7.21(m，5H)，3.75(dd，J＝38.8，13.2，
2H)，3.25-3.10(m，4H)，3.08-2.96(m，1H)，2.77-2.61(m，1H)，2.64(dd，J＝33.9，9.0，1H)，+
2.30-2.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 294.6[M+H].
吡啶甲酸甲酯作为原料。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(d，J＝5.0，1H)，8.40(s，1H)，
8.25(t，J＝1.2，1H)，7.78(d，J＝5.0，1H)，7.40-7.21(m，5H)，3.75(dd，J＝38.8，13.2，
2H)，3.25-3.10(m，4H)，3.08-2.96(m，1H)，2.77-2.61(m，1H)，2.64(dd，J＝33.9，9.0，1H)，+
2.30-2.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 294.6[M+H].
[1440] 实施例153
[1441] 反式-7，7a，8，9，10，10a-六氢吡啶并[2，3-e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -5(6H)-酮[1442] 根据实施例157中概述的程序制备标题化合物，用实施例151替代实施例154。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(dd，J ＝ 4.9，1.7，1H)，8.27(m，1H)，8.15(dd，J ＝
7.8，1.7，1H)，7.47(dd，J＝7.8，4.8，2H)，3.77(t，J＝11.3，1H)，3.67(dd，J＝11.0，7.0，
1H)，3.62-3.49(m，3H)，3.25(dd，J ＝ 8.7，4.4，1H)，3.03(t，J ＝ 11.3，1H)，2.43(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 204.0[M+H].
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(dd，J ＝ 4.9，1.7，1H)，8.27(m，1H)，8.15(dd，J ＝
7.8，1.7，1H)，7.47(dd，J＝7.8，4.8，2H)，3.77(t，J＝11.3，1H)，3.67(dd，J＝11.0，7.0，
1H)，3.62-3.49(m，3H)，3.25(dd，J ＝ 8.7，4.4，1H)，3.03(t，J ＝ 11.3，1H)，2.43(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 204.0[M+H].
[1443] 实施例154
[1444] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1445] 实施例154A
[1446] (E)-甲基3-(2-氰基乙烯基)吡啶甲酸酯
[1447] 在氮下用3-溴吡啶甲酸甲酯(2.84g，13.15mmol)、丙烯腈(0.907g，17.09mmol)、N，N-双环己基甲胺(3.08g，15.78mmol)、三叔丁基膦(0.789mL，0.789mmol，1M的甲苯溶液)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.361g，0.394mmol)和10mL 1，4-二 烷填充微波小瓶。将反应混合物盖上盖子，且在油浴中加热至80℃共20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释且过滤。将滤液浓缩，并且用乙酸乙酯研磨残渣，以给出作为第一批的作为固体的标题
1
化合物。H NMR分析显示仅反式异构体。将母液浓缩，并且通过用20-50％乙酸乙酯的己烷
1
溶液洗脱的硅胶快速柱色谱纯化残渣，以给出第二批标题化合物。H NMR分析指示仅反式
1
产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(dd，J＝4.6，1.6，1H)，8.27(dd，J＝8.1，1.6，
1H)，8.04-7.94(m，1H)，7.71(dd，J＝8.1，4.6，1H)，6.53(d，J＝16.5，1H)，3.91(s，3H).[1448] 实施例154B
1
化合物。H NMR分析显示仅反式异构体。将母液浓缩，并且通过用20-50％乙酸乙酯的己烷
1
溶液洗脱的硅胶快速柱色谱纯化残渣，以给出第二批标题化合物。H NMR分析指示仅反式
1
产物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(dd，J＝4.6，1.6，1H)，8.27(dd，J＝8.1，1.6，
1H)，8.04-7.94(m，1H)，7.71(dd，J＝8.1，4.6，1H)，6.53(d，J＝16.5，1H)，3.91(s，3H).[1448] 实施例154B
[1449] 反式-3-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)吡啶甲酸甲酯
[1450] 合并实施例154A(1.26g，6.70mmol)、三氟乙酸(5.16μL，0.067mmol)和二氯甲烷(15mL)。逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(2.06mL，8.03mmol)。将反应在室温搅拌过夜，并且LC/MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，并且通过用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶快速柱色谱纯化，以提供标题化合物。
[1451] 实施例154C
[1452] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1453] 将实施例154B(1.35g，4.20mmol)和7M氨-甲醇(7.50mL)加入在50mL耐压瓶中的水湿润的Raney -镍A-7000(6.75g，115mmol)中。将反应混合物在氢(30psi)下
在室温搅拌16小时。HPLC指示无原料。将混合物通过尼龙膜过滤且浓缩。将残渣用乙酸
1
乙酯/己烷研磨，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(dd，J＝4.7，
1.5，1H)，8.25-8.18(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.41(dd，J ＝ 7.6，4.5，1H)，7.38-7.29(m，
4H)，7.24(ddd，J ＝ 8.5，3.6，1.8，1H)，3.80(dd，J ＝ 30.8，13.4，2H)，3.19-3.12(m，2H)，
3.10-3.01(m，3H)，2.79(t，J＝8.3，1H)，2.64(dd，J＝16.8，6.8，1H)，2.21-2.12(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 294.2[M+H].
在室温搅拌16小时。HPLC指示无原料。将混合物通过尼龙膜过滤且浓缩。将残渣用乙酸
1
乙酯/己烷研磨，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(dd，J＝4.7，
1.5，1H)，8.25-8.18(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.41(dd，J ＝ 7.6，4.5，1H)，7.38-7.29(m，
4H)，7.24(ddd，J ＝ 8.5，3.6，1.8，1H)，3.80(dd，J ＝ 30.8，13.4，2H)，3.19-3.12(m，2H)，
3.10-3.01(m，3H)，2.79(t，J＝8.3，1H)，2.64(dd，J＝16.8，6.8，1H)，2.21-2.12(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 294.2[M+H].
[1454] 实施例155
[1455] 反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1456] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用(R)-(+)-1-苯基乙醇替1
代3- 氟 苯 甲 醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.00-8.76(m，2H)，8.08-7.99(m，1H)，
7.43-7.38(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，7.16(dd，J ＝ 5.0，2.6，1H)，
7.09(dd，J＝8.6，3.3，1H)，7.04(m，2)，3.62-3.52(m，2)，3.17-2.95(m，4H)，2.96-2.83(m，+
1H)，2.23-2.10(m，1H)，1.59-1.51(m，3H)；MS(ESI+)m/z 323.7[M+H].
代3- 氟 苯 甲 醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.00-8.76(m，2H)，8.08-7.99(m，1H)，
7.43-7.38(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，7.16(dd，J ＝ 5.0，2.6，1H)，
7.09(dd，J＝8.6，3.3，1H)，7.04(m，2)，3.62-3.52(m，2)，3.17-2.95(m，4H)，2.96-2.83(m，+
1H)，2.23-2.10(m，1H)，1.59-1.51(m，3H)；MS(ESI+)m/z 323.7[M+H].
[1457] 实施例156
[1458] 反式-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1459] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用(S)-(-)-1-苯基丙-2-醇替代1
3-氟苯甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.03(d，J＝47.2，2H)，8.12-8.04(m，1H)，
7.33-7.26(m，4H)，7.25-7.17(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.08-7.00(m，1H)，4.71(tt，J ＝
12.4，6.0，2H)，3.66-3.56(m，1H)，3.56-3.36(m，2H)，3.20-3.01(m，3H)，3.02-2.80(m，3H)，+
2.27-2.04(m，1H)，1.23(dd，J＝6.0，2.0，3H)；MS(ESI+)m/z 337.5[M+H].
3-氟苯甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.03(d，J＝47.2，2H)，8.12-8.04(m，1H)，
7.33-7.26(m，4H)，7.25-7.17(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.08-7.00(m，1H)，4.71(tt，J ＝
12.4，6.0，2H)，3.66-3.56(m，1H)，3.56-3.36(m，2H)，3.20-3.01(m，3H)，3.02-2.80(m，3H)，+
2.27-2.04(m，1H)，1.23(dd，J＝6.0，2.0，3H)；MS(ESI+)m/z 337.5[M+H].
[1460] 实施例157
[1461] 反式-1，2，3，3a，4，5-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮[1462] 将实施例154(690mg，2.352mmol)和三氟乙醇(10mL)加入在50mL耐压瓶中的湿润的20％Pd(OH)2-C(138mg，0.983mmol)中，并且在氢(30psi)下在50℃搅拌。通过HPLC监控反应，直至反应通过原料的不存在判断为完全的。将混合物通过尼龙膜过滤且浓缩，以给出标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.56-8.51(m，1H)，8.25(m，1H)，7.68(d，1H)，7.43(m，1H)，3.22-3.02(m，5H)，3.02-2.90(m.2H)，2.70(t，J ＝ 10.2，1H)，2.01(m，
1H)；MS(ESI+)m/z 204.2[M+H]+.
1H)；MS(ESI+)m/z 204.2[M+H]+.
[1463] 实施例158
[1464] (3aS，10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1465] 实施例158A
[1466] 反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1467] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸。
[1468] 实施例158B
[1469] (3aS，10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1470] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-30％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝12.05分钟)，将实施例158A拆分成纯1
对映体，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，J＝2.1，1H)，8.01(m，
1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.1，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.21(d，J＝8.0，1H)，7.03(d，J＝8.8，
2H)，3.80(s，3H)，3.31-3.21(m，3H)，3.17-3.06(m，2H)，2.95-2.88(m，1H)，2.68-2.60(m，+
2H)，2.38(s，3H)，2.27-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
对映体，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，J＝2.1，1H)，8.01(m，
1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.1，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.21(d，J＝8.0，1H)，7.03(d，J＝8.8，
2H)，3.80(s，3H)，3.31-3.21(m，3H)，3.17-3.06(m，2H)，2.95-2.88(m，1H)，2.68-2.60(m，+
2H)，2.38(s，3H)，2.27-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
[1471] 实施例159
[1472] (3aR，10bR)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1473] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-30％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝16.87分钟)，将实施例158A拆分1
成纯对映体，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，J＝2.2，1H)，
8.04-7.99(m，1H)，7.67(dd，J ＝ 7.9，2.2，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.21(d，J ＝ 8.0，1H)，
7.06-7.00(m，2H)，3.80(s，3H)，3.30-3.20(m，3H)，3.21-3.04(m，2H)，2.91(dd，J ＝ 10.4，+
8.7，1H)，2.67-2.60(m，2H)，2.38(s，3H)，2.28-2.14(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].[1474] 实施例160
成纯对映体，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，J＝2.2，1H)，
8.04-7.99(m，1H)，7.67(dd，J ＝ 7.9，2.2，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.21(d，J ＝ 8.0，1H)，
7.06-7.00(m，2H)，3.80(s，3H)，3.30-3.20(m，3H)，3.21-3.04(m，2H)，2.91(dd，J ＝ 10.4，+
8.7，1H)，2.67-2.60(m，2H)，2.38(s，3H)，2.28-2.14(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].[1474] 实施例160
[1475] (3aS，10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1476] 实施例160A
[1477] 反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1478] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用3-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸。
[1479] 实施例160B
[1480] (3aS，10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1481] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-30％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝14.0分钟)，将实施例160A拆分1
成纯对映体，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(d，J＝2.1，1H)，
8.07-8.02(m，1H)，7.73(dd，J＝7.9，2.1，1H)，7.39(t，J＝7.9，1H)，7.23(dd，J＝12.3，
7.9，1H)，7.16(d，J＝2.4，1H)，6.95(dd，J＝8.2，2.5，1H)，3.83(s，3H)，3.35-3.23(m，3H)，
3.18-3.05(m，2H)，2.96-2.88(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.38(s，3H)，2.37-2.15(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
成纯对映体，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(d，J＝2.1，1H)，
8.07-8.02(m，1H)，7.73(dd，J＝7.9，2.1，1H)，7.39(t，J＝7.9，1H)，7.23(dd，J＝12.3，
7.9，1H)，7.16(d，J＝2.4，1H)，6.95(dd，J＝8.2，2.5，1H)，3.83(s，3H)，3.35-3.23(m，3H)，
3.18-3.05(m，2H)，2.96-2.88(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.38(s，3H)，2.37-2.15(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
[1482] 实施例161
[1483] (3aR，10bR)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1484] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-30％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝16.5分钟)，将实施例160A拆分成纯1
对映体，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(d，J＝2.1，1H)，8.04(t，J＝3.7，1H)，7.73(dd，J＝7.9，2.1，1H)，7.39(t，J＝7.9，1H)，7.23(dd，J＝15.4，8.2，1H)，
7.18-7.14(m，1H)，6.98-6.92(m，1H)，3.82(s，3H)，3.32-3.23(m，3H)，3.17-3.07(m，2H)，
2.92(dd，J ＝ 10.3，8.9，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.38(s，3H)，2.27-2.18(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 323.2[M+H].
对映体，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(d，J＝2.1，1H)，8.04(t，J＝3.7，1H)，7.73(dd，J＝7.9，2.1，1H)，7.39(t，J＝7.9，1H)，7.23(dd，J＝15.4，8.2，1H)，
7.18-7.14(m，1H)，6.98-6.92(m，1H)，3.82(s，3H)，3.32-3.23(m，3H)，3.17-3.07(m，2H)，
2.92(dd，J ＝ 10.3，8.9，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.38(s，3H)，2.27-2.18(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 323.2[M+H].
[1485] 实施例162
[1486] (3aS，10bS)-8，10-二氟-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1487] 根据实施例68中概述的程序制备标题化合物，用甲醛替代3-甲酰苯甲酸甲酯，并1
且用实施例106替代实施例2。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(s，1H)，7.43-7.31(m，
2H)，3.29-3.21(m，1H)，3.18-2.96(m，4H)，2.61(dd，J ＝ 8.7，2.7，2H)，2.37(s，3H)，+
2.36-2.27(m，1H)；MS(ESI+)m/z 253.2[M+H].
且用实施例106替代实施例2。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(s，1H)，7.43-7.31(m，
2H)，3.29-3.21(m，1H)，3.18-2.96(m，4H)，2.61(dd，J ＝ 8.7，2.7，2H)，2.37(s，3H)，+
2.36-2.27(m，1H)；MS(ESI+)m/z 253.2[M+H].
[1488] 实施例163
[1489] (3aR，10bS)-8-氟-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1490] 根据实施例68中概述的程序制备标题化合物，用甲醛替代3-甲酰苯甲酸甲酯，并且用(3aR，10bS)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐(实施例225B)替代实施例2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.46(dt，J＝16.6，8.3，1H)，7.27(td，J＝8.5，2.8，1H)，7.18(dd，J＝8.5，5.6，1H)，3.36(ddd，J＝19.2，14.5，5.7，3H)，3.15-2.92(m，5H)，2.71(dt，J＝25.9，9.0，2H)，2.41(d，J＝6.1，3H)，
2.24-2.07(m，1H)；MS(ESI+)m/z 249.1[M+H]+.
2.24-2.07(m，1H)；MS(ESI+)m/z 249.1[M+H]+.
[1491] 实施例164
[1492] 反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1493] 实施例164A
[1494] 反式-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1495] 根据实施例88B和实施例88C中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯替代二甲基4-溴异酞酸酯。
[1496] 实施例164B
[1497] 反式-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1498] 根据实施例117B中概述的程序制备标题化合物，用实施例164A替代实施例117A。
[1499] 实施例164C
[1500] 反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1501] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用2-氟苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(dd，J ＝ 6.8，3.9，1H)，7.56(td，J ＝ 7.6，1.5，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.29-7.21(m，4H)，7.19-7.15(m，1H)，5.22-5.15(m，2H)，4.27(dd，J ＝ 11.1，7.7，1H)，3.82(dt，J ＝ 23.9，
12.4，2H)，3.64(td，J＝12.6，7.6，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.29(s，3H)，3.21-3.13(m，1H)，+
3.09(ddd，J＝15.2，7.2，3.9，1H)，2.87-2.74(m，1H)；MS(ESI+)m/z 341.4[M+H].[1502] 实施例165
12.4，2H)，3.64(td，J＝12.6，7.6，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.29(s，3H)，3.21-3.13(m，1H)，+
3.09(ddd，J＝15.2，7.2，3.9，1H)，2.87-2.74(m，1H)；MS(ESI+)m/z 341.4[M+H].[1502] 实施例165
[1503] 反式-8-仲丁氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
1
1
[1504] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用2-丁醇替代3-氟苯甲醇。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.90(d，J＝32.7，2H)，8.10-8.01(m，1H)，7.15(dd，J＝5.5，2.9，2H)，7.04(dd，J ＝ 8.4，2.5，1H)，4.49-4.34(m，1H)，3.69-3.55(m，1H)，3.58-3.36(m，
2H)，3.23-3.01(m，3H)，2.93(dt，J＝17.2，9.3，1H)，2.31-2.13(m，1H)，1.74-1.50(m，2H)，+
1.22(dt，J＝6.0，3.0，3H)，0.92(td，J＝7.3，1.0，3H)；MS(ESI+)m/z 275.1[M+H].[1505] 实施例166
2H)，3.23-3.01(m，3H)，2.93(dt，J＝17.2，9.3，1H)，2.31-2.13(m，1H)，1.74-1.50(m，2H)，+
1.22(dt，J＝6.0，3.0，3H)，0.92(td，J＝7.3，1.0，3H)；MS(ESI+)m/z 275.1[M+H].[1505] 实施例166
[1506] 反式-8-异丁氧基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1507] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用2-甲基丙-1-醇替代3-氟苯1
甲醇。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.90(d，J＝32.5，2H)，8.12-8.02(m，1H)，7.16(dd，J＝5.4，2.7，2H)，7.06(dd，J＝8.4，2.7，1H)，3.78(m，1H)，3.52-3.38(m，4H)，3.21-3.02(m，
3H)，3.00-2.85(m，1H)，2.22(m，1H)，2.09-1.91(m，1H)，0.99(s，3H)，0.97(s，3H)；MS(ESI+)+
m/z 275.1[M+H].
甲醇。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.90(d，J＝32.5，2H)，8.12-8.02(m，1H)，7.16(dd，J＝5.4，2.7，2H)，7.06(dd，J＝8.4，2.7，1H)，3.78(m，1H)，3.52-3.38(m，4H)，3.21-3.02(m，
3H)，3.00-2.85(m，1H)，2.22(m，1H)，2.09-1.91(m，1H)，0.99(s，3H)，0.97(s，3H)；MS(ESI+)+
m/z 275.1[M+H].
[1508] 实施例167
[1509] 反式-8-(环己基甲氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[r]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1510] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用环己基甲醇替代3-氟苯甲1
醇。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(d，J ＝ 34.0，2H)，8.12-8.02(m，1H)，7.15(dd，J ＝ 5.5，2.8，2H)，7.05(dd，J ＝ 8.5，2.6，1H)，3.80(d，J ＝ 6.0，2H)，3.66-3.54(m，
1H)，3.22-3.03(m，3H)，2.92(s，1H)，2.28-2.12(m，2H)，1.75(dd，J ＝ 26.1，12.0，6H)，+
1.10-1.20(m，6H)；MS(ESI+)m/z 315.2[M+H].
醇。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(d，J ＝ 34.0，2H)，8.12-8.02(m，1H)，7.15(dd，J ＝ 5.5，2.8，2H)，7.05(dd，J ＝ 8.5，2.6，1H)，3.80(d，J ＝ 6.0，2H)，3.66-3.54(m，
1H)，3.22-3.03(m，3H)，2.92(s，1H)，2.28-2.12(m，2H)，1.75(dd，J ＝ 26.1，12.0，6H)，+
1.10-1.20(m，6H)；MS(ESI+)m/z 315.2[M+H].
[1511] 实施例168
[1512] 反式-8-(2，6-二氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1513] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用(2，6-二氟苯基)甲醇替1
代3-氟苯甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，J＝44.8，2H)，8.16-8.05(m，
1H)，7.61-7.49(m，1H)，7.46-7.34(m，1H)，7.29(d，J ＝ 2.6，1H)，7.26-7.14(m，3H)，
7.11-7.02(m，1H)，5.15(s，2H)，4.50(s，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.11(m，3H)，2.93(m，1H)，+
2.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 345.1[M+H].
代3-氟苯甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，J＝44.8，2H)，8.16-8.05(m，
1H)，7.61-7.49(m，1H)，7.46-7.34(m，1H)，7.29(d，J ＝ 2.6，1H)，7.26-7.14(m，3H)，
7.11-7.02(m，1H)，5.15(s，2H)，4.50(s，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.11(m，3H)，2.93(m，1H)，+
2.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 345.1[M+H].
[1514] 实施例169
[1515] 反式-8-(异戊氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1516] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用3-甲基丁-1-醇替代3-氟苯1
甲醇。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(d，J＝34.0，2H)，8.15-7.98(m，1H)，7.15(dd，J＝ 5.5，2.8，2H)，7.05(dd，J＝ 8.5，2.6，1H)，3.80(d，J＝ 6.0，2H)，3.69-3.55(m，2H)，
3.23-3.01(m，3H)，2.92(m，1H)，2.29-2.11(m，1H)，1.75(dd，J ＝ 26.1，12.0，5H)，1.17(m，+
5H)；MS(ESI+)m/z 289.2[M+H].
甲醇。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(d，J＝34.0，2H)，8.15-7.98(m，1H)，7.15(dd，J＝ 5.5，2.8，2H)，7.05(dd，J＝ 8.5，2.6，1H)，3.80(d，J＝ 6.0，2H)，3.69-3.55(m，2H)，
3.23-3.01(m，3H)，2.92(m，1H)，2.29-2.11(m，1H)，1.75(dd，J ＝ 26.1，12.0，5H)，1.17(m，+
5H)；MS(ESI+)m/z 289.2[M+H].
[1517] 实施例170
[1518] 反式-8-仲丁氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1519] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用丁-2-醇替代(S)-1-苯基1
丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.33(d，J＝
54.9，1H)，8.06(t，J＝4.7，1H)，7.27-6.95(m，3H)，4.40(dt，J＝11.9，6.0，1H)，3.94(dd，J＝14.4，8.4，1H)，3.81-3.69(m，1H)，3.44-3.01(m，4H)，3.02-2.81(m，4H)，2.32-2.16(m，
1H)，1.73-1.53(m，2H)，1.22(dd，J＝6.0，1.8，3H)，0.92(td，J＝7.4，1.4，3H)；MS(ESI+)+
m/z 289.2[M+H].
丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.33(d，J＝
54.9，1H)，8.06(t，J＝4.7，1H)，7.27-6.95(m，3H)，4.40(dt，J＝11.9，6.0，1H)，3.94(dd，J＝14.4，8.4，1H)，3.81-3.69(m，1H)，3.44-3.01(m，4H)，3.02-2.81(m，4H)，2.32-2.16(m，
1H)，1.73-1.53(m，2H)，1.22(dd，J＝6.0，1.8，3H)，0.92(td，J＝7.4，1.4，3H)；MS(ESI+)+
m/z 289.2[M+H].
[1520] 实施例171
[1521] 反式-8-(异戊氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1522] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用3-甲基丁-1-醇替代1
(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δppm 10.33-10.07(m，1H)，8.14-8.01(m，1H)，7.25-7.00(m，3H)，4.07-3.90(m，3H)，
3.81-3.70(m，1H)，3.40-2.81(m，8H)，2.30-2.16(m，1H)，1.84-1.72(m，1H)，1.66-1.57(m，+
2H)，0.93(d，J＝6.6，6H)；MS(ESI+)m/z 303.2[M+H].
(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δppm 10.33-10.07(m，1H)，8.14-8.01(m，1H)，7.25-7.00(m，3H)，4.07-3.90(m，3H)，
3.81-3.70(m，1H)，3.40-2.81(m，8H)，2.30-2.16(m，1H)，1.84-1.72(m，1H)，1.66-1.57(m，+
2H)，0.93(d，J＝6.6，6H)；MS(ESI+)m/z 303.2[M+H].
[1523] 实施例172
[1524] 反式-8-异丁氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1525] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用2-甲基丙-1-醇替代(S)-1-苯1
基丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.05(d，J＝42.4，1H)，8.07(s，1H)，7.13(ddd，J＝28.6，12.3，7.0，3H)，3.96(s，1H)，3.77(d，J＝
6.5，3H)，3.30-2.81(m，7H)，2.22(s，1H)，2.01(dt，J ＝ 13.1，6.5，2H)，0.98(d，J ＝ 6.7，+
6H)；MS(ESI+)m/z 289.2[M+H].
基丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.05(d，J＝42.4，1H)，8.07(s，1H)，7.13(ddd，J＝28.6，12.3，7.0，3H)，3.96(s，1H)，3.77(d，J＝
6.5，3H)，3.30-2.81(m，7H)，2.22(s，1H)，2.01(dt，J ＝ 13.1，6.5，2H)，0.98(d，J ＝ 6.7，+
6H)；MS(ESI+)m/z 289.2[M+H].
[1526] 实施例173
[1527] 反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1528] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用2-(2-甲氧基苯基)乙醇替代3-氟苯甲醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(d，J＝47.2，2H)，8.14-8.05(m，1H)，
7.28-7.11(m，4H)，7.07(dd，J ＝ 8.4，2.7，1H)，6.99(d，J ＝ 8.0，1H)，6.95-6.81(m，2H)，
4.20-4.11(m，2H)，3.82(s，3H)，3.60(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.21-2.85(m，4H)，2.71(t，J＝7.3，1H)，2.20(d，J＝6.1，1H)；MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+.
7.28-7.11(m，4H)，7.07(dd，J ＝ 8.4，2.7，1H)，6.99(d，J ＝ 8.0，1H)，6.95-6.81(m，2H)，
4.20-4.11(m，2H)，3.82(s，3H)，3.60(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.21-2.85(m，4H)，2.71(t，J＝7.3，1H)，2.20(d，J＝6.1，1H)；MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+.
[1529] 实施例174
[1530] 反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1531] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用2-(3-甲氧基苯基)乙醇替代1
3-氟苯甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(d，J＝42.2，2H)，8.08(dd，J＝6.5，
3.8，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.20(m，2H)，7.07(dd，J ＝ 8.4，2.7，1H)，6.89(t，J ＝ 4.1，
2H)，6.83-6.76(m，1H)，4.27-4.16(m，2H)，3.74(s，3H)，3.66-3.42(m，5H)，3.20-3.04(m，
3H)，3.01(t，J ＝ 6.7，2H)，2.93(s，1H)，2.19(dd，J ＝ 12.3，5.7，1H)；MS(ESI+)m/z +
353.2[M+H].
3-氟苯甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(d，J＝42.2，2H)，8.08(dd，J＝6.5，
3.8，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.20(m，2H)，7.07(dd，J ＝ 8.4，2.7，1H)，6.89(t，J ＝ 4.1，
2H)，6.83-6.76(m，1H)，4.27-4.16(m，2H)，3.74(s，3H)，3.66-3.42(m，5H)，3.20-3.04(m，
3H)，3.01(t，J ＝ 6.7，2H)，2.93(s，1H)，2.19(dd，J ＝ 12.3，5.7，1H)；MS(ESI+)m/z +
353.2[M+H].
[1532] 实施例175
[1533] 反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1534] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用2-(4-甲氧基苯基)乙醇替代3-氟苯甲醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.87(sb，1H)，8.08(m，1H)，7.23(d，J＝
8.6，2H)，7.16(dd，J＝5.5，2.8，2H)，7.06(dd，J＝8.5，2.7，1H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，
4.16(dd，J ＝ 9.9，6.7，2H)，3.71(d，J ＝ 5.4，3H)，3.67-3.39(m，3H)，3.21-3.01(m，3H)，
3.01-2.88(m，3H)，2.18(s，1H)；MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+.
8.6，2H)，7.16(dd，J＝5.5，2.8，2H)，7.06(dd，J＝8.5，2.7，1H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，
4.16(dd，J ＝ 9.9，6.7，2H)，3.71(d，J ＝ 5.4，3H)，3.67-3.39(m，3H)，3.21-3.01(m，3H)，
3.01-2.88(m，3H)，2.18(s，1H)；MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]+.
[1535] 实施例176
[1536] 反式-8-(环己基甲氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1537] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用环己基甲醇替代(S)-1-苯1
基丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
10.10(d，J ＝ 43.9，1H)，8.06(m，1H)，7.26-7.00(m，3H)，4.02-3.90(m，1H)，3.84-3.70(m，
2H)，3.41-3.00(m，3H)，2.94(dd，J ＝ 22.5，17.4，4H)，2.21(s，1H)，1.85-1.59(m，5H)，+
1.33-0.95(m，5H)；MS(ESI+)m/z 329.2[M+H].
基丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
10.10(d，J ＝ 43.9，1H)，8.06(m，1H)，7.26-7.00(m，3H)，4.02-3.90(m，1H)，3.84-3.70(m，
2H)，3.41-3.00(m，3H)，2.94(dd，J ＝ 22.5，17.4，4H)，2.21(s，1H)，1.85-1.59(m，5H)，+
1.33-0.95(m，5H)；MS(ESI+)m/z 329.2[M+H].
[1538] 实施例177
[1539] 反式-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1540] 根据实施例227I中概述的程序制备标题化合物，用吡啶-4-基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1541] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(d，J＝ 21.0，2H)，8.91(d，J ＝ 6.5，2H)，8.32(d，J ＝ 5.8，3H)，8.20(d，J ＝ 2.0，1H)，8.14(dd，J ＝ 8.0，2.1，1H)，7.53(d，J ＝
8.1，1H)，3.40-3.20(m，4H)，3.18-2.89(m，3H)，2.33(dd，J ＝ 16.7，9.6，1H)；MS(ESI+)m/z +
280.2[M+H].
8.1，1H)，3.40-3.20(m，4H)，3.18-2.89(m，3H)，2.33(dd，J ＝ 16.7，9.6，1H)；MS(ESI+)m/z +
280.2[M+H].
[1542] 实施例178
[1543] 反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1544] 根据实施例227I中概述的程序制备标题化合物，用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸1
替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，2H)，8.97(s，
1H)，8.78(s，1H)，8.35-8.13(m，1H)，8.02-7.76(m，2H)，7.38(dd，J ＝ 21.2，8.0，1H)，+
3.59-3.38(m，6H)，3.31-2.91(m，4H)，2.36-2.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311.2[M+H].[1545] 实施例179
替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，2H)，8.97(s，
1H)，8.78(s，1H)，8.35-8.13(m，1H)，8.02-7.76(m，2H)，7.38(dd，J ＝ 21.2，8.0，1H)，+
3.59-3.38(m，6H)，3.31-2.91(m，4H)，2.36-2.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311.2[M+H].[1545] 实施例179
[1546] (3aR，10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1547] 实施例179A
[1548] (3aS，10bS)-叔丁基8-(2-氟苄氧基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1549] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用2-氟苯甲醇替代3-氟苯甲醇，并且不执行酸性脱保护步骤。
[1550] 实施例179B
[1551] (3aR，10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1552] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-30％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝14.1分钟)，将实施例179A拆分成纯对映体，并且用3mL HCl(4N二 烷溶液)处理纯对映体(140mg，0.328mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，浓缩，且用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)研磨，以提供作为盐酸盐的标题化合物。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.42(s，2H)，8.12(m，1H)，7.56(t，J＝7.6，1H)，7.43(dt，J ＝ 7.3，3.7，1H)，7.34-7.12(m，5H)，5.27-5.11(m，2H)，3.67-3.43(m，2H)，3.25-3.02(m，+
3H)，2.92(dd，J＝14.8，9.2，1H)，2.20(dt，J＝11.9，6.3，1H)；MS(ESI+)m/z 327.1[M+H].[1553] 实施例180
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.42(s，2H)，8.12(m，1H)，7.56(t，J＝7.6，1H)，7.43(dt，J ＝ 7.3，3.7，1H)，7.34-7.12(m，5H)，5.27-5.11(m，2H)，3.67-3.43(m，2H)，3.25-3.02(m，+
3H)，2.92(dd，J＝14.8，9.2，1H)，2.20(dt，J＝11.9，6.3，1H)；MS(ESI+)m/z 327.1[M+H].[1553] 实施例180
[1554] (3aS，10bR)-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1555] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-30％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝16.2分钟)，将实施例179A拆分成纯对映体，并且用3mL HCl(4N二 烷溶液)处理纯对映体(150mg，0.352mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，浓缩，且用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)研磨，以提供作为盐酸盐的标
1
题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.34-9.25(m，2H)，8.14-8.08(m，1H)，7.56(td，J ＝ 7.5，1.8，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.30-7.13(m，5H)，5.17(bs，2H)，3.65-3.55(m，2H)，+
3.21-3.01(m，3H)，3.00-2.87(m，1H)，2.27-2.11(m，1H)；MS(ESI+)m/z 327.1[M+H].[1556] 实施例181
1
题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.34-9.25(m，2H)，8.14-8.08(m，1H)，7.56(td，J ＝ 7.5，1.8，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.30-7.13(m，5H)，5.17(bs，2H)，3.65-3.55(m，2H)，+
3.21-3.01(m，3H)，3.00-2.87(m，1H)，2.27-2.11(m，1H)；MS(ESI+)m/z 327.1[M+H].[1556] 实施例181
[1557] (3aR，10bS)-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1558] 实施例181A
[1559] (3aS，10bS)-叔丁基6-氧代-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1560] 根据实施例146中概述的程序制备标题化合物，用(S)-1-苯基丙-2-醇替代3-氟苯甲醇，并且不执行酸性脱保护步骤。
[1561] 实施例181B
[1562] (3aR，10bS)-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1563] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-30％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝9.2分钟)，将实施例181A拆分成纯对映体，并且用3mL HCl(4N二 烷溶液)处理纯对映体(140mg，0.321mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，浓缩，且用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)研磨，以提供作为盐酸盐的标题化1
合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30-9.15(m，2H)，8.11-8.04(m，1H)，7.33-7.26(m，
4H)，7.27-7.10(m，3H)，7.04(dd，J ＝ 8.4，2.7，1H)，4.76-4.66(m，1H)，3.62-3.54(m，1H)，
3.50-3.36(m，3H)，3.20-2.82(m，5H)，2.41-2.11(m，1H)，1.23(d，J＝5.9，3H)；MS(ESI+)m/+
z 337.2[M+H].
合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30-9.15(m，2H)，8.11-8.04(m，1H)，7.33-7.26(m，
4H)，7.27-7.10(m，3H)，7.04(dd，J ＝ 8.4，2.7，1H)，4.76-4.66(m，1H)，3.62-3.54(m，1H)，
3.50-3.36(m，3H)，3.20-2.82(m，5H)，2.41-2.11(m，1H)，1.23(d，J＝5.9，3H)；MS(ESI+)m/+
z 337.2[M+H].
[1564] 实施例182
[1565] (3aS，10bR)-8-((R)-1-苯基丙烷-2-基氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1566] 使用超临界流体色谱(ChiralPak AS，21×250mm，5μm，10-30％甲醇含0.1％二乙胺-CO2梯度，经过20分钟，40mL/分钟，保留时间＝12.2分钟)，将实施例181A拆分成纯对映体，并且用3mL HCl(4N二 烷溶液)处理纯对映体(150mg，0.344mmol)。将
混合物在室温搅拌2小时，浓缩，且用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)研磨，以提供作为盐酸盐
1
的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.28-9.08(m，2H)，8.08(dd，J＝6.6，
3.9，1H)，7.31-7.26(m，4H)，7.25-7.16(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.04(dd，J ＝ 8.4，2.7，
1H)，4.76-4.64(m，1H)，3.58(dd，J ＝ 10.5，6.5，1H)，3.50-3.35(m，3H)，3.19-2.81(m，
4H)，2.90(d，J ＝ 11.3，1H)，2.35-1.97(m，1H)，1.23(d，J ＝ 6.0，3H)；MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H].
混合物在室温搅拌2小时，浓缩，且用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)研磨，以提供作为盐酸盐
1
的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.28-9.08(m，2H)，8.08(dd，J＝6.6，
3.9，1H)，7.31-7.26(m，4H)，7.25-7.16(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.04(dd，J ＝ 8.4，2.7，
1H)，4.76-4.64(m，1H)，3.58(dd，J ＝ 10.5，6.5，1H)，3.50-3.35(m，3H)，3.19-2.81(m，
4H)，2.90(d，J ＝ 11.3，1H)，2.35-1.97(m，1H)，1.23(d，J ＝ 6.0，3H)；MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H].
[1567] 实施例183
[1568] 反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1569] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用2-(2-甲氧基苯基)乙醇替1
代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δppm 10.06(d，J＝44.9，1H)，8.07(m，1H)，7.30-7.18(m，3H)，7.17-7.05(m，2H)，6.99(d，J＝8.0，1H)，6.89(dd，J＝7.3，6.5，1H)，4.22-4.10(m，2H)，3.95(dd，J＝9.5，4.8，1H)，
3.82(s，3H)，3.75(dd，J＝ 10.8，6.1，1H)，3.40-3.09(m，4H)，3.09-2.83(m，6H)，2.20(d，J+
＝6.5，1H)；MS(ESI+)m/z 397.3[M+H].
代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例164B替代实施例117。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δppm 10.06(d，J＝44.9，1H)，8.07(m，1H)，7.30-7.18(m，3H)，7.17-7.05(m，2H)，6.99(d，J＝8.0，1H)，6.89(dd，J＝7.3，6.5，1H)，4.22-4.10(m，2H)，3.95(dd，J＝9.5，4.8，1H)，
3.82(s，3H)，3.75(dd，J＝ 10.8，6.1，1H)，3.40-3.09(m，4H)，3.09-2.83(m，6H)，2.20(d，J+
＝6.5，1H)；MS(ESI+)m/z 397.3[M+H].
[1570] 实施例184
[1571] 反式-8-(噻吩-3-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1572] 根据实施例227H和实施例227I中概述的程序制备标题化合物，用噻吩-3-基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的1
标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(d，J＝51.8，2H)，8.16(dd，J＝6.5，3.8，
1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.86(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.67(dd，J＝5.0，2.9，1H)，7.59(dd，J＝5.1，1.4，1H)，7.31(d，J＝8.0，1H)，3.59-3.42(m，2H)，3.16(m，4H)，2.98(dd，J＝15.9，+
9.2，1H)，2.34-2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z 285.1[M+H].
标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(d，J＝51.8，2H)，8.16(dd，J＝6.5，3.8，
1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.86(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.67(dd，J＝5.0，2.9，1H)，7.59(dd，J＝5.1，1.4，1H)，7.31(d，J＝8.0，1H)，3.59-3.42(m，2H)，3.16(m，4H)，2.98(dd，J＝15.9，+
9.2，1H)，2.34-2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z 285.1[M+H].
[1573] 实施例185
[1574] 反式-2-甲基-8-(3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1575] 实施例185A
[1576] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1577] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用3-乙酰基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸。
[1578] 实施例185B
[1579] 反式-2-甲基-8-(3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1580] 在0℃向实施例185A(60mg，0.179mmol)和1.44mL的0.5M(四氢呋喃溶液)(三氟甲基)三甲基硅烷中加入0.197mL 1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液。随后将反应混合物加温至室温，并且搅拌过夜。LC/MS显示不完全转换。在0℃加入更多(三氟甲基)三甲基硅烷(0.72mL，0.5M的四氢呋喃溶液)和氟化四丁铵(0.19mL，1.0M的四氢呋喃溶液)，并且随后将反应混合物在室温搅拌另一天。将反应混合物用Na2CO3饱和水溶液稀释，且用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且浓缩。通过反
1
相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
10.11(d，J＝50.9，1H)，8.17(m，1H)，7.99-7.77(m，3H)，7.68(d，J＝7.5，1H)，7.60(d，J＝
7.9，1H)，7.52(t，J ＝ 7.7，1H)，7.44-7.28(m，1H)，6.72(s，1H)，4.03(m，1H)，3.69(m，2H)，
3.39-3.28(m，3H)，3.18(d，J＝6.8，2H)，2.98(dd，J＝17.5，12.4，2H)，2.67-2.32(m，1H)，+
1.75(s，3H)；MS(ESI+)m/z 405.1[M+H].
1
相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
10.11(d，J＝50.9，1H)，8.17(m，1H)，7.99-7.77(m，3H)，7.68(d，J＝7.5，1H)，7.60(d，J＝
7.9，1H)，7.52(t，J ＝ 7.7，1H)，7.44-7.28(m，1H)，6.72(s，1H)，4.03(m，1H)，3.69(m，2H)，
3.39-3.28(m，3H)，3.18(d，J＝6.8，2H)，2.98(dd，J＝17.5，12.4，2H)，2.67-2.32(m，1H)，+
1.75(s，3H)；MS(ESI+)m/z 405.1[M+H].
[1581] 实施例186
[1582] 反式-8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1583] 向冷却(-10℃)且搅拌的实施例185A(83.5mg，0.25mmol)的无水四氢呋喃(0.7mL)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(0.54mL，1.4M的甲苯/四氢呋喃溶液)。随后将
反应混合物缓慢加温直到室温且搅拌过夜。将反应用氯化铵饱和水溶液猝灭，且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥且浓缩。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.27-10.05(m，
1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.93(dd，J ＝ 15.5，2.0，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.53-7.44(m，
2H)，7.41(t，J ＝ 7.5，1H)，7.37-7.25(m，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.83-3.48(m，2H)，
3.42-3.26(m，5H)，3.23-2.90(m，3H)，2.56-2.27(m，1H)，1.48(s，6H)；MS(ESI+)m/z
351.3[M+H]+.
反应混合物缓慢加温直到室温且搅拌过夜。将反应用氯化铵饱和水溶液猝灭，且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥且浓缩。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.27-10.05(m，
1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.93(dd，J ＝ 15.5，2.0，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.53-7.44(m，
2H)，7.41(t，J ＝ 7.5，1H)，7.37-7.25(m，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.83-3.48(m，2H)，
3.42-3.26(m，5H)，3.23-2.90(m，3H)，2.56-2.27(m，1H)，1.48(s，6H)；MS(ESI+)m/z
351.3[M+H]+.
[1584] 实施例187
[1585] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1586] 实施例187A
[1587] 反式-叔丁基5-甲基-6-氧代-8-(三氟甲基磺酰氧基)-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1588] 在室温向实施例227G(500mg，1.11mmol)和碘甲烷(354mg，2.493mmol)的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入NaH(101mg，2.53mmol，60％的矿物油溶液)。将所得到的混合物搅拌30分钟，并且随后将反应用氯化铵饱和水溶液猝灭。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。将合并的有机层浓缩，并且通过用乙酸乙酯(50-80％)的己烷溶液洗脱的硅胶快速色谱纯化，以提供标题化合物。
[1589] 实施例187B
[1590] 反式-叔丁基8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1591] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3-乙酰基苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例187A替代实施例227G。
[1592] 实施例187C
[1593] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1594] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例187B替1
代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.24(d，J＝61.6，2H)，8.19(d，J＝1.6，
1H)，7.97(t，J＝ 7.3，2H)，7.93(d，J＝ 2.0，1H)，7.88(dd，J＝ 7.9，2.0，1H)，7.65(t，J＝7.8，1H)，7.39(d，J＝8.0，1H)，3.62(d，J＝39.0，2H)，3.44(dt，J＝15.5，11.1，3H)，+
3.28-3.06(m，5H)，2.67(s，3H)，2.29(dd，J＝16.2，9.8，1H)；MS(ESI+)m/z 335.2[M+H].[1595] 实施例188
代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.24(d，J＝61.6，2H)，8.19(d，J＝1.6，
1H)，7.97(t，J＝ 7.3，2H)，7.93(d，J＝ 2.0，1H)，7.88(dd，J＝ 7.9，2.0，1H)，7.65(t，J＝7.8，1H)，7.39(d，J＝8.0，1H)，3.62(d，J＝39.0，2H)，3.44(dt，J＝15.5，11.1，3H)，+
3.28-3.06(m，5H)，2.67(s，3H)，2.29(dd，J＝16.2，9.8，1H)；MS(ESI+)m/z 335.2[M+H].[1595] 实施例188
[1596] 反式-8-甲氧基-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1597] 实施例188A
[1598] 反式-叔丁基8-甲氧基-5-甲基-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1599] 根据实施例187A中概述的程序制备作为副产物的标题化合物。
[1600] 实施例188B
[1601] 反式-8-甲氧基-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1602] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例188A1
替代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.53-9.23(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，
7.09-7.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.63-3.54(m，1H)，3.54-3.37(m，3H)，3.09(s，3H)，+
3.02-3.07(m，2H)，2.22-2.09(m，2H)；MS(ESI+)m/z 247.1[M+H].
替代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.53-9.23(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，
7.09-7.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.63-3.54(m，1H)，3.54-3.37(m，3H)，3.09(s，3H)，+
3.02-3.07(m，2H)，2.22-2.09(m，2H)；MS(ESI+)m/z 247.1[M+H].
[1603] 实施例189
[1604] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1605] 实施例189A
[1606] 反式-叔丁基8-(3-(2-羟乙基)苯基)-5-甲基-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1607] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3-(2-羟乙基)苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例187A替代实施例227G。
[1608] 实施例189B
[1609] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1610] 6(10bH)-酮
[1611] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例189A1
替代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.24-9.10(m，2H)，7.86-7.82(m，1H)，
7.81-7.76(m，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.42-7.32(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，4.71-4.62(m，
1H)，3.71-3.63(m，3H)，3.62-3.52(m，3H)，3.54-3.36(m，3H)，3.24-3.06(m，3H)，+
2.85-2.77(m，2H)，2.34-2.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 337.2[M+H].
替代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.24-9.10(m，2H)，7.86-7.82(m，1H)，
7.81-7.76(m，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.42-7.32(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，4.71-4.62(m，
1H)，3.71-3.63(m，3H)，3.62-3.52(m，3H)，3.54-3.36(m，3H)，3.24-3.06(m，3H)，+
2.85-2.77(m，2H)，2.34-2.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 337.2[M+H].
[1612] 实施例190
[1613] 反式-8-甲氧基-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1614] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例188替代实施例46。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.39-10.17(m，1H)，7.17-7.02(m，3H)，3.78(s，5H)，
3.58-3.41(m，4H)，3.41-3.26(m，3H)，3.10(d，J ＝ 7.0，6H)，2.97(dd，J ＝ 8.3，4.8，3H)，+
2.48-2.12(m，1H)；MS(ESI+)m/z 261.1[M+H].
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.39-10.17(m，1H)，7.17-7.02(m，3H)，3.78(s，5H)，
3.58-3.41(m，4H)，3.41-3.26(m，3H)，3.10(d，J ＝ 7.0，6H)，2.97(dd，J ＝ 8.3，4.8，3H)，+
2.48-2.12(m，1H)；MS(ESI+)m/z 261.1[M+H].
[1615] 实施例191
[1616] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1617] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例187替代实施例46。通1
过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.25(d，J ＝ 55.7，1H)，8.20(s，1H)，8.03-7.85(m，4H)，7.65(t，J ＝ 7.8，1H)，
7.34(dd，J ＝ 18.5，8.0，1H)，4.11-3.97(m，3H)，3.87-3.77(m，1H)，3.72-3.19(m，3H)，
3.15(d，J ＝ 6.7，3H)，3.11-2.95(m，4H)，2.67(s，3H)，2.37-2.23(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
349.2[M+H].
过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.25(d，J ＝ 55.7，1H)，8.20(s，1H)，8.03-7.85(m，4H)，7.65(t，J ＝ 7.8，1H)，
7.34(dd，J ＝ 18.5，8.0，1H)，4.11-3.97(m，3H)，3.87-3.77(m，1H)，3.72-3.19(m，3H)，
3.15(d，J ＝ 6.7，3H)，3.11-2.95(m，4H)，2.67(s，3H)，2.37-2.23(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
349.2[M+H].
[1618] 实施例192
[1619] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1620] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例189替代实施例46。通1
过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.30-10.08(m，1H)，7.92-7.75(m，2H)，7.65-7.47(m，2H)，7.47-7.35(m，1H)，
7.37-7.22(m，2H)，4.06-3.99(m，1H)，3.74-3.23(m，6H)，3.17-3.11(m，5H)，3.00(dd，J ＝+
8.9，4.8，3H)，2.80(t，J＝6.8，2H)，2.48-2.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 351.2[M+H].[1621] 实施例193
过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.30-10.08(m，1H)，7.92-7.75(m，2H)，7.65-7.47(m，2H)，7.47-7.35(m，1H)，
7.37-7.22(m，2H)，4.06-3.99(m，1H)，3.74-3.23(m，6H)，3.17-3.11(m，5H)，3.00(dd，J ＝+
8.9，4.8，3H)，2.80(t，J＝6.8，2H)，2.48-2.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 351.2[M+H].[1621] 实施例193
[1622] 反式-8-(3-(1-羟乙基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1623] 根据实施例238中概述的程序制备标题化合物，用实施例191替代实施例237。1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，J＝2.0，1H)，7.71(dd，J＝7.9，2.0，1H)，7.63(s，
1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.41(t，J＝7.6，1H)，7.34(d，J＝7.6，1H)，7.25(d，J＝8.0，1H)，
5.23(d，J ＝ 3.1，1H)，4.86-4.75(m，1H)，3.49-3.39(m，4H)，3.21-3.04(m，2H)，2.76(dt，J ＝ 18.4，8.9，2H)，2.44(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，1.37(d，J ＝ 6.4，3H)；MS(ESI+)m/z +
351.2[M+H].
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，J＝2.0，1H)，7.71(dd，J＝7.9，2.0，1H)，7.63(s，
1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.41(t，J＝7.6，1H)，7.34(d，J＝7.6，1H)，7.25(d，J＝8.0，1H)，
5.23(d，J ＝ 3.1，1H)，4.86-4.75(m，1H)，3.49-3.39(m，4H)，3.21-3.04(m，2H)，2.76(dt，J ＝ 18.4，8.9，2H)，2.44(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，1.37(d，J ＝ 6.4，3H)；MS(ESI+)m/z +
351.2[M+H].
[1624] 实施例194
[1625] 反式-8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1626] 根据实施例186中概述的程序制备标题化合物，用实施例191替代实施例185A。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，J＝2.0，1H)，7.75(d，J＝1.7，1H)，7.71(dd，J＝
7.9，2.0，1H)，7.46(dd，J＝11.4，4.6，2H)，7.40(d，J＝7.6，1H)，7.25(d，J＝8.0，1H)，
5.09(s，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.22-3.05(m，6H)，2.78(dt，J ＝ 18.4，8.9，2H)，2.46(s，+
3H)，2.22(s，1H)，1.47(s，6H)；MS(ESI+)m/z 365.3[M+H].
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，J＝2.0，1H)，7.75(d，J＝1.7，1H)，7.71(dd，J＝
7.9，2.0，1H)，7.46(dd，J＝11.4，4.6，2H)，7.40(d，J＝7.6，1H)，7.25(d，J＝8.0，1H)，
5.09(s，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.22-3.05(m，6H)，2.78(dt，J ＝ 18.4，8.9，2H)，2.46(s，+
3H)，2.22(s，1H)，1.47(s，6H)；MS(ESI+)m/z 365.3[M+H].
[1627] 实施例195
[1628] 反式-8-(苯并[c][1，2，5] 二唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1629] 实施例195A
[1630] 反式-2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-基三氟甲磺酸酯
[1631] 向实施例164B(850mg，3.66mmol)在10mL二氯甲烷中的浆体中加入三乙胺(459mg，4.54mmol)，随后为1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1361mg，
3.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，且将水加入残渣中，并且用二氯甲烷(3×)萃取混合物。将有机洗涤物合并，在Na2SO4上干燥，浓缩，且通过用甲醇(1-10％)的二氯甲烷溶液洗脱的硅胶快速色谱纯化，以提供标题化合物。
3.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，且将水加入残渣中，并且用二氯甲烷(3×)萃取混合物。将有机洗涤物合并，在Na2SO4上干燥，浓缩，且通过用甲醇(1-10％)的二氯甲烷溶液洗脱的硅胶快速色谱纯化，以提供标题化合物。
[1632] 实施例195B
[1633] 反式-8-(苯并[c][1，2，5] 二唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1634] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用苯并[c][1，2，5] 二唑-5-基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例195A替代实施例227G。通
1
过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(d，J＝65.5，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，J＝4.5，1H)，8.18(d，J＝9.5，1H)，
8.12(dd，J＝15.0，2.0，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.41(dd，J＝25.6，8.1，1H)，4.18-3.99(m，
2H)，3.87-3.31(m，3H)，3.31(m，2H)，3.09-2.90(m，3H)，2.68-2.27(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
335.0[M+H].
1
过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(d，J＝65.5，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，J＝4.5，1H)，8.18(d，J＝9.5，1H)，
8.12(dd，J＝15.0，2.0，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.41(dd，J＝25.6，8.1，1H)，4.18-3.99(m，
2H)，3.87-3.31(m，3H)，3.31(m，2H)，3.09-2.90(m，3H)，2.68-2.27(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
335.0[M+H].
[1635] 实施例196
[1636] 反式-8-异丙基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1637] 实施例196A
[1638] 反式-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1639] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷替代4-氟苯基硼酸。
[1640] 实施例196B
[1641] 反式-8-异丙基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1642] 将实施例196A(85mg，0.332mmol)和甲醇(10mL)加入在50mL耐压瓶中的湿润的5％Pd-C(17.00mg，0.160mmol)中，并且在氢(40psi)下在室温搅拌70分钟。将混合物通过
1
尼龙膜过滤且浓缩。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.28(d，J＝56.0，1H)，8.05(d，J＝3.9，1H)，7.61-7.49(m，
1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.19-7.04(m，1H)，3.98(dt，J＝10.6，8.2，1H)，3.82-3.19(m，4H)，
3.19-2.84(m，5H)，2.58(dd，J＝17.2，9.6，1H)，2.35-2.20(m，1H)，1.21(d，J＝6.9，6H)；
+
MS(ESI+)m/z 259.0[M+H].
1
尼龙膜过滤且浓缩。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.28(d，J＝56.0，1H)，8.05(d，J＝3.9，1H)，7.61-7.49(m，
1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.19-7.04(m，1H)，3.98(dt，J＝10.6，8.2，1H)，3.82-3.19(m，4H)，
3.19-2.84(m，5H)，2.58(dd，J＝17.2，9.6，1H)，2.35-2.20(m，1H)，1.21(d，J＝6.9，6H)；
+
MS(ESI+)m/z 259.0[M+H].
[1643] 实施例197
[1644] 反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1645] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用2-甲基丙-1-烯基硼酸替代4-氟苯基硼酸。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.28(d，J＝53.1，1H)，8.06(d，J＝4.3，1H)，7.60-7.46(m，
1H)，7.36(d，J＝7.9，1H)，7.16(dd，J＝22.0，7.9，1H)，6.29(s，1H)，4.00(dd，J＝14.0，
8.2，1H)，3.66-3.23(m，4H)，3.21-3.02(m，2H)，2.93(dt，J＝18.3，8.9，3H)，2.60-2.22(m，
1H)，1.93-1.81(m，6H)；MS(ESI+)m/z 271.2[M+H]+.
1H)，7.36(d，J＝7.9，1H)，7.16(dd，J＝22.0，7.9，1H)，6.29(s，1H)，4.00(dd，J＝14.0，
8.2，1H)，3.66-3.23(m，4H)，3.21-3.02(m，2H)，2.93(dt，J＝18.3，8.9，3H)，2.60-2.22(m，
1H)，1.93-1.81(m，6H)；MS(ESI+)m/z 271.2[M+H]+.
[1646] 实施例198
[1647] 反式-3-(2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-基)苯甲醛
[1648] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3-甲酰苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例195A替代实施例227G。通过反相HPLC纯化粗材1
料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.12(m，2H)，
8.35-8.22(m，1H)，8.23-8.16(m，1H)，8.13-7.99(m，2H)，7.98-7.89(m，2H)，7.73(t，J ＝
7.6，1H)，7.37(dd，J＝24.7，8.0，1H)，4.12-4.00(m，1H)，3.62-3.45(m，3H)，3.44-3.31(m，
2H)，3.26-3.08(m，2H)，3.00(dd，J ＝ 7.7，5.0，2H)，2.68-2.30(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
321.3[M+H].
料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.12(m，2H)，
8.35-8.22(m，1H)，8.23-8.16(m，1H)，8.13-7.99(m，2H)，7.98-7.89(m，2H)，7.73(t，J ＝
7.6，1H)，7.37(dd，J＝24.7，8.0，1H)，4.12-4.00(m，1H)，3.62-3.45(m，3H)，3.44-3.31(m，
2H)，3.26-3.08(m，2H)，3.00(dd，J ＝ 7.7，5.0，2H)，2.68-2.30(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
321.3[M+H].
[1649] 实施例199
[1650] (3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1651] 使12L的4颈烧瓶配备机械搅拌器、温度探头，且随后在氮气氛下用二苯甲酰-D-酒石酸(189.7g)和甲醇(5.5kg)填充。将实施例53(126.3g)溶解于单独的烧瓶中
的甲醇(1.48kg)中。经过1小时时期将实施例53的甲醇溶液(13.5％)的部分加入二苯甲酰-D-酒石酸酯/甲醇溶液中。随后用产物(250mg)接种(晶种如下所述进行制备)溶液。
其余实施例53溶液经过7.5小时加入。采用甲醇(278mL)冲洗，以洗涤来自2L锥形瓶的任何剩余原料残渣，并且经过1小时将所得到的混合物泵到反应容器内。允许反应进行14小时。将悬液过滤，用叔丁基甲醚(0℃，2L)洗涤且在真空下干燥，以提供作为二苯甲酰-D-酒石酸酯的标题化合物。产物显示出98.2％的对映体过量(ee)，如通过反相手性HPLC分析判断的[方法：等度洗脱：70％水性(含5mM磷酸盐缓冲液，pH 6.9)：30％乙腈共15分钟。
柱：Chiralpak AS-RH(4.6mm×150mm)。温度35℃。用于计算的波长是210nm。]。通过添加乙酸乙酯(1L)且用15％含水K3PO4(600mL)萃取2次使盐成为游离碱。随后用乙酸乙酯(500mL)萃取合并的碱性水层。随后用20％盐水(500mL)将合并的有机层萃取2次。通过在
1
真空下蒸发有机层获得标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(s，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，3.26(m，1H)，3.20(m，
1H)，3.11(m，1H)，3.08(m，1H)，2.84(dd，J＝9.0，10.5Hz，1H)，2.62(m，2H)和2.18(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 251[M+H].
的甲醇(1.48kg)中。经过1小时时期将实施例53的甲醇溶液(13.5％)的部分加入二苯甲酰-D-酒石酸酯/甲醇溶液中。随后用产物(250mg)接种(晶种如下所述进行制备)溶液。
其余实施例53溶液经过7.5小时加入。采用甲醇(278mL)冲洗，以洗涤来自2L锥形瓶的任何剩余原料残渣，并且经过1小时将所得到的混合物泵到反应容器内。允许反应进行14小时。将悬液过滤，用叔丁基甲醚(0℃，2L)洗涤且在真空下干燥，以提供作为二苯甲酰-D-酒石酸酯的标题化合物。产物显示出98.2％的对映体过量(ee)，如通过反相手性HPLC分析判断的[方法：等度洗脱：70％水性(含5mM磷酸盐缓冲液，pH 6.9)：30％乙腈共15分钟。
柱：Chiralpak AS-RH(4.6mm×150mm)。温度35℃。用于计算的波长是210nm。]。通过添加乙酸乙酯(1L)且用15％含水K3PO4(600mL)萃取2次使盐成为游离碱。随后用乙酸乙酯(500mL)萃取合并的碱性水层。随后用20％盐水(500mL)将合并的有机层萃取2次。通过在
1
真空下蒸发有机层获得标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(s，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，3.26(m，1H)，3.20(m，
1H)，3.11(m，1H)，3.08(m，1H)，2.84(dd，J＝9.0，10.5Hz，1H)，2.62(m，2H)和2.18(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 251[M+H].
[1652] 实施例199
[1653] (3aS，10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮：晶种的制备
[1655] 用二苯甲酰-D-酒石酸(72mg，0.20mmol，1.0当量)、甲醇(0.5mL)和磁搅拌棒填充4mL配备隔膜的小瓶。向搅拌盐中快速填充实施例53(0.5mL＝50mg，0.20mmol，1.0当量)的0.1g/mL乙醇溶液。允许溶液搅拌过夜。固体形成使得溶液无法搅拌，从而加入甲醇(2.0mL)。通过过滤收集固体，以提供作为二苯甲酰-D-酒石酸酯的标题化合物，并且通过手性和非手性HPLC系统分析滤饼和滤液。使用先前描述的手性方法的分析揭示所需产物是84％ee。
[1656] 实施例200
[1657] (3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1658] 实施例200A
[1659] (3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1660] 将乙酸钯(II)(1.075g，4.79mmol)、2-二叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基(2.76g，5.74mmol)、碳酸铯(58.5，179mmol)和(3aS，
10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(实施例199，30.0g，120mmol)填充到3颈2-L圆底烧瓶中，其配备磁搅拌棒、热电偶和回流冷凝器。将烧瓶用氩吹扫约2小时。将甲苯(240mL)和苯甲醇(248mL，2393mmol)在单独的1-L圆底烧瓶中合并，所述圆底烧瓶用氩吹扫约60分钟。在氩下，将这种混合物经由插管转移到含底物烧瓶中。使温度升高至95℃，并且将反应溶液在这个温度搅拌1小时。
将反应混合物冷却至室温且过滤。用乙酸乙酯冲洗反应烧瓶和漏斗。将溶液用乙酸乙酯(1L)稀释且随后用H2O(210mL)洗涤。随后用NaCl的饱和水溶液(220mL)洗涤有机层。用
2M KOH的水溶液将合并的水层碱化至中性pH(7)，并且随后用约20mg产物接种(晶种通过对于实施例199描述的过程获得)。随后用2M KOH将溶液进一步碱化至pH＝12。将溶液
剧烈搅拌30分钟且随后过滤。将固体在空气流下干燥1.5小时。随后将固体在真空下在室温干燥。将材料溶解于温甲醇中且将溶液过滤。将滤液在减压下浓缩，以给出固体。向固体中加入乙酸乙酯和叔丁基甲醚(各100mL)的混合物。在剧烈搅拌30分钟后，通过过滤收集产物，并且用已预冷至0℃的叔丁基甲醚(200mL)洗涤。将固体置于真空烘箱中在室温在氮流下用于过夜干燥。收获固体，以提供标题化合物(18.0g)。标题化合物的可替
1
代制备在实施例274中描述。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(dd，J＝8.9，5.3，1H)，
7.46-7.28(m，6H)，7.08-7.02(m，2H)，5.10(s，2H)，3.25-3.00(m，4H)，2.83(dd，J ＝ 10.3，
8.6，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.18-2.05(m，1H).
10bS)-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(实施例199，30.0g，120mmol)填充到3颈2-L圆底烧瓶中，其配备磁搅拌棒、热电偶和回流冷凝器。将烧瓶用氩吹扫约2小时。将甲苯(240mL)和苯甲醇(248mL，2393mmol)在单独的1-L圆底烧瓶中合并，所述圆底烧瓶用氩吹扫约60分钟。在氩下，将这种混合物经由插管转移到含底物烧瓶中。使温度升高至95℃，并且将反应溶液在这个温度搅拌1小时。
将反应混合物冷却至室温且过滤。用乙酸乙酯冲洗反应烧瓶和漏斗。将溶液用乙酸乙酯(1L)稀释且随后用H2O(210mL)洗涤。随后用NaCl的饱和水溶液(220mL)洗涤有机层。用
2M KOH的水溶液将合并的水层碱化至中性pH(7)，并且随后用约20mg产物接种(晶种通过对于实施例199描述的过程获得)。随后用2M KOH将溶液进一步碱化至pH＝12。将溶液
剧烈搅拌30分钟且随后过滤。将固体在空气流下干燥1.5小时。随后将固体在真空下在室温干燥。将材料溶解于温甲醇中且将溶液过滤。将滤液在减压下浓缩，以给出固体。向固体中加入乙酸乙酯和叔丁基甲醚(各100mL)的混合物。在剧烈搅拌30分钟后，通过过滤收集产物，并且用已预冷至0℃的叔丁基甲醚(200mL)洗涤。将固体置于真空烘箱中在室温在氮流下用于过夜干燥。收获固体，以提供标题化合物(18.0g)。标题化合物的可替
1
代制备在实施例274中描述。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(dd，J＝8.9，5.3，1H)，
7.46-7.28(m，6H)，7.08-7.02(m，2H)，5.10(s，2H)，3.25-3.00(m，4H)，2.83(dd，J ＝ 10.3，
8.6，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.18-2.05(m，1H).
[1661] 实施例200B
[1662] (3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1663] 将(3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(实施例200A，18g，96.9％有效的)和催化剂JM UK#3：3.54g(10wt％干基，催化剂是50.9％水)置于1.8L Parr振荡反应器中，随后为900mL甲醇。将反应器密封，并且用氮吹扫，随后用氢吹扫。将反应器增压至30psi氢。反应看起来在5分钟内完成，但允许过夜老化。在过夜老化后未观察到原料，如通过反相HPLC分析观察到的。将溶液过滤，在减压下浓缩，以提供残渣，并且随后用2-甲基四氢呋喃(150mL)追踪
2次。将最终浆体在冰浴中短暂冷却，并且随后通过过滤收获固体，以在干燥(真空，50℃)后获得标题化合物(12.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(t，J＝3.8，1H)，7.23(t，J＝2.9，1H)，6.91(d，J＝8.3，1H)，6.79(dd，J＝8.2，2.7，1H)，3.18(ddd，J＝13.3，6.5，
3.1，3H)，3.13-2.98(m，3H)，2.84-2.76(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.49(dt，J ＝ 3.7，1.8，
1H)，2.15-2.03(m，1H)；MS(ESI+)m/z 233.3[M+H]+.
2次。将最终浆体在冰浴中短暂冷却，并且随后通过过滤收获固体，以在干燥(真空，50℃)后获得标题化合物(12.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(t，J＝3.8，1H)，7.23(t，J＝2.9，1H)，6.91(d，J＝8.3，1H)，6.79(dd，J＝8.2，2.7，1H)，3.18(ddd，J＝13.3，6.5，
3.1，3H)，3.13-2.98(m，3H)，2.84-2.76(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.49(dt，J ＝ 3.7，1.8，
1H)，2.15-2.03(m，1H)；MS(ESI+)m/z 233.3[M+H]+.
[1664] 实施例201
[1665] 反式-8-环戊烯基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1666] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用2-环戊烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例195A替代实施例227G。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.28(d，J＝51.9，1H)，8.10(s，1H)，7.70(dd，J＝12.7，1.8，
1H)，7.65-7.56(m，1H)，7.17(dd，J＝22.1，8.0，1H)，6.35(s，1H)，3.99(dt，J＝10.4，8.0，
1H)，3.82-3.45(m，2H)，3.43-3.22(m，2H)，3.21-2.83(m，7H)，2.66(dd，J＝10.6，4.3，2H)，+
2.59-2.21(m，1H)，2.04-1.92(m，2H)；MS(ESI+)m/z 283.2[M+H].
1H)，7.65-7.56(m，1H)，7.17(dd，J＝22.1，8.0，1H)，6.35(s，1H)，3.99(dt，J＝10.4，8.0，
1H)，3.82-3.45(m，2H)，3.43-3.22(m，2H)，3.21-2.83(m，7H)，2.66(dd，J＝10.6，4.3，2H)，+
2.59-2.21(m，1H)，2.04-1.92(m，2H)；MS(ESI+)m/z 283.2[M+H].
[1667] 实施例202
[1668] 反式-2-甲基-8-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1669] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用4，4，6-三甲基-2-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，并且用实
施例195A替代实施例227G。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题
1
化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(d，J＝58.0，1H)，8.21(d，J＝4.4，1H)，
7.78(d，J＝17.8，1H)，7.67(dd，J＝14.9，7.7，1H)，7.39-7.26(m，1H)，6.17(d，J＝13.7，
2H)，3.85-3.69(m，2H)，3.68-3.44(m，2H)，3.39(dd，J＝25.4，8.3，2H)，3.24-3.04(m，2H)，+
3.03-2.88(m，2H)，2.67(m，1H)，2.33(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311.1[M+H].
施例195A替代实施例227G。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题
1
化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(d，J＝58.0，1H)，8.21(d，J＝4.4，1H)，
7.78(d，J＝17.8，1H)，7.67(dd，J＝14.9，7.7，1H)，7.39-7.26(m，1H)，6.17(d，J＝13.7，
2H)，3.85-3.69(m，2H)，3.68-3.44(m，2H)，3.39(dd，J＝25.4，8.3，2H)，3.24-3.04(m，2H)，+
3.03-2.88(m，2H)，2.67(m，1H)，2.33(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311.1[M+H].
[1670] 实施例203
[1671] 反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1672] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用5-甲基呋喃-2-硼酸频哪醇酯替代4-氟苯基硼酸。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.34-10.08(m，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.92(d，J ＝ 6.2，
1H)，7.76(dd，J ＝ 8.0，1.8，1H)，7.29-7.17(m，1H)，6.91(d，J ＝ 3.2，1H)，6.25-6.17(m，
1H)，3.23-3.06(m，4H)，3.02-2.93(m，6H)，2.40-2.31(m，3H)，2.2(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
297.2[M+H].
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.34-10.08(m，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.92(d，J ＝ 6.2，
1H)，7.76(dd，J ＝ 8.0，1.8，1H)，7.29-7.17(m，1H)，6.91(d，J ＝ 3.2，1H)，6.25-6.17(m，
1H)，3.23-3.06(m，4H)，3.02-2.93(m，6H)，2.40-2.31(m，3H)，2.2(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
297.2[M+H].
[1673] 实施例204
[1674] 反式-8-环己基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1675] 实施例204A
[1676] 反式-8-环己烯基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1677] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用2-环己烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例195A替代实施例227G。
[1678] 实施例204B
[1679] 反式-8-环己基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1680] 根据实施例196B中概述的程序制备标题化合物，用实施例204A替代实施例196A。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(s，1H)，7.58(s，1H)，7.34(dd，J ＝ 7.8，1.7，1H)，
7.09(d，J＝7.9，1H)，3.37(dd，J＝14.4，7.2，1H)，3.20-3.08(m，3H)，3.01(q，J＝7.2，
3H)，2.73(s，3H)，2.33(s，1H)，1.91(s，1H)，1.82-1.65(m，5H)，1.46-1.30(m，5H)；MS(ESI+)+
m/z 299.3[M+H].
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(s，1H)，7.58(s，1H)，7.34(dd，J ＝ 7.8，1.7，1H)，
7.09(d，J＝7.9，1H)，3.37(dd，J＝14.4，7.2，1H)，3.20-3.08(m，3H)，3.01(q，J＝7.2，
3H)，2.73(s，3H)，2.33(s，1H)，1.91(s，1H)，1.82-1.65(m，5H)，1.46-1.30(m，5H)；MS(ESI+)+
m/z 299.3[M+H].
[1681] 实施例205
[1682] 反式-8-环戊基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1683] 根据实施例196B中概述的程序制备标题化合物，用实施例201替代实施例196A。1
通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.27(d，J＝71.1，1H)，8.04(d，J＝4.3，1H)，7.54(d，J＝18.8，1H)，7.44-7.37(m，
1H)，7.18-7.06(m，1H)，3.97(d，J ＝ 10.6，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.39-3.22(m，3H)，
3.19-2.81(m，5H)，2.56(d，J ＝ 21.0，1H)，2.27(m，1H)，2.01(dd，J ＝ 14.1，10.8，2H)，+
1.82-1.71(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)，1.57-1.47(m，2H)；MS(ESI+)m/z 285.2[M+H].[1684] 实施例206
通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.27(d，J＝71.1，1H)，8.04(d，J＝4.3，1H)，7.54(d，J＝18.8，1H)，7.44-7.37(m，
1H)，7.18-7.06(m，1H)，3.97(d，J ＝ 10.6，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.39-3.22(m，3H)，
3.19-2.81(m，5H)，2.56(d，J ＝ 21.0，1H)，2.27(m，1H)，2.01(dd，J ＝ 14.1，10.8，2H)，+
1.82-1.71(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)，1.57-1.47(m，2H)；MS(ESI+)m/z 285.2[M+H].[1684] 实施例206
[1685] (3aS，10bS)-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1686] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用3-氟苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三1
氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.01(d，J＝48.2，1H)，8.09(d，J＝4.1，1H)，7.45(dd，J＝13.9，8.1，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.15(ddd，J＝22.5，14.1，
5.5，3H)，5.18(s，2H)，3.95(dd，J ＝ 10.3，5.6，1H)，3.80-3.54(m，2H)，3.36-3.04(m，3H)，+
2.92(ddd，J＝29.9，12.9，8.2，4H)，2.60-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 341.2[M+H].[1687] 实施例207
氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.01(d，J＝48.2，1H)，8.09(d，J＝4.1，1H)，7.45(dd，J＝13.9，8.1，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.15(ddd，J＝22.5，14.1，
5.5，3H)，5.18(s，2H)，3.95(dd，J ＝ 10.3，5.6，1H)，3.80-3.54(m，2H)，3.36-3.04(m，3H)，+
2.92(ddd，J＝29.9，12.9，8.2，4H)，2.60-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 341.2[M+H].[1687] 实施例207
[1688] (3aS，10bS)-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1689] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用2-氟苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(d，J＝49.8，1H)，8.08(d，J＝4.4，1H)，7.56(t，J＝7.7，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.22(dddd，J＝32.1，28.8，21.2，5.6，5H)，5.18(s，2H)，3.71-3.10(m，7H)，3.10-2.82(m，3H)，2.61-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+.
[1690] 实施例208
[1691] (3aS，10bS)-8-(3，5-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1692] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用3，5-二氟苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，
1
以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.50-10.22(m，
1H)，8.10(t，J＝4.9，1H)，7.21(m，6H)，5.19(s，2H)，3.83-3.16(m，5H)，3.18-2.83(m，5H)，+
2.64-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 359.2[M+H].
1
以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.50-10.22(m，
1H)，8.10(t，J＝4.9，1H)，7.21(m，6H)，5.19(s，2H)，3.83-3.16(m，5H)，3.18-2.83(m，5H)，+
2.64-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 359.2[M+H].
[1693] 实施例209
[1694] (3aS，10bS)-8-(2，6-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1695] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用(2，6-二氟苯基)甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，以
1
提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.17(d，J＝48.7，
1H)，8.09(d，J＝4.2，1H)，7.59-7.48(m，1H)，7.31(dd，J＝16.4，5.5，1H)，7.25-7.02(m，
4H)，5.15(s，2H)，3.96(d，J ＝ 4.2，1H)，3.74(dd，J ＝ 14.1，9.1，1H)，3.40-3.02(m，4H)，+
3.01-2.81(m，4H)，2.62-2.14(m，1H)；MS(ESI+)m/z 359.1[M+H].
1
提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.17(d，J＝48.7，
1H)，8.09(d，J＝4.2，1H)，7.59-7.48(m，1H)，7.31(dd，J＝16.4，5.5，1H)，7.25-7.02(m，
4H)，5.15(s，2H)，3.96(d，J ＝ 4.2，1H)，3.74(dd，J ＝ 14.1，9.1，1H)，3.40-3.02(m，4H)，+
3.01-2.81(m，4H)，2.62-2.14(m，1H)；MS(ESI+)m/z 359.1[M+H].
[1696] 实施例210
[1697] (3aS，10bS)-8-(3，4-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1698] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用3，4-二氟苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，以提
1
供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(d，J＝51.0，1H)，
8.09(d，J ＝ 4.2，1H)，7.59-7.42(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，7.20-7.08(m，2H)，5.14(s，
2H)，4.02-3.92(m，2H)，3.70-3.41(m，4H)，3.40-3.15(m，2H)，3.16(s，2H)，2.62-2.17(m，+
1H)；MS(ESI+)m/z 359.2[M+H].
1
供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(d，J＝51.0，1H)，
8.09(d，J ＝ 4.2，1H)，7.59-7.42(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，7.20-7.08(m，2H)，5.14(s，
2H)，4.02-3.92(m，2H)，3.70-3.41(m，4H)，3.40-3.15(m，2H)，3.16(s，2H)，2.62-2.17(m，+
1H)；MS(ESI+)m/z 359.2[M+H].
[1699] 实施例211
[1700] (3aS，10bS)-8-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1701] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用4-氟苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三1
氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(d，J＝50.3，1H)，8.08(d，J＝4.3，1H)，7.50(dd，J＝8.4，5.7，2H)，7.33-7.05(m，5H)，5.12(s，2H)，4.02-3.89(m，1H)，+
3.62-2.82(m，9H)，2.62-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 341.2[M+H].
氟乙酸盐的标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(d，J＝50.3，1H)，8.08(d，J＝4.3，1H)，7.50(dd，J＝8.4，5.7，2H)，7.33-7.05(m，5H)，5.12(s，2H)，4.02-3.89(m，1H)，+
3.62-2.82(m，9H)，2.62-2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 341.2[M+H].
[1702] 实施例212
[1703] (3aS，10bS)-8-(2，3-二氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1704] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用2，3-二氟苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，以
1
提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.16(d，J＝47.8，
1H)，8.10(m，1H)，7.52-7.36(m，2H)，7.28(ddd，J ＝ 19.8，13.4，5.4，2H)，7.23-7.09(m，
2H)，5.22(d，J＝12.6，2H)，3.96(dt，J＝12.6，6.6，1H)，3.60-3.04(m，6H)，2.92(m，3H)，+
2.64-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 359.2[M+H].
1
提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.16(d，J＝47.8，
1H)，8.10(m，1H)，7.52-7.36(m，2H)，7.28(ddd，J ＝ 19.8，13.4，5.4，2H)，7.23-7.09(m，
2H)，5.22(d，J＝12.6，2H)，3.96(dt，J＝12.6，6.6，1H)，3.60-3.04(m，6H)，2.92(m，3H)，+
2.64-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 359.2[M+H].
[1705] 实施例213
[1706] (3aS，10bS)-2-甲基-8-(2，3，6-三氟苄氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1707] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用2，3，6-三氟苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，以提
1
供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.25(d，J＝51.2，1H)，
8.10(d，J＝4.3，1H)，7.61(qd，J＝9.5，5.1，1H)，7.38-7.06(m，4H)，5.21(d，J＝12.1，+
2H)，4.02-3.91(m，2H)，3.71-2.80(m，8H)，2.63-2.17(m，1H)；MS(ESI+)m/z 377.2[M+H].[1708] 实施例214
1
供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.25(d，J＝51.2，1H)，
8.10(d，J＝4.3，1H)，7.61(qd，J＝9.5，5.1，1H)，7.38-7.06(m，4H)，5.21(d，J＝12.1，+
2H)，4.02-3.91(m，2H)，3.71-2.80(m，8H)，2.63-2.17(m，1H)；MS(ESI+)m/z 377.2[M+H].[1708] 实施例214
[1709] 反式-9-溴-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1710] 实施例214A
[1711] 叔丁基反式-9-溴-1，3，3a，4，5，10b-六氢-2H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯-2-羧酸酯
[1712] 在80℃向含有实施例94A(0.198g，0.684mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液的圆底烧瓶中加入1-溴吡咯烷-2，5-二酮(0.244g，1.368mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。随后将反应用水(30mL)稀释且用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将有机层合并且在真空下蒸发溶剂。通过用2∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化得到的油，以
1
提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.40-7.26(m，1H)，7.13(t，J＝15.9，1H)，
7.00-6.88(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.69-3.43(m，3)，3.28-3.15(m，
1)，3.05-2.95(m，1)，2.08-1.9(m，2H)，1.9-1.55(m，1H)，1.43(d，J＝7.9，9H).[1713] 实施例214B
1
提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.40-7.26(m，1H)，7.13(t，J＝15.9，1H)，
7.00-6.88(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.69-3.43(m，3)，3.28-3.15(m，
1)，3.05-2.95(m，1)，2.08-1.9(m，2H)，1.9-1.55(m，1H)，1.43(d，J＝7.9，9H).[1713] 实施例214B
[1714] 反式-9-溴-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1715] 向含有实施例214A(0.062mg，0.168mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液的圆底烧瓶中加入4NHCL的二 烷溶液。将其搅拌8小时，随后将溶剂蒸发且使产物从乙酸乙酯结晶1
出来，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.37(ddd，J＝8.5，2.4，0.5，
1H)，7.23(dd，J＝2.4，0.9，1H)，6.96(d，J＝8.5，1H)，4.46(ddd，J＝12.4，3.8，3.0，1H)，
3.86-3.80(m，1H)，3.76-3.56(m，3)，3.43(d，J＝7.1，1H)，3.09(dd，J＝11.9，10.3，1H)，+
2.21-2.10(m，2)，1.95(dd，J＝8.3，7.1，1H)；MS(DCI+)m/z 268.1[M+H].
出来，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.37(ddd，J＝8.5，2.4，0.5，
1H)，7.23(dd，J＝2.4，0.9，1H)，6.96(d，J＝8.5，1H)，4.46(ddd，J＝12.4，3.8，3.0，1H)，
3.86-3.80(m，1H)，3.76-3.56(m，3)，3.43(d，J＝7.1，1H)，3.09(dd，J＝11.9，10.3，1H)，+
2.21-2.10(m，2)，1.95(dd，J＝8.3，7.1，1H)；MS(DCI+)m/z 268.1[M+H].
[1716] 实施例215
[1717] 反式-9-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1718] 实施例215A
[1719] 叔丁基反式-9-苯基-1，3，3a，4，5，10b-六氢-2H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯-2-羧酸酯
[1720] 向含有实施例214A(.08g，0.217mmol)的二甲氧基乙烷(1mL)溶液的微波小瓶中加入苯基硼酸(0.029g，0.239mmol)，随后为2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯基(0.045g，0.109mmol)、乙酸钯(II)(4.87mg，0.022mmol)和碳酸钾(0.217mL，0.434mmol)。将混合物在CEM微波Explorer 48中在150℃(最大300W)加热25分钟。在这个时间
后，在减压下去除溶剂，并且通过用3∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化得到的油，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.60(dd，J＝11.9，7.9，2H)，
7.69-7.51(m，3H)，7.42(d，J ＝ 7.7，1H)，7.32(t，J ＝ 7.0，1H)，7.05(d，J ＝ 8.2，1H)，
4.37(t，J ＝ 13.2，1H)，3.93(m，1H)，3.77-3.51(m，3H)，3.23(m，1H)，3.35-2.66(m，30H)，
3.02(m，1H)，2.08-1.92(m，2H)，1.91-1.759m，1H)，1.42(s，12H).
后，在减压下去除溶剂，并且通过用3∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化得到的油，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.60(dd，J＝11.9，7.9，2H)，
7.69-7.51(m，3H)，7.42(d，J ＝ 7.7，1H)，7.32(t，J ＝ 7.0，1H)，7.05(d，J ＝ 8.2，1H)，
4.37(t，J ＝ 13.2，1H)，3.93(m，1H)，3.77-3.51(m，3H)，3.23(m，1H)，3.35-2.66(m，30H)，
3.02(m，1H)，2.08-1.92(m，2H)，1.91-1.759m，1H)，1.42(s，12H).
[1721] 实施例215B
[1722] 反式-9-苯基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯向含有实施例215A(0.55mg，0.150mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液的圆底烧瓶中加入4N HCL的二 烷溶液。将混合物搅拌6小时，随后将溶剂蒸发且使产物从乙酸乙酯结晶出来，以
1
提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.61-7.55(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，
7.35-7.25(m，2H)，7.13-7.06(m，1H)，4.48(dt，J ＝ 12.4，3.1，1H)，3.90(dd，J ＝ 11.0，
6.9，1H)，3.87-3.70(m，2H)，3.68-3.55(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，+
2.23-2.10(m，2H)，2.09-1.87(m，1H)；MS(DCI+)m/z 266.1[M+H].
1
提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.61-7.55(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，
7.35-7.25(m，2H)，7.13-7.06(m，1H)，4.48(dt，J ＝ 12.4，3.1，1H)，3.90(dd，J ＝ 11.0，
6.9，1H)，3.87-3.70(m，2H)，3.68-3.55(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，+
2.23-2.10(m，2H)，2.09-1.87(m，1H)；MS(DCI+)m/z 266.1[M+H].
[1723] 实施例216
[1724] 反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1725] 向充满氩的小瓶中加入实施例53(0.125g，.5mmol)、2-二叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基(0.019g，0.040mmol)、碳酸铯(0.060mL，0.750mmol)、苯甲醇(1.035mL，10.00mmol)和甲苯(0.1mL)，并且将氩通过悬液鼓泡。加入乙酸钯(II)(4.49mg，0.020mmol)，将小瓶盖上盖子，并且将混合物伴随搅拌在90℃加热
3小时。将溶剂蒸发，并且将粗材料溶解于二甲基亚砜/甲醇中，过滤且通过反相HPLC纯
1
化，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.98(m，1H)，
8.07(s，1H)，7.47-7.37(m，4H)，7.36-7.27(m，4H)，7.19-7.08(m，2H)，5.22-5.11(m，2H)，+
3.94(s，1H)，3.80-3.42(m，2H)，3.26-2.79(m，8H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
3小时。将溶剂蒸发，并且将粗材料溶解于二甲基亚砜/甲醇中，过滤且通过反相HPLC纯
1
化，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.98(m，1H)，
8.07(s，1H)，7.47-7.37(m，4H)，7.36-7.27(m，4H)，7.19-7.08(m，2H)，5.22-5.11(m，2H)，+
3.94(s，1H)，3.80-3.42(m，2H)，3.26-2.79(m，8H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
[1726] 实施例217
[1727] 反式-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1728] 根据实施例216中概述的程序制备标题化合物，用3-氟苯甲醇替代苯甲醇。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.09(m，1H)，8.09(m，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.20-7.01(m，4H)，5.18(s，2H)，3.95(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.39-2.82(m，9H).[1729] MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+
[1730] 实施例218
[1731] 反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1732] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用实施例45替代实施例53。1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(t，J ＝ 4.0Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.68(m，3H)，
7.36-7.21(m，8H)，3.81(d，J ＝ 13.5Hz，1H)，3.72(d，J ＝ 13.5，1H)，3.28-3.15(m，3H)，
3.09-3.04(m，2H)，2.74(dd，J＝9.0，9.0Hz，1H)，2.62(dd，J＝9.0Hz，1H)和2.21(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 387[M+H].
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(t，J ＝ 4.0Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.68(m，3H)，
7.36-7.21(m，8H)，3.81(d，J ＝ 13.5Hz，1H)，3.72(d，J ＝ 13.5，1H)，3.28-3.15(m，3H)，
3.09-3.04(m，2H)，2.74(dd，J＝9.0，9.0Hz，1H)，2.62(dd，J＝9.0Hz，1H)和2.21(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 387[M+H].
[1733] 实施例219
[1734] 反式-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1735] 实施例219A
[1736] 反式-叔丁基8-(4-氟苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1737] 根据实施例94A中概述的程序制备标题化合物，用实施例218替代实施例93。
[1738] 实施例219B
[1739] 反式-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐
[1740] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例219A替代实施例46A。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.42(宽s，1H)，9.37(宽s，1H)，8.18(dd，J＝3.5，6.5Hz，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1Hz)，7.31(dd，J＝8.5，8.5Hz，2H)，3.64(m，1H)，3.56(m，1H)，3.45(m，
1H)，3.26(m，1H)，3.19(m，1H)，3.11(m，1H)，2.97(m，1H) 和 2.28(m，1H)；MS(ESI+)m/z
297[M+H]+.
1H)，3.26(m，1H)，3.19(m，1H)，3.11(m，1H)，2.97(m，1H) 和 2.28(m，1H)；MS(ESI+)m/z
297[M+H]+.
[1741] 实施例220
[1742] (3aR，10bS)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1743] 实施例220A
[1744] (3aS，10bS)-叔丁基8-(4-氟苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1745] 根据实施例44中概述的程序制备标题化合物，用实施例219A替代实施例1(保留时间6.5分钟)。
[1746] 实施例220B
[1747] (3aR，10bS)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐
[1748] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例220A替代实施例46A。NMR和MS等同于实施例219的那些。
[1749] 实施例221
[1750] (3aS，10bR)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1751] 实施例221A
[1752] (3aR，10bR)-叔丁基8-(4-氟苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1753] 根据实施例44中概述的程序制备标题化合物，用实施例219A替代实施例1(保留时间11.9分钟)。
[1754] 实施例221B
[1755] (3aS，10bR)-8-(4-氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐
[1756] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例221A替代实施例46A。NMR和MS等同于实施例219B的那些。
[1757] 实施例222
[1758] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氮杂 -5(6H)-酮[1759] 实施例222A
[1760] (E)-4-(2-硝基苯基)丁-3-烯酸甲酯
[1761] 将2-(2-硝基苯基)乙醛(760mg，4.6mmol)和甲氧基羰基亚甲基三苯基正膦(1.5g，4.6mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在110℃加热3小时。通过用己烷和乙酸乙
酯(2∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物连同(E)-4-(2-硝基苯基)
丁-2-烯酸甲酯。
酯(2∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物连同(E)-4-(2-硝基苯基)
丁-2-烯酸甲酯。
[1762] 实施例222B
[1763] 2-(反式-1-苄基-4-(2-硝基苯基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯
[1764] 向实施例222A(460mg，2.1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5μL)，随后逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(700mg，3.0mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。将混合物在室温搅拌过夜，并且随后分批加入更多N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(700mg，3.0mmol)。通过用己烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯1
化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(m，1H)，7.74(m，1H)，
7.68(m，1H)，7.43(m，1H)，7.34(m，4H)，7.23(m，1H)，3.65(m，2H)，3.42(s，2H)，3.06(m，1H)，
2.92(m，1H)，2.58(m，3H)和2.45(m，1H).
化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(m，1H)，7.74(m，1H)，
7.68(m，1H)，7.43(m，1H)，7.34(m，4H)，7.23(m，1H)，3.65(m，2H)，3.42(s，2H)，3.06(m，1H)，
2.92(m，1H)，2.58(m，3H)和2.45(m，1H).
[1765] 实施例222C
[1766] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氮杂 -5(6H)-酮[1767] 在耐压瓶中向实施例222B(470mg，1.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Raney-镍2800水浆体(470mg，8.0mmol)。将混合物在30psi氢下在室温搅拌16小时。将混合
物通过尼龙膜过滤且浓缩。将粗制品的甲醇(20mL)溶液用5mL 25％甲醇钠的甲醇溶液进行处理，并且将混合物回流4小时。将混合物浓缩且在乙酸乙酯和水之间分配。通过用己
1
烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.67(s，1H)，7.33(m，4H)，7.25(m，1H)，7.12(t，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1Hz)，6.95(t，J＝8.0Hz，1H)，3.74(d，J＝13.0Hz，1H)，
3.62(d，J＝13.0Hz，1H)，3.19(m，1H)，3.13(m，1H)，2.85(t，J＝9.0Hz，1H)，2.79(dd，J＝
5.5，17.5Hz，1H)，2.70(t，J＝9.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝11，17.5Hz，1H)，2.47(dd，J＝6.5，+
9.0Hz，1H)和2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z 293[M+H].
物通过尼龙膜过滤且浓缩。将粗制品的甲醇(20mL)溶液用5mL 25％甲醇钠的甲醇溶液进行处理，并且将混合物回流4小时。将混合物浓缩且在乙酸乙酯和水之间分配。通过用己
1
烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.67(s，1H)，7.33(m，4H)，7.25(m，1H)，7.12(t，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1Hz)，6.95(t，J＝8.0Hz，1H)，3.74(d，J＝13.0Hz，1H)，
3.62(d，J＝13.0Hz，1H)，3.19(m，1H)，3.13(m，1H)，2.85(t，J＝9.0Hz，1H)，2.79(dd，J＝
5.5，17.5Hz，1H)，2.70(t，J＝9.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝11，17.5Hz，1H)，2.47(dd，J＝6.5，+
9.0Hz，1H)和2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z 293[M+H].
[1768] 实施例223
[1769] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[d]吡咯并[3，4-b]氮杂 -5(6H)-酮[1770] 实施例223A
[1771] (E)-叔丁基3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)丙烯酸酯
[1772] 向2-(2-溴苯基)乙酸乙酯(0.97g，4mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.51g，4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91mg，0.1mmol)、双环己基甲胺(0.98g，5mmol)在二 烷(5mL)中的混合物中加入三叔丁基膦(0.2mL，1N的甲苯溶液，0.2mmol)。将混合物在N2下在70℃加热30分钟。加入乙酸乙酯，并且将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并且通过用1
己烷和乙酸乙酯(10∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.79(m，1H)，7.72(d，J＝15.6Hz，1H)，7.34(m，3H)，6.40(d，J＝15.7Hz，
1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，1.48(s，9H)和1.17(t，J＝2Hz，3H).
己烷和乙酸乙酯(10∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.79(m，1H)，7.72(d，J＝15.6Hz，1H)，7.34(m，3H)，6.40(d，J＝15.7Hz，
1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，1.48(s，9H)和1.17(t，J＝2Hz，3H).
[1773] 实施例223B
[1774] 反式-叔丁基1-苄基-4-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
[1775] 向实施例223A(1.3g，4.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10μL)，随后逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(1.0g，4.2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。将混合物在室温搅拌2小时，并且通过用己烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脱的硅胶柱色谱1
纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(m，
4H)，7.25(m，2H)，7.14(m，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(d，J＝16.2Hz，1H)，3.80(d，J＝16.5Hz，1H)，3.55(d，J＝12.9Hz，1H)，3.66(d，J＝12.9Hz，1H)，2.98(m，2H)，2.84(t，J＝8.6Hz，1H)，2.75(m，1H)，1.34(s，9H)和1.17(t，J＝7.2Hz，3H).
纯化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(m，
4H)，7.25(m，2H)，7.14(m，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(d，J＝16.2Hz，1H)，3.80(d，J＝16.5Hz，1H)，3.55(d，J＝12.9Hz，1H)，3.66(d，J＝12.9Hz，1H)，2.98(m，2H)，2.84(t，J＝8.6Hz，1H)，2.75(m，1H)，1.34(s，9H)和1.17(t，J＝7.2Hz，3H).
[1776] 实施例223C
[1777] 2-(2-(反式-1-苄基-4-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸乙酯
[1778] 向实施例223B(1.2g，2.83mmol)的二 烷(3mL)溶液中加入HCl(3mL，4N二 烷溶液)。将混合物在室温搅拌24小时且浓缩，以提供羧酸中间体(1g，96％)。在0℃向这种羧酸(1g，2.5mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入三乙胺(1mL，7.2mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(0.69g，2.5mmol)。将混合物搅拌1小时且浓缩。向这种粗材料中加入甲苯(3mL)，并且将混合物在115℃加热30分钟，随后加入叔丁醇(1mL)。将混合物搅拌20分钟，随后加入乙酸乙酯和1 N NaOH(aq)。通过用己烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.45(m，1H)，7.31(m，4H)，7.25(m，
2H)，7.12(m，2H)，3.99(q，J ＝ 7.2Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.61(m，2H)，3.27(s，2H)，2.98(m，
1H)，2.82(m，1H)，2.44(m，2H)，1.32(s，9H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07(m，1H).[1779] 实施例223D
2H)，7.12(m，2H)，3.99(q，J ＝ 7.2Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.61(m，2H)，3.27(s，2H)，2.98(m，
1H)，2.82(m，1H)，2.44(m，2H)，1.32(s，9H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07(m，1H).[1779] 实施例223D
[1780] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[d]吡咯并[3，4-b]氮杂 -5(6H)-酮[1781] 向实施例223C(240mg，0.55mmol)的二 烷(1mL)溶液中加入HCl(1.5mL，4N二烷溶液)。将混合物搅拌6小时且浓缩。将粗材料溶解于甲醇(2mL)，随后溶解于25％甲醇钠的甲醇(3mL)溶液。将混合物搅拌1小时且浓缩。加入乙酸乙酯，并且用水洗涤混合物。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(d，J＝4.5Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.24(m，1H)，7.14(m，3H)，7.06(d，J＝
7.0Hz，1H)，4.13(d，J＝15.5Hz，1Hz)，4.04(m，1H)，3.83(d，J＝13.5Hz，1H)，3.68(d，J＝
13.0Hz，1H)，3.57(d，J＝16.0Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.33(m，1H)，2.88(t，J＝9.0Hz，1H)，
2.84(t，J＝9.5Hz，1H)，2.81(t，J＝9.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 293[M+H]+.
7.0Hz，1H)，4.13(d，J＝15.5Hz，1Hz)，4.04(m，1H)，3.83(d，J＝13.5Hz，1H)，3.68(d，J＝
13.0Hz，1H)，3.57(d，J＝16.0Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.33(m，1H)，2.88(t，J＝9.0Hz，1H)，
2.84(t，J＝9.5Hz，1H)，2.81(t，J＝9.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 293[M+H]+.
[1782] 实施例224
[1783] 反式-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1784] 实施例224A
[1785] 反式-叔丁基8-氟-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1786] 向实施例57(4.0g，12.9mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.3g，15mmol)。将混合物搅拌过夜，浓缩且在己烷中研磨。收集沉淀物，以提供标题化合物。
[1787] 实施例224B
[1788] 反式-叔丁基8-氟-5-甲基-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1789] 在0℃向实施例224A(3.8g，11.9mmol)和碘甲烷(2.1g，15mmol)的四氢呋喃(15mL)悬液中按份加入NaH(0.6g，60％，15mmol)。将混合物搅拌2小时且随后加入水。收
1
集沉淀物，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(m，1H)，7.29(m，1H)，
7.28(m，1H)，3.69(m，1H)，3.60(m，1H)，3.54(m，1H)，3.35(m，2H)，3.17(m，1H)，3.10(s，3H)，
3.00(m，1H)，2.16(m，1H)和1.43(s，9H).
1
集沉淀物，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(m，1H)，7.29(m，1H)，
7.28(m，1H)，3.69(m，1H)，3.60(m，1H)，3.54(m，1H)，3.35(m，2H)，3.17(m，1H)，3.10(s，3H)，
3.00(m，1H)，2.16(m，1H)和1.43(s，9H).
[1790] 实施例224C
[1791] 反式-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐
[1792] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例224B替1
代实施例46A。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.43(宽s，1H)，9.28(宽s，1H)，7.34(m，
3H)，3.62(m，1Hz)，3.47(m，4H)，3.10(s，3H)，3.09(m，1H) 和 2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
235[M+H].
代实施例46A。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.43(宽s，1H)，9.28(宽s，1H)，7.34(m，
3H)，3.62(m，1Hz)，3.47(m，4H)，3.10(s，3H)，3.09(m，1H) 和 2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z +
235[M+H].
[1793] 实施例225
[1794] (3aR，10bS)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1795] 实施例225A
[1796] (3aS，10bS)-叔丁基8-氟-5-甲基-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1797] 使用实施例44中概述的手性色谱方法学制备标题化合物，用实施例224B替代实施例1(保留时间6.0分钟)。
[1798] 实施例225B
[1799] (3aR，10bS)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐
[1800] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例225A替代实施例46A。NMR和MS等同于实施例224的那些。
[1801] 实施例226
[1802] (3aS，10bR)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1803] 实施例226A
[1804] (3aR，10bR)-叔丁基8-氟-5-甲基-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1805] 使用实施例44中概述的手性色谱方法学制备标题化合物，用实施例224B替代实施例1(保留时间6.5分钟)。
[1806] 实施例226B
[1807] S，10bR)-8-氟-5-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐
[1808] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例226A替代实施例46A。NMR和MS等同于实施例224的那些。
[1809] 实施例227
[1810] 反式-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1811] 实施例227A
[1812] 5-乙酰氧基-2-溴苯甲酸甲酯
[1813] 在0℃向2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(20g，87mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入乙酸酐(10.2g，100mmol)。将混合物在环境温度加热16小时，浓缩且加入乙酸乙酯。将混合物用饱和的NH4Cl(aq)洗涤，以提供粗标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝2.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，3.86(s，3H)和2.28(s，
3H).
3H).
[1814] 实施例227B
[1815] (E)-5-乙酰氧基-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
[1816] 根据实施例223A中概述的程序制备标题化合物，用实施例227A替代2-(2-溴苯基)乙酸乙酯，并且用丙烯腈替代丙烯酸叔丁酯。
[1817] 实施例227C
[1818] 5-乙酰氧基-2-(反式-1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯
[1819] 根据实施例223B中概述的程序制备标题化合物，用实施例227B替代实施例223A。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.6Hz，1H)，7.39(m，
2H)，7.34(m，4H)，7.27(m，1H)，4.29(q，J ＝ 6.3Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.40(m，1H)，3.15(m，
1H)，3.02(m，1H)，2.82(dd，J＝9.3，6.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，2.28(s，3H).[1820] 实施例227D
2H)，7.34(m，4H)，7.27(m，1H)，4.29(q，J ＝ 6.3Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.40(m，1H)，3.15(m，
1H)，3.02(m，1H)，2.82(dd，J＝9.3，6.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，2.28(s，3H).[1820] 实施例227D
[1821] 反式-2-苄基-8-羟基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[1822] 根据实施例1C中概述的程序制备标题化合物，用实施例227C替代实施例1B。
[1823] 实施例227E
[1824] 反式-8-羟基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮[1825] 根据实施例2中概述的程序制备标题化合物，用实施例227D替代实施例1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.44(m，1H)，7.89(dd，J ＝ 4.9，4.4Hz，1H)，7.10(d，J ＝2.7Hz，1H)，6.96(dd，J ＝ 7.7，2.9Hz，1H)，6.81(dd，J ＝ 8.2，2.6Hz，1H)，3.14(m，2H)，
3.04(m，1H)，2.96(m，2H)，2.85(dt，J＝10.3，4.0Hz，1H)，2.66(m，1H)和1.95(m，1H).[1826] 实施例227F
3.04(m，1H)，2.96(m，2H)，2.85(dt，J＝10.3，4.0Hz，1H)，2.66(m，1H)和1.95(m，1H).[1826] 实施例227F
[1827] 反式-叔丁基8-羟基-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1828] 向实施例227E(1.1g，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的浆体中加入二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。将混合物搅拌1小时并1
且加入水。收集沉淀物，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.54(s，1H)，
7.92(m，1H)，7.03(d，J＝4.8Hz，1H)，7.01(d，J＝5.7Hz，1H)，6.83(dt，J＝8.4，2.1Hz，
1H)，3.65(dd，J＝6.9，9.6Hz，1H)，3.55(t，J＝11.4Hz，1H)，3.48(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，
3.04(m，4H)，2.10(m，1H)和1.42(s，9H).
且加入水。收集沉淀物，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.54(s，1H)，
7.92(m，1H)，7.03(d，J＝4.8Hz，1H)，7.01(d，J＝5.7Hz，1H)，6.83(dt，J＝8.4，2.1Hz，
1H)，3.65(dd，J＝6.9，9.6Hz，1H)，3.55(t，J＝11.4Hz，1H)，3.48(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，
3.04(m，4H)，2.10(m，1H)和1.42(s，9H).
[1829] 实施例227G
[1830] 反式-叔丁基6-氧代-8-(三氟甲基磺酰氧基)-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1831] 向实施例227F(0.77g，2.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的浆体中加入三乙胺(0.3g，3.0mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(0.9g，2.5mmol)。将混
1
合物搅拌过夜，浓缩且用水处理。收集沉淀物，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.28(m，1H)，7.65(m，1H)，7.60(m，1H)，7.45(dd，J ＝ 8.4，3.7Hz，1H)，3.75(dd，J ＝
9.6，6.9Hz，1H)，3.63(dd，J＝21.3，10.4Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.0，7.4Hz，1H)，3.19(d，J＝13.6Hz，1H)，3.04(m，3H)，2.27(m，1H)和1.43(s，9H).
1
合物搅拌过夜，浓缩且用水处理。收集沉淀物，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.28(m，1H)，7.65(m，1H)，7.60(m，1H)，7.45(dd，J ＝ 8.4，3.7Hz，1H)，3.75(dd，J ＝
9.6，6.9Hz，1H)，3.63(dd，J＝21.3，10.4Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.0，7.4Hz，1H)，3.19(d，J＝13.6Hz，1H)，3.04(m，3H)，2.27(m，1H)和1.43(s，9H).
[1832] 实施例227H
[1833] 反式-叔丁基8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1834] 向实施例227G(90mg，0.2mmol)和间甲基磺酰基苯基硼酸(40mg，0.2mmol)在二甲氧基乙烷(0.3mL)中的浆体中加入四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol)和3NNa2CO3(aq)(0.2mL)。将混合物在100℃加热1小时，且在它冷却至室温后用水稀释。收集沉淀物，1
以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(s，1H)，8.15(m，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(t，J＝6.3Hz，1H)，7.76(t，J＝
7.8Hz，1H)，7.31(m，1H)，3.76(m，1H)，3.67(m，1H)，3.53(m，1H)，3.24(m，1H)，3.07(m，3H)，
2.25(m，1H)，1.45(s，4H)和1.44(s，5H).
以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(s，1H)，8.15(m，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(t，J＝6.3Hz，1H)，7.76(t，J＝
7.8Hz，1H)，7.31(m，1H)，3.76(m，1H)，3.67(m，1H)，3.53(m，1H)，3.24(m，1H)，3.07(m，3H)，
2.25(m，1H)，1.45(s，4H)和1.44(s，5H).
[1835] 实施例227I
[1836] 反式-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
[1837] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例227H替1
代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.39(宽s，1H)，9.35(宽s，1H)，8.24(m，
1H)，8.19(m，1H)，8.07(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.01(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.94(dt，J ＝ 2.0，
8.4Hz，2Hz)，7.77(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.43(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.59(m，1H)，
3.46(m，1H)，3.12(s，3H)，3.24(m，1H)，3.19(m，1H)，3.11(m，1H)，2.99(m，1H) 和 2.32(m，+
1H)；MS(ESI+)m/z 357[M+H].
代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.39(宽s，1H)，9.35(宽s，1H)，8.24(m，
1H)，8.19(m，1H)，8.07(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.01(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.94(dt，J ＝ 2.0，
8.4Hz，2Hz)，7.77(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.43(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.59(m，1H)，
3.46(m，1H)，3.12(s，3H)，3.24(m，1H)，3.19(m，1H)，3.11(m，1H)，2.99(m，1H) 和 2.32(m，+
1H)；MS(ESI+)m/z 357[M+H].
[1838] 实施例228
[1839] (3aS，10bS)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1840] 实施例228A
[1841] 反式-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1842] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例227替代实施例46。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.11(t，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.04(宽d，J＝8.4Hz，1H)，7.93( 宽d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝ 2.0，7.6Hz，
1H)，7.76(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.28(m，2H)，3.15(m，
1H)，3.10(m，1H)，2.93(dd，J＝10.4，10.8Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.63(m，1H)，2.39(s，3H)和+
2.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 371[M+H].
1H)，7.76(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.28(m，2H)，3.15(m，
1H)，3.10(m，1H)，2.93(dd，J＝10.4，10.8Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.63(m，1H)，2.39(s，3H)和+
2.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 371[M+H].
[1843] 实施例228B
[1844] (3aS，10bS)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1845] 使用实施例44中概述的手性色谱方法学制备标题化合物，用实施例228A替代实施例1。NMR和MS与实施例228A的那些相同(保留时间13.3分钟)。
[1846] 实施例229
[1847] (3aR，10bR)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1848] 使用实施例44中概述的手性色谱方法学制备标题化合物，用实施例228A替代实施例1。NMR和MS与实施例228A的那些相同(保留时间18.3分钟)。
[1849] 实施例230
[1850] N，N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -8-基)苯甲酰胺
[1851] 实施例230A
[1852] 反式-叔丁基8-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1853] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1854] 实施例230B
[1855] N，N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -8-基)苯甲酰胺盐酸盐
[1856] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例230A替代1
实施例46A。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.37(s，1H)，9.31(s，1H)，8.19(dd，J＝6.6，
3.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.68(s，1H)，7.55(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
3.66(m，1H)，3.57(m，1H)，3.46(m，1H)，3.26(m，2H)，3.20(m，1H)，3.13(m，1H)，3.01(s，3H)，+
2.94(s，3H)和2.30(m，1H)；MS(ESI+)m/z 350[M+H].
实施例46A。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.37(s，1H)，9.31(s，1H)，8.19(dd，J＝6.6，
3.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.68(s，1H)，7.55(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
3.66(m，1H)，3.57(m，1H)，3.46(m，1H)，3.26(m，2H)，3.20(m，1H)，3.13(m，1H)，3.01(s，3H)，+
2.94(s，3H)和2.30(m，1H)；MS(ESI+)m/z 350[M+H].
[1857] 实施例231
[1858] 反式-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1859] 实施例231A
[1860] 反式-叔丁基8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1861] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用2-(甲基磺酰基)苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1862] 实施例231B
[1863] 反式-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
[1864] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例231A替代实施例46A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.40(宽s，1H)，9.34(宽s，1H)，8.18(dd，J＝6.2，3.6Hz，1H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝7.5Hz，1H)，7.70(t，J＝7.7Hz，1H)，
7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36(d，J＝
7.9Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.28(m，1H)，3.21(m，1H)，3.11(m，1H)，
2.99(m，1H)，2.89(s，3H)和2.33(m，1H)..MS(ESI+)m/z 357[M+H]+.
7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36(d，J＝
7.9Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.28(m，1H)，3.21(m，1H)，3.11(m，1H)，
2.99(m，1H)，2.89(s，3H)和2.33(m，1H)..MS(ESI+)m/z 357[M+H]+.
[1865] 实施例232
[1866] 反式-2-甲基-8-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1867] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例231替代实施例46。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J ＝
2.0Hz，1H)，7.77(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.69(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，
2.0Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 7.5，1.2Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.20(m，
1H)，3.16(m，1H)，3.14(m，1H)，2.95(t，J ＝ 9.6Hz，1H)，2.86(s，3H)，2.68(p，J ＝ 9.1Hz，+
2H)，2.41(s，3H)和2.30(m，1H)..MS(ESI+)m/z 371[M+H].
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J ＝
2.0Hz，1H)，7.77(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.69(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，
2.0Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 7.5，1.2Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.20(m，
1H)，3.16(m，1H)，3.14(m，1H)，2.95(t，J ＝ 9.6Hz，1H)，2.86(s，3H)，2.68(p，J ＝ 9.1Hz，+
2H)，2.41(s，3H)和2.30(m，1H)..MS(ESI+)m/z 371[M+H].
[1868] 实施例233
[1869] (3aR，10bS)-9-氯-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯[1870] 实施例233A
[1871] 叔丁基(3aR，10bS)-9-氯-1，3，3a，4，5，10b-六氢-2H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯-2-羧酸酯
[1872] 根据实施例95中概述的程序制备标题化合物，用实施例270A替代实施例94A。
[1873] 实施例233B
[1874] (3aR，10bS)-9-氯-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯盐酸盐
[1875] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例233A替1
代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.40(s，2H)，7.27(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，
7.16(m，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(dt，J＝12.3，3.5Hz，1H)，3.71(m，1H)，3.54(m，
2H)，3.47(m，1H)，3.30(m，1H)，2.94(m，1H)，2.06(m，2H) 和 1.82(m，1H)..MS(ESI+)m/z +
224，226(3∶1)[M+H].
代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.40(s，2H)，7.27(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，
7.16(m，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(dt，J＝12.3，3.5Hz，1H)，3.71(m，1H)，3.54(m，
2H)，3.47(m，1H)，3.30(m，1H)，2.94(m，1H)，2.06(m，2H) 和 1.82(m，1H)..MS(ESI+)m/z +
224，226(3∶1)[M+H].
[1876] 实施例234
[1877] (3aR，10bS)-9-氯-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1878] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例233替代实施例46。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.18(dd，J＝ 8.4，2.1Hz，1H)，7.06(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，
6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，4.37(dt，J＝12.1，3.4Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.20(m，1H)，3.04(dd，J＝8.7，6.5Hz，1H)，2.77(m，1H)，2.67(t，J＝8.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H)，+
2.33(s，3H)和1.88(m，3H)；MS(ESI+)m/z 238，240(3∶1)[M+H].
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.18(dd，J＝ 8.4，2.1Hz，1H)，7.06(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，
6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，4.37(dt，J＝12.1，3.4Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.20(m，1H)，3.04(dd，J＝8.7，6.5Hz，1H)，2.77(m，1H)，2.67(t，J＝8.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H)，+
2.33(s，3H)和1.88(m，3H)；MS(ESI+)m/z 238，240(3∶1)[M+H].
[1879] 实施例235
[1880] (3aR，10bS)-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[1881] 根据实施例53中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例270替代实1
施例46。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.31(s，1H)，7.22(m，1H)，7.11(m，1H)，7.03(t，J ＝ 7.8Hz，2H)，4.40(dt，J ＝ 12.3，3.4Hz，1H)，4.04-3.85(m，1H)，3.83-3.65(m，1H)，+
3.62-3.43(m，4H)，2.90(m，3H)，2.31-2.03(m，2H)和1.87(m，1H).MS(ESI+)m/z 204[M+H].[1882] 实施例236
施例46。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.31(s，1H)，7.22(m，1H)，7.11(m，1H)，7.03(t，J ＝ 7.8Hz，2H)，4.40(dt，J ＝ 12.3，3.4Hz，1H)，4.04-3.85(m，1H)，3.83-3.65(m，1H)，+
3.62-3.43(m，4H)，2.90(m，3H)，2.31-2.03(m，2H)和1.87(m，1H).MS(ESI+)m/z 204[M+H].[1882] 实施例236
[1883] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐
[1884] 实施例236A
[1885] 反式-叔丁基8-(3-乙酰基苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1886] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3-乙酰基苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1887] 实施例236B
[1888] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮盐酸盐
[1889] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例236A替代1
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.29(s，2H)，8.21(m，2H)，7.98(m，3H)，7.89(m，
1H)，7.65(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.58(m，1H)，3.47(m，
1)，3.29(m，1H)，3.20(m，1H)，3.14(m，1H)，2.98(t，J＝11.2Hz，1H)，2.67(s，3H)和2.30(m，+
1H).MS(ESI+)m/z 321[M+H].
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.29(s，2H)，8.21(m，2H)，7.98(m，3H)，7.89(m，
1H)，7.65(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.58(m，1H)，3.47(m，
1)，3.29(m，1H)，3.20(m，1H)，3.14(m，1H)，2.98(t，J＝11.2Hz，1H)，2.67(s，3H)和2.30(m，+
1H).MS(ESI+)m/z 321[M+H].
[1890] 实施例237
[1891] 反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮1
[1892] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例236替代实施例46。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(m，1H)，8.16(m，1H)，8.08(m，1H)，7.97(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.81(dd，J ＝ 8.0，2.1Hz，1H)，7.64(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，
7.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.28(m，3H)，3.13(m，2H)，2.92(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，2.67(s，3H)，+
2.64(m，1H)，2.39(s，3H)和2.23(m，1H).MS(ESI+)m/z 335[M+H].
7.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.28(m，3H)，3.13(m，2H)，2.92(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，2.67(s，3H)，+
2.64(m，1H)，2.39(s，3H)和2.23(m，1H).MS(ESI+)m/z 335[M+H].
[1893] 实施例238
[1894] 反式-8-(3-(1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1895] 向实施例237(31mg，0.093mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入NaBH4.(3.5mg，0.093mmol)。将混合物搅拌10分钟，并且随后用1NHCl(aq)猝灭。加入1NHCl(aq)，以将pH值调整至10。用乙酸乙酯萃取混合物，并且将粗制品在己烷和乙酸乙酯(1∶1)中研磨。收
1
集沉淀物，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，
8.05(m，1H)，7.72(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(d，J＝4.3Hz，1H)，
4.79(m，1H)，3.27(m，2H)，3.16(m，1H)，3.10(m，1H)，2.94(t，J ＝ 9.2Hz，1H)，2.65(m，2H)，+
2.39(s，3H)，2.24(s，1H)和1.37(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 336[M+H].
1
集沉淀物，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，
8.05(m，1H)，7.72(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(d，J＝4.3Hz，1H)，
4.79(m，1H)，3.27(m，2H)，3.16(m，1H)，3.10(m，1H)，2.94(t，J ＝ 9.2Hz，1H)，2.65(m，2H)，+
2.39(s，3H)，2.24(s，1H)和1.37(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 336[M+H].
[1896] 实施例239
[1897] 3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-8-基)苄腈
[1898] 实施例239A
[1899] 反式-叔丁基8-(3-氰基苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1900] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3-氰基苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1901] 实施例239B
[1902] 3-(反式-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-8-基)苄腈盐酸盐
[1903] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例239A替代实施例46A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.21(s，2H)，8.20(m，2H)，8.06(m，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dt，J＝5.4，2.7Hz，1H)，7.86(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，，1H)，7.40(d，J＝8.0，1H)，3.66(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，3.57(t，J＝8.4Hz，1H)，
3.45(dd，J＝7.6，10.8Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.19(m，1H)，3.10(m，1H)，2.97(t，J＝11.2Hz，
1H)和2.29(m，1H)；MS(ESI+)m/z 304[M+H]+.
3.45(dd，J＝7.6，10.8Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.19(m，1H)，3.10(m，1H)，2.97(t，J＝11.2Hz，
1H)和2.29(m，1H)；MS(ESI+)m/z 304[M+H]+.
[1904] 实施例240
[1905] 3-(反式-2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -8-基)苄腈
[1906] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例239替代实施例1
46。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，8.08(t，J ＝ 3.7Hz，1H)，
8.05-7.99(m，1H)，7.83(m，2H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30(m，
1H)，3.26(m，1H)，3.14(m，1H)，3.09(m，1H)，2.93(dd，J ＝ 10.3，8.9Hz，1H)，2.66(m，1H)，+
2.63(m，1H)，2.38(s，3H)和2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z 318[M+H].
46。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，8.08(t，J ＝ 3.7Hz，1H)，
8.05-7.99(m，1H)，7.83(m，2H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30(m，
1H)，3.26(m，1H)，3.14(m，1H)，3.09(m，1H)，2.93(dd，J ＝ 10.3，8.9Hz，1H)，2.66(m，1H)，+
2.63(m，1H)，2.38(s，3H)和2.21(m，1H)；MS(ESI+)m/z 318[M+H].
[1907] 实施例241
[1908] 反式-8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1909] 实施例241A
[1910] 反式-叔丁基8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1911] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3，6-二氢-2H-吡喃-4-基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1912] 实施例241B
[1913] 反式-8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
[1914] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例241A1
替代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.27(m，2H)，8.10(m，1H)，7.69(m，1H)，
7.58(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.21(m，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，3.60(dd，J＝6.4，10.4Hz，1H)，3.51(t，J＝10.8Hz，1H)，3.41(dd，J＝7.2，
10.4Hz，1H)，3.16(m，2H)，3.05(m，1H)，2.92(d，J ＝ 11.5Hz，1H)，2.43(m，2H) 和 2.22(m，+
1H)；MS(ESI+)m/z 285[M+H].
替代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.27(m，2H)，8.10(m，1H)，7.69(m，1H)，
7.58(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.21(m，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，3.60(dd，J＝6.4，10.4Hz，1H)，3.51(t，J＝10.8Hz，1H)，3.41(dd，J＝7.2，
10.4Hz，1H)，3.16(m，2H)，3.05(m，1H)，2.92(d，J ＝ 11.5Hz，1H)，2.43(m，2H) 和 2.22(m，+
1H)；MS(ESI+)m/z 285[M+H].
[1915] 实施例242
[1916] 反式-8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1917] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例241替代实施例46。1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(m，1H)，7.87(t，J＝4.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.0，
8.0Hz，1H)，7.14(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.25(m，1H)，4.21(q，J ＝ 2.5Hz，2H)，3.82(t，J ＝
5.5Hz，2H)，3.22(m，2H)，3.09(m，2H)，2.89(dd，J ＝ 1.0，9.0Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.61(m，+
1H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)和2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 299[M+H].
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(m，1H)，7.87(t，J＝4.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.0，
8.0Hz，1H)，7.14(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.25(m，1H)，4.21(q，J ＝ 2.5Hz，2H)，3.82(t，J ＝
5.5Hz，2H)，3.22(m，2H)，3.09(m，2H)，2.89(dd，J ＝ 1.0，9.0Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.61(m，+
1H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)和2.16(m，1H)；MS(ESI+)m/z 299[M+H].
[1918] 实施例243
[1919] 反式-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1920] 用N2冲洗实施例53(125mg，0.5mmol)、4-氟苯酚(168mg，1.5mmol)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-3，4，5，6-四甲基联苯基-2-基)膦(24mg，0.05mmol)、碳酸铯(228mg，0.7mmol)和二乙酰氧基钯(5.6mg，0.025mmol)在甲苯(0.5mL)中的混合物，并且在110℃加热3小时。加入乙酸乙酯，并且用水洗涤混合物。通过反相HPLC纯化粗材料，以提
1
供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(t，J＝3.5Hz，1H)，
7.39(d，J ＝ 2.8Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.16(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.08(m，3H)，3.26(m，1H)，
3.19(td，J＝10.4，6.4Hz，1H)，3.09(m，2H)，2.83(dd，J＝10.3，8.8Hz，1H)，2.61(m，2H)，+
2.36(s，3H)和2.18(m，1H)；MS(ESI+)m/z 327[M+H].
1
供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(t，J＝3.5Hz，1H)，
7.39(d，J ＝ 2.8Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.16(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.08(m，3H)，3.26(m，1H)，
3.19(td，J＝10.4，6.4Hz，1H)，3.09(m，2H)，2.83(dd，J＝10.3，8.8Hz，1H)，2.61(m，2H)，+
2.36(s，3H)和2.18(m，1H)；MS(ESI+)m/z 327[M+H].
[1921] 实施例244
[1922] 反式-8-异丁基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[1923] 根据实施例196B中概述的程序制备标题化合物，用实施例197替代实施例196A。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm10.42-10.15(m，1H)，8.10-7.98(m，1H)，7.54-7.41(m，1H)，7.35-7.27(m，
1H)，7.18-7.06(m，1H)，4.04-3.92(s，1H)，3.60(d，J ＝ 1.1，1H)，3.60-3.22(m，2H)，
3.20-3.09(m，4H)，3.08-2.85(m，3H)，2.65-2.21(m，2H)，1.89-1.76(m，1H)，0.92-0.81(m，+
6H)；MS(ESI+)m/z 273.3[M+H].
1H)，7.18-7.06(m，1H)，4.04-3.92(s，1H)，3.60(d，J ＝ 1.1，1H)，3.60-3.22(m，2H)，
3.20-3.09(m，4H)，3.08-2.85(m，3H)，2.65-2.21(m，2H)，1.89-1.76(m，1H)，0.92-0.81(m，+
6H)；MS(ESI+)m/z 273.3[M+H].
[1924] 实施例245
[1925] 反式-8-(3，5-二甲基异 唑-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1926] 实施例245A
[1927] 反式-叔丁基8-(3，5-二甲基异 唑-4-基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1928] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异 唑替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1929] 实施例245B
[1930] 反式-8-(3，5-二甲基异 唑-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1931] 向55mg(0.138mmol)实施例245A中加入1mL二氯甲烷和0.3mL三氟乙酸。将其在室温搅拌过夜。随后将混合物浓缩，并且通过反相HPLC纯化残渣，以提供作为三氟乙酸盐1
的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO)δppm 9.06(d，J＝56.1，2H)，8.18(dd，J＝6.4，4.0，
1H)，7.61(d，J＝1.9，1H)，7.54(dd，J＝7.9，1.9，1H)，7.37(d，J＝7.9，1H)，3.74-3.64(m，
1H)，3.64-3.53(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.19(qdd，J＝10.8，9.5，5.3，2H)，2.99(dt，J＝
17.5，9.7，1H)，2.41(s，3H)，2.32(ddd，J＝19.9，12.5，7.4，1H)，2.23(s，3H)；MS(ESI+)m/z +
298.1[M+H].
的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO)δppm 9.06(d，J＝56.1，2H)，8.18(dd，J＝6.4，4.0，
1H)，7.61(d，J＝1.9，1H)，7.54(dd，J＝7.9，1.9，1H)，7.37(d，J＝7.9，1H)，3.74-3.64(m，
1H)，3.64-3.53(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.19(qdd，J＝10.8，9.5，5.3，2H)，2.99(dt，J＝
17.5，9.7，1H)，2.41(s，3H)，2.32(ddd，J＝19.9，12.5，7.4，1H)，2.23(s，3H)；MS(ESI+)m/z +
298.1[M+H].
[1932] 实施例246
[1933] 反式-8-(4，4-二甲基环己氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1934] 实施例246A
[1935] 反式-叔丁基8-(4，4-二甲基环己氧基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1936] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用4，4-二甲基环己醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例227F替代实施例117B。
[1937] 实施例246B
[1938] 反式-8-(4，4-二甲基环己氧基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1939] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例246A替1
代实施 例46A。H NMR(400MHz，DMSO)δppm 9.23(s，2H)，8.08(dd，J＝ 6.4，3.9，1H)，
7.18-7.11(m，2H)，7.09-7.02(m，1H)，4.42-4.28(m，1H)，3.67-3.53(m，1H)，3.44(dd，J ＝
31.4，11.7，3H)，3.21-3.01(m，2H)，2.93(d，J ＝ 6.0，1H)，2.20(dd，J ＝ 16.3，9.8，1H)，
1.78(s，2H)，1.65-1.51(m，2H)，1.44(d，J＝12.0，2H)，1.28(t，J＝11.4，2H)，0.93(d，J＝+
4.3，6H)；MS(ESI+)m/z 329.2[M+H].
代实施 例46A。H NMR(400MHz，DMSO)δppm 9.23(s，2H)，8.08(dd，J＝ 6.4，3.9，1H)，
7.18-7.11(m，2H)，7.09-7.02(m，1H)，4.42-4.28(m，1H)，3.67-3.53(m，1H)，3.44(dd，J ＝
31.4，11.7，3H)，3.21-3.01(m，2H)，2.93(d，J ＝ 6.0，1H)，2.20(dd，J ＝ 16.3，9.8，1H)，
1.78(s，2H)，1.65-1.51(m，2H)，1.44(d，J＝12.0，2H)，1.28(t，J＝11.4，2H)，0.93(d，J＝+
4.3，6H)；MS(ESI+)m/z 329.2[M+H].
[1940] 实施例247
[1941] 反式-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1942] 实施例247A
[1943] 反式-叔丁基6-氧代-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1944] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1945] 实施例247B
[1946] 反式-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
[1947] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例247A替1
代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.38(s，2H)，8.20(dd，J＝6.4，3.8Hz，1H)，
8.02(dd，J ＝ 8.0，1.8Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.71(d，J ＝
8.1Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.58(m，1H)，3.46(m，1H)，3.28(m，1H)，
3.16(m，4H)，3.08(m，1H)，2.99(t，J＝11.5Hz，1H)，2.71(m，2H)和2.30(m，1H)；MS(ESI+)m/+
z 333[M+H].
代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.38(s，2H)，8.20(dd，J＝6.4，3.8Hz，1H)，
8.02(dd，J ＝ 8.0，1.8Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.71(d，J ＝
8.1Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.58(m，1H)，3.46(m，1H)，3.28(m，1H)，
3.16(m，4H)，3.08(m，1H)，2.99(t，J＝11.5Hz，1H)，2.71(m，2H)和2.30(m，1H)；MS(ESI+)m/+
z 333[M+H].
[1948] 实施例248
[1949] (3aS，10bS)-8-(3-((S)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1950] 实施例248A
[1951] (3aS，10bS)-2-甲基-6-氧代-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -8-基三氟甲磺酸酯
[1952] 根据实施例195A中概述的程序制备标题化合物，用(3aS，10bS)-8-羟基-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(实施例200)替代实施例164B。
[1953] 实施例248B
[1954] (S)-1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙醇
[1955] 用[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(146mg，0.199mmol)、乙酸钾(1464mg，14.92mmol)、(S)-1-(3-溴苯基)乙醇(1000mg，4.97mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1642mg，6.47mmol)和10mL二烷填充100mL圆底烧瓶。在氮下将反应混合物加热至回流20小时。随后将反应混合物冷却至室温。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥且浓缩。通过用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱纯化残渣，以获得标题化合物。
[1956] 实施例248C
[1957] (3aS，10bS)-8-(3-((S)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1958] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用实施例248B替代3-(甲基1
磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例248A替代实施例227G。H NMR(400MHz，DMSO)δppm
8.14(t，J ＝ 4.5，1H)，7.98(d，J ＝ 1.7，1H)，7.79(dd，J ＝ 7.9，1.8，1H)，7.65(s，1H)，
7.53(d，J＝7.7，1H)，7.42(t，J＝7.6，1H)，7.35(d，J＝7.6，1H)，7.29(d，J＝8.0，1H)，
5.24(d，J＝4.1，1H)，4.88-4.74(m，1H)，3.50(d，J＝52.2，3H)，3.18(s，3H)，3.03(s，1H)，+
2.78(s，3H)，2.42(s，1H)，1.37(d，J＝6.4，3H)；MS(ESI+)m/z 337.2[M+H].
磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例248A替代实施例227G。H NMR(400MHz，DMSO)δppm
8.14(t，J ＝ 4.5，1H)，7.98(d，J ＝ 1.7，1H)，7.79(dd，J ＝ 7.9，1.8，1H)，7.65(s，1H)，
7.53(d，J＝7.7，1H)，7.42(t，J＝7.6，1H)，7.35(d，J＝7.6，1H)，7.29(d，J＝8.0，1H)，
5.24(d，J＝4.1，1H)，4.88-4.74(m，1H)，3.50(d，J＝52.2，3H)，3.18(s，3H)，3.03(s，1H)，+
2.78(s，3H)，2.42(s，1H)，1.37(d，J＝6.4，3H)；MS(ESI+)m/z 337.2[M+H].
[1959] 实施例249
[1960] (3aS，10bS)-8-(3-((R)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1961] 实施例249A
[1962] (R)-1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙醇
[1963] 根据实施例248B中概述的程序制备标题化合物，用(R)-1-(3-溴苯基)乙醇替代(S)-1-(3-溴苯基)乙醇。
[1964] 实施例249B
[1965] (3aS，10bS)-8-(3-((R)-1-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[1966] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用实施例249A替代3-(甲基1
磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例248A替代实施例227G。H NMR(400MHz，DMSO)δppm
8.08(dd，J＝8.1，4.5，1H)，8.05(d，J＝2.0，1H)，7.75(dd，J＝8.0，2.1，1H)，7.64(s，1H)，
7.51(dd，J＝6.3，1.4，1H)，7.42(t，J＝7.6，1H)，7.34(d，J＝7.6，1H)，7.27(d，J＝8.0，
1H)，5.26(t，J＝14.0，1H)，4.80(d，J＝4.2，1H)，3.27-3.07(m，5H)，2.91(t，J＝8.9，1H)，
2.80(t，J＝9.3，1H)，2.56(s，3H)，2.37-2.22(m，1H)，1.37(d，J＝6.4，3H)；MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H].
磺酰基)苯基硼酸，并且用实施例248A替代实施例227G。H NMR(400MHz，DMSO)δppm
8.08(dd，J＝8.1，4.5，1H)，8.05(d，J＝2.0，1H)，7.75(dd，J＝8.0，2.1，1H)，7.64(s，1H)，
7.51(dd，J＝6.3，1.4，1H)，7.42(t，J＝7.6，1H)，7.34(d，J＝7.6，1H)，7.27(d，J＝8.0，
1H)，5.26(t，J＝14.0，1H)，4.80(d，J＝4.2，1H)，3.27-3.07(m，5H)，2.91(t，J＝8.9，1H)，
2.80(t，J＝9.3，1H)，2.56(s，3H)，2.37-2.22(m，1H)，1.37(d，J＝6.4，3H)；MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H].
[1967] 实施例250
[1968] 反式-8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1969] 实施例250A
[1970] 反式-叔丁基8-(3-(乙基硫代)苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1971] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3-(乙基硫代)苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1972] 实施例250B
[1973] 反式-叔丁基8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1974] 向粗250A(220mg，0.5mmol)的5mL CH2Cl2溶液中加入间氯过氧苯甲酸(77％，270mg，1.2mmol)，并且观察到放热曲线。将混合物搅拌30分钟，并且用CH2Cl2稀释且用
1NNaOHaq洗涤。将粗制品在己烷和乙酸乙酯(1∶1)中研磨，并且收集沉淀物，以提供标题化合物。
1NNaOHaq洗涤。将粗制品在己烷和乙酸乙酯(1∶1)中研磨，并且收集沉淀物，以提供标题化合物。
[1975] 实施例250C
[1976] 反式-8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
[1977] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例250B替代1
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO)δppm 9.23(s，1H)，9.19(w，1H)，8.23(m，1H)，8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.78(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.59(m 1H)，3.47(m，1H)，3.41(q，J＝
7.3Hz，2H)，3.19(m，1H)，3.14(m，2H)，2.98(m，1H)，2.31(m，1H)，1.14(t，J ＝ 7.3Hz，3H)；
+
MS(ESI+)m/z 371[M+H].
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO)δppm 9.23(s，1H)，9.19(w，1H)，8.23(m，1H)，8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.78(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.59(m 1H)，3.47(m，1H)，3.41(q，J＝
7.3Hz，2H)，3.19(m，1H)，3.14(m，2H)，2.98(m，1H)，2.31(m，1H)，1.14(t，J ＝ 7.3Hz，3H)；
+
MS(ESI+)m/z 371[M+H].
[1978] 实施例251
[1979] 反式-2-甲基-8-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1980] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例247替代实施例46。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.99(dd，J＝8.0，
1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.28(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.25(m，4H)，3.14(m，3H)，3.04(m，1H)，2.77(m，1H)，2.70(m，2H)，+
2.47(s，3H)和2.27(m，1H)；MS(ESI+)m/z 347[M+H].
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.99(dd，J＝8.0，
1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.28(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.25(m，4H)，3.14(m，3H)，3.04(m，1H)，2.77(m，1H)，2.70(m，2H)，+
2.47(s，3H)和2.27(m，1H)；MS(ESI+)m/z 347[M+H].
[1981] 实施例252
[1982] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1983] 实施例252A
[1984] 反式-叔丁基8-(3-(2-羟乙基)苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[1985] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用3-(2-羟乙基)苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[1986] 实施例252B
[1987] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
[1988] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例252A替代1
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.36(s，1H)，9.29(m，1H)，8.17(m，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.38(m，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，
1H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.22(m，2H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.80(t，J+
＝6.9Hz，2H)和2.29(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323[M+H].
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.36(s，1H)，9.29(m，1H)，8.17(m，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.38(m，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，
1H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.22(m，2H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.80(t，J+
＝6.9Hz，2H)和2.29(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323[M+H].
[1989] 实施例253
[1990] 反式-8-(3-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1991] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例252替代实施例46。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(t，J＝3.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝8.8，1H)，7.27-7.21(m，
2H)，4.65(t，J ＝ 4.8，1H)，3.64(q，J ＝ 6.8Hz，2H)，3.26(m，2H)，3.12(m，2H)，2.92(dd，J ＝ 8.4，10.4Hz，1H)，2.80(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.62(m，2H)，2.37(s，3H) 和 2.20(m，1H).+
MS(ESI+)m/z 337[M+H].
2H)，4.65(t，J ＝ 4.8，1H)，3.64(q，J ＝ 6.8Hz，2H)，3.26(m，2H)，3.12(m，2H)，2.92(dd，J ＝ 8.4，10.4Hz，1H)，2.80(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.62(m，2H)，2.37(s，3H) 和 2.20(m，1H).+
MS(ESI+)m/z 337[M+H].
[1992] 实施例254
[1993] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[b]吡咯并[3，4-d]氮杂[1994] 在-78℃向实施例222的四氢呋喃(0.5mL)溶液中加入氢化铝锂(0.2mL，1M的甲苯溶液，0.2mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，并且用乙酸乙酯、甲醇和饱和的NaHCO3(aq)顺次猝灭。加入乙酸乙酯，并且将混合物通过硅藻土过滤。通过用甲醇和乙酸乙
1
酯(1∶10)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(m，4H)，7.24(m，1H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.71(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，5.19(d，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝
13.1Hz，1H)，3.60(d，J ＝ 13.1Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.14(m，1H)，3.01(m，1H)，2.84(dd，J ＝ 10.2，8.6Hz，1H)，2.71(t，J ＝ 9.4Hz，1H)，2.58(m，2H)，1.81(m，2H) 和 1.50(m，1H).+
MS(ESI+)m/z 279[M+H].
1
酯(1∶10)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(m，4H)，7.24(m，1H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.71(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，5.19(d，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝
13.1Hz，1H)，3.60(d，J ＝ 13.1Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.14(m，1H)，3.01(m，1H)，2.84(dd，J ＝ 10.2，8.6Hz，1H)，2.71(t，J ＝ 9.4Hz，1H)，2.58(m，2H)，1.81(m，2H) 和 1.50(m，1H).+
MS(ESI+)m/z 279[M+H].
[1995] 实施例255
[1996] 反式-8-(3-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[1997] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例250替代实施例46。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.18(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10(s，2H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，3.40(q，J＝7.3Hz，2H)，3.27(m，1H)，3.14(m，2H)，3.09(m，1H)，2.93(m，1H)，
2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，2.25(m，1H)和1.13(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 385[M+H]+.[1998] 实施例256
2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，2.25(m，1H)和1.13(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 385[M+H]+.[1998] 实施例256
[1999] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢萘并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(12bH)-酮
[2000] 实施例256A
[2001] 3-(三氟甲基磺酰氧基)-2-萘甲酸甲酯
[2002] 向3-羟基-2-萘甲酸甲酯(0.40g，2mmol)的CH2C2(3mL)溶液中加入三乙胺(0.25g，2.5mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(0.74g，
2.1mmol)。将混合物搅拌过夜，并且通过用己烷和乙酸乙酯(10∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯
1
化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(s，1H)，8.26(d，J＝7.9Hz，
1H)，8.21(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(dt，J＝1.5，6.9Hz，1H)，7.75(dt，J＝1.2，
6.9Hz，1H)和3.94(s，3H).
2.1mmol)。将混合物搅拌过夜，并且通过用己烷和乙酸乙酯(10∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯
1
化，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(s，1H)，8.26(d，J＝7.9Hz，
1H)，8.21(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(dt，J＝1.5，6.9Hz，1H)，7.75(dt，J＝1.2，
6.9Hz，1H)和3.94(s，3H).
[2003] 实施例256B
[2004] (E)-3-(2-氰基乙烯基)-2-萘甲酸甲酯
[2005] 根据实施例97B中概述的程序制备标题化合物，用3-(三氟甲基磺酰氧基)-2-萘1
甲酸甲酯替代实施例97A(3∶1 反式∶顺式)。反式异构体：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm
8.61(s，1H)，8.36(s，1H)，8.26(d，J＝16.5Hz，1H)，8.15(m，1H)，8.03(m，1H)，7.72(m，2H)，
6.42(t，J＝9.6Hz，1H)和3.93(s，3H).
甲酸甲酯替代实施例97A(3∶1 反式∶顺式)。反式异构体：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm
8.61(s，1H)，8.36(s，1H)，8.26(d，J＝16.5Hz，1H)，8.15(m，1H)，8.03(m，1H)，7.72(m，2H)，
6.42(t，J＝9.6Hz，1H)和3.93(s，3H).
[2006] 实施例256C
[2007] 3-(反式-1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-2-萘甲酸甲酯
[2008] 根据实施例223B中概述的程序制备标题化合物，用实施例256B替代实施例223A。1
反式异构体：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，
1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8.2，6.9，1.3Hz，1H)，7.59(ddd，J＝8.1，6.9，
1.3Hz，1H)，7.35(m，4H)，7.29(m，1H)，4.40(m，1H)，4.03(m，3H)，3.91(s，3H)，3.79(s，1H)，
3.59(m，1H)，3.19(m，1H)和2.96(m，1H).
反式异构体：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，
1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8.2，6.9，1.3Hz，1H)，7.59(ddd，J＝8.1，6.9，
1.3Hz，1H)，7.35(m，4H)，7.29(m，1H)，4.40(m，1H)，4.03(m，3H)，3.91(s，3H)，3.79(s，1H)，
3.59(m，1H)，3.19(m，1H)和2.96(m，1H).
[2009] 实施例256D
[2010] 反式-2-苄基-1，2，3，3a，4，5-六氢萘并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(12bH)-酮
1
1
[2011] 根据实施例1C中概述的程序制备标题化合物，用实施例256C替代实施例1B。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(s，1H)，8.06(t，J＝5.0Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57(ddd，J＝8.2，6.9，1.2Hz，1H)，7.51(ddd，J＝
8.1，6.9，1.2Hz，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，2H)，7.35(t，J＝8.0Hz，2H)，7.26(dt，J＝7.0，
1.5Hz，1H)，3.85(d，J＝13.3Hz，1H)，3.77(d，J＝13.3Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.22(m，2H)，
3.18(m，1H)，3.10(dt，J＝14.2，5.2Hz，1H)，2.78(t，J＝8.6Hz，1H)，2.67(t，J＝8.9Hz，+
1H)和2.21(m，1H).MS(ESI+)m/z 343[M+H].
8.1，6.9，1.2Hz，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，2H)，7.35(t，J＝8.0Hz，2H)，7.26(dt，J＝7.0，
1.5Hz，1H)，3.85(d，J＝13.3Hz，1H)，3.77(d，J＝13.3Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.22(m，2H)，
3.18(m，1H)，3.10(dt，J＝14.2，5.2Hz，1H)，2.78(t，J＝8.6Hz，1H)，2.67(t，J＝8.9Hz，+
1H)和2.21(m，1H).MS(ESI+)m/z 343[M+H].
[2012] 实施例257
[2013] 反式-1，2，3，3a，4，5-六氢萘并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(12bH)-酮[2014] 将三氟乙醇(4mL)加入在20mL耐压瓶中的实施例256(411mg，1.2mmol)和20％Pd(OH)2-C(湿润的，40mg，0.029mmol)中。将混合物在60psi氢下在50℃搅拌19小时。
1
将混合物通过聚丙烯膜过滤，且通过反相HPLC纯化，以提供标题化合物和实施例258。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(s，1H)，8.09(t，J＝1.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.94(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.58(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.52(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，+
3.36(m，2H)，3.12(m，4H)，2.77(t，J＝11.6Hz，1H)，2.06(m，1H)；MS(ESI+)m/z 253[M+H].[2015] 实施例258
1
将混合物通过聚丙烯膜过滤，且通过反相HPLC纯化，以提供标题化合物和实施例258。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(s，1H)，8.09(t，J＝1.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.94(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.58(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.52(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，+
3.36(m，2H)，3.12(m，4H)，2.77(t，J＝11.6Hz，1H)，2.06(m，1H)；MS(ESI+)m/z 253[M+H].[2015] 实施例258
[2016] 反式-1，2，3，3a，4，5，8，9，10，11-十氢萘并[2，3-c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(12bH)-酮
[2017] 将三氟乙醇(4mL)加入在20mL耐压瓶中的实施例256(411mg，1.2mmol)和20％Pd(OH)2-C(湿润的，40mg，0.029mmol)中。将混合物在60psi氢下在50℃搅拌19小时。
1
将混合物通过聚丙烯膜过滤，且通过反相HPLC纯化，以提供标题化合物和实施例257。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(t，J ＝ 5.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.85(s，1H)，3.21(m，
1H)，3.07(m，4H)，2.98(m，1H)，2.71(m，4H)，2.02(m，1H) 和 1.73(m，4H)；MS(ESI+)m/z +
257[M+H].
1
将混合物通过聚丙烯膜过滤，且通过反相HPLC纯化，以提供标题化合物和实施例257。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(t，J ＝ 5.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.85(s，1H)，3.21(m，
1H)，3.07(m，4H)，2.98(m，1H)，2.71(m，4H)，2.02(m，1H) 和 1.73(m，4H)；MS(ESI+)m/z +
257[M+H].
[2018] 实施例259
[2019] (3aR，10bS)-9-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯-6(1H)-酮
[2020] 根据实施例94中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例261替代1
实施例93。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.56(s，1H)，9.40(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，
1H)，6.97(dd，J ＝ 8.7，2.4Hz，1H)，6.79(d，J ＝ 1.5Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.64(m，1H)，
3.49(m，1H)，3.28(m，1H)，3.03(m，1H)，2.93(m，1H)，2.58(m，1H)，2.22(m，1H)，2.04(m，1H)+
和1.76(m，1H)；MS(ESI+)m/z 232[M+H].
实施例93。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.56(s，1H)，9.40(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，
1H)，6.97(dd，J ＝ 8.7，2.4Hz，1H)，6.79(d，J ＝ 1.5Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.64(m，1H)，
3.49(m，1H)，3.28(m，1H)，3.03(m，1H)，2.93(m，1H)，2.58(m，1H)，2.22(m，1H)，2.04(m，1H)+
和1.76(m，1H)；MS(ESI+)m/z 232[M+H].
[2021] 实施例260
[2022] 2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶[2023] 实施例260A
[2024] (E)-2-氯-3-(2-硝基乙烯基)吡啶
[2025] 向2-氯烟碱醛(2.8g，19.8mmol)的硝基甲烷(6.1g)溶液中加入乙胺盐酸盐(100mg，1.2mmol)和NaOH(25mg)的乙醇(1.5mL)溶液。将混合物搅拌1小时且浓缩。将
粗制品溶解于CH2Cl2(30mL)中，并且在0℃用三乙胺(2.8g，28mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(20mg)和乙酸酐(2.0g，20mmol)处理。将混合物搅拌15分钟，并且加入浓缩的饱和
NaHCO3(aq)，并且收集沉淀物，以提供标题化合物。
粗制品溶解于CH2Cl2(30mL)中，并且在0℃用三乙胺(2.8g，28mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(20mg)和乙酸酐(2.0g，20mmol)处理。将混合物搅拌15分钟，并且加入浓缩的饱和
NaHCO3(aq)，并且收集沉淀物，以提供标题化合物。
[2026] 实施例260B
[2027] 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-(2-氯吡啶-3-基)-4-硝基丁醛
[2028] 向实施例260A(1.66g，9.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁醛(1.82g，9.0mmol)和哌啶(0.34g，4.0mmol)。将混合物搅拌5小时，并且通过用己烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。
[2029] 实施例260C
[2030] 3-(1-苄基-4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)吡咯烷-3-基)-2-氯吡啶
[2031] 向实施例260B的甲醇(25mL)溶液中按份加入水(1mL)和乙酸(1mL)和Zn粉(5×330mg，25mmol)。将混合物搅拌3小时，随后加入NaBH3CN(180mg，3mmol)。将混合物搅拌15分钟，随后加入苯甲醛(1.1g)和NaBH3CN(180mg，3mmol)。将混合物搅拌30分钟，并且通过硅藻土过滤。使滤液在乙酸乙酯和1N NaOH(aq)之间分配。通过用己烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。
[2032] 实施例260D
[2033] 2-(1-苄基-4-(2-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙醇
[2034] 向实施例260C(1.8g，4.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氟化四丁铵(1.1g，4.2mmol)。将混合物搅拌过夜且浓缩。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。将纯反式异构体的馏分合并，以制备实施例262A。
[2035] 实施例260E
[2036] 2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶
[2037] 根据实施例262B中概述的程序制备标题化合物，用实施例260D替代实施例262A。
[2038] 实施例260F
[2039] 2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶[2040] 根据实施例264中概述的程序制备作为二盐酸盐的标题化合物，用实施例260E替1
代实施例262。反式/顺式异构体的2∶1混合物。反式异构体：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(s，2H)，8.17(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝
7.5，5.0Hz，1H)，4.48(dt，J ＝ 12.4，3.8Hz，1H)，3.87(ddd，J ＝ 2.4，10.4，12.3Hz，1H)，
3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.31(m，1H)，2.96(m，1H)，2.12(m，2H)和1.85(m，1H).顺式异构体：9.75(s，1H)，9.45(s，1H)，8.24(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.6，5.6Hz，1H)，
7.29(dd，J＝4.0，6.4Hz，1H)，4.35(dt，J＝11.6，4.4Hz，1H)，其他峰埋在反式异构体的峰+
下。MS(ESI+)m/z 191[M+H].
代实施例262。反式/顺式异构体的2∶1混合物。反式异构体：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(s，2H)，8.17(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝
7.5，5.0Hz，1H)，4.48(dt，J ＝ 12.4，3.8Hz，1H)，3.87(ddd，J ＝ 2.4，10.4，12.3Hz，1H)，
3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.31(m，1H)，2.96(m，1H)，2.12(m，2H)和1.85(m，1H).顺式异构体：9.75(s，1H)，9.45(s，1H)，8.24(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.6，5.6Hz，1H)，
7.29(dd，J＝4.0，6.4Hz，1H)，4.35(dt，J＝11.6，4.4Hz，1H)，其他峰埋在反式异构体的峰+
下。MS(ESI+)m/z 191[M+H].
[2041] 实施例261
[2042] 反式-2-苄基-9-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯-6(1H)-酮
[2043] 实施例261A
[2044] (E)-甲基3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[2045] 将(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(3.56g，20mmol)、K2CO3(3.1g，22mmol)和碘甲烷(4.0g，28mmol)在丙酮(20mL)中的混合物加热至70℃共16小时。使混合物浓缩且在水和乙酸乙酯之间分配，以提供粗标题化合物。
[2046] 实施例261B
[2047] 反式-甲基1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
[2048] 根据实施例223B中概述的程序制备标题化合物，用实施例261A替代实施例223A。1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(d，J＝4.4Hz，4H)，7.27(m，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，
1H)，6.87(m，2H)，6.77(ddd，J ＝ 8.2，2.4，0.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.67(d，J ＝ 13.0Hz，
1H)，3.58(s，3H)，3.57(d，J ＝ 12.9Hz，1H)，3.49(t，J ＝ 7.3Hz，1H)，3.09(dt，J ＝ 8.4，
6.6Hz，1H)，2.93(m，2H)，2.82(dd，J＝9.1，6.4Hz，1H)和2.55(dd，J＝8.9，6.9Hz，1H).[2049] 实施例261C
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(d，J＝4.4Hz，4H)，7.27(m，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，
1H)，6.87(m，2H)，6.77(ddd，J ＝ 8.2，2.4，0.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.67(d，J ＝ 13.0Hz，
1H)，3.58(s，3H)，3.57(d，J ＝ 12.9Hz，1H)，3.49(t，J ＝ 7.3Hz，1H)，3.09(dt，J ＝ 8.4，
6.6Hz，1H)，2.93(m，2H)，2.82(dd，J＝9.1，6.4Hz，1H)和2.55(dd，J＝8.9，6.9Hz，1H).[2049] 实施例261C
[2050] 反式-1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲醛
[2051] 在-78℃向实施例261B(5.7g，17.5mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(纯的，2.5g，17.5mmol)。将混合物搅拌40分钟，并且用甲醇和饱和的NaHCO3(aq)顺次猝灭。加入乙酸乙酯，并且将混合物通过硅藻土过滤。通过用己烷和乙酸乙酯(5∶1)洗1
脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝4.4Hz，4H)，7.25(m，1H)，7.20(t，J＝8.4Hz，1H)，6.89(m，2H)，
6.78(ddd，J＝ 8.3，2.4，1.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.66(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.60(d，J ＝
12.9Hz，1H)，3.57(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.79(t，J＝10.3Hz，1H)，2.45(t，J＝8.7Hz，1H).
脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝4.4Hz，4H)，7.25(m，1H)，7.20(t，J＝8.4Hz，1H)，6.89(m，2H)，
6.78(ddd，J＝ 8.3，2.4，1.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.66(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.60(d，J ＝
12.9Hz，1H)，3.57(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.79(t，J＝10.3Hz，1H)，2.45(t，J＝8.7Hz，1H).
[2052] 实施例261D
[2053] (E)-叔丁基3-(反式-1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)丙烯酸酯
[2054] 将实施例261C(1.86g，6.3mmol)和叔丁氧基羰基亚甲基三苯基正膦(2.37g，6.3mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在110℃加热1小时。去除挥发物，并且通过用己烷
1
和乙酸乙酯(3∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.32(m，4H)，7.25(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(m，2H)，6.76(d，J＝
15.3Hz，1H)，5.69-5.61(m，1H)，3.73(s，3H)，3.70(d，J＝15.0Hz，1H)，3.59(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.13(m，1H)，2.98(m，3H)，2.62(m，1H)，2.53(m，1H)，1.39(s，9H).
1
和乙酸乙酯(3∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.32(m，4H)，7.25(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(m，2H)，6.76(d，J＝
15.3Hz，1H)，5.69-5.61(m，1H)，3.73(s，3H)，3.70(d，J＝15.0Hz，1H)，3.59(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.13(m，1H)，2.98(m，3H)，2.62(m，1H)，2.53(m，1H)，1.39(s，9H).
[2055] 实施例261E
[2056] 叔丁基3-(反式-1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)丙酸酯
[2057] 向实施例261D(1.85g，4.70mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入Raney -镍2800(水浆体，1.85g，31.5mmol)。将混合物在氢(40psi)下搅拌2小时，并且通过尼龙
1
膜过滤，以提供粗标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，
7.18(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.86(m，2H)，6.4(m，1H)，3.73(s，3H)，3.64(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
3.55(d，J＝13.0Hz，1H)，2.89(t，J＝8.2Hz，1H)，2.80(m，2H)，2.58(m，1H)，2.23(m，1H)，
2.11(t，J＝7.4Hz，2H)，2.11(m，1H)，1.59(m，2H)和1.28(s，9H).
1
膜过滤，以提供粗标题化合物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，
7.18(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.86(m，2H)，6.4(m，1H)，3.73(s，3H)，3.64(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
3.55(d，J＝13.0Hz，1H)，2.89(t，J＝8.2Hz，1H)，2.80(m，2H)，2.58(m，1H)，2.23(m，1H)，
2.11(t，J＝7.4Hz，2H)，2.11(m，1H)，1.59(m，2H)和1.28(s，9H).
[2058] 实施例261F
[2059] 反式-2-苄基-9-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯-6(1H)-酮
[2060] 向实施例261E的CH2Cl2(20mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将混合物搅拌2小时且浓缩。加入多磷酸(50mL)，并且将混合物在100℃加热30分钟。将混合物冷却至室温，并且加入1N NaOH(aq)至pH＝8。用乙酸乙酯萃取混合物，用1N NaOH(aq)洗涤，且通过用己烷1
和乙酸乙酯(5∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.66(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.25(m，1H)，6.89(dd，J ＝ 8.7，2.5Hz，1H)，
6.67(d，J＝2.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.75(d，J＝13.2Hz，1H)，3.55(d，J＝12.8Hz，1H)，
3.48(m，2H)，3.03(m，1H)，2.63(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.53(m，2H)，1.96(m，+
2H)，1.65(m，1H)；MS(ESI+)m/z 322[M+H].
和乙酸乙酯(5∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，以提供标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.66(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.25(m，1H)，6.89(dd，J ＝ 8.7，2.5Hz，1H)，
6.67(d，J＝2.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.75(d，J＝13.2Hz，1H)，3.55(d，J＝12.8Hz，1H)，
3.48(m，2H)，3.03(m，1H)，2.63(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.53(m，2H)，1.96(m，+
2H)，1.65(m，1H)；MS(ESI+)m/z 322[M+H].
[2061] 实施例262
[2062] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶
[2063] 实施例262A
[2064] 2-(反式-1-苄基-4-(2-氯吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙醇
[2065] 向实施例260C(1.8g，4.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氟化四丁铵(1.1g，4.2mmol)。将混合物搅拌过夜且浓缩。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。
[2066] 实施例262B
[2067] 反式-2-苄基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶
[2068] 向实施例262A(680mg，2.1mmol)的二 烷(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(350mg，3.1mmol)。将混合物在75℃加热30分钟，并且用水猝灭。用乙酸乙酯萃取混合物。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.04(dd，J ＝ 4.7，1.6Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.33(m，4H)，7.24(m，1H)，7.06(dd，J＝ 7.4，4.8Hz，1H)，4.41(dt，J ＝ 12.3，4.1Hz，1H)，3.78(d，J ＝ 13.2Hz，1H)，3.73(ddd，J ＝ 2.4，9.6，12.4Hz，1H)，3.65(d，J ＝ 13.2Hz，1H)，3.19(m，2H)，2.86(m，1H)，2.78(t，J ＝ 9.1Hz，1H)，2.59(dd，J ＝ 9.3，7.7Hz，1H)，1.99(m，2H) 和 1.81(m，1H).MS(ESI+)m/z
281[M+H]+.
281[M+H]+.
[2069] 实施例263
[2070] 反式-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯[2071] 实施例263A
[2072] 叔丁基(反式)-9-甲氧基-3，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
[2073] 向实施例261(300mg，0.93mmol)的2，2，2-三氟乙醇(10mL)溶液中加入20％Pd(OH)2-C(湿润的，60mg，0.43mmol)。将混合物在30psi氢下在50℃搅拌36小时。将混合物通过尼龙膜过滤，并且将粗制品溶解于CH2Cl2(3mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(300mg)，并且将混合物搅拌1小时。通过用己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物和实施例266A。
[2074] 实施例263B
[2075] 反式-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯[2076] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例263A替代1
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.27(m，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.65(m，1H)，3.50(m，2H)，3.25(m，
1H)，2.89(m，1H)，2.77(m，1H)，2.67(m，1H)，2.09(m，1H)，1.93(m，1H)，1.82(m，1H)，1.53(m，+
1H)和1.20(m，1H).MS(ESI+)m/z218[M+H].
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.27(m，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.65(m，1H)，3.50(m，2H)，3.25(m，
1H)，2.89(m，1H)，2.77(m，1H)，2.67(m，1H)，2.09(m，1H)，1.93(m，1H)，1.82(m，1H)，1.53(m，+
1H)和1.20(m，1H).MS(ESI+)m/z218[M+H].
[2077] 实施例264
[2078] 反式-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶
[2079] 根据实施例94中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例262替代1
实施例93。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(s，2H)，8.17(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，
7.72(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.23(dd，J ＝ 7.5，5.0Hz，1H)，4.48(dt，J ＝ 12.4，3.8Hz，1H)，
3.87(ddd，J＝2.4，10.4，12.3Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.31(m，1H)，2.96(m，1H)，+
2.12(m，2H)和1.85(m，1H)；MS(ESI+)m/z 191[M+H].
实施例93。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(s，2H)，8.17(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，
7.72(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.23(dd，J ＝ 7.5，5.0Hz，1H)，4.48(dt，J ＝ 12.4，3.8Hz，1H)，
3.87(ddd，J＝2.4，10.4，12.3Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.31(m，1H)，2.96(m，1H)，+
2.12(m，2H)和1.85(m，1H)；MS(ESI+)m/z 191[M+H].
[2080] 实施例265
[2081] 反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[2082] 实施例265A
[2083] 反式-叔丁基6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[2084] 向实施例241A(160mg，0.42mmol)的四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)溶液中加入5％Pd-C(湿润的，32.0mg，0.30mmol)。将混合物在30psi氢下在室温搅拌16小时。将混合物通过尼龙膜过滤，以提供标题化合物。
[2085] 实施例265B
[2086] 反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
[2087] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例265A替1
代实施例46A。(78％).H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(m，2H)，8.10(m，1H)，7.52(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，7.41(dd，J ＝ 2.0，8.0Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，3.93(m，2H)，
3.60(m，1H)，3.45(m，4H)，3.18(m，2H)，3.06(m，1H)，2.94(m，1H)，2.81(m，1H)，2.20(m，1H)+
和1.65(m，4H)；MS(ESI+)m/z 287[M+H].
代实施例46A。(78％).H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(m，2H)，8.10(m，1H)，7.52(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，7.41(dd，J ＝ 2.0，8.0Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，3.93(m，2H)，
3.60(m，1H)，3.45(m，4H)，3.18(m，2H)，3.06(m，1H)，2.94(m，1H)，2.81(m，1H)，2.20(m，1H)+
和1.65(m，4H)；MS(ESI+)m/z 287[M+H].
[2088] 实施例266
[2089] 反式-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯
[2090] 实施例266A
[2091] 叔丁基(反式)-6-羟基-9-甲氧基-3，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
[2092] 向实施例261(300mg，0.93mmol)的2，2，2，-三氟乙醇(10mL)溶液中加入20％Pd(OH)2-C(湿润的，60mg，0.43mmol)。将混合物在30psi氢下在50℃搅拌36小时。将混合物通过尼龙膜过滤，并且将粗制品溶解于CH2Cl2(3mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(300mg)，并且将混合物搅拌1小时。通过用己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物和实施例263A。
[2093] 实施例266B
[2094] 反式-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，10b-六氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯
[2095] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例266A1
替代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.62(s，1H)，9.36(s，1H)，7.18(d，J＝
8.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.37(d，J＝12.6Hz，
1H)，5.68(ddd，J ＝ 12.5，5.2，3.1Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.77(s，3H)，3.53(m，1H)，3.46(m，
1H)，3.25(m，1H)，2.95(m，1H)，2.60(dt，J＝18.6，4.6Hz，1H)，2.44(m，1H)和2.31(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 216[M+H].
替代实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.62(s，1H)，9.36(s，1H)，7.18(d，J＝
8.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.37(d，J＝12.6Hz，
1H)，5.68(ddd，J ＝ 12.5，5.2，3.1Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.77(s，3H)，3.53(m，1H)，3.46(m，
1H)，3.25(m，1H)，2.95(m，1H)，2.60(dt，J＝18.6，4.6Hz，1H)，2.44(m，1H)和2.31(m，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 216[M+H].
[2096] 实施例267
[2097] 反式-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
[2098] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例265替代实施例46。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(t，J＝3.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，3.94(dd，J＝10.8，3.6Hz，2H)，3.43(td，J＝11.5，2.3Hz，2H)，3.21(m，2H)，3.07(m，2H)，2.87(dd，J ＝ 10.4，8.9Hz，1H)，2.79(m，1H)，+
2.62(m，2H)，2.37(s，3H)，2.16(m，1H)和1.64(m，4H)；MS(ESI+)m/z 301[M+H].
2.62(m，2H)，2.37(s，3H)，2.16(m，1H)和1.64(m，4H)；MS(ESI+)m/z 301[M+H].
[2099] 实施例268
[2100] 反式-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-吡咯并[3′，4′:4，5]氧杂 并[2，3-b]吡啶
[2101] 根据实施例53中概述的程序制备标题化合物，用实施例264替代实施例46。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.08(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，4.41(dt，J＝12.4，4.1Hz，1H)，3.73(ddd，J＝12.4，9.8，2.6Hz，1H)，3.18(td，J＝10.1，6.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝8.7，6.6Hz，1H)，2.77(dd，J＝9.8，8.9Hz，1H)，2.69(t，J ＝ 9.0Hz，1H)，2.61(dd，J ＝ 9.1，7.4Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.03(m，1H)，1.94(m，1H) 和+
1.83(m，1H)；MS(ESI+)m/z 205[M+H].
1.83(m，1H)；MS(ESI+)m/z 205[M+H].
[2102] 实施例269
[2103] 顺式-2-甲基-1，2，3，3a，4，5，6，10b-八氢苯并[3，4]环庚[1，2-c]吡咯[2104] 在-78℃向二异丙胺(808mg，8.0mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入正丁基锂(4.0mL，2.0N的己烷溶液，8.0mmol)，随后加入硝基甲烷(300mg，4.0mmol)。将混合物搅拌
10分钟，并且加入(Z)-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯(288mg，2.0mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将混合物加温至室温10分钟，并且在室温搅拌4小时。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混
1
合物。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.14(m，2H)，7.07(m，2H)，3.55(dd，J ＝ 17.4，10.0Hz，1H)，3.21(t，J ＝
8.1Hz，1H)，2.97(t，J＝8.3Hz，1H)，2.75(td，J＝12.7，6.9Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.38(dt，J ＝ 11.1，5.6Hz，1H)，2.36(m，1H)，2.26(s，3H)，1.66(m，2H)，1.44(m，1H)，1.33(dd，J ＝+
13.7，6.4Hz，1H)和0.87(m，1H)；MS(ESI+)m/z 202[M+H].
10分钟，并且加入(Z)-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯(288mg，2.0mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将混合物加温至室温10分钟，并且在室温搅拌4小时。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混
1
合物。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.14(m，2H)，7.07(m，2H)，3.55(dd，J ＝ 17.4，10.0Hz，1H)，3.21(t，J ＝
8.1Hz，1H)，2.97(t，J＝8.3Hz，1H)，2.75(td，J＝12.7，6.9Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.38(dt，J ＝ 11.1，5.6Hz，1H)，2.36(m，1H)，2.26(s，3H)，1.66(m，2H)，1.44(m，1H)，1.33(dd，J ＝+
13.7，6.4Hz，1H)和0.87(m，1H)；MS(ESI+)m/z 202[M+H].
[2105] 实施例270
[2106] (3aR，10bS)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[2107] 实施例270A
[2108] 叔丁基(3aR，10bS)-1，3，3a，4，5，10b-六氢-2H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯-2-羧酸酯
[2109] 使用由己烷和异丙胺(95/5)以30mL/分钟的流速洗脱的Kromasil三功能(R，R)柱(Whelk-O 10μm，2.54mm ID×25cm)，拆分实施例94A，使用UV检测器(220nm)，以提供标题化合物(保留时间4.6分钟)。
[2110] 实施例270B
[2111] (3aR，10bS)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯盐酸盐[2112] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例270A替代1
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.36(s，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，1H)，7.07(dd，J ＝ 7.6，1.1Hz，1H)，7.01(dd，J ＝ 7.9，1.1Hz，1H)，4.40(dt，J ＝ 12.3，3.5Hz，1H)，
3.71(dd，J＝11.0，7.0Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.46(m，1H)，3.30(m，1H)，2.5(t，J＝10.8Hz，+
1H)，2.09(m，1H)，1.99(m，1H)和1.82(m，1H)；MS(ESI+)m/z 190[M+H].
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.36(s，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，1H)，7.07(dd，J ＝ 7.6，1.1Hz，1H)，7.01(dd，J ＝ 7.9，1.1Hz，1H)，4.40(dt，J ＝ 12.3，3.5Hz，1H)，
3.71(dd，J＝11.0，7.0Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.46(m，1H)，3.30(m，1H)，2.5(t，J＝10.8Hz，+
1H)，2.09(m，1H)，1.99(m，1H)和1.82(m，1H)；MS(ESI+)m/z 190[M+H].
[2113] 实施例271
[2114] (3aS，10bR)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[2115] 实施例271A
[2116] 叔丁基(3aS，10bR)-1，3，3a，4，5，10b-六氢-2H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯-2-羧酸酯
[2117] 使用由己烷和异丙胺(95/5)以30mL/分钟的流速洗脱的Kromasil三功能(R，R)柱(Whelk-O 10μm，2.54mm ID×25cm)，拆分实施例94A，使用UV检测器(220nm)，以提供标题化合物(保留时间5.2分钟)。
[2118] 实施例271B
[2119] (3aS，10bR)-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[2120] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例271A替代实施例46A。NMR和MS等同于实施例270的那些。
[2121] 实施例272
[2122] 反式-10-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯[2123] 实施例272A
[2124] (E)-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯酚
[2125] 根据实施例260A中概述的程序制备标题化合物，用2-羟基-6-甲氧基苯甲醛替代2-氯烟碱醛。
[2126] 实施例272B
[2127] 反式-甲基3-甲酰基-4-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-5-硝基戊酸酯
[2128] 根据实施例260B中概述的程序制备标题化合物，用实施例272A替代实施例260A，并且用4-氧代丁酸甲酯替代4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁醛。
[2129] 实施例272C
[2130] 反式-叔丁基3-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
[2131] 经过1小时向实施例272B的甲醇(50mL)、乙酸(5mL)和H2O(5mL)溶液中加入锌粉(5×800mg)。将混合物搅拌过夜，并且加入乙酸乙酯(100mL)。加入饱和的NaHCO3(aq)，以将pH值调整至8。将混合物通过硅藻土过滤，并且将二碳酸二叔丁酯(4.36g，20mmol)加入滤液中。将混合物搅拌1小时，并且随后在水和乙酸乙酯之间分配。通过用己烷和乙酸乙酯(2∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化乙酸乙酯层，以提供标题化合物。
[2132] 实施例272D
[2133] 反式-叔丁基3-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-4-(2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
[2134] 在-78℃向实施例272C(2.4g，6.6mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入氢化铝锂(5mL，2M的四氢呋喃溶液，1mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，且用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3(aq)顺次猝灭。将混合物通过硅藻土过滤，并且将乙酸乙酯层浓缩，以提供粗标题化合物。
[2135] 实施例272E
[2136] 叔丁基(反式)-10-甲氧基-1，3，3a，4，5，10b-六氢-2H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯-2-羧酸酯
[2137] 向实施例272D(170mg，0.50mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三苯基膦(132mg，0.50mmol)和(E)-二叔丁基二氮烯-1，2-二羧酸酯(116mg，0.50mmol)。将混合物搅拌3小时。通过用己烷和乙酸乙酯(4∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗材料，以提供标题化合物。
[2138] 实施例272F
[2139] 反式-10-甲氧基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯[2140] 根据实施例46B中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例272E替代1
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.26(s，1H)，7.12(t，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.05(m，1H)，3.97(m，1H)，3.76(s，3H)，
3.44(m，2H)，3.11(m，1H)，2.85(m，1H)，2.43(m，1H)，2.26(m，1H) 和 1.69(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 220[M+H].
实施例46A。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.26(s，1H)，7.12(t，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.05(m，1H)，3.97(m，1H)，3.76(s，3H)，
3.44(m，2H)，3.11(m，1H)，2.85(m，1H)，2.43(m，1H)，2.26(m，1H) 和 1.69(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 220[M+H].
[2141] 实施例273
[2142] 反式-10-甲氧基-2-甲基-2，3，3a，4，5，10b-六氢-1H-[1]苯并氧杂 并[4，5-c]吡咯
[2143] 根据实施例53中概述的程序制备作为盐酸盐的标题化合物，用实施例272替代1
实施例46。H NMR(游离碱)：(400MHz，DMSO-d6)δppm7.04(dd，J＝10.3，6.0Hz，1H)，
6.66(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.52(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.87(m，1H)，3.70(s，3H)，
3.23(m，3H)，2.73(m，1H)，2.54(m，1H)，2.21(m，1H)，2.08(m，1H) 和 1.72(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 234[M+H].
实施例46。H NMR(游离碱)：(400MHz，DMSO-d6)δppm7.04(dd，J＝10.3，6.0Hz，1H)，
6.66(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.52(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.87(m，1H)，3.70(s，3H)，
3.23(m，3H)，2.73(m，1H)，2.54(m，1H)，2.21(m，1H)，2.08(m，1H) 和 1.72(m，1H)；MS(ESI+)+
m/z 234[M+H].
[2144] 实施例274
[2145] (3aS，10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[2146] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三
1
氟乙酸盐的标题化合物。标题化合物的可替代制备在实施例200A中描述。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.28(d，J ＝ 51.0，1H)，8.08(d，J ＝ 4.4，1H)，7.52-7.24(m，6H)，
7.22-7.06(m，2H)，5.16(d，J＝12.4，2H)，3.95(dt，J＝11.2，6.3，2H)，3.81-3.68(m，1H)，+
3.66-2.85(m，7H)，2.53-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
1
氟乙酸盐的标题化合物。标题化合物的可替代制备在实施例200A中描述。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.28(d，J ＝ 51.0，1H)，8.08(d，J ＝ 4.4，1H)，7.52-7.24(m，6H)，
7.22-7.06(m，2H)，5.16(d，J＝12.4，2H)，3.95(dt，J＝11.2，6.3，2H)，3.81-3.68(m，1H)，+
3.66-2.85(m，7H)，2.53-2.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
[2147] 实施例275
[2148] (3aS，10bS)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[2149] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，并且用实施例199替代实施例53。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03-7.97(m，1H)，7.89(d，J＝ 1.9，1H)，7.56(dd，J ＝ 7.9，2.0，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.28(dd，J ＝
7.5，1.7，1H)，7.20(d，J ＝ 8.0，1H)，7.12(d，J ＝ 7.7，1H)，7.04(td，J ＝ 7.4，0.9，1H)，
3.76(s，3H)，3.28-3.19(m，2H)，3.17-3.05(m，3H)，2.91-2.71(m，2H)，2.52(d，J ＝ 3.1，
3H)，2.37-2.23(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+.
7.5，1.7，1H)，7.20(d，J ＝ 8.0，1H)，7.12(d，J ＝ 7.7，1H)，7.04(td，J ＝ 7.4，0.9，1H)，
3.76(s，3H)，3.28-3.19(m，2H)，3.17-3.05(m，3H)，2.91-2.71(m，2H)，2.52(d，J ＝ 3.1，
3H)，2.37-2.23(m，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]+.
[2150] 实施例276
[2151] 反式-8-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[2152] 实施例276A
[2153] 反式-叔丁基8-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，3a，4，5，6，10b-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -2(3H)-羧酸酯
[2154] 根据实施例227H中概述的程序制备标题化合物，用2，6-二氟苯基硼酸替代3-(甲基磺酰基)苯基硼酸。
[2155] 实施例276B
[2156] 反式-8-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂-6(10bH)-酮
[2157] 根据实施例46B中概述的程序制备标题化合物，用实施例276A替代实施例46A。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(d，J ＝ 52.7，2H)，8.23-8.16(m，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J ＝ 7.9，1H)，7.51(tt，J ＝ 8.3，6.6，1H)，7.42(d，J ＝ 8.0，1H)，7.30-7.21(m，2H)，3.75-3.53(m，4H)，
3.49(dd，J＝9.4，6.0，1H)，3.36-3.10(m，3H)，2.98(dd，J＝15.0，9.4，1H)，2.35(dd，J＝+
11.3，5.9，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
3.49(dd，J＝9.4，6.0，1H)，3.36-3.10(m，3H)，2.98(dd，J＝15.0，9.4，1H)，2.35(dd，J＝+
11.3，5.9，1H)；MS(ESI+)m/z 323.2[M+H].
[2158] 实施例277
[2159] (3aS，10bS)-8-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[2160] 根据实施例118中概述的程序制备标题化合物，用环丙烷甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，并且用实施例200B替代实施例117。通过反相HPLC纯化粗材料，以提供作为1
三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.10(s，1H)，8.06(t，J＝
5.0，1H)，7.17(s，1H)，7.08(s，2H)，3.94(s，1H)，3.89-3.79(m，4H)，3.45(m，4H)，3.11(s，
2H)，2.96(s，3H)，1.21(ddd，J＝12.7，7.7，4.9，1H)，0.62-0.53(m，2H)，0.38-0.29(m，2H)；
+
MS(ESI+)m/z 287.2[M+H].
三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.10(s，1H)，8.06(t，J＝
5.0，1H)，7.17(s，1H)，7.08(s，2H)，3.94(s，1H)，3.89-3.79(m，4H)，3.45(m，4H)，3.11(s，
2H)，2.96(s，3H)，1.21(ddd，J＝12.7，7.7，4.9，1H)，0.62-0.53(m，2H)，0.38-0.29(m，2H)；
+
MS(ESI+)m/z 287.2[M+H].
[2161] 实施例278
[2162] (3aS，10bS)-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[3，4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
[2163] 根据实施例75中概述的程序制备标题化合物，用3-乙酰基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，并且用实施例199替代实施例53。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(t，J＝
1.7，1H)，8.15(d，J＝2.1，1H)，8.08(t，J＝3.7，1H)，8.00-7.91(m，2H)，7.81(dd，J＝8.0，
2.1，1H)，7.64(t，J＝7.8，1H)，7.30(d，J＝8.0，1H)，3.31-3.23(m，1H)，3.22-3.08(m，3H)，
3.02-2.94(m，1H)，2.73-2.62(m，6H)，2.42(s，3H)，2.24(dd，J ＝ 17.6，7.1，1H)；MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+.
1.7，1H)，8.15(d，J＝2.1，1H)，8.08(t，J＝3.7，1H)，8.00-7.91(m，2H)，7.81(dd，J＝8.0，
2.1，1H)，7.64(t，J＝7.8，1H)，7.30(d，J＝8.0，1H)，3.31-3.23(m，1H)，3.22-3.08(m，3H)，
3.02-2.94(m，1H)，2.73-2.62(m，6H)，2.42(s，3H)，2.24(dd，J ＝ 17.6，7.1，1H)；MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]+.
[2164] 实施例279
[2165] 顺式-8-氟-9-甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[c]吡咯并[3，4-e]氮杂-6(10bH)-酮
[2166] 根据实施例97中概述的程序制备标题化合物，用2-溴-4-甲基-5-氟苯甲酸替代1
实施例97A中的3-溴苯并[b]噻吩2-羧酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.94-2.08(m，
1H)2.26(d，J ＝ 1.70Hz，3H)2.66(t，J ＝ 9.83Hz，1H)2.91-3.01(m，2H)3.04-3.13(m，
3H)3.15-3.21(m，2H)7.08(d，J ＝ 7.46Hz，1H)7.41(d，J ＝ 10.51Hz，1H)8.03(s，1H)；
+
MS(+DCI)m/z 235.1[M+H].
实施例97A中的3-溴苯并[b]噻吩2-羧酸。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.94-2.08(m，
1H)2.26(d，J ＝ 1.70Hz，3H)2.66(t，J ＝ 9.83Hz，1H)2.91-3.01(m，2H)3.04-3.13(m，
3H)3.15-3.21(m，2H)7.08(d，J ＝ 7.46Hz，1H)7.41(d，J ＝ 10.51Hz，1H)8.03(s，1H)；
+
MS(+DCI)m/z 235.1[M+H].
[2167] 应当理解前述详述和伴随实施例仅是举例说明性的并且不应视为对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅通过所附权利要求及其等价物限定。对于公开的实施方案的各种改变和修饰对于本领域技术人员将是显而易见的。此类改变和修饰，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以不背离其精神和范围而做出。
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