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一种人工气管假体和/或发音假体材料及其制造方法

阅读:788发布:2020-10-04

专利汇可以提供一种人工气管假体和/或发音假体材料及其制造方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且一种气管 假体 包括形成材料基体的一 支架 以及至少沿部分所述支架的一内腔上而设置的一 胶原蛋白 基质层,所述材料基体包括携带有一种 纳米材料 的一 生物 相容性 聚合物 。根据意在用气管假体的一目标患者的 天然气 管的图像,所述气管假体能被制造成一患者特定的器件。一种发音假体包括带有一通道的一体部,具有一滚珠的一 磁性 通道密封装置,所述滚珠能选择性密封/阻断或打开所述通道。所述发音假体可以包括能够 覆盖 所述体部的一外层 皮肤 。根据意在用发音假体的一目标患者的瘘管的图像,所述发音假体能被制造成一患者特定的器件。,下面是一种人工气管假体和/或发音假体材料及其制造方法专利的具体信息内容。

1.一种气管假体,其特征在于,包括大体呈管状结构的一支架,所述支架具有一外表面、一第一端、一第二端、位于所述第一端和所述第二端之间的一长度、一内腔,所述内腔在所述第一端和第二端之间延伸,所述内腔具有一内表面,所述支架包括一材料基体,所述材料基体包括携带有至少一种纳米材料的至少一种可生物降解的聚合物
2.如权利要求1所述的气管假体,其特征在于,所述支架的内腔具有一椭圆形的截面。
3.如权利要求1所述的气管假体,其特征在于,所述支架包括沿着所述支架的长度的一部分径向设置的若干个开孔。
4.如权利要求1所述的气管假体,其特征在于,所述至少一种可生物降解的聚合物包括聚二甲基烷(PDMS),所述至少一种纳米材料包括纳米管(CNT)。
5.如权利要求1-4任一项所述的气管假体,其特征在于,所述支架进一步包括一胶原蛋白基质层,所述胶原蛋白基质层至少沿着所述支架的内腔的部分内表面设置。
6.如权利要求5所述的气管假体,其特征在于,在所述内腔内,在所述支架的所述第一端和所述第二端处以及临近所述支架的所述第一端和所述第二端处,在所述内腔的内表面上不存在所述胶原蛋白基质层。
7.如权利要求6所述的气管假体,其特征在于,在所述内腔内形成一阶梯结构,所述阶梯结构中,在所述内腔的内表面存在所述胶原蛋白基质层,在所述支架的所述第一端和所述第二端处以及临近所述支架的所述第一端和所述第二端处,在所述内腔的内表面不存在所述胶原蛋白基质层。
8.如权利要求7所述的气管假体,其特征在于,当患者的天然气管的切除端部分插入所述内腔的深处时,所述阶梯结构促进在所述胶原蛋白基质层的上表面和纤毛上皮组织之间形成一个齐平的表面。
9.如权利要求5-8任一项所述的气管假体,其特征在于,所述胶原蛋白基质层携带至少一种生长因子。
10.如权利要求9所述的气管假体,其特征在于,所述生长因子包括血管内皮生长因子(VEGF)和上皮生长因子(EGF)中的至少一种。
11.如权利要求1-10任一项所述的气管假体,其特征在于,基于目标患者的气管的一解剖图像集,至少一部分的所述支架具有与目标患者的气管几何结构相匹配的一患者特定的几何结构。
12.如权利要求5-10任一项所述的气管假体,其特征在于,基于目标患者的气管的一解剖图像集,至少一部分的所述支架具有与目标患者的气管几何结构相匹配的一患者特定的几何结构;其中,基于目标患者的天然气管壁的厚度确定所述胶原蛋白基质层的厚度,其中,所述目标患者的天然气管壁的厚度通过对所述解剖图像集的分析而确定。
13.如权利要求11或12所述的气管假体,其特征在于,所述支架具有一患者特定的几何结构,所述几何结构用于对所述目标患者的天然气管的一病变区域或一功能失调区域进行结构补偿。
14.如权利要求11-13任一项所述的气管假体,其特征在于,所述支架的内腔具有一椭圆形的截面,其中,所述内腔的椭圆尺寸与从所述解剖图像集确定的所述目标患者的椭圆形天然气管环的长轴半径和短轴半径相对应。
15.如权利要求1-14任一项所述的气管假体,其特征在于,所述支架是通过快速成型和塑模中的一种而形成。
16.一种气管假体的制造方法,其特征在于,所述方法包括:
提供大体呈管状结构的一支架,所述支架具有一外表面、一第一端、一第二端、位于所述第一端和所述第二端之间的一长度、一内腔,所述内腔在所述第一端和第二端之间延伸,所述内腔具有一内表面,所述支架包括一材料基体,所述材料基体包括携带有至少一种纳米材料的至少一种可生物降解的聚合物;以及
将一胶原蛋白基质层设置在所述支架的内腔的部分内表面上,在所述内腔内,在所述支架的所述第一端和所述第二端处以及临近所述支架的所述第一端和所述第二端处,在所述内腔的内表面不存在所述胶原蛋白基质层;在所述内腔内形成一阶梯结构,所述阶梯结构中,在所述内腔的部分内表面上存在所述胶原蛋白基质层,在所述支架的所述第一端和所述第二端处以及临近所述支架的所述第一端和所述第二端处,不存在所述胶原蛋白基质层。
17.如权利要求16所述的方法,其特征在于,所述提供所述支架包括:制造具有一椭圆形截面的所述内腔。
18.如权利要求16或17所述的方法,其特征在于,所述方法进一步包括:
捕获一目标患者的气管的一解剖图像集;
对捕获的所述解剖图像集进行分析以确定所述目标患者的气管的一几何参数集或尺寸参数集,
其中,所述提供所述支架包括:制造所述支架以使所述支架的内腔具有一几何结构或尺寸,所述几何结构或尺寸依照所述目标患者气管的所述几何参数集或尺寸参数集而确定。
19.如权利要求18所述的方法,所述方法进一步包括对捕获的所述解剖图像集进行分析以确定所述目标患者的天然气管壁的一厚度,其中,所述将所述胶原蛋白基质层设置在所述支架的内腔的部分内表面包括:设置所述胶原蛋白基质层达到一预期厚度,所述预期厚度与测定的所述目标患者的天然气管壁的厚度近似匹配。
20.如权利要求18或19所述的方法,其特征在于,所述捕获的所述解剖图像集包括所述目标患者的气管的一病变区域或一功能失调区域,其中,所述几何参数集或尺寸参数集包括用于对所述病变区域或功能失调区域进行结构补偿的参数。
21.如权利要求18-20任一项所述的方法,其特征在于,所述对捕获的所述解剖图像集进行分析以确定所述几何参数集或尺寸参数集包括:
采用捕获的所述解剖图像集来确定所述目标患者的椭圆形天然气管环的长轴半径和短轴半径;以及
将所述确定的半径并入到所述几何参数集或尺寸参数集中。
22.如权利要求18-21任一项所述的方法,所述方法进一步包括:依照所述几何参数集或尺寸参数集,生成数字上代表所述支架的一虚拟3D支架模型,其特征在于,所述提供所述支架包括:依照所述虚拟3D支架模型,通过快速成型和模具中的一种来制造所述支架。
23.如权利要求22所述的方法,其特征在于,所述方法进一步包括:在预期的植入条件下,通过计算处理所述虚拟3D支架模型来模拟所述支架的性能特性以形成预期的所述支架的拉伸特性和预期弯曲特性中的至少一种。
24.一种发音假体,其特征在于,包括:一体部,所述体部具有沿着一体部轴的一长度;
一第一表面,所述第一表面连接到所述体部的横断面或与所述体部轴相垂直,其中,所述第一表面具有设置在所述第一表面的第一开孔,所述第一表面定义所述发音假体的第一端;
一第二表面,所述第二表面连接到所述体部的横断面或与所述体部轴相垂直,其中,所述第二表面具有设置在所述第二表面的第二开孔,所述第二表面定义所述发音假体的第二端;
一通道,在所述发音假体的所述第一端和所述第二端之间,所述通道至少沿着所述体部长度的一部分设置在所述体部内,所述通道与所述第一开孔和所述第二开孔流体连接;
以及
可装载在所述体部上的一磁性密封装置,设置所述磁性密封装置以分别用于:(a)在所述第一开孔的空气压不足时,密封所述通道以防止气流通过所述通道向所述第一开孔的方向流动,以及(b)在所述第一开孔的空气压力充足时,打开所述通道以使气流通过所述通道向所述第二开孔的方向流动,所述磁性密封装置包括一滚珠。
25.如权利要求24所述的发音假体,其特征在于,所述磁性密封装置进一步包括:
一固定连接件,所述固定连接件与每个所述滚珠、所述通道的一内表面相连接;以及通过所述第二开孔的一磁性基座结构,其中,所述磁性基座结构设置成与所述滚珠的外表面的一部分形状相匹配。
26.如权利要求24所述的发音假体,其特征在于,所述磁性密封装置进一步包括围绕所述第一开孔和/或临近所述第一开孔而设置的一磁或一磁性材料。
27.如权利要求24-26中任一项所述的发音假体,其特征在于,所述体部包括至少一种生物相容性聚合物。
28.如权利要求24-27任一项所述的发音假体,其特征在于,所述体部包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚氟乙烯(PVC)中的一种。
29.如权利要求24-27任一项所述的发音假体,其特征在于,所述体部包括携带至少一种纳米材料的聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
30.如权利要求29所述的发音假体,其特征在于,所述至少一种纳米材料包括碳纳米管(CNTs)。
31.如权利要求24所述的发音假体,其特征在于,所述体部包括:
具有一外表面的一核心结构,以及
一腔室,所述滚珠驻留于所述腔室内,其中,所述腔室与所述通道和所述第二开孔流体连接。
32.如权利要求31所述的发音假体,其特征在于,发音假体进一步包括围绕着所述核心结构的外表面设置的一皮肤层,其中,所述皮肤层至少形成所述发音假体的所述第二表面的一部分。
33.如权利要求32所述的发音假体,其特征在于,所述皮肤层包括携带有至少一种纳米材料的至少一种生物相容性的聚合物。
34.如权利要求33所述的发音假体,其特征在于,所述皮肤层包括携带有碳纳米管(CNTs)的聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
35.如权利要求32-34任一项所述的发音假体,其特征在于,所述皮肤层包括在所述皮肤层中形成的至少一个空腔,在所述空腔内设置有一可变形材料。
36.如权利要求24-30任一项所述的发音假体,其特征在于,所述体部具有一患者特定的形状,所述患者特定的形状依照一目标患者的瘘管的一图像集而确定。
37.如权利要求32-35任一项所述的发音假体,其特征在于,所述皮肤层具有一患者特定的形状,所述患者特定的形状依照一目标患者的瘘管的一图像集而确定。
38.如权利要求36或37所述的发音假体,其特征在于,所述图像集包括通过计算机断层扫描(CT)和核磁共振成像生成的至少一个图像。
39.一种发音假体的制造方法,其特征在于,所述方法包括:
提供一体部,所述体部具有沿着一体部轴的一长度,以及至少沿着所述体部长度的一部分设置的一通道;
提供一第一表面,所述第一表面与所述体部的横断面相连接或与所述体部轴相垂直,其中,所述第一表面具有设置在所述第一表面的第一开孔,所述第一表面定义所述发音假体的一第一端;
提供一第二表面,所述第二表面与所述体部的横断面相连接或与所述体部轴相垂直,其中,所述第二表面具有设置在所述第二表面的第二开孔,所述第二表面定义所述发音假体的一第二端;
其中,所述通道与所述第一开孔和所述第二开孔流体连接;以及
将一磁性密封装置与所述体部相连接,所述磁性密封装置包括一滚珠,设置所述磁性密封装置以分别用于:(a)在所述第一开孔的空气压力不足时,密封所述通道以防止气流通过所述通道向所述第一开孔的方向流动,以及(b)在所述第一开孔的空气压力充足时,打开所述通道以使气流通过所述通道向所述第二开孔的方向流动。
40.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述方法进一步包括:
捕获一目标患者的瘘管的一图像集;对捕获的所述图像集进行分析以确定能够定义瘘管形状的一瘘管参数集,其中,所述提供所述体部包括:形成具有一外表面的所述体部,所述外表面呈现出一几何结构或形状,所述几何结构或形状依照所确定的瘘管形状而确定。
41.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述方法进一步包括:
捕获一目标患者的瘘管的一图像集;对捕获的所述图像集进行分析以确定能够定义瘘管形状的一瘘管参数集,其中,所述提供所述体部包括:
提供一核心结构,所述核心结构带有所述通道以及具有一腔室,设置所述腔室以用于装载所述滚珠,其中,所述腔室与所述通道和所述第二开孔流体连接,
其中,所述方法进一步包括提供一用于覆盖所述核心结构而设置的一皮肤层,其中,当所述皮肤层覆盖所述核心结构时,所述皮肤层具有一外表面,所述外表面呈现出一形状,所述形状依照所确定的瘘管形状而确定。
42.如权利要求41所述的方法,其特征在于,当所述皮肤层覆盖所述核心结构时,所述皮肤层的一部分至少构成所述发音假体的所述第二表面的一部分。
43.如权利要求41或42所述的方法,其特征在于,所述提供所述皮肤层包括形成以容纳一空腔的所述皮肤层,在所述空腔内设置有一可变形材料。
44.如权利要求41-43任一项所述的方法,其特征在于,所述提供所述皮肤层包括通过快速成型形成所述皮肤层。
45.如权利要求39或如权利要求41-44任一项所述的方法,其特征在于,所述方法进一步包括:
依照所述瘘管参数集,生成数字上代表所述发音假体的一虚拟3D发音假体模型;以及通过计算处理所述虚拟3D发音假体模型来模拟所述发音假体的性能以形成发音假体应力特性和发音假体气流特性中的至少一种。

说明书全文

一种人工气管假体和/或发音假体材料及其制造方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于设计、制造和部署一种患者特定的人工气管假体和/或发音假体的方法、材料及系统。

背景技术

[0002] 在医疗与医疗保健行业中,非常有必要创造合适的或优化的植入式医疗设备,包括器官替换设备。由于从个体到个体的解剖维度存在显著差异,所述器官替换设备可以是患者特定的器官替换设备。由于在动物实验和临床阶段面临的一些局限性,迄今为止,还没有商业上成功的气管假体产品。
[0003] 气管假体的高失效率可以归因于可承受周围压的机械强度的不足、相对于天然气管组织而言灵活性的不足、纤毛上皮化缓慢的生长速度,以及组织间液渗漏到内腔。
[0004] 现有的气管假体的局限性
[0005] 由于移植后内腔的狭窄或变窄,现有的气管假体的失效率较高。这可能是由于其机械强度不足以承受外界压力,因而造成内腔坍陷。另一理由是植入物的上皮化的不足,这会引起肉芽组织的形成,出现气管假体的失效。由密封性较差导致的组织间液从周围向气管的渗漏问题,由于吻合口张力可能导致在近端的设备故障。由于流体渗漏,植入物的孔隙度是可能会引起致命炎的另一因素。另外,在生物反应器中,病人自身的气管纤毛细胞在脱细胞气管支架上的细胞接种是非常耗时且昂贵的,可能不适用于紧急状况。
[0006] 现有的发音假体的局限性
[0007] 对于发音假体,几家公司,比如ProvoxTM在市场上有广泛的发音假体产品。现有的发音假体有一些局限性,其中一点是它们以固定范围的尺寸和普遍的形状呈现。由于瘘管真实的形状与假体中瘘管的尺寸不匹配,这可能会导致假体周围的渗漏。此外,由于的不完全关闭所导致的假体内渗漏会加速念珠菌的形成,这将大大降低假体的使用寿命。患者会被更频繁地要求清洗他们的假体,以及要在比他们所预想的更短的时间内花费更多金钱去更换设备,这些会对患者造成极大的不便。
[0008] 无疑地,能够至少克服如上所述的一些限制的改良气管假体和发音假体是非常必要的。

发明内容

[0009] 按照本发明公开的实施例,通过用于移植的一种人工气管假体和/或一种人工发音假体的计算机模拟、设计和制造的一种系统及其提出的方法,至少克服了以上提及的一些限制。在一些实施例中,气管假体和/或发音假体的至少一部分能具有患者特定的设计或几何结构。对于人工气管,有限元分析模拟是基于从一个目标患者/客体的成像扫描(例如目标患者的CT/MRI扫描)获得的体积图像或容积图像集而重建人工气管模型。这需要一个真实的模拟环境来测试所设计的假体的适配度。然后采用快速原型制造技术或叠加式制造技术来制造一个患者特定的人工假体,例如带有一种或多种类型材料的3D打印技术,例如能够携带至少一种纳米材料的至少一种生物相容性聚合物材料类型。依照本发明公开的实施例,因此一种气管假体能够包括一种具有与天然组织类似的机械性能的纳米复合材料。在一个代表性的实施例中,一种管状气管假体或大体呈管状的气管假体具有一外表面、一内表面、一第一端、一第二端、位于所述第一端和所述第二端之间的一长度,以及沿所述第一端和第二端之间的所述内表面延伸的一内腔,所述内腔能够被制造成或形成作为材料基体,所述材料基体包括聚二甲基烷(PDMS)和至少一种纳米材料,例如单壁碳纳米管(SWCNTs),多壁碳纳米管(MWCNT)、碳纳米纤维、碳纳米球、一种或多种其他的碳基纳米材料和/或一种或多种非碳基纳米材料。为了简单和便于理解,这里所述的代表性实施例包括SWCNTs。采用生物打印机或多材料的电动力喷墨打印机也能用于制造假体。依照本发明公开的实施例,所述方法和/或类似的方法,也能应用到其他管状或大体呈管状的组织的替代物,例如替代部分的血管、神经和/或肠。
[0010] 对于发音假体,依照本发明公开的实施例,捕获患者瘘管的容积成像或者一目标患者瘘管的几何区域的图像以及相应的深度的图像,然后将这些图像通过图像处理软件进行处理,重建带有患者特定形状的发音假体模型。为保证紧密贴合,将尺寸余量也考虑在内。然后,将模具能够快速成型以促进或能够制造患者特定的发言假体,例如一个纳米管状的聚合物复合发音假体。可选地,所述假体能够快速成型且能够承受体外和/或体外测试。一种多层发音假体的皮肤具有一个内部的软PVC海绵或硅胶,以及依照本发明公开的实施例形成的一个CNT-PDMS纳米复合外层或者覆盖物。所述多层皮肤允许假体适应患者瘘管的微小改变。
[0011] 人工气管的代表性方法
[0012] 第一方面,依照本发明公开的一实施例提供了一种在模拟的患者特定的气管环境下评估设计的气管假体性能质量的方法。设计的初始阶段是基于通过临床设备(例如x射线,核磁共振成像(MRI)、超声技术(US)、计算机断层(CT)扫描、旋转血管造影术和/或其他成像形式)从患者的气管捕获的体积图像。优选地,被扫描的患者应该是患有气管紊乱或疾病(例如狭窄或癌症)且需要治疗的人。为了更真实地模拟所设计的假体的部署及性能评估,这种方法允许复制气管组织的病变区域的特征。
[0013] 从校对的患者的体积图像中,被切除的气管的患病部分或功能不健全部分的几何结构能够用于确定假体的尺寸。一方面,气管的体积图像将被处理、分割,接着在计算机辅助设计(computer-aided design,CAD)软件(例如SolidworksTM软件)中重建患者气管的3D模型。由于气管主要包括2种不同的组织,即膜组织和软骨环,它们各自都有着自身不同的生物机械性能和行为,为了模拟的目的,基于已知的信息,可以将与它们的性能相关的参数输入到它们各自的区域。
[0014] 一方面,依照本发明公开的一实施例还提供了一种用于气管假体的设计及评估的方法。基于初始时采集的患者气管的体积图像,目标患者的椭圆形天然气管环的短轴半径、长轴的半径能够用于确定非生物降解的椭圆形假体支架的尺寸。围绕着软骨环的膜组织的厚度能够用作确定覆盖非生物降解的支架所需的胶原蛋白海绵基质的厚度的度量器。最终的人工气管假体为一个多种材料的器件,其包括一个内部的非生物降解的支架,所述支架通常是由复合材料制成,所述支架包括碳纳米管作为纤维以及聚二甲基硅氧烷(PDMS)作为基质。由于最终的人工假体的机械性能和生物相容性与天然气管环具有相似性,气管假体也将被构建成与患者的气管环的尺寸类似的椭圆形。管状气管假体的近端被一层涤纶包裹以防漏。接着,在PDMS纳米管复合骨架的内外两侧均涂覆一层厚厚的凝固性I型胶原蛋白海绵。可生物降解层充当用于细胞和血管生长到假体中的临时基质。此外,由于胶原蛋白本质上是围绕膜组织的主要部分,它将会很容易整合成一体。在植入前,胶原蛋白基质也负载有至少一种生长因子,比如蛋白质血管内皮生长因子(VEGF),这将有助于刺激和加速血管和细胞向内生长到假体中。VEGF可以被封装在聚电解质复合物(PEC)中以延长其在体内的寿命。
[0015] 依照本发明公开的另外一个实施例中,提供了一种用于患者特定的气管假体的设计方法。基于初始时采集的患者的气管的容积图像,椭圆形软骨环的短轴尺寸、长轴尺寸能够用于确定骨骼骨干或者假体支架的尺寸,这将提供机械强度而又保持气道通畅。
[0016] 天然气管壁的厚度(例如一个典型的气管壁厚或多个患者的平均气管壁厚,或者基于目标患者的一解剖图像集而被评估/被测量的患者特定的气管壁厚)能够用于确定被携带的或涂覆在骨骼支架的内腔的胶原蛋白基质或者海绵层的厚度。在不同的实施例中,胶原蛋白基质/海绵层只是部分延伸,且不完全沿着或穿过整个支架。更特别的是,在一些实施例中,在支架的每个第一端和第二端以及临近支架的每个第一端和第二端处,内腔的内表面被暴露出来,而且未覆盖或叠加有胶原蛋白基质/海绵层。相反地,在远离从支架的每个第一端和第二端到支架的内腔深处的一定距离处,胶原蛋白基质或者海绵层叠加或覆盖内腔的内表面。例如,在一个代表实施例中,支架有一长度L和深度D,沿着支架的长度L或深度D,胶原蛋白基质/海绵层占据近90%-95%的内腔的内表面,沿着接近5%-10%的内腔的内表面到相应支架的第一端和第二端,在内腔的内表面可以不存在胶原蛋白基质/海绵层。在假体内腔内形成一阶梯结构,所述阶梯结构中,在内腔的内表面上存在胶原蛋白基质/海绵层,在所述支架的第一端和第二端处以及邻近所述支架的第一端和第二端处,不存在胶原蛋白基质/海绵层,当为了吻合天然气管的切除端部分插入内腔深处时,所述阶梯结构促进或使得在胶原蛋白基质/海绵层的上表面和患者的天然纤毛上皮之间形成一个齐平的表面。最终的人工气管假体为一个多种材料的器件。它的非生物降解的骨骼支架优选为由包含碳纳米管及聚二甲基硅氧烷(PDMS)的可降解复合材料制成。这允许剪裁人工气管假体的机械性能以与天然气管环的机械性能相类似。覆盖着内腔的可生物降解的胶原蛋白海绵层充当用于细胞和血管生长到假体中的临时基质。此外,齐平的胶原蛋白基质/海绵层将会指导纤毛上皮细胞从假体的端部迁移到假体中或沿着假体的深度或长度迁移。这可减少植入失败率并有助于粘液清除。所述胶原蛋白基质在植入前还可负载至少一种生长因子,比如蛋白质血管内皮生长因子(VEGF)和/或人表皮生长因子(hEGF),这将有助于刺激和加速血管和细胞向内生长到假体中。
[0017] 一方面,依照本发明公开的一实施例还提供了一种用于将气管假体整合到构建的患者特定的气管模型中的方法,所述患者特定的气管模型是用于模拟和性能评估。除了CNT-PDMS外,由于316L不锈在气管负载条件下的强度和承受压缩力的能力以及它在宿主体内的生物相容性,为了模拟和比较,316L不锈钢也能作为一种支架材料而被测试。采用TMSolidworks 装配模将来自病变部位(这里指中央的)的两个软骨环移走并用设计的支架替代。这是为了模拟真实的生命场景,据此,整个胶原蛋白基质被破坏,只有支架被留下来嵌入到新形成的膜组织中。为了在模拟中进行比较,均采用SolidworksTM设计一个模块化的中空假体和一个患者特定的假体。316L不锈钢和PDMS生物复合材料的材料属性也都被输入到几何设计中。接着,通过在COMSOLTM Multi-physics中的拉伸和弯曲运动来完成文件装配以研究在假体的日常运动中在不同区域的应力浓度。结果显示,由于相对于天然气管环和膜在应力浓度上密切的相似性,CNT-PDMS生物复合材料或者CNT-PDMS纳米复合材料是合适的或是理想的支架材料的选择。类似地,结果数据也指出当用户中心的设计而不是模块化的几何形状被使用时,可以减少应力浓度。
[0018] 一方面,依照本发明公开的实施例还提供了一种用于气管植入设备的更快速和及时生产的制造方法。由于气管更换手术可能是紧急的,其持续时间、可用性及易于制造性对患者的生存至关重要。由于PDMS复杂的几何结构和形状,本发明公开的一个实施例中,所述方法采用快速成型(rapid prototyping(RP))来创造一个用于PDMS生物复合材料固化的模具。一旦获得一个固化的支架,可由或其他合适材料制成的另一个模具被机械加工以用于胶原蛋白基质和PDMS生物复合材料的加热和冷冻干燥。某一预定时间,比如预定的小时数,举例来说,12h,是合适的或较优的胶原蛋白基质的烘箱烘烤过程的持续时间以产生最长的降解时间。由于碳纳米复合材料复杂的几何结构和RP的速度,本发明公开的另一个实施例中,所述方法采用快速成型(rapid prototyping(RP))或3D打印来制造碳纳米复合材料。3D打印允许不同材料的细丝这使打印容易。根据一组所需要的机械性能,事先制造不同CNT组份的碳纳米复合材料细丝并预先装入3D打印机中,一个多材料的电水动力喷墨打印机也能用于碳纳米复合器件的制造因为它对植入物的空间组成能具有好的或更好的控制。制造加工另一个模具以用于胶原蛋白基质的加热和冷冻干燥。某一预定时间,比如预定的小时数,举例来说,12h,是合适的或较优的胶原蛋白基质的烘箱烘烤过程的持续时间。然后采用bioglue CosealTM将胶原蛋白海绵和纳米复合材料骨架连接在一起。
[0019] 此外,本发明公开的实施例还提供了一种部署过程。在这部分,首先将气管的病变部位移除。在本发明公开的一个实施例中,然后将所述气管假体浸泡在预先制备的封装有VEGF(血管内皮生长因子)的聚电解质复合物(PEC)溶液中,以提供生长因子在体内的使用寿命。接着,在将所述假体连接并缝合到气管上之前,将所述假体浸泡在患者自身的血液培养基中以使它气密。在本发明公开的另一个实施例中,将所述气管假体浸泡在预先制备的VEGF和hEGF的溶液中。接着,将所述假体浸泡在患者自身的血液培养基中以使它气密。将气管的被切除端插入到假体的内腔中直到它与胶原蛋白海绵接触以及内腔的表面彼此齐平。所述CNT-PDMS骨架因此充当天然气管的被切除端的护套。然后采用3-0生物降解的合成可吸收性外科缝线TM(3-0biodegradation PolysorbTM sutures)将所述假体和所述气管缝合在一起。
[0020] 依照本发明公开的气管假体方面
[0021] 依照本发明公开的,代表性实施例的提供、形成或制造一气管假体100的特定工艺20a,20b如图1A和1B所示。其中,所述气管假体100可以具有在图4A、4B和图14中那样示出的一结构。
[0022] 特别地,依照本发明一方面公开的,一气管假体100包括大体呈管状结构的一支架110,所述支架具有一外表面112、一第一端114、一第二端116、位于所述第一端114和所述第二端116之间的一长度、一内腔120,所述内腔120在所述第一端和第二端之间延伸,所述内腔120具有一内表面122。所述内腔120可以包括一椭圆形的截面。所述支架包括一材料基体
130,所述材料基体130由携带有至少一种纳米材料的至少一种可生物降解的聚合物形成。
所述至少一种可生物降解的聚合物可以包括或为聚二甲基硅氧烷(PDMS),所述至少一种纳米材料包括或为碳纳米管(CNT)。所述支架110可以包括沿着所述支架的长度的一部分径向设置的若干个开孔135。所述支架110可以通过快速成型/叠加式制造,和/或塑模而形成。
[0023] 所述支架110进一步携带有一胶原蛋白基质层140,所述胶原蛋白基质层140至少沿着所述支架110的内腔120的一部分的内表面122设置。所述胶原蛋白基质层140可以携带有至少一种生长因子。所述生长因子可以包括或为血管内皮生长因子(VEGF)和上皮生长因子(EGF)中的至少一种。在所述内腔120内,在所述支架110的所述第一端114和所述第二端116处以及临近所述支架110的所述第一端114和所述第二端116处,在所述内腔120的内表面122上可以不存在所述胶原蛋白基质层140。在所述内腔内形成了一阶梯结构142,在所述阶梯结构142中,在所述内腔120的内表面122存在所述胶原蛋白基质层140,在所述支架110的所述第一端114和所述第二端116处以及临近所述支架110的所述第一端114和所述第二端116处,在所述内腔120的内表面122不存在所述胶原蛋白基质层140。当患者的天然气管的切除端部分插入所述内腔120的深处时,所述阶梯结构142促进在所述胶原蛋白基质层
140的上表面和纤毛上皮组织之间形成一个齐平的表面144。
[0024] 根据具体实施方式或考虑到临床情况,所述气管假体100可以具有一非患者特定的几何结构或一患者特定的几何结构。举例类说,依照所述目标患者气管的一解剖图像集,所述支架110的至少一部分可以具有与目标患者的气管几何结构相匹配的一患者特定的几何结构。基于目标患者的天然气管壁的厚度可以确定所述胶原蛋白基质层140的厚度,其中,所述目标患者的天然气管壁的厚度通过对所述解剖图像集的分析而确定。所述内腔120的椭圆尺寸可以对应于所述目标患者的椭圆形天然气管环的长轴半径和短轴半径,其中,所述目标患者的椭圆形天然气管环的长轴半径和短轴半径从所述解剖图像集而确定。所述支架的患者特定的几何结构可以用于对所述目标患者的天然气管的一病变区域或功能失调区域进行结构补偿。
[0025] 依照本发明一方面公开的,用于制造一气管假体100的一过程20a,20b包括:提供大体呈管状结构的一支架110,所述支架110包括一材料基体130,所述材料基体130由携带有至少一种纳米材料的至少一种可生物降解的聚合物形成,所述支架具有一外表面112、一第一端114、一第二端116、位于所述第一端114和所述第二端116之间的一长度、一内腔120(例如,具有一椭圆形截面),所述内腔120具有一内表面122,所述内腔120并在所述支架110的所述第一端114和第二端116之间延伸;将一胶原蛋白基质层140设置在所述内腔120的部分内表面122上,其中,在所述内腔120内,在所述支架110的所述第一端114和所述第二端116处以及临近所述支架110的所述第一端114和所述第二端116处,在所述内腔120的内表面122不存在所述胶原蛋白基质层140。在所述内腔内形成了一阶梯结构142,在所述阶梯结构142中,在所述内腔120的部分内表面122存在所述胶原蛋白基质层140,在所述支架110的所述第一端114和所述第二端116处以及临近所述支架110的所述第一端114和所述第二端
116,在所述内腔120的内表面122不存在所述胶原蛋白基质层114。当患者的天然气管的切除端部分插入所述内腔120的深处时,所述阶梯结构142能在所述胶原蛋白基质层140的上表面和纤毛上皮组织之间促进提供一个齐平的表面144。
[0026] 所述过程20a,20b可以进一步包括:捕获一目标患者的气管的一解剖图像集;对捕获的所述解剖图像集进行分析以确定所述目标患者的气管的一几何参数集或尺寸参数集。其中,所述提供所述支架110包括:制造所述支架110以使所述支架的内腔120具有一几何结构或尺寸,所述几何结构或尺寸依照所述目标患者气管的所述几何参数集或尺寸参数集而确定。其中,所述对捕获的所述图像集进行分析以确定所述目标患者的气管的一几何参数集或尺寸参数集可以包括:采用捕获的所述解剖图像集来确定所述目标患者的椭圆形天然气管环的长轴半径和短轴半径;以及将所述确定的半径并入到所述几何参数集或尺寸参数集中。所述捕获的所述解剖图像可以包括所述目标患者的气管的一病变区域或一功能失调区域。所述几何参数集或尺寸参数集可以包括用于对所述病变区域或功能失调区域进行结构补偿的参数。
[0027] 所述过程20b可以进一步包括对捕获的所述解剖图像集进行分析以确定所述目标患者的天然气管壁的一厚度。所述将所述胶原蛋白基质层140设置在所述支架的内腔120的部分内表面122上可以包括:设置所述胶原蛋白基质层140达到一预期厚度,所述预期厚度与所述目标患者的天然气管壁的确定厚度近似匹配。
[0028] 所述过程20a,20b可以进一步包括:依照所述几何参数集或尺寸参数集,生成数字上代表所述支架110的一虚拟3D支架模型。其中,所述提供所述支架110包括:依照所述虚拟3D支架模型,通过快速成型/叠加式制造,和/或模具中的一种来制造所述支架110。
[0029] 所述过程20a,20b可以进一步包括:在预期的植入条件下,通过计算处理所述虚拟3D支架模型来模拟所述支架的性能特性以形成预期的所述支架的拉伸特性和预期弯曲特性中的至少一种。
[0030] 发音假体的代表性方法
[0031] 一方面,依照本发明公开的实施例提供了一种用于评价和分选一瘘管的方法,所述瘘管用于设计和制造一患者特定发音假体。首先,通过摄像机或成像设备捕获所述瘘管的截面形状和尺寸。所述瘘管的深度也通过测量获得。接着,用图像处理软件从捕获的图像中提取精确的、几乎精确的,或大致精确的所述瘘管的截面的形状和尺寸,并将它转移到CAD软件以用于设计所述患者特定的发音假体的模具。为保证在瘘管中假体的紧密贴合,将尺寸余量也考虑在内。
[0032] 本发明公开的另一实施例提供了一种基于所述瘘管的几何尺寸用于设计和制造一患者特定的发音假体的方法。首先,通过临床成像设备捕获所述瘘管的容积形状,接着,用所述容积成像来重建所述患者特定的发音假体的皮肤模型,以及用于生产该模型的模具。为保证在瘘管中假体的紧密贴合,将尺寸余量也考虑在内。
[0033] 一方面,依照本发明公开的另一实施例还提供了一种多组分发音假体的设计,所述多组分发音假体的设计能根据患者的瘘管容易地切换其外层皮肤的几何形状和尺寸。所述多组分发音假体包括一刚性PVC核,所述刚性PVC核用于在受到周围组织的压缩应力时保持气流通畅。一可调的纳米复合套管穿过所述刚性核,所述套管为患者特定的且能适应瘘管的微小改变。
[0034] 一方面,依照本发明公开的另一实施例还包括一可调的且患者特定的纳米复合套管的合并。所述套管由内部的粘性材料或柔性材料(例如硅胶或PVC海绵)制成,并被外部的密封、防水的CNT-PDMS纳米复合物层包围。所述内部的可调材料允许所述套管适应所述瘘管的尺寸和形状的小改变。然而,所述碳纳米复合物成分具有为周围组织量身定做的机械性能,因此可以减少压力和炎症。所述患者特定的形状还导致在周围组织中均等的压力分布。
[0035] 一方面,依照本发明公开的另一实施例还提供了一种新型磁性滚珠轴承阀或单向阀的设计方法,所述新型磁性滚珠轴承阀或单向阀可以防止假体内渗漏以及减缓念珠菌生长,可以延长所述假体的使用寿命。相对于其他假体,所述磁性滚珠轴承阀也具有较少的气流阻力。所述滚珠轴承也能在患者讲话时改变音高,并产生一个更自然的讲话语调。
[0036] 一方面,为确保所述发音假体在患者瘘管中穿戴舒服,以及易于打开和关闭用于讲话的单向阀,本发明公开的实施例提出了一种评估算法
[0037] 一方面,依照本发明公开的一实施例还包括:采用碳纳米管和PDMS聚合物制成的生物复合材料来获得一种牢固而灵活的发音假体,所述发音假体可以随着时间的推移适应患者瘘管的形状变化。
[0038] 依照本发明公开的发音假体方面
[0039] 依照本发明公开的,在FIG.22A和22B中展示了代表性实施例的提供、形成或制造一发音假体300的特定工艺200a,200b。其中,所述发音假体300可以具有在图23-29中那样示出的一结构。
[0040] 依照本发明一方面公开的,发音假体300包括一体部310,所述体部310具有沿着一体部轴的一长度,所述体部由至少一种生物相容性聚合物形成;一第一表面320,所述第一表面320连接到所述体部的横断面或与所述体部轴相垂直,其中,所述第一表面320具有设置在所述第一表面320的第一开孔322,所述第一表面320定义所述发音假体300的第一端324;一第二表面330,所述第二表面330连接到所述体部310的横断面或与所述体部轴相垂直,其中,所述第二表面330具有设置在所述第二表面330的第二开孔332,所述第二表面330定义所述发音假体300的第二端334;一通道340,在所述发音假体300的所述第一端324和所述第二端334之间,所述通道340至少沿着所述体部长度的一部分设置在所述体部310内,所述通道340与所述第一开孔322和所述第二开孔332流体连接;以及可装载在所述体部310上的一磁性密封装置350,设置所述磁性密封装置350以分别用于:(a)在所述第一开孔322的空气压力不足时,密封所述通道340以防止气流通过所述通道340向所述第一开孔322的方向流动,以及(b)在所述第一开孔322的空气压力充足时,打开所述通道340以使气流通过所述通道340向所述第二开孔332的方向流动,所述磁性密封装置350包括一滚珠352。
[0041] 所述磁性密封装置350进一步包括一固定连接件356,所述固定连接件356与每个所述滚珠352、所述通道340的一内表面相连接;以及通过所述第二开孔332的一磁性基座结构358,其中,所述磁性基座结构358设置成与所述滚珠352的外表面的一部分形状相匹配。
[0042] 所述磁性密封装置350进一步包括围绕所述第一开孔322和/或临近所述第一开孔322而设置的一磁355或一磁性材料355。
[0043] 所述体部310可以由包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚氟乙烯(PVC)中的一种而形成。所述体部可以由包括PDMS和至少一种纳米材料而形成,所述至少一种纳米材料包括或为碳纳米管(CNTs)。
[0044] 所述体部310可以包括具有一外表面的一核心结构312,所述核心结构312具有一腔室314,所述滚珠驻留于所述腔室314内,其中,所述腔室314与所述通道340和所述第二开孔332流体连接。一皮肤层360可以围绕着所述核心结构312的外表面被设置,其中,所述皮肤层360至少形成所述发音假体300的所述第二表面330的一部分。所述皮肤层360可以包括携带有至少一种纳米材料的至少一种生物相容性的聚合物,例如携带有CNTs的PDMS。其中,所述皮肤层360可以包括在所述皮肤层360中形成的至少一个空腔362,在所述空腔362内设置有一可变形材料。
[0045] 根据具体实施方式或考虑到临床情况,所述发音假体300可以具有一非患者特定的几何结构或一患者特定的几何结构。举例类说,依照一目标患者瘘管的一图像集,所述体部310可以具有一确定的患者特定的形状;和/或依照所述目标患者瘘管的图像集,所述皮肤层360可以具有一确定的患者特定的形状。所述图像集包括通过计算机断层扫描(CT)和核磁共振成像仪(MRI)生成的至少一个图像。
[0046] 依照本发明一方面公开的,用于制造一发音假体300的过程200a,b包括:提供一体部310,所述体部310具有沿着一体部轴的一长度,以及至少沿着所述体部长度的一部分设置的一通道340;提供一第一表面320,所述第一表面320连接到所述体部310的横断面或与所述体部轴相垂直,其中,所述第一表面320具有设置在所述第一表面的320的第一开孔322,所述第一表面320定义所述发音假体300的第一端324;提供一第二表面330,所述第二表面330连接到所述体部310的横断面或与所述体部轴相垂直,其中,所述第二表面330具有设置在所述第二表面330的第二开孔332,所述第二表面330定义所述发音假体300的第二端
334,其中,在所述发音假体300的所述第一端324和所述第二端334之间,所述通道340与所述第一开孔322和所述第二开孔332流体连接;将一磁性密封装置350与所述体部310相连接,所述磁性密封装置350包括一滚珠352,设置所述磁性密封装置350以分别用于:(a)在所述第一开孔322的空气压力不足时,密封所述通道340以防止气流通过所述通道340向所述第一开孔322的方向流动,以及(b)在所述第一开孔322的空气压力充足时,打开所述通道
340以使气流通过所述通道340向所述第二开孔332的方向流动。
[0047] 所述过程200a,b可以包括:捕获一目标患者的瘘管的一图像集;对捕获的所述图像集进行分析以确定能够定义瘘管形状的一瘘管参数集,其中,所述提供所述体部310可以包括:形成具有一外表面的所述体部310,所述外表面呈现出一几何结构或形状,所述几何结构或形状依照所确定的瘘管形状而确定。可选地,所述提供所述体部310可以包括:提供一核心结构312,所述核心结构312带有所述通道340以及具有一腔室314,设置所述腔室314以用于装载所述滚珠,其中,所述腔室314与所述通道340和所述第二开孔332流体连接,所述过程200b可以进一步包括:提供用于覆盖所述核心结构312而设置的一皮肤层360,其中,当所述皮肤层360覆盖所述核心结构312时,所述皮肤层360具有一外表面,所述外表面呈现出一形状,所述形状依照所确定的瘘管形状而确定。当所述皮肤层360覆盖所述核心结构312时,所述皮肤层360的一部分的至少构成所述发音假体300的所述第二表面330的一部分。所述提供所述皮肤层360包括形成以容纳一空腔362的所述皮肤层,其中,在所述空腔
362内设置有一可变形材料。所述皮肤层360可以通过快速成型或叠加式制造形成。
[0048] 所述过程200a,b可以进一步包括:依照所述瘘管参数集,生成数字上代表所述发音假体的一虚拟3D发音假体模型;以及通过计算处理所述虚拟3D发音假体模型来模拟所述发音假体300的性能以形成发音假体应力特性和发音假体气流特性中的至少一种。附图说明
[0049] 图1A展示了依照本发明公开的一实施例中在人工气管的设计方法中系统的总体架构的一示意图。从CT获得的体积图像被用于构建一患者特定的气管模型,所述气管模型随后被用于人工假体的设计和模拟研究。
[0050] 图1B为依照本发明公开的一实施例中患者特定的人工气管的设计、模拟、制造和实验的迭代流程图
[0051] 图2展示了采用扫描的气管的体积图像(左)而三维重建的患者特定的人工气管模型(右)。
[0052] 图3A展示了依照本发明公开的一实施例中如何从患者的气管环的尺寸确定所述假体的椭圆形状,其中所述气管环也是椭圆形的。
[0053] 图3B展示了依照本发明公开的一实施例中如何从CT图像中确定实际上具有不规则几何形状的软骨环,并将它输入到设计的假体。
[0054] 图4A阐明了依照本发明公开的一实施例中气管假体的支架或骨架的一部分,或其相应的3D CAD模型的一部分。
[0055] 图4B阐明了依照本发明公开的一实施例中气管假体的支架或骨架的一部分,或其相应的3D CAD模型的一部分,其包括一个内部的胶原蛋白基质/海绵层。
[0056] 图5展示了为了有限元分析(Finite Element Analysis(FEA))研究,天然气管的两个中心环如何被移除及如何被假体替换。
[0057] 图6展示了从被模拟的植入的气管的日常弯曲及拉伸运动中测得的假体、膜、软骨环的应力结果的示意图。
[0058] 图7A展示了依照本发明公开的一实施例中在不同被模拟的气管运动下不同植入物的应力结果。以用户为中心的PDMS生物复合材料植入物的应力值几乎类似于天然未修改的气管模型中的气管环。
[0059] 图7B展示了依照本发明公开的一实施例中在不同模拟条件下不同植入物的应力结果。以用户为中心的CNT-PDMS植入物的应力值几乎类似于天然气管中的气管环。
[0060] 图8A展示了依照本发明公开的一实施例中在不同被模拟的气管运动下不同植入物的薄膜应力结果。带有植入的以用户为中心的PDMS生物复合材料假体的薄膜应力值几乎类似于天然未修改的气管模型中的气管环。
[0061] 图8B展示了依照本发明公开的一实施例中在不同模拟条件下不同植入物的薄膜应力结果。带有植入的以用户为中心的CNT-PDMS假体的薄膜应力值几乎类似于天然气管中的气管环。
[0062] 图9A展示了依照本发明公开的一实施例中在不同被模拟的气管运动下不同植入物的软骨环应力结果。带有植入的以用户为中心的PDMS生物复合材料假体的软骨环应力值几乎类似于天然未修改的气管模型中的气管环。
[0063] 图9B展示了依照本发明公开的一实施例中在不同模拟条件下不同植入物的软骨环应力结果。带有植入的以用户为中心的CNT-PDMS假体的软骨环应力值几乎类似于天然气管中的气管环。
[0064] 图10展示了依照本发明公开的一实施例中最终装配的气管假体的组成。它包括非降解的PDMS-碳纳米管复合材料骨架,所述复合材料骨架在近端被涤纶包裹,并被已负载有PEC封装的VEGF的I型胶原蛋白海绵基质所覆盖。
[0065] 图11展示了依照本发明公开的一实施例中用于制造PDMS复合骨架的快速成型的模具。它包括一对可以分离的基座,以及促进模制品易于移动的一个可移动的顶盖。
[0066] 图12展示了依照本发明公开的一实施例中用于放置被加工处理的PDMS复合骨架以及用于胶原蛋白溶液的浇注以创造胶原蛋白海绵基质的模具。
[0067] 图13展示了依照本发明公开的一实施例中一模块化的环形管状假体(左)以及以用户为中心的椭圆形管状假体的截面。
[0068] 图14展示了依照本发明公开的一实施例中通过胶原蛋白海绵层的锥形阶梯设计(左)在CNT-PDMS骨架的表面上形成的一阶梯,以及将气管切除端缝合到假体使两个表面齐平(右)。这有助于促进上皮细胞迁移到假体内。
[0069] 图15展示了依照本发明公开的一实施例中患者特定的碳纳米复合材料气管假体成品的图片。
[0070] 图16展示了在支架上生长的细胞的DNA浓度在一周范围内的体外增加的图表。
[0071] 图17展示了支架上生长的细胞在第二天(左)及第三天(右)的体外共聚焦图像。绿色代表活细胞而红色代表死细胞。活细胞数目及形成的细胞与细胞粘附有所增加。
[0072] 图18展示了支架上生长的气管细胞在第2天(A)及第5天(B)的SEM图像。在第5天可以观察到更多的纤毛,这显示着支架上培养的气管细胞的分化及纤毛形成。
[0073] 图19展示了猪模型在体内气管替换手术之前(左)和之后(右)的CT扫描。蓝色箭头表明植入的假体而绿色箭头表示用于维持麻醉的管子。
[0074] 图20展示了替换的猪气管的内腔在第二周完全被上皮化。
[0075] 图21展示了3周后获得的气管假体的图像。黄色箭头表明生长组织成功出现在气管中。
[0076] 图22A描述了依照本发明公开的一实施例中发音假体的整体设计方法。将用相机捕获的瘘管的照片进行处理被用于在CAD软件中构建一患者特定的发音假体。
[0077] 图22B呈现了一患者特定的人工发音假体的设计、模拟、制造和实验的迭代流程图。
[0078] 图23展示了依照本发明公开的一实施例中基于校对的患者瘘管的容积图像而重建发音假体的患者特定的几何结构。
[0079] 图24展示了依照本发明公开的一实施例中发音假体或其相应的CAD模型的一部分,在等距的位置一滚珠轴承阀关闭时(左)和滚珠轴承分开(右)时展示了一磁眼基座结构。
[0080] 图25展示了依照本发明公开的一实施例中发音假体在关闭位置时(左)及讲话时在打开位置时(右)的一截面视图。
[0081] 图26A展示了依照本发明公开的一实施例中发音假体的截面。它包括一刚性PVC内核和患者特定的一可互换的碳纳米复合材料外层皮肤。它通过一磁性滚珠轴承阀运行显示在打开(左)和关闭的位置(右)。
[0082] 图26B展示了依照本发明公开的一实施例中患者特定的碳纳米复合物发音假体的一截面。
[0083] 图27呈现了依照本发明公开的一实施例中中空CNT-PDMS皮肤层(A)及其截面(B)的三维等距模型。皮肤层中的一空腔允许PVC海绵或胶体的插入,对于患者瘘管的几何结构的微小变化,PVC海绵或胶体可变形及自调节。
[0084] 图28呈现了依照本发明公开的一实施例中重建的患者瘘管(A)的三维模型、普通圆柱形假体(B)和患者特定的发音假体(C)。
[0085] 图29展示了依照本发明公开的一实施例中植入的(A)患者特定的发音假体的一横截面,重建的瘘管中(B)普通圆柱形假体,以及(C)瘘管假体模型的一横截面。
[0086] 图30呈现了一种有限元分析来确定当内部压力施加在模型上,模拟真实生活场景中周围组织压缩时的应力浓度。
[0087] 图31展示了在不同径向压缩下周围组织经历的最小和最大应力。
[0088] 图32展示了不同最小内径的发音假体的压力变化对气流速度的图表。通过图表的倾斜度可以确定流阻,虚线表示用作基准的Blom-SingerTM假体的流阻。
[0089] 图33展示了依照本发明公开的一实施例中(A)带磁性滚珠轴承阀的刚性PVC内核的照片以及(B)组装的带碳纳米复合材料外层皮肤的发音假体。
[0090] 图34呈现了体外正向流动实验装置。A为空气的出口,R为可变流量阀,F为电子流量计,P为压力传感器,C为压力室,V为发音假体。
[0091] 图35呈现了用于测量发音假体回流阻力的测试平台的示意图。
[0092] 图36呈现了体外实验中不同假体的压力变化对气流的图表。
[0093] 图37呈现了患者特定的碳纳米复合发音假体的平均渗漏对压力的图表。虚线表示通过患者咳嗽可以被排除的流体的最大量。
[0094] 图38展示了体外猪动物实验的照片,(A)建立气管缺陷以暴露气管的内腔;(B)穿刺并用MAID插入假体;(C)就位的发音假体。
[0095] 图39呈现了为了优化患者中发音假体的设计、装配、舒适度而采取的一评估算法。

具体实施方式

[0096] 在本发明公开的,对给定元素或考虑因素的描述,或在特定的图或其参考的相应描述性材料中使用特定的元素号码,可以包含在其他图中或其相关的描述材料中已确定的相同的、等价的或类似的元素或元素号码。除非另有说明,图中或相关文本中“/”的使用可以理解为“和/或”。这里特定数值或数值范围的详述可以理解成包括或为近似的数值或数值范围的详述,例如,在+/-20%,+/-15%,+/-10%,或+/-5%内。
[0097] 按照已知的数学定义(例如,在An Introduction to Mathematical Reasoning:Numbers,Sets,and Functions,“Chapter 11:Properties of Finite Sets”(e.g.,as indicated on p.140),by Peter J.Eccles,Cambridge University Press(1998)中描述的相应方式),这里所使用的术语“集”对应于或被定义为非空的有限个元素团体,它能数学上呈现至少1个基数(例如,这里被定义的集可以对应于一个单元集、单谱线集或一个单元素的集,或一个多元素的集)。一般来说,元素集可以包括或为一个系统、一个装置、一个设备、一结构、一物体,一过程,一物理参数,或取决于考虑的集类型的一个数值。
[0098] 这里,引用的自动化或半自动化程序(例如模拟,计算分析,处理,或算法执行)包含或可被定义成通过计算机系统或具有处理单元、存储器的计算装置,以及一个或多个可能的相关设备比如一组输入设备、显示设备、数据存储设备进行自动化处理。存储器通过处理单元来储存可执行的程序指令以依照执行一个或多个程序的指令集使处理发生。依照本发明公开的实施例,可以通过手动和/或自动程序制造一种或多种类型的假体设备或结构,例如计算机控制的制造(例如快速成型/叠加式制造/3D打印)。
[0099] 在接下来的描述中,引用“本发明”应当被限制为参照本发明公开的实施例。
[0100] 代表性的人工气管
[0101] 本发明描述了一种用于设计、模拟、制造、部署一碳纳米复合材料气管假体的方法及材料,它可以为患者特定的碳纳米复合材料气管假体。本发明利用模拟从患者气管的体积图像或容积图像而重建的一3D气管模型,以及一假体或一假体模型来评估和/或辅助设计效果和结果。所述方法或类似的方法也能应用到其他管状组织的替代物,例如血管、神经和/或肠。
[0102] 代表性的工艺流程
[0103] 代表性的工艺流程的示意图如图1A所示,它展示了依照本发明公开的实施例中人工气管假体的逐步设计和部署。首先,通过CT扫描或MRI获得患者气管在轴向方向上的体积图像。之后,将这些图像进行处理、分割以重建完整的3D气管模型结构(图2)。基于目前的信息,将软骨环和膜的材料性能输入到它们各自在模型中的代表区域。接下来的是假体的设计阶段,在这里患者特定的气管假体被按照椭圆形气管环(图3)的尺寸而设计。CT图像中膜的厚度可能被用作确定生物降解性基质的厚度的度量器。基于当前知道的机械性能和生物化学性能来选择适合于非生物降解支架的材料。对于本发明,选择内嵌在PDMS基质中的碳纳米管纤维作为支架,而选择I型胶原蛋白海绵作为基质。材料必须是生物相容性的且能被消毒。所述支架的设计还需要考虑易于制造性。在一些实施例中,几次模拟之后的最终的设计为带水平孔的一椭圆中空的管状结构(图4A)。
[0104] 下一步是将构建的气管模型与植入的气管支架相结合以模拟最终的目标,其中,整个胶原蛋白基质已被降解,PDMS复合支架被留下来嵌入到新的向内生长的膜组织中。类似于日常的气管活动的弯曲和伸展运动在模型上被模拟以研究周围软骨环、膜和假体(图6)的应力浓度。在本发明中,316L不锈钢材料和模块化的椭圆形设计假体也被模拟以研究应力浓度水平的差异(若有的话),以及确定的结构是否更好。
[0105] 在可接受的结果的情况中,接下来的阶段是人工气管的制造方法。一般来说,可以使用3D打印制造以用户中心的模具以用于固化PDMS复合材料。接着,加工一铝模具以用于胶原蛋白海绵基质和固化的PDMS复合材料的焙烧及冷冻干燥。在成功制造和满意的质量控制检查之后,示意图的最后阶段为部署阶段,其包括将假体植入到有缺陷的一动物或受试人/患者的气管中。
[0106] 患者特定的气管模型的代表性构建
[0107] 一方面,本发明提供了一种用于评估所设计的气管假体的性能质量的方法,所述评估是在模拟的患者特定的气管环境中进行。本发明的初始阶段着重于患者特定的气管模型的重建。该模型是基于通过临床设备(例如x射线,核磁共振成像(MRI)、超声技术(US)、计算机断层(CT)扫描、旋转血管造影术和/或在轴向方向上的其他成像形式)从患者的气管捕获的体积图像。优选地,被扫描的患者应该是患有气管紊乱或疾病(例如狭窄或癌症)且需要治疗的人。这是为了复制机能失调的/病变的气管组织的特征以便更真实地模拟所设计的假体的部署及性能评估。这些二维图像可以被构建成如图2所示的三维模型。然后采用图像处理工具,比如PhotoshopTM或MATLABTM对这些捕获的图像进行处理。其中,每个图像的轮廓被提取并被堆放在彼此之上以形成一个三维气管模型。在计算机辅助设计(CAD)软件,如SolidworksTM中重建所述三维模型。为重建气管的特定几何结构,分割也可以被部署成图像处理的一部分。本发明公开的一代表性实施例中,构建的气管模型为58nm长,并具有10个软骨环,每个环厚4mm,环之间的间距为2mm。由于气管主要包括2种不同的组织,即膜组织和软骨环,它们各自都有着自身不同的生物机械性能和行为;为了模拟的目的,基于已知的信息可以将与它们的性能相关的参数输入到它们各自的区域。尽管最近的研究已经利用弹性Neo Hookean模型用于气管软骨行为和膜组织的两个正交族的胶原纤维的Holzapfel应变能,这些模型对于经受拉伸和弯曲运动的三维实体气管模型是无效的,这是由于它们固有的不可压缩性的假定。本发明中利用的模型利用软骨环的机械性能为同质的(Trabelsi 2010)且对于高达10%的最小残余张力的张力(Rains 1992)为线性弹性的。对于粘膜模型而言,文献研究表明膜在纵向和横向方向的行为不同,因此,膜在3个主轴线上都根据研究得出的量化值(Sarma 2003)用不同的杨氏模量(Young Modulus)(E)、剪切模量(Shear Modulus)(G)、泊松比(poisson ratio)(v)被建模为一种正交行为材料,采取的值如下:
[0108] 气管环:E=3.33MPa;v=0.49
[0109] 粘膜:Exx(纵向方向)=0.36MPa;Gxy=0.124MPa;vxy=0.45
[0110] Eyy(横向方向)=0.3MPa;Gxz=0.124MPa;vxz=0.375
[0111] Ezz(半径方向)=0.3MPa;Gyz=0.124MPa;vyz=0.375
[0112] 代表性的患者特定的气管假体的设计
[0113] 本部分描述了用于患者特定的气管假体的一个代表性的设计方法。假体的非生物降解性支架将充当一个机械的骨干支撑结构,在植入时相当于软骨环。在具有通过其表面以用于膜组织向内生长的孔的同时,它的设计也应当考虑易于可制造性(例如,通过塑模工艺)。考虑到这些,在考虑到多种适合的候选者之后,椭圆形管状假体的最终设计如图4所示。基于校对的患者的二维图像,病变部分的几何结构能够用于确定假体的尺寸(图3)。由于天然软骨环的形状几乎是椭圆形的,其长轴半径和短轴半径大致可以从D型环的内圆周和外圆周的平均中测量出来。在假体植入时,这些值可以用于假体的非降解性支架的尺寸。
[0114] 围绕着软骨环的膜组织的厚度能够用作确定覆盖非生物降解的支架所需的胶原蛋白海绵基质厚度的度量器。最终的人工气管假体为一个多种材料的器件(图10)。它的内部的非生物降解的骨架,通常是由或最适合由PDMS-碳纳米管复合材料制成,由于(a)它能剪裁机械性能以使其与患者的天然气管环类似或非常类似以及(b)生物相容性。因此,它是一种适合的材料,可以防止内腔屈曲和用于外压造成的狭窄,而又允许一定程度的弯曲和拉伸。管状假体的近端被一层涤纶包裹以防漏,而能提供一个缝合的牢固的表面。接着,PDMS纳米管复合骨架的内、外两侧上均被涂覆一层厚厚的凝固性I型胶原蛋白海绵。该可生物降解层充当用于细胞和血管生长到假体中的临时基质,而当其浸泡在患者的血液培养基中又可保持该器件气密。此外,由于I型胶原蛋白本质上是围绕膜组织的主要部分,它将会很容易整合成一体,并促进更高效的组织向内生长。该胶原蛋白基质在植入前还负载有蛋白质血管内皮生长因子(VEGF),这将有助于刺激和加速血管和细胞向内生长到假体中。VEGF也可以被封装在聚电解质复合物(PEC)中以延长其在体内的寿命。在手术后的接下来的几天和几周内,该胶原蛋白基质将会逐渐被降解来为更多组织的生长让出空间,直到整个PDMS支架被新的向内生长的天然气管膜所覆盖。
[0115] 代表性的模拟研究方法
[0116] 本部分描述了将气管假体整合到所构建的患者特定的气管模型中,所述患者特定的气管模型是用于模拟和性能评估。除了PDMS复合材料外,316L不锈钢的性能也能被用作用于模拟和比较的支架材料,由于在气管负载条件下它的强度和承受压缩力的能力以及它在宿体内的生物相容性。采用SolidworksTM装配模块,来自病变部分的软骨环将被移走并被所设计的支架替代。在该模拟研究中,来自气管模型顶部的第5个和第6个软骨环被移走并用设计的支架(图5)替代。这是为了模拟真实的生命场景,凭借这样,植入物的整个胶原蛋白基质被破坏,只有支架被留下来嵌入到新形成的膜组织中,支架接管被移走的软骨环的功能。为了在模拟中进行比较,模块化的圆形中空假体和椭圆形的中空假体(图13)均采用SolidworksTM而设计。316L不锈钢和PDMS复合材料的材料属性也都输入到用于结果比较的几何设计中。接着,在COMSOLTM Multi-physics中通过拉伸和弯曲运动来完成装配以研究在气管的日常运动中在不同区域的应力浓度。对于本发明而言,在天然气管和增强气管中都进行10%的拉力(由于吞咽)的拉伸和在Y、Z方向的弯曲(从头部和颈部移动)以研究植入物对周围天然的膜和软骨环的影响。结果是取自周围膜和最近的软骨环的最大应力,并将该结果列在表中以进行比较。从结果中(图7,8,9)可知,PDMS复合材料被证实是合适的材料或是支架材料的选择,由于其相对于天然的气管环和膜在应力浓度上密切的相似性。此外,结果数据也指出当用户中心的设计而不是模块化的几何形状被使用时可以减少应力浓度。
[0117] 代表性的制造方法
[0118] 本部分涉及到一种患者特定的人工气管假体的制造方法。非生物降解的PDMS支架的设计已经考虑到它的制造模式,在一实施例中是通过模具形成。首先按照患者的气管环(图11)的尺寸和形状,将用于PDMS的模具快速成型。该模具的设计包括两个基座部分连接处,以及中央带模子的可移动的顶盖。由于该模具可以被拆卸分开及被组装,这方便纯的PDMS更容易移除。在设计模具时,必须考虑到固化的PDMS的收缩容许量。品牌Sylgard 184TM被用作PDMS材料,根据产品信息,它与其固化剂以5:1的比例充分混合而成以获得最佳的强度。然后将碳纳米管加入到该浆料中,并充分搅拌。接着,把混合物倒入底模中,并在真空管或真空干燥器中滞留20min以除去任一被困住的气泡,气泡将会影响终产品的机械性能。接下来,将中央带模子的顶盖小心放入底模中避免形成任一新气泡。在插入模具顶部时被移走的多余PDMS溶液应当被清除干净。整个带成分的模具被留在室温(25℃)下固化48h。待固化后,将模具拆卸分开,并将固化的成分在其近端用涤纶材料包裹。
[0119] 为了形成围绕支架的I型胶原蛋白海绵基质,开始进行第二模具的制造。设计的所述模具如图12所示。该模具的空心部分的宽度将决定被生产的胶原蛋白基质的厚度。首先将固化的PDMS生物复合支架放入也为椭圆形的空心部分。将I型胶原蛋白(例如猪的)溶液溶解在盐酸水溶液中(pH 3)以产生最终浓度为按重量计的1%的溶液(Yamashita 2007)。接下来是将该溶液在8000rpm下进行均质化处理15min。然后,将溶液小心地倒入含有支架的模腔内,并将这个模具置于-80℃的冷冻干燥机中。之后,将模具放置在真空炉中,在140℃放置12h以发生交联。在完成时,应当将人工气管假体从模具中移走,并密封在气密性的塑料包装中以储存。
[0120] 代表性的部署方法
[0121] 本部分描述了人工气管假体在活的有机体中的部署细节。在手术中,外科医生首先应当在无菌条件下从塑料包装存储中取出人工气管假体,接着,外科医生应当对患者气管的病变部分进行切除。理想情况下,所述假体的长度应当与切除部分的长度接近或几乎一样,切除部分的长度可以在初始的诊断成像阶段被确定。在切除之后,机械的通气管应当被放置到暴露的气管的较低端以提供氧气供应到肺部。接下来,把假体浸渍到制备好的PEC-封装的VEGF或VEGF溶液中,并确保所述溶液尽可能均等地通过整个器件被吸收。之后,该人工气管被浸没在患者自身的血液培养基中,在它吸收血液后,所述胶原蛋白海绵将呈现致密性。然后将管状假体连接并缝合到暴露的天然气管上以缩小间隔。应当注意确保该缝合应当在涤纶层或生物复合材料支架上进行,而不应当在所述胶原蛋白基质上进行,这是因为后者的界面可能不具备足够的可以承受吻合口张力的机械强度。最后,将患者缝合好。
[0122] 图1B为本发明中的流水作业的示意图,依照本发明公开的第二实施例,图1B展示了在人工气管假体的部署中使用的一迭代算法。首先,通过CT扫描或MRI获取患者气管在轴向方向的体积图像。之后,这些图像被处理和分割以重建完整的患者特定的三维气管模型结构(图2)。该模型在假体设计中的模拟研究中非常有用。此外,按照椭圆形气管的软骨环(图3)的尺寸设计患者特定的气管假体。天然的软骨环可以容易地从图像中的周围膜中区别开来,它们的不规则椭圆形状被处理,并被用于形成假体的骨架。接着,基于当前知道的机械性能和生物化学性能选择适合于非生物降解支架骨架的材料。选择内嵌在PDMS基质中的碳纳米管纤维作为骨架,而选择I型胶原蛋白海绵用来修饰内腔。材料必须是生物相容性的且能被消毒。所述支架的设计和材料还需要考虑到制造的模式及体外预期的功能。第一,由于气管假体固有的复杂形状和几何结构,在此情况下所述制造的模式是通过3D打印,应当选择兼容快速成型的材料,例如热塑性塑料。第二,所述骨架的用途是在压缩应力下保持气流通畅,而仍然能够灵活运动。第三,由于细胞的向内生长需要成功的植入,所述支架应该具有足够的孔以允许向内生长而仍然维持它的结构强度。在几次迭代之后的最终设计为带水平孔的一椭圆中空的管状结构(图4B)。一个锥形设计被植入在靠近所述假体的近端(图14)。由于在骨架中的所述胶原蛋白海绵层,在吻合过程中,所述锥形阶梯允许两个连接表面彼此齐平。这有助于引导所述纤毛上皮细胞迁移到假体的内腔中以辅助粘液清除。
[0123] 接下来的阶段是将构造的气管模型与植入的假体支架相结合以模拟最终的目标,其中,整个胶原蛋白基质已被降解,纳米复合材料支架被留下来嵌入到新的向内生长的膜组织中。类似于日常的气管活动的弯曲和伸展运动在模型上被模拟以研究周围软骨环、膜和假体(图6)的应力浓度。316L不锈钢材料和模块化的椭圆形设计假体也被模拟以研究应力浓度水平的差异(若有的话),以及确定的结构是否更好。
[0124] 在可接受的结果的情况中,接下来的阶段是人工气管的制造方法。一般来说,3D打印的使用可以被用于制造患者特定的纳米复合假体。接着,模具,比如铝模具可以被加工用于将被吸附到假体内腔的胶原蛋白海绵基质的冷冻干燥及焙烧。在成功制造和质量控制检查之后,可以对所述支架进行体外测试和最终的部署。在一些情况下,部署可以包括在猪模型中的植入以评估它的效果。
[0125] 患者特定的气管模型的代表性的重建
[0126] 一方面,本发明提供了一种用于评估所设计的气管假体的性能质量的方法,所述评估是在模拟的患者特定的气管环境中进行。本发明的初始阶段着重于患者特定的气管模型的重建。该模型是基于通过临床设备(例如x射线,核磁共振成像(MRI)、超声技术(US)、计算机断层(CT)扫描、旋转血管造影术或在轴向方向上的其他成像形式)从患者的气管捕获的体积图像。优选地,被扫描的患者应该是患有气管紊乱或疾病(例如狭窄或癌症)且需要治疗的人。这是为了复制病变的气管组织的特征以便更真实地模拟所设计的假体的部署及性能评估。这些二维图像可以被构建成如图2所示的三维模型。然后采用图像处理工具,比如PhotoshopTM或MATLABTM对这些捕获的图像进行处理,其中,每个图像的轮廓被提取并被堆放在彼此之上以形成一个三维气管模型。所述三维模型在计算机辅助设计(CAD)软件,如TMSolidworks 中被重建。为重建气管的特定几何结构,分割也可以被部署成图像处理的一部分。本发明构建的气管模型为58nm长,并具有10个软骨环,每个环厚4mm,环之间的间距为
2mm。由于气管主要包括2种不同的组织,即膜组织和软骨环,它们各自都有着自身不同的生物机械性能和行为;为了模拟的目的,基于已知的信息可以将与它们的性能相关的参数输入到它们各自的区域。尽管最近的研究已经利用弹性Neo Hookean模型用于气管软骨行为和膜组织的两个正交族的胶原纤维的Holzapfel应变能,这些模型对于经受拉伸和弯曲运动的三维实体气管模型是无效的,这是由于它们固有的不可压缩性的假定。本发明中采用的模型利用软骨环的机械性能为同质的(Trabelsi 2010)且对于高达10%的最小残余张力的张力(Rains 1992)为线性弹性的。对于粘膜模型而言,文献研究表明膜在纵向和横向方向的行为不同,因此,膜在3个主轴线上都根据研究得出的量化值(Sarma 2003)用不同的杨氏模量(Young Modulus)(E)、剪切模量(Shear Modulus)(G)、泊松比(poisson ratio)(v)被建模为一种正交行为材料,采取的值如下:
[0127] 气管软骨环:E=3.33MPa;v=0.49
[0128] 粘膜:Exx(纵向方向)=0.36MPa;Gxy=0.124MPa;vxy=0.45
[0129] Eyy(横向方向)=0.3MPa;Gxz=0.124MPa;vxz=0.375
[0130] Ezz(半径方向)=0.3MPa;Gyz=0.124MPa;vyz=0.375
[0131] 代表性的患者特定的气管假体设计
[0132] 本部分描述了用于患者特定的气管假体的设计方法。假体的非生物降解性骨架将充当一个机械的骨干支撑结构,在植入时相当于软骨环。它的设计也应当考虑易于可制造性(例如,通过3D打印)。它应该具有足够的用于血管和膜组织向内生长的孔而仍然能维持它的结构强度。考虑到这些,在考虑到多种适合的候选者之后,椭圆形管状假体的最终设计可以在图4B中被找到。基于校对的患者的二维图像,切除的病变部分的几何结构能够用于确定假体的尺寸(图3B)。由于天然的软骨环的形状几乎是椭圆形的,有时是不规则的,通过图像处理软骨环应当与膜组织区别开来,并被提取出来以用于假体的骨架设计。天然气管的厚度可能被用作确定覆盖所述骨骼支架内腔的胶原蛋白海绵层厚度的度量器。
[0133] 最终的人工气管假体为一个多种材料的器件(图4B)。它的非生物降解的骨架,优选由CNT-PDMS纳米复合材料制成,由于后者能剪裁它的机械性能使其适合天然气管环的机械性能以及其生物相容性。因此,它是一种适合的材料,可以防止内腔屈曲和用于外压造成的狭窄,而又允许一定程度的弯曲和拉伸。所述骨架中的大的水平孔允许血管和组织快速向内生长以使假体融合到身体内。支架内腔中的I型胶原蛋白海绵生物降解层充当用于引导气管上皮细胞迁移到假体中的临时基质,而当其浸泡在患者的血液培养基中又可保持该器件气密。此外,由于I型胶原蛋白本质上是围绕膜组织的主要部分,它将会很容易被纳入假体中(图14)。当天然气管的切除端被插入到假体的内腔中时,这允许两个相邻的内腔表面彼此齐平。通过本设计,该胶原蛋白层能够引导纤毛上皮细胞从气管的内腔表面迁移到假体中以发挥其粘液清除的功能。该胶原蛋白基质在植入前还负载有蛋白质血管内皮生长因子(VEGF)和人血管内皮生长因子(hGF),这将有助于刺激和加速血管生成和血管化。在手术后的接下来的几天和几周内,该胶原蛋白基质将会逐渐被降解以为更多组织的生长让出空间,直到整个CNT-PDMS支架骨架被新形成的气管膜所覆盖。
[0134] 代表性的模拟研究方法
[0135] 本部分描述了将气管假体整合到构建的用于模拟和性能评估的患者特定的气管模型中。除了PDMS复合材料外,316L不锈钢的性能也能被用作用于模拟和比较的支架材料,由于在气管负载条件下它的强度和承受压缩力以及它在宿体部内的生物相容性。采用SolidworksTM装配模块,来自病变部分的软骨环将被移走并被所设计的支架替代。在该模拟研究中,来自气管模型顶部的第5个和第6个软骨环被移走并用设计的支架(图5)替代。这是为了模拟真实的生命场景,据此,植入物的整个胶原蛋白基质就被破坏,只有支架被留下来嵌入到新形成的膜组织中,支架接管被移走的软骨环的功能。为了在模拟中进行比较,模块化的圆形中空假体和椭圆形的中空假体(图13)均采用SolidworksTM而设计。316L不锈钢和TMCNT-PDMS复合材料的材料属性也都输入到用于结果比较的几何设计中。接着,在COMSOL  Multi-physics中通过拉伸和弯曲运动来完成装配以研究在气管的日常运动中在不同区域的应力浓度。对于本发明而言,在天然的气管和增强气管中都进行10%的拉力(由于吞咽)的拉伸和在Y、Z方向的弯曲(从头部和颈部移动)以研究植入物对周围天然的膜和软骨环的影响。所述结果是取自周围膜和最近的软骨环的最大应力,并将该结果列在表中以进行比较。从结果中(图7,8,9)可知,CNT-PDMS复合材料被证实是支架材料的选择,由于其相对于天然的气管环和膜在应力浓度上密切的相似性。此外,结果数据也指出当用户中心的设计而不是模块化的几何形状被使用时可以减少应力浓度。
[0136] 代表性的制造方法
[0137] 本部分涉及到一种患者特定的人工气管假体的制造方法。图15说明了设计的成品。所述患者特定的非生物降解骨架是由碳纳米复合材料的3D打印制成。首先,制造用于快速成型机的碳纳米复合材料细丝。按照产品信息,将Sylgard 184TM的PDMS与其固化剂充分混合以获得最佳的强度。然后将碳纳米管以相对不同PDMS的不同浓度加入到该浆料中,并充分搅拌以获得一系列的机械性能。接着,把混合物倒入底模中,并在真空管或真空干燥器中滞留20min以除去任一被困住的气泡,气泡将会影响终产品的机械性能。接下来,它被留在室温(100℃)下固化30min,并从模头中挤出形成细丝。根据所需要的支架的机械性能,选择合适的细丝,并装入3D打印机中,假体骨架被生产出来。一个多材料的电水动力喷墨打印机也能用于碳纳米复合器件的制造因为它对植入物的空间组成能具有更好的控制。本质上,这些方法能被应用到用于制造医疗器械的任何纳米纤维热塑性复合材料制品中。
[0138] 为了制造I型胶原蛋白海绵层,机械加工一矩形的铝模具。将I型胶原蛋白(例如猪的)溶液溶解在盐酸水溶液中(pH 3)以产生最终浓度为按重量计的1%的溶液(Yamashita 2007)。接下来将该溶液在8000rpm下进行均质化处理15min。然后,将该溶液小心地倒入到模腔内,并将整个模具置于-80℃的冷冻干燥机中。之后,将模具放置在真空炉中,在140℃放置12h以发生交联。在完成时,所述胶原蛋白海绵被卷起来,并采用生物胶CosealTM附着在所述CNT-PDMS骨架的内腔上。成品应当被密封在气密性的塑料包装中并充分紫外消毒。
[0139] 代表性的体外实验
[0140] 本部分提供了CNT-PDMS纳米复合材料假体的体外评估方法。体外细胞培养的主要目标是验证所提出的PDMS-CNT生物复合材料支撑气管细胞增殖和分化的能力。根据文献,PDMS为一种已被细胞充分测试的生物相容性材料。据发明人所知,还没有由PDMS-CNT复合材料制成的任何医疗植入物,因此本实验充当测试这样一个用于支撑细胞生长的制品的可行性。新鲜的猪气管是从当地屠宰场获得。被屠宰的猪被称重,并被确实重量接近45kg,且是健康的。简言之,将所述气管浸泡在冷的Hanks溶液(Sigma,St.Louis,MO)中以保持组织新鲜,直到它被准备好用于粘膜层的解剖。小心地从气管中去除上皮粘膜细胞,并用带抗生素的M199(Bio-Source International,Camarillo,CA)冲洗5次。之后,将组织切成小片,并在添加有1X的盘尼西林/链霉素(Gibco,Grand Island,NY)和0.6mg/ml的IV型蛋白酶(Sigma,St.Louis,MO)的M199中于4℃下过夜培养。收获上皮细胞簇,次日,在含有M199及10%FCS(ATCC,Manassas,VA)的皮氏培养皿中轻轻搅拌切片粘膜片。之后,采用添加有1X的盘尼西林/链霉素混合物的M199来冲洗细胞5次,并将细胞重悬在含有5%FCS和10-7M RA的BEGM(Lonza,Walkersville,MD)介质中。采用的BEGM的成分包括:上皮生长因子(0.5ng/ml h_EGF),胰岛素(5μg/ml),氢化可的松(0.5μg/ml),转铁蛋白(10μg/ml),肾上腺素(0.5μg/ml),三碘甲状腺酸(6.5ng/ml),垂体提取物(60μg/ml),庆大霉素(50μg/ml),霍乱毒素(10ng/ml),维甲酸(0.1ng/ml),两性霉素(50ng/ml)和0.8%盘尼西林-链霉素。然后将细胞低温贮藏待用。被测试的所述支架为提出的PDMS-CNT生物复合材料。制备规格为1×1cm、厚
0.2cm的支架片段。在接种前,将复合材料的表面用胶原蛋白进行处理以增加细胞粘附。将
50mg的纯I型胶原蛋白(Symatese,Chaponost,France)溶解在100mL的0.2%醋酸中,并在冰冷却下于5000rpm下均质化10min。然后将该溶液用双蒸水稀释1:5。每个支架都用50uL的胶原蛋白涂覆,并在室温下过夜培养。从支架中移走过量的溶液,并在无菌条件下干。在接种之前,对成批的生物复合材料进行紫外杀菌,并用含抗生素的PBS浸泡。在12孔板(Corning,USA)的每个孔中放入1个支架,并加入2mL的BEGM生长培养基,在37℃下预培养
2h,之后将培养基抽出。大约10,000个细胞(在100μL的生长培养基中)被接种到每个支架上,并在37℃、8%CO2及95%湿度下培养4h以发生附着。之后,将支架都转移到新的孔板中,并在放置到孵化器之前,向每个孔中加入2mL的BEGM生长培养基。将旧的孔板在显微镜下观察是否有任何残留的细胞以确保气管细胞已被附着在支架表面。每2天更换一次培养基,并在第2天、第5天、第7天进行取样以用于共聚焦显微镜、SEM和评估。
[0141] 从 染色的样品的微板读数中(图16),可以在7天的期间内观察到DNA浓度在增加。读数是从每个时间点的3个样品量获得。在通过用于 染色的细胞荧光显微镜捕获的图像(图17)中,在第2天和第7天的时间点均观察到多于死细胞的大量活细胞。第7天的活细胞的密度也似乎多于第2天的。另外,共聚焦图像似乎显示细胞彼此粘附在一起,这暗示着在支架上一个合适的生长环境的可能性。这些结果表明,PDMS-CNT生物复合材料能够提供一个生物相容性的且用于气管细胞增殖的有利环境。
[0142] 样本的SEM图像(图18)显示,在细胞培养的第2天,细胞表面几乎都缺少纤毛。到第5天,可以在气管上皮细胞的表面观察到大量密度的纤毛。细胞表面发现的纤毛结构可与这些文献(Chopra,Kern et al.1992;Ziegelaar,Aigner et al.2002;Mao,Wang et al.2009)中的相媲美。这暗示着所提出的复合支架能够允许气管细胞分化以变得有纤毛,因此它们的功能被确认。在第5天的SEM图像中,也能观察到较大的气管细胞密度,这与从染色以及 染色的结果相一致,这些都暗示着PDMS-CNT纳米纤维
复合材料表面对宿主细胞增殖的合适性。
[0143] 代表性的部署方法
[0144] 本部分提供了人工气管在猪模型中的部署方法。动物体内实验的目的是评估所述假体的易于植入性及替换移植的优效性。简言之,在体重在60kg附近的5个健康母猪上进行CT扫描预操作以获得气管的截面成像。接着,基于天然组织的尺寸构建所述气管假体。然后将动物麻醉并以仰卧位放置在一个操作台。在所述气管上制造切口,并移走3-4个气管环。然后在它被缝合到所述气管的切除端之前将所述假体浸泡在猪血中以使它气密。然后将猪缝合起来,并在伤口部位使用抗生素药膏以预防感染。抗生素是按处方规定的,并根据IACUC条款进行术后护理制度。使这些猪存活3周,之后被处死。小心地获得所述假体及周围组织以用于组织学研究。
[0145] 图19中猪的术前和术后CT扫描显示移植物维持气道通畅。在第二周,猪被全身麻醉,并将一个软式内镜引入到气管以观察内腔。据观察,假体的内腔已被一层上皮细胞覆盖(图20)。在三周后的处死点及收获组织-支架点,可以观察到有大量的组织向内生长到假体中(图21)。该支架已显示能够维持气道通畅,在猪上没有观察到明显的呼吸困难。
[0146] 依照本发明公开的气管假体实施例解决了保持足够的机械强度以承受周围压力,还具有几乎与天然气管环类似的灵活性,允许在压缩后恢复到原截面的问题。I型胶原蛋白和VEGF药物都主要提供一个用于血管和细胞向内生长的有利环境以及促进它们的增殖。最后,依照本发明实施例公开的气管假体是完全合成的并与人体生物相容,因此不需要在植入后接种自体细胞或免疫抑制剂。鉴于以上的描述,依照本发明实施例公开的气管假体能够克服现有的气管假体的限制。
[0147] 发音假体
[0148] 本发明呈现了一种用于一种发音假体的设计、模拟、制造和测试的方法及材料,它可以为患者特定的发音假体。本发明公开的一实施例通过利用捕获的患者瘘管的一个或多个图像并从其领域提取尺寸以重建患者特定的发音假体,克服了每个患者瘘管形状和尺寸的专一性。它呈现了一种新型的磁性滚珠轴承,所述磁性滚珠轴承在发音假体中作为一单向阀结构,能够用来防止来自食管的水和食物进入而允许来自气管的空气流过以能够讲话。本发明还描述了碳纳米管-聚合物复合物作为用于假体材料的用法,这给以假体更好的机械性能。本发明公开的另一实施例还通过利用捕获的患者的图像以重建患者特定的发音假体,克服了患者之间瘘管形状和尺寸的差异。也可采用一多层假体皮肤来补偿随着时间的推移在患者瘘管的微小改变。所述发音假体中的一新型磁性滚珠轴承具有防止渗漏的高回流阻力,而维持易于讲话的低正向流动阻力。所述磁性滚珠轴承也允许音高改变以及产生一个更自然的声音讲话。还描述了将CNT-PDMS纳米复合物作为发音假体材料以模仿周围组织的机械性能而具有产生一个更自然的讲话语调潜力的用法。
[0149] 代表性的工艺流程
[0150] 本发明公开的一实施例的一发明流水作业的示意图如图22A所示。大致来说,在穿刺之后,捕获包括或展示瘘管大小和尺寸的所述瘘管的一图像。通过图像处理软件对该图像进行处理,并提取精确的、几乎精确的,或大致精确的所述瘘管的截面的形状和尺寸,并将它们导入到CAD软件。从这个截面及所测量的瘘管深度,可以创造一定制的患者特定的发音假体(图23)。即使出现孔的微小放大,尺寸余量将被考虑到所述设计中以确保所述假体与所述瘘管紧密贴合。基于设计的假体,在CAD软件中创造用于它的一模具,该模具并被快速成型以用于所述发音假体的制造。PDMS预聚物和碳纳米管充分混合在一起以在倒入模具之前确保形成均质的混合物。然后将模具留在真空炉中1h以除去里面的任一气泡,接着在70摄氏度下至少固化4h。在加入磁眼基座和磁性滚珠轴承以产生所述单向阀之前,检查形成的模塑的假体是否有缺陷。
[0151] 用于发音假体的代表性的设计和材料
[0152] 本部分描述了产生患者特定的发音假体的所述设计和所需的材料。在图24中可以找到整体发音假体的等距视图。大致来说,所述发音假体包括或为由碳纳米管和PDMS制成的一生物复合材料体部,所述发音假体在食管端具有一用于所述滚珠轴承的磁眼基座,以及被一牵引线控制到所述假体体部的一磁性滚珠轴承。所述假体体部的尺寸,比如它的长、几何截面的形状,是被从患者瘘管捕获的图像所决定。任何人可以理解图25中所述滚珠轴承阀的工作机理。在正常呼吸时,所述磁性滚珠轴承被吸引到所述磁眼基座,并密封所述通道,因此可防止来自食管的任何食物或水进入到所述气管。在讲话时,气孔被覆盖,空气被运输到所述假体中,因此强迫打开所述磁性滚珠轴承,这允许空气进入食管直到用于语言产生的振动段处。所述滚珠轴承通过一牵引线被牢固地控制到所述假体上以防止它掉进所述食管中。
[0153] 本发明公开的另一实施例中的所述发明工艺流程的示意图如图22B所示。大致来说,在穿刺之后,通过CT或MRI捕获所述患者瘘管的容积图像。处理这些图像并用于模拟所述患者特定的发音假体(图23)。即使出现孔的微小放大,尺寸余量将被考虑到所述设计中以确保所述假体能与所述瘘管紧密贴合。一患者特定瘘管模型也从所述图像中产生;执行模拟研究以确保所述设计被优化。一旦令人满意,将所述假体的所述患者特定特定的皮肤快速成型出来。机械加工由PVC制成的所述刚性内核,安装所述磁性滚珠轴承阀。之后,将所述CNT-PDMS皮肤和所述PVC核进行装配。然后,在所述假体被部署之前,将所述假体进行体外流量和渗漏测试。部署可以涉及用于体内评估的猪模型上的测试。
[0154] 用于发音假体的代表性的设计和材料
[0155] 本部分描述了产生患者特定的发音假体的所述设计和所需的材料。在图26A中可以找到所提出的发音假体的剖视图。大致来说,所述发音假体包括两个主要部分:装有海绵或硅胶的一患者特定的碳纳米复合材料皮肤,以及给所述磁性滚珠轴承阀提供场地的一PVC核心刚性体。所述刚性PVC核的小型模块化设计允许它在压缩应力下保持气流通畅,为了更好的适合,它也允许不同尺寸的碳纳米复合材料皮肤容易来覆盖它。任何人可以在图26A中发现所述滚珠轴承阀的工作机理。在正常呼吸时,所述磁性滚珠轴承被吸引到所述磁眼基座,并密封所述通道,因此可防止来自食管的任何食物或水进入到所述气管。在讲话时,气孔被覆盖,空气被运输到所述假体中,因此强迫打开所述磁性滚珠轴承,这允许空气进入食管直到用于语言产生的振动段处。在本发明公开的一些实施例中,可以在入口上面增加一保护物(umbrella),它有助于引导食物和流体越过它向下(图26B)。
[0156] 所述碳纳米材料皮肤充当所述刚性假体核和周围瘘管组织之间的界面。所述皮肤可能完全由碳纳米复合材料制成,或将一腔室纳入到它的设计中(图27),据此,可变形的材料如PVC海绵或硅胶能够被填充进去。所述碳纳米复合材料具有与周围组织类似的材料性能,这有助与减少组织刺激和应力水平。此外,所述皮肤的患者特定的设计有助于均等地分摊邻近组织的应力浓度。所述皮肤内含有的海绵状的或粘性流体可用作适应所述瘘管尺寸的微小改变而不需要换成新的皮肤。这将导致成本节省,以及防止患者的不适。
[0157] 代表性的模拟研究方法
[0158] 本部分描述了发音假体的计算机模拟评估(in-silico evaluation)的细节以优化假体的流阻和患者特定的尺寸。作为CAD过程的一部分,为了性能评估,进行了2个不同的计算模拟。在第一模拟中,对所述患者特定的发音假体和常规的圆柱形假体设计(图28)都进行了应力比较和分析。在一个多物理程序中将所述假体和瘘管模型装配(图29),它们各自的材料参数并被分配。最近的研究已经对膜性瘘管壁利用纤维的两个正交族的Holzapfel应变能。然而,由于不可压缩性的问题,这对于一个三维动态模型却是无效的。因此,根据Sarma等的值,所述瘘管软组织被模拟成一个在三个主轴上都带有不同材料性能的正交行为材料。从1.5kPa到9kPa的向内的径向压力被施加在组织上以通过插入的发音假体来模拟真实的组织压缩,并检查组织中的von Mises应力(冯·米赛斯应力)分布(图30)。第二模拟研究涉及到采用多物理流体模块软件来计算压力变化对假体的气流速度。目的是为了分析所提出的发音假体设计的气流阻力。简言之,制备最小内径为1mm,2mm,3mm,4mm和5mm的所提出的磁性滚珠轴承阀的CAD模型。第一压力探针被定位在气管侧的入口处而第二压力探针被定位在食管侧。在所述假体模型中模拟人讲话范围内的空气流速,50mL/s到
300mL/s,并记录所述压力读数。
[0159] 图31中,瘘管组织中的von Mises应力值被记录以用于在不同径向压缩下统一设计的假体和患者特定的设计的发音假体。从图表中可以看到,一患者特定的设计在对于不同径向压缩值的周围组织中将导致较低的最小和最大应力值。这可能归因于假体在瘘管中为了更好地适应而因此在周围组织导致较均等的应力分布。随着径向压缩的增加,假体和瘘管之间匹配的几何结构也造成最大应力更多的减少。
[0160] 将来自不同最小内径的发音假体的空气流动阻力的第二模拟研究的结果列表并绘制曲线(图32)。所述假体在特定气流速度下的阻力为压力变化与气流速度的比值。较小直径的假体是可取的由于其在插入时对周围组织的创伤减少,但流阻却随直径的降低而增加。因此,本研究的目的是确定所述设计的最小直径,而确保相当低的流阻。Blom-Singer发音假体被选作所述设计的基准。从结果中可知,最佳的内径将是2nm由于它是气流阻力小于所述Blom-Singer假体的最小直径。通过计算机辅助的设计和分析过程,医疗设备的所述设计能容易且优效地被优化。
[0161] 所述CNT-PDMS皮肤被按照患者特定的尺寸而设计并通过3D打印而制造。CNT-PDMS细丝的制造与以上描述的与人工气管的方法类似。可选地,所述患者特定的CNT-PDMS皮肤可以采用多材料的电水动力喷墨打印机而被打印,所述多材料的电水动力喷墨打印机能打印纳米粒子,且材料能改变纳米复合材料的空间组成。通过一部分PVC柱面的精密加工来制造固定尺寸的刚性PVC核。然后将磁性环和磁性滚珠轴承(Misumi,Singapore)装载到刚性核中。成品如图33所示。
[0162] 代表性的体外实验
[0163] 该体外实验的目的是研究所部署的磁性滚珠轴承发音假体的正向流动特性,以及反向流动特性。所述正向流动特性为通过所述假体的空气流动阻力,它决定患者讲话的容易性。所述反向流动特性为在相反方向上通过所述假体的渗漏量与来自食管侧增加的应力之间的关系。制备一特别构造的实验装置以用于测量正向流动特性(图34)。气源供应是由带板载可变流量阀的机动空气泵,R,所提供。所述R能够改变空气流量。F代表电子流量计(PFMB7201S-C8-A-M,SMC Singapore),它测量和显示通过它的空气流速。制造一特别构造的丙烯酸压力室,C,它是防漏的并给所述假体V提供场地。穿过所述假体的压力变化能够通过从测得的压力中减去大气压力而被确定。采用50mL/s到300mL/s之间的流速,该流速是在人讲话时气流的正常范围。然后将空气阻力的结果列表并与文献中的其他发音假体相比较。
[0164] 所述假体的正向流动阻力是压力变化-流速的倾斜度。结果表明(图36),在其他呈现的假体之中,所研制的发音假体具有一个较低的倾斜度,因此具有一个较低的正向流动阻力。低的正向流动阻力意味着患者容易讲话,因为高的阻力将意味着更努力的讲话。
[0165] 设计并制备一实验装置以用于测量所述假体的反向流动阻力(图35)。评估反向流动阻力是非常重要的,因为它决定流体从食管中通过假体渗漏到气管中的倾向,这将造成肺炎。在测试从阀门渗漏到烧杯中的水的重量之前,阀门的食管部分会每30s经受10kPa,20kPa和30kPa的动态压力。
[0166] 在确定反向流动特性的第二实验中,采集平均漏水量,并称重、列成图表(图37)。文献中确立的一般的人能从气道中咳嗽出约0.3g的流体,这在图表中以虚的水平线表示。
在所有3个压力值中,通过所提出的假体的渗漏都小于临界值0.3g的5%。因此,通过这两个研究,所述设计已证实了它可以获得相对较低的正向流动阻力而具有较好的反向渗漏阻力。
[0167] 代表性的体内评估
[0168] 在猪模型上进行体内研究以研究患者特定的纳米复合材料发音假体的移植的容易性及效果。该实验是按照动物管理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC))认可的协议进行。简言之,将五个重约60Kg的健康母猪麻醉并以仰卧位放置在操作台上。采用单极电热刀片制造一颈中线纵切口,并将皮肤和肌肉向两侧牵开以暴露气管。接着,将一矩形件从气管的顶部纵向切入以暴露内腔。此时,立即将气管导管从嘴牵开并重新插入气管的一端以直接把管子插进猪(图38)。采用我们之前开发的测量和开发装置(Measurement And Insertion Device(MAID))来制造穿过所述气管-食管壁的一穿刺,并测量所述壁的厚度。所述测量可用作发音假体所需要的尺寸,并采用所述MAID将后者(假体)小心地插入到瘘管中。一旦就位,在所述假体-组织界面四周进行小心检查以确保良好的配合。
[0169] 碳纳米复合材料发音假体在5个活猪模型中的移植都是成功的。所述发音假体-组织界面的仔细检查显示,该器件被紧紧地保护,且在部署的假体周围看不到间隙。水被从食管冲下以检查是否有任何渗漏。所述发音假体未来将在人体实验中测试以进一步评估患者使用质量。
[0170] 发音假体的代表性评估
[0171] 本部分描述了用于发音假体的评估细节以优化它的舒适度、使用方便性和尺寸。评估过程可以在图39中找到。该工艺的流程在穿刺点开始。首先通过相机捕获所述瘘管的形状和尺寸,以及首先制造最初的患者特定的假体以用于在瘘管中紧密贴合。起初,使用预先设定的所述滚珠轴承的磁场强度。为了辅助患者讲话,可以选择或替换一给定磁场强度的一滚珠轴承。然后通过一经过训练的言语治疗师来评估患者讲话的容易度,如果由于空气流动差前者(即患者)出现讲话困难,力量较小的一磁性滚珠轴承被用于阀门较容易的开启和关闭。如果讲话的容易度令人满意,在返回给临床医生之前,在接下来的两周内,患者继续使用这个假体。两周后的第二次访问是为了在出现化脓之后评估所述假体在瘘管中的适合度。临床医生将要求患者饮水,并注意查看有无渗漏迹象。如果所述假体被认为是足够的适合,患者被允许继续穿戴它。如果所述假体的尺寸是不合适的,基于瘘管的新形状和尺寸而制造另一新的假体。再一次,评估讲话的容易度,以及对所述滚珠轴承的磁场强度进行必要的调节。之后,患者被允许在一段较长的时期内采用这个假体直到他的下一次复查。
[0172] 依照本发明公开的发音假体实施例能够解决不规则的问题,为了更接近、更好的配合,它是通过将一患者特定的设计、形状或几何结构融入到一目标患者的瘘管中。在产生一患者特定的设备中,涉及到图像处理方式和CAD设计软件。另外,依照本发明公开的发音假体实施例包括一新型的磁性密封装置,比如滚珠轴承单向阀,它能帮助减缓念珠菌的形成及通过确保更好的闭合来防止假体内渗漏。最后,包含PDMS和碳纳米管的生物复合材料授予所述发音假体更好的机械性能。鉴于上述情况,依照本发明公开的发音假体实施例能够克服现有发音假体的限制。
[0173] 本发明公开的具体实施例方面至少解决与现有气管和/或发音假体相关的一个方面、一个问题,一条限制和/或一个缺点。而已经披露描述了与一些实施例相关的特点、方面和/或优点,其他实施例可能存在这样的特点、方面和/或优点,且并不是所有的实施例都有必要呈现这样的特点、方面和/或优点以落入披露的范围。本领域内的普通技术人员将会意识到以上披露的系统、器件、结构、成分、工艺或其替代品中的一些可能被刻意结合到其他系统、器件、结构、成分、工艺和/或应用中。另外,在目前披露的范围内,本领域内的普通技术人员可能对各种公开的实施例作各种修改、替代和/或改进。
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