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一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

阅读：961发布：2022-02-01

专利汇可以提供一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途。更具体而言，本发明涉及一类如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，本发明还涉及该类化合物的药物组合物以及该类化合物的制备方法，本发明的式I所示化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功能障碍、肺动脉高压等多种血管障碍性疾病的治疗。，下面是一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.如下式Ⅰ所示的含有嘧啶酮苯基的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
1 2 5 6 7 8
R 和R 各自独立地代表H，C1-C10烷基，卤素，CF3，OR，NRR，NHCOR，芳基，或被芳基、
5 6 7 6 7 8
OR、NRR、CN、CONRR 或CO2R 取代的C1-C4烷基；
3
Z代表OR ；
3
R 代表C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
4 6 7 9 10 11 12 6 7
R 代表NO2，CN，SO2NRR，NRR ，COR ，OR ，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NRR 取代
4
的C2-C4烷基；或者R 代表5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基非必需地被选自OH、
4
C1-C6烷基、被OH取代的C1-C6烷基、和C1-C4烷氧基中的一个或者多个取代基取代；或者R代表非必需地被一个或者多个选自C1-C6烷基和乙酰基中的取代基取代的五元或六元单糖基；
5 6 7
R 代表H，C1-C6烷基，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NRR 取代的C1-C4烷基，或者芳基；
6 7
R 和R 各自独立地代表H，OH，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6链烯基，C3-C6环烷基，金
6 7
刚烷基，C3-C8内酰胺基，芳基或Het；(CH2CH2O)jH，其中j代表1～3；或者R 和R 各自独立
13 14 16 16 13 14
地代表被OH、C1-C4烷氧基、SO3H、SO2NR R 、SO2R 、PO(OH)2、PO(OR )2、NR R 、芳基、Het或
6 7
4～8元杂环基取代的C1-C6烷基，或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环
8 16 16
基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基、(CH2CH2O)jH，其中j代表1～3；被OH或C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和
6 7
Het中的一个或者多个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成氨基葡萄糖
13 14 16
基、氨基酸残基、氨基酸酯残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C1-C6烷基、NR R 、COR 、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；
8
R 代表H，C1-C6烷基或芳基；
9 16
R 代表H，C1-C6烷基或SO2R ；
10 15 16
R 代表H，C1-C6烷基，COR ，SO2R ，或者非必需地被一个或者多
个选自C1-C6烷基、三甲基硅基、苄基和乙酰基中的取代基取代的五元或六元单糖基；或者
10
R 代表非必需被取代基取代的五元杂环基，其中，该杂环基为被羟烷基取代的二氢咪唑基
9 10
或非必需地被C1-C6烷基、芳基或氨基取代的1,2,4-三唑基；或者当R 为H时，R 代表氨
16
基酸残基，且非必需地被OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、COR 、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；
11 16 16
R 代表H，OH，C1-C6烷基，芳基，Het，NH(CH2)kNH2，NH(CH2)kNHSO2R ，NH(CH2)kNHCOR ，其
6 7
中k代表0～4；被卤素、OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或者(CH2)mNRR，其中m代
11
表0～2；或者R 代表氨基酸残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C1-C4烷氧基取代；
12 19 16
R 代表H，COR ，SO2R 或者五元或六元单糖基；
13 14 13 14
R 和R 各自独立地代表H或C1-C6烷基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，且所述4～8元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；
15 13 14 16 16
R 代表H，CF3，非必需地被卤素、OH、C1-C6烷氧羰基氨基、NR R 、NHSO2R 、NHCOR 、
13 14 16 16 8
SO3H、SO2NR R 、SO2R 、PO(OH)2、PO(OR )2、芳基或Het取代的C1-C6烷基，(CH2)nCOOR，(CH2)
8 13 14
nCONHR，其中n代表0～6；非必需地被C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基或NR R 取代的C2-C4链烯基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷氧基，芳基或Het；
16
R 代表C1-C6烷基或芳基；
17 18 13 14 16 16
R 和R 各自独立地代表H，非必需地被OH、SO3H、SO2NR R 、SO2R 、PO(OH)2、PO(OR )2、
13 14
NR R 、芳基、Het或4～8元杂环基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，或非必需地被OH取代
17 18
的芳基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；
19 8
R 代表C1-C6烷基，芳基或NHR ；
20
R 代表C1-C3烷基；
卤素代表F，Cl，Br或I；
8
Y代表O，S或NR ；
所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
所述“5元或6元杂环基”、“4～8元杂环基”、“五元杂环基”代表含杂原子的饱和及不饱和杂环基，所述的杂原子选自N、S和O；
所述“Het”代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S和O，且该芳香5～6元杂环基非必需地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基取代；
所述“氨基酸”代表甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，丝氨酸，色氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，叔亮氨酸，酪氨酸，赖氨酸，组氨酸，蛋氨酸，精氨酸，苏氨酸，天冬氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，鸟氨酸或瓜氨酸；
所述“五元或六元单糖”代表核糖，脱氧核糖，木糖，阿拉伯糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖或果糖。
2.如下式Ⅰ所示的含有嘧啶酮苯基的化合物或其药学上可接受的盐，
其特征在于，其中，
1
R 代表H，F，Cl，Br，I，NH2，OH，甲基，乙基，丙基，异丙基或乙酰氨基；
2 5
R 代表NH2，Br，CF3，OR，乙基，丙基，异丙基，苄胺基，苯基，苄基，异丁基，正辛基或乙酰氨基；
3
Z代表OR ；
3
R 代表乙基，丙基，正丁基、正己基或3-甲氧基丙基；
4 6 7 9 10 11 12 4
R 代表NO2，SO2NRR，NRR ，COR ，OR 或葡萄糖基；或者R 代表5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基为噻吩基、噻唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、吡咯基、噁二唑基、嘧啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述5元或6元杂环基非必需地被选自OH、C1-C6烷基、被OH取代的C1-C6烷基、和C1-C4烷氧基中的一个或者多个取代基取代；
5 6 7
R 代表H，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NRR 取代的C1-C4烷基，或者芳基；
6 7
R 和R 各自独立地代表H，甲基，甲氧基，环丙基，丙烯基，异丁基，叔丁基，金刚烷基，环己基，己内酰胺基，2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基氨基，吡啶基甲基，噻吩基甲基，
13 14 13 14
或者非必需地被OH、NR R 、SO3H、SO2NR R 或5～6元杂环基取代的C2-C3烷
基，所述5～6元杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述5～6元杂环基非必需地被选自OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者R6和R7与它们相连的氮原子共同构成5～6元杂环基，所述5～6元杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述5～6元杂环基非必需地被选自OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6烷基、(CH2CH2O)jH，其中j代表1～2、苄基、吡啶基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者NR6R7代表氨基葡萄糖基、氨基酸残基、氨基酸酯残基或氨基酰胺残基，且非必需地被NR13R14和乙酰基中的一个或者多个取代；
R8代表H，甲基或乙基；
R9代表H，甲基或SO2R16；
10 15 16
R 代表H，甲基，COR ，SO2R ，葡萄糖基或甘露糖基；
9 10
被羟乙基取代的二氢咪唑基；当R 为H时，R 代表非必需地被OH、叔丁氧羰基或乙酰基中的一个或多个取代的氨基酸残基；
11 6 7
R 代表OH，被异丙基取代的吡唑基，氨基酰胺残基，氨基酯残基，NRR，CH2Br或
6 7
CH2NRR ；
12 19 16
R 代表H，COR ，SO2R ，甘露糖基或葡萄糖基；
13 14 13 14
R 和R 各自独立地代表H或乙基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成5～
6元杂环基，所述5～6元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述5～6元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；
15 8
R 代表H，甲基，乙基，环己基，CF3，(CH2)nCOOR，(CH2)nCONH2，其中，n代表0或1；乙烯基，丙烯基，吡啶基，被乙氧基取代的苯基或者被异丙基取代的噻唑基；
16
R 代表甲基；
17 18 17 18
R 和R 各自独立地代表H、乙基或苯基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成
4～8元杂环基，所述4～8元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；或者当Y为NH时，
17
R 与C(Y)N形成二氢咪唑基；
19
R 代表甲基或NHC2H5；
卤素代表F，Cl，Br或I；
Y代表O、S、NH或NC2H5。
所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
所述“氨基酸”代表甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、酪氨酸、赖氨酸、组氨酸、蛋氨酸、精氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸或瓜氨酸。
3.一种含有嘧啶酮苯基的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其选自：
6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
6-氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
6-羟基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
5-乙酰氨基-6-羟基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
6-苯基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
5-乙酰氨基-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-乙酰氨基-6-氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
6-乙酰氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-氯-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-乙酰氨基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-[2-正丁氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-正辛基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-苯基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
5-甲基-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-氟-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-甲基-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-羟基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-氨基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-[2-正己氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}
嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-吗啉乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(3-吗啉丙基)氨基磺酰基]苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(N’,N’-二乙氨基)乙氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-甲基-N-(羟乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-吗啉乙基)氨基磺酰基)苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺酰基脯氨酸、
2-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮、
2-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮、
1-(3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲、
1-[3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙
基-2-甲基异硫脲、
N-[3-(4-异丙基-5- 溴-1,6- 二氢-6- 氧代嘧啶 -2-基 )-4-正丙氧苯基]-N’,N”,N”-三乙基胍、
N-[3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙
基-哌啶基-1-甲脒、
N-[3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙
基-吡咯基-1-甲脒、
2-{2-[3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]胺
基-4,5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇、
2-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5,6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
2-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5,6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
1-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲、
1-[3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙基-2-甲基异硫脲、
N-[3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙基-哌啶基-1-甲脒、
N-[3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’,N”,N”-三乙基胍、
2-{2-[3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]胺基-4,5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇、
N-[3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙基-吡咯基-1-甲酰胺、
N-[3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-吡咯基-1-甲脒、
5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
N-(3-(1,6-二氢-4-异丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、
N-(3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、
N-(3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺、
N-(3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)环己酰胺、
N-(3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)甲酰胺、
N-(3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)-1-叔丁氧羰
基-4-羟基-脯氨酰胺、
4-正丙氧基-3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸、
(吗啉-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、
(哌啶-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、
(2-氨基甲酰基吡咯-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、
4-正丙氧基-3-(1,6-二氢-4-异丙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸、
(吗啉-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)
苯甲酮、
(哌啶-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)
苯甲酮、
(4-甲基-哌嗪-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正
丙氧基)苯甲酮、
2-(5-(N,N-二甲氨基-2-正丙氧苯基)-5,6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
1-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、
1-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基脲、
1-(3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-苯基硫脲、
1-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-胍、
5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧
啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧
啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡
喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3,4-二羟基-5-(1,2-二羟乙基)呋
喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3,4-二羟基-5-(1,2-二羟乙基)呋喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
2-(5-羟基-2-正丙氧苯基)-5,6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
乙酸-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯、
乙胺基甲酸-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
甲磺酸-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯、
2-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-丙氧苯基)-5,6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
2,2'-(4-正丙氧基-1,3-苯撑基)双(5,6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮)、
2-(5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丙氧苯基)-5,6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-吗啉乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N,N-二(2-羟乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-己内酰胺-3-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪 -1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧
啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、
(3-异丙基吡唑-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、
N-环己基-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、N-((吡啶-2-基)甲基)-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙
氧苯甲酰胺、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰甲酸乙酯、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙烯酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-丁烯酰胺、N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙酯、
2-乙氧基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)苯甲酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)烟酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-5-异丙基噻唑基-2-甲酰胺、
3-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨基甲酰基)丙胺基甲酸叔丁酯、
4-乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丁酰胺、
1-乙酰基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)吡咯烷基-2-甲酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)-3-甲基丁酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)-3-苯基丙酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙酰胺、
2,6-二乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)己酰胺、
1
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙二酰胺、
1
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺、
N-(氨基甲酰甲基)-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
5,6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯
基}嘧啶-4(3H)-酮、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙
基)-4-正丙氧基苯甲酰胺、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-5-脲戊酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-5-氨基戊酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-甲基丁酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-羟基丙酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙酸乙酯、
3-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙基磺酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基乙基磺酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-氨基甲酰基丙酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-吲哚丙酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基乙酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3,3-二甲基丁酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-4-氨基甲酰基丁酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-甲基戊酸乙酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺酰氨基)-6-乙酰氨基己酸甲酯、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(4-羟乙基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(3-羟基丙氨基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(N-(2-吗啉基乙基)-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基磺酰
基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(2-(N,N-二乙基)氨基乙基氨基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮马来酸盐、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰基脯氨酸甲酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨
基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯、
2-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨
基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯、
2-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-甲基戊酸乙酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨基)丙酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-氨基甲酰基丙酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-4-氨基甲酰基丁酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-胍基戊酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙酸甲酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙酸乙酯、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
N-(1-氨基甲酰基乙基)-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基-N-((呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺、
N-叔丁基-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-异丁基-4-正丙氧基苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-烯丙基-4-正丙氧基苯甲酰胺、(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮、
(4-(羟乙氧乙基)哌嗪 -1-基)(3-(4,5- 二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮、
(4-(羟乙基)哌嗪-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正
丙氧基苯甲酮、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(3-羟丙基)-4-正丙氧基苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
N-乙基-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-4-正丙氧基苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-二乙基氨基乙基)-4-正丙氧基苯甲酰胺、
3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙
基-1-磺酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)乙基磺酸、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-正丙氧基苯甲酰胺
(4-苄基哌嗪-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
5-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)哌
啶-2-甲酸甲酯、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-4-正丙氧苯甲酰胺、
5,6-二乙基-2-[2-(3-甲氧基正丙氧基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
2-氯-N-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙酰胺、
2-(二甲氨基)-N-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-吗啉基)乙酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-(哌
啶-1-基)乙酰胺、
(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基氨基甲酰基)甲磷酸二甲酯、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)异丁酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-甲基丁酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-苯基乙酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)苯甲酰胺、
3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基氨基甲酰基)丙酸乙酯、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺、
2-乙酰氨基-N-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)-4-甲基戊酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-乙酰氨
基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)戊二酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)-3-羟基丁酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)-3-羟基丙酰胺、
乙酸-(2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基氨基甲酰基)-2-乙酰氨基乙基)酯、
5,6-二乙基-2-(5-(乙基氨基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
N-乙基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙酰胺、
(N-乙基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨基甲酰基甲酸乙酯、
1,3-二乙基-1-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)哌啶-1-甲酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-4-甲基哌
嗪-1-甲酰胺、
1-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-丙基脲、
1-环己基-3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、
1,1-二乙基-3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、
1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲马来酸盐、
(4-甲基哌嗪-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮、
5-碘-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-氯-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-((四氢-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基氨基)磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-脲戊酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-氨基戊酸、
3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(四氢-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)乙基磺酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(N,N-二乙基氨基磺酰基乙
基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙基磺酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基丙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(N,N-二乙基氨基磺酰基丙
基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
5,6-二乙基-2-(5-(四氢-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-碘-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5-溴-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、和
5-氯-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮。
4.一种含有嘧啶酮苯基的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其选自：
5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-吗啉乙基)氨基磺酰基)苯基}嘧
啶-4(3H)-酮、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺酰基脯氨酸、
1-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲、N-[3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’,N”,N”-三乙基胍、
N-[3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-吡咯基-1-甲酰胺、
5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
N-(3-(1,6-二氢-4-异丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、
N-(3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、
N-(3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺、
N-(3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)环己酰胺、
N-(3-(1,6-二氢-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)-1-叔丁氧羰
基-4-羟基-脯氨酰胺、
(吗啉-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、
(哌啶-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、
(2-氨基甲酰基吡咯-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、
(吗啉-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)
苯甲酮、
1-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、
1-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基脲、
5,6-二乙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
2,2'-(4-正丙氧基-1,3-苯撑基)双(5,6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮)、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙酯、
4-乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丁酰胺、
1-乙酰基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)吡咯烷基-2-甲酰胺、
2-乙酰氨基-N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯
基)-3-苯基丙酰胺、
1
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺、
5,6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯
基}嘧啶-4(3H)-酮、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙
基)-4-正丙氧基苯甲酰胺、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-5-脲戊酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-5-氨基戊酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙酸乙酯、
3-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙基磺酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基乙基磺酸、
2-(N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-氨基甲酰基丙酸、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(4-羟乙基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧
啶-4(3H)-酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(N-(2-吗啉基乙基)-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰基脯氨酸甲酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨
基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨基)丙酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-氨基甲酰基丙酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-胍基戊酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙酸甲酯、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
N-(1-氨基甲酰基乙基)-3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
(4-(羟乙氧乙基)哌嗪 -1-基)(3-(4,5- 二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮、
(4-(羟乙基)哌嗪-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正
丙氧基苯甲酮、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙
基-1-磺酸、
5-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)哌
啶-2-甲酸甲酯、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺、
N-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)苯甲酰胺、
1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲马来酸盐、
(4-甲基哌嗪-1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮、
5,6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-((四氢-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基氨基)磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-脲戊酸、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-氨基戊酸、
3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(四氢-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
2-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)乙基磺酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(N,N-二乙基氨基磺酰基乙
基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙基磺酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基丙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、
3-(4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(N,N-二乙基氨基磺酰基丙
基)-4-正丙氧苯甲酰胺、和
5,6-二乙基-2-(5-(四氢-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮。
5.权利要求1所述的式Ⅰ所示的含有嘧啶酮苯基的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，采用下述方法中的任意一种：
3
当Z为OR 时，式Ⅰ化合物可采用如下方法制备：
4 6 7 11
(1)当R 代表OH、SO2NRR、COR 、取代或未取代的C2-C4烷基、取代或者未取代的5元或6元杂环基时，式Ⅰ所示化合物通过式II化合物与式III化合物在碱存在下脱水环合得
1 2 3 6 7 11
到，其中R、R、R、R、R、R 和所述5～7元杂环基的定义与权利要求1相同；
或者，
1
(2)式I化合物通过式Ia化合物、式Ie化合物或其他式I化合物转化得到，其中R、
2 3 5 6 7 8 9 10 12 15 16 17 18 19 20
R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的定义与权利要求1相同；其中，
4 6 7
1)当R 代表SO2NRR 时，式Ib化合物通过式Ia化合物经氯磺酰化然后在碱存在下，
6 7
与RRNH反应得到；
或，
4
2)当R 代表NO2时，Ic化合物通过式Ia化合物用传统的硝化方法得到；
或，
3)当R4代表NH2时，式Id化合物通过式Ic化合物还原得到；
或，
4
4)当R 代表CN时，式If化合物通过式Ie化合物与氰化物发生经典的亲核取代反应得到；
或，
4
5)当R 代表COOH时，式Ig化合物通过式If化合物水解得到；
或，
4 9 10 4
6)当R 代表NRR 时，通过R 代表NH2的式Id化合物用传统的化学合成方法转化得到；其中，
9 10
1>R 和R 同时代表甲基时，利用甲基化试剂经N-甲基化得到；
9 10 16
2>R 代表H，R 代表SO2R 时，可以在碱存在下，通过式Id化合物进行磺酰化反应得到；
9 10 15
3>R 代表H，R 代表COR 时，可以先将有机酸与草酰氯或者二氯亚砜反应得到酰氯，再与式Id化合物反应得到；或者通过式Id化合物与有机酸经缩合得到；
9 10 17 18
4>R 代表H，R 代表C(Y)NR R ，且Y为O或者S时，可以通过式Id化合物与Y＝C＝
17 18
NR R 加成反应得到；
9 10
5>R 代表H，R 代表五元或六元单糖基时，在微量的有机酸催化下，通过式Id化合物与未用保护基保护的五元或六元单糖反应得到；
9 10 8 17 18
6>R 代表H，R 代表且Y为NR 时，可以通过式Ih化合物与通式为R NHR
的化合物发生亲核取代得到；式Ih化合物通过式Ii化合物与碘甲烷加成得到；式Ii化合
8
物通过式Id化合物与RSCN发生加成反应得到；
7>R9代表H，R10代表乙酰基取代的氨基酸残基时，在有机溶剂中，通过式Id化合物与N-Boc保护氨基酸在缩合剂和活化剂存在下缩合得到的中间体，在三氟乙酸中脱去Boc保护基，在吡啶中与醋酐反应得到；
或，
7)当R4代表COR11，且R11为NR6R7时，通过式Ig化合物与R6R7NH缩合得到；或者由Ig化合物制备相应的酰氯再与R6R7NH反应得到；
或，
8)当R4代表COR11，且R11为CH2NR6R7时，通过式Ij化合物与R6R7NH经缩合得到；Ij化合物通过式Ik化合物溴代得到；式Ik化合物在金属催化剂存在下，通过式Ia化合物与乙烯基正丁基醚反应，再经水解得到；或者式Ij化合物通过式Ia化合物与溴乙酰溴发生付-克反应得到；
或，
4 12
9)当R 代表OR 时，通过式Il化合物用传统的化学合成方法转化得到；其中，
12 19 19 4
1>R 代表COR 且R 为C1-C6烷基或芳基时，通过R 代表OH的式Il化合物进行酯化反应得到；
12 19 19 8 4 8
2>R 代表COR 且R 为NHR 时，通过R 代表OH的式Il化合物与RNCO发生加成反
应得到；
12 16 4
3>R 代表SO2R 时，通过R 代表OH的式Il化合物进行磺酰化得到；
12
4>R 代表五元或六元单糖基时，式In化合物先通过式Il化合物与经过三氯乙腈活化后的且羟基被保护的五元或六元单糖缩合得到Im，再经水解，去保护基得到；
或，
4 4
10)当R 代表吡咯基时，式Io化合物通过R 代表NH2的式Id化合物与2,5-己二酮经脱水环合得到；
或，
4 4
11)当R 代表糖苷时，通过R 代表Br的式Ie化合物先与正丁基锂反应，再与有保护基保护的葡萄糖酸内酯反应后，用还原剂还原得到；
或者，
1 2 3 4
(3)式I化合物通过其他不同R 取代基的式I化合物相互转化得到，其中R、R 和R的定义与权利要求1相同；其中，
1 1
1)当R 代表卤素时，式Iq化合物通过R 代表H的式Ip化合物在有机碱存在下卤代得到；
或，
1 1
2)当R 代表NH2时，式Is化合物通过R 代表乙酰氨基的式Ir化合物经水解得到；
6.权利要求5所述的制备方法的中间体，其结构通式为：
其中，Z和R4的定义与权利要求1相同。
7.权利要求6所述的中间体的制备方法，其特征在于，当Z为OR3时，包括：
通过式IV化合物与三甲基硅基胺基锂在四氢呋喃中反应制备式III化合物；
或，
先通过式IV化合物与盐酸羟胺反应生成式V化合物，再氢化还原得到式III化合物；
其中，R3和R4的定义与权利要求1相同。
8.权利要求5所述的制备方法的中间体，其结构通式为：
其中，R1、R2和Z的定义与权利要求1相同。
9.一种具有PDE5抑制活性的可药用的组合物，该组合物包含一种或多种治疗有效量的权利要求1～4中任一项所述的含有嘧啶酮苯基的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种可药用辅料。
10.根据权利要求9所述的具有PDE5抑制活性的可药用的组合物，其特征在于，该组合物中所述的含有嘧啶酮苯基的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为1～500mg/天。
11.权利要求1～4中任一项所述的含有嘧啶酮苯基的化合物或其药学上可接受的盐在制备PDE5抑制剂的人用药物中的用途。
12.权利要求1～4中任一项所述的含有嘧啶酮苯基的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防男性勃起功能障碍、良性前列腺增生、女性性功能障碍、早产、痛经、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或特征为肠蠕动障碍的疾病的人用药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，该化合物进一步与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、α受体阻滞剂、抗高血压药物、丙酰基-L-肉毒碱、十一酸睾酮或噻奈普汀药物联用。

说明书全文

一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方

法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，本发明还涉及含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物的制备方法，本发明化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功能障碍、肺动脉高压等多种血管障碍性疾病的治疗。

背景技术

[0002] 辉瑞公司推出的西地那非(WO94/28902)是第一种用于治疗男性勃起障碍的口服PDE5抑制剂。它通过抑制平滑肌细胞内的V型磷酸二酯酶，使得该酶的底物cGMP水平升高，引起平滑肌的松弛与血管舒张，从而增加该处的血液流量而导致勃起。

[0003] 其后各大制药公司和研究小组开发了大量其他结构的PDE5抑制剂。WO98/49166、WO99/54333、WO 01/87888公开了另一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物；WO2004/096810公开了一系列5，7-二胺吡唑并[4，3-d]嘧啶化合物；WO2004/108726公开了一系列二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮化合物；WO2004/101567公开了一系列咪唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪4(3H)-酮化合物；WO2006/126081、WO2006/126083、WO2007/020521、CA02339677中公开了一系列吡啶并吡嗪酮化合物；WO2005089752公开了一系列四环咔啉化合物；WO2005/012303和WO2007/002125公开了一系列黄嘌呤类化合物；WO03/0207242公开了一系列多环胍黄嘌呤化合物，它们也都显示出较强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。

[0004] 研发中的PDE5抑制剂还用于肺动脉高压、糖尿病消化道症状、胰岛素耐受和高血脂等症。

[0005] 尽管西地那非取得了较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等毒副作用。一方面，这些副作用与剂量相关，因此发现作用更强的PDE5抑制剂，才有可能减低剂量、降低毒副作用；另一方面，视觉紊乱症状是西地那非对存在于视网膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的结果，所以提高选择性，尤其相对于PDE6的选择性，是寻找新的PDE5抑制剂的又一目标。

发明内容

[0006] 因此，本发明的一个目的在于提供一类如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

[0007] 本发明的另一目的是提供含有上述式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物；

[0008] 本发明的还一目的在于提供上述式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的制备方法；

[0009] 本发明的再一目的是提供上述式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为V型磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗男性勃起功能障碍、肺动脉高压等多种血管障碍性疾病的药物中的用途。

[0010] 本发明人设计和合成了一类新的如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

[0011]

[0012] 其中，

[0013] R1和R2各自独立地代表H，C1-C10烷基，C3-C6链烯基，C3-C6环烷基，卤素，CF3，CN，5 6 7 6 7 6 7 8 8 5 6 7
NO2，OR，NRR，NHSO2NRR，CONRR，CO2R，NHCOR，芳基，Het，非必需地被芳基、OR、NRR、
6 7 8 6 7 8
CN、CONRR 或CO2R 取代的C1-C4烷基，或者非必需地被CN、CONRR 或CO2R 取代的C2-C4链
1 6 7 8 2
烯基；且当R 为CONRR 或CO2R 时，R 不为H；

[0014] Z代表OR3，NR3R10，COR11，NHCOR15或OCOR15；

[0015] R3代表C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6链烯基，C1-C3卤代烷基，或者被C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；

[0016] R4代表NO2，CN，SO2NR6R7，NR9R10，COR11，OR12，非必需地被OH、CN、C1-C4烷氧基、NR6R7、6 7 8 6 7 8
CONRR 或CO2R 取代的C2-C4烷基，非必需地被CN、CONRR 或CO2R 取代的C2-C4链烯基；或
4 8
者R 代表5～7元杂环基，所述5～7元杂环基非必需地被选自OH、COOR、CONH2、C1-C6烷基、被卤素或烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的
4
一个或者多个取代基取代；或者R 代表非必需地被一个或者多个选自C1-C6烷基、三甲基硅基、苄基和乙酰基中的取代基取代的五元或六元单糖基；

[0017] R5代表H，C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C6环烷基，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或6 7
NRR 取代的C1-C4烷基，芳基或Het；

[0018] R6和R7各自独立地代表H，OH，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6链烯基，C3-C6环烷6 7
基，金刚烷基，C3-C8内酰胺基，芳基或Het；(CH2CH2O)jH，其中j代表1～3；或者R 和R 各自
13 14 16 16 13 14
独立地代表非必需地被OH、C1-C4烷氧基、SO3H、SO2NR R 、SO2R 、PO(OH)2、PO(OR )2、NR R 、
6 7
芳基、Het或4～8元杂环基取代的C1-C6烷基；或者R 和R 各自独立地代表4～8元杂
8 16 16
环基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基、被卤素或C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一
6 7
个或者多个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述
8 16 16
4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基、(CH2CH2O)jH，其中j代表1～3；被卤素或C1-C4烷氧基或羟基或芳基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6
6 7
环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成氨基葡萄糖基、氨基酸残基、氨基酸酯残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C1-C6烷基、
13 14 16
NR R 、COR 、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；

[0019] R8代表H，C1-C6烷基或芳基；

[0020] R9代表H，C1-C6烷基或SO2R16；

[0021] R10代表H，C1-C6烷基，COR15，SO2NR6R7，SO2R16，非必需地被一个或者多个选自C1-C6烷基、三甲基硅基、苄基和乙酰基中的取代基取代的五元或六元单糖
10 9 10
基；或者R 代表非必须被取代基取代的五元杂环基；或者当R 为H时，R 代表氨基酸残基，
16
且非必需地被OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、COR 、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；

[0022] R11代表H，OH，C1-C6烷基，芳基，Het，NH(CH2)kNH2，NH(CH2)kNHSO2R16，NH(CH2)16 6 7
kNHCOR ，其中k代表0～4；被卤素、OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或者(CH2)mNRR，
11
其中m代表0～2；或者R 代表氨基酸残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C1-C6烷基或C1-C4烷氧基取代；

[0023] R12代表H，COR19，SO2R16，或者非必需地被一个或多个取代基取代的五元或六元单16
糖基，所述取代基选自C1-C6烷基、三甲基硅基、苄基和COR 中；

[0024] R13和R14各自独立地代表H或C1-C6烷基；或者R13和R14与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，且所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；

[0025] R15代表H，CF3，非必需地被卤素、OH、C1-C6烷氧羰基氨基、NR13R14、NHSO2R16、NHCOR16、13 14 16 16 8
SO3H、SO2NR R 、SO2R 、PO(OH)2、PO(OR )2、芳基或Het取代的C1-C6烷基，(CH2)nCOOR，(CH2)
8 13 14
nCONHR，其中n代表0～6；非必需地被C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基或NR R 取代的C2-C4链烯基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷氧基，芳基或Het；

[0026] R16代表C1-C6烷基，芳基或Het；

[0027] R17和R18各自独立地代表H，非必需地被OH、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、16 13 14
PO(OR )2、NR R 、芳基、Het或4～8元杂环基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，或非必需地
17 18
被OH取代的芳基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～
8元杂环基非必需地被选自OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；

[0028] R19代表C1-C6烷基，芳基或NHR8；

[0029] R20代表C1-C3烷基；

[0030] 卤素代表F，Cl，Br或I；

[0031] Y代表O，S或NR8；

[0032] 所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述取代为选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基所取代；

[0033] 所述“5～7元杂环基”、“4～8元杂环基”、“五元杂环基”代表含杂原子的饱和杂环基及非饱和杂环基，所述的杂原子选自N、S和O；

[0034] 所述“Het”代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S和O，且该芳香5～6元杂环基非必需地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基取代。

[0035] 在本发明优选的实施方案中：式I中：

[0036] R1和R2各自独立地代表H，C1-C10烷基，卤素，CF3，CN，OR5，NR6R7，NHCOR8，芳基，或5 6 7 6 7 8
非必需地被芳基、OR、NRR、CN、CONRR 或CO2R 取代的C1-C4烷基；

[0037] Z代表OR3，NR3R10，COR11，NHCOR15或OCOR15；

[0038] R3代表C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；

[0039] R4代表NO2，CN，SO2NR6R7，NR9R10，COR11，OR12，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NR6R74
取代的C2-C4烷基；或者R 代表5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基非必需地被选自
8
OH、COOR、CONH2、C1-C6烷基、被OH取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het
4
中的一个或者多个取代基取代；或者R 代表非必需地被一个或者多个选自C1-C6烷基、三甲基硅基、苄基和乙酰基中的取代基取代的五元或六元单糖基；

[0040] R5代表H，C1-C6烷基，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NR6R7取代的C1-C4烷基，或者芳基；

[0041] R6和R7各自独立地代表H，OH，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6链烯基，C3-C6环6 7
烷基，金刚烷基，C3-C8内酰胺基，芳基或Het；(CH2CH2O)jH，其中j代表1～3；或者R 和R
13 14 16 16
各自独立地代表非必需地被OH、C1-C4烷氧基、SO3H、SO2NR R 、SO2R 、PO(OH)2、PO(OR )2、
13 14 6 7
NR R 、芳基、Het或4～8元杂环基取代的C1-C6烷基，或者R 和R 各自独立地代表4～8元杂环基，所述4～8元杂环基为呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述4～8元杂环基非必需地被选
8 16 16
自OH、COOR、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基、被OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C3-C6
6 7
环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同
8 16 16
构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH、COOR、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基、(CH2CH2O)jH，其中j代表1～3；被OH或C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基、
6 7
C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成氨基葡萄糖基、氨基酸残基、氨基酸酯残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C1-C6
13 14 16
烷基、NR R 、COR 、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；

[0042] R8代表H，C1-C6烷基或芳基；

[0043] R9代表H，C1-C6烷基或SO2R16；

[0044] R10代表H，C1-C6烷基，COR15，SO2R16，或者五元或六元单糖基；10
或者R 代表非必需被取代基取代的五元杂环基，其中，该杂环基为被羟烷基取代的二氢咪
9 10
唑基或非必需地被C1-C6烷基、芳基或氨基取代的1，2，4-三唑基；或者当R 为H时，R 代
16
表氨基酸残基，且非必需地被OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、COR 、苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基中的一个或者多个取代；

[0045] R11代表H，OH，C1-C6烷基，芳基，Het，NH(CH2)kNH2，NH(CH2)kNHSO2R16，NH(CH2)16 6 7
kNHCOR ，其中k代表0～4；被卤素、OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或者(CH2)mNRR，
11
其中m代表0～2；或者R 代表氨基酸残基或氨基酰胺残基，且非必需地被C1-C4烷氧基取代；

[0046] R12代表H，COR19，SO2R16或者五元或六元单糖基；

[0047] R13和R14各自独立地代表H或C1-C6烷基；或者R13和R14与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，且所述4～8元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；

[0048] R15代表H，CF3，非必需地被卤素、OH、C1-C6烷氧羰基氨基、NR13R14、NHSO2R16、NHCOR16、13 14 16 16 8
SO3H、SO2NR R 、SO2R 、PO(OH)2、PO(OR )2、芳基或Het取代的C1-C6烷基，(CH2)nCOOR，(CH2)
8 13 14
nCONHR，其中n代表O～6；非必需地被C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基或NR R 取代的C2-C4链烯基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6环烷氧基，芳基或Het；

[0049] R16代表C1-C6烷基或芳基；

[0050] R17和R18各自独立地代表H，非必需地被OH、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、16 13 14
PO(OR )2、NR R 、芳基、Het或4～8元杂环基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，或非必需地
17 18
被OH取代的芳基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～
8元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；

[0051] R19代表C1-C6烷基，芳基或NHR8；

[0052] R20代表C1-C3烷基；

[0053] 卤素代表F，Cl，Br或I；

[0054] Y代表O，S或NR8；

[0055] 所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；

[0056] 所述“5元或6元杂环基”、“4～8元杂环基”、“五元杂环基”代表含杂原子的饱和及不饱和杂环基，所述的杂原子选自N、S和O；

[0057] 所述“Het”代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S和O，且该芳香5～6元杂环基非必需地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基取代。

[0058] 所述“氨基酸”代表甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，丝氨酸，色氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，叔亮氨酸，酪氨酸，赖氨酸，组氨酸，蛋氨酸，精氨酸，苏氨酸，天冬氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，乌氨酸或瓜氨酸；

[0059] 所述“五元或六元单糖”代表核糖，脱氧核糖，木糖，阿拉伯糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖或果糖。

[0060] 在本发明进一步优选的实施方案中：式I中：

[0061] R1代表H，F，Cl，Br，I，NH2，OH，CN，甲基，乙基，丙基，异丙基或乙酰氨基；

[0062] R2代表NH2，Br，CF3，OR5，乙基，丙基，异丙基，苄胺基，苯基，苄基，异丁基，正辛基或乙酰氨基；

[0063] Z代表OR3；

[0064] R3代表乙基，丙基，正丁基、正己基或3-甲氧基丙基；

[0065] R4代表NO2，SO2NR6R7，NR9R10，COR11，OR12或葡萄糖基；或者R4代表5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基为噻吩基、噻唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、吡咯基、噁二唑基、嘧啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述5元或6元杂环基非必需地被选自OH、COOH、CONH2、C1-C6烷基、被OH取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；

[0066] R5代表H，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NR6R7取代的C1-C4烷基，或者芳基；

[0067] R6和R7各自独立地代表H，甲基，甲氧基，环丙基，丙烯基，异丁基，叔丁基，金刚烷基，环己基，己内酰胺基，2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基氨基，吡啶基甲基，噻吩基甲基，13 14 13 14
或者非必需地被OH、NR R 、SO3H、5O2NR R 或5～6元杂环基取代的C2-C3烷
基，所述5～6元杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述5～6元杂环
8 16 16
基非必需地被选自OH、COOR、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基和芳基中的一个或者多个取代
6 7
基取代；或者R 和R 与它们相连的氮原子共同构成5～6元杂环基，所述5～6元杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述5～6元杂环基非必需地被选自OH、
8 16 16
COOR、CONH2、COR 、SO2R 、C1-C6烷基、(CH2CH2O)jH(其中j代表1～2)、二氯代苯基、苄基、
6 7
吡啶基和芳基中的一个或者多个取代基取代；或者NRR 代表氨基葡萄糖基、氨基酸残基、
13 14
氨基酸酯残基或氨基酰胺残基，且非必需地被NR R 和乙酰基中的一个或者多个取代；

[0068] R8代表H，甲基或乙基；

[0069] R9代表H，甲基或SO2R16；

[0070] R10代表H，甲基，COR15，SO2R16，葡萄糖基或甘露糖9 10
基；被羟乙基取代的二氢咪唑基；当R 为H时，R 代表非必需地被OH、叔丁氧羰基或乙酰基中的一个或多个取代的氨基酸残基；

[0071] R11代表OH，被异丙基取代的吡唑基，氨基酰胺残基，氨基酯残基，NR6R7，CH2Br或6 7
CH2NRR ；

[0072] R12代表H，COR19，SO2R16，甘露糖基或葡萄糖基；

[0073] R13和R14各自独立地代表H或乙基；或者R13和R14与它们相连的氮原子共同构成5～6元杂环基，所述5～6元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述5～6元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；

[0074] R15代表H，甲基，乙基，环己基，CF3，(CH2)nCOOR8，(CH2)nCONH2，其中，n代表0或1；乙烯基，丙烯基，吡啶基，被乙氧基取代的苯基或者被异丙基取代的噻唑基；

[0075] R16代表甲基；

[0076] R17和R18各自独立地代表H、乙基或苯基；或者R17和R18与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，所述4～8元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述4～8元杂环基非必需地被选自OH和C1-C6烷基中的一个或者多个取代基取代；或者当Y为NH
17
时，R 与C(Y)N形成二氢咪唑基；

[0077] R19代表甲基或NHC2H5；

[0078] R20代表甲基；

[0079] 卤素代表F，Cl，Br或I；

[0080] Y代表O、S、NH或NC2H5。

[0081] 所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；

[0082] 所述“Het”代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S和O，且该芳香5～6元杂环基非必需地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基取代。

[0083] 所述“氨基酸”代表甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、酪氨酸、赖氨酸、组氨酸、蛋氨酸、精氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、乌氨酸或瓜氨酸；

[0084] 所述“五元或六元单糖”代表葡萄糖或甘露糖。

[0085] 在本发明更进一步优选的实施方案中，所述的式I所示含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物选自如下化合物：

[0086] 6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0087] 6-氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮[0088] 6-羟基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮[0089] 5-乙酰氨基-6-羟基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0090] 6-苯基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮[0091] 6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮[0092] 5-乙酰氨基-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0093] 5-乙酰氨基-6-氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0094] 6-乙酰氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0095] 5-溴-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0096] 6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮[0097] 5-溴-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0098] 5-氯-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0099] 5-乙酰氨基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0100] 5-溴-6-异丙基-2-[2-正丁氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0101] 5-溴-6-正辛基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0102] 5-溴-6-苯基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0103] 5-甲基-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0104] 5-氟-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0105] 5-甲基-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0106] 5-羟基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0107] 5-氨基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0108] 5-溴-6-异丙基-2-[2-正己氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0109] 5-溴-6-异丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0110] 5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮

[0111] 5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-吗啉乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮

[0112] 5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(3-吗啉丙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮

[0113] 5-溴-6-异丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(N’，N’-二乙氨基)乙氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮

[0114] 5，6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0115] 5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-甲基N-(羟乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮

[0116] 5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-吗啉乙基)氨基磺酰基)苯基}嘧啶-4(3H)-酮

[0117] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺酰基脯氨酸[0118] 2-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0119] 2-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0120] 1-(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲

[0121] 1-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙基-2-甲基异硫脲

[0122] N-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’，N”-三乙基胍

[0123] N-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙基-哌啶基-1-甲脒

[0124] N-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙基-吡咯基-1-甲脒

[0125] 2-{2-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]胺基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇

[0126] 2-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0127] 2-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0128] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲

[0129] 1-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙基-2-甲基异硫脲

[0130] N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙基-哌啶基-1-甲脒

[0131] N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’，N”-三乙基胍

[0132] 2-{2-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]胺基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇

[0133] N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’-乙基-吡咯基-1-甲酰胺

[0134] N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-吡咯基-1-甲脒

[0135] 5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0136] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0137] N-(3-(1，6-二氢-4-异丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺[0138] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺

[0139] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺

[0140] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)环己酰胺[0141] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)甲酰胺

[0142] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-脯氨酰胺

[0143] 4-正丙氧基-3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸

[0144] (吗啉-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0145] (哌啶-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0146] (2-氨基甲酰基吡咯-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6- 氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0147] 4-正丙氧基-3-(1，6-二氢-4-异丙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸

[0148] (吗啉-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0149] (哌啶-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0150] (4-甲基- 哌嗪-1- 基)(3-(4- 异丙基 -5-溴 -1，6-二氢-6- 氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0151] 2-(5-(N，N-二甲氨基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0152] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲

[0153] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基脲[0154] 1-(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-苯基硫脲

[0155] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-胍

[0156] 5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0157] 5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0158] 5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0159] 5，6-二乙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0160] 5，6-二乙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0161] 5，6-二乙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0162] 5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0163] 5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4-二羟基-5-(1，2-二羟乙基)呋喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0164] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4-二羟基-5-(1，2-二羟乙基)呋喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0165] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0166] 2-(5-羟基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0167] 乙酸-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯[0168] 乙胺基甲酸-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯

[0169] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0170] 甲磺酸-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯[0171] 2-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮[0172] 2，2′-(4-正丙氧基-1，3-苯撑基)双(5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮)

[0173] 2-(5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮[0174] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯

[0175] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-吗啉乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0176] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N，N-二(2-羟乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0177] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-己内酰胺-3-基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0178] (4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0179] (3-异丙基吡唑-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0180] N-环己基-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺[0181] N-((吡啶-2-基)甲基)-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0182] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸甲酯

[0183] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

[0184] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰甲酸乙酯

[0185] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙烯酰胺[0186] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-丁烯酰胺

[0187] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙酯

[0188] 2-乙氧基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)苯甲酰胺

[0189] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)烟酰胺[0190] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-5-异丙基噻唑基-2-甲酰胺

[0191] 3-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨基甲酰基)丙胺基甲酸叔丁酯

[0192] 4-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丁酰胺

[0193] 1-乙酰基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)吡咯烷基-2-甲酰胺

[0194] 2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-甲基丁酰胺

[0195] 2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-苯基丙酰胺

[0196] 2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙酰胺

[0197] 2，6-二乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)己酰胺

[0198] N1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙二酰胺[0199] N1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺[0200] N-(氨基甲酰甲基)-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0201] 5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮

[0202] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)-4-正丙氧基苯甲酰胺

[0203] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-5-脲戊酸

[0204] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-5-氨基戊酸

[0205] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-甲基丁酸

[0206] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙酸

[0207] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-羟基丙酸

[0208] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙酸乙酯

[0209] 3-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙基磺酸

[0210] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基乙基磺酸

[0211] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-氨基甲酰基丙酸

[0212] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-吲哚丙酸

[0213] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基乙酸

[0214] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3，3-二甲基丁酸

[0215] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-4-氨基甲酰基丁酸

[0216] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-甲基戊酸乙酯

[0217] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺酰氨基)-6-乙酰氨基己酸甲酯

[0218] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(4-羟乙基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0219] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(3-羟基丙氨基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮[0220] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(N-(2-吗啉基乙基)-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0221] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基磺酰基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0222] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(2-(N，N-二乙基)氨基乙基氨基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮马来酸盐

[0223] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸

[0224] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰基脯氨酸甲酯

[0225] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯

[0226] 2-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯

[0227] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯

[0228] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯

[0229] 2-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-甲基戊酸乙酯

[0230] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨基)丙酸

[0231] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-氨基甲酰基丙酸

[0232] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-4-氨基甲酰基丁酸

[0233] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸

[0234] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-胍基戊酸

[0235] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯

[0236] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙酸甲酯

[0237] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯

[0238] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙酸乙酯

[0239] 3-(4，5-二乙基 -1，6-二氢-6- 氧代嘧啶 -2- 基)-N-(1-(4- 甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0240] N-(1-氨基甲酰基乙基)-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0241] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0242] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯甲酰胺

[0243] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基-N-((呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺

[0244] N-叔丁基-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺[0245] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-异丁基-4-正丙氧基苯甲酰胺

[0246] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-烯丙基-4-正丙氧基苯甲酰胺

[0247] (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮

[0248] (4-(羟乙氧乙基)哌嗪-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮

[0249] (4-(羟乙基 ) 哌嗪-1- 基)(3-(4，5- 二乙基 -1，6-二氢 -6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮

[0250] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(3-羟丙基)-4-正丙氧基苯甲酰胺

[0251] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0252] N-乙基-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-4-正丙氧基苯甲酰胺

[0253] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-二乙基氨基乙基)-4-正丙氧基苯甲酰胺

[0254] 3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙基-1-磺酸

[0255] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)乙基磺酸

[0256] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-正丙氧基苯甲酰胺

[0257] (4-苄基哌嗪-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮

[0258] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0259] 5-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)哌啶-2-甲酸甲酯

[0260] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-4-正丙氧苯甲酰胺

[0261] 5，6-二乙基-2-[2-(3-甲氧基正丙氧基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0262] 2-氯-N-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙酰胺

[0263] 2-(二甲氨基)-N-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙酰胺

[0264] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺

[0265] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-吗啉基)乙酰胺

[0266] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺

[0267] (3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基氨基甲酰基)甲磷酸二甲酯

[0268] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)异丁酰胺[0269] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-甲基丁酰胺

[0270] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-苯基乙酰胺

[0271] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)苯甲酰胺[0272] 3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基氨基甲酰基)丙酸乙酯

[0273] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺

[0274] 2-乙酰氨基-N-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-4-甲基戊酰胺

[0275] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-乙酰氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺

[0276] 2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)戊二酰胺

[0277] 2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-羟基丁酰胺

[0278] 2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-羟基丙酰胺

[0279] 乙酸-(2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基氨基甲酰基)-2-乙酰氨基乙基)酯

[0280] 5，6-二乙基-2-(5-(乙基氨基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0281] N-乙基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙酰胺

[0282] (N-乙基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨基甲酰基甲酸乙酯

[0283] 1，3-二乙基-1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲

[0284] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)哌啶-1-甲酰胺

[0285] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺

[0286] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-丙基脲[0287] 1-环己基-3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲

[0288] 1，1-二乙基-3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲

[0289] 1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲马来酸盐

[0290] (4-甲基哌嗪-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮

[0291] 5-碘-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0292] 5-氯-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0293] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-((四氢-2，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基氨基)磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0294] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-脲戊酸

[0295] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-氨基戊酸

[0296] 3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(四氢-2，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0297] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)乙基磺酰胺

[0298] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0299] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(N，N-二乙基氨基磺酰基乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0300] 3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙基磺酰胺

[0301] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基丙基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0302] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(N，N-二乙基氨基磺酰基丙基)-4-正丙氧苯甲酰胺

[0303] 5，6-二乙基-2-(5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0304] 5-碘-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0305] 5-溴-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0306] 5-氯-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮。

[0307] 在本发明最优选的实施方案中，所述的式I所示含有嘧啶酮苯基的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物选自如下化合物：

[0308] 5，6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、

[0309] 5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-吗啉乙基)氨基磺酰基)苯基}嘧啶-4(3H)-酮、

[0310] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺酰基脯氨酸、[0311] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲、

[0312] N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’，N”-三乙基胍、

[0313] N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-吡咯基-1-甲酰胺、

[0314] 5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、

[0315] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、

[0316] N-(3-(1，6-二氢-4-异丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、[0317] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、[0318] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺、[0319] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)环己酰胺、[0320] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-脯氨酰胺、

[0321] (吗啉-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、

[0322] (哌啶-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、

[0323] (2-氨基甲酰基吡咯-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6- 氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、

[0324] (吗啉-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、

[0325] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、

[0326] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基脲、

[0327] 5，6-二乙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、

[0328] 2，2′-(4-正丙氧基-1，3-苯撑基)双(5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮)、

[0329] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯、

[0330] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺、

[0331] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙酯、

[0332] 4-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丁酰胺、

[0333] 1-乙酰基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)吡咯烷基-2-甲酰胺、

[0334] 2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-苯基丙酰胺、

[0335] N1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺、[0336] 5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮、

[0337] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)-4-正丙氧基苯甲酰胺、

[0338] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-5-脲戊酸、

[0339] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-5-氨基戊酸、

[0340] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙酸乙酯、

[0341] 3-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基丙基磺酸、

[0342] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基乙基磺酸、

[0343] 2-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)磺酰基)氨基-3-氨基甲酰基丙酸、

[0344] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(4-羟乙基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、

[0345] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(N-(2-吗啉基乙基)-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、

[0346] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸、

[0347] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰基脯氨酸甲酯、

[0348] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯、

[0349] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酰氨基)丙酸、

[0350] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-氨基甲酰基丙酸、

[0351] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-胍基戊酸、

[0352] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯、

[0353] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙酸甲酯、

[0354] 3-(4，5-二乙基 -1，6-二氢-6- 氧代嘧啶 -2- 基)-N-(1-(4- 甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、

[0355] N-(1-氨基甲酰基乙基)-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、

[0356] (4-(羟乙氧乙基)哌嗪-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮、

[0357] (4-(羟乙基 ) 哌嗪-1- 基)(3-(4，5- 二乙基 -1，6-二氢 -6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮、

[0358] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、

[0359] 3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙基-1-磺酸、

[0360] 5-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)哌啶-2-甲酸甲酯、

[0361] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺、

[0362] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)苯甲酰胺、[0363] 1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲马来酸盐、

[0364] (4-甲基哌嗪-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮、

[0365] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-((四氢-2，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基氨基)磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、

[0366] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-脲戊酸、

[0367] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)-5-氨基戊酸、

[0368] 3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(四氢-2，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、

[0369] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)乙基磺酰胺、

[0370] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、

[0371] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(N，N-二乙基氨基磺酰基乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、

[0372] 3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰氨基)丙基磺酰胺、

[0373] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基丙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、

[0374] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(N，N-二乙基氨基磺酰基丙基)-4-正丙氧苯甲酰胺、和

[0375] 5，6-二乙基-2-(5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮。

[0376] 在上述定义中，除非特别说明，含三个或多个碳原子的烷基或烷氧基可以是直链或支链的。

[0377] 式I所示的化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体、非对映异构体或其混合物。若式I所示的化合物中含有链烯基或亚烯基，则还可以存在顺式(E)和反式(Z)异构现象。因此，本发明式I所示的化合物可以为单个异构体或各异构体的混合物。

[0378] 利用常规工艺可以实现非对映异构体或顺式和反式异构体的分离，例如式I所示的化合物或其适合的盐或衍生物的立体异构混合物的分步结晶、色谱或HPLC。式I所示的化合物还可以这样制备：从对应的旋光纯中间体制备，或者利用适合的手性载体拆分对应的外消旋物，例如通过HPLC或者分步结晶由对应的外消旋物与适合的旋光活性酸或碱的反应所生成的非对映异构盐。

[0379] 式I所示的的化合物可存在互变异构体的形式，而本发明包括了其混合物和单一的互变异构体。

[0380] 本发明包括式I所示的的化合物的放射标记衍生物，这些衍生物适用于生物学研究。

[0381] 本发明提供了含有碱性中心的、本发明式I所示的化合物的药用盐，例如，与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，与有机羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐。式I所示的的化合物还可与碱反应提供药用金属盐，特别是无毒碱金属盐(例如钠盐和钾盐)。优选的盐是甲磺酸盐和盐酸盐。

[0382] 本发明包括式I所示的的化合物的任何前药形式。

[0383] 本发明还包括式I的化合物的可药用溶剂化物(例如水合物)。(这里是式I的溶剂化物)

[0384] 本发明也包括式I所示的的化合物的可药用氧化物，及其可药用盐和可药用溶剂化物。(这里是可药用氧化物的盐及溶剂化物)

[0385] 本发明还包括式I所示的的化合物和各种盐的多种晶型。

[0386] 本发明还提供了制备式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法，该方法包括：

[0387] (一)当Z为OR3时，式I化合物可采用如下方法制备：

[0388] (1)当R4代表OH、SO2NR6R7、COR11、取代或未取代的C2-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、取代或者未取代的5～7元杂环基时，式I所示化合物可以通过式II化合物1 2 3 6 7 11
与式III化合物在碱存在下脱水环合得到，其中R、R、R、R、R、R 和所述5～7元杂环基如上所定义。反应温度通常在50-120℃，溶剂优选氯仿、甲醇、乙醇、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，反应时间在0.5-10小时，碱优选K2CO3或者NaOC2H5；

[0389]

[0390] 或者，

[0391] (2)式I化合物还可以通过式Ia化合物、式Ie化合物或其他式I化合物转化得1 2 3 5 6 7 8 9 10 12 15 16 17 18 19 20
到，其中R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如前所定义。Ia化合物的制备方法参照前述方法(1)，式Ie化合物(已知物)由Ia化合物溴化得到。其中，[0392] 1)当R4代表SO2NR6R7时，式Ib化合物也可以通过式Ia化合物经氯磺酰化然后在有机碱(例如吡啶或者三乙胺)存在下，在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)
6 7
中，与RRNH反应得到；

[0393]

[0394] 或，

[0395] 2)当R4代表NO2时，Ic化合物可以通过式Ia化合物用传统的硝化方法得到，硝化试剂可以为浓硝酸和浓硫酸的混合液；

[0396]

[0397] 或，

[0398] 3)当R4代表NH2时，式Id化合物可以通过式Ic化合物还原得到，例如用传统的催化加氢还原方法得到，其中活性镍或者Pd/C作为催化剂，或者在酸性条件(例如浓盐酸作为溶剂)和适当的温度(20-100℃)下用还原铁粉还原得到；

[0399]

[0400] 或，

[0401] 4)当R4代表CN时，式If化合物可以通过式Ie化合物与氰化物，例如CuCN在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)和温度(例如70-160℃)下，发生经典的亲核取代反应得到；

[0402]

[0403] 或，

[0404] 5)当R4代表COOH时，式Ig化合物可以通过式If化合物在碱性条件(例如2NNaOH水溶液)下水解得到；

[0405]

[0406] 或，

[0407] 6)当R4代表NR9R10时，可以通过R4代表NH2的式Id化合物用传统的化学合成方法转化得到。其中，

[0408] 1＞R9和R10同时代表甲基时，可以利用多聚甲醛作为甲基化试剂，甲酸作为溶剂，在适当的温度(例如80℃)下，N-甲基化得到；

[0409] 2＞R9代表H，R10代表SO2R16时，可以在有机碱(例如吡啶或者三乙胺)存在下，在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中，通过式Id化合物进行磺酰化反应得到，磺酰化试剂优选磺酰卤(例如甲磺酰氯)。

[0410] 3＞R9代表H，R10代表COR15时，可以在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中，先将有机酸与草酰氯或者二氯亚砜反应得到酰氯，再与式Id化合物反应得到；或者也可以通过式Id化合物与有机酸(例如甲酸、环己基甲酸等)在缩合剂(例如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI))和活化剂(例如1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT))存在下缩合得到；

[0411] 4＞R9代表H，R10代表C(Y)NR17R18，且Y为O或者S时，可以在适当溶剂(例如乙17 18
醇)和适当温度(例如50-80℃)中，通过式Id化合物与Y＝C＝NR R 加成反应得到；

[0412] 5＞R9代表H，R10代表五元或六元单糖基时，可以在微量有机酸(例如冰醋酸)催化下，在适当溶剂(例如乙醇、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇等)和适当温度(例如50-150℃)中，通过式Id化合物与未用保护基保护的五元或六元单糖反应得到；

[0413] 6＞R9代表H，R10代表且Y为NR8时，可以在适当溶剂(例如乙醇、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇等)和适当温度(例如50-150℃)中，通过式Ih
17 18
化合物与通式为R NHR 的化合物发生亲核取代得到；式Ih化合物可以在适当溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃等)和适当温度(例如40-80℃)中，通过式Ii化合物与碘甲烷加成得到；式Ii化合物可以在适当溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、醋酸和水等)和适当温度
8
(例如40-80℃)中，通过式Id化合物与RSCN发生加成反应得到；

[0414]

[0415] 7＞R9代表H，R10代表乙酰基取代的氨基酸残基时，在包括四氢呋喃或二氯甲烷的有机溶剂中，通过式Id化合物与N-Boc保护氨基酸在包括1，3-二环己基碳化二亚胺或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的缩合剂和1-羟基-苯并-三氮唑的活化剂存在下缩合得到的中间体，在三氟乙酸中脱去Boc保护基，在吡啶中与醋酐反应得到；

[0416] 或，

[0417] 7)当R4代表COR11，且R11为NR6R7时，可以通过式Ig化合物与R6R7NH缩合得到，缩合剂一般优选1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)；或者由Ig化合物制备相应的酰氯再与R6R7NH反应得到；

[0418] 或，

[0419] 8)当R4代表COR11，且R11为CH2NR6R7时，可以通过式Ij化合物与R6R7NH在有机碱存在下缩合得到，有机碱优选吡啶或者三乙胺；Ij化合物可以通过式Ik化合物溴代得到，溴代试剂优选液溴或者N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；式Ik化合物可以在金属催化剂(例如醋酸钯)存在下，通过式Ia化合物与乙烯基正丁基醚反应，再在稀盐酸中水解得到；或者式Ij化合物也可以通过式Ia化合物与溴乙酰溴发生付-克反应得到，过量的AlCl3作为路易斯酸，溶剂优选二氯甲烷；

[0420]

[0421] 或，

[0422] 9)当R4代表OR12时，可以通过式Il化合物用传统的化学合成方法转化得到。其中，

[0423] 1＞R12代表COR19且R19为C1-C6烷基或芳基时，可以在有机碱(例如吡啶或者三4
乙胺)存在下，在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中，通过R 代表OH的式Il化合物进行酯化反应得到；

[0424] 2＞R12代表COR19且R19为NHR8时，通过R4代表OH的式Il化合物与R8NCO发生加成反应得到；

[0425] 3＞R12代表SO2R16时，可以在有机碱(例如吡啶或者三乙胺)存在下，在适当的有4
机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中，通过R 代表OH的式Il化合物进行磺酰化得到，磺酰化试剂优选磺酰卤(例如甲磺酰氯)；

[0426] 4＞R12代表五元或六元单糖基时，式In化合物可以先按照Schmidt等Angew.Chem.，1980，92，763-764的方法，在路易斯酸(例如三氟化硼乙醚)催化下，通过式Il化合物与经过三氯乙腈活化后的且羟基被如四乙酰基等保护基保护的五元或六元单糖缩合得到Im，再在碱性条件下水解，去乙酰保护基得到；

[0427]

[0428] 或，

[0429] 10)当R4代表吡咯基时，式Io化合物可以通过R4代表NH2的式Id化合物与2，5-己二酮在有机酸存在下脱水环合得到。有机酸优选醋酸，溶剂一般优选乙醇。

[0430]

[0431] 或，

[0432] 11)当R4代表糖苷时，可以通过R4代表Br的式Ie化合物先与正丁基锂反应，再与有保护基(例如三甲基硅)保护的葡萄糖酸内酯反应后，用还原剂(例如三乙基硅烷)还原得到。

[0433] 或者，

[0434] (3)式I化合物还可以通过其他不同R1取代基的式I化合物相互转化得到，其中2 3 4
R、R 和R 如上所定义。其中，

[0435] 1)当R1代表卤素时，式Iq化合物可以通过R1代表H的式Ip化合物在有机碱存在下卤代得到。有机碱优选吡啶，卤代试剂一般优选单质卤素，例如氯气、液溴等，溶剂一般优选二氯甲烷。

[0436]

[0437] 或，

[0438] 2)当R1代表NH2时，式Is化合物可以通过R1代表乙酰氨基的式Ir化合物在强酸性条件下水解得到。溶剂一般优选浓盐酸，反应温度一般在90～110℃。

[0439]

[0440] 或者，

[0441] (二)当Z为NR3R10时，式I化合物可参照上述R4为NR9R10的式I化合物的类似方法经硝化、还原、N衍生化制备。

[0442] 或者，

[0443] (三)当Z为COR11，NHCOR15或OCOR15时，式I化合物可参照上述R4为COR11，NHCOR15或OCOR15的式I化合物的制备方法制备。

[0444] 本发明还包括制备过程中的新的中间体及其制备方法，例如式III、式V、式Ia化合物及其制备方法。

[0445]

[0446] 当Z为OR3时，式III化合物可按如下方法制备：

[0447] 式III化合物可以按照Schmidt等Angew.Chem.，1980，92，763-764的方法，通过式IV化合物与三甲基硅基胺基锂(LiN(Si(CH3)3)2)在四氢呋喃(THF)中制备。

[0448]

[0449] 式III化合物也可以按照Juby等US4031093的方法，先通过式IV化合物在合适的溶剂(例如水和甲醇的混合溶液)和适当温度(例如40-80℃)下，与盐酸羟胺反应生成式V化合物，再在适当温度(例如60℃)和适当的氢气压力(1～5MPa)下，在醋酸溶液中氢化还原得到，其中Pd/C作为氢化还原的催化剂。

[0450]

[0451] 式II、式IV化合物从国药试剂公司购买得到，购买不到时根据文献方法制备。

[0452] 同时，本发明也提供了具有PDE5抑制活性的含有治疗有效量的所述式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的可药用的组合物。

[0453] 该组合物由治疗有效量的一种或多种式I化合物(或其可药用盐，或它们的可药用溶剂化物)与至少一种可药用辅料组成。药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。

[0454] 本发明的组合物可以口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。优选的途径是口服。

[0455] 式I化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在上述组合物中的所占的比例为总重量的0.1％～99.9％，优选1％～99％。

[0456] 本发明还提供了式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的可药用的组合物的制备方法。通常将式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物与可药用辅料相混合，经常规的制备方法制成适于一定途径施用的形式(剂型)。剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏、膜剂、霜剂、气雾剂、注射剂、栓剂等。优选片剂和胶囊剂。

[0457] 片剂和胶囊剂的组方可含有治疗有效量的一种或多种式I化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及一种或多种常用辅料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、甘露糖等填充剂；羧甲基纤维素、明胶、海藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；甘油等润湿剂；琼脂、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、碳酸钙等崩解剂；硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇等润滑剂。

[0458] 本发明化合物的使用剂量一般为每天1～500mg，优选10～100mg，分单次或多次使用。但在必要时，可适当偏离上述剂量。专业人员可根据具体情况和专业知识，确定最佳剂量。这些情况包括疾病的严重程度、患者的个体差异、制剂的特性和给药途径等。

[0459] 此外，本发明还提供了式I所示的化合物、其可药用盐或其溶剂化物，或其可药用的组合物作为人用药物的用途。

[0460] 本发明还提供了式I所示的化合物、其可药用盐或其溶剂化物，在制备PDE5抑制剂的人用药物中的用途。

[0461] 本发明也提供了式I所示的化合物、其可药用盐或其溶剂化物，或其可药用的组合物，在制备治疗或预防男性勃起功能障碍、良性前列腺增生、女性性功能障碍、早产、痛经、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合症)的人用药物中的用途。

[0462] 本发明也提供了式I所示的化合物、其可药用盐或其溶剂化物，或其可药用的组合物与其他药物联用，在制备治疗或预防男性勃起功能障碍、良性前列腺等疾病中的用途；例如与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联用治疗早泻；与α受体阻滞剂合用治疗男性勃起功能障碍(ED)合并良性前列腺增生(BPH)；与抗高血压药物合用治疗ED合并高血压；与丙酰基-L-肉毒碱(左卡尼汀，PLC)联用治疗糖尿病ED；与十一酸睾酮联用治疗ED合并糖尿病患者的阴茎勃起功能障碍；与噻奈普汀合并有效治疗抑郁伴性功能障碍等症。

[0463] 式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物具有PDE5抑制活性，更重要的是，大部分化合物具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6有更高的选择性。因此本发明提供的化合物可望在临床上表现出更佳的安全性和有效性，临床应用前景广阔。

具体实施方式

[0464] 制备例和实施例

[0465] 下列实施例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法，但并不限制本1
发明的范围。H NMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波谱仪(Varian公司)上完成。常规缩写如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。

[0466] 制备例1

[0467] 2-正丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯腈

[0468]

[0469] 在冰浴条件下将2-正丙氧基苯腈(32.2g，0.2mol)缓慢的加入到氯磺酸(120ml)中，撤掉冰浴，室温搅拌2h，将反应液小心地滴入碎冰中，大量固体析出。抽滤，冰水洗涤固体。将固体溶于CH2Cl2(300ml)，在冰浴下，滴加到溶有甲基哌嗪(19.8g，0.2mol)的CH2Cl2(250ml)中。滴加完毕后，继续搅拌30分钟。有机相用水(3×200ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤。蒸干溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物48.5g，两步总产率1
75％。H NMR(DMSO-d6)δ：8.05(1H，dd)，7.77(1H，t)，7.36(1H，d)，4.15(2H，t)，2.87(4H，t)，2.36(4H，t)，2.13(3H，s)，1.79(2H，m)，0.99(3H，t)。

[0470] 制备例2

[0471] 5-羟基-2-正丙氧基苯腈

[0472]

[0473] 5-乙酰基-2-正丙氧基苯腈(20.3g，0.10mol)溶于冰乙酸(100ml)，再加入过硫酸铵(60g，0.26mol)，在冰水冷却下，慢慢滴入硫酸溶液(H2SO4 10ml/H2O 14ml)，滴加完毕后，再升温至45℃反应3小时，将反应液倒入冰水中，有固体产物析出，搅拌0.5小时后，过滤，烘干，得到标题化合物13.0g，产率73％。1H NMR(CDCl3)δ：8.00(1H，d)，7.04(1H，dd)，6.90(1H，d)，4.05(2H，t)，1.78(2H，m)，1.01(3H，t)。

[0474] 制备例3

[0475] 3-氰基-4-正丙氧基苯甲酸

[0476]

[0477] 在冰浴条件下，将NaOH (5.52g，0.138mol)溶于水(35ml)，再在冷却条件下慢慢加入液溴(3.5ml，0.068mol)。慢慢滴入5-乙酰基-2-正丙氧基苯腈(7g，0.034mol)的二氧六环(35ml)溶液，滴加完毕后，继续反应2小时。将反应液慢慢用稀盐酸调pH值至2左右，有大量淡黄色固体析出，过滤。得到的固体用乙酸乙酯洗涤，过滤，得到标题化合物1
6.5g，产率92％。H NMR(CDCl3)δ：13.21(1H，br)，8.18(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.34(1H，d)，
4.18(2H，t)，1.79(2H，m)，1.00(3H，t)。

[0478] 制备例4

[0479] 4-正丙氧基间苯二腈

[0480]

[0481] 制备例3化合物(3g，14.6mmol)，悬浮于二氯甲烷(30ml)中，再加入氯化亚砜(2.12ml，29.2mmol)，再继续回流反应2小时后，浓缩干反应液得到油状物。用干燥苯(10ml)溶解油状物后，再浓缩干溶剂，反复三次后，将油状物溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，慢慢滴加到冰浴冷却过的氨的甲醇溶液(15ml)中，滴加完毕后继续反应半小时。将反应液浓缩干后，加入二氯甲烷(20ml)溶解，有机层分别用水(30ml×2)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的固体产物经过石油醚/乙酸乙酯重结晶后，在三氯氧磷(10ml)中回流反应1小时。将冷却后的反应液慢慢倒入冰水中，析出1
固体，搅拌半小时后，过滤，清水洗涤，烘干，得到标题化合物2.3g，两步总产率83％。H NMR (CDCl3)δ：7.85(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.12(2H，t)，1.91(2H，m)，1.09(3H，t)。

[0482] 制备例5

[0483] 3-氰基-4-正丙氧基苯甲酰肼

[0484]

[0485] 制备例3化合物(3g，14.6mmol)，悬浮于二氯甲烷(30ml)中，再加入氯化亚砜(2.12ml，29.2mmol)，再继续回流反应2小时后，浓缩干反应液得到油状物。用干燥苯(10ml)溶解油状物后，再浓缩干溶剂，反复三次后，将油状物溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，慢慢滴加到冰浴冷却过的85％水合肼溶液(15ml)和甲醇(15ml)的混合溶液中，滴加完毕后继续反应半小时。将反应液浓缩干后，加入二氯甲烷(20ml)溶解，有机层分别用水(30ml×2)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的固1
体产物经过石油醚/乙酸乙酯重结晶得到标题化合物2.3g，产率72％。H NMR(CDCl3)δ：
7.98(1H，d)，7.94(1H，dd)，7.59(1H，br)，7.00(1H，d)，4.09(2H，t)，1.90(2H，m)，1.09(3H，t)。

[0486] 制备例6

[0487] 5-(1，3，4--噁二唑-2-基)-2-正丙氧基苯腈

[0488]

[0489] 制备例5化合物(1.5g，6.8mmol)加入原甲酸三乙酯(10ml)，回流反应2小时后，将反应液浓缩干后，得到的固体产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物1.2g，产1
率76％。H NMR(CDCl3)δ：8.47(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.25(1H，s)，7.11(1H，d)，4.13(2H，t)，1.91(2H，m)，1.10(3H，t)。

[0490] 制备例7

[0491] 2-正丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲脒

[0492]

[0493] 在冰浴下，将制备例1(10g，31mmol)化合物加入到含有20％LiN(Si(CH3)3)2的THF溶液(150ml)中，室温搅拌18h。加入4N HCl调pH至2-3，蒸掉THF和大部分的水。剩余的水相用EtOAc洗涤。4N NaOH调节pH至12-13。CH2Cl2提取，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩至干，得到红棕色油状物的标题化合物。不经纯化，直接用于以后的反应。

[0494] 制备例8

[0495] 5-(1，3，4--噁二唑-2-基)-2-正丙氧基苯甲脒

[0496] 按照制备例7相同的方法，以制备例6化合物(0.5g，2.2mmol)为原料，制备标题化合物，得到红棕色油状物的标题化合物。不经纯化，直接用于以后的反应。

[0497] 制备例91 3

[0498] N′，N′-二羟基-4-正丙氧基间苯二脒

[0499]

[0500] 制备例4化合物(3.0g，16.0mmol)溶于甲醇(50ml)和水(50ml)的混合溶液，分别加入碳酸钾(8.9g，65.2mmol)和盐酸羟胺(4.5g，65.2mmol)，回流反应过夜。将反应液浓缩干甲醇后，慢慢冷却，析出白色固体。过滤，水(30ml×3)洗涤固体，烘干得到标题化合物1
2.0g，产率49％。H NMR(CDCl3)δ：9.45(2H，br)，7.75(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.05(1H，d)，
5.73(2H，s)，5.60(2H，s)，4.01(2H，t)，1.75(2H，m)，0.99(3H，t)。

[0501] 制备例10

[0502] 4-正丙氧基-1，3-苯二脒

[0503]

[0504] 将制备例9化合物(2.0g，7.8mmol)溶于冰乙酸(100ml)中，加入10％钯碳(100mg)，在65℃和3MPa压力下氢化反应8小时。将反应液浓缩干，得到红棕色固体的标题化合物1g，不经纯化直接用于以后的反应。

[0505] 制备例11

[0506] 5-羟基-2-正丙氧基苯甲脒

[0507]

[0508] 按照与制备例9和10相同的方法，从制备例2化合物(2.0g，7.8mmol)制备标题化合物。不经纯化直接用于以后的反应。

[0509] 制备例12

[0510] 3-脒基-4-正丙氧基苯甲酸

[0511]

[0512] 按照与制备例9和10相同的方法，从制备例3化合物(6.1g，29.8mmol)制备标题化合物。不经纯化直接用于以后的反应。

[0513] 制备例13

[0514] 2-乙氧基苯甲脒

[0515]

[0516] 按照与制备例9和10相同的方法，从2-乙氧基苯腈(20.5g，127.3mmol)制备标题化合物。不经纯化直接用于以后的反应。

[0517] 制备例14

[0518] 2-正丙氧基苯甲脒

[0519]

[0520] 按照与制备例9和10相同的方法，从2-正丙氧基苯腈(20.5g，127.3mmol)制备标题化合物。不经纯化直接用于以后的反应。

[0521] 制备例15

[0522] 2-正丁氧基苯甲脒

[0523]

[0524] 按照与制备例9和10相同的方法，从2-丁氧基苯腈(2.0g，11.4mmol)制备标题化合物。不经纯化直接用于以后的反应。

[0525] 制备例16

[0526] 2-正己氧基苯甲脒

[0527]

[0528] 按照与制备例9和10相同的方法，从2-正己氧基苯腈(2.0g，9.8mmol)制备标题化合物。不经纯化直接用于以后的反应。

[0529] 制备例17

[0530] 5-溴-2-正丙氧基苯甲脒

[0531]

[0532] 按照与制备例9和10相同的方法，从5-溴-2-正丙氧基苯腈(5.0g，22.1mmol)制备标题化合物。不经纯化直接用于以后的反应。

[0533] 制备例18

[0534] 2-(2-正丙氧苯基)-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0535]

[0536] 将制备例14化合物(10.0g，42mmol)和K2CO3(11.6g，84mmol)混合悬浮于DMF(80ml)中，再一次性加入异丁酰乙酸乙酯(7.3g，46mmol)，氮气保护，100℃下搅拌4h。冷却反应液，倒入冰水中，析出的固体用水(1.5L)洗涤，60℃下烘干。得到米黄色固体粗
1
品。用乙酸乙酯重结晶得到白色标题化合物8.4g，产率73％。H NMR(CDCl3)δ：11.23(1H，br)，8.51(1H，dd)，7.48(1H，t)，7.19(1H，t)，7.03(1H，d)，6.20(1H，s)，4.18(2H，t)，
2.82(1H，m)，1.99(2H，m)，1.27(6H，d)，1.13(3H，t)。

[0537] 制备例19

[0538] 2-(2-正丙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0539]

[0540] 将制备例18化合物(3.2g，12mmol)溶于CH2Cl2(150ml)，加入吡啶(1ml)，冰浴条件下缓慢滴入液溴(1.9g，12mmol)。滴加完毕后继续反应10分钟。反应液分别用1MNa2S2O3(50ml)，1M HCl(40ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。用乙腈-乙醚重结晶得到标题化合物3.9g，产率95％。1H NMR(CDCl3)δ：
11.41(1H，br)，8.53(1H，d)，7.51(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.20(2H，t)，3.51(1H，m)，2.00(2H，m)，1.28(6H，d)，1.14(3H，t)。

[0541] 制备例20

[0542] 2-(2-乙氧苯基)-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0543]

[0544] 按照与制备例18相同的方法，以制备例13化合物(4.0g，20mmol，按醋酸盐计)1
和异丁酰乙酸乙酯(3.3g，21mmol)为原料合成标题化合物，产率85％。H NMR(CDCl3)δ：
11.22(1H，br)，8.52(1H，dd)，7.48(1H，t)，7.12(1H，t)，7.03(1H，d)，6.20(1H，s)，4.29(2H，t)，2.82(1H，m)，1.59(3H，t)，1.27(6H，d)。

[0545] 制备例21

[0546] 2-(2-乙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0547]

[0548] 按照制备例19相同的方法，以制备例20为原料，得到标题化合物，产率95％。1H NMR(CDCl3)δ：8.53(1H，d)，7.51(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.32(2H，q)，3.51(1H，m)，1.59(3H，t)，1.27(6H，d)。

[0549] 制备例22

[0550] 2-(2-乙氧苯基)-5-氯-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0551]

[0552] 将制备例20化合物(0.52g，2mmol)溶于CH2Cl2(50ml)，加入吡啶(0.5ml)，冰浴条件下缓慢通入氯气约3分钟。反应液分别用1M Na2S2O3(20ml)，1M HCl(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。用乙腈-乙醚重结晶得到标题化1
合物0.57g，产率98％。H NMR(CDCl3)δ：8.52(1H，d)，7.50(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.31(2H，q)，3.49(1H，m)，1.59(3H，t)，1.27(6H，d)。

[0553] 制备例23

[0554] 2-(2-乙氧苯基)-5-乙酰氨基-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0555]

[0556] 按照与制备例18相同的方法，以制备例13化合物(1.2g，5.0mmol)和2-乙酰氨1
基异丁酰乙酸乙酯(1.1g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率65％。H NMR(CDCl3)δ：8.52(1H，d)，7.50(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.21(2H，q)，3.00(1H，m)，2.01(3H，s)，1.10(6H，d)，0.96(3H，t)。

[0557] 制备例24

[0558] 2-(2-正丁氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0559]

[0560] 按照与制备例18相同的方法，以制备例15化合物(1.3g，5.0mmol)和异丁酰乙酸乙酯(0.8g，5.1mmol)为原料先合成出2-(2-正丁氧苯基)-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮，再1
按照制备例19相同的方法溴代，得到标题化合物，两步总产率69％。H NMR(DMSO-d6)δ：
7.89(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.39(1H，d)，4.14(2H，t)，3.37(1H，m)，1.71(2H，m)，1.35(2H，m)，1.23(3H，t)，1.15(6H，d)，0.81(3H，t)。

[0561] 制备例25

[0562] 2-(2-乙氧苯基)-5-溴-6-正辛基嘧啶-4(3H)-酮

[0563]

[0564] 按照与制备例18相同的方法，以制备例13的盐酸盐(1.0g，5.0mmol)和壬酰乙酸乙酯(1.2g，5.1mmol)为原料先合成出2-(2-乙氧苯基)-6-正辛基嘧啶-4(3H)-酮，再1
按照与制备例19相同的方法溴代，得到标题化合物，两步总产率78％。H NMR(CDCl3)δ：
11.40(1H，br)，8.47(1H，d)，7.50(1H，t)，7.12(1H，t)，7.03(1H，d)，4.31(2H，q)，2.84(2H，t)，1.76(2H，m)，1.58(3H，t)，1.51-1.19(12H，m)，0.88(3H，t)。

[0565] 制备例26

[0566] 2-(2-乙氧苯基)-5-溴-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮

[0567]

[0568] 按照与制备例18相同的方法，以2-乙氧基苯甲脒(制备例13化合物)的盐酸盐(1.0g，5.0mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(1.0g，5.1mmol)为原料先合成出2-(2-乙氧苯基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮，再按照与制备例19相同的方法溴代，得到标题化合物，
1
两步总产率80％。HNMR(CDCl3)δ：8.52(1H，d)，7.84(2H，m)，7.49(4H，m)，7.08(2H，m)，
4.35(2H，q)，1.62(3H，t)。

[0569] 制备例27

[0570] 2-(2-正丙氧苯基)-5-甲基-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0571]

[0572] 按照与制备例18相同的方法，以制备例14化合物(1.2g，5.0mmol)和2-甲基异1
丁酰乙酸乙酯(0.9g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率69％。H NMR(CDCl3)δ：
8.52(1H，d)，7.45(1H，t)，7.11(1H，t)，7.02(1H，d)，4.17(2H，t)，3.17(1H，m)，2.12(3H，s)，
1.99(2H，m)，1.25(6H，d)，1.14(3H，t)。

[0573] 制备例28

[0574] 2-(2-正丙氧苯基)-5-氟-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0575]

[0576] 按照与制备例18相同的方法，以制备例14化合物(1.2g，5.0mmol)和2-氟丙1
酰乙酸乙酯(0.8g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率62％。H NMR(CDCl3)δ：
11.16(1H，br)，8.45(1H，d)，7.48(1H，t)，7.12(1H，t)，7.04(1H，d)，4.19(2H，t)，2.73(2H，q)，2.00(2H，m)，1.30(3H，t)，1.13(3H，t)。

[0577] 制备例29

[0578] 2-(2-正丙氧苯基)-5-甲基-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0579]

[0580] 按照与制备例18相同的方法，以制备例14化合物(1.2g，5.0mmol)和2-甲基1
丙酰乙酸乙酯(0.8g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率65％。H NMR(CDCl3)δ：
11.16(1H，br)，8.46(1H，d)，7.46(1H，t)，7.11(1H，t)，7.02(1H，d)，4.16(2H，t)，2.68(2H，q)，2.11(3H，s)，1.98(2H，m)，1.27(3H，t)，1.13(3H，t)。

[0581] 制备例30

[0582] 2-(2-乙氧苯基)-5-羟基-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0583]

[0584] 将制备例23化合物(1.6g，5mmol)悬浮于浓盐酸(15ml)中，在回流温度下反应1小时。减压浓缩反应液至小体积后，用浓氨水调节pH为8～9，析出固体。蒸馏水(30ml×2)洗涤固体，烘干后得到去乙酰基化合物2-(2-乙氧苯基)-5-氨基-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮1.3g。将得到的上述化合物溶于乙醇(15ml)，冰浴冷却后，加入38％浓度的HBF4(5ml)。缓慢滴加亚硝酸异戊酯(0.6g，6mmol)，保温2小时。加入乙醚使固体析出。将滤出的固体分批加入到回流的1N H2SO4中，反应半小时后，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。分别用水(30ml×2)、10％NaHCO3(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干1
燥，减压浓缩。过柱，得到标题化合物150mg，产率11％。H NMR(CDCl3)δ：11.36(1H，br)，
8.46(1H，d)，7.52(1H，t)，7.14(1H，t)，7.06(1H，d)，6.42(1H，s)，4.32(2H，q)，3.75(1H，s)，
1.61(3H，t)，1.54(6H，s)。

[0585] 制备例31

[0586] 2-(2-正己氧苯基)-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0587]

[0588] 按照与制备例18相同的方法，以制备例16化合物(1.4g，5.0mmol)和异丁酰乙酸1
乙酯(0.8g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率54％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，8.52(1H，d)，7.48(1H，t)，7.12(1H，t)，7.04(1H，d)，6.29(1H，s)，4.20(2H，t)，
2.81(1H，m)，1.98(2H，m)，1.58-1.30(6H，m)，1.27(6H，d)，0.90(3H，t)。

[0589] 制备例32

[0590] 2-(2-乙氧苯基)-6-异丁基嘧啶-4(3H)-酮

[0591]

[0592] 按照与制备例18相同的方法，以2-乙氧基苯甲脒(制备例13化合物)的盐酸盐(1.0g，5.0mmol)和异戊酰乙酸乙酯(0.9g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率1
82％。H NMR(CDCl3)δ：11.24(1H，br)，8.48(1H，d)，7.49(1H，t)，7.12(1H，t)，7.03(1H，d)，6.16(1H，s)，4.29(2H，q)，2.45(2H，d)，2.18(1H，m)，1.59(3H，t)，0.96(6H，d)。

[0593] 制备例33

[0594] 2-(2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0595]

[0596] 按照与制备例18相同的方法，以制备例14化合物(4.0g，20mmol)和2-乙1
基-3-氧代戊酸甲酯(3.6g，21mmol)为原料合成标题化合物，产率78％。H NMR(CDCl3)δ：
11.18(1H，br)，8.46(1H，dd)，7.44(1H，t)，7.09(1H，t)，7.01(1H，d)，4.15(2H，t)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，1.98(2H，m)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)。

[0597] 制备例34

[0598] 2-(5-溴-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0599]

[0600] 按照与制备例18相同的方法，以制备例17化合物(5.9g，20mmol)和2-乙1
基-3-氧代戊酸甲酯(3.6g，21mmol)为原料合成标题化合物，产率63％。H NMR(CDCl3)δ：
7.96(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.44(1H，d)，4.13(2H，t)，2.58(2H，q)，2.46(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.05(3H，t)，0.96(3H，t)。

[0601] 制备例35

[0602] 2-(5-溴-2-正丙氧苯基)-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0603]

[0604] 按照与制备例18相同的方法，以制备例17化合物(4.0g，20mmol)和异丁酰乙酸1
乙酯(3.3g，21mmol)为原料合成标题化合物，产率93％。H NMR(CDCl3)δ：11.12(1H，br)，
8.60(1H，d)，7.54(1H，dd)，6.93(1H，d)，6.22(1H，s)，4.15(2H，t)，2.82(1H，m)，1.98(2H，m)，1.27(6H，d)，1.12(3H，t)。

[0605] 制备例36

[0606] 2-(2-(3-甲氧基正丙氧基)苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0607]

[0608] 按照与制备例18相同的方法，以2-(3-甲氧基正丙氧基)苯甲脒盐酸盐(1.22g，5.0mmol)和2-乙基丙酰乙酸乙酯(0.8g，5.1mmol)为原料合成出标题化合物，产率73％。
1
H NMR(CDCl3)δ：11.08(1H，br)，8.46(1H，dd)，7.44(1H，t)，7.09(1H，t)，7.01(1H，d)，
4.25(2H，t)，3.65(2H，t)，3.42(3H，s)，2.66(2H，q)，2.59(2H，q)，2.22(2H，m)，1.27(3H，t)，
1.15(3H，t)。

[0609] 实施例1

[0610] 6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0611]

[0612] 异丁酰乙酸乙酯(0.5g，3.2mmol)和制备例7化合物(1.2g，3.2mmol)加入到DMF(10ml)中，加入K2CO3(0.9g，6.4mmol)，加热到90℃反应3h，将冷却后的反应液倒入冰水中，CH2Cl2(3×20ml)提取，饱和盐水洗涤。无水Na2SO4干燥，浓缩。中性氧化铝过柱得到标1
题化合物0.7g，收率50％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.89(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.38(1H，d)，
6.15(1H，s)，4.12(2H，t)，2.90(4H，t)，2.75(1H，m)，2.36(4H，t)，2.14(3H，s)，1.74(2H，m)，
1.35(3H，t)，1.18(6H，d)。

[0613] 实施例2～8

[0614] 按照与实施例1相同的方法，将氰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯、乙酰氨基丙二酸二乙酯、苯酰乙酸乙酯、丙酰乙酸乙酯、乙酰氨基丙酰乙酸乙酯、乙酰氨基氰乙酸乙酯分别与制备例7化合物反应，制备实施例2～8化合物。

[0615]

[0616]

[0617] 实施例9

[0618] 6-乙酰氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0619]

[0620] 将实施例2化合物(0.20g，0.5mmol)悬浮于醋酐(5ml)中，在100℃下反应1小时。将冷却后的反应液倒入冰水中，析出白色固体。抽滤，用清水(3×10ml)洗涤。60℃1
下烘干固体，得到标题化合物0.12g，产率53％。H NMR(DMSO-d6)δ：12.16(1H，br)，
10.54(1H，br)，7.92(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.40(1H，d)，6.89(1H，s)，4.12(2H，t)，2.88(4H，t)，2.36(4H，t)，2.14(3H，s)，2.08(3H，s)，1.74(2H，m)，0.95(3H，t)。

[0621] 实施例10

[0622] 5-溴-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0623]

[0624] 在冰浴条件下将制备例19化合物(0.35g，1.0mmol)缓慢的加入到氯磺酸(5ml)中，撤掉冰浴，室温搅拌2h，将反应液小心地滴入碎冰中，淡黄色固体析出。抽滤，冰水洗涤固体。将固体溶于CH2Cl2(50ml)，在冰浴下，滴加到溶有N-甲基哌嗪(0.11g，1.1mmol)和三乙胺(1ml)的CH2Cl2(30ml)中。滴加完毕后，继续搅拌30min。有机相用水(3×20ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤。蒸干溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物0.41g，两1
步总产率80％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.91(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.39(1H，d)，4.13(2H，t)，
2.90(4H，t)，2.75(1H，m)，2.36(4H，t)，2.14(3H，s)，1.74(2H，m)，1.35(3H，t)，1.18(6H，d)。

[0625] 实施例11～21

[0626] 按照与实施例10的相同方法，将制备例20～30化合物先后与氯磺酸和N-甲基哌嗪反应，分别制备实施例11～21化合物。

[0627]

[0628]

[0629] 实施例22

[0630] 5-氨基-6-异丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0631]

[0632] 将实施例14化合物(60mg，0.13mmol)悬浮于浓盐酸(3ml)中，在回流温度下反应1小时。减压浓缩反应液至小体积后，用浓氨水调节pH为8～9，析出固体。蒸馏水1
(3ml)洗涤固体，烘干后得到标题化合物50mg，产率91％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.90(1H，d)，
7.75(1H，dd)，7.33(1H，d)，4.91(2H，s)，4.21(2H，q)，3.09(1H，m)，2.89(4H，t)，2.36(4H，t)，2.13(3H，s)，1.37(3H，t)，1.13(6H，d)。

[0633] 实施例23

[0634] 5-溴-6-异丙基-2-[2-正己氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0635]

[0636] 按照与制备例19相同的溴代方法，以制备例31化合物为原料先合成出2-(2-正己氧苯基)-5-溴-6-异丙基基嘧啶-4(3H)-酮，再按照与实施例10相同的方法氯磺酰化，1
再与N-甲基哌嗪反应得到标题化合物，两步总产率85％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.90(1H，d)，
7.85(1H，dd)，7.39(1H，d)，4.14(2H，t)，3.37(1H，m)，2.90(4H，t)，2.37(4H，t)，2.14(3H，s)，1.70(2H，m)，1.18-1.40(8H，m)，1.15(6H，d)，0.81(3H，t)。

[0637] 实施例24

[0638] 5-溴-6-异丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0639]

[0640] 按照与实施例23相同的方法，以制备例32化合物为原料合成标题化合物，总产率1
88％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.87(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.38(1H，d)，4.21(2H，q)，2.91(4H，t)，2.65(2H，d)，2.44(4H，t)，2.20(3H，s)，2.17(1H，m)，1.33(3H，t)，0.95(6H，d)。

[0641] 实施例25～28

[0642] 按照与实施例10相同的方法，将制备例19化合物先氯磺酰化，再分别与N-甲基乙醇胺、2-(吗啉-1-基)乙胺、3-(吗啉-1-基)丙胺和N，N-二乙基乙二胺反应，制备实施例25～28化合物。

[0643]

[0644] 实施例29～32

[0645] 按照与实施例10相同的方法，将制备例33化合物先氯磺酰化，再分别与N-甲基哌嗪、N-甲基乙醇胺、2-吗啉基乙胺和L-脯氨酸反应，制备实施例29～32化合物。

[0646]

[0647]

[0648] 实施例33

[0649] 2-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0650]

[0651] 在冰浴温度下，将制备例19化合物(14.0g，40mmol)溶于浓硫酸(100ml)，缓慢加入65-68％含量的浓硝酸(100ml)。滴加完毕后在室温下反应3h，将反应液慢慢滴入冰水中，析出淡黄色沉淀。抽滤搜集固体，用清水(3×200ml)洗涤。60℃下烘干固体，得到标1
题化合物14.2g，产率90％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，9.36(1H，d)，8.39(1H，dd)，
7.04(1H，d)，4.32(2H，t)，3.56(1H，m)，2.04(2H，m)，1.30(6H，d)，1.16(3H，t)。

[0652] 实施例34

[0653] 2-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-异丙基嘧啶-4(3H)-酮

[0654]

[0655] 将实施例33化合物(4.0g，10mmol)悬浮于浓盐酸中，升温到回流。分批加入还原铁粉(1.7g，30mmol)。继续反应1h后，反应液趁热过滤，冷却到室温。析出米黄色固体。抽1
滤搜集固体，在60℃下烘干，得到得到标题化合物盐酸盐3.0g，产率82％。H NMR(DMSO-d6)δ：12.55(1H，br)，10.18(2H，br)，7.72(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.27(1H，d)，4.04(2H，t)，
3.39(1H，m)，1.73(2H，m)，1.17(6H，d)，0.95(3H，t)。

[0656] 实施例35

[0657] 1-(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲

[0658]

[0659] 将实施例34化合物(4.0g，10mmol)，悬浮于乙醇(10ml)中，加入异硫氰酸乙酯(0.9g，1.1mmol)和三乙胺(1mL)。回流3小时后，将反应液浓缩干，得到的固体用蒸馏水洗涤。乙酸乙酯-石油醚重结晶后，得到标题化合物3.4g，产率74％。1H NMR (DMSO-d6)δ：12.38(1H，br)，9.41(1H，br)，7.74(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.15(1H，d)，4.04(2H，t)，3.46(2H，m)，3.37(1H，m)，1.75(2H，m)，1.18(6H，d)，1.11(3H，t)，0.97(3H，t)。

[0660] 实施例36

[0661] 1-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙基-2-甲基异硫脲

[0662]

[0663] 将实施例35化合物(2.7g，6mmol)，悬浮于甲醇(20ml)中，加入碘甲烷(1.0g，7mmol)，回流3小时后，将反应液浓缩干。得到的固体用乙醚重结晶后，得到标题化合物
1
2.4g，产率85％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.16(1H，d)，6.99(1H，dd)，6.87(1H，d)，4.00(2H，t)，
3.37(1H，m)，2.94(2H，q)，2.56(3H，s)，1.74(2H，m)，1.18(6H，d)，1.11(3H，t)，0.98(3H，t)。

[0664] 实施例37

[0665] N-[3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N’，N”-三乙基胍

[0666]

[0667] 将实施例36化合物(150mg，0.28mmol)加入到20ml乙醇中，加入二乙胺(84mg，0.8mmol)在70℃下搅拌15小时。减压浓缩冷却后的反应液。得到的膏状固体用4ml乙酸乙酯洗涤后，溶于CH2Cl2(100ml)，分别用水(30ml×2)、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固
1
体75mg，产率56％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.14(1H，d)，6.98(1H，dd)，6.85(1H，d)，3.94(2H，t)，3.37(1H，m)，3.21(4H，q)，2.93(2H，q)，1.69(2H，m)，1.14(6H，d)，1.05(6H，t)，1.00(3H，t)，0.94(3H，t)。

[0668] 实施例38～40

[0669] 按照与实施例37相同的方法，将实施例36化合物分别与哌啶、吡咯烷和二乙醇胺反应，制备实施例38～40化合物。

[0670]

[0671] 实施例41

[0672] 2-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0673]

[0674] 按照与实施例33相同的方法，以制备例33为原料合成标题化合物，产率89％。1H NMR(CDCl3)δ：9.29(1H，d)，8.35(1H，dd)，7.14(1H，d)，4.30(2H，t)，2.73(2H，q)，2.60(2H，q)，2.02(2H，m)，1.32(3H，t)，1.15(6H，t)。

[0675] 实施例42

[0676] 2-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0677]

[0678] 将实施例41化合物(16.5g，50mmol)溶于甲醇，加入0.4g 10％Pd/C，常温常压下加氢还原。待反应液不再吸氢时停止反应。滤掉钯炭，浓缩滤液至小体积，通入HCl气体。析1 1
出白色固体。过滤，烘干得到标题化合物盐酸盐16.4g。产率97％。H NMR H NMR(CDCl3)δ：
7.68(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.24(1H，d)，4.04(2H，t)，2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.75(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。

[0679] 实施例43

[0680] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲

[0681]

[0682] 按照与实施例35相同的方法，从实施例42化合物制备标题化合物，产率83％。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.79(1H，br)，9.40(1H，br)，7.73(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.13(1H，d)，
4.05(2H，t)，3.46(2H，q)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.10(3H，t)，
1.04(3H，t)，0.98(3H，t)。

[0683] 实施例44

[0684] 1-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙基-2-甲基异硫脲

[0685]

[0686] 按照与实施例36相同的方法，从实施例43化合物制备标题化合物，产率87％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.78(1H，d)，7.56(1H，dd)，7.13(1H，d)，4.07(2H，t)，3.46(2H，q)，
2.67(3H，s)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.11(3H，t)，1.04(3H，t)，
0.97(3H，t)。

[0687] 实施例45～47

[0688] 按照与实施例37相同的方法，将实施例44化合物分别与哌啶、二乙胺和二乙醇胺反应，制备实施例45～47化合物。

[0689]

[0690] 实施例48和49

[0691] 将实施例44化合物(0.40g，1.0mmol)加入到20ml乙醇中，加入吡咯烷(0.28g，4mmol)在70℃下搅拌15小时。减压浓缩冷却后的反应液溶于CH2Cl2(100ml)，分别用水(30ml×2)、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用硅胶过柱，洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇，得到实施例48化合物150mg和实施例49化合物85mg。

[0692]

[0693] 实施例50

[0694] 5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0695]

[0696] 将实施例34化合物(0.37g，1mmol)，溶于二氯甲烷(20ml)中，再加入三乙胺(1ml)，再在冰水浴下慢慢加入甲磺酰氯(81μL，1mmol)，再继续反应半小时后，反应液用水(10ml)洗，1N HCl(5ml)洗，饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗，饱和盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状物，用硅胶过柱，洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚，得到标题1
化合物160mg，产率36％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.63(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.18(1H，d)，
6.15(1H，s)，4.02(2H，t)，3.38(1H，m)，2.95(3H，s)，1.74(2H，m)，1.18(6H，d)，0.95(3H，t)。

[0697] 实施例51

[0698] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0699]

[0700] 按照与实施例50相同的方法，将实施例42化合物与甲磺酰氯反应，制备标题化合1
物。H NMR(CDCl3)δ：8.28(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.11(1H，br)，7.02(1H，d)，4.15(2H，t)，
3.00(3H，s)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，1.97(2H，m)，1.28(3H，t)，1.14(3H，t)，1.12(3H，t)。

[0701] 实施例52～54

[0702] 按照与实施例50相同的方法，将实施例34化合物与乙酰氯反应制备实施例52；将实施例42化合物分别与乙酰氯和丙酰氯反应，制备实施例53和54化合物。

[0703]

[0704]

[0705] 实施例55

[0706] N-(3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)环己酰胺[0707]

[0708] 将环己基甲酸(100mg，0.78mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入EDCI(130mg，0.78mmol)。反应半小时后，加入1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT)(100mg，0.78mmol)，搅拌反应12小时后，再加入实施例42化合物(235mg，0.78mmol)。常温搅拌反应2小时后，反应液依次用水(10ml)和饱和盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状物。
1
过硅胶柱，得到标题化合物250mg，产率78％。H NMR(CDCl3)δ：8.21(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.55(1H，br)，6.98(1H，d)，4.13(2H，t)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，2.50-1.60(13H，m)，
1.28(3H，t)，1.14(3H，t)，1.12(3H，t)。

[0709] 实施例56和57

[0710] 按照与实施例55相同的方法，将实施例42化合物分别与甲酸和N-Boc-4-羟基脯氨酸缩合，制备实施例56和57。

[0711]

[0712] 实施例58

[0713] 4-正丙氧基-3-(1，6-二氢-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸

[0714]

[0715] 将制备例34化合物(1.0g，2.74mmol)溶于DMF(12ml)中，加入CuCN(0.28g，3.1mmol)和吡啶(1.2ml)，加热回流24h。冷却至室温后加入饱和Na282O3水溶液(20ml)。
乙酸乙酯(15ml×3)萃取。将有机相浓缩至干后得到的固体溶于2N NaOH水溶液(10ml)和甲醇(10ml)的混合溶液中，回流4h。反应结束后蒸掉大部分甲醇和水，CH2Cl2(15ml×3)萃取，水层用浓盐酸调pH为6～7。过滤出析出的白色固体，烘干，得标题化合物0.25g，产率28％。

[0716] 实施例59

[0717] (吗啉-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0718]

[0719] 将实施例58化合物(100mg，0.3mmol)，溶于二氯甲烷(20ml)中，加入EDCI(50mg，0.3mmol)，搅拌半小时后，再加入HOBT(41mg，0.3mmol)，搅拌反应12小时后，加入吗啡啉(27mg，0.3mmol)，再常温搅拌反应2小时后，反应液依次用水(10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和饱和盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状物。过硅胶柱，得
1
到标题化合物60mg，产率50％。H NMR(CDCl3)δ：8.57(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.08(1H，d)，
4.20(2H，t)，3.74(8H，br)，2.67(2H，q)，2.59(2H，q)，2.00(2H，m)，1.29(3H，t)，1.14(6H，t)。

[0720] 实施例60和61

[0721] 按照与实施例59相同的方法，将实施例58化合物分别与哌啶和L-脯氨酰胺缩合，制备实施例60和61。

[0722]

[0723]

[0724] 实施例62

[0725] 4-正丙氧基-3-(1，6-二氢-4-异丙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸

[0726]

[0727] 将制备例12化合物(4.0g，14mmol)和K2CO3(7.7g，56mmol)混合悬浮于DMF(30ml)中，再一次性加入异丁酰乙酸乙酯(2.7g，17mmol)，氮气保护，100℃下搅拌过夜。冷却反应液，倒入冰水中，加入冰醋酸至pH为4～5，析出米黄色固体粗品。抽滤，固体用水(250mL)洗涤，60℃下烘干。粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色标题化合物3.4g，产率77％。1H NMR(CD3OD)δ：8.57(1H，d)，8.19(1H，dd)，7.26(1H，d)，6.25(1H，s)，4.20(2H，t)，2.86(1H，m)，1.89(2H，m)，1.29(6H，d)，1.06(3H，t)。

[0728] 实施例63

[0729] (吗啉-1-基)(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮

[0730]

[0731] 按照与实施例59相同的方法，以实施例62化合物为原料先合成(吗啉-1-基)(3-(4-异丙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮，再按照与制备例19相同的方法溴代，合成标题化合物，产率30％。1H NMR(CDCl3)δ：8.60(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.11(1H，d)，4.24(2H，t)，3.75(8H，br)，3.51(1H，m)，2.01(2H，m)，1.26(6H，d)，1.14(3H，t)。

[0732] 实施例64和65

[0733] 按照与实施例63相同的方法，将实施例62化合物先分别与哌啶和N-甲基哌嗪缩合再溴代，制备实施例64和65化合物。

[0734]

[0735] 实施例66

[0736] 2-(5-(N，N-二甲氨基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0737]

[0738] 将实施例42化合物(100mg，0.3mmol)悬浮于水(10ml)中，加入多聚甲醛(20mg，0.66mmol)，再加入甲酸(0.1ml)，加热回流搅拌反应2小时后，将反应液浓缩干，用二氯甲烷(20ml)溶解，依次用水(10ml)、1N HCl(5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和饱和盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状物，过硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯-石
1
油醚，得到标题化合物100mg，产率91％。H NMR(CDCl3)δ：11.33(1H，br)，7.92(1H，d)，
7.57(1H，dd)，6.93(1H，d)，4.08(2H，t)，2.95(6H，s)，2.67(2H，q)，2.58(2H，q)，1.94(2H，m)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)，1.11(3H，t)。

[0739] 实施例67

[0740] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲

[0741]

[0742] 将实施例42化合物(200mg，0.6mmol)悬浮于水(5ml)和醋酸(5ml)的混合溶液中，加入氰酸钾(81mg，1mmol)，加热至回流搅拌反应2小时，将冷却后的反应液倒入水中析出白色固体，用水(10ml×3)洗涤固体，烘干，得到标题化合物210mg，产率91％。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.76(1H，br)，8.56(1H，br)，7.76(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.06(1H，d)，5.78(1H，br)，4.00(2H，t)，2.56(2H，q)，2.46(2H，q)，1.74(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.97(3H，t)。

[0743] 实施例68

[0744] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基脲[0745]

[0746] 按照与实施例35相同的方法，将实施例42化合物与异氰酸乙酯反应制备标题化合物，产率90％。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.76(1H，br)，8.46(1H，br)，7.77(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.06(1H，d)，6.01(1H，t)，4.00(2H，t)，3.09(2H，m)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，1.73(2H，m)，1.19(3H，t)，1.03(6H，t)，0.97(3H，t)。

[0747] 实施例69

[0748] 1-(3-(4-异丙基-5-溴-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-苯基硫脲

[0749]

[0750] 按照与实施例35相同的方法，将实施例34化合物与异硫氰酸苯酯反应制备标题1
化合物，产率89％。H NMR(DMSO-d6)δ：12.38(1H，br)，9.79(1H，br)，7.84(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.53-7.07(6H，m)，4.06(2H，t)，3.37(1H，m)，1.75(2H，m)，1.17(6H，d)，0.97(3H，t)。

[0751] 实施例70

[0752] 1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-胍

[0753]

[0754] 将实施例42化合物(140mg，0.41mmol)悬浮于水(2.5ml)和醋酸(2.5ml)的混合溶液中中，加入S-甲基异硫脲(64mg，0.45mmol)，加热至回流搅拌反应10小时，将反应液浓缩至干，用二氯甲烷(20ml)溶解，依次用1N NaOH(5ml)、水(10ml)和饱和盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状物。过硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚，得到1
标题化合物35mg，产率25％。H NMR(CDCl3)δ：8.26(1H，d)，8.00(1H，dd)，7.50(1H，br)，
6.99(1H，d)，4.14(2H，t)，2.67(2H，q)，2.59(2H，q)，1.97(2H，m)，1.29(3H，t)，1.15(3H，t)，
1.13(3H，t)。

[0755] 实施例71

[0756] 5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0757]

[0758] 将制备例35化合物(2.5g，7.1mmol)溶于DMF(50ml)中，加入乙烯基正丁基醚(4.7ml)、1，4-双(二苯基膦)丁烷(0.47g，1.1mmol)Pd(OAc)2(0.14g，0.62mmol)和三乙胺(1.2ml)，100℃下搅拌36h，冷却至室温后加入水(40ml)，CH2Cl2(30ml×3)提取，有机相浓缩干后加入10％盐酸水溶液(30ml)和THF(30ml)的混合溶液，室温搅拌4h，蒸去THF并冷却至室温。2NNaOH调PH 6～7，CH2Cl2(20ml×3)提取，有机层用饱和盐水(20ml×3)洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的油状物溶于25ml冰乙酸中，室温滴加液溴(0.5ml)，30℃搅拌3h后加入30ml水，乙酸乙酯(30ml×3)提取，有机层用饱和盐水(20ml×3)洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。过硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚，得到标题化合物0.61g，
1
总产率18％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，9.21(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.15(1H，d)，
4.45(2H，s)，4.30(2H，t)，3.52(1H，m)，2.03(2H，m)，1.30(6H，d)，1.16(3H，t)。

[0759] 实施例72

[0760] 5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-吗啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0761]

[0762] 将实施例71化合物(150mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。加入三乙胺(0.5ml)和吗啡啉(40mg，0.46mmol)，反应12小时后，将反应液依次用水(10ml)和饱和盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状物。过硅胶柱，得到标题化合物1
60mg，产率39％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，9.21(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.15(1H，d)，
4.30(2H，t)，3.75-3.64(10H，br)，3.52(1H，m)，2.03(2H，m)，1.30(6H，d)，1.16(3H，t)。

[0763] 实施例73

[0764] 5-溴-6-异丙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0765]

[0766] 按照与实施例72相同的方法，将实施例71化合物与N-甲基哌嗪反应，制备标题1
化合物。H NMR(CDCl3)δ：9.23(1H，d)，8.19(1H，dd)，7.10(1H，d)，4.28(2H，t)，3.77(2H，s)，3.53(1H，m)，2.66(4H，t)，2.52(4H，t)，2.31(3H，s)，2.02(2H，m)，1.29(6H，d)，1.15(3H，t)。

[0767] 实施例74

[0768] 5，6-二乙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0769]

[0770] 按照与实施例71相同的方法，从制备例34化合物制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，8.60(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.10(1H，d)，4.45(2H，s)，4.20(2H，t)，2.65(2H，q)，2.58(2H，q)，2.03(2H，m)，1.28(3H，t)，1.14(6H，t)。

[0771] 实施例75和76

[0772] 按照与实施例72相同的方法，将实施例74化合物分别与N-甲基哌嗪和吗啡啉反应，制备实施例75和76化合物。

[0773]

[0774] 实施例77

[0775] 5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0776]

[0777] 将实施例34化合物(200mg，0.55mmol)溶于正丁醇(10ml)，分别加入葡萄糖(200mg，1mmol)，1滴冰醋酸，N2保护，加热至回流反应12小时。将冷却后的反应液浓缩干，然后加入二氯甲烷，有机层用饱和盐水(20ml×3)洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。经过1
硅胶柱层析得到标题化合物60mg，产率21％。H NMR(DMSO-d6)δ：7.47(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.09(1H，d)，4.31(1H，d)，4.01(3H，t)，3.63(1H，d)，3.46(1H，d)，3.09-3.29(4H，m)，
2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.72(2H，m)，1.18(6H，d)，0.95(3H，t)。

[0778] 实施例78

[0779] 5-溴-6-异丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4-二羟基-5-(1，2-二羟乙基)呋喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0780]

[0781] 按照与实施例77相同的方法，将实施例34化合物与甘露糖反应，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.47(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.09(1H，d)，4.75(1H，d)，4.01(2H，t)，3.78-3.37(7H，m)，2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.72(2H，m)，1.18(6H，d)，0.95(3H，t)。

[0782] 实施例79和80

[0783] 按照与实施例77相同的方法，将实施例42化合物分别与甘露糖和葡萄糖反应，制备实施例79和80化合物。

[0784]

[0785] 实施例81

[0786] 2-(5-羟基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮

[0787]

[0788] 按照与实施例1的相同方法，将2-乙基-3-氧代戊酸甲酯与制备例11化合物反1
应，制备标题化合物。H NMR(CDCl3)δ：7.98(1H，d)，7.00(1H，dd)，6.88(1H，d)，4.06(2H，t)，2.65(2H，q)，2.59(2H，q)，1.92(2H，m)，1.26(3H，t)，1.15(3H，t)，1.08(3H，t)。

[0789] 实施例82

[0790] 乙酸-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯[0791]

[0792] 按照与实施例50相同的方法，将实施例81化合物与乙酰氯反应，制备实施例82化合物。1H NMR(CDCl3)δ：8.20(1H，d)，7.20(1H，dd)，7.02(1H，d)，4.17(2H，t)，2.67(2H，q)，2.59(2H，q)，2.33(3H，s)，1.99(2H，m)，1.29(3H，t)，1.15(6H，t)。

[0793] 实施例83

[0794] 乙胺基甲酸-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯

[0795]

[0796] 按照与实施例35相同的方法，将实施例81化合物与异氰酸乙酯反应，制备标题化1
合物。H NMR(CDCl3)δ：8.20(1H，d)，7.25(1H，dd)，6.99(1H，d)，5.06(1H，br)，4.14(2H，t)，3.32(2H，m)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，1.98(2H，m)，1.28(3H，t)，1.22(3H，t)，1.14(3H，t)，1.13(3H，t)。

[0797] 实施例84

[0798] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0799]

[0800] 将实施例81化合物(500mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入三氟化硼乙醚(2ml)，再加入2，3，4，6-四-o-乙酰基-α-d-葡萄吡喃糖三氯乙酰亚胺酯(800mg，1.6mmol)(制备方法参考Upreti，M.等Tetrahedron，2000，56，6577.)，常温反应12小时后，将反应液浓缩干，得到油状物。将加入上述粗品溶于甲醇(10ml)和水(10ml)的混合溶液中，加入碳酸钾(900mg，6.5mmol)，再回流反应2小时后，将反应液浓缩干，过硅胶柱，得到标题化合物155mg，两步总产率20％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.48(1H，d)，7.20(1H，dd)，
7.10(1H，d)，4.75(1H，d)，4.01(2H，t)，3.69-3.48(2H，m)，3.33-3.14(4H，m)，2.57(2H，q)，
2.46(2H，q)，1.72(2H，m)，1.18(3H，t)，1.03(3H，t)，0.96(3H，t)。

[0801] 实施例85

[0802] 甲磺酸-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯[0803]

[0804] 按照与实施例50相同的方法，将实施例81化合物与甲磺酰氯反应，制备标题化合1
物。H NMR(CDCl3)δ：8.39(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.06(1H，d)，4.18(2H，t)，3.20(3H，s)，
2.68(2H，q)，2.58(2H，q)，2.00(2H，m)，1.28(3H，t)，1.14(6H，t)。

[0805] 实施例86

[0806] 2-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮[0807]

[0808] 将实施例42化合物(200mg，0.66mmol)和2，5-己二酮(76mg，0.66mmol)溶于乙醇(10ml)中，加入冰醋酸(0.1ml)，回流反应12小时后，将反应液浓缩干，用CH2Cl2(10ml)溶解，用饱和NaHCO3(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥，浓缩干后，硅胶柱层析分离得到标1
题化合物110mg，产率44％。H NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，br)，8.42(1H，d)，7.30(1H，dd)，
7.10(1H，d)，5.93(2H，s)，4.23(2H，t)，2.63(2H，q)，2.59(2H，q)，2.06(6H，s)，2.04(2H，m)，
1.24(3H，t)，1.18(3H，t)，1.15(3H，t)。

[0809] 实施例87

[0810] 2，2′-(4-正丙氧基-1，3-苯撑基)双(5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮)

[0811]

[0812] 按照与实施例1相同的方法，将2-乙基-3-氧代戊酸甲酯与制备例10化合物反1
应，制备标题化合物。H NMR(CDCl3)δ：9.08(1H，d)，8.34(1H，dd)，7.08(1H，d)，4.19(2H，t)，2.74-2.48(8H，m)，1.97(2H，m)，1.30(3H，t)，1.27(3H，t)，1.15(3H，t)，1.13(3H，t)，
1.07(3H，t)。

[0813] 实施例88

[0814] 2-(5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮[0815]

[0816] 按照与实施例1相同的方法，将2-乙基-3-氧代戊酸甲酯与制备例8化合物反应，1
制备标题化合物。H NMR(CDCl3)δ：8.69(1H，d)，8.51(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.14(2H，t)，
2.69(4H，m)，1.92(2H，m)，1.31(3H，t)，1.21(3H，t)，1.12(3H，t)。

[0817] 实施例89

[0818] 2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯

[0819]

[0820] 将实施例58化合物(250mg，0.76mmol)，悬浮于二氯甲烷(20ml)，加入氯化亚砜(2ml)，回流反应2小时后，反应液变澄清。将反应液浓缩干二氯亚砜，再加入二氯甲烷。再在冰浴条件下，滴加到含有2-氨基乙酸乙酯(80mg，0.727mmol)和三乙胺(0.2ml，1.454mmol)的二氯甲烷溶液中(20ml)，加完反应半小时后，反应液分别用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，过硅胶柱，得到白色标题化合物100mg，
1
产率33 ％。H NMR(CDCl3)δ：11.01(1H，br)，8.87(1H，d)，8.00(1H，dd)，7.08(1H，d)，
6.87(1H，br)，4.27(2H，q)，4.25(2H，t)，4.21(2H，t)，2.69(2H，q)，2.59(2H，q)，2.00(2H，m)，1.32(3H，t)，1.30(3H，t)，1.15(6H，t)。

[0821] 实施例90～97

[0822] 按照与实施例89相同的方法，将实施例58化合物先与氯化亚砜反应，得到的产物再分别与N-氨乙基吗啉、二乙醇胺、3-氨基环己内酰胺、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪、3-异丙基吡唑、环己基胺、2-氨甲基吡啶、3，3-二甲基丁酸甲酯反应，制备实施例90～97化合物。

[0823]

[0824]

[0825]

[0826] 实施例98～105

[0827] 按照与实施例50的相同方法，将实施例42化合物分别与三氟乙酰氯、草酰氯单乙酯、丙烯酰氯、巴豆酰氯、丙二酸单乙酯酰氯、2-乙氧基苯甲酰氯、烟酰氯、5-异丙基噻唑甲酰氯反应，制备实施例98～105化合物。

[0828]

[0829]

[0830] 实施例106

[0831] 3-(N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨基甲酰基)丙胺基甲酸叔丁酯

[0832]

[0833] N-Boc-4-氨基丁酸(203mg，1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(180mg，1mmol)和HOBT(135mg，1mmol)，室温下反应12h。再加入实施例42化合物(300mg，1mmol)，常温反应6小时后，将反应液分别用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，有机层用无水硫酸
1
钠干燥，浓缩，过硅胶柱提纯，得到白色标题化合物200mg。产率41％。H NMR(CDCl3)δ：
9.00(1H，br)，8.39(1H，d)，8.09(1H，dd)，6.99(1H，d)，4.83(1H，t)，4.14(2H，t)，3.27(2H，m)，2.65(2H，q)，2.59(2H，q)，2.41(2H，t)，1.97(2H，m)，1.89(2H，m)，1.48(9H，s)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)，1.13(3H，t)。

[0834] 实施例107

[0835] 4-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丁酰胺

[0836]

[0837] 将实施例106化合物(200mg，0.412mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入三氟乙酸(2ml)，常温搅拌反应半小时后，将反应液直接浓缩干，得到油状产物再溶于二氯甲烷(30ml)，加入三乙胺(1ml)。在冰水冷却条件下，慢慢滴入乙酰氯(33mg，0.42mmol)，反应半小时后，TLC检测反应完全。将反应液分别用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，过硅胶柱提纯，得到白色标题化合物50mg，产率28％。1H NMR(CDCl3)δ：8.79(1H，br)，8.51(1H，d)，7.93(1H，dd)，6.99(1H，d)，6.05(1H，br)，4.15(2H，t)，3.40(2H，t)，2.68(2H，q)，2.60(2H，q)，2.44(2H，t)，2.03(3H，s)，1.97(2H，m)，1.94(2H，m)，
1.32(3H，t)，1.16(3H，t)，1.14(3H，t)。

[0838] 实施例108～112

[0839] 按照与实施例106和实施例107相同的方法，将实施例42化合物分别与N-Boc-脯氨酸、N-Boc-缬氨酸、N-Boc-苯丙氨酸、N-Boc-丙氨酸、N-Boc-赖氨酸反应，再脱Boc保护基，乙酰化，制备实施例108～112化合物。

[0840]

[0841]

[0842] 实施例113

[0843] N1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙二酰胺[0844]

[0845] 将实施例102化合物(100mg)置于25ml封管中，加入饱和的氨气乙醇溶液(15ml)，升温至120℃反应12小时后，将反应液浓缩干后，用乙酸乙酯重结晶得到白色标
1
题化合物60mg，产率64％。H NMR(CDCl3)δ：9.57(1H，br)，8.38(1H，d)，7.87(1H，dd)，
7.02(1H，br)，6.96(1H，d)，5.93(1H，br)，4.12(2H，t)，3.44(2H，s)，2.64(2H，q)，2.57(2H，q)，1.95(2H，m)，1.27(3H，t)，1.14(3H，t)，1.11(3H，t)。

[0846] 实施例114～115

[0847] 按照与实施例113相同的方法，将实施例99和实施例89化合物分别与饱和的氨气乙醇溶液反应，制备实施例114～115化合物。

[0848]

[0849] 实施例116

[0850] 5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮

[0851]

[0852] 按照与实施例10相同的方法，将制备例33化合物先氯磺酰化，再与2-(1-甲1
基吡咯-2-基)乙胺反应，制备实施例116化合物。H NMR(DMSO-d6)δ：12.04(1H，br)，
8.02(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.60(1H，br)，7.35(1H，d)，4.11(2H，t)，2.88(1H，m)，2.75(2H，m)，2.57(2H，q)，2.47(2H，q)，2.12(3H，s)，2.00(2H，m)，1.85-1.62(4H，m)，1.55(2H，m)，
1.29(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。

[0853] 实施例117

[0854] 3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基)-4-正丙氧基苯甲酰胺

[0855]

[0856] 按照与实施例89相同的方法，将实施例58化合物与2-(1-甲基吡咯-2-基)1
乙胺反应，制备实施例117化合物。H NMR(DMSO-d6)δ：12.01(1H，br)，8.50(1H，t)，
8.12(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.22(1H，d)，4.08(2H，t)，3.28(2H，m)，2.98(1H，m)，2.58(2H，q)，2.47(2H，q)，2.25(3H，s)，2.13(2H，m)，1.90(2H，m)，1.75(2H，m)，1.64(2H，m)，1.45(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。

[0857] 实施例118～136

[0858] 按照与实施例10相同的方法，将制备例33化合物先氯磺酰化，再分别与瓜氨酸、乌氨酸、缬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、丙氨酸乙酯、高牛磺酸、牛磺酸、天门冬酰胺、色氨酸、甘氨酸、叔亮氨酸、谷氨酰胺、异亮氨酸乙酯、6-乙酰赖氨酸甲酯、羟乙基哌嗪、1-丙醇胺、N-羟乙基-2-(吗啉-1-基)乙胺、N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺反应，制备实施例118～136化合物。

[0859]

[0860]

[0861]

[0862]

[0863] 实施例137

[0864] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(2-(N，N-二乙基)氨基乙基氨基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮马来酸盐

[0865]

[0866] 在冰浴条件下将制备例33化合物(0.35g，1.0mmol)缓慢的加入到氯磺酸(5ml)中，撤掉冰浴，室温搅拌2h，将反应液小心地滴入碎冰中，淡黄色固体析出。抽滤，冰水洗涤固体。将固体溶于CH2Cl2(50ml)，在冰浴下，滴加到溶有N，N-二乙基乙二胺(0.13g，1.1mmol)和三乙胺(1ml)的CH2Cl2(30ml)中。滴加完毕后，继续搅拌30min。有机相用水(3×20ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤。蒸干溶剂后得到油状物。将该油状物溶于无水乙醇(5ml)，加入马来酸(0.13g，1.1mmol)，升温至50度，搅拌15min。冰浴冷却搅拌2小
1
时，过滤，烘干，得到标题化合物0.45g，两步总产率77.6％。H NMR(DMSO-d6)δ：8.05(1H，d)，7.92(1H，dd)，7.38(1H，d)，6.04(2H，s)，4.12(2H，t)，3.18-3.02(8H，m)，2.57(2H，q)，
2.46(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.16(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。

[0867] 实施例138～153

[0868] 按照与实施例89相同的方法，将实施例58化合物先与氯化亚砜反应，得到的产物再分别与苯丙氨酸、脯氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、色氨酸乙酯、缬氨酸甲酯、组氨酸甲酯、异亮氨酸乙酯、丙氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、精氨酸、苯丙氨酸甲酯、丙氨酸甲酯、亮氨酸甲酯、丙氨酸乙酯反应，制备实施例138～153化合物。

[0869]

[0870]

[0871]

[0872] 实施例154～155

[0873] 按照与实施例113相同的方法，将实施例151分别与N-甲基哌嗪以及饱和的氨气乙醇溶液反应，制备实施例154～155化合物。

[0874]

[0875] 实施例156～175

[0876] 按照与实施例89相同的方法，将实施例58化合物先与氯化亚砜反应，得到的产物再分别与氨水、2-噻吩乙胺、糠胺、叔丁胺、异丁胺、烯丙胺、1-(2-吡啶基)哌嗪、羟乙氧基乙基哌嗪、羟乙基哌嗪、1-丙醇胺、2-丙醇胺、N-乙基乙醇胺、N，N-二乙基乙二胺、高牛磺酸、牛磺酸、N-甲基乙醇胺、N-苄基哌嗪、N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺、5-氨基哌啶-2-羧酸甲酯、N，O-二甲基羟胺反应，制备实施例156～175化合物。

[0877]

[0878]

[0879]

[0880]

[0881] 实施例176

[0882] 5，6-二乙基-2-[2-(3-甲氧基正丙氧基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0883]

[0884] 按照与实施例10相同的方法，将制备例36化合物先氯磺酰化，再与N-甲基哌1
嗪反应得到标题化合物。H NMR(CDCl3)δ：11.08(1H，br)，8.78(1H，d)，7.83(1H，dd)，
7.14(1H，d)，4.38(2H，t)，3.65(2H，t)，3.40(3H，s)，3.10(4H，t)，2.66(2H，q)，2.59(2H，q)，
2.53(4H，t)，2.30(3H，s)，2.22(2H，m)，1.27(3H，t)，1.15(3H，t)。

[0885] 实施例177

[0886] 2-氯-N-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙酰胺

[0887]

[0888] 将实施例34化合物(0.74g，2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，再加入三乙胺(2ml)，再在冰水浴下慢慢加入氯乙酰氯(0.23g，2.05mmol)，反应半小时后，反应液用水(10ml)洗，1N HCl(5ml)洗，饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗，饱和盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状物，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到标题化合物0.71g，1
收率 94 ％。HNMR(CDCl3)δ：11.16(1H，br)，9.09(1H，br)，8.27(1H，d)，8.00(1H，dd)，
7.01(1H，d)，4.15(2H，t)，3.18(2H，s)，2.68(2H，q)，2.58(2H，q)，1.97(2H，m)，1.31(3H，t)，
1.15(3H，t)，1.13(3H，t)。

[0889] 实施例178

[0890] 2-(二甲氨基)-N-3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙酰胺

[0891]

[0892] 将实施例177化合物(0.38g，1mmol)悬浮于33％的二甲胺溶液(20ml)中，置于封管内，密闭升温到60度，反应10小时。反应液浓缩干，水洗，烘干，固体用乙酸乙酯重结1
晶得到标题化合物0.36g，收率93.2％。HNMR(DMSO-d6)δ：11.81(1H，br)，9.82(1H，br)，
8.03(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.12(1H，d)，4.02(2H，t)，3.09(2H，s)，2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，2.29(6H，s)，1.74(2H，m)，1.20(3H，t)，1.04(3H，t)，0.97(3H，t)。

[0893] 实施例179～182

[0894] 按照与实施例178相同的方法，将实施例177化合物分别与N-甲基哌嗪、吗啡啉、哌啶以及亚磷酸三甲酯反应得到标题化合物。

[0895]

[0896] 实施例183～188

[0897] 按照与实施例50的相同方法，将实施例42化合物分别与异丁酰氯、异戊酰氯、苯乙酰氯、苯甲酰氯、丁二酸单乙酯酰氯、焦谷氨酸酰氯反应，制备实施例183～188化合物。

[0898]

[0899]

[0900] 实施例189～193

[0901] 按照与实施例106和实施例107相同的方法，将实施例42化合物分别与N-Boc-亮氨酸、N-Boc-色氨酸、N-Boc-谷氨酰胺、N-Boc-苏氨酸、N-Boc-丝氨酸反应，再脱Boc保护基，乙酰化，制备实施例189～193化合物。

[0902]

[0903] 实施例194

[0904] 乙酸-(2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基氨基甲酰基)-2-乙酰氨基乙基)酯

[0905]

[0906] 室温下，将实施例193化合物(0.21g，0.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入吡啶(40mg，0.5mmol)和醋酐(51mg，0.5mmol)。反应半小时后，TLC检测反应完全。将反应液分别用1N盐酸(2ml)、水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，1
浓缩，过硅胶柱提纯，得到白色标题化合物175mg，产率74％。H NMR(CDCl3)δ：9.49(1H，br)，8.33(1H，d)，7.89(1H，dd)，6.97(1H，d)，6.92(1H，d)，5.11(1H，m)，4.51(1H，dd)，
4.39(1H，dd)，4.08(2H，t)，2.60(2H，q)，2.55(2H，q)，2.12(3H，s)，2.06(3H，s)，1.92(2H，m)，1.23(3H，t)，1.12(3H，t)，1.09(3H，t)

[0907] 实施例195

[0908] 5，6-二乙基-2-(5-(乙基氨基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0909]

[0910] 将实施例42化合物(2.2g，7.3mmol)溶于50ml 80％的乙腈水溶液，加入0.14g5％Pd/C和5g甲酸铵，氮气保护，室温搅拌20h。滤去钯炭，蒸干溶剂，用CH2Cl2(50ml)溶解，分别用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干，得到白色固体粗品。
1
以硅胶柱层析纯化(洗脱剂：10％石油醚-乙酸乙酯)，得标题化合物1.9g，产率79％。H NMR(CDCl3)δ：8.38(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.04(1H，d)，4.19(2H，t)，4.04(2H，q)，2.66(2H，q)，2.59(2H，q)，2.01(2H，m)，1.28(3H，t)，1.19(3H，t)，1.15(3H，t)，1.06(3H，t)。

[0911] 实施例196～197

[0912] 按照与实施例50的相同方法，将实施例195化合物分别与丙酰氯、草酸单乙酯酰氯反应，制备实施例196和197化合物。

[0913]

[0914]

[0915] 实施例198

[0916] 1，3-二乙基-1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲

[0917]

[0918] 将实施例195化合物(0.33g，1mmol)，悬浮于乙醇(10ml)中，加入异氰酸乙酯(0.8g，1.1mmol)。回流1小时后，将反应液浓缩干，得到的固体用乙酸乙酯-石油醚重结1
晶，得到标题化合物0.32g，产率80％。H NMR(DMSO-d6)δ：11.81(1H，br)，7.58(1H，d)，
7.30(1H，dd)，7.19(1H，d)，5.65(1H，t)，4.07(2H，t)，3.55(2H，q)，3.00(2H，m)，2.56(2H，q)，2.46(2H，q)，1.77(2H，m)，1.18(3H，t)，1.04(3H，t)，0.99(3H，t)，0.98(3H，t)，0.95(3H，t)。

[0919] 实施例199

[0920] N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)哌啶-1-甲酰胺

[0921]

[0922] 将实施例42化合物(1g，3.3mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，再加入N，N′-羰基二咪唑(589mg，3.63mmol)，常温反应2小时后，析出固体，TLC检测反应完全。将反应液过滤，得到白色固体(1g)，加入到哌啶(10ml)中，升温至80℃反应5小时后，TLC检测反应完全。将反应液冷却至常温后，加入二氯甲烷，有机层用水和饱和盐水洗，有机层无水硫酸钠干
1
燥，浓缩，得到油状产物粗品，过柱，得到标题化合物300mg，收率22％。H NMR (CDCl3)δ：
8.08(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.98(1H，d)，6.49(1H，br)，4.12(2H，t)，3.46(4H，t)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，1.96(2H，m)，1.64(6H，m)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)，1.12(3H，t)。

[0923] 实施例200～203

[0924] 按照与实施例199相同的方法，将实施例42化合物先与N，N′-羰基二咪唑反应得到的中间体，再分别与N-甲基哌嗪、正丙胺、环己胺和二乙胺反应，制备实施例200～203化合物。

[0925]

[0926] 实施例204

[0927] 1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲马来酸盐

[0928]

[0929] 将实施例42化合物(1g，3.3mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，再加入N，N′-羰基二咪唑(589mg，3.63mmol)，常温反应2小时后，析出固体，TLC检测反应完全。将反应液过滤，得到白色固体(1g)，加入到N，N-二乙基乙二胺(10ml)中，升温至80℃反应5小时后，TLC检测反应完全。将反应液冷却至常温后，加入二氯甲烷，有机层用水和饱和盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状产物粗品，过柱，得到碱式标题化合物300mg。将该化合物溶于丙酮(3ml)，加入马来酸(79mg，0.677mmol)，继续搅拌10分钟后，析出固体产物，过滤，1
烘干，得到标题化合物300mg，收率16％。H NMR (DMSO-d6)δ：7.84(1H，d)，7.56(1H，dd)，
7.09(1H，d)，6.04(2H，s)，4.01(2H，t)，3.42(2H，t)，3.17(6H，m)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，
1.74(2H，m)，1.20(6H，t)，1.18(3H，t)，1.03(3H，t)，0.97(3H，t)。

[0930] 实施例205

[0931] (4-甲基哌嗪-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氢-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基苯甲酮

[0932]

[0933] 按照与实施例89相同的方法，将实施例58化合物先与氯化亚砜反应，得到的产物再分别与N-甲基哌嗪反应，制备实施例156～175化合物。1H NMR (CDCl3)δ：11.08(1H，br)，8.58(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.06(1H，d)，4.19(2H，t)，3.68(4H，br)，2.65(2H，q)，2.58(2H，q)，2.45(4H，br)，2.33(3H，s)，2.00(2H，m)，1.28(3H，t)，1.14(6H，t)。

[0934] 实施例206

[0935] 5-碘-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0936]

[0937] 将实施例1化合物(1.69g，3.9mmol)加入至甲醇(15ml)中，加入硝酸银(0.66g，3.9mol)，搅拌，加入I2粒(0.98g，3.9mmol)，室温反应0.5h，TLC显示反应完全。过滤，浓缩滤液，浓缩物水洗，二氯甲烷提取，饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体1.52g，产率70％。1H NMR(CDCl3)δ：8.90(1H，d)，7.89(1H，dd)，
7.16(1H，d)，4.27(2H，t)，3.46(1H，m)，3.08(4H，t)，2.49(4H，t)，2.27(3H，s)，2.03(2H，m)，
1.25(6H，d)，1.16(3H，t)。

[0938] 实施例207

[0939] 5-氯-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0940]

[0941] 将实施例6化合物(0.42g，1mmol)溶于CH2Cl2(20ml)，加入吡啶(0.3ml)，冰浴条件下缓慢通入氯气约2分钟。反应液分别用1M Na2S2O3(20ml)，1M HCl(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。用乙腈-乙醚重结晶得到标1
题化合物0.41g，产率90％。H NMR(CDCl3)δ：11.25(1H，br)，8.85(1H，d)，7.87(1H，dd)，
7.16(1H，d)，4.27(2H，t)，3.08(4H，t)，2.85(2H，q)，2.49(4H，t)，2.27(3H，s)，2.03(2H，m)，
1.29(3H，t)，1.15(3H，t)。

[0942] 实施例208

[0943] 5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-((四氢-2，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3-基氨基)磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0944]

[0945] 按照与实施例10相同的方法，将制备例33化合物先氯磺酰化，再与氨基葡萄糖1
反应，制备实施例208。H NMR(CDCl3)11.02(1H，s)，8.52(1H，s)，7.96(1H，d)，7.12(1H，d)，4.06(2H，t)，3.52～3.84(5H，m)，3.35(1H，m)，3.15(1H，m)，2.52(2H，q)，2.49(2H，q)，
1.80(2H，m)，1.24(3H，t)，1.06(3H，t)，0.84(3H，t)。

[0946] 实施例209

[0947] 按照与实施例89相同的方法，将实施例58化合物先与氯化亚砜反应，得到的产物再分别与瓜氨酸、乌氨酸、氨基糖反应，制备实施例209-211。

[0948]

[0949]

[0950] 实施例212

[0951] 按照与实施例89相同的方法，将实施例170化合物先与氯化亚砜反应，得到的产物再分别与氨水、N-甲基哌嗪、二乙胺反应，制备实施例212-214。

[0952]

[0953] 实施例215

[0954] 按照与实施例89相同的方法，将实施例169化合物先与氯化亚砜反应，得到的产物再分别与氨水、N-甲基哌嗪、二乙胺反应，制备实施例215-217。

[0955]

[0956]

[0957] 实施例218

[0958] 5，6-二乙基-2-(5-(四氢-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)-2H-吡喃-2-基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[0959]

[0960] 将制备例34化合物(728mg，2mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，-78℃下，缓慢加入1.6mol/L的正丁基锂(2.8mL，4.4mmol)的正己烷溶液，控制滴加速度，使温度在-70℃以下，40min后，将三甲基硅保护的葡萄糖酸内酯溶于4mL 甲苯中，缓慢滴加至反应体系中，维持体系温度-70℃以下，反应1小时，升温至-40℃继续反应30min。加入甲磺酸(0.38mL，6.0mmol)的甲醇溶液(4mL)，缓慢滴加，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌8小时，加入饱和碳酸氢钠调节PH至8，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色油状物，过硅胶柱，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4，得到其中间体380mg。将该中间体(380mg，0.8mmol)溶于5mL乙腈中，冰浴下，加入三乙基硅烷(0.4mL，2.3mmol)，三氟化硼乙醚(0.1mL，1.6mmol)，冰浴反应40min，室温下再反应3小时，TLC，反应完全，饱和碳酸氢钠调节PH值至7，然后用乙酸乙酯提萃取产物，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得标题化合物300mg，收率34％。1HNMR(CDCl3)8.60(1H，s)，7.72(1H，s)，7.53(1H，d)，7.02(1H，d)，4.03(2H，t)，3.85(3H，m)，3.66(2H，m)，3.55(1H，m)，
3.23(1H，d)，2.74(2H，q)，2.58(2H，q)，1.54(2H，m)，1.24(3H，t)，1.10(3H，t)，1.05(3H，t)。

[0961] 实施例219

[0962] 5-碘-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0963]

[0964] 按照与实施例206相同的方法，将实施例6化合物与碘反应得到实施例219化合物。1H NMR(CDCl3)11.12(1H，br)，8.88(1H，d)，7.88(1H，dd)，7.16(1H，d)，4.27(2H，t)，3.10(4H，t)，2.92(2H，q)，2.52(4H，t)，2.30(3H，s)，2.03(2H，m)，1.28(3H，t)，1.16(3H，t)。

[0965] 实施例220

[0966] 5-溴-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0967]

[0968] 按照与制备例19相同的方法，将实施例6化合物与液溴反应得到实施例220化合物。1H NMR(CDCl3)11.20(1H，br)，8.86(1H，d)，7.88(1H，dd)，7.16(1H，d)，4.27(2H，t)，3.09(4H，t)，2.88(2H，q)，2.50(4H，t)，2.28(3H，s)，2.03(2H，m)，1.29(3H，t)，1.15(3H，t)。

[0969] 实施例221

[0970] 5-氯-6-异丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮

[0971]

[0972] 按照与实施例207相同的方法，将实施例1化合物与氯气反应得到实施例221化合物。1H NMR(CDCl3)8.86(1H，d)，7.88(1H，dd)，7.16(1H，d)，4.27(2H，t)，3.49(1H，m)，3.09(4H，t)，2.50(4H，t)，2.27(3H，s)，2.03(2H，m)，1.26(6H，d)，1.16(3H，t)。

[0973] 实施例222胶囊剂

[0974] 处方

[0975]

[0976]

[0977] 将含有嘧啶酮苯基的化合物及辅料淀粉、乳糖和微晶纤维素过80目筛，按处方量称取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂，用16目筛制成适宜的颗粒，65℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，计算装量，装入胶囊，即得。实施例223片剂(湿制粒法)

[0978] 处方

[0979]

[0980] 将含有嘧啶酮苯基的化合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛，混匀，用8％淀粉浆制软材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。

[0981] 实施例224片剂(粉末压片法)

[0982] 处方

[0983]

[0984] 将含有嘧啶酮苯基的化合物与微晶纤维素、无水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶于混合机中混匀，然后加入硬脂酸镁混匀，压片即得。

[0985] 化合物活性测定

[0986] 酶抑制活性试验结果

[0987] 酶抑制活性测试所用的酶是采用类似于文献报道的方法(Thrombosis Res.1991，62，31和J.Biol.Chem.1997，272，2714)，把不同组织经适当处理，用FPLC分离出试验所需的酶。确切的说，从人的血小板中获得PDE5和PDE3，从牛的视网膜中分离出PDE6。酶一经分离立即进行酶的抑制活性试验，酶的抑制试验是采用TRKQ7100和TRKQ7090试剂盒，直接检测AMP/GMP的闪烁接近测定，大致是这样进行的，在不同抑制剂浓度和少量底物存在下，加入10μl的缓冲液(50mM Tris/HCl PH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)，水至最终体积为100μl，用固定量的酶引发反应，30℃保温30分钟，然后用50μl含有硫酸锌的硅酸钇珠终止反应，摇动20分钟后，暗处沉降30分钟，在BECKMAN LS6500 MULTI-PURPOSE SCINTILLATION COUNTER上计数，然后根据计数值算出本发明化合物对酶的半数抑制率(IC50)。

[0988] PDE5抑制活性实验结果

[0989] 按照上述方法，测定了本发明的式I所示的部分化合物对人血小板PDE5的抑制活性，测定结果如下表所示：

[0990]

[0991]

[0992] 由上表化合物对PDE5的抑制活性(IC50)可知，本发明中的式I化合物具有PDE5抑制活性。更重要的是，上表中的大多数化合物具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，因此，口服给药所需剂量比西地那非更少，引起副反应的几率也相对较小。

[0993] PDE6抑制活性实验结果

[0994] 考虑到本发明化合物可能对分布于视网膜的PDE6抑制作用，进而引起视觉障碍作用，发明人按上述方法，测定了本发明的式I部分化合物对牛视网膜PDE6的抑制活性，测定结果如下表所示：

[0995]

[0996]

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