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青光眼的联合 治疗

阅读：431发布：2020-05-14

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权利要求

1.降低有此需要的患者的眼的眼内压的方法，所述方法包括，给患者的眼施用包含拉坦前列素和药学上可接受的媒介物的持续释放制剂，和施用滴眼剂辅助组合物，其中所述持续释放制剂从泪小管栓递送系统连续释放拉坦前列素至少90天。
2.权利要求1的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物包含选自下述的降眼压药：碳酸酐酶抑制剂、β阻滞剂、α-肾上腺素能药、前列腺素类似物、缩瞳药和肾上腺素化合物。
3.权利要求2的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物包含前列腺素类似物。
4.权利要求3的方法，其中所述前列腺素类似物包括拉坦前列素。
5.权利要求1的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物每天给药1次，持续小于约10天。
6.权利要求5的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物每天给药1次，持续约5天。
7.权利要求1的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点当天开始每天给药1次。
8.权利要求1的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点后约4周内开始每天给药1次。
9.权利要求1的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点后约90天开始每天给药1次。
10.权利要求1的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物在取出泪小管栓递送系统之后每天给药1次。
11.权利要求1的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前约5天开始每天给药1次。
12.权利要求1的方法，其中在取出第一个泪小管栓递送系统之后且将第二个泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前，施用所述滴眼剂辅助组合物。
13.权利要求1的方法，其中眼内压的降低维持选自下述的连续时间段：多达约7天、多达约14天、多达约21天、多达约28天、多达约52天、多达约88天和多达约105天。
14.权利要求1的方法，其中眼内压的降低维持至少约90天的连续时间段。
15.权利要求13或14的方法，其中眼内压降低了至少约25％。
16.权利要求1的方法，其中在开始拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物给药后约1天，眼内压降低了至少10％。
17.权利要求1的方法，其中所述药学上可接受的媒介物包括持续释放基质。
18.权利要求17的方法，其中所述持续释放基质是不可生物降解的聚合物。
19.权利要求18的方法，其中所述不可生物降解的聚合物包括有机硅。
20.权利要求1的方法，其中所述泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点。
21.权利要求20的方法，其中所述泪小管栓递送系统插入患者双眼中每一只眼的一个泪点。
22.权利要求1的方法，其中所述眼内压与高眼压症有关。
23.权利要求1的方法，其中所述眼内压与青光眼有关。
24.权利要求23的方法，其中所述青光眼选自：原发性开角型青光眼、闭角型青光眼、正常眼压性青光眼和继发性青光眼。
25.治疗升高的眼内压的方法，所述方法包括，将泪小管栓递送系统插入有此需要的患者的至少一个泪点，并向有此需要的患者的眼施用滴眼剂辅助组合物，其中所述泪小管栓递送系统包含含有约14微克拉坦前列素的持续释放药剂供体，其中所述泪小管栓递送系统保持插入至少约90天，且其中所述滴眼剂辅助组合物给药多达约14天。
26.权利要求25的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物给药约10天。
27.权利要求25的方法，其中所述滴眼剂辅助组合物给药约5天。
28.权利要求25的方法，其中所述泪小管栓递送系统包括腔，该腔构造成容纳药心形式的持续释放药剂供体。
29.治疗有此需要的受试者的升高的青光眼相关的眼内压的方法，所述方法包括：将泪小管栓递送系统插入受试者的至少一个泪点，并向受试者的眼施用滴眼剂辅助组合物，其中所述泪小管栓递送系统包括栓本体和拉坦前列素插入物；其中所述滴眼剂辅助组合物包含拉坦前列素；其中所述泪小管栓递送系统为受试者提供拉坦前列素的持续释放；且其中拉坦前列素从泪小管栓递送系统的释放和滴眼剂辅助拉坦前列素组合物的给药一起导致有关眼的眼内压降低了至少6mm Hg。
30.治疗有此需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括：在单个插入操作中将泪小管栓递送系统插入受试者的至少一个泪点，和向受试者的相应眼施用滴眼剂辅助组合物至少一次；其中所述滴眼剂辅助组合物包含拉坦前列素；其中所述泪小管栓递送系统包括栓本体和拉坦前列素插入物；且其中所述泪小管栓递送系统为受试者提供拉坦前列素的持续释放至少约90天。
31.权利要求4的方法，其中在单滴滴眼剂辅助组合物中的拉坦前列素的量是约1.5微克。
32.试剂盒，其具有包含权利要求1的泪小管栓递送系统的第一容器、包含权利要求1的滴眼剂辅助组合物的第二容器和使用说明书。
33.拉坦前列素在生产药物中的应用，所述药物用于降低有此需要的患者的眼的眼内压，其中所述拉坦前列素被配制成持续释放制剂，其中所述持续释放制剂从泪小管栓递送系统连续释放拉坦前列素至少90天，且其中滴眼剂辅助组合物额外地施用至患者的眼。
34.权利要求33的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物包含选自下述的降眼压药：碳酸酐酶抑制剂、β阻滞剂、α-肾上腺素能药、前列腺素类似物、缩瞳药和肾上腺素化合物。
35.权利要求34的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物包含前列腺素类似物。
36.权利要求35的应用，其中所述前列腺素类似物包括拉坦前列素。
37.权利要求33的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物每天给药1次，持续小于约10天。
38.权利要求37的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物每天给药1次，持续约5天。
39.权利要求33的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点当天开始每天给药1次。
40.权利要求33的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点后约4周内开始每天给药1次。
41.权利要求33的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点后约90天开始每天给药1次。
42.权利要求33的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物在取出泪小管栓递送系统之后每天给药1次。
43.权利要求33的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前约5天开始每天给药1次。
44.权利要求33的应用，其中在取出第一个泪小管栓递送系统之后且将第二个泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前，施用所述滴眼剂辅助组合物。
45.权利要求33的应用，其中眼内压的降低维持选自下述的连续时间段：多达约7天、多达约14天、多达约21天、多达约28天、多达约52天、多达约88天和多达约105天。
46.权利要求33的应用，其中眼内压的降低维持至少约90天的连续时间段。
47.权利要求45或46的应用，其中眼内压降低了至少约25％。
48.权利要求33的应用，其中在开始拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物给药后约1天，眼内压降低了至少10％。
49.权利要求33的应用，其中所述持续释放制剂包含持续释放基质。
50.权利要求49的应用，其中所述持续释放基质是不可生物降解的聚合物。
51.权利要求50的应用，其中所述不可生物降解的聚合物包括有机硅。
52.权利要求33的应用，其中所述泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点。
53.权利要求52的应用，其中所述泪小管栓递送系统插入患者双眼中每一只眼的一个泪点。
54.权利要求33的应用，其中所述眼内压与高眼压症有关。
55.权利要求33的应用，其中所述眼内压与青光眼有关。
56.权利要求55的应用，其中所述青光眼选自：原发性开角型青光眼、闭角型青光眼、正常眼压性青光眼和继发性青光眼。
57.拉坦前列素在生产药物中的应用，所述药物用于治疗升高的眼内压，其中所述拉坦前列素从泪小管栓递送系统释放至有此需要的患者的眼，其中所述泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点，其中所述泪小管栓递送系统包含含有约14微克拉坦前列素的持续释放药剂供体，其中所述泪小管栓递送系统保持插入至少约90天，其中滴眼剂辅助组合物额外地施用至患者的眼，且其中所述滴眼剂辅助组合物给药多达约14天。
58.权利要求57的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物给药约10天。
59.权利要求57的应用，其中所述滴眼剂辅助组合物给药约5天。
60.权利要求57的应用，其中所述泪小管栓递送系统包括腔，该腔构造成容纳药心形式的持续释放药剂供体。
61.拉坦前列素在生产药物中的应用，所述药物用于治疗有此需要的受试者的青光眼，其中所述拉坦前列素从泪小管栓递送系统释放至受试者的眼，其中所述泪小管栓递送系统包括栓本体和拉坦前列素插入物，其中在单个插入操作中将所述泪小管栓递送系统插入受试者的至少一个泪点，其中所述泪小管栓递送系统为受试者提供拉坦前列素的持续释放至少约90天，其中滴眼剂辅助组合物施用至受试者的相应眼至少一次，且其中所述滴眼剂辅助组合物包含拉坦前列素。
62.权利要求36的应用，其中在单滴滴眼剂辅助组合物中的拉坦前列素的量是约1.5微克。
63.拉坦前列素在生产药物中的应用，所述药物用于治疗有此需要的受试者的升高的青光眼相关的眼内压，其中所述拉坦前列素从泪小管栓递送系统释放至受试者的眼，其中所述泪小管栓递送系统包括栓本体和拉坦前列素插入物，其中所述泪小管栓递送系统插入受试者的至少一个泪点，其中将滴眼剂辅助组合物施用至受试者的眼，其中所述滴眼剂辅助组合物包含拉坦前列素，其中所述泪小管栓递送系统为受试者提供拉坦前列素的持续释放，且其中拉坦前列素从泪小管栓递送系统的释放和滴眼剂辅助拉坦前列素组合物的给药一起导致有关眼的眼内压降低了至少6mm Hg。

说明书全文

青光眼的联合 治疗

[0001] 优先权声明

[0002] 特此要求2008年6月24日提交的标题为“Combination Treatment of Glaucoma”的美国临时专利申请系列号61/075,284的优先权利益，它的说明书通过参考整体并入本文。

背景技术

[0003] 青光眼是特征在于视神经损伤导致的渐进性视野损失的病症集合。在美国，它是失明的主要原因，影响1-2％的年龄为60岁和以上的个体。尽管存在许多与青光眼的发展有关的危险因素(年龄、种族、近视、家族史和损伤)，升高的眼内压(也称作高眼压症)是成功地管控并与青光眼性视神经病变的减轻相关联的唯一危险因素。公共卫生数字(figure)估计，250万美国人表现出高眼压症。

[0004] 为了控制青光眼和高眼压症，局部用药物经常需要施加到眼上。但是，给药和顺应性经常是有问题的。因此，需要改良的药物递送系统和给药方案。发明内容

[0005] 本发明提供了降低患者的眼内压的方法。所述方法包括，向患者的眼施用包含拉坦前列素和药学上可接受的媒介物(vehicle)的持续释放制剂，和施用滴眼剂辅助组合物(adjunctive composition)。在有些实施方案中，所述持续释放制剂从泪小管栓(punctum plug)递送系统连续释放拉坦前列素至少90天。

[0006] 在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物包括降眼压药(ocular hypotensive drug)。降眼压药包括碳酸酐酶抑制剂、β阻滞剂、α-肾上腺素能药、前列腺素类似物、缩瞳药和肾上腺素化合物。在一个实施方案中，所述降眼压药是拉坦前列素、前列腺素类似物。在一个实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物每滴含有1.5微克拉坦前列素。

[0007] 所述滴眼剂辅助组合物可以每天给药1次、每天给药2次、每天给药3次或更多次。所述滴眼剂辅助组合物可以每隔一天给药1次或每3天给药1次。在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物给药小于约30天、小于约20天、小于约10天、或小于约5天。

[0008] 所述滴眼剂辅助组合物可以从泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点(punctum)中当天附近、在插入泪小管栓递送系统后约1天、在插入泪小管栓递送系统后约2天、在插入泪小管栓递送系统后约3天、在插入泪小管栓递送系统后约4天、在插入泪小管栓递送系统后约5天、在插入泪小管栓递送系统后约6天、在插入泪小管栓递送系统后约
1周、在插入泪小管栓递送系统后约2周、在插入泪小管栓递送系统后约3周、在插入泪小管栓递送系统后约4周开始给药。在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物在泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点后约1周内、约2周内、约3周内、约4周内、约5周内给药。

[0009] 在一个实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点后约90天开始，每天给药1次。所述滴眼剂辅助组合物还可以在取出泪小管栓递送系统之后或在插入泪小管栓递送系统之前给药。在一个实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前约5天开始给药。在其它实施方案中，在取出第一个泪小管栓递送系统之后且将第二个泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前，施用所述滴眼剂辅助组合物。

[0010] 在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统释放约25ng/天至约250ng/天的拉坦前列素。在施用拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物之前的眼内压可以是约22mm Hg、约21mm Hg、约20mm Hg、约19mm Hg、约18mm Hg或约17mm Hg或更低。在有些实施方案中，在施用拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物之前的眼内压是约23mm Hg、约24mm Hg、约25mm Hg、约26mm Hg或更高。在有些实施方案中，在施用拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物之前的眼内压是至少19mm Hg、至少20mm Hg、至少21mm Hg、至少22mm Hg、至少23mm Hg、至少24mm Hg或至少25mm Hg。在施用拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物之后，眼内压可以降低至约10mm Hg、约
11mm Hg、约12mm Hg、约13mm Hg、约14mm Hg、约15mm Hg、约16mm Hg、约17mm Hg、约18mm Hg、约19mm Hg或约20mm Hg。在有些实施方案中，在施用拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物之后，眼内压降低了至少2mm Hg、至少3mm Hg、至少4mm Hg、至少5mm Hg、至少6mm Hg、至少7mm Hg、至少8mm Hg、至少9mm Hg、至少10mm Hg、至少11mm Hg、至少12mmHg、至少13mm Hg、至少14mm Hg或至少15mm Hg。

[0011] 在某些实施方案中，眼内压的降低维持连续时间段。该连续时间段可以是多达约7天、多达约14天、多达约21天、多达约28天、多达约52天、多达约88天、或多达约105天。在一个实施方案中，眼内压的降低维持至少约90天的连续时间段。

[0012] 在有些实施方案中，在施用拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物之后眼内压降低了至少约10％、至少约12％、至少约15％、至少约17％、至少约20％、至少约25％、至少约30％或至少约35％或更高。

[0013] 眼内压可以在施用拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物之后约1天内、约2天内、约3天内、约4天内、约5天内、约6天内、约7天内、约8天内、约9天、或约10天内降低。在一个实施方案中，在开始拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物给药开始后约1天，眼内压降低了至少10％。

[0014] 本发明也提供了泪小管栓递送系统，其含有至少3微克拉坦前列素、至少10微克拉坦前列素、至少20微克拉坦前列素、至少30微克拉坦前列素或至少40微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统含有约3.5微克拉坦前列素、约14微克拉坦前列素或约21微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统包括腔，该腔构造成容纳药心形式的持续释放药剂供体(supply)。

[0015] 持续释放制剂的药学上可接受的媒介物可以是持续释放基质。在有些实施方案中，所述持续释放基质是不可生物降解的聚合物。所述不可生物降解的聚合物可以是有机硅。

[0016] 所述泪小管栓递送系统可以插入患者的至少一个泪点、患者双眼中每一只眼的一个泪点、或一只眼的一个泪点。所述泪小管栓递送系统可以插入上泪点、下泪点、或上泪点和下泪点中的每一个。在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统可以插入患者的至少2个、至少3个或至少4个泪点。

[0017] 通过本发明的方法降低的眼内压可以与高眼压症有关。该高眼压症可以与青光眼有关。青光眼包括原发性开角型青光眼、闭角型青光眼、正常眼压性青光眼和继发性青光眼。

[0018] 本文所述的发明也提供了，通过将泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点并向患者的眼施用滴眼剂辅助组合物，治疗升高的眼内压的方法，其中所述泪小管栓递送系统包括含有约14微克拉坦前列素的持续释放药剂供体，其中所述泪小管栓递送系统保持插入至少约90天，且其中所述滴眼剂辅助组合物给药多达约14天。在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物给药约10天、约5天、或约1天。

[0019] 本发明也预见到，通过将泪小管栓递送系统插入受试者的至少一个泪点并向受试者的眼施用滴眼剂辅助组合物，治疗升高的青光眼相关的眼内压的方法。在一个实施方案中，所述泪小管栓递送系统具有栓本体(plug body)和拉坦前列素插入物(insert)，且所述滴眼剂辅助组合物包含拉坦前列素。在一个实施方案中，所述泪小管栓递送系统为受试者提供拉坦前列素的持续释放。拉坦前列素从泪小管栓递送系统的释放和滴眼剂辅助拉坦前列素组合物的给药一起导致有关眼的眼内压降低了至少6mm Hg。泪小管栓递送系统在植入物插入后至少约7天、至少约28天、至少约52天、或至少约88天的连续时间段内释放拉坦前列素，且所述滴眼剂辅助组合物在植入物插入后给药约5天。

[0020] 本发明也提供了通过在单个插入操作中将泪小管栓递送系统插入受试者的至少一个泪点并向受试者的相应眼施用拉坦前列素滴眼剂辅助组合物至少一次，治疗有此需要的受试者的青光眼的方法；其中所述泪小管栓递送系统包括栓本体和拉坦前列素插入物；且其中所述泪小管栓递送系统为受试者提供拉坦前列素的持续释放至少约90天。

[0021] 本发明也预见到试剂盒，其具有包含所述泪小管栓递送系统的第一容器、包含所述滴眼剂辅助组合物的第二容器和使用说明书。

[0022] 本发明也提供了拉坦前列素在生产药物中的应用，所述药物用于降低有此需要的患者的眼的眼内压，其中所述拉坦前列素被配制成持续释放制剂，其中所述持续释放制剂从泪小管栓递送系统连续释放拉坦前列素至少90天，且其中滴眼剂辅助组合物额外地施用至患者的眼。

[0023] 本发明另外提供了拉坦前列素在生产药物中的应用，所述药物用于治疗升高的眼内压，其中所述拉坦前列素从泪小管栓递送系统释放至有此需要的患者的眼，其中所述泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点，其中所述泪小管栓递送系统包括含有约14微克拉坦前列素的持续释放药剂供体，其中所述泪小管栓递送系统保持插入至少约90天，其中滴眼剂辅助组合物额外地施用至患者的眼，且其中所述滴眼剂辅助组合物给药多达约14天。

[0024] 本发明也提供了拉坦前列素在生产药物中的应用，所述药物用于治疗有此需要的受试者的青光眼，其中所述拉坦前列素从泪小管栓递送系统释放至受试者的眼，其中所述泪小管栓递送系统包括栓本体和拉坦前列素插入物，其中在单个插入操作中将所述泪小管栓递送系统插入受试者的至少一个泪点，其中所述泪小管栓递送系统为受试者提供拉坦前列素的持续释放至少约90天，其中滴眼剂辅助组合物施用至受试者的相应眼至少一次，且其中所述滴眼剂辅助组合物包含拉坦前列素。

[0025] 本发明也提供了拉坦前列素在生产药物中的应用，所述药物用于治疗有此需要的受试者的升高的青光眼相关的眼内压，其中所述拉坦前列素从泪小管栓递送系统释放至受试者的眼，其中所述泪小管栓递送系统包括栓本体和拉坦前列素插入物，其中所述泪小管栓递送系统插入受试者的至少一个泪点，其中将滴眼剂辅助组合物施用至受试者的眼，其中所述滴眼剂辅助组合物包含拉坦前列素，其中所述泪小管栓递送系统为受试者提供拉坦前列素的持续释放，且其中拉坦前列素从泪小管栓递送系统的释放和滴眼剂辅助拉坦前列素组合物的给药一起导致有关眼的眼内压降低了至少6mm Hg。

[0026] 在某些其中拉坦前列素用于生产药物的实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物是选自下述的降眼压药：碳酸酐酶抑制剂、β阻滞剂、α-肾上腺素能药、前列腺素类似物、缩瞳药和肾上腺素化合物。在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物是前列腺素类似物，且在有些实施方案中，所述前列腺素类似物是拉坦前列素。

[0027] 在某些其中拉坦前列素用于生产药物的实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物每天给药1次，持续小于约10天。在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物每天给药1次，持续约5天。在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物给药约10天或约2天或约1天。在某些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点当天开始每天给药1次。在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点后约4周内开始每天给药1次。在其它实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点后约90天开始每天给药1次。在其它实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物在取出泪小管栓递送系统之后开始每天给药1次。在某些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前约5天开始每天给药1次。在有些实施方案中，在取出第一个泪小管栓递送系统之后且将第二个泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前，施用所述滴眼剂辅助组合物。

[0028] 在某些其中拉坦前列素用于生产药物的实施方案中，所述泪小管栓递送系统释放约25ng/天至约250ng/天的拉坦前列素。在有些实施方案中，单滴滴眼剂辅助组合物中的拉坦前列素的量是约1.5微克。在有些实施方案中，在施用拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物之前，眼内压是约22mm Hg，且在施用拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物之后，眼内压降低至约16mm Hg。在有些实施方案中，眼内压降低了至少约25％。在有些实施方案中，在开始拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物给药后约1天，眼内压降低了至少10％。在有些实施方案中，在拉坦前列素和滴眼剂辅助组合物给药之前，眼内压是至少约20mm Hg。

[0029] 在某些其中拉坦前列素用于生产药物的实施方案中，眼内压的降低维持选自下述的连续时间段：多达约7天、多达约14天、多达约21天、多达约28天、多达约52天、多达约88天和多达约105天。在有些实施方案中，眼内压的降低维持至少约90天的连续时间段。

[0030] 在有些其中拉坦前列素用于生产药物的实施方案中，所述泪小管栓递送系统含有选自下述量的拉坦前列素：至少3微克、至少10微克、至少20微克、至少30微克和至少40微克。在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统含有选自下述量的拉坦前列素：约3.5微克、约14微克和约21微克。

[0031] 在某些其中拉坦前列素用于生产药物的实施方案中，所述持续释放制剂包含持续释放基质。在有些实施方案中，所述持续释放基质是不可生物降解的聚合物。在有些实施方案中，所述不可生物降解的聚合物包括有机硅。在某些实施方案中，所述泪小管栓递送系统包括腔，该腔构造成容纳药心形式的持续释放药剂供体。

[0032] 在某些其中拉坦前列素用于生产药物的实施方案中，所述泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点。在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统插入患者双眼中每一只眼的一个泪点。在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统插入一只眼的一个泪点。在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统插入上泪点。在某些实施方案中，所述泪小管栓递送系统插入下泪点。在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统插入上泪点和下泪点中的每一个。在有些实施方案中，所述泪小管栓递送系统插入患者的至少2个或至少3个泪点。

[0033] 在有些其中拉坦前列素用于生产药物的实施方案中，眼内压与高眼压症有关。在有些实施方案中，眼内压与青光眼有关。例如，青光眼可以是原发性开角型青光眼、闭角型青光眼、正常眼压性青光眼或继发性青光眼。附图说明

[0034] 在附图中，贯穿若干附图，相同的附图标记可以用于说明类似的组分。附图总体上以实施例的方式而不是限制的方式说明本文中讨论的多种实施方案。

[0035] 图1解释了构造成至少部分地保留在泪点或泪小管解剖学内的泪小管栓的横断面视图的一个实施例。

[0036] 图2A说明了构造成至少部分地保留在泪点或泪小管解剖学内的泪小管栓的等轴视图的一个实施例。

[0037] 图2B说明了沿着与栓的纵轴平行的线、例如沿着图2A的线2B-2B作出的泪小管栓的横断面视图的一个实施例。

[0038] 图2C说明了沿着与栓的纵轴平行的线作出的另一个泪小管栓的横断面视图的一个实施例。

[0039] 图3A说明了构造成至少部分地保留在泪点或泪小管解剖学内的泪小管栓的等轴视图的一个实施例。

[0040] 图3B说明了沿着与栓的纵轴平行的线、例如沿着图3A的线3B-3B作出的泪小管栓的横断面视图的一个实施例，和接受栓的解剖组织结构的膨胀。

[0041] 图4A说明了构造成至少部分地保留在泪点或泪小管解剖学内的泪小管栓的等轴视图的一个实施例。

[0042] 图4B说明了沿着与栓的纵轴平行的线、例如沿着图4A的线4B-4B作出的泪小管栓的横断面视图的一个实施例。

[0043] 发明详述

[0044] 定义：

[0045] 本文使用的术语“一”，如在专利文件中常见地，用于包括一个或多于一个，这与任何其它情况或“至少一个”或“一个或多个”的用法无关。

[0046] 本文使用的术语“或”用于指非排它的，或者，使得“A或B”包括“A是、但B不是”、“B是、但A不是”和“A和B”，除非另外指出。

[0047] 本文使用的术语“约”用于指大约、接近、几乎是或在等于所述量附近的量。

[0048] 本文使用的短语“基本上由......组成”将组合物限定为所述材料或步骤和那些额外的、未限定的组分，所述组分不会实质上影响组合物的基本的和新颖的特性。

[0049] 本文使用的术语“连续的”或“连续地”是指未中断或未间断。例如，连续地施用的活性剂是随着时间不间断地施用。

[0050] 本文使用的术语“眼”是指与眼有关的任何和所有解剖组织和结构。眼是球体结构，其包括具有3层的壁：外部的巩膜、中间的脉络膜层和内部的视网膜。巩膜包括坚硬的纤维包衣，其保护内层。除了前面的透射区以外，大部分是白色的，所述透射区是角膜，它允许光线进入眼。脉络膜层位于巩膜的内侧，含有许多血管，且在眼的前部被修饰成色素沉着的虹膜。双凸透镜位于瞳孔后面且与之紧邻。房在透镜后面，充满了玻璃状液，即胶状物质。前房和后房分别位于角膜和虹膜之间，且充满了房水。在眼的后面，是感知光的视网膜。角膜是一种透光的组织，其将图像传送到眼的后面。它包括血管组织，通过浸泡在泪液和房水中，以及从连接角膜和巩膜之间的接头的血管，为前述血管组织供给营养物和氧。角膜包括一条使药物渗透进眼的通道。与眼有关的其它解剖组织结构包括泪液排泄系统，后者包括分泌系统、分配系统和排泄系统。分泌系统包含分泌体，其由于泪蒸发和反射而受到眨眼和温度变化的刺激，具有输出副交感神经的分泌体会响应于身体或情绪刺激而供给和分泌泪液。分配系统包括眼睑和在睁开的眼的眼睑边缘周围的泪弯月面(tear meniscus)，它们通过眨眼将泪液分布在眼表面，从而减少干燥区域的形成。

[0051] 本文使用的术语“植入物”是指可以构造成含有药物或被药心或药物基质浸渗的结构，例如在本专利文件中和在WO 07/115,261(它通过参考整体并入本文)中公开的那些，当所述结构被沿着患者的泪液途径植入目标位置时，其能在持续释放时间段内释放一定量的活性剂(例如拉坦前列素)到泪液中。术语“植入物”、“栓”和“泪小管栓”在本文中用于指类似的结构。同样地，术语“植入物本体”和“栓本体”在本文中用于指类似的结构。术语“眼植入物”和“泪小管栓递送系统”是指类似的结构，且在本文中互换使用。本文所述的植入物可以插入受试者的泪点，或穿过泪点进入泪小管。植入物也可以是药心或药物基质本身，其构造成插入泪点中，无需安置在载体(例如泪小管栓闭塞器)中，例如具有聚合物组分和拉坦前列素组分，没有包裹聚合物组分和拉坦前列素组分的额外结构。

[0052] 本文使用的“药学上可接受的媒介物”是本领域普通技术人员已知的可用于配制药物组合物的任何生理媒介物。合适的媒介物包括：聚合物基质，无菌的蒸馏水或纯化水，等渗溶液例如等渗氯化钠或硼酸溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)，丙二醇和丁二醇。其它合适的媒介物性组分包括硝酸苯汞、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸二氢钠。其它合适的媒介物性成分的其它实例包括醇、脂肪和油、聚合物、表面活性剂、脂肪酸、硅油、湿润剂、增湿剂、粘度改进剂、乳化剂和稳定剂。组合物也可以含有辅料，即抗微生物剂例如三氯叔丁醇，对羟苯甲酸类或有机汞化合物；pH调节剂例如氢氧化钠、盐酸或硫酸；和增粘剂例如甲基纤维素。最终的组合物应当是无菌的，基本上不含有外来物，且具有实现最佳药物稳定性的pH。

[0053] 本文使用的术语“泪点”是指在泪湖侧端的眼睑的边缘上看到的泪小管末端处的孔口(orifice)。泪点(泪点的复数)的功能是吸收由泪腺产生的泪液。按照排泄流动次序，泪液排泄系统的排泄部分包括泪点、泪小管、泪囊和泪小管。从泪小管，泪液和其它可流动的物质排进鼻系统的通道。泪小管包括上泪小管和下泪小管，它们分别终止于上泪点和下泪点。上泪点和下泪点在眼睑边缘内侧末端处在结膜囊附近的睫和泪小管部分的接头处轻微隆起。上泪点和下泪点通常是圆的或轻微卵圆形的开口，其周围是结缔组织环。每个泪点连通(lead into)它们各自泪小管的垂直部分，然后在泪小管弯曲处转为更水平，以在泪囊的入口处彼此连接。泪小管通常是管状，且内部衬有被弹性组织包围的复层扁平上皮，这允许它们被扩张。

[0054] 术语“受试者”和“患者”是指动物例如哺乳动物，包括，但不限于，灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在许多实施方案中，所述受试者或患者是人。

[0055] “治疗剂”可以包括药物并且可以是任意下述物质或它们的等效物、衍生物或类似物，包括：抗青光眼药物(例如降眼压药)，包括碳酸酐酶抑制剂(CAI，包括但不限于多佐胺、布林佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、多佐胺+噻吗洛尔、乙酰唑胺和双氯非那胺)；β阻滞剂，包括但不限于左布诺洛尔(贝他根)、噻吗洛尔(Betimol、青眼露)、卡替洛尔(Ocupress)、倍他洛尔(Betoptic)、阿替洛尔(天诺敏)和美替洛尔(OptiPranolol)；
α-肾上腺素能药，包括但不限于阿可乐定(爱必定)和溴莫尼定(阿法根)；前列腺素类似物，包括但不限于：拉坦前列素(适利达)、比马前列素(卢美根)和曲伏前列素(苏为坦)；缩瞳药，包括但不限于毛果芸香碱(盐酸毛果芸香碱眼液、Pilocar)；肾上腺素化合物；拟副交感神经药、降血压脂药(hypotensive lipids)、及其组合；抗微生物剂(例如，抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药(antiparacytic)、抗真菌药等)；镇痛药诸如keterolac；皮质甾类或其它抗炎药(例如，NSAID诸如双氯芬酸或萘普生)；解充血药(例如，血管收缩药)；
预防或改善变应性应答的药剂(例如，抗组胺诸如奥洛他定、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂或免疫抑制剂诸如环孢素)；肥大细胞稳定剂；睫状肌麻痹剂等。可以用治疗剂治疗的病症的实例包括、但不限于，青光眼、术前和术后治疗、高眼压症、干眼和变态反应。在有些实施方案中，所述治疗剂可以是润滑剂或表面活性剂，例如治疗干眼的润滑剂。

[0056] 示例性的治疗剂包括、但不限于：凝血酶抑制剂；抗血栓形成剂；血栓溶解剂；纤维蛋白溶解剂；血管痉挛抑制剂；血管舒张剂；抗高血压剂；抗微生物剂，例如抗生素(例如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、利福平、环丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素、青霉素、磺胺类药、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺异唑、呋喃西林、丙酸钠)，抗真菌药(例如，两性霉素B和咪康唑)和抗病毒药(例如碘苷三氟胸苷、阿昔洛韦、丙氧鸟苷、干扰素)；表面糖蛋白受体的抑制剂；抗血小板剂；抗有丝分裂药；微管抑制剂；抗分泌剂；活性抑制剂；重塑抑制剂(remodeling inhibitor)；反义核苷酸；抗代谢药(anti-metabolite)；抗增殖药(包括抗血管生成剂)；抗癌化学治疗剂；抗炎剂(例如氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松21-磷酸盐、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸泼尼松龙、氟米龙、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德)；非甾类抗炎药(NSAID)(例如水杨酸盐、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、吡罗昔康吲哚美辛、布洛芬、萘可普、吡罗昔康和萘丁美酮)。预期用于本发明的方法中的这种抗炎甾类化合物(steroids)包括：曲安奈德(通用名)和皮质甾类，其包括例如曲安西龙、地塞米松、氟轻松、可的松、泼尼松龙、对氟米松及它们的衍生物；抗过敏药(例如色甘酸钠(sodium chromoglycate)、安他唑啉、美他吡林(methapyriline)、氯苯那敏、塞替利嗪、吡拉明、非尼拉敏)；抗增殖剂(例如1，3-顺式维甲酸、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、雷帕霉素、丝裂霉素C和顺铂)；解充血药(例如去氧肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉)；缩瞳药和抗胆碱酯酶药(例如毛果芸香碱、水杨酸盐、卡巴胆碱、氯化乙酰胆碱、毒扁豆碱、依色林、氟磷酸二异丙酯、碘依可酯、地美溴铵)；抗肿瘤药(例如卡莫司汀、顺铂、氟尿嘧啶3；免疫药物(例如疫苗和免疫刺激剂)；激素药剂(例如雌激素、-雌二醇、促孕剂、孕酮、胰岛素、降钙素、甲状旁腺素、肽和加压素下丘脑释放因子)；免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子(例如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子β、生长激素、纤连蛋白)；血管生成抑制剂(例如血管他丁、醋酸阿奈可他、凝血酶敏感蛋白、抗VEGF抗体)；多巴胺激动剂；放射治疗剂；肽；蛋白；酶；细胞外基质；组分；ACE抑制剂；自由基清除剂；螯合剂；抗氧化剂；抗聚合酶(anti polymerase)；光动力学治疗剂；基因治疗剂；以及其它治疗剂例如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前体，神经保护剂例如芦贝鲁唑、尼莫地平及其相关化合物；以及拟副交感神经药例如毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒扁豆碱等。

[0057] 术语“局部的(topical)”是指身体组织或器官的任意表面。局部制剂是施用于身体表面(例如眼)以治疗该表面或器官的制剂。局部制剂包括液体滴剂诸如滴眼剂；乳剂、洗剂、喷雾剂、乳剂和凝胶。本文使用的局部制剂也包括可以释放治疗剂到泪液中导致向眼局部给药的制剂。

[0058] 本文使用的术语疾病的“治疗”或“处理”包括：(1)预防疾病，即，使疾病的临床症状不在可能暴露于疾病或易感该疾病但是尚未经历或表现出该疾病的症状的受试者中发展；(2)抑制疾病，即，阻滞或减轻疾病的发展或它的临床症状；或(3)缓解疾病，即，使疾病或它的临床症状消退。

[0059] 升高的眼内压：

[0060] 高眼压症(OH)和原发性开角型青光眼(POAG)是由房水在前房中的积累所造成，所述积累主要是由于眼不能适当地排泄房水。位于虹膜根部的睫状体连续地产生房水。房水流入前房，然后经由角膜和虹膜之间的角排出，穿过小梁网并进入巩膜中的通道。在正常的眼中，产生的房水的量等于排出的量。但是，在该机能受损的眼中，眼内压(IOP)升高。升高的IOP代表青光眼性视野损失的重要危险因素。几项研究的结果表明，旨在降低眼内压的早期干预会减慢导致视力下降和失明的视神经损伤和视野损失的发展。

[0061] 拉坦前列素：

[0062] 用于本文所述方法中的治疗剂是拉坦前列素。拉坦前列素是前列腺素F2α类似物。它的化学名称是异丙基-(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯。它的分子式是C26H40O5，它的化学结构是：

[0063]

[0064] 拉坦前列素是无色至浅黄色的油，它极易溶于乙腈，且易溶于丙酮、乙醇、醋酸乙酯、异丙醇、甲醇和辛醇。它几乎不溶于水。

[0065] 认为拉坦前列素会通过增加房水的流出来降低眼内压(IOP)。在动物和人中的研究表明，主要作用机理是增加来自眼的房水的葡萄膜巩膜流出。拉坦前列素经由角膜吸收，在这里异丙酯前药被水解成酸形式，变成生物活性的。在人中的研究表明，在局部给药后约2小时，达到房水中的峰浓度。

[0066] 适利拉坦前列素眼用溶液是可商业得到的产品，适用于降低具有开角型青光眼或高眼压症的患者的升高的IOP。可商业得到的产品适利中的拉坦前列素的量是50微克/mL，约1.5微克/滴。适利作为2.5mL溶液供给，所述溶液装在5mL干净的、低密度聚乙烯(PET)瓶中，该瓶具有干净的低密度PET滴管尖(dropper tip)、蓝绿色高密度PET螺旋帽和显窃的(tamper-evident)干净的低密度PET外盖(overcap)。适利的非活性成分是苯扎氯铵(防腐剂)、氯化钠、磷酸二氢钠一水合物、无水磷酸氢二钠和水。如上所述，滴眼剂虽然有效，但是效率较低，需要多次施用来维持治疗益处。低的患者顺应性会损害(compound)这些效应。

[0067] 治疗方法：

[0068] 本文所述的发明提供了用治疗剂治疗青光眼、升高的眼内压和青光眼相关的升高的眼内压的方法。在许多实施方案中，提供了用拉坦前列素治疗眼的方法。在有些实施方案中，治疗剂向眼释放持续的时间段。在一个实施方案中，持续的时间段是约90天。在有些实施方案中，将滴眼剂辅助组合物额外地施用至眼。在一个实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物包括拉坦前列素。在有些实施方案中，所述方法包括，穿过泪点插入具有本体和药心的植入物，使药心保留在泪点附近。在有些实施方案中，所述方法包括，穿过泪点插入植入物(其具有被治疗剂浸渗的本体)，和施用滴眼剂辅助组合物。位于植入物近端附近的药心或浸渗的本体的暴露的表面接触泪液或泪膜流体，且拉坦前列素在持续的时间段内从暴露的表面迁移到眼，同时药心和本体至少部分地保留在泪点内。在许多实施方案中，提供了用拉坦前列素治疗眼的方法，该方法包括，穿过泪点在泪小管腔中插入具有任选的保留结构的植入物，使植入物本体通过保留结构锚定在管腔壁上，和施用滴眼剂辅助组合物。植入物从药心或其它试剂供体释放有效量的拉坦前列素到眼的泪液或泪膜流体中。在有些实施方案中，可以从保留结构取出药心，同时保留结构保持锚定在管腔内。然后可以将替换(replacement)药心连接到保留结构上，同时保留结构保持锚定。替换药心的至少一个暴露的表面在持续的时间段内在治疗水平释放拉坦前列素。

[0069] 替换药心可以大约每90天连接至保留结构，使药物向眼连续释放约180天、约270天、约360天、约450天、约540天、约630天、约720天、约810天或约900天的时间段。在有些实施方案中，可以大约每90天将替换栓插入泪点，使药物向眼释放延长的时间段，包括多达约180天、约270天、约360天、约450天、约540天、约630天、约720天、约810天或约900天。

[0070] 在其它实施方案中，提供了用拉坦前列素治疗眼的方法，该方法包括，将药心或其它植入物本体至少部分地插入眼的至少一个泪点，和施用滴眼剂辅助组合物。所述药心可以与单独的植入物本体结构相结合，或不结合。药心或药剂-浸渗过的植入物本体提供拉坦前列素在治疗水平的持续释放递送。在有些实施方案中，拉坦前列素的持续释放递送持续多达90天。

[0071] 在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物仅在限时的基础上使用。在不受理论约束的同时，认为辅助滴眼剂治疗可用于快速地使某些受体饱和，且任选地维持递送，特别在从泪小管栓的持续释放是流入时。在有些实施方案中，所述受体是前列腺素受体。在一个实施方案中，所述受体是前列腺素F(FP)受体。随后，治疗剂通过泪小管栓递送系统的持续且连续的递送，维持受体的饱和和疗效。

[0072] 所述滴眼剂辅助组合物可以每天给药1次、每天2次、每天3次或更多次。所述滴眼剂辅助组合物可以每隔一天给药1次或每3天给药1次。在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物给药小于约30天、小于约20天、小于约10天或小于约5天。所述滴眼剂辅助组合物可以给药约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天或约20天的时间段。

[0073] 所述滴眼剂辅助组合物可以从泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点中当天附近、在插入泪小管栓递送系统后约1天、在插入泪小管栓递送系统后约2天、在插入泪小管栓递送系统后约3天、在插入泪小管栓递送系统后约4天、在插入泪小管栓递送系统后约5天、在插入泪小管栓递送系统后约6天、在插入泪小管栓递送系统后约7天、在插入泪小管栓递送系统后约8天、在插入泪小管栓递送系统后约9天、在插入泪小管栓递送系统后约10天、在插入泪小管栓递送系统后约11天、在插入泪小管栓递送系统后约12天、在插入泪小管栓递送系统后约13天、在插入泪小管栓递送系统后约14天、在插入泪小管栓递送系统后约15天、在插入泪小管栓递送系统后约16天、在插入泪小管栓递送系统后约17天、在插入泪小管栓递送系统后约18天、在插入泪小管栓递送系统后约19天、在插入泪小管栓递送系统后约20天、在插入泪小管栓递送系统后约21天、在插入泪小管栓递送系统后约22天、在插入泪小管栓递送系统后约23天、在插入泪小管栓递送系统后约24天、在插入泪小管栓递送系统后约25天、在插入泪小管栓递送系统后约26天、在插入泪小管栓递送系统后约27天、在插入泪小管栓递送系统后约28天开始给药。所述滴眼剂辅助组合物可以从插入泪小管栓递送系统后约1周、插入泪小管栓递送系统后约2周、插入泪小管栓递送系统后约3周、插入泪小管栓递送系统后约4周开始给药。在有些实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物在泪小管栓递送系统插入患者的至少一个泪点后约1周内、约2周内、约3周内、约4周内、或约5周内给药。在一个实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点后约90天开始每天给药1次。所述滴眼剂辅助组合物还可以在取出泪小管栓递送系统之后或在插入泪小管栓递送系统之前给药。在一个实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前约5天开始给药。在其它实施方案中，所述滴眼剂辅助组合物从泪小管栓递送系统插入患者泪点之前约1周或约2周或约1个月或更久开始给药。在其它实施方案中，在取出第一个泪小管栓递送系统之后且将第二个泪小管栓递送系统插入患者的泪点之前，施用所述滴眼剂辅助组合物。

[0074] 在许多实施方案中，提供了用拉坦前列素治疗眼的方法，该方法包括，将植入物的远端插入眼的至少一个泪点，和施用拉坦前列素滴眼剂辅助组合物。在有些实施方案中，植入物的保留结构可以扩张，从而抑制植入物的排出。保留结构的扩张可以辅助封闭穿过泪点的泪液流。在有些实施方案中，植入物构造成，当植入后，在由植入物近端限定的第一个轴和由植入物远端限定的第二个轴之间存在至少45度角交叉点，以抑制植入物的排出。拉坦前列素从植入物近端递送到邻近眼的泪液。在远离近端处，拉坦前列素的递送受到抑制。

[0075] 本发明的方法提供了拉坦前列素的持续释放与滴眼剂辅助组合物给药的组合。在有些实施方案中，从植入物释放所述拉坦前列素至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周或至少16周。在一个实施方案中，拉坦前列素释放至少12周。

[0076] 与植入物结合的拉坦前列素的量，可以随希望的治疗益处和预期该装置递送治疗的时间而变化。由于本发明的装置存在多种形状、尺寸和递送机理，与装置结合的药物的量取决于要治疗的特定疾病或病症以及剂量和希望实现治疗效果的持续时间。通常，拉坦前列素的量至少是，在从该装置释放后，能有效地实现希望的生理学的或药理学的局部或全身效果的药量。

[0077] 插入和取出植入物的方法是本领域技术人员已知的。例如，用于插入和取出/抽出植入物的工具描述在美国专利申请号60/970,840(2007年9月7日提交，标题为Insertion and Extraction Tools for Punctal Implants)，其公开内容整体并入本文。通常，为了放置，通过使用合适的放大率，或如果提供的话，使用伴随泪小管栓的定尺寸工具，可以限定要使用的泪小管栓的尺寸。如果必要，可以扩张患者的泪点，以适合泪小管栓。可以使用一滴丙美卡因麻醉剂，优选地在插入栓之前5分钟或更久。如果必要，可以施用一滴润滑剂，以便栓向泪点中的放置。使用适当的放置工具，可以将栓插入眼的上泪点或下泪点。放置后，栓的帽子(cap)可以是可见的。对于患者的另一只眼，可以重复该过程。为了取出植入物，可以使用小型无菌手术镊牢固地夹住栓在帽子以下的管部分。使用轻柔的牵引运动，可以轻柔地取出栓。

[0078] 植入物：

[0079] 在有些实施方案中，通过药心施用拉坦前列素持续的时间段，所述药心可以与单独的植入物本体结构相结合，或不结合。在某些实施方案中，提供了用于本文所述方法中的植入物。所述植入物可以构造成，当沿着患者的泪液通道植入目标位置时，每天向泪液中释放一定量的拉坦前列素，持续释放数天、数周或数月的时期。植入物可以是在持续的时间段内释放拉坦前列素的众多不同设计中的一种。下述专利文件的公开内容通过参考整体并入本文，这些专利文件描述了用于本发明的方法和制备那些植入物的方法中的实例植入物实施方案：美国申请系列号60/871,864(2006年12月26日提交，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy)；美国申请系列号11/695,537(2007年4月2日提交，标题为Drug Delivery Methods，Structures，and Compositions for Nasolacrimal System)；美国申请系列号60/787,775(2006年3月31日提交，标题为Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy)；美国申请系列号11/695,545(2007年4月2日提交，标题为Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy)；美国申请系列号60/970,696(2007年9月7日提交，标题为Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants)；美国申请系列号60/974,367(2007年9月21日提交，标题为Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants)；美国申请系列号60/970,699(2007年9月7日提交，标题为Manufacture of Drug Cores for Sustained Release of Therapeutic Agents)；美国申请系列号60/970,709(2007年9月7日提交，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Delivery)；美国申请系列号60/970,720(2007年9月7日提交，标题为Manufacture of Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants)；美国申请系列号60/970,755(2007年9月7日提交，标题为Prostaglandin Analogues for Implant Devices and Methods)；美国申请系列号60/970,820(2007年9月7日提交，标题为Multiple Drug Delivery Systems and Combinations of Drugs with Punctal Implants)；美国申请系列号61/049,347(2008年4月30日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/049,360(2008年4月30日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；
美国申请系列号61/036,816(2008年3月14日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/049,337(2008年4月30日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号系列号61/049,329(2008年4月30日提交，标题为Composite Lacrimal Insert)；美国申请系列号系列号61/049,317(2008年4月30日提交，标题为Drug-Releasing Polyurethane Lacrimal Insert)；美国申请系列号
10/825,047(2004年4月15日提交，标题为Drug Delivery via Punctal Plug)；国际公开申请WO 2006/014434；和国际申请系列号PCT/US2007/065789(2006年3月31日提交，公开为WO2007/115259，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy)。

[0080] 通常，植入物包含本体。在有些实施方案中，所述植入物本体具有远端部分和近端部分。本体的远端部分可至少部分地穿过泪点插入患者的泪小管腔中。植入物本体可以至少被拉坦前列素浸渗，或以其它方式包含拉坦前列素，例如在插入植入物本体内的基质药心中。基质药心或浸渗的本体向泪液的暴露，会造成拉坦前列素有效释放进泪液持续的时间段。植入物可以包括鞘(sheath)，后者安置在药心的至少一部分上，以抑制从其某些部分释放拉坦前列素。植入物本体可以具有外表面，后者构造成啮合(engage)腔壁组织，从而当安置在其中时抑制排出。在许多实施方案中，绕着药心近端附近的鞘连接积分反馈(integralfeedback)或其它突出物。在一个实施方案中，反馈或其它突出物包括一个或多个翼(wing)，其大小使其保留在泪点外，从而使药心近端保留在泪点附近。在其它实施方案中，所述反馈或其它突出物包括完整的或部分的(例如，纵倾的(trimmed))套环(collar)，该套环绕着药心近端附近的鞘连接。套环的大小可以使其保留在泪点外，从而使药心近端保留在泪点附近。

[0081] 在有些实施方案中，所述植入物包括单独的药心，缺少围绕该药心的额外结构。在有些实施方案中，所述药心包含拉坦前列素基质，后者包含药学上可接受的媒介物，例如不可生物吸收的聚合物，例如在含有拉坦前列素的不均匀混合物中的有机硅。药心中的不均匀混合物可以包含被拉坦前列素饱和的或被拉坦前列素的包含物(inclusion)饱和的有机硅基质。药心中的包含物是拉坦前列素的浓缩形式，且有机硅基质包裹药心中的包含物。在具体实施方案中，在有机硅基质中包裹的拉坦前列素包含物含有包裹在有机硅基质中的包含物的不均匀混合物。药心包含物可以含有拉坦前列素油。

[0082] 修改或改造植入物装置，以递送高释放速率、低释放速率、推注释放、爆炸式释放(burst release)或其组合，也在本发明的范围内。通过形成立即溶解在泪液或泪液膜中的可侵蚀的聚合物帽子，可以释放药物的推注药量。随着聚合物帽子接触泪液或泪液膜，聚合物的溶解度性质使帽子侵蚀，拉坦前列素都立刻全部释放。基于聚合物溶解度使用也在泪液或泪液膜中侵蚀的聚合物，可以实现拉坦前列素的爆炸式释放。在该实施例中，药物和聚合物可以沿着装置的长度分层，从而随着外聚合物层溶解，药物立即释放。通过改变可侵蚀的聚合物层的溶解度，使药物层快速或缓慢地释放，可以实现药物的高或低释放速率。通过多孔膜、可溶凝胶(例如在典型的眼用溶液中的那些)、药物的微粒包裹或纳米颗粒包裹，可以实现释放拉坦前列素的其它方法。

[0083] 鞘体：

[0084] 鞘体可以具有适当的形状和材料，以控制拉坦前列素从药心的迁移。在有些实施方案中，鞘体容纳药心，并可以适当地紧靠在药心上。鞘体可以由基本上不透过拉坦前列素的材料形成，从而在很大程度上由未被鞘体覆盖的药心的暴露的表面积控制拉坦前列素的迁移速率。在许多实施方案中，拉坦前列素通过鞘体的迁移可以是拉坦前列素通过药心的暴露表面的迁移约1/10或更小，经常是1/100或更少。换而言之，拉坦前列素通过鞘体的迁移比拉坦前列素通过药心的暴露表面的迁移低至少约1个数量级。合适的鞘体材料包括，聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(在下文中″PET″)。鞘体具有约0.00025″至约0.0015″的厚度，其如从邻近药心的鞘表面到远离药心的相对鞘表面所限定的。跨药心延伸的鞘的总直径在约0.2毫米到约1.2毫米的范围内。通过在鞘材料中浸涂药心，可以形成药心。替代地或组合地，鞘体可以包括管和引入鞘中的药心，例如作为可以滑动、注射或挤压进鞘体管中的液体或固体。鞘体也可以浸涂在药心周围，例如浸涂在预制成的药心周围。

[0085] 可以给鞘体提供额外的特征，以促进植入物的临床使用。例如，鞘可以接受可更换的药心，同时植入物本体、保留结构和鞘体保持植入在患者中。鞘体经常如上所述牢固地连接在保留结构上，药心是可更换的，同时保留结构保留在鞘体中。在具体实施方案中，可以给鞘体提供外部突出物，其在被挤压时向鞘体施加力，并从鞘体射出药心。然后可以将另一个药心放入鞘体中。在许多实施方案中，所述鞘体或保留结构可以具有区别特征，例如区别颜色，以显示放置，使鞘体或保留结构在泪小管或其它身体组织结构中的放置可以被患者容易地观察到。保留元件或鞘体可以包含至少一个标记，以指示在泪小管中的放置深度，基于至少一个标记，可以使保留元件或鞘体在泪小管中放置到希望的深度。

[0086] 保留结构：

[0087] 在许多实施方案中，采用保留结构来将植入物保留在泪点或泪小管中。保留结构连接到植入物本体上，或与植入物本体成为整体。保留结构包含适当的材料，其尺寸和形状使得植入物可以容易地放置在希望的组织位置，例如泪点或泪小管。在有些实施方案中，药心可以至少部分地经由鞘连接到保留结构上。在有些实施方案中，保留结构包含水凝胶，后者构造成当保留结构放置进泪点时膨胀。保留结构可以包含连接部件，后者具有朝向轴的表面。在有些实施方案中，水凝胶的膨胀可以压靠在朝向轴的表面上，以在水凝胶水合时保留水凝胶。在有些实施方案中，所述连接部件可以包含下述中的至少一个：突出物、法兰、框或穿过保留结构的一部分的开口。在有些实施方案中，保留结构包括植入物本体部分，其尺寸和形状基本上匹配泪点和泪小管的解剖学。

[0088] 保留结构可以具有适合至少部分地安装在泪小管腔内的尺寸。保留结构可以在适合插入的小外形结构(profile configuration)和将保留结构锚定在管腔内的大外形结构之间扩张，且保留结构可以连接到药心的远端附近。在具体实施方案中，当保留结构从小外形结构向大外形结构扩张时，保留结构沿着药心在近端附近滑动。与小外形结构相比，在大外形结构中保留结构沿着药心的长度可以更短。

[0089] 在有些实施方案中，保留结构是可弹性扩张的。小外形可以具有不超过约0.2mm的横断面，大外形可以具有不超过约2.0mm的横断面。保留结构可以包含管状本体，后者具有被槽隔开的臂。保留结构可以至少部分地安置在药心上。

[0090] 在有些实施方案中，保留结构是可机械展开的，且通常扩张成希望的横断面形状，TM TM例如保留结构含有超弹性的形状记忆合金例如Nitinol 。可以使用除了Nitinol 以外的其它材料，例如弹性金属或聚合物、可塑性变形的金属或聚合物、形状记忆聚合物等，以提供希望的扩张。在有些实施方案中，可以使用可从加利福尼亚的圣地亚哥的Biogeneral，Inc.得到的聚合物和包被的纤维。可以使用许多金属例如不锈钢和非形状记忆合金，并提供希望的扩张。该扩张能力允许植入物安装进不同大小的中空组织结构中，例如从0.3mm至1.2mm的泪小管(canaliculae)(即一个尺寸普遍适用)。尽管可以使单个保留结构适合直径从0.3mm至1.2mm的泪小管，如果需要，可以使多个可替代选择的保留结构适合该范围，例如第一个保留结构适合从0.3至约0.9mm的泪小管，第二个保留结构适合从约0.9至
1.2mm的泪小管。保留结构具有与连接该保留结构的解剖结构相适合的长度，例如对于放置在泪小管的泪点附近的保留结构，约3mm的长度。对于不同的解剖结构，长度可以适当地提供足够的保留力，例如1mm至15mm长度(根据需要)。

[0091] 尽管如上所述植入物本体可以连接至保留结构的一端，在许多实施方案中，保留结构的另一端未连接至植入物本体，使得在保留结构扩张的同时，保留结构可以在包括鞘体和药心的植入物本体上滑动。这种在一端的滑动能力是合乎需要的，因为随着保留结构的宽度扩张，保留结构的长度可能收缩，以呈现希望的横断面宽度。但是，应当指出，许多实施方案可以采用不相对于药心滑动的鞘体。

[0092] 在许多实施方案中，保留结构可以从组织取出。突出物，例如钩、圈或环，可以从植入物本体的一部分伸出，以便于取出保留结构。

[0093] 在有些实施方案中，鞘和保留结构可以包括2个部分。

[0094] 闭塞元件(occlusive element)：

[0095] 闭塞元件可以固定在保留结构上，且可与保留结构一起扩张，以抑制泪液流。闭塞元件可以抑制穿过管腔的泪液流，且闭塞元件可以覆盖保留结构的至少一部分，以保护管腔免受保留结构的损伤。闭塞元件包括适当的材料，其尺寸和形状使得，植入物可以至少部分地抑制、甚至阻断穿过中空组织结构的流体流动，例如穿过泪小管的泪液。闭塞材料可以是生物相容材料(例如有机硅)的薄壁膜，所述材料可以与保留结构一起膨胀和收缩。将闭塞元件制成单独的薄管物，其在保留结构的末端上滑动，并如上所述锚定在保留结构的一端。或者，通过在生物相容的聚合物(例如有机硅聚合物)中浸涂保留结构，可以形成闭塞元件。闭塞元件的厚度可以是在约0.01mm至约0.15mm的范围内，且经常是约0.05mm至0.1mm。

[0096] 药心：

[0097] 药心可以插入植入物本体中，或可以用作植入物本身，无需任何其它结构部件。药心包含拉坦前列素和材料，以提供拉坦前列素的持续释放。在有些实施方案中，药心包含持续释放制剂，该制剂由拉坦前列素和作为载体的有机硅组成，或基本上由它们组成。拉坦前列素从药心向靶组织(例如眼的睫状肌)迁移。药心可以任选地包含在基质中的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素分散在或溶解在基质内。拉坦前列素可以仅仅微溶于基质，使得小量溶解在基质中，并可从药心表面释放。随着拉坦前列素从药心的暴露表面向泪液或泪液膜扩散，可以将从药心向泪液或泪液膜的迁移速率与溶解在基质中的拉坦前列素的浓度相关联。另外或组合地，可以将拉坦前列素从药心向泪液或泪液膜的迁移速率与溶解拉坦前列素的基质的性质相关联。

[0098] 在一个实施方案中，局部制剂或药心不含有防腐剂。防腐剂包括，例如，苯扎氯铵和EDTA。在一个实施方案中，与含有这些防腐剂的制剂相比，本发明的植入物可以是低变应原性的，且可以降低化学敏感性。

[0099] 在具体实施方案中，从药心向泪液或泪液膜的迁移速率可以基于有机硅制剂。在有些实施方案中，可以控制溶解在药心中的拉坦前列素的浓度，以提供希望的拉坦前列素释放速率。包含在药心中的拉坦前列素可以包括液体(例如油)、固体、固体凝胶、固体结晶、固体无定形的、固体颗粒的或溶解形式的拉坦前列素。在有些实施方案中，药心可以包含液体或固体包含物，例如分散在有机硅基质中的液体拉坦前列素微滴。

[0100] 表1显示了根据本发明实施方案的可以使用的药物插入物(insert)有机硅和有关的固化性质。药心插入物基质材料可以包括基础聚合物，包括二甲基硅氧烷，例如MED-4011、MED 6385和MED 6380，它们各自可从NuSil商业地得到。基础聚合物可以用固化系统固化，例如铂-乙烯基氢化物固化系统或锡-烷氧基(tin-alkoxy)固化系统，二者可从NuSil商业地得到。在许多实施方案中，所述固化系统可以包括对于已知的材料而言可商业得到的已知的固化系统，例如含有已知的MED-4011的已知的铂乙烯基氢化物固化系统。在表1所示的一个具体实施方案中，90份MED-4011可以与10份交联剂相混合，使得交联剂占混合物的10％。含有MED-6385的混合物可以包含2.5％的交联剂，MED-6380的混合物可以包含2.5％或5％的交联剂。

[0101] 表1.药物插入物有机硅选择

[0102]

[0103] 根据本发明已经确定，固化系统和有机硅材料的类型可以影响固体药心插入物的固化性质，且可能潜在地影响治疗剂从药心基质材料的输出。在具体实施方案中，用高浓度的药/前药，例如超过20％的药，可以抑制含有铂乙烯基氢化物系统的MED-4011的固化，因而不会形成固体药心。在具体实施方案中，用高浓度(例如20％)的药/前药，可以轻微抑制含有锡烷氧基系统的MED-6385或MED 6380的固化。通过增加固化过程的时间或温度，可以补偿这样的固化轻度抑制。例如，本发明的实施方案可以使用适当的固化时间和温度，制备包含40％的药物和60％的MED-6385(含有锡烷氧基系统)的药心。使用MED-6380系统、锡-烷氧基系统和适当的固化时间或温度，可以得到类似的结果。即使锡烷氧基固化系统具有优良的结果，根据本发明已经确定，可能存在上限，例如50％的药/前药或更高，此时锡-烷氧基固化系统不会产生固体药心。在许多实施方案中，在固体药心中的拉坦前列素可以是药心的至少约5％，例如从约5％至50％的范围，且可以是约20％至约40％(按重量计算)。

[0104] 药心或其它试剂供体(例如，浸渗的植入物本体)可以包含一种或多种生物相容的材料，其能够提供拉坦前列素的持续释放。虽然以上主要关于包括含有基本不可生物降解的有机硅基质的基质与位于其中可溶解的拉坦前列素包含物的实施方案讨论了药心，但是药心可以包括提供拉坦前列素的持续释放的结构，例如可生物降解的基质、多孔的药心、流体药心和固体药心。

[0105] 含有拉坦前列素的基质可以由可生物降解的或不可生物降解的聚合物形成。不可生物降解的药心可以包括有机硅、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝胶、聚酯(例如，从特拉华州的威尔明顿的E.I.DuPont de Nemours and Company得到的DACRON.RTM.)、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀型PTFE(ePTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龙、挤出胶原、聚合物泡沫、有机硅橡胶、聚对苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbonate urethane)、聚氨酯、聚酰亚胺、不锈钢、镍-钛合金(例如镍钛记忆合金)、钛、不锈钢、钴-铬合金(例如，从伊利诺斯州埃尔金的Elgin Specialty Metals得到的ELGILOY.RTM.；从宾夕法尼亚州的Wyomissing的Carpenter Metals公司得到的CONICHROME.RTM.)。

[0106] 可生物降解的药心可以包含一种或多种可生物降解的聚合物，例如蛋白、水凝胶、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙醇酸交酯(polyglycolide)、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚(氨基酸)、聚二烷酮(polydioxanone)、聚己酸内酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原、聚原酸酯、聚羟基丁酸酯、聚酐、聚磷酸酯、聚(α-羟酸)及它们的组合。在有些实施方案中，药心可以包含至少一种水凝胶聚合物。

[0107] 具体的植入物实施方案：

[0108] 可以用于本文所述方法中的植入物的不同实施方案如下(也参见下面的实施例部分)。在有些实施方案中，药物插入物包括薄壁聚酰亚胺管鞘体，其中装有分散在Nusil6385(固化的医用级固体有机硅)中的拉坦前列素。固化的有机硅用作固体非侵蚀性的基质，从中缓慢洗脱拉坦前列素。药物插入物的远端被固体Loctite 4305医用级粘合剂(腈基丙烯酸酯)的固化膜密封。聚酰亚胺管鞘体是惰性的，且与粘合剂一起，为两侧药物扩散和经由药物插入物远端的药物扩散提供结构支持和屏障。药物插入物安置在泪小管栓的腔中，且通过过盈配合(interference fit)保持就位。在有些实施方案中，植入物本体至少部分地被治疗剂(例如拉坦前列素)浸渗。

[0109] 图1解释了沿着与栓的纵轴平行的线做出的泪小管栓100的横断面视图的一个实施例实施方案。如图1所示，泪小管栓100包括栓本体102。在所示的实施方案中，栓本体102包括积分反馈或其它突出物122，例如至少部分地从或绕着栓本体102的近端118侧面地延伸的突出物。突出物122是环状领的(collarette)形式，其从栓本体102放射状地向外伸出，其程度足以使得，在将栓本体102远侧部分插入泪小管之后，所述环状领的至少一部分伸出到泪点之外且在外面。

[0110] 在该实施方案中，栓本体102至少部分地被释放药物的或释放其它药剂的药物供体120浸渗。在某些实施方案中，药物供体120安置在、遍及在或以其它方式包含在栓本体102中。如在通过参考整体并入本文的Odrich共同拥有的申请系列号10/825,047(200年
4月15日提交，标题为Drug Delivery via Punctal Plug)中所讨论的，药物供体120的药剂可以从栓本体102释放进眼的泪液或鼻泪小管系统。在有些实施方案中，将不可渗透的鞘安置在栓本体102的一部分上，以控制来自它的药物供体120释放。

[0111] 图2A说明了可插入泪点中的泪小管栓植入物200的一个实施例实施方案。泪小管栓植入物200在泪点中的插入，可以实现下述一项或多项：抑制或阻滞穿过其中的泪液流(例如，以治疗干眼)，或向眼持续递送治疗剂(例如，以治疗感染、炎症、青光眼或其它眼疾病中的一种或多种)。在该实施方案中，泪小管栓200包括栓本体202，其从近端部分204延伸至远端部分206，并具有保留结构208。

[0112] 在不同的实施方案中，栓本体202可以包含弹性材料，例如有机硅、聚氨酯或其它基于氨基甲酸酯的材料或具有不可生物降解的、部分地可生物降解的或可生物降解的性质(即，可在体内腐蚀)的丙烯酸类树酯，其允许保留结构的至少一部分向外变形。在有些实施方案中，可生物降解的弹性材料包含交联聚合物，例如聚(乙烯醇)。在有些实施方案中，栓本体202的不同部分由不同的材料制成。例如，栓本体近端部分204可以包含有机硅/聚氨酯共聚物，栓本体远端部分206可以包含聚氨酯水凝胶或其它固体水凝胶。在有些实施方案中，栓本体近端部分204可以包含有机硅，栓本体远端部分206可以包含亲水的有机硅混合物。可以用于形成栓本体302的其它共聚物包括有机硅/氨基甲酸酯、有机硅/聚(乙二醇)(PEG)和有机硅/甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)。

[0113] 在某些实施方案中，栓本体202可以包括圆柱状结构，后者具有在近端或其附近的第一室210和在远端或其附近的第二室212。拉坦前列素药心214可以安置在第一室210，而具有可生物降解的或不可生物降解的性质的水凝胶或其它可膨胀的保留元件216可以安置在第二室216。在有些实施方案中，可生物降解的保留元件包含基于盐和基于纤维素的混合物。在有些实施方案中，不可生物降解的保留元件包含水凝胶或其它合成的聚合物。栓本体隔膜218可以位于第一室210和第二室216之间，且可以用于抑制或阻止药心
214和水凝胶保留元件216之间的材料传递。

[0114] 以不同的方式，可膨胀的水凝胶保留元件216可以基本上被包裹在例如保留结构208的一部分内。在不同的实施方案中，保留结构208可以包括流体可渗透的固位体(retainer)，其允许水凝胶保留元件216接受和吸收或以其它的方式保留流体，例如在它插入泪点时。水凝胶保留元件216可以构造成膨胀至例如这样的尺寸或形状，其迫使保留结构208的一个或多个外表面部分接触泪小管壁，从而保留或辅助保留栓植入物的至少一部分在泪点内。在有些实施方案中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的孔220，例如安置在保留结构208的侧壁。在有些实施方案中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的或亲水的帽部件222或其它膜。在有些实施方案中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的或亲水的栓本体部分224。流体可渗透的固位体220、222和224的这些实施例，也可以抑制水凝胶保留元件216在膨胀过程中和膨胀时明显伸出保留结构208。

[0115] 栓植入物本体202可以包括反馈(feedback)或其它突出物226，例如侧面地至少部分地从或绕着栓本体202的近端部分204延伸(例如，可去除的环)。在有些实施方案中，突出物226可以包括可去除的环。在有些实施方案中，突出物226可以构造成靠在泪点开口或附近(例如，通过倾斜的部分260)，例如用于抑制或预防泪小管栓200完全通过泪小管，或用于为植入用户提供关于它们的触觉或视觉反馈信息。在有些实施方案中，突出物226的近端可以包括凸出形状，例如在植入后有助于为患者提供舒适。在有些实施方案中，突出物226可以包括约0.8毫米的凸出半径。在有些实施方案中，突出物226的直径是约
0.7毫米至约0.9毫米。在有些实施方案中，突出物226可以包括直径为约0.5毫米至约
1.5毫米且厚度为0.1毫米至约0.75毫米的非凹陷形状。在有些实施方案中，突出物226具有翼样形状，其中柱样突出物从植入物栓近端204的对侧延伸出。在有些实施例中，突出物226包括部分地纵倾的套环，其从栓本体外表面绕着近端204作360度延伸。在有些实施例中，这样的突出物226包括完整的套环，其从栓本体外表面绕着近端204作360度延伸。
在一个实施例中，突出物226包括与平盘类似的横断面形状(即，相对平坦的顶和底表面)。
药物或其它药剂洗脱端口228可以通过突出物226伸出，例如用于提供药心214药剂向眼的持续释放。

[0116] 图2B说明了沿着与植入物的纵轴平行的线、例如沿着图2A的线2B-2B作出的泪小管栓植入物200的一个实施例实施方案的横断面视图。如图2B所示，泪小管栓可以包括栓本体202，其具有保留结构208，后者基本上包裹在栓本体远端部分206处或附近的水凝胶保留元件216，和拉坦前列素药心214，后者安置在栓本体内，例如在近端部分204处或附近。在该实施方案中，药心214安置在第一栓本体室210，水凝胶保留元件216安置在第二栓本体室212。如上面所讨论的，水凝胶保留元件216可以构造成膨胀至这样的尺寸或形状，其保留或辅助保留栓植入物200的至少一部分在泪点内。在有些实施方案中，水凝胶保留元件250也可以被涂布或以其它方式提供在栓本体202的外表面部分上，提供保留或辅助保留栓200的至少一部分至少部分地在泪点内的另一种(例如，第二种)机理。

[0117] 可以用于基本上包裹水凝胶保留元件216的保留结构208，相对于栓本体202尺寸可以具有不同的尺寸。在有些实施方案中，保留结构208是栓本体202长度的至少约1/5。在有些实施方案中，保留结构208是栓本体202长度的至少约1/4。在有些实施方案中，保留结构208是栓本体202长度的至少约1/3。在有些实施方案中，保留结构208是栓本体
202长度的至少约1/2。在有些实施方案中，保留结构208是栓本体202长度的至少约3/4。
在有些实施方案中，保留结构208大约是栓本体202的长度。

[0118] 如图2B的实施例实施方案所示，水凝胶保留元件216可以具有未膨胀的“干燥”状态，其辅助通过泪点并插入泪小管。一旦放入泪小管，水凝胶保留元件216可以吸收或以其它方式保留泪小管的或其它的流体，例如通过流体可渗透的固位体220、222、224(图2A)，形成膨胀的结构。在有些实施方案中，水凝胶保留元件216可以包括不可生物降解的材料。在有些实施方案中，水凝胶保留元件216可以包括可生物降解的材料。也可以使用水凝胶保留元件216的其它选择。例如，水凝胶保留元件216可以与保留结构208一起模制成一块，或可以分开地形成一块，随后偶联(couple)至保留结构208。

[0119] 在有些实施例中，安置在栓本体202的近端部分204处或附近的药心214可以包括多个拉坦前列素包含物252，它们可以分布在基质254中。在有些实施方案中，包含物252包含浓缩形式的拉坦前列素(例如，结晶药剂形式)。在有些实施方案中，基质254可以包含有机硅基质或类似物，且包含物252在基质内的分布可以是不均匀的。在有些实施方案中，药剂包含物252包含油(例如拉坦前列素油)的微滴。在其它实施方案中，药剂包含物252包含固体颗粒。包含物可以是多种尺寸和形状。例如，包含物可以是具有约1微米至约
100微米量级的尺寸的微粒。

[0120] 在所示的实施方案中，药心214具有鞘体256，后者安置在它的至少一部分上，例如用于限定药心的至少一个暴露的表面258。暴露的表面258可以位于栓本体的近端部分204处或附近，以在泪小管栓200插入泪点时接触泪液或泪膜流体，并在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放拉坦前列素。

[0121] 图2C说明了沿着与栓的纵轴平行的线作出的泪小管栓200的一个实施例实施方案的横断面视图。如图2C所示，泪小管栓包括栓本体202，其没有反馈或其它突出物226(图2A)。以此方式，栓200可以完全插入泪点。在有些实施方案中，第一室210可以包括约
0.013英寸×约0.045英寸的尺寸。在有些实施方案中，第二室212可以包括约0.013英寸×约0.020英寸的尺寸。

[0122] 图3A说明了可插入泪点的泪小管栓植入物300的另一个实施方案。泪小管栓300向泪点中的插入，可以实现下述一项或多项：抑制或阻滞穿过其中的泪液流(例如，以治疗干眼)，或向眼(例如，以治疗感染、炎症、青光眼或其它眼疾病或病症)、鼻道(例如，以治疗窦或变态反应病症)或内耳系统(例如，以治疗头晕或偏头痛)持续递送治疗剂。

[0123] 在该实施方案中，泪小管栓300包括栓本体302，后者包括第一部分304和第二部分306。栓本体302从第一部分304的近端308延伸至第二部分306的远端310。在不同的实施方案中，近端308可以限定近端纵轴312，远端310可以限定远端纵轴314。栓本体300可以构造成，当植入后，在近端轴312和远端轴314之间存在至少45度角交叉点316，用于将栓本体302的至少一部分偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的泪小管的至少一部分。在有些实施方案中，栓本体302可以构造成，使得成角的交叉点316是在约45度至约135度之间。在该实施方案中，栓本体302构造成，使得成角的交叉点316是接近约90度。在不同的实施方案中，第一部分304的远端326可以在第二部分306的近端328处或附近与第二部分306成为一体。

[0124] 在某些实施方案中，栓本体302可以包括成角地安置的圆柱-样结构，后者包含下述的一个或两个：安置在近端308附近的第一腔318，或安置在远端310附近的第二个腔320。在该实施方案中，第一腔318从第一部分304的近端308向内延伸，第二个腔320从第二部分306的远端310向内延伸。第一个释放药物的药物供体322可以安置在第一腔
318中，以提供向眼的持续药物释放，而释放第二药物的或释放其它药剂的药物供体324可以安置在第二个腔320，以提供向例如鼻道或内耳系统的持续的药物或其它药剂的释放。栓本体隔膜330可以位于第一腔318和第二个腔320之间，且可以用于抑制或阻止第一个药物供体322和第二个药物供体324之间的材料传递。

[0125] 在有些实施方案中，药物或其它药剂释放可以(至少部分地)通过药物供体322、324的暴露表面进行。在有些实施方案中，通过控制暴露表面的几何学，可以实现预定的药物或药剂释放速率。例如，可以用特定的几何学或适合控制药物或其它药剂在眼上的释放速率的其它技术，例如在急性基础(acute basis)上，或在慢性基础(chronic basis)上，例如在门诊患者就诊(outpatient doctor visits)之间，构造暴露的表面。在DeJuan等人共同拥有的美国申请系列号11/695,545(2007年4月2日提交，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy)中，可以找到关于来自药物供体322、324的一种或多种药物或其它药剂的有效释放速率的其它描述，该专利申请通过参考整体并入本文，包括它的得到特定释放速率的描述。在有些实施方案中，药物供体322、324的暴露表面可以分别与第一部分304的近端308或第二部分306的远端310齐平或略低，使得药物供体不会伸出到栓本体302的外面。在有些实施方案中，药物供体322的暴露表面，例如，可以位于近端308的上面，使得药物供体322至少部分地伸出到栓本体302的外面。

[0126] 栓本体302可以包括积分反馈或其它突出物332，例如至少部分地从或绕着栓本体第一部分304的近端308侧面地延伸的突出物。在有些实施方案中，突出物332可以包括一组翼，用于从植入位置取出泪小管栓300。翼组的取出可以构造成，无需考虑到移动，因为通过假定泪小管弯曲部和任选的泪小管囊的尺寸或形状，栓本体302的非线性结构可以防止移动。在有些实施方案中，突出物332可以构造成停靠在泪点开口处或附近，例如用于抑制或防止泪小管栓300完全进入泪小管，或用于为植入用户提供触觉或视觉反馈信息，例如，关于栓是否完全植入。在植入后，突出物332可以在与眼平行的方向或远离眼的方向侧面地伸出。与突出物部分向眼伸出的情况相比，这会减少对眼的刺激。另外，相对于栓本体第一部分304的远端326，突出物332从近端308的侧面延伸方向可以与第二个栓本体部分306的侧面延伸方向基本上相同。这也可以避免向眼延伸。药物或其它药剂洗脱端口可以通过套环-突出物332延伸，以提供药物供体322药剂向眼的持续释放。

[0127] 在不同的实施方案中，栓本体302可以用弹性材料模塑(mold)，所述弹性材料例如有机硅、聚氨酯、NuSil(例如，含有2％ 6-4800的NuSil 4840)或或具有不可生物降解的、部分可生物降解的或可生物降解的性质(即，在身体内可被侵蚀)的丙烯酸酯，以形成非线性延伸的栓本体302。在有些实施方案中，所述可生物降解的弹性材料可以包括交联聚合物，例如聚(乙烯醇)。在有些实施方案中，栓本体302可以包含有机硅/聚氨酯共聚物。可以用于形成栓本体302的其它共聚物包括、但不限于：有机硅/氨基甲酸酯、有机硅/聚(乙二醇)(PEG)和有机硅/甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)。如在通过参考整体并入本文的Jain等人共同拥有的申请系列号61/049,317(2008年4月30日提交，标题为Drug-ReleasingPolyurethane Lacrimal Insert)中讨论的，基于氨基甲酸酯的聚合物和共聚物材料允许多种加工方法，且彼此结合良好。

[0128] 图3B说明了沿着与栓纵轴平行的线、例如沿着图3A的线3B-3B作出的泪小管栓300的横断面视图的一个实施例实施方案。如图3B所示，泪小管栓300可以包括栓本体
302，后者包括第一个部分304和第二个部分306。栓本体302从第一部分304的近端308延伸至第二部分306的远端310。在不同的实施方案中，近端308可以限定近端纵轴312，远端310可以限定远端纵轴314。栓本体300可以构造成，当植入后，在近端轴312和远端轴314之间存在至少45度角交叉点316，用于将栓本体302的至少一部分偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的泪小管的至少一部分。在该实施方案中，栓本体300构造成，使得成角的交叉点316是接近约90度。

[0129] 在不同的实施方案中，第一部分304的远端326可以在第二个末端326的近端328处或附近与第二部分306成为一体。在有些实施方案中，第二部分306的长度可以是不到第一部分304的长度4倍的量度(magnitude)。在一个实施方案中，第二部分306可以包括小于约10毫米的长度，例如如图3B所示。在另一个实施方案中，第二部分306可以包括小于约2毫米的长度。

[0130] 在某些实施方案中，第二部分306可以包含用于扩张解剖组织352的整体扩张器350，使一个或两个泪点或泪小管具有足以植入泪小管栓300的直径。以此方式，泪小管栓
300可以以不同的尺寸植入眼解剖学，不需要通过单独的扩大工具预先扩张。可以形成扩张器350，使它不对泪点和泪小管的内衬产生创伤。在有些实施方案中，安置在栓本体302的外表面上或浸渗在其中的润滑涂层，可以用于进一步辅助泪小管栓300向解剖组织352中的插入。在一个实施方案中，润滑涂层可以包括有机硅润滑剂。

[0131] 如显示的，扩张器350通常从第二部分306的近端328附近的位置向第二部分306的远端310变窄，例如从约0.6毫米的直径到约0.2毫米的直径。在有些实施方案中，相对于远端纵轴314，从第二部分306的近端328附近的位置向第二部分306的远端310测量的扩张器350的外表面斜度可以是约1度至约10度(例如，2度、3度、4度或5度)。在有些实施方案中，相对于远端纵轴314，扩张器350的外表面斜度可以小于45度。除了其它因素以外，通过平衡栓植入物所需的栓本体302强度和在植入后具有柔软的、柔性的和令人舒适的栓本体的期望(例如，以符合泪小管解剖学)，可以限定对于特定植入位置而言希望的扩张器350斜度。在有些实施方案中，扩张器尖354的直径可以是约0.2毫米到约0.5毫米。

[0132] 在某些实施方案中，第二个栓本体部分306的近端328可以包括引导延长部分(lead extension)356，其构造成在植入后偏压在泪小管囊的至少一部分上。在该实施方案中，引导延长部分356从第一个304和第二个306栓本体部分之间的交叉点附近伸出，例如在与扩张器350的延伸相对的方向。

[0133] 在某些实施方案中，栓本体302可以包括安置在近端308附近的第一腔318。在该实施方案中，第一腔318从近端308向内延伸约2毫米或更少，并容纳释放第一药物的或释放其它药剂的药物供体322，以提供向眼的持续的药物或其它药剂释放。在有些实施方案中，药物供体322可以包括多个治疗剂包含物360，它们可以分布在基质362中。在有些实施方案中，包含物360可以包含浓缩形式的治疗剂(例如，结晶药剂形式)。在有些实施方案中，基质362可以包含有机硅基质或类似物，且包含物360在基质内的分布可以是不均匀的。在有些实施方案中，药剂包含物360可以包含油(例如拉坦前列素油)的微滴。在其它实施方案中，药剂包含物360可以包含固体颗粒，例如结晶形式的比马前列素颗粒。包含物可以是多种尺寸和形状。例如，包含物可以包括具有约1微米至约100微米量级的尺寸的微粒。

[0134] 在所示的实施方案中，药物供体322包括鞘体366，后者安置在它的至少一部分上，例如用于限定药物供体的至少一个暴露的表面368。暴露的表面368可以位于栓本体302的近端308处或附近，以在泪小管栓300插入泪点时接触泪液或泪膜流体，并在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放治疗剂。

[0135] 图4A说明了可插入泪点中的泪小管栓400的一个实施方案。在不同的实施方案中，泪小管栓400包括栓本体402，后者包括第一404和第二406部分，所述栓本体402的尺寸和形状适合至少部分地插入泪点。第一部分404由聚合物形成，且具有第一直径408。第二部分406也由聚合物形成，且包括基底部件(base member)412(例如，芯棒或脊柱-样部件)，其具有小于第一直径408的第二直径410。在一个实施方案中，第一404和第二406部分完全偶联，且包括单一栓本体402。在一个实施方案中，第一404和第二406部分是分开的组件，它们可以通过例如偶联空隙(coupling void)和偶联臂之间的啮合而彼此偶联。

[0136] 可扩张保留部件414，例如可膨胀材料，可以在基底部件412上结合或以其它方式偶联，使它至少部分地包封基底部件412的一部分。在一个实施方案中，可扩张保留部件基本上包封基底部件412。随着可扩张保留部件414吸收或以其它方式保留泪液或其它流体，例如在插入泪点后，它的尺寸增加，且它的形状可以变化，从而迫使它自身靠在且轻轻偏压在有关的泪小管壁上。据信，可扩张保留部件414会为受试者提供保留舒适，且可以通过泪小管壁的受控偏压来改善泪小管栓400植入保留。

[0137] 将可扩张保留部件414放置在栓本体402的一部分上，允许保留部件414在原位自由地暴露于泪液，从而实现广范围的潜在扩张率。此外，基底部件412提供了足够的偶联表面积，可扩张保留部件414可以例如与其黏合，使得在从受试者取出泪小管栓400后，可扩张保留部件414的材料不保留在泪点中。如在该实施方案中所示的，可扩张保留部件414可以包括未扩张的、“干燥的或脱水的”状态，该状态有助于穿过泪点并插入有关的泪小管。一旦放入泪小管中，可扩张保留部件414可以吸收或以其它方式保留泪液，以形成扩张的结构。

[0138] 在某些实施方案中，栓本体402可以包括圆柱-样结构，其包括安置在第一部分404的近端418附近的腔416。在该实施方案中，腔416从近端418向内延伸，且包括释放第一药物的或释放其它药剂的药物供体420，以提供药物或其它药剂向眼的持续释放。药物或其它药剂释放，可以至少部分地通过药物供体420的暴露表面而进行。在一个实施方案中，药物供体420的暴露表面可以位于近端418上面，使得药物供体420至少部分地伸到栓本体402外面。在某些实施方案中，药物供体420的暴露表面可以与近端418齐平或略低，使得药物供体420不伸到栓本体402外面。

[0139] 在某些实施方案中，通过控制暴露表面附近的几何学或药物浓度梯度，可以实现预定的药物或药剂释放速率。例如，可以用特定的几何学或适合在下述情况中控制药物或其它药剂在眼上的释放速率的其它技术，例如在急性基础(acute basis)，或在慢性基础(chronic basis)的门诊患者就诊(outpatient doctor visits)之间，构造暴露的表面。

[0140] 栓本体402可以包括积分反馈或其它突出物422，例如至少部分地从或绕着栓本体第一部分404的近端418侧面地延伸的突出物。在一个实施方案中，突出物422包括部分地纵倾的套环，其绕着近端418从栓本体外表面360度延伸。在一个实施方案中，突出物422包括完整套环，其绕着近端418从栓本体外表面360度延伸。在一个实施方案中，突出物422包括类似于平盘的横断面形状(即，相对扁平的顶和底表面)。在不同的实施方案中，突出物422可以构造成，当栓本体402的第二部分406位于有关的泪小管腔内时，靠在泪点开口上或附近，例如用于抑制或预防泪小管栓400完全进入泪小管腔，或用于为植入用户提供触觉或视觉反馈信息(例如，关于栓是否完全植入)，或用于从植入位置取出泪小管栓400。在一个实施方案中，突出物422包括具有约0.5-2.0mm的直径的部分，以防止泪小管栓400掉入泪小管。

[0141] 图4B说明了沿着与栓纵轴平行的线、例如沿着图4A的线4B-4B作出的泪小管栓400的横断面视图的一个实施例实施方案。如图4B所示，泪小管栓400包括栓本体402，后者包括第一404和第二406部分，所述栓本体402的尺寸和形状适合至少部分地插入泪点。
第一部分404由聚合物形成，且具有第一直径408。第二部分406也由聚合物形成，且包括基底部件412(例如，芯棒或脊柱-样部件)，其具有小于第一直径408的第二直径410。在一个实施方案中，基底部件412是栓本体402总长度的至少约1/3。在一个实施方案中，基底部件412是栓本体402总长度的至少约1/2。在所示的实施方案中，栓本体402也包括积分反馈或其它突出物422，例如至少部分地从或绕着栓本体第一部分404的近端418侧面地延伸的突出物。

[0142] 在不同的实施方案中，栓本体402可以用弹性材料模塑(mold)或以其它方式形成，所述弹性材料例如有机硅、聚氨酯、或其它基于氨基甲酸酯的材料、或它们的组合。在一个实施方案中，第一404和第二406部分中的一个或二者包含基于氨基甲酸酯的材料。在一个实施方案中，第一404和第二406部分中的一个或二者包含基于有机硅的材料，例如或进一步描述在美国专利号5,589,563和5,428,123中，其公开内容通过参考整体并入本文。在一个实施方案中，第一404和第二406部分中的一个或二者包含共聚物材料，例如聚氨酯/有机硅、氨基甲酸酯/碳酸酯、有机硅/聚乙二醇(PEG)或有机硅/甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)。在不同的实施方案中，栓本体402构造成在原位不可吸收的，且强度足以解决切割强度(例如，在插入和取出泪小管栓400的过程中)和尺寸稳定性的问题。

[0143] 可扩张保留部件414，例如可膨胀材料，可以在基底部件412上结合或以其它方式偶联，使它至少部分地包封基底部件412的一部分。随着可扩张保留部件吸收或以其它方式保留泪液，例如在插入泪点后，它的尺寸增加，且它的形状可以变化，从而迫使它自身靠在且轻轻偏压在有关的泪小管壁上。在不同的实施方案中，可扩张保留部件414可以用可膨胀材料模塑或以其它方式形成。在一个实施方案中，可扩张保留部件414包含聚氨酯水凝胶，例如TG- 、TG- 或其它基于氨基甲酸酯的水凝胶。在一个实施方案中，可扩张保留部件414包括热固性聚合物，其可以构造成非均质地(anisotropically)膨胀。在一个实施方案中，可扩张保留部件414包括凝胶，其在扩张后不维持它的形状，而是适应性地拟合泪小管腔壁或其它周边结构的形状。

[0144] 在某些实施方案中，泪小管栓400包括基底部件412和可扩张保留部件414，所述基底部件412包括聚氨酯或其它基于氨基甲酸酯的材料，所述可扩张保留部件414包括聚氨酯或其它基于氨基甲酸酯的可膨胀材料。在一个实施方案中，聚氨酯水凝胶直接偶联至基底部件412的外表面，例如等离子体处理过的外表面。

[0145] 在某些实施方案中，泪小管栓400包括中间部件450，它放置在栓本体402的一部分(例如基底部件412)和可扩张保留部件414的一部分之间。中间部件450可以包括这样的材料，其构造成，当植入时，吸收比基底部件412的聚合物更大量的泪液，但是吸收比可扩张保留部件414的可膨胀聚合物更少的泪液。中间部件450可以提供泪小管栓400的完整性，例如在栓本体402的基本上不膨胀聚合物和可扩张保留部件414的膨胀聚合物之间。例如，当可扩张保留部件414的聚合物暴露于水分后膨胀时，在没有中间部件450的情况下，可扩张聚合物可能膨胀得脱离基底部件412的基础不膨胀聚合物。在一个实施方案中，中间部件450包括，且浸渍或以其它方式涂布在基底部件412的外表面上。在一个实施方案中，中间部件450包括构造成吸收约10％至约500％的水的聚氨酯，例如氨基甲酸酯或溶液级氨基甲酸酯。关于放置在第一聚合物材料
的一部分和第二聚合物材料(通常不同于第一聚合物材料)的一部分之间的中间部件450的应用的其它讨论，可以参见Sim等人共同拥有的美国申请系列号61/049,329(2008年4月30日提交，标题为Composite Lacrimal Insert)，它通过参考整体并入本文。

[0146] 在某些实施方案中，栓本体402可以包括安置在第一部分404的近端418附近的腔416。在一个实施方案中，第一腔416从近端418向内延伸约2毫米或更少，且容纳释放第一药物的或释放其它药剂的药物供体420，以提供药物或其它药剂向眼的持续释放。在一个实施方案中，第一腔416穿过栓本体402延伸，并容纳释放第一药物的或释放其它药剂的药物供体420。在不同的实施方案中，药物供体420储存药剂，且随着药剂被例如泪膜流体或其它泪液浸出，向眼或鼻泪系统之一或二者缓慢地分配药剂。在一个实施方案中，药物供体420包括多个治疗剂包含物452，它们可以分布在基质454中。在一个实施方案中，包含物452包含浓缩形式的治疗剂(例如，结晶药剂形式)。在一个实施方案中，基质454包含有机硅基质或类似物，且包含物452在基质内的分布是均匀的或不均匀的。在一个实施方案中，药剂包含物452包括油(例如拉坦前列素油)的微滴。在另一个实施方案中，药剂包含物452包括固体颗粒，例如结晶形式的比马前列素颗粒。包含物可以具有许多尺寸和形状。例如，包含物可以包括具有约1微米至约100微米量级的尺寸的微粒。

[0147] 在显示的实施方案中，药物供体420包括鞘体456，后者安置在它的至少一部分上，例如用于限定药物供体的至少一个暴露表面458。在一个实施方案中，鞘体456包含聚酰亚胺。暴露表面458可以位于栓本体402的近端418处或附近，以在泪小管栓400插入泪点时接触泪液或泪膜流体，并且在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放治疗剂。

[0148] 在某些实施方案中，可扩张保留部件可以包括释放第二药物的或释放其它药剂的药物供体460，以提供药物或其它药剂向泪小管壁或鼻泪系统中的一个或二者的持续释放。药物供体460可以构造成储存药剂，且在接触泪小管内的泪液后，缓慢地分配药剂。在一个实施方案中，包含在可扩张保留部件中的药剂可以包含药物、治疗剂或抗微生物剂(例如，银)。

[0149] 制备植入物：

[0150] 本领域技术人员将熟知可用于制备本文所述植入物的多种方法。在上面提及的专利文件中描述了特定的方法，它们的公开内容通过参考整体并入本文。

[0151] 例如，如上所述的药心可以制造成0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸的不同横断面尺寸。药心中的药物浓度可以是有机硅基质的5％、10％、20％、30％。这些药心可以用注射器管和筒装置(cartridge assembly)制备，将拉坦前列素与有机硅混合，并将该混合物注射进聚酰亚胺管，将其切成希望的长度，并密封。药心的长度可以是约0.80至0.95mm，直径是0.012英寸(0.32mm)，对于5％、10％、20％和30％的浓度，对应的药心中的总拉坦前列素含量分别是约3.5微克、7微克、14微克和21微克。

[0152] 注射器管和筒装置：1.可以将不同直径(例如0.006英寸、0.0125英寸和0.025英寸)的聚酰亚胺管切成15cm长。2.可以将聚酰亚胺管插入注射器接头(Syringe Adapter)。3.可以将聚酰亚胺管粘合进luer接头(Loctite，低粘度紫外线固化)。4.然后可以使装置的末端纵倾。5.可以用蒸馏水、然后用甲醇清洁筒装置，并在60℃的烘箱中干燥。

[0153] 可以将拉坦前列素与有机硅混合。可以提供拉坦前列素，作为在醋酸甲酯中的1％溶液。可以将适当量的溶液放入盘子中，并使用氮流蒸发溶液，直到仅剩下拉坦前列素。可以将装有拉坦前列素油的盘子放在真空下30分钟。然后将该拉坦前列素与有机硅混合，将在有机硅Nusil 6385中的3种不同浓度的拉坦前列素(5％、10％和20％)注射进不同直径(0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸)的管中，产生3×3基质。按照药物基质的总重量，确定拉坦前列素相对于有机硅的百分比。计算：拉坦前列素的重量/(拉坦前列素的重量+有机硅的重量)×100＝药物百分比。

[0154] 然后可以注射管：1.可以将筒和聚酰亚胺管装置插入1ml注射器。2.可以将一滴催化剂(MED-6385固化剂)加入注射器。3.可以用清洁空气将多余的催化剂吹出聚酰亚胺管。4.然后可以给注射器装填有机硅药物基质。5.然后可以给管注射药物基质，直到管被装满或注射器柱塞变得难以推动。6.可以密封聚酰亚胺管的远端，并可以维持压力，直到有机硅开始固化。7.在室温固化12小时。8.在真空下放置30分钟。9.然后可以将管放入适当尺寸纵倾夹具(自制，以夹住不同尺寸管)中，并可以将药物插入物切成长度(0.80-0.95mm)。

[0155] 从泪小管栓释放拉坦前列素：

[0156] 可以将拉坦前列素的释放速率与溶解在药心中的拉坦前列素的浓度相关联。在有些实施方案中，药心包含非治疗性药剂，选择它们以提供拉坦前列素在药心中的希望的溶解度。药心的非治疗性药剂可以包含本文所述的聚合物和添加剂。可以选择药心的聚合物，以提供提供拉坦前列素在基质中的希望的溶解度。例如，药心可以包含水凝胶，后者可以促进亲水治疗剂的溶解度。在有些实施方案中，可以将官能团添加到聚合物上，以提供拉坦前列素在基质中的希望的溶解度。例如，可以将官能团连接到有机硅聚合物上。

[0157] 通过增加或降低拉坦前列素在药心中的溶解度，可以使用添加剂来控制拉坦前列素的浓度，从而控制拉坦前列素的释放动力学。通过提供增加或降低拉坦前列素在基质中的含量的适当分子或物质，可以控制溶解度。可以将拉坦前列素含量与基质和拉坦前列素的疏水或亲水性质相关联。例如，可以将表面活性剂和盐加入基质中，并可以增加疏水的拉坦前列素在基质中的含量。另外，可以将油和疏水的分子加入基质中，并可以增加疏水治疗剂在基质中的溶解度。

[0158] 替代或除了基于溶解在基质中的拉坦前列素的浓度来控制迁移速率以外，也可以控制药心的表面积，以达到希望的药物从药心至靶位的迁移速率。例如，更大的药心暴露表面积会增加治疗剂从药心至靶位的迁移速率，且更小的药心暴露表面积会降低拉坦前列素从药心至靶位的迁移速率。可以以任意数量的方式，增加药心的暴露的表面积，例如通过下述的任一种：暴露的表面的群集(castellation)、具有与泪液或泪液膜连通的暴露通道的多孔表面、暴露的表面的压痕、暴露的表面的突出。通过加入盐，所述盐会溶解，并在一旦盐溶解后留下多孔的洞，可以使暴露的表面多孔。也可以使用水凝胶，其尺寸可以膨胀，以提供更大的暴露的表面积。也可以使这样的水凝胶多孔，以进一步增加拉坦前列素的迁移速率。

[0159] 另外，可以使用这样的植入物，其具有组合释放2种或更多种药物的能力，例如在美国专利号4,281,654(Shell)中公开的结构。例如，在青光眼治疗的情况下，可能希望用多种前列腺素或用前列腺素和胆碱能剂或肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)(例如阿法根.RTM.)或用拉坦前列素和碳酸酐酶抑制剂治疗患者。

[0160] 另外，可以使用药物浸渗过的网(mesh)，例如在美国专利公开号2002/0055701(系列号77/2693)中公开的那些，或在美国专利公开号2005/0129731(系列号97/9977)中所述的生物稳定的聚合物层，它们的公开内容整体并入本文。可以使用某些聚合物工艺，将拉坦前列素掺入本发明的装置中；例如将所谓的“自递送药物”或高分子药物(Polymerix Corporation，Piscataway，N.J.)设计成仅降解成治疗上有用的化合物和生理上惰性的连接物分子，进一步详述在美国专利公开号2005/0048121(系列号86/1881；
East)中，它通过参考整体并入本文。这样的递送聚合物可以用于本发明的装置中，以提供与聚合物侵蚀和降解速率相同的释放速率，且在整个疗程期间恒定。这样的递送聚合物可以用作装置涂层或可注射的药物贮库(例如本发明的储存库)的微球形式。也可以将另一种聚合物递送技术构造成本发明的装置，例如在美国专利公开号2004/0170685(系列号
78/8747；Carpenter)中所述的技术，和可从Medivas(圣地亚哥，加利福尼亚)得到的技术。

[0161] 在具体实施方案中，药心基质包含固体材料，例如有机硅，其包裹拉坦前列素的包含物。药物包含难溶于水且微溶于包裹药心基质的分子。被药心包裹的包含物可以是具有约1微米至约100微米直径的尺寸的微粒。药物包含物可以包含油(例如拉坦前列素油)的微滴。药物包含物可以溶解在固体药心基质中，且用药物基本上饱和药心基质，例如拉坦前列素油在固体药心基质中的溶解。溶解在药心基质中的药物经常通过扩散从药心的暴露表面运输到泪液膜中。由于药心基本上被药物饱和，在许多实施方案中，药物递送的限速步骤是药物从暴露于泪液膜的药心基质表面的运输。由于药心基质基本上被药物饱和，基质内的药物浓度梯度极小，且不会显著影响药物递送速率。由于暴露于泪液膜的药心的表面积几乎恒定，药物从药心运输进泪液膜的速率可以基本上恒定。根据本发明已经确定，拉坦前列素在水中的溶解度和药物的分子量可以影响药物从固体基质向泪液的运输。在许多实施方案中，拉坦前列素几乎不溶于水，且在水中具有约0.03％至0.002％(按重量计算)的溶解度，且具有约400克/mol至约1200克/mol的分子量。

[0162] 在许多实施方案中，拉坦前列素在水中具有非常低的溶解度，例如约0.03％(按重量计算)至约0.002％(按重量计算)，具有约400克/摩尔(g/mol)至约1200g/mol的分子量，且易溶于有机溶剂。拉坦前列素在室温是液体油，在25℃的水中具有50微克/mL或约0.005％(按重量计算)的水溶解度，且具有432.6g/mol的分子量。

[0163] 根据本发明已经确定，在泪液膜中天然存在的表面活性剂(例如表面活性剂D和磷脂)可能影响溶解在固体基质中的药物从药心向泪液膜的运输。药心可以构造成对泪液膜中的表面活性剂做出响应，以提供拉坦前列素在治疗水平向泪液膜中的持续递送。例如，从患者群体，例如10位患者，收集他们的泪液并分析表面活性剂含量，可以得到经验数据。也可以测量微溶于水的药物在收集的泪液中的洗脱图，并与在缓冲液和表面活性剂中的洗脱图相对比，从而形成泪液表面活性剂的体外模型。基于该经验数据的含有表面活性剂的体外溶液，可以用于调节对泪液膜的表面活性剂做出响应的药心。

[0164] 也可以改进药心，以利用载体媒介物例如纳米颗粒或微粒，这取决于要递送的分子的尺寸，例如复合材料和纳米质地的表面的潜伏反应性纳米纤维组成(Innovative Surface Technologies，LLC，St.Paul，Minn.)、纳米结构化的多孔硅(称作BioSilicon.RTM.)，包括微米大小的颗粒、膜、编织纤维或微型机化的植入装置(pSividia，Limited，UK)和靶向选择性细胞以递送药物的蛋白纳米笼(nanocage)系统(Chimeracore)。

[0165] 在许多实施方案中，药物插入物包括薄壁聚酰亚胺管鞘，其中装有药心，后者包含分散在Nusil 6385(MAF 970)中的拉坦前列素，所述Nusil6385是用作药物递送基质的医用级固体有机硅。药物插入物的远端被固体Loctite 4305医用级粘合剂的固化膜密封。药物插入物可以安置在泪小管栓的腔内，Loctite 4305粘合剂不会接触组织或泪液膜。药物插入物的内径可以是0.32mm；长度可以是0.95mm。在最终的药物产品中可以采用至少4种拉坦前列素浓度：药心可以包含3.5、7、14或21微克拉坦前列素，重量百分比浓度分别是
5、10、20或30％。假定约100ng/天的总洗脱速率，构造包含14微克拉坦前列素的药心来递送药物大约至少100天，例如120天。药心(包含拉坦前列素)的总重量可以是约70微克。包括聚酰亚胺套管(sleeve)在内的药物插入物重量可以是约100微克。

[0166] 在许多实施方案中，药心在初期可以在高水平洗脱拉坦前列素，随后基本上恒定地洗脱拉坦前列素。在许多情况下，每天从药心释放的拉坦前列素的量可以低于治疗水平，且仍然为患者提供益处。高水平的洗脱的拉坦前列素可以产生残余量的拉坦前列素，或与亚治疗量的拉坦前列素相组合的残余量的拉坦前列素，为患者提供缓解。在治疗水平是约80ng/天的实施方案中，在初期递送阶段，装置可以递送约100ng/天。当拉坦前列素在低于治疗水平的水平(例如60ng/天)释放时，每天递送的多余的20ng可以具有有益效果。由于可以精确控制递送的药物的量，初期的高剂量不会对患者产生并发症或不良事件。

[0167] 在某些实施方案中，本发明的方法产生约28％的眼内压降低百分比。在有些实施方案中，本发明的方法产生约27％、约26％、约25％、约24％、约23％、约22％、约21％或约20％的眼内压降低百分比。在某些实施方案中，本发明的方法产生至少28％、至少27％、至少26％、至少25％、至少24％、至少23％、至少22％、至少21％或至少20％的眼内压降低百分比。

[0168] 在某些实施方案中，本发明的方法使眼内压从基线下降约6mm Hg、约5mm Hg、约4mm Hg、约3mm Hg或约2mm Hg。在某些实施方案中，本发明的方法使眼内压从基线下降至少2mm Hg、至少3mm Hg、至少4mm Hg、至少5mm Hg或至少6mm Hg。

[0169] 在一个实施方案中，本发明的植入物和方法提供了90-天疗程。在有些实施方案中，在整个疗程期间，释放有效水平的拉坦前列素。在另一个实施方案中，在疗程中的眼内压的变异性小于约1mm Hg。在其它实施方案中，在疗程中的眼内压的变异性小于约2mm Hg。在其它实施方案中，在疗程中的眼内压的变异性小于约3mm Hg。

[0170] 本文所述的植入物可以插入上泪点、下泪点或二者，且可以插入受试者的一只眼或双眼。

[0171] 滴眼剂辅助组合物：

[0172] 滴眼剂是用作向眼施用治疗剂的载体(vector)或润滑眼或替代泪液的液体滴剂。在本发明中使用的滴眼剂辅助组合物是施用除了所述持续释放制剂以外的治疗剂的滴眼剂。

[0173] 作为滴眼剂辅助组合物施用的治疗剂包括下述的任一种或它们的等效物、衍生物或类似物，包括：抗-青光眼药物(例如降眼压药)包括碳酸酐酶抑制剂(CAI，包括但不限于多佐胺、布林佐胺和多佐胺+噻吗洛尔)；β阻滞剂，包括但不限于左布诺洛尔(贝他根)、噻吗洛尔(Betimol、青眼露)、卡替洛尔(Ocupress)、倍他洛尔(Betoptic)和美替洛尔(OptiPranolol)；α-肾上腺素能药，包括但不限于安普乐定(爱必定)和溴莫尼定(阿法根)；前列腺素类似物，包括但不限于拉坦前列素(适利达)、比马前列素(卢美根)和曲伏前列素(苏为坦)；缩瞳药，包括但不限于毛果芸香碱(盐酸毛果芸香碱眼液、Pilocar)；肾上腺素化合物；拟副交感神经药、降血压脂类、及其组合；抗微生物剂(例如，抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药(antiparacytic)、抗真菌药等)；镇痛药诸如keterolac；皮质甾类或其它抗炎药(例如，NSAID诸如双氯芬酸或萘普生)；解充血药(例如，血管收缩药)；预防或改善变应性应答的药剂(例如，抗组胺诸如奥洛他定、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂或免疫抑制剂诸如环孢素)；肥大细胞稳定剂；睫状肌麻痹剂等。

[0174] 除了上述治疗剂以外，在本发明中使用的滴眼剂辅助组合物可以含有一种或多种在眼用溶液中常见的其它组分，例如，张力调节剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂和螯合剂。等渗剂包括氯化钠、甘露醇、山梨醇和甘油；缓冲剂包括磷酸盐、硼酸、醋酸盐和柠檬酸盐；pH调节剂包括盐酸、醋酸和氢氧化钠；防腐剂包括对-氧苯甲酸酯、苯扎氯铵、氯己定、苯甲醇、山梨酸或其盐、硫柳汞和三氯叔丁醇；螯合剂包括依地酸钠，柠檬酸钠和缩合的磷酸钠。滴眼剂辅助组合物可以掺入粘度调节剂(viscolyzer)和/或助悬剂。粘度调节剂和/或助悬剂包括甲基纤维素、羧甲纤维素或盐、羟乙基纤维素、藻酸钠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。诸如聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚山梨酯80等表面活性剂可以掺入所述滴眼剂辅助组合物中。

[0175] 滴眼剂辅助组合物配制成滴眼剂和固体，在大小为1ml至30ml的宽范围小体积容器中。这样的容器可以由HDPE(高密度聚乙烯)、LDPE(低密度聚乙烯)、聚丙烯、聚(对苯二酸乙烯酯)等制成。具有常规配制顶的柔性瓶特别适用于本发明。通过向眼滴入例如约一(1)或二(2)或三(3)滴，使用本发明的滴眼剂辅助组合物。

[0176] 滴眼剂辅助组合物的pH可以维持在pH＝5.0-8.0、优选约pH＝6.0-8.0、更优选约pH＝6.5-7.8的范围内，最优选大于或等于7的pH值；可以加入合适的缓冲剂，诸如硼酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS-碱)和不同的混合的磷酸盐缓冲剂及其混合物。

[0177] 适用于本发明的滴眼剂辅助组合物还可以用作隐性眼镜的清洁、消毒或调节溶液和/或组合物的组分。这样的溶液和/或组合物还可以包括已知用作隐性眼镜的调节和/或清洁溶液的组分的抗微生物剂、表面活性剂、毒性调节剂、缓冲剂等。

[0178] 下面的非限制性实施例可以描述本发明。

[0179] 实施例1

[0180] 植入物：泪小管栓药物递送系统(PPDS)可以由构造成放入具有预成腔(pre-existing bore)的合适的可商业得到的泪小管栓中的药物插入物组成。在药物插入物的构建中使用的所有材料都是通过了一系列安全性/毒性实验的医用级材料。药物插入物是薄壁聚酰亚胺管，其中装有分散在Nusil 6385(固化的医用级固体有机硅)中的拉坦前列素。固化的有机硅用作固体非侵蚀性的基质，从中缓慢洗脱拉坦前列素。药物插入物的远端被固体Loctite 4305医用级粘合剂(腈基丙烯酸酯)的固化膜密封。聚酰亚胺套管是惰性的，且与粘合剂一起，为两侧药物扩散和经由药物插入物远端的药物扩散提供结构支持和屏障。药物插入物安置在泪小管栓的腔中，且通过过盈配合保持就位。将装配的系统包装和灭菌。

[0181] 滴眼剂辅助组合物：适利拉坦前列素眼用溶液是可商业得到的产品，适用于降低升高的IOP。可商业得到的产品适利中的拉坦前列素的量是约1.5微克/滴。适利作为2.5mL溶液供给，所述溶液装在5mL干净的、低密度聚乙烯(PET)瓶中，该瓶具有干净的低密度PET点滴尖(dropper tip)、蓝绿色高密度PET螺旋帽和显窃的干净的低密度PET外盖。适利的非活性成分是苯扎氯铵(防腐剂)、氯化钠、磷酸二氢钠一水合物、无水磷酸氢二钠和水。

[0182] 规程：将泪小管栓递送系统插入具有高眼压症的患者的每个眼的一个泪点。如果眼内压在插入4周内没有显著降低，则滴眼剂辅助组合物每天给药1次或2次，持续5天。因而，滴眼剂辅助组合物可以在栓插入的前4周内的任意时间(包括伴随栓插入，在插入后
1天至几天，或在插入后1周至4周，根据从业人员的判断)给药。因而，滴眼剂辅助组合物以每天约1.5或3.0微克的剂量给药。在有些情况下，在下表2中限定的适当清除期以后，将递送系统安置在下泪点。如果在随后的就诊期间，泪小管栓系统不存在，可以插入替换装置。

[0183] 以与其它可商业得到的泪小管栓相同的方式，放置和取出泪小管栓药物递送系统。通常，为了放置，通过使用合适的放大率，或如果提供的话，使用伴随泪小管栓的定尺寸工具，确定要使用的泪小管栓的尺寸。如果必要，可以扩张患者的泪点，以适合泪小管栓。如果必要，可以施用一滴润滑剂，以便利栓向泪点中的放置。使用适当的放置工具，将栓插入眼的上泪点或下泪点。放置后，栓的帽子是可见的。对于患者的另一只眼，重复该过程。为了取出植入物，使用小型手术镊牢固地夹住栓在帽子以下的管部分。使用轻柔的牵引运动，轻柔地取出栓。

[0184] 表2.推荐的清除期

[0185]

[0186] 在12-周疗程中，通过戈德曼压平眼压计测量法，测量眼内压。施用局部麻醉剂和荧光素。这通过使用组合产品(例如，荧光素钠溶、丁氧普鲁卡因和荧光素)或通过为角膜评估分开施用局部麻醉剂和荧光素来实现。随后立即使用压平方法测量眼内压。

[0187] 实施例2

[0188] 泪小管栓递送系统植入物和滴眼剂辅助组合物与实施例1相同。滴眼剂辅助组合物每天给药1次或2次，持续2周，然后插入泪小管栓递送系统，在滴眼剂辅助组合物的2周给药和植入物插入之间没有清除期。植入物保持插入泪点中多达12周。如实施例1监测眼内压。

[0189] 实施例3

[0190] 泪小管栓递送系统植入物和滴眼剂辅助组合物与实施例1相同。从插入泪小管栓递送系统当天开始，滴眼剂辅助组合物每天给药1次或2次，持续5天。泪小管栓递送系统保持在泪点中多达12周。如实施例1监测眼内压。

[0191] 实施例4

[0192] 用含有14或21微克拉坦前列素的泪小管栓递送系统(PPDS)，双侧治疗受试者的下泪点。大约每12周(3个月)替换PPDS，治疗3个周期，用PPDS共治疗9个月的持续时间。如果眼内压已经升高至失控水平，从业人员可以立即替换PPDS。取出PPDS(例如，在周期结束时)，并在当天插入一对新的PPDS。在第一个周期中，受试者每周随访，持续前4周，此后每2周随访，直到第12周，每次就诊的就诊时间是相对于第0天治疗就诊±3天。在随后的周期中，随访就诊安排在第2、6和12周。通过戈德曼压平眼压计测量法，测量眼内压，并计算为双眼值的平均值，除非已经失去PPDS。如果在第1个治疗周期的前4周内眼内压没有控制到22mmHg或更低，则开始适利 (0.005％拉坦前列素眼用溶液)滴眼剂辅助组合物的5-天辅助疗程。因而，适利可以在栓插入的前4周内的任意时间(包括伴随栓插入，在插入后1天至几天，或在插入后1周至4周，根据提供者的判断)给药。适利滴剂每天给药1次，并按照包装说明书的指示。在开始适利治疗后1周，受试者就诊一次；因此，如果尚未为该时间安排就诊，则受试者进行未预约就诊，以检查IOP。

[0193] 参考文献：

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[0213] 上面的详细描述包括对附图的参照，所述附图构成详细描述的一部分。这些附图以说明的方式示出可以实施本发明的具体实施方案。这些实施方案在本文中也称作“实施例”。在本文件中提及的所有出版物、专利和专利文件，都通过参考引用整体并入本说明书中，如同单个地通过参考引用并入。在本文件和这样通过参考引用并入的那些文件之间不一致用法的情况下，并入的参考文献中的用法应当视作对本文件的用法的补充；对于矛盾的不一致，以本文件的用法为准。

[0214] 上述说明意在是说明性的，而不是限制性的。例如，上述的实施例(或其一个或多个特征)可以彼此结合地使用。例如本领域的普通技术人员在阅读上述说明时可以使用其它的实施方案。而且，在上述详细说明中，多个特征可以一起结成组，以简化本公开。这不应解释为，未声明的公开的特征对于任何权利要求是必需的。反而，本发明的主题可以在于少于特定公开的实施方案的所有特征。因而，以下权利要求在此包含到详细说明中，每个权利要求都立足于其自身作为单独的实施方案。应当参照所附的权利要求以及与这些权利要求等效的全部范围，确定本发明的范围。

[0215] 本发明的不同组分(包括但不限于药心、IOP降低的适应症和治疗时间段)的浓度、量、百分比、时间段等，或不同组分的用途或效果，在本专利文件中经常以范围或基线阈值形式显示。以范围或基线阈值形式描述仅仅是为了方便和简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制。因此，范围或基线阈值的描述应当视作已经具体公开了所有可能的子范围以及在该范围内或超过基线阈值的单个数值。例如，具有3.5微克至135微克的药物或其它药剂浓度范围的药心的描述，应当视作已经具体公开了子范围，例如5微克至134微克、6微克至132微克、40微克至100微克、44微克至46微克等，以及在该范围内的单个数字，例如41微克、42微克、43微克、44微克、45微克、46微克、47微克、48微克等。无论范围或基线阈值的宽度，这种结构都适用于本说明书的所有内容。

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