用于整形外科应用的骨锚
阅读：786发布：2021-06-25
专利汇可以提供用于整形外科应用的骨锚专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 描述了 骨锚 及其应用的相关方法。本发明的锚适合于放置在骨中，并适合用于整形外科和牙科中。骨锚可以由骨/ 聚合物 或骨代用品/聚合物 复合材料 制成，可以为联接紧固装置提供坚牢稳固的 基础 。骨锚可用于各种整形和牙科程序，包括脊柱外科手术中，其中存在正常、松质、皮质、患病或骨质疏松的骨。经过一段时间，骨锚可以被再吸收和/或被天然骨组织替代。在某些实施方案中，骨锚被制成有延展性或可流动的，并原位或在体内成型。，下面是用于整形外科应用的骨锚专利的具体信息内容。
1.一种骨锚，其包含：
细长元件，其具有近端、远端、内表面和外表面，其中所述元件适于放置在骨中的空隙内，并适合于接纳和固定紧固装置；并且其中所述元件由复合材料形成，所述复合材料包含：
多个粒子，所述粒子选自：骨源性材料的粒子，骨粒子，骨代用品材料的粒子，无机粒子，及其任何组合；以及
聚合物，其已经与所述多个粒子复合。
2.权利要求1所述的骨锚，其中复合材料能够经历从可成型、可模压、挠性或可流动的状态向基本上固体状态的相变，并且
相变发生在生物相容的温度范围或生物相容的化学条件下。
3.权利要求2所述的骨锚，其中骨锚在放置到骨中的空隙中后转变成基本上固体状态。
4.权利要求1所述的骨锚，其中元件的形状为管状，具有至少一个内径和至少一个外径，和在所述至少一个内径与所述至少一个外径之间沿着所述元件的长度延伸的壁。
5.权利要求4所述的骨锚，其还包含：
至少一个狭槽，其整合在至少一部分锚壁中，所述至少一个狭槽沿着锚长度的方向延伸；并且其中
将紧固装置插入到锚的中央芯中使得壁整合有狭槽的部分向外径向扩开。
6.权利要求4所述的骨锚，其还包含选自下列的形状特征：内径沿着锚的长度基本上恒定，外径沿着锚的长度基本上恒定，内径从近端到远端逐渐减小，外径从近端到远端逐渐减小，以及外径从近端到远端逐渐增加。
7.权利要求4所述的骨锚，其中最大外径在约5毫米到约10毫米的范围内，和最大内径在约2毫米到约8毫米的范围内。
8.权利要求4所述的骨锚，其中最大外径在约10毫米到约20毫米的范围内，和最大内径在约8毫米到约17毫米的范围内。
9.权利要求4所述的骨锚，其中锚的长度在约3毫米到约5毫米的范围内。
10.权利要求4所述的骨锚，其中锚的长度在约5毫米到约10毫米的范围内。
11.权利要求4所述的骨锚，其中锚的长度在约10毫米到约20毫米的范围内。
12.权利要求4所述的骨锚，其中锚包含选自下列的特征：光滑的外表面，有螺纹的外表面，有脊的外表面，有棱的外表面，有突起的外表面，有凹痕的外表面，有凹槽的外表面，及其任何组合。
13.权利要求4所述的骨锚，其中锚包含选自下列的特征：光滑的内表面，有螺纹的内表面，有脊的内表面，有棱的内表面，有突起的内表面，有凹痕的内表面，有凹槽的内表面，及其任何组合。
14.权利要求4所述的骨锚，其中所述锚沿着锚的长度包含多个内径，每个内径对应于锚长度的一部分，并且至少一部分位于具有带螺纹的内表面的远端处；其中在上紧紧固装置后，紧固装置与远端处带螺纹的内表面啮合并将骨锚沿着其长度进行压缩，压缩作用导致沿着骨锚一部分的壁向外径向扩开。
15.权利要求4所述的骨锚，其中锚在其近端包含选自下列的特征：带法兰的头，盘头，带狭槽的头，凹头，六角头以及正方头。
16.权利要求4所述的骨锚，其适于接纳卡口紧固装置，其中所述卡口紧固装置在插入后能够旋转到锁住位置。
17.权利要求4所述的骨锚，其适于接纳锁闭式铆钉样紧固装置，其中所述铆钉样紧固装置能够被轻敲、挤压或击打到锁定位置。
18.权利要求4所述的骨锚，其中紧固装置是选自下列的装置：椎弓根螺钉，螺钉，螺栓，销钉，柱，杆和弹簧销。
19.权利要求4所述的骨锚，其中紧固装置是选自下列的装置：松质骨螺钉，皮质骨螺钉和踝螺钉。
20.权利要求1所述的骨锚，其中聚合物包含选自下列的材料：聚丙交酯类、聚乙交酯类、淀粉-聚(己内酯)、聚(己内酯类)、聚(L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)、聚氨酯类、聚碳酸化物、聚芳基化合物、聚富马酸丙烯酯、聚磷腈类、聚甲基丙烯酸甲酯类、聚丙烯酸化物、聚酯类、聚醚类、上述的立体异构体、上述的共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物、聚葡萄糖酸化物、聚酸酐类、聚羟基酸类、聚环氧烷烃类、聚(丙二醇-共-富马酸)、聚酰胺类、聚脲类、多胺类、聚氨基酸类、聚缩醛类、聚原酸酯类、聚(吡咯酸)、聚(glaxanone)、聚(磷腈类)、聚(有机磷腈)、聚(对二氧杂环己酮类)、聚羟基丁酸化物、聚羟基戊酸化物、聚羟基丁酸化物/戊酸化物共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚氰基丙烯酸化物、基于葡萄糖的聚氨酯类、基于赖氨酸的聚氨酯类、多糖类、几丁质、淀粉类、纤维素类、PEG化的聚(丙交酯-共-乙交酯)、PEG化的聚(丙交酯)、PEG化的聚(乙交酯)、胶原蛋白、多糖、琼脂糖、糖胺聚糖类、藻酸化物、壳聚糖、基于酪氨酸的聚合物、聚吡咯、聚苯胺类、聚噻吩、聚苯乙烯、不可生物降解的聚酯类、不可生物降解的聚脲类、聚(乙烯醇)、不可生物降解的聚酰胺类、聚(四氟乙烯)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚丙烯、不可生物降解的聚丙烯酸化物、不可生物降解的聚氰基丙烯酸化物、不可生物降解的聚氨酯类、聚(甲基丙烯酸乙酯)与甲基丙烯酸四氢糠酯的共聚物、聚甲基丙烯酸化物、不可生物降解的聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯(包括超高分子量聚乙烯(UHMWPE))、聚吡咯、聚苯胺类、聚噻吩、聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷-共-对苯二甲酸丁二酯)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)及其组合。
21.权利要求1所述的骨锚，其中粒子占形成骨锚的复合材料重量的约50％到约70％。
22.权利要求1所述的骨锚，其中粒子占形成骨锚的复合材料重量的约63％。
23.权利要求1所述的骨锚，其中形成骨锚的复合材料是骨诱导性或骨传导性的。
24.权利要求1所述的骨锚，其中骨锚被放置在椎骨或骶骨中的空隙中。
25.权利要求1所述的骨锚，其中骨锚被放置在椎骨的椎弓根的空隙中或椎骨体中的空隙中。
26.权利要求1所述的骨锚，其中骨锚适于经过约1个月到约6个月的时间被再吸收。
27.权利要求1所述的骨锚，其中骨锚适于经过约6个月到约1年的时间被再吸收。
28.权利要求1所述的骨锚，其中骨锚适于经过约1年到约2年的时间被再吸收。
29.权利要求1所述的骨锚，其中骨锚适于经过约2年到约3年的时间被再吸收。
30.权利要求1所述的骨锚，其中骨锚适于经过约3年到约5年的时间被再吸收。
31.权利要求1所述的骨锚，其中复合材料能够经历从可成型、可模压、挠性或可流动的状态向基本上固体状态的可逆相变；并且
相变发生在选自下列的温度范围内：约40℃到约45℃，约45℃到约50℃，约50℃到约
55℃，约55℃到约60℃，约60℃到约70℃，约70℃到约80℃，约80℃到约90℃，约90℃到约100℃，约100℃到约110℃，约110℃到约120℃，和约120℃到约130℃。
32.用于脊柱外科的骨锚，其包含：
基本上圆柱形、圆锥形或郁金香形的细长元件，适于放置在对象椎骨的椎弓根中的空隙中，所述细长元件进一步适于接纳和固定紧固装置；其中所述细长元件由复合材料形成，所述复合材料包含：
骨粒子；以及
聚合物；并且其中
在将紧固装置插入到细长元件中后，骨锚的至少一部分向外径向扩开。
33.制造权利要求1的骨锚的方法，所述方法包括：
将复合材料转变成可模压或可流动状态；
将可模压或可流动的复合材料导入模具，所述模具具有骨锚的形状；
将复合材料转化成基本上固体状态；以及
从模具中释放模制的复合材料骨锚。
34.体内形成骨锚的方法，所述方法包括：
将紧固装置模放置在骨中的空隙中；
将可流动的复合材料注入紧固装置模与周围骨之间的空缺处，复合材料包含与聚合物复合的骨代用品材料、骨源性材料、骨粒子、无机材料或其任何组合的多个粒子；
将复合材料转化成基本上固体状态；以及
除去紧固装置模。
35.权利要求34的方法，其中注射包括将锚注入椎骨或骶骨的空隙中。
36.放置权利要求1的骨锚的方法，所述方法包括：
将骨锚植入到对象的椎弓根的空隙中，或椎骨体或骶骨中的空隙中；以及
将紧固装置固定在骨锚中。
37.权利要求36的方法，其中对于对象的多个椎骨重复进行植入。
38.权利要求36的方法，其中植入包括模制或调适锚的形状以与椎骨或骶骨中的空隙相吻合。
39.权利要求36的方法，其中植入包括将锚的零件顺序放置到椎骨或骶骨中的空隙中。
40.一种放置骨锚的方法，所述方法包括：
使复合材料成为可流动状态，所述复合材料包含(1)无机材料、骨代用品材料、骨源性材料、骨粒子或其任何组合的多个粒子；以及(2)聚合物；
将复合材料注入骨内的空隙中；以及
在复合材料骨锚中形成用于接纳紧固装置的孔洞。
41.一种放置权利要求1的骨锚的方法，所述方法包括：
提供用于放置在骨中的放置位点处的骨锚；以及
将骨锚放置在所述放置位点处。
42.权利要求41的方法，其中骨具有选自下列的特征：正常骨，松质骨，骨质疏松的骨，皮质骨和患病的骨。
43.一种骨锚套装，其包含一个或多个权利要求1所述的骨锚。
44.权利要求43所述的骨锚套装，其还包含用于使一个或多个骨锚成为可模压、挠性或可流动的状态的器械或化学添加剂。
45.权利要求43所述的骨锚套装，其还包含：
用于调适放置位点以容纳骨锚之一的工具；以及
用于调适骨锚以契合放置位点的工具。
46.权利要求43所述的骨锚套装，其还包含：
用于改变骨锚复合材料的相态的至少一个工具或用于改变骨锚复合材料的相态的化学添加剂；
至少一个骨锚模具；
用于放置骨锚的工具；
用于改变骨锚形状的工具；
与至少一个骨锚相容的至少一个紧固装置；
与至少一个骨锚相容的至少一个紧固装置模；以及
用户说明书。
47.将骨锚放置在椎骨中的方法，所述方法包括：
评估椎骨的至少一部分的特征；
基于评估的特征选择骨锚类型；
在椎骨中准备用于接纳骨锚的位点；以及
向准备好的位点提供骨锚。
48.权利要求47的方法，其中评估的特征包括骨密度、骨病、骨结构或骨缺陷。
49.权利要求47的方法，其中椎骨的部分包括椎弓根。
50.权利要求47的方法，其中椎骨的部分包括椎骨体。
51.权利要求47的方法，其中所选的骨锚类型包括从骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料预制的锚结构。
52.权利要求47的方法，其中所选的骨锚类型包括从骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料形成的可模压的锚。
53.权利要求47的方法，其中准备位点的步骤包括在位点中形成空隙。
54.权利要求47的方法，其中准备位点的步骤包括在位点处对骨进行扩孔、钻孔、磨削、切削和车螺纹。
55.权利要求47的方法，其中准备位点的步骤包括在位点处修正先前的外科介入。
56.权利要求47的方法，其中提供骨锚的步骤包括将骨锚插入或固着在位点处。
57.权利要求47的方法，其中提供骨锚的步骤包括将骨锚压入或塞入位点中。
58.权利要求47的方法，其还包括对放置在位点处的骨锚进行扩孔、钻孔、切削、磨削和车螺纹。
59.一种从复合材料形成的骨锚，所述复合材料包含：
选自下列的多个粒子：骨源性材料的粒子，骨粒子，骨代用品材料的粒子，无机粒子，及其任何组合；以及
聚合物，其已经与所述多个粒子复合。
60.权利要求59所述的骨锚，其中复合材料能够经历从可成型、可模压、挠性或可流动的状态向基本上固体状态的相变，并且
相变发生在生物相容温度范围或生物相容化学条件内。
61.权利要求60所述的骨锚，其中骨锚在放置到骨中的空隙中后转变成基本上固体状态。
62.权利要求60所述的骨锚，其适于接纳卡口紧固装置，其中所述卡口紧固装置在插入后能够旋转到锁住位置。
63.权利要求60所述的骨锚，其适于接纳锁闭式铆钉样紧固装置，其中所述铆钉样紧固装置能够被轻敲、挤压或击打到锁定位置中。
64.权利要求60所述的骨锚，其适合接纳选自下列的紧固装置：椎弓根螺钉，螺钉，螺栓，销钉，柱，杆和弹簧销。
65.权利要求60所述的骨锚，其适于接纳选自下列的紧固装置：松质骨螺钉，皮质骨螺钉和踝螺钉。
66.权利要求59所述的骨锚，其中聚合物包含选自下列的材料：聚丙交酯类、聚乙交酯类、淀粉-聚(己内酯)、聚(己内酯类)、聚(L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)、聚氨酯类、聚碳酸化物、聚芳基化物、聚富马酸丙烯酯、聚磷腈类、聚甲基丙烯酸甲酯类、聚丙烯酸化物、聚酯类、聚醚类、上述的立体异构体、上述的共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物、聚葡萄糖酸化物、聚酸酐类、聚羟基酸类、聚环氧烷烃类、聚(丙二醇-共-富马酸)、聚酰胺类、聚脲类、多胺类、聚氨基酸类、聚缩醛类、聚原酸酯类、聚(吡咯酸)、聚(glaxanone)、聚(磷腈类)、聚(有机磷腈)、聚(对二氧杂环己酮类)、聚羟基丁酸化物、聚羟基戊酸化物、聚羟基丁酸化物/戊酸化物共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚氰基丙烯酸化物、基于葡萄糖的聚氨酯类、基于赖氨酸的聚氨酯类、多糖类、几丁质、淀粉类、纤维素类、PEG化的聚(丙交酯-共-乙交酯)、PEG化的聚(丙交酯)、PEG化的聚(乙交酯)、胶原蛋白、多糖类、琼脂糖、糖胺聚糖类、藻酸化物、壳聚糖、基于酪氨酸的聚合物、聚吡咯、聚苯胺类、聚噻吩、聚苯乙烯、不可生物降解的聚酯类、不可生物降解的聚脲类、聚(乙烯醇)、不可生物降解的聚酰胺类、聚(四氟乙烯)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚丙烯、不可生物降解的聚丙烯酸化物、不可生物降解的聚氰基丙烯酸化物、不可生物降解的聚氨酯类、聚(甲基丙烯酸乙酯)与甲基丙烯酸四氢糠酯的共聚物、聚甲基丙烯酸化物、不可生物降解的聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯(包括超高分子量聚乙烯(UHMWPE))、聚吡咯、聚苯胺类、聚噻吩、聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷-共-对苯二甲酸丁二酯)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)及其组合。
67.权利要求59所述的骨锚，其中粒子占形成骨锚的复合材料重量的约50％到约
70％。
68.权利要求59所述的骨锚，其中粒子占形成骨锚的复合材料重量的约63％。
69.权利要求59所述的骨锚，其中形成骨锚的复合材料是骨诱导性或骨传导性的。
70.权利要求59所述的骨锚，其中骨锚被放置在椎骨或骶骨中的空隙中。
71.权利要求59所述的骨锚，其中骨锚被放置在椎骨的椎弓根的空隙中或椎骨体中的空隙中。
72.权利要求59所述的骨锚，其中骨锚适于经过约1个月到约6个月的时间被再吸收。
73.权利要求59所述的骨锚，其中骨锚适于经过约6个月到约1年的时间被再吸收。
74.权利要求59所述的骨锚，其中骨锚适于经过约1年到约2年的时间被再吸收。
75.权利要求59所述的骨锚，其中骨锚适于经过约2年到约3年的时间被再吸收。
76.权利要求59所述的骨锚，其中骨锚适于经过约3年到约5年的时间被再吸收。
77.权利要求59所述的骨锚，其中复合材料能够经历从可成型、可模压、挠性或可流动的状态向基本上固体状态的可逆相变；并且
相变发生在选自下列的温度范围内：约40℃到约45℃，约45℃到约50℃，约50℃到约
55℃，约55℃到约60℃，约60℃到约70℃，约70℃到约80℃，约80℃到约90℃，约90℃到约100℃，约100℃到约110℃，约110℃到约120℃，和约120℃到约130℃。
用于整形外科应用的骨锚
[0001] 与相关美国申请的交叉参考
[0003] 本发明属于可用于整形外科和牙科的可植入骨锚。具体来说，骨锚由骨/聚合物复合材料或骨代用品/聚合物复合材料制成，可以在植入前预制或原位(in situ)形成，并任选地可以在将机械紧固件插入骨锚后扩开。本发明还提供了使用和制备骨锚的方法。
背景技术
[0004] 骨是由不纯的羟基磷灰石、胶原蛋白和各种非胶原蛋白以及包埋和附着的细胞构成的复合材料。源自骨的生物材料可用于制备骨植入物。例如，骨粒子可以与一种或多种聚合物复合，产生柔软、可模压和/或在某些条件下有挠性的复合材料，正如在2003年12月12日提交的美国专利7,291,345和2007年1月19日提交并在公布号2007/0191963下公布的美国专利申请11/625,119中所公开的，它们每个在此引为参考。
[0005] 复合材料在整形外科医学和牙科学中的用途是众所周知的。尽管骨伤可以再生而不形成瘢痕组织，但骨折和其他整形外科损伤要花费长时间愈合，在此期间受伤的骨不能支持生理负载。在整形外科手术过程中，经常在骨中放置金属销钉和螺丝。但是，金属明显比骨更硬，并且在某些情况下，骨不能为金属紧固件提供安全牢固的锚定位点。例如，骨质疏松的骨的密度降低，可能不适于锚定金属或非金属紧固件或其他固定物。在某些情况下，金属植入物的使用，由于应力遮挡可能导致植入位点周围骨密度的降低。骨密度降低引起的问题是金属固定物在植入位点的脱出。因此，需要可用作锚以将螺丝、销钉或其他金属紧固件牢固保持在骨中的骨植入物。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明源自于这一认识，即由骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料制成的锚定装置将可用于整形外科手术和/或牙科。在各种不同实施方案中，可植入骨锚从骨/聚合物复合材料或骨代用品/聚合物复合材料制造或模制成适于在骨中的植入或放置位点、例如椎骨、骶骨、股骨、肱骨等中的空隙处使用的各种有用形状中的任一种。本发明的骨锚可以适用于接收紧固装置，并在放置位点处提供紧固装置与骨的安全牢固的联接。在某些实施方案中，制备锚所用的材料是固体凝固性的，使得它在植入位点处凝固成刚性或基本上固态后立即变得可承重。在某些实施方案中，材料在锚放置时是可塑的，然后变得固化。锚可以具有扩开特性，使得锚的至少一部分扩开成与周围的骨紧密接触。例如，在将紧固装置例如螺钉、销钉、支柱等插入锚中以后，可以使锚机械扩开。本发明的骨锚可以是预制的，例如基本上以适于放置在骨空隙中的骨锚装置的形状提供。本发明的骨锚可以是非预制的，例如作为可以模制或成型为适于放置在骨空隙中的骨锚的材料料团提供。
[0008] 在各种不同实施方案中，本发明包括与本发明的骨锚的放置有关的外科方法。本发明的外科方法的实施方案包括评估植入位点，以及向植入位点提供本发明的骨锚，使得骨锚改进了植入位点用于接纳紧固装置的整体性。外科方法的实施方案包括对将用骨锚治疗的对象中放置位点处的骨特征进行评估，根据评估的特性选择骨锚类型、例如预制或非预制的骨锚，准备用于接纳骨锚的位点，以及向准备好的位点提供骨锚。在某些实施方案中，放置位点位于脊柱的椎骨中，例如在胸椎或腰椎骨中、或在骶骨中。在某些实施方案中，放置位点位于椎弓根或椎骨体中。在各种不同实施方案中，准备放置位点的步骤包括在位点处对骨进行扩孔、钻孔、磨削、切削和车螺纹的任何组合。在各种不同实施方案中，本发明的骨锚以改进放置位点处骨的整合性的方式提供到放置位点，用于接纳紧固装置例如椎弓根螺钉、固定装置、螺钉、销钉、杆。在一些实施方案中，外科方法包括将本发明的骨锚放置在椎骨的椎弓根中，使得椎弓根/骨锚的组合接纳并扣紧椎弓根螺钉。在某些实施方案中，本发明的骨锚参与了骨的稳定化、再定位、重构、修正或固定化。
[0009] 在各种不同实施方案中，骨锚包含由复合材料形成并适于放置在骨空隙内的预制的细长元件。锚可以具有近端、远端、内表面和外表面，并进一步适于接纳和扣紧紧固装置。在一些实施方案中，骨锚具有用于与周围的骨啮合的啮合机构，例如螺纹、脊、凹槽、倒刺、带倒刺的环等。在某些实施方案中，骨锚适于与椎弓根、椎骨体或其组合周围的骨啮合。在各种不同实施方案中，复合材料包含多个粒子以及与粒子复合的聚合物，例如骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料。粒子可以包括骨源材料的粒子、骨粒子、骨代用品材料、无机粒子及其任何组合。
[0010] 在某些实施方案中，复合材料能够在不同的相态之间可逆转变或转化，例如从基本上固态到有延展性、可模压、挠性的或可流动的状态，再返回到基本上固态。在一些实施方案中，复合材料在两种相态之间不可逆地转变，例如从有延展性、可模压、挠性的或可流动的状态到基本上固态。在某些实施方案中，复合材料在某些条件下、例如受高温或遇到某些溶剂时有延展性，并在不同条件下、例如受较低温度、暴露于辐射、暴露于化学试剂、经受蒸发条件时是基本上刚性或固态的。有延展性的复合材料的粘度范围可以从粘稠、可流动或可注塑的液体到可模压、挠性的面团状物质。在具体实施方案中，相态转变发生在生物相容的温度范围或生物相容的化学条件下。在某些实施方案中，从有延展性的复合材料形成的锚提供了与周围天然骨的不规则表面的紧密接触。
[0011] 本发明的骨锚可以由下述专利或专利申请任一个中公开的复合材料或材料形成：2007年11月6日授予的美国专利7,291,345；2007年9月18日授予的美国专利7,270,813；2007年2月20日授予的美国专利7,179,299；2005年1月18日授予的美国专利6,843,807；2004年2月24日授予的美国专利6,696,073；2002年11月12日授予的美国专利6,478,825；2002年8月27日授予的美国专利6,440,444；2001年12月25日授予的美国专利6,332,779；2001年9月25日授予的美国专利6,294,041；2001年9月25日授予的美国专利6,294,187；2000年9月26日授予的美国专利6,123,731；1999年5月4日授予的美国专利5,899,939；1996年4月16日授予的美国专利5,507,813；2003年8月
12日提交的美国专利申请U.S.S.N.10/639,912；2003年12月16日提交的美国专利申请U.S.S.N.10/736,799；2004年1月16日提交的美国专利申请U.S.S.N.10/759,904；2004年
2月2日提交的美国专利申请U.S.S.N.10/771,736；2005年1月31日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/047,992；2006年1月19日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/336,127；2007年
3月20日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/725,329；2007年1月26日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/698,353；2007年1月19日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/625,086；2007年1月19日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/625,119；2005年11月5日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/667,090；2007年6月6日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/758,751；
2007年11月5日提交的U.S.S.N.11/934,980；2003年12月12日提交的国际PCT专利申请PCT/US03/039704；2004年2月4日提交的国际PCT专利申请PCT/US04/03233；2005年
5月4日提交的国际PCT专利申请PCT/US05/015426；2007年1月19日提交的国际PCT专利申请PCT/US07/001325；2007年1月19日提交的国际PCT专利申请PCT/US07/01326；以及2007年1月19日提交的国际PCT专利申请PCT/US07/001540。这些专利和专利申请各在此引为参考。在各种不同实施方案中，依照本文讲述的本发明的骨锚为这些专利和申请中公开的复合材料或材料提供了新用途。
12日提交的美国专利申请U.S.S.N.10/639,912；2003年12月16日提交的美国专利申请U.S.S.N.10/736,799；2004年1月16日提交的美国专利申请U.S.S.N.10/759,904；2004年
2月2日提交的美国专利申请U.S.S.N.10/771,736；2005年1月31日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/047,992；2006年1月19日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/336,127；2007年
3月20日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/725,329；2007年1月26日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/698,353；2007年1月19日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/625,086；2007年1月19日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/625,119；2005年11月5日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/667,090；2007年6月6日提交的美国专利申请U.S.S.N.11/758,751；
2007年11月5日提交的U.S.S.N.11/934,980；2003年12月12日提交的国际PCT专利申请PCT/US03/039704；2004年2月4日提交的国际PCT专利申请PCT/US04/03233；2005年
5月4日提交的国际PCT专利申请PCT/US05/015426；2007年1月19日提交的国际PCT专利申请PCT/US07/001325；2007年1月19日提交的国际PCT专利申请PCT/US07/01326；以及2007年1月19日提交的国际PCT专利申请PCT/US07/001540。这些专利和专利申请各在此引为参考。在各种不同实施方案中，依照本文讲述的本发明的骨锚为这些专利和申请中公开的复合材料或材料提供了新用途。
[0012] 在一些实施方案中，本发明的骨锚以基本上固态提供，包括固体复合材料、固体塑料、陶瓷、金属或其任何组合。以基本上固态提供的骨锚可以作为预制装置提供。在某些实施方案中，可以通过加热或添加化学添加剂将预制的骨锚制成有延展性或可模压。在一些实施方案中，本发明的骨锚以非预制的形状提供，可以通过加热或添加化学添加剂将其制成有延展性或可模压。在制成有延展性或可模压时，骨锚可以适于契合在放置位点处的空隙中，并改进放置位点处骨的整体性。
[0013] 本发明的骨锚可以形成各种形状中的任一种。例如，骨锚的形状可以包括杆、圆柱、圆锥、矩形、立方体、椭圆柱、部分圆柱形的条、管、多角形管和角锥形。在一些实施方案中，骨锚包含基本上圆柱形的结构，任选地在其外表面上具有螺纹。在一些实施方案中，外表面具有凹槽、脊、棱、突起等，帮助将锚牢固保持在植入位点处。任选地，骨锚可以包含中空的中心或芯，其可以具有螺纹或不具螺纹。在某些实施方案中，锚包含至少一个狭槽，其允许在将紧固装置插入锚中之后锚的至少一部分向外扩开。在各种不同实施方案中，骨锚在其外表面上向内或向外逐渐变细，并任选地在其内表面上向内或向外逐渐变细。在一些实施方案中，沿着锚的轴，锚的内径具有至少两个值。在某些情况下，骨锚可以形成为圆柱形管的零件，每个零件可单独植入到天然骨中的空隙中，用于组合形成骨锚。
[0014] 本发明的锚提供了螺钉紧束或紧固锚定，其可以通过螺钉或其他类型的紧固装置夹紧在不同骨类型中，例如正常骨、骨质疏松的骨、皮质骨、松质骨、患病骨、缺陷骨、变形的骨、经历外伤损伤的骨、需要从先前的外科介入修正的骨。医用螺钉的类型可以包括但不限于松质骨钉、皮质骨钉、踝钉以及椎弓根螺钉。本发明的锚可用于身体中可能存在正常、松质、患病、变形、受伤、缺陷或骨质疏松的骨的任何骨骼位点处的不同程序，例如在骨折处放置板、融合椎骨、修复椎弓根、受损骨的修正手术、修复断裂或受外伤的骨、椎骨手术等。例如，锚可以放置在具有骨质疏松的骨的位点处，以增加用于紧固板、销钉、杆等的螺钉的紧束力。
[0015] 在某些方面，本发明提供了用于制造或形成骨锚的方法。在一些实施方案中，将骨粒子和/或骨代用品材料的粒子与聚合物组合，并混合到物质变成基本上均匀的复合材料。在混合阶段中可以使用溶剂或热以辅助粒子均匀分散在整个混合物中。复合材料可以表现为或转化成可模压的可流动状态，并将可模压或可流动的复合材料导入具有锚的形状的模具。制造或形成骨锚的方法可以包括对骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料进行处理，直到它变得可模压或可流动。例如，在某些实施方案中，将复合材料加热到约40℃到约130℃的温度，以使其可模压或可流动。在一些实施方案中，向复合材料加入溶剂或可药用赋形剂，以使其可模压或可流动。可流动或可模压的复合材料可以被压入模具中、注入模具中或直接注入植入位点中。复合材料可以转化成固态，其后可以将模具从形成的骨锚上放开。从含有复合材料的锚失去热量、溶剂或赋形剂，可以导致植入物固化。紧固装置可以在锚放置后立即放置在锚中，或在用于锚固化的特定时间量之后放置在锚中。
[0016] 在另一个方面，本发明提供了放置本发明的骨锚的方法。该方法在整形外科手术和牙科中特别有用，并且在脊椎外科中特别有用。在各种不同实施方案中，方法包括向有需要的患者提供本发明的骨锚，并将本发明的锚放置在患者内的放置位点处，随后将紧固装置固定在骨锚中。放置位点可以包括人类或动物的任何骨中的空隙，例如椎弓根和/或椎骨或骶骨体中的空隙。在一些实施方案中，锚被改造以吻合植入位点，例如在植入前或期间切削成所需长度，在植入前或期间形成所需尺寸和形状。在一些实施方案中，将复合材料注入植入位点处的空隙中，并在复合材料中形成用于接纳紧固装置的孔。在一些实施方案中，复合材料在骨锚中原位或在体内形成并固化。在一些实施方案中，通过在骨中制备孔，将导丝、销钉或杆放置在制备好的孔中，并使用导丝、销钉或杆将骨锚引导到制备好的孔中，来放置本发明的骨锚。在某些实施方案中，将本发明的锚的零件顺序放入植入位点以形成锚，随后将紧固装置放置在组装的锚中。在其他实施方案中，在植入之前即刻，按照植入位点对骨锚进行塑形和放置在植入位点中。随后可以将紧固装置放置在已植入的锚中。
[0017] 在某些实施方案中，放置位点处的骨是正常骨。在各种不同实施方案中，骨锚被用于治疗在放置位点处具有不想要的特征的骨。骨可以是松质、患病、变形、外伤损伤、缺陷、骨质疏松的骨，或其任何组合。骨锚可用于各种不同的骨病，包括遗传疾病、先天性畸形、骨折、医原性缺陷、骨癌、骨的外伤、手术产生的需要修正的骨缺陷或损伤、骨转移瘤、炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、自体免疫疾病、代谢疾病和退行性骨病(例如骨关节炎)。在某些实施方案中，本发明的骨锚被形成或选择用于修复单纯骨折、复合性骨折或骨不连；作为外部固定装置或内部固定装置的一部分；用于关节重建、关节固定术、关节成形术；用于修复脊柱、脊柱融合术或椎体内固定；用于肿瘤外科手术；用于填充物减少；用于椎间盘切除术；用于椎板切除术；用于切除脊椎肿瘤；用于前颈部或胸部手术；用于修复脊柱损伤；用于脊柱侧凸、脊柱前凸或脊柱后凸治疗；用于骨折的颌间固定；用于颏成形术；用于颞下颌关节置换；用于牙槽嵴增高和重建；作为嵌入骨植入物；用于植入物放置和修正；用于全关节成形术的修正手术；用于分阶段重建外科手术；以及用于修复或置换颈椎骨、胸椎骨、腰椎骨和骶骨；以及用于螺钉或其他部件附着到骨质疏松的骨上。本发明的骨锚的其他用途包括加固锚定位点用于附着脊椎稳定化系统的部件，提供脊柱的稳定化用于脊椎融合术，包括后路腰椎椎体间融合(PLIF)，前路腰椎椎体间融合(ALIF)，经椎间孔腰椎椎体间融合(TLIF)，腰椎、胸椎或颈椎的其他椎体间融合，颈椎、胸椎或腰椎的后外侧融合；椎骨的骨质疏松或外伤性压缩骨折的治疗，成人脊柱畸形校正，儿科脊柱畸形校正(脊柱侧凸)等。
[0018] 另一方面，本发明提供了各种用于整形外科或牙科程序的套装(kits)。骨锚套装可以包含至少一种如上所述的本发明的骨锚或用于至少一种骨锚的复合材料。在一些实施方案中，套装包含用于准备或改造放置位点以容纳套装提供的骨锚的工具。套装还可以包含用于改造套装提供的骨锚以与放置位点相配或吻合的工具。在一些实施方案中，骨锚套装包含至少一种用于改变骨锚复合材料的相态的工具或化学试剂。套装还可以包含至少一个骨锚模具、用于放置锚的工具、用于改变锚的形状的工具例如切削或磨削工具、与套装提供的至少一个骨锚相容的一个或多个紧固装置，以及用户说明书。本发明的套装还可以包含与套装提供的至少一个骨锚相容的紧固装置模。
[0019] 应该认识到，可以组装出各种不同的套装以提供本发明的骨锚和相关工具或化学组分。下面提供了骨锚套装的各种附加实例。套装的一个实施方案包括至少一个预制的本发明的骨锚，并可以任选地包含用于放置和使用所述锚的说明书。在一些实施方案中，套装包含多个具有相似或不同尺寸和形状的预制的锚，例如每个套装2、3、5、10、15个锚等，锚的直径具有基本上相等的值，或从约5毫米到约20毫米不等。套装的另一个实施方案包括一定量的其量足以形成至少一个骨锚的骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料，任选的一个或多个锚模具，并且任选地包含用于形成和使用本发明的锚的说明书。套装的另一个实施方案包括一定量的其量足以形成至少一个骨锚的骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料，一个或多个紧固装置模，一个或多个相应的紧固装置，注射器或注射套管，以及用于形成和使用本发明的锚、紧固装置模和紧固装置的说明书。套装中可以包装各种量的复合材料，并且套装的所有组分、和套装本身，可以被无菌包装。套装还可以包含用于使复合材料可模压或可流动的器具、试剂、溶剂或材料，例如加热装置、溶剂或可药用赋形剂。套装还可以包括将引起复合材料基本上固化或凝固的器具、试剂、溶剂或材料，例如加热装置、化学物质、紫外、红外或微波辐射源。任何套装还可以包含与本发明的锚相容的一种或多种类型的紧固装置。
[0020] 定义
[0021] “″生物分子”：本文中使用的术语“生物分子”是指通常在细胞和组织中发现的分子类别(例如蛋白、氨基酸、肽、多核苷酸、核苷酸、碳水化合物、糖类、脂类、核蛋白、糖蛋白、脂蛋白、甾体等)，无论分子本身是天然存在的还是人工制造的(例如通过合成或重组方法)。例如，生物分子包括但不限于酶、受体、神经递质、激素、细胞因子、细胞应答调节剂例如生长因子和趋化因子、抗体、疫苗、半抗原、毒素、干扰素、核酶、反义试剂、质粒、DNA和RNA。
[0022] “生物相容的”：本文中使用的术语“生物相容的”打算用于描述在体内施用后，不诱导不想要的长期效应的材料。
[0023] “可生物降解的”：在本文中使用时，“可生物降解的”材料是在生理条件下降解形成可以被代谢或排泄的产物、对器官没有损伤的材料。可生物降解的材料不是必需可水解降解，并可能需要酶的作用才能完全降解。可生物降解材料还包括在细胞内分解的材料。
[0024] “复合材料”：在本文中使用时，术语“复合材料”被用于指称两种或多种性质不同的材料合并为一体。
[0025] “可成型的”：在本文中使用时，“可成型的”材料是可以通过机械变形进行塑形的材料。变形的示例性方法包括但不限于注模、挤压、压制、浇铸、辗压和模制。在一个实施方案中，可成型的材料可以通过手或使用手持工具塑形，非常类似艺术家操作粘土。
[0026] “玻璃化转变温度”：本文中使用的术语“玻璃化转变温度”(Tg)表示无定形或部分无定形聚合物被认为软化并可能可以流动的最低温度。当在本文中提到时，Tg的值按照ASTM标准E1356-98“通过差示扫描量热法或差示热分析为玻璃化转变温度赋值的标准试验方法”(Standard Test Method for Assignment of the Glass Transition Temperatures by Differential Scanning Calorimetry or DifferentialThermal Analysis)，使用差示量热法来确定。
[0027] “熔化温度”：在本文中使用时，术语“熔化温度”(Tm)被定义为在大气压力下，聚合物将其状态从固体变为液体时所处的温度。当在本文中提到时，Tm的值是按照ASTM标准D3418-99“通过差示扫描量热法测量聚合物转变温度的标准试验方法”(Standard Test Method for Transition Temperatures of Polymers By Differential Scanning Calorimetry)确定的Tpm1的值。
[0028] “骨诱导性”：在本文中使用时，术语“骨诱导性”被用于指称物质从宿主召集具有形成新骨和修复骨组织的潜力的细胞的能力。大多数骨诱导性材料可以刺激软组织中的异位成骨。
[0029] “骨传导性”：在本文中使用时，术语“骨传导性”被用于指称非骨诱导性物质用作骨可以沿着其生长的适于模板或基质的能力。
[0030] “骨植入物”：在本文中使用时，术语“骨植入物”不暗示植入物包含特定百分比的骨或具有具体的形状、尺寸、构型或应用。
[0031] “多核苷酸”、“核酸”或“寡核苷酸”：术语“多核苷酸”、“核酸”、或“寡核苷酸”是指核苷酸的聚合物。术语“多核苷酸”、“核酸”和“寡核苷酸”可以互换使用。典型地，多核苷酸包含至少3个核苷酸。DNA和RNA是多核苷酸。聚合物可以包含天然核苷(即腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)、核苷类似物(例如2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、次黄苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、C5-丙炔基胞苷、C5-丙炔基尿苷，C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-甲基胞苷、7-脱氮杂腺苷、7-脱氮杂鸟苷、8-氧腺苷、8-氧鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷)、化学修饰的碱基、生物修饰的碱基(例如甲基化的碱基)、嵌入碱基、修饰的糖(例如2′-氟核糖、核糖、2′-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)或修饰的磷酸基团(例如硫代磷酸酯和5′-N-亚磷酰胺连键)。
[0032] “多肽”、“肽”或“蛋白”：根据本发明，“多肽”、“肽”或“蛋白”包含通过肽键连接在一起的至少三个氨基酸的链。术语“多肽”、“肽”和“蛋白”可以互换使用。肽可以指称单个肽或肽的集合。本发明的肽优选只包含天然氨基酸，尽管可以代以使用本技术领域已知的非天然氨基酸(即自然界中不存在但可以掺入到多肽链中的化合物；参见例如www.cco.caltech.edu/～dadgrp/Unnatstruct.gif，所述多肽链显示了已被成功掺入到功能性离子通道中的非天然氨基酸的结构)和/或氨基酸类似物。此外，本发明的肽中的一个或多个氨基酸可以被修饰，例如通过添加化学实体例如糖基、磷酸基、法呢基、异法呢基、脂肪酸基团、用于连接、功能化的接头，或其他修饰等。在优选实施方案中，肽的修饰产生更稳定的肽(例如在体内的半衰期更长)。这些修饰可以包括肽的环化、D-氨基酸的掺入等。修饰均不应该显著干扰肽的所需生物活性。
[0033] “多糖”、“糖类”或“寡糖”：术语“多糖”、“糖类”或“寡糖”是指糖的聚合物。术语“多糖”、“糖类”或“寡糖”可以互换使用。典型地，多糖包含至少三个糖。聚合物可以包含天然糖(例如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、核糖和木糖)和/或修饰的糖(例如2′-氟核糖、2′-脱氧核糖和己糖)。
[0034] “可固化的”：在本文中使用时，术语“可固化的”是指可以被赋予相对于可成型状态来说对机械变形更具抗性的材料。
[0035] “固化”：在本文中使用时，术语“固化”是指材料已经被赋予相对于可成型状态来说对机械变形更具抗性的状态。
[0036] “小分子”：在本文中使用时，术语“小分子”被用于指称具有相对低分子量的分子，不论是天然存在的还是人工制造的(例如通过化学合成)。典型地，小分子具有小于约5000g/mol的分子量。优选的小分子是生物活性的，因为它们在动物、优选为哺乳动物、更优选为人类中产生局部或全身性效应。在某些优选实施方案中，小分子是药物。优选，尽管不是必需的，药物是已经被适当的政府机构或团体视为可安全和有效使用的药物。例如，用于人类使用的药物被FDA列于21C.F.R.§§330.5、331到361和440到460下；用于兽医使用的药物被FDA列于21C.F.R.§§500到589下，其在此引为参考，它们都被认为可接受用于本发明的用途中。
[0037] “生物活性剂”：在本文中使用时，术语“生物活性剂”被用于指称改变、抑制、激活或以其它方式影响生物学或化学事件的化合物或实体。例如，生物活性剂可以包括但不限于抗AIDS物质，抗癌物质，抗生素，免疫抑制剂，抗病毒物质，酶抑制剂，神经毒素，阿片样物质，安眠剂，抗组胺剂，润滑剂，镇静剂，抗惊厥剂，肌肉松弛剂和抗帕金森物质，抗痉挛剂和肌肉收缩剂包括通道阻滞剂，缩瞳剂和抗胆碱能剂，抗青光眼化合物，抗寄生虫和/或抗原生动物化合物，细胞-细胞外基质相互作用调节剂包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子，血管舒张剂，DNA、RNA或蛋白合成抑制剂，抗高血压剂，镇痛剂，退热剂，甾类和非甾类消炎剂，抗血管生成因子，抗分泌因子，抗凝血剂和/或抗血栓形成剂，局部麻醉剂，眼药，前列腺素，抗抑郁剂，抗精神病物质，止吐剂和成像剂。在某些优选实施方案中，生物活性剂是药物。
[0038] 适合用于本发明的生物活性剂和具体药物的更完整的名单可以在下列文献中发现：《药物物质：合成、专利、专利申请》(Pharmaceutical Substances：Syntheses，Patents，Applications)，Axel Kleemann和Jurgen Engel，Thieme Medical Publishing，1999；《Merck索引：化学物质、药物和生物物质百科全书》(Merck Index：An Encyclopedia of Chemicals，Drugs，and Biologicals)，Susan Budavari等主 编，CRC Press，1996；
以及《美国药典-25/国家处方集-20》(United StatesPharmacopeia-25/National Formulary-20)，由United States Pharmcopeial Convention，Inc.出版，Rockville MD，
2001，上述每个文献在此引为参考。
以及《美国药典-25/国家处方集-20》(United StatesPharmacopeia-25/National Formulary-20)，由United States Pharmcopeial Convention，Inc.出版，Rockville MD，
2001，上述每个文献在此引为参考。
[0040] 附图简述
[0041] 专业技术人员将会理解，本文描述的图仅仅是用于说明的目的。应该理解，在某些情况下，本发明的各种不同方面可以被夸大或放大显示，以便于理解本发明。在图中，类似的参考符号一般指称在各个不同图中类似的零件，功能相似和/或结构相似的元件。图不一定是按比例绘制的，重点放在说明本讲述内容的原理上。图不打算用于以任何方式限制本发明的范围。
[0042] 图1A显示了本发明的锚的实施方案的正视图。靠近锚的远端195的狭槽120可以允许当机械紧固件被插入到锚的中心101中时外壁110向外移动或扩开。内壁150和外壁155的任一个或二者可以具螺纹。图1B是在图1A中描述的锚从远端195观察时的俯视图。
[0043] 图2A-2B显示了具有螺纹255和带法兰的头202的本发明锚的实施方案的正视图和从远端观察时的俯视图。4个扩开狭槽120整合在锚的远端中。头202中的狭槽212可用于将锚扭转并插入到植入位点中。
[0044] 图3A-3B显示了具有螺纹和六角头302的本发明锚的实施方案的正视图和从近端观察时的俯视图。六角头可用于将锚扭转并插入到植入位点中。
[0045] 图4A-4C在正视图中显示了本发明的锚的各种不同实施方案。在4A和4B中，内壁450向内逐渐变细。插入的紧固装置将使远端的壁向外展开。在4B中，外壁455向内逐渐变细。在4C中，内壁450沿着锚的轴具有变化的直径，使得插入的紧固装置将滑过部分451和452，并与末端部分453的螺纹啮合。上紧插入的紧固装置将起到压紧锚并沿着452部分向外扩开壁的作用。
[0046] 图5是显示了具有销钉在铆钉中的紧固件500的卡口类型的锚501的实施方案的正视图。延伸过紧固件500的突出零件或销钉538可以滑过沟槽548，在锚的远端的倾斜剖面568处啮合，并在凹陷570中锁住。
[0047] 图6是正视图，显示了具有带法兰的-铆钉紧固件600的闩锁类型的锚601的实施方案。
[0048] 图7是可用于原位形成本发明的锚的紧固装置模的实施方案的横截面正视图。
[0049] 图8显示了郁金香形状的本发明的锚。锚的远端895具有喇叭形轮廓，可以提供对锚拉出的抗性。
[0050] 图9显示了本发明的带翼锚。在锚的远端的翼970提供了对抗锚拉出的抗性。
[0051] 图10A-10B显示了本发明的骨锚放入椎骨的椎弓根中。
[0052] 从下面提出的详细描述并结合图，本发明的特点和优点将变得更加明显。
[0053] 实施方案的详细描述
[0054] 本发明源自于下述认识，即外科介入位点处的骨有时需要增补以提供足够的机械强度或整体性，以满足外科介入的需要。例如，椎骨的椎弓根可能需要增补以牢固接纳和容纳椎弓根螺钉。外科介入位点或放置位点处的骨，可以是正常的骨、骨质疏松的骨、皮质骨、松质骨、患病的骨、缺陷的骨、变形的骨、已经受外伤损伤的骨、需要从先前的外科介入修正的骨，或其任何组合。一般来说，骨不能为螺钉、紧固装置或其他将被接到骨上的医学装置提供足够的机械支持、锚定或足够的紧束力。在这种情况下，可成型和可固化的可植入骨锚或预制骨锚将是可以在位点处改进骨的整体性的有用医学装置，并为放置在位点处的医学装置提供牢固的锚定。描述了本发明的骨锚的各种不同实施方案及其应用的相关方法。
[0055] 概括来说，本发明的骨锚可以由复合材料、在本文中也称为骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料制成，其在放置后可以至少部分掺入或转化成患者的骨。在一些实施方案中，复合材料最低限度含有聚合物和另一种可以是骨或骨代用品的材料。在某些实施方案中，本发明的锚由塑料、陶瓷或金属或其复合材料制成。在某些实施方案中，复合材料被制成在某些条件下是可模压或可流动的，并且在其他条件下是基本上固体的，所述条件例如加热和冷却、或溶剂扩散进去或扩散出来、或添加催化剂或暴露于辐射。在某些实施方案中，骨锚在植入前预制、原位成型或体内成型，并提供稳固和牢固的锚，用于在正常、皮质、松质、患病或骨质疏松的骨或骨缺陷中接纳紧固装置。任选地，在紧固装置插入锚中之后锚的一部分可以扩开，以便迫使锚的一部分与周围的天然骨发生紧密接触。在各种不同实施方案中，锚被植入到椎骨的椎弓根中，或在椎弓根壁已被破坏的位点处提供补丁或修复。在一些实施方案中，骨锚包含可以被插入到已经破坏了皮质的准备好的孔中的补丁或套，以覆盖破口或引导螺钉通过破口。本发明的锚可以放置在任何骨的骨折或伤口位点附近，所述骨例如下颌骨、股骨、跗骨、尺骨、桡骨、腰椎骨、骶骨、胸椎骨、颈椎骨等。在某些实施方案中，在松质或皮质骨可能已被以前放置的螺钉压碎或被压碎的松质或皮质骨可以通过钻孔或其他标准外科手段除去的情况下，本发明的骨锚为修正时的医学装置提供了联接位点。
[0056] 用于制造本发明的骨锚的材料
[0057] 骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料
[0058] 在某些实施方案中，多种多样的生物相容材料可用于制造本发明的骨锚，例如塑料、聚合物、陶瓷、金属塑料复合材料、金属聚合物复合材料、金属陶瓷复合材料或这些材料的任何组合的复合材料。各自在此引为参考的美国专利5,899,939、5,507,813、6,123,731、6,294,041、6,294,187、6,332,779、6,440,444、6,478,825和7,291,345以及在公布 号
2007/0191963下公布的美国专利申请11/625,119，描述了用于整形外科和/或牙科应用的各种不同材料和用于制备这些材料的方法。可用于制造本发明的骨锚的材料的实例描述如下。
2007/0191963下公布的美国专利申请11/625,119，描述了用于整形外科和/或牙科应用的各种不同材料和用于制备这些材料的方法。可用于制造本发明的骨锚的材料的实例描述如下。
[0059] 骨源性材料
[0060] 本发明的锚的复合材料可以包含聚合基质中的粒子。在本发明中，可以利用包括无机材料、骨代用品材料、骨源性材料或其组合或复合材料的任何类型的粒子来制备本发明的骨锚。在某些实施方案中，在用于制造骨锚的复合材料中使用骨源性材料。在一个实施方案中，在复合材料的制备中使用的骨源性材料从皮质、松质和/或皮质松质骨获得。骨源性材料可以源自于任何椎骨。骨源性材料可以是自体、同种异体和/或异种来源的。在某些实施方案中，骨源性材料是自体的，也就是说骨源性材料来自被治疗的对象。在其他实施方案中，骨源性材料是同种异体的(例如来自于供体)。优选，骨的来源与本发明的骨锚的最终受体是匹配的(即供体和受体优选是同样物种)。例如，人类骨源性材料典型地用于放置在人类对象中的骨锚。在某些具体实施方案中，骨粒子从同种异体来源的皮质骨获得。在某些实施方案中，骨源性材料从异种来源的骨获得。猪骨和牛骨是特别有利的异种骨组织类型，可以单独或组合地用作骨源性材料的来源。异种骨组织可以与同种异体或自体骨组织复合。
[0061] 骨源性材料的粒子通过任何已知的将骨打碎成小碎片的方法形成。用于形成这种粒子的示例性方法包括碾磨整骨以产生纤维、砍削整骨、切割整骨、磨碎整骨、将整骨在液氮中破裂或以其它方式碎裂骨组织。粒子可以任选地过筛以产生特定尺寸范围的粒子。粒子可以具有任何形状或尺寸。示例的形状包括球形、板形、纤维、立方形、片状、杆状、椭圆形、线状、细长粒子、楔形、盘状、矩形、多面体形等。在一些实施方案中，粒子的直径在约10微米到约1000微米之间或更大。在一些实施方案中，粒子的直径在约20微米到约800微米之间或更大。在某些实施方案中，粒子的尺寸范围是直径约100微米到直径约500微米。在某些实施方案中，粒子的尺寸范围是直径约300微米到直径约800微米。对于形状不规则的粒子来说，所述尺寸范围可以表示粒子的最大或最小尺寸的长度。正如本技术领域的专业人员将会认识到的，对于可注塑的复合材料来说，最大粒度将部分取决于用于投送材料的套管或针头的尺寸。在一些实施方案中，最大粒度将小于投送复合材料的套管或针头的内径尺寸的约四分之一。在一些实施方案中，最大粒度将小于投送复合材料的套管或针头的内径尺寸的约十分之一。
[0062] 在某些实施方案中，与聚合物复合以形成用于本发明骨锚复合材料的粒子，具有根据平均值加或减百分数值表示的粒度分布，所述加或减百分数值例如平均值的约±10％以下，平均值的约±20％以下，平均值的约±30％以下，平均值的约±40％以下，平均值的约±50％以下，平均值的约±60％以下，平均值的约±70％以下，平均值的约±80％以下，或平均值的约±90％以下。在其他实施方案中，相对于中值的粒度分布可以是对于中值加或减百分数值，所述加或减百分数值例如中值的约±10％以下，中值的约±20％以下，中值的约±30％以下，中值的约±40％以下，中值的约±50％以下，中值的约±60％以下，中值的约±70％以下，中值的约±80％以下，或中值的约±90％以下。在某些实施方案中，至少约60、70或80重量百分比的粒子在其最大尺寸上具有约10微米到约1000微米的的中值长度。在某些实施方案中，至少约60、70或80重量百分比的粒子在其最大尺寸上具有约20微米到约800微米的的中值长度。对于纤维状粒子或其他细长粒子来说，至少约60重量百分比、至少约70重量百分比或至少约80重量百分比的粒子具有从约2到约200mm、或更优选从约10到约100mm的中值长度，从约0.05到约2mm、优选从约0.2到约1mm的中值厚度，以及从约1mm到约20mm、优选从约2到约5mm的中值宽度。粒子可以具有从至少约5∶1直到约500∶1、优选从至少约50∶1直到约500∶1、或更优选从至少约50∶1直到约100∶1的中值长度与中值厚度比例；以及从约10∶1到约200∶1、优选从约50∶1到约100∶1的中值长度与中值宽度比例。在某些实施方案中，骨源性粒子是具有约300微米到100微米的横截面和约1mm到约4mm的长度的短纤维。
[0063] 提供粒子的骨的加工可以被调整，以最适化粒子的所需尺寸和/或分布。所得到的骨锚的所需性质(例如机械性质)也可以通过调整骨源性粒子或其他粒子的重量百分率、形状、尺寸、分布等，进行工程化改造。例如，可以通过包含较高百分率的粒子使复合材料更具粘性。
[0064] 在本发明中使用的骨源性粒子可以是去矿化的、非去矿化的、矿化的或脱有机质的。在某些实施方案中，所得到的骨源性粒子被“原样”用于制备在制造本发明的骨锚中使用的复合材料。在其他实施方案中，粒子被脱脂和消毒。示例性的脱脂/消毒溶液是乙醇水溶液。在粒子的脱脂和消毒中也可以使用其他有机溶剂。例如，可以使用甲醇、异丙醇、丁醇、DMF、DMSO、乙醚、己烷、甘醇二甲醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和四氯化碳。在某些实施方案中，使用非卤代溶剂。脱脂/消毒剂溶液也可以包含去污剂(例如去污剂水溶液)。通常，在脱脂/消毒溶液中应该存在至少约10到约40重量百分比的水(即约60到约90重量百分比的脱脂剂例如醇)，以在最短的时间长度内产生最适的脂类移除和消毒。脱脂溶液的示例性浓度范围是从约60到约85重量百分比的醇，例如约70重量百分比的醇。
[0065] 在某些实施方案中，至少一部分用于制造本发明骨锚复合材料的粒子被脱矿化。骨源性粒子任选地按照已知和/或常规程序脱矿化，以降低其无机矿物含量。脱矿化方法通过使用酸溶液移除骨的无机矿物组分。这样的方法在本技术领域中是公知的，参见例如Reddi等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1972，69：1601-1605，其内容在此引为参考。酸溶液的强度、骨源性粒子的形状和尺寸、以及脱矿化处理的持续时间，将决定脱矿化的程度。对此可以参考Lewandrowski等，J.Biomed.Mater.Res.，1996，31：365-372和美国专利5,290,558，二者的内容在此引为参考。
[0066] 在示例性脱脂/消毒/脱矿化程序中，骨源性粒子经历了脱脂/消毒步骤，然后是酸脱矿化步骤。示例性的脱脂/消毒溶液是乙醇水溶液。通常，在脱脂/消毒溶液中应该存在至少约10到约40重量百分比的水(即约60到约90重量百分比的脱脂剂例如醇)，以在合理的时间长度内产生最适的脂类移除和消毒。脱脂溶液的示例性浓度范围是从约60到约85重量百分比的醇，例如约70重量百分比的醇。在该步骤中使用的醇典型为乙醇；但是，也可以使用其他醇例如甲醇、丙醇、异丙醇、变性乙醇等。在脱脂后，将骨粒子在酸中浸泡一段时间，以执行其脱矿化。酸也通过杀死病毒、无性生殖微生物和孢子对骨进行消毒。该步骤中可以使用的酸包括无机酸例如盐酸和有机酸例如过乙酸。在酸处理后，将脱矿化的骨粒子用无菌水漂洗，以除去残余量的酸并从而升高pH。骨粒子在掺入到用于制造骨锚的复合材料中以前，可以通过例如冷冻干燥加以干燥。骨粒子可以储存在无菌条件下，例如在冻干状态下，直到使用它们或在它们与聚合物混合之前不久使用已知方法(例如γ辐照)对它们进行灭菌。
[0067] 在本文中使用时，词组“表浅脱矿化”在用于骨粒子时，是指骨粒子具有至少约90重量％的其原始无机矿物含量。词组“部分脱矿化”当用于骨粒子时，是指骨粒子具有约8％到约90重量％的其原始无机矿物含量，而词组“完全脱矿化”当用于骨粒子时，是指骨粒子具有少于约8％、优选少于约1重量％的其原始无机矿物含量。未修饰的术语“脱矿化”当用于骨粒子时，打算覆盖上述类型的脱矿化骨粒子、即表浅脱矿化、部分脱矿化或完全脱矿化骨粒子的任一种或组合。
[0068] 在备 选实 施方案 中，按 照2002年11月1日 提交 的美 国专 利申 请U.S.S.N.10/285,715、在2003年7月31日作为美国专利公布No.2003/0144743公布、现在是2007年2月20日授权的美国专利7,179,299中的程序，将骨粒子的表面进行轻度脱矿化，该专利的内容在此引为参考。即使极小的脱矿化，例如除去不到5％的无机相，也增加骨纤维的羟基化和胺基的表面浓度。脱矿化限度可以如此之微小，例如不到1％，使得除去的磷酸钙相几乎不能察觉。反而是，增加的反应性基团的表面浓度确定了脱矿化的程度。这可以通过例如反应性基团的滴定来测量。在一个实施方案中，在利用暴露的同种异体移植物表面来引发反应的聚合反应中，使用剩余的未反应单体的量来估算表面的反应性。表面反应性可以通过代用品机械测试来估算，例如与聚合物联接的处理过的骨样的剥离试验。
[0069] 在某些实施方案中，骨源性粒子经历了部分或完全移除其最初有机含量的过程，从而分别产生了矿化和脱有机质的骨粒子。已经建立了不同的矿化方法，它们在本技术领域中是已知的(Hurley等，Milit.Med.1957，101-104；Kershaw，Pharm.J.6：537，1963；以及美国专利4,882,149；其每个在此引为参考)。例如，矿化程序可以包括脱脂步骤，然后进行碱处理(用氨或其他胺类)以降解残余蛋白，并进行水洗(美国专利5,417,975和5,573,771；二者在此引为参考)。矿化程序的另一个实例包括脱脂步骤，其中将骨粒子在
70％乙醇中超声1-3小时。
70％乙醇中超声1-3小时。
[0071] 在用于制备本发明的骨锚的复合材料中，可以使用一种或多种上述类型的骨源性粒子的混合物或组合。例如，一种或多种上述类型的脱矿化骨源性粒子可以与未脱矿化骨源性粒子、即还没有进行脱矿化处理的骨源性粒子或无机材料组合使用。使用的每种单独类型的骨源性粒子的量，可以根据所需的机械和生物性质而广泛变化。因此，可以在复合材料的所需机械、热、化学和生物性质的基础上，对各种不同的形状、尺寸和/或脱矿化程度的骨源性粒子的混合物进行组合。可以通过使用粒子的不同复合获得复合材料骨锚的各种性质之间的所需平衡(例如机械和生物性质之间的平衡)。各种粒子类型的适合的量，可以由本技术领域的专业人员通过常规实验在个案原则的基础上容易地确定。
[0072] 一方面是部分和完全脱矿化的骨源性粒子，另一方面是未脱矿化、浅表脱矿化的骨源性粒子、无机陶瓷和骨代用品，这两方面之间在强度、骨生成性和其他性质上的差异可以加以利用。例如，为了增加植入物的抗压强度，可以增加未脱矿化和/或浅表脱矿化骨源性粒子与部分或完全脱矿化骨源性粒子之间的比例，反之亦然。复合材料中的骨源性粒子也发挥生物学作用。未脱矿化骨源性粒子通过骨传导作用导致新骨长入。脱矿化骨源性粒子在通过骨诱导作用导致新骨长入中同样发挥生物学作用。两种类型的骨源性粒子都逐渐重塑，并在复合材料随时间进行降解时被新的宿主骨代替。因此，各种不同类型骨粒子的使用，可用于控制骨锚的总体机械和生物性质，例如强度、骨传导性和/或骨诱导性等。
[0073] 骨源性粒子的表面修饰
[0074] 可以任选地对骨源性粒子进行处理，以增强它们与复合材料的聚合物的相互作用，或赋予粒子表面一些性质。尽管某些骨源性粒子能够容易地与单体相互作用并共价连接到聚合物基质上，但是可能需要修饰骨源性粒子的表面以促进掺入到不能与骨良好键合的聚合物、例如聚(丙交酯类)中。表面修饰能够提供与骨的表面强烈键合、例如与表面共价键合的化学物质。骨源性粒子也可以用材料涂层，以便于与形成本发明骨锚的复合材料的聚合物发生相互作用。
[0075] 在一个实施方案中，使用硅烷偶联剂将单体或引发剂分子连接到骨源性粒子的表面。硅烷具有至少两个区段，三个离去基团组和活性基团。活性基团可以通过细长的栓系基团(tether group)与硅烷中的硅原子相连。示例性的硅烷偶联剂是可以从Union Carbide获得的3-三甲氧基甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯。三个甲氧基是离去基团，甲基丙烯酸酯活性基团通过丙基栓系基团与硅原子相连。在一个实施方案中，离去基团是烷氧基例如甲氧基或乙氧基。取决于用于连接偶联试剂与骨源性粒子的溶剂，氢或烷基例如甲基或乙基可用作离去基团。栓系基团的长度决定了聚合物基质与骨源性粒子之间连接的密切性。通过在骨源性粒子和活性基团之间提供间隔基团，栓系基团也降低了粒子表面处的化学基团与活性基团之间的竞争，并使聚合过程中活性基团更容易被单体接近。
[0076] 在一个实施方案中，活性基团是复合材料中使用的聚合物单体的类似物。例如，胺活性基团将被掺入到聚酰胺类、聚酯类、聚氨酯类、聚碳酸化物、聚己内酯和其他基于与胺反应的单体的聚合物类别中，即使聚合物不包含胺。羟基封端的硅烷将被掺入到聚氨基酸类、聚酯类、聚己内酯、聚碳酸化物、聚氨酯类和其他包含羟基化单体的聚合物类别中。芳香族活性基团或带有双键的活性基团将被掺入到乙烯基聚合物和其他通过自由基聚合生长的聚合物(例如聚丙烯酸化物、聚甲基丙烯酸化物)中。活性基团不是必需是单官能的。事实上，如果通过分步聚合掺入到聚合物中的活性基团是双功能的，可能是优选的。具有两个胺、即使一个是仲胺的硅烷，将不会终止聚合物链，而是能够与两个不同聚合物链的末端反应。或者，活性基团可以是分支的，以在伯位上提供两个反应性基团。
[0077] 可以用于复合材料的硅烷的示例性名单提供在美国专利公布No.2004/0146543中，其内容在此引为参考。硅烷可以从公司例如Union Carbide、AP Resources Co.(韩国首尔)和BASF获得。当硅烷含有可能生物不相容部分作为活性基团时，应该使用其中生物不相容部分是离去基团的反应，用于将生物相容的化合物栓系在骨粒子上。不论硅烷是否是生物相容的，都可能需要在将硅烷连接到骨源性粒子之前，将生物相容的化合物连接到硅烷上。衍生的硅烷可以与能够直接掺入到聚合物中并与骨源性粒子反应的硅烷混合，将骨粒子用“生物活性”硅烷和“单体”硅烷的混合物进行包被。其内容在此引为参考的美国专利6,399,693，公开了硅烷修饰的聚芳香族聚合物和骨的复合材料。硅烷衍生的聚合物可以在用来制造骨锚的复合材料中使用，以代替骨源性粒子的首先硅烷化或补充骨源性粒子的首先硅烷化。
[0078] 硅烷的活性基团可以直接掺入到聚合物中，或可以用于将第二个化学基团连接到骨粒子上。例如，如果特定单体通过不能作为硅烷商业获得的官能团进行聚合的话，则可以将单体连接到活性基团上。
[0079] 非硅烷接头也可用于生产可用于制造本发明的骨锚的复合材料。例如，异氰酸酯将与羟基磷灰石陶瓷表面上的羟基形成共价键(de Wijn等，Grafting PMMA on Hydroxyapatite Powder Particles using Isocyanatoethylmethacrylate，第五届世界生物材料大会(Fifth World Biomaterials Congress)，1996年5月29日到6月2日，Toronto，CA)。带有与对于硅烷所描述的相似的栓系和活性基团的异氰酸酯锚，可用于连接单体类似物与骨粒子，或用于连接将与聚合物侧基共价或非共价连接的化学基团。多胺类，即含有一个或多个伯胺、仲胺或叔胺的有机化合物，也将与骨粒子表面和许多单体和聚合物侧基二者结合。多胺类和异氰酸酯可以从Aldrich获得。
[0080] 或者，生物活性化合物例如生物分子、小分子或生物活性剂，可以通过接头与骨源性粒子相连。例如，巯基硅烷将与蛋白中的硫原子反应，将它们连接到骨源性粒子上。胺化、羟化和羧化硅烷将与多种多样的官能团反应。当然，可以针对要连接到骨源性粒子上的化合物对接头进行优化。
[0081] 生物活性分子可以改变复合材料骨锚在被降解或重吸收时的非机械性质。例如，将药物固定化在骨粒子上，可允许它随着骨锚降解在植入位点处逐渐释放。包埋在复合材料中的抗炎剂将在对锚的放置发生最初反应后长时间内控制炎性响应。例如，如果在放置几周后一件锚断裂，固定化的化合物将降低任何炎性响应的强度，锚将通过水解或生理过程继续降解。也可以将被设计用于引发特定代谢反应或将细胞吸引到植入位点处的化合物固定化在骨源性粒子上。
[0082] 一些生物分子、小分子和生物活性剂也可以掺入到复合材料中使用的聚合物中。例如，许多氨基酸具有反应性侧链。酪氨酸上的酚基已被用于形成聚碳酸化物、聚芳基化物和聚碳酸亚胺酯(参见Pulapura等，“酪氨酸衍生的聚碳酸化物：被设计用于生物医学应用的骨架修饰的“假”聚氨基酸类”(Tyrosine-derived polycarbonates：Backbone-modified″pseudo″-poly(amino acids)designed for biomedical applications)，Biopolymers，1992，32：411-417；以及Hooper等，“从天然氨基酸α-L-酪氨酸衍生的双酚单体：肽偶联技术的评价”(Diphenolic monomers derived from the natural amino acid α-L-tyrosine：an evaluation of peptide coupling techniques)，J.Bioactive and Compatible Polymers，1995，10：327-340，二者的全部内容在此引为参考)。氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、羟赖氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸也具有反应性基团，并基本上是三官能的。氨基酸例如具有异丙基侧链的缬氨酸，仍然是双官能的。这样的氨基酸可以连接到硅烷上并仍留下一个或两个可用于掺入到聚合物中的活性基团。
[0083] 非生物活性材料也可以连接到骨粒子上。例如，可以使用上面描述的技术，将不透射线的、发光的或磁性活性的粒子连接到骨粒子上。如果材料例如金属原子或簇不能生成硅烷或与磷酸钙陶瓷反应的其他基团，那么可以将螯合剂固定化在骨粒子表面上，并允许其与原子或簇形成螯合物。当骨被再吸收时，这些不可生物降解的材料仍然通过天然代谢过程从组织部位移除，使得可以使用标准的医学诊断技术跟踪聚合物的降解和骨源性粒子的再吸收。在本文中使用的术语“再吸收的”是指将本发明的骨锚的至少一部分转化成宿主组织。
[0084] 在可选实施方案中，骨源性粒子的表面在被衍生化或与聚合物复合之前进行化学处理。例如，未脱矿化的骨源性粒子可以用磷酸进行清洗，例如在5-50体积％的溶液中清洗1到15分钟。本技术领域的专业人员将会认识到，可以根据所需的表面处理水平来优化骨粒子和磷酸溶液(或任何用于处理骨粒子的其他溶液)的相对体积。搅拌也将增加沿着单个粒子和越过整个粒子样品这两方面的处理的均匀性。磷酸溶液与骨的矿物组分反应，为粒子包被上磷酸钙，这可以增加表面对无机偶联剂例如硅烷和对复合材料的聚合物组分的亲和性。正如前面提到的，表面可以被部分脱矿化，以在粒子表面处暴露出胶原纤维。
[0085] 通过脱矿化暴露的胶原纤维典型是相对惰性的，但具有一些暴露的氨基酸残基能够参与反应。可以通过打破胶原蛋白的三螺旋结构以增加暴露的表面积和暴露的氨基酸残基的数量，来赋予胶原蛋白更大的反应性。这不仅增加了可用于化学反应的表面积，而且也增加了与聚合物的机械相互作用的可用表面积。将部分脱矿化的骨粒子在碱溶液中清洗将打破胶原纤维。例如，可以将骨粒子在pH约为10的水中悬浮约8小时，然后将溶液中和。本技术领域的专业人员将会认识到，该时间的长度可以增加或减少，以调节打破的程度。例如，在超声浴中搅拌，可以减少处理时间。或者，粒子可以与水、表面活性剂、醇或它们的某些组合一起超声。
[0086] 或者，胶原纤维可以被交联。适合于医学应用的各种不同的交联技术在本技术领域中是公知的(参见例如美国专利6,123,731，其内容在此引为参考)。例如，化合物如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)盐酸碳二亚胺，单独或与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)组合，将在生理或弱酸性pH下(例如在pH 5.4的MES缓冲液中)交联胶原蛋白。酰基叠氮化物和京尼平——一种天然存在的包含羧酸基和羟基的双环化合物，也可用于交联胶原蛋白链(参见Simmons等，“用于稳定化组织基质的胶原蛋白交联技术的评估”(Evaluation of collagen cross-linking techniques for the stabilization of tissue matrices)，Biotechnol.Appl.Biochem.，1993，17：23-29；PCT公布WO98/19718，二者的内容在此引为参考)。或者，胶原蛋白上的羟甲基膦基团可以与相邻链上的伯胺和仲胺反应(参见美国专利No.5,948,386，其整个内容在此引为参考)。标准的交联剂例如单醛和二醛、聚环氧化合物、包含多价金属氧化物的鞣剂、有机丹丁酸和其他源自植物的酚氧化物、用于酯化的化学物质或羧基然后与酰肼反应形成活化的酰叠氮基团、二环己基碳二亚胺及其衍生物和其他异双官能交联剂、六亚甲基二异氰酸酯和糖，也可用于交联胶原蛋白。然后洗涤骨源性粒子以移除材料的所有可浸滤的痕量物质。也可以使用酶交联剂。其他的交联方法包括化学反应、辐射、加热、脱水加热处理、酶处理等。本技术领域的专业人员将能够容易地为所需的交联程度确定交联剂的最适浓度和温育时间。
[0087] 打破和未打破的胶原纤维二者都可以用单体、预聚物、寡聚物、聚合物、引发剂和/或生物活性或无活性化合物包括但不限于生物分子、生物活性剂、小分子、无机材料、矿物质，通过胶原纤维上的反应性氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、羟赖氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸进行衍生。通过分步聚合连接的单体可以通过与它们聚合所经历的相同的反应，与这些氨基酸进行反应。乙烯基单体和其他通过链聚合进行聚合的单体，可以通过它们的反应性侧链基团与这些氨基酸进行反应，让乙烯基自由进行聚合。替代或附加地，可以对骨源性粒子进行处理，以在暴露的胶原纤维上诱导磷酸钙沉积和晶体形成。钙离子可以被胶原纤维的化学部分螯合，和/或钙离子能够结合到胶原纤维的表面上。James 等，Biomaterials 20：2203-2313，1999；在此引为参考。与胶原蛋白结合的钙离子提供了生物相容的表面，这允许细胞附着以及晶体生长。聚合物将与这些纤维相互作用，增加了界面面积并增加了复合材料的湿强度。
[0088] 附加或替代地，上面描述的表面处理或诸如蚀刻的处理可用于增加骨源性粒子的表面积或表面粗糙度。这样的处理通过增加界面的表面积和/或骨源性粒子和聚合物的机械联锁，增加了粒子/聚合物界面的界面强度。这样的表面处理也可用于使骨粒子形状变圆或使其边缘光滑，以便于复合材料的投送，例如当被注入模具或植入位点中以原位形成锚时。
[0089] 在一些实施方案中，对骨源性粒子的表面处理进行优化以增加骨源性粒子与复合材料的聚合物之间的共价吸引力。在可选实施方案中，表面处理可以被设计成增加骨源性粒子与聚合物基质之间的非共价相互作用。示例性的非共价相互作用包括静电相互作用、氢键、π键相互作用、疏水相互作用、范德华相互作用和机械联锁。例如，如果蛋白或多糖被固定化在骨源性粒子上，当聚合物链与生物聚合物的长链复合时，它们将变得物理缠绕。通过在碱性溶液中清洗骨粒子而在粒子表面上产生的带电荷的磷酸位点，将与许多生物相容的聚合物、特别是基于氨基酸的聚合物中存在的氨基相互作用。固定化在骨源性粒子上的芳香基团上的π轨道，将与聚合物的双键和芳香基团相互作用。
[0090] 骨代用品材料
[0091] 无机材料，包括但不限于磷酸钙材料和骨代用品材料，也可在用于制备本发明的锚的复合材料中用作粒状包含物。用于本发明的示例性无机物包括文石、碳酸磷灰石、方解石、无定形碳酸钙、球霰石、草酸钙石、水草酸钙石、鸟粪石、尿酸盐、水铁矿、细晶磷灰石、一水方解石、磁铁矿、针铁矿、牙本质、碳酸钙、硫酸钙、磷硅酸钙、磷酸钠、铝酸钙、磷酸钙、羟基磷灰石、磷酸二钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、无定形磷酸钙、磷酸八钙和TMBIOGLASS ——一种可以从美国生物材料公司(U.S.Biomaterials Corporation)获得的磷酸钙二氧化硅玻璃。取代的磷酸钙相也被考虑用于本发明，包括但不限于氟磷灰石、氯磷灰石、镁取代的磷酸三钙和碳羟基磷灰石。在某些实施方案中，无机材料是羟基磷灰石的取代形式。例如，羟基磷灰石可以被其他离子例如氟、氯、镁、钠、钾等取代。其他适合用于本发明的磷酸钙相包括在Brown等的美国专利RE 33,161和RE 33,221，Constantz等的
4,880,610、5,034,059、5,047,031、5,053,212、5,129,905、5,336,264和6,002,065，Liu等的5,149,368、5,262,166和5,462,722，Chow等的5,525,148和5,542,973，Daculsi等的
5,717,006和6,001,394，Boltong等的5,605,713，Lee等的5,650,176和Driessens等的
6,206,957中公开的那些，以及生物来源或生物模拟的材料，例如在Lowenstam HA，Weiner S的《关于生物矿化》(On Biomineralization)，Oxford University Press，1989中鉴定的，每个上述文献在此引为参考。
4,880,610、5,034,059、5,047,031、5,053,212、5,129,905、5,336,264和6,002,065，Liu等的5,149,368、5,262,166和5,462,722，Chow等的5,525,148和5,542,973，Daculsi等的
5,717,006和6,001,394，Boltong等的5,605,713，Lee等的5,650,176和Driessens等的
6,206,957中公开的那些，以及生物来源或生物模拟的材料，例如在Lowenstam HA，Weiner S的《关于生物矿化》(On Biomineralization)，Oxford University Press，1989中鉴定的，每个上述文献在此引为参考。
[0092] 在另一个实施方案中，在与聚合物的混合物中使用了粒状复合材料。例如，无机材料例如上述的那些或骨源性材料可以与蛋白例如牛血清白蛋白(BSA)、胶原蛋白或其他细胞外基质组分复合，形成复合材料。替代或附加地，使用在2007年11月6日授权的我们共同待决的美国专利7,291,345、2007年9月18日授权的美国专利7,270,813和2003年8月12日提交并公布为20040146543的U.S.S.N.10/639,912中描述的技术，骨代用品材料或骨源性材料可以与合成或天然聚合物复合以形成复合材料，所有上述文献的内容在此引为参考。这些复合材料在它们与聚合物复合之前，可以按照本文中的描述进行部分脱矿化以暴露出复合材料表面处的有机材料。
[0093] 在某些实施方案中，可用于制造本发明的骨锚的具体复合材料公开在下述文献中：2004年2月2日提交并作为US 2005/0027033公布的美国专利申
请U.S.S.N.10/771,736；2006年 1月 19日 提 交 并 作 为 US2006/0216323公 布 的U.S.S.N.11/336,127；2007年9月4日授权的美国专利7,264,823；2004年1月16日提交的并作为US 2005/0013793公布的U.S.S.N.10/759,904；2007年3月20日提交的并作为
2007/0160569公布的U.S.S.N.11/725,329；2007年1月26日提交并作为2007/0190229公布的U.S.S.N.11/698,353；以及2005年11月5日提交并作为2007/0299151公布的U.S.S.N.11/667,090，每个上述文献在此引为参考。在这些申请中描述的复合材料包含聚氨酯类基质和包埋在基质中的增强材料。形成聚氨酯类基质可以通过聚异氰酸酯(例如赖氨酸二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、精氨酸二异氰酸酯、天冬酰胺二异氰酸酯、谷氨酰胺二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、己烷二异氰酸酯、亚甲基双-对苯基二异氰酸酯、异氰脲酸酯聚异氰酸酯、1，4-丁烷二异氰酸酯、脲二酮聚异氰酸酯、或脂族、脂环或芳香族聚异氰酸酯)与任选被羟化的生物分子(例如磷脂、脂肪酸、胆固醇、多糖、淀粉类或上述任何的组合或修饰形式)进行反应以形成可生物降解的聚合物，而增强材料包含骨源性材料或骨代用品材料(例如碳酸钙、硫酸钙、磷硅酸钙、磷酸钠、铝酸钙、磷酸钙、碳酸钙、羟基磷灰石、脱矿化骨、矿化骨或任何这些物质的组合或修饰形式)。
请U.S.S.N.10/771,736；2006年 1月 19日 提 交 并 作 为 US2006/0216323公 布 的U.S.S.N.11/336,127；2007年9月4日授权的美国专利7,264,823；2004年1月16日提交的并作为US 2005/0013793公布的U.S.S.N.10/759,904；2007年3月20日提交的并作为
2007/0160569公布的U.S.S.N.11/725,329；2007年1月26日提交并作为2007/0190229公布的U.S.S.N.11/698,353；以及2005年11月5日提交并作为2007/0299151公布的U.S.S.N.11/667,090，每个上述文献在此引为参考。在这些申请中描述的复合材料包含聚氨酯类基质和包埋在基质中的增强材料。形成聚氨酯类基质可以通过聚异氰酸酯(例如赖氨酸二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、精氨酸二异氰酸酯、天冬酰胺二异氰酸酯、谷氨酰胺二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、己烷二异氰酸酯、亚甲基双-对苯基二异氰酸酯、异氰脲酸酯聚异氰酸酯、1，4-丁烷二异氰酸酯、脲二酮聚异氰酸酯、或脂族、脂环或芳香族聚异氰酸酯)与任选被羟化的生物分子(例如磷脂、脂肪酸、胆固醇、多糖、淀粉类或上述任何的组合或修饰形式)进行反应以形成可生物降解的聚合物，而增强材料包含骨源性材料或骨代用品材料(例如碳酸钙、硫酸钙、磷硅酸钙、磷酸钠、铝酸钙、磷酸钙、碳酸钙、羟基磷灰石、脱矿化骨、矿化骨或任何这些物质的组合或修饰形式)。
[0094] 用于本发明的复合材料粒子可以包含约5％到约80％的骨源性或骨代用品材料，例如约60％到约75％。在用于制造本发明的骨锚的复合材料中使用的粒状材料，可以使用本文中描述的技术进行修饰，以增加其表面处亲核基团(例如氨基或羟基)的浓度。
[0095] 用于制造本发明的骨锚的复合材料可以包含约5到80重量％的骨源性粒子或骨代用品材料的粒子。在某些实施方案中，粒子占复合材料重量的约10％到约30％。在某些实施方案中，粒子占复合材料重量的约30％到约50％。在某些实施方案中，粒子占复合材料重量的约40％到约50％。在某些实施方案中，粒子占复合材料重量的约60％到约75％。在某些实施方案中，粒子占复合材料重量的约45％到约70％。在某些实施方案中，粒子占复合材料重量的约50％到约65％。在某些具体实施方案中，粒子占复合材料重量的约20％、25％、30％或40％。在某些具体实施方案中，粒子占复合材料重量的约45％、46％、
47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、
62％、63％、64％或65％。
47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、
62％、63％、64％或65％。
[0096] 粒子与聚合物的复合
[0097] 为了形成可用于制备骨锚的复合材料，将本文中讨论的粒子与聚合物复合。在各种不同实施方案中，复合材料能够经历至少一次相态转变。例如，复合材料可以从可流动状态可逆改变到可模压状态到基本上固体状态，或反之亦然。在一些实施方案中，复合材料可以在两种状态之间可逆变化，例如可流动与基本上固体之间、可模压与基本上固体之间。在某些实施方案中，复合材料天然是可模压或可流动的，或可以被制成可模压或可流动的。在某些实施方案中，复合材料天然是固体或半固体的，并可以被制造成可模压或可流动的。复合材料在与粒子组合后可以通过交联或聚合进行修饰以形成复合材料，其中聚合物与粒子共价连接。在一些实施方案中，聚合物是聚合物/溶剂混合物，当溶剂被除去时(例如当使得溶剂蒸发或扩散掉时)硬化。示例性溶剂包括但不限于醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、己醇等)、水、盐水、DMF、DMSO、甘油和PEG。在某些实施方案中，溶剂是生物流体例如血液、血浆、血清、骨髓、淋巴、细胞外流体等。在某些实施方案中，用于制造本发明的骨锚的复合材料被加热到高于其一种或多种组分的熔化温度或玻璃化转变温度，并在植入后当其冷却时变得固化。在某些实施方案中，复合材料通过将其暴露于热源、或用微波、IR线或UV光对其辐照来固化。粒子也可以与对于与粒子复合来说足够可弯折的聚合物混合，但这可能需要进一步处理，例如与溶剂或加热相组合，以变成可流动或可模压的复合材料。
[0098] 在一些实施方案中，锚用可流动复合材料生产，然后原位固化或凝固。例如，低分子量聚合物的交联密度可以通过将其暴露于电磁辐射(例如紫外(UV)光、红外(IR)光、微波)或可选的能量源来增加。或者，可以将光活性交联剂、化学交联剂、附加单体或其组合混合在复合材料中。在复合材料锚放置在植入位点处后暴露于UV光，能够增加分子量和交联密度之一或二者，使聚合物变硬并因此使锚变硬。复合材料的聚合物组分也可以通过溶剂例如乙醇软化。如果使用生物相容溶剂，聚合物可以原位硬化。当复合材料固化时，离开锚的溶剂优选被释放到周围组织中而不引起不需要的副作用，例如刺激或炎性反应。
[0099] 聚合物和颗粒相可以通过本技术领域的专业人员已知的任何方法来复合。例如，聚合物或聚合物前体与粒子的均匀混合物可以在环境温度或升高的温度下压制在一起。在升高的温度下，过程也可以不使用压力来完成。在一些实施方案中，在混合过程中，聚合物或前体保持在高于约60℃温度下的时间不长，以防止对复合材料的任何生物组分(例如骨源性因子或细胞)的热损坏。替代或附加地，粒子可以混合或掺入到通过热或溶剂软化的聚合物中。或者，可以将可成型的聚合物形成片，然后用一层粒子覆盖。然后可以使用压力迫使粒子进入聚合物片。在另一个实施方案中，在与较大量聚合物混合之前，粒子用聚合物或聚合物前体单独包层，例如使用滚筒、喷涂机或流化床。这促进了粒子的均匀包层，并增加了复合材料的粒子与聚合物组分的整合。
[0100] 聚合物加工技术也可用于粒子与聚合物或聚合物前体的复合。例如，可以通过例如加热或溶剂向内扩散，使聚合物可成型，并通过注模或挤压成型与粒子复合。或者，聚合物和粒子可以在溶剂中混合，并使用或不使用压力进行浇铸。复合材料可以从可成型的和刚性的聚合物二者制备。例如，可以使用压力进行挤压成型，用于操作可成型的或刚性的聚合物。
[0101] 在另一个实施方案中，按照标准的复合材料加工技术将粒子与聚合物前体混合。例如，形状规则的粒子可以简单地悬浮在单体中。聚合物前体可以被机械搅拌以分布粒子，或用气体、优选为不含氧气和水分的气体鼓泡。一旦复合材料混合，就适宜将其储存在容器中，所述容器提供静压以防止可能具有不同密度的粒子和聚合物前体的分离。在一些实施方案中，对分布和粒子/聚合物比率进行优化，以产生沿着粒子通过复合材料的至少一条连续途径。
[0102] 复合材料的聚合物组分与粒子的相互作用，还可以通过将个体粒子在与大量聚合物前体复合之前将其用聚合物前体涂层来增强。涂层增强了复合材料的聚合物组分与粒子的缔合。例如，个体粒子可以用单体或预聚物喷涂。或者，个体粒子可以使用滚筒进行涂层——粒子和固体聚合物材料被翻滚在一起以将粒子涂层。也可以使用流化床涂层机来涂层粒子。此外，可以将粒子简单浸没在液体或粉末状聚合物前体中。所有这些技术对于本技术领域的专业人员来说是熟悉的。
[0103] 在一些实施方案中，希望将聚合物或聚合物前体渗入到骨源性粒子的血管和/或间隙结构中、或骨源性组织自身中。骨的血管结构包括例如骨细胞陷窝、哈弗(Haversian)管、福尔克曼氏(Volksmann’s)管、骨小管和类似结构这样的结构。骨粒子的间隙结构包括骨小梁之间的空间和类似结构。许多被建议用于本发明的单体和其他聚合物前体具有足够的可流动性来穿过骨小梁的管和孔。某些甚至能够穿透到皮质骨的小梁中或矿化的原纤维中。因此，可能只需要将骨粒子在纯的单体或其他聚合物前体中温育一段时间来实现渗入。在某些实施方案中，聚合物本身是充分可流动的，这样它能够穿透骨的管和孔。为此目的，也可以将聚合物加热或与溶剂组合以使其更具可流动性。用作颗粒相的其他陶瓷材料或骨代用品材料也可以包含如本文所述能够被渗入的孔隙。
[0104] 可以使用真空渗入来帮助聚合物或前体渗入陷窝和管，以及如果需要的话渗入骨小管。骨粒子的微结构管道的穿透性将最大化粒子与聚合物之间的界面表面积，并防止溶剂和空气泡截留在复合材料中，例如小梁之间。真空渗入，当适合时，也将帮助从用于制造本发明的骨锚的复合材料中移除空气泡。
[0105] 在另一个实施方案中，使用溶剂渗入来实现渗入。对于高挥发性单体来说，真空渗入可能是不适合的。用于渗入的溶剂应该仔细加以选择，因为许多最普遍的用于渗入的溶剂是有毒的。高挥发性溶剂例如丙酮在渗入过程中将蒸发，降低了它们掺入到聚合物中并被植入对象中的风险。用于制备复合材料的示例性溶剂包括但不限于二甲基亚砜(DMSO)和乙醇。正如本技术领域的专业人员所公知的，溶剂渗入通过将粒子与含有聚合物或聚合物前体的溶剂的溶液进行混合来实现，所述溶液开始时是非常稀的溶液，并逐渐变为更浓的溶液，最后是纯的聚合物或聚合物前体。溶剂渗入也可以提供增加的组织渗入。在一些实施方案中，溶剂渗入与真空中的压力相组合；代替使用热单体完成渗入的是，使用压力或真空抽出剩余的溶剂，同时将聚合物或聚合物前体更深地压入粒子中。
[0106] 本技术领域的专业人员将会认识到，可以使用其他标准的组织学技术、包括压力和热，来增加聚合物或聚合物前体在粒子中的渗入。然后在施用前将已渗入的粒子与一定体积的新鲜聚合物复合。用于真空和压力渗入的自动化设备包括可以从Sakura Finetek，Inc.获得的Tissue Tek VIP真空渗入处理机E150/E300。
[0107] 替代或附加地，聚合物或聚合物前体和粒子可以分开供应在例如套装中，并在即将植入或者形成或模制成锚之前混合。套装可以包含预定量的骨源性粒子和任选的具有例如一定的尺寸、形状和脱矿化水平的其他粒子。粒子表面可以任选已使用一种或多种本文描述的技术进行修饰。或者，套装可以提供几种不同类型的、具有不同尺寸、形状和脱矿化水平并已经以不同方式进行化学修饰的粒子。外科医生或其他保健专业人员也可以将套装中的组分与外科手术或活组织检查中获得的自体组织进行复合。例如，外科医生可能想在复合材料中包含自体组织或细胞，例如骨髓或在准备植入位点时产生的骨屑。套装也可以包含一个或多个本发明的锚的形状的模具，并且外科医生可以通过将复合材料压制或注入到模具中来原位形成锚。模具的形状、样式或尺寸可以根据其对植入位点的适合性来选择。
[0108] 在实践中，用于形成本发明的锚的复合材料可以包含任何比例的聚合物组分和粒子，例如约5到约95重量％的粒子。例如，复合材料可以包含约50到约70重量％的粒子。所需比例可以依赖于多种因素，例如放置位点、粒子的形状和尺寸、聚合物在粒子中分布的均匀程度、复合材料的所需流动性、复合材料的所需操作、复合材料的所需模压性以及复合材料的机械和降解性质。聚合物和粒子的比例可以影响复合材料的各种不同特性，例如其机械性质，包括疲劳强度、降解速率和生物掺入速率。此外，细胞对被植入锚的反应将随着聚合物和粒子的比例而变。在一些实施方案中，所需的粒子比例不仅由植入物的所需生物性质、而且由植入物的所需机械性质决定。也就是说，粒子比例的增加将增加复合材料的粘度，使其更难模制或注模。较大比例的具有宽尺寸分布的粒子可以提供与具有较小比例的尺寸更均匀的粒子的混合物相似的性质。
[0109] 本技术领域的专业人员将会认识到，可以使用标准的实验技术来测试各种组合物的生物和机械性质。这样的测试能够对用于脊椎外科中有用的骨锚的复合材料进行优化。例如，可以使用标准的机械测试仪器来测试候选复合材料的抗压强度和刚性。可以将细胞在复合材料上培养适合的时间长度，并分析代谢产物和增殖量(例如细胞数量与接种的细胞数量相比)。在盐水或其他流体中温育后，可以测量候选复合材料的重量变化。重复分析将证明复合材料的降解是否是线性的，并且对温育过的材料的机械测试将显示候选复合材料降解时机械性质的变化。这样的测试也可用于比较复合材料的酶和非酶降解，并确定酶降解的水平。植入后，降解的复合材料转化到活的骨中。不可降解的复合材料留下了支持性支架，其可以与骨或其他组织互相渗透。测试结果的彻底评估使得能够选择特定的复合材料，用于制造适合于特定植入位点的本发明的锚。
[0110] 聚合物的选择
[0111] 在本发明的复合材料的制备中，可以使用任何生物相容的聚合物。在某些实施方案中，可生物降解的聚合物可能是优选的，因为由这样的材料制成的复合材料骨锚可以转化到活骨中。对于某些应用来说，不降解的聚合物可能是优选的，因为它们留下了支持性支架，新的活组织可以通过它相互渗透。在用于本发明的骨锚的复合材料的制备中，也可以使用共聚物和/或聚合物共混物。所选的聚合物可以是在特定条件下可成型的和可固化的，或者可以使用聚合物的单体或预聚物。在某些实施方案中，复合材料在加热到或超过特定温度、例如达到或超过聚合物组分的玻璃化转变温度或熔点的温度时，变得更加可成型。或者，当聚合物组分具有一定交联密度时，复合材料可以更加可成型。在复合材料模制或注模后，可以增加复合材料的聚合物组分的交联密度，以使复合材料固化或凝固。在另一个实施方案中，将少量单体与复合材料的聚合物组分和骨组分混合。在暴露于能量源例如UV光或热后，单体与聚合物将进一步聚合和/或交联，增加了分子量、交联密度或二者。替代或附加地，暴露于身体热量、化学剂或生理流体可以刺激聚合。
[0112] 如果使用热来使得复合材料和/或复合材料的聚合物组分可成型，那么聚合物组分的玻璃化转变温度Tg或熔化温度优选高于正常体温，例如高于约40℃。也可以使用在较高温度下变得更加可成型的聚合物，所述较高温度例如高于约45℃、高于约50℃、高于约55℃、高于约60℃、高于约70℃、高于约80℃、高于约90℃、高于约100℃、高于约110℃或高于约120℃。但是，使得复合材料可成型所需的温度不应该高得致使在植入后引起不可接受的组织坏死。在植入前，复合材料典型地被充分冷却，以便在植入后引起很少或不引起组织坏死。具有适合用于本发明的Tg的示例性聚合物包括但不限于淀粉-聚(己内酯)、聚(己内酯类)、聚(丙交酯类)、聚(D，L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚碳酸化物、聚氨酯类、酪氨酸聚碳酸化物、酪氨酸聚芳基化物、聚(原酸酯类)、聚磷腈类、聚富马酸丙烯酯、聚羟基戊酸化物、聚羟基丁酸化物、丙烯酸化物、甲基丙烯酸化物，以及它们的共聚物、混合物、对映异构体和衍生物。在某些具体实施方案中，聚合物是淀粉-聚(己内酯)、聚(己内酯)、聚(丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚氨酯，或其共聚物、混合物、对映异构体、立体异构体或衍生物。在某些实施方案中，聚合物是(D，L-丙交酯)。在某些其他实施方案中，聚合物是聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。在某些实施方案中，聚合物是聚(己内酯)。在某些实施方案中，聚合物是聚(氨酯)。在某些实施方案中，聚合物是酪氨酸聚碳酸化物。在某些实施方案中，聚合物是酪氨酸聚芳基化物。
[0113] 对于所有这些实施方案来说，聚合物的玻璃化转变温度不是必需高于体温。在非载重和一些载重应用中，聚合物组分和所产生的复合材料的粘度在体温下只需要高得足以使复合材料不流出植入位点即可。在其他实施方案中，聚合物组分可以具有晶体和非晶体区。依赖于晶体和非晶体材料的比例，聚合物在玻璃化转变温度与熔化温度之间可以保持相对刚性。事实上，对于某些聚合物来说，熔化温度将决定聚合物材料何时变得可成型。
[0114] 尽管生物材料对热敏感，但因为可以在本发明的锚植入之前使得复合材料可成型，因此玻璃化转变温度或熔化温度高于80℃的聚合物组分也适合用于本发明。例如，PMMA骨水泥在固化过程中达到约50-60℃的温度。对复合材料中的骨和/或其他材料的可能的损伤取决于温度和加工时间二者。当聚合物组分的Tg或Tm增加时，复合材料应该被加热较短的时间长度，以最小化对其生物组分的损伤，并应该足够快地冷却以最小化在植入位点处的伤害。
[0115] 可以通过调整聚合物的交联密度和/或其分子量来操控聚合物的Tg。因此，对于玻璃化转变温度不够高的聚合物来说，增加交联密度或分子量可以将Tg增加到使含有这些聚合物的复合材料可以被加热到使其可成型的水平。或者，可以产生具有晶体域的聚合物，在高于其玻璃化转变温度的温度下增加聚合物的刚性。此外，可以通过调整晶体组分的百分率来改变聚合物组分的Tg。增加晶体域的体积分数可以将聚合物在Tg与Tm之间的可成型性降低到必须将复合材料加热到高于其熔点才具有用于本发明的充分可成型性。
[0116] 当在复合材料的制备中使用单体、预聚物或其他部分聚合或部分交联的聚合物时，所得到的聚合物可以通过分步或链式聚合来形成。本技术领域的专业人员将会认识到，应该控制聚合的速率以便聚合后任何体积的改变不会影响作用在所包含的骨粒子上的机械应力。自由基引发剂的量和种类，例如光活化引发剂(例如UV、红外或可见光)、热活化引发剂或化学引发剂，或使用的热或光的量，可用于控制反应速率或改变分子量。如果需要，可以使用催化剂来增加反应速率或改变分子量。例如，对于分步聚合来说可以使用强酸作为催化剂。用于开环聚合的示例性催化剂包括有机锡化合物和二醇和其他伯醇。也可以使用三官能和其他多官能单体或交联剂来增加交联密度。对于链式聚合来说，可以调整单体-骨粒子混合物中化学引发剂的浓度以操纵最终的分子量。
[0117] 示例性引发剂列于George Odian的《聚合原理》中(George Odian′sPrinciples of Polymerization)(第三版，1991，New York，John Wiley andSons)，并可以从例如Polysciences、Wako Specialty Chemicals、AkzoNobel和Sigma这样的公司获得。可以在复合材料中使用的聚合引发剂包括有机过氧化物(例如过氧化苯甲酰)和偶氮引发剂(例如AIBN)。优选，引发剂与聚合物和/或单体类似，是生物相容的。或者，聚合或部分聚合的材料可以暴露于UV光、微波或电子束，为链间反应提供能量。聚合也可以通过暴露于生理温度或流体来引发。本技术领域的专业人员将会认识到如何改变交联密度来控制本发明的骨锚的降解速率和刚性。例如，可以使用加速剂例如N，N-二烷基苯胺或N，N-二烷基甲苯胺。控制聚合速率和产物分子量的示例性方法也描述在Odian的著作(1991)中，其全部内容在此引为参考。
[0118] 可以使用任何生物相容的聚合物来形成可用于本发明的复合材料。正如上面指出的，可能需要操纵聚合物的交联密度和分子量以便聚合物在需要时可以被成型和固化。在一些实施方案中，可成型的聚合物材料包括本文描述的聚合物的单体、低分子量链、低聚物或远螯链，并且它们在植入后被交联或进一步聚合。在聚合生物材料、受控药物释放和组织工程领域中，已知有大量可生物降解的和不可生物降解的生物相容聚合物(参见，例如，Vacanti的美国专利6,123,727、5,804,178、5,770,417、5,736,372、5,716,404；Shastri的6,095,148、5,837,752；Anseth的5,902,599；Mikos的5,696,175、5,514,378、5,512,600；
Barrera的5,399,665；Domb的5,019,379；Ron的5,010,167；d′ Amore的4,946,929；
以及Kohn的4,806,621、4,638,045；Beckamn等2005年1月20日公布的美国专利申请
2005/0013793；也参见Langer，Ace.Chem.Res.33：94，2000；Langer，J.Control Release
62：7，1999；和Uhrich等，Chem.Rev.99：3181，1999，所有上述文献的内容在此引为参考)。
Barrera的5,399,665；Domb的5,019,379；Ron的5,010,167；d′ Amore的4,946,929；
以及Kohn的4,806,621、4,638,045；Beckamn等2005年1月20日公布的美国专利申请
2005/0013793；也参见Langer，Ace.Chem.Res.33：94，2000；Langer，J.Control Release
62：7，1999；和Uhrich等，Chem.Rev.99：3181，1999，所有上述文献的内容在此引为参考)。
[0119] 可用于制备本发明的复合材料的其他聚合物，描述在下述文献中：2007年11月6日授权的题为“可成型和可固化的聚合物骨复合材料及其生产方法”(Formable and settable polymer bone composite and method of production thereof)的美国专利
7,291,345；2007年9月18日授权的题为“用于整形外科生物材料的偶联剂”(Coupling agents for orthopetic biomaterials)的美国专利7,270,813；以及2006年1月19日提交的题为“可注模和可固化的骨代用品材料”(Injectable and Settable Bone SubstituteMaterial)的U.S.S.N..60/760,538，也在2007年1月19日作为国际申请PCT/US07/01540提交，所有这些文献在此引为参考。
7,291,345；2007年9月18日授权的题为“用于整形外科生物材料的偶联剂”(Coupling agents for orthopetic biomaterials)的美国专利7,270,813；以及2006年1月19日提交的题为“可注模和可固化的骨代用品材料”(Injectable and Settable Bone SubstituteMaterial)的U.S.S.N..60/760,538，也在2007年1月19日作为国际申请PCT/US07/01540提交，所有这些文献在此引为参考。
[0120] 在一个实施方案中，在复合材料中使用的聚合物是可生物降解的。示例性的可生物降解材料包括任何比例的丙交酯-乙交酯共聚物(例如85∶15、40∶60、30∶70、25∶75或20∶80)、聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)、聚葡萄糖酸化物、聚(芳基化物)、聚(酸酐类)、聚(羟基酸类)、聚酯类、聚(原酸酯类)、聚(环氧烷烃类)、聚碳酸化物、聚(富马酸丙烯酯)、聚(丙二醇-共-富马酸)、聚(己内酯类)、聚酰胺类、聚酯类、聚醚类、聚脲类、多胺类、聚氨基酸类、聚缩醛类、聚(原酸酯类)、聚(吡咯酸)(poly(pyrolic acid))、聚(glaxanone)、聚(磷腈类)、聚(有机磷腈)、聚丙交酯类、聚乙交酯类、聚(对二氧杂环己酮类)、聚羟基丁酸化物、聚羟基戊酸化物、聚羟基丁酸化物/戊酸化物共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、可生物降解的聚氰基丙烯酸化物、可生物降解的聚氨酯类包括基于葡萄糖的聚氨酯类和基于赖氨酸的聚氨酯类，以及多糖类(例如几丁质、淀粉类、纤维素类)。在某些实施方案中，在复合材料中使用的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)。聚合物中丙交酯和乙交酯单元的比例可以变化。特别有用的比例是约45％-80％丙交酯比约44％-20％乙交酯。
在某些实施方案中，比例是约50％丙交酯比约50％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约65％丙交酯比约45％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约60％丙交酯比约40％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约70％丙交酯比约30％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约75％丙交酯比约25％乙交酯。在某些实施方案中，比例是约80％丙交酯比约20％乙交酯。在某些上述实施方案中，丙交酯是D，L-丙交酯。在其他实施方案中，丙交酯是L-丙交酯。在某些具体实施方案中，掺入 824(聚L-丙交酯-共-乙
交酯)(Boehringer Ingelheim)作为用于制造本发明的骨锚的复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用 504(聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯)(Boehringer
Ingelheim)作为复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用PURASORB PLG(75/25的聚-L-丙交酯-共-乙交酯)(Purac Biochem)作为复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用PURASORB PG(聚乙交酯)(Purac Biochem)作为复合材料中的聚合物。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(丙交酯-共-乙交酯)。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(丙交酯)。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(乙交酯)。在其他实施方案中，聚合物是聚氨酯。在其他实施方案中，聚合物是聚(己内酯)。在某些实施方案中，聚合物是聚己内酯和聚(丙交酯)的共聚物。
在某些实施方案中，比例是约50％丙交酯比约50％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约65％丙交酯比约45％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约60％丙交酯比约40％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约70％丙交酯比约30％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约75％丙交酯比约25％乙交酯。在某些实施方案中，比例是约80％丙交酯比约20％乙交酯。在某些上述实施方案中，丙交酯是D，L-丙交酯。在其他实施方案中，丙交酯是L-丙交酯。在某些具体实施方案中，掺入 824(聚L-丙交酯-共-乙
交酯)(Boehringer Ingelheim)作为用于制造本发明的骨锚的复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用 504(聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯)(Boehringer
Ingelheim)作为复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用PURASORB PLG(75/25的聚-L-丙交酯-共-乙交酯)(Purac Biochem)作为复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用PURASORB PG(聚乙交酯)(Purac Biochem)作为复合材料中的聚合物。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(丙交酯-共-乙交酯)。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(丙交酯)。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(乙交酯)。在其他实施方案中，聚合物是聚氨酯。在其他实施方案中，聚合物是聚(己内酯)。在某些实施方案中，聚合物是聚己内酯和聚(丙交酯)的共聚物。
[0121] 对于聚酯类例如聚(丙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)来说，聚合物的特性粘度在约0.4dL/g到约5dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约0.6dL/g到约2dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约0.6dL/g到约3dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约1dL/g到约3dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约0.4dL/g到约1dL/g的范围内。对于聚(己内酯)来说，聚合物的特性粘度在约0.5dL/g到约1.5dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚(己内酯)的特性粘度在约1.0dL/g到约1.5dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚(己内酯)的特性粘度在约1.0dL/g到约1.2dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚(己内酯)的特性粘度约为1.08dL/g。
[0122] 天然聚合物，包括胶原蛋白、多糖类、琼脂糖、糖胺聚糖类、藻酸化物、几丁质和壳聚糖，也可以用于制备复合材料。基于酪氨酸的聚合物，包括但不限于聚芳基化物和聚碳酸化物，也可以使用(参见Pulapura等，“酪氨酸衍生的聚碳酸化物：被设计用于生物医学应用的骨架修饰的“假”聚(氨基酸)”(Tyrosine-derived polycarbonates：Backbone-modified″pseudo″-poly(amino acids)designed for biomedical applications)，Biopolymers，1992，32：411-417；Hooper等，“从天然氨基酸α-L-酪氨酸衍生的联苯酚单体：肽偶联技术的评估”(Diphenolic monomers derived from the natural amino acid α-L-tyrosine：an evaluation of peptide coupling techniques)，J.Bioactive and Compatible Polymers，1995，10：327-340，二者的内容在此引为参考)。基于酪氨酸的聚合物的单体可以通过将L-酪氨酸衍生的联苯酚化合物与光气或二酸反应来制备(Hooper，1995；Pulapura，1992)。类似的技术可用于制备其他具有反应性侧链的氨基酸的基于氨基酸的单体，包括亚胺、胺、硫醇等。在2006年1月19日提交的美国专利申请11/336,127中描述的聚合物，也可用于本发明的实施方案中。在一个实施方案中，降解产物包括生物活性材料、生物分子、小分子或其他这种参与代谢过程的材料。
[0123] 可以对聚合物进行操纵以调节它们的降解速率。聚合物的降解速率在文献中已被充分表征(参见《可生物降解聚合物手册》(Handbook of Biodegradable Polymers)，Domb等主编，Harwood Academic Publishers，1997，其全部内容在此引为参考)。此外，增加聚合物的交联密度倾向于降低其降解速率。聚合物的交联密度可以在聚合过程中通过添加交联剂或促进剂来操纵。在聚合后，可以通过暴露于UV光或其他辐射来增加交联。共聚物或聚合物的混合物例如丙交酯和乙交酯聚合物，可以被用于操纵本发明的锚的降解速率和机械性质两者。
[0124] 不可生物降解的聚合物也可以掺入到用于制造本发明的骨锚的复合材料中。例如，聚吡咯、聚苯胺类、聚噻吩及其衍生物是有用的电活性聚合物，其能够将电压从内源骨传送到植入物。其他不可生物降解但生物相容的聚合物包括聚苯乙烯、不可生物降解的聚酯类、不可生物降解的聚脲类、聚(乙烯醇)、不可生物降解的聚酰胺类、聚(四氟乙烯)和膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚丙烯、不可生物降解的聚丙烯酸化物、不可生物降解的聚氰基丙烯酸化物、不可生物降解的聚氨酯类、聚(甲基丙烯酸乙酯)与甲基丙烯酸四氢糠酯的混合物和共聚物、聚甲基丙烯酸化物、不可生物降解的聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯(包括超高分子量聚乙烯(UHMWPE))、聚吡咯、聚苯胺类、聚噻吩、聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷-共-对苯二甲酸丁二酯)、聚醚醚酮(PEEK)和聚醚酮酮(PEKK)。用于生产任何这些聚合物的单体容易从例如Polysciences、Sigma和Scientific Polymer Products的公司购买。
[0125] 本技术领域的专业人员将会认识到，这是适合于体内应用的聚合物的示例性的而非详尽的名单。上述聚合物的共聚物、混合物和加成物，也可用于本发明。
[0126] 非复合材料锚
[0127] 在某些实施方案中，本发明的骨锚可以基本上由多种多样生物相容材料中的单一类型形成。材料可以是不可再吸收、不可生物降解、可再吸收或可生物降解的。材料可以是聚合物、陶瓷、玻璃或金属。在一些实施方案中，本发明的骨锚由包含磷酸钙、硅酸盐取代的磷酸钙、硫酸钙、生物玻璃(Bioglass)等的材料制成。材料可以是有机或无机的。
[0128] 不可生物降解的聚合物可以包括聚吡咯、聚苯胺类、聚噻吩及其衍生物，它们是有用的电活性聚合物，能够将电压从内源骨传送到植入物。其他不可生物降解但生物相容的聚合物包括聚苯乙烯、聚酯类、聚脲类、聚(乙烯醇)、聚酰胺类、聚(四氟乙烯)和膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚丙烯、聚丙烯酸化物、不可生物降解的聚氰基丙烯酸化物、不可生物降解的聚氨酯类、聚(甲基丙烯酸乙酯)与甲基丙烯酸四氢糠酯的混合物和共聚物、聚甲基丙烯酸化物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯(包括超高分子量聚乙烯(UHMWPE))、聚吡咯、聚苯胺类、聚噻吩、聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷-共-对苯二甲酸丁二酯)、聚醚醚酮(PEEK)和聚醚酮酮(PEKK)。用于生产任何这些聚合物的单体容易从例如Polysciences、Sigma和Scientific Polymer Products的公司购买。在一些实施方案中，本发明的骨锚由骨水泥形成，例如主要由聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)构成的材料。
[0129] 示例性的可生物降解材料包括任何比例的丙交酯-乙交酯共聚物(例如85∶15、40∶60、30∶70、25∶75或20∶80)、聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)、聚葡萄糖酸化物、聚(芳基化物)、聚(酸酐类)、聚(羟基酸类)、聚酯类、聚(原酸酯类)、聚环氧烷烃类、聚碳酸化物、聚(富马酸丙烯酯)、聚(丙二醇-共-富马酸)、聚(己内酯类)、聚酰胺类、聚酯类、聚醚类、聚脲类、多胺类、聚氨基酸类、聚缩醛类、聚(原酸酯类)、聚吡咯酸、聚(glaxanone)、聚(磷腈类)、聚(有机磷腈)、聚丙交酯类、聚乙交酯类、聚(对二氧杂环己酮类)、聚羟基丁酸化物、聚羟基戊酸化物、聚羟基丁酸化物/戊酸化物共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、可生物降解的聚氰基丙烯酸化物、可生物降解的聚氨酯类包括基于葡萄糖的聚氨酯类和基于赖氨酸的聚氨酯类，以及多糖类(例如几丁质、淀粉类、纤维素类)。在某些实施方案中，在复合材料中使用的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)。可以选择性改变聚合物中丙交酯和乙交酯单元的比例。特别有用的比例是约45％-80％丙交酯比约44％-20％乙交酯。在某些实施方案中，比例是约50％丙交酯比约50％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约65％丙交酯比约45％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约60％丙交酯比约
40％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约70％丙交酯比约30％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约75％丙交酯比约25％乙交酯。在某些实施方案中，比例是约80％丙交酯比约20％乙交酯。在某些上述实施方案中，丙交酯是D，L-丙交酯。在其他实施方案中，丙交酯是L-丙交酯。在某些具体实施方案中，掺入 824(聚L-丙交酯-共-乙
交酯)(Boehringer Ingelheim)作为用于制造本发明的骨锚的复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用 504(聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯)(Boehringer
Ingelheim)作为复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用PURASORB PLG(75/25的聚-L-丙交酯-共-乙交酯)(Purac Biochem)作为复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用PURASORBPG(聚乙交酯)(Purac Biochem)作为复合材料中的聚合物。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(丙交酯-共-乙交酯)。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(丙交酯)。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(乙交酯)。在其他实施方案中，聚合物是聚氨酯。在其他实施方案中，聚合物是聚(己内酯)。在某些实施方案中，聚合物是聚己内酯和聚(丙交酯)的共聚物。对于聚酯类例如聚(丙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)来说，聚合物的特性粘度在约0.4dL/g到约5dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约0.6dL/g到约2dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约0.6dL/g到约3dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约1dL/g到约3dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约0.4dL/g到约
1dL/g的范围内。对于聚己内酯来说，聚合物的特性粘度在约0.5dL/g到约1.5dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚己内酯的特性粘度在约1.0dL/g到约1.5dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚己内酯的特性粘度在约1.0dL/g到约1.2dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚己内酯的特性粘度约为1.08dL/g。天然聚合物，包括胶原蛋白、多糖类、琼脂糖、糖胺聚糖类、藻酸化物、几丁质和壳聚糖，也可以用于复合材料的制备。基于酪氨酸的聚合物，包括但不限于聚芳基化物和聚碳酸化物，也可以使用(参见Pulapura等，“酪氨酸衍生的聚碳酸化物：被设计用于生物医学应用的骨架修饰的“假”聚(氨基酸)”(Tyrosine-derived polycarbonates：Backbone-modified ″ pseudo ″ -poly(amino acids)designed for biomedical applications)，Biopolymers，1992，32：411-417；Hooper等，“从天然氨基酸α-L-酪氨酸衍生的联苯酚单体：肽偶联技术的评估”(Diphenolic monomers derived from the natural amino acid α-L-tyrosine：an evaluation of peptide coupling techniques)，J.Bioactive and Compatible Polymers，1995，10：327-340，二者的内容在此引为参考)。基于酪氨酸的聚合物的单体可以通过将L-酪氨酸衍生的联苯酚化合物与光气或二酸反应来制备(Hooper，1995；Pulapura，1992)。类似的技术可用于制备其他具有反应性侧链的氨基酸的基于氨基酸的单体，包括亚胺、胺、硫醇等。在2006年1月19日提交并公布为2006/0216323的美国专利申请11/336,127中描述的聚合物，也可用于本发明的实施方案中。在一个实施方案中，降解产物包括生物活性材料、生物分子、小分子或其他这种参与代谢过程的材料。
40％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约70％丙交酯比约30％乙交酯。在其他一些实施方案中，比例是约75％丙交酯比约25％乙交酯。在某些实施方案中，比例是约80％丙交酯比约20％乙交酯。在某些上述实施方案中，丙交酯是D，L-丙交酯。在其他实施方案中，丙交酯是L-丙交酯。在某些具体实施方案中，掺入 824(聚L-丙交酯-共-乙
交酯)(Boehringer Ingelheim)作为用于制造本发明的骨锚的复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用 504(聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯)(Boehringer
Ingelheim)作为复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用PURASORB PLG(75/25的聚-L-丙交酯-共-乙交酯)(Purac Biochem)作为复合材料中的聚合物。在某些具体实施方案中，使用PURASORBPG(聚乙交酯)(Purac Biochem)作为复合材料中的聚合物。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(丙交酯-共-乙交酯)。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(丙交酯)。在某些实施方案中，聚合物是PEG化的聚(乙交酯)。在其他实施方案中，聚合物是聚氨酯。在其他实施方案中，聚合物是聚(己内酯)。在某些实施方案中，聚合物是聚己内酯和聚(丙交酯)的共聚物。对于聚酯类例如聚(丙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)来说，聚合物的特性粘度在约0.4dL/g到约5dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约0.6dL/g到约2dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约0.6dL/g到约3dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约1dL/g到约3dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚合物的特性粘度在约0.4dL/g到约
1dL/g的范围内。对于聚己内酯来说，聚合物的特性粘度在约0.5dL/g到约1.5dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚己内酯的特性粘度在约1.0dL/g到约1.5dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚己内酯的特性粘度在约1.0dL/g到约1.2dL/g的范围内。在某些实施方案中，聚己内酯的特性粘度约为1.08dL/g。天然聚合物，包括胶原蛋白、多糖类、琼脂糖、糖胺聚糖类、藻酸化物、几丁质和壳聚糖，也可以用于复合材料的制备。基于酪氨酸的聚合物，包括但不限于聚芳基化物和聚碳酸化物，也可以使用(参见Pulapura等，“酪氨酸衍生的聚碳酸化物：被设计用于生物医学应用的骨架修饰的“假”聚(氨基酸)”(Tyrosine-derived polycarbonates：Backbone-modified ″ pseudo ″ -poly(amino acids)designed for biomedical applications)，Biopolymers，1992，32：411-417；Hooper等，“从天然氨基酸α-L-酪氨酸衍生的联苯酚单体：肽偶联技术的评估”(Diphenolic monomers derived from the natural amino acid α-L-tyrosine：an evaluation of peptide coupling techniques)，J.Bioactive and Compatible Polymers，1995，10：327-340，二者的内容在此引为参考)。基于酪氨酸的聚合物的单体可以通过将L-酪氨酸衍生的联苯酚化合物与光气或二酸反应来制备(Hooper，1995；Pulapura，1992)。类似的技术可用于制备其他具有反应性侧链的氨基酸的基于氨基酸的单体，包括亚胺、胺、硫醇等。在2006年1月19日提交并公布为2006/0216323的美国专利申请11/336,127中描述的聚合物，也可用于本发明的实施方案中。在一个实施方案中，降解产物包括生物活性材料、生物分子、小分子或其他这种参与代谢过程的材料。
[0130] 生物相容陶瓷的实例包括陶瓷、氧化铝、羟基磷灰石、焦磷酸钙、磷酸三钙、碳酸钙和氧化锆。陶瓷可以通过机械方法形成骨锚。生物相容的金属的实例包括金、银、钛、钛合金、钴铬合金、铝、铝合金、不锈钢和不锈钢合金。金属可以通过机械加工或铸造形成本发明的骨锚形状。
[0131] 附加组分
[0132] 在用于制备本发明的骨锚的复合材料或非复合材料骨锚中可以包含附加材料。附加材料可以是生物活性或惰性的。附加材料也可以添加到复合材料或非复合材料锚中以改进它们的化学、机械或生物物理性质。也可以添加附加材料以改进复合材料或非复合材料锚的操作或储存(例如防腐剂、杀菌剂)。本技术领域的专业人员将会认识到有无数不同的组分可以包含在复合材料或非复合材料骨锚中。
[0133] 附加组分或添加剂可以是任何类型的化学化合物，包括蛋白、肽、多核苷酸(例如载体、质粒、粘粒、人工染色体等)、脂类、糖类、有机分子、小分子、有机金属化合物、金属、陶瓷、聚合物等。活细胞、组织样品或病毒也可以添加到复合材料中。在某些实施方案中，附加材料包括细胞，其可以任选是基因工程改造的。例如，细胞可以被工程化改造以生产特定生长因子、趋化因子、成骨因子等。在某些实施方案中，细胞被工程化改造以生产多核苷酸例如siRNA、shRNA、RNAi、微RNA等。细胞可以包含质粒或其他染色体外DNA片段。在某些实施方案中，可以将重组构建物整合在细胞的基因组中。在某些实施方案中，附加材料包含病毒。同样地，病毒可以被遗传工程改造。组织例如骨髓和骨样品可以与聚合物和骨源性粒子的复合材料、或聚合物、陶瓷或金属的非复合材料组合。复合材料或非复合材料可以包括附加的基于钙的陶瓷，例如磷酸钙和碳酸钙。在某些实施方案中，将非生物活性材料掺入到复合材料或非复合材料中。例如，可以按照本文中的描述，使用硅烷化学或其他偶联剂例如锆酸盐和钛酸盐将标记剂例如不透射线的、发光的或磁活性粒子连接到骨源性粒子上，或混合到聚合物中。替代或附加地，聚(乙二醇)(PEG)可以连接到骨粒子上。生物活性分子例如小分子、生物活性剂和生物分子例如脂类，可以通过硅烷SAM或使用聚唾液酸接头连接到粒子上(参见例如美国专利5,846,951；在此引为参考)。在一些实施方案中，标记剂和生物活性分子被添加到非复合材料中。
[0134] 用于制备骨锚的复合材料或非复合材料也可以包含一种或多种其他组分，例如增塑剂。增塑剂典型是添加到聚合物或塑料中以软化它们或使它们更挠性的化合物。增塑剂软化聚合物或复合材料，使它们可处理或以其它方式改进它们的处理性能。在某些实施方案中，增塑剂允许复合材料或非复合材料锚可以在较低温度下模压，从而避免了植入过程中热诱导的组织坏死。随着时间，增塑剂可以蒸发或以其它方式从复合材料扩散出去，从而使复合材料或非复合材料锚硬化或固化。增塑剂被认为通过将其自身包埋在聚合物的链之间而起作用。这迫使聚合物链分开并从而降低聚合物的玻璃化转变温度。典型地，添加的增塑剂越多，所得到的复合材料或非复合材料聚合物的柔性越高。
[0135] 在某些实施方案中，增塑剂是基于多羧酸与中等链长的直链或支链脂族醇的酯。例如，一些增塑剂基于己二酸酯。基于己二酸酯的增塑剂的实例包括己二酸双(2-乙基己)酯(DOA)、己二酸二甲酯(DMAD)、己二酸单甲酯(MMAD)和己二酸二辛酯(DOA)。其他增塑剂基于马来酸酯、癸二酸酯或柠檬酸酯，例如马来酸二丁酯(DBM)、马来酸二异丁酯(DIBM)、癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、柠檬酸三辛酯(TOC)、乙酰柠檬酸三辛酯(ATOC)、柠檬酸三己酯(THC)、乙酰柠檬酸三己酯(ATHC)、丁酰柠檬酸三己酯(BTHC)和柠檬酸三甲酯(TMC)。其他的增塑剂基于邻苯二甲酸酯。基于邻苯二甲酸酯的增塑剂的例子是邻苯二甲酸N-甲酯、邻苯二甲酸双(2-乙基己)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)、邻苯二甲酸双(正丁)酯(DBP)、邻苯二甲酸丁基苯甲酯(BBzP)、邻苯二甲酸二异癸酯(DOP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二异丁酯(DIBP)和邻苯二甲酸二正己酯。其他适合的增塑剂包括液体多羟基化合物例如甘油、聚乙二醇(PEG)、三乙二醇、山梨糖醇、一乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯及其混合物。其他增塑剂包括偏苯三酸酯(例如偏苯三酸三甲酯(TMTM)、偏苯三酸三(2-乙基己)酯(TEHTM-MG)、偏苯三酸三(正辛基，正癸基)酯(ATM)、偏苯三酸三(庚基，壬基)酯(LTM)、偏苯三酸正辛酯(OTM))、苯甲酸酯、环氧化的植物油、磺酰胺(例如N-乙基甲苯磺酰胺(ETSA)、N-(2-羟基丙基)苯磺酰胺(HP BSA)、N-(正丁基)丁基磺酰胺(BBSA-NBBS))、有机磷酸酯(例如磷酸三甲苯酯(TCP)、磷酸三丁酯(TBP))、乙二醇/聚醚类(例如三乙二醇二己酸酯、四乙二醇二庚酸化物)和聚合物增塑剂。其他增塑剂描述在《增塑剂手册》中(Handbook of Plasticizers)(G.Wypych主编，ChemTec Publishing，
2004)，其在此引为参考。在某些实施方案中，向复合材料或非复合材料添加其他聚合物作为增塑剂。在某些具体实施方案中，使用了与复合材料或非复合材料中使用的具有相同化学结构、但具有较低分子量的聚合物来软化整个复合材料或非复合材料。在某些实施方案中，使用在复合材料或非复合材料中使用的聚合物的寡聚物或单体作为增塑剂。在其他实施方案中，使用与复合材料或非复合材料的聚合物组分相比具有较低熔点和/或较低粘度的不同聚合物。在某些实施方案中，使用与在复合材料或非复合材料中使用的不同的聚合物的寡聚体或单体作为增塑剂。在某些实施方案中，用作增塑剂的聚合物是聚(乙二醇)(PEG)。用作增塑剂的PEG典型为低分子量PEG，例如具有1000到10000g/mol、优选从4000到8000g/mol的平均分子量的PEG。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 4000。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 5000。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 6000。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 7000。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 8000。
在制造包含聚(丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯的更可模压的复合材料或非复合材料聚合物中，增塑剂(PEG)特别有用。在某些实施方案中，PEG被接枝到复合材料的聚合物或非复合材料聚合物上，或与复合材料或非复合材料的聚合物共聚合。
2004)，其在此引为参考。在某些实施方案中，向复合材料或非复合材料添加其他聚合物作为增塑剂。在某些具体实施方案中，使用了与复合材料或非复合材料中使用的具有相同化学结构、但具有较低分子量的聚合物来软化整个复合材料或非复合材料。在某些实施方案中，使用在复合材料或非复合材料中使用的聚合物的寡聚物或单体作为增塑剂。在其他实施方案中，使用与复合材料或非复合材料的聚合物组分相比具有较低熔点和/或较低粘度的不同聚合物。在某些实施方案中，使用与在复合材料或非复合材料中使用的不同的聚合物的寡聚体或单体作为增塑剂。在某些实施方案中，用作增塑剂的聚合物是聚(乙二醇)(PEG)。用作增塑剂的PEG典型为低分子量PEG，例如具有1000到10000g/mol、优选从4000到8000g/mol的平均分子量的PEG。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 4000。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 5000。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 6000。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 7000。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中使用PEG 8000。
在制造包含聚(丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯的更可模压的复合材料或非复合材料聚合物中，增塑剂(PEG)特别有用。在某些实施方案中，PEG被接枝到复合材料的聚合物或非复合材料聚合物上，或与复合材料或非复合材料的聚合物共聚合。
[0136] 增塑剂可以占用于制造本发明的骨锚的复合材料或非复合材料的重量的1％-40％。在某些实施方案中，增塑剂为10-30重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为
10重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为15重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为20重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为25重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为30重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为33重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为40重量％。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中不使用增塑剂。例如，在一些含有聚己内酯的复合材料或非复合材料聚合物中，不使用增塑剂。
10重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为15重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为20重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为25重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为30重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为33重量％。在某些实施方案中，增塑剂约为40重量％。在某些实施方案中，在复合材料或非复合材料中不使用增塑剂。例如，在一些含有聚己内酯的复合材料或非复合材料聚合物中，不使用增塑剂。
[0137] 在一些实施方案中，在用于制造骨锚的复合材料或非复合材料聚合物中掺入了吸水后膨胀的聚合物或材料。对于这些实施方案来说，可以使用任何上面提到的吸水后膨胀的聚合物。对于这样的复合材料来说，骨锚的吸湿膨胀能够推动锚的部分与周围的骨更好地接触，改进了其在植入位点处的锚定。
[0138] 本发明的复合材料或非复合材料骨锚可以是多孔的(例如在制造时)，可以在植入前被造成多孔，可以掺有多孔材料，或可以在植入后变成多孔。关于骨植入物中孔隙性的用途的一般性讨论，参见2005年11月10日公布的美国专利申请US 2005/0251267，其在此引为参考。具有互连的孔网络的多孔植入物，已被显示便于细胞侵入并促进了进入的细胞和组织(例如活骨)的组织化生长。Allcock等，“聚[(氨基酸烷基酯)磷腈的合成”(Synthesis of poly[(amino acid alkyl ester)phosphazenes)，Macromolecules10：824-830，1977；Allcock等，“氨基磷腈的水解途径”(Hydrolysis pathways for aminophosphazenes)，Inorg.Chem.21：515-521，1982；Mikos等，“用于肝细胞移植的可生物降解聚合物支架的预先血管化”(Prevascularization of biodegradable polymer scaffolds for hepatocyte transplantation)，Proc.ACS Div.of Polymer Mater.66：33，
1992；Eggli等，“植入兔的松质骨中的具有两种不同孔径范围的多孔性羟基磷灰石和磷酸三钙圆柱体”(Porous hydroxyapatite and tricalcium phosphate cylinders with two different pore size ranges implanted in the cancellous bone of rabbits)，Clin.Orthop.232：127-138，1987；其每个在此引为参考。也已经显示，孔隙性影响了聚合的复合材料的生物相容性和骨整合性。White等，“Interpore 200多孔羟基磷灰石的生物材料特点”(Biomaterial aspects of Interpore 200porous hydroxyapatite)，Dental Clinics of N.Amer.30：49-67，1986；其在此引为参考。
1992；Eggli等，“植入兔的松质骨中的具有两种不同孔径范围的多孔性羟基磷灰石和磷酸三钙圆柱体”(Porous hydroxyapatite and tricalcium phosphate cylinders with two different pore size ranges implanted in the cancellous bone of rabbits)，Clin.Orthop.232：127-138，1987；其每个在此引为参考。也已经显示，孔隙性影响了聚合的复合材料的生物相容性和骨整合性。White等，“Interpore 200多孔羟基磷灰石的生物材料特点”(Biomaterial aspects of Interpore 200porous hydroxyapatite)，Dental Clinics of N.Amer.30：49-67，1986；其在此引为参考。
[0139] 多孔骨锚可以包括开孔和闭孔任一种或二者。术语“开孔”和“开孔结构”在本文中可互换使用，是指具有非常大的可渗透性、并且在孔之间不存在显著的表面屏障(即其中孔是相连的)的多孔材料。术语“闭孔”和“闭孔结构”在本文中可互换使用，是指孔不相连的多孔材料，导致材料的可渗透性弱。骨锚中的开孔增加了组织侵入复合材料或非复合材料的路径，并减少降解时间。本发明的骨锚(例如在植入之前或之后)内的开孔和闭孔的比例和尺寸分布范围，可以通过控制诸如致孔剂的身份、致孔剂的百分率、粒子的百分率、聚合物的性质等的因素来调整。
[0140] 本发明的骨锚可以在广泛的有效孔径内表现出高度孔隙性。因此，本发明的骨锚可以同时具有大孔隙性、中孔隙性和微孔隙性。大孔隙性的特征为孔径大于约100微米。中孔隙性的特征为孔径在约100微米到约10微米；当孔径低于约10微米时出现微孔隙性。
在一些实施方案中，骨锚具有至少约30％的孔隙度。例如，在某些实施方案中，骨锚具有约
50％以上、约60％以上、约70％以上、约80％以上或约90％以上的孔隙度。当以这种方式表示时，孔隙度N％意味着N％体积的骨锚复合材料由孔隙、多孔材料或致孔剂构成。高度多孔的骨锚与孔较少或无孔锚相比的优点包括但不限于更广泛的细胞和组织长入到锚中、营养物的更连续的供应、治疗剂更充分的渗入和再血管化的加强，使得骨的生长和修复更有效地发生。此外，在某些实施方案中，使用骨锚的孔隙性为锚装载生物活性剂例如药物、小分子、细胞、肽、多核苷酸、生长因子、成骨因子等，在植入位点处投送。孔隙性也使本发明的某些实施方案可压缩。
在一些实施方案中，骨锚具有至少约30％的孔隙度。例如，在某些实施方案中，骨锚具有约
50％以上、约60％以上、约70％以上、约80％以上或约90％以上的孔隙度。当以这种方式表示时，孔隙度N％意味着N％体积的骨锚复合材料由孔隙、多孔材料或致孔剂构成。高度多孔的骨锚与孔较少或无孔锚相比的优点包括但不限于更广泛的细胞和组织长入到锚中、营养物的更连续的供应、治疗剂更充分的渗入和再血管化的加强，使得骨的生长和修复更有效地发生。此外，在某些实施方案中，使用骨锚的孔隙性为锚装载生物活性剂例如药物、小分子、细胞、肽、多核苷酸、生长因子、成骨因子等，在植入位点处投送。孔隙性也使本发明的某些实施方案可压缩。
[0141] 在某些具体实施方案中，构成本发明的骨锚的复合材料或非复合材料的孔的宽度优选超过100微米，用于细胞的侵入和骨长入。Klaitwatter等，“多孔陶瓷应用于载重整形外科应用的联接”(Application of porous ceramics for the attachment of load bearing orthopedic applications)，J.Biomed.Mater.Res.Symp.2：161，1971；其每个在此引为参考。在某些实施方案中，孔径在约50微米到约500微米的范围内，优选在约100微米到约250微米的范围内。
[0142] 骨锚的孔隙性可以使用本技术领域已知的任何手段来实现。在用于制造骨锚的材料中产生孔隙性的示例方法包括但不限于特别是浸提方法、气体发泡方法、超临界二氧化碳处理、烧结、相转变、冷冻干燥、交联、模制、致孔剂熔化、聚合、熔喷和盐熔化(Murphy等，Tissue Engineering 8(1)：43-52，2002；在此引为参考)。对于综述来说，参见Karageorgiou等，Biomaterials 26：5474-5491，2005；在此引为参考。孔隙性可以是材料在制造过程中或植入前的特点，或者孔隙性只能在植入后获得。例如，植入的骨锚可以包含潜在的孔。这些潜在的孔可以由在复合材料中包含致孔剂产生。
[0143] 致孔剂可以是当复合材料或非复合材料被模制成骨锚时在其中保留空间、并在锚植入之前或之后扩散、溶解和/或降解以在材料中留下孔的任何化学化合物。致孔剂优选具有在制造本发明的骨锚或使锚可成型或可模压的程序中不明显改变形状和/或尺寸的性质。例如，在加热复合材料或非复合材料以使其可模压的过程中，致孔剂应当保持形状。因此，在加热材料以使其可模压后，优选致孔剂不熔化。在某些实施方案中，致孔剂具有高于约60℃、高于约70℃、高于约80℃、高于约85℃或高于约90℃的熔点。
[0144] 致孔剂可以具有任何形状或尺寸。致孔剂可以是球状、立方体、矩形、细长、管状、纤维状、碟形、小片形、多角形等。在某些实施方案中，致孔剂是粒状的，其直径在约100微米到约800微米的范围内。在某些实施方案中，致孔剂是细长、管状或纤维状的。这样的致孔剂为复合材料或非复合材料中的孔提供了增加的连通性，和/或也使得复合材料中致孔剂的百分率较低。复合材料中致孔剂的量可以在1到80重量％的范围内选择性改变。在某些实施方案中，致孔剂占复合材料或非复合材料重量的约5％到约80％。在某些实施方案中，致孔剂占材料重量的约10％到约50％。据认为，复合材料中的孔，通过为细胞例如成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞、成骨细胞谱系的细胞、干细胞等提供孔洞，增加了复合材料的骨诱导性和骨传导性。孔为骨锚材料提供了生物学长入能力。当骨形成和/或重塑时，复合材料或非复合材料中的孔也能为材料提供更容易的降解。优选，致孔剂是生物相容的。
[0145] 致孔剂可以是气体、液体或固体。可以用作致孔剂的示例性气体包括二氧化碳、氮气、氩气或空气。示例性的液体包括水、有机溶剂或生物流体(例如血液、淋巴、血浆)。气态或液态致孔剂可以在植入之前或之后从骨锚扩散出去，从而为生物长入提供孔隙。固体致孔剂可以是晶体或无定形的。可能的固体致孔剂的实例包括水溶性化合物。在某些实施方案中，水溶性化合物在25℃下具有大于每100mL水10g的溶解度。在某些实施方案中，水溶性化合物在25℃下具有大于每100mL水25g的溶解度。在某些实施方案中，水溶性化合物在25℃下具有大于每100mL水50g的溶解度。在某些实施方案中，水溶性化合物在25℃下具有大于每100mL水75g的溶解度。在某些实施方案中，水溶性化合物在25℃下具有大于每100mL水100g的溶解度。致孔剂的实例包括糖类(例如山梨糖醇、葡聚糖(聚(葡萄糖))、淀粉类)、盐类、糖醇、天然聚合物、合成聚合物和小分子。
[0146] 在某些实施方案中，在用于制备本发明的骨锚的复合材料或非复合材料中使用糖类作为致孔剂。糖类可以是单糖、二糖或多糖。糖类可以是天然或合成的糖类。优选，糖类是生物相容的、可生物降解的糖类。在某些实施方案中，糖类是多糖。示例性的多糖包括纤维素类、淀粉类、直链淀粉、葡聚糖、聚(葡萄糖)、糖原等。在某些实施方案中，多糖是葡聚糖。已经发现，非常高分子量的葡聚糖作为致孔剂特别有用。例如，葡聚糖的分子量可以在约500,000g/mol到约10,000,000g/mol的范围内，优选为约1,000,000g/mol到约3,000,000g/mol。在某些实施方案中，葡聚糖的分子量约为2,000,000g/mol。分子量高于
10,000,000g/mol的葡聚糖也能用作致孔剂。任何形式(例如粒子、颗粒、纤维、细长纤维)的葡聚糖都可用作致孔剂。在某些实施方案中，葡聚糖纤维或细长纤维在复合材料或非复合材料骨锚中用作致孔剂。葡聚糖的纤维可以使用任何已知的方法形成，包括挤压和沉淀。
可以通过向极性较低的溶剂例如90-100％醇类(例如乙醇)溶液中加入葡聚糖水溶液(例如5-25％葡聚糖)进行沉淀，来制备纤维。以纤维形式沉淀出来的葡聚糖在本发明的骨锚中作为致孔剂特别有用。葡聚糖可以是复合材料或非复合材料的约15重量％到约30重量％。在某些实施方案中，葡聚糖为约15重量％、20重量％、25重量％或30重量％。也可以使用较高或较低百分率的葡聚糖。一旦具有葡聚糖作为致孔剂的本发明的锚被植入对象后，葡聚糖就非常快地溶解掉。在约24小时内，几乎所有葡聚糖都从材料中出去，在被植入的骨锚中留下孔隙。使用葡聚糖的优点在于它在血管外空间中表现出止血性质。因此，骨锚中的葡聚糖可以减少植入位点处或附近的出血。
10,000,000g/mol的葡聚糖也能用作致孔剂。任何形式(例如粒子、颗粒、纤维、细长纤维)的葡聚糖都可用作致孔剂。在某些实施方案中，葡聚糖纤维或细长纤维在复合材料或非复合材料骨锚中用作致孔剂。葡聚糖的纤维可以使用任何已知的方法形成，包括挤压和沉淀。
可以通过向极性较低的溶剂例如90-100％醇类(例如乙醇)溶液中加入葡聚糖水溶液(例如5-25％葡聚糖)进行沉淀，来制备纤维。以纤维形式沉淀出来的葡聚糖在本发明的骨锚中作为致孔剂特别有用。葡聚糖可以是复合材料或非复合材料的约15重量％到约30重量％。在某些实施方案中，葡聚糖为约15重量％、20重量％、25重量％或30重量％。也可以使用较高或较低百分率的葡聚糖。一旦具有葡聚糖作为致孔剂的本发明的锚被植入对象后，葡聚糖就非常快地溶解掉。在约24小时内，几乎所有葡聚糖都从材料中出去，在被植入的骨锚中留下孔隙。使用葡聚糖的优点在于它在血管外空间中表现出止血性质。因此，骨锚中的葡聚糖可以减少植入位点处或附近的出血。
[0147] 包括药剂的小分子也可以在本发明的复合材料或非复合材料骨锚中用作致孔剂。可以用作致孔剂的聚合物的实例包括聚(乙烯吡咯烷酮)、支链淀粉、聚(乙交酯)、聚(丙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)。典型使用低分子量聚合物作为致孔剂。在某些实施方案中，致孔剂是聚(乙烯吡咯烷酮)或其衍生物。在一些实施方案中，比周围的复合材料或非复合材料除去得更快的增塑剂也可以被考虑作为致孔剂。
[0148] 在某些实施方案中，本发明的骨锚可以包含润湿剂或润滑剂。适合的润湿剂包括水、有机质子溶剂、有机非质子溶剂、水性溶液例如生理盐水、浓盐水溶液、糖溶液、任何种类的离子性溶液以及液体多羟基化合物例如甘油、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和甘油酯，以及任何这些的混合物。生物流体也可以用作润湿剂或润滑剂。可用于本发明的骨锚的生物流体的实例包括血液、淋巴、血浆、血清或骨髓。润滑剂可以包括例如聚乙二醇，其可以与聚合物或其他组分组合以降低粘度。替代或附加地，在制造锚中使用的颗粒材料或形成的锚，可以通过溅射、热蒸发或本技术领域的专业人员已知的其他技术，用聚合物进行涂层。
[0149] 此外，本发明的复合材料或非复合材料可以含有一种或多种生物活性分子，包括生物分子、小分子和生物活性剂，以促进骨生长和结缔组织再生，和/或加速愈合。可以掺入的材料的实例包括使用标准技术分离的趋化因子、血管生成因子、骨细胞诱导物和刺激物，其中包括细胞因子大类例如骨生长因子的TGF-β超家族、骨形态发生蛋白家族、骨诱导物和/或骨髓或骨形成前体细胞。这些可以包含的材料的来源和量对于本技术领域的专业人员来说是已知的。
[0150] 在某些实施方案中，用于制备本发明的骨锚的复合材料或非复合材料包含抗生素。抗生素可以是杀菌剂或抑菌剂。材料中也可以包含其他抗微生物剂。例如，在复合材料或非复合材料中可以包含抗病毒剂、抗原生动物剂、抗寄生虫剂等。其他适合的抑菌/杀菌剂包括抗生素、聚维酮、糖类及其混合物。
[0151] 生物活性材料，包括生物分子、小分子和生物活性剂，也可以与用于制造复合材料或非复合材料骨锚的聚合物和/或粒子组合，以例如刺激特定的代谢功能、召集细胞或减轻炎症。例如，在骨锚材料中可以包含核酸载体，包括质粒和病毒载体，它们将被导入患者的细胞并引起生长因子例如骨形态发生蛋白的产生。生物活性剂包括但不限于抗病毒剂、抗微生物剂、抗生剂、氨基酸、肽、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、抗体、甾类化合物、抗生素、抗霉菌剂、细胞因子、维生素、糖类、脂类、细胞外基质、细胞外基质组分、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长因子、抗排斥剂、止痛剂、抗炎剂、病毒载体、蛋白合成辅因子、激素、内分泌组织、合成剂、酶、带有实质细胞的聚合物-细胞支架剂、血管生成药物、胶原蛋白点阵、抗原性剂、细胞骨架剂、干细胞包括源自胚胎来源、成年组织例如脂肪、骨髓、人类脐带血管周围细胞、子宫内膜/月经等的干细胞、骨消化物、抗肿瘤剂、细胞引诱剂、纤连蛋白、生长激素细胞附着剂、免疫抑制剂、核酸、表面活性剂、羟基磷灰石和渗透增强剂。其他示例性物质包括趋化因子、血管生成因子、镇痛剂、抗生素、抗炎剂、骨形态发生蛋白，以及促进复合材料或非复合材料中聚合物的细胞指导的降解或重塑和/或新组织(例如骨)的发育的其他生长因子。RNAi或其他技术也能用于减少各种因子的产生。
[0152] 为了增加体内生物降解，构成本发明的骨锚的材料也可以包含不同的酶。适合的酶或类似试剂的实例是具有酯水解能力的蛋白酶或水解酶。这样的酶包括但不限于蛋白酶K、菠萝蛋白酶、链霉蛋白酶E、纤维素酶、葡聚糖酶、弹性蛋白酶、血纤维溶酶链激酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、枯草杆菌蛋白酶、梭状芽孢杆菌肽酶A(chlostridopeptidase A)、无花果蛋白酶、羧肽酶A、果胶酶、果胶酯酶、氧化还原酶、氧化酶等。包含适量的这种降解增强剂可用于调控植入物的持续时间。
[0153] 这些添加的组分不需与用于制造本发明骨锚的材料的组分共价键合。添加的组分可以使用上面描述的成层技术以及例如喷涂、浸涂、溅射、热蒸发，选择性地分布在本发明的骨锚表面上或表面附近。尽管当锚在植入位点中被操作时锚的表面可能有些混合，但表面层的厚度将确保至少一部分表面层保留在本发明的骨锚表面处或附近。在一些实施方案中，生物活性组分在骨粒子与聚合物复合之前与骨粒子共价连接。例如，具有胺基、羧基、羟基或巯基的硅烷偶联剂可以通过硅烷连接到骨粒子上，然后连接到生物分子、小分子或生物活性剂上的反应性基团上。
[0154] 构成骨锚的材料可以用细胞接种。在某些实施方案中，获得患者自身的细胞，并用于制备形成锚的复合材料和非复合材料。可以选择某些类型的细胞(例如成骨细胞、成纤维细胞、干细胞、成骨细胞谱系的细胞等)用于制备复合材料或非复合材料。细胞可以从骨髓、血液、脂肪、骨、肌肉、结缔组织、皮肤或其他组织或器官收获。在某些实施方案中，收获患者自身的细胞，任选进行筛选、扩增并使用在复合材料或非复合材料中。在其他实施方案中，收获患者的细胞，筛选而不扩增，并用于制备复合材料或非复合材料。或者，可以使用外源细胞。用于复合材料或非复合材料的示例性细胞包括间充质干细胞和结缔组织细胞，包括成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞、前成骨细胞和成骨细胞谱系的部分分化的细胞。细胞可以被遗传工程改造。例如，细胞可以被工程化改造以生产骨形态发生蛋白。
[0155] 在聚合物组分当被加热时变为可成型的实施方案中，被复合材料或非复合材料中的粒子吸收的热量可以增加材料的冷却时间，延长将材料形成为锚或使锚适合于植入位点的可用时间。取决于粒子和聚合物组分的相对热容量和粒子的尺寸，在聚合物独自已经冷却的时间之后，粒子可能继续将热量释放到周围的聚合物中。可以优化复合材料中的粒子的尺寸和密度分布，以调整植入期间和之后释放到被植入的骨锚的部分中的热量。
[0156] 骨锚的设计
[0157] 在各种不同实施方案中，提供了预制成具有各种不同特点的各种形状和尺寸中任一种的本发明的骨锚。例如，骨锚的形状可以包括杆状、圆柱形、逐渐变细的圆柱形、圆锥形、矩形、立方体、椭圆柱形、部分圆柱形条、管、多角管形和角锥形。在一些实施方案中，本发明的骨锚是郁金香形。骨锚的尺寸可以包括约5毫米(mm)到约50毫米任何值的外径，以及约5毫米到约75毫米任何值的长度。在一些实施方案中，本发明的骨锚的外径在约5mm到约10mm、约10mm到约15mm、约15mm到约20mm、约20mm到约30mm、约30mm到约40mm，以及约40mm到约50mm。在一些实施方案中，本发明的骨锚的长度在约5mm到约10mm、约10mm到约15mm、约15mm到约20mm、约20mm到约30mm、约30mm到约40mm、约40mm到约50mm、约50mm到约60mm，以及约60mm到约75mm。具体的形状和尺寸可以根据植入位点处空隙的尺寸进行选择。锚的特点可以包括布置在锚的外和/或内表面上的螺纹、脊、凹槽、狭槽、锁闭缘、突起、隆起、倒刺，以及各种不同的头部设计，例如盘状头、带法兰的头、带狭槽的头、六角头、方头和无头。在各种不同实施方案中，本发明的骨锚包含中空芯、沿着锚的至少一部分纵向延伸的一个或多个裂缝或分裂，其中骨锚的至少一部分在螺钉或紧固装置插入到中空芯中后，可以向外径向扩开。在一些实施方案中，骨锚没有沿着锚纵向延伸的裂缝或分裂。
[0158] 在一些实施方案中，骨锚被提供为一团材料，其可以成型为适于放置在骨的外科介入位点中的形状。例如，骨锚包含由新泽西Eatontown的Osteotech，Inc.提供的Plexur TMM 材料。在各种不同情况下，材料可以被制成可模压的并压进骨的空隙中。然后可以将材料硬化，随后钻孔、绞孔、切削、磨光、车螺纹或其任何组合。
[0159] 现在参考图1，在正视图(1A)和底视图(1B)中描绘了骨锚100的实施方案。骨锚包含适于放置在骨中空隙中的细长元件，并且也适于接纳和固定紧固装置。锚具有长度L，形状基本上为圆柱形，具有中空芯101。所显示的锚100具有近端105和远端195，并且狭槽120整合在锚壁110的远端，沿着锚的长度延伸了长度Le。骨锚的形状可以是管状并具有内径Di和内表面150以及外径Do和外表面155。对于图1A-1B中显示的实施方案来说，Di和Do二者沿着锚的长度都是基本上恒定的。在某些实施方案中，锚的长度L可以在约3毫米(mm)到约5mm、约5mm到约10mm、约10mm到约20mm、约20mm到约40mm以及约40mm到约80mm的范围内。锚的最大外径Do可以在约5mm到约10mm的范围内，并且锚的最大内径Di可以在约2mm到约8mm的范围内。锚的最大外径可以在约10mm到约20mm的范围内，并且锚的最大内径可以在约8mm到约17mm的范围内。在用于初次放置本发明的骨锚的某些实施方案中，锚具有约6mm的外径和约5mm的长度。在某些用于外科修正术的实施方案中，锚具有约9mm到约11mm范围内的外径和约6mm到约7mm范围内的长度。
[0160] 在某些实施方案中，内表面150整合有螺纹、棱、脊、凹槽或其它突起或凹陷，提供了用于将紧固装置插入和固定或联接到锚100上的特征。在各种不同实施方案中，紧固装置可以是螺钉、销钉、杆、螺栓、弹簧销、铆钉状销钉等。在一些实施方案中，紧固装置包括一个或多个纵向定向的孔洞或凹槽，并且一个或多个孔洞或凹槽适合于容纳导丝、杆或销钉，以帮助放置紧固装置。紧固装置可以包含匹配的螺纹、棱、脊、凹槽等以增加其在骨锚内的固定。此外，锚的外表面155可以整合有螺纹、棱、脊、凹槽或其他突起或凹陷，以便于锚紧固放置在植入位点中。在某些实施方案中，外表面155用促进骨生长到植入物并进入植入物的生物活性材料例如羟基磷灰石处理。在某些实施方案中，狭槽120沿着锚的长度延伸约四分之一、约四分之一到约二分之一、约二分之一、约二分之一到约四分之三、约四分之三或大于四分之三。可以有1、2、3、4、5或6个狭槽120整合在锚壁110中。
[0161] 骨锚可以整合各种不同的形状特点。例如，锚的内径Di可以沿着锚的长度连续或以逐步的方式变化。例如，如图4A中所示，它可以在远端195处比近端105处更小。锚的外径Do可以沿着锚的长度连续或以逐步的方式变化。例如，在一些实施方案中，它可以在远端195处比在近端105处更小，而在某些实施方案中在远端195处比在近端105处更大。
[0162] 锚100的壁110中的狭槽120准备好允许锚整合了狭槽的部分向外径向扩开。在一些实施方案中，狭槽的深度小于锚壁的厚度，使得狭槽不贯穿锚壁。在一些实施方案中，锚是有延展性的并且没有狭槽。在各种不同实施方案中，将紧固装置插入到锚的芯101中，迫使壁径向向外并与周围的天然骨紧密接触。例如，紧固装置的直径可以略微大于Di，或紧固装置的直径可以沿着其长度逐渐增加，从略小于Di的值变化到略大于Di的值，或锚100的内径Di在其远端195处可以比在其近端105处更小。在紧固装置完全插入后，沿着带狭槽部分的外壁被迫朝外。通过这种方式，本发明的骨锚可以起到类似塑料膨胀锚的作用。锚的一部分向外径向扩开可以通过增加宿主植入位点与锚之间的接触面积，提供对抗锚的拉出的阻力。在一些实施方案中，锚的向外径向扩开和有延展性的材料性质，允许锚吻合并填充宿主植入位点的不规则和/或不均匀的几何和表面特征。
[0163] 在一些实施方案中，本发明的骨锚在水合后扩开。例如，形成锚的骨/聚合物或骨/代用品聚合物复合材料能够吸收水或生物流体。水或流体可以被吸收到骨/聚合物或骨/代用品聚合物复合材料的基质中。在某些实施方案中，吸收增加了复合材料的体积，并引起锚的外径扩开。水合后的扩开可以通过例如迫使至少一部分锚与周围的骨紧密接触，来提供锚在空隙中的固定。
[0164] 骨锚可以被预制并制造成一系列可用尺寸，或者锚可以在即将植入前成型。锚可以被插入到天然骨中的天然或制备的空隙中。例如，锚可以被放置在通过在骨中钻孔和任选刻出螺纹而制备的空隙中。
[0165] 在某些实施方案中，骨锚由如上所述可以经历相态转变的复合材料形成。相态转变可以是从可成型、可模压、挠性的或可流动的状态到基本上固体状态或刚性状态。相转变可以是可逆的，使得复合材料可以从基本上固体状态向可成型、可模压、挠性的或可流动的状态转变并回到基本上固体状态。在某些实施方案中，转变在生物相容的温度范围内或生物相容的化学条件下发生。
[0166] 在某些实施方案中，通过向复合材料加热或添加溶剂，将骨锚制成有延展性的。然后可以将锚放置在植入位点(例如骨缺陷)中，然后使复合材料固化。可以通过使复合材料达到体温、增加复合材料中聚合物的分子量、使复合材料中的聚合物交联、用UV辐射辐照复合材料、向聚合物添加化学剂或使溶剂从复合材料中扩散出去，来固化复合材料。可以允许固化的骨锚保留在位点处，提供所需的强度并在同时促进骨的愈合和/或骨生长。
[0167] 当新骨在植入位点处形成时，复合材料的聚合物组分可以降解或被再吸收。聚合物可以经过约1个月到约6年被再吸收。在一些实施方案中，聚合物经过约1个月到约3个月、约3个月到约6个月、约6个月到约12个月、约12个月到约18个月、约1年到约2年、约2年到约3年、约3年到约4年、约4年到约5年、以及约5年到约6年的时间长度被再吸收。当复合材料被细胞侵入或新骨长入时，在短至一周内，锚可以开始被重塑，即被含有新细胞的宿主骨组织代替。重塑过程可能持续数周、数月或数年。
[0168] 图2A-2B描绘了具有头201和螺距为p的螺纹255的骨锚的实施方案。图2B是锚的自底向上视图。螺纹形成在锚的外表面上，使得锚可以被拧入植入位点。所显示的锚具有四个狭槽120和横穿锚头202延伸的狭槽212。螺丝刀或类似的扭矩引发机械可以插入到狭槽212中，以辅助锚插入植入位点。在图2A-2B中显示的锚被描绘成盘状头样式的，尽管也可以使用其他的头样式，例如圆头、椭圆头、平头、子弹头、六角头、凹头(socket head)等。在一些实施方案中，锚可以没有向外的带法兰的头。在一些实施方案中，在插入螺钉或紧固装置后，锚的有槽部分的下部向外径向扩开。锚的一部分向外径向扩开可以为锚的拉出提供阻力。
[0169] 具有六角头302的锚的实施方案显示在图3A-3B中。图3B中显示了自顶向下的视图。对于该实施方案来说，在插入植入位点的过程中，各种扳手类型中的任一种，例如可调整的、方头、套筒、12点扳手，被用来向锚施加扭矩。
[0170] 尽管图2和图3的实施方案描绘了沿着锚的基本上恒定的外径表面，螺距p一致的螺纹，但其他实施方案包含了可变螺距的螺纹和/或逐渐变细的外径表面。当锚在植入位点中上紧时，可变螺距的螺纹和/或逐渐变细的外径表面可以便于锚在植入位点中的结合。在其他实施方案中，外表面是带棱的，例如，在圆柱体的外周周围具有多个平行的脊。在其他实施方案中，外表面具有一个或多个沿着圆柱体的表面纵向延伸的凹槽或脊。凹槽或脊可以沿着外表面基本上直线延伸，或可以沿着表面以略微螺旋的轨迹延伸。纵向凹槽或脊可以防止锚在植入位点中旋转。在一些实施方案中，锚包含螺纹与凹槽或脊的组合，或带棱的结构与凹槽或脊的组合。
[0171] 图4A-4C描绘了具有不同特征的骨锚的实施方案。对于任何所描绘的实施方案，包括图1-6和图8的实施方案来说，至少一部分外表面和所有或一部分内表面可以包含螺纹、棱、凹槽、脊、倒刺或其他特征，以改进锚对周围骨的抓握和紧固装置对锚的抓握。在图4A中，内径Di从近端处的值向远端处的较小值连续变化。所产生的内表面450的形状为圆锥形。紧固装置也可以具有互补的圆锥或逐渐变细的形状。在图4B中，内径和外径二者都在锚的远端逐渐变细为较小的值，为内表面450和外表面455提供了圆锥形状。在某些实施方案中，形状基本上如图4B中所示的锚被用于将椎弓根螺钉放置在椎弓根中。在某些实施方案中，锚由包含骨或骨代用品以及聚合物(例如PLGA、PLA、PGA、聚酯类、聚己内酯、聚氨酯类等)的复合材料制成。在某些实施方案中，锚由新泽西Eatontown的Osteotech，TM
Inc.提供的Plexur P 材料预制而成。在某些实施方案中，锚由在本文中引为参考的专利或专利申请之一中描述的材料制成。对于图4A-4B中显示的任一实施方案来说，具有统一直径或逐渐变细的直径的紧固装置在完全插入后，能够迫使壁沿着有狭槽部分在远端处径向向外。
Inc.提供的Plexur P 材料预制而成。在某些实施方案中，锚由在本文中引为参考的专利或专利申请之一中描述的材料制成。对于图4A-4B中显示的任一实施方案来说，具有统一直径或逐渐变细的直径的紧固装置在完全插入后，能够迫使壁沿着有狭槽部分在远端处径向向外。
[0172] 在图4C中，内径以逐步的方式变化。锚451位于近端的部分具有第一个内径值。该直径可以足够大，使得带螺纹的紧固装置能够穿过去。锚452的一部分具有比第一个值更大的第二个内径值。锚453的一部分具有第三个内径值，它可以足够小，以啮合插入的紧固装置的螺纹。狭槽460沿着壁尺寸最薄的部分452，合并在锚中。在某些实施方案中，紧固装置在插入时与带螺纹的部分453啮合，并且当上紧时起到将锚沿着其长度压紧的作用。压紧作用迫使沿着部分452的壁径向向外，并与周围的天然骨紧密接触。在某些情况下，图4C中描绘的骨锚起到与莫莉螺栓锚(molly bolt anchor)或套筒型空心墙锚类似的功能。
[0173] 本发明的骨锚可以适合于接纳卡口类型的紧固装置，其中卡口紧固装置在插入后可以旋转到锁定位置。图5中显示了具有提供卡口类型紧固的特征的骨锚501和紧固装置500的实施方案。锚501在其远端含有至少一个狭槽120。狭槽120在远端沿外周开口，具有倾斜剖面568和缩进处570。锚的内表面包含基本上与狭槽对齐的凹槽548。锚的内径从其近端向其远端逐渐减小，其圆锥形状基本上与紧固装置500的轴535匹配。销钉538延伸通过紧固装置的轴535，并在插入后容纳在锚的凹槽548中。紧固装置可以提供所示的头530，并且头可以具有六角凹进532用于插入施加扭矩的工具。在紧固装置500基本上完全插入到锚501中之后，销钉538沿着凹槽548和狭槽120穿过到达倾斜剖面568附近的位置。在该点处，可以将施加扭矩的工具插入到凹进532中并旋转紧固装置500，使得销钉538与倾斜剖面568啮合。进一步旋转可以将紧固装置向下拉，使锚的壁在远端径向向外扩开，并将销钉移动到缩进处570，由此紧固装置变得基本上锁定在位。
[0174] 本发明的骨锚可以适合于接纳锁闭式铆钉样紧固装置，其中紧固装置可以被轻敲、挤压或击打到锚中的锁定位置。在图6中描绘的某些实施方案中，骨锚601和紧固装置600可以包含提供锁闭式铆钉样操作的特征。锚601具有基本上圆锥形状的内表面，并在其远端包含一个或多个狭槽120。此外，在内表面上，在远端提供了带法兰的缘670。紧固装置600具有基本上与锚的内表面形状匹配的逐渐变细的轴635。紧固装置包括近端头630和远端脚638。脚的外径值足够小以允许插入到锚的近端中，但是比锚远端的内径值大。在插入后，将紧固装置600向下挤压或轻敲到锚601中。当敲入时，脚638迫使壁在远端径向向外，增加了它们与周围天然骨的接触。当完全插入时，脚638锁在带法兰的缘670上，基本上将紧固装置600锁定在锚601中。
[0175] 在一些实施方案中，紧固装置500、600的轴535、635具有一个或多个沿着其外表面纵向延伸的凹槽，或具有一个或多个纵向延伸通过紧固件的孔637。所述一个或多个孔不需位于轴的中央。在某些实施方案中，所述一个或多个凹槽或一个或多个孔容纳一个或多个导丝或销钉。例如参考图6，导丝或销钉可以放置在骨中制备的空隙中的基本上中央。通过首先将导丝或销钉从中央穿过锚，可以将锚601引导到植入位点。然后可以通过将锚沿着导丝或销钉滑动，将其引导到植入位点。一旦锚601就位，就能以类似方式将紧固件600引导到锚。随后可以除去导丝、杆或销钉。
[0176] 在某些实施方案中，在图1-6任一个中描绘的骨锚以零件提供，零件合在一起形成锚。例如，任何所描绘的锚可以沿着其对称轴二等分或四等分，并且可以将每个零件顺序插入到植入位点中。
[0177] 在各种不同实施方案中，骨锚原位或在体内形成。图7用横截面正视图描绘了可用于体内原位形成骨锚的紧固装置模700。紧固装置模一般复制了紧固装置，但是可以由与固化的骨锚复合材料粘附极小的单独的材料制成或掺有这种单独的材料。例如，模700可以由聚四氟乙烯(PTFE或特氟龙)制成，或在其轴742上包含特氟龙或含氟聚合物涂层。在一些实施方案中，模700可以由抛光的金属制成。紧固装置模700可以包含带螺纹的、带凹槽的、带棱的或光滑的轴742、头730和半柔性的法兰或垫圈733。在一些实施方案中，紧固装置模700具有纵向延伸通过其轴742的一个或多个孔，或在轴742的外表面上纵向取向的一个或多个凹槽，用于容纳一个或多个导丝或销钉，并辅助将模700放置在植入位点处。法兰或垫圈可以包含一个或两个贯穿垫圈的孔735、736。在使用中，模700可以基本上居中放置在植入位点中，例如用虚线790指示的骨中的空隙中，并牢固保持在位。空隙的形状可以如图所示是不规则的。然后可以通过孔736注入可流动的骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料，填满模700与周围的骨790之间的空隙。在一些实施方案中，注入可以使用导管、例如具有3mm直径孔的导管来进行。当复合材料从垫圈下或通过孔735出现时，空隙将已被填满。当复合材料固化时，可以移除模700，例如通过将施加扭矩的工具放置在头730上并将模从植入位点旋出或抽出。然后，可以将紧固装置放置在抽出模700后留下的空隙中。在一些实施方案中，代替模700的是，将紧固装置直接用于植入位点处，消除了对复合材料固化后取出模700的需要。
[0178] 在一些实施方案中，金属模700与形状相似的特氟龙模相比提供了更高的热容量，并可以提供被加热的复合材料的更快速冷却。金属模可以用含氟聚合物涂层，以降低模700与冷却的复合材料之间的粘附。
[0179] 在一些实施方案中，导管和模700适合于提供将模700引导到植入位点和用复合材料填充空隙780两种功能。例如，导管可以放置成一端在骨缺陷内。可以通过将导管穿过贯通模700的纵向孔782，将模700放置在导管上。然后可以通过导管将模700向下引导到骨缺陷中。然后可以将可流动复合材料的供应源连接到导管上。然后可流动的复合材料可以经导管投送到骨缺陷处。在可选实施方案中，模700可以穿在导管上，复合材料的供应源与导管相连，然后将导管的一端定位在骨缺陷中。
[0180] 在图8中描绘了郁金香形状的骨锚800的实施方案。对于这个以及类似的实施方案来说，锚800的远端895向外张开，并包含狭槽820。锚的远端895的向外张开可以提供对抗锚的拉出的阻力。在远端895中可以具有1、2、3、4或更多个狭槽820，并且在将螺钉或紧固装置插入到锚的中央芯801中之后，这些狭槽可以提供锚远端的向外径向扩开。在一些实施方案中，郁金香形状的锚800可以在其近端包含头802，或者在一些实施方案中可以不包含头。在一些实施方案中，郁金香形状的锚800在其外表面855和/或内表面850上包含螺纹、棱、脊或凹槽或其任何组合。
[0181] 图9中描绘了带翼的锚900的实施方案。带翼的锚900在其远端995包含两个翼970。在将锚900插入孔或空隙之前，翼970可以朝向彼此折叠，使得它们滑过孔。在插入后，翼970可以展开，螺钉或紧固装置可以插入到锚的中空芯901中。螺钉的插入可以与翼
970啮合，将它们向后拉向锚的近端905。翼970可以提供对抗锚拉出的阻力。在一些实施方案中，带翼的锚900具有头902，而在某些实施方案中锚可以被提供成不带头。
970啮合，将它们向后拉向锚的近端905。翼970可以提供对抗锚拉出的阻力。在一些实施方案中，带翼的锚900具有头902，而在某些实施方案中锚可以被提供成不带头。
[0182] 在某些实施方案中，本发明的骨锚，例如在图1-9中描绘的任何锚，适合于容纳支撑丝或杆。支撑丝或杆可以在植入位点处提供附加强度。支撑丝或杆的容纳处可以包括作为骨锚模的一部分的沟槽或孔。例如，在一些实施方案中，容纳沟槽沿着锚的内表面或外表面纵向延伸，或横过锚的头部。在一些实施方案中，容纳孔纵向延伸通过锚体或锚头，或横穿过锚体或锚头。在某些实施方案中，方法包括准备接纳骨锚的位点。
[0183] 在某些实施方案中，本发明的骨锚在放置到骨中的空隙中之前预制成锚状形状。预制的形状可以是图1-9中所示的任何形状，或适合于锚定紧固装置的类似形状。在一些实施方案中，预制的锚包含骨/聚合物复合材料。在一些实施方案中，预制的锚包含骨TM
代用品/聚合物复合材料。在某些实施方案中，使用例如Plexur P 材料，一种由新泽西Eatontown的Osteotech，Inc.提供的、皮质纤维悬浮在可再吸收的多孔聚丙交酯-共-乙交酯支架中并含有促进骨愈合的钙、磷酸盐、微量元素和细胞外基质蛋白的骨传导性生物TM
复合材料，或同样由Osteotech，Inc.提供的Plexur M 材料，来制造预制骨锚。预制的骨锚可以提供成能够覆盖骨中各种放置位点的一系列尺寸和形状。例如，在评估了骨中的放置位点后，主治医生可以从一组骨锚中选择一种被认为适合或最适合于放置位点的预制骨锚。
代用品/聚合物复合材料。在某些实施方案中，使用例如Plexur P 材料，一种由新泽西Eatontown的Osteotech，Inc.提供的、皮质纤维悬浮在可再吸收的多孔聚丙交酯-共-乙交酯支架中并含有促进骨愈合的钙、磷酸盐、微量元素和细胞外基质蛋白的骨传导性生物TM
复合材料，或同样由Osteotech，Inc.提供的Plexur M 材料，来制造预制骨锚。预制的骨锚可以提供成能够覆盖骨中各种放置位点的一系列尺寸和形状。例如，在评估了骨中的放置位点后，主治医生可以从一组骨锚中选择一种被认为适合或最适合于放置位点的预制骨锚。
[0184] 在某些实施方案中，本发明的骨锚不是预制的。相反，骨锚可以是可模压的或被制成可模压的，用于放置在骨中的放置位点处。非预制的锚可以不具有图1-9中所示的具体特征。非预制的锚可以提供为骨/聚合物或骨代用品/聚合物材料的固体料团。在某些实TM施方案中，使用由Osteotech，Inc.提供的Plexur P 材料或同样由Osteotech，Inc.提供TM
的Plexur M 材料来制造非预制的骨锚。非预制的锚基本上可以提供成材料的柱体，例如材料的实心柱体、逐渐变细的柱体、椭圆形状的柱体、椭球体、带芯销钉，或作为材料的正方体、矩形块或球体。在一些实施方案中，非预制的骨锚可以提供成能够覆盖骨中各种放置位点的一系列尺寸和形状。在评估了骨中的放置位点后，主治医生可以从一组非预制骨锚中选择一种被认为适合或最适合于适应放置位点的骨锚。在某些实施方案中，非预制锚被提供成可模压物质，其在放置到骨中之后可以固化。在一些实施方案中，非预制锚被提供成基本上固体或半固体料团，其通过施加热量或添加剂可以变得可模压。当可模压时，非预制锚可以由进行放置的主治医生或临床医生塑造成骨中放置的形状。在各种不同实施方案中，非预制锚可以由主治医生通过例如模压、压制、雕刻、切削、磨削、钻孔、车螺纹、扩孔及其任何组合，来适应放置在骨放置位点中。
的Plexur M 材料来制造非预制的骨锚。非预制的锚基本上可以提供成材料的柱体，例如材料的实心柱体、逐渐变细的柱体、椭圆形状的柱体、椭球体、带芯销钉，或作为材料的正方体、矩形块或球体。在一些实施方案中，非预制的骨锚可以提供成能够覆盖骨中各种放置位点的一系列尺寸和形状。在评估了骨中的放置位点后，主治医生可以从一组非预制骨锚中选择一种被认为适合或最适合于适应放置位点的骨锚。在某些实施方案中，非预制锚被提供成可模压物质，其在放置到骨中之后可以固化。在一些实施方案中，非预制锚被提供成基本上固体或半固体料团，其通过施加热量或添加剂可以变得可模压。当可模压时，非预制锚可以由进行放置的主治医生或临床医生塑造成骨中放置的形状。在各种不同实施方案中，非预制锚可以由主治医生通过例如模压、压制、雕刻、切削、磨削、钻孔、车螺纹、扩孔及其任何组合，来适应放置在骨放置位点中。
[0185] 在一些实施方案中，骨粒子和/或骨代用品材料的粒子与聚合物组合、混合并基本上固化，其方式使得形成具有浓度或密度梯度的骨锚。在某些实施方案中，可以将可流动的复合材料导入到模具中。可以对模具中的复合材料施加电场使粒子在复合材料中重新分布，然后将复合材料固化。在一些实施方案中，可以将可流动的复合材料导入到可透电磁的模具中。可以对复合材料施加剂量随空间而变化的辐射，例如紫外辐射、红外辐射、微波辐射，以便随着复合材料转变成基本上固体状态而进行空间选择性地固化或改变复合材料的密度。
[0186] 使用本发明的骨锚的方法
[0187] 在一个方面，本发明包括了在各种外科手术程序中使用本发明的骨锚的方法。方法可用于整形外科手术和牙科，并可能在脊椎外科或骨外科中特别有用。本发明的骨锚可用在放置椎弓根螺钉的方法中，例如在诸如椎体间融合(IBF)、前路腰椎椎体间融合(ALIF)等程序中。在各种不同实施方案中，对于其中患者存在骨质疏松的骨、患病的骨、骨缺陷、骨肿瘤、经历过外伤创伤、先前的骨外科手术或先前的关节置换的骨的外科程序来说，本文公开的方法特别有用。
[0188] 在脊椎外科应用中，本发明的骨锚可以放置在椎骨的椎弓根或椎体中。椎弓根或椎骨体可以是正常的、骨质疏松的或患病的骨。在一些实施方案中，本发明的骨锚被放置在椎骨的棘突或横突中。椎骨的棘突或横突可以是正常的、骨质疏松的或患病的骨。在某些实施方案中，本发明的骨锚被放置在骶骨中。骶骨可以是正常的、骨质疏松的或患病的骨。
[0189] 在一些实施方案中，本发明的骨锚被放置在长骨的松质骨区域中。在一些实施方案中，本发明的骨锚被放置在长骨的正常、骨质疏松或患病的区域中。在一些实施方案中，本发明的锚被放置在长骨的松质骨区域中，其中组织是正常的、骨质疏松的或患病的。在其他实施方案中，本发明的骨锚被放置在各种骨的皮质区中。在各种不同实施方案中，方法包括提供本发明的骨锚，并将骨锚放置在植入位点处的空隙中。
[0190] 在某些实施方案中，放置本发明的骨锚的方法包括将骨锚植入到对象的椎弓根或椎骨体或骶骨的空隙中，并将紧固装置固定在骨锚中。方法还可以包括将骨锚植入到对象的多个椎骨中。在一些实施方案中，放置本发明的骨锚的方法包括模压或改造锚的形状，以与椎骨或骶骨中的空隙相符或契合。
[0191] 植入位点处的空隙可以是骨中的天然空隙、缺陷、伤口或制备的空隙。天然空隙、缺陷或伤口可以是骨中的凹陷、刻痕(divot)或孔的形状。制备的空隙可以通过钻孔、扩孔、切削或磨削工艺或其任何组合除去一定量骨来形成。制备的空隙可以包括在骨中形成与要放置在空隙中的骨锚上的类似特征相配的螺纹、脊、棱或凹槽。在一些实施方案中，空隙包括缺失或发育不全的骨、缺陷或被移除的缺陷例如肿瘤或骨刺。骨锚可以包括附加材料以跨过骨的区域或包绕在一部分骨的周围。在各种不同实施方案中，空隙位于具有选自下列特征的骨中：正常骨、松质骨、患病骨和骨质疏松骨。
[0192] 本发明的骨锚可以使用本技术领域已知的任何技术施用于或放置在需要它的对象中。在各种不同实施方案中，本发明的骨锚可以插入到植入位点中。对象典型为患有与骨相关的病障或疾病的患者。在某些实施方案中，对象患有典型涉及脊柱的骨或关节疾病。在一些实施方案中，对象显示出非脊柱骨中的骨骼病障。在某些实施方案中，对象患有包括骨缺陷的疾病，例如骨转移瘤。对象典型为哺乳动物，尽管任何具有骨的动物都能从使用本发明的锚的治疗中获益。在某些实施方案中，对象是脊椎动物(例如哺乳动物、爬行类、鱼类、鸟类等)。在某些实施方案中，对象是人。在其他实施方案中，对象是驯养动物例如狗、猫、马等。
[0193] 任何骨疾病或病障都可以使用本发明的骨锚治疗，包括遗传疾病、先天性畸形、骨折、医原性缺陷、骨癌、骨外伤、需要修正的手术产生的骨缺陷或损伤、骨转移瘤、炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、自身免疫疾病、代谢疾病和退行性骨病(例如骨关节炎)。在某些实施方案中，形成或选择本发明的骨锚用于修复单纯性骨折、复合性骨折或骨不连；作为外部固定装置或内部固定装置的一部分；用于关节重建、关节固定术、关节成形术；用于脊柱修复、脊柱融合或椎体内固定；用于肿瘤外科手术；用于填充物减少；用于腰椎间盘切除术；用于椎板切除术；用于切除脊椎肿瘤；用于前颈部或胸部手术；用于修复脊柱损伤；用于脊柱侧凸、脊柱前凸或脊柱后凸的治疗；用于骨折的上颌间固定；用于颏成形术；用于颞下颌关节置换；用于牙槽嵴增高和重建；作为嵌入骨植入物；用于植入物放置和修正；用于全关节成形术的修正手术；用于分期重建外科手术；以及用于修复或置换颈椎骨、胸椎骨、腰椎骨和骶骨；以及用于螺钉或其他部件联接到骨质疏松的骨上。本发明的骨锚的其他用途包括加固锚定位点用于联接脊椎稳定化系统的部件，提供脊柱的稳定化用于脊椎融合术，包括后路腰椎椎体间融合(PLIF)，前路腰椎椎体间融合(ALIF)，经椎间孔腰椎椎体间融合(TLIF)，腰椎、胸椎或颈椎的其他椎体间融合术，颈椎、胸椎或腰椎的后外侧融合；椎骨的骨质疏松或外伤性压缩骨折的治疗，成人脊柱畸形校正，儿科脊柱畸形校正(脊柱侧凸)等。
[0194] 施加本发明的骨锚的方法可以包括下列步骤：(a)提供用于放置在植入或放置位点处的适合的骨锚，以及(b)将骨锚放置在植入位点处的空隙中。提供适合的骨锚的步骤(a)可以包括评估植入位点，并根据放置位点的尺寸、直径、形状和深度选择锚或锚材料。步骤(a)还可以包括根据复合材料的强度和耐用性、骨锚在植入位点中契合的牢固性和稳定性、骨锚被提供成有延展性或可流动状态的能力、或其在放置后被固化的能力，来选择骨锚或材料。步骤(a)还可以包括根据放置位点处天然骨的状态来选择本发明的骨锚。提供适合的骨锚的步骤(a)可以在外科介入过程中在临床环境下进行。在步骤(a)中，本发明的骨锚可以被提供成固体形式、有延展性的形式或液体形式。步骤(a)可以包括将骨锚模压成适合于放置位点的形状。将骨锚放置在放置位点的空隙中的步骤(b)可以包括通过注射、压紧、填塞、轻敲、旋紧、逐个零件插入等，将锚插入到位点中。在各种不同实施方案中，锚的注射使用导管进行。在某些实施方案中，使用的导管带有直径约为1mm、2mm、3mm、4mm、5mm或更大的孔。步骤(b)可以包括使用一个或多个导丝、杆、导管或销钉，以将骨锚和/或紧固装置引导到植入位点。在一些实施方案中，引导装置是导管。步骤(b)还可以包括将骨锚复合材料提供成可流动或有延展性的状态，注入可流动骨锚复合材料，和/或在植入后对骨锚复合材料进行钻孔。步骤(b)还可以包括在植入后固化骨锚。步骤(b)也可以包括例如通过雕刻、砂磨或磨削来修改骨锚的形状，以便它可以被植入位点接纳。在某些实施方案中，步骤(b)可以包括在植入位点处提供紧固装置模，并将可流动的骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料注入到模中和/或模周围。步骤(b)可以包括使骨锚复合材料在放置后固化。在某些实施方案中，施加本发明的骨锚的附加步骤任选地包括(c)评估天然骨的长入或评估至少一部分本发明的骨锚的替代或再吸收，(d)在植入后将紧固装置插入到骨锚中，(e)调适植入位点使其适合接纳骨锚，以及(f)将假体联接到骨锚的一部分上或与骨锚相连的紧固装置上。调适植入位点的步骤(e)可以包括对放置位点进行钻孔、扩孔、切削、磨削和/或车螺纹，以便它能够接纳本发明的骨锚。在某些实施方案中，施加本发明的骨锚的步骤可以在患者上以分隔很开的时间点进行，例如这可以在分期外科手术中进行。作为分期手术的实例，可以在第一次外科介入过程中放置一个或多个本发明的骨锚。所述一个或多个锚可以被放置并固定在远离的固定点。在第一次外科介入过程中，螺钉或紧固装置可以与一个或多个锚一起放置。在随后的手术中，校正局部变形所需的零部件可以被放置和固着在本发明的锚上。本技术领域的专业人员应该认识到，上述步骤(a)-(f)以及补充步骤的任何组合，可以用于施加本发明的骨锚。
[0195] 作为上述步骤所能形成的许多方法之一的实例，用于施加本发明的骨锚的方法包括(i)选择适合在植入位点处使用的骨锚复合材料；(ii)使复合材料成为可流动状态；(iii)将可流动复合材料注入植入位点，其中注射可以使用导管进行；以及(iv)在植入位点中的复合材料内形成孔。在一些实施方案中，孔通过对复合材料进行钻孔来形成。在一些实施方案中，通过在复合材料固化之前将销钉放置在复合材料中并在复合材料固化后抽出销钉，在复合材料中形成孔。销钉可以用防粘化学剂涂层。随后，可以将螺钉或紧固件放置在孔中。
[0196] 作为另一种方法的实例，用于施加本发明的骨锚的方法可以包含(i)在正常或骨质疏松的骨中通过例如钻孔制备孔；(ii)将引导销钉或导丝放置在孔中；以及(iii)将本发明的骨锚放置在销钉或导丝上，例如将锚穿在销钉或导丝上，并用引导销钉或导丝将锚引导到植入位点处。在一些实施方案中，方法还包括(iv)除去销钉或导丝；以及(v)将紧固装置插入到锚中。在一些实施方案中，替代步骤(iv)和(v)包括(iv)将紧固装置放置在销钉或导丝上，例如将紧固装置穿在销钉或导丝上，并将紧固装置引导到锚；(v)将紧固装置插入锚中，(vi)取出引导销钉或导丝。
[0197] 用于放置本发明的骨锚的程序的实施方案任选包括通过例如钻孔或扩孔来制备孔；任选地将引导销钉或导丝放置在孔中；将本发明的骨锚带到销钉或导丝上；在导丝或销钉的帮助下将锚放置在植入位点中，例如将锚沿着导丝或销钉滑入制备的孔中，除去销钉或导丝；以及将螺钉或其他类型的紧固件放置在锚中。在一些实施方案中，螺钉或其他类型的紧固件具有纵向延伸通过其轴的孔，使得螺钉或紧固件也可以在导丝或销钉上被导入锚中，然后除去导丝或销钉。
[0198] 本发明的骨锚的其他应用包括它们在各种牙科程序中的使用。例如，本发明的骨锚可用于放置假牙植入物。在这种应用中，骨锚可以为需要螺钉联接的牙齿植入物提供牢固的联接位点。牙齿植入术可以在几个分阶段的步骤中执行，包括制备植入位点、将本发明的骨锚放置在植入位点中、允许植入位点处的骨生长、将螺钉放置在锚中、将牙齿植入物与螺钉联接的步骤。在一些实施方案中，在将锚放置在位点处之前，将螺钉或紧固装置放置在锚中。
[0199] 本发明的骨锚典型在临床环境下施加到患者。在某些实施方案中，骨锚在外科手术期间施加。骨锚可以通过压紧、轻敲或将其旋在位置中，放置到植入位点处。在一些实施方案中，将植入位点钻和刻以提供螺纹，用于将骨锚旋入天然骨中。在一些实施方案中，可以通过从骨锚切下一部分并用解剖刀或其他工具切削或修整其长度，使骨锚粗略成型，以契合植入位点处的空隙。
[0200] 本发明的骨锚可以用在与脊椎外科手术相关的各种不同方法中，在这些脊椎外科手术中将一个或多个椎弓根螺钉放置在一个或多个椎骨的一个或多个椎弓根中。在某些实施方案中，本发明的骨锚被放置在椎弓根中的空隙和/或椎骨体中的空隙中，以接纳椎弓根螺钉。在椎骨中放置椎弓根螺钉的实例描述在Y.J.Kim和L.G.Lenke的题为“胸椎椎弓根螺钉的放置：徒手技术”(Thoracic pedicle screw placement：free-hand technique)，Neurology India，Vol.53，pp.512-519，2005年12月的文章中，其在此引为参考。在一些实施方案中，骨锚被放置在横突或棘突中的空隙中。在一些实施方案中，骨锚被放置在骶骨中的空隙中。在各种不同的情况下，放置在椎骨中的骨锚增加了植入位点的整体性，用于接纳紧固装置例如椎弓根螺钉、固定装置、销钉、杆、骨螺钉等。紧固装置可用于固定刚性或柔性的杆、销钉、板、椎弓根固定系统等，它们可用于一个或多个椎骨的稳定化和/或重新定位。
[0201] 在某些实施方案中，将本发明的骨锚用于脊椎外科的方法包括(a)评估植入位点和(b)按照本文描述提供本发明的骨锚以增加植入位点的整体性。例如，方法可用于增加放置位点的整体性，以将椎弓根固定装置植入患者。可以对用于将椎弓根螺钉或紧固装置放置在一个或多个椎骨中的位点、以及用于在接纳椎弓根螺钉或紧固装置的位点处增加骨的结构整体性的骨锚进行评估。方法可以在表现出选自下列任何指征的患者中进行：疼痛性脊椎不稳、椎板切除术后脊椎滑脱症、假关节、椎管狭窄、退行性脊柱侧凸、不稳定椎骨骨折、脊椎骨切开术、神经压迫、患病的骨、需要修正的以前外科介入、椎骨肿瘤或感染。
[0202] 评估植入位点的步骤可以在外科介入之前或外科介入期间进行。医生可以成像或直接检查患病区域。在一些实施方案中，医生对将在其中放置椎弓根螺钉或紧固装置的骨的特性进行评估。手术前成像和评估可以使用射线照相术和CT扫描进行。被评估的特性可以包括骨密度、骨结构、骨形状、患病区域处骨缺陷的存在、一个或多个椎弓根的横径、一个或多个椎弓根的矢状径、与将在其中放置椎弓根螺钉的椎弓根和椎骨体相关的长度，和一个或多个椎骨体的质量。基于手术前成像和评估，医生可以选择一个或多个用于在椎骨外科手术中放置的候选骨锚。在一些实施方案中，医生从一组预制和/或非预制的骨锚中选择候选骨锚。
[0203] 在某些实施方案中，评估植入位点的步骤在外科介入过程中进行。医生可以直接观察植入位点处的骨缺陷，其可能需要改变，例如移除、修正或重建。在一些实施方案中，医生在开始放置椎弓根螺钉或紧固装置的程序后遇到或发现缺陷，并对植入位点进行评估。例如，在剥去椎弓根皮质或插入椎弓根螺钉过程中可能出现骨屑或骨折。另外例如，用于为椎弓根螺钉开路或开孔的椎弓根探头可以具有不想要的破坏椎弓根或椎骨体的皮质的轨道风险，或椎弓根探头可能破坏椎弓根或椎骨体的皮质。再例如，椎弓根螺钉遇到骨质疏松的骨或磨出螺钉在其中前进的孔。这样螺钉失去了它在孔中的抓握，并且不能提供螺钉上紧在骨上。在这样和类似情况下，医生可以评估植入位点并选择本发明的骨锚来增加植入位点的整体性。在各种不同实施方案中，本发明的骨锚在骨中的空隙中提供了衬里，其能够抓牢周围的骨并提供表面以将螺钉靠着它上紧。
[0204] 提供本发明的骨锚以增加植入位点的整体性的步骤，包括将本发明的骨锚放置在植入位点处，使得骨锚提高了植入位点接纳椎弓根螺钉或紧固装置的整体性。在各种不同实施方案中，当锚提供了下列之一或二者时：(1)增加椎弓根螺钉或紧固装置在植入位点中的抓握强度和(2)增加骨锚/骨组合牢固握持椎弓根螺钉或紧固装置的结构性支持，本发明的骨锚增加了植入位点的整体性。在一些实施方案中，骨锚覆盖或修复损坏的皮质。在一些实施方案中，骨锚允许改变椎弓根探头的轨道。在一些实施方案中，本发明的骨锚被放置在椎弓根和/或椎骨体中制备好的空隙中。椎弓根和/或椎骨体可以是骨质疏松的、患病的、由于外伤改变的，或表现出结构性缺陷。
[0205] 将本发明的骨锚放置在缺陷的椎弓根中的实例描绘在图10A-10B中。椎骨1000可以显示出与正常发育的椎弓根1010相比，椎弓根1020中的缺陷或缺陷的椎弓根1020。在一些实施方案中，需要在椎骨中放置一个或两个椎弓根螺钉以稳定或固定椎骨或一个或多个邻近的椎骨。由于椎弓根的结构性缺陷，椎弓根螺钉1030一般将损坏椎弓根的皮质并使椎弓根进一步变脆弱。在某些实施方案中，制备了空隙使得骨锚1050在放置时破坏一部分椎弓根的皮质，但提供了椎弓根螺钉1030与椎弓根、椎骨体1015和上关节面1005中每个的至少一部分的固定。随着时间，骨锚1050可以在后来被再吸收并转变成骨，为缺陷的椎弓根提供了附加强度。杆或销钉可以被固定到椎弓根螺钉1030的头中的孔1035上，为一个或多个椎骨提供稳定作用或固定。
[0206] 在一些实施方案中，本发明的骨锚被制造成有延展性的，并压在缺陷的椎弓根之上或里面，或在其周围成型，以增加椎弓根的结构整体性，以便例如修复、重建或加固椎弓根。例如，异常薄的椎弓根可以用鞘状骨锚包围，所述鞘状骨锚在后来被再吸收。在一些实施方案中，将一部分骨锚放置在在椎弓根中具有不理想轨道的先导孔中，以便将椎弓根螺钉的轨道朝向更有利的轨道改变。在一些实施方案中，具有不理想轨道的先导孔被骨锚填满，并形成具有更有利轨道的新的先导孔。在一些实施方案中，以前放置错误或失效的椎弓根螺钉被取出，并将骨锚插入到空隙中，使得新的椎弓根螺钉可以放置并固定在椎骨中。在一些实施方案中，可以将一部分骨锚作为补丁施加到椎弓根或椎骨体上，以增加椎弓根或椎骨体的结构整体性。应该认识到，存在各种不同的方式用于增加椎弓根、椎骨体或椎骨的其他方面中本发明骨锚的放置位点的整体性。
[0207] 在某些实施方案中，空隙制备在椎弓根和/或椎骨体或椎骨的其他方面中，并提供了预制的骨锚以契合在制备的空隙中。预制的骨锚可以具有图1-9中描绘的任何形状或类似形状。在各种不同实施方案中，预制的骨锚提供了紧固装置与骨的牢固联接。
[0208] 在植入位点形状不规则的各种实施方案中，通过加热或添加溶剂将本发明的骨锚制成有延展性的，以便可以更容易地将其压入植入位点并适应天然骨中的不规则性。然后将骨锚基本上固化。可以通过加入试剂例如化学试剂、添加能量例如紫外光、红外辐射、微波辐射或添加或散逸热量，使锚基本上固化。在一些实施方案中，通过允许植入物冷却到体温或通过允许溶剂或增塑剂扩散出锚材料，使锚固化。
[0209] 正如本文中讨论的，在一些实施方案中，本发明的骨锚由包含能够原位聚合的单体、预聚物或远螯聚合物的复合材料制成。引发剂或催化剂可以作为锚放置步骤的一部分，在放置之前或之后，注入到组织位点中。替代或附加地，可以将锚暴露于在放置后刺激聚合、交联和固化的条件下。在另一个实施方案中，使用较低分子量的聚合物制造骨锚，并且聚合物在放置后交联和/或进一步聚合。当然，如果骨/聚合物复合材料在体温下，即使该体温高于玻璃化转变温度，仍具有足够的可延展性，锚在放置前可能不需要处理。
[0210] 植入后，本发明的骨锚典型留在植入位点处，并且随着骨在其中或周围形成时，骨锚的至少一部分被身体逐渐转变成宿主组织。典型选择骨锚设计以提供植入位点所需的机械强度。锚的至少一部分适合经过约1个月到约6年范围内任何值的时间长度被再吸收。速率可以取决于骨锚复合材料中使用的聚合物、患者发育出掺入植入物的破骨和成骨谱系细胞的能力、植入位点、伤口状态、患者、疾病状况等。在某些实施方案中，植入的骨锚保持其原始形式约1个月到约6个月。在其他实施方案中，锚保持约6个月到约1年。在其他实施方案中，锚保持约1-2年。在其他实施方案中，锚保持约2-3年。在其他实施方案中，锚保持约3-5年。在此期间，部分骨锚可以被吸收。
[0211] 另一方面，提供骨锚的步骤可以包括通过将骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料加热到使其变得可模压、挠性或可流动(例如加热到约40℃到约130℃的任何值的温度值)来制备骨锚。在各种不同实施方案中，加热复合材料的步骤可以包括将材料加热到约40℃到约45℃、约45℃到约50℃、约50℃到约55℃、约55℃到约60℃、约60℃到约70℃、约70℃到约80℃、约80℃到约90℃、约90℃到约100℃、约100℃到约110℃、约110℃到约120℃，以及在某些实施方案中约120℃到约130℃的温度范围。一旦可模压或有挠性后，就可以通过将其压制或将其注入到模具中来形成骨锚，之后，其在冷却后变成基本上刚性。在某些情况下，在放置之前对模压的锚加热使其变得半可延展，便于插入到形状不规则的空隙中。一旦锚被植入并使其冷却到体温(约37℃)后，复合材料就变得固化，提供了基本上刚性的骨锚。
[0212] 在某些情况下，提供骨锚的步骤可以包括通过将包含无机材料、骨代用品材料、骨源性材料或其组合的许多粒子与聚合物(例如聚己内酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚氨酯类等)混合，并加入溶剂或可药用赋形剂使所生成的复合材料可流动或可模压，来制备骨锚。然后可以将可流动或可模压复合材料放置在两半模具中，以形成所需形状的锚。随着溶剂或赋形剂从复合材料扩散出去，锚固化。在提供骨锚的步骤期间模压本发明的骨锚的优点，包括在主治医生在可以观察到植入位点后可以灵活选择和设计锚。
[0213] 在一些实施方案中，骨锚复合材料被转变成可流动的相态并直接注入植入位点中，使得骨锚在原位形成。例如，可以将代表紧固装置的紧固装置模放置在植入位点中其打算的位置附近。紧固装置模可以居中放置在植入位点中(参见图7)。然后可以注入可流动复合材料以填充紧固装置模与周围的骨之间的空隙。在复合材料固化到一定程度后，可以除去紧固装置模，例如旋出，留下牢固形成的与周围的天然骨紧密接触的即用锚。在某些实施方案中，构成紧固装置模的材料与固化的复合材料之间粘附性低。
[0214] 在某些实施方案中，通过将可流动或有延展性的复合材料注射、挤压或填塞在位置中，在植入位点中形成本发明的骨锚。在一些实施方案中，复合材料被赋予液体或半液体状态，并使用3mm导管注射到植入位点中。可流动骨锚复合材料可以通过导管输送到植入位点。在一些实施方案中，骨锚复合材料被赋予可延展状态，并挤压或填塞到植入位点中，例如用骨球囊填塞到位置中。在随后固化后，可以对复合材料进行调适使其夹持紧固装置，例如在复合材料中钻孔以接纳螺钉、对孔进行车螺纹、将紧固装置粘合在无螺纹的孔中等。
[0215] 套装
[0216] 另一方面，本发明提供了用于整形外科或牙科程序的各种不同套装。套装可以包含至少一个预制的骨锚，或至少足够形成一个骨锚的骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料。套装可以任选地包括任何下列：紧固装置，骨锚模具，紧固装置模，锚插入或放置工具，一个或多个骨移除工具或使放置位点适合于容纳骨锚的工具，导管，使锚的尺寸或形状适合于契合到植入位点中的工具，以及使用工具和放置锚的说明书。套装可以包含用于改变骨锚复合材料的相态的工具。
[0217] 一种类型的套装可以包含至少一个预制的本发明的骨锚、或预制锚的零件，并可以包含放置和使用锚的说明书。在一些实施方案中，套装包含多个尺寸相似或不同的预制锚，例如每个套装2、3、5、10、15个锚等，锚具有基本上相等值的直径或约5毫米到约20毫米任何值的不同直径。例如，套装可以包含两个外径约5mm的锚，两个外径约7.5mm的锚，两个外径约10mm的锚，两个外径约15mm的锚和两个外径约20mm的锚。套装可以包含混合设计，例如具有基本不变的内径和外径的锚，以及具有逐渐变化的内径和/或外径的锚。套装中提供的骨锚的长度可以是约5mm到约20mm范围内的任何值。在一些实施方案中，长度比预计植入位点所需的更长，并在锚放置前或放置后用解剖刀切成所需长度。套装可以包含与锚匹配的紧固装置，并可以包含对每个锚一种以上类型的匹配的紧固装置。在某些实施方案中，套装包含用于放置骨锚的工具，并任选地包含用于插入紧固装置的附加工具。在一些实施方案中，套装包含一个或多个用于调适植入位点以容纳骨锚的工具，例如扩孔器、钻孔、切削或磨削工具。在一些实施方案中，套装包含一个或多个用于调适骨锚以契合到植入位点中的工具，例如解剖刀、切削、磨蚀或磨削工具。套装的所有组分以及套装本身，可以被无菌包装。
[0218] 另一种类型的套装可以包含其量足以形成至少一个骨锚的一定量的骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料、一个或多个锚模具，并可以包含形成、放置和使用锚的说明书。这样的套装可以包含加热装置、溶剂、或可药用赋形剂，以使得锚可模压、挠性或可流动。套装中可以提供导管。套装可以包含相匹配的紧固装置，并对于每个锚可以包含一种以上类型的相匹配的紧固装置。在一些实施方案中，套装包含放置骨锚的工具并可以包含用于插入紧固装置的附加工具。
[0219] 另一种类型的套装可以包含其量足以形成至少一个骨锚的一定量的骨/聚合物或骨代用品/聚合物复合材料、一个或多个紧固装置模、注射器或导管，并可以包含形成、放置和使用锚的说明书。套装中可以包装各种量的复合材料，并且套装的所有组分以及套装本身，可以无菌包装。套装可以包含匹配的紧固装置，并且每个锚可以包含一种以上类型的匹配的紧固装置。在各种不同实施方案中，套装可以任选地包含用于放置骨锚的工具，并可以包含用于插入紧固装置的附加工具。
[0220] 本发明的“援救”套装代表了本发明的骨锚套装的附加实施方案。在各种不同实施方案中，援救套装保留在手术室中或附近。该套装用在椎弓根螺钉不能与椎弓根内部的骨保持紧固的外科情况下，例如骨是骨质疏松的、患病的、缺陷的、变形的，带螺纹的孔变得剥落，椎弓根螺钉具有不理想的轨道等。该套装可以提供两种或三种不同设计和/或不同尺寸的本发明的骨锚，并可以包含预制的和非预制的骨锚。援救套装可以包含至少一个T-型手柄扩孔器。扩孔头可以是圆锥形状，或可互换的，以允许对不同尺寸的孔进行扩孔。在一些实施方案中，可以提供各种不同尺寸的可拆卸的扩孔头，各自独立地可以与T-型手柄的轴相连。可以根据植入位点处空隙的尺寸选择扩孔头。该套装可以包含插入骨锚的工具，例如T-型手柄插入器。在各种不同实施方案中，援救套装用于在外科手术中出现的意外情况。当植入位点在正常常规程序中变得损伤的情况下，可以依靠该套装来援救所述程序。例如，缺陷的植入位点可以被扩孔成直径更大的基本上圆形的孔，并将骨锚插入到新形成的孔中。
[0221] 在本申请中引用的所有文献和类似资料，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论文和网页，不论这些文献和类似资料的格式如何，都以其全文明确引为参考。在一个或多个引用的文献和类似资料与本申请不同或冲突的情况下，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等，以本申请为准。
[0222] 本文中使用的分段标题仅仅是出于组织目的，不将被解释为以任何方式限制所描述的主题。
[0223] 尽管结合了各种不同实施方案和实例描述了本发明的教导内容，但不打算将本发明的讲授内容限于这些实施方案或实例。相反，正如本技术领域的专业人员所认识到的，本发明的讲授内容涵盖了各种不同的替代方案、修改形式和等价物。
[0224] 权利要求不应该被理解成限于所描述的次序或要素，除非明确提到这种意思。应该理解，本技术领域的专业人员可以在形式和细节方面做出各种改变，而不背离所附的权利要求书的精神和范围。进入下面的权利要求书及其等价物的精神和范围内的所有实施方案，都被要求权利。
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