本发明涉及新型的色胺及其与生理上无害的酸相结合的盐，以及它们的制备方法和在防治疾病上的应用。

本发明特别涉及到，通过对5-羟色胺系统的作用，应用这些物质治疗中枢神经系统的疾病。

本发明涉及具有通式Ⅰ的色胺：

其中：

R：为氢、短链烷基、氯和溴;

N：位于侧链上的N是一个5至7员环的一员，环的O和O′位碳原子上有数目最多为4个不同的或相同的短链烷基取代基，其中X代表一个带有2到4个碳原子的烯烃链，此链可被短链烷基取代，并可因具有O或N-短链烷基而断裂。

此通式Ⅰ的色胺有顺式、反式和二种异构体的各种混合型。

此化合物按照M.E.Speeter和W.C.Anthonyl的已知方法制备（J.Am.Chem.Soc.76，1954，6208-10），其方法是使吲哚与草酰氯反应，然后与相应的胺反应，所生成的草酰胺在有氢化锂铝的存在下还原成色胺。

反应按下式进行：

某些本发明具结构式Ⅰ的有效物质同已知色胺的区别在于，碱性的氮原子位于环内，并且通过直接在邻位上的取代基而在空间上在受到强烈屏蔽。此处涉及到的是具有特殊的、明确规定构型的化合物，此种构型允许化合物，例如，与脑5-羟色胺受体某些确定的亚型相结合，特别是与5-HT1型结合（见表）。

业以证实，5-HT1受体存在于人脑中的某些确定部位（参考文献：J.M.Palacios et al.，Brain Research 274，1983，150-155）和中枢神经系统的血管中。（参考文献：S.J.Peroutka and M.J.Kuhar，Brain Research，在印刷中）。

本发明化合物选择性地与脑的这个5-HT1受体相互作用。它在恰当的实验规定范围内具有拮抗作用，例如：本发明的活性化合物能阻断5-羟色胺（5HT）通过5-HT1-受体所引起的狗基底动脉的收缩效应（文献：S.J.Peroutka et al.，Brain Research 259.，1983，327-330）。

本发明化合物也抑制由5-羟色胺引起的神经NCB-20细胞的腺苷酸环化酶活性的升高（文献：E.Berry-Kravis    and    G.Dawson，J.Neurochem，41，1983，977-985）。

所以这些化合物是选择性的5-HT1-拮抗剂。根据这一特点可预期：本发明的某些化合物适用于治疗中枢神经系统的疾病，特别是治疗失眠，偏头痛、血管痉和局部缺血。因此它为丰富珍贵药物品种作出了贡献。

在结构式Ⅰ的化合物中，优先考虑的化合物是其R为氢、氟、氯和溴，而侧链上的N是一个六员环的一员，该环在O和O′位的碳原子有短链烷基取代基（R1和R2是短链烷基，R3和R4是氢），其中，X代表带有三个碳原子的烯烃链，此链可被短链烷基取代。此化合物有反式，顺式以及二种异构体的各种混合型。

特别优先考虑的结构式Ⅰ化合物为：其

R为氢、氟、氯和溴，和

N在侧链上的N是一个六员环的一员，在该环O和O′位的碳原子上有甲基或乙基取代基（R1和R2＝CH3，C2H5，R3和R4＝H），其中X代表一个带有三个碳原子的烯烃链，并且有顺式、反式和二种异构体的各种混合型。

化合物的制备用第2页上的反应式加以说明。作为产物的结构式Ⅱ、Ⅲ和Ⅶ的化合物可在市场上买到，化合物Ⅴ或者买，或者按已知方法制备（例如：H.O.House    and    L.F.Lee，J.Org.Chem，41，1976，863-9）。

属于本发明还有各种药物制剂，这些制剂除无毒、惰性、适于药用的载体物质之外，还含有一个或多个本发明化合物或它们的盐;或者此药物制剂由一个或多个本发明化合物或它们的盐组成。属于本发明的还有这些药物制剂的制备方法。

属于本发明的还有一定剂量单位的药物制剂。这意味着各种药物制剂是以单个形式存在的，例如：片剂，糖衣丸、胶囊、丸、栓剂和安瓿，它们所含的有效物质量相当于一次剂量的一小部分或是它的几倍。剂量单位可以是一次剂量的1、2、3或4倍，或者是一次剂量的1/2、1/3或1/4倍。一次剂量主要为含有一次给予病人的有效物质的量，一般相当于一天剂量的全部。一半、三分之一或四分之一。

无毒、惰性、适于药用的载体物质为：任何一种固体的、半固体的或液体的稀释剂、填料和处方添加剂。

作为优先考虑的药物剂型是：片剂、胶囊、丸、颗粒、栓剂、溶液、混悬剂和乳剂。

片剂、糖衣丸、胶囊、颗粒和丸剂除了含有有效物质之外还含有一般载体物质，如：

a）填料和稀释剂

例如：淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;

b）粘合剂

例如：羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮;

c）湿润保持剂

例如：甘油

d）分裂剂

例如：琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;

e）延缓溶解剂

例如：石腊;

f）加速吸收剂

例如：季胺化合物;

g）浸透剂

例如：鲸蜡醇、甘油-硬脂酸酯;

h）吸附剂

例如：高岭土和膨润土;

i）润滑剂

例如：滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁、固体的聚乙二醇，或以上例举的从a）到i）各物质的混合物。

片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒可具有含常用物质或必要时含乳白色物质的涂敷层和外裹物，如此制备时，它们使一种或多种有效物质只在或优先在肠道的一定部位内释放，必要时缓慢释放，在这方面，作为包埋物质例如可以应用聚合物和蜡。

需要时，一种或多种有效物质也可与一种或多种上述载体物质一起以微型胶囊形式存在。

栓剂中除一种或多种有效物质外，可含有常用的水溶或非水溶性载 体物质，例如：聚乙二醇，脂肪：如可可脂和高级酯（如含有C16-脂肪酸的C14-醇）或这些物质的混合物。

对溶液和乳剂来说，除了含一个或多个有效物质外，还可含有一般如溶剂、溶解调节剂和乳化剂等的载体物质，如：水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、聚二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻籽油、芝麻油）、甘油、甘油缩甲醛、四氢糖醇、聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯、或这些物质的混合物。

在肠胃外应用时，也有消毒型和/液血等渗型的溶液和乳剂。

混悬剂中除一个或几个有效物质外，还可含一些普通的载体物质，如：液体稀释剂，其中有水、乙醇、丙二醇;和混悬剂（如乙氧基异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇酯和山梨醇酐酯，微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，以及它们的混合物）。

上述制剂剂型也可含有染色剂，防腐剂和改善气味和改善味道的添加剂，例如：薄荷油、桉叶油和甜味剂，如糖精。

在上面列举的药物制剂中，有疗效化合物的浓度占总混合物的比例约为从0.1到99.5%，主要为0.5到95%（重量）。上述药物制剂除了结构式Ⅰ的化合物和/或其盐外，还可含有其他有效药物。

上述药物制剂的制备按照已知的常规方法进行，例如，混合一个或几个有效物质和一个或几个载体物质。

属于本发明的还有结构式Ⅰ化合物和/或其盐、以药物制剂的应用，这些药物制剂含有一个或几个结构式Ⅰ化合物和（或）它们的盐，用于预防、改善和（或）治疗上述疾病。

这些有效物质或药物制剂可主要用于口服，注射和（或）直肠内使用，其中主要是口服和注射用，特别是口服和静脉注射。

业已证实，注射一种或几种有效物质时（静脉内或肌肉内），每24 小时的用量为从约0.005到5毫克/公斤体重，主要为0.01到1毫克/公斤体重;当用于口服时，每24小时剂量为从约0.01到10毫克/公斤体重，主要为从0.05到5毫克/公斤体重，在必要的时候，可以多次单剂量给药，以获得预期的效果。一个单剂量中所含有的一个或几个有效物质的量主要为从约0.005到10毫克/公斤体重，特别是0.01到1毫克/公斤体重。

但是，也可以偏离上述的剂量而能得到成功，这取决于服药对象的体重和习惯;取决于病的性质及其严重程度;取决于剂型的性质和药物的使用方式和给药的时间或间隔。因此，在一些情况下，用比上述少的有效物质的量就够了，而在另外一些情况下，则应该超过上述有效物质的量。这需要由专家，根据他自己的学识，才能够容易地确定有效物质的必要而适宜的量和使用的方式。

属于本发明的还有一些除结构式Ⅰ化合物外还含有其它有效物质的药物。主要有：β-受体阻断剂、副交感神经阻滞剂、抗焦虑药、安定药、安眠药和镇定药。

实例1

3-〔2-（顺式-和反式-2，5-二甲基吡咯烷基-乙基〕-吲哚-盐酸

1.1

吲哚基-3-乙醛酰氯

在二乙醚中溶入10克（0.085克分子）草酰氯，在搅拌下滴入含有11.1克（0.088克分子）吲哚的25毫升二乙醚。此添加物是这样计量的：正好使醚汽化而氯化氢发生还不太强。为了使反应完全，还要加热蒸发二小时。冷却时，沉淀出无色的（有时是淡绿色）的结晶;熔点：138℃，得到15.7克（理论值的89%）。

1.2

顺式-和反式-吲哚基-3-乙醛酰-2，5-二甲基吡咯烷

把10克（0.048克分子）吲哚基-3-乙醛酰氯溶于200毫升四氢呋喃（THF）内，在搅拌下滴入下列混合物：4.9克（0.049克分子＝6.1毫升）2，5-二甲基吡咯烷（顺式和反式的混合物）和含4.9克三乙胺（0.049克分子＝6.7毫升）的100毫升THF溶液，立即发生反应。反应一小时以后，在真空中浓缩干燥，将残渣置于100毫升的二氯甲烷中，两次用50毫升水振荡，有机相用硫酸钠干燥，浓缩成小体积后用色谱法分离（硅胶60，淋洗剂：二氯甲烷/醋酸乙酯＝4/1）。得到熔点为140℃的无色结晶，得到10.3克（理论值的80%）。

1.3

顺式-和反式-3-〔2-（2，5-二甲基吡咯烷基-乙基〕-吲哚-盐酸盐

把5.6克（0.148克分）的氢化锂铝悬浮于400毫升的THF中，在室温搅拌下滴入顺式-和反式-吲哚基-3-乙醛酰-2，5-二甲基吡咯烷。逐渐产生气体，通过5小时的加热蒸发使反应完全。

冷却后，小心地在冷却情况下掺入5.6毫升水，然后掺入4毫升20%氢氧化钠溶液，并再掺入18毫升水，把所生成的沉淀过滤分离出来，用大约50毫升THF搅拌，并再过滤，合并的滤液浓缩至干，把残渣溶在100毫升甲醇中。掺入约50毫升50%的盐酸，在真空 下浓缩干燥，将此残渣置于50毫升水中。在加入20毫升5当量的氢氧化钠溶液后（调节成碱性），用50毫升的二氯甲烷振荡分离三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，在浓缩成为小体积后用色谱法分离（氢氧化铝90，活性2-3，淋洗剂∶二氯甲烷/醋酸乙酯＝4/1），得到二部分。将溶液蒸发至干，其残渣从环己烷中重结晶，得到无色结晶。

顺式化合物：熔点139℃，得到4.8克（理论值的53%）。

反式化合物：熔点154℃;得到3.0克（理论值的34%）。

借助于13C-核磁共振光谱仪对构型进行分类。

盐酸盐：

把相应的胺溶于二氯甲烷/异丙醇中，并掺入1当量盐酸。在蒸发到干后，从异丙醇/二异丙醚＝1∶1中重结晶，当时得到无色结晶。

顺式产物：熔点：220℃（分解），收率为理论值的93%。

反式产物：熔点：205℃（分解），收率为理论值的84%。

实例2

3-〔2-（顺式-2，6-二甲基哌啶基）-乙基〕-吲哚-盐酸盐

2.1

吲哚基-3-乙醛酰氯

与1.1节相同，由111.7克（0.88克分子）＝75毫升的草酰氯和100克（0.853克分子）吲哚制备。

无色结晶：熔点：138-9℃

得到158.8克（理论值的90%）

2.2

顺式-吲哚基-3-乙醛酰-2，6-二甲基哌啶与1.2节相同，由10.4克（0.05克分子）吲哚基-3-乙醛酰氯和10.1克（0.1克分子）＝12.0毫升的2，6-顺式-二甲基哌啶制备。

无色结晶;熔点：196℃

得到12.5克（理论值的46%）

2.3

3-〔2-（顺式-2，6-二甲基哌啶基）-乙基〕-吲哚-盐酸盐

与1.3节相同。用3.0克（0.079克分子）的氢化锂铝和5.5克（0.02克分子）顺式-吲哚基-3-乙醛酰-2，6-二甲基哌啶制备。用硅胶60进行色谱分离，淋洗剂：甲醇/二氯甲烷＝15/85，从二异丙醚中重结晶。无色结晶;熔点：168℃。

盐酸盐

无色结晶;熔点：280-2℃（分解）

得到4.7克（理论值的81%）。

实例3

3-〔2-（顺式-2，6-二甲基哌啶基）-乙基〕-5-溴吲哚-盐酸盐

顺式

3.1

顺式-5-溴吲哚基-3-乙醛酰-2，6-二甲基哌啶;在500毫升的三颈烧瓶（CaCl2管，回流冷却管，氮气导入管）内，把6.4克（0.05克分子）＝4.4毫升草酰氯溶解在100毫升THF中，并在50℃下，滴入溶于50毫升THF的9.8克（0.05克分子）5-溴吲哚。直流检查器表示，约一小时后反应结束。使冷却至室温，在搅拌下滴入含1.71克（0.15克分子）＝20.1毫升顺式-2，6-二甲基哌啶的50毫升THF溶液。微热时溶液变成淡黄色，析出无色沉淀，再继续搅拌一小时，直到直流检验器显示出没有中间产物为止。浓缩至干后，加100毫升水再搅拌。在水面上有黄色油状物漂浮，用50毫升二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥之后，将其浓缩成小体积，再进行色谱分离（硅胶60，淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1）。将其所含主馏份蒸发至干，并从醋酸乙酯中重结晶。

无色结晶，熔点：227℃

得到5.8克（理论值的32%），按5-溴吲哚计算）。

3.2

3-〔2-（顺式-2，6-二甲基哌啶基）-乙基〕-5-溴吲哚-盐酸盐

与1.3节相同，由2.0克（0.05克分子）氢化锂铝和5.0克（0.0138克分子）的顺式-5-溴吲哚基-3-乙醛酰-2，6-二甲基哌啶制备。

色谱分离（硅胶60，二氯甲烷/甲醇＝1/1），从二异丙醚中重结晶。

无色结晶;熔点：172℃

得到2.3克（50%理论值）。

盐酸盐

无色结晶;熔点＝239℃（分解）

收率为理论值的90%。

实例4

3-〔2-（顺式-2，6-二甲基哌啶基）-乙基〕-5-氯吲哚-盐酸盐

顺式

4.1

顺式-5-氯吲哚基-3-乙醛酰-2，6-二甲基哌啶

与3.1节相同。由6.4克（0.05克分子）＝4.4毫升草酰氯，7.6克（0.05克分子）5-氯吲哚和17.1克（0.15克分子）＝20.4毫升的顺式-2，6-二甲基哌啶制备。从二氯甲烷中重结晶。

无色结晶;熔点＝235℃

得到4.3克（理论值的27%，按5-氯吲哚计算）。

4.2

3-〔2-（顺式-2，6-二甲基哌啶基）-乙基〕-5-氯吲哚-盐酸盐

与1.3节相同。由1.1克（0.031克分子）的盐酸锂铝和2.5克（0.0078克分子）的顺式-5-氯吲哚基-3-乙醛酰- 2，6-二甲基哌啶。

无色结晶;熔点：167℃

得到1.7克（理论值的74%）

盐酸型

无色结晶;熔点240-3℃（分解）

得到1.7克（理论值的89%）

实例5

3-〔2-顺式-2，6-二甲基哌啶基）-乙基〕-5-氟吲哚-盐酸盐

顺式

5.1

顺式-5-氟吲哚基-3-乙醛酰-2，6-二甲基哌啶

与3.1节相同。由4.7克（0.037克分子）＝3.3毫升草酰氯、5.0克（0.037克分子）5-氟吲哚和12.6克（10.111克分子）＝15毫升的顺式-2，6-二甲基哌啶制备。从二氯甲烷中重结晶。

无色结晶;熔点：230℃

得到：49克（理论值的44%，按5-氟吲哚计算）

5.2

3-〔2-（顺式-2，6-二甲基哌啶基）-乙基〕-5-氟吲 哚-盐酸盐

与3.1节相同。从2.0克（0.053克分子）氢化锂铝和4.0克（0.013克分子）顺式-5-氟吲哚基-3-乙醛酰-2，6-二甲基哌啶制备。

无色结晶;熔点：182℃

得到：2.5克（理论值的69%）

盐酸盐

无色结晶;熔点：295℃（分解）

产量：2.1克（理论值的93%）

本发明化合物的功效通过与5-羟色胺受体的相互作用说明如下：

表    与5-羟色胺-受体（Seritonin-Rezeptoren）的相互作用