含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
阅读：284发布：2020-05-12
专利汇可以提供含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 描述了如式I：P4-P-M-M4的含有内酰胺的化合物及其衍 生物 或者其药学上可接受的盐形式，其中环P，如果存在则是一个5-7元的 碳 环或者杂环，环M是一个5-7元的碳环或者杂环。本 发明 的化合物可用作胰蛋白酶样的丝 氨 酸蛋白酶的 抑制剂 ，尤其是Xa因子的抑制剂。，下面是含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂专利的具体信息内容。
1.化合物或者其立体异构体或者其药学上可接受的盐，其中该化合物是选自：
P4是-G；
M4是-A-B；
G是选自：
和，
A-B是选自：
R1a是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，OCH3，CH2OH，C(CH3)2OH，CH2OCH3，NH2，CH2NH2，NHCH3，CH2NHCH3，N(CH3)2，CH2N(CH3)2，CO2H，COCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，SCH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，NHSO2CH3，CH2NHSO2CH3，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-
2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，
4-甲基- 唑-2-基，4-N,N-二甲基氨基甲基- 唑-2-基，1,2,3,4-四唑-1-基，1,2,3,4-四唑-5-基，CH2-1,2,3,4-四唑-1-基，和CH2-1,2,3,4-四唑-5-基；只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是选自：
P4是-G；
M4是-A-B；
A-B是选自：
3.化合物，其中该化合物是选自：
3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-3-[(甲氨基)甲基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-
7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-[3-(氨甲基)-4-氟苯基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,
4,5,6-四氢-7H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧六氢-1H-吖庚因-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,
6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-
7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-
7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
6-[4-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑-[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(4-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-
7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(4-吡啶基-N-氧化物)-1,4,5,
6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-
7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基-N-氧化物)-1,4,5,
6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-
7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[5-(2-氧代-1-哌啶基)2-吡啶基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺酰)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-[3-(氨甲基)苯基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-
7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
3-[7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]苯甲酰胺；
1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(3-氯苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-
1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(3-氯-4-氟苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈；
1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-
1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,
4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,
6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-三氟甲基-1,
4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-
1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯；
1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸；
1-(4-甲氧苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-({1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-
1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基}羰基)甲磺酰胺；
1-(4-羟-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺；
1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
3-{4-[(二甲基氨)甲基]-1,3- 唑-2-基}-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-1,4,5,6,-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
3-{4-[(二甲基氨)甲基]-1,3- 唑-2-基}-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶
基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(4-甲氧苯基)-3-(甲基磺酰)-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲基- 唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,
6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲基- 唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,
5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
3-乙酰基-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧苯基)-3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1,4,
5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,
4-c]吡啶-7-酮；
3-羟基甲基-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1,4,5,
6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-1,
4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,
7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺；
2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-4,
5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}乙酰胺；
N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}-2-吡啶-2-基-乙酰胺；
N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}-2-(1-氧代吡啶-2-基)乙酰胺；
6-[4-(1,1-二氧-116-异噻唑烷-2-基)-苯基]-1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺；
N-羟基-3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯甲脒；
N-甲氧基-3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯甲脒；
1-(3-氰基-4-氟苯基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
1-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-
1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺；
2-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,
4-c]吡啶-1-基}-苯磺酰胺；
2-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯磺酰胺；
N-乙酰基-2-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯磺酰胺；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,
6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；和
3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯甲酰胺；
或者其药学上可接受的盐形式。
4.化合物或者其立体异构体或者其药学上可接受的盐，其中该化合物是选自：
P4是-G；
M4是-A-B
G是选自：
A-B是选自：
1a
R 是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，OCH3，CH2OH，C(CH3)2OH，CH2OCH3，NH2，CH2NH2，NHCH3，CH2NHCH3，N(CH3)2，CH2N(CH3)2，CO2H，COCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，SCH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，NHSO2CH3，CH2NHSO2CH3，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-
2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，
4-甲基- 唑-2-基，4-N,N-二甲基氨基甲基- 唑-2-基，1,2,3,4-四唑-1-基，1,2,3,4-四唑-5-基，CH2-1,2,3,4-四唑-1-基和CH2-1,2,3,4-四唑-5-基；只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中该化合物是选自：
P4是-G；和
A-B是选自：
6.化合物，其中该化合物是选自：
1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代-1-哌啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[6-(2-氧代-1-哌啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-
1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[6-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-
1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[2-({[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
5-氯-N-[2-({[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
5-氯-N-[2-({[4-(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]苯甲酰胺；
4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺；
4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(5-[(甲磺酰)氨基]-2-({[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]烟酰胺；
3-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]异烟酰胺；
4-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]烟酰胺；
5-氯-N-[(3-({[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}羰基)-4-吡啶基]-2-吡啶羧酰胺；
5-氯-N-[(3-({[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]氨基}羰基)-4-吡啶基]-2-吡啶羧酰胺；
5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2-({[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2-({[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-[1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氧代丙酮酸甲酯；
1-(3-氟-4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}苯基)-
2(1H)-吡啶酮；
1-(4-{2-[1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}-3-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮；
5-{[2-氟-4-{2-氧代-1(2H)-吡啶基}苯基]乙酰基}-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-2,3-二氢-1H-吲
哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)苯甲酰胺；
5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)苯甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲基苯甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲基苯甲酰胺；
2-(5-氯-吡啶-2-基)-7-甲氧基-3-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮；
2-(5-氯-吡啶-2-基)-7-甲氧基-3-[4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮；
5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]苯甲酰胺；
5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰氨基]苯甲酰胺；
3-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-
6-羧酰胺；
5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-
2-羧酰胺；
5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-
2-羧酰胺；
3-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-
6-羧酰胺；
5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
3-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(3-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}哌啶-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(3-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环戊基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(1,1-二氧-4-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氢-3-噻吩基)-
1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(1,1-二氧-4-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-噻喃-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
3-氯-N-(1,1-二氧-3-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
N-(2-{[(3-氯-1H-吲哚-6-基)磺酰基]甲基}环己基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
N-(2-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]甲基}环己基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环戊基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻吩-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-2-萘甲酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-2-萘甲酰胺；
2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
2-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}戊基)喹啉-6-羧酰胺；
2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)喹啉-6-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-
2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-甲氧基-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻吩-2-羧酰胺；
5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)苯甲酰胺；或者其药学上可接受的盐形式。
7.一种药物组合物，包括：药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-6中的任何一项的所述化合物或者其药学上可以接受的盐形式。
8.权利要求1-6中的任何一项的所述化合物或者其药学上可以接受的盐形式在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是选自动脉心血管血栓栓塞疾病，静脉心血管血栓栓塞疾病，以及在心脏的腔室中的血栓栓塞疾病。
10.根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是选自不稳定心绞痛，急性冠状动脉综合征，第一心肌梗塞，再发性心肌梗塞，局部缺血瘁死，暂时性的缺血，中风，动脉硬化症，外周阻塞性动脉疾病，静脉血栓形成，深部静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由(a)人工瓣膜或者其它的移植，(b)留置导管，(c)移植物固定模，(d)心肺分流术，(e)血液透析或者(f)将血液暴露于一种促进血栓形成的人工表面的其它过程所导致的血栓形成。
含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
技术领域
[0002] 本发明总体上涉及含有内酰胺的化合物及其衍生物，其作为胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶(trypsin-like serine protease enzymes)的抑制剂，尤其是Xa因子的抑制剂，含有同样成分的药物组合物，和使用同样成分作为抗凝剂来治疗血栓栓塞病症的方法。
背景技术
[0003] WO94/20460描述了如下结构式的血管紧张素II的化合物：
[0004]
[0005] 其中X可以是很多种取代物，而且Het可以是一种含氮的杂二环。可是，WO94/20460没有表明Xa因子的抑制或者例示出类似于本发明化合物的化合物。
[0007] 其中X可以是氧而且R2和R3可以是许多种取代物，包括杂环，杂环烷基以及苯基。然而，现在要求保护的化合物与WO96/12720的化合物不一致。而且，WO96/12720没有暗示Xa因子的抑制。
[0009] 其中Y1可以是N-R6，R6可以是未取代的芳基-烷基或者未取代的杂环-烷基而且R1可以是一种取代的芳基。WO98/52948没有提到Xa因子的抑制或者显示类似于本发明化合物的化合物。
[0012] WO99/32477报道了如下结构式的Xa因子抑制剂：
[0013]
[0014] 其中该抑制剂含有至少三个由两个连接基团(即，E和D)分开的芳基或杂环基团(即，C、B和R3)。不认为这类化合物是本发明的一部分。
[0015] WO00/39131描述了杂二环的Xa因子抑制剂，其示范性的结构式如下：
[0016]
[0017] 其中Z是C或者N，G是一个单环或者二环基团，A是一个环状组分，而且B是一个碱性基团或者一个环状组分。不认为在WO00/39131中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0018] WO98/28269、WO98/28282、WO99/32454、美国6,020,357以及美国6,271,237描述了如下结构式的Xa因子抑制剂：
[0019]
[0020] 其中的环M是杂环，Z是一个接头(linker)，A是一个环，B是一个碱性或者环状基团，D是一个碱性组分，而且E是一个环。不认为在WO98/28269、WO98/28282、WO99/32454、美国6,020,357以及美国6,271,237中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0021] WO98/57951描述了如以下结构式的Xa因子抑制剂：
[0022]
[0023] 其中环M可以是各种杂环而且环D-E代表了一个杂二环基团。不认为在WO98/57951中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0024] WO98/57934和美国6,060,491描述了如以下结构式的Xa因子抑制剂：
[0025]
[0026] 其中环M是一个六元杂芳基，Z是一个接头，A是一种环，B是一个碱性或者环状基团，D是一个碱性组分，而且E是一个环。不认为在WO98/57934和美国6,060,491中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0027] WO98/57937和美国5,998,424描述了如下结构式的Xa因子抑制剂：
[0028]
[0029] 其中环M是各种环，环D是一个芳香环，而且R和E是非碱性的基团。不认为在WO98/57937和美国5,998,424中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0030] WO99/50255和美国6,191,159描述了以下结构式的吡唑啉和三唑啉Xa因子抑制剂：
[0031]
[0032] 不认为在WO99/50255和美国6,191,159中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0033] WO00/59902描述了以下结构式的Xa因子抑制剂：
[0034]
[0035] 其中环M可以是用Z-A-B取代的各种环，Z是一个接头，A是一个环，B是一个含有磺酰基的杂二环，而且环D-E代表一个杂二环基团或一个6元环。不认为在WO00/59902中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0036] WO01/32628描述了氰基-吡咯，氰基-咪唑，氰基-吡唑和氰基-三唑，它们是Xa因子的抑制剂。不认为在WO01/32628中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0037] WO01/05784描述了以下结构式的Xa因子抑制剂：
[0038]
[0039] 其中Z是C或者N，G是一个一元或者二元环M，A是一个接头，B是一个碱性或者环状基团。不认为在WO01/05784中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0040] WO01/39108描述了以下结构式的Xa因子抑制剂：
[0041]
[0042] 其中环M可以是各种杂环而且环D-E代表一种杂二元环基团。不认为在WO00/39108中具体描述的化合物是本发明的一部分。
[0043] WO01/19798描述了以下结构式的Xa因子抑制剂：
[0044] A-Q-D-E-G-J-X
[0045] 其中A，D，G和X可以是苯基或者杂环。然而，现在要求保护的化合物中没有一种是在WO01/19798中例示或者暗示的化合物。
[0046] 活化的Xa因子的主要的实际作用是通过对凝血酶原的限制性蛋白水解产生凝血酶，Xa因子在血液凝固最终的一般通路中占据着中心位置，其联系着内在的和外在的活化机制。凝血酶是产生血纤维蛋白凝块的通路中的最终的丝氨酸蛋白酶。通过形成凝血酶原复合物(Xa因子，因子V，Ca2+以及磷脂)来放大凝血酶由其前体的生成。因为已经计算出一个Xa因子分子可以产生138个凝血酶分子(Elodi,S.,Varadi,K.:Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex:
Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation。
Thromb.Res.1979,15,617－629)，所以在对凝血系统的干扰中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。
Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation。
Thromb.Res.1979,15,617－629)，所以在对凝血系统的干扰中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。
[0047] 因此，需要Xa因子的有效和特异的抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞病症。因此需要发现新的Xa因子抑制剂。此外，也需要发现与已知的Xa因子抑制剂相比具有改善的药理学特性的新颖化合物。例如，优选发现新颖的化合物，其具有更高的Xa因子抑制活性，并且与其它的丝氨酸蛋白酶(即，胰蛋白酶)相比，其对Xa因子具有更好的选择性。也需要和优选的是，发现在以下目录的一项或者多项中具有优势和改善的特性的化合物，但不限于：(a)药学特性(如，溶解性，渗透性和对持续释放配方的适用性)；(b)剂量需求(如，较低的剂量和/或一天一次的剂量)；(c)降低以峰谷表征的血液浓度的因素(如，清除率和/或者分布体积)；(d)增加活性药物浓度的因素(如，蛋白结合，分布体积)；(e)降低临床药物间相互作用的倾向的因素(如，细胞色素P450酶抑制或诱导)；(f)降低不利副作用的可能性的因素(如，丝氨酸蛋白酶之外的药理学选择性，可能的化学或代谢反应性，以及有限的CNS渗透性)；和(g)改善生产成本或者可行性的因素(如，合成的难度，手性中心的数目，化学稳定性以及操作的简便性)。
[0048] 发明概述
[0049] 因此，本发明提供了新颖的可用作Xa因子抑制剂的含有内酰胺的化合物及其衍生物，或者其药学上可接受的盐，或者其药物前体。
[0050] 本发明提供了药物组合物，其包含一种药学上可接受的载体和在治疗上有效量的至少一种本发明中的化合物，或者其药学上可接受的盐，或者其药物前体形式。
[0051] 本发明提供了用于治疗血栓栓塞疾病的方法，包括对一个需要这样治疗的宿主施用治疗上有效量的至少一种本发明中的化合物或者其药学上可接受的盐或者其药物前体形式。
[0052] 本发明提供了一种新颖的方法来治疗需要血栓栓塞疾病治疗的病人，包括：施用有效量的本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐形式来治疗血栓栓塞疾病。
[0053] 本发明提供了一种新颖的方法，包括：施用有效量的本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐形式来治疗血栓栓塞疾病。
[0054] 本发明提供了用于治疗的新颖的含有内酰胺的化合物以及其衍生物。
[0055] 本发明提供了新颖的含有内酰胺的化合物在用于治疗血栓栓塞疾病的药物的制造中的应用。
[0056] 这些和其它的目标在下面的详述中将变得清楚明确，并且它们已经通过发明者的发现被实现，即，如结构式I的含有内酰胺的化合物或者其药学上可接受的盐或者其前体药物形式是有效的Xa因子抑制剂。
[0057] P4-P-M-M4
[0058] I
[0059] 其中P4、P、M和M4如下定义。
[0060] 优选实施方案的详述
[0061] [1]在一个实施方案中，本发明提供了如结构式I的新颖化合物：
[0062] P4-P-M-M4
[0063] I
[0064] 或者其立体异构体或者其药学上可接受的盐，其中；
[0065] M是一个3-10元碳环或者一个4-10元杂环，该杂环由碳原子和1-3个选自O，S(O)p，2
N和NZ的杂原子组成；
N和NZ的杂原子组成；
[0066] 环M用0-3个R1a和0-2个羰基基团取代，有0-3个环内双键；
[0067] P与环M稠合，P是一个5、6或7元碳环或者是一个5、6或7元杂环，该杂环由碳原子和1-3个选自O，S(O)p和N的杂原子组成；
[0068] 环P用0-3个R1a和0-2个羰基基团取代，有0-3个环内双键；
[0069] 作为选择，缺少环P，P4直接连接到环M上，当环P不存在时，P4和M4连接到环M的1,2、1,3或者1,4的位置；
[0070] P4和M4中的一个是-Z-A-B，另一个是-G1-G；
[0071] G是如式IIa或者IIb所示的基团：
[0072]
[0073] 环D，包括与之相连的环E上的两个原子，是一个由碳原子和0-2个选自N、O和S(O)p的杂原子组成的5-6元环；
[0074] 环D由0-2个R取代，具有0-3个环内双键；
[0075] E选自苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基和哒嗪基，并且被1-2个R取代；
[0076] 作为选择，缺少环D，环E选自苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，异 唑基， 唑基，三唑基，噻吩基和噻唑基，环E被1-2个R取代；
[0077] 作为选择，缺少环D，环E选自苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，异 唑基， 唑基，三唑基，噻吩基，和噻唑基，环E被1个R和一个由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环取代，其中该5-6元杂环用0-1个羰基和1-2个R取代，而且有0-3个环内双键；
[0078] R选自H，C1－4烷基，F，Cl，Br，I，OH，OCH3，OCH2CH3，OCH(CH3)2，OCH2CH2CH3，CN，C(＝NR8)NR7R9，NHC(＝NR8)NR7R9，ONHC(＝NR8)NR7R9，NR8CH(＝NR7)，NH2，NH(C1-3烷基)，N(C1-3烷基)2，C(＝NH)NH2，CH2NH2，CH2NH(C1-3烷基)，CH2N(C1-3烷基)2，CH2CH2NH2，CH2CH2NH(C1-3烷基)，CH2CH2N(C1-3烷基)2，(CR8R9)tC(O)H，(CR8R9)tC(O)R2c，(CR8R9)tNR7R8，(CR8R9)tC(O)NR7R8，(CR8R9)tNR7C(O)R7，(CR8R9)tOR3，(CR8R9)tS(O)pNR7R8，(CR8R9)tNR7S(O)pR7，(CR8R9)tSR3，(CR8R9)tS(O)R3，(CR8R9)tS(O)2R3和OCF3；
[0079] 作为选择，当2个R基团连接到邻近的原子上时，它们结合形成甲撑二氧或者乙撑二氧；
[0080] A是选自：
[0081] 用0-2个R4取代的C3－10的碳环，和
[0082] 5-12元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并用0-2个R4取代；
[0083] 只要A不是二氢苯并吡喃；
[0084] B是
[0085] 只要Z和B是连接到A上不同的原子而且A-X-N不形成N-N-N基团，
[0086] 只要B不是三唑酮，喹诺酮或者异喹诺酮，其中的三唑酮，喹诺酮和异喹诺酮基团被取代或者未被取代；
[0087] Q1选自C＝O和SO2；
[0088] 环Q是一个4-8元单环或者二环，其组成，除了所示的N-Q1基团外，还有碳原子和0-2个选自NR4c、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子，其中：
[0089] 在环内存在0-2个双键，该环用0-2个R4a取代；
[0090] 作为选择，环Q是一个4-8元单环或者二环，另外的环与之稠合，其中：
[0091] 4-7元环的组成，除了所示的酰胺基团外，还有碳原子和0-2个选自NR4c、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子，在该环内存在0-2个双键；
[0092] 与之稠合的环是苯基或者一个由碳原子和1-2个选自NR4c、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子组成的5-6元杂芳族化合物；
[0093] 环Q，包括该4-7元环和该稠合环，用0-3个R4a取代；
[0094] 作为选择，环Q的一个环中的非相邻的两个原子通过1-2个选自碳原子、NR4c、O、S、S(O)和S(O)2的原子桥连，只要不存在O-O，S(O)p-O，S(O)p-S(O)p，N-O和N-S(O)p键；
[0095] X或者不存在，或者是选自-(CR2R2a)1－4-，-CR2(CR2R2b)(CH2)t-，-C(O)-，-C(＝NR1c)-，-CR2(NR1cR2)-，-CR2(OR2)-，-CR2(SR2)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-SCR2R2a-，-S(O)CR2R2a-，-S(O)2CR2R2a-，-CR2R2aS(O)-，-CR2R2aS(O)2-，-S(O)2 2 2a 2 2 2a 2 2 2 2a 2 2 2 2a
2NRCRR -，-NR S(O)2-，-CRR NR S(O)2-，-NRS(O)2CRR -，-NRC(O)-，-C(O)NRCRR -，-NR2C(O)CR2R2a-，-CR2R2aNR2C(O)-，-NR2CR2R2a-和-OCR2R2a-；
2NRCRR -，-NR S(O)2-，-CRR NR S(O)2-，-NRS(O)2CRR -，-NRC(O)-，-C(O)NRCRR -，-NR2C(O)CR2R2a-，-CR2R2aNR2C(O)-，-NR2CR2R2a-和-OCR2R2a-；
[0096] G1或者不存在，或者是选自(CR3R3a)1-5，(CR3R3a)0-2CR3＝CR3(CR3R3a)0-2,(CR3R3a)0-2C≡C(CR3R3a)0-2,(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uC(O)O(CR3R3a)w，(CR3R3a)uOC(O)(CR3R3a)w，3 3a 3 3a 3 3a 3b 3 3a 3 3a 3b 3 3a 3 3a 3b
(CR R )uO(CR R )w，(CR R )uN (CR R )w，(CR R )uC(O)N (CRR )w，(CR R )uN C(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uOC(O)N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bC(O)O(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bC(O)N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bC(S)N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bS(O)2(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)2N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bS(O)2N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3e(CR3R3a)w，(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)NR3bC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2
3 3a 3 3a 3b 3b 3 3a
(CRR )w和(CRR )uS(O)2NR C(O)NR (CRR )w，其中u+w总数为0，1，2，3或者4，只要G1和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
(CR R )uO(CR R )w，(CR R )uN (CR R )w，(CR R )uC(O)N (CRR )w，(CR R )uN C(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uOC(O)N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bC(O)O(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bC(O)N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bC(S)N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bS(O)2(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)2N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uN3bS(O)2N3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3e(CR3R3a)w，(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)NR3bC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2
3 3a 3 3a 3b 3b 3 3a
(CRR )w和(CRR )uS(O)2NR C(O)NR (CRR )w，其中u+w总数为0，1，2，3或者4，只要G1和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
[0097] Z是选自一种键，-(CR3R3e)1－4-，(CR3R3e)qO(CR3R3e)q1,(CR3R3e)qNR3b(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qC(O)O(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qOC(O)(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qC(O)3b 3 3e 3 3e 3b 3 3e 3 3e 3 3e 3 3e 3b
NR (CRR )q1，(CR R )qNR C(O)(CRR )q1，(CRR )qOC(O)O(CRR )q1，(CRR )qOC(O)NR(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bC(O)O(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bC(O)NR3b(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3b(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bC(O)
3 3e 3b 3 3e 3 3e 3 3e 3 3e 3 3e 3 3e
(CRR )qC(O)NR (CRR )q1，(CR R )qS(CRR )q1，(CRR )qS(O)(CRR )q1，(CRR )qS(O)2(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qS(O)2NR3b(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bS(O)2(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qS(O)NR3bC(O)(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qC(O)NR3bS(O)2(CR3R3e)q1和(CR3R3e)qNR3bS(O)2NR3b(CR3R3e)q1，其中q+q1总数为0，1，2，3或者4，只要Z和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
NR (CRR )q1，(CR R )qNR C(O)(CRR )q1，(CRR )qOC(O)O(CRR )q1，(CRR )qOC(O)NR(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bC(O)O(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bC(O)NR3b(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3b(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bC(O)
3 3e 3b 3 3e 3 3e 3 3e 3 3e 3 3e 3 3e
(CRR )qC(O)NR (CRR )q1，(CR R )qS(CRR )q1，(CRR )qS(O)(CRR )q1，(CRR )qS(O)2(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qS(O)2NR3b(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qNR3bS(O)2(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qS(O)NR3bC(O)(CR3R3e)q1，(CR3R3e)qC(O)NR3bS(O)2(CR3R3e)q1和(CR3R3e)qNR3bS(O)2NR3b(CR3R3e)q1，其中q+q1总数为0，1，2，3或者4，只要Z和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
[0098] 只要B-A-Z形成的不是吡啶酮-苯基-CH2，吡啶酮-吡啶基-CH2，或者吡啶酮-嘧啶基-CH2，其中的吡啶酮、苯基、吡啶基和嘧啶基可以是被取代的或者不被取代的；
[0099] Z2是选自H，S(O)2NHR3b，C(O)R3b，C(O)NHR3b，C(O)OR3f，S(O)R3f，S(O)2R3f，用0-2个R1a取代的C1-6烷基，用0-2个R1a取代的C2-6烯基，用0-2个R1a取代的C2-6炔基，用0-3个R1a取代的-(C0-4烷基)-C3-10碳环，和用0-3个R1a取代的-(C0-4烷基)-5-10元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成；
[0100] R1a，在每一种情况下，是选自H，-(CR3R3a)r-R1b，-(CR3R3a)r-CR3R1bR1b，-(CR3R3a)r-O-(CR3R3a)r-R1b，-C2-6烯基-R1b，-C2-6炔基-R1b，-(CR3R3a)r-C(＝NR1b)NR3R1b，NR3CR3R3aR1c，OCR3R3aR1c，SCR3R3aR1c，NR3(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b，C(O)NR2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b，CO2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b，O(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b，S(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b，S(O)p(CR3R3a)rR1d，O(CR3R3a)rR1d，NR3(CR3R3a)rR1d，OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d，NR3C(O)NR3(CR3R3a)rR1d，NR3C(O)O(CR3R3a)rR1d和NR3C(O)(CR3R3a)rR1d，只要R1a形成的不是N-卤素，N-S，O-O或者N-CN键；
[0101] 作为选择，当两个R1a基团连接到相邻的原子上时，它们连同与它们连接的原子形成一个5-7元环，该环由碳原子和0-2个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，该环被0-2个R4b取代且有0-3个环内双键；
[0102] R1b是选自H，C1-3烷基，F，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-CHO，(CF2)rCF3，(CR3R3a)rOR2，NR2R2a，C2b 2b 2 2a 2b 2 2 2c 2 2a 2 2b
(O)R ，CO2R ，OC(O)R ，(CF2)rCO2R ，S(O)pR ，NR (CH2)rOR ，C(＝NR )NRR ，NR C(O)R ，NR2C(O)NHR2，NR2C(O)2R2a，OC(O)NR2R2a，C(O)NR2R2a，C(O)NR2(CH2)rOR2，SO2NR2R2a，NR2SO2R2，C(O)NR2SO2R2，用0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及由碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p的杂原子组成的5-10元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；只要R1b形成的不是O-O，N-卤素，N-S或者N-CN键；
(O)R ，CO2R ，OC(O)R ，(CF2)rCO2R ，S(O)pR ，NR (CH2)rOR ，C(＝NR )NRR ，NR C(O)R ，NR2C(O)NHR2，NR2C(O)2R2a，OC(O)NR2R2a，C(O)NR2R2a，C(O)NR2(CH2)rOR2，SO2NR2R2a，NR2SO2R2，C(O)NR2SO2R2，用0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及由碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p的杂原子组成的5-10元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；只要R1b形成的不是O-O，N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0103] R1c选自H，CH(CH2OR2)2，C(O)R2c，C(O)NR2R2a，S(O)R2，S(O)2R2和SO2NR2R2a；
[0104] R1d是选自用0-2个R4b取代的C3-6碳环和用0-2个R4b取代的5-10元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成；只要R1d形成的不是N-S键；
[0105] R2在每一种情况下，是选自H，CF3，C1-6烷基，苯甲基，用0-2个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，以及-(CH2)r-5-10元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并且用0-2个R4b取代；
[0106] R2a，在每一种情况下，是选自H，CF3，C1-6烷基，苯甲基，用0-2个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，以及-(CH2)r-5-10元杂环，该杂环是由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并且用0-2个R4b取代；
[0107] 作为选择，R2和R2a连同和它们相连的原子一起，组合形成一个用0-2个R4b取代的5元或者6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环包括：0-1个额外的选自N，O和S(O)p的杂原子；
[0108] R2b在每一种情况下，是选自CF3，用0-2个R4b取代的C1-4的烷氧基，用0-2个R4b取代的C1-6烷基，用0-2个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，以及-(CH2)r-5-10元杂环，该杂环由碳原4b
子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并且用0-2个R 取代；
子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并且用0-2个R 取代；
[0109] R2c在每一种情况下，是选自CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，用0-2个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，以及-(CH2)r-5-10元杂环，该杂环含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且用0-2个R4b取代；
[0110] R3在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基和苯基；
[0111] R3a在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基和苯基；
[0112] 作为选择，R3和R3a与和它们相连的氮原子一起，组合形成5元或者6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环由碳原子，与R3和R3a相连的氮原子，和0-1个额外的选自N、O和S(O)p的杂原子组成；
[0113] R3b在每一种情况下，是选自H，用0-2个R1a取代的C1-6的烷基，用0-2个R1a取代的C2-6的烯基，用0-2个R1a取代的C2-6的炔基，用0-3个R1a取代的-(C0-4烷基)-5-10元碳环，用0-3个R1a取代的-(C0-4烷基)-5-10元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成；
[0114] R3c在每一种情况下，是选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基和苯基；
[0115] R3d在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C1-4烷基-苯基和C(＝O)R3c；
[0116] R3e在每一种情况下，是选自H，SO2NHR3，SO2NR3R3，C(O)R3，C(O)NHR3，C(O)OR3f，S(O)R3f，S(O)2R3f，用0-2个R1a取代的C1-6的烷基，用0-2个R1a取代的C2-6的烯基，用0-2个R1a取代的1a 1a
C2-6的炔基，用0-3个R 取代的-(C0-4烷基)-5-10元碳环，以及用0-3个R 取代的-(C0-4烷基)-5-10元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成；
C2-6的炔基，用0-3个R 取代的-(C0-4烷基)-5-10元碳环，以及用0-3个R 取代的-(C0-4烷基)-5-10元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成；
[0117] R3f在每一种情况下，是选自用0-2个R1a取代的C1-6的烷基，用0-2个R1a取代的C2-6的烯基，用0-2个R1a取代的C2-6的炔基，用0-3个R1a取代的-(C0-4烷基)-5-10元碳环，以及用0-3个R1a取代的-(C0-4烷基)-5-10元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成；
[0118] R4在每一种情况下，是选自H，＝O，(CR3R3a)rOR2，F，Cl，Br，I，C1-4烷基，(CR3R3a)rCN，(CR3R3a)rNO2，(CR3R3a)rNR2R2a，(CR3R3a)rC(O)R2c，(CR3R3a)rNR2C(O)R2b，(CR3R3a)rC(O)NR2R2a，(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a，(CR3R3a)rC(＝NR2)NR2R2a，(CR3R3a)rC(＝NS(O)2R5)NR2R2a，(CR3R3a)rNHC(＝NR2)NR2R2a，(CR3R3a)rC(O)NHC(＝NR2)NR2R2a，(CR3R3a)rSO2NR2R2a，(CR3R3a)2 2 2a 3 3a 2 3 3a 2 5 3 3a 5a 3 3a
rNR SO2NR R ，(CR R )rNRSO2-C1-4烷基，(CRR )rNR SO2R ，(CRR )rS(O)pR ，(CRR )r(CF2)rCF3，NHCH2R1c，OCH2R1c，SCH2R1c，NH(CH2)2(CH2)tR1b，O(CH2)2(CH2)t R1b，S(CH2)2(CH2)t R1b，用0-1个R5取代的(CR3R3a)r-5-6元碳环，和(CR3R3a)r-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并且用0-1个R5取代；
rNR SO2NR R ，(CR R )rNRSO2-C1-4烷基，(CRR )rNR SO2R ，(CRR )rS(O)pR ，(CRR )r(CF2)rCF3，NHCH2R1c，OCH2R1c，SCH2R1c，NH(CH2)2(CH2)tR1b，O(CH2)2(CH2)t R1b，S(CH2)2(CH2)t R1b，用0-1个R5取代的(CR3R3a)r-5-6元碳环，和(CR3R3a)r-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并且用0-1个R5取代；
[0119] R4a在每一种情况下，是选自H，＝O，(CR3R3a)rOR2，(CR3R3a)rF，(CR3R3a)rCl，(CR3R3a)rBr，C1-4烷基，(CR3R3a)rCN，(CR3R3a)rNO2，(CR3R3a)rNR2R2a，(CR3R3a)rC(O)R2c，(CR3R3a)rNR2C(O)R2b，(CR3R3a)rC(O)NR2R2a，(CR3R3a)rN＝CHOR3，(CR3R3a)rC(O)NH(CH2)2NR2R2a，(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a，(CR3R3a)rC(＝NR2)NR2R2a，(CR3R3a)rNHC(＝NR2)NR2R2a，(CR3R3a)rSO2NR2R2a，(CR3R3a)2 2 2a 3 3a 2 3 3a 3 3a 2 5
rNR SO2NRR ，(CRR )rNR SO2-C1-4烷基，(CRR )rC(O)NHSO2-C1-4烷基，(CRR )rNR SO2R ，(CR3R3a)rS(O)pR5a，(CR3R3a)r(CF2)rCF3，用0-1个R5取代的(CR3R3a)r-5-6元碳环，和一个(CR3R3a)r-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并且用0-1个R5取代；
rNR SO2NRR ，(CRR )rNR SO2-C1-4烷基，(CRR )rC(O)NHSO2-C1-4烷基，(CRR )rNR SO2R ，(CR3R3a)rS(O)pR5a，(CR3R3a)r(CF2)rCF3，用0-1个R5取代的(CR3R3a)r-5-6元碳环，和一个(CR3R3a)r-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并且用0-1个R5取代；
[0120] R4b在每一种情况下，是选自H，＝O，(CH2)rOR3，(CH2)rF，(CH2)rCl，(CH2)rBr，(CH2)rI，C1-4烷基，(CH2)rCN，(CH2)rNO2，(CH2)rNR3R3a，(CH2)rC(O)R3，(CH2)rC(O)OR3c，(CH2)rNR3C(O)R3a，(CH2)r-C(O)NR3R3a，(CH2)rNR3C(O)NR3R3a，(CH2)r-C(＝NR3)NR3R3a，(CH2)rNR3C(＝NR3)NR3R3a，(CH2)rSO2NR3R3a，(CH2)r NR3SO2NR3R3a，(CH2)r NR3SO2-C1-4烷基，(CH2)r NR3SO2CF3，(CH2)rNR3SO2-苯基，(CH2)rS(O)pCF3，(CH2)rS(O)p-C1-4烷基，(CH2)rS(O)p-苯基，和(CH2)r(CF2)rCF3；
[0121] R4c在每一种情况下，是选自H，C1-4烷基，(CR3R3a)r1OR2，(CR3R3a)r1F，(CR3R3a)r1Br，(CR3R3a)r1Cl，(CR3R3a)r1CN，(CR3R3a)r1NO2，(CR3R3a)r1NR2R2a，(CR3R3a)rC(O)R2c，(CR3R3a)r1NR2C(O)R2b，(CR3R3a)rC(O)NR2R2a，(CR3R3a)r1N＝CHOR3，(CR3R3a)rC(O)NH(CH2)2NR2R2a，(CR3R3a)r1NR2C(O)NR2NR2a，(CR3R3a)r1C(＝NR2)NR2R2a，(CR3R3a)r1NHC(＝NR2)NR2R2a，(CR3R3a)rSO2NR2R2a，(CR3R3a)r1NR2SO2NR2R2a，(CR3R3a)r1NR2SO2-C1-4烷基，(CR3R3a)rC(O)NHSO2-C1-4烷基，(CR3R3a)r1NR2SO2R5，(CR3R3a)rS(O)pR5a，(CR3R3a)r(CF2)rCF3，用0-1个R5取代的(CR3R3a)r-5-6元碳环，和一个(CR3R3a)r-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成，并且用5
0-1个R取代；
0-1个R取代；
[0122] R5在每一种情况下，是选自H，C1-6烷基，＝O，(CH2)rOR3，F，Cl，Br，I，-CN，NO2，(CH2)rNR3R3a，(CH2)rC(O)R3，(CH2)rC(O)OR3c，(CH2)rNR3C(O)R3a，(CH2)rC(O)NR3R3a，(CH2)rNR3C(O)NR3R3a，(CH2)rCH(＝NOR3d)，(CH2)rC(＝NR3)NR3R3a，(CH2)rNR3C(＝NR3)NR3R3a，(CH2)rSO2NR3R3a，3 3 3a 3 3 3
(CH2)rNR SO2NR R ，(CH2)rNR SO2-C1-4烷基，(CH2)r NRSO2CF3，(CH2)rNR SO2-苯基，(CH2)rS(O)pCF3，(CH2)rS(O)p-C1-4烷基，(CH2)rS(O)p-苯基，(CF2)rCF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，以及用0-2个R6取代的苯甲基；
(CH2)rNR SO2NR R ，(CH2)rNR SO2-C1-4烷基，(CH2)r NRSO2CF3，(CH2)rNR SO2-苯基，(CH2)rS(O)pCF3，(CH2)rS(O)p-C1-4烷基，(CH2)rS(O)p-苯基，(CF2)rCF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，以及用0-2个R6取代的苯甲基；
[0123] R5a在每一种情况下，是选自C1-6烷基，(CH2)rOR3，(CH2)rNR3R3a，(CH2)rC(O)R3，(CH2)rC(O)OR3c，(CH2)rNR3C(O)R3a，(CH2)rC(O)NR3R3a，(CF2)rCF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，以及用0-2个R6取代的苯甲基；只要R5a不形成S-N或者S(O)p-C(O)键；
[0124] R6在每一种情况下，是选自H，OH，(CH2)rOR2，卤素，C1-4烷基，CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NH)NH2，NHC(＝NH)NH2，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；
[0125] R7在每一种情况下，是选自H，OH，C1-6烷基，C1-6烷基-C(O)-，C1-6烷基-O-，(CH2)n-苯基，C1-4烷基-OC(O)-，C6-10芳基-O-，C6-10芳基-OC(O)-，C6-10芳基-CH2-C(O)-，C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基-OC(O)-，C6-10芳基-C(O)O-C1－4烷基-OC(O)-，C1-6烷基-NH2-C(O)-，苯基-NH2-C(O)-，和苯基-C1-4烷基-C(O)-；
[0126] R8在每一种情况下，是选自H，C1-6烷基，和(CH2)n-苯基；
[0127] 作为选择，当R7和R8连接到同一个氮上时，它们组合形成一个5-10元杂环，该杂环由碳原子和0-2个额外的选自N、O和S(O)p的杂原子组成；
[0128] R9在每一种情况下，是选自H，C1-6烷基，和(CH2)n-苯基；
[0129] n，在每一种情况下，是选自0，1，2和3；
[0130] p，在每一种情况下，是选自0，1和2；
[0131] r，在每一种情况下，是选自0，1，2，3，4，5和6；
[0132] r1，在每一种情况下，是选自1，2，3，4，5和6；
[0133] t，在每一种情况下，是选自0，1，2和3；而且
[0134] 只要：
[0135] (a)环M是苯基而且1、2位被M4和P4取代，并且存在G1，那么Z-A不是NHC(O)-噻吩基，NHCH2-噻吩基，NHC(O)-苯并噻吩基，和NHCH2-苯并噻吩基；和，
[0136] (b)B是2-氧代-1-吡咯烷基而且环P-M是1,7-二氢-2-甲基-6H-嘌呤-6-酮，那么G-G1不是未取代的苯基。
[0137] [2]在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的如结构式II的化合物：
[0138]
[0139] 或者其立体异构体或者其药学上可接受的盐，其中；
[0140] 环M，包括P1、P2、M1和M2，是一个5、6或7元碳环或者一个5、6或7元杂环，该杂环由碳原子和1-3个选自O，S(O)p，N和NZ2的杂原子组成；
[0141] 环M用0-2个R1a和0-2个羰基取代，并且有0-3个环内双键；
[0142] 环P，包括P1、P2和P3，是一个5或者6元芳香杂环，由碳原子和1-3个选自O，S(O)p和N的杂原子组成；
[0143] 作为选择，环P，包括P1、P2和P3，是一个5或者6元二氢-芳香杂环，由碳原子和1-3个选自O，S(O)p和N的杂原子组成；
[0144] 环P用0-2个R1a取代；
[0145] P4和M4中的一个是-Z-A-B，另一个是-G1-G；
[0146] G是如式IIa或者IIb的基团：
[0147]
[0148] 环D，包括与其连接的环E上的两个原子，是一个5-6元环，该环由碳原子和0-2个选自N，S(O)p和O的杂原子组成；
[0149] 环D被0-2个R取代并且有0-3个环内双键；
[0150] E是选自苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基和哒嗪基，并且用1-2个R取代；
[0151] 作为选择，缺少环D，环E是选自苯基，吡啶基，嘧啶基和噻吩基，而且环E由1-2个R取代；
[0152] 作为选择，缺少环D，环E是选自苯基，吡啶基和噻吩基，而且环E被1个R取代而且被一个由碳原子和1-4个选自N，S(O)p和O的杂原子组成的5元杂环取代，其中该5元杂环被0-1个羰基和1-2个R取代，并且有0-3个环内双键；
[0153] R是选自H，C1-4烷基，F，Cl，OH，OCH3，OCH2CH3，OCH(CH3)2，CN，C(＝NH)NH2，C(＝NH)NHOH，C(＝NH)NHOCH3，NH2，NH(C1-3烷基)，N(C1-3烷基)2，C(＝NH)NH2，CH2NH2，CH2NH(C1-3烷基)，CH2N(C1-3烷基)2，(CR8R9)tNR7R8，C(O)NR7R8，CH2C(O)NR7R8，S(O)pNR7R8，CH2S(O)pNR7R8，S(O)2R3和OCF3；
[0154] 作为选择，当2个R基团连接到邻近的原子上时，它们组合形成甲撑二氧或者乙撑二氧；
[0155] A是选自：
[0156] 用0-2个R4取代的C5-10碳环，和
[0157] 由碳原子和1-4个选自N，S(O)p和O的杂原子组成的5-10元杂环，该杂环用0-2个R4取代；
[0158] 只要A不是二氢-苯并吡喃，
[0159] B是
[0160] 只要Z和B连接到A中不同的原子上，并且A-X-N形成的不是一个N-N-N基团；
[0161] 只要B不是三唑酮，喹诺酮或者异喹诺酮，其中的三唑酮，喹诺酮或者异喹诺酮基团可以是取代的也可以是非取代的；
[0162] Q1是选自C＝O和SO2；
[0163] 环Q是一个4-7元单环或者三环，它的组成，除了所示的N-Q1基团外，还有碳原子和4c
0-2个选自NR ，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，其中：
0-2个选自NR ，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，其中：
[0164] 在环中有0-2个双键，该环用0-2个R4a取代；
[0165] 作为选择，环Q是一个4-7元环，另一个环与之稠合，其中：
[0166] 该4-7元环的组成，除了所示的酰胺基团外，还有碳原子和0-2个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，在环中有0-1个双键；
[0167] 与之稠合的环是苯基或者一个由碳原子和1-2个选自NR4c，O和S的杂原子组成的5-6元杂芳香化合物；
[0168] 环Q，包括该4-7元环和该稠合环，用0-3个R4a取代；
[0169] X或者不存在，或者是选自-(CR2R2a)1-4-，-C(O)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-S(O)2-，-S(O)2CR2R2a-，-CR2R2aS(O)2-，-NR2S(O)2-，-NR2CR2R2a-，和-OCR2R2a-；
[0170] Z是选自一个键，CH2，CH2CH2，CH2O，OCH2，C(O)，NH，CH2NH，NHCH2，CH2C(O)，C(O)CH2，C(O)NH，NHC(O)，NHC(O)CH2C(O)NH，S(O)2，CH2S(O)2，S(O)2(CH2)，SO2NH和NHSO2，只要Z和与其结合的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
[0171] Z2是选自H，C1-4烷基，苯基，苯甲基，C(O)R3b，S(O)R3f和S(O)2R3f；
[0172] R1a是选自H，-(CH2)r-R1b，-(CH(CH3))r-R1b，-(C(CH3)2)r-R1b，NHCH2R1c，OCH2R1c，SCH2R1c，NH(CH2)2(CH2)tR1b和O(CH2)2(CH2)tR1b；只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0173] 作为选择，当两个R1a基团连接到邻近的原子上时，它们连同与其连接的原子形成一个5-7元环，该环由碳原子和0-2个选自N，O和S(O)p的杂原子组成，该环用0-2个R4b取代，并且有0-3个环双键；
[0174] R1b是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，F，Cl，Br，I，-CN，-CHO，CF3，OR2，NR2R2a，C(O)R2b，CO2R2b，OC(O)R2，CO2R2a，S(O)pR2，NR2(CH2)rOR2，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NHR2，NR2C(O)2R2a，OC(O)NR2R2a，C(O)NR2R2a，C(O)NR2(CH2)rOR2，SO2NR2R2a，NR2SO2R2，用0-2个R4b取代的C5-6碳环，以及由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；只要R1b形成的不是O-O，N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0175] R1c是选自H，CH(CH2OR2)2，C(O)R2c，C(O)NR2R2a，S(O)R2，S(O)2R2和SO2NR2R2a；
[0176] R2在每一种情况下，是选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基，用0-2个R4b取代的C5-6碳环，用0-2个R4b取代的C5-6碳环-CH2-基团，以及由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
[0177] R2a在每一种情况下，是选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基，用0-2个R4b取代的C5-6碳环，以及由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
[0178] 作为选择，R2和R2a与和它们连接的原子一起，组合形成一个用0-2个R4b取代的5元或者6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环包括：0-1个额外的选自N，O和S(O)p的杂原子；
[0179] R2b在每一种情况下，是选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基，用0-2个R4b取代的C5-6碳环，以及由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
[0180] R2c在每一种情况下，是选自CF3，OH，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，4b
CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基，用0-2个R 取代的C5-6碳环，以及含有1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基，用0-2个R 取代的C5-6碳环，以及含有1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
[0181] R3，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基和苯基；
[0182] R3a，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基和苯基；
[0183] 作为选择，R3和R3a，连同与其连接的氮原子一起，组合形成一个5元或者6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环由碳原子，和与R3和R3a连接的氮原子组成；
[0184] R3c，在每一种情况下，是选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基和苯基；
[0185] R3d，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2-苯基，CH2CH2-苯基，和C(＝O)R3c；
[0186] R4，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR2，CH2OR2，(CH2)2OR2，F，Cl，Br，I，C1-4烷基，-2 2a 2 2a 2 2a 2c 2 2b 2 2a 2 2a 5a
CN，NO2，NRR ，CH2NRR ，(CH2)2NR R ，C(O)R ，NRC(O)R ，C(O)NRR ，SO2NRR ，S(O)pR ，CF3，CF2CF3，用0-1个R5取代的5-6元碳环，和一个由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-1个R5取代；
CN，NO2，NRR ，CH2NRR ，(CH2)2NR R ，C(O)R ，NRC(O)R ，C(O)NRR ，SO2NRR ，S(O)pR ，CF3，CF2CF3，用0-1个R5取代的5-6元碳环，和一个由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-1个R5取代；
[0187] R4a，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH2OR2，OR2，CH2F，F，CH2Br，Br，CH2Cl，Cl，C1-4烷2 2a 2 2a 2c 2c 2 2b
基，CH2-CN，-CN，CH2NO2，NO2，CH2NRR ，NR R ，CH2C(O)R ，C(O)R ，NRC(O)R ，(CH2)rC(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，(CH2)rSO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，(CH2)r S(O)pR5a，CH2CF3，CF3，用0-1个R5取代的CH2-5-6元碳环，用0-1个R5取代的5-6元碳环，一个用0-1个R5取代的CH2-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成，以及由
5
碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的并且用0-1个R取代的5-6元杂环；
基，CH2-CN，-CN，CH2NO2，NO2，CH2NRR ，NR R ，CH2C(O)R ，C(O)R ，NRC(O)R ，(CH2)rC(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，(CH2)rSO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，(CH2)r S(O)pR5a，CH2CF3，CF3，用0-1个R5取代的CH2-5-6元碳环，用0-1个R5取代的5-6元碳环，一个用0-1个R5取代的CH2-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成，以及由
5
碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的并且用0-1个R取代的5-6元杂环；
[0188] R4b，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2-C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，CH2NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，CH2C(O)NR3R3a，NR3C(O)NR3R3a，CH2NR3C(O)NR3R3a，C(＝NR3)NR3R3a，CH2C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，CH2NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，CH2SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，CH2NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，CH2NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，CH2NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，CH2NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，CH2S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，CH2S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CH2S(O)p-苯基，CF3和CH2-CF3；
[0189] R4c，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，CH2OR2，CH2F，CH2Cl，CH2Br，CH2CN，CH2NO2，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，CH2NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，CH2C(O)NR2R2a，CH2NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，CH2SO2NR2R2a，CH2NR2SO2NR2R2a，CH2NR2SO2-C1-4烷基，C(O)NHSO2-C1-4烷基，CH2C(O)NHSO2-C1-4烷基，CH2NR2SO2R5，S(O)pR5a，CH2S(O)pR5a，CF3，CH2CF3，用0-1个R5取代的5-6元碳环，用0-1个R5取代的CH2-5-6元碳环，由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的并且用0-1个R5取代的5-6元杂环，以及一个CH2-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成，并且用0-1个R5取代；
[0190] R5，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，OR3，CH2OR3，F，Cl，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，NR3C(O)NR3R3a，CH(＝NOR3d)，C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-6 6
苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CF3，用0-2个R 取代的苯基，用0-2个R取代的萘基，以及用0-2个R6取代的苯甲基；和，
苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CF3，用0-2个R 取代的苯基，用0-2个R取代的萘基，以及用0-2个R6取代的苯甲基；和，
[0191] R6，在每一种情况下，是选自H，OH，OR2，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NH)NH2，NHC(＝NH)NH2，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基。
[0192] [3]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中：
[0193] 环M被0-2个R1a取代而且是选自：
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199] 环P，包括P1，P2，P3和P4，是选自：
[0200]
[0201]
[0202]
[0203] P4和M4中的一个是-Z-A-B，而且另一个是-G1-G；
[0204] G是选自：
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210] G1或者不存在，或者是选自(CR3R3a)1-3，(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uO(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)w,(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bS(O)2(CR3R3a)w和(CR3R3a)uS(O)2NR3b(CR3R3a)w，其中u+w总数为0，1或2，只要G1和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
[0211] A是选自用0-2个R4取代的以下的碳环和杂环基团中的一个：苯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，吗啉基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基， 唑基，异 唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，1,2,3- 二唑基，1,2,4- 二唑基，1,2,5- 二唑基，1,3,4- 二唑基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氢吲哚基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并 唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯异 唑基，苯异噻唑基和异吲唑基；
[0212] B是
[0213] 只要Z和B连接到A中不同的原子上；
[0214] 只要B不是三唑酮，喹诺酮或者异喹诺酮，其中的三唑酮，喹诺酮和异喹诺酮基团是取代的或者未取代的；
[0215] Q1是选自C＝O和SO2；
[0216] 环Q是一个5-7元环，它的组成，除了所示的N-Q1基团外，还有碳原子和0-2个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，其中：
[0217] 存在0-2个环内双键，该环用0-2个R4a取代；
[0218] 作为选择，环Q是一个5-7元环，其它的环与之稠合，其中：
[0219] 该5-7元环的组成，除了所示的酰胺基外，包括碳原子和0-2个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，在环中有0-1个双键；
[0220] 与之稠合的环是苯基或者一个5-6元杂芳环，该环由碳原子和1-2个选自NR4c，O和S的杂原子组成；
[0221] 环Q，包括该5-7元环和该稠合环，由0-3个R4a取代；
[0222] R1a是选自H，R1b，CH(CH3)R1b，C(CH3)2R1b，CH2R1b和CH2CH2R1b，只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0223] 作为选择，当两个R1a基团连接到邻近的原子上时，它们和与它们连接的原子一起4b
形成一个5-6元环，该环由碳原子和0-2个选自N，O和S(O)p的杂原子组成，该环由0-2个R 取代，有0-3个环内双键；
形成一个5-6元环，该环由碳原子和0-2个选自N，O和S(O)p的杂原子组成，该环由0-2个R 取代，有0-3个环内双键；
[0224] R1b是选自H，CH3，CH2CH3，F，Cl，Br，-CN，-CHO，CF3，OR2，NR2R2a，C(O)R2b，CO2R2b，OC(O)R2，CO2R2a，S(O)pR2，NR2(CH2)rOR2，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2R2，用0-2个R4b取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R4b取代；只要R1b形成的不是O-O，N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0225] R2，在每一种情况下，是选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，用0-2个R4b取代的苯基，用0-2个R4b取代的苯甲基，以及一个由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R4b取代；
[0226] R2a，在每一种情况下，是选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-2个R4b取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R4b取代；
[0227] 作为选择，R2和R2a连同与它们连接的原子一起，组合形成5元或6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环用0-2个R4b取代并且包括：0-1个额外的选自N，O和S(O)p的杂原子；
[0228] R2b，在每一种情况下，是选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-2个R4b取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R4b取代；
[0229] R2c，在每一种情况下，是选自CF3，OH，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-2个R4b取代的苯基，以及含有1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R4b取代；
[0230] R4，在每一种情况下，是选自H，CH2OR2，(CH2)2OR2，OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，(CH2)2NR2R2a，C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，CF3和CF2CF3；
[0231] R4a，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH2OR2，OR2，F，Br，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2 2a 2 2a
(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，-CN，NO2，CH2NR R ，NR R ，C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a和-CF3；
(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，-CN，NO2，CH2NR R ，NR R ，C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a和-CF3；
[0232] R4b，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2-C(O)R3，C(O)OR3c，CH2-C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，CH2NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，CH2-C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，CH2SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，CH2NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2-苯基，CH2NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，CH2S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，CH2S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CH2S(O)p-苯基和CF3；
[0233] R4c，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，CH2OR2，CH2F，CH2Br，CH2Cl，CH2CN，CH2NO2，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，CH2NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，CH2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，CH2SO2NR2R2a，S(O)5a 5a 5 5
pR ，CH2S(O)pR ，CF3，用0-1个R取代的苯基，和用0-1个R取代的苯甲基；
pR ，CH2S(O)pR ，CF3，用0-1个R取代的苯基，和用0-1个R取代的苯甲基；
[0234] R5，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，OR3，CH2OR3，F，Cl，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-6 6 6
苯基，CF3，用0-2个R取代的苯基，用0-2个R取代的萘基，和用0-2个R取代的苯甲基；和[0235] R6，在每一种情况下，是选自H，OH，OR2，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，SO2NR2R2a，和NR2SO2C1-4烷基。
苯基，CF3，用0-2个R取代的苯基，用0-2个R取代的萘基，和用0-2个R取代的苯甲基；和[0235] R6，在每一种情况下，是选自H，OH，OR2，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，SO2NR2R2a，和NR2SO2C1-4烷基。
[0236] [4]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中：
[0237] 环M由0-2个R1a取代而且是选自：
[0238]
[0239]
[0240]
[0241] 环P，包括P1，P2，P3和P4，是选自：
[0242]
[0243] P4和M4中的一个是-A-B，而且另一个是-G；
[0244] G是选自：
[0245]
[0246]
[0247]
[0248] G1或者不存在，或者是选自CH2，CH2CH2，CH2O，OCH2，NH，CH2NH，NHCH2，CH2C(O)，C(O)CH2，C(O)NH，NHC(O)，CH2S(O)2，S(O)2(CH2)，SO2NH和NHSO2，只要G1和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
[0249] A是选自苯基，吡啶基和嘧啶基，并且用0-2个R4取代；
[0250] B是
[0251] 只要Z和B连接到A上不同的原子；
[0252] 只要B不是三唑酮，喹诺酮或者异喹诺酮，其中的三唑酮，喹诺酮和异喹诺酮基团是被取代的或者未被取代的；
[0253] Q1是选自C＝O和SO2；
[0254] 环Q是一个6-7元环，它的组成，除了所示的N-Q1基团，还有碳原子和0-1个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，其中：
[0255] 存在0-2个环内双键，该环用0-2个R4a取代；
[0256] 可选择地，环Q是一个5-7元环，其它的环与之稠合，其中：
[0257] 该5-7元环的组成，除了所示的酰胺基外，还有碳原子和0-1个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，并且在环中有0-1个双键；
[0258] 与之稠合的环是苯基；
[0259] 环Q，包括该5-7元环和该稠合环，由0-2个R4a取代；
[0260] R1a是选自H，R1b，C(CH3)2R1b和CH2R1b；只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0261] R1b是选自CH3，CH2CH3，F，Cl，Br，-CN，CF3，OR2，NR2R2a，C(O)R2b，CO2R2b，CO2R2a，S(O)pR2，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2，以及由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成4b 1b
的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R 取代；只要R 形成的不是O-O，N-卤素，N-S或者N-CN键；
的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R 取代；只要R 形成的不是O-O，N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0262] R2，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，用0-1个R4b取代的苯基，用0-1个R4b取代的苯甲基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该杂环用0-1个R4b取代；
[0263] R2a，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-1个R4b取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该环用0-1个R4b取代；
[0264] 作为选择，R2和R2a连同与它们连接的原子一起，组合形成5元或6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环用0-1个R4b取代而且包括：0-1个额外的选自N，O和S(O)p的杂原子；
[0265] R2b，在每一种情况下，是选自OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-1个R4b取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该杂环用0-1个R4b取代；
[0266] R2c，在每一种情况下，是选自OH，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-1个R4b取代的苯基，以及含有1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6元芳香杂环，该杂环用0-1个R4b取代；
[0267] R4，在每一种情况下，是选自OH，OR2，CH2OR2，(CH2)2OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，2 2a 2 2a
CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，NRR ，CH2NRR ，(CH2)2NR2R2a，CF3和CF2CF3；
CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，NRR ，CH2NRR ，(CH2)2NR2R2a，CF3和CF2CF3；
[0268] R4a，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH2OR2，OR2，F，Br，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，CH2NR2R2a，NR2R2a，C(O)R2c，NR2C2b 2 2a 2 2a
(O)R ，C(O)NRR ，SO2NRR 和CF3；
(O)R ，C(O)NRR ，SO2NRR 和CF3；
[0269] R4b，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2-苯基，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基和CF3；
[0270] R4c，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，用0-1个R5取代的苯基，和用0-1个R5取代的苯甲基；
[0271] R5，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，OR3，CH2OR3，F，Cl，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2-苯基，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，和用0-2个R6取代的苯甲基；和
[0272] R6，在每一种情况下，是选自H，OH，OR2，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b和SO2NR2R2a。
[0273] [5]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中：
[0274] 环M被0-1个R1a取代而且是选自：
[0275]
[0276]
[0277]
[0278] 环P，包括P1，P2，P3和P4，而且是选自：
[0279]
[0280]
[0281] P4和M4的一个是-A-B，而且另一个是-G；
[0282] G是选自：
[0283]
[0284]
[0285] A是选自：苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，2-氟-苯基，3-氟-苯基，2-甲基苯基，2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；
[0286] B和M是连接到A的不同原子上，而且B是选自：
[0287]
[0288]
[0289]
[0290] R1a是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，OCH3，CH2OH，C(CH3)2OH，CH2OCH3，NH2，CH2NH2，NHCH3，CH2NHCH3，N(CH3)2，CH2N(CH3)2，CO2H，COCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，SCH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，NHSO2CH3，CH2NHSO2CH3，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，4-甲基- 唑-2-基，4-N,N-二甲基氨基甲基- 唑-2-基，1,2,3,4-四唑-1-基，1,2,3,4-四唑-5-基，CH2-1,2,3,4-四唑-1-基，和CH2-1,2,3,4-四唑-5-基；只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0291] R2，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，用0-1个R4b取代的苯基，用0-1个R4b取代的苯甲基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5元芳香杂环，该环用0-1个R4b取代；
[0292] R2a，在每一种情况下，是选自H，CH3和CH2CH3；
[0293] 作为选择，R2和R2a连同与它们连接的原子一起，组合形成一个5元或者6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环用0-1个R4b取代而且包括：0-1个额外的选自N，O和S(O)p的杂原子；
[0294] R2b，在每一种情况下，是选自OCH3，OCH2CH3，CH3和CH2CH3；
[0295] R2c，在每一种情况下，是选自OH，OCH3，OCH2CH3，CH3和CH2CH3；
[0296] R4a，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3和C(CH3)3；
[0297] R4b，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，CH3，CH2CH3，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2-苯基，S(O)2CH3，S(O)2-苯基和CF3；
[0298] R5，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，OR3，CH2OR3，F，Cl，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2-C1－4烷基，NR3SO2-苯基，S(O)2-CH3，S(O)2-苯基，CF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，和用0-2个R6取代的苯甲基；和，
[0299] R6，在每一种情况下，是选自H，OH，OR2，F，Cl，CH3，CH2CH3，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，和SO2NR2R2a。
[0300] [6]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中该化合物是选自：
[0301]
[0302]
[0303]
[0304] P4是-G；
[0305] M4是-A-B；
[0306] G是选自：
[0307]
[0308] 和，
[0309] A-B是选自：
[0310]
[0311]
[0312] [7]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中该化合物选自：
[0313]
[0314] P4是-G；
[0315] M4是-A-B；
[0316] A-B是选自：
[0317]
[0318] [8]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中该化合物是选自：
[0319] 3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0320] 1-(4-甲氧基苯基)-3-[(甲氨基)甲基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0321] 1-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0322] 1-[3-(氨甲基)-4-氟苯基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0323] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0324] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0325] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧六氢-1H-吖庚因-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0326] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0327] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0328] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0329] 6-[4-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0330] 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈；
[0331] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0332] 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑-[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0333] 3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0334] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(4-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0335] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(4-吡啶基-N-氧化物)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0336] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0337] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基-N-氧化物)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0338] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0339] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0340] 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[5-(2-氧代-1-哌啶基)2-吡啶基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0341] 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0342] 1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺酰)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0343] 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0344] 1-[3-(氨甲基)苯基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0345] 3-[7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]苯甲酰胺；
[0346] 1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0347] 1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0348] 1-(3-氯苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0349] 1-(3-氯-4-氟苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0350] 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈；
[0351] 1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0352] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0353] 1-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0354] 1-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0355] 1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-三氟甲基-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0356] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0358] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸；
[0359] 1-(4-甲氧苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0360] N-({1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基}羰基)甲磺酰胺；
[0361] 1-(4-羟-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺；
[0362] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0363] 3-{4-[(二甲基氨)甲基]-1,3- 唑-2-基}-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-1,4,5,6,-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0364] 3-{4-[(二甲基氨)甲基]-1,3- 唑-2-基}-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0365] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0366] 1-(4-甲氧苯基)-3-(甲基磺酰)-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0367] 1-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲基- 唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0368] 1-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲基- 唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0369] 3-乙酰基-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0370] 3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0371] 1-(4-甲氧苯基)-3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0372] 1-(4-甲氧苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0373] 1-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0374] 3-羟基甲基-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0375] 3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0376] 3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0377] 2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺；
[0378] 2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}乙酰胺；
[0379] N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}-2-吡啶-2-基-乙酰胺；
[0380] N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}-2-(1-氧代吡啶-2-基)乙酰胺；
[0381] 6-[4-(1,1-二氧-116-异噻唑烷-2-基)-苯基]-1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺；
[0382] N-羟基-3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯甲脒；
[0383] N-甲氧基-3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯甲脒；
[0384] 1-(3-氰基-4-氟苯基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；
[0385] 1-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺；
[0386] 2-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯磺酰胺；
[0387] 2-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯磺酰胺；
[0388] N-乙酰基-2-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯磺酰胺；
[0389] 1-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0390] 1-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
[0391] 1-(3-氯-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；和
[0392] 3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯甲酰胺；
[0393] 或者一种药理学上可接受的盐形式。
[0394] [9]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中该化合物是属于结构式IIIa，IIIb或者IIIc：
[0395]
[0396] 或者其立体异构体或者其药学上可接受的盐形式，其中；
[0397] 环M，包括M1，M2和可能存在的M3，是苯基或者一个3-10元碳环或者4-10元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自O，S(O)p，N和NZ2的杂原子组成；
[0398] 环M由0-3个R1a和0-2个羰基取代，并且其中具有0-3个环内双键；
[0399] P4和M4中的一个是-Z-A-B，而且另一个是-G1-G；
[0400] G是如式IIa和IIb的基团：
[0401]
[0402] 环D，包括环E上与其连接的两个原子，是一个5-6元环，该环由碳原子和0-2个选自N，O和S(O)p的杂原子组成；
[0403] 环D用0-2个R取代并且有0-3个环内双键；
[0404] E是选自苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基和哒嗪基，并且用1-2个R取代；
[0405] 作为选择，缺少环D，环E是选自苯基，吡啶基，嘧啶基和噻吩基，而且环E被1-2个R取代；
[0406] 作为选择，缺少环D，环E是选自苯基，吡啶基和噻吩基，环E被1个R取代，且被一个由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5元杂环取代，其中该5元杂环用0-1个羰基和1-2个R取代，并且有0-3个环内双键；
[0407] R是选自H，C1-4烷基，F，Cl，OH，OCH3，OCH2CH3，OCH(CH3)2，CN，C(＝NH)NH2，C(＝NH)NHOH，C(＝NH)NHOCH3，NH2，NH(C1-3烷基)，N(C1-3烷基)2，C(＝NH)NH2，CH2NH2，CH2NH(C1-3烷基)，CH2N(C1-3烷基)2，(CR8R9)tNR7R8，C(O)NR7R8，CH2C(O)NR7R8，S(O)pNR7R8，CH2S(O)pNR7R8，SO2R3，和OCF3；
[0408] 作为选择，当2个R基团连接在邻近的原子上时，它们组合形成甲撑二氧或者乙撑二氧；
[0409] A是选自：
[0410] 用0-2个R4取代的C5-10碳环，和
[0411] 用0-2个R4取代的5-10元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成；
[0412] 只要A不是二氢-苯并吡喃，
[0413] B是
[0414] 只要Z和B连接于A上不同的原子而且A-X-N形成的不是一个N-N-N基团；
[0415] 只要B不是三唑酮，喹诺酮或者异喹诺酮，其中三唑酮，喹诺酮和异喹诺酮基团是被取代的或者未被取代的；
[0416] Q1是选自C＝O和SO2；
[0417] 环Q是一个4-7元单环或者三环，它的组成，除了所示的N-Q1基团外，还有碳原子和0-2个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，其中：
[0418] 存在0-2个环内双键，该环用0-2个R4a取代；
[0419] 作为选择，环Q是一个4-7元环，其它的环与之稠合，其中：
[0420] 该4-7元环的组成，除了所示的酰胺基外，还有碳原子和0-2个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，在环中有0-1个双键；
[0421] 与之稠合的环是苯基或者5-6元杂芳环，该环由碳原子和1-2个选自NR4c，O和S的杂原子组成；
[0422] 环Q，包括该4-7元环和该稠合环，由0-3个R4a取代；
[0423] X或者不存在，或者是选自-(CR2R2a)1-4-，-C(O)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-S2 2a 2 2a 2 2 2 2a 2 2a
(O)2-，-S(O)2CRR -，-CRR S(O)2-，-NRS(O)2-，-NRCRR -，和-OCRR -；
(O)2-，-S(O)2CRR -，-CRR S(O)2-，-NRS(O)2-，-NRCRR -，和-OCRR -；
[0424] Z是选自一个键，CH2，CH2CH2，CH2O，OCH2，C(O)，NH，CH2NH，NHCH2，CH2C(O)，C(O)CH2，C(O)NH，NHC(O)，NHC(O)NH，NHC(O)CH2C(O)NH，C(O)NHS(O)2，S(O)2，CH2S(O)2，S(O)2(CH2)，SO2NH，和NHSO2；只要Z和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
[0425] Z2是选自H，C1-4烷基，苯基，苯甲基，C(O)R3b，S(O)R3f和S(O)2R3f；
[0426] R1a是选自H，-(CH2)r-R1b，-(CH(CH3))r-R1b，-(C(CH3)2)r-R1b，NHCH2R1c，OCH2R1c，SCH2R1c，NH(CH2)2(CH2)tR1b和O(CH2)2(CH2)tR1b；只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0427] 作为选择，当两个R1a基团连接在邻近的原子上时，它们连同和它们连接的原子一起，形成一个5-7元环，该环由碳原子和0-2个选自N，O和S(O)p的杂原子组成，该环用0-2个R4b取代，有0-3个环双键；
[0428] R1b是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，F，Cl，Br，I，-CN，-CHO，CF3，OR2，NR2R2a，C(O)R2b，CO2R2b，OC(O)R2，CO2R2a，S(O)pR2，NR2(CH2)rOR2，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NHR2，NR2C(O)2R2a，OC(O)NR2R2a，C(O)NR2R2a，C(O)NR2(CH2)rOR2，SO2NR2R2a，NR2SO2R2，用0-2个R4b取代的C5-6碳环，和由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；只要R1b形成的不是O-O，N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0429] R1c是选自H，CH(CH2OR2)2，C(O)R2c，C(O)NR2R2a，S(O)R2，S(O)2R2和SO2NR2R2a；
[0430] R2，在每一种情况下，是选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基，用0-2个R4b取代的C5-6碳环，一个用0-2个R4b取代的C5-6碳环-CH2-基团，以及由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
[0431] R2a，在每一种情况下，是选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基，用0-2个R4b取代的C5-6碳环，以及由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
[0432] 作为选择，R2和R2a连同和它们连接的原子一起，组合形成一个用0-2个R4b取代的5元或者6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环包括：0-1个额外的选自N，O和S(O)p的杂原子；
[0433] R2b，在每一种情况下，是选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基，用0-2个R4b取代的C5-6碳环，和由4b
碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-2个R 取代；
碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-2个R 取代；
[0434] R2c，在每一种情况下，是选自CF3，OH，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，苯甲基，用0-2个R4b取代的C5-6碳环，以及含有1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
[0435] R3，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基和苯基；
[0436] R3a，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基和苯基；
[0437] 作为选择，R3和R3a连同和其连接的氮原子一起，组合形成一个5元或者6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环由碳原子和与R3和R3a相连的氮原子组成；
[0438] R3c，在每一种情况下，是选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基和苯基；
[0439] R3d，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2-苯基，CH2CH2-苯基和C(＝O)R3c；
[0440] R4，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR2，CH2OR2，(CH2)2OR2，F，Cl，Br，I，C1-4烷基，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，(CH2)2NR2R2a，C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5a，CF3，CF2CF3，用0-1个R5取代的5-6元碳环，和一个由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元杂环，该杂环用0-1个R5取代；
[0441] R4a，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH2OR2，OR2，CH2F，F，CH2Br，Br，CH2Cl，Cl，C1-4烷基，CH2-CN，-CN，CH2NO2，NO2，CH2NR2R2a，NR2R2a，CH2C(O)R2c，C(O)R2c，NR2C(O)R2b，(CH2)rC(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，(CH2)rSO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，(CH2)r S(O)pR5a，CH2CF3，CF3，用0-1个R5取代的CH2-5-6元碳环，用0-1个R5取代的5-6元碳环，一个CH2-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成并且用0-1个R5取代，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的并且用0-1个R5取代的5-6元杂环；
[0442] R4b，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2-C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，CH2NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，CH2C(O)NR3R3a，NR3C(O)NR3R3a，CH2NR3C(O)NR3R3a，C(＝NR3)NR3R3a，CH2C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)3 3a 3 3 3 3a 3 3a 3 3a 3 3 3a 3 3 3a 3
NRR ，CH2NRC(＝NR)NRR ，SO2NR R ，CH2SO2NRR ，NRSO2NRR ，CH2NR SO2NRR ，NR SO2-C1-4烷基，CH2NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，CH2NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，CH2NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，CH2S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，CH2S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CH2S(O)p-苯基，CF3，和CH2-CF3；
NRR ，CH2NRC(＝NR)NRR ，SO2NR R ，CH2SO2NRR ，NRSO2NRR ，CH2NR SO2NRR ，NR SO2-C1-4烷基，CH2NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，CH2NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，CH2NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，CH2S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，CH2S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CH2S(O)p-苯基，CF3，和CH2-CF3；
[0443] R4c，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，CH2OR2，CH2F，CH2Cl，CH2Br，CH2CN，CH2NO2，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，CH2NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，CH2C(O)NR2R2a，CH2NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，CH2SO2NR2R2a，CH2NR2SO2NR2R2a，CH2NR2SO2-C1-4烷基，C(O)NHSO2-C1-4烷基，CH2C(O)NHSO2-C1-4烷基，CH2NR2SO2R5，S(O)pR5a，CH2S(O)pR5a，CF3，CH2CF3，用0-1个R5取代的5-6元碳环，用0-1个R5取代的CH2-5-6元碳环，由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的并且用0-1个R5取代的5-6元杂环，以及一个CH2-5-6元杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成，并且用0-1个R5取代；
[0444] R5，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，OR3，CH2OR3，F，Cl，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，3 3c 3c 3 3a 3 3a 3 3 3a 3d
CH2C(O)R ，C(O)OR ，CH2C(O)OR ，NRC(O)R ，C(O)NR R ，NRC(O)NRR ，CH(＝NOR )，C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，以及用0-2个R6取代的苯甲基；和，
CH2C(O)R ，C(O)OR ，CH2C(O)OR ，NRC(O)R ，C(O)NR R ，NRC(O)NRR ，CH(＝NOR )，C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，以及用0-2个R6取代的苯甲基；和，
[0445] R6，在每一种情况下，是选自H，OH，OR2，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NH)NH2，NHC(＝NH)NH2，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2C1-4烷基。
[0446] [10]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中：
[0447] 环M，包括M1，M2和可能存在的M3，是选自苯基，吡咯，呋喃，噻吩，吡唑，咪唑，异唑， 唑，异噻唑，噻唑，1,2,3-三唑，1,2,4-三唑，1,3,4-三唑，1,2,3- 二唑，1,2,4- 二唑，1,3,4- 二唑，1,2,3-噻二唑，1,2,4-噻二唑，1,3,4-噻二唑，1,2,3,4-四唑，1,2,3,5-四唑，吡喃，噻喃，噻喃＝1,1-二氧化物，吡啶，嘧啶，哒嗪，吡嗪，1,2,3-三嗪，1,2,4-三嗪，1,2,3,4-四嗪，二氢-吡咯，二氢-呋喃，二氢-噻吩，二氢-吡唑，二氢-咪唑，二氢-异 唑，二氢- 唑，二氢-异噻唑，二氢-噻唑，二氢-1,2,3-三唑，二氢-1,2,4-三唑，二氢-1,3,4-三唑，二氢-1,2,3- 二唑，二氢-1,2,4- 二唑，二氢-1,3,4- 二唑，二氢-1,2,3-噻二唑，二氢-1,2,4-噻二唑，二氢-1,3,4-噻二唑，二氢-1,2,3,4-四唑，二氢-1,2,3,5-四唑，二氢-吡喃，二氢-噻喃，二氢-噻喃＝1,1-二氧化物，二氢-吡啶，二氢-嘧啶，二氢-哒嗪，二氢-吡嗪，二氢-1,2,3-三嗪，二氢-1,2,4-三嗪，二氢-1,2,3,4-四嗪，环戊烯，环戊烷，环己烯，环己烷，四氢-吡咯，四氢-呋喃，四氢-噻吩，四氢-噻吩-1,1-二氧化物，四氢-吡唑，四氢-咪唑，四氢-异 唑，四氢- 唑，四氢-异噻唑，四氢-噻唑，四氢-1,2,3-三唑，四氢-1,2,4-三唑，四氢-1,3,4-三唑，四氢-1,2,3- 二唑，四氢-1,2,4- 二唑，四氢-1,3,4- 二唑，四氢-1,2,3-噻二唑，四氢-1,2,4-噻二唑，四氢-1,3,4-噻二唑，四氢-1,2,3,4-四唑，四氢-1,
2,3,5-四唑，四氢-吡喃，四氢-噻喃，四氢-噻喃-1,1-二氧化物，四氢-吡啶，四氢-嘧啶，四氢-哒嗪，四氢-吡嗪，四氢-1,2,3-三嗪，四氢-1,2,4-三嗪，四氢-1,2,3,4-四嗪；
2,3,5-四唑，四氢-吡喃，四氢-噻喃，四氢-噻喃-1,1-二氧化物，四氢-吡啶，四氢-嘧啶，四氢-哒嗪，四氢-吡嗪，四氢-1,2,3-三嗪，四氢-1,2,4-三嗪，四氢-1,2,3,4-四嗪；
[0448] 环M是由0-3个R1a和0-1个羰基基团取代；
[0449] G是选自：
[0450]
[0451]
[0452]
[0453]
[0454]
[0455]
[0456] G1或者不存在，或者是选自(CR3R3a)1-3，(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uO(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)NR3b(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3bS(O)2(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)2NR3b(CR3R3a)w，和(CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2(CR3R3a)w，其中u+w总数为0，1或2，只要G1和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
[0457] A是选自用0-2个R4取代的以下的碳环和杂环基团中的一个：苯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，吗啉基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基， 唑基，异 唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，1,2,3- 二唑基，1,2,4- 二唑基，1,2,5- 二唑基，1,3,4- 二唑基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氢吲哚基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并 唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯异 唑基，苯异噻唑基基，和异吲哚基；
[0458] B是
[0459] ；只要Z和B连接在A中不同的原子上；
[0460] 只要B不是三唑酮，喹诺酮或者异喹诺酮，其中的三唑酮，喹诺酮和异喹诺酮基团是被取代的或者未被取代的；
[0461] Q1是选自C＝O和SO2；
[0462] 环Q是一个5-7元环，它的组成，除了所示的N-Q1基团外，还有碳原子和0-2个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，其中：
[0463] 存在0-2个环内双键，该环用0-2个R4a取代；
[0464] 作为选择，环Q是一个5-7元环，其它的环与之稠合，其中：
[0465] 该5-7元环的组成，除了所示的酰胺基外，还有碳原子和0-2个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，在环中有0-1个双键；
[0466] 与之稠合的环是苯基或者一个5-6元杂芳环，该杂环由碳原子和1-2个选自NR4c，O和S的杂原子组成；
[0467] 环Q，包括该5-7元环和该稠合环，由0-3个R4a取代；
[0468] R1a是选自H，R1b，CH(CH3)R1b，C(CH3)2R1b，CH2R1b和CH2CH2R1b；只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0469] 作为选择，当两个R1a基团连接在邻近的原子上时，它们连同与它们连接的原子一起形成一个5-6元环，该环由碳原子和0-2个选自N，O和S(O)p的杂原子组成，该环由0-2个R4b取代，有0-3个环内双键；
[0470] R1b是选自H，CH3，CH2CH3，F，Cl，Br，-CN，-CHO，CF3，OR2，NR2R2a，C(O)R2b，CO2R2b，OC(O)R2，CO2R2a，S(O)pR2，NR2(CH2)rOR2，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2R2，用0-2个R4b取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R4b取代；只要R1b形成的不是O-O，N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0471] R2，在每一种情况下，是选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，用0-2个R4b取4b
代的苯基，一个用0-2个R 取代的苯甲基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R4b取代；
代的苯基，一个用0-2个R 取代的苯甲基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该环用0-2个R4b取代；
[0472] R2a，在每一种情况下，是选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-2个R4b取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该4b
杂环用0-2个R 取代；
杂环用0-2个R 取代；
[0473] 作为选择，R2和R2a连同与它们连接的原子一起，组合形成5元或6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环用0-2个R4b取代而且包括：0-1个额外的选自N，O和S(O)p的杂原子；
[0474] R2b，在每一种情况下，是选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-2个R4b取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
[0475] R2c，在每一种情况下，是选自CF3，OH，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-2个R4b取代的苯基，以及含有1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6元芳香杂环，该杂环用0-2个R4b取代；
[0476] R4，在每一种情况下，是选自H，CH2OR2，(CH2)2OR2，OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，(CH2)2NR2R2a，C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，CF3，和CF2CF3；
[0477] R4a，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH2OR2，OR2，F，Br，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，-CN，NO2，CH2NR2R2a，NR2R2a，C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，和-CF3；
[0478] R4b，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2-C(O)R3，C(O)OR3c，CH2-C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，CH2NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，CH2-C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，CH2SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，CH2NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2-苯基，CH2NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，CH2S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，CH2S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CH2S(O)p-苯基，和CF3；
[0479] R4c，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，CH2OR2，CH2F，CH2Br，CH2Cl，CH2CN，CH2NO2，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，CH2NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，CH2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，CH2SO2NR2R2a，S(O)pR5a，CH2S(O)pR5a，CF3，用0-1个R5取代的苯基，和用0-1个R5取代的苯甲基；
[0480] R5，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，OR3，CH2OR3，F，Cl，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，和用0-2个R6取代的苯甲基；和[0481] R6，在每一种情况下，是选自H，OH，OR2，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基。
[0482] [11]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中该化合物是选自：
[0483]
[0484]
[0485]
[0486]
[0487] J是选自O，S，NH和NR1a；
[0488] G是选自：
[0489]
[0490]
[0491]
[0492] G1或者不存在，或者是选自CH2，CH2CH2，CH2O，OCH2，NH，CH2NH，NHCH2，CH2C(O)，C(O)CH2，C(O)NH，NHC(O)，NHC(O)NH，C(O)NHS(O)2，CH2S(O)2，S(O)2(CH2)，SO2NH和NHSO2，只要G1和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
[0493] A是选自二氢吲哚基，苯基，吡啶基和嘧啶基，并且用0-2个R4取代；
[0494] B是
[0495] 只要Z和B连接在A中不同的原子上；
[0496] 只要B不是三唑酮，喹诺酮或者异喹诺酮，其中的三唑酮，喹诺酮和异喹诺酮基团是被取代的或者未被取代的；
[0497] Q1是选自C＝O和SO2；
[0498] 环Q是一个6-7元环，它的组成，除了所示的N-Q1基团外，还有碳原子和0-1个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，其中：
[0499] 存在0-2个环内双键，该环用0-2个R4a取代；
[0500] 作为选择，环Q是一个5-7元环，其它的环与之稠合，其中：
[0501] 该5-7元环的组成，除了所示的酰胺基外，还有碳原子和0-1个选自NR4c，O，S，S(O)和S(O)2的杂原子，在环中有0-1个双键；
[0502] 与之稠合的环是苯基；
[0503] 环Q，包括该5-7元环和该稠合环，由0-2个R4a取代；
[0504] R1a是选自H，R1b，C(CH3)2R1b和CH2R1b，只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0505] R1b是选自CH3，CH2CH3，F，Cl，Br，-CN，CF3，OR2，NR2R2a，C(O)R2b，CO2R2b，CO2R2a，S(O)pR2，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2，以及由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该杂环用0-2个R4b取代；只要R1b形成的不是O-O，N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0506] R2，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，用0-1个R4b取代的苯基，用0-1个R4b取代的苯甲基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该杂环用0-1个R4b取代；
[0507] R2a，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-1个4b
R 取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该杂环用0-1个R4b取代；
R 取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该杂环用0-1个R4b取代；
[0508] 作为选择，R2和R2a连同和它们连接的原子一起，组合形成5或6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环用0-1个R4b取代而且包括：0-1个额外的选自N，O和S(O)p的杂原子；
[0509] R2b，在每一种情况下，是选自OH，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-1个R4b取代的苯基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5-6元芳香杂环，该杂环用0-1个R4b取代；
[0510] R2c，在每一种情况下，是选自OH，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，CH3，CH2CH3，4b
CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-1个R 取代的苯基，以及含有1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6元芳香杂环，该杂环用0-1个R4b取代；
CH2CH2CH3，CH(CH3)2，苯甲基，用0-1个R 取代的苯基，以及含有1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6元芳香杂环，该杂环用0-1个R4b取代；
[0511] R4，在每一种情况下，是选自OH，OR2，CH2OR2，(CH2)2OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，NR2R2a，CH2NR2R2a，(CH2)2NR2R2a，CF3和CF2CF3；
[0512] R4a，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH2OR2，OR2，F，Br，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3，CH2NR2R2a，NR2R2a，C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a和CF3；
[0513] R4b，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2-苯基，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基和CF3；
[0514] R4c，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，用0-1个R5取代的苯基，和用0-1个R5取代的苯甲基；
[0515] R5，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，OR3，CH2OR3，F，Cl，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2-苯基，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，CF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，和用0-2个R6取代的苯甲基；和，
[0516] R6，在每一种情况下，是选自H，OH，OR2，F，Cl，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b和SO2NR2R2a。
[0517] [12]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中该化合物是选自：
[0518]
[0519]
[0520]
[0521] J是选自O，S，NH和NR1a；
[0522] P4是-G1-G；
[0523] M4是-Z-A-B；
[0524] G是选自：
[0525]
[0526]
[0527] G1或者不存在，或者是选自CH2NH，NHCH2，CH2C(O)，C(O)CH2，C(O)NH，NHC(O)，NHC(O)NH，CH2S(O)2，S(O)2(CH2)，SO2NH和NHSO2，只要G1和与其连接的任何一个基团不形成N-S，NCH2N，NCH2O或者NCH2S键；
[0528] A是选自：二氢吲哚基，苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，2-氟-苯基，3-氟-苯基，2-甲基苯基，2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；
[0529] B和M连接在A的不同的原子上，B是选自：
[0530]
[0531]
[0532]
[0533] R1a是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，OCH3，CH2OH，C(CH3)2OH，CH2OCH3，NH2，CH2NH2，NHCH3，CH2NHCH3，N(CH3)2，CH2N(CH3)2，CO2H，COCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，SCH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，NHSO2CH3，CH2NHSO2CH3，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，4-甲基- 唑-2-基，4-N,N-二甲基氨基甲基- 唑-2-基，1,2,3,4-四唑-1-基，1,2,3,4-四唑-5-基，CH2-1,2,3,4-四唑-1-基和CH2-1,2,3,4-四唑-5-基；只要R1a形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键；
[0534] R2，在每一种情况下，是选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，用0-1个R4b取代的苯基，用0-1个R4b取代的苯甲基，以及由碳原子和1-4个选自N，O，S(O)p的杂原子组成的5元芳香杂环，该环用0-1个R4b取代；
[0535] R2a，在每一种情况下，是选自H，CH3和CH2CH3；
[0536] 作为选择，R2和R2a连同和它们连接的原子一起，组合形成一个5或者6元饱和的、部分饱和的或者不饱和的环，该环用0-1个R4b取代而且包括：0-1个额外的选自N，O和S(O)p的杂原子；
[0537] R2b，在每一种情况下，是选自OCH3，OCH2CH3，CH3和CH2CH3；
[0538] R2c，在每一种情况下，是选自OH，OCH3，OCH2CH3，CH3和CH2CH3；
[0539] R4a，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3和C(CH3)3；
[0540] R4b，在每一种情况下，是选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，CH3，CH2CH3，NR3R3a，3 3a 3 3c 3 3a 3 3a 3 3a 3
CH2NR R ，C(O)R ，C(O)OR ，NR C(O)R ，C(O)NR R ，SO2NRR ，NR SO2-苯基，S(O)2CH3，S(O)2-苯基和CF3；
CH2NR R ，C(O)R ，C(O)OR ，NR C(O)R ，C(O)NR R ，SO2NRR ，NR SO2-苯基，S(O)2CH3，S(O)2-苯基和CF3；
[0541] R5，在每一种情况下，是选自H，＝O，CH3，CH2CH3，OR3，CH2OR3，F，Cl，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2-苯基，S(O)2-CH3，S(O)2-苯基，CF3，用0-2个R6取代的苯基，用0-2个R6取代的萘基，和用0-2个R6取代的苯甲基；和，
[0542] R6，在每一种情况下，是选自H，OH，OR2，F，Cl，CH3，CH2CH3，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b和SO2NR2R2a。
[0543] [13]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一个新颖的化合物，其中该化合物是选自：
[0544]
[0545] G是选自：
[0546]
[0547] 和，
[0548] A-B是选自：
[0549]
[0550]
[0551] [14]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中该化合物是选自：
[0552]
[0553] P4是-G；而且
[0554] A-B是选自：
[0555]
[0556] [15]在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的化合物，其中该化合物是选自：
[0557] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代-1-哌啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
[0558] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[6-(2-氧代-1-哌啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
[0559] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
[0560] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[6-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
[0561] 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]苯甲酰胺；
[0562] 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺；
[0563] 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]苯甲酰胺；
[0564] 5-氯-N-[2-({[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
[0565] 5-氯-N-[2-({[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
[0566] 5-氯-N-[2-({[4-(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
[0567] 4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]苯甲酰胺；
[0568] 4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺；
[0569] 4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]苯甲酰胺；
[0570] 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]苯甲酰胺；
[0571] 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺；
[0572] 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]苯甲酰胺；
[0573] 5-氯-N-[(5-[(甲磺酰)氨基]-2-({[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
[0574] 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]烟酰胺；
[0575] 3-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]异烟酰胺；
[0576] 4-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]烟酰胺；
[0577] 5-氯-N-[(3-({[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}羰基)-4-吡啶基]-2-吡啶羧酰胺；
[0578] 5-氯-N-[(3-({[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]氨基}羰基)-4-吡啶基]-2-吡啶羧酰胺；
[0579] 5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2-({[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
[0580] 5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2-({[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺；
[0581] 2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-[1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氧代丙酮酸甲酯；
[0582] 1-(3-氟-4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}苯基)-2(1H)-吡啶酮；
[0583] 1-(4-{2-[1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}-3-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮；
[0584] 5-{[2-氟-4-{2-氧代-1(2H)-吡啶基}苯基]乙酰基}-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
[0585] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
[0586] 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)苯甲酰胺；
[0587] 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)苯甲酰胺；
[0588] N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
[0589] N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
[0590] N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲基苯甲酰胺；
[0591] N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲基苯甲酰胺；
[0592] 2-(5-氯-吡啶-2-基)-7-甲氧基-3-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮；
[0593] 2-(5-氯-吡啶-2-基)-7-甲氧基-3-[4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮；
[0594] 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]苯甲酰胺；
[0595] 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰氨基]苯甲酰胺；
[0596] 3-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0597] 5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0598] 5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-噻吩-2-羧酰胺；
[0599] 5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-噻吩-2-羧酰胺；
[0600] 5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0601] 3-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0602] 5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0603] 5-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0604] 3-氯-N-(1,2-顺式-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0605] 3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0606] 3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0607] 3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0608] 3-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0609] 3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0610] 3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0611] 3-氯-N-(3-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0612] 3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0613] 3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}哌啶-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0614] 3-氯-N-(3-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0615] 3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0616] 3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0617] 3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环戊基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0618] 3-氯-N-(1,1-二氧-4-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氢-3-噻吩基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0619] 3-氯-N-(1,1-二氧-4-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-噻喃-3-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0620] 3-氯-N-(1,1-二氧-3-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺；
[0621] N-(2-{[(3-氯-1H-吲哚-6-基)磺酰基]甲基}环己基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
[0622] N-(2-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]甲基}环己基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺；
[0623] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0624] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0625] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0626] 5-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0627] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0628] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0629] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环戊基)噻吩-2-羧酰胺；
[0630] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻吩-2-羧酰胺；
[0631] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0632] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0633] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0634] 5-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0635] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0636] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0637] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0638] 5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0639] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
[0640] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
[0641] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
[0642] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
[0643] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
[0644] 6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；
[0645] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-2-萘甲酰胺；
[0646] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-2-萘甲酰胺；
[0647] 2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
[0648] 2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
[0649] 2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
[0650] 2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
[0651] 2-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；
[0652] 2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}戊基)喹啉-6-羧酰胺；
[0653] 2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)喹啉-6-羧酰胺；
[0654] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
[0655] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
[0656] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
[0657] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
[0658] 6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
[0659] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
[0660] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
[0661] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
[0662] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
[0663] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
[0664] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
[0665] 6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
[0666] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
[0667] 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻并[2,3-b]吡啶-2-羧酰胺；
[0668] 5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0669] 5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0670] 5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0671] 5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0672] 5-甲氧基-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0673] 5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻吩-2-羧酰胺；
[0674] 5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；
[0675] 4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
[0676] 4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
[0677] 4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代-1,3- 嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
[0678] 4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
[0679] 4-甲氧基-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；
[0680] 4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)苯甲酰胺；
[0681] 4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰]氨基}环戊基)苯甲酰胺；
[0682] 或者其药学上可接受的盐形式。
[0683] 在一个优选的实施方案中，当环M的1，2位被M4和P4取代时，G1或者Z不存在。
[0684] 在另一个优选的实施方案中，当环M的1，2位被M4和P4取代，而且G1是(CR3R3a)uNR3(CR3R3a)w，u+w是1，2，3或4，(CR3R3a)uC(O)NR3(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3C(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)NR3(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)2NR3(CR3R3a)w，或者(CR3R3a)uNR3S(O)2(CR3R3a)w时；
[0685] 那么Z不是(CH2)NR3，NR3(CH2)，(CH2)NR3(CH2)，(CH2)(CH2)NR3，NR3(CH2)(CH2)，(CH2)qC(O)NR3(CH2)q1，(CH2)qNR3C(O)(CH2)q1，(CH2)qSO2NR3(CH2)q1，或者(CH2)qNR3SO2(CH2)q1。
[0686] 在另一个优选的实施方案中，当环M的1，2位被M4和P4取代，而且Z是(CH2)NR3，NR3(CH2)，(CH2)NR3(CH2)，(CH2)(CH2)NR3，NR3(CH2)(CH2)，(CH2)qC(O)NR3(CH2)q1，(CH2)qNR3C(O)(CH2)q1，(CH2)qSO2NR3(CH2)q1，或者(CH2)qNR3SO2(CH2)q1时；
[0687] 那么G1不是(CR3R3a)uNR3(CR3R3a)w，u+w是1，2，3或4，(CR3R3a)uC(O)NR3(CR3R3a)w，(CR3R3a)uNR3C(O)(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)NR3(CR3R3a)w，(CR3R3a)uS(O)2NR3(CR3R3a)w，或者(CR3R3a)uNR3S(O)2(CR3R3a)w。
[0688] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种新颖的药学组合物，包括：一种药学上可接受的载体和一种治疗有效量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐形式。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗血栓栓塞疾病的新颖方法，包括：对需要该治疗的病人施用一种治疗有效量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐形式。
[0689] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的方法，其中的血栓栓塞疾病是选自：动脉心血管血栓栓塞疾病，静脉心血管血栓栓塞疾病，以及在心脏的腔室中的血栓塞疾病。
[0690] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的方法，其中的血栓栓塞疾病是选自不稳定心绞痛，急性冠状动脉综合征，第一心肌梗塞，再发性心肌梗塞，局部缺血瘁死，暂时性的缺血，中风，动脉硬化症，外周阻塞性动脉疾病，静脉血栓形成，深部静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由(a)人工瓣膜或者其它的移植，(b)留置导管，(c)移植物固定模(stents)，(d)心肺分流术，(e)血液透析或者(f)将血液暴露于一种促进血栓形成的人工表面的其它过程所导致的血栓形成。
[0691] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗需要血栓栓塞疾病治疗的病人的新颖方法，包括：以能有效地治疗一种血栓栓塞疾病的用量施用本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐形式。
[0692] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种新颖的方法，包括：以能有效地治疗一种血栓栓塞疾病的用量施用本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐形式。
[0693] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗血栓栓塞疾病的新颖的方法，包括：对需要治疗的病人施用治疗有效量的第一和第二种治疗剂。其中的第一种治疗剂是本发明的化合物或者其药学上可接受的盐形式，而且第二种治疗剂是选自第二种Xa因子抑制剂，一种抗凝剂，一种抗血小板剂，一种凝血酶抑制剂，一种溶血栓剂以及一种纤维蛋白溶解剂中的至少一种试剂。
[0694] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的方法，其中的第二种治疗剂是选自华法令，未分级肝素，低分子量肝素，合成的五糖，水蛭素，阿加曲班，阿司匹林，布洛芬，甲氧奈丙酸，苏灵大，吲哚美辛，甲灭酸，droxicam，双氯芬酸，苯磺唑酮(sulfinpyrazone)，吡罗昔康(piroxicam)，噻氯匹定(ticlopidine)，氯吡格雷
(clopidogrel)，替罗非班(tirofiban)，埃替菲巴肽(eptifibatide)，阿昔单抗
(abciximab)，melagatran，disulfatohirudin，组织纤溶酶原激活剂，修饰的组织型纤溶酶原激活剂，复合纤溶酶链激酶，尿激酶和链激酶中的至少一种。
(clopidogrel)，替罗非班(tirofiban)，埃替菲巴肽(eptifibatide)，阿昔单抗
(abciximab)，melagatran，disulfatohirudin，组织纤溶酶原激活剂，修饰的组织型纤溶酶原激活剂，复合纤溶酶链激酶，尿激酶和链激酶中的至少一种。
[0695] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的方法，其中的第二种治疗剂是至少一种抗血小板试剂。
[0696] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的方法，其中的抗血小板试剂是阿司匹林和氯吡格雷。
[0697] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的方法，其中的抗血小板试剂是氯吡格雷。
[0698] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，包括：
[0699] (a)第一容器；
[0700] (b)置于第一容器内的药学组合物，其中该组合物包括：一种第一治疗剂，其包括：本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐形式；和
[0702] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，进一步包括：
[0703] (d)第二容器；
[0704] 其中，组分(a)和(b)置于第二容器内而且组分(c)置于第二容器外面，或者在其里面。
[0705] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，包括：
[0706] (a)第一容器；
[0707] (b)位于第一容器内的药学组合物，其中该组合物包括：一种第一治疗剂，其包括：本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐形式；和
[0708] (c)说明该药学组合物能与第二治疗剂联合使用以治疗血栓栓塞疾病的包装说明书。
[0709] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新颖的制品，进一步包括：
[0710] (d)第二容器；
[0711] 其中，组分(a)和(b)位于第二容器内，而且组分(c)位于第二容器外面，或者在其里面。
[0712] 在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的用于治疗的新颖化合物。
[0713] 在另一个实施方案中，本发明提供了上述新颖化合物在用于治疗血栓栓塞疾病的药物的制造中的应用。
[0714] 本发明可以在不脱离其精神或者基本属性的情况下以其它的特定形式出现。本发明包括了在此发明中提到的优选的方面的所有组合。可以理解，本发明的任何和所有的实施方案都可以与其它任何实施方案联系起来以说明其他的更优选的实施方案。也可以理解，优选的实施方案的每一个元素都可以作为独立的实施方案来单独考虑。更进一步地，一个实施方案的任何元素都可以与任何实施方案的任何和所有的其它元素相结合以说明一个另外的实施方案。
[0715] 定义
[0716] 在此描述的化合物可能具有不对称中心。含有一个不对称地取代的原子的本发明化合物可以以光学活性或者外消旋形式被分离。在本技术领域内熟知如何制备光学活性形式，例如通过外消旋形式的拆分或者通过从光学活性的起始物质来合成。烯烃、C＝N双键及类似物的许多几何异构体也可以出现在在此描述的化合物中，而且所有这些稳定的异构体都体现在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体被描述而且可以分离为异构体混合物或者单独的异构体形式。如果不是特别说明了特定的立体化学或者异构体形式，则认为是所有的手性的、非对映的、消旋的形式以及所有的几何异构体形式。认为用于制备本发明化合物和其中的中间物的所有过程是本发明的一部分。同时认为显示或描述的化合物的所有互变异构体是本发明的一部分。
[0717] 优选地，本发明化合物的分子量是小于大约500，550，600，650，700，750或者800克每摩尔。优选地，分子量小于大约800克每摩尔。更优选地，分子量小于大约750克每摩尔。进一步优选的是分子量小于大约700克每摩尔。
[0718] 术语“取代的”，正如在此应用的，是指如果指定的原子的正常化合价没有被超过，而且取代的结果产生稳定的化合物时，在指定原子上的任何一个或者多个氢被选择的所示基团取代。当一个取代基是酮基(即，＝O)时，在该原子上的两个氢被取代。酮基的取代并不在芳香部分。环双键，正如在此使用的，是指在环中两个邻近的原子间形成的双键(如，C＝C，C＝N或者N＝N)。本发明在总体上不包括如N-卤素，S(O)H和SO2H的基团。
[0719] 认为本发明包括在本发明化合物中的出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数，但具有不同的质量数的原子。作为一般的实例而且并没有限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
[0720] 当任何可变体(如，R6)在一种化合物的任何组分或者配方中出现超过一次时，它在每一种情况下的定义是与其在其它每一种情况下的定义相互独立。所以，例如，如果一个基团显示为用0-2个R6取代，那么所述的基团可以选择性地用最多2个R6基团取代，而且R6在每一次出现时，都是独立地选自所定义的R6。同时只有在这样的组合导致稳定的化合物时，取代物和/或可变体的组合才是允许的。
[0721] 当到取代物的连接键显示为穿过一个环中连接两个原子的键时，该取代物可以连接在环中的任何原子上。当一个取代物被列出来而没有显示出将该取代物与已知结构式的化合物的其余部分连接起来的原子时，该取代物可以经由其中的任何原子进行连接。同时只有在这样的组合导致稳定的化合物时，取代物和/或可变体的组合才是允许的。
[0722] 在本发明的化合物上有胺基的情况下，它们可以通过用一种氧化试剂(如，MCPBA和/或者过氧化氢)处理来转变为胺基N-氧化物，以提供本发明的其它化合物。这样，认为所有显示的和要求保护的胺基包括所示的胺基和其N-氧化物(N→O)衍生物。
[0723] 正如在此使用的，认为“烷基”包括带分支的和直链的饱和的脂肪族羟基基团，其具有特定数目的碳原子。认为C1-6烷基包括C1，C2，C3，C4，C5和C6烷基。烷基的例子包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和仲戊基。认为“卤代烷基”是包括分支的和直链的饱和脂肪族烃基基团，其中具有特定数量的碳原子并且用一个或者多个卤素取代(例如，-CvFw其中v＝1到3，而且w＝1到(2v+1))。卤代烷的具体例子包括，但不限于，三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基和五氯乙基。“烷氧基”代表一个如上所定义的具有特定数目碳原子的烷基，碳原子通过氧桥接合。认为C1-6烷氧基包括C1，C2，C3，C4，C5和C6烷氧基。烷氧基的例子包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和仲戊氧基。认为“环烷基”是包括饱和环基团，如环丙基，环丁基，或者环戊基。认为C3-7环烷基包括C3，C4，C5，C6和C7的环烷基。认为“烯基”是包括直链或者支链构象的碳氢链，而且包括一个或者多个不饱和的碳-碳键，其可能发生在链上的任何稳定的点，如乙烯基和丙烯基，认为C2-6的烯基包括C2，C3，C4，C5和C6烯基。认为“炔基”包括直链或者支链构象的碳氢链，而且包括一个或者多个碳-碳三键，其可能发生在链上的任何稳定的点，如乙炔基和丙炔基，认为C2-6的炔基包括C2，C3，C4，C5和C6炔基。
[0724] 在此使用的“卤(halo)”或者“卤素(halogen)”是指氟，氯，溴，碘；而且在此使用的“反离子”代表了一个小的，带负电的物类如氯化物，溴化物，氢氧化物，乙酸盐，和硫酸盐。
[0725] 正如在此应用的，认为“碳环”或者“碳环残基”是指任何稳定的3，4，5，6或者7元单环或者双环或者7，8，9，10，11，12或者13元双环或者三环，其中任何一个可以是饱和的，部分不饱和的，或者不饱和的(芳香族的)。这样的碳环的例子包括，但不限于，环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基，[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]二环癸烷，[2.2.2]二环辛烷，芴基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，金刚烷基和四氢萘基。正如在上面所示，桥环也包括在碳环的定义中(如，[2.2.2]二环辛烷)。桥环发生在一个或者多个碳原子与两个非相邻的碳原子相连的情况下。优选的桥是一个或者两个碳原子。值得注意的是一个桥经常转换一个单环为三环。当一个环形成桥时，针对该环所述的取代物也可以存在于桥上。
[0726] 正如在此所应用的，认为术语“杂环”或者“杂环基团”是指一个稳定的5，6或7元单环或者二环或者7，8，9或10元二环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或者不饱和的(芳香族的)，而且其中含有碳原子以及1，2，3或者4个各自独立地选自N，O和S的环杂原子，而且包括任何双环基团，其中如上定义的任何杂环与一个苯环稠合。氮和硫杂原子可以选择性地被氧化(即，N→O和S(O)p)。氮原子可以是取代的或者未被取代的(即，N或者NR，其中的R是H或者其它的取代基，假如被定义了的话)。杂环可以在任何杂原子或者碳原子处连接上它的侧基，由此得到一种稳定的结构。如果得到的化合物是稳定的，在此描述的杂环可以在碳或者一个氮原子上被取代。在杂环上的氮原子可以选择性地被季铵化。优选地，当在杂环中的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相连。优选地，在杂环中的S和O原子的总数不超过1。正如在此所应用的，认为术语“芳香性杂环基团”或者“杂芳基”是指一个稳定的5，6或7元单环或二环或者7，8，9或者10元二环杂环芳香环，其中含有碳原子和1，2，3或4个各自独立地选自N，O和S的杂原子。氮原子可以是取代的或者未被取代的(即，N或者NR，其中的R是H或者其它的取代基，假如被定义了的话)。应当注意到在芳香杂环中的S和O原子的总数不超过1。在杂环的定义中也包括桥环。当一个或多个原子(即，C，O，N，或者S)与两个不相邻的碳原子或者氮原子连接时，桥环形成。优选的桥环包括，但不限于，一个碳原子，两个碳原子，一个氮原子，两个氮原子，以及一个碳-氮基团。应当注意一个桥时常转化一个单环为三环。当一个环形成桥时，针对该环所述的取代物也可以存在于桥上。
[0727] 杂环的例子包括，但不限于，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并 唑基，苯并 唑啉基，苯噻唑基，苯三唑基，苯四唑基，苯异 唑基，苯异噻唑基，苯咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃，肉啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，isatinoyl，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异 唑基，亚甲基二氧苯基，吗啉基，1.5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，二唑基，1,2,3- 二唑基，1,2,4- 二唑基，1,2,5- 二唑基，1,3,4- 二唑基, 唑烷基， 唑基， 吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，phenoxathinyl，吩嗪基，2，3-二氮杂萘基,哌嗪基，哌啶基，piperidonyl，4-piperidonyl，胡椒基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并 唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并 唑基，噻吩并咪唑基，苯硫基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基和呫吨基。同时也包括含有，例如，以上杂环的稠合环和螺环化合物。
[0728] 短语“药学上可接受的”在此被用来指那些化合物，材料，组合物，和/或配药方式，它们在合理的医疗判断范围内，适于在与人和动物的组织的接触中应用而没有额外的毒性，刺激，过敏反应，或者与合理的获益/风险比相当的其它问题或者并发症。
[0729] 正如在此使用的，“药学上可接受的盐”是指被公开的化合物的衍生物，其中该母体化合物(parent compound)通过制备酸式或者碱式盐被修饰。药学上可接受的盐的例子包括，但是不限于，碱性残基如胺类的矿物或者有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性或者有机盐；等等。药学上可接受的盐包括母体化合物由，例如，非毒性的无机或者有机酸形成的常规的非毒性盐或者季铵盐。例如，这些常规的非毒性盐包括那些源自无机酸的盐，如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等等；以及由有机酸制备的盐，如，乙酸，丙酸，琥珀酸，羟基乙酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，pamoic，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，安息香酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酸基苯甲酸，延胡索酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，等等。
[0730] 本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有一个碱性或者酸性部分的母体化合物合成。一般地，这样的盐可以通过在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中将这些化合物的自由酸或者碱形式与化学当量的合适的碱或者酸反应来制备；一般地，优选的是非水相介质如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或者乙腈。合适的盐列于Remington’s Pharmaceutical Science，17th ed.,Mack出版公司，Easton，PA，1985，p.1418，其中的公开内容在此引入作为参考。
[0731] 因为知道前体药物提高了药物的许多所需的性质(如溶解性，生物利用度，制备，等等)，本发明的化合物可以以前体药物的形式释放。所以，认为本发明包括了目前要求保护的化合物的前体药物，以及其释放方法和含有该成分的组合物。认为“前体药物”包括任何共价连接的载体，当这样的前体药物被施于哺乳动物个体时，其在体内释放一种本发明的活性母体药物。本发明的前体药物通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中一个羟基，氨基或者巯基连接到任何基团上，当本发明的前体药物被施予哺乳动物个体时，前体药物被割裂而分别形成游离的羟基，游离的氨基或者游离的巯基。前体药物的例子包括，但不限于，本发明化合物的醇和胺基功能基团的乙酸，甲酸和苯甲酸盐衍生物。
[0732] “稳定的化合物”和“稳定的结构”是指一种化合物，其足够稳定并能经受住从反应混合物中分离为一个有用水平的纯度的过程，而且能经受住制成一种有效的治疗剂的配方过程。优选的是目前所述化合物并不含有H-卤素，S(O)2H，或者S(O)H基团。
[0733] 如果指定的原子的正常化合价不被超过，而且取代形成一种稳定的化合物，认为“取代的”是指在该表达中所指原子上的一个或者多个氢用所选的基团进行替代。当一个取代物是酮基(如，＝O)时，该原子上的两个氢被取代。
[0734] 正如在此使用的，“进行治疗”或者“治疗”包括在哺乳动物，尤其是在人中的疾病状态的治疗，而且包括：(a)预防疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物对于疾病状态为易感染，但是还没有诊断为已经得病的时候；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即，引起疾病状态的减退。
[0735] 认为“治疗有效量”包括本发明的一种化合物的一种用量，当单独施用或者联合施用时，该用量可以有效地抑制Xa因子。也认为“治疗有效量的”包括要求保护的化合物的联合物的一种用量，其可以有效地抑制Xa因子。化合物的联合优选的是一种相互协同的联合。协同例如Chou和Talalay，在Adv.Enzyme Regul.1984,22:27-55中的描述。当这些化合物在联合施用时的效果(在本情况下，为Xa因子的抑制)强于当它们作为单一试剂单独施用时的累加效果时，协同发生。一般来说，协同效应大多是在这些化合物的次最佳浓度时清楚地显现。协同可以在较低的细胞毒性，增强的抗凝血效果，或者该联合的一些其他有益的效果方面，与单独组分相比较。
[0736] 合成
[0737] 有机合成领域的技术人员知道本发明的化合物可以通过多种方式制备。本发明的化合物可以使用以下描述的方法和合成有机化学领域的已知合成方法，或者本领域技术人员所知道的变化进行合成。优选的方法包括，但不限于以下所描述的方法。反应在与所应用的试剂和材料以及有效的转化相匹配的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员能够理解在分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一致。为了得到本发明的所需化合物，有时需要一种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的工艺方案。
[0738] 也应当认为，在这个领域内计划任何合成路径时的另一个主要考虑是，为了对本发明所描述的化合物中存在的反应性功能基团进行保护而选择合理的保护基团。一个权威性的报告对受过训练的从业者描述了很多的选择，它是Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley和Sons，1991)。所有参考在此完整引入作为参考。
[0739] 本发明化合物的合成涉及使用中间物A-B，该合成通过本领域技术人员熟知的标准方法来完成。涉及这种方法学的一般方案列在方案1中。
[0740] 方案1
[0741]
[0742] A-B中间物可以通过Ullman或者Buchwald方法得到，其列在下面的方案中。
[0743] 方案2
[0744]
[0745] 中间物A-B，其中的B基团含有一个可氧化的基团，可以通过氧化得到，如，S变为SO和SO2。吡啶酮类似物也可以通过Ullman方法制备。Ullman偶联反应也可以用于制备如方案3所示的尿素类似物。
[0746] 方案3
[0747]
[0748] 哌啶酮A-B类似物可以通过如方案4所列的方法制备。
[0749] 方案4
[0750]
[0751] 氨基吡啶基和氨基嘧啶基A-B类似物(参见以下的结构)也可以通过与方案2-4类似的途径制备。
[0752]
[0753] 以上所示的哌啶酮A-B中间物也可以通过本领域技术人员已知的许多方法来进一步地精心设计以提供本发明的其它化合物(如，参见方案5)。
[0754] 方案5
[0755]
[0756] 另外的A-B中间物可以通过以上描述的化合物方案的氨基的功能性的化学操作来合成(参见方案6)。
[0757] 方案6
[0758]
[0759] 其它可能的A-B中间物可以通过方案7所示的方法合成。碘代酯中间物可以被应用于Ullman和/或Buchwald偶联反应以制备A-B中间物。这些中间物又可以通过Arndt Eistert方法来提供其它的A-B中间物。可选择的，酯的功能性可以被还原为醇形式，其又可以通过本领域技术人员已知的方法转变为各种A-B中间物。
[0760] 方案7
[0761]
[0762] 如方案8所示的非芳香性中间物可以通过本领域技术人员已知的方法来合成。这些中间物可以进一步通过以前所描述的方法来整合进R4a。
[0763] 方案8
[0764]
[0765] 作为选择的非芳香性中间物可以通过本领域技术人员已知的方法来合成，如参见方案9。这些中间物可以进一步通过以前所描述的方法来整合进R4a。酯功能性的进一步修饰可以通过以上描述的方法来完成。
[0766] 方案9
[0767]
[0768] R＝OH，SH，NH2，Br，酯，等等
[0769] 方案2-9描述了制备A-B中间物的方法，该中间物可以与其它合适的中间物偶联来形成本发明的化合物。当在以上方案中所示的卤化中间物进行Ullman或者Buchwald-Goldman偶联方法时，提供了本发明的化合物。
[0770] 在本发明的一种中间物具有一种反应性基团的情况下，一般在合成的早期阶段进行Ullman或者Buchwald-Goldman偶联反应。该中间物可以在以后由本领域技术人员加以修饰以提供本发明的化合物(参见方案10)。
[0771] 方案10
[0772]
[0773] 本发明的化合物，其中A-B取代物的B部分是一种杂取代的环状酰胺，也可以进行Ullman或者Buchwald-Goldman偶联反应来提供本发明的化合物。
[0774] 方案11
[0775]
[0776] 同样地，本发明的化合物，其中的B是一种环状尿素，也可以通过如方案12所描述的Ullman或者Buchwald方法来制备。本领域技术人员的进一步精心设计将提供本发明的化合物。
[0777] 方案12
[0778]
[0779] 对于本发明的化合物，其中式I的A-B基团的B部分是一个双环，一种可选择的方法如方案13所示。本领域技术人员的进一步精心设计将提供本发明的化合物。
[0780] 方案13
[0781]
[0782] 方案2-13描述了如何制备本发明的A-B部分而且如何偶联它们来制备本发明的化合物。在以上的方案中，依赖于A-B基团是如何偶联的，Z基团可以出现或者可以不出现。A-B基团的偶联部分可以(a)被进入的Z或者M基团替代，或者(b)变成Z基团，或者(c)整合进环M中。
[0783] 本发明化合物的剩余部分，G-G1-P-M-Z，G-G1-M-P-Z，G-G1-P-M，G-G1-M-P，G-G1-M-Z，和G-G1-M，可以通过使用本领域普通技术人员已知的方法制备。所有以下的专利和出版物在此引入作为参考。对于化合物，其中的环P不存在而且环M是一个5，6或者7元环，本领域普通技术人员可以在US 5,939,418，US 5,925,635，US 6,057,342，US 6,187,797，US 6,020,357，US 6,060,491，US 5,998,424，US 6,191,159，WO98/57951，WO99/32454，WO00/
039108，WO00/059902，WO01/32628，WO01/005785，USSN 09/892,319，USSN 60/313,552，USSN 60/246,108，和USSN 09/887,936中查找起始材料和中间物，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。对于化合物，其中的环P与环M稠合(即，存在一个双环部分)，本领域普通技术人员可以在WO00/39131，USSN 60/246,125，USSN 60/292,665，USSN 60/278,173，USSN
60/278,165，和USSN 09/887,850中查找起始材料和中间物，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。
039108，WO00/059902，WO01/32628，WO01/005785，USSN 09/892,319，USSN 60/313,552，USSN 60/246,108，和USSN 09/887,936中查找起始材料和中间物，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。对于化合物，其中的环P与环M稠合(即，存在一个双环部分)，本领域普通技术人员可以在WO00/39131，USSN 60/246,125，USSN 60/292,665，USSN 60/278,173，USSN
60/278,165，和USSN 09/887,850中查找起始材料和中间物，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。
[0784] 对于化合物，其中的G是一个用碱性部分取代的环，本领域普通技术人员可以在US 5,939,418，US 5,925,635，US 6,057,342，US6,187,797，US 6,020,357，US 6,060,491，US
6,191,159，WO98/57951，WO99/32454，WO00/059902，WO01/32628，WO01/39131，USSN09/892,
319，USSN 60/313,552，USSN 60/246,108，USSN 60/246,125，USSN 60/292,665，USSN 60/
278,173，和USSN 60/278,165中查找起始材料和中间物来形成G-G1-P-M-Z，G-G1-M-P-Z，G-G1-P-M-Z-A，和/或者G-G1-M-P-Z-A基团，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。对于化合物，其中的G是一个用非碱性基团取代的环，本领域普通人员可以在US 5,998,424，WO00/
39131，WO00/059902，WO01/32628，USSN 09/892,319，USSN 60/313,552，USSN 60/246,108，USSN60/246,125，USSN 60/292,665，USSN 60/278,173，和USSN60/278,165中寻找起始材料和中间物来形成G-G1-P-M-Z，G-G1-M-P-Z，G-G1-P-M-Z-A，和/或者G-G1-M-P-Z-A基团，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。对于化合物，其中的G是一个双环组分，本领域普通技术人员可以在WO98/57951，WO00/039108，USSN 09/892,319，USSN 60/313,552，USSN 60/246,
108，USSN 60/246,125，USSN60/292,665，USSN 60/278,173，和USSN 60/278,165中寻找起始材料和中间物来形成G-G1-P-M-Z，G-G1-M-P-Z，G-G1-P-M-Z-A，和/或者G-G1-M-P-Z-A基团，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。对于化合物，其中的A是一个二氢吲哚或者类似的二环，本领域普通技术人员可以在WO01/005785中查找起始材料和中间物，B基团可以偶联上去，或者可以由其形成A-B基团。
6,191,159，WO98/57951，WO99/32454，WO00/059902，WO01/32628，WO01/39131，USSN09/892,
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278,173，和USSN 60/278,165中查找起始材料和中间物来形成G-G1-P-M-Z，G-G1-M-P-Z，G-G1-P-M-Z-A，和/或者G-G1-M-P-Z-A基团，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。对于化合物，其中的G是一个用非碱性基团取代的环，本领域普通人员可以在US 5,998,424，WO00/
39131，WO00/059902，WO01/32628，USSN 09/892,319，USSN 60/313,552，USSN 60/246,108，USSN60/246,125，USSN 60/292,665，USSN 60/278,173，和USSN60/278,165中寻找起始材料和中间物来形成G-G1-P-M-Z，G-G1-M-P-Z，G-G1-P-M-Z-A，和/或者G-G1-M-P-Z-A基团，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。对于化合物，其中的G是一个双环组分，本领域普通技术人员可以在WO98/57951，WO00/039108，USSN 09/892,319，USSN 60/313,552，USSN 60/246,
108，USSN 60/246,125，USSN60/292,665，USSN 60/278,173，和USSN 60/278,165中寻找起始材料和中间物来形成G-G1-P-M-Z，G-G1-M-P-Z，G-G1-P-M-Z-A，和/或者G-G1-M-P-Z-A基团，其可以与存在的B和/或者A-B基团偶联。对于化合物，其中的A是一个二氢吲哚或者类似的二环，本领域普通技术人员可以在WO01/005785中查找起始材料和中间物，B基团可以偶联上去，或者可以由其形成A-B基团。
[0785] 方案14说明了各种吡咯中间物中的一些，其可以用于制备本发明的化合物(Rz是Z-A-B的连接点，它可以是H，一种保护基团，一个可以修饰为Z或者Z-A的基团，Z，Z-A，或者A)。这些中间物在以上提到的专利和出版物中有描述。
[0786] 方案14
[0787]
[0788] 方案15描述了各种咪唑，三唑和四唑中间物中的一些，其可以用于制备本发明的化合物。在以上提到的专利和出版物中描述了这些中间物。在方案15中，V是硝基，氨基，硫，羟基，磺酸，磺酰酯，磺酰氯，酯，酸，或者卤化物。在方案15中，U是醛，酯，酸，酰胺，氨基，硫，羟基，磺酸，磺酰酯，磺酰氯，或者二卤甲烷。
[0789] 方案15
[0790]
[0791] 方案16显示了各种吡唑中间物的一些，其可以用于制备本发明的化合物。这些中间物在以上提到的专利和出版物中有描述。
[0792] 方案16
[0793]
[0794] 方案17描述了各种 唑，噻唑，异 唑，恶二唑，和噻二唑中间物的一些，其可以用于制备本发明的化合物。这些中间物在以上提到的专利和出版物中有描述。在方案17中，V是硝基，氨基，酯或者酸。
[0795] 方案17
[0796]
[0797] 方案18所列的两个中间物可用于制备本发明的一种化合物，该化合物中的环P与环M稠合。方案18也说明了很多二环化合物，它们可以由这些中间物或其衍生物来制备。这些中间物和它们的修饰在以上提到的专利和出版物中有描述。
[0798] 方案18
[0799]
[0800] 方案19描述了另一个中间物，它可用于制备本发明的化合物，该化合物的环P与环M稠合。方案19也说明了很多的二环化合物，其可以通过这一中间物或其衍生物(如，对应的环己酮)来制备。在方案19中，U是OH或者吗啉而且V是H或者C(O)R1a。这一中间物，及其衍生物，和它们的修饰在以上提到的专利和出版物中有描述。
[0801] 方案19
[0802]
[0803] 方案20显示了另一个中间物，它可用于制备本发明的一种化合物，该化合物中的环P与环M稠合。方案20也说明了很多二环化合物，其可以通过这一中间物或者其衍生物来制备。这一中间物，其衍生物，以及它们的修饰在以上提到的专利和出版物中有描述。
[0804] 方案20
[0805]
[0806] 方案21列出了很多其它的二环，它们被认为是二环基团P-M一部分。方案21也描述了将所示的环转化为本发明化合物的方法。本领域普通技术人员应当明白，这种方法可以应用到没有显示的其它杂二环上。
[0807] 方案21
[0808]
[0809] 方案22中示范了其它有用的吡唑中间物，其中G1是一种酰胺。本发明的化合物，其中的G1基团不是一种酰胺，可以按照本领域内已知的方法学很容易地操作成为另外的接头功能性，这些方法学包括在WO98/28269以及WO98/28282中所列的方法，两者的内容在此引入作为参考。
[0810] 方案22
[0811]
[0812] 方案23描述了各种6元芳香环中间物的一些，其可以被用于制备本发明的化合物。这些中间物在以上提到的专利和出版物中有描述。在方案23中，V是硝基，被保护的磺酰胺，或者酯基团而且是本发明的Z基团的前体。
[0813] 方案23
[0814]
[0815]
[0816] 本发明的苯并-稠合的二氢-吡啶酮中间物可以由容易获得的起始材料制备，如方案24中所示。
[0817] 方案24
[0818]
[0819] 其它的苯并-二环化合物可以得到，如方案25和26所示。
[0820] 方案25
[0821]
[0822] 方案26
[0823]
[0824] 本发明的中间物A-B，其中的A是二氢吲哚，可以如方案27所示制备。该类型中间物然后可以与如前所描述的所需化合物的残余部分连接。可选择地，该二氢吲哚可以在形成内酰胺环之前，与所需化合物的另外半部分连接。
[0825] 方案27
[0826]
[0827] 本发明的化合物，其中的环P不存在而且环M是一个六元环，可以如方案28所示获得。这些类型的化合物可以由商业上可获得的氨茴酸或者它们的氨茴酸酯制备得到。氨茴酸或者它们的硝基前体在碱如三乙基胺，吡啶或者DMAP存在的条件下，可以和一种合适的B-A-V(其中V是一个氨基功能性)偶联。随后与一种合适的酰基氯或者苯胺或者氨基吡啶的偶联反应可以提供本发明的化合物。
[0828] 方案28
[0829]
[0830] 以一种类似的方式氨茴酸酯可以和合适的胺，苯胺或者氨基嘧啶基偶联来提供相应的苯甲酰胺。然后该苯甲酰胺可以和一种合适的B-A-V(其中V是一种酰基氯衍生物，一种卤代烷基，或者一种磺酰氯)偶联来提供本发明的其它化合物(参见方案29)。
[0831] 方案29
[0832]
[0833] 也可以由商业上可获得的具有一种硝基和氨基功能性的环M衍生物进行以上所示的衍生来提供双酰胺类似物。在这种情况下，苯胺与B-A-V(其中V是一种酰基氯，一种磺酰氯，或者一种卤代烷基)偶联，提供一种中间物。当存在一种合适的碱如DMAP时，其可以与一种合适的G-U(其中U可以是一种酰基氯或者一种卤代烷基)用于治疗。应当注意加入B-A-V和G-U的顺序可以反转过来得到本发明的其它的化合物(参见方案30)。
[0834] 方案30
[0835]
[0836] 应当注意，以上所示的合成可以被修饰以使用偶联中间物如碘代-A-V，其中的V是一种酰基氯，氨基，卤代烷基或者磺酰氯。它们又可以偶联于G-U基团。碘代中间物可以用于如前所述的Ullman或者Buchwald偶联反应来提供本发明的化合物。碘代中间物也可以经由标准的Buchwald条件转变为一种胺来得到相应的苯胺中间物。这又可以如前所述地偶联来提供本发明的化合物。
[0837] 当M是一个非芳香环时，具有式I的一般结构的本发明化合物可以通过使用如前所述的类似方法由本领域技术人员合成。一种式I的化合物的一个非对映异构体与其它的相比可以表现出更好的活性。这样，认为以下的立体化学是本发明的一部分。
[0838]
[0839] 当需要时，可以对外消旋材料进行分离，这可以通过使用手性柱子由HPLC来完成，或者通过使用一种拆分试剂进行拆分，这样的拆分试剂如樟脑氯，其在Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972,308页中有描述，或者使用对映结构体上纯化的酸和碱拆分。一种如式I的手性化合物也可以使用一种手性催化剂或者一种手性配基如，Jacobsen,E.Acc.Chem.Res.2000,33,421-431直接合成或者使用在不对称合成领域中的人员技术已知的其它的对映选择性和非对映选择性反应和试剂来直接合成。
[0840] 效用
[0841] 本发明的化合物是Xa因子的抑制剂而且在哺乳动物中，作为抗凝剂来治疗或者预防血栓栓塞疾病(即，与Xa因子相联系的疾病)。总的来说，血栓栓塞疾病是由血液凝块引起的血循环疾病(即，涉及血纤维蛋白形成、血小板活化和/或血小板凝集的疾病，)。在此使用的术语“血栓栓塞疾病”包括动脉心血管血栓栓塞疾病，静脉心血管血栓栓塞疾病，以及在心脏腔中的血栓栓塞疾病。在此使用的术语“血栓栓塞疾病”也包括特定的疾病，其选自，但不限于，不稳定心绞痛或其它急性冠状动脉综合征，第一或再发性心肌梗塞，局部缺血瘁死，暂时性的缺血，中风，动脉硬化症，外周阻塞性动脉疾病，静脉血栓形成，深部静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由(a)人工瓣膜或者其它的移植，(b)留置导管，(c)移植物固定模，(d)心肺分流术，(e)血液透析或者(f)将血液暴露于一种促进血栓形成的人工表面的其它过程所导致的血栓形成。值得注意的是血栓形成包括阻塞(如，在搭桥(bypass)后)以及再阻塞(如，经皮穿刺冠状动脉成形术的进行过程中或者完成之后)。血栓栓塞疾病的形成条件可以包括但不限于动脉硬化，外科或者外科手术并发症，长期不活动，动脉的纤维性颤动，先天的血栓形成倾向，癌症，糖尿病，药物治疗或者激素的影响，和怀孕的并发症。认为本发明化合物的抗凝血效应是由于对Xa因子或者凝血酶的抑制作用。
[0842] 本发明的化合物作为Xa因子抑制剂的效应是通过使用纯化的人Xa因子和合成的底物来测定。生色底物S2222(Diapharma/Chromogenix，West Chester，OH)的Xa因子水解速率在存在本发明化合物和不存在本发明化合物的情况下被测定。底物的水解导致释放pNA，其可以通过采用分光光度计测定在405nm处的光吸收增加来监测。在抑制剂存在的情况下405nm处光吸收变化速率的下降表明酶受到抑制。这一分析的结果表示为抑制常数，Ki。
[0843] Xa因子的测定是在含有0.20M的NaCl和0.5％的PEG8000的0.10M的磷酸钠缓冲液，pH7.5中进行。底物水解的米氏常数，Km，在25℃使用Lineweaver和Burk的方法测定。Ki的值通过在抑制剂存在的条件下使0.2-0.5nM的人Xa因子(Enzyme Research Laboratories，South Bend，IN)与底物(0.20-1mM)反应来确定。使反应进行30分钟而且在25到30分钟的时间区域内测定速率(吸光度随时间的变化速率)。应用以下的关系式来计算Ki值：
[0844] (Vo－Vs)/Vs＝I/(Ki(1+S/Km))
[0845] 其中：
[0846] Vo是在没有抑制剂时的对照速率；
[0847] Vs是存在抑制剂时的速度；
[0848] I是抑制剂的浓度；
[0849] Ki是酶：抑制剂复合物的解离常数；
[0850] S是底物的浓度；
[0851] Km是米氏常数。
[0852] 如果它们表现的Ki≤10μM，认为在以上分析中测试的化合物具有活性。本发明优选的化合物具有的Ki≤1μM。本发明更优选的化合物具有的Ki≤0.1μM。本发明进一步更优选的化合物具有的Ki≤0.01μM。本发明更进一步再优选的化合物具有的Ki≤0.001μM。使用以上所描述的方法学，发现本发明的许多化合物表现的Ki≤10μM，由此确定本发明化合物的效应为一种有效的Xa抑制剂。
[0853] 本发明化合物的抗血栓效应可以在兔的动静脉(AV)分流血栓症模型中表现。在这一模型中，兔子重2-3公斤，用赛拉嗪(10mg/kg i.m.)和氯胺酮(50mg/kg i.m.)的混合物来麻醉。一个装满盐水的AV分流器在大腿的动脉和大腿的静脉插管之间连接。该AV分流器包括一件6cm的聚乙烯管道系统其中含有丝线螺纹。血液从大腿的动脉流经AV分流器流到大腿的静脉中。流动的血液暴露于丝线螺纹将诱导形成一种明显的血栓。40分钟以后，分流器被移去并将被血栓覆盖的丝线螺纹称重。测试试剂或者载剂将在开放AV分流器前施用(静脉注射，腹膜内注射，皮下注射或者口服)。对于每一个治疗组确定血栓形成抑制的百分率。通过线形回归分析来估算ID50值(产生血栓形成的50％抑制的剂量)。
[0854] 本发明化合物也可以用作丝氨酸蛋白酶的抑制剂，特别是人凝血酶，因子VIIa，因子IXa，因子XIa，尿激酶，血浆激肽释放酶，和纤溶酶。因为它们的抑制作用，这些化合物被用于预防或者治疗由前述各类酶催化的生理学反应，血液凝集和炎症。特别地，这些化合物可以作为药物治疗由升高的凝血酶活性引起的疾病如心肌梗塞，而且可以作为用于诊断和其它商业用途的从血液到血浆的抗凝集剂。
[0855] 在一个纯化的系统中，本发明的一些化合物能够抑制凝血酶对小分子底物的切割，这表明它们是直接作用于丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。在体外，抑制常数通过Kettner等在J.Biol.Chem.265,18289－18297(1990)中所述的方法来确定，其列在此处作为参考。在这些分析中，凝血酶介导的生色底物S2238(Helena Laboratories，Beaumont,TX)的水解通过分光光度计来监测。在分析混合物中加入抑制剂导致吸光度的下降而且其指示了凝血酶的抑制效应。0.2nM的人凝血酶(Enzyme Research Laboratories，Inc.,South Bend,IN)在0.10M的磷酸钠缓冲液，pH 7.5,0.20M的NaCl，和0.5％的PEG6000中，与从0.20到0.02mM的不同浓度的底物温育。在温育25到30分钟后，通过监测在405nm的光吸收增加的速率来分析凝血酶活性，该吸光度的增加归因于底物的水解。抑制常数通过使用Lineweaver和Burk的标准方法，用反应速率对底物浓度的函数进行倒数作图来确定。使用以上描述的方法，评估本发明的一些化合物而且发现其表现出的Ki小于10μM，因此确定了本发明化合物的效应为有效的凝血酶抑制剂。
[0856] 化合物以一种治疗有效量施于一种哺乳动物。“治疗有效量”是指一定量的本发明的化合物，其单独使用或者与另外的治疗剂联合施用于哺乳动物时，可以有效地治疗一种血栓栓塞条件或疾病。
[0857] 本发明化合物可以单独施用或者与一种或者多种另外的治疗剂联合施用。“联合施用”或者“联合治疗”是指本发明的化合物和一种或者多种额外的治疗剂同时施用于待治疗的哺乳动物。当联合施用时每一个组分可以在同样的时间或者以任何顺序先后地在不同的点及时施用。因此，每一个组分可以单独施用但是间隔时间应当足够接近以便提供所需的治疗效果。
[0858] 额外的治疗剂包括其它的抗凝剂或者凝集抑制剂，抗血小板或者血小板抑制剂，凝血酶抑制剂，溶栓或者纤溶剂，抗心律失常试剂，抗高血压试剂，钙离子通道阻断剂(L-型和T-型)，强心苷，利尿剂，盐皮质激素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，胆固醇/脂类降低试剂和脂型治疗，抗糖尿病试剂，抗镇静剂，抗炎症试剂(类固醇和非类固醇)，抗骨质疏松试剂，激素置换治疗，口服避孕剂，抗肥胖剂，抗焦虑剂，抗增生的试剂，抗肿瘤试剂，抗溃疡和胃食管的逆流疾病的试剂，生长激素和/或生长激素促分泌素，甲状腺素类似物(包括甲状腺素受体拮抗剂)，抗感染试剂，抗病毒试剂，抗细菌试剂，以及抗真菌试剂。
[0859] 可以与本发明的化合物联合使用的其它抗凝集试剂(或者凝集抑制剂)包括华法令和肝素(既可以是未分级肝素也可以是任何商业上可获得的低分子量肝素)，合成的五糖，直接作用的凝血酶抑制剂包括水蛭素和阿加曲班以及其它的如那些在本发明背景中确定的出版物中描述的Xa因子抑制剂。
[0860] 术语抗血小板试剂(或者血小板抑制试剂)，正如在此使用的，表示例如通过抑制血小板的聚集、附着或者粒状分泌来抑制血小板功能的试剂。试剂包括，但不限于，各种已知的非甾体类抗炎症药物(NSAIDS)如阿司匹林，布洛芬，甲氧奈丙酸，苏灵大，吲哚美辛，甲灭酸，droxicam，双氯芬酸，苯磺唑酮，吡罗昔康，和其药学上可以接受的盐或者前体药物。NSAIDS中优选的是阿司匹林(乙酰水杨酸或者ASA)和吡罗昔康。其它的合适的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂(如，替罗非班，埃替菲巴肽，和阿昔单抗)，血栓烷-A2-受体拮抗剂(如，爱菲曲班(ifetroban))，血栓烷-A2-合成酶抑制剂，PDE-III抑制剂(如，双嘧达莫)，以及其药学上可以接受的盐或者前体药物。
[0861] 术语抗血小板试剂(或者血小板抑制试剂)，正如在此应用的，也认为其包括ADP(腺苷二磷酸)受体拮抗剂，优选嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，其P2Y12更为优选。优选的P2Y12受体拮抗剂包括噻氯匹定和氯吡格雷，包括其药学上可以接受的盐或者前体药物。氯吡格雷是一个更优选的试剂。因为已知它们在胃与肠道中较为温和，噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物。
[0862] 术语凝血酶抑制物(或者抗-凝血酶试剂)，正如在此使用的，表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，破坏各种凝血酶介导的过程，如凝血酶介导的血小板活化(也就是，例如，血小板的聚集，和/或纤溶酶原活化因子抑制剂-1和/或5-羟色胺的粒状分泌)和/或纤维蛋白形成。本领域技术人员知道很多的凝血酶抑制物并且这些抑制物可以与本发明化合物组合使用。这样的抑制物包括，但不限于，硼精氨酸衍生物，硼多肽，肝素，水蛭素，阿加曲班，和melagatran，包括其药学上可以接受的盐或者前体药物。硼精氨酸衍生物以及硼多肽包括硼酸的N-乙酰基和多肽衍生物，如赖氨酸，鸟氨酸，精氨酸，高精氨酸以及相应的异硫脲 类似物的C端α-氨基硼酸衍生物。术语水蛭素，正如在此使用的，包括水蛭素的合适的衍生物或类似物，其在此被称为水蛭肽(hirulogs)，如disulfatohirudin。
[0863] 术语栓溶或者纤溶试剂(或者栓溶或者纤溶)，正如在此使用的，表示裂解血凝块(血栓)的试剂。这样的试剂包括组织纤溶酶原激活剂(天然的或者重组的)以及其修饰形式，复合纤溶酶链激酶，尿激酶，链激酶，tenecteplase(TNK)，lanoteplase(nPA)，VIIa因子抑制剂，PAI-1抑制剂(如，组织纤溶酶原激活剂的抑制剂的失活剂)，α2-抗纤溶酶抑制剂，和茴香酰基化的纤溶酶原链激酶激活剂复合物，包括其药学上可以接受的盐或者前体药物。术语复合纤溶酶链激酶，正如在此使用的，是指茴香酰基化的纤溶酶原链激酶激活剂复合物，其例如在EP 028,489中所述，其公开内容在此引入作为参考。术语尿激酶，正如在此使用的，认为是表示双链和单链尿激酶，后者在此也被称为尿激酶原。
[0864] 与本发明化合物联合使用的合适的抗心律失常试剂的例子包括：I类试剂(如普罗帕酮)；II类试剂(如carvadiol和普萘洛尔)；III型试剂(如索他洛尔，多非利特，胺碘酮，阿齐利特和伊布利特)；IV型试剂(如地尔硫和维拉帕米)；K+通道开关如IACH抑制剂和Ikur抑制剂(如在WO01/40231中公开的那些化合物)。
[0865] 与本发明化合物联合使用的合适的抗高血压试剂的例子包括：α肾上腺素阻断剂；β肾上腺素阻断剂；钙通道阻断剂(如，地尔硫，维拉帕米，硝苯地平，氨氯地平和
mybefradil)；利尿剂(如，氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟甲噻嗪，苄氟噻嗪，甲基氯噻嗪，三氯噻嗪，多噻嗪，苄噻嗪，利尿酸tricrynafen，氯噻酮，呋塞米，musolimine，布美他尼，氨苯喋啶，氨氯吡咪，螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(如，卡托普利，佐芬普利，福辛普利，依那普利，ceranopril，西拉普利，地拉普利，喷托普利，喹那普利，雷米普利，赖诺普利)；AT-1受体拮抗剂(如，氯沙坦，伊贝沙坦，缬沙坦)；ET受体拮抗剂(如，sitaxsentan，atrsentan和在美国专利号5,612,359和6,043,265中公开的化合物)；双ET/AII拮抗剂(如，在WO00/01389所公开的化合物)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)(如，omapatrilat，gemopatrilat和硝酸盐类)。
mybefradil)；利尿剂(如，氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟甲噻嗪，苄氟噻嗪，甲基氯噻嗪，三氯噻嗪，多噻嗪，苄噻嗪，利尿酸tricrynafen，氯噻酮，呋塞米，musolimine，布美他尼，氨苯喋啶，氨氯吡咪，螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(如，卡托普利，佐芬普利，福辛普利，依那普利，ceranopril，西拉普利，地拉普利，喷托普利，喹那普利，雷米普利，赖诺普利)；AT-1受体拮抗剂(如，氯沙坦，伊贝沙坦，缬沙坦)；ET受体拮抗剂(如，sitaxsentan，atrsentan和在美国专利号5,612,359和6,043,265中公开的化合物)；双ET/AII拮抗剂(如，在WO00/01389所公开的化合物)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)(如，omapatrilat，gemopatrilat和硝酸盐类)。
[0866] 与本发明化合物联合使用的合适的钙通道阻断剂(L-型或者T-型)的例子包括地尔硫，维拉帕米，硝苯地平，氨氯地平和mybefradil。
[0867] 与本发明化合物联合使用的合适的强心苷包括毛地黄甙和毒毛旋花甙G。
[0868] 与本发明化合物联合使用的合适的利尿剂的例子包括：氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟甲噻嗪，苄氟噻嗪，甲基氯噻嗪，三氯噻嗪，多噻嗪，苄噻嗪，利尿酸tricrynafen，氯噻酮，呋塞米，musolimine，布美他尼，氨苯喋啶，氨氯吡咪，和螺内酯。
[0869] 与本发明化合物联合使用的合适的盐皮质激素受体拮抗剂的例子包括螺内酯和eplirinone。
[0870] 与本发明化合物联合使用的合适的磷酸二酯酶抑制剂的例子包括：PDE III抑制剂(如西洛他唑)；和PDE V抑制剂(如昔多芬)。
[0871] 与本发明化合物联合使用的合适的胆固醇/脂类降低试剂以及脂型治疗剂的例子包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(如，普伐他汀，洛伐他汀，阿伐他汀，斯伐他汀，氟伐他汀，NK-104(a.k.a.伊伐他汀，或者尼伐他汀或者nisbastatin)和ZD-4522(a.k.a.罗素他汀，或者阿伐他汀或者visastatin))；鲨烯合成酶抑制剂；纤维酸；胆汁酸多价鳌合剂(如消胆胺)；
ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂加氧酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；和胆固醇酯转移蛋白抑制剂(如，CP-529414)。
ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂加氧酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；和胆固醇酯转移蛋白抑制剂(如，CP-529414)。
[0872] 与本发明化合物联合使用的合适的抗糖尿病试剂的例子包括：双缩胍(如，二甲双胍)；糖苷酶抑制剂(如，阿卡波糖)；胰岛素(包括胰岛素促泌素或者胰岛素激活剂)；氯茴苯酸类(如瑞格列奈)；磺酰脲类(如，格列美脲，格列本脲和格列吡嗪)；双胍/格列本脲组合物(如，glucovance)，噻唑烷二酮类化合物(如，曲格列酮，罗格列酮和吡咯列酮)，PPAR-α拮抗剂，PPAR-γ拮抗剂，PPAR-α/γ双重拮抗剂，SGLT2抑制剂，脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂如在WO00/59506中所公开的，类高血糖素肽-1(GLP-1)，和二肽肽酶IV(DP4)抑制剂。
[0873] 与本发明化合物联合使用的合适的抗镇静试剂包括奈法唑酮和舍曲林。
[0874] 与本发明化合物联合使用的合适的抗炎症试剂的例子包括：强的松；地塞米松；enbrel；蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环氧化酶抑制剂(包括NSAIDs，和COX-1和/或者COX-
2抑制剂)；阿司匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康；甲氧奈丙酸；塞来昔布(celecoxib)；和/或罗非昔布(rofecoxib)。
2抑制剂)；阿司匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康；甲氧奈丙酸；塞来昔布(celecoxib)；和/或罗非昔布(rofecoxib)。
[0875] 与本发明化合物联合使用的合适的抗骨质疏松试剂的例子包括阿仑磷酸钠(alendronate)和雷诺昔酚(raloxifene)。
[0876] 与本发明化合物联合使用的合适的激素置换治疗包括雌激素(如，congugated雌激素)和雌二醇。
[0877] 与本发明化合物联合使用的合适的抗凝集剂包括肝素(如，未分级的和低分子量的肝素如依诺肝素和达特肝素)。
[0878] 与本发明化合物联合使用的合适的抗肥胖剂包括orlistat和aP2抑制剂(如那些在WO00/59506中所公开的)。
[0879] 与本发明化合物联合使用的合适的抗焦虑剂包括安定，氯羟去甲安定，丁螺环酮，和双羟萘酸羟嗪。
[0880] 与本发明化合物联合使用的合适的抗增生试剂包括环孢菌素A，紫杉醇，阿霉素；埃坡霉素，顺铂，和卡铂。
[0881] 与本发明化合物联合使用的合适的抗溃疡和胃食管的逆流疾病的试剂包括法莫替丁，雷尼替丁，和奥美拉唑(omeprazole)。
[0882] 优选地，本发明的化合物(即，第一治疗剂)与至少一种另外的治疗剂(即，第二治疗剂)联合起来施用，具有比化合物和试剂单独使用时更有效的优点，优选的是当允许每一个使用较低剂量(即，协同的组合)时。较低的剂量较少了潜在的负效应，因此提供了更高的安全标准。优选地，以一种亚治疗的(sub-therapeutic)剂量施用至少一种治疗剂。更优选的是以一种亚治疗的剂量施用所有的治疗剂。认为亚治疗的是指一定量的治疗剂，其自身对于被治疗的症状和疾病并不产生所要求的治疗效应。认为协同的联合是指观察到的该联合的效应强于单独施用的单个试剂的总和。
[0883] 本发明化合物也可用于标准或者参照化合物，例如在涉及Xa因子的抑制的检测或者分析中，其可作为质量标准或者对照。这样的化合物可以以商业上的试剂盒形式提供，例如，这样的试剂盒可用于涉及Xa因子的药学研究。例如，本发明化合物可以在一项分析中用作参照物，将其已知的活性与活性未知的化合物相比较。这将保证实验者的分析正确进行而且提供比较的基础，尤其是当该测试化合物是该参照化合物的衍生物时。当开发出新的分析或者实验方案时，本发明的化合物可以用于测试它们的有效性。
[0884] 本发明化合物也可以用于涉及Xa因子的诊断分析。例如，可以通过在含有待测样品和本发明的任选一种化合物的一系列溶液中加入生色底物S2222来确定在未知的样品中存在Xa因子。如果在含有待测样品的溶液中观察到pNA的产生，但是在本发明化合物存在的情况下没有观察到，那么实验者可以断定存在Xa因子。
[0886] 本发明也包括制品。正如在此应用的，认为制品包括，但不限于，试剂盒和包装。本发明的制品，包括：(a)第一个容器；(b)位于第一个容器内的药物组合物，其中该组合物包括：第一治疗剂，其包括：本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐形式；和，(c)说明该药物组合物可以用于治疗血栓栓塞疾病(如前所定义的)的包装说明书。在另一个实施方案中，包装说明书说明该药物组合物可以与第二种治疗剂组合使用(如前所定义的)来治疗血栓栓塞疾病。制制品可以进一步包括：(d)第二个容器，其中组分(a)和(b)位于第二个容器中而且组分(c)位于第二个容器中或者之外。位于第一和第二个容器中是指各个容器将物件包含在其内部。
[0887] 第一个容器用来保存一种药物组合物。该容器可以用于制造，贮存，运输，和/或单独/整批销售。认为第一个容器包括一个瓶子，罐子，小玻璃瓶，细颈瓶，注射器，管子(如，用于乳膏剂的制备)，或者任何其它的用于制造，包裹，贮存，或者分散一种药物组合物的容器。
[0888] 第二个容器用于容纳第一个容器以及可以选择的包装说明书。第二个容器的例子包括，但不限于，盒子(如，硬纸盒或者塑料盒)，板条箱，纸板盒，袋子(如纸袋或者塑料袋)，小袋，和大袋。包装说明书可以经由带子，胶水，钉子或者其它的粘着方法粘贴于第一个容器的外面，或者放于第二个容器的内部，而不再粘贴于第一个容器上。可选择的，包装说明书位于第二个容器的外面。当位于第二个容器的外面时，优选的是包装说明书经由带子，胶水，钉子或者其它的粘贴方法粘贴。可选择的，其可以邻接于或者接触第二个容器的外面而不是物理性粘贴。
[0889] 包装说明书是一个标记，标签，记号，等等，它们列举了与位于第一个容器内的药物组合物相关的信息。列举的信息一般由管理该制品销售所属的领域的管理机构来确定(如，美国食品和药物管理局)。优选的，包装说明书特别列举了该药物组合物被批准的指标。包装说明书可以由任何材料制作，人们可以阅读包含其中的信息。优选地，包装说明书是可以印制的材料(如纸，塑料，纸板，箔，背后有粘性的纸或者塑料等等)，在其上可以形成(印制或者涂贴)所需的信息。
[0890] 剂量和配方
[0891] 本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
[0892] 本发明化合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止血栓栓塞疾病的发展。
[0893] 根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。而且，最优选地，在大约1.0到20mg/kg体重/天之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重/分钟。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。
[0894] 本发明的化合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。
[0895] 典型地，该化合物与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物载剂)混和施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。
[0896] 例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，以及等等。
[0897] 本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。
[0898] 本发明化合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。
[0899] 适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。
[0900] 明胶胶囊可以含有活性成分以及粉末载剂，如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸，等等。可以使用类似的稀释剂制作压缩片剂。可以制造片剂和胶囊作为可持续释放的产物来提供在一段时间内连续释放的药物。压缩的片剂可以加糖衣或者包上一层薄膜来掩盖任何不愉快的味道而且使片剂与空气隔绝，或者加上肠溶性的包被以用于在肠胃消化道中选择性地分解。
[0901] 口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味料以提高病人的接受度。
[0902] 通常，水，一种合适的油，盐水，水合的右旋糖(葡萄糖)，和相关的糖溶液以及乙二醇如，丙二醇或者聚乙二醇是不经肠道的溶液的合适载剂。不经肠道施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，以及可能必要的缓冲液物质。抗氧化剂是合适的稳定剂，如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或者维生素C，既可以单独也可以组合使用也可以用柠檬酸和其盐以及EDTA钠盐。此外，不经肠道的溶液也含有防腐剂，如洁尔灭，甲基-或者丙基-对羟基苯甲酸酯，和氯代丁醇。
[0903] 在Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company中描述了合适的药学载剂，它是在本领域中的一部标准的参考文献。
[0904] 可用于本发明化合物的施用的代表性的剂型说明如下：
[0905] 胶囊
[0906] 大量的单位胶囊可以通过用100mg的粉末活性成分，150mg的乳糖，50mg的纤维素，以及6mg的硬脂酸镁充填标准的两件套的硬的明胶囊来制备。
[0907] 软明胶胶囊
[0909] 片剂
[0910] 片剂可以通过常规的方法制备以使剂量单位是100mg的活性成分，0.2mg的二氧化硅胶体，5mg的硬脂酸镁，275mg的微晶纤维素，11mg的淀粉和98.8mg的乳糖。可以应用适当的包层来增加可口性或者延迟吸收。
[0911] 可注射剂
[0912] 一种适于通过注射施用的不经肠道的组合物可以通过在体积百分比为10％的丙二醇和水中搅拌重量百分比为1.5％的活性成分制备。该溶液可以通过氯化钠等渗制备并且灭菌。
[0913] 悬浮液
[0914] 可以制备一种水相的悬浮液以用于口服，其中每5ml含有100mg的精细分离的活性成分，200mg的羧甲基纤维素钠，5mg的苯甲酸钠，1.0g的山梨醇溶液，U.S.P，和0.025ml的香草醛。
[0915] 其中本发明的化合物与其它的抗凝试剂组合，例如，对于每千克病人体重，一种日剂量可以是大约0.1到100mg的式I的化合物和大约1到7.5mg的第二抗凝剂。对于一种片剂剂型，本发明的化合物一般可以是每个剂量单位有大约5到10mg，而且第二抗凝集剂的量是每个剂量单位有大约从1到5mg。
[0916] 根据一般的指导原则，本发明化合物与一种抗血小板试剂组合施用，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.01到25mg的式I的化合物和大约50到150mg的抗血小板试剂，优选大约0.1到1mg的式I的化合物和大约1到3mg的抗血小板试剂。
[0917] 当式I的化合物与溶栓剂组合施用时，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.1到1mg的式I的化合物，而且在溶栓剂存在的条件下，与溶栓剂单独施用时的一般剂量相比，当溶栓剂与式I的化合物一起施用时，溶栓剂的剂量可以降低大约70-80％。
[0918] 当两个或者多个前述的第二治疗剂与式I的化合物一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。
[0919] 特别地，当作为一个单一的剂量单位提供时，存在着组合的活性成分之间发生化学反应的可能性。由于这一原因，当式I的化合物和第二治疗剂在一个单一的剂量单位中被联合时，它们的配制方法要使活性成分间的物理接触最小化(即是，减少)，尽管活性成分组合在一个单一的剂量单位内。例如，一种活性成分可以是肠溶衣包被。通过肠溶衣包被一种活性成分，有可能不仅仅使联合的活性成分间的接触最小化，而且还有可能控制这些成分中的一种在胃肠道中的释放以便这些组分的一种并不在胃中释放而在小肠中释放。活性成分的一种也可以包裹上影响其在胃肠道中的持续释放而且也可用于减少联合的活性成分间的物理接触的材料进一步，持续释放的组分也可以额外地用肠溶衣包被以便于这一成分只在肠道中发生释放。还有另一个方法涉及联合产物的配方，其中的一个组分用一种持续的和/或肠溶释放的聚合物包被，而且另一个组分也用多聚物如一种低粘性级别的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或者其它的合适的在该领域内已知的材料包被，以达到进一步分离活性成分的目的。聚合物包被对与其它组分的反应形成了一种额外的阻碍。
[0920] 一旦了解本公开内容，这些以及其它的使本发明的联合产物的组分间的接触最小化的方法对于本领域技术人员是很明显的，无论它们是以单一剂型施用或者以分离的形式施用，但是是在相同的时间或以相同的方式施用。
[0921] 本发明的其它特征将在以下的示范性的实施例的描述中阐明，这些实施例用于说明本发明而并不认为本发明受限于此。实施例
[0922] 实施例1
[0923] 3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(氧代)-1-哌啶基]苯基]-1,4,5,6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0924] 步骤A.在0℃，往含有1.91克DMAP的10毫升二氯甲烷溶液中加入1.45毫升三氯乙酰氯。室温搅拌30分钟后，加入1.0克1-(4-碘代苯基)-3-(4-吗啉基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮。反应混合物回流过夜，然后用水抑制，用醚抽提。有机层用Na2SO4干燥，浓缩干燥，得到粗产物，不用提纯就可以用于下一步。
[0925] 步骤B.在20毫升乙醚，1毫升水和1毫升浓HCl的混合物中将以上得到的粗产物加热回流(65℃油浴)3小时。然后混合物冷却到室温，过滤，收集得到固体产物(0.97克，2步中的产率为81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δ7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7HZ)，3.89(2H，t，J＝6.2Hz)，2.92(2H，t，J＝6.2Hz)ppm。
[0926] 步骤C.在20毫升THF中将以上得到的“三酮”(0.5克，1.09毫摩尔)，p-甲氧苯基肼的HCl盐(0.152克，1.09毫摩尔)用0.30毫升三乙胺室温处理过夜。往反应混合物中加入20毫升1N HCl。得到的混合物回流2小时。冷却到室温后，过滤收集化合物(0.42克，84％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δ8.78(1H，s)，8.26(2H，m)，7.92(2H，m)，7.72(2H，m)，7.46(2H，m)，4.59(2H，m)，4.09(3H，s)，3.42(2H，m)，ppm。LRMS(AP+)462(M++1)。
[0927] 步骤D.在0℃时，往含有该羟基化合物(1.78克，3.86毫摩尔)的20毫升DMF溶液中加入氢化钠(232毫克，60％，5.79毫摩尔)。混合物室温搅拌30分钟。往反应混合物中加入甲基碘(0.36毫升，5.79毫摩尔)。反应物室温搅拌过夜，然后用水抑制，用乙醚提取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩干燥。残余物用柱层析法提纯，得到-(4-碘代苯基)-3-甲氧基-1-(4-甲氧苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(1.67克，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δ7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝9.1HZ)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝9.1Hz)，4.02(5H，m，有三个质子的单线态)，3.80(3H，s)，2.90(2H，d，J＝6.6HZ)ppm。
[0928] 步骤E.一个烘箱干燥的烧瓶中装入0.28克6-(4-碘代苯基)-3-甲氧基-1-(4-甲氧苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，90毫克δ-戊内酰胺，70毫克无水(粉末状)碳酸钾。固体溶解于3毫升已除气的DMSO中，然后加入20毫克碘化铜(I)。烧瓶装上回流冷凝器，加热到120℃，搅拌12小时。反应物冷却到室温，然后加入水抑制。产物提取到乙酸乙酯中，然后用Na2SO4干燥，浓缩得到黄色固体。残余物用HPLC纯化，得到50毫克作为TFA盐1
的标题所示化合物(15％产率)。H NMR(MeOH-d4，300MHZ)δ7.38(2H，d，J＝1.5Hz)，7.35(2H，d，J＝1.5HZ)，7.28(2H，d，J＝10Hz)，6.92(2H，d，J＝10Hz)，4.06(2H，t，J＝7.0HZ)，3.96(3H，s)，3.79(3H，s)，3.64(2H，t，J＝5.9HZ)，2.89(3H，t，J＝7.0HZ)，2.49(3H，t，J＝5.9HZ)，1.94(4H，m)ppm。
的标题所示化合物(15％产率)。H NMR(MeOH-d4，300MHZ)δ7.38(2H，d，J＝1.5Hz)，7.35(2H，d，J＝1.5HZ)，7.28(2H，d，J＝10Hz)，6.92(2H，d，J＝10Hz)，4.06(2H，t，J＝7.0HZ)，3.96(3H，s)，3.79(3H，s)，3.64(2H，t，J＝5.9HZ)，2.89(3H，t，J＝7.0HZ)，2.49(3H，t，J＝5.9HZ)，1.94(4H，m)ppm。
[0929] 实施例2
[0930] 1-(4-甲氧苯基)-3-[(甲基氨基)甲基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0931] 步骤A.一个带搅拌棒的烘箱干燥的烧瓶中装入真空炉干燥的氯化锂(1.6克，38毫摩尔)和硼氢化钾(2.1克，38毫摩尔)。固体溶于60毫升无水THF中，同时系统用N2冲洗。混合物室温搅拌30分钟后，冷却到0℃。将溶有6-(4-碘代苯基)-1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(9克，17毫摩尔)的40毫升无水THF溶液缓慢加入到搅拌的悬浮液中，反应继续12小时，开始是0℃，然后逐渐加温到室温。加入水和少量的1N HCl水溶液抑制反应，直到pH为7.0。从溶液中得到的产物过滤，真空干燥，得到6.9克相应的醇化物(83％产率)。LRMS(ES+)476(M+H)+。
[0932] 步骤B.一个含有以上合成的醇化物(850毫克，1.8毫摩尔)的带搅拌棒的真空干燥的烧瓶中装入10毫升二氯甲烷，用N2换气，冷却到0℃。往搅拌的溶液中逐滴加入三溴磷酸(0.170毫升，1.8毫摩尔)。反应物搅拌12小时，开始是0℃，然后逐渐加温到室温。反应物用二氯甲烷稀释，然后用含水的NaHCO3溶液抑制。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到1+ +克相应的溴化物(定量产率)。LRMS(ES)538，540(M，M+2) 。
[0933] 步骤C.以上反应得到的溴化物(1克，2毫摩尔)加到烘箱干燥的烧瓶中，成为10毫升无水THF中的溶液。加入搅拌棒和甲胺溶液(THF中5毫升，10毫摩尔)。反应在室温下搅拌过夜。往反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取得到产物。有机物浓缩得到850毫克(85％产率)油状的理想产物。LRMS(ES+)489(M+H)+。
[0934] 步骤D.一个含有以上反应得到的850毫克(1.7毫摩尔)胺的带搅拌棒的真空干燥的烧瓶中装入二-叔丁基碳酸氢盐(860毫克，3.5毫摩尔)，4-DMAP(10毫克，0.09毫摩尔)，三乙胺(1.2毫升，8.7毫摩尔)和10毫升二氯甲烷。反应物室温搅拌10分钟，往反应物中加入另外的1.2毫升三乙胺，搅拌12小时。反应通过加入二氯甲烷和1N HCl水溶液抑制。分离有机物，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤，旋转蒸发浓缩，得到490毫克(48％产率)Boc-保护的胺。1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8HZ)，7.08(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7HZ)，4.56(2H，s)，4.05(2H，t，J＝6.6HZ)，3.81(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.6HZ)，2.85(3H，s)，1.49(9H，s)ppm。
[0935] 步骤E.带搅拌棒的烘箱干燥的烧瓶中装有以上合成的N-Boc氨基化合物(100毫克，0.17毫摩尔)，δ-戊内酰胺(20毫克，20毫摩尔)，4,5-二-(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(30毫克，50毫摩尔)，乙酸钯(II)(8毫克，30毫摩尔)和碳酸铯(80毫克，30毫摩尔)。固体溶于预先脱气的1,4-二 烷(6毫升)。烧瓶装上回流冷凝器，加热到80℃，搅拌12小时。加水抑制反应，乙酸乙酯提取。有机溶液用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，得到45毫克相应的内酰胺(47％产率)。LRMS(ES+)560(M+H)+。
[0936] 步骤F.溶有该内酰胺(45毫克，80毫摩尔)的氯仿(4毫升)溶液转移到带搅拌棒的烘箱干燥的烧瓶中，用N2换气，再用注射器逐滴加入TFA(1毫升，13毫摩尔)。反应物室温搅拌12小时，然后用二氯甲烷和NaHCO3溶液稀释。有机溶液用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，HPLC纯化，得到13毫克的TFA盐(26％产率)。LRMS(ES+)460(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8HZ)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝
8.8Hz)，4.82(2H，s)，4.32(2H，s)，4.12(2H，t，J＝6.6HZ)，3.81(3H，s)，3.65(2H，t，J＝
5.4HZ)，3.06(2H，t，J＝6.6HZ)，2.81(3H，s)，2.49(2H，t，J＝6.2HZ)，1.94(4H，t，J＝3.3HZ)ppm。
8.8Hz)，4.82(2H，s)，4.32(2H，s)，4.12(2H，t，J＝6.6HZ)，3.81(3H，s)，3.65(2H，t，J＝
5.4HZ)，3.06(2H，t，J＝6.6HZ)，2.81(3H，s)，2.49(2H，t，J＝6.2HZ)，1.94(4H，t，J＝3.3HZ)ppm。
[0937] 实施例3
[0938] 1-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0939] 步骤A.3-氯-4-氟苯基肼(5.00克，31.14毫摩尔)和1-(4-碘代苯基)-4-(三氟乙酰基)-2,3-哌啶二酮(12.8克，31.14毫摩尔)一起加到120毫升乙醇和4毫升盐酸(12M)中。混合物在N2下搅拌回流过夜。反应物冷却到室温。去掉溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯(200毫升)中，用水(100毫升×2)和盐水(50毫升)洗涤。Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过快速色谱法(flash chromatography)使用4：1的己烷：乙酸乙酯在硅胶上纯化，得到棕色固体的1-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-碘代苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(12.5克，75％产率)。LRMS(AP+)：536.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.19(t，3H)，7.06(d，2H)，4.12(t，2H)，3.17(t，2H)。
[0940] 步骤B.1-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-碘代苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(0.54克，1.0毫摩尔)，δ-戊内酰胺(0.12克，1.2毫摩尔)，1,2-二氨环己烷(11.4毫克，0.1毫摩尔)，K3PO4(0.42克，2毫摩尔)和CuI(2毫克，0.01毫摩尔)加到5毫升1,4-二 烷中。混合物在氩气下除气，在N2下110℃搅拌48小时。混合物冷却到室温。去掉二 烷。残余物溶解于乙酸乙酯(100毫升)，用HCl(1N，30毫升)、水(50毫升×2)和盐水(50毫升)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过快速色谱法使用1：2的己烷：乙酸乙酯在硅胶上纯化，得到理想的产物(0.41克，80％产率)。LRMS(ES+)：507.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.65(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.36-7.16(m，5H)，7.16(t，2H)，3.64-3.62(m，2H)，3.47(br，3H)，3.17(t，2H)，2.62(t，2H)，1.98-1.96(m，3H)。
[0941] 实施例4
[0942] 1-[3-(氨甲基)-4-氟苯基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0943] 步骤A.1-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(0.35克，0.69毫摩尔)，Zn(CN)2(81毫克，0.69毫摩尔)，Pd2(dba)3(63毫克，0.07毫摩尔)，dppf(77毫克，0.14毫摩尔)和Zn(9毫克，0.14毫摩尔)加到15毫升DMAC中。混合物在氩气下除气，在N2下140℃搅拌12小时。反应物冷却到室温。加入乙酸乙酯(75毫升)，混合物通过硅藻土 过滤。滤液用饱和NaHCO3溶液(30毫升)、
水(30毫升×3)和盐水(20毫升)洗涤。Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过快速色谱法使用含有10％甲醇的二氯甲烷在硅胶上纯化，得到2-氟-5-[7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]苯甲腈(0.17克，50％产率)。LRMS(AP+)：498.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.91-7.85(m，2H)，7.31(s，4H)，7.28-7.25(m，1H)，4.16(t，2H)，3.63-3.61(m，2H)，3.18(t，2H)，2.56(t，2H)，1.96-1.93(m，4H)。
水(30毫升×3)和盐水(20毫升)洗涤。Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过快速色谱法使用含有10％甲醇的二氯甲烷在硅胶上纯化，得到2-氟-5-[7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]苯甲腈(0.17克，50％产率)。LRMS(AP+)：498.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.91-7.85(m，2H)，7.31(s，4H)，7.28-7.25(m，1H)，4.16(t，2H)，3.63-3.61(m，2H)，3.18(t，2H)，2.56(t，2H)，1.96-1.93(m，4H)。
[0944] 步骤B.在氢化瓶中将从步骤A得到的产物溶于20毫升MeOH。往溶液中加入5％的Pd/C(20毫克)和一滴TFA。反应混合物在室温和50Psi下在氢化帕尔振荡器上反应5小时。反应混合物通过硅藻土 过滤，滤液浓缩，HPLC(C18RP.，0.5％TFA，H2O/MeCN梯度)纯化，得到40毫克TFA盐形式的标题所示化合物(65％)。LRMS(ESI+)：502.4(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.52(d，1H)，7.38(d，2H)，7.25(d，2H)，7.16-7.09(m，1H)，4.13(t，
2H)，3.76(s，2H)，3.58(br，2H)，3.14(t，2H)，2.48(br，2H)，1.93(br，4H)。
2H)，3.76(s，2H)，3.58(br，2H)，3.14(t，2H)，2.48(br，2H)，1.93(br，4H)。
[0945] 实施例5
[0946] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0947] 乙酰氧肟酸(54毫克，0.72毫摩尔)和K2CO3(0.2克，1.45毫摩尔)加到8毫升DMF和4毫升H2O中。混合物室温搅拌15分钟，然后加入2-氟-5-[7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]苯甲腈(0.12克，0.24毫摩尔)的DMF溶液(2毫升)。混合物室温搅拌过夜。然后混合物在乙酸乙酯(40毫升)和水(20毫升)之间分配，用H2O(20毫升×3)和盐水(20毫升)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。HPLC(C18RP.，0.5％TFA，H2O/MeCN梯度)纯化，得到100毫克TFA盐形式的标题所示化合物(67％产率)。LRMS(ESI-)：623.4(M+TFA-H)-。1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.72(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34-7.24(m，4H)，4.16(t，2H)，3.98(br，2H)，3.61(br，2H)，3.20(t，2H)，2.60(br，
2H)，1.98-1.89(m，4H)。
2H)，1.98-1.89(m，4H)。
[0948] 实施例6
[0949] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0950] 步骤A.4-碘苯胺(45.82克，209.2毫摩尔)和三乙胺(65.61毫升，470.7毫摩尔)溶于THF(800毫升)，冷却到0℃。溶于THF(200毫升)的5-溴戊酰氯(50.0克，251.1毫摩尔)逐滴加到反应物中。反应物加温到室温，搅拌过夜。反应物冷却到0℃，缓慢加入叔丁基氧化钾(70.43克，627.6毫摩尔)。反应物加温到室温，搅拌过夜。反应物加温到室温，搅拌过夜。反应物浓缩，然后再溶于乙酸乙酯(500毫升)和3N HCl(500毫升)，用乙酸乙酯(2×250毫升)提取，1N HCl(3×250毫升)洗涤，盐水(1×250毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液进行硅胶层析纯化，得到51.03克(81％)产物：1H NMR(CDCl3，δ7.70(d，j＝8.4Hz，2H)，7.03(d，j＝8.8HZ，2H)，3.62(t，j＝5.9Hz，2H)，2.56(t，j＝5.7Hz，
2H)，2.50-1.88(m，4H)ppm。
2H)，2.50-1.88(m，4H)ppm。
[0951] 步骤B.从步骤A得到的产物(85.17克，282.8毫摩尔)和五氯化磷(205.91克，990.0毫摩尔)溶于CHCl3(750毫升)中，回流3.5小时。反应物倒入冰中，然后进一步用水抑制，CHCl3(3×400毫升)提取，盐水(1×400毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物溶于吗啉(400毫升)，回流过夜。反应物浓缩，使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，进行硅胶层析纯化，得到68克(63％)产物：1H NMR(CDCl3)，δ7.68(d，j＝8.8Hz，2H)，7.11(d，j＝8.8HZ，2H)，5.66(t，j＝4.8Hz，1H)，3.82(t，j＝4.8Hz，4H)，3.77(t，j＝6.8Hz，2H)，2.89(t，j＝
4.8Hz，4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
4.8Hz，4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
[0952] 步骤C.4-二甲基氨基吡啶(3.92克，32.01毫摩尔)溶于CH2Cl2(130毫升)中，冷却到0℃。加入三氟乙酸酐(4.54克，32.01毫摩尔)，混合物0℃搅拌30分钟。溶于CH2Cl2(370毫升)的来自步骤B的上述吗啉-烯胺(10.25克，26.68毫摩尔)缓慢加入，反应物加热到室温，搅拌过夜。反应物浓缩，使用0％-50％乙酸乙酯/己烷梯度硅胶层析纯化，分离中间产物。中间产物溶于20％HCl(50毫升)和二乙醚(200毫升)，室温搅拌过夜。反应用水抑制，乙醚(3×100毫升)提取，盐水(1×100毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。残余物再溶于石油醚中，固体被过滤。滤液浓缩得到9.99克(78％)产物：1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，j＝8.8Hz，2H)，7.11(d，j＝8.8HZ，
2H)，3.93(t，j＝6.8Hz，2H)，2.92(t，j＝6.8Hz，2H)ppm。
2H)，3.93(t，j＝6.8Hz，2H)，2.92(t，j＝6.8Hz，2H)ppm。
[0953] 步骤D.从步骤C得到的产物(10.0克，24.3毫摩尔)和4-甲氧基盐酸肼(4.28克，24.3毫摩尔)溶于1N HCl(200毫升)和甲醇(400毫升)，回流过夜。反应物冷却到室温，用水抑制，乙酸乙酯(3×250毫升)提取，盐水(1×250毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到9.28克(74％)产物：1H NMR(CDCl3)δ
7.69(d，j＝9.4Hz，2H)，7.45(d，j＝8.8HZ，2H)，7.06(d，j＝8.8Hz，2H)，6.92(d，j＝9.2Hz，
2H)，4.11(t，j＝6.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.15(t，j＝6.5Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+514.3。
7.69(d，j＝9.4Hz，2H)，7.45(d，j＝8.8HZ，2H)，7.06(d，j＝8.8Hz，2H)，6.92(d，j＝9.2Hz，
2H)，4.11(t，j＝6.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.15(t，j＝6.5Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+514.3。
[0954] 步骤E.δ-戊内酰胺(0.023克，0.214毫摩尔)，碳酸铯(0.095克，0.292毫摩尔),乙酸钯(II)(0.004克，0.019毫摩尔)，和9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽(0.015克，0.029毫摩尔)装入烧瓶中，N2冲洗。用注射器加入溶于1,4-二 烷(2毫升)的以上的三氟甲基中间产物(0.100克，0.195毫摩尔)，烧瓶用N2冲洗。反应物在100℃加热过夜。反应物冷却到室温，用乙酸乙酯(25毫升)和水(25毫升)稀释，乙酸乙酯(3×25毫升)提取，盐水(1×25毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。HPLC纯化，冷冻干燥，得到32.4毫克(34％)产物；1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，j＝8.8Hz，2H)，7.35(d，j＝7.9HZ，2H)，7.24(d，j＝8.7Hz，2H)，6.93(d，j＝9.1Hz，2H)，4.15(t，j＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.63-3.60(m，2H)，3.17(t，j＝6.6Hz，2H)，+
2.64(t，j＝5.7Hz，2H)，1.98-1.94(m，4H)ppm；质谱(M+H) 485.5。
2.64(t，j＝5.7Hz，2H)，1.98-1.94(m，4H)ppm；质谱(M+H) 485.5。
[0955] 实施例7
[0956] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0957] 按照实施例6的方法合成标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，j＝9.2Hz，2H)，7.32(d，j＝8.5HZ，2H)，7.21(d，j＝8.8Hz，2H)，6.92(d，j＝9.1Hz，2H)，4.14(t，j＝6.6Hz，
2H)，3.81(s，3H)，3.76-3.72(m，2H)，3.16(t，j＝6.6Hz，2H)，2.74-2.72(m，2H)，1.90-1.78(m，6H)ppm；质谱(M+H)+499.4。
2H)，3.81(s，3H)，3.76-3.72(m，2H)，3.16(t，j＝6.6Hz，2H)，2.74-2.72(m，2H)，1.90-1.78(m，6H)ppm；质谱(M+H)+499.4。
[0958] 实施例8
[0959] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0960] 步骤A.4-碘苯胺(45.82克，209.2毫摩尔)和三乙胺(65.61毫升，470.7毫摩尔)溶于THF(800毫升)，冷却到0℃。溶于THF(200毫升)的5-溴戊酰氯(50.0克，251.1毫摩尔)逐滴加到反应物中。反应物加热到室温，搅拌过夜。反应物冷却到0℃，缓慢加入叔丁基氧化钾(70.43克，627.6毫摩尔)。反应物加热到室温，搅拌过夜。反应物浓缩，然后再溶于乙酸乙酯(500毫升)和3N HCl(500毫升)，乙酸乙酯(2×250毫升)提取，1N HCl(3×250毫升)洗涤，盐水(1×250毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到51.03克(81％)产物：1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝8.4Hz，2H)，7.03(d，j＝8.8HZ，2H)，3.62(t，j＝5.9Hz，2H)，2.56(t，j＝5.7Hz，2H)，2.50-1.88(m，4H)ppm。
[0961] 步骤B.从步骤A得到的产物(85.17克，282.8毫摩尔)和五氯化磷(205.91克，990.0毫摩尔)溶于CHCl3(750毫升)中，回流3.5小时。反应物倒入冰中，然后进一步用水抑制，CHCl3(3×400毫升)提取，盐水(1×400毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物溶于吗啉(400毫升)，回流过夜。反应物浓缩，使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到68克(63％)产物：1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，j＝8.8Hz，2H)，7.11(d，j＝8.8HZ，2H)，5.66(t，j＝4.8Hz，1H)，3.82(t，j＝4.8Hz，4H)，3.77(t，j＝6.8Hz，2H)，2.89(t，j＝4.8Hz，
4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
[0962] 步骤C.4-二甲基氨基吡啶(3.92克，32.01毫摩尔)溶于CH2Cl2(130毫升)，冷却到0℃。加入三氟乙酸酐(4.54克，32.01毫摩尔)，混合物0℃搅拌30分钟。缓慢加入溶在CH2Cl2(370毫升)中的来自步骤B的以上吗啉-烯胺产物(10.25克，26.68毫摩尔)，反应物加热到室温，搅拌过夜。反应物浓缩，使用0％-50％乙酸乙酯/己烷梯度硅胶层析纯化，分离中间产物。中间产物溶于20％HCl(50毫升)和乙醚(200毫升)，室温搅拌过夜。反应用水抑制，用醚(3×100毫升)提取，盐水(1×100毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。残余物再溶于石油醚中，过滤固体。滤过物浓缩，得到9.99克(78％)产物：1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，j＝8.8Hz，2H)，7.11(d，j＝8.8HZ，2H)，3.93(t，j＝6.8Hz，2H)，2.92(t，j＝6.8Hz，2H)ppm。
[0963] 步骤D.从步骤C得到的产物(10.0克，24.3毫摩尔)和4-甲氧基盐酸肼(4.28克，24.3毫摩尔)溶于1N HCl(200毫升)和甲醇(400毫升)，回流过夜。反应物冷却到室温，用水抑制，乙酸乙酯(3×250毫升)提取，盐水(1×250毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到9.28克(74％)产物：1H NMR(CDCl3)δ
7.69(d，j＝9.4Hz，2H)，7.45(d，j＝8.8HZ，2H)，7.06(t，j＝8.8Hz，2H)，6.92(d，j＝9.2Hz，
2H)，4.11(t，j＝6.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.15(t，j＝6.5Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+514.3。
7.69(d，j＝9.4Hz，2H)，7.45(d，j＝8.8HZ，2H)，7.06(t，j＝8.8Hz，2H)，6.92(d，j＝9.2Hz，
2H)，4.11(t，j＝6.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.15(t，j＝6.5Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+514.3。
[0964] 步骤E.4-苄氧基羰基哌嗪-2-酮(0.05克，0.214毫摩尔)，碳酸铯(0.095克，0.292毫摩尔)，乙酸钯(II)(0.004克，0.019毫摩尔)，和9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽(0.015克，0.029毫摩尔)装入烧瓶中，用N2冲洗。用注射器加入溶于1,4-二 烷(2毫升)的以上三氟甲基中间产物(0.100克，0.195毫摩尔)，烧瓶用N2冲洗。反应物100℃加热过夜。反应物冷却到室温，用乙酸乙酯(25毫升)和水(25毫升)稀释，乙酸乙酯(3×25毫升)提取，盐水(1×25毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。内酰胺(0.091克，0.146毫摩尔)溶于6N HCl(20毫升)和MeOH(5毫升)，回流2小时。反应用水(20毫升)抑制，用醚(3×20毫升)洗涤，用1N NaOH碱化到pH 12，再用醚(3×20毫升)提取，盐水(1×20毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。HPLC纯化，冷冻干燥，得到1毫克(1％总产率)产物；1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，j＝9.0Hz，2H)，7.328(d，j＝
8.3HZ，2H)，7.24-7.18(m，2H)，6.84(d，j＝8.8Hz，2H)，4.05(t，j＝6.6Hz，2H)，3.79-3.60(m，5H)，3.73(s，3H)，3.32(bs，2H)，3.16(t，j＝6.5Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+486.4。
8.3HZ，2H)，7.24-7.18(m，2H)，6.84(d，j＝8.8Hz，2H)，4.05(t，j＝6.6Hz，2H)，3.79-3.60(m，5H)，3.73(s，3H)，3.32(bs，2H)，3.16(t，j＝6.5Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+486.4。
[0965] 实施例9
[0966] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0967] 以上制备的三氟甲基中间产物(实施例6步骤D，0.120克，0.234毫摩尔)，2-咪唑酮(0.025克，0.281毫摩尔)，碳酸钾(0.081克，0.257毫摩尔)，1,10-菲灵(1,10-phenanthraline)(0.006克，0.012毫摩尔)和DMSO(6毫升)装入烧瓶，脱气15分钟。加入碘化铜(I)(0.007克，0.012毫摩尔)，反应物加热到130℃过夜。反应物冷却到室温，用水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)抑制，用水(3×20毫升)洗涤，盐水(1×30毫升)洗涤，干燥
(Na2SO4)。HPLC纯化，冷冻干燥，得到29.1克产物(26％)；1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.45(m，4H)，
7.28(d，j＝11.0HZ，2H)，6.92(d，j＝9.1HZ，2H)，4.12(t，j＝6.8Hz，2H)，3.96(t，j＝8.1Hz，
2H)，3.81(s，3H)，3.63(t，j＝8.2Hz，2H)，3.16(t，j＝6.6Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+472.5。
(Na2SO4)。HPLC纯化，冷冻干燥，得到29.1克产物(26％)；1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.45(m，4H)，
7.28(d，j＝11.0HZ，2H)，6.92(d，j＝9.1HZ，2H)，4.12(t，j＝6.8Hz，2H)，3.96(t，j＝8.1Hz，
2H)，3.81(s，3H)，3.63(t，j＝8.2Hz，2H)，3.16(t，j＝6.6Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+472.5。
[0968] 实施例10
[0969] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0970] 按照实施例6的方法合成标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，j＝8.8HZ，4H)，7.34-7.24(m，2H)，6.93(d，j＝9.1Hz，2H)，4.15(t，j＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.68(t，j＝
5.7Hz，2H)，3.63(t，j＝5.7Hz，2H)，3.17(t，j＝6.4Hz，2H)，2.18-2.09(m，2H)ppm；质谱(M+H)+486.5。
5.7Hz，2H)，3.63(t，j＝5.7Hz，2H)，3.17(t，j＝6.4Hz，2H)，2.18-2.09(m，2H)ppm；质谱(M+H)+486.5。
[0971] 实施例11
[0972] 6-[4-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0973] 按照实施例6的方法合成标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.47(m，5H)，7.28(d，j＝7.3Hz，1H)，7.16-7.08(m，1H)，7.04-6.98(m，4H)，6.52(t，j＝2.4Hz，1H)，4.14(t，j＝6.6Hz，2H)，3.91(q，j＝7.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.18(t，j＝6.6Hz，2H)，1.23(t，j＝7.2Hz，3H)ppm；质谱(M+H)+548.5。
[0974] 实施例12
[0975] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈
[0976] 步骤A.4-碘苯胺(45.82克，209.2毫摩尔)和三乙胺(65.61毫升，470.7毫摩尔)溶于THF(800毫升)，冷却到0℃。溶于THF(200毫升)的5-溴戊酰氯(50.0克，251.1毫摩尔)逐滴加到反应物中。反应物加温到室温，搅拌过夜。反应物冷却到0℃，缓慢加入叔丁基氧化钾(70.43克，627.6毫摩尔)。反应物加温到室温，搅拌过夜。反应物浓缩，再溶于乙酸乙酯(500毫升)和3N HCl(500毫升)，乙酸乙酯(2×250毫升)提取，1N HCl(3×250毫升)洗涤，盐水(1×250毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到51.03克(81％)产物：1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝8.4Hz，2H)，7.03(d，j＝8.8HZ，2H)，3.62(t，j＝5.9Hz，2H)，2.56(t，j＝5.7Hz，2H)，2.50-1.88(m，4H)ppm。
[0977] 步骤B.从步骤A得到的产物(85.17克，282.8毫摩尔)和五氯化磷(205.91克，990.0毫摩尔)溶于CHCl3(750毫升)中，回流3.5小时。反应物倒入冰中，然后进一步用水抑制，CHCl3(3×400毫升)提取，盐水(1×400毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物溶于吗啉(400毫升)，回流过夜。反应物浓缩，使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯1
化，得到68克(63％)产物：H NMR(CDCl3)δ7.68(d，j＝8.8Hz，2H)，7.11(d，j＝8.8HZ，2H)，
5.66(t，j＝4.8Hz，1H)，3.82(t，j＝4.8Hz，4H)，3.77(t，j＝6.8Hz，2H)，2.89(t，j＝4.8Hz，
4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
化，得到68克(63％)产物：H NMR(CDCl3)δ7.68(d，j＝8.8Hz，2H)，7.11(d，j＝8.8HZ，2H)，
5.66(t，j＝4.8Hz，1H)，3.82(t，j＝4.8Hz，4H)，3.77(t，j＝6.8Hz，2H)，2.89(t，j＝4.8Hz，
4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
[0978] 步骤C.将冷却到-5℃的100毫升水和亚硝酸钠(9.4克，0.136摩尔)的水溶液(60毫升)加入到含有p-茴香胺(16克，0.129摩尔)的浓HCl(40毫升)中。重氮化搅拌冷却20分钟，加入乙基氯乙酰乙酸(22克，0.133摩尔)，乙醇(100毫升)，乙酸钠(32克，0.389摩尔)和水(400毫升)的混合物。反应物加温到室温，搅拌2小时。收集为黑色固体的沉淀产物(30克)，真空干燥。1H NMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.18(d，j＝9.1HZ，2H)，6.90(d，j＝9.2Hz，2H)，4.41(q，j＝7Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.42(t，j＝7.3Hz，3H)ppm。
[0979] 步骤D.从步骤C得到的粗制的氯酯腙(30克，0.117摩尔)，从实施例6得到的碘代-吗啉烯胺(29.9克，0.078摩尔)，三乙胺(74毫升，0.53摩尔)被加热，在甲苯(400毫升)中回流24小时。反应物冷却，水洗涤，干燥(Na2SO4)。使用1：1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到吗啉中间产物。吗啉中间产物用CH2Cl2(500毫升)中的三氟乙酸(50毫升)处理24小时，然后水洗涤，干燥(Na2SO4)，得到28.8克(71％)的酯/碘；质谱(M+H)+517.9。
[0980] 步骤E.往含有氯化铵(1克，19毫摩尔)的二甲苯(250毫升)中加入三甲基铝(2M庚烷，19.3毫升，38毫摩尔)，搅拌20分钟。加入从以上步骤D得到的酯(9.1克，17.6毫摩尔)，反应物加热回流3小时。反应物冷却到0℃，用HCl抑制，乙酸乙酯提取；盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。得到的酰胺/腈混合物用30％H2O2(70毫升)，含有10％NaOH(150毫升)的CH2Cl2(400毫升)处理24小时。含水层用CH2Cl2提取；水洗涤，干燥(Na2SO4)。得到6.18克酰胺(72％)；1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，j＝8.5HZ，2H)，7.47(d，j＝8.8HZ，2H)，7.09(d，j＝8.8Hz，2H)，6.95(d，j＝8.8Hz，2H)，6.86(s，1H)，5.70(s，1H)，4.10(t，j＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，
3.17(t，j＝6.6Hz，2H)ppm。
3.17(t，j＝6.6Hz，2H)ppm。
[0981] 步骤F.在0℃往溶有DMF(4.28毫升，55.3毫摩尔)的150毫升乙腈中加入草酰氯(3.99毫升，46.1毫摩尔)，搅拌直到不再放出气体。加入从以上步骤E得到的酰胺(9.0克,
18.4毫摩尔)，搅拌直到形成均质的混合物。加入吡啶(7.45毫升，92.2毫摩尔)，反应物加温到室温，搅拌2小时。反应用1N HCl抑制，用醚提取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，得到6.54克(75％)腈；1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝8.8HZ，2H)，7.45(d，j＝9.2HZ，2H)，7.05(d，j＝
8.8Hz，2H)，6.92(d，j＝8.8Hz，2H)，4.13(s，j＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，317(t，J＝6.6Hz，
2H)ppm；质谱(M+H)+470.9。
18.4毫摩尔)，搅拌直到形成均质的混合物。加入吡啶(7.45毫升，92.2毫摩尔)，反应物加温到室温，搅拌2小时。反应用1N HCl抑制，用醚提取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，得到6.54克(75％)腈；1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝8.8HZ，2H)，7.45(d，j＝9.2HZ，2H)，7.05(d，j＝
8.8Hz，2H)，6.92(d，j＝8.8Hz，2H)，4.13(s，j＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，317(t，J＝6.6Hz，
2H)ppm；质谱(M+H)+470.9。
[0982] 步骤G.δ-戊内酰胺(0.127克，1.276毫摩尔)，碳酸铯(0.520克，1.595毫摩尔),乙酸钯(II)(0.024克，0.106毫摩尔)，和9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽(0.092克，0.159毫摩尔)装入烧瓶中，N2冲洗，用注射器加入溶于1,4-二 烷(10毫升)的从以上步骤F得到的三氟甲基中间产物(0.500克，1.063毫摩尔)，烧瓶用N2冲洗。反应物100℃加热过夜。反应物冷却到室温，用乙酸乙酯(25毫升)和水(25毫升)稀释，乙酸乙酯(3×25毫升)提取，盐水(1×25毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。HPLC纯化，冷冻干燥，得到104.2毫克(22％)产物；1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.25(m，4H)，6.93(d，J＝9.2Hz，2H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.64-3.56(m，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，2.60-2.52(m，2H)，1.98-1.90(m，4H)ppm；质谱(M+H)+442.3。
[0983] 实施例13
[0984] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[0985] 步骤A.4-碘苯胺(48.82克，209.2毫摩尔)和三乙胺(65.61毫升，470.7毫摩尔)溶于THF(800毫升)，冷却到0℃。将溶于THF(200毫升)的5-溴戊酰氯(50.0克，251.1毫摩尔)逐滴加到反应物中。反应物加温到室温，搅拌过夜。反应物冷却到0℃，缓慢加入叔丁基氧化钾(70.43克，627.6毫摩尔)。反应物加温到室温，搅拌过夜。反应物浓缩，然后再溶于乙酸乙酯(500毫升)和3N HCl(500毫升)，用乙酸乙酯(2×250毫升)提取，1N HCl(3×250毫升)洗涤，盐水(1×250毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到51.03克(81％)产物：1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝8.4Hz，2H)，7.03(d，j＝8.8HZ，2H)，3.62(t，j＝5.9Hz，2H)，2.56(t，j＝5.7Hz，2H)，2.50-1.88(m，4H)ppm。
[0986] 步骤B.从步骤A得到的以上内酰胺中间产物(85.17克，282.8毫摩尔)和五氯化磷(205.91克，990.0毫摩尔)溶于CHCl3(750毫升)中，回流3.5小时。反应物倒入冰中，然后进一步用水抑制，CHCl3(3×400毫升)提取，盐水(1×400毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物溶于吗啉(400毫升)，回流过夜。反应物浓缩，使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗1
脱液，硅胶层析纯化，得到68克(63％)产物：H NMR(CDCl3)δ7.68(d，j＝8.8Hz，2H)，7.11(d，j＝8.8HZ，2H)，5.66(t，j＝4.8Hz，1H)，3.82(t，j＝4.8Hz，4H)，3.77(t，j＝6.8Hz，2H)，2.89(t，j＝4.8Hz，4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
脱液，硅胶层析纯化，得到68克(63％)产物：H NMR(CDCl3)δ7.68(d，j＝8.8Hz，2H)，7.11(d，j＝8.8HZ，2H)，5.66(t，j＝4.8Hz，1H)，3.82(t，j＝4.8Hz，4H)，3.77(t，j＝6.8Hz，2H)，2.89(t，j＝4.8Hz，4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
[0987] 步骤C.将冷却到-5℃的100毫升水和亚硝酸钠(9.4克，0.136摩尔)的水溶液(60毫升)加入到含有p-茴香胺(16克，0.129摩尔)的浓HCl(40毫升)中。重氮化搅拌冷却20分钟，加入乙基氯乙酰乙酸(22克，0.133摩尔)，乙醇(100毫升)，乙酸钠(32克，0.389摩尔)和水(400毫升)的混合物。反应物加温到室温，搅拌2小时。收集为黑色固体的沉淀产物(30克)，真空干燥。1H NMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.18(d，j＝9.1HZ，2H)，6.90(d，j＝9.2Hz，2H)，4.41(q，j＝7Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.42(t，j＝7.3Hz，3H)ppm。
[0988] 步骤D.从步骤C得到的粗制的氯酯腙(30克，0.117摩尔)，从步骤B得到的碘代-吗啉烯胺(29.9克，0.078摩尔)和三乙胺(74毫升，0.53摩尔)被加热，在甲苯(400毫升)中回流24小时。反应物冷却，水洗涤，干燥(Na2SO4)。使用1：1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到吗啉中间产物。该吗啉中间产物用含有三氟乙酸(50毫升)的CH2Cl2(500毫升)处理24小时，然后水洗涤，干燥(Na2SO4)，得到28.8克(71％)的酯/碘；质谱(M+H)+517.9。
[0989] 步骤E.往含有氯化铵(1克，19毫摩尔)的二甲苯(250毫升)中加入三甲基铝(2M庚烷，19.3毫升，38毫摩尔)，搅拌20分钟。加入以上的酯(9.1克，17.6毫摩尔)，反应物加热回流3小时。反应物冷却到0℃，用HCl抑制，乙酸乙酯提取；盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。得到的酰胺/腈混合物用30％H2O2(70毫升)，含有10％NaOH(150毫升)的CH2Cl2(400毫升)处理24小时。含水层用CH2Cl2提取；水洗涤，干燥(Na2SO4)。得到6.18克酰胺(72％)；1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，j＝8.5HZ，2H)，7.47(d，j＝8.8HZ，2H)，7.09(d，j＝8.8Hz，2H)，6.95(d，j＝8.8Hz，
2H)，6.86(s，1H)，5.70(s，1H)，4.10(t，j＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.17(t，j＝6.6Hz，2H)ppm。
2H)，6.86(s，1H)，5.70(s，1H)，4.10(t，j＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.17(t，j＝6.6Hz，2H)ppm。
[0990] 步骤F.在0℃往溶有DMF(4.28毫升，55.3毫摩尔)的150毫升乙腈中加入草酰氯(3.99毫升，46.1毫摩尔)，搅拌直到不再放出气体。加入以上的酰胺(9.0克，18.4毫摩尔)，搅拌直到形成均质的混合物。加入吡啶(7.45毫升，92.2毫摩尔)，反应物加温到室温，搅拌2
1
小时。反应用1N HCl抑制，用醚提取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，得到6.54克(75％)腈；H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝8.8HZ，2H)，7.45(d，j＝9.2HZ，2H)，7.05(d，j＝8.8Hz，2H)，6.92(d，j＝
8.8Hz，2H)，4.13(s，j＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.17(t，j＝6.6Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+
470.9。
1
小时。反应用1N HCl抑制，用醚提取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，得到6.54克(75％)腈；H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝8.8HZ，2H)，7.45(d，j＝9.2HZ，2H)，7.05(d，j＝8.8Hz，2H)，6.92(d，j＝
8.8Hz，2H)，4.13(s，j＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.17(t，j＝6.6Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+
470.9。
[0991] 步骤G.在0℃将三丁基氯化锡(0.142克，1.06毫摩尔)逐滴加到含有叠氮化钠(0.553克，8.51毫摩尔)的THF(2毫升)溶液中。加入以上的腈(0.500克，1.06毫摩尔)，反应物回流过夜。反应物冷却到室温，缓慢用6N HCl(4毫升)抑制，用H2O(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)稀释，乙酸乙酯(3×20毫升)提取，盐水(1×25毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，得到455毫克产物(83％)；1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，j＝8.4HZ，2H)，7.44(d，j＝8.7HZ，2H)，7.18(d，j＝7.7Hz，1H)，7.08(d，j＝8.4Hz，2H)，6.92(d，j＝8.8Hz，2H)，4.14(t，j＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.48(t，j＝6.4Hz，2H)ppm；质谱(M+H)+514.0。
[0992] 步骤H.将三苯甲基氯(0.230克，0.826毫摩尔)和10N NaOH(0.10毫升，0.991毫摩尔)加到溶有以上四唑(0.424克，0.826毫摩尔)的甲苯(10毫升)中，室温搅拌过夜。反应用水(50毫升)抑制，乙酸乙酯(3×75毫升)提取，盐水(1×50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，得到被保护的四唑中间产物。δ-戊内酰胺(0.106克，1.07毫摩尔)，碳酸铯(0.437克，1.34毫摩尔),乙酸钯(II)(0.020克，0.089毫摩尔)，和9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽(0.123克，0.134毫摩尔)装入烧瓶中，N2冲洗。用注射器加入溶有被保护的四唑/碘中间产物(0.676克，0.895毫摩尔)的1,4-二 烷(10毫升)，烧瓶用N2冲洗。反应物在60℃加热过夜。反应物冷却到室温，用乙酸乙酯(75毫升)和水(75毫升)稀释，乙酸乙酯(3×100毫升)提取，盐水(1×75毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到被保护的四唑/内酰胺中间产物。将被保护的四唑/内酰胺中间产物(0.249克，0.322毫摩尔)，三氟乙酸(5毫升)，水(5毫升)和THF(30毫升)装入烧瓶中，室温搅拌2小时。加入额外的三氟乙酸(20毫升)和水(20毫升)，反应物室温搅拌过夜。反应物用10N NaOH碱化到pH 10，用CH2Cl2(3×75毫升)洗涤。含水层用1N HCl酸化到pH 3，乙酸乙酯(3×75毫升)提取，盐水(1×50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)。HPLC纯化，冷冻干燥，得到13.4毫克(4％总产率)；1H NMR(CD3OD)δ7.54(d，j＝8.8Hz，3H)，7.43(d，j＝8.8HZ，2H)，7.32(d，j＝8.8Hz，
2H)，7.00(d，j＝9.2Hz，2H)，4.20(t，j＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.67(t，j＝5.3Hz，2H)，
3.42(t，j＝6.6Hz，2H)，2.51(t，j＝6.1Hz，2H)，1.98-1.94(m，4H)ppm；质谱(M+H)+485.3。
2H)，7.00(d，j＝9.2Hz，2H)，4.20(t，j＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.67(t，j＝5.3Hz，2H)，
3.42(t，j＝6.6Hz，2H)，2.51(t，j＝6.1Hz，2H)，1.98-1.94(m，4H)ppm；质谱(M+H)+485.3。
[0993] 实施例14
[0994] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代-1-哌啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
[0995] 步骤A.在一个1升的火焰-干燥的烧瓶中装入130毫升LiHMDS(130毫摩尔；1.0M，在THF中)和410毫升乙醚。得到的溶液冷却到-78℃，加入一部份2-乙酰呋喃(14克，12毫摩尔)。5分钟后，在1小时内逐滴加入溶在100毫升乙醚中的二-叔丁基草酸。得到的混合物在3小时内加温到23℃，保持室温20小时。然后混合物过滤，得到的浅褐色沉淀用100毫升乙醚洗涤。然后滤饼在真空炉内干燥1小时，得到奶油色固状的1-叔丁氧基-4-(2-呋喃基)-1,4-二氧代-2-丁烯-2-醇酸锂(25克，83％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(t，1H)，6.96(m，1H)，6.56(m，1H)，3.34(s，2H)，1.46(s，9H)。
[0996] 步骤B.往从步骤A得到的产物(13克，54毫摩尔)中加入2-氟-5-肼并盐酸苄腈(10克，54毫摩尔)和250毫升乙酸。得到的橙色混合物室温保持20小时，然后浓缩干燥。得到的残余物在含有30％CHCl3的己烷中聚集，过滤，得到淡棕色固状的叔丁基1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-羧酸盐(18克，98％)。LC/MS(ESI+)：354.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.78(m，3H)，7.42(s，1H)，7.05(s，1H)，6.45(s，1H)，6.30(s，1H)，1.61(s，9H)。
[0997] 步骤C.往从步骤B得到的产物(10克，28毫摩尔)中加入125毫升CH2Cl2和125毫升三氟乙酸。得到的黑色溶液在N2下室温保持2小时。然后浓缩干燥。得到的固体在真空炉中干燥4小时，得到棕色固状的1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-羧酸盐(8.4克，99％)。LC/MS(ESI+)：298.1(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ7.90(m，1H)，7.75(m，1H)，7.51(s，1H)，7.46(t，1H)，6.98(s，1H)，6.47(m，1H)，6.35(m，1H)。
[0998] 步骤D.往从步骤C得到的产物(4.1克，14毫摩尔)中加入23毫升CH2Cl2和CH2Cl2中的2.0M草酰氯(10毫升，21毫摩尔)。逐滴加入DMF(10滴)到棕色混合物中，所有固体30分钟内溶解。当没有气体产生时，浓缩棕色溶液。得到的残余物再溶解于100毫升CH2Cl2，通过插管加入含有0.5M氨的二 烷(110毫升，55毫摩尔)。30分钟后，浓缩得到的悬浮物，并倒入H2O中。含水层用乙酸乙酯(3×70毫升)洗涤，结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的残余物溶于10毫升CH2Cl2中，加入50毫升己烷。得到的悬浮物被过滤，滤饼用50毫升己烷洗涤。滤饼在真空炉内干燥，得到棕色固状的1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.5克，62％)。LC/MS(ESI+)：297.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.75(m，1H)，7.64(m，1H)，7.42(s，1H)，7.33(t，1H)，7.16(s，1H)，6.79(br s，1H)，6.46(m，1H)，6.36(m，1H)，5.50(br s，1H)。
[0999] 步骤E.往从步骤D得到的产物(2.5克，8.3毫摩尔)中加入水(51毫升)，5％含水的NaH2PO4(35毫升)和叔丁醇(51毫升)。得到的混合物加温到60℃，在10分钟内加入KMnO4(8.0克，51毫摩尔)。再过10分钟后，将得到的紫色浆液冷却到0℃，然后通过加入200毫升饱和的亚硫酸氢钠溶液抑制反应。得到的混合物被过滤，用300毫升H2O洗涤，滤液用浓HCl酸化。含水层用乙酸乙酯(6×100毫升)提取，结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到黄色固状的3-(氨基羰基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(1.6克，71％)。LC/MS+ + 1(ESI)：275.1(M+H) 。H NMR(CD3OD)δ8.03(m，1H)，7.90(m，1H)，7.5(t，1H)，7.44(s，1H)。
[1000] 步骤F.将5-硝基-1H-吲哚(2.5克，15毫摩尔)，二-叔丁基碳酸氢盐(3.6克，17毫摩尔)和DMAP(190毫克，1.5毫摩尔)溶于150毫升THF中。溶液在N2下室温搅拌12小时，然后浓缩。残余物在乙酸乙酯中聚集，混合物过滤。过滤的固体用100毫升己烷洗涤，干燥，得到米+ +色固状的叔丁基-5-硝基-1H-吲哚-1-羧酸盐(3.1克，78％)。LRMS(AP)：304.2(M+H+ACN) 。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，1H)，8.23-8.29(m，2H)，7.75(d，1H)，6.73(d，1H)，1.71(s，9H)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，1H)，8.23-8.29(m，2H)，7.75(d，1H)，6.73(d，1H)，1.71(s，9H)。
[1001] 步骤G.将从步骤F得到的产物(1.0克，4.3毫摩尔)溶于100毫升MeOH中。加入氢氧化钯，20wt％钯，Degussa型(100毫克)，得到的混合物在氢气下(50psi)剧烈震荡。5小时后，黑色混合物被过滤，浓缩，得到棕色油状的叔丁基-5-氨基-1-二氢吲哚羧酸盐(0.98克，98％)。LRMS(ESI+)：235.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ6.88(br m，3H)，3.96(m，2H)，3.04(m，
2H)，1.55(br s，9H)。
2H)，1.55(br s，9H)。
[1002] 步骤H.往叔丁基-5-氨基-1-二氢吲哚羧酸盐(1.90克，8.2毫摩尔)中加入5-溴戊酰氯(1.4毫升，9.0毫摩尔)和18毫升THF。在N2下室温搅拌5分钟后，加入一部份叔丁基氧化钾(9毫升，9毫摩尔；1.0M，在THF中)，得到的棕色溶液在N2下搅拌30分钟。加入第二份叔丁基氧化钾(9毫升)，得到的棕色悬浮物搅拌15分钟。加入额外的0.10毫升的5-溴戊酰氯和4.5毫升的叔丁基氧化钾，混合物搅拌30分钟。反应物倒入水(80毫升)中。含水层用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤，结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。滤液浓缩，得到的残余物用径向层析(含有50％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到淡红色固状的叔丁基5-(2-氧代-1-哌啶基)-1-二氢吲哚羧酸盐(1.30克，50％)。LRMS(AP+)：317.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.40-
7.80(br m，1H)，7.01(s，1H)，6.97(d，1H)，3.94(t，2H)，3.55(br m，2H)，3.09(t，2H)，2.49(br m，2H)，1.91(br m，4H)，1.52(s，9H)。
7.80(br m，1H)，7.01(s，1H)，6.97(d，1H)，3.94(t，2H)，3.55(br m，2H)，3.09(t，2H)，2.49(br m，2H)，1.91(br m，4H)，1.52(s，9H)。
[1003] 步骤I.将从步骤H得到的产物(1.30克，4.2毫摩尔)溶于30毫升CH2Cl2中，N2下室温搅拌。加入三氟乙酸(30毫升)，反应物搅拌2小时。黄色溶液被浓缩，得到的残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)，用饱和的含水NaHCO3洗涤。含水层用乙酸乙酯(2×50毫升)洗涤，结合的有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到浅褐色固状的1-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-哌啶酮(740毫克，81％)(LC/MS(ESI+)：217.2(M+H)+)。往此固体中加入3-(氨基羰基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(1.00克，3.8毫摩尔)(见以上步骤E)，然后加入28毫升吡啶和6.8毫升DMF。加入1,3-二异丙基-碳二亚胺(0.59毫升，3.8毫摩尔)，得到的溶液搅拌14小时。反应物倒入1N的含水HCl(70毫升)中，乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤。结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。滤液浓缩，得到粗制的棕色残余物1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-{[5-(2-氧代-1-哌啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.20克；LC/MS(ESI+)：+
473.2(M+H))。此残余物溶于18毫升DMF和3毫升水中。加入碳酸钾(1.70克，13毫摩尔)和乙酰氧肟酸(470毫克，6.2毫摩尔)，得到的混合物在N2下加温到50℃。2小时后，反应物冷却到室温，倒入乙酸乙酯(60毫升)中。有机层用水(2×50毫升)，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状残余物，该残余物用制备型LC/MS(C18反相，用含有0.05％TFA的CH3CN/H2O洗脱)纯化，得到最终产物的TFA盐。将此盐溶解在饱和的含水NaHCO3(15毫升)中，含水层用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤。结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固状的1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代-1-哌啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺(150毫克，两步7.3％)。LC/MS(ESI+)：486.2(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.91(d，1H)，7.85(s，1H)，7.67(m，1H)，7.51-7.57(br m，2H)，7.37(s，1H)，7.2(s，1H)，7.04(s，1H)，6.58(s，2H)，4.28(br m，1H)，3.55(br s，2H)，3.15(br m，
2H)，2.36(br s，2H)，1.82(br s，4H)。
473.2(M+H))。此残余物溶于18毫升DMF和3毫升水中。加入碳酸钾(1.70克，13毫摩尔)和乙酰氧肟酸(470毫克，6.2毫摩尔)，得到的混合物在N2下加温到50℃。2小时后，反应物冷却到室温，倒入乙酸乙酯(60毫升)中。有机层用水(2×50毫升)，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状残余物，该残余物用制备型LC/MS(C18反相，用含有0.05％TFA的CH3CN/H2O洗脱)纯化，得到最终产物的TFA盐。将此盐溶解在饱和的含水NaHCO3(15毫升)中，含水层用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤。结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固状的1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代-1-哌啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺(150毫克，两步7.3％)。LC/MS(ESI+)：486.2(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.91(d，1H)，7.85(s，1H)，7.67(m，1H)，7.51-7.57(br m，2H)，7.37(s，1H)，7.2(s，1H)，7.04(s，1H)，6.58(s，2H)，4.28(br m，1H)，3.55(br s，2H)，3.15(br m，
2H)，2.36(br s，2H)，1.82(br s，4H)。
[1004] 实施例15
[1005] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[6-(2-氧代-1-哌啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺三氟乙酸盐
[1006] 使用6-硝基-1H-吲哚，按照以上描述的一般方法以同样的方式制备标题所示化合物。LC/MS(ESI+)：486.2(M+H-TFA)+。
[1007] 实施例16
[1008] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
[1009] 步骤A.使用6-溴己酰氯代替5-溴戊酰氯，如实施例15的步骤C制备叔丁基5-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-1-二氢吲哚羧酸盐(140毫克，0.42毫摩尔)，并向其中加入10毫升含有4.0M HCl的二 烷。得到的溶液在N2下室温保持2小时，然后浓缩。得到的残余物溶解于25毫升乙酸乙酯中，有机层用饱和的含水NaHCO3洗涤。含水层用乙酸乙酯(2×50毫升)洗涤，结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状的1-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)六氢-2H-吖庚因-2-酮(96毫克，100％)。LC/MS(ESI+)：231.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ6.9(s，1H)，6.79(d，1H)，6.76(d，1H)，3.98(br s，1H)，3.66(br m，2H)，3.52(t，2H)，3.01(t，2H)，2.65(br s，2H)，1.78(br s，6H)。
[1010] 步骤B.往从步骤A得到的产物(95毫克，0.41毫摩尔)中加入3-(氨基羰基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(94毫克，0.34毫摩尔)，3.3毫升吡啶和0.70毫升DMF。加入1,3-二异丙基碳二亚胺(0.059毫升，0.38毫摩尔)，得到的溶液搅拌1小时。然后红色的混合物倒入1N的含水HCl(70毫升)中，用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤。结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。滤液浓缩，得到的残余物用径向层析(含有1-5％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到棕色残余物1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-{[5-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺(98毫克，49％)。LC/MS(ESI+)：487.1(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ8.08(br m，1H)，7.97(br d，1H)，7.87(br s，1H)，7.43(br t，1H)，7.28(s，
1H)，7.12(br s，1H)，7.00(br d，2H)，4.24(br m，2H)，3.73(br s，2H)，3.16(br m，2H)，
2.66(br s，2H)，1.79(br s，6H)。
1H)，7.12(br s，1H)，7.00(br d，2H)，4.24(br m，2H)，3.73(br s，2H)，3.16(br m，2H)，
2.66(br s，2H)，1.79(br s，6H)。
[1011] 步骤C.往从步骤B得到的产物(92毫克，0.19毫摩尔)中加入8.8毫升DMF和3.4毫升水。加入碳酸钾(130克，0.95毫摩尔)和乙酰氧肟酸(36毫克，0.47毫摩尔)，得到的混合物在N2下加温到50℃。2小时后，反应物冷却到室温，倒入乙酸乙酯(50毫升)中。有机层用水(2×15毫升)，盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得到棕色油状残余物，该残余物用径向层析纯化(CH2Cl2中10％MeOH，含2％NH4OH)，得到白色固状的1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺(11毫克，12％)。LC/MS(ESI+)：500.1(M+H)+。
[1012] 实施例17
[1013] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[6-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
[1014] 步骤A.使用6-硝基-1H-吲哚作为起始材料，按照实施例14的步骤F制备叔丁基-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸盐(3.80克，14毫摩尔)，再向其中加入150毫升MeOH和150毫升乙酸乙酯。溶液用N2气流覆盖，加入一部份10wt％Pd/C(100毫克)。混合物在氢气(50Psi)中放置14小时，然后过滤，浓缩。得到的棕色残余物(3.34克，100％)的分析(LC/MS)，表明它是20：80的叔丁基6-氨基-1-二氢吲哚羧酸盐：叔丁基6-氨基-1H-吲哚-1-羧酸盐的混合物。LC/MS(ESI+)：233.1(吲哚M+H)+，235.1(二氢吲哚M+H)+。
[1015] 步骤B.往从步骤A得到的混合物(400毫克，1.7毫摩尔)中加入6-溴己酰氯(0.26毫升，1.7毫摩尔)和15毫升THF。加入叔丁氧化钾(1.9毫升，1.9毫摩尔；1.0M，在THF中)，混浊的混合物被搅拌10分钟。加入第二份1.9毫升的叔丁氧化钾，反应物室温保持1小时。然后反应物倒入1N HCl(70毫升)中，含水层用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤。结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的残余物用径向层析纯化，得到红色油状的叔丁基6-(2-氧+代六氢-1H-吖庚因-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸盐(340毫克，60％)。LC/MS(ESI)：329.3(吲哚M+H)+，331.2(二氢吲哚M+H)+。
[1016] 步骤C.往从步骤B得到的产物中加入5毫升三氟乙酸和NaBH3CN(260毫克，4.1毫摩尔)。2小时后，加入另外一份100毫克氢硼化物。混合物搅拌14小时，加入另一份100毫克氢硼化物。N2下室温保持反应24小时后，混合物浓缩，倒入1N NaOH(25毫升)中。含水层用乙酸乙酯(3×25毫升)洗涤，结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的残余物用径向层析纯化(CH2Cl2中5％MeOH)，得到黄色泡沫状的单独的1-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)六氢-2H-吖庚因-2-酮(90毫克，38％)。1H NMR(CDCl3)δ7.24(d，1H)，7.17(s，1H)，7.06(m，1H)，3.60-3.85(m，2H)，3.45(m，1H)，3.18(m，2H)，2.97(m，1H)，2.69(br s，2H)，1.82(br s，
6H)。
6H)。
[1017] 步骤D.往从步骤C得到的产物(90毫克，0.39毫摩尔)中加入3-(氨基羰基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(89毫克，0.33毫摩尔)，3.0毫升吡啶和1.0毫升DMF。加入1,3-二异丙基碳二亚胺(0.056毫升，0.36毫摩尔)，得到的溶液搅拌14小时。红色混合物倒入1N的含水HCl(70毫升)中，乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤。结合的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。滤液浓缩，得到的残余物用制备型LC/MS(C18反相，用含有0.05％TFA的CH3CN/H2O洗脱)纯化，得到黄色泡沫状的1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-{[6-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-
1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺(67，29％毫克)。LC/MS(ESI+)：
487.2(M+H)+。
1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺(67，29％毫克)。LC/MS(ESI+)：
487.2(M+H)+。
[1018] 步骤E.往从步骤D得到的产物(67毫克，0.11毫摩尔)中加入6.3毫升DMF和2.5毫升水。加入碳酸钾(95克，0.69毫摩尔)和乙酰氧肟酸(26毫克，0.34毫摩尔)，得到的混合物在N2下加温到50℃。2小时后，反应物冷却到室温，倒入乙酸乙酯(50毫升)中。有机层用水(2×15毫升)，盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得到棕色油状残余物，用制备型LC/MS(C18反相，用含有0.05％TFA的CH3CN/H2O洗脱)纯化，得到白色固状的1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-
5-基)-5-{[6-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-
3-羧酰胺三氟乙酸盐(33毫克，40％)。LC/MS(ESI+)：500.2(M+H-TFA)+。
5-基)-5-{[6-(2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-
3-羧酰胺三氟乙酸盐(33毫克，40％)。LC/MS(ESI+)：500.2(M+H-TFA)+。
[1019] 实施例18
[1020] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1021] 步骤A.将4-碘苯胺(45.82克，209.2毫摩尔)和三乙胺(65.61毫升，470.7毫摩尔)溶于THF(800毫升)中，冷却到0℃。将溶于THF(200毫升)的5-溴戊酰氯(50.0克，251.1毫摩尔)逐滴加到反应物中。反应物加温到室温，搅拌过夜。反应物冷却到0℃，缓慢加入叔丁基氧化钾(70.43克，627.6毫摩尔)。反应物加温到室温，搅拌过夜。反应物浓缩，再溶于乙酸乙酯(500毫升)和3N HCl(500毫升)，用乙酸乙酯(2×250毫升)提取，1N HCl(3×250毫升)洗涤，盐水(1×250毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)。使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到51.03克(81％)产物：1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝8.4Hz，2H)，7.03(d，j＝8.8HZ，2H)，3.62(t，j＝5.9Hz，2H)，2.56(t，j＝5.7Hz，2H)，2.50-1.88(m，4H)ppm。
[1022] 步骤B.将从步骤A得到的以上内酰胺中间产物(85.17克，282.8毫摩尔)和五氯化磷(205.91克，990.0毫摩尔)溶于CHCl3(750毫升)中，回流3.5小时。反应物倒入冰中，然后进一步用水抑制，用CHCl3(3×400毫升)提取，盐水(1×400毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物溶于吗啉(400毫升)，回流过夜。反应物浓缩，使用0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到68克(63％)产物：1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，j＝8.8Hz，2H)，
7.11(d，j＝8.8HZ，2H)，5.66(t，j＝4.8Hz，1H)，3.82(t，j＝4.8Hz，4H)，3.77(t，j＝6.8Hz，
2H)，2.89(t，j＝4.8Hz，4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
7.11(d，j＝8.8HZ，2H)，5.66(t，j＝4.8Hz，1H)，3.82(t，j＝4.8Hz，4H)，3.77(t，j＝6.8Hz，
2H)，2.89(t，j＝4.8Hz，4H)，2.53-2.47(m，2H)ppm。
[1023] 步骤C.在0℃往溶有p-茴香胺(16克，0.129摩尔)的浓HCl(40毫升)和水(100毫升)中缓慢加入亚硝酸钠(9.4克，0.136摩尔)水溶液(60毫升)。反应物搅拌冷却0.5小时，往以上反应物中倒入乙基氯乙酰乙酸(22克，0.133摩尔)，乙醇(100毫升)，乙酸钠(32克，0.389毫摩尔)和水(400毫升)的混合物。反应物室温搅拌2小时。过滤出沉淀物，干燥，得到红色胶状的腙(30.3克，91％)。1H NMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.18(d，j＝9.1HZ，2H)，6.90(d，j＝9.2Hz，2H)，4.41(q，j＝8Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.42(t，j＝6.9Hz，3H)ppm。
[1024] 步骤D.将三乙胺(2毫升，14.2毫摩尔)加到在甲苯(25毫升)中的从步骤C得到的腙(0.7克，2.7毫摩尔)和从步骤B得到的吗啉化合物(0.7克，1.8摩尔)中。反应物加热回流6小时。反应物冷却到室温，加入水。混合物用乙酸乙酯提取，用水，1N HCl，饱和的NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)。使用3：2的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到吗啉中间产物。吗啉中间产物用CH2Cl2(50毫升)和TFA(2毫升)溶解。24小时后，反应物用CH2Cl2稀释，用水和1
饱和的NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)。得到0.17克(18％)的泡沫：H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝
8.5HZ，2H)，7.47(d，j＝9.1HZ，2H)，7.09(d，j＝8.8Hz，2H)，6.93(d，j＝9.2Hz，2H)，4.49(q，j＝6.9Hz，2H)，4.12(t，j＝6.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.34(t，j＝6.6Hz，2H)，1.45(t，j＝
6.9Hz，3H)ppm；质谱ESI(M+H)+517.9。
饱和的NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)。得到0.17克(18％)的泡沫：H NMR(CDCl3)δ7.70(d，j＝
8.5HZ，2H)，7.47(d，j＝9.1HZ，2H)，7.09(d，j＝8.8Hz，2H)，6.93(d，j＝9.2Hz，2H)，4.49(q，j＝6.9Hz，2H)，4.12(t，j＝6.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.34(t，j＝6.6Hz，2H)，1.45(t，j＝
6.9Hz，3H)ppm；质谱ESI(M+H)+517.9。
[1025] 步骤E.往从步骤D得到的碘化合物(25克，0.048摩尔)中加入γ-戊内酰胺(6.7克，0.067摩尔)，K2CO3(8克，0.058摩尔)，脱气的DMSO(100毫升)和CuI(1.84克，0.009摩尔)。反应物加热到130℃24小时。反应物冷却，用乙酸乙酯/水分配，提取，干燥(MgSO4)。使用0-
10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到5克(21％)黄褐色泡沫状的1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯；1H NMR(CDCl3)δ7.49(d，j＝9.2HZ，2H)，7.35(d，j＝8.8HZ，2H)，7.26(d，j＝8.1Hz，
2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，4.49(q，j＝7.3Hz，2H)，4.13(t，j＝6.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，
3.59(m，2H)，3.39(t，j＝6.6Hz，2H)，2.55(m，3H)，1.91(m，4H)，1.45(t，j＝7.3Hz，3H)ppm。
10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到5克(21％)黄褐色泡沫状的1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯；1H NMR(CDCl3)δ7.49(d，j＝9.2HZ，2H)，7.35(d，j＝8.8HZ，2H)，7.26(d，j＝8.1Hz，
2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，4.49(q，j＝7.3Hz，2H)，4.13(t，j＝6.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，
3.59(m，2H)，3.39(t，j＝6.6Hz，2H)，2.55(m，3H)，1.91(m，4H)，1.45(t，j＝7.3Hz，3H)ppm。
[1026] 步骤F.往从步骤E得到的酯(4.8克，0.009摩尔)中加入含有5％NH3的乙二醇(40毫升)，混合物在密闭容器中加热到120℃4小时。加入水，收集得到的固体。使用0％-10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到3.5克白色固体。一部分固体从CH2Cl2/EtOAC中再结晶，得到2.5克标题所示化合物。剩余固体和过滤材料从异丙醇中再结晶，得到另外的0.57克，总共3.07克(68％)：1H NMR(CDCl3)δ7.49(d，j＝8.8HZ，2H)，7.37(d，j＝9.1HZ，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.95(d，j＝9.2Hz，2H)，6.28(s，1H)，4.14(t，j＝
6.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.61(m，2H)，3.39(t，j＝6.6Hz，2H)，2.63(t，j＝6.2Hz，2H)，1.96(m，4H)ppm。
6.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.61(m，2H)，3.39(t，j＝6.6Hz，2H)，2.63(t，j＝6.2Hz，2H)，1.96(m，4H)ppm。
[1027] 实施例19
[1028] 3-溴-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1029] 步骤A.用一水合乙醛酸(1.6克，17毫摩尔)水溶液和浓盐酸(1毫升)处理4-甲氧苯基盐酸肼(3克，17毫摩尔)。3小时后，过滤出红色沉淀，干燥，得到3.13克(93％)腙。
[1030] 步骤B.将从步骤A得到的腙(3.13克，16.1毫摩尔)置于DMF(20毫升)中，冷却到-5℃，缓慢加入含有NBS(5.7克，32毫摩尔)的DMF(20毫升)。反应物室温保持15分钟，然后加入3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮(实施例1的步骤A)(4.8克，16毫摩尔)。逐滴加入含有TEA(4.5毫升，32毫摩尔)的甲苯(50毫升)，反应物室温搅拌24小时。吗啉中间产物用乙酸乙酯提取，H2O洗涤，干燥(Na2SO4)。使用1：1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到泡沫样产物。
[1031] 步骤C.用含有TFA(5毫升)的CH2Cl2(30毫升)处理从步骤B得到的吗啉中间产物24小时。用CH2Cl2稀释，用H2O和饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)。得到2.29克(32％)的黄褐色泡沫；1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，j＝9.1HZ，2H)，7.51(d，j＝8.8HZ，2H)，7.46(d，j＝9.1Hz，2H)，6.94(d，j＝9.2Hz，2H)，4.22(t，j＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.04(t，j＝6.6Hz，2H)ppm。
[1032] 步骤D.从步骤C得到的硝基化合物(0.67克，1.5毫摩尔)被加热，在含有5％Pt/C(0.1克)和甲酸铵(0.25g)的MeOH(25毫升)中回流24小时。反应物冷却，过滤，浓缩，得到0.61克(98％)苯胺；质谱(M+H)+(413-415)。
[1033] 步骤E.如前面实施例1步骤D中对苯胺的描述，从步骤D得到的苯胺被转化为内酰1
胺，得到标题所示化合物。H NMR(CDCl3)δ7.46(d，j＝9.1HZ，2H)，7.34(d，j＝8.8HZ，2H)，
7.26(d，j＝8.8Hz，2H)，6.91(d，j＝9.1Hz，2H)，4.14(t，j＝6.6Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.59(m，
2H)，2.98(t，j＝6.6Hz，2H)，2.55(m，2H)，1.95(m，4H)ppm。C24H24Br1N4O3的HRMS(M+H)+：
495.1032。
胺，得到标题所示化合物。H NMR(CDCl3)δ7.46(d，j＝9.1HZ，2H)，7.34(d，j＝8.8HZ，2H)，
7.26(d，j＝8.8Hz，2H)，6.91(d，j＝9.1Hz，2H)，4.14(t，j＝6.6Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.59(m，
2H)，2.98(t，j＝6.6Hz，2H)，2.55(m，2H)，1.95(m，4H)ppm。C24H24Br1N4O3的HRMS(M+H)+：
495.1032。
[1034] 实施例20
[1035] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(4-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，三氟乙酸盐
[1036] 往粗制的3-溴-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(实施例19)(0.19克，0.4毫摩尔)中加入甲苯(25毫升)，乙醇(10毫升)，2M Na2CO3(1毫升)和吡啶-4-硼酸(60毫克，0.48毫摩尔)。混合物用N2除气，加入四重三苯基膦化钯(25毫克)，反应物加热回流24小时。反应物过滤，浓缩，乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)。HPLC纯化，冷冻干燥，得到10毫克(4％)的标题所示化合物；C29H28N5O3的HRMS(M+H)+是494.2183；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ8.88(d，j＝6.6HZ，1H)，8.22(d，j＝6.6HZ，2H)，
7.30-7.06(m，2H)，6.74(d，j＝8.7Hz，2H)，3.98(t，j＝6.6Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.12(t，j＝
6.6Hz，2H)，2.36(m，4H)，1.73(m，4H)ppm。
7.30-7.06(m，2H)，6.74(d，j＝8.7Hz，2H)，3.98(t，j＝6.6Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.12(t，j＝
6.6Hz，2H)，2.36(m，4H)，1.73(m，4H)ppm。
[1037] 实施例21
[1038] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(4-吡啶基-N-氧化物)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1039] 实施例20的哌啶化合物的TFA盐(40毫克，0.065毫摩尔)被饱和的含水NaHCO3游离碱化，用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)。哌啶化合物溶于CH2Cl2，加入过量的50％3-氯过苯甲酸(50毫克)。反应物搅拌3小时，用饱和的含水NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)。HPLC纯化，冷冻干燥，得到16毫克(48％)的标题所示化合物；C29H28N5O4的HRMS(M+H)+是510.2145；1H NMR(CDCl3)δ8.49(d，j＝6.9HZ，H)，7.93(d，j＝7HZ，2H)，7.51(d，j＝8.8HZ，2H)，7.37(d，j＝8.8HZ，2H)，7.28(d，j＝8.8HZ，2H)，6.97(d，j＝8.8HZ，2H)，4.22(t，j＝6.6HZ，2H)，3.83(s，
3H)，3.61(m，2H)，3.30(t，j＝6.6HZ，2H)，2.58(m，2H)，1.96(m，4H)ppm。
3H)，3.61(m，2H)，3.30(t，j＝6.6HZ，2H)，2.58(m，2H)，1.96(m，4H)ppm。
[1040] 实施例22
[1041] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，三氟乙酸盐
[1042] 往3-溴-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(实施例19)(0.23克，0.46毫摩尔)中加入3-三丁基甲锡烷基吡啶(0.222克，0.61毫摩尔)和甲苯(25毫升)，混合物用N2除气10分钟，然后加入四重三苯基膦化钯(10毫克)。反应物加热回流3小时。然后冷却的反应物用乙酸乙酯稀释，随后用饱和的含水KF，盐水洗涤，干燥(MgSO4)。使用0％-5％MeOH/CH2Cl2(1％NH3)作为洗脱液，硅胶层析纯化，再转化为TFA盐，冷冻干燥，得到0.28克(81％)的标题所示化合物：C29H28N5O3的HRMS(M+H)+是494.2191；1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(d，j＝1.8HZ，1H)，8.76(dd，j＝5.2.1.5HZ，1H)，
8.47(d，j＝8HZ，1H)，7.81(dd，J＝5.2，7.7HZ，1H)，7.55(d，J＝8.8HZ，2H)，7.39(d，J＝
8.8HZ，2H)，7.31(d，j＝8.8HZ，2H)，7.03(d，J＝9.2HZ，2H)，4.15(t，j＝6.6HZ，2H)，3.81(s，
3H)，3.62(t，j＝5.5Hz，2H)，3.30(t，j＝6.6HZ，2H)，2.41(t，j＝6.2HZ，2H)，1.85(m，4H)ppm。
8.47(d，j＝8HZ，1H)，7.81(dd，J＝5.2，7.7HZ，1H)，7.55(d，J＝8.8HZ，2H)，7.39(d，J＝
8.8HZ，2H)，7.31(d，j＝8.8HZ，2H)，7.03(d，J＝9.2HZ，2H)，4.15(t，j＝6.6HZ，2H)，3.81(s，
3H)，3.62(t，j＝5.5Hz，2H)，3.30(t，j＝6.6HZ，2H)，2.41(t，j＝6.2HZ，2H)，1.85(m，4H)ppm。
[1043] 实施例23
[1044] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基-N-氧化物)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1045] 按照如实施例21的相同方法制备此化合物：C29H28N5O4的HRMS(M+H)+是510.2121；1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.25(d，j＝7HZ，1H)，7.91(m，1H)，7.71(m，1H)，7.54(d，j＝9.2HZ，2H)，7.38(d，j＝8.8HZ，2H)，7.31(d，j＝8.8HZ，2H)，7.02(d，j＝8.8HZ，2H)，4.11(t，j＝6.6HZ，2H)，3.80(s，3H)，3.58(t，j＝5.5Hz，2H)，3.25(m，2H)，2.40(t，j＝6HZ，2H)，1.86(m，4H)ppm。
[1046] 实施例24
[1047] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]-7-酮，三氟乙酸盐
[1048] 往3-溴-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]-7-酮(实施例21)(0.21克，0.43毫摩尔)中加入2-三丁基甲锡烷基吡啶(0.26克，0.55毫摩尔)和甲苯(25毫升)。混合物用N2除气10分钟，然后加入四重三苯基膦化钯(10毫克)，反应物加热回流24小时。然后冷却的反应物用乙酸乙酯稀释，随后用饱和的含水KF，盐水洗涤，干燥(MgSO4)。使用0％-5％MeOH/CH2Cl2(1％NH3)作为洗脱液，硅胶层析纯化，然后HPLC纯化，冷冻干燥，得到0.26克(58％)的标题所示化合物：C29H28N5O3的HRMS(M+H)+是
494.2192；1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d，j＝4HZ，1H)，8.05(d，j＝8.1HZ，1H)，7.95(dt，j＝1.8，
7.7HZ，1H)，7.55(d，j＝8.8HZ，2H)，7.43(m，1H)，7.39(d，j＝8.8HZ，2H)，7.30(d，j＝8.8HZ，
2H)，7.02(d，j＝9.2HZ，2H)，4.13(t，j＝6.6HZ，2H)，3.81(s，3H)，3.61(t，j＝4.8Hz，2H)，
3.43(t，j＝6.6HZ，2H)，2.41(t，j＝6HZ，2H)，1.86(m，4H)ppm。
494.2192；1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d，j＝4HZ，1H)，8.05(d，j＝8.1HZ，1H)，7.95(dt，j＝1.8，
7.7HZ，1H)，7.55(d，j＝8.8HZ，2H)，7.43(m，1H)，7.39(d，j＝8.8HZ，2H)，7.30(d，j＝8.8HZ，
2H)，7.02(d，j＝9.2HZ，2H)，4.13(t，j＝6.6HZ，2H)，3.81(s，3H)，3.61(t，j＝4.8Hz，2H)，
3.43(t，j＝6.6HZ，2H)，2.41(t，j＝6HZ，2H)，1.86(m，4H)ppm。
[1049] 实施例25
[1050] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1051] 往3-溴-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(实施例21)(0.15克，0.3毫摩尔)，二甲胺(2M THF，1.5毫升，3毫摩尔)，叔丁基氧化钠(88毫克，0.9毫摩尔)，2-二环己基膦-2’-(N，N-二甲氨基)二苯基(7毫克)中加入甲苯/二 烷(1：1)(15毫升)，混合物用N2除气10分钟。加入Pd2(dba)3，反应物加热到85℃24小时。反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土 过滤。HPLC纯化，冷冻干燥，得到25毫克(18％)的标题所示化合物：C24H24NaN4O3的HRMS(M+Na)+是439.1726；1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.47(d，j＝8.8HZ，2H)，7.36(d，j＝8.8HZ，2H)，7.26(d，j＝9.1HZ，2H)，6.92(d，j＝9.2HZ，2H)，4.10(t，j＝6.6HZ，2H)，3.60(m，2H)，3.81(s，3H)，3.03(t，j＝
6.6Hz，2H)，2.57(m，2H)，1.94(m，4H)ppm。
6.6Hz，2H)，2.57(m，2H)，1.94(m，4H)ppm。
[1052] 实施例26
[1053] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[5-(2-氧代-1-哌啶基)2-吡啶基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺，三氟乙酸盐
[1054] 步骤A.往含有戊内酰胺(5.6克，55毫摩尔)的CHCl3中加入PCl5(34.6克，166毫摩尔)，反应物加热回流24小时。反应物冷却，用水抑制，用CHCl3提取，干燥(MgSO4)，得到粗制的3,3-二氯-2-哌啶酮。
[1055] 步骤B.往从步骤A得到的3,3-二氯-2-哌啶酮(55毫摩尔)中加入CCl4(250毫升)，AlCl3(22克，166毫摩尔)，反应物加热回流24小时。反应物冷却，加入3N NaOH(200毫升)和NH4Cl(40克)。得到的乳剂用硅藻土 过滤，含水层用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)，得到3.4克(46％)3-氯-5,6-二氢-2(1H)-哌啶酮；1H NMR(CDCl3)δ6.80(t，j＝4.7HZ，1H)，6.60(s，1H)，3.51(m，2H)，2.51(m，2H)ppm。
[1056] 步骤C.3-氯-5,6-二氢-2(1H)-哌啶酮(1.5克，11.4毫摩尔)与TEA(5毫升，34毫摩尔)和乙基(2Z)-氯[4-甲氧苯基]亚肼基]乙醇酸(实施例19的步骤B)(4克，15.6毫摩尔)在甲苯(50毫升)中被加热回流24小时。过滤出黄褐色沉淀，滤液通过硅胶纯化，使用1：1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到总量为1.4克(38％)的1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-羧酸乙酯；1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，j＝9.2HZ，2H)，6.96(d，j＝9.2HZ，2H)，5.59(s，1H)，4.48(q，j＝7.3HZ，2H)，3.85(s，3H)，3.66(dt，j＝3HZ，2H)，3.22(t，j＝6.9HZ，2H)，1.44(t，j＝7HZ，3H)ppm。
[1057] 步骤D.往1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-羧酸乙酯(0.49克，1.55毫摩尔)中加入碳酸铯(0.76克，2.3毫摩尔)，9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽(70毫克，0.11毫摩尔)和乙酸钯(II)(18毫克，0.08毫摩尔)，混合物用N2冲洗。加入二 烷(15毫升)和2-溴-5-硝基吡啶(0.315克，1.55毫摩尔)，反应物加热到75℃24小时。反应物过滤，在乙酸乙酯和水之间分配，提取。有机层干燥(MgSO4)。使用2：1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，用硅胶层析纯化，得到0.62克(92％)的硝基化合物；质谱(M+H)+
438.1。
438.1。
[1058] 步骤E.用乙酸(15毫升)中的铁粉(0.9克，16毫摩尔)在90℃还原处理从步骤D得到的硝基化合物(0.61克，1.4毫摩尔)1.5小时。反应物冷却，过滤，浓缩，溶于CH2Cl2，用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，得到黄色固状的0.46克(81％)苯胺；质谱(M+H)+408.1。
[1059] 步骤F.往从步骤E得到的苯胺(0.27克，0.66毫摩尔)中加入5-溴戊酰氯(0.16克，0.8毫摩尔)和THF(20毫升)中的TEA(0.23毫升，1.65毫摩尔)，反应物搅拌24小时。加入叔丁基氧化钾(0.24克，1.99毫摩尔)。反应物搅拌72小时。反应用水抑制，乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)，用1：1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，在硅土上层析，得到0.17克(53％)的白色固状的内酰胺；质谱(M+H)+490.2。
[1060] 步骤G.往含有从步骤F得到的内酰胺(0.17克，0.34毫摩尔)的DMF(2.5毫升)中加入甲酰胺(0.14毫升，3.5毫摩尔)和25％NaOMe/MeOH(0.5毫升)。反应物搅拌24小时，浓缩，HPLC纯化，冷冻干燥，得到10毫克(5％)的标题所示化合物；C24H25N6O4的HRMS(M+H)+是461.1918。
[1061] 实施例27
[1062] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1063] 步骤A.6-(4-碘代苯基)-1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.57克，1.1毫摩尔)，2-羟基吡啶(0.125克，1.3毫摩尔)，K2CO3(0.18克，1.3毫摩尔)混合于DMSO(5毫升)中，用N2除气。加入碘化铜(I)(41毫克，0.21毫摩尔)，反应物加热到130℃24小时。反应用稀释的NH4OH溶液抑制，过滤。滤液用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)，使用0-5％的MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，硅胶层析纯化，得到70毫克(13％)的酯；质谱(M+H)+485.2。
[1064] 步骤B.往含有从步骤A得到的酯(0.07克，0.144毫摩尔)的甲酰胺(4毫升)和DMF(3毫升)中加入1滴25％NaOMe/MeOH。反应物搅拌48小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)，HPLC纯化，得到25毫克(38％)的标题所示化合物；1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(d，j＝9.2HZ，2H)，7.48(m，2H)，7.41(d，j＝8.8HZ，2H)，7.40(m，1H)，7.28(m，1H)，6.96(d，j＝9.2HZ，2H)，6.90(s，1H)，6.69(d，j＝8.8HZ，1H)，6.27(t，j＝6HZ，1H)，5.55(s，1H)，4.19(t，j＝6.6HZ，2H)，3.83(s，3H)，3.43(t，j＝6.6HZ，2H)ppm。
[1065] 实施例28
[1066] 1-(4-甲氧苯基)-3-(甲基磺酰基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1067] 步骤A.在0℃往含有p-茴香胺(4.39克，3.6毫摩尔)的浓盐酸(9.2毫升)和水(20毫升)中缓慢加入亚硝酸钠(2.58克，3.7摩尔)的水溶液(20毫升)。反应物搅拌冷却0.5小时。将以上混合物倒入3-氯甲磺酰丙酮(Grossert等，Can.J.Chem.62,1984,798)(6.1克，3.5毫摩尔)，丙酮(50毫升)，乙酸钠(6.7克，8.2毫摩尔)和水(100毫升)的混合物中。反应物室温搅拌4小时。沉淀被过滤，得到红色固状的腙(5.28克，57％)；1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，
7.12(d，j＝9.2HZ，2H)，6.91(d，j＝8.8HZ，2H)，3.80(m，3H)，3.23(m，3H)ppm。
7.12(d，j＝9.2HZ，2H)，6.91(d，j＝8.8HZ，2H)，3.80(m，3H)，3.23(m，3H)ppm。
[1068] 步骤B.往含有从步骤A得到的腙(0.78克，2.9毫摩尔)和3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮(0.9克，2.9毫摩尔)的甲苯(30毫升)中加入三乙胺(1毫升，7.1毫摩尔)。反应物加热回流18小时。反应物冷却到室温，加入过量的TFA。24小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和的NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)。使用1：1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，硅胶纯化，得到0.63克(48％)黄褐色的泡沫：1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，j＝9.1HZ，
2H)，7.52(d，j＝9.2HZ，2H)，7.46(d，j＝8.8HZ，2H)，6.97(d，j＝8.8HZ，2H)，4.24(t，j＝
6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.41(t，j＝6.6Hz，2H)，3.32(s，3H)ppm；质谱(M+H)+556.1。
2H)，7.52(d，j＝9.2HZ，2H)，7.46(d，j＝8.8HZ，2H)，6.97(d，j＝8.8HZ，2H)，4.24(t，j＝
6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.41(t，j＝6.6Hz，2H)，3.32(s，3H)ppm；质谱(M+H)+556.1。
[1069] 步骤C.步骤B得到的硝基化合物(0.63克)用乙醇/乙酸乙酯/HCl和含有10％钯的20mg碳在45psi氢化3小时。反应物过滤，浓缩得到胺。往含有以上胺(400毫克)的THF(20毫升)中加入5-溴戊酰氯(0.14毫升，1.0毫摩尔)和三乙胺(0.32毫升，2.2毫摩尔)，搅拌24小时。加入叔丁基氧化钾(0.33克，2.6毫摩尔)，反应物搅拌72小时。反应用水抑制，用乙酸乙酯提取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)。使用1：2的己烷/乙酸乙酯到2％的MeOH/乙酸乙酯，硅胶纯化，然后从异丙醇中再结晶，得到0.1克(23％)的产物：M.P.＝243-245℃。1H NMR(CDCl3)δ
7.49(d，j＝8.8HZ，2H)，7.34(d，j＝9.1HZ，2H)，7.27(d，j＝8.7HZ，2H)，6.95(d，j＝8.8HZ，
2H)，4.16(t，j＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.61(t，j＝5.9Hz，2H)，3.57(t，j＝6.6Hz，2H)，
3.31(s，3H)，2.57(t，j＝5.5Hz，2H)，1.95(m，4H)ppm。
7.49(d，j＝8.8HZ，2H)，7.34(d，j＝9.1HZ，2H)，7.27(d，j＝8.7HZ，2H)，6.95(d，j＝8.8HZ，
2H)，4.16(t，j＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.61(t，j＝5.9Hz，2H)，3.57(t，j＝6.6Hz，2H)，
3.31(s，3H)，2.57(t，j＝5.5Hz，2H)，1.95(m，4H)ppm。
[1070] 实施例29
[1071] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，三氟乙酸盐
[1072] 步骤A.H2O(28毫升)中的4-甲氧苯基盐酸肼(3克，17毫摩尔)用含有一水合乙醛酸(1.6克，17毫摩尔)的H2O(20毫升)和浓盐酸(1.8毫升)处理。2小时后，过滤出红色沉淀，干燥，得到3克(89％)腙。
[1073] 步骤B.将从步骤A得到的腙(1克，5.0毫摩尔)置于DMF(10毫升)中，冷却到-5℃，再缓慢加入DMF(10毫升)中的NBS(1.8克，10毫摩尔)。反应物室温保持15分钟，然后加入3-(4-吗啉基)-1-(4-碘代苯基)-5,6-二氢-2(1H)-吡啶酮(1.97克，5.0毫摩尔)。逐滴加入含有TEA(1.4毫升，32毫摩尔)的甲苯(25毫升)，反应物室温搅拌24小时。吗啉中间产物用乙酸乙酯提取，H2O洗涤，干燥(Na2SO4)。吗啉中间产物用含有TFA(5毫升)的CH2Cl2(30毫升)处理24小时。用CH2Cl2稀释，用H2O和饱和的NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，得到泡沫。使用2：1的己烷/乙+酸乙酯进行硅胶层析纯化，从CH2Cl2/己烷中再结晶，得到1.4克(55％)产物；质谱(M+H)
524-526。
524-526。
[1074] 步骤C.从步骤B得到的化合物(0.32克，0.6毫摩尔)，2-羟基吡啶(35毫克，0.36毫摩尔)，K2CO3(0.135克，0.97毫摩尔)混合入DMSO(5毫升)中，用N2除气。加入碘化铜(I)(23毫克，0.12毫摩尔)。反应物加入到130℃24小时。反应物用稀释的NH4OH溶液抑制，过滤。滤液用乙酸乙酯提取，干燥(Na2SO4)。使用0％-2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液进行硅胶层析纯化，得到130毫克(43％)的溴化合物；质谱(M+H)+513.3-515.2。
[1075] 步骤D.往从步骤C得到的化合物(0.13克，0.26毫摩尔)中加入2-三丁基甲锡烷基吡啶(0.16克，0.34毫摩尔)和甲苯(25毫升)，混合物用N2除气10分钟，然后加入四重三苯基膦化钯(10毫克)，反应物加热回流24小时。然后冷却的反应物用乙酸乙酯稀释，随后用饱和的含水KF，盐水洗涤，干燥(MgSO4)。使用0％-5％MeOH/CH2Cl2(1％NH3)作为洗脱液进行硅胶层析纯化，然后用HPLC，冷冻干燥，得到0.20毫克(12％)的标题所示化合物：C29H24N5O3的HRMS(M+H)+是490.1880；1H NMR(CDCl3)δ8.85(m，1H)，8.11(m，2H)，7.57(d，j＝9.2HZ，2H)，7.55(m，2H)，7.51(d，j＝9.1HZ，2H)，7.42(d，j＝8.8HZ，1H)，7.41(m，1H)，6.97(d，j＝8.8HZ，
2H)，6.84(d，j＝8.8HZ，2H)，6.42(m，1H)，4.24(t，j＝6.6HZ，2H)，3.83(s，3H)，3.47(t，j＝
6.6HZ，2H)ppm。
2H)，6.84(d，j＝8.8HZ，2H)，6.42(m，1H)，4.24(t，j＝6.6HZ，2H)，3.83(s，3H)，3.47(t，j＝
6.6HZ，2H)ppm。
[1076] 实施例30
[1077] 1-[3-氨基甲基苯基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，三氟乙酸盐
[1078] 使用相应的三氟甲基腙部分和在实施例3中描述的吗啉-烯胺按照一般的[3+2]方法制备腈前体物。Ullman与δ-戊内酰胺偶联，得到理想的腈前体物。如实施例4步骤B对苯甲腈进行还原，然后通过制备型HPLC纯化，得到理想的苯甲胺类似物。LRMS 484(M+H)。
[1079] 实施例31
[1080] 3-[7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]苯甲酰胺
[1081] 实施例30得到的苯甲腈前体物用氢氧化钠中的过氧化氢水解，得到标题所示化合物，通过制备型HPLC纯化，得到纯的化合物。LRMS498(M+H)。
[1082] 实施例32
[1083] 1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1084] 按照前面描述的一般方法制备标题所示化合物。HRMS(ESI+)464.1497。(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.50(s，1H)，7.39-7.25(m，6H)，6.96(s，1H)，5.96(s，1H)，4.13(t，2H)，3.62(t，2H)，3.37(t，2H)，2.57(t，2H)，1.96-1.93(m，4H)。
[1085] 实施例33
[1086] 1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1087] 按照前面描述的一般方法制备标题所示化合物。HRMS(ESI+)：460.1156。(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.72(s，1H)，7.71-7.44(m，8H)，6.64(d，1H)，6.48(t，1H)，4.20(t，2H)，3.37(t，2H)。
[1088] 实施例34
[1089] 1-(3-氯苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1090] 按照前面描述的一般方法制备标题所示化合物。HRMS(ESI+)：492.1807。(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ7.67(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.47-7.40(m，4H)，7.32(d，2H)，4.14(t，2H)，3.67(t，2H)，3.39(s，3H)，3.19(t，2H)，3.14(s，3H)，2.53(t，2H)，1.97-1.95(m，4H)。
[1091] 实施例35
[1092] 1-(3-氯-4-氟苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1093] 按照前面描述的一般方法制备标题所示化合物。LRMS(ESI+)：482.3。(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.65(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.34(d，2H)，7.28(d，2H)，7.17(t，1H)，6.86(s，1H)，5.74(s，1H)，4.13(t，2H)，3.62(t，2H)，3.38(t，2H)，2.58(t，2H)，1.96-1.94(m，4H)。
[1094] 实施例36
[1095] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈
[1096] 在0℃往含有二甲基甲酰胺(0.2毫升，2.6毫摩尔)的CH3CN(20毫升)中加入草酰氯(0.23毫升，2.6毫摩尔)，反应物搅拌0.5小时。加入从实施例27中得到的酰胺，反应物搅拌冷却0.5小时。加入吡啶(0.37毫升，4.6毫摩尔)，反应物加温到室温，搅拌24小时。去掉溶剂，残余物在CH2Cl2和1N HCl之间分配，分层。含水层用1N NaOH碱化，乙酸乙酯提取。有机层混合，干燥(MgSO4)。使用含有3％MeOH的CH2Cl2进行硅胶层析纯化，从CH2Cl2/己烷中再结晶，1
得到117毫克(89％)产物；H NMR(CDCl3)δ7.50(d，j＝8.8HZ，2H)，7.44(m，5H)，7.31(m，1H)，
6.97(d，j＝9.2HZ，2H)，6.71(d，j＝9.5HZ，2H)，6.28(m，1H)，4.24(t，j＝6.6HZ，2H)，3.85(s，
3H)，3.24(t，j＝6.6HZ，2H)ppm；LRMS(M+H)+438.4。
得到117毫克(89％)产物；H NMR(CDCl3)δ7.50(d，j＝8.8HZ，2H)，7.44(m，5H)，7.31(m，1H)，
6.97(d，j＝9.2HZ，2H)，6.71(d，j＝9.5HZ，2H)，6.28(m，1H)，4.24(t，j＝6.6HZ，2H)，3.85(s，
3H)，3.24(t，j＝6.6HZ，2H)ppm；LRMS(M+H)+438.4。
[1097] 实施例37
[1098] 1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1099] 将1-(3-氰基-4-氟苯基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(58毫克，按照实施例3-5描述的一般程序制备)溶于1-丁醇(5毫升)。往溶液中加入一水合肼(0.5毫升)。反应混合物回流4小时，冷却到室温，除去溶剂。残余物用HPLC(RP梯度)纯化，得到TFA盐形式的标题所示化合物(25毫克，42％)。HRMS(ESI+)：485.2050(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.78(d，2H)，7.74(d，1H)，7.44-7.40(m，3H)，7.30(d，2H)，4.18(t，2H)，3.65(t，2H)，3.38(t，2H)，2.52(t，
2H)，1.98-1.96(m，4H)。
2H)，1.98-1.96(m，4H)。
[1100] 实施例38
[1101] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1102] 从相应的4-氟-3-氰基中间产物(前面在实施例3-5中描述的)制备标题所示化合物。HRMS(ESI+)：486.1885(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.78(d，1H)，7.48-7.40(m，4H)，7.30(d，2H)，4.16(t，2H)，3.65(t，2H)，3.31(t，2H)，2.50(t，2H)，1.96-1.94(m，4H)。
[1103] 实施例39
[1104] 5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2-({[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺
[1105] 步骤A.往4-碘甲基苯甲酸溶液中加入δ-戊内酰胺(1当量)，碳酸铯(1.5当量)，然后加入催化剂CuI。反应混合物100℃加热过夜，冷却，用水抑制。有机物用乙酸乙酯提取，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到粗产物，用硅胶柱层析纯化(己烷：乙酸乙酯)，得到偶联的产物。
[1106] 步骤B.往含有从步骤A得到的产物的THF中加入LiOH(1当量过量)和水。反应混合物室温搅拌过夜，用稀释的HCl抑制。用乙酸乙酯提取出需要的羧酸中间产物，干燥，蒸发得到产物。
[1107] 步骤C.往含有从步骤B得到的产物的二氯甲烷中加入1当量的亚硫酰氯和催化剂DMF。反应混合物室温搅拌过夜，浓缩，得到4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氯。
[1108] 步骤D.往2-硝基-5-氯-苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中加入2-氨基-5-氯吡啶(1当量)和DMAP(2当量过量)。反应混合物室温搅拌过夜，用水抑制，有机物用乙酸乙酯提取，干燥(硫酸镁)。蒸发，得到偶联的产物。
[1109] 步骤E.将从步骤A得到的产物溶解于乙酸乙酯。往此溶液中加入3当量的氯化锡，反应混合物室温搅拌4小时。反应混合物用饱和的氢氧化铵溶液抑制，有机物用乙酸乙酯提取，干燥，蒸发，得到苯胺衍生物。
[1110] 步骤F.将步骤B得到的产物溶解于二氯甲烷。往此溶液中加入4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氯(1当量)和DMAP(2当量过量)。反应混合物室温搅拌过夜，浓缩，用反相制备HPLC纯化(乙腈/水/TFA)，得到标题所示化合物。
[1111] 实施例40
[1112] 5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2-({[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺
[1113] 步骤A.往4-碘甲基苯甲酸溶液中加入2-羟基吡啶(1当量)，碳酸铯(1.5当量)，然后加入催化剂CuI。反应混合物100℃加热过夜，冷却，用水抑制。有机物用乙酸乙酯提取，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到粗产物，用硅胶柱层析纯化(己烷：乙酸乙酯)，得到偶联的产物。
[1114] 步骤B.往含有从步骤A得到的产物的THF中加入LiOH(1当量过量)和水。反应混合物室温搅拌过夜，用稀释的HCl抑制。用乙酸乙酯提取出需要的羧酸中间产物，干燥，蒸发得到产物。
[1115] 步骤C.往含有从步骤B得到的产物的二氯甲烷中加入1当量的亚硫酰氯和催化剂DMF。反应混合物室温搅拌过夜，浓缩，得到4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯甲酰氯。
[1116] 步骤D.往2-硝基-5-氯-苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中加入2-氨基-5-氯吡啶(1当量)和DMAP(2当量过量)。反应混合物室温搅拌过夜，用水抑制，有机物用乙酸乙酯提取，干燥(硫酸镁)。蒸发，得到偶联的产物。
[1117] 步骤E.将步骤A得到的产物溶解于乙酸乙酯。往此溶液中加入3当量的氯化锡，反应混合物室温搅拌4小时。反应混合物用饱和的氢氧化铵溶液抑制，有机物用乙酸乙酯提取，干燥，蒸发，得到苯胺衍生物。
[1118] 步骤F.将从步骤B得到的产物溶解于二氯甲烷。往此溶液中加入4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯甲酰氯(1当量)和DMAP(2当量过量)。反应混合物室温搅拌过夜，浓缩，用反相制备HPLC纯化(乙腈/水/TFA)，得到标题所示化合物。
[1119] 实施例41-53
[1120] 实施例41-53如下所示，可以按照实施例37-38的程序制备。
[1121]
[1122]
[1123] 实施例54-70
[1124] 实施例54-70如下所示，可以通过使用商业上可获得的氨基-烟酸，按照实施例37-38的程序制备。
[1125]
[1126]
[1127] 实施例71
[1128] 2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-[1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氧代丙醇酸甲酯
[1129] 步骤A.在一个火焰干燥的1升烧瓶中混合无水甲醇(1.4升)，4-甲氧苯基盐酸肼(25克，140毫摩尔)，4,4,4-三氟-1-(2-呋喃基)-1,3-丁二酮(30克，140毫摩尔)，和三氟乙酸(1.1毫升，14毫摩尔)。得到的红色浆液室温保持14小时。然后加入异丙醇/水(500毫升)的50％溶液，混合物剧烈搅拌5分钟。混合物过滤；经放置可从滤液中沉淀出另外的物质，该新混合物被过滤。再过3小时后，将得到的滤液进行第三次过滤，混合的浅褐色固体用真空炉干燥，得到浅棕色固状的5-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(421
克，96％)。H NMR(CDCl3)δ7.42(m，1H)，7.35(d，2H)，6.98(d，2H)，6.89(s，1H)，6.33(dd，
1H)，5.90(d，1H)，3.88(s，3H)。
克，96％)。H NMR(CDCl3)δ7.42(m，1H)，7.35(d，2H)，6.98(d，2H)，6.89(s，1H)，6.33(dd，
1H)，5.90(d，1H)，3.88(s，3H)。
[1130] 步骤B.往从步骤B得到的化合物(20克，65毫摩尔)中加入水(410毫升)，5％含水磷酸二氢钠(270毫升)，叔丁醇(410毫升)。得到的混合物加温到60℃，在1.5小时内加入高锰酸钾(63克，400毫摩尔)。再过10分钟，将得到的紫色浆液冷却到0℃，并通过加入400毫升饱和的含水亚硫酸氢钠抑制反应。得到的棕色浆液被过滤，用500毫升水洗涤，滤液用浓的含水盐酸酸化到pH 1。含水层用乙酸乙酯(6×150毫升)提取，结合的有机层用饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色固状的1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-+ + 1吡啶-5-羧酸(16克，85％)。MS(APCI)：328.2(M+H+CH3CN) 。H NMR(CDCl3)δ7.37(d，2H)，
7.32(s，1H)，6.97(d，2H)，3.88(s，3H)。
7.32(s，1H)，6.97(d，2H)，3.88(s，3H)。
[1131] 步骤C.往2-氟-4-碘-1-甲苯(50克，210毫摩尔)的无水丙酮溶液(490毫升)中加入N-溴琥珀酰亚胺(42克，230毫克)和2,2’-偶氮双异丁腈(100毫克，0.60毫克)。得到的溶液加热回流，在回流条件下保持5小时。反应物冷却，浓缩，过滤。滤液浓缩，得到的暗红色残余物用闪柱层析(己烷中10％的乙酸乙酯)纯化，得到红色固状的1-(溴甲基)-2-氟-4-碘代苯(49克，73％)和2-氟-4-碘-1-甲苯(9克，17％)的4：1混合物(58克)。1H NMR(产物)(CDCl3)δ7.40-7.49(m，2H)，7.13(t，1H)，4.45(s，2H)。
[1132] 步骤D.往含有从步骤C得到的产物(58克，140毫摩尔)的甲苯(500毫升)和水(500毫升)中加入氰化钠(34克，700毫摩尔)和四丁基溴化铵(23克，70毫摩尔)。得到的混合物加热回流，在回流条件下保持14小时。然后将暗棕色混合物冷却，各层分离。含水层用乙酸乙酯(200毫升)洗涤，结合的有机层用饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥。有机层浓缩，得到的残余物用闪柱层析(己烷中10％的乙酸乙酯)纯化，得到黄色固状的(2-氟-4-碘代苯基)-乙腈(20克，54％)。1H NMR(CDCl3)δ7.54(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.18(t，1H)，3.72(s，2H)。
[1133] 步骤E.往从步骤D得到的产物(20克，77毫摩尔)中加入乙醇(470毫升)，水(230毫升)，和氢氧化钠(31克，770毫摩尔)。得到的混合物加热回流，回流条件下保持2小时。然后反应物被冷却，浓缩，用浓的含水盐酸酸化到pH 1。得到的混合物过滤，滤饼在真空炉中干1
燥，得到黄色固状的(2-氟-4-碘苯基)乙酸(21克，96％)。H NMR(CDCl3)δ7.43-7.48(m，2H)，
7.00(t，1H)，3.67(s，2H)。
燥，得到黄色固状的(2-氟-4-碘苯基)乙酸(21克，96％)。H NMR(CDCl3)δ7.43-7.48(m，2H)，
7.00(t，1H)，3.67(s，2H)。
[1134] 步骤F.往从步骤E得到的产物(10克，36毫摩尔)中加入甲醇(25毫升)和苯(250毫升)。得到的溶液冷却到0℃，15分钟内逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(9毫升，38毫摩尔；在己烷中2.0M)。1小时后，反应物浓缩，得到的残余物用闪柱层析(己烷中10-20％的乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状的(2-氟-4-碘代苯基)乙酸甲酯(6.9克，66％)。1H NMR(产物)(CDCl3)δ7.42-7.47(m，2H)，7.00(t，1H)，3.71(s，3H)，3.63(s，2H)。
[1135] 步骤G.往含有(2-氟-4-碘代苯基)乙酸甲酯(1.0克，3.4毫摩尔)的二甲亚砜(68毫升)中加入碳酸钾(1.9克，14毫摩尔)和2-羟基吡啶(650毫克，6.8毫摩尔)。得到的混合物被脱气(真空/氮气交替三次)，加入一部份碘化铜(I)(650毫克，3.4毫摩尔)。该淡绿色混合物再次脱气(真空/N2)，加温到125℃。14小时后，棕黑色的混合物被冷却，倒入到饱和的含水氢氧化铵(50毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中。出现层分离，有机层用水(2×50毫升)和饱和的含水氯化钠洗涤。有机层被浓缩，得到的残余物用径向层析(己烷中20-100％乙酸乙酯)纯化，得到绿棕色固状的[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-苯基]乙酸甲酯(340毫克，+ + 139％)。LC/MS(ESI)：262.2(M+H) 。H NMR(CDCl3)δ7.22-7.36(m，3H)，7.08(t，2H)，6.54(d，
1H)，6.18(t，1H)，3.64(s，5H)。
1H)，6.18(t，1H)，3.64(s，5H)。
[1136] 步骤H.将含有三甲基乙酰氯(0.026毫升，0.21毫摩尔)，三乙胺(0.058毫升，0.42毫摩尔)和乙醚(2.6毫升)的溶液放置到火焰干燥的烧瓶中搅拌，向其中加入1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(60毫克，0.21毫摩尔)。得到的白色浆液加温到23℃，搅拌1.5小时。混合物被过滤，滤液被浓缩。得到的残余物部分再溶于乙醚(2毫升)，再次过滤。滤过物浓缩，得到粘性油状的2,2-二甲基丙酸1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酐。
[1137] 在另一个火焰干燥的烧瓶中混合四氢呋喃(0.80毫升)，六甲基磷酰胺(0.80毫升)和二异丙胺(0.050毫升，0.36毫摩尔)。溶液冷却到-78℃，加入一份正丁基锂(0.176毫升，0.44毫摩尔)。20分钟后，通过插管加入含有(2-氟-4-碘代苯基)乙酸甲酯(110毫克，0.42毫摩尔；步骤F)的四氢呋喃(1.0毫升)，得到的红色混合物在-78℃保持20分钟。然后通过插管加入前面制备的2,2-二甲基丙酸1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酐的四氢呋喃溶液(1.5毫升)，得到的淡黄色混合物加温到23℃。2小时后，反应物倒到1N含水盐酸(50毫升)中，用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤，有机层用饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。得到的残余物用径向层析纯化(二氯甲烷中1-5％甲醇)，得到白色固状的2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-苯基]-3-[1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氧代丙醇酸甲酯(54毫克，49％)。LC/MS(ESI+)：530.1(M+H)+。
[1138] 实施例72
[1139] 1-(3-氟-4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}苯基)-2(1H)-吡啶酮
[1140] 步骤A.往2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-[1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氧代丙醇酸甲酯(实施例17的步骤H)(24毫克，0.045毫摩尔)中加入甲醇(2.3毫升)和浓的含水硫酸(0.048毫升)。然后反应物加温回流。48小时后，LC/MS(C18反相，用含有0.05％TFA的乙腈/水洗脱)监测表明剩余90％的起始材料。再加入0.8毫升的4M含水硫酸，反应物在回流条件下保持6小时。反应物冷却到0℃，得到的白色沉淀被过滤，得到白色固状的1-(3-氟-4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}苯基)-2(1H)-吡啶酮(11毫克，52％)。LC/MS(ESI+)：472.1(M+H)+，1H NMR(烯醇形式)(CH3OD)δ7.70(s，1H)，7.60(m，2H)，7.43(t，1H)，7.28(m，3H)，7.20(m，1H)，6.98(m，2H)，6.62(d，1H)，6.44(t，1H)，4.42(s，0.5H)，4.39(br s，0.5H)，3.81(s，3H)。
[1141] 实施例73
[1142] 1-(4-{2-[1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}-3-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮三氟乙酸
[1143] 步骤A.将含有三甲基乙酰氯(0.021毫升，0.17毫摩尔)，三乙胺(0.071毫升，0.51毫摩尔)和乙醚(3.4毫升)的溶液放置到火焰干燥的烧瓶中进行搅拌，向其中加入1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(51毫克，0.17毫摩尔)。得到的白色浆液加温到23℃，搅拌1.5小时。混合物被过滤，滤液浓缩。得到的残余物部分再溶于乙醚(5毫升)，再次过滤。滤液浓缩，得到1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的2,2-二甲基丙酸酐。
[1144] 在另一个火焰干燥的烧瓶中混合四氢呋喃(2.0毫升)，六甲基磷酰胺(1.4毫升)和二异丙胺(0.052毫升，0.37毫摩尔)。溶液冷却到-78℃，加入一部份正丁基锂(0.142毫升，0.35毫摩尔)。20分钟后，通过插管加入(2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-苯基)乙酸甲酯(88毫克，0.34毫升；实施例71的步骤G)的四氢呋喃溶液(1.5毫升)，得到的红色混合物-78℃保持20分钟。然后通过插管加入前面制备的1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸2,2-二甲基丙酸酐的四氢呋喃溶液(1.5毫升)，得到的淡黄色混合物加温到23℃。1小时后，反应物倒入水(50毫升)和乙酸乙酯中，有机层用饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。得到的残余物用径向层析纯化(二氯甲烷中15-40％乙酸乙酯)，得到清亮油状的3-[1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-1
(2H)-吡啶基)苯基]-3-氧代丙醇酸甲酯(22毫克，23％)。LC/MS(ESI+)：543.0(M+H)+。
(2H)-吡啶基)苯基]-3-氧代丙醇酸甲酯(22毫克，23％)。LC/MS(ESI+)：543.0(M+H)+。
[1145] 步骤B.往从步骤A得到的产物(22毫克，0.040毫摩尔)中加入甲醇(0.72毫升)和4M含水硫酸(0.24毫升)。然后反应物加温回流。24小时后，反应物冷却到0℃，过滤得到的白色沉淀，得到白色固状的2-氟-5-[5-{[2-氟-4(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]乙酰基}-3-(三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(12毫克，61％)。LC/MS(ESI+)：485.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.71(m，2H)，7.46(s，1H)，7.35(m，1H)，7.33(m，3H)，7.22(m，2H)，6.57(d，1H)，6.27(t，1H)，4.30(s，2H)。
[1146] 步骤C.往从步骤B得到的产物(10毫克，0.040毫摩尔)中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.50毫升)，水(0.50毫升)和碳酸钾(29毫克，0.20毫摩尔)。加入部一份乙酰氧肟酸(3.5毫克，0.046毫摩尔)。得到的黄色混合物加温到50℃。2小时后，反应物冷却到室温，反应混合物用制备型LC/MS(C18反相，用含有0.05％TFA的CH3CN/水洗脱)纯化，得到浅褐色固状的1-(4-{2-[1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}-3-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮三氟乙酸(8.0毫克，67％)。LC/MS(ESI+)：498.0(M+H-TFA)+，1H NMR(CH3OD)δ7.83(d，1H)，7.80(s，1H)，7.52-7.62(m，3H)，7.40-7.48(m，2H)，7.16-7.26(m，2H)，6.60(d，1H)，6.40(t，1H)，4.46(s，2H)。
[1147] 实施例74
[1148] 5-{[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]乙酰基}-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
[1149] 步骤A.在一个1升的火焰干燥的烧瓶中装入130毫升LiHMDS(130毫摩尔；在THF中1.0M)和410毫升乙醚。得到的溶液冷却到-78℃，加入一部份乙酰呋喃(14克，12毫摩尔)。5分钟后，在1小时内逐滴加入100毫升含有二叔丁基草酸的乙醚溶液。得到的混合物在3小时内加温到23℃，在室温保持20小时。然后混合物被过滤，得到的浅褐色沉淀用100毫升乙醚洗涤。滤饼用真空炉干燥1小时，得到乳白固状的1-叔丁氧-4-(2-呋喃基)-1,4-二氧代-2-丁烯-2-醇酸锂(25克，83％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(t，1H)，6.96(m，1H)，6.56(m，1H)，3.34(s，2H)，1.46(m，9H)。
[1150] 步骤B.往从步骤A得到的产物(1.0克，4.6毫摩尔)中加入4-甲氧苯基盐酸肼(480毫克，2.8毫摩尔)和冰醋酸(15毫升)。得到的橙色混合物加温到40℃，然后在1.5小时后冷却到室温。反应物倒入饱和的含水碳酸氢钠(100毫升)中，含水层用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤。结合的有机层用饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩干燥。得到的红黑色残余物从己烷中再结晶，得到黄橙色固状的叔丁基5-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-1
羧酸酯(870毫克，93％)。H NMR(CDCl3)δ7.40(br s，1H)，7.35(d，2H)，7.07(s，1H)，6.96(d，
2H)，6.30(m，1H)，5.86(d，9H)，3.86(s，3H)，1.62(s，9H)。
羧酸酯(870毫克，93％)。H NMR(CDCl3)δ7.40(br s，1H)，7.35(d，2H)，7.07(s，1H)，6.96(d，
2H)，6.30(m，1H)，5.86(d，9H)，3.86(s，3H)，1.62(s，9H)。
[1151] 步骤C.往叔丁基5-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(1.0克，3.0毫摩尔)中加入二氯甲烷(7毫升)和三氟乙酸(7毫升)。得到的黑色溶液在氮气下室温保持2小时，然后浓缩干燥。得到的混合物用氯仿磨碎，剩下的固体用含有50％己烷的氯仿洗涤，得到淡棕色固状的5-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(800毫克，96％)。1H NMR(d6-DMSO)δ7.75(b m，1H)，7.41(d，2H)，7.10(d，2H)，7.09(s，1H)，6.51(br m，1H)，6.09(d，1H)，3.84(s，3H)。
[1152] 步骤D.往从步骤C得到的产物(800毫克，2.8毫摩尔)中加入二氯甲烷(50毫升)及二氯甲烷中的2.0M草酰氯(2.1毫升，4.2毫摩尔)。逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(2滴)到棕色混合物中后，气体产生，混合物在30分钟变澄清。棕色溶液被浓缩；得到的残余物再溶于二氯甲烷(50毫升)中，并通过插管加入含有0.5M氨的二 烷(23毫升，11毫摩尔)。30分钟后，得到的浅褐色悬浮液倒入水(80毫升)中。含水层用二氯甲烷(3×50毫升)洗涤，结合的有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到浅褐色固状的5-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(650毫克，82％)。LC/MS(ESI+)：284.1(M+H)+，1H NMR(CH3OD)δ7.52(s，1H)，7.35(d，2H)，7.07(s，1H)，7.05(d，2H)，6.39(br m，1H)，5.96(d，1H)，4.88(s，3H)。
[1153] 步骤E.往5-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.0克，6.6毫摩尔)中加入吡啶(1.6毫升，20毫摩尔)和二 烷(66毫升)。2分钟内逐滴加入三氟乙酸酐(1.9毫升，13毫摩尔)，得到的悬浮液搅拌40分钟。将澄清的红色溶液倒入水(70毫升)和乙酸乙酯(70毫升)中。层分离，有机层用1N含水盐酸(2×50毫升)和饱和的含水氯化钠洗涤。硫酸钠干燥。有机层浓缩，得到的残余物用径向层析(己烷中20-80％的乙酸乙酯)纯化，得到橙色固状的5-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-腈(1.4克，74％)。LC/MS(ESI+)：266.0(M+H)+，1H NMR(CHCl3)δ7.44(br m，1H)，7.34(d，2H)，7.01(s，1H)，7.00(d，2H)，6.34(m，1H)，5.92(d，1H)，3.85(s，3H)。
[1154] 步骤F.往从步骤E得到的产物(1.4克，4.9毫摩尔)中加入水(30毫升)，5％的含水磷酸二氢钠(21毫升)和叔丁醇(30毫升)。得到的混合物加温到60℃，在5分钟内加入高锰酸钾(4.7克，29毫摩尔)，再过5分钟，将得到的紫色浆液冷却到0℃，并且通过加入50毫升饱和的含水亚硫酸氢钠抑制反应。得到的棕色混合物被过滤，用100毫升水洗涤，然后滤液用6N含水盐酸酸化，得到的混合物被过滤，得到黄色固状的3-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(300毫克，25％)。含水层用乙酸乙酯(2×50毫升)提取，得到另外的215毫克(18％)黄色油状的不纯的3-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-羧酸。LC/MS(ESI+)：244.1(M+H)+，
1H NMR(沉淀)(CHCl3)δ7.42(s，1H)，7.35(d，2H)，6.98(d，2H)，3.87(s，3H)。
1H NMR(沉淀)(CHCl3)δ7.42(s，1H)，7.35(d，2H)，6.98(d，2H)，3.87(s，3H)。
[1155] 步骤G.将三甲基乙酰氯(0.087毫升，0.70毫摩尔)，三乙胺(0.290毫升，2.1毫摩尔)和二乙醚(14毫升)装入火焰干燥的烧瓶中进行搅拌，再向其中加入3-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(170毫克，0.70毫摩尔)。得到的白色浆液加温到23℃，搅拌1.5小时。混合物过滤，滤液浓缩。得到的残余物部分再溶于二乙醚(15毫升)，再次过滤。滤液浓缩，得到粘性油状的3-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-羧酸的2,2-二甲基丙酸酐。
[1156] 在另一个火焰干燥的烧瓶中混合四氢呋喃(8.0毫升)，六甲基磷酰胺(6.0毫升)和二异丙胺(0.200毫升，1.5毫摩尔)。溶液冷却到-78℃，加入一部份正丁基锂(0.560毫升，1.4毫摩尔)。20分钟后，通过插管加入含有(2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-苯基)乙酸酯(360毫克，1.4毫摩尔，实施例71的步骤G)的四氢呋喃(5毫升)，得到的红色混合物在-78℃保持20分钟。然后通过插管加入前面制备的3-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-羧酸的2,
2-二甲基丙酸酐的四氢呋喃溶液(5毫升)，得到的淡黄色混合物加温到23℃。12小时后，反应物倒入水(50毫升)和乙酸乙酯(75毫升)中，有机层用饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。得到的残余物用径向层析纯化(己烷中50-60％乙酸乙酯)，得到为泡沫状固体的
3-[3-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-
3-氧代丙醇酸(131毫克，40％)。LC/MS(ESI+)：487.0(M+H)+。
2-二甲基丙酸酐的四氢呋喃溶液(5毫升)，得到的淡黄色混合物加温到23℃。12小时后，反应物倒入水(50毫升)和乙酸乙酯(75毫升)中，有机层用饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。得到的残余物用径向层析纯化(己烷中50-60％乙酸乙酯)，得到为泡沫状固体的
3-[3-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-
3-氧代丙醇酸(131毫克，40％)。LC/MS(ESI+)：487.0(M+H)+。
[1157] 步骤H.往3-[3-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-氧代丙醇酸酯(100毫克，0.210毫摩尔)中加入甲醇(1.5毫升)和4M含水硫酸(0.50毫升)。然后反应物加温回流。4天后，反应物冷却到23℃，得到的白色悬浮液倒入饱和的含水碳酸(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中。层分离，含水层用乙酸乙酯(3×25毫升)洗涤。结合的有机层用饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色油状的
5-{[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]乙酰基}-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-腈(75毫克，85％)。LC/MS(ESI+)：429.0(M+H)+。
5-{[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]乙酰基}-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-腈(75毫克，85％)。LC/MS(ESI+)：429.0(M+H)+。
[1158] 步骤I.往5-{[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]乙酰基}-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-腈(75毫克，0.175毫摩尔)中加入浓缩的含水硫酸(4.5毫升)。2小时后，反应物倒入乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)中，层分离。有机层用饱和的含水氯化钠(50毫升)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩干燥。得到的残余物通过径向层析(二氯甲烷中2％的甲醇)纯化，通过在含有10％乙腈的水中低压升华干燥，得到白色固状的5-{[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]乙酰基}-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(32毫克，41％)中。LC/MS(ESI+)：
448.2(M+H)+。1H NMR(CH3OD)δ7.70(s，1H)，7.60(m，2H)，7.43(t，1H)，7.16-7.32(m，4H)，
6.97(d，2H)，6.60(d，1H)，6.45(t，1H)，4.40(s，2H)，3.83(s，3H)。
448.2(M+H)+。1H NMR(CH3OD)δ7.70(s，1H)，7.60(m，2H)，7.43(t，1H)，7.16-7.32(m，4H)，
6.97(d，2H)，6.60(d，1H)，6.45(t，1H)，4.40(s，2H)，3.83(s，3H)。
[1159] 实施例75
[1160] 1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
[1161] 步骤A.往1-叔丁氧-4-(2-呋喃基)-1,4-二氧代-2-丁烯-2-醇酸锂(13克，54毫摩尔；实施例74的步骤A)中加入2-氟-5-肼并盐酸苯甲腈(10克，54毫摩尔)和250毫升冰醋酸。得到的橙色混合物室温保持20小时，然后浓缩干燥。得到的残余物在含有30％氯仿的己烷中聚集，过滤，得到淡棕色固状的叔丁基1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(18克，95％)。LC/MS(ESI+)：354.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.78(m，3H)，7.42(s，1H)，7.05(s，1H)，6.45(s，1H)，6.30(s，1H)，1.61(s，9H)。
[1162] 步骤B.往从步骤A得到的产物(10克，28毫摩尔)中加入125毫升二氯甲烷和125毫升三氟乙酸。得到的黑色溶液在N2下室温保持2小时，然后浓缩干燥。得到的固体用乙酸乙酯磨碎，然后在真空炉中干燥4小时，得到淡棕色固状的1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-羧酸(5.3克，63％)。LC/MS(ESI+)：298.1(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ7.90(m，1H)，7.75(m，1H)，7.51(s，1H)，7.46(t，1H)，6.98(s，1H)，6.47(m，1H)，6.35(m，1H)。
[1163] 步骤C.往从步骤B得到的产物(4.1克，14毫摩尔)中加入23毫升二氯甲烷及二氯甲烷中的2.0M草酰氯(10毫升，21毫摩尔)。逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(10滴)后，棕色混合物在30分钟变澄清。溶液浓缩；得到的残余物再溶于100毫升二氯甲烷中，通过插管加入含有0.5M氨的二 烷(110毫升，55毫摩尔)。30分钟后，得到的悬浮液被浓缩，被倒入水中。含水层用乙酸乙酯(3×70毫升)洗涤，结合的有机层用饱和的含水氯化钠洗涤。得到的残余物溶于10毫升二氯甲烷，加入50毫升己烷。得到的悬浮液过滤，滤饼用50毫升己烷洗涤，用真空炉干燥，得到棕色固状的1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.5克，
62％)。LC/MS(ESI+)：297.1(M+H)+，1H NMR(CHCl3)δ7.75(m，1H)，7.64(m，1H)，7.42(s，1H)，
7.33(t，1H)，7.16(s，1H)，6.79(br s，1H)，6.46(m，1H)，6.36(m，1H)，5.50(br s，1H)。
62％)。LC/MS(ESI+)：297.1(M+H)+，1H NMR(CHCl3)δ7.75(m，1H)，7.64(m，1H)，7.42(s，1H)，
7.33(t，1H)，7.16(s，1H)，6.79(br s，1H)，6.46(m，1H)，6.36(m，1H)，5.50(br s，1H)。
[1164] 步骤D.往从步骤C得到的化合物(2.5克，8.3毫摩尔)中加入水(51毫升)，5％含水磷酸二氢钠(35毫升)和叔丁醇(51毫升)。得到的混合物加温到60℃，然后在10分钟内加入高锰酸钾(8.0克，51毫摩尔)。再过10分钟，将得到的紫色浆液冷却到0℃，并通过加入200毫升饱和的含水亚硫酸氢钠抑制反应。得到的混合物被过滤，用300毫升水洗涤，滤液用浓的含水盐酸酸化。含水层用乙酸乙酯(6×100毫升)提取，结合的有机层用饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固状的3-(氨基羰基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(1.6克，71％)。LC/MS(ESI+)：275.1(M+H)+。1H NMR(CH3OD)δ8.03(m，1H)，7.90(m，1H)，7.5(t，1H)，7.44(s，1H)。
[1165] 步骤E.加入一部份氰基硼氢化钠(1.54克，25毫摩尔)到搅拌的含有5-碘-1H-吲哚(6.0克，25毫摩尔)的冰醋酸(350毫升)中。24小时后，将橙色溶液浓缩。往得到的红色残余物中加入四氢呋喃(250毫升)和二叔丁基碳酸氢盐(16克，74毫摩尔)，然后加入饱和的含水碳酸氢钠(20毫升)。得到的混合物搅拌24小时，然后倒入含水的1N盐酸(70毫升)中。层分离，含水层用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤。结合的有机层用饱和的含水氯化钠(50毫升)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到的残余物溶于THF(100毫升)，加入苯甲胺(6毫升，55摩尔)。得到的溶液搅拌1.5小时，然后倒入1N盐酸(70毫升)中。层分离，含水层用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤，结合的有机层用饱和的含水氯化钠(50毫升)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到的残余物通过闪柱层析纯化(己烷中5％的乙酸乙酯)，得到白色固状的叔丁基5-碘-1-二氢吲哚羧酸酯(3.9克，45％)。LC/MS(ESI+)：346.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.43(m，1H)，7.15(m，1H)，6.89(dt，1H)，3.96(m，2H)，3.08(t，1H)，3.05(t，1H)1H)，1.55(s，9H)。
[1166] 步骤F.往从步骤E得到的产物(1.65克，4.8毫摩尔)中加入二甲亚砜(59毫升)，2-羟吡啶(910毫克，9.6毫摩尔)和碳酸钾(2.6克，19毫摩尔)。得到的混合物被脱气(真空/氮气交替三次)，加入一部分碘化铜(I)(910毫克，4.8毫摩尔)。淡绿色混合物再次脱气(真空/N2)，加温到122℃。3小时后，混合物冷却，倒入到饱和的含水氢氧化铵(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)中。层分离，含水层用一份50毫升的乙酸乙酯洗涤。然后结合的有机层用水(2×50毫升)和饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥。有机层浓缩，得到的油状物用闪柱层析(己烷中10-100％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固状的叔丁基5-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-1-二氢吲哚羧酸酯(660毫克，44％)。LC/MS(ESI+)：313.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.41(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，1H)，6.73(d，1H)，6.23(t，1H)，4.08(br s，2H)，3.16(t，
2H)，1.68(s，9H)。
2H)，1.68(s，9H)。
[1167] 步骤G.往从步骤F得到的产物(610克，2.0毫摩尔)中加入二氯甲烷(6毫升)和三氟乙酸(6毫升)。20分钟后，反应物浓缩干燥，用饱和的含水碳酸氢钠(15毫升)处理。层分离，含水层用二氯甲烷(2×50毫升)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(2,3-二氢-1H-吲+ + 1哚-5-基)-2(1H)-吡啶酮(410毫克，99％)。LC/MS(ESI)：213.2(M+H) 。H NMR(CDCl3)δ
7.55-8.09(br m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.14(s，1H)，6.95(d，1H)，6.66(d，1H)，6.64(d，
1H)，6.19(dt，1H)，3.62(t，2H)，3.08(t，2H)。
7.55-8.09(br m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.14(s，1H)，6.95(d，1H)，6.66(d，1H)，6.64(d，
1H)，6.19(dt，1H)，3.62(t，2H)，3.08(t，2H)。
[1168] 步骤H.往从步骤G得到的产物(274克，1.30毫摩尔)中加入3-(氨基羰基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(390毫克，1.4毫摩尔)，然后加入吡啶(11毫升)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)。然后加入1,3-二异丙基碳二亚胺(0.242毫升，1.6毫摩尔)，得到的溶液搅拌14小时。红色混合物倒入1N含水盐酸(70毫升)中，用乙酸乙酯(60毫升)洗涤。有机层用1N含水盐酸(3×25毫升)和饱和的含水氯化钠洗涤，硫酸钠干燥。有机层浓缩，得到的残余物通过径向层析纯化(二氯甲烷5％甲醇)，得到红色油状的部分纯的1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-{[5-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺(620毫克，62％)(LC/MS(ESI+)：469.0(M+H)+)。将此材料溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)，加入碳酸钾(910毫克，6.6毫摩尔)和水(3.0毫升)。加入一部份乙酰氧肟酸(110毫克，1.5毫摩尔)，得到黄色混合物加温到50℃。1.5小时后，反应物冷却到室温，浓缩，用乙酸乙酯(10毫升)稀释。过滤，得到白色固状的1-(3-氨基-1,2-苯异 唑-5-基)-5-{[5-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1H-吡唑-3-羧酰胺(100毫克，16％)。LC/MS(ESI+)：482.1(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ8.09(s，1H)，8.01(d，1H)，7.85(s，1H)，7.68(m，
1H)，7.46-7.62(m，3H)，7.38(d，2H)，7.18(br d，1H)，6.58(s，1H)，6.46(d，1H)，6.29(t，
1H)，4.34(br t，2H)，3.22(br t，2H)。
1H)，7.46-7.62(m，3H)，7.38(d，2H)，7.18(br d，1H)，6.58(s，1H)，6.46(d，1H)，6.29(t，
1H)，4.34(br t，2H)，3.22(br t，2H)。
[1169] 实施例76
[1170] 1-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑[3,4-C]吡啶-7-酮，三氟乙酸盐
[1171] 步骤A.1-苯甲基-6-二氢吲哚胺(2.40克，10.85毫摩尔)在0℃N2下在浓HCl(25毫升)中搅拌。逐滴缓慢的加入预冷的NaNO2(0.749克，10.85毫摩尔)水溶液(2毫升)。之后，混合物在0℃搅拌40分钟。在0℃将SnCl2·2H2O(6.10克，2.5当量)的浓盐酸溶液(7毫升)缓慢加入到搅拌的溶液中。得到的混合物在0℃剧烈搅拌30分钟。在0℃逐份的加入含有1-(4-碘苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-哌啶-2,3-三酮(4.20克，1.02毫摩尔)的MeOH浆液(30毫升)到混合物中。得到的混合物逐步加温，并在室温搅拌2小时，然后50℃5小时。LC-MS表明反应完全。溶剂蒸发。残余物用含水NaOH碱化；用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。残余物用闪柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2)，产生淡橙-黄色晶体1-(1-苯甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-(4-碘苯基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑[3,4-c]吡啶-7-酮(2.05克，31％)。1H NMR(CDCl3)δ7.69(dd，J＝8.5，1.9HZ，2H)，7.34-7.25(m，6H)，7.08(dd，J＝6.9，2.2HZ，2H)，6.76(dd，J＝7.7，1.8HZ，1H)，6.58(d，J＝1.8HZ，1H)，4.26(s，2H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，3.35(t，J＝8.4Hz，2H)，3.13(t，J＝6.6Hz，2H)，2.97(t，J＝8.4Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ156.4，152.9，141.4，138.8，137.9，137.8，132.9，131.3，128.6，127.9，
127.3，127.2，124.0，122.0，115.0，104.0，91.0，53.6，53.1，50.6，28.3，20.4，14。19F NMR(CDCl3)δ-61.4。LC/MS(ESI)615.2(M+H)。
13C NMR(CDCl3)δ156.4，152.9，141.4，138.8，137.9，137.8，132.9，131.3，128.6，127.9，
127.3，127.2，124.0，122.0，115.0，104.0，91.0，53.6，53.1，50.6，28.3，20.4，14。19F NMR(CDCl3)δ-61.4。LC/MS(ESI)615.2(M+H)。
[1172] 步骤B.在室温N2下将从步骤A得到的化合物(0.33克，0.54毫摩尔)，2-羟吡啶(0.13克，1.37毫摩尔)和K2CO3(0.20克，1.45毫摩尔)在DMSO(1.5毫升)中搅拌。加入CuI(44毫克，0.23毫摩尔)和1,10-菲咯啉(40毫克，0.23毫摩尔)。得到的混合物在N2下140℃搅拌
2.5小时。LC-MS表明从步骤A得到的起始材料消失。混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯。用水，盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。粗化合物1-(1-苯甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ7.50-1.22(m，9H)，7.09(d，J＝8.4HZ，2H)，6.85(dd，J＝
7.2，1.2HZ，1H)，6.78(d，J＝8.4HZ，1H)，6.71(d，J＝1.2HZ，1H)，6.37(td，J＝7.2，1.2HZ，
1H)，4.29(s，2H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，3.39(d，J＝8.4HZ，2H)，3.17(t，J＝6.3Hz，2H)，
2.96(t，J＝8.5Hz，2H)。LC/MS(ESI)582.2(M+H)。
2.5小时。LC-MS表明从步骤A得到的起始材料消失。混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯。用水，盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。粗化合物1-(1-苯甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ7.50-1.22(m，9H)，7.09(d，J＝8.4HZ，2H)，6.85(dd，J＝
7.2，1.2HZ，1H)，6.78(d，J＝8.4HZ，1H)，6.71(d，J＝1.2HZ，1H)，6.37(td，J＝7.2，1.2HZ，
1H)，4.29(s，2H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，3.39(d，J＝8.4HZ，2H)，3.17(t，J＝6.3Hz，2H)，
2.96(t，J＝8.5Hz，2H)。LC/MS(ESI)582.2(M+H)。
[1173] 步骤C.在室温N2下将从步骤B得到的产物(0.33克，0.57毫摩尔)，NaI(0.17克，1.14毫摩尔)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.10毫升，1.8当量)在丙酮(2毫升)中搅拌1.5小时。溶剂蒸发，残余物溶于MeOH(4毫升)。回流1小时。残余物通过制备LC-MS(H2O中5-98％CH3CN，10分钟中tR＝4.18分钟)纯化。收集组分，低压升华干燥，得到1-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-
6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。1H NMR(CD3COCD3)δ7.56-7.41(m，6H)，7.07(d，J＝7.8HZ，1H)，6.78-6.72(m，2H)，
6.45(d，J＝8.8HZ，1H)，6.28(td，J＝7.0，1.5HZ，1H)，4.25(d，J＝6.6HZ，2H)，3.55(t，J＝
8.1Hz，2H)，3.17(d，J＝6.6HZ，2H)，2.98(t，J＝8.1Hz，2H)。LC-MS(ESI)492.4(M+H)。
6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。1H NMR(CD3COCD3)δ7.56-7.41(m，6H)，7.07(d，J＝7.8HZ，1H)，6.78-6.72(m，2H)，
6.45(d，J＝8.8HZ，1H)，6.28(td，J＝7.0，1.5HZ，1H)，4.25(d，J＝6.6HZ，2H)，3.55(t，J＝
8.1Hz，2H)，3.17(d，J＝6.6HZ，2H)，2.98(t，J＝8.1Hz，2H)。LC-MS(ESI)492.4(M+H)。
[1174] 实施例77
[1175] 1-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，三氟乙酸盐
[1176] 步骤A.在室温N2下将从实施例71步骤A得到的化合物(0.89克，1.45摩尔)，δ-戊内酰胺(0.20克，2.02毫摩尔)和K2CO3(0.41克，2.97摩尔)在DMSO(5毫升)中搅拌。加入CuI(86毫克，0.45毫摩尔)和1,10-菲咯啉(80毫克，0.43毫摩尔)。得到的混合物在N2下130℃搅拌过夜。混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯。用盐水(2×)洗涤，MgSO4干燥，浓缩。残余物通过闪柱层析(硅胶，CH2Cl2，然后CH2Cl2：EtOAc＝10：3)纯化，产生需要的产物1-(1-苯甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-
7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(0.51克，以回收的起始材料为基础为68％)。1H NMR(CDCl3)δ
7.36-7.22(m，8H)，7.06(d，J＝7.7HZ，1H)，6.766(dd，J＝7.7，1.8HZ，1H)，6.59(d，J＝1.8HZ，
1H)，4.26(s，2H)，4.12(m，2H)，3.59(m，2H)，3.34(t，J＝8.4Hz，2H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，
2.96(d，J＝8.4HZ，2H)，2.56(m，2H)，1.93(m，4H)。LC/MS(ESI)586.4(M+H)。
7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(0.51克，以回收的起始材料为基础为68％)。1H NMR(CDCl3)δ
7.36-7.22(m，8H)，7.06(d，J＝7.7HZ，1H)，6.766(dd，J＝7.7，1.8HZ，1H)，6.59(d，J＝1.8HZ，
1H)，4.26(s，2H)，4.12(m，2H)，3.59(m，2H)，3.34(t，J＝8.4Hz，2H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，
2.96(d，J＝8.4HZ，2H)，2.56(m，2H)，1.93(m，4H)。LC/MS(ESI)586.4(M+H)。
[1177] 步骤B.在室温N2下将从步骤A得到的产物(0.51克，0.87毫摩尔)，NaI(0.26克，1.74毫摩尔)和2-氯乙基氯甲酸酯(0.16毫升，1.8当量)在丙酮(5毫升)中搅拌4小时。溶剂蒸发，残余物通过闪柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2，然后乙酸乙酯，然后CH2Cl2：EtOAc＝10：1)，得到中间产物氨基甲酸酯。级分被浓缩，真空干燥10分钟。将其溶于MeOH(30毫升)，在N2下回流1小时。残余物通过制备LC-MS(H2O中35-98％CH3CN，10分钟中tR＝2.24分钟)纯化。收集该级分，低压升华干燥，得到白色固状的1-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。1H NMR(CD3COCD3)δ7.33(AA’BB’，J＝9HZ，4H)，6.82(d，J＝7.7HZ，1H)，6.79(m，2H)，4.68(t，J＝
6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.58(t，J＝8.4Hz，2H)，3.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(t，J＝8.1Hz)，2.40(t，J＝6.1Hz，2H)，1.91(m，4H)。LC-MS(ESI)496.4(M+H)。
6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.58(t，J＝8.4Hz，2H)，3.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(t，J＝8.1Hz)，2.40(t，J＝6.1Hz，2H)，1.91(m，4H)。LC-MS(ESI)496.4(M+H)。
[1178] 实施例78
[1179] 1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-三氟甲基-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，三氟乙酸盐
[1180] 步骤A.将4-硝基-o-二甲苯(38.64克，255.9毫摩尔)，NBS(91.1克，511.8毫摩尔)，过氧苯甲酰(1.239克，5.118毫摩尔)和CCl4(400毫升)的溶液加热回流1天，然后室温2天。固体过滤掉，用CCl4洗涤。滤液蒸发，得到粗的二溴产物(80克)。将一部份二溴产物(20克)溶于丙酮(170毫升)和水(45毫升)中，然后缓慢加入Na2CO3(43.1克，407毫摩尔)，然后加入含有BnNH2(7.05毫升，64.6毫摩尔)的丙酮(22毫升)。10小时后，溶液浓缩到其体积的四分之一，盐固体过滤掉，滤液蒸发，残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过柱层析纯化，得到相应的2-苯甲基-5-硝基-2,3-二氢-1H-异吲哚(5.41克，2步33％产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，1H)，8.04(s，1H)，7.48-7.20(m，6H)，
4.02(s，4H)，3.92(s，2H)。
4.02(s，4H)，3.92(s，2H)。
[1181] 步骤B.在N2下往以上制备的异二氢吲哚(5.40克，21.3毫摩尔)的EtOH溶液(266毫升)中加入20％Pd(OH)2/C(3.00克，4.25毫摩尔)。反应混合物在45psi氢化1小时。TLC分析表明硝基功能团被还原，Bn基仍然完整。所以，加入浓盐酸(1.6毫升，19.1毫摩尔)到反应混合物中，氢化(50psi)持续过夜。混合物通过硅藻土 过滤，用MeOH洗涤，滤液浓缩到体积的四分之一。过滤掉沉淀，得到5-氨基异二氢吲哚·HCl(1.32克，36％产率)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.88(s，br，2H)，7.00(d，1H)，6.54(m，2H)，5.44(s，br，2H)，4.32(s，2H)，
4.28(s，2H)；ESI MS m/Z 135(M-HCl+H)+。
4.28(s，2H)；ESI MS m/Z 135(M-HCl+H)+。
[1182] 步骤C.将以上制备的5-氨基异二氢吲哚(700毫克，4.11毫摩尔)室温溶于6M HCl(4.6毫升)，然后冷却到0℃。逐滴加入NaNO2(340毫克，4.93毫摩尔)的水溶液(0.8毫升)，保持反应温度低于5℃。40分钟后，加入AcOH(1.4毫升)到混合物中，然后0℃逐滴加入含有SnCl2(1.79克，9.44毫摩尔)的浓盐酸(2.7毫升)。混合物加温到10℃，搅拌2小时，然后加入含有3-羟基-1-(4-碘苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮(1.78克，4.31毫摩尔)的MeOH(16毫升)，反应混合物50℃加热16小时。真空除去甲醇，过滤收集固体，得到1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-6-甲基-3-三氟甲基-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；化合物与碘代-苯形成AcOH盐(2.07克，86％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ
9.82(s，br，2H)，7.75(d，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.51(d，1H)，7.19(d，2H)，4.56(m，2H)，
4.11(t，2H)，3.12(t，2H)；ESI MS m/z585(M+H)+。
9.82(s，br，2H)，7.75(d，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.51(d，1H)，7.19(d，2H)，4.56(m，2H)，
4.11(t，2H)，3.12(t，2H)；ESI MS m/z585(M+H)+。
[1183] 步骤D.将从步骤C得到的产物(540毫克，1.03毫摩尔)在室温下加入到搅拌的Et3N(143毫升，1.03毫摩尔)和BOC2O(225毫克，1.03毫摩尔)的THF溶液(5.2毫升)中。2.5小时后，真空除去溶剂，残余物通过柱层析纯化，得到相应的被保护的异二氢吲哚5-(6-甲基-7-氧代-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯；带有碘苯基的化合物(272毫克，42％产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.45-7.26(m，3H)，7.06(d，2H)，4.68(m，4H)，4.13(t，2H)，3.17(t，2H)，1.51(s，9H)。19F NMR(282MHZ，CDCl3)δ-61.8。
[1184] 步骤E.将从步骤D得到的产物(102毫克，163微摩尔)，2-羟基-吡啶(19毫克，196微摩尔)，K2CO3(25毫克，180微摩尔)，1,10-菲咯啉(3毫克，18毫摩尔)，CuI(4毫克，20微摩尔)和DMSO(0.3毫升)在氩气下110-120℃加热24小时。混合物用CH2Cl2稀释，用1M HCl(2×)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。残余物柱层析纯化，得到相应的二芳基内酰胺(17毫克)，用TFA(21毫升)处理，用半制备型HPLC纯化后，得到标题所示化合物1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-三氟甲基-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，三氟乙酸盐(3.8毫克，4％产率，3步)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.77(s，br，2H)，7.63-7.34(m，8H)，7.10(d，1H)，6.69(d，1H)，6.45(t，1H)，4.21(t，2H)，4.07(s，
19
2H)，3.20(t，2H)，1.31(m，2H)。F NMR(282MHZ，CDCl3)δ-62.0，-76.2；ESI MS m/z 492(M-CF3CO2H+H)+。
19
2H)，3.20(t，2H)，1.31(m，2H)。F NMR(282MHZ，CDCl3)δ-62.0，-76.2；ESI MS m/z 492(M-CF3CO2H+H)+。
[1185] 实施例79
[1186] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1187] 步骤A.在一个有搅拌棒的250毫升烧瓶中装入4-甲氧苯基盐酸肼(3克，17毫摩尔)和25毫升水。制备15毫升的一水合乙醛酸(1.6克，17毫摩尔)水溶液，通过另外的漏斗逐滴加到搅拌的溶液中。当加入该试剂溶液时，反应物变成微红-棕色并且在室温搅拌3小时的过程中出现沉淀。在布氏漏斗中过滤出固体，每次用1N HCl和水洗涤，洗涤3次。分离出黑棕色固体腙(2.7克，14毫摩尔)，产率82％。
[1188] 步骤B.在一个有搅拌棒的250毫升烧瓶中装入从步骤A得到的腙(1.0克，5.1毫摩尔)和10毫升DMF，然后冷却到0℃。系统用N2冲洗。制备2毫升N-溴琥珀酰亚胺(1.8克，10毫摩尔)的DMF溶液，通过注射器逐滴加到反应烧瓶中。当加入试剂时，明显的有气体生成。在0℃将反应物搅拌15分钟。0℃加入碘代-吗啉烯胺(3克，7.7毫摩尔)和20毫升三乙胺(1.4毫升，10毫摩尔)的甲苯溶液。加温到室温，同时反应物搅拌过夜。溶液通过加入水和乙酸乙酯稀释，转移到一个另外的漏斗。含水相被分离，并用乙酸乙酯提取3次。收集有机物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到橙色固状的吗啉中间产物。粗材料通过闪层析(硅胶上50％己烷，50％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到38％产率的纯的碘代-吗啉中间产物(1.2克，2.0毫摩尔)。
[1189] 步骤C.在一个有搅拌棒的100毫升烧瓶中装入碘代-吗啉中间产物(1.2克，2.0毫摩尔)和10毫升二氯甲烷，然后通过注射器逐滴加入1毫升TFA。反应物室温搅拌过夜过程中，系统用N2冲洗。溶液用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠稀释，转移到一个另外的漏斗。含水相被分离，并用二氯甲烷提取3次。收集有机物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。溶液过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到橙色固状的3-溴吡唑。粗材料通过闪层析纯化，得到53％产率的纯的3-溴吡唑(560毫克，1.1毫摩尔)。
[1190] 步骤D.在一个有搅拌棒的烘箱干燥的100毫升烧瓶中装入3-溴吡唑(860毫克，1.6毫摩尔)，γ-戊内酰胺(230毫克，2.5毫摩尔)，碳酸钾(270毫克，2.0毫摩尔)和10毫升除气的DMF。加入碘化铜(62毫克，0.33毫摩尔)，连上回流冷凝器。反应物加热到120℃过夜的过程中，系统用N2冲洗。反应物冷却到室温，用乙酸乙酯和水稀释。此溶液转移到一个另外的漏斗。含水相用乙酸乙酯提取3次。收集有机物，用水洗涤三次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥。产物溶液过滤，旋转蒸发浓缩干燥。粗产物通过闪层析纯化，得到19％产率的溴-内酰胺(150毫克，0.3毫摩尔)。
[1191] 步骤E.在一个有搅拌棒的烘箱干燥的100毫升烧瓶中装入溴-内酰胺(90毫克，0.18毫摩尔)，2-甲酰基苯硼酸和碳酸钠(60毫克，0.54毫摩尔)。固体溶于3毫升2：1的除气THF和水的混合物。加入四-(三苯基膦)钯(10毫克，0.01毫摩尔)，烧瓶装上回流冷凝器，系统用N2冲洗。反应物加热到110℃，搅拌过夜。反应物冷却到室温，用水和乙酸乙酯稀释。溶液转移到一个分离漏斗，含水相用乙酸乙酯提取。收集有机物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到74％粗产率的所要的3-芳基吡唑(70毫克，0.13毫摩尔)。
[1192] 步骤F.在一个有搅拌棒的烘箱干燥的100毫升烧瓶中装入3-芳基吡唑(70毫克，0.13毫摩尔)和30毫升1：1的甲醇/THF的溶液。系统用N2冲洗，使用注射器加入60微升吡咯烷。反应物室温搅拌15分钟。往反应物溶液中加入2M氯化锌的THF(130微升，0.06毫摩尔)溶液，然后加入氰基硼氢化钠(10毫克，0.16毫摩尔)。反应物室温搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯和水稀释。含水相被分离，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。溶液被过滤，真空浓缩，得到粗产物。
HPLC纯化，冷冻干燥，得到TFA盐形式的需要的胺。ESI MS m/z 576(M+H)。
HPLC纯化，冷冻干燥，得到TFA盐形式的需要的胺。ESI MS m/z 576(M+H)。
[1193] 实施例80
[1194] 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺
[1195] 步骤A.在-78℃往2-氨基-4-氯吡啶(129毫克，1.0毫摩尔)的无水THF溶液中加入KHMDS(4.0毫升，甲苯中0.5M的溶液)。在N2下将混合物在此温度搅拌30分钟，并将5-氯-靛红酸酐(198.0毫克，1.0毫摩尔)的THF溶液加到以上溶液中。得到的混合物逐渐加温到室温，搅拌10小时。反应混合物用饱和NH4Cl溶液抑制，蒸发大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，MgSO4干燥。除去溶剂，硅胶层析(己烷中20％的乙酸乙酯)，得到淡棕色固状的需要的产物2-氨基-5-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酰胺。MS发现：(M+1)+＝282.2。
[1196] 步骤B.往含有4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酸(219毫克，1.0毫摩尔)的CH2Cl2和DMF(0.1毫升)中加入oxylyl chloride(2.0毫摩尔)。混合物在N2下搅拌2小时。除去溶剂，残余物真空干燥，得到酰基氯。在0℃往CH2Cl2中的步骤A产物(124毫克，0.44毫摩尔)，TEA(0.25毫升)和DAMP(11.0毫克)的混合物中加入以上的酰基氯的CH2Cl2溶液。混合物加温到室温，N2下搅拌过夜。混合物用水洗涤，反相HPLC(20％CH3CN/H2O，40毫升/分钟)纯化，得到淡棕色固状的需要的产物。ESI MS m/z：(M+1)+＝483.0。
[1197] 实施例81
[1198] 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺
[1199] 按照实施例80描述的类似程序，获得淡黄色固状的5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺。ESI MS m/z：(M+1)+＝479.0。
[1200] 实施例82
[1201] N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰基}氨基)-5-甲氧苯甲酰胺
[1202] 按照实施例80描述的类似程序，获得淡棕色固状的标题所示化合物。ESI MS m/z：(M+1)+＝479.1。
[1203] 实施例83
[1204] N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰基}氨基)-5-甲氧苯甲酰胺
[1205] 按照实施例80描述的类似程序，获得白色固状的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰基}氨基)-5-甲氧苯甲酰胺。ESI MS m/z：(M+1)+＝475.2。
[1206] 实施例84
[1207] N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰基}氨基)-5-甲基苯甲酰胺
[1208] 按照实施例80描述的类似程序，获得白色固状的标题所示化合物。ESI MS m/z：(M++1) ＝463.2。
[1209] 实施例85
[1210] N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰基}氨基)-5-甲基苯甲酰胺
[1211] 按照实施例80描述的类似程序，获得白色固状的标题所示化合物。ESI MS m/z：(M+1)+＝459.2。
[1212] 实施例86
[1213] 1-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰基-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1214] 步骤A.将3-氯苯胺(5.00克，39.2毫摩尔)逐滴加到冰冷的1N盐酸溶液中，然后加入4毫升12M盐酸。往此溶液中缓慢加入冰冷的4毫升的亚硝酸钠(3.00克，43.1毫摩尔)水溶液，同时保持内部温度低于5℃。将此溶液在0℃搅拌45分钟，此间沉淀形成。加入冰醋酸(1毫升)，沉淀溶解。往此溶液中加入固体乙酸钠(大约2克)，调节pH到4，加入10毫升冰冷的丙酮，然后加入10毫升冰冷的1-氯-1-甲基磺酰-丙基-2-酮的丙酮溶液。将反应物加温到环境温度，搅拌14小时。氮气流过溶液，稍微降低溶剂体积。通过过滤收集固体沉淀，用水洗涤两次，40℃真空干燥，得到8.47克(81％)淡橙色固状的N-(3-氯苯基)-1-甲基磺酰基)-甲基腙基氯。
[1215] 将该甲基腙基氯(8.47克，31.7毫摩尔)和1-(4-碘-苯基)-3-吗啉-4-基-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮(12.17克，31.7毫摩尔)混合于无水甲苯中。溶液加热到70℃，逐滴加入三乙胺(13.2毫升，95.1毫摩尔)。加完三乙胺后，反应加温到90℃，在此温度下搅拌14小时。LC/MS分析表明形成了1-(3-氯-苯基)-6-(4-碘-苯基)-3-甲基磺酰基-7a-吗啉-4-基-1,
3a,4,5,6,7a-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，仍有少于5％的1-(4-碘-苯基)-3-吗啉-4-基-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮存在。真空除去溶剂。往粘性油状物中加入二氯甲烷(50毫升)，然后加入三氟乙酸(30毫升)，加热回流4小时。溶剂蒸发，残余物通过闪柱层析纯化，从己烷到40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到10.65克(64％)1-(3-氯-苯基)-6-(4-碘-苯基)-3-甲基磺酰基-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。
3a,4,5,6,7a-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，仍有少于5％的1-(4-碘-苯基)-3-吗啉-4-基-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮存在。真空除去溶剂。往粘性油状物中加入二氯甲烷(50毫升)，然后加入三氟乙酸(30毫升)，加热回流4小时。溶剂蒸发，残余物通过闪柱层析纯化，从己烷到40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到10.65克(64％)1-(3-氯-苯基)-6-(4-碘-苯基)-3-甲基磺酰基-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。
[1216] 步骤B.在一个圆底烧瓶中混合1-(3-氯-苯基)-6-(4-碘-苯基)-3-甲基磺酰基-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(1.00克，1.89毫摩尔)，δ-戊内酰胺(0.36克，3.79毫摩尔)，无水粉末状的碳酸钾(1.05克，7.58毫摩尔)，碘化亚铜(0.072克，0.38毫摩尔)，和1,
10-菲咯啉(0.068克，0.38毫摩尔)。烧瓶用氩气冲洗，加入除气的甲基亚砜(10毫升)，加热到120℃。用TLC或LC/MS判断反应完全后，反应物冷却到环境温度，加入50毫升3M氢氧化胺和50毫升二氯甲烷。相分离，再用30毫升二氯甲烷提取含水相。收集在一起的二氯甲烷提取物按顺序用水洗涤4次，用盐水洗涤一次。溶液用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到油状物，乙酸乙酯作洗脱液进行闪柱层析纯化，得到0.424克(45％)无色固体的1-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰基-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。材料
1
可以从乙腈中再结晶。H NMR(DMSO-d6)δ7.79(t，1H，J＝2Hz)，7.63-7.49(m，3H)，7.32(ab q，4H，J＝21，9Hz)，4.10(t，2H，J＝6Hz)，3.58(t，2H，J＝5Hz)，3.36(s，3H)，3.19(t，2H，J＝
6Hz)，2.37(t，2H，J＝5Hz)，1.83(m，4H)。LC/MS(ESI+)：498.9/500.9(Cl形式)(通过ELSD，纯度>95％)。
10-菲咯啉(0.068克，0.38毫摩尔)。烧瓶用氩气冲洗，加入除气的甲基亚砜(10毫升)，加热到120℃。用TLC或LC/MS判断反应完全后，反应物冷却到环境温度，加入50毫升3M氢氧化胺和50毫升二氯甲烷。相分离，再用30毫升二氯甲烷提取含水相。收集在一起的二氯甲烷提取物按顺序用水洗涤4次，用盐水洗涤一次。溶液用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到油状物，乙酸乙酯作洗脱液进行闪柱层析纯化，得到0.424克(45％)无色固体的1-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰基-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。材料
1
可以从乙腈中再结晶。H NMR(DMSO-d6)δ7.79(t，1H，J＝2Hz)，7.63-7.49(m，3H)，7.32(ab q，4H，J＝21，9Hz)，4.10(t，2H，J＝6Hz)，3.58(t，2H，J＝5Hz)，3.36(s，3H)，3.19(t，2H，J＝
6Hz)，2.37(t，2H，J＝5Hz)，1.83(m，4H)。LC/MS(ESI+)：498.9/500.9(Cl形式)(通过ELSD，纯度>95％)。
[1217] 实施例87
[1218] 3-(5-氯-吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮
[1219] 二 烷(5毫升)中的4N HCl中实施例82得到的产物(20毫克，0.04毫摩尔)的混合物回流搅拌3.5小时。反应混合物冷却到室温，通过HPLC(15％CH3CN，20毫升/分钟)纯化，得到白色固状的所要的产物。ESI MS m/z：(M+1)+＝461.1。
[1220] 实施例88
[1221] 3-(5-氯-吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮
[1222] 按照实施例87描述的类似程序，获得白色固体的标题所示化合物。ESI MS m/z：(M+1)+＝457.1。
[1223] 实施例89
[1224] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯
[1225] 在实施例18的步骤E制备标题所示化合物。C27H25N4O5的高分辨率质谱为：485.1827。
[1226] 实施例90
[1227] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸
[1228] 将1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.5克，1.03毫摩尔)用氢氧化锂(0.13克，3毫摩尔)和甲醇(5毫升)、THF(25毫升)和水(25毫升)的混合物水解24小时。反应物用浓HCl酸化，得到的固体被过滤出。产物悬浮于1：1CH2Cl2/己烷，过滤，干燥，得到白色固体0.37克(79％)。质谱(M+H)+457.3。
[1229] 实施例91
[1230] 1-(4-甲氧苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1231] 在0℃往含有盐酸二甲胺(0.35克，4.3毫摩尔)的CH2Cl2(20毫升)中加入含有2M三甲基铝的己烷(2.2毫升，4.3毫摩尔)。0.5小时后，加入1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.42克，0.86毫摩尔)。反应物搅拌24小时，然后倒入稀释的HCl和冰水中，用CH2Cl2提取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)。硅胶层析纯化，从CH2Cl2/己烷中再结晶，得到340毫克(81％)产物；C27H26N5O4高分辨率质谱(M+H)+为484.1980。
[1232] 实施例92
[1233] N-({1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基}羰基)甲基磺酰胺
[1234] 往含有1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(0.2克，0.43毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸(0.1克，0.5毫摩尔)和TEA(0.18毫升，1.3毫摩尔)，反应物搅拌15分钟。加入1-羟基苯并三唑(71毫克，0.5毫摩尔)，反应物搅拌15分钟。加入甲基磺酰胺(0.125克，1.3毫摩尔)和DMF(1毫升)，反应物搅拌72小时。除去溶剂，HPLC纯化后，冷冻干燥，获得75毫克(33％)白色固体；C26H24N5O6S高分辨率质谱(M+H)+为534.1468。
[1235] 实施例93
[1236] 1-(4-羟基-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺
[1237] 在0℃往含有1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.2克，0.4毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)中加入BBr3(0.05毫升，0.5毫摩尔)，混合物搅拌3小时。除去溶剂，加入MeOH(20毫升)和浓盐酸(0.1毫升)，加热回流24小时进行再酯化。除去溶剂，粗酯置于4毫升含10％NH3的乙二醇中，
85℃在密闭的容器中加热1.5小时。反应物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯提取。HPLC纯化，冷冻干燥，获得11毫克(6％)白色固体；C24H24N5O4高分辨率质谱(M+H)+为446.1840。
85℃在密闭的容器中加热1.5小时。反应物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯提取。HPLC纯化，冷冻干燥，获得11毫克(6％)白色固体；C24H24N5O4高分辨率质谱(M+H)+为446.1840。
[1238] 实施例94
[1239] 1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1240] 往含有1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈(0.1克，0.23毫摩尔)的DMF(2毫升)中加入NaN3(19毫克，0.29毫摩尔)和NH4Cl(21毫克，0.38毫摩尔)，反应物加热到105℃24小时。反应物冷却，加水(1毫升)，得到的固体被过滤出，干燥。固体置于DMF(1毫升)中，加入三苯甲基氯(60毫克，0.2毫摩尔)和吡啶(0.2毫升)，搅拌24小时。反应用水抑制，用乙酸乙酯提取，干燥(Na2SO4)。在硅胶上纯化不成功。用CH2Cl2中TFA(0.5毫升)除去三苯甲基基团，此反应进行2小时。除去溶剂，化合物用HPLC纯化，冷冻干燥，得到10毫克(9％)白色固体。C25H21N8O3高分辨率质谱(M+H)+为481.1749。
[1241] 实施例95
[1242] 3-{4-[(二甲基氨基)甲基]-1,3- 唑-2-基}-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1243] 往1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(0.161克，0.35毫摩尔)中加入过量的1,3-二氯丙酮(0.5克)。反应物加热到130℃24小时。反应物冷却，加入过量的水中的40％NMe2，混合物搅拌48小时。除去溶剂，残余物用有1％NH3的5％MeOH/CH2Cl2层析，得到黄褐色固体(36毫克)，此为氯中间产物。固体置于乙二醇(1毫升)和40％Me2N/水(1.5毫升)，80℃加热3小时。反应物冷却，用乙酸乙酯提取。HPLC纯化，冷冻干燥，得到35毫克(19％)白色固体；C30H28N6O4高分辨率质谱(M+H)+为537.2268。
[1244] 实施例96
[1245] 3-{4-[(二甲基氨基)甲基]-1,3- 唑-2-基}-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1246] 往1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(0.142克，0.31毫摩尔)中加入过量的1,3-二氯丙酮(0.2克)。反应物加热到130℃24小时。反应物冷却，加入过量的水中的40％NMe2，得到的混合物被搅拌48小时。HPLC重复纯化，冷冻干燥，得到2毫克(1.2％)白色固体；C30H33N6O4高分辨率质谱(M+H)+为541.2582。
[1247] 实施例97
[1248] 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1249] 步骤A.往乙基-6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(0.52克，1.0毫摩尔)，4-苯甲基氧代羰基哌嗪-2-酮(0.32克，1.4毫摩尔)和K2CO3(0.22克，1.6毫摩尔)中加入DMSO(5毫升)。混合物用N2除气。加入CuI(38毫克，0.2毫摩尔)，反应物加热到130℃18小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)。使用5％MeOH/CH2Cl2进行硅胶层析纯化，得到0.2克(33％)的泡沫；质谱(M+H)+624.6。
[1250] 步骤B.将从步骤A得到的产物(0.2克，0.32毫摩尔)在40psi在碳上10％钯存在时氢化24小时。反应物被过滤，然后在80℃与乙二醇中的5％NH3在密闭玻璃瓶中加热1.5小时。反应物用水稀释，用乙酸乙酯提取。HPLC纯化，冷冻干燥，得到30毫克(16％)白色固体；C24H25N6O4高分辨率质谱(M+H)+为461.1938。
[1251] 实施例98
[1252] 1-(4-甲氧苯基)-3-(甲基磺酰基)-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1253] 往6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧苯基)-3-(甲基磺酰基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(0.55克，1.0毫摩尔)，4-苯甲基氧代羰基哌嗪-2-酮(0.35克，1.4毫摩尔)和K2CO3(0.23克，1.6毫摩尔)中加入DMSO(5毫升)。混合物用N2除气。加入CuI(39毫克，
0.21毫摩尔)，反应物加热到130℃18小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)。中间产物使用5％MeOH/CH2Cl2进行硅胶层析纯化，然后在回流的TFA中去保护。HPLC纯化，冷冻干燥，得到175毫克(27％)的白色沉淀；C24H26N6O5S高分辨率质谱(M+H)+
496.1650。
0.21毫摩尔)，反应物加热到130℃18小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)。中间产物使用5％MeOH/CH2Cl2进行硅胶层析纯化，然后在回流的TFA中去保护。HPLC纯化，冷冻干燥，得到175毫克(27％)的白色沉淀；C24H26N6O5S高分辨率质谱(M+H)+
496.1650。
[1254] 实施例99
[1255] 1-(4-甲氧-苯基)-3-(4-甲基- 唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1256] 步骤A.往1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(1克，2毫摩尔)中加入过量的1,3-二氯丙酮(2克)。反应物加热到130℃24小时。反应物冷却，使用CH2Cl2中0-3％MeOH进行层析纯化，得到0.53克(42％)白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝9.1Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，
3.81(3H，s)，3.60(m，2H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.57(m，2H)，1.95(m，4H)ppm。
3.81(3H，s)，3.60(m，2H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.57(m，2H)，1.95(m，4H)ppm。
[1257] 步骤B.往从步骤A得到的产物(73毫克，0.13毫摩尔)中加入碳(15毫克)上10％钯和乙醇(35毫升)。混合物在40psi氢化1.5小时，然后通过硅藻土 过滤。溶剂被蒸发，残余物用HPLC纯化，冷冻干燥，得到40毫克(59％)白色固体；C28H28N5O4高分辨率质谱(M+H)+498.2126。
[1258] 实施例100
[1259] 1-(4-甲氧-苯基)-3-(4-甲基- 唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1260] 步骤A.往1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(0.1克，0.20毫摩尔)中加入过量的1,3-二氯丙酮(0.5克)。反应物加热到130℃24小时。反应物冷却，使用CH2Cl2中0-3％MeOH进行层析纯化，得到0.08克(69％)黄褐色固体。
[1261] 步骤B.往从步骤A得到的产物(80毫克，0.15毫摩尔)中加入碳(20毫克)上10％钯和乙醇(35毫升)。混合物在40psi氢化0.3小时，然后通过硅藻土 过滤。溶剂蒸发，残余物HPLC纯化，冷冻干燥，得到10毫克(13％)白色固体；C28H24N5O3高分辨率质谱(M+H)+
494.1829。
494.1829。
[1262] 实施例101
[1263] 3-乙酰基-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1264] 往3-溴-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(0.11克，0.22毫摩尔)中加入THF(25毫升)，1-(乙氧乙烯基)三丁基锡(0.078毫升，0.23毫升)，LiCl(27毫克，0.65毫摩尔)，混合物用N2除气15分钟。加入四重三苯基膦化钯(0)(12毫克，0.01毫摩尔)，反应物加热回流24小时。反应物冷却到室温，用1N HCl处理24小时。用乙酸乙酯提取后，干燥(MgSO4)，产物用CH2Cl2中0-3％MeOH进行层析纯化，通过HPLC进行纯化，得到6毫克(6％)产物。C26H23N4O4的高分辩质谱(M+H)+为
455.1713。
455.1713。
[1265] 实施例102
[1266] 3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1267] 在0℃往含有乙二胺(0.4毫升，6毫摩尔)的甲苯(25毫升)中加入含有2M三甲基铝的庚烷(1毫升，2毫摩尔)，搅拌20分钟后，加入1-(4-甲氧-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.1克，0.2毫摩尔)，反应物加热到60℃24小时。反应用水和甲醇抑制，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物悬浮于乙酸乙酯，过滤。HPLC纯化，冷冻干燥，得到15毫克(12％)白色固体；C27H25N6O3的高分辩质谱(M+H)+为481.2003。
[1268] 实施例103
[1269] 1-(4-甲氧-苯基)-3-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1270] 在0℃往含有N-甲基乙二胺(0.47毫升，5毫摩尔)的甲苯(25毫升)中加入含有2M三甲基铝的庚烷(2.7毫升，5毫摩尔)，搅拌20分钟后，加入1-(4-甲氧-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.88克，1.8毫摩尔)，反应物加热到100℃24小时。反应用水和甲醇抑制，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。
残余物悬浮于乙酸乙酯，过滤。HPLC纯化，冷冻干燥，得到120毫克(11％)白色固体；质谱(M+H)+为499.3。
残余物悬浮于乙酸乙酯，过滤。HPLC纯化，冷冻干燥，得到120毫克(11％)白色固体；质谱(M+H)+为499.3。
[1271] 实施例104
[1272] 1-(4-甲氧-苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1273] 往含有实施例103(0.085克，0.14毫摩尔)的二 烷(15毫升)中加入KMNO4(48毫克，0.3毫摩尔)，反应物加热到100℃。2小时后，加入过量的KMNO4以加速反应，加热24小时。
过滤，HPLC纯化，冷冻干燥，得到10毫克(11.7％)白色固体；质谱(M+H)+为497.3。
过滤，HPLC纯化，冷冻干燥，得到10毫克(11.7％)白色固体；质谱(M+H)+为497.3。
[1274] 实施例105
[1275] 1-(4-甲氧-苯基)-3-甲基-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1276] 往含有1-(4-甲氧-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.59克，1.2毫摩尔)的THF(25毫升)中加入含有2M LiBH4的THF(0.96毫升，1.9毫摩尔)，反应物加热回流2.5小时。往该粗醇中加入CH2Cl2(25毫升)和PBr3(0.14毫升)，反应物搅拌24小时。用CHCl3提取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，得到粗的溴化合物。在120℃将该溴化合物在乙醇(15毫升)和活化的锌(0.39克，6毫摩尔)中加热24小时。HPLC纯化，冷冻干燥，得到30毫克(58％)白色固体；C25H27N4O3的高分辩质谱(M+H)+为431.2092。
[1277] 实施例106
[1278] 3-羟甲基-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1279] 往含有1-(4-甲氧-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.2克，0.4毫摩尔)的THF(25毫升)中加入含有2M LiBH4的THF(0.31毫升，0.66毫摩尔)，反应物加热回流3小时。用乙酸乙酯提取后，用水和盐水洗涤，经放置，产物结晶出来；C25H23N4O4的高分辩质谱(M+H)+为443.1730。
[1280] 实施例107
[1281] 3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1282] 在0℃往含有1-(4-甲氧-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.1克，0.2毫摩尔)的THF(15毫升)中加入MeMgBr(0.21毫升，0.6毫摩尔)，反应物室温搅拌24小时。反应用水抑制，HPLC纯化，得到47毫克(48％)白色固体；质谱(M+H)+为475。
[1283] 实施例108
[1284] 3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1285] 按照实施例107的程序制备标题所示化合物。ESI MS m/z 471(M+H)。
[1286] 实施例109
[1287] 2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
[1288] 步骤A.将6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(5克，9.7毫摩尔)，K2CO3(1.5克，110毫摩尔)，哌啶-2-酮(1.2克，11.6毫摩尔)，CuI(228毫克，1.2毫摩尔)和DMSO(10毫升)的混合物加热到140℃24小时。溶液冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物柱层析纯化，得到相应的芳基内酰胺(1.3克，28％)：ESI MS m/z 489(M+H)+。
[1289] 步骤B.在室温往THF(5毫升)，MeOH(3毫升)和水(2毫升)中的以上的酯(500毫克，1.02毫摩尔)溶液中加入LiOH(52毫克，1.2毫摩尔)。反应混合物搅拌1小时，用Dowex-50W-氢离子交换树脂酸化，过滤，蒸发得到白色固状的相应的酸(471毫克，99％)，它无需纯化就可使用：ESI MS m/z 461(M+H)+。
[1290] 步骤C.往冷(0℃)的含有以上的酸(500毫克，1.09毫摩尔)的THF溶液(10毫升)中加入Et3N(0.17毫升，1.2毫升)，然后加入异丁基氯甲酸酯(0.16毫升，1.2毫摩尔)。反应混合物搅拌1小时，然后加入NaBH4(82毫克，2.2毫摩尔)。30分钟后，加入一小块冰，反应混合物再搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用0.1N HCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物在硅胶上纯化，得到白色固状的相应的醇(317毫克，71％)：ESI MS m/z 447(M+H)+。
[1291] 步骤D.将以上制备的醇(317毫克，0.71毫摩尔)的CH2Cl2溶液(7毫升)冷却到0℃，然后加入含有1M PBr3的CH2Cl2(0.78毫升，0.78毫摩尔)。去掉冰浴；反应混合物搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到相应的溴甲基化合物(369毫克，>99％)，它无需纯化就可使用：ESI MS m/z 509，511(M+H)+。
[1292] 步骤E.将含有以上制备的溴甲基化合物(489毫克，0.96毫摩尔)和NaN3(67毫克，1.1毫摩尔)的DMF溶液(10毫升)在60℃加热过夜。反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用1％含水LiCl洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到相应的白色泡沫的叠氮化物(450毫克，99％)，它无需纯化就可使用：ESI MS m/z 472(M+H)+。
[1293] 步骤F.将以上制备的叠氮化物(213毫克，0.45毫摩尔)溶于MeOH(5毫升)中，然后加入10％Pd/C(30毫克，10摩尔％)，反应混合物暴露于H2(气球)中。3小时后，反应混合物通过 过滤，浓缩。残余物在硅胶上纯化，得到相应的氨甲基化合物(151毫克，75％)：ESI MS m/z 446(M+H)+。
[1294] 步骤G.将以上制备的氨甲基化合物(367毫克，0.82毫摩尔)加到含有N,N-二甲基甘氨酸(127毫克，1.2毫摩尔)，Hünig’s碱(0.36毫升，2.1毫摩尔)，EDCI(237毫克，1.2毫摩尔)，HOAT(催化剂)和CH2Cl2(1.6毫升)的溶液中。反应混合物室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物在硅胶上层析，然后用2N HCl处理和冷冻干燥，得到标题所示化合物：ESI MS m/z 531(M+H)+。
[1295] 实施例110
[1296] 2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}乙酰胺盐酸盐
[1297] 按照实施例109的程序制备标题所示化合物。ESI MS m/z 527(M+H)+。
[1298] 实施例111
[1299] N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}-2-吡啶-2-基-乙酰胺盐酸盐
[1300] 按照实施例109的程序制备标题所示化合物。ESI MS m/z 565(M+H)+。
[1301] 实施例112
[1302] N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基}-2-(1-氧代吡啶-2-基)-乙酰胺
[1303] 按照实施例109的程序制备标题所示化合物。APCI MS m/z581(M+H)+。
[1304] 实施例113
[1305] 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]苯甲酰胺
[1306] 步骤A.往含有4-碘苯甲酸甲酯(10.0克，0.038摩尔)，δ-戊内酰胺(4.53克，0.046摩尔)，PNT(0.76克，4.20摩尔)和K2CO3(5.80克，0.042毫摩尔)的DMSO混合物(20毫升)中加入CuI(0.87克，4.58毫摩尔)，反应混合物加热到110℃24小时。溶液冷却到室温，用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸发。残余物柱层析纯化(用98：2的CH2Cl2/MeOH洗脱)，得到相应内酰胺(3.4克，38％)：1H NMR(300Hz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.35(d，2H)，3.91(s，3H)，3.70(m，2H)，2.58(m，2H)，1.96(m，4H)；APCI MS m/z 234(M+H)+。
[1307] 步骤B.在0℃往THF(16毫升)和H2O(4毫升)中的以上制备的酯(1.0克，4.29毫摩尔)的溶液中加入LiOH(198毫克，4.72毫摩尔)。反应混合物室温搅拌14小时，然后在乙酸乙酯和2M HCl溶液之间分配。有机物用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到白色固状的相应的酸(525毫克，56％)：1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.07(d，2H)，7.57(d，2H)，3.81(m，2H)，2.57(m，2H)，2.00(m，4H)；ESI MS m/z 220(M+H)+。
[1308] 步骤C.往以上制备的酸(0.21克，0.96毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)悬浮液中加入SOCl2(0.21毫升，2.89毫摩尔)，反应混合物室温搅拌3小时。反应混合物浓缩，得到白色固体的粗的氯酸。粗的氯酸直接用于下一步。
[1309] 步骤D.往含有2-氨基-5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(150毫克，0.48毫摩尔)，DMAP(24毫克，0.19毫摩尔)和吡啶(95毫克，1.21毫摩尔)的CH2Cl2溶液(5毫升)中加入以上制备的粗的氯酸的CH2Cl2溶液(5毫升)，反应混合物室温搅拌20小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，用水，0.25M NaOH溶液，盐水洗涤；MgSO4干燥；过滤，浓缩。残余物柱层析纯化，得到白色固体的标题所示化合物(99毫克，40％)：1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ10.78(s，
1H)，9.73(s，1H)，8.36(d，1H)，7.99(d，1H)，7.87(m，3H)，7.33(m，3H)，7.27(d，1H)，3.85(s，
3H)，3.64(m，2H)，2.41(m，2H)，1.86(m，4H)。ESI MS m/z513(M+H)+。
1H)，9.73(s，1H)，8.36(d，1H)，7.99(d，1H)，7.87(m，3H)，7.33(m，3H)，7.27(d，1H)，3.85(s，
3H)，3.64(m，2H)，2.41(m，2H)，1.86(m，4H)。ESI MS m/z513(M+H)+。
[1310] 实施例114
[1311] 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰氨基]苯甲酰胺
[1312] 按照实施例113的程序制备标题所示化合物。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，9.89(s，1H)，8.37(d，1H)，8.09(d，1H)，8.00(d，2H)，7.88(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.39(d，1H)，7.29(d，1H)，6.50(d，1H)，6.35(dt，1H)，3.89(s，3H)；ESI MS m/z509(M+H)+。
[1313] 实施例115
[1314] 6-[4-(1,1-二氧代-116-异噻唑烷-2-基)-苯基]-1-(4-甲氧基-苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺
[1315] 步骤A.往含有6-(4-氨基-苯基)-1-(4-甲氧-苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.35克，0.86毫摩尔)和3-氯丙磺酰氯(0.125毫升，1毫摩尔)的THF(20毫升)中加入三乙胺(0.144毫升，1毫摩尔)，反应物搅拌24小时。加入叔丁基氧化钾(0.31克，2.5毫摩尔)，反应物搅拌24小时。酯用CH2Cl2中的1-5％MeOH进行层析纯化。
[1316] 步骤B.将从步骤A得到的酯置于含有乙二醇中10％NH3的密闭管中，加热到80℃3小时。反应物冷却，用水抑制，用乙酸乙酯提取。HPLC纯化，冷冻干燥，得到19毫克(4.6％)白+色固体；C23H24N5O5S的高分辨率质谱(M+H) 为482.1493。
[1317] 实施例116
[1318] N-羟基-3-{7-氧代-6[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯甲脒
[1319] 步骤A.往3-[6-(4-碘-苯基)-7-氧代-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]-苯甲腈(0.403克，0.793毫摩尔)的溶液中加入2-羟基吡啶(0.226克，2.38毫摩尔)，碳酸钾(0.328克，2.38毫摩尔)和3毫克的CuI。反应混合物回流18小时，冷却，用HCl(1N)抑制。有机物用乙酸乙酯(2×100毫升)提取，干燥(MgSO4)，浓缩，得到所要的粗产物。ESI MS m/z 476(M+H)。
[1320] 步骤B.将在无水甲醇(10毫升)中的从步骤A得到的粗产物(0.18克，0.37毫摩尔)用盐酸羟胺(0.04克，0.57毫摩尔)和过量的三乙胺(0.5毫升)处理。反应混合物室温搅拌48小时，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到78毫克(40％)标题所示化合物。ESI质谱509(M+H)。
[1321] 实施例117
[1322] N-甲氧基-3-{7-氧代-6[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯甲脒
[1323] 将实施例116中步骤A得到的产物(0.2克)溶于甲醇(10毫升)中。HCl气体起泡5分钟，罩上。反应混合物室温搅拌24小时，浓缩，蒸发，得到半固体产物。该粗产物再溶于甲醇(10毫升)，在此混合物中加入0.5克o-甲氧基盐酸羟胺和1毫升三乙胺。反应混合物室温搅拌24小时，浓缩，通过HPLC纯化。得到无色晶体的标题所示化合物。ESI质谱523(M+H)。
[1324] 实施例118
[1325] 1-(3-氰基-4-氟苯基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺
[1326] 3-氯-4-氟-苯基肼与1-(4-碘-苯基)-3-吗啉-4-基-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮缩合，得到1-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-碘-苯基)-3-三氟甲基-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。然后在Ullman条件下用2-羟基吡啶处理，得到1-(3-氯-4-氟-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-哌啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。ESI质谱482(M+H)。氯转变为氰基采用氰化锌通过钯催化氰化的方法完成。MS(AP+)：473.2(M+H)。
[1327] 实施例119
[1328] 1-(3-氨甲基-4-氟-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺
[1329] 实施例118的氰基通过氢化(Parr Shaker，MeOH，Pd/C 10％，AcOH)还原为苯甲胺，通过HPLC纯化。ESI质谱477(M+H)。
[1330] 实施例120
[1331] 2-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯磺酰胺
[1332] 按照实施例6的相似方式合成标题所示化合物，除了使用2-磺酰胺苯肼替代4-甲氧基盐酸肼外。MS(AP+)：534.1(M+H)。
[1333] 实施例121
[1334] 2-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯磺酰胺
[1335] 按照实施例6的相似方式合成标题所示化合物，除了使用2-磺酰胺苯肼替代4-甲氧基盐酸肼外。MS(AP+)：530.1(M+H)。
[1336] 实施例122
[1337] N-乙酰基-2-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯磺酰胺
[1338] 实施例121的磺酰胺用乙酸酐乙酰化，得到标题所示化合物。MS(ES+)：572.1(M+H)。
[1339] 实施例123
[1340] 1-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰基-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1341] 用2-吡啶酮代替δ-戊内酰胺，按照实施例86步骤A和步骤B描述的相同方式合成标题所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.61(t，1H，J＝2Hz)，7.51-7.28(m，9H)，6.66(d，1H，J＝9Hz)，6.26(td，1H，J＝7.1Hz)，4.21(t，2H，J＝7Hz)，3.38(t，2H，J＝7Hz)，3.33(s，3H)。LC/MS(ES+)：494.9/496.9.9(Cl形式)(通过ELSD>95％)
[1342] 实施例124
[1343] 1-(4-甲氧-苯基)-3-甲基-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1344] 往含有3-羟甲基-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(65毫克，0.15毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)中加入三乙基硅烷(0.1毫升)和TFA(0.05毫升)。2小时后，加入更多的三乙基硅烷(0.2毫升)和TFA(0.1毫升)，反应物搅拌72小时。反应不再进行，去掉溶剂，用乙酸(10毫升)，三乙基硅烷(0.5毫升)和TFA(0.1毫升)代替。反应80℃加热24小时。质谱显示只有乙酰基产物形成。除去溶剂。通过与THF/水中的LiOH(0.1克)搅拌3小时除去乙酰基。反应用1N HCl抑制，用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)，回收该醇。往含有该醇的CHCl3中加入PBr3，反应物搅拌24小时。反应用冰水抑制，用CHCl3提取，干燥(Na2SO4)。往粗的溴产物中加入活化的锌(80毫克)和乙酸(10毫升)，加热到120℃24小时。产物使用CH2Cl2中的0-3％MeOH进行硅胶层析纯化，从CH3CN/H2O中再结晶，得到22毫克(35％)产物；质谱(M+H)+427.3。
[1345] 实施例125
[1346] 3-(4-甲氧-苯基)-5-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-7-酮
[1347] 步骤A.将对位茴香胺(7克)溶于TFA(10毫升)，溶液冷却到0℃。往此冰冷溶液中逐滴加入含亚硝酸钠(4.8克)的含水溶液。30分钟后，加入含叠氮化钠(4.43克)的含水溶液。反应开始放热，再搅拌2小时，用水(1升)抑制，有机物用二氯甲烷(2×100毫升)提取，干燥(MgSO4)。浓缩，得到所要的叠氮化物，叠氮化物立刻再溶于甲苯(100毫升)。往此溶液中加入1-(4-碘-苯基)-3-吗啉-4-基-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮(21.85克)，溶液温和地回流48小时。浓缩甲苯，将该粗产物直接倒在硅胶柱上，用己烷：乙酸乙酯7：3洗脱，得到大约1.2克5-(4-碘-苯基)-3-(4-甲氧-苯基)-3,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-7-酮。ESI质谱m/z447(M+H)。
[1348] 步骤B.将从步骤A得到的化合物(0.41克)如前面描述的在Ullman条件下用2-羟基吡啶处理，得到标题所示化合物(50毫克)。ESI质谱m/z 414(M+H)。
[1349] 实施例126
[1350] 3-(4-甲氧-苯基)-5-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-4-酮
[1351] 使用δ-戊内酰胺，按照前面描述的Ullman偶联的方法，得到标题所示化合物，通过二氧化硅层析进行纯化。ESI质谱m/z 418(M+H)。
[1352] 实施例127
[1353] 3-(3-氯-苯基)-5-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-4-酮
[1354] 按照描述的制备对位-甲氧三唑类似物的相同程序制备m-氯苯基标题所示化合物。ESI质谱m/z 422(M+H)。
[1355] 实施例128
[1356] 3-(3-氯-苯基)-5-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-4-酮
[1357] 按照描述的制备对位-甲氧三唑类似物的相同程序制备m-氯苯基标题所示化合物。ESI质谱m/z 418(M+H)。
[1358] 实施例129
[1359] 1-(3-氯-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1360] 将1-(3-氯-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(0.098克，0.216毫摩尔)溶于THF(10毫升)。将溴化甲基镁(0.179毫升，0.539毫摩尔)逐滴加到反应物中。反应物室温搅拌过夜。反应用1N HCl(100毫升)抑制，用乙酸乙酯(4×50毫升)提取，盐水(1×50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)。使用
0％-100％的乙酸乙酯/己烷梯度，然后0％-100％甲醇/乙酸乙酯梯度作为洗脱液进行硅胶层析纯化，得到54.6毫克(53％)标题所示化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.48-7.37(m，7H)，7.33-7.28(m，2H)，6.66(d，J＝9.2Hz，1H)，6.25(dt，J＝1.1Hz，6.6Hz，1H)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，1.68(s，6H)。ESI质谱m/z 475.3(M+H)+。
0％-100％的乙酸乙酯/己烷梯度，然后0％-100％甲醇/乙酸乙酯梯度作为洗脱液进行硅胶层析纯化，得到54.6毫克(53％)标题所示化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.48-7.37(m，7H)，7.33-7.28(m，2H)，6.66(d，J＝9.2Hz，1H)，6.25(dt，J＝1.1Hz，6.6Hz，1H)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，1.68(s，6H)。ESI质谱m/z 475.3(M+H)+。
[1361] 实施例130
[1362] 1-(3-氯-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1,4,5,6-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
[1363] 将间-氯-内酰胺-乙酯(0.036克，0.078毫摩尔)溶于THF(6毫升)。将溴化甲基镁(0.07毫升，0.196毫摩尔)逐滴加到反应物中。反应物室温搅拌过夜。反应用1N HCl(50毫升)抑制，乙酸乙酯(4×25毫升)提取，盐水(1×25毫升)洗涤，干燥(MgSO4)。使用0％-100％的乙酸乙酯/己烷梯度，然后0％-100％甲醇/乙酸乙酯梯度作为洗脱液进行硅胶层析纯化，1
得到15.7毫克(42％)目的化合物：H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.36-
7.24(m，6H)，4.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.16(d，J＝6.6Hz，2H)，2.60-2.49(m，2H)，1.96-1.93(m，4H)，1.67(s，6H)ppm；质谱(M+H)+479.3。
得到15.7毫克(42％)目的化合物：H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.36-
7.24(m，6H)，4.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.16(d，J＝6.6Hz，2H)，2.60-2.49(m，2H)，1.96-1.93(m，4H)，1.67(s，6H)ppm；质谱(M+H)+479.3。
[1364] 实施例131
[1365] 3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}-苯甲酰胺
[1366] 将实施例116步骤A得到的产物(0.05克)溶于二氯甲烷(10毫升)中。往此中加入氢氧化钠(1N，5毫升)，过氧化氢(3毫升)，和四丁基铵-氢氧化物(0.01克)。反应混合物室温搅拌24小时，浓缩。用水(50毫升)抑制，有机物用乙酸乙酯(2×50毫升)提取，干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物通过制备HPLC纯化，得到无色固体。ESI质谱494(M+H)和492(M-H)。
[1367] 实施例132
[1368] 3-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰基]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺
[1369] 步骤A.将4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酰氯(0.44克，2.05毫摩尔)室温在N2下在CH2Cl2(10毫升)中搅拌。将一份顺-1,2-二氨基环己烷(0.5毫升，4.17毫摩尔)很快地加入到搅拌的溶液中。混合物室温搅拌10分钟。用稀释的含水HCl抑制，然后用乙酸乙酯(2×)提取。水层用1N NaOH碱化，用乙酸乙酯(2×)提取。有机层用水，盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩干燥。FCC(硅胶，CH2Cl2，然后乙酸乙酯)，得到纯的N-顺-1,2-(2-氨基-环己基)-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酰胺(0.54克，产率：84％)。
[1370] 步骤B.往含有从步骤A得到的产物(50毫克，0.16毫摩尔)的DMF溶液(0.5毫升)中加入3-氯-1H-吲哚-6-羧酸(47毫克，0.24毫摩尔)，然后加入HATU(80毫克，0.21毫摩尔)和DIEA(0.08毫升，0.46毫摩尔)。混合物室温搅拌过夜。残余物用MeOH稀释，LC/MS纯化，得到所要的3-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰基]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺(14毫克，产率：18％)。LC/MS-ESI，489.4(M+H)。
[1371] 实施例133
[1372] 5-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰基]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
[1373] 按照实施例132中描述的类似程序，得到标题所示化合物。LC/MS ESI(M+H)+489.6。
[1374] 实施例134
[1375] 5-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰基]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺
[1376] 按照实施例132中描述的类似程序，得到标题所示化合物。LC/MS ESI(M+H)+456.6。
[1377] 实施例135
[1378] 5-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯甲酰基]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺
[1379] 按照实施例132中描述的类似程序，得到标题所示化合物。LC/MS ESI(M+H)+457.4。
[1380] 实施例136
[1381] 5-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯甲酰基]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
[1382] 按照实施例132中描述的类似程序，得到标题所示化合物。LC/MS ESI(M+H)+490.4。
[1383] 实施例137
[1384] 3-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯甲酰基]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺
[1385] 按照实施例132中描述的类似程序，得到标题所示化合物。LC/MS ESI(M+H)+490.4。
[1386] 实施例138
[1387] 5-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺
[1388] 按照实施例132中描述的类似程序，得到标题所示化合物。LC/MS ESI(M+H)+457.4。
[1389] 实施例139
[1390] 5-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}环己基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
[1391] 按照实施例132中描述的类似程序，得到标题所示化合物。LC/MS ESI(M+H)+493.4。
[1392] 实施例140
[1393] 3-氯-N-(1,2-顺-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}环己基)-1H-吲哚-6-羧酰胺
[1394] 按照实施例132中描述的类似程序，得到标题所示化合物。LC/MS ESI(M+H)+493.4。
[1395] 下面的表格含有本发明的代表性的实施例。每个表中的每一项都可与其表头的每一个结构式配对。例如，在表1中，实施例1-1与以下结构式中的每一个配对。以下的术语适用于下面的表格的基团A。
[1396]
[1397] 表1
[1398]
[1399]
[1400]
[1401]
[1402]
[1403]
[1404]
[1405]
[1406]
[1407] 表2
[1408]
[1409]
[1410] R1a是甲基；
[1411]
[1412]
[1413]
[1414]
[1415]
[1416]
[1417]
[1418]
[1419] 表3
[1420] 实施例3-1到3-6090使用表2的结构和表2的实施例1-203的相应的A和G基团：
[1421] 实施例3-1到3-203，R1a是CH2CH3；
[1422] 实施例3-204到3-406，R1a是CF3；
[1423] 实施例3-407到3-609，R1a是SCH3；
[1424] 实施例3-610到3-812，R1a是SOCH3；
[1425] 实施例3-813到3-1015，R1a是SO2CH3；
[1426] 实施例3-1016到3-1218，R1a是Cl；
[1427] 实施例3-1219到3-1421，R1a是F；
[1428] 实施例3-1422到3-1624，R1a是CO2CH3；
[1429] 实施例3-1625到3-1827，R1a是CH2OCH3；
[1430] 实施例3-1828到3-2030，R1a是CONH2；
[1431] 实施例3-2031到3-2233，R1a是-CN；
[1432] 实施例3-2234到3-2436，R1a是CH2NHCH3；
[1433] 实施例3-2437到3-2639，R1a是CH2NHSO2CH3；
[1434] 实施例3-2640到3-2842，R1a是1-咪唑基-CH2；
[1435] 实施例3-2843到3-3045，R1a是Br；
[1436] 实施例3-3046到3-3248，R1a是5-四唑基；
[1437] 实施例3-3249到3-3451，R1a是N(CH3)2；
[1438] 实施例3-3452到3-3654，R1a是NHCH3；
[1439] 实施例3-3655到3-3857，R1a是SO2NH2；
[1440] 实施例3-3858到3-4060，R1a是2-吡啶；
[1441] 实施例3-4061到3-4263，R1a是3-吡啶；
[1442] 实施例3-4264到3-4466，R1a是4-吡啶；
[1443] 实施例3-4467到3-4872，R1a是2-吡啶-N-氧化物；
[1444] 实施例3-4873到3-5075，R1a是3-吡啶-N-氧化物；
[1445] 实施例3-5076到3-5287，R1a是4-吡啶-N-氧化物；
[1446] 实施例3-5288到3-5481，R1a是OCH3；
[1447] 实施例3-5482到3-5684，R1a是CH2OC(O)NHCH3；
[1448] 实施例3-5685到3-5887，R1a是CH2NHCO2CH3；
[1449] 实施例3-5888到3-6090，R1a是CH2NHC(O)NHCH3；和，
[1450] 实施例3-6091到3-6293，R1a是H。
[1451] 表4
[1452]
[1453]
[1454]
[1455]
[1456] 表5
[1457]
[1458]
[1459]
[1460] 对于实施例5-33到5-64，G是2-氨甲基苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1461] 对于实施例5-65到5-96，G是3-氨甲基苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1462] 对于实施例5-97到5-128，G是2-酰胺基苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1463] 对于实施例5-129到5-160，G是2-酰胺基-4-甲氧苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1464] 对于实施例5-161到5-192，G是3-酰胺苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1465] 对于实施例5-193到5-224，G是3-氯苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1466] 对于实施例5-225到5-256，G是3-氨基-4-氯苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1467] 对于实施例5-257到5-288，G是2-氨基磺酰基-苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1468] 对于实施例5-289到5-320，G是2-氨基磺酰基-4-甲氧苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1469] 对于实施例5-321到5-352，G是3-(1’,2’,4’-三唑啉-5’-酮-3’-基)苯基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1470] 对于实施例5-353到5-384，G是1-氨基异喹啉-6-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1471] 对于实施例5-385到5-416，G是1-氨基异喹啉-7-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1472] 对于实施例5-417到5-448，G是4-氨基喹唑-6-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1473] 对于实施例5-449到5-480，G是4-氨基喹唑-7-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1474] 对于实施例5-481到5-512，G是3-氨基苯异 唑-5-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1475] 对于实施例5-513到5-544，G是3-氨基苯异 唑-6-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1476] 对于实施例5-545到5-576，G是3-氨基吲唑-5-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1477] 对于实施例5-577到5-608，G是3-氨基吲唑-6-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1478] 对于实施例5-609到5-640，G是二氢吲哚-5-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1479] 对于实施例5-641到5-672，G是二氢吲哚-6-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1480] 对于实施例5-673到5-704，G是2-萘基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1481] 对于实施例5-705到5-736，G是3-酰胺基-萘-2-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1482] 对于实施例5-737到5-768，G是3-甲基磺酰基-萘-2-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1483] 对于实施例5-769到5-800，G是3-氨甲基-萘-2-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1484] 对于实施例5-801到5-832，G是3-氟-萘-2-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1485] 对于实施例5-833到5-864，G是3-氯-萘-2-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1486] 对于实施例5-865到5-896，G是3-氨基磺酰基-萘-2-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
[1487] 对于实施例5-897到5-928，G是6-氯-萘-2-基，R1a如实施例5-1到5-32中所示。
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