作为TRPM8‑抑制剂用于治疗神经痛、疼痛、COPD和哮喘的2‑芳基‑4‑羟基‑1,3‑噻唑衍生物
阅读：1034发布：2020-07-02
专利汇可以提供作为TRPM8‑抑制剂用于治疗神经痛、疼痛、COPD和哮喘的2‑芳基‑4‑羟基‑1,3‑噻唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及作为瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8(TRP.M8)的选择性拮抗剂且具有式(I)的化合物。所述化合物用于 治疗 与TRPM8活性相关的 疾病 ，例如 疼痛 、 炎症 、 局部缺血 、神经变性、中 风 、精神疾病、 瘙痒 、肠易激疾病、冷诱发的和/或加重的 呼吸系统疾病 和泌尿系统疾病。，下面是作为TRPM8‑抑制剂用于治疗神经痛、疼痛、COPD和哮喘的2‑芳基‑4‑羟基‑1,3‑噻唑衍生物专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物：
其中
X为氧、硫、NH、NOH或NOMe；
R为选自芳基和杂芳基的基团，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
-氢，
-卤素，
-CF3，
-直链或支链C1-C6烷基，
-OR5和
-NR6R7，其中R5、R6和R7独立地为氢或直链或支链C1-C6烷基；
R1为选自以下的基团：
-直链或支链C1-C6烷基，
-(CH2)m-OR2，其中m为1至3之间的整数且R2选自氢和直链C1-C3烷基，
-C3-C6环烷基，和
-N(R3)OR4，其中R3和R4独立地为氢或直链或支链C1-C3烷基，
和其药学上可接受的盐，其用作药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中
X为氧。
3.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其中
R为苯基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，优选地，所述5-或6-元杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噁唑基和吡啶基。
4.根据权利要求1至3所述的用途的化合物，其中
R为芳基，所述芳基任选被选自以下的基团取代：
-卤素，优选选自Br和F；
-直链或支链C1-C3烷基，优选CH3；
-OR5和NR6R7，其中R5、R6和R7独立地为氢或直链C1-C3烷基，优选分别为OH、NH2或NHCH3。
5.根据权利要求1至4所述的用途的化合物，其中
R为杂芳基，且所述杂芳基任选被直链或直链C1-C6烷基取代，优选被CH3取代。
6.根据权利要求1至5所述的用途的化合物，其中
R选自3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、1H-咪唑-5-基、1-甲基-咪唑-5-基、吡唑-
4-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
7.根据权利要求1至6所述的用途的化合物，其中
R1为：
-直链或支链C1-C6烷基，
-(CH2)m-OR2其中m为1且R2为直链C1-C3烷基，
-C3-C6环烷基，或
-N(R3)OR4，其中R3和R4如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1至7所述的用途的化合物，其中
R1为：
-直链或支链C1-C6烷基，
-(CH2)m-OR2其中m为1且R2为CH3，
-环丙基，
-或
-N(R3)OR4，其中R3和R4独立地为C1-C3烷基，优选CH3。
9.根据权利要求1至8所述的用途的化合物，其中
R1选自：
甲基、乙基、异丙基、异丁基、CH2OCH3、环丙基或-N(CH3)OCH3。
10.一种式(I)的化合物：
其中
X为氧、硫、NH、NOH或NOMe；
R为选自芳基和杂芳基的基团，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
-氢，
-卤素，
-CF3，
-直链或支链C1-C6烷基，
-OR5和
-NR6R7，其中R5、R6和R7独立地为氢或直链或支链C1-C6烷基；
R1为选自以下的基团：
-直链或支链C1-C6烷基，
-(CH2)m-OR2，其中m为1至3之间的整数且R2选自氢和直链C1-C3烷基，
-C3-C6环烷基，和
-N(R3)OR4，其中R3和R4独立地为氢或直链或支链C1-C3烷基，
和其药学上可接受的盐，条件是当R1为甲基时，R不选自3-吡啶基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-噻吩基、3-噻唑基-(2-甲基)、苯基、噻唑、2,4-二氟苯基、4-甲氧基苯基和2-甲基噻唑。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1不为甲基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其选自：
1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号1)
2-(3-氟苯基)-5-丙酰基-1,3-噻唑-4-醇钠(化合物编号2)
2-(3-氟苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号3)
1-(2-(3-氟苯基)-4-羟基噻唑-5-基)乙酮(化合物编号4)
1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲基丙-1-酮(化合物编号5)
4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-甲酰胺(化合物编号6)
1-[4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号7)
4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号8)
1-[4-羟基-2-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号9)
2-(2-溴苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号10)
1-[2-(2-溴苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号11)
4-羟基-2-(2-羟基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号12)
1-[2-(2-羟基苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号13)
1-[2-(3-溴苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号14)
1-[2-(呋喃-2-基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号15)
1-[4-羟基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号16)
1-[4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号17)
1-[4-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号18)
1-[4-羟基-2-(1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号19)
1-[4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号20)
1-[4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丁-1-酮(化合物编号21)
1-[4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]-3-甲基丁-1-酮(化合物编号22)
1-[4-羟基-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号23)
1-[4-羟基-2-(1,2-噁唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号24)
1-[4-羟基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号25)
1-[4-羟基-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号26)
1-[4-羟基-2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号27)
1-[4-羟基-2-(3-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号28)
1-[4-羟基-2-(4-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号29)
1-[4-羟基-2-(3-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号30)
1-[4-羟基-2-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号31)
1-[2-(3-氨基苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号32)
1-[2-(4-氨基苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号33)
1-{4-羟基-2-[3-(甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-酮(化合物编号34)
1-{4-羟基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-酮(化合物编号35)
1-[2-(4-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号36)
1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丁-1-酮(化合物编号37)
1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-3-甲基丁-1-酮(化合物编号38)
1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲氧基乙酮(化合物编号39)
1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙烷-1-硫酮(化合物编号40)
2-(3-氟苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-硫代甲酰胺(化合物编号41)
2-(3-氟苯基)-5-[(1E)-N-甲氧基丙亚胺酰基]-1,3-噻唑-4-醇(化合物编号42)
2-(3-氟苯基)-5-丙亚胺酰基-1,3-噻唑-4-醇(化合物编号43)和
2-(3-氟苯基)-5-[(1E)-N-羟基丙亚胺酰基]-1,3-噻唑-4-醇(化合物编号44)。
13.根据权利要求12所述的化合物，其选自：
2-(3-氟苯基)-5-丙酰基-1,3-噻唑-4-醇钠(化合物编号2)
2-(3-氟苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号3)
4-羟基-2-(2-羟基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号12)和
1-[4-羟基-2-(3-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号28)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用于预防和/或治疗疾病的用途，所述疾病选自瘙痒、肠易激疾病、冷诱发的和/或加重的呼吸系统疾病、局部缺血、疼痛、泌尿系统疾病、中风、精神疾病和神经变性。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述疾病选自慢性疼痛、神经性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、神经痛、纤维肌痛、神经病、纤维肌痛、感觉过敏、神经损伤、偏头痛、头痛、瘙痒、肠易激疾病、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症、特发性逼尿肌过度活动症、良性前列腺增生、下尿路疾病和下泌尿路症状、焦虑、抑郁和冷诱发的/或加重的肺动脉高压、慢性阻塞性肺病和哮喘。
16.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂组合的作为活性成分的至少一种根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。
作为TRPM8-抑制剂用于治疗神经痛、疼痛、COPD和哮喘的2-芳
基-4-羟基-1,3-噻唑衍生物
技术领域
[0001] 本发明涉及2-芳基-4-羟基-1,3-噻唑衍生物，其用于预防、改善、治疗与瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8(下文称为TRPM8)又称为冷薄荷醇受体1(CMR-1)的活性相关的疾病、和/或降低其风险，特别地其用于预防、改善、治疗瘙痒、肠易激疾病、冷诱发的和/或加重的呼吸系统疾病、局部缺血、疼痛、神经变性、精神疾病、中风和泌尿系统疾病、和/或降低其风险。本发明进一步涉及包含上述化合物的药物组合物。
背景技术
[0002] 瞬时受体电位(TRP)通道是一个最大的离子通道组，基于它们序列同源性，被分类为6个亚族(TRPV、TRPM；TRPA、TRPC、TRPP和TRPML)。TRP通道是由数种物理(例如温度、摩尔渗透压浓度和机械刺激)和化学刺激活化的阳离子选择性通道。在2002年克隆的TRPM8是TRP家族的非选择性阳离子通道，其在引起感觉神经兴奋的背根神经节和三叉神经节上的体细胞感觉神经的亚群上表达。其由轻度低温和合成的冷模拟化合物例如薄荷醇、桉树脑和冰素(icilin)活化[McKemy D.D.等人,Nature(2002)416,52-58；Peier A.M.等人Cel(2002)108,705-715]。如同其他几个TRP通道，TRPM8也由电压门控[Nilius B.等人,J.Physiol.(2005)567,35-44]。TRPM8的电压依赖性的特征是在去极化的跨膜电位的强外向整流和在负膜电位的快速和电位依赖性闭合。冷却剂和薄荷醇的应用使活化曲线移向更多的负电位，增加了通道打开的可能性和在生理膜电位增加内向电流。其他内源性因子，例如磷脂酶A2产物[Vanden Abeele F.等人,J.Biol.Chem.(2006)281,40174-40182]、内源性大麻素[De Petrocellis L.等人,Exp.Cell.Res.(2007)313,1911-1920]和PIP2[Rohacs T.等人,Nat.Neurosci.(2005)8,626-634]也参与通道调节。
[0003] 存在许多直接和间接证据表明TRPM8通道活性在诸如疼痛、局部缺血和瘙痒、肠易激疾病，冷诱发的和/或加重的呼吸系统疾病的疾病中起关键作用。进一步，业已证明TRP通道转换参与具有损伤或异常脊髓反射通路的患者的膀胱过度活动症的反射信号[De Groat W.C.等人,Urology(1997)50,36-52]。TRPM8由8℃至28℃之间的温度活化并且在初级伤害性神经元上表达，包括膀胱尿道上皮、背根神经节、A-δ和C-纤维。膀胱内冰水或薄荷醇还在罹患紧迫性和尿失禁的患者中诱发C-纤维介导的脊髓排尿反射[Everaerts W.等人,Neurol.Urodyn.(2008)27,264-73]。
[0004] 此外，已知TRPM8调节Ca2+浓度流入以响应寒冷温度或药理刺激。最后，在最近的一篇论文中，已经提出TRPM8在冷诱发的哮喘中和在哮喘恶化中的潜在作用，表明TRPM8也是管理这些病理学的相关靶标[Xing H.等人,Molecular Pain(2008),4,22-30]。
[0005] 脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中通道的表达为在广泛的病理学中治疗调节TRPM8的活性提供了进一步的可能性。特别地，业已证明受TRPM8调节影响的病症或疾病是疼痛，例如慢性疼痛、神经性疼痛包括冷触诱发痛和糖尿病性神经病、手术后疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、癌症疼痛、神经痛、神经病、感觉过敏、纤维肌痛、神经损伤、偏头痛、头痛；局部缺血、神经变性、中风、精神疾病包括焦虑和抑郁、和瘙痒、肠易激疾病、冷诱发的和/或加重的呼吸系统疾病例如冷诱发的和/或加重的肺动脉高压、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；泌尿系统疾病例如疼痛膀胱综合征、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动症(膀胱过度活动症)、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症(逼尿肌反射亢进)、特发性逼尿肌过度活动症(逼尿肌不稳定)、良性前列腺增生、下尿路疾病和下尿路症状[Nilius B.等人Science STKE(2005),295,re8；Voets T.等人,Nat.Chem.Biol.(2005),1,85-92；Mukerji G.等人,Urology(2006),6,31-36；Lazzeri M.等人,Ther.Adv.Urol.(2009),1,
33-42；Nilius B.等人,Biochim.Biophys.Acta(2007),1772,805-12；Wissenbach U.等人,Biol.Cel.(2004),96,47-54；Nilius B.等人,Physiol.Rev.(2007),87,165-217；
Proudfoot C.J.等人,Curr.Biol.(2006),16,1591-1605]。
33-42；Nilius B.等人,Biochim.Biophys.Acta(2007),1772,805-12；Wissenbach U.等人,Biol.Cel.(2004),96,47-54；Nilius B.等人,Physiol.Rev.(2007),87,165-217；
Proudfoot C.J.等人,Curr.Biol.(2006),16,1591-1605]。
[0006] 在最近几年，已经公开了几类非肽TRPM8拮抗剂。WO 2006/040136、WO 2007/017092、WO 2007/017093、WO 2007/017094和WO 2007/080109描述了苄氧基衍生物作为TRPM8拮抗剂用于治疗泌尿系统疾病；WO 2007/134107描述了含磷化合物作为TRPM8拮抗剂用于治疗与TRPM8相关病症；WO 2009/012430描述了用于治疗与TRPM8相关的疾病的磺胺类；WO 2010/103381描述了螺环哌啶衍生物作为TRPM8调节剂在预防或治疗与TRPM8相关病症或疾病中的用途；WO 2010/125831描述了作为TRPM8受体的调节剂的氨磺酰苯甲酸衍生物及其在治疗炎症、疼痛和泌尿系统疾病中的用途；和WO 2013/092711描述了作为TRPM8受体调节剂的2-芳基噁唑和噻唑衍生物及其在预防、改善、治疗与泌尿系统相关疾病、和/或降低其风险中的用途。
[0007] 其中仍然特别需要开发TRPM8的拮抗剂的治疗领域是泌尿系统疾病和相关疼痛领域。事实上，目前可用于治疗尿失禁和病症的传统药物和用药的特征在于几种副作用。例如，目前，膀胱过度活动综合征的治疗是基于使用药物，特别是影响外周神经控制机制或膀胱逼尿肌平滑肌收缩的抗胆碱能药物。这些药物抑制副交感神经对膀胱肌肉产生直接的解痉作用。该作用的结果是囊内压力的降低，容量的增加和膀胱收缩的频率的降低。然而，抗胆碱能药的使用与严重的副作用相关，例如干口、异常视力、便秘和CNS障碍，这损害了患者的整体依从性。实际治疗的不足突出了对具有较少副作用的新型、有效和安全的药物的需要。
发明内容
[0008] 本发明的目的是提供新型TRPM8拮抗剂，所述拮抗剂对该特异性受体具有高选择性和具有足够用于治疗的药代动力学特征。
[0009] 本发明人现在已经发现一类作为瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8(下文称为TRPM8)的选择性拮抗剂的2-芳基-4-羟基-1,3-噻唑化合物，其具有良好的口服生物利用度并满足上述需求。
[0011] 图1和2显示在实施例47所述测试中获得的典型响应的图。
[0012] 图1显示相比于假手术大鼠(假手术)和接受载体大鼠(载体)，用化合物2(DFL23693os)治疗的大鼠中，第7天(图1a)和第14天(图1b)的机械抗痛觉超敏作用(mechanical antiallodynic effect)。
[0013] 图2显示相比于假手术大鼠(假手术)和接受载体大鼠(载体)，用化合物2(DFL23693os)治疗的大鼠中，第7天(图2a)和第14天(图2b)的冷抗痛觉超敏作用。
[0014] 在两个图中，符号*是指p<0.05；符号**是指p<0.01；符号***是指p<0.001相比于载体，用双因素方差分析(two-way ANOVA)测量，随后用邓尼特检验(Dunnett’s test)测量。
具体实施方式
[0015] 本发明第一个目的是式(I)化合物：
[0016]
[0017] 其中
[0018] X为氧、硫、NH、NOH或NOMe；
[0019] R为选自芳基和杂芳基的基团，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
[0020] -氢，
[0021] -卤素，
[0022] -CF3，
[0023] -直链或支链C1-C6烷基，
[0024] -OR5和
[0025] -NR6R7，其中R5、R6和R7独立地为氢或直链或支链C1-C6烷基；
[0026] R1为选自以下的基团：
[0027] -直链或支链C1-C6烷基，
[0028] -(CH2)m-OR2，其中m为1至3之间的整数且R2选自氢和直链C1-C3烷基，[0029] -C3-C6环烷基，和
[0030] -N(R3)OR4，其中R3和R4独立地为氢或直链或支链C1-C3烷基，
[0031] 和其药学上可接受的盐。
[0032] 根据本发明第一个优选的实施方案，在所述式(I)化合物中，R1选自：
[0033] -直链或支链C1-C6烷基，
[0034] -(CH2)m-OR2其中m为1且R2为直链C1-C3烷基，
[0035] -C3-C6环烷基，或
[0036] -N(R3)OR4，其中R3和R4如上所定义。
[0037] 根据该实施方案本发明特别优选的化合物为式(I)化合物其中R1为
[0038] -直链或支链C1-C6烷基，
[0039] -(CH2)m-OR2其中m为1且R2为CH3，
[0040] -环丙基，
[0041] -或
[0042] -N(R3)OR4，其中R3和R4独立地为C1-C3烷基，优选CH3。
[0043] 根据本发明第二个优选的实施方案，也结合前面的实施方案，在上述式(I)化合物中，R1不为甲基。
[0044] 根据该实施方案特别优选的化合物为化合物其中R1选自乙基、异丙基、异丁基、CH2OCH3、环丙基和N(CH3)OCH3。
[0045] 根据本发明第三个优选的实施方案，也结合第一实施方案，R1选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、CH2OCH3、环丙基和N(CH3)OCH3。
[0046] 根据本发明进一步优选的实施方案，也结合第一和第三实施方案，在上述式(I)化合物中，当R1为甲基时，R不选自3-吡啶基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-噻吩基(tiophenyl)、3-噻唑基-(2-甲基)、苯基、噻唑、2,4-二氟苯基、4-甲氧基苯基和2-甲基噻唑。
[0047] 根据本发明另一个优选的实施方案，也结合前面任一实施方案，X为氧。
[0048] 根据本发明进一步优选的实施方案，也结合前面任一实施方案，所述芳基为苯基且所述杂芳基为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基。优选地，所述5-或6-元杂芳基选自噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噁唑基和吡啶基。
[0049] 根据本发明进一步优选的实施方案，也结合前面任一实施方案，在所述式(I)化合物中，其中R为芳基，所述芳基任选被选自以下的基团取代：
[0050] -卤素，优选选自Br和F；
[0051] -直链或支链C1-C3烷基，优选CH3；
[0052] -OR5和NR6R7，其中R5、R6和R7独立地为氢或直链C1-C3烷基。
[0053] OR5和NR6R7优选的基团分别为OH、NH2和NHCH3。
[0054] 根据本发明进一步优选的实施方案，也结合前面任一实施方案，在所述式(I)化合物中，其中R为杂芳基，所述杂芳基任选被直链或直链C1-C6烷基取代，优选被CH3取代。
[0055] 本发明特别优选的式(I)化合物为那些化合物其中R选自3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、1H-咪唑-5-基、1-甲基-咪唑-5-基、吡唑-4-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
[0056] 根据本发明特别优选的式(I)化合物选自：
[0057] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号1)
[0058] 2-(3-氟苯基)-5-丙酰基-1,3-噻唑-4-醇钠(化合物编号2)
[0059] 2-(3-氟苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号3)[0060] 1-(2-(3-氟苯基)-4-羟基噻唑-5-基)乙酮(化合物编号4)
[0061] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲基丙-1-酮(化合物编号5)[0062] 4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-甲酰胺(化合物编号6)[0063] 1-[4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号7)[0064] 4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号8)[0065] 1-[4-羟基-2-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号9)[0066] 2-(2-溴苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号10)[0067] 1-[2-(2-溴苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号11)[0068] 4-羟基-2-(2-羟基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号12)[0069] 1-[2-(2-羟基苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号13)[0070] 1-[2-(3-溴苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号14)[0071] 1-[2-(呋喃-2-基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号15)[0072] 1-[4-羟基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号16)[0073] 1-[4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号17)[0074] 1-[4-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号18)[0075] 1-[4-羟基-2-(1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号19)[0076] 1-[4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号20)[0077] 1-[4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丁-1-酮(化合物编号21)[0078] 1-[4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]-3-甲基丁-1-酮(化合物编号22)[0079] 1-[4-羟基-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号23)[0080] 1-[4-羟基-2-(1,2-噁唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号24)[0081] 1-[4-羟基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号25)[0082] 1-[4-羟基-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号26)[0083] 1-[4-羟基-2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号27)[0084] 1-[4-羟基-2-(3-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号28)[0085] 1-[4-羟基-2-(4-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号29)[0086] 1-[4-羟基-2-(3-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号30)[0087] 1-[4-羟基-2-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号31)[0088] 1-[2-(3-氨基苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号32)[0089] 1-[2-(4-氨基苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号33)[0090] 1-{4-羟基-2-[3-(甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-酮(化合物编号34)[0091] 1-{4-羟基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-酮(化合物编号35)[0092] 1-[2-(4-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号36)[0093] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丁-1-酮(化合物编号37)[0094] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-3-甲基丁-1-酮(化合物编号38)[0095] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲氧基乙酮(化合物编号39)[0096] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙烷-1-硫酮(化合物编号40)[0097] 2-(3-氟苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-硫代甲酰胺(化合物编号41)
[0098] 2-(3-氟苯基)-5-[(1E)-N-甲氧基丙亚胺酰基]-1,3-噻唑-4-醇(化合物编号42)[0099] 2-(3-氟苯基)-5-丙亚胺酰基-1,3-噻唑-4-醇(化合物编号43)和
[0100] 2-(3-氟苯基)-5-[(1E)-N-羟基丙亚胺酰基]-1,3-噻唑-4-醇(化合物编号44)。
[0101] 根据本发明最特别优选的式(I)化合物选自：
[0102] 2-(3-氟苯基)-5-丙酰基-1,3-噻唑-4-醇钠(化合物编号2)
[0103] 2-(3-氟苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号3)[0104] 4-羟基-2-(2-羟基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物编号12)和
[0105] 1-[4-羟基-2-(3-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(化合物编号28)。
[0106] 如实施例46中所详述，本发明人已经发现上述化合物1-45为TRPM8的强力拮抗剂。
[0107] 详细地，所有上述化合物已经在用于人TRPM8的高通量筛选(HTS)基于细胞的试验中测试，并且显示出具有低于2μM的IC50的拮抗活性。
[0108] 因此，本发明的第二个目的是上述式(I)化合物作为TRPM8，优选人TRPM8拮抗剂的用途。
[0109] 本发明代表性的式(I)化合物的口服施用在施用后3小时和5小时显著减轻了冷和机械性痛觉超敏。在治疗后3小时达到最大活性(在两个参数上约50％的抑制)，参见下面的实施例47。
[0110] 此外，相同的代表性化合物对宽范围的所选GPCR以及对TRPV1、TRPV4和TRPA1显示出高选择性，因此证实了其选择性作用机制，参见下面实施例48。
[0111] 最后，如下面实施例49中所报道，测试化合物对任何人细胞色素同工型没有显示作用，因此排除了潜在的药物药物相互作用。此外，没有观察到对hERG通道的作用，因此排除了临床开发期间的潜在心脏毒性作用。测试化合物的低logD值使得当需要ip、iv和i ves应用时特别适用，特别是在治疗泌尿系统疾病中。同时，相对高的血浆半衰期和高的口服生物利用度可使其成为治疗慢性疾病，例如炎症性和神经性疼痛的理想候选物。
[0112] 因此，本发明上述公开的化合物特别适合在治疗中使用。
[0113] 因此，本发明第三个目的是作为药物用途的上述式(I)化合物。
[0114] 本发明第四个目的是上述式(I)化合物用于预防、改善、治疗与TRPM8活性相关的疾病，优选衍生于TRPM8受体的过表达和/或过度活跃的疾病、和/或降低其风险。
[0115] 根据本发明，术语“TRPM8受体的过表达和/或过度活跃”是指TRPM8受体的表达和/或活动高于生理学水平。
[0116] 根据本发明，术语“与TRPM8活性相关的疾病”优选是指选自疼痛、瘙痒、肠易激疾病、冷诱发的和/或加重的呼吸系统疾病、局部缺血、神经变性、中风、泌尿系统疾病和精神疾病的疾病。
[0117] 优选地，所述疼痛选自慢性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛，其意在包括冷痛觉超敏和糖尿病性神经病变，手术后疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、神经痛、神经病、纤维肌痛、感觉过敏、神经损伤、偏头痛、头痛。
[0118] 优选地，所述冷诱发的和/或加重的呼吸系统疾病选自冷诱发的和/或加重的肺动脉高压、慢性阻塞性肺病和哮喘。
[0119] 优选地，所述泌尿系统疾病选自疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动症(也称为膀胱过动症)、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症(也称为逼尿肌反射亢进)、特发性逼尿肌过度活动症(也称为逼尿肌不稳定)、良性前列腺增生，下尿路疾病和下尿路症状。
[0120] 优选地，所述神经疾病选自焦虑和抑郁。
[0121] 本发明第五个目的是药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂组合的至少一种上述式(I)化合物。
[0122] 根据一个优选的实施方案，所述药物组合物是用于预防、改善、治疗与TRPM8活性相关的疾病，优选衍生于TRPM8受体的过表达和/或过度活跃的疾病、和/或降低其风险。
[0123] 根据一个优选的实施方案，所述药物组合物包含至少一种上述式(I)化合物作为唯一活性成分。根据一个可选的优选的实施方案，所述药物组合物包含与至少一种其他活性成分联合的至少一种上述式(I)化合物。
[0124] 根据本发明进一步优选的实施方案，也结合前面任一实施方案，所述药物组合物可以膀胱内、静脉内、局部或口服施用。
[0125] 使用常规技术和赋形剂例如"Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook"MACK Publishing,New York,18th ed.,1990中所述的那些进行将本发明式(I)化合物常规配制成药物组合物。
[0126] 本发明第六个目的是一种用于预防、改善、治疗所述与TRPM8活性相关的疾病，优选衍生于TRPM8受体的过表达和/或过度活跃的疾病、和/或降低其风险的治疗方法，其包括向需要其的受试者施用上述式(I)化合物。
[0127] 本发明的化合物可以作为唯一活性成分施用或者与其他治疗活性化合物组合施用。
[0129] 平均每日剂量取决于几个因素，例如疾病的严重程度、病症、患者的年龄、性别和体重。剂量通常从每天1至1500mg式(I)化合物变化，任选地分多次施用。
[0130] 本发明将通过以下实施例进行说明，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
[0131] 实施例
[0132] 优选化合物的合成
[0133] 表I列出的化合物已经依据以下实施例中描述的程序合成。
[0134] 材料和方法
[0135] 所有试剂购自Sigma-Aldrich、Fluorochem和Alfa Aesar，并且不经进一步纯化而使用。在Bruker Avance3 400MHz仪器上，在四甲基硅烷(TMS)作为内标的指定溶剂中记录核磁共振(NMR)光谱。化学位移以相对于内标的百万分之几(ppm)报告。缩写如下使用：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重逢、m＝多重峰、dd＝双重双峰、bs＝宽单峰。偶合常数(J值)以赫兹(Hz)给出。在与Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS装置偶联并配备有C18(10μM，4.6mm×150mm)Phenomenex Gemini反相柱的Thermo Finnigan Surveyor上记录分析性HPLC-MS谱。洗脱液混合物由10mM(pH4.2)甲酸铵/甲酸缓冲液和乙腈组成，以梯度90:10至10:90使用，流速为0.200mL/min。所有MS实验使用电喷雾电离(ESI)以正离子和负离子模式进行。
[0136] 通过在250μm厚、60F254的Grace Resolv Davisil硅胶板上，通过使用UV(254nm)或染色如KMnO4、对甲氧基苯甲醛和钼酸铈铵(CAM)可视化进行的薄层色谱法(TLC)监测所有反应。在具有Grace Resolv Davisil二氧化硅60的硅胶柱上进行色谱纯化。所有有机溶液用无水Na2SO4或MgSO4干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。除非另有说明，用于生物试验的所有化合物基于用220和254nm波长监测的HPLC分析结果为至少98％的纯度。
[0137] 一般程序
[0138] 实施例1
[0139] 3-氟苯硫代甲酰胺(中间体a)的合成
[0140] 向配备有冷凝器和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中装入溶解于30mL THF的3-氟苯甲酰胺(2.0g，14.4mmol)，然后向溶液中加入劳氏试剂(Lawesson’s reagent)(3.5g，8.64mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜；通过TLC(洗脱液：正己烷/EtOAc 7:3)监测转化。于室温冷却溶液，并通过真空蒸馏除去溶剂。
[0141] 通过闪式色谱法(洗脱液：正己烷/EtOAc 7:3)纯化粗产物，从中获得为黄色固体的3-氟苯硫代甲酰胺(2.0g，12.9mmol，Y＝89％)。
[0142] 1H-NMR(CDCl3):δ7.80-7.55(bs,1H,NH2),7.66-7.60(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.30-7.00(bs,1H,NH2)。
[0143] MS(ES1+)m/z:156.11[M+H]+。
[0144] 2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体b)的合成
[0145] 向配备有磁力搅拌器的微波瓶中装入溶解在干燥乙醇(8mL)中的3-氟苯硫代甲酰胺(0.5g，3.22mmol)，加入二溴丙二酸二乙酯(0.055mL，3.22mmol)，并将瓶盖紧。将溶液在微波装置中于100℃辐射30分钟。从乙醇中结晶后得到为黄色固体的2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.439g，1.64mmol，Y＝51％)。
[0146] 1H-NMR(CDCl3):δ9.94(bs,1H,OH),7.80-7.70(m,2H),7.49-7.41(m,1H),7.2-7.17(m,1H),4.43(q,2H,J＝7.1Hz),1.42(t,3H,J＝7.1Hz)。
[0147] MS(ES1+)m/z:267.81[M+H]+。
[0148] 2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体c)的合成
[0149] 向配备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入溶解在干燥THF(3mL)和DMF(2.5mL)中的2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.100g，0.374mmol)，用NaH(60-65％油分散体，0.022g，1.5eq)和碘甲烷(0.140mL，7eg)处理该溶液并于室温搅拌过夜。将反应在水中淬灭，在乙酸乙酯(20mL，3次)中萃取，收集有机物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用干燥硫酸钠脱水。粗产物在硅胶上纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯9:1)。得到为黄色固体的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.053g，0.19mmol，Y＝50％)。
[0150] 1H-NMR(CDCl3):δ7.69-7.25(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.23-7.16(m,1H),4.36(q,2H,J＝7.2Hz),4.25(s,3H),1.39(t,3H,J＝7.2Hz)。
[0151] MS(ES1+)m/z:282.08[M+H]+。
[0152] 2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸(中间体d)的合成
[0153] 向配备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入溶解在乙醇(3mL)和水(0.020mL)中的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.097g，0.344mmol)。然后加入KOH(0.193g，3.44mmol)，将溶液于室温搅拌过夜。将混合物在水(15mL)中稀释，用HCl 2N酸化至pH 2，并在乙酸乙酯(20mL×2)中萃取。收集有机层，用水和盐水洗涤，然后用干燥硫酸钠脱水。得到为黄色固体的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸(0.077g，0.304mmol，Y＝88％)。
[0154] 1H-NMR(CDCl3):δ7.76-7.71(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.26-7.19(m,1H),4.32(s,3H)。
[0155] MS(ES1-)m/z:252.25[M-H]-。
[0156] 2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e)的合成
[0157] 于室温向配备有磁力搅拌器和水冷却冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸(0.049g，0.193mmol)和5mL干燥DCM。在相同温度下，用过量的亚硫酰氯(0.028mL，0.387mmol)和催化量的DMF(0.002mL)处理该溶液，然后回流2.5小时。将溶液冷却，然后在减压下去除挥发物。将油状残余物用甲苯汽提几次以进一步除去残留的亚硫酰氯。得到为浅黄色油的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.052g，0.0193mmol，Y＝95％)，并且不经进一步纯化使用。
[0158] 2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(中间体f)的合成[0159] 在配备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中，将2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.052g，0.193mmol)溶于干燥DCM(5mL)中并用冰浴冷却至0℃。将该溶液用N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.038g，0.386mmol)、三乙胺(0.1mL)和DCM(2mL)的混合物处理，并在相同温度下搅拌45分钟。通过LC-MS检查，反应完全，因此将其淬灭并如下进行后处理：将混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且溶剂真空蒸馏。得到为油状固体的2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.060g，0.20mmol，Y＝95％)，并用于下一合成步骤。
[0160] 1H-NMR(CDCl3):δ7.79-7.71(m,2H),7.48-7.40(m,1H),7.22-7.14(m,1H),4.25(s,3H),3.77(s,3H),3.35(s,3H)。
[0161] MS(ES1+)m/z:297.32[M+H]+。
[0162] 1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(中间体g)的合成[0163] 向配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中装入2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.066g，0.223mmol)和2.5mL干燥THF并冷却至-78℃。将溶液在相同温度下用乙基氯化镁(0.17mL，0.334mmol)处理，然后于-60℃搅拌1.5小时。移除冷却系统，并将反应于室温用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物，收集有机物，用水(20mL×2)洗涤两次，用盐水(20mL)洗涤一次。然后将有机相脱水并真空除去溶剂。粗产物通过闪式色谱法在硅胶上纯化。得到为浅黄色固体的1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(0.056g，0.211mmol，Y＝95％)。
[0164] 1H-NMR(CDCl3):δ7.75-7.70(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.23-7.16(m,1H),4.25(s,3H),2.95(q,2H,J＝7.3Hz),1.21(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0165] MS(ES1+)m/z:266.30[M+H]+。
[0166] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(1)的合成
[0167] 向配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中装入1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(0.042g，0.158mmol)，并于室温溶于干燥DCM(4mL)中，然后用冰浴冷却至0℃。将溶液于该温度用二氯甲烷中的三溴化硼1M(0.39mL，0.390mmol)处理，然后搅拌30分钟。将反应用DCM(20mL)稀释并与水(10mL)一起搅拌10分钟。分离有机层，用无水硫酸钠脱水，蒸除溶剂，粗产物用硅胶纯化。
[0168] 得到为黄色固体的1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(0.029g，0.115mmol，Y＝73％)。
[0169] 1H-NMR(CDCl3):δ11.90(bs,1H,OH),7.83-7.79(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.28-7.21(m,1H),2.80(q,2H,J＝7.3Hz),1.30(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0170] MS(ES1+)m/z:252.12[M+H]+,MS(ES1-)m/z:250.11[M-1]-。
[0171] 实施例2
[0172] 2-(3-氟苯基)-5-丙酰基-1,3-噻唑-4-醇钠(2)的合成
[0173] 向配备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(0.034g，0.135mmol)，并于室温溶于甲醇(6mL)中。然后用等量的NaOH(0.135mL，0.135mmol，1M，在甲醇中)处理该溶液，并搅拌30分钟。将挥发物真空蒸馏，以定量产率得到为灰白色固体的标题化合物(0.037g，0.135mmol)。
[0174] 1H-NMR(DMSO-d6):δ7.69-7.66(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.32-7.29(m,1H),2.77(q,2H,J＝7.4Hz),0.97(t,3H,J＝7.4Hz)。
[0175] MS(ES1+)m/z:252.25[M+H]+。
[0176] 实施例3
[0177] 1-(2-(3-氟苯基)-4-羟基噻唑-5-基)乙酮(4)的合成
[0178] 从如实施例1-中间体a中所述制备的3-氟苯硫代甲酰胺(0.110g，0.70mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺(Weinreb’s amide))。使用甲基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基噻唑-5-基)乙酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为灰白色固体的标题化合物(0.030g，0.13mmol，Y＝87％)。
[0179] 1H-NMR(CDCl3):δ7.85-7.71(m,2H),7.55-7.40(m,1H),7.30-7.19(m,1H),2.50(s,3H)。
[0180] MS(ES1+)m/z:238.0[M+H]+。
[0181] 实施例4
[0182] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲基丙-1-酮(5)的合成[0183] 从如实施例1-中间体a中所述制备的3-氟苯硫代甲酰胺(0.070g，0.45mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用异丙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲基丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.021g，0.08mmol，Y＝88％)。
[0184] 1H-NMR(CDCl3):δ7.85-7.71(m,2H),7.55-7.40(m,1H),7.30-7.19(m,1H),2.50(m,1H),1.30(d,6H,J＝7.0Hz)。
[0185] MS(ES1+)m/z:266.0[M+H]+。
[0186] 实施例5
[0187] 1-[4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(7)的合成
[0188] 从如实施例1-中间体a中所述制备的噻吩-2-硫代甲酰胺(0.074g，0.52mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.022g，0.09mmol，Y＝88％)。
[0189] 1H-NMR(CDCl3):δ7.70(s,1H),7.52(s,1H),7.11(s,1H),2.70(q,2H,J＝7.1Hz),1.28(t,3H,J＝7.1Hz)。
[0190] MS(ES1+)m/z:240.1[M+H]+。
[0191] 实施例6
[0192] 1-[4-羟基-2-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(9)的合成
[0193] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的2-甲基苯硫代甲酰胺(0.152g，1.0mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为褐色固体的标题化合物(0.44g，0.18mmol，Y＝89％)。
[0194] 1H-NMR(CDCl3):δ7.95-7.83(m,1H),7.48-7.21(m,3H),2.78(q,2H,J＝7.1Hz),1.28(t,3H,J＝7.1Hz)。
[0195] MS(ES1+)m/z:248.1[M+H]+。
[0196] 实施例7
[0197] 1-[2-(2-溴苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(11)的合成
[0198] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的2-溴苯硫代甲酰胺(0.053g，0.15mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(2-溴苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[2-(2-溴苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.018g，0.06mmol，Y＝87％)。
[0199] 1H-NMR(CDCl3):δ8.35-8.28(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.50-7.37(m,1H),7.37-7.28(m,1H),2.80(q,2H,J＝7.0Hz),1.28(t,3H,J＝7.0)。
[0200] MS(ES1+)m/z:312.10[M+H]+。
[0201] 实施例8
[0202] 1-[2-(2-羟基苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(13)的合成
[0203] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的2-甲氧基苯硫代甲酰胺(0.061g，0.35mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。
[0204] 使用乙基氯化镁使魏因勒卜酰胺经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼(4当量)将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.016g，0.07mmol，Y＝95％)。
[0205] 1H-NMR(CDCl3):δ12.27(s,1H,OH),11.55(s,1H,OH),7.69-7.61(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.08-6.98(m,1H),6.93-6.86(m,1H),2.77(q,2H,J＝7.0Hz),1.26(t,3H,J＝7.0Hz)。
[0206] MS(ES1+)m/z:250.10[M+H]+。
[0207] 实施例9
[0208] 1-[2-(3-溴苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(14)的合成
[0209] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的3-溴苯硫代甲酰胺(0.20g，0.92)mmol起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(3-溴苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[2-(3-溴苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为白色固体的标题化合物(0.055g，0.17mmol，Y＝95％)。
[0210] 1H-NMR(CDCl3):δ11.89(bs,1H,OH),8.23-8.18(m,1H),7.89-7.91(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.41-7.34(m,1H),2.80(q,2H,J＝7.0Hz),1.30(t,3H,J＝7.0Hz)。
[0211] MS(ES1+)m/z:312.1[M+H]+。
[0212] 实施例10
[0213] 1-[2-(呋喃-2-基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(15)的合成
[0214] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的呋喃-2-硫代甲酰胺(0.101g，0.79mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(呋喃-2-基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[2-(呋喃-2-基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.034g，0.15mmol，Y＝90％)。
[0215] 1H-NMR(CDCl3):δ7.60(s,1H),7.15(d,1H,J＝3.6Hz),6.52(d,1H,J＝3.6Hz),2.95(q,2H,J＝7.3Hz),1.21(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0216] MS(ES1+)m/z:224.3[M+H]+。
[0217] 实施例11
[0218] 1-[4-羟基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(16)的合成[0219] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的1H-吡咯-2-硫代甲酰胺(0.103g，0.82)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.034g，0.15mmol，Y＝93％)。
[0220] 1H-NMR(CDCl3):δ11.89(bs,1H,OH),8.10(vbs,1HNH),7.10-6.80(m,2H),6.20-6.05(m,1H),2.95(q,2H,J＝7.3Hz),1.21(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0221] MS(ES1+)m/z:223.2[M+H]+。
[0222] 实施例12
[0223] 1-[4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(17)的合成[0224] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的1-甲基-1H-吡咯-2-硫代甲酰胺(0.105g，0.75mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.034g，
0.14mmol，Y＝91％)。
0.14mmol，Y＝91％)。
[0225] 1H-NMR(CDCl3):δ11.51(bs,1H,OH),7.10-6.95(m,1H),6.95-6.75(m,1H),6.19-6.05(m,1H),3.73(s,3H),2.95(q,2H,J＝7.3Hz),1.21(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0226] MS(ES1+)m/z:237.3[M+H]+。
[0227] 实施例13
[0228] 1-[4-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(18)的合成[0229] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的1-甲基-1H-咪唑-5-硫代甲酰胺(0.203g，1.44mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.065g，
0.27mmol，Y＝94％)。
0.27mmol，Y＝94％)。
[0230] 1H-NMR(CDCl3):δ11.65(bs,1H,OH),7.91-7.70(m,1H),7.52-7.40(m,1H),3.33(s,3H),2.95(q,2H,J＝7.3Hz),1.21(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0231] MS(ES1+)m/z:238.4[M+H]+。
[0232] 实施例14
[0233] 1-[4-羟基-2-(1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(19)的合成[0234] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的1H-咪唑-5-硫代甲酰胺(0.198g，1.56mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(1H-咪唑-5-基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.062g，0.28mmol，Y＝89％)。
[0235] 1H-NMR(CDCl3):δ8.20-8.10(m,1H)；7.40-7.30(m,1H),2.95(q,2H,J＝7.3Hz),1.20(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0236] MS(ES1+)m/z:224.4[M+H]+。
[0237] 实施例15
[0238] 1-[4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(20)的合成[0239] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的1-甲基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺(0.211g，1.49mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.064g，
0.27mmol，Y＝92％)。
0.27mmol，Y＝92％)。
[0240] 1H-NMR(CDCl3):δ11.51(vbs,1H,OH),7.90-8.75(m,1H)；7.65-7.45(m,1H),3.70(s,3H),2.95(q,2H,J＝7.3Hz),1.20(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0241] MS(ES1+)m/z:238.5[M+H]+。
[0242] 实施例16
[0243] 1-[4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丁-1-酮(21)的合成
[0244] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的噻吩-2-硫代甲酰胺(0.20g，1.39mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用丙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丁-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.067g，0.26mmol，Y＝95％)。
[0245] 1H-NMR(CDCl3):δ11.37(vbs,1H,OH),7.80-7.60(m,2H)；7.22-7.09(m,1H),2.51(t,2H,J＝7.5Hz),1.71(m,2H),0.92(t,3H,J＝7.4Hz)。
[0246] MS(ES1+)m/z:254.4[M+H]+。
[0247] 实施例17
[0248] 1-[4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]-3-甲基丁-1-酮(22)的合成[0249] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的噻吩-2-硫代甲酰胺(0.150g，1.04mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用异丁基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]-3-甲基丁-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.053g，0.20mmol，Y＝95％)。
[0250] 1H-NMR(CDCl3):δ11.45(vbs,1H,OH),7.80-7.60(m,2H)；7.22-7.09(m,1H),2.49(d,2H,J＝7.3Hz),1.90-1.70(m,1H),0.89(d,6H,J＝7.2Hz)。
[0251] MS(ES1+)m/z:268.2[M+H]+。
[0252] 实施例18
[0253] 1-[4-羟基-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(23)的合成[0254] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的1,2,4-噁二唑-3-硫代甲酰胺(0.151g，1.16mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(1,2,4-噁二唑-
3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.049g，0.22mmol，Y＝88％)。
3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.049g，0.22mmol，Y＝88％)。
[0255] 1H-NMR(CDCl3):δ11.62(bs,1H,OH),8.45(s,1H),2.95(q,2H,J＝7.3Hz),1.20(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0256] MS(ES1+)m/z:226.1[M+H]+。
[0257] 实施例19
[0258] 1-[4-羟基-2-(1,2-噁唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(24)的合成[0259] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的1,2-噁唑-5-硫代甲酰胺(0.148g，1.15mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(1,2-噁唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(1,2-噁唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.048g，0.22mmol，Y＝89％)。
[0260] 1H-NMR(CDCl3):δ11.41(bs,1H,OH),7.51(d,1H,J＝3.1Hz),6.80(d,1H,J＝3.1Hz),2.96(q,2H,J＝7.3Hz),1.22(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0261] MS(ES1+)m/z:225.3[M+H]+。
[0262] 实施例20
[0263] 1-[4-羟基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(25)的合成
[0264] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的吡啶-3-硫代甲酰胺(0.186g，1.34mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.060g，0.26mmol，Y＝89％)。
[0265] 1H-NMR(CDCl3):δ11.56(bs,1H,OH),9.15-9.00(m,1H),8.75-8.65(m,1H),8.35-8.25(m,1H),7.66-7.56(m,1H),2.94(q,2H,J＝7.3Hz),1.20(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0266] MS(ES1+)m/z:235.3[M+H]+。
[0267] 实施例21
[0268] 1-[4-羟基-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(26)的合成
[0269] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的吡啶-4-硫代甲酰胺(0.175g，1.27mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.054g，0.23mmol，Y＝92％)。
[0270] 1H-NMR(CDCl3):δ11.56(bs,1H,OH),9.15-9.00(m,2H),8.55-8.65(m,2H),2.94(q,2H,J＝7.3Hz),1.20(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0271] MS(ES1+)m/z:235.3[M+H]+。
[0272] 实施例22
[0273] 1-[4-羟基-2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(27)的合成
[0274] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的吡啶-2-硫代甲酰胺(0.214g，1.55mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.065g，0.28mmol，Y＝91％)。
[0275] 1H-NMR(CDCl3):δ11.56(bs,1H,OH),8.75-8.65(m,1H),8.15-8.05(m,1H),7.95-7.85(m,1H),7.66-7.56(m,1H),2.94(q,2H,J＝7.3Hz),1.20(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0276] MS(ES1+)m/z:235.3[M+H]+。
[0277] 实施例23
[0278] 1-[4-羟基-2-(3-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(28)的合成
[0279] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的3-甲氧基苯硫代甲酰胺(0.105g，0.63mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。
[0280] 使用乙基氯化镁使魏因勒卜酰胺经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼(4当量)将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.029g，0.12mmol，Y＝91％)。
[0281] 1H-NMR(CDCl3):δ12.37(s,1H,OH),11.45(s,1H,OH),7.70-7.10(m,4H),2.82(q,2H,J＝7.3Hz),1.17(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0282] MS(ES1+)m/z:250.3[M+H]+。
[0283] 实施例24
[0284] 1-[4-羟基-2-(4-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(29)的合成
[0285] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的4-甲氧基苯硫代甲酰胺(0206g，1.23mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。
[0286] 使用乙基氯化镁使魏因勒卜酰胺经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼(4当量)将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.058g，0.23mmol，Y＝90％)。
[0287] 1H-NMR(CDCl3):δ12.41(s,1H,OH),11.55(s,1H,OH),7.75-7.10(m,4H),2.82(q,2H,J＝7.3Hz),1.17(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0288] MS(ES1+)m/z:250.3[M+H]+。
[0289] 实施例25
[0290] 1-[4-羟基-2-(3-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(30)的合成
[0291] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的3-甲基苯硫代甲酰胺(0.086g，0.57mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(3-甲基苯基)-
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(3-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.027g，0.10mmol，Y＝96％)。
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(3-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.027g，0.10mmol，Y＝96％)。
[0292] 1H-NMR(CDCl3):δ,11.55(s,1H,OH),7.70-7.47(m,2H),7.45-7.10(m,2H),2.80(q,2H,J＝7.3Hz),2.32(s,3H),1.15(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0293] MS(ES1+)m/z:248.4[M+H]+。
[0294] 实施例26
[0295] 1-[4-羟基-2-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(31)的合成
[0296] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的4-甲基苯硫代甲酰胺(0.087g，0.58mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(4-甲基苯基)-
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.027g，0.10mmol，Y＝95％)。
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.027g，0.10mmol，Y＝95％)。
[0297] 1H-NMR(CDCl3):δ,11.55(bs,1H,OH),7.85-7.70(m,2H),7.35-7.05(m,2H),2.80(q,2H,J＝7.3Hz),2.32(s,3H),1.15(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0298] MS(ES1+)m/z:248.2[M+H]+。
[0299] 实施例27
[0300] 1-[2-(3-氨基苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(32)的合成
[0301] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的3-硝基苯硫代甲酰胺(0.235g，1.35mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(3-硝基苯基)-
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(3-硝基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮。
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(3-硝基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮。
[0302] 然后将该化合物溶解于甲醇中，并与5当量的氯化亚锡二水合物混合，然后在微波装置中于100℃辐射30分钟。
[0303] 在硝基完全还原，酸碱萃取和后处理之后，得到纯的1-[2-(3-氨基苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮。用三溴化硼使后者经受脱保护条件，得到为黄色固体的标题化合物(0.033g，0.13mmol，最后两个步骤Y＝51％)。
[0304] 1H-NMR(CDCl3):δ,11.72(vbs,1H,OH),7.74(bs,1H,NH2),7.22(bs,1H,NH2)7.20-6.89(m,3H),6.72-6.60(m,1H),2.80(q,2H,J＝7.3Hz),1.15(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0305] MS(ES1+)m/z:249.3[M+H]+。
[0306] 实施例28
[0307] 1-[2-(4-氨基苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(33)的合成
[0308] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的4-硝基苯硫代甲酰胺(0.234g，1.35mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(4-硝基苯基)-
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮。将该化合物溶解于甲醇中，与5当量的氯化亚锡二水合物混合，然后在微波装置中于100℃辐射30分钟。
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[4-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮。将该化合物溶解于甲醇中，与5当量的氯化亚锡二水合物混合，然后在微波装置中于100℃辐射30分钟。
[0309] 在硝基完全还原，酸萃取和后处理之后，得到纯的1-[2-(4-氨基苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，随后用三溴化硼脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.032g，
0.12mmol，最后两个步骤Y＝49％)。
0.12mmol，最后两个步骤Y＝49％)。
[0310] 1H-NMR(CDCl3):δ,11.63(bs,1H,OH),7.75-7.45(m,2H；bs 1H,NH2),6.89(vbs,1H,NH2)6.65-6.40(m,2H),2.80(q,2H,J＝7.3Hz),1.15(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0311] MS(ES1+)m/z:249.4[M+H]+。
[0312] 实施例29
[0313] 1-{4-羟基-2-[3-(甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-酮(34)的合成[0314] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的3-(溴)苯硫代甲酰胺(0.429g，1.98mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(3-溴苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,
3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者化合物经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[2-(3-溴苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮。
3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者化合物经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[2-(3-溴苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮。
[0315] 然后将溴芳基噻唑衍生物溶解于无水甲苯中，并用5当量的叔丁醇钠、1.5当量的甲胺、0.1当量的2-(二-叔丁基膦基)联苯、0.05当量的三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)处理，密封在瓶中，然后在微波装置中于100℃辐射1小时。色谱法之后，得到1-{4-甲氧基-2-[3-(甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-酮，然后用三溴化硼脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.020g，0.08mmol，最后两个步骤Y＝21％)。
[0316] 1H-NMR(CDCl3):δ,11.60(bs,1H,OH),7.25-6.90(m,3H),6.75-6.65(m,1H),4.35(vbs,1H,NH),3.05(s,3H),2.93(q,2H,J＝7.3Hz),1.25(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0317] MS(ES1+)m/z:263.4[M+H]+。
[0318] 实施例30
[0319] 1-{4-羟基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-酮(35)的合成[0320] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的4-(溴)苯硫代甲酰胺(0.50g，2.32mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(4-溴苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[2-(4-溴苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮。然后将溴芳基噻唑衍生物溶解于无水甲苯中，并用5当量的叔丁醇钠、1.5当量的甲胺、0.1当量的2-(二-叔丁基膦基)联苯、0.05当量的三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)处理，密封在瓶中，然后在微波装置中于100℃辐射
1小时。色谱法之后，得到1-{4-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-酮，然后通过三溴化硼的作用进行O-脱甲基化，得到为黄色固体的标题化合物(0.015g，
0.06mmol，最后两个步骤Y＝13％)。
1小时。色谱法之后，得到1-{4-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-酮，然后通过三溴化硼的作用进行O-脱甲基化，得到为黄色固体的标题化合物(0.015g，
0.06mmol，最后两个步骤Y＝13％)。
[0321] 1H-NMR(CDCl3):δ,11.60(bs,1H,OH),7.72-7.43(m,2H；),6.63-6.39(m,2H),4.35(vbs,1H,NH),3.07(s,3H),2.96(q,2H,J＝7.3Hz),1.23(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0322] MS(ES1+)m/z:263.4[M+H]+。
[0323] 实施例31
[0324] 1-[2-(4-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮(36)的合成
[0325] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的4-氟苯硫代甲酰胺(0.122g，0.78mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(4-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用乙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.037g，0.15mmol，Y＝91％)。
[0326] 1H-NMR(CDCl3):δ11.85(bs,1H,OH),7.95-7.80(m,2H),7.29-7.09(m,2H),2.80(q,2H,J＝7.3Hz),1.30(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0327] MS(ES1+)m/z:252.12[M+H]+,MS(ES1-)m/z:250.11[M-H]-。
[0328] 实施例32
[0329] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丁-1-酮(37)的合成
[0330] 从如实施例1-中间体a中所述制备的3-氟苯硫代甲酰胺(0.124g，0.80mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用丙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)丁-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为浅黄色固体的标题化合物(0.028g，0.10mmol，Y＝81％)。
[0331] 1H-NMR(CDCl3):δ11.90(bs,1H,OH),7.85-7.71(m,2H),7.50-7.40(m,1H),7.27-7.19(m,1H),2.72(t,2H,J＝7.3Hz),1.83(q,2H,J＝7.3Hz),1.05(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0332] MS(ES1+)m/z:266.30[M+H]+。
[0333] 实施例33
[0334] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-3-甲基丁-1-酮(38)的合成[0335] 从如实施例1-中间体a中所述制备的3-氟苯硫代甲酰胺(0.112g，0.72mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用异丁基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]-3-甲基丁-1-酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.033g，0.12mmol，Y＝73％)。
[0336] 1H-NMR(CDCl3):δ12.10(bs,1H,OH),7.83-7.73(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.28-7.21(m,1H),2.62(d,2H,J＝7.3Hz),2.34(m,1H),1.05(d,6H,J＝7.3Hz)。
[0337] MS(ES1+)m/z:280.23[M+H]+。
[0338] 实施例34
[0339] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲氧基乙酮(39)的合成[0340] 将如实施例3中所述制备的1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]乙酮(0.200g，0.79mmol)溶解于10mL干燥DCM中，并加入N-溴琥珀酰亚胺(0.142g，0.79mmol)。于室温将所得混合物搅拌3h。在真空蒸馏下蒸发溶剂，得到2-溴-1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]乙酮，其不经进一步纯化使用。然后将化合物溶于5mL冰醋酸中，加入乙酸钠(0.65g，7.9mmol)，将混合物于120℃加热2小时。将溶液用30mL水稀释，用乙醚(20mL×3)洗涤。通过闪式色谱法(正己烷：乙酸乙酯9:1作为洗脱剂)纯化2-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]-2-氧代乙基乙酸酯。将后者化合物溶解于10mL 1,4-二氧六环中，加入
2mL 2M NaOH。于室温搅拌溶液2小时。将溶液用10mL 2M HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取该化合物。得到为橙色油的1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]-2-羟基乙酮，产率
65％。将后者化合物(0.089g，0.33mmol)溶解于5mL干燥DMF中，于0℃加入0.016g(0.66mmol)NaH(60％w/w)。然后加入41μL(0.66mmol)碘甲烷，于室温搅拌溶液5小时。将混合物用10mL饱和的NH4Cl淬灭，并用乙酸乙酯萃取该化合物。通过闪式色谱法纯化粗产物，用正己烷：乙酸乙酯9:1作为洗脱液，以定量产率得到1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲氧基乙酮。于室温将1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲氧基乙酮溶解于干燥DCM(4mL)中，然后用冰浴冷却至0℃。在该温度将溶液用二氯甲烷中的三溴化硼1M(0.66mL，0.66mmol)处理，然后搅拌30分钟。将反应用DCM(10mL)稀释并与水(10mL)一起搅拌10分钟。分离有机层，用无水硫酸钠脱水，蒸除溶剂，粗产物用硅胶纯化。
2mL 2M NaOH。于室温搅拌溶液2小时。将溶液用10mL 2M HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取该化合物。得到为橙色油的1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]-2-羟基乙酮，产率
65％。将后者化合物(0.089g，0.33mmol)溶解于5mL干燥DMF中，于0℃加入0.016g(0.66mmol)NaH(60％w/w)。然后加入41μL(0.66mmol)碘甲烷，于室温搅拌溶液5小时。将混合物用10mL饱和的NH4Cl淬灭，并用乙酸乙酯萃取该化合物。通过闪式色谱法纯化粗产物，用正己烷：乙酸乙酯9:1作为洗脱液，以定量产率得到1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲氧基乙酮。于室温将1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲氧基乙酮溶解于干燥DCM(4mL)中，然后用冰浴冷却至0℃。在该温度将溶液用二氯甲烷中的三溴化硼1M(0.66mL，0.66mmol)处理，然后搅拌30分钟。将反应用DCM(10mL)稀释并与水(10mL)一起搅拌10分钟。分离有机层，用无水硫酸钠脱水，蒸除溶剂，粗产物用硅胶纯化。
[0341] 得到为黄色固体的1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]-2-甲氧基乙酮(0.019g，0.071mmol，Y＝43％)。
[0342] 1H-NMR(CDCl3):δ7.83-7.71(m,2H),7.42-7.35(m,1H),7.28-7.21(m,1H),2.85(s,2H),2.37(s,3H)。
[0343] MS(ES1+)m/z:268.21[M+H]+。
[0344] 实施例35
[0345] 1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙烷-1-硫酮(40)的合成[0346] 将如实施例1-中间体g中所述制备的1-[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]丙-1酮(0.120g，0.45mmol)溶解于5mL干燥THF中。加入劳氏试剂(0.273g，0.675mmol)，将所得混合物在密封管中于130℃加热2小时。于室温冷却溶液，并通过真空蒸馏除去溶剂。通过闪式色谱法纯化粗产物(正己烷：乙酸乙酯85:15作为洗脱液)，得到为黄色油的1-[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基]丙烷-1-硫酮(0.037mg，0.13mmol，Y＝29％)。如对于化合物1所述，将后者化合物用三溴化硼脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.030g，0.11mmol，Y＝86％)。
[0347] 1H-NMR(CDCl3):δ11.81(bs,1H,OH),7.81-7.76(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.28-7.20(m,1H),2.85(q,2H,J＝7.3Hz),1.51(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0348] MS(ES1+)m/z:268.35.12[M+H]+。
[0349] 实施例36
[0350] 2-(3-氟苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(3)的合成[0351] 从如实施例1-中间体a中所述制备的3-氟苯硫代甲酰胺(0.055g，0.35mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。然后将后者用三溴化硼直接脱保护，得到为浅黄色固体的2-(3-氟苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.019g，0.07mmol，Y＝95％)。
[0352] 1H-NMR(CDCl3):δ7.85-7.70(m,2H),7.45-7.35(m,1H),7.25-7.19(m,1H),3.85(s,3H),3.37(s,3H)。
[0353] MS(ES1+)m/z:283.9[M+H]+。
[0354] 实施例37
[0355] 4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(6)的合成[0356] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的噻吩-2-硫代甲酰胺(0.081g，0.57mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。将后者用三溴化硼直接脱保护，得到为灰白色固体的标题化合物(0.030g，0.11mmol，Y＝95％)。
[0357] 1H-NMR(CDCl3):δ7.68(s,1H),7.48(s,1H),7.08(s,1H),3.80(s,3H),3.35(s,3H)。
[0358] MS(ES1+)m/z:271.1[M+H]+。
[0359] 实施例38
[0360] 4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(8)的合成[0361] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的2-甲基苯硫代甲酰胺(0.103g，0.68mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-N-甲基-2-(2-甲基苯基)-
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。将后者用三溴化硼直接脱保护，得到为灰白色固体的标题化合物(0.037g，0.13mmol，Y＝95％)。
1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。将后者用三溴化硼直接脱保护，得到为灰白色固体的标题化合物(0.037g，0.13mmol，Y＝95％)。
[0362] 1H-NMR(CDCl3):δ12.10(s,1H,OH),7.84-7.78(m,1H),7.41-7.20(m,3H),3.80(s,3H),3.38(s,3H),2.62(s,3H)。
[0363] MS(ES1+)m/z:279.9[M+H]+。
[0364] 实施例39
[0365] 2-(2-溴苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(10)的合成[0366] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的2-溴苯硫代甲酰胺(0.051g，0.15mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(2-溴苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。将后者用三溴化硼直接脱保护，得到为白色固体的标题化合物(0.021g，0.06mmol，Y＝95％)。
[0367] 1H-NMR(CDCl3):δ12.00(s,1H,OH),8.35-8.21(m,1H),7.78-7.68(m,1H),7.50-7.37(m,1H),7.37-7.22(m,1H),3.83(s,3H),3.39(s,3H)。
[0368] MS(ES1+)m/z:343.04[M+H]+。
[0369] 实施例40
[0370] 4-羟基-2-(2-羟基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(12)的合成[0371] 从与实施例1-中间体a中所述类似制备的2-甲氧基苯硫代甲酰胺(0.120g，0.72mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到N,4-二甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。
[0372] 将魏因勒卜酰胺用三溴化硼(4当量)直接脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.040g，0.14mmol，Y＝95％)。
[0373] 1H-NMR(CDCl3):δ12.29(s,1H,OH),11.60(s,1H,OH),7.70-7.62(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.95-6.89(m,1H),3.83(s,3H),3.38(s,3H)。
[0374] MS(ES1+)m/z:281.1[M+H]+。
[0375] 实施例41
[0376] 2-(3-氟苯基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-硫代甲酰胺(41)的合成[0377] 将如实施例1--中间体f中所述制备的2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.100g，0.34mmol)溶解于5mL干燥THF中。加入劳氏试剂(0.361g，0.51mmol)，将所得混合物于70℃加热2小时。于室温冷却溶液，并通过真空蒸馏除去溶剂。
通过闪式色谱法纯化粗产物(正己烷：乙酸乙酯85:15作为洗脱液)，得到为黄色油的2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-硫代甲酰胺(0.072g，0.23mmol，Y＝68％)。如对于化合物1所述，将后者化合物用三溴化硼脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.057g，0.19mmol，Y＝85％)。
通过闪式色谱法纯化粗产物(正己烷：乙酸乙酯85:15作为洗脱液)，得到为黄色油的2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-硫代甲酰胺(0.072g，0.23mmol，Y＝68％)。如对于化合物1所述，将后者化合物用三溴化硼脱保护，得到为黄色固体的标题化合物(0.057g，0.19mmol，Y＝85％)。
[0378] 1H-NMR(CDCl3):δ7.83-7.69(m,2H),7.44-7.35(m,1H),7.26-7.20(m,1H),3.95(s,3H),3.45(s,3H)。
[0379] MS(ES1+)m/z:299.20[M+H]+。
[0380] 实施例42
[0381] 2-(3-氟苯基)-5-[(1E)-N-甲氧基丙亚胺酰基]-1,3-噻唑-4-醇(42)的合成[0382] 向2-氯-3-氧代戊酸甲酯(0.200g，1.215mmol)在5mL乙醇中的溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(0.152g，1.823mmol)和乙酸铵(0.149g，1.823mmol)，将所得混合物于室温搅拌4小时。将混合物用水(10mL)稀释，用乙醚(20mL)萃取。然后将有机相用干燥硫酸钠脱水，并通过真空蒸馏除去溶剂。将粗产物溶解于5mL乙醇中并且倒入微波瓶中；然后加入0.093g(0.60mmol)3-氟苯硫代甲酰胺。将瓶密封并于100℃辐射60分钟。于室温冷却溶液，并通过真空蒸馏除去溶剂。通过闪式色谱法纯化粗产物(正己烷：乙酸乙酯90:10作为洗脱液)，得到为黄色油的2-(3-氟苯基)-5-[(1E)-N-甲氧基丙亚胺酰基]-1,3-噻唑-4-醇(0.066mg，0.23mmol，Y＝39％)。
[0383] 1H-NMR(CDCl3):δ10.45(bs,1H,OH),7.75-7.65(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.18-7.11(m,1H),4.00(s,3H),2.68(q,2H,J＝7.3Hz),1.22(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0384] MS(ES1+)m/z:281.12[M+H]+。
[0385] 实施例43
[0386] 2-(3-氟苯基)-5-丙亚胺酰基-1,3-噻唑-4-醇(43)的合成
[0387] 向2-氯-3-氧代戊酸甲酯(0.107g，0.650mmol)在1.5mL乙醇中的溶液中加入O-(三甲基硅基)羟胺(0.120g，0.975mmol)和乙酸铵(0.125g，1.625mmol)，将所得混合物于室温搅拌1h。将粗产物转移至微波瓶中，然后加入0.052g(0.650mmol)3-氟苯硫代甲酰胺。将瓶密封并于120℃辐射50分钟。于室温冷却溶液，并通过真空蒸馏除去溶剂。通过闪式色谱法纯化粗产物(二氯甲烷：甲醇99:1作为洗脱液)，得到为黄色油的2-(3-氟苯基)-5-丙亚胺酰基-1,3-噻唑-4-醇(0.078mg，0.31mmol，Y＝48％)。
[0388] 1H-NMR(CDCl3):δ10.50(bs,1H,OH),7.87-7.79(m,2H),7.51-7.43(m,1H),7.26-7.20(m,1H),2.60(q,2H,J＝7.3Hz),1.42(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0389] MS(ES1+)m/z:251.34[M+H]+。
[0390] 实施例44
[0391] 2-(3-氟苯基)-5-[(1E)-N-羟基丙亚胺酰基]-1,3-噻唑-4-醇(44)的合成[0392] 然后将0.040g(0.143mmol)2-(3-氟苯基)-5-[(1E)-N-甲氧基丙亚胺酰基]-1,3-噻唑-4-醇(实施例42)在干燥二氯甲烷(5mL)中的溶液用冰浴冷却至0℃。在该温度将溶液用二氯甲烷中的三溴化硼1M(0.36mL，0.36mmol)处理，然后搅拌30分钟。将反应用DCM(5mL)稀释并与水(5mL)一起搅拌10分钟。分离有机层，用无水硫酸钠脱水，蒸除溶剂，粗产物用硅胶纯化。
[0393] 得到为橙色固体的2-(3-氟苯基)-5-[(1E)-N-羟基丙亚胺酰基]-1,3-噻唑-4-醇(0.031g，0.118mmol，Y＝83％)。
[0394] 1H-NMR(CD3OD):δ7.81-7.78(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.50-7.22(m,2H),2.81(q,2H,J＝7.3Hz),1.54(t,3H,J＝7.3Hz)。
[0395] MS(ES1+)m/z:267.22[M+H]+。
[0396] 实施例45
[0397] 环丙基[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]甲酮(45)的合成
[0398] 从如实施例1-中间体a中所述制备的3-氟苯硫代甲酰胺(0.085g，0.55mmol)起始，应用噻唑合成的一般程序，得到2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(魏因勒卜酰胺)。使用环丙基氯化镁使后者经受与一般程序中限定的相同合成条件，得到环丙基[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基]甲酮，然后用三溴化硼将其脱保护，得到为浅褐色固体的标题化合物(0.121g，0.46mmol，Y＝81％)。
[0399] 1H-NMR(CDCl3):δ11.50(bs,1H,OH),7.83-7.78(m,2H),7.53-7.41(m,1H),7.29-7.21(m,1H),2.38(m,1H),0.95-0.88(m,2H),0.63-0.55(m,2H)。
[0400] MS(ES1+)m/z:264.40[M+H]+。
[0401] 实施例46
[0402] 体外活性的评价
[0403] a.表达人TRPM8的阳性克隆的克隆、测序、转染和选择
[0405] 将TRPM8克隆到pcDNA3哺乳动物表达载体的多克隆位点；获得的构建体pcDNA3/hTRPM8被完全序列验证并用于HEK293细胞系的转染。将用TRPM8基因稳定转染的HEK293细胞保持在最低必需培养基中。通过电穿孔用pcDNA3/hTRPM8载体转染细胞，然后用含有0.8mg/ml G418的培养基选择细胞10-15天。
[0406] 使用以下商购化合物作为TRPM8通道参照化合物以测试HEK293/hTRPM8细胞系的激动和拮抗活性：
[0407] 活化剂：甲醇(SIGMA目录号M2772)WS-3，(N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺)(SIGMA目录号W345501)
[0408] 阻断剂：辣椒平(Capsazepine)(SIGMA目录号C191)
[0409] 使用FLIPR仪器进行实验活性测定。
[0410] 在FLIPR384基于1mM薄荷醇响应选择功能性克隆。选择两个最佳响应克隆，以1个细胞/孔的细胞密度稀释，并在FLIPR384用1mM薄荷醇分析。
[0411] 使用钙依赖性荧光信号分析TRPM8受体对参考激动剂，薄荷醇的响应。
[0412] 还在HEK/TRPM8克隆上在电压钳配置中获得膜片钳记录，以验证受体药理学并确定激动剂剂量–响应曲线和EC50值。将HEK293细胞于室温保持在具有1.5-2.5MΩ电阻的火抛光硼硅酸盐玻璃移液管上，用于记录施用药物后的电流。薄荷醇的施用在所选的HEK/hTRPM8克隆中诱导剂量依赖性内向电流(计算的EC50值＝58μM)。在未转染的HEK293细胞中没有记录到薄荷脑诱导的电流。
[0413] 为了确定辣椒平对于薄荷醇激动剂响应的拮抗活性并验证在不同天数的实验中384
拮抗剂响应稳定性，在FLIPR 在24小时后在可变浓度的拮抗剂(100nM至316μM)存在下分析选择的TRPM8的克隆。所选择的克隆显示非常好的拮抗活性的稳定性和再现性(计算的IC50值＝20μM)。
拮抗剂响应稳定性，在FLIPR 在24小时后在可变浓度的拮抗剂(100nM至316μM)存在下分析选择的TRPM8的克隆。所选择的克隆显示非常好的拮抗活性的稳定性和再现性(计算的IC50值＝20μM)。
[0414] 总之，最好的克隆的特征在于：1-药理学：对不同实验的激动EC50和拮抗IC50测定；
[0415] 2-最佳细胞密度和接种时间；
[0416] 3-DMSO敏感性；
[0417] 4-配体稳定性；
[0418] 5-膜片钳分析。
[0419] b.设置用于鉴定TRPM8拮抗剂的筛选
[0420] 使用以下商购化合物作为配体：
[0421] 活化剂：冷却剂10(Takasago CAS N.87061-04-9)
[0422] 阻断剂：辣椒平(SIGMA目录号D_5879)
[0423] 使用FLIPRTETRA仪器进行实验活性测定。
[0424] 将用TRPM8基因稳定转染的HEK293细胞保持在最低必需培养基中。
[0425] 在384孔微量滴定板形式中使用Ca2+迁移依赖性荧光信号来分析TRPM8细胞系对化合物库的响应。使用带有ICCD相机的FLIPRTETRA(MDC)进行分析。
[0426] 试验的执行涉及三种微量滴定板的使用：
[0427] 1.试验板，含有负载染料的细胞，并如下制备：
[0428] 将细胞以15000c/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的384孔微量滴定板的完全培养基(25μl/孔)中。
[0429] 接种后24小时，通过微型板清洗器用台式(Tyrode)试验缓冲液洗涤细胞板，并在每个孔中留下10μL台式试验缓冲液。
[0430] 然后通过 移液器将细胞用10μL/孔的Fluo-4NW染料溶液负载。将每瓶Fluo4-NW染料(Molecular Probes目录号F36206，组分A)重悬于8mL台式试验缓冲液中，并补充100μL水溶性丙磺舒(MolecularProbes目录号F36206，组分B)。
[0431] 将负载染料的细胞板于室温温育1h。
[0432] 2.化合物稀释板，含有稀释的测试化合物，如下配制：
[0433] 1列：含有试验缓冲液加最终0.5％DMSO的孔
[0434] 2列：在第一次注射中的最大信号控制(最大响应：EC100处的冷却剂10，100μM)和第一次注射中的最小信号控制(试验缓冲液加最终0.5％DMSO)之间交替的孔；
[0435] 3-22列：含有试验缓冲液加最终0.5％DMSO的孔。向这些孔中以3x浓度加入待测试的化合物。
[0436] 23列：在试验缓冲液加最终0.5％DMSO中在第二次注射试验中的最大信号控制(试验缓冲液)和第二次注射中的最小信号控制(拮抗剂辣椒平IC100，50μM)之间的交替孔；
[0437] 24列：含有辣椒平(拮抗剂)的孔，8个浓度，一式两份，在试验缓冲液加最终0.5％DMSO中的最终浓度为50μM、25μM、6.25μM、3.15μM、1.56μM、780nM、309nM。
[0438] 3.活化剂板，含有EC80处的激动剂冷却剂10，如下配制：
[0439] 1列：冷却剂10(激动剂)8个剂量响应浓度，一式两份，在试验缓冲液中终浓度为100μM、31.6μM、10μM、3.16μM、1μM、316nM、100nM、31.6nM；
[0440] 2-24列：在试验缓冲液中EC80处(3倍浓缩，最终20μM)的冷却剂10(激动剂)。
[0441] 根据包括以下步骤的程序进行测试：
[0442] 1.通过FLIPRTETRA将化合物板的孔中所含的样品加入到试验板的相应孔中，从而导致在测试化合物的3-22列中以3x浓度向试验板的细胞中添加。在试验孔中不进行混合，并且记录发射的荧光信号300秒。
[0443] 2.通过FLIPRTETRA将活化剂板的孔中所含的样品加入到试验板的相应孔中，从而导致在除了测试化合物之外还在激动剂化合物的试验板3-22列中添加。记录发射的荧光信号180秒。
[0444] 1、2、23和24列用作对照。特别地：“第一次注射中的最大信号控制”表示EC100处的冷却剂10激动剂响应，“第二次注射中的最大信号控制”表示在预注射试验缓冲液存在下EC80处(10μM)的激动剂，“在第一次注射中的最小信号控制”对应于试验缓冲液注射，并且“第二次注射中的最小信号控制”表示在预注射的参照拮抗剂辣椒平以IC100(50μM)存在下的EC80(20μM)处的激动剂。
[0445] 在靶激活(TA)阶段期间，在EC80处参照激动剂的注射在MAX信号对照孔中给出荧光信号的增加，其中预先注射CA中的试验缓冲液，而由于参照抑制剂辣椒平的预注射，在MIN信号对照孔中的响应完全被抑制。
[0446] 该试验的目的是找到TRPM8活性的拮抗剂；为此目的，测量了在TA阶段期间荧光信号的变化。
[0447] 计算和分析几个参数(Z'因子、板间变异性(variability)、板内变异性、日间变异性、拮抗剂剂量响应和IC50测定、激动剂剂量响应和EC50测定)。
[0448] 对于拮抗剂剂量响应和IC50测定，包括辣椒平(参照拮抗剂)作为对照，并计算所有试验化合物的IC50值。
[0449] 测试了化合物1-45，并且都显示2μM以下的IC50值；大多数化合物具有0.1μM以下的IC50，其中一些具有0.03μM以下的IC50。
[0450] 实施例47
[0451] 体内活性的评价
[0452] 疼痛的慢性压迫性模型
[0453] 将根据Bennett GJ等人，Pain.33:87-107,1988所述的方法通过坐骨神经的结扎诱导神经性疼痛行为。简言之，将雄性斯普拉-道来氏(Sprague-Dawley)大鼠麻醉(100mg/kg氯胺酮和10mg/kg甲苯噻嗪i.p.)，并且通过穿过股二头肌的钝性分离，将左坐骨神经暴露在大腿水平。在坐骨神经的三根分叉部附近，约12mm的神经将被剥离粘附的组织，并且四根结扎物将以约1mm的间距松弛地系在其周围，使得上神经的循环将被保持。如此受影响的神经的长度为6-8mm长。在手术后的第二天允许动物恢复并使用。假手术动物代表手术但未结扎的大鼠。
[0454] 进行研究以确定化合物2的抗痛觉超敏作用。在结扎后第7和14天，神经性大鼠接受单剂量的化合物2；在治疗后1、3和5h，使用动态足底触觉计(DPA)和丙酮滴降来评价机械性和冷痛觉超敏。
[0455] 所有数据表示为平均值±SEM。使用GraphPad Prism 4.01进行数据分析。通过双因素方差分析进行统计分析，视情况随后进行用于多重比较的邓尼特检验。统计学显着性设定为p<0.05。
[0456] 在神经诱导的损伤后第7天和第14天以10mg/kg的剂量口服施用化合物2，在施用后3小时和5小时显著减弱冷和机械性痛觉超敏。根据其药代动力学属性，在处理后3小时达到最大活性(对两个参数具有约50％的抑制作用，图1a、1b、2a和2b)。
[0457] 实施例48
[0458] 选择性分析
[0459] a.GPCR选择性
[0460] 使用放射性配体结合试验测试化合物2以评价对克隆的人GPCR(G-蛋白偶联受体)的活性。以10μM一式两份测试化合物，结果总结于表1中。
[0461] 表1
[0462]
[0463]
[0464] 从表1可以注意到，化合物2对众所周知参与疼痛控制的广泛范围的选择的GPCR(包括毒蕈碱M3、CB2、BK1，αeβ肾上腺素能)显示出高选择性。这些数据支持化合物2和一般所有本发明化合物观察到的体内功效潜在强烈地依赖于TRPM8阻断。
[0465] b.离子通道选择性
[0466] 为了更具体地解决潜在的选择性问题，对化合物2进行针对TRPV1和TRPV4离子通道以及针对TRPA1的反分析，TRPV1和TRPV4离子通道都参与伤害感受(Jhaveri MD,等人2005.Eur.J .Neurosci .22(2):361–70 ,Brierley SM等人,2008,
Gastroenterology.2008Jun；134(7):2059-69)。结果总结于表2中。
Gastroenterology.2008Jun；134(7):2059-69)。结果总结于表2中。
[0467] 用钙流入试验评价化合物2作为TRPV1拮抗剂的能力。在阳性对照激动剂(辣椒素)存在下引发的信号设定为100％，并且在拮抗剂(钌红)存在下的信号设定为0。平行地，用钙流入试验评价化合物2作为TRPV4拮抗剂的能力。在阳性对照激动剂(GSK1016790A)存在下引发的信号设定为100％，并且在拮抗剂(钌红)存在下的信号设定为0。用钙流入试验评价化合物2作为TRPA1拮抗剂的能力。在阳性对照激动剂(异硫氰酸烯丙酯，AITC)存在下引发的信号设定为100％，并且在拮抗剂(钌红)存在下的信号设定为0。
[0468] 表2
[0469]化合物 IC50(TRPV1) IC50(TRPV4) IC50(TRPA1)
2 >105M >105M >105M
2 >105M >105M >105M
[0470] 数据强烈地突出了化合物2对TRPV1、TRPV4和TRPA1的极大选择性，因此证实了其选择性作用机制。
[0471] 实施例49
[0472] ADME和PK评价
[0473] 评价化合物2的ADME性质和药代动力学属性。结果总结于表3和表4中。
[0474] 表3
[0475]
[0476] 表4
[0477]
[0478] a IV 5mg/kg；PO 10mg/kg
[0479] 化合物2在10μM的最大浓度下对任何人细胞色素同种型没有影响，因此排除了潜在的药物药物相互作用。此外，对hERG通道没有观察到作用，因此排除了临床开发期间的潜在心脏毒性作用。
[0480] 化合物2的低logD值使得当需要ip、iv和i ves应用时特别适用，特别是在治疗泌尿系统疾病中。同时，相对高的血浆半衰期(2.94h)和高的口服生物利用度(F＝100％)可使其成为治疗慢性疾病，例如炎症性和神经性疼痛的理想候选物。
[0481] 表5
[0482]
[0483]
[0484]
[0485]
[0486]
[0487]
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