子宫内膜异位症是妇科常见病、多发病，也是妇科难治疾病之 一，其发病率呈上升趋势。本病临床表现为痛经、不孕、盆腔结节 或包块等。中医学认为，子宫内膜异位症是异位的内膜有周期性的 出血，蓄积于局部，并引起其周围组织纤维化，此为“离经之血”， 称蓄血或瘀血。其病位在下焦，胞宫、胞络为病。其根本病机就是 瘀血阻滞。现有技术中有许多中药组合物用于治疗子宫内膜异位症。 例如CN 1076365A中公开的“异位安”冲剂，它是由香附、延胡索、 桂枝、丹参、三棱、莪术制成。CN 139723A公开了一种复方治疗子 宫内膜异位症，它是由雷公藤、三棱和莪术制成。金季玲在《辽宁 中医杂志》1994，21(6)第6页公开了加味桂枝茯苓丸治疗子宫内 膜异位症，它是由三棱、莪术、芍药、丹参、桂枝、茯苓等12味中 药组成，但有效率只有83.2％。常暖等在《中医杂志》1997，38(8) 第488-490页公开了妇痛宁，它是由血竭、莪术、三棱、丹参、鳖 甲、等9味中药组成。本发明人在《中医杂志》1995，36(5)第296-294 页中公开了莪棱合剂，它是由三棱、莪术各6克、丹参、赤芍、浙 贝母、鳖甲各15克、郁金、枳壳各12克、鸡内金、当归各10克、 水蛭4.5克制成。它治疗子宫内膜异位症的总有效率达到81.0％。尽 管如此，它的疗效仍不够理想。为此，发明人在莪棱合剂的基础上 进一步进行研究，对组方药味加以精简，并调整各药的用量，从而 提高疗效，降低副作用，也更利于中成药的制备和质量控制。经过 大量的筛选和实验，发明人意外地发现并经实验研究验证将药味由 11减少为8味，并且调整药味的用量，尤其是降低水蛭的用量，可 以获得比莪术合剂更好的疗效，总有效率达到90.8％，同时也大大 降低了副作用，从而完成了本发明。
发明目的
本发明的目的是提供一种治疗子宫内膜异位症疗效更好副作用 更小的中药组合物。
本发明的另外一个目的是提供该中药组合物的制备方法。

本发明药物由有效成分和/或药学上可接受的赋形剂组成，其中 所述的有效成分是由下列用量的中药原料制成的：
莪术8-15％、三棱8-15％、丹参14-20％、郁金10-15％、鳖甲 14-20％、赤芍14-20％、水蛭2-5％和枳壳10-15％。
为了获得更好的疗效，优选中药原料的用量为：莪术9-12％、 三棱9-12％、丹参15-18％、郁金11-14％、鳖甲15-18％、赤芍15-18％、 水蛭3-4％和枳壳11-14％。
为了获得最佳疗效，更优选中药原料的用量为：莪术10％、三 棱10％、丹参16.7％、郁金13.3％、鳖甲16.7％、赤芍16.7％、水蛭 3.3％和枳壳13.3％。
制备本发明药物的方法可以是称取上述用量的莪术、三棱、丹 参、郁金、鳖甲、赤芍、水蛭和枳壳，直接将中药原料分别干燥研 粉，混匀制成散剂。也可以将上述中药原料进行提取精制如水提或 60-80％乙醇提取，回收或浓缩，与药学上可接受的赋形剂制成各种 剂型如胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液等。
本发明的中药组合物是在莪棱合剂的基础上进一步改进配方， 将三棱、莪术、丹参、赤芍、浙贝母、鳖甲、郁金、枳壳、鸡内金、 当归和水蛭11味减少浙贝母、鸡内金和当归，变成三棱、莪术、丹 参、郁金、赤芍、鳖甲、枳壳和水蛭8味，其中君药为莪术和三棱； 臣药为丹参和郁金；佐药为鳖甲、赤芍和水蛭；使药为枳壳。增加 君药的用量，加强了活血化瘀和消癥散结的功用，降低佐药水蛭的 用量，减少了由此带来的不良反应。经过配方的调整，本发明药物 药味精简，功效加强，经过临床验证治疗子宫内膜异位症的有效率 由莪棱合剂的有效率80％上升为90.8％，不良反应明显降低。
本发明药物具有活血化瘀、行气、消癥散结的功效，它是通过 理气活血而止痛，化瘀散结而消癥，解郁调经而助孕，能够显著降 低子宫内膜异位症患者的血黏度、血浆纤维蛋白原、红细胞压积， 从而改善盆腔循环。与西药丹那唑相比，改善痛经作用和子宫内膜 异位症患者血清EMAb阴转率两者无显著性差异，但是使不孕患者 的受孕率相对高于丹那唑，并且该药物长期服用无肝功能受损等副 作用，因而优于丹那唑。
具体的实施方案
实施例1：胶囊的制备
称取莪术9g、三棱9g、丹参15g、郁金12g、鳖甲15g、赤芍15g、 水蛭3g和枳壳12g，分别将其干燥，研粉，混合均匀，装入胶囊。
实施例2：片剂的制备
称取鳖甲16g加水煎煮20分钟，再加入莪术10g、三棱8g、丹参14g、 郁金15g、赤芍17g、水蛭3g和枳壳17g，共同煎煮两次，合并煎 液，浓缩成稠膏，加入淀粉制粒，加入硬脂酸镁，压片，包衣。
实施例3：颗粒剂的制备
称取莪术8g、三棱15g、丹参16g、郁金13g、鳖甲15g、赤芍15g、 水蛭3g和枳壳15g，加70％的乙醇回流提取10-20小时，回收乙醇， 浓缩成稠膏，加入淀粉制粒。
试验例1 对大鼠实验性子宫内膜异位症的作用
1材料：
动物：清洁级雌性成熟未交配过的Wistar大鼠，体重180-220g， 由中山医科大学实验动物中心提供。合格证号：医动字第26-98A011。
清洁级环境饲养。
试剂：TXB2、6-keto-PGF1α放免试剂盒，由扬州医学院提供。IL-2 放免试剂盒，由北京东亚免疫技术研究所提供。Alsever溶液，临时 配制。
灌胃用药：将本发明药物分别配制成30％、7.5％两种浓度。丹那唑 由江苏扬州制药厂生产，批号：970102。将药物配成1％的浓度。均 于4℃冰箱保存备用。
试验方法
2.1 动物模型的建立：具体方法如下：(1)选用健康成熟未交配的雌 性大鼠，每日定时进行阴道涂片检查，选择动情周期4-5天并连续 有两个正常动情周期的大鼠，在第三个动情周期的动情期，将大鼠 分别进行手术造模。(2)手术在无菌条件下，以3％的戊巴比妥钠 1.5mm/kg腹腔内麻醉，常规消毒后剖腹切取右侧宫角处的一段子 宫，长约1厘米，迅速将其置于生理盐水中分离，将分离出的子宫 内膜剪切成5mm×5mm大小的两块，将上皮层反向对着体壁，将组 织块四角缝固在腹壁上，左右各一，关腹前予以庆大霉素生理盐水 溶液冲洗腹腔，最后逐层关腹，清洁级环境饲养。(3)4周后再次 剖腹观察移植物生长状况，手术成功的标志为：移植物体积增大， 出现液体积聚，抑制物被结缔组织和大网膜覆盖，并有血管形成。 同时取移植物送病检证实内膜成活。
2.2 分组即给药方法：将模型成功者随机分成四组：模型对照组，本 发明药物高浓度组，本发明药物低浓度组，丹那唑组。用药组均于 造模后的31天开始给药，其中高、低剂量组分别给予30％、7.5％ 浓度药液，每日均按5.6ml/kg，丹那唑组每日按4.2ml/kg灌胃，模 型对照组每日生理盐水3ml灌胃，另设正常组大鼠10只，常规饲养。 本发明药物低剂量组及丹那唑用药量均按单位体表面积等效换算， 共给药1月。
2.3 指标检测方法：TXB2、6-keto-PGF1α。测定：取全血4ml置于 含2％EDTA-Na2的抗凝塑料试管中，4℃离心分离血浆，取血清置于 -4℃以下保存。测定方法参照药盒说明书。IL-2测定：取外周血2ml， 注入试管中待凝固后，挑动凝血，置于4℃离心，取上清置于低温 冰箱中保存。测定方法参见试剂盒说明书。
腹腔液巨噬细胞吞噬功能测定：采用鸡红细胞体内半吞噬法观 察腹腔巨噬细胞的吞噬指数和吞噬百分率。参照《中药药理实验方 法指导》，计数200个巨噬细胞，并按下列公式计算吞噬指数及吞噬 百分率，吞噬指数＝被吞噬的CRBC/巨噬细胞数(吞的)；吞噬百 分率＝吞噬CRBC的巨噬细胞数/200巨噬细胞数(吞及未吞的) 100％。
病理切片：常规病理切片制备方法。切取异位子宫内膜块，以 10％甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，HE染色，光镜检查。所取组 织块皆于最大直径处切片。
电镜观察：按常规电镜标本制备法制备标本。将组织块修成1mm3 小块，在2.5％戊二醛与2％多聚甲醛混合液中固定3小时，用0.1M 磷酸缓冲漂洗3次后，置于1％四氧化锇溶液中固定1.5小时；同 上法用缓冲液漂洗，以不同浓度的丙酮溶液阶梯脱水，Epon812浸 透，包埋，聚合；包埋块在光镜下定位后超薄切片，切片用铀、铅 双重染色，置于JEM-1200EX透射电镜下观察组织块的超微结构。
2.4 统计方法：配对资料采用t检验，率的比较用u检验。所有统计 工作均经计算机采用SPSS for Windows(ver 6.0)软件进行统计分 析处理。
3 结果
3.1 对子宫内膜异位症大鼠外周血的TXB2、6-keto-PGF1α。的影响： 造模后大鼠外周血的TXB2含量明显下降(P＜0.05)，6-keto-PGF1α。 含量下降更明显(P＜0.01)，6-keto-PGF1α。/TXB2的比值与造膜前 相比明显降低，两者相比差异有极显著性(P＜0.01)。经随机分组给 药后，各给药组与模型组相比TXB2含量均增加，其中尤以本发明 药物低剂量组为明显(P＜0.01)；各给药组6-keto-PGF1α。含量均较 模型组明显增加(P＜0.01)，6-keto-PGF1α/TXB2的比值上升，各给 药组与模型组相比差异有显著性(P＜0.01)。结果见表1。
表1 各组大鼠TXB2、6-keto-PGF1α的变化比较(X±s)   组别   鼠   数   (   只   )   TXB2(pg/ml)   6-keto-PGF1α   (pg/ml)   6-keto-PGF1α   /TXB2   造模前   70   572.38±189.68   141.87±40.09   0.268±0.123   造模后   60   455.29±158.62   54.58±30.50   0.143±0.065   本发明药物的高   剂量   15   543.57±120.52*      143.67±20.47**      0.278±0.083**   本发明药物的低   剂量   13   572.13±110.13**      139.82±54.09**      0.275±0.077**   丹那唑   15   509.43±104.43*      127.67±54.13**      0.262±0.134**   模型组   15   427.21±160.96   50.59±22.02   0.124±0.043
与造模前比较，P＜0.01，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.2 对子宫内膜异位症大鼠外周血IL-2的影响：造模后外周血IL-2 含量较造模前明显升高(P＜0.01)。给药后，本发明药物高、低剂量 组及丹那唑组外周血含量较模型组明显下降，经统计分析处理，差 异均有非常显著性(P＜0.05)，而各给药组与造模前相比差异无显著 性(P＞0.05)。结果见了表2。
表2 各组大鼠外周血IL-2的变化比较(X±s)   组别   鼠数(只)   IL-2(ng/ml)   造模前   70   5.54±1.15   造模后   60   7.82±1.55   本发明药物的高剂量   15   4.74±0.92*   本发明药物的低剂量   13   4.31±0.53*   丹那唑   15   4.20±0.64*   模型组   15   7.79±1.25
与造模前比较，P＜0.01，与模型组比较，*P＜0.05
3.3 对子宫内膜异位症大鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响：模型对照 组的腹腔巨噬细胞吞噬百分率及吞噬指数均较正常组明显增加，两 者相比差异具有极显著性(P＜0.01)。给药后各组中尤以丹那唑及高 剂量组的腹腔巨噬细胞吞噬百分率及吞噬指数明显降低，与模型对 照组相比差异有显著性(P＜0.05)。低剂量组虽然吞噬百分率有所下 降，但无统计意义(P＞0.05)，其吞噬指数则与模型对照组比较有明 显降低(P＜0.05)。结果见表3。
表3 对腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响(X±s)   组别   鼠数   (只)   吞噬百分率   (％)   吞噬指数   正常对照组   10   28.1±3.72   1.09±0.25   模型对照组   10   38.4±5.77   1.92±0.13   本发明药物的高剂量   15   30.3±3.58*   1.27±0.44*   本发明药物的低剂量   13   35.2±4.41   1.35±0.18   丹那唑   15   32.4±4.23*   1.28±0.33*
与造模前比较，P＜0.01，与模型组比较，*P＜0.05
3.4 对子宫内膜异位症大鼠病理组织形态的影响：光镜下可见模型组 移植的内膜存活并沿腹壁表面生长，形成锯齿状或环状封闭结构， 表面上皮明显增生成柱状，并有小囊肿形成，腺体呈缝隙状和高柱 状，腺上皮呈立方状，间质致密，腺腔中可见到大量含铁血黄素细 胞及泡沫细胞，血管丰富。给药后见各组异位内膜组织呈缝隙状改 变，表面上皮矮立方状，囊肿大部分消失，可见萎缩腺体，表面血 管减少，间质细胞小而稀疏。
3.5 对子宫内膜异位症大鼠异位内膜超微结构的影响：电镜下模型组 可见异位内膜上皮细胞表面有发达的微绒毛及细长的纤毛，胞浆中 有丰富的细胞器，如高尔基体、核糖体、线粒体等，可见溶酶体及 分泌颗粒。而各给药组可见异位内膜上皮细表面微绒毛短小稀疏， 几乎见不到纤毛，胞核大，外形不规则，胞浆少，胞浆中的高尔基 体、线立体数量明显减少，粗面内质网扩张，并有脱颗粒现象，另 可见大量的凋亡小体。各给药组中尤以高剂量组及丹那唑组改变明 显。
试验例2
临床资料：子宫内膜异位症诊断标准和痛经积分标准均按卫生部颁 布的《中药新药治疗盆腔子宫内膜异位症临床研究指导原则》确定。
纳入标准：凡符合子宫内膜异位症诊断标准均可纳入。
排除标准：(1)合并有子宫肌瘤、心脑血管、肝、肾及造血系统等 严重疾病患者，精神病患者；(2)由其他原因导致的痛经、不孕或 盆腔包块、结节者；(3)不符合纳入标准、未按规定用药、对药物 过敏或资料不全，无法判断疗效者。
选择1995年1月至1998年12月在广东省中医院子宫内膜异位 症专科确认的子宫内膜异位症患者共97例，按就诊顺序随机分为治 疗组65例和对照组32例。治疗组平均年龄33.4±5.8岁；痛经者32 例。不孕者19例，盆腔包块、结节者33例。对照组平均年龄33.7±6.4 岁，痛经者19例。不孕者13例，盆腔包块、结节者24例。经统计 学分析，两组患者的年龄、症状分布情况均相当，两组之间具有可 比性(P＞0.05)。
治疗及观察方法
治疗组：本发明药物，口服，每日3次，每次6粒；对照组： 丹那唑(江苏立达制药厂产品)口服，每日2次，每次0.2克。连 续治疗6个月。治疗期间，两组均停用其它治疗药物。
观察指标：治疗前后，两组患者的主要临床表现，如痛经积分、 盆腔包块或结节大小和不孕患者受孕率；两组患者血清EMAb的转 阴率；治疗组全血黏度、纤维蛋白原及血液流变学指标变化。
疗效标准及结果
按中国中西医结合学会妇产科专业委员会第三届学术会议的“修 订标准”。
结果：治疗组痊愈9例，显效17例，有效33例，无效6例， 愈显率40.0％，总有效率90.8％。对照组痊愈2例，显效11例，有 效13例，无效6例，愈显率40.6％，总有效率81.3％。两组愈显率 和总有效率差异无显著性(P＞0.05)。
对子宫内膜异位症痛经积分的影响：治疗组30例计算治疗前后 痛经积分，治疗前平均10.17±2.29，治疗后5.34±3.53，治疗组治疗 前后的痛经积分差异有极显著性(P＜0.01)。
对子宫内膜异位症不孕患者妊娠情况的影响：治疗组不孕者19 例，治疗后受孕9例；对照组不孕者13例，治疗后受孕1例。治疗 组受孕率显著高于对照组(P＜0.05)。
对子宫内膜异位症患者盆腔包块大小(三径线之和)的影响： 治疗组中有包块者33例，疗前平均为14.83±4.12cm，疗后平均为 11.86±4.38cm；对照组中有包块者24例，疗前平均为15.76±4.85cm， 疗后平均为9.22±4.63cm。两组治疗前后盆腔包块大小均有显著性差 异(P均＜0.01)，但治疗后对照组明显小于治疗组(P＜0.05)。
对子宫内膜异位症患者血清EMAb阴转率的影响：治疗组疗前 EMAb阳性27例，疗后转阴14例，转阴率51.9％；对照组疗前EMAb 阳性16例，疗后转阴9例，转阴率56.3％。两组转阴率比较差异无 显著性(P＞0.05)。
对子宫内膜异位症患者血液流变学的影响：本发明药物能明显 降低气滞血瘀型子宫内膜异位症患者全血比黏度(高切)和血浆比 黏度(P均＜0.01)，减少血浆中纤维蛋白原含量和红细胞压积(P均 ＜0.01)。见附表1。
表1 治疗组治疗前后血液流变学指标的变化(X±S)   例   数   治疗前   治疗后   全血比黏度(高切)   (mPa.s)   65   5.40±0.59   4.56±0.90*   全血比黏度(低切)   (mPa.s)   65   7.69±1.23   7.22±1.26   血浆比黏度(高切)   (mPa.s)   65   1.89±0.21   1.77±0.14*   纤维蛋白原(g/L)   65   3.01±1.25   2.51±0.76*   红细胞聚积指数   65   1.51±0.22   1.42±0.25   红细胞压积(％)   65   41.47±3.18   38.37±3.97*
*与治疗前比较P＜0.01。