作为抗菌剂的新噁唑烷酮衍生物
阅读：847发布：2022-07-19
专利汇可以提供作为抗菌剂的新噁唑烷酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开新的通式(I)的噁唑烷 酮 的氟喹诺酮衍 生物 和获得它们的方法，对应的药物组合物及其用于制备 治疗 微生物 感染的药物的用途。这些新的化合物用作 抗菌剂 。本发明还公开了根据通式(II)的非那烯类化合物。，下面是作为抗菌剂的新噁唑烷酮衍生物专利的具体信息内容。
1.通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物或任何几 何异构体、光学异构体或其异构体任何比例的混合物或其多晶型物：
其中：
X：CR6或N；
R1：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、2-羟基乙基、2-氟乙 基或者任选被1或2个氟原子取代的苯基；
R2：H、C1-C4烷基或苯基；
R3：H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、氨基；
R4：H或卤素；
R6：H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基或者R1和R6一起形 成以下结构的桥
R5：H、卤素、OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，或卤代C1-C4烷基；
A：-CH2-NH-R7、-CHOH-C≡CH；
其中R7：异噁唑基、-CO-R8、-CS-R8、-CS-OR8、-COOR8、CONHR8、 -CSNHR8、-SO2-R8或
其中
R8：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4链烯基、芳基、被C1-C4烷 氧基取代的C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、氰基或氨基；
R9：H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、OH、C1-C4烷氧基、NR12R13、NO2、 卤素或CO-R12；
R12和R13：独立地为H或C1-C4烷基；
W：
其中R10和R11独立地为H或C1-C4烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1为环丙基、乙基、2- 氟乙基、苯基或二氟苯基，或者R1和R6一起形成以下结构的桥：
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于R6为H、CH3、OCH3、OCHF2、 F或Cl。
4.根据权利要求3的化合物，其特征在于R6为H或F。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于R4为F或Cl，且R3为 H。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于W为
其中R10和R11如权利要求1定义。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于噁唑烷酮环的C5当 A＝-CH2-NH-R7时具有(S)构型，而当A＝-CHOH-C≡CH时具有(R)构型。
8.根据权利要求1-6的化合物，其特征在于它选自以下的一种：
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-7-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-氮杂庚环-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧 代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a- 氮杂-非那烯-5-甲酸-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1- 氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸-1-环丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-氧代-噁 唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸-1-环丙基-7-(4-{4-[5-(S)-(乙氧基羰基氨基甲基)-2-氧代-噁 唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸-1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-丙 烯酰基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧 代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸-1-环丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-氧代 -噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-5-[5-(R)-(1-(R，S)- 羟基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}哌嗪-1-基)-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-(2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3- 基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(R)-(1-羟基-丙 -2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二 氢-[1，8]-二氮杂萘-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]-二氮杂萘3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]-二氮杂萘-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3- 基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸-1-乙基-6，8-二氟-7-(4-(2-氟-4-(5-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(3-丙基-硫脲 基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸-1-环丙基-6-氟-7-[4-{2-氟-4-[5-(s)-(甲磺酰基氨基-甲 基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]苯基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸 乙酯
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(2，2，2-三氟 -乙酰基氨基)-甲基)-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(苯甲酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸乙酯
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a- 氮杂-非那烯-5-甲酸甲酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a- 氮杂-非那烯-5-甲酸乙酯-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸甲酯-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸乙酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1- 氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸甲酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢 -6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸乙酯-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸甲酯-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]-二氮杂萘-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯-1-乙基-6，8-二氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)- 甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸乙酯。
9.用于获得根据权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其特征 在于它包括通式(II)的化合物与通式(III)的化合物的反应：
其中：
A’为：
a)-CH2-NH-R7
b)-CHOH-C≡CH
c)
Y为离去基团，例如卤素原子(F、Cl、Br、I)、对甲苯磺酸酯或 甲磺酸酯基团等；
R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有权利要求1定义的含义；
GP为胺保护基。
10.获得根据权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中A为 -CH2-NH-R7，而R7不同于异噁唑，其特征在于它包括式(V)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有权利要求1定义的含义，
与式(VI)的化合物或式(VII)的化合物的反应
R7-L R8-N＝C＝Z
(VI) (VII)
其中L为良好的离去基团，如卤素原子(F、Cl、Br、I)、甲苯磺 酸酯或甲磺酸酯基等；
Z为氧或硫，而R7和R8具有权利要求1定义的含义，且R7不同于 异噁唑。
11.用于获得权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中A为 -CH2-NH-R7，而R7为异噁唑，其特征在于它包括通式(VIII)的化合物 与异噁唑基-3-胺的反应：
其中
-OL2代表良好的离去基团，例如芳基或甲基磺酸的残基，所述基 团被取代或未被取代，优选被甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基取代；
-R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有权利要求1定义的含义；
所述的胺被胺保护基保护。
12.用于获得根据权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中 R2为氢，其特征在于它包括式(IX)的硼螯合物的水解
其中Rx可以是F或CH3COO-；
A、R1、R3、R4、R5、X和W具有权利要求1定义的含义。
13.用于获得根据权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中A 为-CHOH-C≡CH，其特征在于它包括式(IV)的化合物与2，3-羟基-戊-4- 炔基对甲苯磺酸酯的反应：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有权利要求1定义的含义。
14.根据权利要求11-13之任一项的方法，其特征在于它包括任 选使所得的产物经历以下最终步骤的一步或多步：
a)将通式(I)的化合物转化为另一种通式(I)的化合物；
b)除去保护基；
c)制备式(I)的化合物的药理学上可接受的盐和/或其药理学上可 接受的溶剂化物。
15.式(V)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有权利要求1定义的含义。
16.式(X)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有权利要求1定义的含义。
17.式(XI)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有权利要求1定义的含义。
18.包含根据权利要求1-8之任一项的通式(I)的化合物的药物组 合物，所述组合物用作一种药物。
19.根据权利要求1-8之任一项的通式(I)的化合物用于制备治疗 人或温血动物的微生物感染的药物组合物的用途。
20.包含治疗活性量的根据权利要求1-8之任一项的通式(I)的化 合物和适量的至少一种赋形剂的药物组合物。
发明领域
发明背景
现在药物工业已有多年没有寻求新的特异性地针对革兰氏阳性菌 如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分枝杆菌的抗菌剂。但是革兰氏阳性 菌具有特殊重要性的原因是它们以惊人的速率对常规使用的抗菌剂产 生耐药性，因而成为难以治疗和从医院环境中根除的生物体。这些菌 株的实例为耐甲氧西林的葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素的肠球菌 (VRE)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素的肺炎葡萄球菌 (PRSP)等。
噁唑烷酮抗菌剂是最近的一类表现出高度抗革兰氏阳性生物活性 的合成药。由于它们的新的作用机理，这些化合物有效地抵抗敏感和 耐药性病理体，包括MRSA、MRSE和VRE。
已在专利文献中描述了多种抗菌噁唑烷酮，例如其中的某些引述 在：WO9507271、WO9323384、WO9854161、WO9514684、WO9721708、 WO9514684、WO9730981、WO9737980、WO9801447、WO9912914、 WO9613502。
所有这些专利描述噁唑烷酮作为具有抗耐药性革兰氏阳性生物体 的活性的化合物。
由于即使是最近使用的抗菌剂也不断出现新的耐药性，期望研制 新的强有效的抗耐药性菌株的抗菌剂，优选具有宽抗菌谱的抗菌剂。
本发明提供新的噁唑烷酮衍生物，所述噁唑烷酮衍生物由于其具有 抗革兰氏阳性生物的活性而具有宽的抗菌谱，同时具有改进的抗革兰 氏阳性生物体的活性。
发明描述
本发明的目的是新的通式(I)的噁唑烷酮的氟喹诺酮衍生物、其药 学上可接受的盐或溶剂化物或任何几何异构体、光学异构体或其异构 体任何比例的混合物或其多晶型物：
其中：
X：CR6或N；
R1：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、2-羟基乙基、2-氟 乙基或者任选被1或2个氟原子取代的苯基；
R2：H、C1-C4烷基或苯基；
R3：H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、氨基；
R4：H或卤素；
R6：H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基或者R1和R6一起形 成以下结构的桥
R5：H、卤素、OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，或卤代C1-C4烷基；
A：-CH2-NH-R7、-CHOH-C≡CH；
其中R7：异噁唑基、-CO-R8、-CS-R8、-CS-OR8、-COOR8、CONHR8、 -CSNHR8、-SO2-R8或
其中
R8：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4链烯基、芳基、被C1-C4烷 氧基取代的C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、氰基或氨基；
R9：H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、OH、C1-C4烷氧基、NR12R13、NO2、 卤素或CO-R12；
R13和R13：独立地为H或C1-C4烷基；
W：
其中R10和R11独立地为H或C1-C4烷基。
优选R1为环丙基、乙基、2-氟乙基、苯基或二氟苯基或者R1和R6 一起形成以下结构的桥：
优选R6为H、CH3，OCH3、OCHF2、F或Cl。
更优选R6为H或F。
优选R4为F或Cl，而R3为H。
优选W为
其中R10和R11如前面定义。
本发明的化合物在噁唑烷酮环的C5位具有一个手性中心。根据 Cahn-Ingold-Prelog命名系统，优选的噁唑烷酮环的C5位的构型对 于其中的A＝CH2-NH-R7式(I)的化合物为(S)，而对于其中的 A＝-CHOH-C≡CH的式(I)的化合物为(R)。
而且，式(I)的化合物可以包含其它手性中心。可以理解本发明包 括这些光学异构体和非对映异构体和它们的任何比例的具有抗菌活性 的混合物。
优选的化合物选自以下一种化合物：
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-7-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-氮杂庚环-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧 代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a- 氮杂-非那烯(phenalen)-5-甲酸
-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1- 氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-1-环丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-氧代-噁 唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
-1-环丙基-7-(4-{4-[5-(S)-(乙氧基羰基氨基甲基)-2-氧代-噁 唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
-1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-丙 烯酰基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧 代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
-1-环丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-氧代 -噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-5-[5-(R)-(1-(R，S)- 羟基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}哌嗪-1-基)-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯
-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-(2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3- 基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(R)-(1-羟基-丙 -2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二 氢-[1，8]-二氮杂萘-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]-二氮杂萘3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]-二氮杂萘-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3- 基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
-1-乙基-6，8-二氟-7-(4-(2-氟-4-(5-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(3-丙基-硫脲 基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-1-环丙基-6-氟-7-[4-{2-氟-4-[5-(s)-(甲磺酰基氨基-甲 基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]苯基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸 乙酯
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(2，2，2-三氟 -乙酰基氨基)-甲基)-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(苯甲酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸乙酯
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a- 氮杂-非那烯-5-甲酸甲酯
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a- 氮杂-非那烯-5-甲酸乙酯
-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸甲酯
-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸乙酯
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1- 氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸甲酯
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢 -6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸乙酯
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸甲酯
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]-二氮杂萘-3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
-1-乙基-6，8-二氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)- 甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸乙酯。
在本发明中，术语“药学上可接受的溶剂化物”意指水合物或C1-C4 醇的溶剂化物。
在本发明中，术语“药理学上可接受的盐”包括碱金属如钠或钾 的盐和碱土金属如钙或镁以及与无机和有机酸形成的酸加成盐如盐酸 盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬 酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐和琥珀酸盐。
可以通过式(I)的化合物与适量的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化钙或氢氧化镁或甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钠等，在溶剂如醚、THF、 甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、二噁烷等或在溶剂的混合物中反应制 备药理学上可接受的盐。如果合适的话可以通过用酸如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸、富马酸、甲磺酸、柠檬酸、苯甲酸、富马酸、马 来酸、乳酸和琥珀酸，在溶剂如醚、醇、丙酮、THF、乙酸乙酯或溶剂 混合物中处理制备加成盐。
如果可能话，本发明的立体异构体可以通过在生产中使用单一对 映异构体形式反应物或者通过在单一对映异构形式的反应物或催化剂 存在下完成反应或者通过用常规方法拆分立体异构体的混合物而制 备。某些优选的方法包括拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸 等形成的非对映异构体盐。常用的方法含在以下文献中：Jaques等 人，″Enantiomers，Racemates和Resolution″(Wiley Interscience，1981)。
在本发明的定义中，C1-C4烷基，作为一种基团或基团的部分，意 指含有至多4个碳原子的直链或支链烷基。因此例如它包括甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
同样，C1-C4烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C2-C4链烯基例如包括乙烯基、烯丙基、丙烯基和1-丁烯基、2-丁 烯基和3-丁烯基。
卤代C1-C4烷基意指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的 C1-C4烷基。因此例如它包括氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、氟 乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、氯丙基等。
卤代C1-C4烷氧基意指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的 C1-C4烷氧基。因此例如包括氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、氯乙 氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、氯丙氧基等。
C3-C6环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明中的术语卤素指F、Cl、Br、I，优选F和Cl。
本发明中的术语芳基包括苯基和萘基，所述基团在其环的任何位 置任选被至多5个相同或不同的取代基取代，优选被至多2个相同或 不同的取代基取代。适宜的取代基包括卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、苯基。
本发明的化合物可以多种方法制备。它们可以下述的方法和有机 化学合成领域已知的方法，或者由该主题的专家所作的改型方法制备。
优选的方法包括但不限于下述的方法。所述反应在适于反应物和 所用的原料，并适于完成转化的溶剂中完成。有机合成的专家将认识 到分子中存在的官能团必须适合目标转化。在某些情况下这可能要求 修改合成步骤的次序或选择一种代替另一种方法的特定方法，以获得 本发明的目标化合物。而且，在下述的某些方法中，可能期望或需要 用常规的保护基保护本发明的化合物或中间产物中存在的反应官能 团。在Greene和Wuts(Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley和Sons，1999)中描述了多种保护基和它们的引入和 除去方法。这些所引述的所有文献整体结合作为参考。
可以通过式(II)的化合物与式(III)的化合物反应获得式(I)的化 合物：
其中：
A’为：
a)-CH2-NH-R7
b)-CHOH-C≡CH
c)
Y为离去基团，例如卤素原子(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸酯 (tosilate)或甲磺酸酯基团等；
R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有以上定义的含义；
GP为胺保护基。
可选择地，还可以通过式(IV)的化合物与2，3-二羟基-戊-4-炔对 甲苯磺酸酯反应获得式(I)的化合物，
其中A＝-CHOH-C≡CH，
其中R1，R2，R3，R4，R5，X和W的定义同上。
还可以使式(V)化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5，X和W的定义同上
与式(VI)化合物或与式(VII)化合物反应
R7-L R8-N＝C＝Z
(VI) (VII)
其中L良好的离去基团，如卤素原子(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸 酯或甲磺酸酯基等，
来制备式(I)化合物，其中A＝-CH2-NH-R7，并且R7不同于异噁唑；
Z为氧或硫，而R7和R8具有以上定义的含义，且R7不同于异噁唑。
还可以通过式(VIII)的化合物与异噁唑基-3-胺如Troc(2，2，2-三 氯乙氧基羰基)反应获得式(I)的化合物，其中A为-CH2-NH-R7，而R7 为异噁唑，
其中
-OL2代表良好的离去基团，例如芳基或甲基磺酸的残基，所述基 团被取代或未被取代，优选被甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基取代；
-R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有以上定义的含义；
所述的胺被胺保护基适当保护。
还可以通过水解式(IX)的硼螯合物而获得式(I)的化合物，其中其 中R2为氢：
其中Rx可以是F或CH3COO-；
A、R1、R3、R4、R5、X和W具有以上定义的含义。
而且如果需要的话，在这里所述的任一方法之后可以进行一步或 多步以下的任选步骤：
-将通式(I)的化合物转化成另一种通式(I)的化合物；
-除去任何保护基；
-制备式(I)的化合物的药理学上可接受的盐和/或其药理学上可 接受的溶剂化物。
式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应在有机溶剂中，在有机 碱存在下完成。优选反应在溶剂如吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲 基吡咯烷酮等中，在碱如三乙基胺、DBU、二异丙基乙基胺等存在下完 成。
式(IV)的化合物与2，3-羟基-戊-4-炔基对甲苯磺酸酯的反应在非 质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、THF，优选THF中，在低温下，优选 在-68℃下，在碱如正丁基锂、叔丁醇锂、LDA存在下，优选在正丁基 锂中完成。
式(V)的化合物与式(VI)的化合物的反应在有机溶剂如乙腈、二氯 甲烷或吡啶或有机溶剂与水的混合物中，在碱存在下完成。优选L为 Cl、EtO等，因此R7-L可以是酸、酸性氯化物、酐、酯、二硫酯、烷 基或芳基氯甲酸酯等。式(V)的化合物与式(VII)的化合物的反应优选 在吡啶中完成。
式(III)的化合物与氨基被适宜保护的异噁唑基-3-胺的反应在非 质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中，优选在N，N- 二甲基甲酰胺中，在0-70℃的温度下，和在强碱如氢化钠、叔丁醇锂、 叔丁醇钠、叔丁醇钾或酰胺钠，优选氢化钠存在下完成。
式(IX)的化合物的水解可以根据前面文献中所述的方法完成 (Masuhiro Fujita Chem.Pharm.Bull.(1988)，46 (5)，787-796，Joseph P.Sanchez J.Med.Chem. (1995)，38，4478-4487)。
对于Rx＝F，水解优选在醇-水混合物中，在碱存在下完成。就水- 醇混合物而言，优选使用乙醇-水或甲醇-水；就碱而言，优选使用有 碱如三乙基胺或其它仲胺或叔胺如三丁基胺、二异丙基乙基胺、DBU 等。反应在室温和水-醇混合物的回流温度的范围内的温度下完成。所 述反应优选在水-醇混合物的回流温度下完成。
当Rx＝CH3COO时，水解优选在有机非质子溶剂和其它质子溶剂中， 在碱存在下完成。就非质子溶剂而言，优选使用乙腈；而就质子溶剂 而言，优选使用水。就碱而言，优选使用无机碱如氢氧化钠、氢氧化 锂或氢氧化钾或者碳酸钠、碳酸锂或碳酸钾等。
例如式(I)的化合物至另一种式(I)的化合物的互变反应是将其中 的R2为C1-C4烷基或苯基的式(I)的化合物水解成为其中的R2为氢的式 I的化合物。水解优选在水-醇介质中，优选使用无机碱作为碱完成。 更进一步优选，水解在乙醇-水或甲醇-水中完成，同时将氢氧化钠、 氢氧化锂或氢氧化钾用作碱。
式(I)的化合物的另一种式(I)的化合物的互变至反应的另一个实 例是通过文献中所述的常规酯化方法将其中的R2为氢的式(I)的化合 物酯化得到其中的R2为C1-C4烷基或苯基的另一种式(I)的化合物。例 如，通过式R2-OH的化合物与其中的R2为氢的式(I)的化合物反应，所 述式(I)的化合物先前已用羰基二咪唑将羧酸活化，或者先前通过与硫 酰氯的反应将羧酸转化为酰氯化物，或者通过与烷基氯甲酸酯反应将 其转化为混合酐。
本发明的另一目的为式(V)、(X)和(XI)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有以上定义的含义。这些化合 物用作制备本发明的式(I)的化合物的中间产物。
下述是用于制备式(I)的化合物的中间产物的某些制备方法。
式(V)、(X)和(XI)的化合物可以根据路线1A和1B得到。
因此，式(V)可以如此得到：
a.通过式(II)或式(XII)的化合物与式(XIII)的化合物反应
所述反应可以在以上关于式(II)的化合物与式(III)的化合物的 反应所述的条件下完成；
b.通过催化还原式(X)的产物或用三苯基膦化学还原叠氮基团 等。
式(X)的化合物可以如此依次获得：
a.通过式(XII)或式(II)的化合物与式(XIV)的化合物反应：
所述反应可以在以上关于式(II)的化合物与式(III)的化合物的 反应所述的条件下完成；
b.从式(XI)的化合物通过将羟基转化为良好的离去基团，如甲磺 酸酯、甲苯磺酸酯或卤素，然后与叠氮化钠反应。
式(XI)的化合物可以如此依次得到：
a.-通过式(XII)或式(II)的化合物与式(XV)的化合物反应：
所述反应可以在以上关于式(II)的化合物和式(III)的化合物的 反应所述的条件下完成；
b.-通过式(IV)的化合物与(R)-缩水甘油丁酸酯(glycidil butirate)反应。所述反应在非质子溶剂如N，N-二乙基甲酰胺、THF， 优选THF中，在低温，优选-68℃下，并在碱如正丁基锂、叔丁醇锂、 LDA中，优选在正丁基锂存在下完成。
如路线1A和1B中所示，利用式(XII)的化合物得到三种前述的中 间产物需要附加的水解硼螯合物的步骤，所述步骤在以上关于式(IX) 的化合物的水解所述的条件下完成。
可以通过式(XI)的化合物与取代或未被取代的芳基或甲基磺酰 氯、优选与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，在非质子溶剂如二氯甲烷中， 并在有机碱如三乙基胺存在下反应得到式(VIII)的化合物。
可以通过式(XII)的化合物与式(III)的化合物反应得到式(IX)的 化合物。所述反应可以在以上关于式(II)的化合物与式(III)的化合物 的反应所述的条件下完成。
根据文献所述的方法得到式(II)和式(XII)的产物。这种产物已用 作喹诺酮合成的中间产物，并具有与环丙沙星、氧氟沙星、莫氟沙星 (moxyfloxacin)、诺诺沙星、托氟沙星等类似的抗菌活性(参见专 利WO8807993、WO8807998、WO9006922、JP59122470、JP58029789、 EP0351889)。
可以根据路线2获得式(III)、(XIII)、(XIV)和(XV)的化合物。
因此，式(IIIa)、(XIII)和(XIV)的化合物可以根据有机化学专家 已知的反应，将式(XVI)的化合物的羟基转化为NH2、N3或NHR7基团而 得到。
式(IIIb)的化合物可以通过式(XVII)与2，3-羟基-戊-4-炔基对 甲苯磺酸酯，在类似于关于式(IV)的化合物与该反应物反应所述的条 件下进行反应而得到。
式(IIIc)的化合物可以通过式(XVI)的化合物与其氨基被适宜保 护的异噁唑基-3-胺如Troc反应和前述羟基至良好的离去基团如甲磺 酰酯、甲苯磺酸酯、卤素等的转化而得到。
式(IV)的化合物可以根据以下路线得到：
所述反应在适宜的溶剂中，在常规条件下完成。所述路线表示优 选的反应条件。
根据在EP1029854A1中所述的方法得到2，3-羟基-戊-4-炔基对甲 苯磺酸酯。
式(VI)和式(VII)的化合物可商购，在文献中被广泛描述，或可以 由可商购的产品通过类似于现有技术中已知的方法制备。
路线1A
路线1B
路线2
本发明的另一目的是包含治疗有效量的通式(I)的化合物、其药学 上可接受的盐或溶剂化物或其任何几何异构体、光学异构或任意比例 的异构体的混合物或其多晶型物和适量的至少一种药理学上可接受的 赋形剂的组合物。
本发明的组合物可以根据常规制药技术制成固体或液体剂型。固 体剂型包括片剂、胶囊、淀粉、散剂、栓剂等。赋形剂可以包括稀释 剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂和其它常规助剂。例 如，所述的典型的固体赋形剂包括微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷 酮、硬脂酸镁或月桂基硫酸钠。所述液体组合物包括溶液、悬浮液或 乳液。
它们可以是在水或在水-丙二醇或水-聚乙二醇系统中的溶液，还 任选包含调味剂、着色剂、稳定剂和增稠剂。
所述组合物可以通过口、肠胃外或局部给药。
式(I)的化合物表现出抗菌剂的活性。它们有利地具有宽的抗革兰 氏阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌等和抗革兰氏阴性菌如大肠杆 菌(E.Coli)、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌的活性谱，甚至对已知 的抗菌药如甲氧西林、万古霉素、青霉素等具有抗药性的菌株也有抵 抗作用。它们还具有抗厌氧性微生物如脆弱拟杆菌的活性。因此，本 发明的另一目的是式(I)的化合物用于制备治疗人或温血动物的微生 物感染的药物组合物的应用。
以下通过非限定性地解释本发明的方式来阐述以下的实施例。
合成实施例
中间产物的制备
参考实施例1：
1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物
向在150ml乙腈中的10g(0.024mol)1-环丙基-7-氯-6-氟-4- 氧-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物(根据WO8807998得到) 加入5.4g(0.024mol)1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪(根据S.J. Brickner和col.J.Med.Chem.1996， 39，673-679所述的方法得到) 和2g(0.024moles)碳酸氢钠。
将反应物加热回流48小时。将其浓缩至干，用100ml水处理残余 物，并用3×100ml二氯甲烷萃取。干燥有机相，浓缩，并用硅胶色谱 处理残余物。
用二氯甲烷/乙醇98/2洗脱得到6.7g标题产物。
1H-RMN：(CDCl3，200MHz，δppm))：9,08(s，1H)；8,14(d，1H)； 8,10-7,94(s.c.，2H)；7,56(d，1H)；7,01(t，1H)；3,82-3,75(m，1H)； 3,75-3,50(s.c.，8H)；2,04(s，6H)；1,64-1,30(s.c.，4H)。
参考实施例2：
7-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物。
向在50ml二甲基甲酰胺中的6.7g(0.011mol)前述实施例中得到 的产物加入0.7g 10％Pd/C糊，并将其在大气压力的氢气氛和40℃的 条件下放置。当反应完成时，用decalite过滤，并用20ml的DMF洗 涤decalite。
将滤液倾入700ml水，并用3×200ml二氯甲烷萃取。
将有机相浓缩至干，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷-乙醇95/5洗脱得到2.6g标题产物，为一种黄色固 体。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：9,04(s，1H)；8,10(d，1H)； 7,45(d，1H)；6,84(dd，1H)；6,44-6,36(s.c.，2H)；3,79-3,64 (m，1H)；3,62-3,56(s.c.，4H)；3,24-3,16(s.c.，4H)；2,05(s，6H)； 1,80-1,20(s.a.，2H，NH2)；1,58-1,24(s.c.，4H)。
参考实施例3：
7-[4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基 -6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉3-甲酸
向在30ml THF和10ml水中的2.62g(4.58mmol)前面参考实 施例得到的产物加入0.4g(5mmol)碳酸氢钠。
向前述的溶液中滴加0.8g(5mmol)氯甲酸苄基酯，并保持搅拌 48小时。将其浓缩至干，加入50ml水，并用3×75ml二氯甲烷萃取。
将有机相干燥并浓缩。将残余物与10ml二氯甲烷一起搅拌10分 钟，并过滤所得的沉淀物。由此得到2g标题产物。
1H-RMN(DMSO，200MHz，δ(ppm))：9,84(s.a.，1H)；8,64(s，1H)； 7,92(d，1H)；7,61(d，1H)；7,50-7,30(s.c.，6H)；7,22-7,01 (s.c.，2H)；5,18(s，2H)；3,92-3,78(s.a.，1H)；3,70-3,10 (s.c.，8H)；1.42-1.10(s.c.，4H)。
参考实施例4：
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-5-(R)-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷 -3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
向在冷至-78℃的60ml THF中2.2g(3.7mmol)的前述制备中的 得到的产物滴加在己烷中的3ml(7.14mmol)正丁锂2.5M。
将反应物于-78℃下保持1小时，然后加入溶于10ml THF的 0.51g(3.57mmol)(R)-缩水甘油丁酸酯。使其达到室温并如此搅拌16 小时。
加入20ml饱和氯化铵溶液，并浓缩直至除去THF。加入50ml 水，并用3×100ml二氯甲烷-乙醇(90/10)将其萃取。
干燥有机相并浓缩。用硅胶色谱处理残余物。用二氯甲烷-乙醇 (90/10)洗脱得到0.5g标题产物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,96(d，1H)； 7,70-7,36(s.c.，3H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；5,20-5,10(s.a.，1H)； 4,8-4,64(m，1H)；4,20-4,04(m，1H)；3,92-3,14(s.c.，11H)；1,43 -1,16(s.c.，4H)。
参考实施例5：
7-{4-[4-(5-(R)-叠氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯 基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
方法1：
向在10ml无水二氯甲烷中的0.5g(0.92mmol)前面制备中得到 的产物加入2.6ml三乙基胺，然后将其冷却至0℃。加入1.4ml甲 磺酰氯，然后于0℃下搅拌1小时。
将其倾入用碳酸氢钠饱和的水-冰(30ml/20g)，并轻轻倒出有机 相。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
向残余物中加入10ml二甲基甲酰胺和1.17g叠氮化钠。将其加 热至75℃，并在此温度下搅拌16小时。将其倾入100ml水并用3×100 ml乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并浓缩，用硅胶色谱处理残余物。用 二氯甲烷-乙醇(90/10)洗脱得到40mg标题产物。
方法2：
向在60ml乙腈中的1.5g(4.7mmol)5-(R)-叠氮基甲基-3-(3- 氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-噁唑烷-2-酮(参考实施例19)和1.9g(4.7 mmol)酸性1-环丙基-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸二乙酸 基硼螯合物(根据WO8807998得到)加入0.4g(4.7mmol)碳酸氢钠， 并将其加热回流48小时。
将其浓缩至干，用100ml水处理残余物，并用3×100ml CH2Cl2 萃取。将有机相干燥，浓缩，并用硅胶色谱处理残余物。
用CH2Cl2/EtOH 95/5洗脱得到1.1g标题产物，为二乙酸基硼螯 合物。
将1.1g如此得到的产物溶于28ml水、28ml乙腈和8ml氢氧 化钠1N的混合物中。将其于室温下搅拌3小时，浓缩乙腈，并加入8 ml盐酸1N。
将沉淀的固体过滤，得到0.6g与方法1所得的产物相同的产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,79(s，1H)；8,01(d，1H)；7,54- 7,24(s.c.，2H)；7,16-6,90(s.c.，2H)；4,83-4,70(m，1H)；4,42-4,34 (m，1H)；4,10-3,20(s.c.，12H)；1.44-1.12(s.c.，4H)
参考实施例6：
3(R，S)-[(2-氟-4-硝基-苯基)-甲基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在80ml DMF中的7g(0.0375mol)3(R，S)-甲基氨基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯和4.11ml(0.0375mol)3.4-二氟硝基苯加入3.15g 碳酸氢钠，并将其于45℃下加热16小时。
将其倾入800ml水，并用3×300ml AcOEt萃取。将有机相干燥， 浓缩，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷-乙醇95/5洗脱得到7.9g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,00-7,88(s.c，2H)； 6,88(dd，1H)；4,45-4,30(m，1H)；3,75-3,50(s.a.，4H)；3,45-3,25 (s.c，4H)；2,95(s，3H)；2,18-2,07(m，2H)；1.49(s，9H)。
参考实施例7：
3(R，S)-[(2-氟-4-硝基-苯基)-甲基-氨基]-氮杂庚环-1-甲酸叔 丁酯
根据前述的方法并使用3(R，S)-甲基氨基-氮杂庚环-1-甲酸叔丁 酯，得到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,10-7,80(m，2H)；6,90(dt，1H)； 4,05-3,10(m，5H)；2,94(m，3H)；1.50和1.41(s，9H)；1.20-2,10 (m，6H)。
参考实施例8：
4-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在600ml THF和125ml水中的72.7g(0.236mol)4-(4-硝基 -苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(WO9725323)加入7.27g 10％Pd/C糊， 并将其在大气压力的氢气氛和室温的条件下放置。
当完成硝基的还原(薄层色变谱法，用庚烷/AcOEt 1/1洗脱)时， 在0℃下加入21g(0.25mol)碳酸氢钠和40.2g(0.236mol)氯甲酸苄 基酯。
将其于0℃下振荡30分钟，并用decalite过滤。用300ml THF 洗涤decalite，并将滤液浓缩直至除去THF。
加入200ml水，并萃取3×200ml二氯甲烷。将有机相干燥，浓 缩，并用硅胶色谱处理残余物。
用庚烷/AcOEt洗脱得到69.8g(72％)标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,42-7,24(s.c.，7H)；6,86(d.2H)； 6,64(s.a.，1H)；5,18(s，2H)；4,60-4,50(s.c.，4H)；3,10-3,00 (s.c.，4H)；1.46(s，9H)。
使用上述的方法得到下产物：
参考实施例9：
3(R，S)-[(4-苄氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,42-7,26(s.c.，6H)；7,01- 6,92(s.c.，3H，2H芳香+NH)；5,19(s，2H)；3,86-3,65(m，1H)； 3,60-3,36(s.c.，3H)；3,36-3,12(s.c.，2H)；2,71(s，3H)；2,10-1.75 (s.c.，2H)；1.42(s，9H)。
参考实施例10：
3(R，S)-[(4-苄氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-氮杂庚环 -1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,60-7,20(m，5H)；7,20-6,80(m，3H)； 3,95-2,90(m，5H)；2,71(s，3H)；1.45和1.37(s，9H)；1.05-2,00 (m，6H)。
参考实施例11：
4-[4-(5-(R)-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
根据类似于参考实施例4的方法，并使用69.2g(0.169mol)在 参考实施例8中得到的产物，获得44.4g(70％)的标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,42(d，2H)；6，92(d，2H)； 4,80-4,64(s.c.，1H)；4,02-3,90(s.c.，3H)；3,80-3,64(m，1H)； 3,62-3,72(s.c.，4H)；3,14-3,04(s.c.，4H)；2,77(t，1H，OH)； 1.45(s，9H)。
如前述制备，并根据参考实施例4所述的方法，获得以下产物：
参考实施例12：
3-(R，S)-{[2-氟-4-(5-(R)-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯 基]-甲基-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,41(dd，1H)；7,14-7,00 (s.c.，2H)；4,80-4,64(m，1H)；4,02-3,64(s.c.，5H)；3,62-3,40 (s.c.，2H)；3,38-3,18(s.c.，2H)；2,78(s.a.，1H，OH)；2,70(s，3H)； 2,06-1.80(s.c.，2H)；1.42(s，9H)。
参考实施例13：
3-(R，S)-{[2-氟-4-(5-(R)-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯 基]-甲基-氨基}-氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,95(m，1H)；7,40(dd，1H)； 7,10(m，1H)；4,75(m，1H)；4,10-3,00(m，9H)；2,73和2,76(s，3H)；1. 39和1.46(s，9H)；1.20-2,00(m，6H)。
根据方法参考实施例5的方法1所述的方法，并分别使用参考实 施例11-13所得的产物，得到以下产物：
参考实施例14：
4-[4-(5-(R)-叠氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：7,44(d，2H)；7.02(d，2H)； 4,96-4,84(m，1H)；4,17(t，1H)；3,84-3,62(s.c.，2H)；3,56-3,30 (s.c.，5H)；3,17-3,04(s.c.，4H)；1.42(s，9H)。
参考实施例15：
3-(R，S)-{[4-(5-(R)-叠氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟- 苯基]-甲基-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,41(dd，1H)；7,16-7,01 (s.c.，2H)；4,86-4,72(m，1H)；4,06(t，1H)；3,95-3,40(s.c.，6H)； 3,38-3,17(s.c.，2H)；2,73(s，3H)；2,10-1.73(s.c.，2H)； 1.45(s，9H)。
参考实施例16：
3-(R，S)-{[4-(5(R)-叠氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟- 苯基]-甲基-氨基}-氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,35(m，1H)；7,20-6,80(m，2H)； 4,75(m，1H)；4,05(t，1H)；3,95-3,00(m，8H)；2,74(m，3H)；2,00-1. 00(m，6H)；1.46和1.39(s，9H)。
参考实施例17：
4-[2-氟-4-(5-(R)-{[异噁唑-3-基-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)- 氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3.4g(13mmol)3-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-异噁唑(根据 WO0021960制备)溶于100ml DMF，分部分加入536mg(14.3mmol) 氢化钠(60％糊)，并搅拌30分钟。然后加入溶于30ml DMF的6g(12.7 mmol)4-{2-氟-4-[2-氧-5-(R)-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-噁唑烷-3- 基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据US 5547950得到)。
将反应物加热到90℃，持续20小时。将其冷却并倾入500ml水。 用3×250ml的4/1甲苯/乙酸乙酯的混合物萃取。干燥有机相，浓缩， 并用硅胶色谱处理残余物。
用庚烷/乙酸乙酯7/3洗脱得到2.530g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,34(d，1H)；7,45(dd，1H)； 7,12(m，1H)；6,95(m，2H)；5,15(m，1H)；4,90(m，2H)；4,50(dd，1H)； 4,25(dd，1H)；4,13(t，1H)；3,85(dd，1H)；3,60(m，4H)；3,00(m，4H)； 1.49(s，9H)。
参考实施例18：
3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-5-(R)-羟基甲基-噁唑烷-2-酮
向在100ml乙醇中的5g(0.0126mol)4-[2-氟-4-(5-(R)-羟基 甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据US 5547950得到)加入2.6g(0.0139mol)对甲苯磺酸，并加热回流16 小时。将其浓缩至干并用硅胶色谱处理残余物(80g)，向其上部加入氧 化铝(20g)。
用二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(90/10/1％)洗脱得到1.6g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,50(d.d.，1 )；7,24-7,00(s. c，2H)；4,70(m，1H)；4,04(t，1H)；3,82-3,42(s.c，3H)；2,86(s. a，8H)。
参考实施例19：
5-(R)-叠氮基甲基-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基苯基)-噁唑烷-2-酮
向在100ml乙醇中的5g(0.011mol)4-[4-(5-(R)-叠氮基甲基 -2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据US 5547950 得到)加入2.4g(0.013mol)对甲苯磺酸。
将其加热回流16小时。一旦反应终止，将其浓缩至干，并使其通 过在上部含有25g氧化铝的硅胶(100g)柱。
用二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(80/20/1％)洗脱得到3.5g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,42(dd，1H)；7,10(dd，1H)； 6,94(t，1H)；4,84-4,76(m，1H)；4,05(t，1H)；3,83-3,50(s.c，3H)； 3,03(s，3H)。
参考实施例20：
4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}- 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在1,000ml乙酸乙酯中的40g(0.0668mol)的参考实施例14 的产物加入4g 10％Pd/C糊，并将其在大气压力的氢气氛和室温的 条件下放置。当叠氮基的还原完成(薄层色谱法)时，将其冷却至0℃， 并加入8.4ml(0.103mol)吡啶和13.4ml(0.103mol)乙酐。
将其在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。用 decalite过滤，并将滤液浓缩至干。
用硅胶色谱处理残余物。用二氯甲烷/乙醇95/5洗脱得到27g(97％) 标题产物。
1H-RMN(DMSO，200MHz，δ(ppm))：8，30(t，1H，NH)；7,41(d，2H)； 7,00(d，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,10(t，1H)；3,72(t，1H)； 3,55-3,38(s.c.，6H)；3,15-3,03(s.c.，4H)；1.83(s，3H)； 1.42(s，9H)。
根据上述的方法，并使用参考实施例15和16的产物，得到以下 产物：
参考实施例21
3-(R，S)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷- 基]-2-氟-苯基)-甲基-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,41(dd，1H)；7,10-7,00 (s.c.，2H)；6,61(t，1H，NH)；4,82-4,70(m，1H)；4,02(t，1H)； 3,97-3,40(s.c.，6H)；3,40-3,18(s.c.，2H)；2,75(s，3H)；2,10-1. 80(s.c.，2H)；1.42(s，9H)。
参考实施例22
3-(R，S)-(4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基]-氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,35(dd，1H)；7,15-6,85 (m，2H)；6,45(m，1H)；4,75(m，1H)；4,01(t，1H)；3,90-3,00(m，8H)； 2,76和2,23(s，3H)；2,03(s，3H)；1,46和1,39(s，9H)； 2,00-1,10(m，6H)。
参考实施例23
4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
向在300ml乙醇中的30g(0.071mol)4-[4-(5-(R)-叠氮基甲 基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据US 5547950得到)加入3g 10％Pd/C糊，并将其在大气压力的氢气氛和室 温的条件下放置。当反应完成(用二氯甲烷-乙醇95/5进行薄层色谱 洗脱)时，用decalite过滤，用50ml乙醇洗涤decalite。
将滤液浓缩至干，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵90/10/1％洗脱得到14g(50％)标题产 物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,47(dd，1H)；7,13(dd，1H)； 6,94(t，1H)；4,75-4,60(m，1H)；4,01(t，1H)；3,82(dd，1H)； 3,62-3,51(s.c.，4H)；3,20-2,90(s.c.，6H)；1.50(s，9H)；1.40(s. a.，2H，NH2)。
参考实施例24
4-{2-氟-4-[5-(R)-(1-(R，S)-羟基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷 -3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在冷却至-10℃的30ml无水四氢呋喃中的2.4g(32.2mmol)叔 丁醇加入9.2ml(23mmol)正丁醇(2.5M在己烷中)。
将其搅拌30分钟，使其达到0℃温度。然后加入4.49g(10 mmol)4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据 US 5547950得到)，将其溶于10ml无水二甲基甲酰胺。
0℃下搅拌10分钟后，滴加溶于5ml DMF3.4g(12.5mmol)2，3- 羟基-戊-4-炔基对甲苯磺酸酯(根据EP 1029854 A1得到)。
使溶液达到室温，并搅拌16小时。将其倾入200ml饱和碳酸氢 钠溶液，并用3×150ml乙酸乙酯萃取。用150ml水洗涤有机萃取物， 浓缩，并用硅胶色谱处理残余物。
用乙酸乙酯/庚烷1/1洗脱得到2.6g(62％)标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,45(dd，1H)；7,15(m，1H)； 6,95(t，1H)；4,75(m，2H)；4,30-2,90(m，3H)；3,60(m，4H)； 3,00(m，4H)；2,53(d，1H)；1.48(s，9H)。
根据参考实施例18和19所述的方法，并分别使用参考实施例17 和20-24所得的化合物，得到以下产物：
参考实施例25
2，2，2-三氯乙基的[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷 -5-基甲基]-异噁唑-3-基-氨基甲酸酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,34(d，1H)；7,42(dd，1H)； 7,10(dd，1H)；6,95(m，2H)；5,15(m，1H)；4,95(m，2H)；4,52(dd，1H)； 4,25(dd，1H)；4,12(t，1H)；3,80(dd，1H)；3,12(m，8H)。
参考实施例26
N-[2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-噁唑烷-5-(S)-基甲基]乙酰 胺
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,30(t，1H，NH)；7,41(dd，2H)； 7,00(dd，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,06(t，1H)；3,71(dd，1H)；3,42 (t，2H)；3,30-3,10(s.c.，8H)；1.82(s，3H)。
参考实施例27
N-{3(R，S)-[3-氟-4-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代- 噁唑烷-5-(S)-基乙基}-乙酰胺
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,39(dd，1H)；7,10-6,97 (s.c.，2H)；6,49(t，1H，NH)；4,83-4,70(m，1H)；4,02(t，1H)； 3,90-3,60(s.c.，4H)；3,13-2,80(s.c.，4H)；2,72(s，3H)；2,02 (s，3H)；2,00-1.65(s.c.，2H)。
参考实施例28
N-{3(R，S)-[4-(氮杂庚环-3-基-甲基-氨基)-3-氟-苯基]-2-氧 代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,35(dd，1H)；7,05(m，1H)； 6,90(t，1H)；6,75(t，1H，NH)；4,75(m，1H)；4,00(t，1H)； 3,90-3,30(m，4H)；3,20-2,60(m，4H)；2,72(s，3H)；2,30(s.a.，1H)； 2,02(s，3H)；1.90-1.00(m，6H)。
参考实施例29
5-(S)-氨基甲基-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-噁唑烷-2-酮的对 甲苯磺酸酯(p-toluenesulphate)
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：7,56(dd，1H)；7,50(d，2H)； 7,22-7,06(s.c.，4H)；4,90-4,74(m，1H)；4,14(t，1H)；3,84-3,76 (m，1H)；3,25-3,05(s.c.，10H)：2,26(s，3H)。
参考实施例30
3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-5-(R)-(1-(R，S)羟基-丙-2-炔 基)-噁唑烷-2-酮
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：7,50(m，1H)；7,20(m，1H)； 7,03(m，1H)；6,15(s.a.，1H)；4,70(m，1H)；4,52(m，1H)；4,10 (t，1H)；3,85(m，1H)；3,25(m，1H)；3,23(s.a.，1H)。
参考实施例31：
7-(4-{-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟 -苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸 二乙酸基硼螯合物
向在30ml乙腈中的1g(3mmol)N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯 基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基]-乙酰胺(根据US 5547950得到) 加入1.22g 7-氯-1-环丙基-6氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙 酸基硼螯合物(根据WO8807998得到)和0.43ml(3mmol)三乙基胺。
将反应混加热回流16小时。将其浓缩至干并用硅胶色谱处理残余 物。
用二氯甲烷/乙醇90/10洗脱得到0.8g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm)9,04(s，1H)；8,10(d，1H)；7,56 -7,44(s.c.，2H)；7,08(dd，1H)；6,97(t，1H)；6,38(t，1H，NH)； 4,82-4,68(m，1H)；4,01(t，1H)；3,90-3,56(s.c.，8H)；3,30-3,20 (s.a.，4H)；2,04(s，6H)；2,02(s，3H)；1.90-1.20(s.c.，2H)。
参考实施例32
7-[3-(R，S)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷 -3-基]-2-氟-苯基}-甲基氨基)-氮杂庚环-1-基]-1-环丙基-6-氟-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物
根据前述实施例的方法，并使用参考实施例28所得的产物，得到 标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,94(s，1H)；8,30(t，1H)； 7,90(d，1H)；7,60-7,40(m，2H)；7,30-7,10(m，2H)；4,75(m，1H)； 4,30-3,40(m，10H)；2,80(s，3H)；2,10-1.05(m，10H)；1.93(s，6H)； 1.88(s，3H)。
参考实施例33
7-{4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]- 哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸 基硼螯合物
根据参考实施例31所述的方法，并使用参考实施例29所得的产 物和使用2当量的三乙基胺替代一当量，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,03(s，1H)；8,04(d，1H)； 7,82(d，1H)；7,59(dd，1H)；7,24(dd，1H)；7,17(t，1H)； 4,70-4,56(m，1H)；4,14(s.a.，1H)；4,08(t，1H)；3,84(dd，1H)； 3,64(s.a.，4H)；3,23(s.a.，4H)；2,90-2,70(s.c.，2H)； 2,20(s.a.，2H，NH2)；1.90(s，6H)；1.50-1.20(s.c.，4H)。
参考实施例34
7-(4-{5-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-基]-2-氟 -苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸二氟化硼螯合物
根据类似于参考实施例3 1所述的方法，并使用1-乙基-6，7，8-三 氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二氟化硼螯合物(根据W08807998 得到)，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,44(s，1H)；8,27(t，1H，NH)； 8,09(d，1H)；7,54(dd，1H)；7,30-7,06(s.c.，2H)；5,00-4,60 (s.c.，3H)；4,10(t，1H)；3,80-2,95(s.c.，11H)；1.85(s，3H)； 1.55(t，3H)。
参考实施例35
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸 二氟化硼螯合物
根据类似于参考实施例所述的方法，并使用7-氯-1-乙基-6-氟-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二氟化硼螯合物(根据JP 59122470得 到)，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,42(s，1H)；8,30(t，1H，NH)； 8,17(d，1H)；7,60-7,40(s.c.，2H)；7,25-7,05(s.c.，2H)；4,90 (c，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,14(t，1H)；3,80-2,90(s.c.，11H)； 1.84(s，3H)；1.52(t，3H)。
参考实施例36
9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-苯 基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3-氮杂 -非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物
使用8，9-二氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂- 非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物(根据JP 58029789得到)，并根据类 似于参考实施例31所述的方法得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,44(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,84(d，1H)；7,43(d，2H)；7,05(d，2H)；5,30-5,10 (m，1H)；4,80-4,30(s.c.，3H)；4,10(t，1H)；3,80-3,15 (s.c.，11H)；1.84(s，3H)；1.58(d，3H)。
参考实施例37
9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷酮-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物
以类似于前述实施例的方式，并使用参考实施例27所得的化合物， 得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,36(s，1H)；8,25 (t，1H，NH)；7,74(d，1H)；7,50(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)； 5,20-3,00(s.c.，13H)；2,78(s，3H)；1.82(s，3H)；2,20-1.80 (s.c.，2H)；1.50(d，3H)。
参考实施例38
4-{4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基- 哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
方法1：
向在300ml乙腈和300ml水中的13.3g(0.02mol)参考实施 例33所得的产物加入96ml(0.096mol)氢氧化钠1N。
将其于室温下搅拌2小时。在旋转蒸发器中浓缩乙腈，并向所得 的水溶液中加入96ml盐酸1N。
将形成的沉淀过滤得到2.8g。用4×200ml二氯甲烷/乙醇萃取滤 液。将萃取物干燥并浓缩，如此得到另外6.8g标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,95(d，1H)； 7,63(d，1H)；7,58(dd，1H)；7,26-7,10(s.c.，2H)；4,80-4,60 (m，1H)；4,08(t，1H)；3,96-3,80(s.c.，2H)；3,50(s.a.，4H+NH2)； 3,23(s.a.，4H)；3,00-2,80(s.c.，2H)；1.42-1.15(s.c.，4H)。
方法2：
向溶于10ml乙醇的40mg由参考实施例5的方法1得到的产物加 入0.10mg 10％Pd/C糊，并将其在大气压力的氢气氛和室温的条件下 放置。当反应完成时，用decalite过滤，用2×10ml乙醇将其洗涤。
将滤液浓缩至干，因此得到20mg与方法1所得的产物相同的产 物。
通式(I)的化合物
实施例1：
[7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸
向在20ml水和20ml乙腈中的0.8g(1.13mol)参考实施例 31的产物加入5.6ml氢氧化钠1N，并将其在室温下搅拌1小时。
将乙腈浓缩，并用5.6ml盐酸1N酸化水相。
用3×50ml二氯甲烷/乙醇9/1对其进行萃取。
将有机相干燥并浓缩。将残余物与2-丙醇一起搅拌10分钟，并过 滤沉淀的固体。由此得到290mg标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,72(s，1H)；8,33 (t，1H，NH)；7,99(d，1H)；7,64(d，1H)；7,58(dd，1H)；7,30-7,10 (s.c.，2H)；4,84-4,64(m，1H)；4,16(t，1H)；3,90-2,90 (s.c.，12H)；1.90(s，3H)；1.44-1.16(s.c.，4H)。
实施例2：
7-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-甲基-氨基)-氮杂庚环-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
它根据实施例1的方法，并使用参考实施例32所得的产物得到。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,59(s，1H)； 8,30(t，1H，NH)；7,80(d，1H)；7,50(dd，1H)；7,30(d，1H)； 7,25-7,05(s.c.，2H)；4,75(m，1H)；4,20-3,20(m，10H)；2,76 (s，3H)；2,20-1.00(m，10H)；1.86(s，3H)。
实施例3：
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-2-氟 -苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸
向在100ml乙醇和2.5ml水中的1.9g(3mmol)参考实施例34 所得的产物加入10ml三乙基胺，并将其加热回流16小时。
将沉淀的盐过滤。将滤液浓缩至干，用50ml水处理残余物，并 通过加入盐酸1N将pH调节至5。
用3×75ml二氯甲烷/乙醇9/1萃取。将有机相干燥并浓缩。如此 得到1.2g白色固体。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,94(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,87(d，1H)；7,50(dd，1H)；7,25-7,02(s.c.，2H)； 4,80-4,30(s.c.，3H)；4,10(t，1H)；3,80-3,20(s.c.，7H)；3,10 (s.a.，4H)；1,82(s，3H)；1,42(t，3H)。
实施例4：
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
根据前述实施例的方法，并使用参考实施例35所得的产物，得到 标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,99(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,96(d，1H)；7,54(d，1H)；7,20-7,05(s.c.，3H)； 5,00-4,56(s.c.，3H)；4,14(t，1H)；3,90-3,10(s.c.，11H)；1.82 (s，3H)；1,60-1,35(s.a.，3H)。
实施例5：
9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-苯 基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮 杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并使用参考实施例36所得的产物，得 到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,00(s，1H)； 8,26(t，1H，NH)；7,62(d，1H)；7,41(d，2H)；7,02(d，2H)； 5,05-4,90(m，1H)；4,80-4,75(s.c.，2H)；4,41(d，1H)；4,10(t，1H)； 3,80-3,00(s.c.，11H)；1.84(s，3H)；1.46(d，3H)。
实施例6：
9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二 氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3的方法，并使用参考实施例37的产物，得到标题产 物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,92(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,60-7,40(s.c.，2H)；7,30-7,10(s.c.，2H)； 4,95-4,80(m，1H)；4,80-4,45(s.c.，3H)；4,40-4,20(s.c.，1H)； 4,10(t，1H)，4,02-3,20(s.c.，7H)；2,70(s，3H)；2,20-1.90 (s.c.，2H)；1,84(s，3H)；1,45(s.a.，3H)。
实施例7：
9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂 -3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
向在50ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的1.6g(5mmol)8，9-二氟-3- 甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化 硼螯合物和1.7g(5mmol)N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代 -噁唑烷-5-(S)-基甲基]-乙酰胺(根据US 5547950得到)加入0.7ml (5mmol)三乙基胺，并将其于110℃下加热16小时。
真空蒸馏溶剂，并将残余物与二氯甲烷/乙醇一起搅拌30分钟， 沉淀固体，将其过滤，得到1.2g(40％)的纯产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,00(s，1H)；8,25 (t，1H，NH)；7,62(d，1H)；7,52(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)； 4,99(m，1H)；4,80-4,60(m，1H)；4,62(d，1H)；4,40(d，1H)；4,10 (t，1H)；3,80-3,60(m，1H)；3,60-2,80(s.c.，10H)；1,84(s，3H)； 1,50(d，3H)。
实施例8：
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸
向在100ml吡啶中的6g(0.011mol)参考实施例38的产物加入 2.8ml(0.022mol)乙酐。将其于50℃下加热2小时。将吡啶浓缩至 干，向残余物中加入200ml水，并将其搅拌5分钟。过滤沉淀的固体， 将其溶于二氯甲烷，并用硅胶色谱处理。用二氯甲烷-乙醇90/10洗脱 得到4g(63％)与实施例1所得的产物相同的产物。
实施例9：
1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-]-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸
向在10ml吡啶中的0.81g(1.5mmol)参考实施例38的产物加入 0.22g(3mmol)异硫氰酸甲酯。将其于60℃下加热10分钟。
将其浓缩至干，并将残余物与30ml水一起搅拌20分钟。将沉淀 的固体过滤，得到0.5g纯产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,98(d，1H)； 7,82(t，1H，NH)；7,80-7,50(s.a.，1H，NH)；7,64(d，1H)；7,56 (dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80(m，1H)；4,16(t，1H)； 4,00-3,70(s.a.，4H)；3,60-3,40(s.a.，4H)；3,30-3,10(s.a.，4H)； 2,82(s.a.，3H)；1.44-1.16(s.c.，4H)。
实施例10：
1-环丙基-7-4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑 烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3- 甲酸
以类似于前述实施例的方式，并用异氰酸乙酯代替异硫氰酸甲酯， 得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,96(d，1H)； 7,66(d，1H)；7,58(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，1H)；6,22(t，1H，NH)； 5,99(t，1H，NH)；4,80-4,64(s.c.，1H)；4,10(t，1H)；3,90-3,78 (m，1H)；3,72(dd，1H)；3,60-3,20(s.c.，10H)；3,10-2,90 (s.c.，2H)；1.44-1.10(s.c.，4H)；0.98(t，3H)。
实施例11：
1-环丙基-7-(4-{4-[5-(S)-(乙氧基羰基氨基-甲基)-2-氧代-噁 唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
向在20ml四氢呋喃中的0.81g参考实施例38的产物加入0.25 g碳酸氢钠和0.3g氯甲酸乙酯。
将其加热回流16小时，浓缩至干，用30ml水处理残余物，并用 3×50ml二氯甲烷-乙醇90/10萃取。将有机相干燥，并浓缩至20ml 体积。将沉淀的固体过滤，得到0.3g纯产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70[(S，1H)；7,98(d，1H)； 7,64(d，1H)；7,56(dd，1H)；7,50(t，1H，NH)；7,30-7,10(s.c.，2H)； 4,80-4,64(m，1H)；4,14(t，1H)；4,02(c，2H)；3,96-3,70 (s.c.，2H)；3,60-3,10(s.c.，10H)；1.42-1.10(s.c.，4H)；1.17 (t，3H)。
实施例12：
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-丙烯 酰基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-]-基}-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
向在20ml无水二氯甲烷中的0.6g(1.1mmol)参考实施例38 的产物加入0.17ml(1.22mmol)三乙基胺和0.3g(1.33mmol)4- 氟肉桂酰氯。
将反应物在室温下保持16小时，然后浓缩至干，并用硅胶色谱处 理残余物。
用二氯甲烷-乙醇95/5洗脱得到0.3g纯产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；8,58 (t，1H，NH)；7,96(d，1H)；7,70-7,58(s.c.，4H)；7,44(d，1H)； 7,30-7,10(s.c.，4H)；6,64(d，1H)；4,90-4,76(m，1H)；4,16 (t，1H)；3,92-3,70(s.c.，2H)；3,64-3,10(s.c.，10H)；1.42-1.10 (s.c.，4H)。
实施例13：
1-环丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁 唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用异硫氰酸乙酯代表异硫氰酸甲酯， 得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：15,06(s.a.，1H)；8,70 (s，1H)；7,98-7,50(m，4H，)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80 (m，1H)；4,16(t，1H)；4,00-3,70(s.a.，4H)；3,60-3,10(m.，10H)； 1.44-1.16(s.c.，4H).；1.02(t.，3H)。
实施例14：
1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-5-[5-(R)-(1-(R，S)-羟 基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}哌嗪-1-基)-4-氧-1，4- 二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
向在10ml吡啶中的0.32g(1mmol)参考实施例30的产物加入0.42 g(1mmol)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二 氮杂萘-3-甲酸乙酯(ACROS)和0.28ml三乙基胺。将反应物于室温下 保持48小时。将其浓缩至干，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵95/5/1％洗脱得到0.436g(66％)标题 产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,42(s，1H)；8,15(d，1H)； 7,40(m，2H)；7,10(m，3H)；6,90(t，1H)；4,75(m，1H)；4,70(m，1H)； 4,38(c，2H)；4,10(m，2H)；3,70(m，4H)；3,04(m，4H)；2,50(m，1H)； 1.40(t，3H)。
实施例15
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
根据前述实施例的方法，并使用N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯 基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基-乙酰胺(根据US 5547950得到)得 到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,41(s，1H)；8,15(d，1H)； 7,42(dd，1H)；7,16-6,80(s.c.，5H)；6,41(t，1H，NH)； 4,84-4,70(m，1H)；4,39(c，2H)；4,02(t，1H)；4,80-4,60(s.c.，7H)； 3,10-2,95(s.a.，4H)；2,02(s，3H)；1.40(t，3H)。
实施例16
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮 杂萘-3-甲酸乙酯
根据实施例14所述的方法，并使用N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯 基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基]-乙酰胺(根据US 5547950得到) 和7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙 酯(EP0187376B1)得到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,52(s，1H)；8,11(d，1H)； 7,48(dd，1H)；7,08(m，1H)；6,94(t，1H)；6，74(t，1H，NH)； 4,79(m，1H)；4,37(c，2H)；4,01(m，5H)；3,76(m，1H)；3,66(m，2H)； 3,53(m，1H)；3,20(m，4H)；2,04(s，3H)；1.40(t，3H)；1.23(m，2H)； 1.05(m，2H)。
实施例17
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸乙酯
根据类似于前述实施例的方法，并用6，7，8-三氟-1-(2-氟-乙 基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯代替二氮杂萘的衍生物，得 到标题产物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,59(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,79(d，1H)；7,50(d，1H)；7,30-7,00(s.c.，2H)； 5,05-4,60(s.c.，5H)；4,21(c，2H)；4,15(t，1H)；3,80-3,00 (s.c.，11H)；1.82(s，3H)；1.27(t，3H)。
实施例18
1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3-基 氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4- 二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
根据实施例14的方法，并用参考实施例25的产物代替参考实施 例30的产物，得到1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-{4-[2-氟 -4-(5-(R)-{[异噁唑-3-基-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-甲 基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯。将500mg的它溶于10ml四氢呋喃， 加入5ml水、5ml冰醋酸和700mg锌粉。室温下搅拌3小时后，用 decalite将它过滤，并滤液浓缩，并用硅胶色谱处理。用二氯甲烷/ 乙醇/氢氧化铵98/2/0.2％洗脱得到247mg标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,41(s，1H)；8,15(d，1H)； 8,07(d，1H)；7,45(m，2H)；7,05(m，3H)；6,85(t，1H)；5,85(s，1H)； 4,95(m，1H)；4,50(m，1H)；4,38(c，2H)；4,05(t，1H)；3,80(m，2H)； 3,68(m，4H)；3,03(m，4H)；1.39(t，3H)。
实施例19
1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(R)-(L-羟基-丙 -2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二 氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
向在5ml乙醇和5ml水中的0.436g(0.6mmol)实施例14的 产物加入1.32ml氢氧化钠1N。将其于50℃下加热3小时。加入1.32 ml HCl 1N，并浓缩至干。用硅胶色谱处理残余物。用二氯甲烷/乙醇/ 乙酸95/5/0.5％洗脱得到0.287g(75％)标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,68(s，1H)；8,15(d，1H)； 7,60-7,27(m，2H)；7,20-7,00(m，3H)；6,90(t，1H)；4,75(m，1H)； 4,30-4,00(m，2H)；3,80(m，4H)；3,28(dd，1H)；3,20(m，1H)；2,50 (d，1H)。
实施例20
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
根据前述实施例的方法，并使用实施例15所述的产物，得到标题 产物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,90(s，1H)，8,27(t，1H)； 8,22(d，1H)；7,95-7,80(m，1H)；7,80-7,60(m，1H)；7,50(d，1H)； 7,45-7,30(m，1H)；7,25-7,00(s.c.，2H)；4,80-4,62(m，1H)；4,12 (t，1H)；3,80-2,95(s.c.，11H)；1.84(s，3H)。
实施例21
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮 杂萘-3-甲酸
由实施例16的产物并根据上述的方法，得到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,74(s，1H)；8,12(m，1H)； 8,10(d，1H)；7,50(m，1H)；7,12(m，1H)；6,95(t，1H)；4,79(m，1H)； 4,10(m，4H)；4,05(m，1H)；3,89(m，1H)；3,67(m，1H)；3,58(m，2H)； 3,24(m，4H)；2,00(s，3H)；1.30(m，2H)；1.15(m，2H)。
实施例22
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸
由实施例17的产物，并根据实施例19所述的方法，得到标题产 物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,84(s，1H)；8,26 (t，1H，NH)；7,92(d，1H)；7,56(d，1H)；7,35-7,05(s.c.，2H)； 5,16-4,64(s.c.，5H)；4,12(t，1H)；3,80-3,00(s.c.，11H)；1.82 (s，3H)。
实施例23
1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3-基 氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4- 二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
由于实施例18的产物，并根据实施例19的方法，得到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,69(s，1H)；8,15(d，1H)； 8,06(d，1H)；7,45(m，2H)；7,10(m，3H)；6,90(t，1H)；5,90(s，1H)； 4,95(m，1H)；4,50(m，1H)；4,06(t，1H)；4,00-3,50(m，6H)；3,05 (m，4H)。
实施例24
1-乙基-6，8-二氟-7-[4-(2-氟-4-{5-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
向在40ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的2g(6，7mmol)1-乙基-6，7，8- 三氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯加入3.1g(6.7mmol)参考 实施例33的产物和1.85ml三乙基胺。将反应物于100℃下加热48 小时。
真空下蒸馏溶剂，并用硅胶色谱处理残余物。用二氯甲烷/乙醇 90/10洗脱得到7-{4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2- 氟-苯基]-哌嗪-1-基}-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3- 甲酸乙酯。由该产物并根据实施例19所述的方法得到标题产物。
IR：3380cm-11750cm-1 1620cm-1 1510cm-1
实施例25
1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(3-丙基-硫脲 基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用异硫氰酸丙酯代替异硫氰酸甲酯，得 到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,92 (d.，1H)，7,90-7,70(m，2H，NH)；7,70-7,50(m.，2H)；7,30-7,10 (m.，2H)；4,95-4,80(m，1H)；4,16(t，1H)；4,00-3,70(s.a.，4H)； 3,60-3,10(m.，10H)；1.60-1.16(s.c.，6H).；0.84(t.，3H)。
实施例26
1-环丙基-6-氟-7-[4-{2-氟-4-[5-(S)-(甲磺酰基氨基-甲 基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用甲磺酰氯代替异硫氰酸甲酯，得到 标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：15,00(s.a.，1H)；8,70 (s，1H)；7,96(d.，1H)，7,76-7,42(m，3H)；7,30-7,10(m.，2H)； 4,90-4,76(m，1H)；4,18(t，1H)；4,00-3,20(m.，12H)；2,98(s，3H)； 1.44-1.16(m.，4H)。
实施例27
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-苯 基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙 酯
根据实施例14所述的方法，使用参考实施例26所得的产物和1- 乙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(通过将GB 2057440所述的对应的酸酯化得到)。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,62(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,80(d.，1H)，7,42(d，2H)；7,04(d.，2H)；4,84-4,64 (m，1H)；4,60-4,40(s.a.，2H)；4,26(c，2H)；4,16(t，1H)；3,78 (t，1H)；3,60-3,20(m.，10H)；1.90(s，3H)；1.44(t，3H)；1.30 (t.，3H)。
实施例28
1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(2，2，2-三氟- 乙酰基氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用三氟乙酸酐代替异硫氰酸甲酯，得 到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：15,06(s.a.，1H)；9,92 (s.a.，1H，NH)；8,70(s，1H)；7,95(d，1H，)；7,70-7,50(m，2H)； 7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80[(M，1H)；4,20(t，1H)； 4,00-3,80(s.a.，2H)；3,60-3,20(m.，10H)；1.44-1.16(m.，4H)。
实施例29
7-(4-{4-[5-(S)-(苯甲酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用苯甲酰氯代替异硫氰酸甲酯，得到 标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：15,20(s.a.，1H)；8,90 (t，1H，NH)；8,70(s，1H)；8,00-7,85(m.，3H)，7,76-7,42(m，5H)； 7,30-7,10(m.，2H)；4,96-4,80(m，1H)；4,20(t，1H)；4,00-3,20 (m.，12H)；1.44-1.16(m.，4H)。
实施例30
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸甲酯
向在冷却至0℃的30ml甲醇中的1g(1.7mmol)实施例1的产 物滴加0.37ml(5.2mmol)亚硫酰氯。当完成加入时，加热回流48小 时。将其浓缩至干，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷/甲醇/乙酸90/10/1洗脱得到标题产物，为盐酸盐。
将如此得到的产物溶于二氯甲烷/甲醇90/10，并用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤。将有机相干燥，并浓缩至干得到标题产物，为游离碱形式。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,50(s，1H)；8,25 (S.A.，1H，NH)；7,92(D.，1H)，7,64-7,50(M，2H)；7,30-7,10 (m.，2H)；4,90-4,70(m，1H)；4,16(t，1H)；3，90-3,60(m.，5H)； 3,60-3,20(m.，10H)；1.86(s.，1H)；1.45-1.10(m.，4H)。
实施例31
9-[3-(S)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(S)-甲基-6-氧 代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并以通过N-{3-(S)-[3-氟-4-(甲基- 吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺 (根据参考实施例27的方法，但用3-(S)-氨基吡咯烷代替3-(R，S)- 氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(S)-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂 -3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物反应所得的对应的螯合物为 原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8.92(s，1H)；8.24 (t，1H，NH)；7.]60-7.40(m，2H)；7.30-7.10(m，2H)；4.95-4.80 (m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.52(d，1H)；4.30(d，1H)；4.10 (t，1H)，4.00-3.30(m，8H)；2.74(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)； 1.84(s，3H)；1.42(d，3H)。
[α]25 D＝-34°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)
实施例32
9-[3-(S)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(R)-甲基-6-氧 代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并以通过N-{3-(S)-[3-氟-4-(甲基- 吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺 (根据参考实施例27的方法得到，但用3-(S)-氨基吡咯烷代替 3-(R，S)-氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(R)-甲基-6-氧代-2，3-二氢 -6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物(根据Shohgo Atarashi等人，Chem.Pharm.Bull.(1987)，35(5)，1896-1902得到) 反应得到的对应的螯合物为原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8.90(s，1H)；8.24 (t，1H，NH)；7.60-7.40(m，2H)；7.36-7.10(m，2H)；4.95-4.80 (m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.54(d，1H)；4.24(d，1H)；4.10 (t，1H)，4.00-3.30(m，8H)；2.74(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)； 1.84(s，3H)；1.42(d，3H)。
[A]25 D＝+66.4°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)
实施例33
9-[3-(R)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(S)-甲基-6-氧 代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并以通过N-{3-(R)-[3-氟-4-(甲基- 吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺 (根据参考实施例27的方法得到，但用3-(R)-氨基吡咯烷代替3-(R，S) -氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(S)-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂 -3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物反应所得的对应的螯合物为 原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8.92(s，1H)；8.24 (t，1H，NH)；7.60-7.40(m，2H)；7.36-7.10(m，2H)；4.95-4.80 (m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.56(d，1H)；4.26(d，1H)；4.10 (t，1H)，4.02-3.30(m，8H)；2.76(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)； 1.82(s，3H)；1.40(d，3H)。
[A]25 D＝-80.6°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)
实施例34
9-[3-(R)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(R)-甲基-6-氧 代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并以通过N-{3-(R)-[3-氟-4-(甲基- 吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺 (根据参考实施例27的方法得到，但用3-(R)-氨基吡咯烷代替3-(R，S) -氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(R)-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂 -3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物(根据Shohgo Atarashi等 人，Chem.Pharm.Bull.(1987)，35(5)，1896-1902得到)反应所得的对 应的螯合物为原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8.90(s，1H)；8.24 (t，1H，NH)；7.60-7.40(m，2H)；7.36-7.10(m，2H)；4.95-4.80 (m，1H)；4.80-4.]60(m，1H)；4.54(d，1H)；4.30(d，1H)；4.10 (t，1H)，4.00-3.30(m，8H)；2.72(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)；1.84 (s，3H)；1.42(d，3H)。
[A]25 D＝+18°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)
实施例35
1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3-基氨基甲 基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
根据实施例14所述的方法，并以通过N-保护的参考实施例25的 化合物和7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3- 甲酸反应得到的对应的产物为原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：13.2(s，1H)；8.61(s，1H)； 8.40(s，1H)；8.10(d，1H)；7.50(d，1H)；7.10(m，2H)；6.55(t，1H)； 5.98(s，1H)；4.85(m，1H)；4.04(m，5H)；3.75(m，2H)；3.40(m，2H)； 3.17(m，4H)；1.2(m，4H)。
药理学结果实施例
用于评价药理学性能的方法的描述
使用根据国家临床实验室标准委员会(NCCLS)规定的肉汤培养基 的微稀释技术完成新合成的化合物对不同菌株的细菌种类的抗菌活性 (NCCLS.1993.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically Approved standard M7-A3.NCCLS，Vilanova.PA.，和NCCLS.1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for anaerobic bacteria that grow aerobically. Approved standard M1-A3.NCCLS，Vilanova.PA)。
在细菌生长的指数期将培养物稀释过夜之后所用的接种物为 5×105UFC/ml。
以mg/l为单位表示的MIC定义为抑制任何可视生长的最小抗生素 浓度。
将Linezolid纳入作为对比化合物。
在表1所列的菌株G(+)和G(-)细菌上测试化合物，其中：
A：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌
B：耐去甲万古霉素的粪肠球菌
C：耐青霉素的肺炎链球菌
D：无乳链球菌
E：表皮葡萄球菌
F：酿脓链球菌
G：脆弱拟杆菌
H：大肠杆菌
I：流感嗜血菌
J：粘膜炎莫拉氏菌
表1-对Gram(+)和Gram(-)的 医院菌株(耐药性)的抗菌活性 产物 G(+)菌株 厌氧性 G(-)菌株 A B C D E F G H I J Linezolid 2 2 1 2 1 1 2 ＞64 16 16 实施例1+8 0,25 0,125 ＜0,125 0,125 0,125 ＜0,125 0,25 8 0,25 0,25 实施例3 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,5 64 4 0,5 实施例4 0,25 0,25 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,5 16 2 1 实施例5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5 2 4 1 1 实施例6 2 1 1 0,5 0,5 1 16 2 ＜0,125 0,25 实施例7 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 0,25 2 8 4 1 实施例9 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,5 ＞64 1 0,25 实施例10 1 2 1 1 0,25 1 4 64 4 2 实施例11 0,5 0,5 0,5 1 0,125 0,5 1 32 4 1 实施例16 4 2 1 1 2 1 8 ＞64 ＞64 8 实施例17 2 2 0,5 0,5 1 1 4 ＞64 64 4 实施例19 4 8 4 8 4 8 64 32 1 2 实施例20 1 2 1 1 0,50 1 ＞64 ＞64 2 4 实施例21 0,25 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,25 64 2 0,5 实施例22 ＜0,125 ＜0,125 0,25 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,5 64 2 0,5
噁唑烷酮抗菌剂是最近的一类表现出高度抗革兰氏阳性生物活性 的合成药。由于它们的新的作用机理，这些化合物有效地抵抗敏感和 耐药性病理体，包括MRSA、MRSE和VRE。
已在专利文献中描述了多种抗菌噁唑烷酮，例如其中的某些引述 在：WO9507271、WO9323384、WO9854161、WO9514684、WO9721708、 WO9514684、WO9730981、WO9737980、WO9801447、WO9912914、 WO9613502。
所有这些专利描述噁唑烷酮作为具有抗耐药性革兰氏阳性生物体 的活性的化合物。
由于即使是最近使用的抗菌剂也不断出现新的耐药性，期望研制 新的强有效的抗耐药性菌株的抗菌剂，优选具有宽抗菌谱的抗菌剂。
本发明提供新的噁唑烷酮衍生物，所述噁唑烷酮衍生物由于其具有 抗革兰氏阳性生物的活性而具有宽的抗菌谱，同时具有改进的抗革兰 氏阳性生物体的活性。
发明描述
本发明的目的是新的通式(I)的噁唑烷酮的氟喹诺酮衍生物、其药 学上可接受的盐或溶剂化物或任何几何异构体、光学异构体或其异构 体任何比例的混合物或其多晶型物：
其中：
X：CR6或N；
R1：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、2-羟基乙基、2-氟 乙基或者任选被1或2个氟原子取代的苯基；
R2：H、C1-C4烷基或苯基；
R3：H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、氨基；
R4：H或卤素；
R6：H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基或者R1和R6一起形 成以下结构的桥
R5：H、卤素、OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，或卤代C1-C4烷基；
A：-CH2-NH-R7、-CHOH-C≡CH；
其中R7：异噁唑基、-CO-R8、-CS-R8、-CS-OR8、-COOR8、CONHR8、 -CSNHR8、-SO2-R8或
其中
R8：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4链烯基、芳基、被C1-C4烷 氧基取代的C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、氰基或氨基；
R9：H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、OH、C1-C4烷氧基、NR12R13、NO2、 卤素或CO-R12；
R13和R13：独立地为H或C1-C4烷基；
W：
其中R10和R11独立地为H或C1-C4烷基。
优选R1为环丙基、乙基、2-氟乙基、苯基或二氟苯基或者R1和R6 一起形成以下结构的桥：
优选R6为H、CH3，OCH3、OCHF2、F或Cl。
更优选R6为H或F。
优选R4为F或Cl，而R3为H。
优选W为
其中R10和R11如前面定义。
本发明的化合物在噁唑烷酮环的C5位具有一个手性中心。根据 Cahn-Ingold-Prelog命名系统，优选的噁唑烷酮环的C5位的构型对 于其中的A＝CH2-NH-R7式(I)的化合物为(S)，而对于其中的 A＝-CHOH-C≡CH的式(I)的化合物为(R)。
而且，式(I)的化合物可以包含其它手性中心。可以理解本发明包 括这些光学异构体和非对映异构体和它们的任何比例的具有抗菌活性 的混合物。
优选的化合物选自以下一种化合物：
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-7-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-氮杂庚环-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧 代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a- 氮杂-非那烯(phenalen)-5-甲酸
-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1- 氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-1-环丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-氧代-噁 唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
-1-环丙基-7-(4-{4-[5-(S)-(乙氧基羰基氨基甲基)-2-氧代-噁 唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
-1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-丙 烯酰基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧 代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
-1-环丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-氧代 -噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-5-[5-(R)-(1-(R，S)- 羟基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}哌嗪-1-基)-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯
-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-(2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3- 基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(R)-(1-羟基-丙 -2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二 氢-[1，8]-二氮杂萘-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]-二氮杂萘3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]-二氮杂萘-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3- 基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代 -1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
-1-乙基-6，8-二氟-7-(4-(2-氟-4-(5-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(3-丙基-硫脲 基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-1-环丙基-6-氟-7-[4-{2-氟-4-[5-(s)-(甲磺酰基氨基-甲 基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]苯基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸 乙酯
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(2，2，2-三氟 -乙酰基氨基)-甲基)-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(苯甲酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸乙酯
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a- 氮杂-非那烯-5-甲酸甲酯
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]- 苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a- 氮杂-非那烯-5-甲酸乙酯
-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸甲酯
-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸乙酯
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1- 氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸甲酯
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢 -6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸乙酯
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸甲酯
-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸乙酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]-二氮杂萘-3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
-1-乙基-6，8-二氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)- 甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸乙酯。
在本发明中，术语“药学上可接受的溶剂化物”意指水合物或C1-C4 醇的溶剂化物。
在本发明中，术语“药理学上可接受的盐”包括碱金属如钠或钾 的盐和碱土金属如钙或镁以及与无机和有机酸形成的酸加成盐如盐酸 盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬 酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐和琥珀酸盐。
可以通过式(I)的化合物与适量的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化钙或氢氧化镁或甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钠等，在溶剂如醚、THF、 甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、二噁烷等或在溶剂的混合物中反应制 备药理学上可接受的盐。如果合适的话可以通过用酸如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸、富马酸、甲磺酸、柠檬酸、苯甲酸、富马酸、马 来酸、乳酸和琥珀酸，在溶剂如醚、醇、丙酮、THF、乙酸乙酯或溶剂 混合物中处理制备加成盐。
如果可能话，本发明的立体异构体可以通过在生产中使用单一对 映异构体形式反应物或者通过在单一对映异构形式的反应物或催化剂 存在下完成反应或者通过用常规方法拆分立体异构体的混合物而制 备。某些优选的方法包括拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸 等形成的非对映异构体盐。常用的方法含在以下文献中：Jaques等 人，″Enantiomers，Racemates和Resolution″(Wiley Interscience，1981)。
在本发明的定义中，C1-C4烷基，作为一种基团或基团的部分，意 指含有至多4个碳原子的直链或支链烷基。因此例如它包括甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
同样，C1-C4烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C2-C4链烯基例如包括乙烯基、烯丙基、丙烯基和1-丁烯基、2-丁 烯基和3-丁烯基。
卤代C1-C4烷基意指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的 C1-C4烷基。因此例如它包括氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、氟 乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、氯丙基等。
卤代C1-C4烷氧基意指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的 C1-C4烷氧基。因此例如包括氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、氯乙 氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、氯丙氧基等。
C3-C6环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明中的术语卤素指F、Cl、Br、I，优选F和Cl。
本发明中的术语芳基包括苯基和萘基，所述基团在其环的任何位 置任选被至多5个相同或不同的取代基取代，优选被至多2个相同或 不同的取代基取代。适宜的取代基包括卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、苯基。
本发明的化合物可以多种方法制备。它们可以下述的方法和有机 化学合成领域已知的方法，或者由该主题的专家所作的改型方法制备。
优选的方法包括但不限于下述的方法。所述反应在适于反应物和 所用的原料，并适于完成转化的溶剂中完成。有机合成的专家将认识 到分子中存在的官能团必须适合目标转化。在某些情况下这可能要求 修改合成步骤的次序或选择一种代替另一种方法的特定方法，以获得 本发明的目标化合物。而且，在下述的某些方法中，可能期望或需要 用常规的保护基保护本发明的化合物或中间产物中存在的反应官能 团。在Greene和Wuts(Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley和Sons，1999)中描述了多种保护基和它们的引入和 除去方法。这些所引述的所有文献整体结合作为参考。
可以通过式(II)的化合物与式(III)的化合物反应获得式(I)的化 合物：
其中：
A’为：
a)-CH2-NH-R7
b)-CHOH-C≡CH
c)
Y为离去基团，例如卤素原子(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸酯 (tosilate)或甲磺酸酯基团等；
R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有以上定义的含义；
GP为胺保护基。
可选择地，还可以通过式(IV)的化合物与2，3-二羟基-戊-4-炔对 甲苯磺酸酯反应获得式(I)的化合物，
其中A＝-CHOH-C≡CH，
其中R1，R2，R3，R4，R5，X和W的定义同上。
还可以使式(V)化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5，X和W的定义同上
与式(VI)化合物或与式(VII)化合物反应
R7-L R8-N＝C＝Z
(VI) (VII)
其中L良好的离去基团，如卤素原子(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸 酯或甲磺酸酯基等，
来制备式(I)化合物，其中A＝-CH2-NH-R7，并且R7不同于异噁唑；
Z为氧或硫，而R7和R8具有以上定义的含义，且R7不同于异噁唑。
还可以通过式(VIII)的化合物与异噁唑基-3-胺如Troc(2，2，2-三 氯乙氧基羰基)反应获得式(I)的化合物，其中A为-CH2-NH-R7，而R7 为异噁唑，
其中
-OL2代表良好的离去基团，例如芳基或甲基磺酸的残基，所述基 团被取代或未被取代，优选被甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基取代；
-R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有以上定义的含义；
所述的胺被胺保护基适当保护。
还可以通过水解式(IX)的硼螯合物而获得式(I)的化合物，其中其 中R2为氢：
其中Rx可以是F或CH3COO-；
A、R1、R3、R4、R5、X和W具有以上定义的含义。
而且如果需要的话，在这里所述的任一方法之后可以进行一步或 多步以下的任选步骤：
-将通式(I)的化合物转化成另一种通式(I)的化合物；
-除去任何保护基；
-制备式(I)的化合物的药理学上可接受的盐和/或其药理学上可 接受的溶剂化物。
式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应在有机溶剂中，在有机 碱存在下完成。优选反应在溶剂如吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲 基吡咯烷酮等中，在碱如三乙基胺、DBU、二异丙基乙基胺等存在下完 成。
式(IV)的化合物与2，3-羟基-戊-4-炔基对甲苯磺酸酯的反应在非 质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、THF，优选THF中，在低温下，优选 在-68℃下，在碱如正丁基锂、叔丁醇锂、LDA存在下，优选在正丁基 锂中完成。
式(V)的化合物与式(VI)的化合物的反应在有机溶剂如乙腈、二氯 甲烷或吡啶或有机溶剂与水的混合物中，在碱存在下完成。优选L为 Cl、EtO等，因此R7-L可以是酸、酸性氯化物、酐、酯、二硫酯、烷 基或芳基氯甲酸酯等。式(V)的化合物与式(VII)的化合物的反应优选 在吡啶中完成。
式(III)的化合物与氨基被适宜保护的异噁唑基-3-胺的反应在非 质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中，优选在N，N- 二甲基甲酰胺中，在0-70℃的温度下，和在强碱如氢化钠、叔丁醇锂、 叔丁醇钠、叔丁醇钾或酰胺钠，优选氢化钠存在下完成。
式(IX)的化合物的水解可以根据前面文献中所述的方法完成 (Masuhiro Fujita Chem.Pharm.Bull.(1988)，46 (5)，787-796，Joseph P.Sanchez J.Med.Chem. (1995)，38，4478-4487)。
对于Rx＝F，水解优选在醇-水混合物中，在碱存在下完成。就水- 醇混合物而言，优选使用乙醇-水或甲醇-水；就碱而言，优选使用有 碱如三乙基胺或其它仲胺或叔胺如三丁基胺、二异丙基乙基胺、DBU 等。反应在室温和水-醇混合物的回流温度的范围内的温度下完成。所 述反应优选在水-醇混合物的回流温度下完成。
当Rx＝CH3COO时，水解优选在有机非质子溶剂和其它质子溶剂中， 在碱存在下完成。就非质子溶剂而言，优选使用乙腈；而就质子溶剂 而言，优选使用水。就碱而言，优选使用无机碱如氢氧化钠、氢氧化 锂或氢氧化钾或者碳酸钠、碳酸锂或碳酸钾等。
例如式(I)的化合物至另一种式(I)的化合物的互变反应是将其中 的R2为C1-C4烷基或苯基的式(I)的化合物水解成为其中的R2为氢的式 I的化合物。水解优选在水-醇介质中，优选使用无机碱作为碱完成。 更进一步优选，水解在乙醇-水或甲醇-水中完成，同时将氢氧化钠、 氢氧化锂或氢氧化钾用作碱。
式(I)的化合物的另一种式(I)的化合物的互变至反应的另一个实 例是通过文献中所述的常规酯化方法将其中的R2为氢的式(I)的化合 物酯化得到其中的R2为C1-C4烷基或苯基的另一种式(I)的化合物。例 如，通过式R2-OH的化合物与其中的R2为氢的式(I)的化合物反应，所 述式(I)的化合物先前已用羰基二咪唑将羧酸活化，或者先前通过与硫 酰氯的反应将羧酸转化为酰氯化物，或者通过与烷基氯甲酸酯反应将 其转化为混合酐。
本发明的另一目的为式(V)、(X)和(XI)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有以上定义的含义。这些化合 物用作制备本发明的式(I)的化合物的中间产物。
下述是用于制备式(I)的化合物的中间产物的某些制备方法。
式(V)、(X)和(XI)的化合物可以根据路线1A和1B得到。
因此，式(V)可以如此得到：
a.通过式(II)或式(XII)的化合物与式(XIII)的化合物反应
所述反应可以在以上关于式(II)的化合物与式(III)的化合物的 反应所述的条件下完成；
b.通过催化还原式(X)的产物或用三苯基膦化学还原叠氮基团 等。
式(X)的化合物可以如此依次获得：
a.通过式(XII)或式(II)的化合物与式(XIV)的化合物反应：
所述反应可以在以上关于式(II)的化合物与式(III)的化合物的 反应所述的条件下完成；
b.从式(XI)的化合物通过将羟基转化为良好的离去基团，如甲磺 酸酯、甲苯磺酸酯或卤素，然后与叠氮化钠反应。
式(XI)的化合物可以如此依次得到：
a.-通过式(XII)或式(II)的化合物与式(XV)的化合物反应：
所述反应可以在以上关于式(II)的化合物和式(III)的化合物的 反应所述的条件下完成；
b.-通过式(IV)的化合物与(R)-缩水甘油丁酸酯(glycidil butirate)反应。所述反应在非质子溶剂如N，N-二乙基甲酰胺、THF， 优选THF中，在低温，优选-68℃下，并在碱如正丁基锂、叔丁醇锂、 LDA中，优选在正丁基锂存在下完成。
如路线1A和1B中所示，利用式(XII)的化合物得到三种前述的中 间产物需要附加的水解硼螯合物的步骤，所述步骤在以上关于式(IX) 的化合物的水解所述的条件下完成。
可以通过式(XI)的化合物与取代或未被取代的芳基或甲基磺酰 氯、优选与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，在非质子溶剂如二氯甲烷中， 并在有机碱如三乙基胺存在下反应得到式(VIII)的化合物。
可以通过式(XII)的化合物与式(III)的化合物反应得到式(IX)的 化合物。所述反应可以在以上关于式(II)的化合物与式(III)的化合物 的反应所述的条件下完成。
根据文献所述的方法得到式(II)和式(XII)的产物。这种产物已用 作喹诺酮合成的中间产物，并具有与环丙沙星、氧氟沙星、莫氟沙星 (moxyfloxacin)、诺诺沙星、托氟沙星等类似的抗菌活性(参见专 利WO8807993、WO8807998、WO9006922、JP59122470、JP58029789、 EP0351889)。
可以根据路线2获得式(III)、(XIII)、(XIV)和(XV)的化合物。
因此，式(IIIa)、(XIII)和(XIV)的化合物可以根据有机化学专家 已知的反应，将式(XVI)的化合物的羟基转化为NH2、N3或NHR7基团而 得到。
式(IIIb)的化合物可以通过式(XVII)与2，3-羟基-戊-4-炔基对 甲苯磺酸酯，在类似于关于式(IV)的化合物与该反应物反应所述的条 件下进行反应而得到。
式(IIIc)的化合物可以通过式(XVI)的化合物与其氨基被适宜保 护的异噁唑基-3-胺如Troc反应和前述羟基至良好的离去基团如甲磺 酰酯、甲苯磺酸酯、卤素等的转化而得到。
式(IV)的化合物可以根据以下路线得到：
所述反应在适宜的溶剂中，在常规条件下完成。所述路线表示优 选的反应条件。
根据在EP1029854A1中所述的方法得到2，3-羟基-戊-4-炔基对甲 苯磺酸酯。
式(VI)和式(VII)的化合物可商购，在文献中被广泛描述，或可以 由可商购的产品通过类似于现有技术中已知的方法制备。
路线1A
路线1B
路线2
本发明的另一目的是包含治疗有效量的通式(I)的化合物、其药学 上可接受的盐或溶剂化物或其任何几何异构体、光学异构或任意比例 的异构体的混合物或其多晶型物和适量的至少一种药理学上可接受的 赋形剂的组合物。
本发明的组合物可以根据常规制药技术制成固体或液体剂型。固 体剂型包括片剂、胶囊、淀粉、散剂、栓剂等。赋形剂可以包括稀释 剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂和其它常规助剂。例 如，所述的典型的固体赋形剂包括微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷 酮、硬脂酸镁或月桂基硫酸钠。所述液体组合物包括溶液、悬浮液或 乳液。
它们可以是在水或在水-丙二醇或水-聚乙二醇系统中的溶液，还 任选包含调味剂、着色剂、稳定剂和增稠剂。
所述组合物可以通过口、肠胃外或局部给药。
式(I)的化合物表现出抗菌剂的活性。它们有利地具有宽的抗革兰 氏阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌等和抗革兰氏阴性菌如大肠杆 菌(E.Coli)、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌的活性谱，甚至对已知 的抗菌药如甲氧西林、万古霉素、青霉素等具有抗药性的菌株也有抵 抗作用。它们还具有抗厌氧性微生物如脆弱拟杆菌的活性。因此，本 发明的另一目的是式(I)的化合物用于制备治疗人或温血动物的微生 物感染的药物组合物的应用。
以下通过非限定性地解释本发明的方式来阐述以下的实施例。
合成实施例
中间产物的制备
参考实施例1：
1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物
向在150ml乙腈中的10g(0.024mol)1-环丙基-7-氯-6-氟-4- 氧-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物(根据WO8807998得到) 加入5.4g(0.024mol)1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪(根据S.J. Brickner和col.J.Med.Chem.1996， 39，673-679所述的方法得到) 和2g(0.024moles)碳酸氢钠。
将反应物加热回流48小时。将其浓缩至干，用100ml水处理残余 物，并用3×100ml二氯甲烷萃取。干燥有机相，浓缩，并用硅胶色谱 处理残余物。
用二氯甲烷/乙醇98/2洗脱得到6.7g标题产物。
1H-RMN：(CDCl3，200MHz，δppm))：9,08(s，1H)；8,14(d，1H)； 8,10-7,94(s.c.，2H)；7,56(d，1H)；7,01(t，1H)；3,82-3,75(m，1H)； 3,75-3,50(s.c.，8H)；2,04(s，6H)；1,64-1,30(s.c.，4H)。
参考实施例2：
7-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物。
向在50ml二甲基甲酰胺中的6.7g(0.011mol)前述实施例中得到 的产物加入0.7g 10％Pd/C糊，并将其在大气压力的氢气氛和40℃的 条件下放置。当反应完成时，用decalite过滤，并用20ml的DMF洗 涤decalite。
将滤液倾入700ml水，并用3×200ml二氯甲烷萃取。
将有机相浓缩至干，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷-乙醇95/5洗脱得到2.6g标题产物，为一种黄色固 体。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：9,04(s，1H)；8,10(d，1H)； 7,45(d，1H)；6,84(dd，1H)；6,44-6,36(s.c.，2H)；3,79-3,64 (m，1H)；3,62-3,56(s.c.，4H)；3,24-3,16(s.c.，4H)；2,05(s，6H)； 1,80-1,20(s.a.，2H，NH2)；1,58-1,24(s.c.，4H)。
参考实施例3：
7-[4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基 -6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉3-甲酸
向在30ml THF和10ml水中的2.62g(4.58mmol)前面参考实 施例得到的产物加入0.4g(5mmol)碳酸氢钠。
向前述的溶液中滴加0.8g(5mmol)氯甲酸苄基酯，并保持搅拌 48小时。将其浓缩至干，加入50ml水，并用3×75ml二氯甲烷萃取。
将有机相干燥并浓缩。将残余物与10ml二氯甲烷一起搅拌10分 钟，并过滤所得的沉淀物。由此得到2g标题产物。
1H-RMN(DMSO，200MHz，δ(ppm))：9,84(s.a.，1H)；8,64(s，1H)； 7,92(d，1H)；7,61(d，1H)；7,50-7,30(s.c.，6H)；7,22-7,01 (s.c.，2H)；5,18(s，2H)；3,92-3,78(s.a.，1H)；3,70-3,10 (s.c.，8H)；1.42-1.10(s.c.，4H)。
参考实施例4：
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-5-(R)-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷 -3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
向在冷至-78℃的60ml THF中2.2g(3.7mmol)的前述制备中的 得到的产物滴加在己烷中的3ml(7.14mmol)正丁锂2.5M。
将反应物于-78℃下保持1小时，然后加入溶于10ml THF的 0.51g(3.57mmol)(R)-缩水甘油丁酸酯。使其达到室温并如此搅拌16 小时。
加入20ml饱和氯化铵溶液，并浓缩直至除去THF。加入50ml 水，并用3×100ml二氯甲烷-乙醇(90/10)将其萃取。
干燥有机相并浓缩。用硅胶色谱处理残余物。用二氯甲烷-乙醇 (90/10)洗脱得到0.5g标题产物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,96(d，1H)； 7,70-7,36(s.c.，3H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；5,20-5,10(s.a.，1H)； 4,8-4,64(m，1H)；4,20-4,04(m，1H)；3,92-3,14(s.c.，11H)；1,43 -1,16(s.c.，4H)。
参考实施例5：
7-{4-[4-(5-(R)-叠氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯 基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
方法1：
向在10ml无水二氯甲烷中的0.5g(0.92mmol)前面制备中得到 的产物加入2.6ml三乙基胺，然后将其冷却至0℃。加入1.4ml甲 磺酰氯，然后于0℃下搅拌1小时。
将其倾入用碳酸氢钠饱和的水-冰(30ml/20g)，并轻轻倒出有机 相。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
向残余物中加入10ml二甲基甲酰胺和1.17g叠氮化钠。将其加 热至75℃，并在此温度下搅拌16小时。将其倾入100ml水并用3×100 ml乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并浓缩，用硅胶色谱处理残余物。用 二氯甲烷-乙醇(90/10)洗脱得到40mg标题产物。
方法2：
向在60ml乙腈中的1.5g(4.7mmol)5-(R)-叠氮基甲基-3-(3- 氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-噁唑烷-2-酮(参考实施例19)和1.9g(4.7 mmol)酸性1-环丙基-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸二乙酸 基硼螯合物(根据WO8807998得到)加入0.4g(4.7mmol)碳酸氢钠， 并将其加热回流48小时。
将其浓缩至干，用100ml水处理残余物，并用3×100ml CH2Cl2 萃取。将有机相干燥，浓缩，并用硅胶色谱处理残余物。
用CH2Cl2/EtOH 95/5洗脱得到1.1g标题产物，为二乙酸基硼螯 合物。
将1.1g如此得到的产物溶于28ml水、28ml乙腈和8ml氢氧 化钠1N的混合物中。将其于室温下搅拌3小时，浓缩乙腈，并加入8 ml盐酸1N。
将沉淀的固体过滤，得到0.6g与方法1所得的产物相同的产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,79(s，1H)；8,01(d，1H)；7,54- 7,24(s.c.，2H)；7,16-6,90(s.c.，2H)；4,83-4,70(m，1H)；4,42-4,34 (m，1H)；4,10-3,20(s.c.，12H)；1.44-1.12(s.c.，4H)
参考实施例6：
3(R，S)-[(2-氟-4-硝基-苯基)-甲基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在80ml DMF中的7g(0.0375mol)3(R，S)-甲基氨基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯和4.11ml(0.0375mol)3.4-二氟硝基苯加入3.15g 碳酸氢钠，并将其于45℃下加热16小时。
将其倾入800ml水，并用3×300ml AcOEt萃取。将有机相干燥， 浓缩，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷-乙醇95/5洗脱得到7.9g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,00-7,88(s.c，2H)； 6,88(dd，1H)；4,45-4,30(m，1H)；3,75-3,50(s.a.，4H)；3,45-3,25 (s.c，4H)；2,95(s，3H)；2,18-2,07(m，2H)；1.49(s，9H)。
参考实施例7：
3(R，S)-[(2-氟-4-硝基-苯基)-甲基-氨基]-氮杂庚环-1-甲酸叔 丁酯
根据前述的方法并使用3(R，S)-甲基氨基-氮杂庚环-1-甲酸叔丁 酯，得到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,10-7,80(m，2H)；6,90(dt，1H)； 4,05-3,10(m，5H)；2,94(m，3H)；1.50和1.41(s，9H)；1.20-2,10 (m，6H)。
参考实施例8：
4-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在600ml THF和125ml水中的72.7g(0.236mol)4-(4-硝基 -苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(WO9725323)加入7.27g 10％Pd/C糊， 并将其在大气压力的氢气氛和室温的条件下放置。
当完成硝基的还原(薄层色变谱法，用庚烷/AcOEt 1/1洗脱)时， 在0℃下加入21g(0.25mol)碳酸氢钠和40.2g(0.236mol)氯甲酸苄 基酯。
将其于0℃下振荡30分钟，并用decalite过滤。用300ml THF 洗涤decalite，并将滤液浓缩直至除去THF。
加入200ml水，并萃取3×200ml二氯甲烷。将有机相干燥，浓 缩，并用硅胶色谱处理残余物。
用庚烷/AcOEt洗脱得到69.8g(72％)标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,42-7,24(s.c.，7H)；6,86(d.2H)； 6,64(s.a.，1H)；5,18(s，2H)；4,60-4,50(s.c.，4H)；3,10-3,00 (s.c.，4H)；1.46(s，9H)。
使用上述的方法得到下产物：
参考实施例9：
3(R，S)-[(4-苄氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,42-7,26(s.c.，6H)；7,01- 6,92(s.c.，3H，2H芳香+NH)；5,19(s，2H)；3,86-3,65(m，1H)； 3,60-3,36(s.c.，3H)；3,36-3,12(s.c.，2H)；2,71(s，3H)；2,10-1.75 (s.c.，2H)；1.42(s，9H)。
参考实施例10：
3(R，S)-[(4-苄氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-氮杂庚环 -1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,60-7,20(m，5H)；7,20-6,80(m，3H)； 3,95-2,90(m，5H)；2,71(s，3H)；1.45和1.37(s，9H)；1.05-2,00 (m，6H)。
参考实施例11：
4-[4-(5-(R)-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
根据类似于参考实施例4的方法，并使用69.2g(0.169mol)在 参考实施例8中得到的产物，获得44.4g(70％)的标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,42(d，2H)；6，92(d，2H)； 4,80-4,64(s.c.，1H)；4,02-3,90(s.c.，3H)；3,80-3,64(m，1H)； 3,62-3,72(s.c.，4H)；3,14-3,04(s.c.，4H)；2,77(t，1H，OH)； 1.45(s，9H)。
如前述制备，并根据参考实施例4所述的方法，获得以下产物：
参考实施例12：
3-(R，S)-{[2-氟-4-(5-(R)-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯 基]-甲基-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,41(dd，1H)；7,14-7,00 (s.c.，2H)；4,80-4,64(m，1H)；4,02-3,64(s.c.，5H)；3,62-3,40 (s.c.，2H)；3,38-3,18(s.c.，2H)；2,78(s.a.，1H，OH)；2,70(s，3H)； 2,06-1.80(s.c.，2H)；1.42(s，9H)。
参考实施例13：
3-(R，S)-{[2-氟-4-(5-(R)-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯 基]-甲基-氨基}-氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,95(m，1H)；7,40(dd，1H)； 7,10(m，1H)；4,75(m，1H)；4,10-3,00(m，9H)；2,73和2,76(s，3H)；1. 39和1.46(s，9H)；1.20-2,00(m，6H)。
根据方法参考实施例5的方法1所述的方法，并分别使用参考实 施例11-13所得的产物，得到以下产物：
参考实施例14：
4-[4-(5-(R)-叠氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：7,44(d，2H)；7.02(d，2H)； 4,96-4,84(m，1H)；4,17(t，1H)；3,84-3,62(s.c.，2H)；3,56-3,30 (s.c.，5H)；3,17-3,04(s.c.，4H)；1.42(s，9H)。
参考实施例15：
3-(R，S)-{[4-(5-(R)-叠氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟- 苯基]-甲基-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,41(dd，1H)；7,16-7,01 (s.c.，2H)；4,86-4,72(m，1H)；4,06(t，1H)；3,95-3,40(s.c.，6H)； 3,38-3,17(s.c.，2H)；2,73(s，3H)；2,10-1.73(s.c.，2H)； 1.45(s，9H)。
参考实施例16：
3-(R，S)-{[4-(5(R)-叠氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟- 苯基]-甲基-氨基}-氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,35(m，1H)；7,20-6,80(m，2H)； 4,75(m，1H)；4,05(t，1H)；3,95-3,00(m，8H)；2,74(m，3H)；2,00-1. 00(m，6H)；1.46和1.39(s，9H)。
参考实施例17：
4-[2-氟-4-(5-(R)-{[异噁唑-3-基-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)- 氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3.4g(13mmol)3-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-异噁唑(根据 WO0021960制备)溶于100ml DMF，分部分加入536mg(14.3mmol) 氢化钠(60％糊)，并搅拌30分钟。然后加入溶于30ml DMF的6g(12.7 mmol)4-{2-氟-4-[2-氧-5-(R)-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-噁唑烷-3- 基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据US 5547950得到)。
将反应物加热到90℃，持续20小时。将其冷却并倾入500ml水。 用3×250ml的4/1甲苯/乙酸乙酯的混合物萃取。干燥有机相，浓缩， 并用硅胶色谱处理残余物。
用庚烷/乙酸乙酯7/3洗脱得到2.530g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,34(d，1H)；7,45(dd，1H)； 7,12(m，1H)；6,95(m，2H)；5,15(m，1H)；4,90(m，2H)；4,50(dd，1H)； 4,25(dd，1H)；4,13(t，1H)；3,85(dd，1H)；3,60(m，4H)；3,00(m，4H)； 1.49(s，9H)。
参考实施例18：
3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-5-(R)-羟基甲基-噁唑烷-2-酮
向在100ml乙醇中的5g(0.0126mol)4-[2-氟-4-(5-(R)-羟基 甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据US 5547950得到)加入2.6g(0.0139mol)对甲苯磺酸，并加热回流16 小时。将其浓缩至干并用硅胶色谱处理残余物(80g)，向其上部加入氧 化铝(20g)。
用二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(90/10/1％)洗脱得到1.6g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,50(d.d.，1 )；7,24-7,00(s. c，2H)；4,70(m，1H)；4,04(t，1H)；3,82-3,42(s.c，3H)；2,86(s. a，8H)。
参考实施例19：
5-(R)-叠氮基甲基-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基苯基)-噁唑烷-2-酮
向在100ml乙醇中的5g(0.011mol)4-[4-(5-(R)-叠氮基甲基 -2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据US 5547950 得到)加入2.4g(0.013mol)对甲苯磺酸。
将其加热回流16小时。一旦反应终止，将其浓缩至干，并使其通 过在上部含有25g氧化铝的硅胶(100g)柱。
用二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(80/20/1％)洗脱得到3.5g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,42(dd，1H)；7,10(dd，1H)； 6,94(t，1H)；4,84-4,76(m，1H)；4,05(t，1H)；3,83-3,50(s.c，3H)； 3,03(s，3H)。
参考实施例20：
4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}- 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在1,000ml乙酸乙酯中的40g(0.0668mol)的参考实施例14 的产物加入4g 10％Pd/C糊，并将其在大气压力的氢气氛和室温的 条件下放置。当叠氮基的还原完成(薄层色谱法)时，将其冷却至0℃， 并加入8.4ml(0.103mol)吡啶和13.4ml(0.103mol)乙酐。
将其在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。用 decalite过滤，并将滤液浓缩至干。
用硅胶色谱处理残余物。用二氯甲烷/乙醇95/5洗脱得到27g(97％) 标题产物。
1H-RMN(DMSO，200MHz，δ(ppm))：8，30(t，1H，NH)；7,41(d，2H)； 7,00(d，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,10(t，1H)；3,72(t，1H)； 3,55-3,38(s.c.，6H)；3,15-3,03(s.c.，4H)；1.83(s，3H)； 1.42(s，9H)。
根据上述的方法，并使用参考实施例15和16的产物，得到以下 产物：
参考实施例21
3-(R，S)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷- 基]-2-氟-苯基)-甲基-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,41(dd，1H)；7,10-7,00 (s.c.，2H)；6,61(t，1H，NH)；4,82-4,70(m，1H)；4,02(t，1H)； 3,97-3,40(s.c.，6H)；3,40-3,18(s.c.，2H)；2,75(s，3H)；2,10-1. 80(s.c.，2H)；1.42(s，9H)。
参考实施例22
3-(R，S)-(4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基]-氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,35(dd，1H)；7,15-6,85 (m，2H)；6,45(m，1H)；4,75(m，1H)；4,01(t，1H)；3,90-3,00(m，8H)； 2,76和2,23(s，3H)；2,03(s，3H)；1,46和1,39(s，9H)； 2,00-1,10(m，6H)。
参考实施例23
4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
向在300ml乙醇中的30g(0.071mol)4-[4-(5-(R)-叠氮基甲 基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据US 5547950得到)加入3g 10％Pd/C糊，并将其在大气压力的氢气氛和室 温的条件下放置。当反应完成(用二氯甲烷-乙醇95/5进行薄层色谱 洗脱)时，用decalite过滤，用50ml乙醇洗涤decalite。
将滤液浓缩至干，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵90/10/1％洗脱得到14g(50％)标题产 物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,47(dd，1H)；7,13(dd，1H)； 6,94(t，1H)；4,75-4,60(m，1H)；4,01(t，1H)；3,82(dd，1H)； 3,62-3,51(s.c.，4H)；3,20-2,90(s.c.，6H)；1.50(s，9H)；1.40(s. a.，2H，NH2)。
参考实施例24
4-{2-氟-4-[5-(R)-(1-(R，S)-羟基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷 -3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在冷却至-10℃的30ml无水四氢呋喃中的2.4g(32.2mmol)叔 丁醇加入9.2ml(23mmol)正丁醇(2.5M在己烷中)。
将其搅拌30分钟，使其达到0℃温度。然后加入4.49g(10 mmol)4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据 US 5547950得到)，将其溶于10ml无水二甲基甲酰胺。
0℃下搅拌10分钟后，滴加溶于5ml DMF3.4g(12.5mmol)2，3- 羟基-戊-4-炔基对甲苯磺酸酯(根据EP 1029854 A1得到)。
使溶液达到室温，并搅拌16小时。将其倾入200ml饱和碳酸氢 钠溶液，并用3×150ml乙酸乙酯萃取。用150ml水洗涤有机萃取物， 浓缩，并用硅胶色谱处理残余物。
用乙酸乙酯/庚烷1/1洗脱得到2.6g(62％)标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,45(dd，1H)；7,15(m，1H)； 6,95(t，1H)；4,75(m，2H)；4,30-2,90(m，3H)；3,60(m，4H)； 3,00(m，4H)；2,53(d，1H)；1.48(s，9H)。
根据参考实施例18和19所述的方法，并分别使用参考实施例17 和20-24所得的化合物，得到以下产物：
参考实施例25
2，2，2-三氯乙基的[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷 -5-基甲基]-异噁唑-3-基-氨基甲酸酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,34(d，1H)；7,42(dd，1H)； 7,10(dd，1H)；6,95(m，2H)；5,15(m，1H)；4,95(m，2H)；4,52(dd，1H)； 4,25(dd，1H)；4,12(t，1H)；3,80(dd，1H)；3,12(m，8H)。
参考实施例26
N-[2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-噁唑烷-5-(S)-基甲基]乙酰 胺
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,30(t，1H，NH)；7,41(dd，2H)； 7,00(dd，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,06(t，1H)；3,71(dd，1H)；3,42 (t，2H)；3,30-3,10(s.c.，8H)；1.82(s，3H)。
参考实施例27
N-{3(R，S)-[3-氟-4-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代- 噁唑烷-5-(S)-基乙基}-乙酰胺
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,39(dd，1H)；7,10-6,97 (s.c.，2H)；6,49(t，1H，NH)；4,83-4,70(m，1H)；4,02(t，1H)； 3,90-3,60(s.c.，4H)；3,13-2,80(s.c.，4H)；2,72(s，3H)；2,02 (s，3H)；2,00-1.65(s.c.，2H)。
参考实施例28
N-{3(R，S)-[4-(氮杂庚环-3-基-甲基-氨基)-3-氟-苯基]-2-氧 代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：7,35(dd，1H)；7,05(m，1H)； 6,90(t，1H)；6,75(t，1H，NH)；4,75(m，1H)；4,00(t，1H)； 3,90-3,30(m，4H)；3,20-2,60(m，4H)；2,72(s，3H)；2,30(s.a.，1H)； 2,02(s，3H)；1.90-1.00(m，6H)。
参考实施例29
5-(S)-氨基甲基-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-噁唑烷-2-酮的对 甲苯磺酸酯(p-toluenesulphate)
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：7,56(dd，1H)；7,50(d，2H)； 7,22-7,06(s.c.，4H)；4,90-4,74(m，1H)；4,14(t，1H)；3,84-3,76 (m，1H)；3,25-3,05(s.c.，10H)：2,26(s，3H)。
参考实施例30
3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-5-(R)-(1-(R，S)羟基-丙-2-炔 基)-噁唑烷-2-酮
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：7,50(m，1H)；7,20(m，1H)； 7,03(m，1H)；6,15(s.a.，1H)；4,70(m，1H)；4,52(m，1H)；4,10 (t，1H)；3,85(m，1H)；3,25(m，1H)；3,23(s.a.，1H)。
参考实施例31：
7-(4-{-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟 -苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸 二乙酸基硼螯合物
向在30ml乙腈中的1g(3mmol)N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯 基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基]-乙酰胺(根据US 5547950得到) 加入1.22g 7-氯-1-环丙基-6氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙 酸基硼螯合物(根据WO8807998得到)和0.43ml(3mmol)三乙基胺。
将反应混加热回流16小时。将其浓缩至干并用硅胶色谱处理残余 物。
用二氯甲烷/乙醇90/10洗脱得到0.8g标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm)9,04(s，1H)；8,10(d，1H)；7,56 -7,44(s.c.，2H)；7,08(dd，1H)；6,97(t，1H)；6,38(t，1H，NH)； 4,82-4,68(m，1H)；4,01(t，1H)；3,90-3,56(s.c.，8H)；3,30-3,20 (s.a.，4H)；2,04(s，6H)；2,02(s，3H)；1.90-1.20(s.c.，2H)。
参考实施例32
7-[3-(R，S)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷 -3-基]-2-氟-苯基}-甲基氨基)-氮杂庚环-1-基]-1-环丙基-6-氟-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物
根据前述实施例的方法，并使用参考实施例28所得的产物，得到 标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,94(s，1H)；8,30(t，1H)； 7,90(d，1H)；7,60-7,40(m，2H)；7,30-7,10(m，2H)；4,75(m，1H)； 4,30-3,40(m，10H)；2,80(s，3H)；2,10-1.05(m，10H)；1.93(s，6H)； 1.88(s，3H)。
参考实施例33
7-{4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]- 哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二乙酸 基硼螯合物
根据参考实施例31所述的方法，并使用参考实施例29所得的产 物和使用2当量的三乙基胺替代一当量，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,03(s，1H)；8,04(d，1H)； 7,82(d，1H)；7,59(dd，1H)；7,24(dd，1H)；7,17(t，1H)； 4,70-4,56(m，1H)；4,14(s.a.，1H)；4,08(t，1H)；3,84(dd，1H)； 3,64(s.a.，4H)；3,23(s.a.，4H)；2,90-2,70(s.c.，2H)； 2,20(s.a.，2H，NH2)；1.90(s，6H)；1.50-1.20(s.c.，4H)。
参考实施例34
7-(4-{5-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-基]-2-氟 -苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸二氟化硼螯合物
根据类似于参考实施例3 1所述的方法，并使用1-乙基-6，7，8-三 氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二氟化硼螯合物(根据W08807998 得到)，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,44(s，1H)；8,27(t，1H，NH)； 8,09(d，1H)；7,54(dd，1H)；7,30-7,06(s.c.，2H)；5,00-4,60 (s.c.，3H)；4,10(t，1H)；3,80-2,95(s.c.，11H)；1.85(s，3H)； 1.55(t，3H)。
参考实施例35
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸 二氟化硼螯合物
根据类似于参考实施例所述的方法，并使用7-氯-1-乙基-6-氟-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二氟化硼螯合物(根据JP 59122470得 到)，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,42(s，1H)；8,30(t，1H，NH)； 8,17(d，1H)；7,60-7,40(s.c.，2H)；7,25-7,05(s.c.，2H)；4,90 (c，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,14(t，1H)；3,80-2,90(s.c.，11H)； 1.84(s，3H)；1.52(t，3H)。
参考实施例36
9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-苯 基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3-氮杂 -非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物
使用8，9-二氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂- 非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物(根据JP 58029789得到)，并根据类 似于参考实施例31所述的方法得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,44(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,84(d，1H)；7,43(d，2H)；7,05(d，2H)；5,30-5,10 (m，1H)；4,80-4,30(s.c.，3H)；4,10(t，1H)；3,80-3,15 (s.c.，11H)；1.84(s，3H)；1.58(d，3H)。
参考实施例37
9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷酮-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代 -2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物
以类似于前述实施例的方式，并使用参考实施例27所得的化合物， 得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,36(s，1H)；8,25 (t，1H，NH)；7,74(d，1H)；7,50(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)； 5,20-3,00(s.c.，13H)；2,78(s，3H)；1.82(s，3H)；2,20-1.80 (s.c.，2H)；1.50(d，3H)。
参考实施例38
4-{4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基- 哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
方法1：
向在300ml乙腈和300ml水中的13.3g(0.02mol)参考实施 例33所得的产物加入96ml(0.096mol)氢氧化钠1N。
将其于室温下搅拌2小时。在旋转蒸发器中浓缩乙腈，并向所得 的水溶液中加入96ml盐酸1N。
将形成的沉淀过滤得到2.8g。用4×200ml二氯甲烷/乙醇萃取滤 液。将萃取物干燥并浓缩，如此得到另外6.8g标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,95(d，1H)； 7,63(d，1H)；7,58(dd，1H)；7,26-7,10(s.c.，2H)；4,80-4,60 (m，1H)；4,08(t，1H)；3,96-3,80(s.c.，2H)；3,50(s.a.，4H+NH2)； 3,23(s.a.，4H)；3,00-2,80(s.c.，2H)；1.42-1.15(s.c.，4H)。
方法2：
向溶于10ml乙醇的40mg由参考实施例5的方法1得到的产物加 入0.10mg 10％Pd/C糊，并将其在大气压力的氢气氛和室温的条件下 放置。当反应完成时，用decalite过滤，用2×10ml乙醇将其洗涤。
将滤液浓缩至干，因此得到20mg与方法1所得的产物相同的产 物。
通式(I)的化合物
实施例1：
[7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸
向在20ml水和20ml乙腈中的0.8g(1.13mol)参考实施例 31的产物加入5.6ml氢氧化钠1N，并将其在室温下搅拌1小时。
将乙腈浓缩，并用5.6ml盐酸1N酸化水相。
用3×50ml二氯甲烷/乙醇9/1对其进行萃取。
将有机相干燥并浓缩。将残余物与2-丙醇一起搅拌10分钟，并过 滤沉淀的固体。由此得到290mg标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,72(s，1H)；8,33 (t，1H，NH)；7,99(d，1H)；7,64(d，1H)；7,58(dd，1H)；7,30-7,10 (s.c.，2H)；4,84-4,64(m，1H)；4,16(t，1H)；3,90-2,90 (s.c.，12H)；1.90(s，3H)；1.44-1.16(s.c.，4H)。
实施例2：
7-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-甲基-氨基)-氮杂庚环-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
它根据实施例1的方法，并使用参考实施例32所得的产物得到。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,59(s，1H)； 8,30(t，1H，NH)；7,80(d，1H)；7,50(dd，1H)；7,30(d，1H)； 7,25-7,05(s.c.，2H)；4,75(m，1H)；4,20-3,20(m，10H)；2,76 (s，3H)；2,20-1.00(m，10H)；1.86(s，3H)。
实施例3：
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-2-氟 -苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸
向在100ml乙醇和2.5ml水中的1.9g(3mmol)参考实施例34 所得的产物加入10ml三乙基胺，并将其加热回流16小时。
将沉淀的盐过滤。将滤液浓缩至干，用50ml水处理残余物，并 通过加入盐酸1N将pH调节至5。
用3×75ml二氯甲烷/乙醇9/1萃取。将有机相干燥并浓缩。如此 得到1.2g白色固体。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,94(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,87(d，1H)；7,50(dd，1H)；7,25-7,02(s.c.，2H)； 4,80-4,30(s.c.，3H)；4,10(t，1H)；3,80-3,20(s.c.，7H)；3,10 (s.a.，4H)；1,82(s，3H)；1,42(t，3H)。
实施例4：
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
根据前述实施例的方法，并使用参考实施例35所得的产物，得到 标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,99(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,96(d，1H)；7,54(d，1H)；7,20-7,05(s.c.，3H)； 5,00-4,56(s.c.，3H)；4,14(t，1H)；3,90-3,10(s.c.，11H)；1.82 (s，3H)；1,60-1,35(s.a.，3H)。
实施例5：
9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-苯 基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮 杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并使用参考实施例36所得的产物，得 到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,00(s，1H)； 8,26(t，1H，NH)；7,62(d，1H)；7,41(d，2H)；7,02(d，2H)； 5,05-4,90(m，1H)；4,80-4,75(s.c.，2H)；4,41(d，1H)；4,10(t，1H)； 3,80-3,00(s.c.，11H)；1.84(s，3H)；1.46(d，3H)。
实施例6：
9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二 氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3的方法，并使用参考实施例37的产物，得到标题产 物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,92(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,60-7,40(s.c.，2H)；7,30-7,10(s.c.，2H)； 4,95-4,80(m，1H)；4,80-4,45(s.c.，3H)；4,40-4,20(s.c.，1H)； 4,10(t，1H)，4,02-3,20(s.c.，7H)；2,70(s，3H)；2,20-1.90 (s.c.，2H)；1,84(s，3H)；1,45(s.a.，3H)。
实施例7：
9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂 -3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
向在50ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的1.6g(5mmol)8，9-二氟-3- 甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化 硼螯合物和1.7g(5mmol)N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代 -噁唑烷-5-(S)-基甲基]-乙酰胺(根据US 5547950得到)加入0.7ml (5mmol)三乙基胺，并将其于110℃下加热16小时。
真空蒸馏溶剂，并将残余物与二氯甲烷/乙醇一起搅拌30分钟， 沉淀固体，将其过滤，得到1.2g(40％)的纯产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：9,00(s，1H)；8,25 (t，1H，NH)；7,62(d，1H)；7,52(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)； 4,99(m，1H)；4,80-4,60(m，1H)；4,62(d，1H)；4,40(d，1H)；4,10 (t，1H)；3,80-3,60(m，1H)；3,60-2,80(s.c.，10H)；1,84(s，3H)； 1,50(d，3H)。
实施例8：
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸
向在100ml吡啶中的6g(0.011mol)参考实施例38的产物加入 2.8ml(0.022mol)乙酐。将其于50℃下加热2小时。将吡啶浓缩至 干，向残余物中加入200ml水，并将其搅拌5分钟。过滤沉淀的固体， 将其溶于二氯甲烷，并用硅胶色谱处理。用二氯甲烷-乙醇90/10洗脱 得到4g(63％)与实施例1所得的产物相同的产物。
实施例9：
1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-]-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸
向在10ml吡啶中的0.81g(1.5mmol)参考实施例38的产物加入 0.22g(3mmol)异硫氰酸甲酯。将其于60℃下加热10分钟。
将其浓缩至干，并将残余物与30ml水一起搅拌20分钟。将沉淀 的固体过滤，得到0.5g纯产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,98(d，1H)； 7,82(t，1H，NH)；7,80-7,50(s.a.，1H，NH)；7,64(d，1H)；7,56 (dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80(m，1H)；4,16(t，1H)； 4,00-3,70(s.a.，4H)；3,60-3,40(s.a.，4H)；3,30-3,10(s.a.，4H)； 2,82(s.a.，3H)；1.44-1.16(s.c.，4H)。
实施例10：
1-环丙基-7-4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑 烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3- 甲酸
以类似于前述实施例的方式，并用异氰酸乙酯代替异硫氰酸甲酯， 得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,96(d，1H)； 7,66(d，1H)；7,58(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，1H)；6,22(t，1H，NH)； 5,99(t，1H，NH)；4,80-4,64(s.c.，1H)；4,10(t，1H)；3,90-3,78 (m，1H)；3,72(dd，1H)；3,60-3,20(s.c.，10H)；3,10-2,90 (s.c.，2H)；1.44-1.10(s.c.，4H)；0.98(t，3H)。
实施例11：
1-环丙基-7-(4-{4-[5-(S)-(乙氧基羰基氨基-甲基)-2-氧代-噁 唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
向在20ml四氢呋喃中的0.81g参考实施例38的产物加入0.25 g碳酸氢钠和0.3g氯甲酸乙酯。
将其加热回流16小时，浓缩至干，用30ml水处理残余物，并用 3×50ml二氯甲烷-乙醇90/10萃取。将有机相干燥，并浓缩至20ml 体积。将沉淀的固体过滤，得到0.3g纯产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70[(S，1H)；7,98(d，1H)； 7,64(d，1H)；7,56(dd，1H)；7,50(t，1H，NH)；7,30-7,10(s.c.，2H)； 4,80-4,64(m，1H)；4,14(t，1H)；4,02(c，2H)；3,96-3,70 (s.c.，2H)；3,60-3,10(s.c.，10H)；1.42-1.10(s.c.，4H)；1.17 (t，3H)。
实施例12：
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-丙烯 酰基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-]-基}-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
向在20ml无水二氯甲烷中的0.6g(1.1mmol)参考实施例38 的产物加入0.17ml(1.22mmol)三乙基胺和0.3g(1.33mmol)4- 氟肉桂酰氯。
将反应物在室温下保持16小时，然后浓缩至干，并用硅胶色谱处 理残余物。
用二氯甲烷-乙醇95/5洗脱得到0.3g纯产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；8,58 (t，1H，NH)；7,96(d，1H)；7,70-7,58(s.c.，4H)；7,44(d，1H)； 7,30-7,10(s.c.，4H)；6,64(d，1H)；4,90-4,76(m，1H)；4,16 (t，1H)；3,92-3,70(s.c.，2H)；3,64-3,10(s.c.，10H)；1.42-1.10 (s.c.，4H)。
实施例13：
1-环丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁 唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用异硫氰酸乙酯代表异硫氰酸甲酯， 得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：15,06(s.a.，1H)；8,70 (s，1H)；7,98-7,50(m，4H，)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80 (m，1H)；4,16(t，1H)；4,00-3,70(s.a.，4H)；3,60-3,10(m.，10H)； 1.44-1.16(s.c.，4H).；1.02(t.，3H)。
实施例14：
1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-5-[5-(R)-(1-(R，S)-羟 基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}哌嗪-1-基)-4-氧-1，4- 二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
向在10ml吡啶中的0.32g(1mmol)参考实施例30的产物加入0.42 g(1mmol)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二 氮杂萘-3-甲酸乙酯(ACROS)和0.28ml三乙基胺。将反应物于室温下 保持48小时。将其浓缩至干，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵95/5/1％洗脱得到0.436g(66％)标题 产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,42(s，1H)；8,15(d，1H)； 7,40(m，2H)；7,10(m，3H)；6,90(t，1H)；4,75(m，1H)；4,70(m，1H)； 4,38(c，2H)；4,10(m，2H)；3,70(m，4H)；3,04(m，4H)；2,50(m，1H)； 1.40(t，3H)。
实施例15
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
根据前述实施例的方法，并使用N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯 基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基-乙酰胺(根据US 5547950得到)得 到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,41(s，1H)；8,15(d，1H)； 7,42(dd，1H)；7,16-6,80(s.c.，5H)；6,41(t，1H，NH)； 4,84-4,70(m，1H)；4,39(c，2H)；4,02(t，1H)；4,80-4,60(s.c.，7H)； 3,10-2,95(s.a.，4H)；2,02(s，3H)；1.40(t，3H)。
实施例16
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮 杂萘-3-甲酸乙酯
根据实施例14所述的方法，并使用N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯 基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基]-乙酰胺(根据US 5547950得到) 和7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙 酯(EP0187376B1)得到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,52(s，1H)；8,11(d，1H)； 7,48(dd，1H)；7,08(m，1H)；6,94(t，1H)；6，74(t，1H，NH)； 4,79(m，1H)；4,37(c，2H)；4,01(m，5H)；3,76(m，1H)；3,66(m，2H)； 3,53(m，1H)；3,20(m，4H)；2,04(s，3H)；1.40(t，3H)；1.23(m，2H)； 1.05(m，2H)。
实施例17
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸乙酯
根据类似于前述实施例的方法，并用6，7，8-三氟-1-(2-氟-乙 基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯代替二氮杂萘的衍生物，得 到标题产物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,59(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,79(d，1H)；7,50(d，1H)；7,30-7,00(s.c.，2H)； 5,05-4,60(s.c.，5H)；4,21(c，2H)；4,15(t，1H)；3,80-3,00 (s.c.，11H)；1.82(s，3H)；1.27(t，3H)。
实施例18
1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3-基 氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4- 二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
根据实施例14的方法，并用参考实施例25的产物代替参考实施 例30的产物，得到1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-{4-[2-氟 -4-(5-(R)-{[异噁唑-3-基-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-甲 基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯。将500mg的它溶于10ml四氢呋喃， 加入5ml水、5ml冰醋酸和700mg锌粉。室温下搅拌3小时后，用 decalite将它过滤，并滤液浓缩，并用硅胶色谱处理。用二氯甲烷/ 乙醇/氢氧化铵98/2/0.2％洗脱得到247mg标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,41(s，1H)；8,15(d，1H)； 8,07(d，1H)；7,45(m，2H)；7,05(m，3H)；6,85(t，1H)；5,85(s，1H)； 4,95(m，1H)；4,50(m，1H)；4,38(c，2H)；4,05(t，1H)；3,80(m，2H)； 3,68(m，4H)；3,03(m，4H)；1.39(t，3H)。
实施例19
1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(R)-(L-羟基-丙 -2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二 氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
向在5ml乙醇和5ml水中的0.436g(0.6mmol)实施例14的 产物加入1.32ml氢氧化钠1N。将其于50℃下加热3小时。加入1.32 ml HCl 1N，并浓缩至干。用硅胶色谱处理残余物。用二氯甲烷/乙醇/ 乙酸95/5/0.5％洗脱得到0.287g(75％)标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,68(s，1H)；8,15(d，1H)； 7,60-7,27(m，2H)；7,20-7,00(m，3H)；6,90(t，1H)；4,75(m，1H)； 4,30-4,00(m，2H)；3,80(m，4H)；3,28(dd，1H)；3,20(m，1H)；2,50 (d，1H)。
实施例20
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
根据前述实施例的方法，并使用实施例15所述的产物，得到标题 产物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,90(s，1H)，8,27(t，1H)； 8,22(d，1H)；7,95-7,80(m，1H)；7,80-7,60(m，1H)；7,50(d，1H)； 7,45-7,30(m，1H)；7,25-7,00(s.c.，2H)；4,80-4,62(m，1H)；4,12 (t，1H)；3,80-2,95(s.c.，11H)；1.84(s，3H)。
实施例21
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮 杂萘-3-甲酸
由实施例16的产物并根据上述的方法，得到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,74(s，1H)；8,12(m，1H)； 8,10(d，1H)；7,50(m，1H)；7,12(m，1H)；6,95(t，1H)；4,79(m，1H)； 4,10(m，4H)；4,05(m，1H)；3,89(m，1H)；3,67(m，1H)；3,58(m，2H)； 3,24(m，4H)；2,00(s，3H)；1.30(m，2H)；1.15(m，2H)。
实施例22
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氢- 喹啉-3-甲酸
由实施例17的产物，并根据实施例19所述的方法，得到标题产 物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,84(s，1H)；8,26 (t，1H，NH)；7,92(d，1H)；7,56(d，1H)；7,35-7,05(s.c.，2H)； 5,16-4,64(s.c.，5H)；4,12(t，1H)；3,80-3,00(s.c.，11H)；1.82 (s，3H)。
实施例23
1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3-基 氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4- 二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
由于实施例18的产物，并根据实施例19的方法，得到标题产物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))：8,69(s，1H)；8,15(d，1H)； 8,06(d，1H)；7,45(m，2H)；7,10(m，3H)；6,90(t，1H)；5,90(s，1H)； 4,95(m，1H)；4,50(m，1H)；4,06(t，1H)；4,00-3,50(m，6H)；3,05 (m，4H)。
实施例24
1-乙基-6，8-二氟-7-[4-(2-氟-4-{5-[(3-甲基-硫脲基)-甲 基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
向在40ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的2g(6，7mmol)1-乙基-6，7，8- 三氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯加入3.1g(6.7mmol)参考 实施例33的产物和1.85ml三乙基胺。将反应物于100℃下加热48 小时。
真空下蒸馏溶剂，并用硅胶色谱处理残余物。用二氯甲烷/乙醇 90/10洗脱得到7-{4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2- 氟-苯基]-哌嗪-1-基}-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3- 甲酸乙酯。由该产物并根据实施例19所述的方法得到标题产物。
IR：3380cm-11750cm-1 1620cm-1 1510cm-1
实施例25
1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(3-丙基-硫脲 基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用异硫氰酸丙酯代替异硫氰酸甲酯，得 到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,70(s，1H)；7,92 (d.，1H)，7,90-7,70(m，2H，NH)；7,70-7,50(m.，2H)；7,30-7,10 (m.，2H)；4,95-4,80(m，1H)；4,16(t，1H)；4,00-3,70(s.a.，4H)； 3,60-3,10(m.，10H)；1.60-1.16(s.c.，6H).；0.84(t.，3H)。
实施例26
1-环丙基-6-氟-7-[4-{2-氟-4-[5-(S)-(甲磺酰基氨基-甲 基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用甲磺酰氯代替异硫氰酸甲酯，得到 标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：15,00(s.a.，1H)；8,70 (s，1H)；7,96(d.，1H)，7,76-7,42(m，3H)；7,30-7,10(m.，2H)； 4,90-4,76(m，1H)；4,18(t，1H)；4,00-3,20(m.，12H)；2,98(s，3H)； 1.44-1.16(m.，4H)。
实施例27
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-苯 基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙 酯
根据实施例14所述的方法，使用参考实施例26所得的产物和1- 乙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(通过将GB 2057440所述的对应的酸酯化得到)。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,62(s，1H)；8,30 (t，1H，NH)；7,80(d.，1H)，7,42(d，2H)；7,04(d.，2H)；4,84-4,64 (m，1H)；4,60-4,40(s.a.，2H)；4,26(c，2H)；4,16(t，1H)；3,78 (t，1H)；3,60-3,20(m.，10H)；1.90(s，3H)；1.44(t，3H)；1.30 (t.，3H)。
实施例28
1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(2，2，2-三氟- 乙酰基氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用三氟乙酸酐代替异硫氰酸甲酯，得 到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：15,06(s.a.，1H)；9,92 (s.a.，1H，NH)；8,70(s，1H)；7,95(d，1H，)；7,70-7,50(m，2H)； 7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80[(M，1H)；4,20(t，1H)； 4,00-3,80(s.a.，2H)；3,60-3,20(m.，10H)；1.44-1.16(m.，4H)。
实施例29
7-(4-{4-[5-(S)-(苯甲酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸
根据实施例9所述的方法，用苯甲酰氯代替异硫氰酸甲酯，得到 标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：15,20(s.a.，1H)；8,90 (t，1H，NH)；8,70(s，1H)；8,00-7,85(m.，3H)，7,76-7,42(m，5H)； 7,30-7,10(m.，2H)；4,96-4,80(m，1H)；4,20(t，1H)；4,00-3,20 (m.，12H)；1.44-1.16(m.，4H)。
实施例30
7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2- 氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲 酸甲酯
向在冷却至0℃的30ml甲醇中的1g(1.7mmol)实施例1的产 物滴加0.37ml(5.2mmol)亚硫酰氯。当完成加入时，加热回流48小 时。将其浓缩至干，并用硅胶色谱处理残余物。
用二氯甲烷/甲醇/乙酸90/10/1洗脱得到标题产物，为盐酸盐。
将如此得到的产物溶于二氯甲烷/甲醇90/10，并用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤。将有机相干燥，并浓缩至干得到标题产物，为游离碱形式。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8,50(s，1H)；8,25 (S.A.，1H，NH)；7,92(D.，1H)，7,64-7,50(M，2H)；7,30-7,10 (m.，2H)；4,90-4,70(m，1H)；4,16(t，1H)；3，90-3,60(m.，5H)； 3,60-3,20(m.，10H)；1.86(s.，1H)；1.45-1.10(m.，4H)。
实施例31
9-[3-(S)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(S)-甲基-6-氧 代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并以通过N-{3-(S)-[3-氟-4-(甲基- 吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺 (根据参考实施例27的方法，但用3-(S)-氨基吡咯烷代替3-(R，S)- 氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(S)-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂 -3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物反应所得的对应的螯合物为 原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8.92(s，1H)；8.24 (t，1H，NH)；7.]60-7.40(m，2H)；7.30-7.10(m，2H)；4.95-4.80 (m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.52(d，1H)；4.30(d，1H)；4.10 (t，1H)，4.00-3.30(m，8H)；2.74(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)； 1.84(s，3H)；1.42(d，3H)。
[α]25 D＝-34°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)
实施例32
9-[3-(S)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(R)-甲基-6-氧 代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并以通过N-{3-(S)-[3-氟-4-(甲基- 吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺 (根据参考实施例27的方法得到，但用3-(S)-氨基吡咯烷代替 3-(R，S)-氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(R)-甲基-6-氧代-2，3-二氢 -6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物(根据Shohgo Atarashi等人，Chem.Pharm.Bull.(1987)，35(5)，1896-1902得到) 反应得到的对应的螯合物为原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8.90(s，1H)；8.24 (t，1H，NH)；7.60-7.40(m，2H)；7.36-7.10(m，2H)；4.95-4.80 (m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.54(d，1H)；4.24(d，1H)；4.10 (t，1H)，4.00-3.30(m，8H)；2.74(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)； 1.84(s，3H)；1.42(d，3H)。
[A]25 D＝+66.4°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)
实施例33
9-[3-(R)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(S)-甲基-6-氧 代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并以通过N-{3-(R)-[3-氟-4-(甲基- 吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺 (根据参考实施例27的方法得到，但用3-(R)-氨基吡咯烷代替3-(R，S) -氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(S)-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂 -3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物反应所得的对应的螯合物为 原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8.92(s，1H)；8.24 (t，1H，NH)；7.60-7.40(m，2H)；7.36-7.10(m，2H)；4.95-4.80 (m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.56(d，1H)；4.26(d，1H)；4.10 (t，1H)，4.02-3.30(m，8H)；2.76(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)； 1.82(s，3H)；1.40(d，3H)。
[A]25 D＝-80.6°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)
实施例34
9-[3-(R)-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3- 基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(R)-甲基-6-氧 代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-甲酸
根据实施例3所述的方法，并以通过N-{3-(R)-[3-氟-4-(甲基- 吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺 (根据参考实施例27的方法得到，但用3-(R)-氨基吡咯烷代替3-(R，S) -氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(R)-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂 -3a-氮杂-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物(根据Shohgo Atarashi等 人，Chem.Pharm.Bull.(1987)，35(5)，1896-1902得到)反应所得的对 应的螯合物为原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：8.90(s，1H)；8.24 (t，1H，NH)；7.60-7.40(m，2H)；7.36-7.10(m，2H)；4.95-4.80 (m，1H)；4.80-4.]60(m，1H)；4.54(d，1H)；4.30(d，1H)；4.10 (t，1H)，4.00-3.30(m，8H)；2.72(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)；1.84 (s，3H)；1.42(d，3H)。
[A]25 D＝+18°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)
实施例35
1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(异噁唑-3-基氨基甲 基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢 -[1，8]二氮杂萘-3-甲酸
根据实施例14所述的方法，并以通过N-保护的参考实施例25的 化合物和7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3- 甲酸反应得到的对应的产物为原料，得到标题产物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))：13.2(s，1H)；8.61(s，1H)； 8.40(s，1H)；8.10(d，1H)；7.50(d，1H)；7.10(m，2H)；6.55(t，1H)； 5.98(s，1H)；4.85(m，1H)；4.04(m，5H)；3.75(m，2H)；3.40(m，2H)； 3.17(m，4H)；1.2(m，4H)。
药理学结果实施例
用于评价药理学性能的方法的描述
使用根据国家临床实验室标准委员会(NCCLS)规定的肉汤培养基 的微稀释技术完成新合成的化合物对不同菌株的细菌种类的抗菌活性 (NCCLS.1993.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically Approved standard M7-A3.NCCLS，Vilanova.PA.，和NCCLS.1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for anaerobic bacteria that grow aerobically. Approved standard M1-A3.NCCLS，Vilanova.PA)。
在细菌生长的指数期将培养物稀释过夜之后所用的接种物为 5×105UFC/ml。
以mg/l为单位表示的MIC定义为抑制任何可视生长的最小抗生素 浓度。
将Linezolid纳入作为对比化合物。
在表1所列的菌株G(+)和G(-)细菌上测试化合物，其中：
A：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌
B：耐去甲万古霉素的粪肠球菌
C：耐青霉素的肺炎链球菌
D：无乳链球菌
E：表皮葡萄球菌
F：酿脓链球菌
G：脆弱拟杆菌
H：大肠杆菌
I：流感嗜血菌
J：粘膜炎莫拉氏菌
表1-对Gram(+)和Gram(-)的 医院菌株(耐药性)的抗菌活性 产物 G(+)菌株 厌氧性 G(-)菌株 A B C D E F G H I J Linezolid 2 2 1 2 1 1 2 ＞64 16 16 实施例1+8 0,25 0,125 ＜0,125 0,125 0,125 ＜0,125 0,25 8 0,25 0,25 实施例3 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,5 64 4 0,5 实施例4 0,25 0,25 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,5 16 2 1 实施例5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5 2 4 1 1 实施例6 2 1 1 0,5 0,5 1 16 2 ＜0,125 0,25 实施例7 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 0,25 2 8 4 1 实施例9 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,5 ＞64 1 0,25 实施例10 1 2 1 1 0,25 1 4 64 4 2 实施例11 0,5 0,5 0,5 1 0,125 0,5 1 32 4 1 实施例16 4 2 1 1 2 1 8 ＞64 ＞64 8 实施例17 2 2 0,5 0,5 1 1 4 ＞64 64 4 实施例19 4 8 4 8 4 8 64 32 1 2 实施例20 1 2 1 1 0,50 1 ＞64 ＞64 2 4 实施例21 0,25 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,25 64 2 0,5 实施例22 ＜0,125 ＜0,125 0,25 ＜0,125 ＜0,125 ＜0,125 0,5 64 2 0,5
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