本发明涉及包含酞菁化合物作为配合物模型的螯合物，以及某些 由元素周期表中原子序数为31至50的笫Ⅲ和第Ⅳ主族元素以及铝 或钌作为中心原子的有机衍生物，包含这些配合物的药物组合物，它 们的制备方法以及把它们用作药剂，在器官外纯化血液以及用于诊断 的目的。

有一些酞菁配合物是已知的，此外，在光致荧光化学治疗中用锌 -酞菁来治疗肿瘤也已经被描述过(参见J.D.Spikes, Photochem.Photobiol.43,6911(1986))。例 如，以水溶液悬浮液的形式给小鼠或大鼠经腹膜内施用锌-酞菁并用 高能量的光，最好是用定向的可见光(激光)照射实验动物中事先产 生的癌。

在光致荧光化学治疗中，配合物在机体内的停留时间具有决定性 的重要性，因为在治疗过程中患者大多对光极为敏感并因此必须特别 避免暴露于太阳光下。为此也必需找到这样的化合物，它应尽可能选 择性地集中于肿瘤组织中而同时在机体的健康部分则应当具有尽可能 低的浓度。在人类的治疗过程中采用这种施药方式也起着一定的作 用。经腹膜内施药一般是成问题的，因为腹腔的穿刺会引起痛苦，同 时要求医生具有高度的技巧。因此需要有新的配合物，它们从施药方 式，对肿瘤的选择性和/或在机体内的停留时间等方面来看都应比已 知的络合物具有优越性。

本发明特别涉及式Ⅰ的螯合物： 其中M是锗， R1是具有下式Ⅱ的基团： 其中m值为0或1，

n值为0至200的整数，

R5和R6可彼此独立地是低级烷基或苯基，

R7是含有多至20个碳原子的烷硫基，多至20个碳原子的烷 酰氧基，4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-苯氧基，胆甾烷-3-基-氧基,胆甾氧基， 或在它的脂肪基部分含有多至24个碳原子的未取代的或被胆甾烷- 3-基氧基或胆甾氧基取代的脂肪烃氧基，或者当m值是1並且n值 是0时，R7是具有6个至24个碳原子的脂肪烃基、或苯基，或 R1是一个具有下式Ⅲ的基团： 其中m是1

X是具有多至23个碳原子的两价脂肪烃基，

Y是氧或-NH-基，

R8是胆甾基，具有多至24个碳原子的脂肪烃基，或在它的脂 肪部分含有多至24个碳原子的未被取代的或被胆甾氧基取代的脂肪 族烃基，

R5和R6的定义同前，

R2的定义与R1相同，

R3是氢，低级烷基，低级烷硫基，或未取代的或被低级烷氧 基取代的含有多至20个碳原子的烷氧基，

R4是氢，低级烷基，低级烷硫基，或未取代的或被低级烷氧 基取代的含有多至20个碳原子的烷氧基。

本发明还涉及制备这些配合物的新的中间体，包含这些配合物的 药物组合物、它们的制备方法以及把它们作为药剂用来在机体外纯化 血液並用于诊断的目的。

具有原子序数31至50的周期表第Ⅲ和笫Ⅳ主族元素有镓、铟 或锡，並且最好是锗。

在具有式Ⅱ的基团中，n值最好是由0至20的整数，特别是由 0至5的整数。当n值是大于8直到200时，n值也可表示许多化 合物组成的混合物中的平均值。

作为低级烷基的R5和R6最好是甲基或正己基。

具有多至20个碳原子的烷硫基R7最好是含有10至18个碳 原子，特别是10至14个碳原子，并且是这样一种带叉链的或特别 是直链的烷硫基，特别是诸如正十二碳烷硫基。

具有多至20个碳原子的烷酰氧基R7最好是低级烷酰氧基，例 如乙酰氧基。

4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基)-苯氧基R7是由四-O-乙酰基熊果苷所衍生的基 团。

胆甾烷-3-基氧基R7最好是5d-胆甾烷-3β-基氧基。

具有6至24个碳原子的脂肪烃基R7是一个含有6至24个碳 原子，特别是6至20个碳原子的脂肪烃的基团。就是说这样一种炔 基或最好是烷基或烯基。这样一种烃基最好是含有12至18个碳原 子。这样一种烷基是，例如，直链的烷基诸如正-十二碳烷基，正- 十四碳烷基，正-十八碳烷基或特别是正-十六碳烷基；或者是带叉 链的烷基诸如1,1,2-三甲基-丙基(即texyl，叔己基)。 这样一种烯基最好是含有18个碳原子并且是，例如顺式或反式-9 -十八碳烯基，-9,12-十八碳二烯基或-9,11,13-十 八碳三烯基。

具有多至24个碳原子的脂肪烃基氧基R7是含有多至24个碳 原子，但最好是多至18个碳原子并通过氧键连的烃基，这就是说是 这样的一种炔氧基或最好是烷氧基或烯氧基。这样一种烃氧基最好含 有1至3个碳原子或12至18个碳原子。这样一种烷氧基是，例 如，直链的，诸如正-十二碳烷氧基，正-十四碳烷氧基,正-十八 碳烷氧基或特别是正-十六碳烷氧基。一种经优选的烷氧基也可以是 甲氧基。这样一种烯氧基最好含有18介碳原子并且是，例如，反式 或顺式-9-十八碳烯氧基，-9,12-十八碳二烯氧基或-9, 11,13-十八碳三烯氧基，最好是顺-9-十八碳烯氧基。

胆甾氧或胆甾烷-3-基氧基取代的脂肪烃氧基R7最好是在ω 位取代的脂肪烃氧基，这就是说在端基上被胆甾氧基或胆甾烷-3- 基-氧基诸如，特别是，5α-胆甾烷-3β-基氧基取代的，诸 如，特别是这样取代的含有12至18个碳原子的烷氧基，例如ω- 胆甾氧基-正-十六碳烷氧基。

含有多至24个碳原子的脂肪烃基R8是一个含有多至24个碳 原子的脂肪烃的基团，这就是说是这样的一个炔基或最好是烷基或烯 基。这样一个烃基最好是含有由12至18个碳原子。这样一个烷基 是，例如，直链的诸如正-十二碳烷基，正-十四碳烷基，正-十八 碳烷基或特别是正-十六碳烷基；或者是带叉链的，诸如1,1,2 -三甲基-丙基(即texyl)。这样一种烯基最好含有18个碳原 子并且是，例如，顺式或反式的-9-十八碳烯基，-9,12-十- 八碳二烯基或-9,11,13-十八碳三烯基。

胆甾氧基取代的脂肪烃基R8最好是在ω位被胆甾氧基取代的脂 肪烃基，例如ω-胆甾氧基-正十六碳烷基。

含有多至23个碳原子的两价脂肪烃基团X是这样一个基团，它 的两个自由价可来源于同一个碳原子，或者也可来源于不同的，最好 是两端的碳原子，例如这样的一个亚炔基或最好是亚烷基或亚烯基。  这样的一个烃基最好是含有11至17个碳原子。这样的一个亚烷基 是，例如，直链的，诸如正-亚十一碳烷基，正-亚十三碳烷基，正 -亚十七碳烷基或特别是正-亚十五碳烷基。这样一个亚烯基最好是 含有17个碳原子，並且是，例如，顺式或反式的-9-十七碳烯 基，-9,12-十七碳二烯基或-9,11,13-十七碳三烯 基。

三-低级烷基甲硅烷基R3或R4是，例如三甲基甲硅烷基。

含有多至20个碳原子的低级烷氧基取代的烷氧基R3或R4最 好是低级烷氧基--低级烷氧基，特别是诸如2-低级烷氧基-乙氧 基，例如2-甲氧基-乙氧基。

在此以前和以后，所谓“低级”的基团是指那些包含至多7个碳 原子，最好是至多4个碳原子的基团。

式Ⅰ化合物具有有价值的药理性质，它们可被用于例如光致荧光 的化学治疗中，这一点可被例如以下的实验程序所证实。

式Ⅰ化合物可通过静脉内或皮肤表面给已经移植或经化学诱发肿 瘤的小鼠或大鼠，或已经移植人类肿瘤的无毛小鼠施药。例如，移植 了Meth-A肉瘤7至10天以后的BALB/C小鼠用式Ⅰ化合物 进行治疗，在一次施用式Ⅰ化合物的1至7天以内，用“氩泵染料激 光”或钛-兰宝石激光，在例如678nm波长处，以例如50至 300焦耳/厘米2，例如100至200焦耳/厘米2的光强选择 性地对肿瘤进行照射(在每种情况下所需的波长依赖于具体选用的式 Ⅰ化合物)。在这一实验程序中，施用式Ⅰ化合物的剂量大约为 0.01至3毫克/公斤体重，例如由0.1至1.0毫克/公斤体 重时，可使肿瘤完全消失(在施药3至7天以后肿瘤坏死，小鼠在大 约21天后被完全治愈)。在这种条件下式Ⅰ化合物没有引起任何不 希望的动物的健康组织的光敏化。在此后在达利条件下继续观测的三 个月中，既没有观测到一般的光敏化作用，也没有观测到肿瘤的重新 生长。

在光致荧光治疗的实践中，式Ⅰ化合物也可被用来治疗病毒所引 起的疾病，诸如发生在爱滋病患者身上的卡波肉瘤，用来对储存的 血液的病毒灭活(例如在爱滋病人的疱疹的病例中)，用来治疗皮肤 疾病，诸如牛皮癣和痤疮以及用来治疗动脉硬化。此外，它们也被用 于诊断学中，例如用来检测肿瘤。

优选的式Ⅰ化合物是这样的化合物，其中：

R1是式Ⅱ基团，其中R7是胆甾氧基，在它的脂肪部分含有 至多24个碳原子的未取代的或被胆甾氧基取代的脂肪烃基氧基， 或者当m值为1,n值为0时，R7是含有6至24个碳原子的脂 肪烃基，或其中R1是上述具有式Ⅲ的基团，其中的X是含有23 个碳原子的两价脂肪烃基团，Y是氧，R8是胆甾基，含有至多24 个碳原子的脂肪烃基，或未被取代的或被胆甾氧基取代的在它的 脂肪部分至多含有24个碳原子的脂肪烃基，以及上面定义的别的 取代基。    

特别优选的式Ⅰ化合物是这样的化合物，其中：

M是锗，

R1和R2各代表相同的具有式Ⅱ的基团，其中m值为0或1， n是由0至20的整数，R5和R6彼此独立地是低级烷基或苯基， R7是胆甾基，胆甾氧基，含有6至24个碳原子的烷基，含有至多 24个碳原子的烷氧基，含有至多24个碳原子的烯氧基或ω-胆甾 氧取代的，在烷氧基部分含有至多24个碳原子的烷氧基；或者R1 和R2各自代表相同的具有式Ⅲ的基团，其中m值为1,X是含 有至多23个碳原子的亚烷基，Y是氧，R5和R6各是苯基或低级 烷基，R8是胆甾基，

R3是氢，或是未取代的或被低级烷氧基取代的至多含有20个 碳原子的烷氧基，

R4是氢。

很特别地优选的式Ⅰ化合物是这样的化合物，其中：

M是锗，

R1和R2各自代表相同的具有式Ⅱ的基团，其中的m是0或 1,n是由0至5的整数，R5和R6各自是苯基或低级烷基，R7 是胆甾氧基，含有至多18个碳原子的烷氧基，C18烯氧基，含有由 6至18个碳原子的烷基，ω-胆甾氧基-C12-18烷氧基，苯基， 胆甾烷-3-基氧基，4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-苯氧基，C10-14烷硫基或低 级烷酰氧基，或者其中：

R1和R3各自代表相同的具有式Ⅲ的基团，其中的m值为1, X是C11-17亚烷基，Y是氧，R5和R6各是苯基，R8是胆甾 基，

R3是氢或低级烷氧基取代的低级烷氧基，

R4是氢。

非常特别地优选的式Ⅰ化合物是这样的化合物，其中：

M是锗，

R1和R2各自代表相同的具有式Ⅱ的基团，其中的m值为0或 1,n值是0,2,3或5,R5和R6各自是苯基，甲基或正己 基，R7是胆甾氧基，甲氧基，正-十六碳烷氧基，顺-9-十八碳 烯氧基，正己基，1,1,2-三甲基-丙基，正十八碳烷基，ω- 胆甾烯氧基-正十六碳烷氧基，苯基，5α-胆甾烷-3β-基-氧 基，4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基)-苯氧基，正-十二碳烷硫基或乙酰氧基，或其中：

R1和R2各代表相同的具有式Ⅲ的基团，其中m值为1,X是 正-亚十五碳烷基，Y是氧，R5和R6各是苯基，R8是胆甾基，

R3是氢或2-甲氧基-乙氧基，

R4是氢。

最优选的式Ⅰ化合物是那些在实例中描述的化合物。

式Ⅰ化合物是按照本身是已知的那些方法来制备的，本发明使用 的方法是按下法进行的：把具有下式Ⅴ的化合物： 其中R11 R12与R11的定义相同，

其它符号的定义与前相同， 与具有下式Ⅵ的化合物进行反应：

           R1-H    (Ⅵ) 其中R1的定义与前相同；或者与式Ⅵ的带有活化OH基的反应衍生 物进行反应。

卤素R11最好是氯。

带有活化OH基的式Ⅵ化合物的反应衍生物是这样一种衍生物， 其中端基的OH基是以活化的酯化形式，例如以与一种无机酸例如硫 酸，或磺酸例如对甲苯磺酸形成酯的形式存在，优选的反应衍生物是 卤化物，特别是诸如氯化物。

最好是把其中R11是羟基的式Ⅴ化合物与带有端基OH基的式Ⅵ 化合物进行反应，这就是说，和一种具有化学式R1-H的化合物进 行反应。另外，也可以把其中R11是羟基的式Ⅴ化合物与带有活化 OH基的式Ⅵ化合物的反应衍生物，例如卤化物进行反应。

在大多数情况下，最好是把反应在一种合适的惰性溶剂中进行， 例如在芳香烃诸如甲苯或苯中，醚，特别是诸如环状的醚，最好是诸 如二噁烷中，或一种溶剂混合物中进行；也可以开始时用一种式Ⅴ化 合物在所说的溶剂中形成的悬浮液来进行反应。反应温度除其它因素 外依赖于式Ⅴ中的R11是氢还是卤素，以及式Ⅵ化合物是否是活化的 形式。通常反应温度是从室温直到近似于所用溶剂或溶剂混合物的沸 点，并且如果希望或需要的话，也可把反应在加压条件和/或惰性气 体例如氩气保护的条件下进行。为制备其中的R1是具有式Ⅱ的基 团，其中m和n值各自是0并且R7是含有至多6个碳原子，特别是 1至3个碳原子的脂肪烃氧基的式Ⅰ化合物，相应的具有R7-H化 学式的醇不仅被用来作为试剂，同时也被用作溶剂。

有一些具有式Ⅴ和式Ⅵ的原料是已知的化合物，或它们可用与实 例中所叙述的相同的方法或类似的方法来制备。

本发明也涉及用式Ⅰ化合物，最好是它的药物组合物的形式，对 人类或动物体进行治疗，特别是通过光致荧光化学治疗来医治肿瘤。 本发明特别涉及通过光致荧光化学治疗来医治热血动物包括人类的肿 瘤的方法，它是把在所说的化学治疗中有效量的式Ⅰ化合物给需要所 说的治疗的所说的动物施药。活性组分的剂量除其它因素外依赖于疾 病的性质，例如肿瘤的大小，所医治的物种的性质和大小以及施药的 方式。例如给具有体重约70公斤的热血动物治疗时，最好是按每日 剂量1毫克至100毫克的式Ⅰ化合物经静脉注射施药。

本发明也涉及包含本发明的化合物作为活性成份的药物组合物， 以及制备这些组合物的方法。本发明特别有关于用于肿瘤的光致荧光 化学治疗中的药物组合物，它含有在所说的化学治疗中是有效剂量的 式Ⅰ化合物以及一种药物载体。

本发明的药物组合物在给热血动物施药时是，例如不经肠道施药 的诸如特别是经静脉注射。

用于光致荧光化学治疗中的特别优选的组合物是那些能在肿瘤组 织中富集的组合物。特别适合干这一目的是脂质体配方，例如类似于 发布号为No.451103的欧洲专利申请中所叙述的那些。这些配 方中除1份重量的活性组份以外，还特别含有25至100份重量的 1-正-十六碳烷酰基-2-(9-顺-十八碳烯酰基)-3-Sn -磷脂酰胆碱(POPC),0-75份重量的1,2-二(9-顺 -十八碳烯酰基)-3-Sn-磷脂酰-S-丝氨酸(OOPS)和 0至500份重量的乳糖。

下面的实例解释了上述发明，但不以任何方式来限制本发明的范 围。给出的温度为摄氏温度，用于下面实例中的酞菁环系上碳原子的 序号与式Ⅰ中所用的相同。

实例1：把1克(1.62毫摩尔)二羟基锗-酞菁(按 Joyner等在Inorg.Chem.1236〔1962〕发表的方 法制备)悬浮在100毫升二噁烷中，往其中加入1.89克 (3.24毫摩尔)二苯基胆甾氧基甲硅烷醇，反应混合物回流煮沸 48小时。在反应20小时后蒸出大约20毫升二噁烷，把反应混合 物冷却並蒸发浓缩至干，往残余物中加入600毫升己烷，把混合物 搅拌15分钟並抽吸过滤，滤出的残余物用己烷充分洗涤，并在氧化 铝(Alox B型)上进行层析，用己烷/四氢呋喃(9∶1和1∶1) 以及纯四氢呋喃逐次洗脱。汇合含有产物的馏份并由二氯甲烷/己烷 中重结晶，即得到双(二苯基胆甾氧基甲硅烷氧基)锗-酞菁，为兰 色结晶状，熔点274-276℃,NMR(CDCl3):δ= 9.50(m,8H)；8.32(m,8H)；6.70(m, 4H)；6.28(m,8H)；4.90(m,8H)；4.64 (m,2H)；2.1-0(一些多重峰，是胆甾醇的H)ppm； UV:685nm(ε=269000，在CH2Cl2中)

用作原料的二羟基锗-酞菁的制法如下：

步骤1.1：在室温在一只磺化烧瓶中把40克(0.168摩 尔)四氯化锗加到100克(0.78摩尔)邻苯二甲腈在200毫 升喹啉(Fluka puriss.)中所形成的溶液中，反应混合物被 慢慢加热到浴温220℃，並在这温度下搅拌9小时。然后让混合物 冷却并用抽吸过滤滤出产物。残余物用二甲基甲酰胺和丙酮洗涤，兰 色结晶被转移到一个Soxhlet提取器中，先用二甲基甲酰胺提取过 夜，再用二甲苯提取6.5小时，再用丙酮提取过夜，在70℃高真 空条件下干燥，即得二氯锗-酞菁〔参见R.D.Joyner and M.E.Kenney在J.Am.Chem.Soc.82,5790(1960) 发表的工作〕。这物质实际上不溶于所有的溶剂。

步骤1.2：

在一只2立升加压釜中把500毫升吡啶和500毫升30％氨 水溶液(工业级)加到27.8克二氯锗-酞菁中.混合物在100℃ 加热12小时，这时压力达到6巴。冷却后，用抽吸过滤滤出残余 物。五次用水打成浆状並洗至中性，在用乙醇(两次)，丙酮和乙醚 (各一次)进一步洗涤后，残余的粉状物在70℃的高真空下干燥过 夜，即得到二羟基锗-酞菁〔参看R.D.Joyner and M.E. Kenney在J.Am.Chem.Soc.82.5790(1960)发表 的工作〕，为兰色微晶粉末状物质，它基本上不溶于所有的溶剂。

作为试剂的二苯基胆甾氧基甲硅烷醇的制法如下：

步骤1.3：

方法变种a:(Mitsunobu条件；参看Synthesis 1981. 1上发表的综述；以及J.Org.Chem.56.670〔1991〕)

把含有5克(23.1毫摩尔)二苯基甲硅醇，4.47克 (11.55毫摩尔)胆甾醇.6.12克(23.1毫摩尔)三苯 基膦和4.7毫升(23.1毫摩尔)偶氮二甲酸二异丙酯在100 毫升绝对四氢呋喃中的溶液在50℃搅拌3.5天。反应混合物被充 分浓缩，残余物在硅胶上重复进行层析，用己烷/乙酸乙酯(2.5∶ 1)作为洗脱液，得到的二苯基胆甾烯氧基甲硅醇为无色结晶状物 质；熔点146-150℃,NMR(CDCl3):δ=7.68 (m,4H)；7.40(m.8H)；5.2(m.1H)； 3.78(m.1H)；2.6-0.5(-些多重峰，胆固醇上的 H)ppm。

方法变种b：(参看J.Chem.Soc,Chem.Commun. 1987,325)：在室温和没有潮气(用充氩气的气球保护的烧 瓶)的条件下，把由7.97克胆固醇，1.62毫升吡啶在150 毫升绝对苯中形成的溶液在45分钟内滴加到4.19毫升(20毫 摩尔)二苯基二氯甲硅烷在100毫升绝对苯中所形成的溶液中，短 时间后即有吡啶盐酸盐形成，当滴加完毕后，把反应混合物加热到大 约60℃然后再进一步搅拌4至5小时，反应完全时(用薄板层析监 测)，把瓶中内容物用乙酸乙酯转移到分液漏斗中，有机相用水和饱 和氯化钠溶液洗涤，除去溶剂后，残余物在硅胶上层析(己烷/四氢 呋喃〔2.5∶1〕)，即产生二苯基胆甾氧基甲硅烷醇，与步骤 1.1中所叙述的化合物完全相同。

实例2：在氩气保护下把200毫克(0.181毫摩尔)双 (二苯基羟基甲硅烷氧基)锗-酞菁(按Joyner等人在J.Inorg Nucl.Chem.24 299〔1962〕发表的方法制备)和500 毫克胆甾醇一起在一支弹管中在165℃加热65小时，冷却后，残 余物在AloxB型氧化铝柱上层析(洗脱液：CH2Cl2/己烷 〔1∶1〕)，再由CH2Cl2/己烷中重结晶，即得到双(二苯 基胆甾氧基甲硅烷氧基)锗-酞菁，为兰色结晶状物质，与按实例1 的方法所制得的物质有完全相同的性质。

原料可用下法制得：

步骤2.1：把0.5克(0.809毫摩尔)锗二羟基-酞菁 和0.524克(2.42毫摩尔)二苯基甲硅烷二醇在10毫升苯 中回流煮沸4小时。冷却后，用玻璃沙漏斗把反应溶液过滤，残余物 (即未反应的锗二羟基-酞菁)用乙醚洗涤。除去溶剂后把滤液中的 残余物溶于CH2Cl2/二噁烷中，並在常压下把溶剂混合物浓缩 到大约20毫升，在室温放置，双(二苯基羟基甲硅烷氧基)锗-酞 菁即以与二噁烷形成络合物的形式结晶析出(参看Joyner等在 J.Inorg.Nucl.Chem.24 299〔1962〕的工 作)；

NMR(CDCl3):δ=除其它讯号外有9.50(m, 8H)；8.36(m,8H)；6.69(m,4H)；6.33 (m.8H)；5.04(m.8H)ppm。

实例3：

方法变种a：把1.16克(1.875毫摩尔)锗二羟基-酞 菁和1.65克由步骤3.1中所制得的含有二苯基十六烷氧基甲硅 醇的粗产品一起。在100毫升二噁烷中回流煮沸18小时。让溶液 冷却后用玻璃沙漏斗过滤，漏斗中的残余物(未反应的原料1在高真 空下干燥后有662毫克。滤液被浓缩成一油状物后在高真空下干 燥，一部分物质即结晶析出。加入戊烷后，即形成很细的所要产物的 幑晶沉淀。滤出沉淀。用甲醇洗涤並干燥，把一部分试探由热的叔丁 醇中重结晶，即得到双(二苯基十六烷氧基一甲硅烷氧基)锗-酞 菁；熔点87-89℃,NMR(CDCl3):δ=9.62 (m,8H)；8.35(m,8H)；6.68(m,4H)； 6.31(m,8H)；4.96(m,8H)；1.5-0(十六 烷基侧链上其余的H)ppm。

方法变种a中所用的原料可按下法制得：

步骤3.1：把1毫升(1.22克；4.8毫摩尔)二苯基氯 甲硅烷和4.8克聚Hünig碱(即二异丙基胺甲基-聚苯乙烯)放 在20毫升甲苯中，在室温，在50分钟内慢慢滴加1.167克 (4.8毫摩尔)十六烷醇溶于25毫升甲苯中形成的溶液，反应混 合物在室温搅拌 小时，抽吸过滤除去聚合的碱，滤液转移到分液 漏斗中并用乙酸乙酯稀释。有机相各用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗 两次，用Na2SO4干燥后把溶剂浓缩留下一油状部分固化的残余 物，将它用己烷加热浸提，溶液抽吸过滤后，浓缩，在高真空下干燥 过夜，粗产物中除别的物质外含有所需的化合物二苯基十六烷氧基甲 硅醇，不必纯化即可用于例3的方法变种a中。

方法变种b：把2克(3.24毫摩尔)二羟基锗-酞菁与2倍 当量的二苯基十六烷氧基甲硅醇在210毫升二噁烷中回流煮沸39 小时，在24小时后再加入500毫克二羟基锗-酞菁。反应混合物 冷却后把残余物在碱性氧化铝(Alox B)上层析，用纯己烷和己 烷/乙酸乙酯(4∶1)逐次作为洗脱液，含有产物的馏份汇合后浓 缩，残余物由戊烷中在-20℃重结晶，即产生兰色结晶状的双(二 苯基十六烷氧基-甲硅烷氧基)锗-酞菁。

方法变种b中所用的试剂二苯基十六烷氧基甲硅醇是在 Mitsunobu的反应条件下按照类似于步骤1.3的方法变种a的程 序制备的；NMR(CDCl3):7.8-7.0(2组多重峰， 10H)；3.83(t,2H)；1.8-0.7(各种多重峰， 是十六烷基上的H)ppm。

实例4：类似于实例1，由2.99克(6.4毫摩尔)二苯基 -顺-9-十八碳烯氧基-甲硅醇和2克(3.2毫摩尔)二羟基锗 -酞菁制得了双(二苯基-顺-9-十八碳烯氧基-甲硅烷氧基)锗 -酞菁；UVmax:674nm(在甲醇中)。

原料可按下法制得：

步骤4.1：二苯基-顺-9-十八碳烯氧基甲硅醇是在 Mitsunobu条件下用类似于步骤1.3中的方法变种a，由2克 (9.25毫摩尔)二苯基甲硅烷二醇，2.08毫升(4.62毫 摩尔)顺-9-十八碳烯-1-醇，2.45克(9.25毫摩尔) 三苯基膦和1.88毫升(9.25毫摩尔)偶氮二甲酸二异丙酯在 40毫升四氢呋喃中制备的。

实例5：类似于实例1，双(二苯基-十八碳烷氧基-甲硅烷氧 基)锗-酞菁是由110毫克(0.235毫摩尔)二苯基-十八碳 烷氧基甲硅醇和73毫克(0.117毫摩尔)二羟基锗-酞菁制备 的。二苯基-十八碳烷氧基甲硅烷醇是在Mitsurobu条件下用类似 于步骤1.3中的方法变种a，由2克(9.25毫摩尔)二苯基甲 硅烷二醇，2.5克(9.25毫摩尔)1-十八碳醇，2.99克 (11.1毫摩尔)三苯基膦和1.93毫升(11.1毫摩尔)偶 氮二甲酸二乙酯在40毫升苯中制备的。

实例6：〔类似于Wheeler等人在J.Am.Chem.Soc.106 7404(1984)发表的实验程序〕把3.3克(9.5毫摩 尔)二甲基-十八碳烷基-氯甲硅烷和0.5克(0.8毫摩尔)二 羟基锗-酞菁在50毫升吡啶中在50℃搅拌2小时。溶液冷却后用 抽吸过滤方法过滤，减压蒸去溶剂，往残余物中加入250毫升己 烷，抽吸过滤出得到的沉淀，先用己烷洗，然后分几部分用200毫 升丙酮/水(1∶1)洗。残余物在高真空下干燥过夜，然后在 Soxhlet提取器中用甲苯提取，除去溶剂后干燥，即产生双(二甲 基-十八碳烷基-甲硅烷氧基)锗-酞菁；NMR(吡啶-d5): δ=9.8-9.9(m,8H)；8.3-8.5(m,8H)； 芳香H；0.75-1.46(各种多重峰)；0.45(m)； -0.03(m)；-0.88(m)；-1.91(m)； -2.48(m,4XCH3：甲硅烷基侧链)ppm。

另外，通过在二噁烷中把二羟基锗-酞菁和二甲基-十八碳烷基 甲硅烷醇一起煮沸，可制得双(二甲基-十八碳烷基-甲硅烷氧基) 锗-酞菁(参见Helv.Chim.Acta 59,717〔1976〕的 描述)。

实例7：类似于实例1，由0.755克(1.22毫摩尔)二 羟基锗-酞菁和1.646克(2.44毫摩尔)5-胆甾氧基-3 -氧杂-戊氧基)-二苯基甲硅烷醇在80毫升二噁烷中可制得双 〔(5-胆甾氧基-3-氧杂-戊氧基)-二苯基甲硅烷氧基〕锗- 酞菁。所用的甲硅烷醇是在Mitsunobu条件下用类似于步骤1.3 的方法变种a，由1克(2.1毫摩尔)5-胆甾氧基-3-氧杂戊 烷-1-醇，0.45克(2.1毫摩尔)二苯基甲硅烷二醇， 0.661克(2.52毫摩尔)三苯基膦和0.439克(2.52 毫摩尔)偶氮二甲酸二乙酯制备的。

另外，也可按照步骤1.3中的方法变种b，由0.441毫升 (2.1毫摩尔)二苯基氯甲硅烷，0.184毫升(1.1当量) 的吡啶和1克(2.1毫摩尔)的5-胆甾氧基-3-氧杂戊烷-1 -醇在50毫升四氢呋喃中制得5-胆甾氧基-3-氧杂-戊氧基) -二苯基-甲硅烷醇。

制备甲硅烷醇的原料5-胆甾氧基-3-氧杂戊烷-1-醇可按 下法制得(参看Bull.Soc.Chim.Framce,1960,297； J.Chem.Soc.1962,178)：

步骤7.1：把50克(0.129摩尔)胆甾醇溶解于250 毫升吡啶中并用冰/水冷却到大约5℃，在氩气保护下往其中分几部 分加入49克(0.258摩尔)对甲苯磺酰氯，加完后反应混合物 在冷却下继续搅拌15分钟。移开冰浴，在室温把混合物搅拌2天以 使反应进行完全。得到的细粉悬浮液倾倒在1.2立升冰水上并搅拌 30分钟。抽吸过滤出沉淀。用水充分洗涤。在40℃高真空下干 燥，把得到的仍含有大量吡啶盐酸盐的物质溶于CH2Cl2中。有 机相用水洗两次，1N盐酸洗一次，再用水洗一次。经Na2SO4干燥后在旋转蒸发器中浓缩。残余物由CH2Cl2/己烷中重结 晶。即得胆甾醇的对甲苯磺酸酯；熔点130-131℃。

步骤7.2：把20克(36.98毫摩尔)胆甾醇的对甲苯磺 酸酯和133毫升(44.38毫摩尔)二甘醇在275毫升二噁烷 (FLuka puriss)中回流煮沸 小时。冷却后的溶液充分浓 缩。残余物溶于水中并用乙醚提取三次。有机相用水洗两次。用食盐 水洗一次。经Na2SO4干燥后除去溶剂，残余物在硅胶上层析， 用己烷/乙酸乙酯作洗脱液(2.5∶1)，即得到5-胆甾氧基- 3-氧杂戊烷-1-醇，是蜡状产物。

实例8：类似于实例1，由40毫克(0.064摩尔)二羟基 锗-酞菁和50毫克(0.132毫孽尔)二苯基-(3,6,9, 12,15-五氧杂-十六烷-1-基氧基)-甲硅烷醇在8毫升二 噁烷中可制得双〔二苯基-(3,6,9,12,15-五氧杂-十 六烷-1-基氧基)-甲硅烷氧基〕锗-酞菁；Uνmax=676nm (在CH2Cl2中)。

原料可按下法制得：

步骤8.1：把19.02克(0.116摩尔)三甘醇单甲醚 和21毫升(20.54克=0.26摩尔)吡啶在110毫升苯中 加热並回流，往其中滴加19毫升(31克=0.26摩尔)亚硫酰 氯。反应混合物被进一步回流煮沸20小时。把反应溶液冷却后在搅 拌下往其中加入含有5毫升浓盐酸和20毫升水的混合物。分出有机 相，反复用水和食盐水洗涤，用一支Vigreux分馏柱充分蒸出溶 剂，残余物在硅胶上层析提纯，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作洗脱 液。把含有产物的馏份浓缩并把残余物进行蒸馏，即得3,6,9- 三氧杂癸基氯化物(参见J.Am.Chem.Soc.89,7017 (1967)的工作)；沸点76℃/2毫巴，NMR(CDCl3): 3.8-3.5(m.12H)；3.37(S,3H)。

步骤8.2：在氩气保护下，把630毫克(27.4毫摩尔) 钠加到10毫升二甘醇中，并把混合物在100℃加热1小时。在此 温度下用一支注射器往其中滴加5克(27.4毫摩尔)3,6,9 -三氧杂癸基氯化物。反应混合物在100℃搅拌过夜以使反应完全。 冷却后，把反应溶液溶于CH2Cl2中，用水和食盐水洗涤，并用 Na2SO4干燥。蒸去溶剂后即得到3,6,9,12,15-五 氧杂-十六烷醇，为一油状物。(参看Liebigs Ann.Chem. 1980,858)；NMR(CDCl3):3.8-3.5 (m,20H)；3.75(S,3H)。

步骤8.3：用类似于步骤1.3中的方法变种a，由2克 (7.83毫摩尔)3,6,9,12,15-五氧杂十六烷醇， 3.39克(21.63毫摩尔)二苯基甲硅烷二醇，4.11克 (15.66毫摩尔)三苯基膦和3.2毫升(3.17克； 15.7毫摩尔)偶氮二甲酸二异丙酯在70毫升四氢呋喃中，在 Mitsunobu条件下可制得二苯基-(3,6,9,12,15- 五氧杂-十六烷-1-基氧基)-甲硅烷醇；NMR(CDCl3): 7.1-7.8(mis，苯基上的H)；3.4-3.7(m, O-CH2-CH2)；3.35(S,3H,OCH3)。

另外，这同一种化合物也可以按照步骤3.1的方法，由二苯基 氯甲硅烷和3,6,9,12,15-五氧杂十六烷醇在吡啶存在的 条件下制得。

实例9：类似于实例1，由二羟基锗-酞菁和二苯基-(ω-胆 甾氧羰基-正十五烷-1-基-氧基)-甲硅烷醇可制得双〔二苯基 -(ω-胆甾氧羰基-正-十五烷-1-基氧基)-甲硅烷氧基〕锗 -酞菁。所用的甲硅烷醇是在Mitsunobu条件下用类似于步骤1a 的方法制备的。制备甲硅烷醇的原料，即胆甾基-1-羟基-棕榈酸 酯的制备方法，是按照一种与文献中描述的类似的操作方法(参看 Lipids 14,816〔1979〕；Synthetic Commun. 16,1423〔1986〕)，用四氢吡喃基醚作为保护基，然后 再除去保护基来完成的。

实例10：用类似于本专利申请书中叙述的方法制备了以下的化 合物：

二(ω-胆甾氧基-正-十六碳烷氧基)锗-酞菁，

双〔(ω-胆甾氧基-正-十六碳烷氧基)-二苯基-甲硅烷氧 基〕锗-酞菁，

双〔(8-胆甾氧基-3,6-二氧杂-辛氧基)-二苯基-甲 硅烷氧基〕锗-酞菁，

二(8-胆甾氧基-3,6-二氧杂-辛氧基)锗-酞菁。

实例11：把242毫克(0.2毫摩尔)1,4,8,11, 15,18,22,25-八(2-甲氧基乙氧基)二羟基锗-酞菁， 350毫克(0.6毫摩尔)二苯基胆甾氧基甲硅烷醇(参见步骤 1.3),3毫升吡啶和30毫升绝对甲苯所形成的混合物加热回流 1小时。然后把混合物蒸发至干，残余物溶解在乙醚中并用水洗4 次，蒸出溶剂，残余物在60克碱性氧化铝(Alox B)上层析，用 CHCl3作洗脱液。绿色的洗脱液蒸去溶剂后把残余物由乙醚中结 晶，即产生1,4,8,11,15,18,22,25-八(2- 甲氧基-乙氧基)-双(二苯基胆甾氧基甲硅烷氧基)-锗-酞菁； 熔点117-118℃,λmax(CHCl3):750nm。

原料可按下法制得：

步骤11.1把32克(0.2摩尔)2,3-二氰氢醌， 104克(0.24摩尔)4-(2-甲氧基乙基)-对甲苯磺酸酯， 126克K2CO3和600毫升二甲基甲酰胺在氮气保护下在85℃ 搅拌2小时。然后把反应混合物在减压下蒸发至干，往残余物中加入 400毫升冰水和400毫升CHCl3，並把混合物过滤，过滤的 残余物用CHCl3充分洗涤。把过滤的残余物干燥即产生3,6- 双(2-甲氧基-乙氧基)邻苯二腈(类似于J.Chem.Soc. Perk.Trans.1988,2453-58的方法)；熔点152 -154℃。

步骤11.2把4.4克(0.016摩尔)3,6-双(2 -甲氧基乙氧基)邻苯二腈(用类似于J.Chem.Soc.Perk. Trans.1988,2453-58的方法制得)加到1.1克 (0.16摩尔)锂在120毫升乙二醇单甲醚的溶液中並加热回流 2.5小时。等反应混合物冷却后，在冰冷却下往其中滴加80毫升 醋酸，混合物在室温搅拌1小时，减压蒸发至干，残余物溶于二氯甲 烷，用1N盐酸和氯化钠溶液洗涤，蒸出溶剂后，残余物在氧化铝上 层析两次，笫一次用四氢呋喃/氯仿(1∶1)作洗脱液，第二次用 四氢呋喃作洗脱液，即产生1,4,8,11,15,18,22, 25-八(2-甲氧基-乙氧基)酞菁；熔点156C,UVmax= 760nm(CHCl3)。

步骤11.3：在氮气保护和搅拌的条件下，把1.1克(1毫 摩尔)1,4,8,11,15,18,22,25-八(2-甲氧 基乙氧基)酞菁,3.7克(10毫摩尔)四氯化锗-二甲基甲酰胺 络合物(是由7.3克(0.1摩尔)二甲基甲酰胺，2.1克 (0.01摩尔)四氯化锗在50毫升乙醚制得的)和60毫升二 甲基甲酰胺回流煮沸22小时。冷却后在室温放置24小时，即得到 1,4,8,11,15,18,22,25-八(2-甲氧基乙氧 基)二氯锗-酞菁，为具有金属光泽的黑色结晶状物质；熔点272 ℃,UVmax=781nm(CHCl3)。

步骤11.4：在室温把1.6克(1.3毫摩尔)1,4, 8,11,15,18,22,25-八(2-甲氧基-乙氧基)二 氯锗-酞菁与150毫升氯仿，100毫升1N NaOH摇荡3分 钟。然后把水相用50毫升饱和NaCl溶液洗涤一次。蒸出溶剂后 即得到1,4,8,11,15,18,22,25-八(2-甲氧 基乙氧基)二羟基-锗-酞菁，它具有熔点214-216℃， λmax(CHCl3):762nm。

实例12：把121毫克(0.1毫摩尔)1,4,8,11, 15.18,22,25-八(2-甲氧基乙氧基)二羟基-锗-酞 菁(见步骤11.4),319毫克(1毫摩尔)氯三己基甲硅烷， 500毫克三乙胺和20毫升β-甲基吡啶形成的混合物加热回流4 小时，然后把混合物减压蒸发至干，残余物溶于乙醚并用饱和NaCl溶液洗涤五次。用硫酸钠干燥后蒸去溶剂，残余物在80℃的高真空 下干燥12小时，用这方法制得了1,4,8,11,15,18, 22,25-八(2-甲氧基乙氧基)-双(三-正己基-甲硅烷氧 基)锗-酞菁；λmax(CHCl3):756nm。

实例13：类似于实例12，由1,4,8,11,15,18, 22,25-八(2-甲氧基乙氧基)-二羟基锗-酞菁(见步骤 11,4)和叔己基二甲基氯甲硅烷制得了1,4,8,11,15, 18,22,25-八(2-甲氧基乙氧基)-双(叔己基二甲基甲 硅烷氧基)锗-酞菁；λmax(CHCl3):750nm。

实例14：把121毫克(0.1毫摩尔)1,4,8,11, 15,18,22,25-八(2-甲氧基乙氧基)二羟基-锗-酞 菁(见步骤11.4),2毫摩尔三苯基甲硅烷醇，3毫升吡啶和 25毫升绝对甲苯形成的混合物回流加热1小时，然后把混合物在减 压下蒸发至于，残余物溶于乙醚中并用水洗涤四次。蒸去溶剂，即产 生1,4,8,11,15,18,22,25-八(2-甲氧基乙 氧基)-双(三苯基甲硅烷氧基)锗-酞菁；熔点149-151℃, λmax(CHCl3):759nm。

实例15：把2.5克按步骤15.1制得的粗产物和1.32 克二羟基锗-酞菁在100毫升二噁烷中加热回流50小时。冷却后 的溶液抽吸过滤，滤液通过蒸发浓缩至干，並往残余物中加入己烷。 想要的锗化合物以微晶粉末的形式沉淀出来，可用抽吸过滤把它滤 出，充分地用己烷洗涤并干燥。为进一步提纯，可将化合物由 25-(2-甲氧基-乙氧基)二羟基锗-酞菁在10毫升甲醇中煮 沸2分钟，过滤并慢慢冷却，滤出形成的结晶，即得1,4,8, 11,15,18,22,25-八(2-甲氧基乙氧基)二甲氧基 锗-酞菁；熔点127-130℃,γmax(CHCl3)： 761nm。

实例21：脂质体配方

用相似于发布号为№.451103的欧洲专利申请书中所叙述 的方法，可制得脂质体配方，它包含一份重量的式Ⅰ化合物，90份 重量的1-正十六碳酰基-2-(9-顺-十八碳烯酰基)-3-sn -磷脂酰胆碱(PoPc),10份重量的1,2-二(9-顺-十 八碳烯酰基)-3-sn-磷脂酰-S-丝氨酸(OOPS)和200 份重量的乳糖。

实例22：脂质体配方

用类似于发布号为№.451103的欧洲专利申请书中所叙述 的方法，可制得脂质体配方，它包含一份重量的式Ⅰ化合物，70份 重量的1-正十六碳酰基-2-(9-顺-十八碳烯酰基)-3- Sm-磷脂酰胆碱(POPC),30份重量的1,2-二(9-顺 -十八碳烯酰基)-3-Sm-磷脂酰-S-丝氨酸(OOPS)和 200份重量的乳糖。 9.75(m)和8.55(m；各8H，酞菁环上的氢)；5.39 (d)和2.67(d，各4H，苯环上的氢)；2.12(s) 2.08(2×s)和1.98(s，共24个H,OAC)。

实例17：把121毫克(0.1毫摩尔)1,4,8,11, 15,18,22,25-八(2-甲氧基乙氧基)二羟基锗-酞 菁，202毫克(1毫摩尔)正-1-十二碳烷碳醇，3毫升吡啶和 25毫升绝对甲苯回流加热1小时。然后把混合物减压蒸发至干，残 余物在75℃的高真空下干燥1.5小时，即产生1,4,8,11, 15,18,22,25-八(2-甲氧基乙氧基)-双(正-1- 十二碳烷硫基)锗-酞菁；γmax(CHCl3): 776nm。

实例18：相似于实例17，由1,4,8,11,15,22, 25-八(2-甲氧基乙氧基)二羟基-锗-酞菁和1-十六碳烷醇 制得了1,4,8,11,15,18,22,25-八(2-甲氧 基乙氧基)-双(正-十六烷-1-基氧基)锗-酞菁；γmax (CHCl3):761nm。

实例19：把121毫克(0.1毫摩尔)1,4,8,11, 15,18,22,25-八(2-甲氧基-乙氧基)二羟基-锗- 酞菁。148毫克(1毫摩尔)二甘醇单醋酸酯，3毫升吡啶和25 毫升绝对甲苯形成的混合物加热回流30分钟。然后把混合物蒸发至 干，在75℃的高真空下干燥并由石油醚中结晶，即产生1,4, 8,11,15,18,22,25-八(2-甲氧基乙氧基)-双 (2-(2-乙酰氧基乙氧基)-乙氧基)锗-酞菁；熔点121- 122℃,γmax(CHCl3):763nm。

实例20：把200毫克1,4,8,11,15,18,22, 25-(2-甲氧基-乙氧基)二羟基锗-酞菁在10毫升甲醇中煮 沸2分钟，过滤并慢慢冷却，滤出形成的结晶，即得1,4,8, 11,15,18,22,25-八(2-甲氧基乙氧基)二甲氧基 锗-酞菁；熔点127-130℃,γmax(CHCl3): 761nm。

实例21：脂质体配方

用相似于发布号为№.451103的欧洲专利申请书中所叙述 的方法，可制得脂质体配方，它包含一份重量的式Ⅰ化合物，90份 重量的1-正十六碳酰基-2-(9-顺-十八碳烯酰基)-3-sn -磷脂酰胆碱(PoPc),10份重量的1,2-二(9-顺-十 八碳烯酰基)-3-sn-磷脂酰-S-丝氨酸(OOPS)和200 份重量的乳糖。

实例22：脂质体配方

用类似于发布号为№.451103的欧洲专利申请书中所叙述 的方法，可制得脂质体配方，它包含一份重量的式Ⅰ化合物，70份 重量的1-正十六碳酰基-2-(9-顺-十八碳烯酰基)-3- Sm-磷脂酰胆碱(POPC),30份重量的1,2-二(9-顺 -十八碳烯酰基)-3-Sm-磷脂酰-S-丝氨酸(OOPS)和 200份重量的乳糖。