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取代的吡啶唑并嘧啶-5-(6H)-酮化合物

阅读：766发布：2021-12-10

专利汇可以提供取代的吡啶唑并嘧啶-5-(6H)-酮化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文描述了式I的化合物和化学实体，它们的合成方法，包含它们的组合物和它们在 治疗 包括与CNS 疾病 和病症有关的认知 缺陷 的多种疾病和病症中的用途。，下面是取代的吡啶唑并嘧啶-5-(6H)-酮化合物专利的具体信息内容。

1.式I的化合物：
或其药物可接受的盐，
其中：
Y和Z各自独立地为-CH-或-N-，条件是至少一个Y或Z基团为-N-；
M为0-5；
R1各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6硫代卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-SO2C1-6烷基、吡唑和2-氧代吡咯烷；或两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成包含一个或多个氧原子或氮原子的5-6元饱和或不饱和的单环环体系，其中所述环体系任选被一个或多个-C1-6烷基取代；
R3和R4各自独立地选自H、卤素、-C1-6烯基、-CH2O-苯基、-C(O)CH3、-CH(OH)(CF3)、-(CR10R11)0-3NR12R13、苯基、杂芳基和杂环烷基，其中所述杂芳基选自
并且所述杂环烷基选自 并且其中各个苯基、 和杂
环烷基任选为未取代的或被各自独立地选自-CH3和-OCH3的基团取代；
R10和R11各自独立地选自：-H、-F、-C1-6烷基、-CF3和-OH；
12 13
R 和R 各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-CO2-苄基、-C1-6烷基(苯基)、-C1-6烷基(杂环烷基 ) 、苯 基 、- C 3 - 6 环 烷 基 和 杂 环 烷 基 ，其 中 所 述 杂 环 烷 基 选 自或者R12和R13与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基选自：
其中所述杂环烷基任选为未取代的或被各自独立地选自-OH、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-CN、-NO2、-SO2NH2、-CONH2、-CO2H、-COH、氨基、-(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-N3、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、芳基氧基和芳基硫代的一个或多个基团取代，并且其中
用作取代基的环烷基选自
用作取代基的芳基以及用作取代基的芳基氧基和芳基硫代中的芳基选自
用作取代基的杂环烷基选自
用作取代基的杂芳基选自
2.式I的化合物：
或其药物可接受的盐，
其中：
Y为-N-，Z独立地为-CH-或-N-，条件是至少一个Y或Z基团为-N-；
M为0-5；
R1各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6硫代卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-SO2C1-6烷基、吡唑和2-氧代吡咯烷；或两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成包含一个或多个氧原子或氮原子的5-6元饱和或不饱和的单环环体系，其中所述环体系任选被一个或多个-C1-6烷基取代；
R3选自-H、-CH(OCH3)2、-CH2O-苯基和-(CR10R11)1-3NR12R13，其中R10和R11各自为H，R12为H或-C1-6烷基，并且R13选自苯基、苄基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、(四氢呋喃-3-基)甲基和环丙基(甲基)，并且R4选自H、卤素、-C1-6烯基、-CH2O-苯基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C(O)CH3、-CH(OH)(CF3)、-(CR10R11)0-3NR12R13、苯基、杂芳基和杂环烷基，其中所述杂芳基选自 并且所述杂环烷基选自
并且其中各个苯基、 和杂环烷基任选为未取代的或被各自独立地选自-CH3和-OCH3的基团取代。
3.式I的化合物：
或其药物可接受的盐，
其中：
Y和Z各自独立地为-CH-或-N-，条件是至少一个Y或Z基团为-N-；
M为0-5；
1
R各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6硫代卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-SO2C1-6烷基、吡唑和2-氧代吡咯烷；或两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成包含一个或多个氧原子或氮原子的5-6元饱和或不饱和的单环环体系，其中所述环体系任选被一个或多个-C1-6烷基取代；
3 4
R为H或-CH3，R为H、-Br、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C(O)CH3、-CH(OH)(CF3)、-CH2OCH2OCH3、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、或-(CR10R11)1-3NR12R13，R10和R11各自独立地为H、-CH3或-OH，并且R12和R13各自独立地为-H、-C1-6烷基、-CO2-苄基、-CH(CH3)苯基、任选取代的C3-6环 烷 基 ，或 任 选 取 代 的 杂 环 烷 基 ，其 中 所 述 杂 环 烷 基 选 自并且其中所述任选取代的苯基和所述任选取代的吡
啶基为未取代的或被各自独立地选自-CH3和-OCH3的基团取代；其中所述任选取代的C3-6环烷基和所述任选取代的杂环烷基为未取代的或被各自独立地选自-OH、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-CN、-NO2、-SO2NH2、-CONH2、-CO2H、-COH、氨基、-(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-N3、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、芳基氧基和芳基硫代的一个或多个基团取代，并且其中
用作取代基的环烷基选自
用作取代基的芳基以及用作取代基的芳基氧基和芳基硫代中的芳基选自
用作取代基的杂环烷基选自
用作取代基的杂芳基选自
4.如权利要求1或3所述的化合物，其中Y为-N-。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Z为-N-。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y和Z为-N-。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中M为1。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中M为2。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中M为3。
10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中M为4。
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中M为5。
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中M为1、2、3、4或5，且R1各自独立地选自H、-Br、-Cl、-F、-I、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-SCH3、-OCF3、-OCF2H、-C1-6烷氧基、-SCF3、-SO2CH3、2-氧代吡咯烷和吡唑。
13.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成选自1-甲基-1H-吡唑或二氧戊环的稠合5元环。
14.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中M为1、2、3或4且R1各自独立地为-Cl、-F或-C1-6烷氧基。
15.如权利要求2所述的化合物，其中R4为H且R3为-(CR10R11)1-3NR12R13。
16.式I的化合物：
或其药物可接受的盐，
其中：
Y和Z各自独立地为-CH-或-N-，条件是至少一个Y或Z基团为-N-；
M为0-5；
R1各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6硫代卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-SO2C1-6烷基、吡唑和2-氧代吡咯烷；或两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成包含一个或多个氧原子或氮原子的5-6元饱和或不饱和的单环环体系，其中所述环体系任选被一个或多个-C1-6烷基取代；
R4选自H、卤素、-C1-6烯基、-CH2O-苯基、-C(O)CH3、-CH(OH)(CF3)、-(CR10R11)0-3NR12R13、苯基、杂芳基和杂环烷基，其中所述杂芳基选自 并且所述杂环烷基选
自 并且其中各个苯基、 和杂环烷基任选为未取
代的或被各自独立地选自-CH3和-OCH3的基团取代；
3 10 11 12 13 10 11 12 13
R为-(CR R )NR R ，R 和R 各自独立地为H、-OH或-CH3，且R 和R 与它们连接的氮一起形成选自吗啉、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基或异吲哚啉-2-基的杂环烷基环。
17.式I的化合物：
或其药物可接受的盐，
其中：
Y和Z各自独立地为-CH-或-N-，条件是至少一个Y或Z基团为-N-；
M为0-5；
1
R各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6硫代卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-SO2C1-6烷基、吡唑和2-氧代吡咯烷；或两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成包含一个或多个氧原子或氮原子的5-6元饱和或不饱和的单环环体系，其中所述环体系任选被一个或多个-C1-6烷基取代；
4 10 11 12 13
R选自H、卤素、-C1-6烯基、-CH2O-苯基、-C(O)CH3、-CH(OH)(CF3)、-(CR R )0-3NR R 、苯基、杂芳基和杂环烷基，其中所述杂芳基选自 并且所述杂环烷基选
自 并且其中各个苯基、 和杂环烷基任选为未取
代的或被各自独立地选自-CH3和-OCH3的基团取代；
R3为-(CR10R11)1-2NR12R13，R10和R11各自独立地为H、-OH或-CH3，且R12和R13与它们连接的氮一起形成选自吗啉、2,6-二甲基吗啉、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉、(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉或4-(甲基磺酰基)哌嗪的杂环烷基环。
18.如权利要求3所述的化合物，其中R3为H或-CH3且R4为-(CR10R11)1-3NR12R13。
19.式I的化合物：
或其药物可接受的盐，
其中：
Y和Z各自独立地为-CH-或-N-，条件是至少一个Y或Z基团为-N-；
M为0-5；
R1各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6硫代卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-SO2C1-6烷基、吡唑和2-氧代吡咯烷；或两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成包含一个或多个氧原子或氮原子的5-6元饱和或不饱和的单环环体系，其中所述环体系任选被一个或多个-C1-6烷基取代；
R3为-H、-CH3，R4为-(CR10R11)1-3NR12R13，R10和R11各自独立地为-H、-F、-CH3、-CF3或-OH，且R12和R13与它们连接的氮一起形成选自(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉、(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉、(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉、(3S,5R)-2-甲氧基乙基哌嗪、(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪)、1,4-氧杂氮杂环庚烷、1-甲基-8-氧杂-1,2-二氮杂螺[4.5]癸烷、2,2-二甲基吗啉、2,5-二甲基吗啉、2-乙基吗啉、2-甲基吗啉、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-(二甲基氨基)吡咯烷、3,3-二甲基吗啉、3,5-二甲基哌嗪、3-羟基氮杂环丁烷、3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基、3-甲基吗啉、4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪、4-(甲基磺酰基)哌嗪、4-(丙烷-2-基)哌嗪、4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪、4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷、
4-环丙基哌嗪、4-甲氧基哌啶、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷、4-甲基-哌嗪、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、异吲哚啉、吗啉、N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺、哌嗪、哌啶、四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮和硫代吗啉的杂环烷基环。
20.式I的化合物：
或其药物可接受的盐，
其中：
Y和Z各自独立地为-CH-或-N-，条件是至少一个Y或Z基团为-N-；
M为0-5；
R1各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6硫代卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-SO2C1-6烷基、吡唑和2-氧代吡咯烷；或两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成包含一个或多个氧原子或氮原子的5-6元饱和或不饱和的单环环体系，其中所述环体系任选被一个或多个-C1-6烷基取代；
R4为吗啉代甲基、(3-甲基吗啉代)甲基、(2,6-二甲基吗啉代)甲基、((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基、((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基、1-羟基-2-吗啉代乙基或2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-1-羟基乙基，且R3为H或-CH3。
21.化合物及其药物可接受的盐，其选自：
9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(二甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-溴-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((1S,2S)-2-氨基环己基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(2-(6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)乙基)氨基甲酸苄酯；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(硫代吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-氨基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-乙烯基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-乙氧基乙烯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
9-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2,2-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2-乙基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((2,2,6,6-四氟吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-8-氧杂-1,2-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((2-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((环己基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉代甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(硫代吗啉代甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
7-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
9-(((2S,5S)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌嗪-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
4-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((苄基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((苯基氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
8-(异吲哚啉-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-乙酰基-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-1-羟基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-氟-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-1-氟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-吗啉代乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-溴-4-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
4-((9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-5-氧基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈；
6-(4-(叔丁基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
3-((9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-5-氧基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(甲基磺酰基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-碘苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,5-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-溴-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)吡啶并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-((三氟甲基)硫)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二氯苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-(二氟甲氧基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-3-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-5-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)吡啶并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(甲基硫)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(苯氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,4,5-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-异丙基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基-3,5-二氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙炔基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-碘苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基-3-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,5-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-氟-4-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-4,5-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-2,4-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二氯苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二氯-5-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-4-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2,6-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3,5-二甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,4-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氯苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,5-二甲氧基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-乙氧基-5-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3,4,5-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉代甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((2-甲基吗啉代)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。
22.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物。
23.权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中对于权利要求1-4和7-20中任一项所述的化合物，Y为N且Z为CH。
25.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
26.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
28.如权利要求26所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
29.如权利要求26所述的用途，其中所述CNS病症为与进行性神经系统疾病有关的认知障碍。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述进行性神经系统疾病为多发性硬化症。
31.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗认知损伤的药物中的用途。
32.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗血管疾病的药物中的用途。
33.如权利要求32所述的用途，其中血管疾病选自包括动脉粥样硬化、血管成形术后的再狭窄、同种异体移植血管病变和肺动脉高血压的组的一种或多种。
34.如权利要求32所述的用途，其中所述血管疾病为心力衰竭。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述心力衰竭为充血性心力衰竭。
36.如权利要求33所述的用途，其中所述血管疾病由心肌梗死、缺血性心脏病、高血压、心脏瓣膜病或心肌病引起。
37.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗肾病的药物中的用途。
38.如权利要求37所述的用途，其中所述肾病选自包括肾动脉狭窄、肾盂肾炎、肾小球肾炎、肾肿瘤、多囊性肾病、肾损伤和由于肾辐射产生的损伤的组的一种或多种。
39.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗导致神经元变性的损伤或疾病的药物中的用途。
40.如权利要求39所述的用途，其中所述损伤为选自包括封闭颅脑损伤、钝挫伤、穿透伤、出血性中风、缺血性中风、青光眼、脑缺血和由手术过程导致的神经元损伤的组的原发性神经系统损伤。
41.如权利要求39所述的用途，其中所述损伤为由原发性神经系统损伤产生的继发性变性。
42.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备用于促进神经形成的药物中的用途。
43.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗包括由PDE1介导的异常或异常调节的信号通路的病症的药物中的用途。
44.如权利要求43所述的用途，其中所述由PDE1介导的信号通路包括一氧化氮、钠尿肽、多巴胺、去甲肾上腺素、神经降压素、胆囊收缩素(CCK)、血管活性肠肽、血清素、谷氨酸、GABA、乙酰胆碱、腺苷、大麻类、钠尿肽或内啡肽。
45.如权利要求43所述的用途，其中所述病症特征在于多巴胺信号的改变。
46.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗物质或药物滥用或胎儿酒精谱系障碍的药物中的用途。
47.权利要求1-20中任一项所述的化合物及其药物可接受的盐在制备用于调节PDE1酶活性的药物中的用途。
48.如权利要求47所述的用途，其中对于权利要求1-4和7-20中任一项所述的化合物，Y为N且Z为CH。
49.如权利要求21所述的化合物，其选自：
9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(二甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-溴-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((1S,2S)-2-氨基环己基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(2-(6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)乙基)氨基甲酸苄基酯；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(硫代吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-氨基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-乙烯基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-乙氧基乙烯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
9-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2,2-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2-乙基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((2,2,6,6-四氟吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-8-氧杂-1,2-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((2-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((环己基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉代甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(硫代吗啉代甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
7-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
9-(((2S,5S)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌嗪-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
4-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((苄基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((苯基氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
8-(异吲哚啉-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-乙酰基-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-1-羟基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-氟-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-1-氟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-吗啉代乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-溴-4-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
4-((9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-5-氧基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈；
6-(4-(叔丁基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
3-((9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-5-氧基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(甲基磺酰基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-碘苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,5-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-溴-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)吡啶并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-((三氟甲基)硫)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二氯苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-(二氟甲氧基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-3-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-5-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)吡啶并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(甲基硫)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
50.如权利要求21所述的化合物，其选自：
6-(4-甲氧基苄基)-8-(苯氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,4,5-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-异丙基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基-3,5-二氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙炔基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-碘苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基-3-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,5-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-氟-4-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-4,5-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-2,4-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二氯苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二氯-5-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-4-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2,6-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3,5-二甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,4-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氯苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,5-二甲氧基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-乙氧基-5-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3,4,5-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉代甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((2-甲基吗啉代)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
51.如权利要求21所述的化合物，其选自：
9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-(二甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-溴-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((1S,2S)-2-氨基环己基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
52.如权利要求21所述的化合物，其选自：
9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
(2-(6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)氨基甲酸苄酯；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(硫代吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-氯苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-氨基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-乙烯基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
和
6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
53.如权利要求21所述的化合物，其选自：
9-(1-乙氧基乙烯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
9-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2,2-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2-乙基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((2,2,6,6-四氟吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-8-氧杂-1,2-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-9-((2-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
54.如权利要求21所述的化合物，其选自：
6-(4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((环己基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-((异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉代甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；和
6-(4-甲氧基苄基)-8-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
55.如权利要求21所述的化合物，其选自：
6-(4-甲氧基苄基)-8-(硫代吗啉代甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
7-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
9-(((2S,5S)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌嗪-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
4-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
56.如权利要求21所述的化合物，其选自：
8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
8-((苄基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-8-((苯基氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-
5(6H)-酮；
8-(异吲哚啉-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-乙酰基-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-1-羟基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(1-氟-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；以及
9-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-1-氟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
57.如权利要求21所述的化合物，其选自：
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-吗啉代乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-溴-4-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
4-((9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-5-氧基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈；
6-(4-(叔丁基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
3-((9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-5-氧基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(甲基磺酰基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
58.如权利要求21所述的化合物，其选自：
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-碘苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,5-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-溴-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)吡啶并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-((三氟甲基)硫)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二氯苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-(二氟甲氧基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-3-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-5-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)吡啶并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(甲基硫)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
59.如权利要求21所述的化合物，其选自：
6-(4-甲氧基苄基)-8-(苯氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5
(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,
5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,4,5-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-异丙基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基-3,5-二氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙炔基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-碘苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基-3-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,5-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-氟-4-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
60.如权利要求21所述的化合物，其选自：
6-(2-氯-4,5-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-2,4-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二氯苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二氯-5-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-4-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,
2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-氯-2,6-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3,5-二甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,4-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氯苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
61.如权利要求21所述的化合物，其选自：
6-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,5-二甲氧基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,
4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3-氯-4-乙氧基-5-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3,4,5-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-苄基-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(3,4-二甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,4-二甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉代甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((2-甲基吗啉代)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮；
9-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮；和
6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,
2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮，
或其药物可接受的盐。
62.药物组合物，其包含有效量的权利要求51所述的化合物或其药物可接受的盐。
63.药物组合物，其包含有效量的权利要求52所述的化合物或其药物可接受的盐。
64.药物组合物，其包含有效量的权利要求53所述的化合物或其药物可接受的盐。
65.药物组合物，其包含有效量的权利要求54所述的化合物或其药物可接受的盐。
66.药物组合物，其包含有效量的权利要求55所述的化合物或其药物可接受的盐。
67.药物组合物，其包含有效量的权利要求56所述的化合物或其药物可接受的盐。
68.药物组合物，其包含有效量的权利要求57所述的化合物或其药物可接受的盐。
69.药物组合物，其包含有效量的权利要求58所述的化合物或其药物可接受的盐。
70.药物组合物，其包含有效量的权利要求59所述的化合物或其药物可接受的盐。
71.药物组合物，其包含有效量的权利要求60所述的化合物或其药物可接受的盐。
72.药物组合物，其包含有效量的权利要求61所述的化合物或其药物可接受的盐。
73.权利要求51所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
74.权利要求52所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
75.权利要求53所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
76.权利要求54所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
77.权利要求55所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
78.权利要求56所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
79.权利要求57所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
80.权利要求58所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
81.权利要求59所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
82.权利要求60所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
83.权利要求61所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由PDE1酶活性介导的疾病、病症或医学疾病状况的药物中的用途。
84.权利要求51所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
85.如权利要求84所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
86.如权利要求84所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
87.权利要求52所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
88.如权利要求87所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
89.如权利要求87所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
90.权利要求53所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
91.如权利要求90所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
92.如权利要求90所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
93.权利要求54所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
94.如权利要求93所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
95.如权利要求93所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
96.权利要求55所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
97.如权利要求96所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
98.如权利要求96所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
99.权利要求56所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
100.如权利要求99所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
101.如权利要求99所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
102.权利要求57所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
103.如权利要求102所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
104.如权利要求102所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
105.权利要求58所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
106.如权利要求105所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
107.如权利要求105所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
108.权利要求59所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
109.如权利要求108所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
110.如权利要求108所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
111.权利要求60所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
112.如权利要求111所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
113.如权利要求111所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
114.权利要求61所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
115.如权利要求114所述的用途，其中所述CNS病症选自包括痴呆症和神经变性病症、认知障碍、精神疾病、发育疾病状况和遗传疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的一种或多种。
116.如权利要求114所述的用途，其中所述CNS病症选自包括亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻度认知损伤和ADHD的组的一种或多种。
117.权利要求51所述的化合物或权利要求62所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
118.权利要求52所述的化合物或权利要求63所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
119.权利要求53所述的化合物或权利要求64所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
120.权利要求54所述的化合物或权利要求65所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
121.权利要求55所述的化合物或权利要求66所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
122.权利要求56所述的化合物或权利要求67所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
123.权利要求57所述的化合物或权利要求68所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
124.权利要求58所述的化合物或权利要求69所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
125.权利要求59所述的化合物或权利要求70所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
126.权利要求60所述的化合物或权利要求71所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。
127.权利要求61所述的化合物或权利要求72所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自包括神经障碍、认知障碍、心血管疾病、肾病、血液病、胃肠疾病和肝病、癌症病症和神经变性病症的组。

说明书全文

取代的吡啶唑并嘧啶-5-(6H)-酮化合物

[0001] 相关申请的引用
[0002] 本申请要求2012年6月18日提交的美国临时申请61/661,091的权益，该申请以其整体通过引用并入本文。
发明领域
[0003] 本发明涉及一些取代的吡啶-稠合的唑并嘧啶-5-(6h)-酮化合物和这类化合物的衍生物；包含它们的药物组合物，制备它们的方法和它们在包括抑制PDE1酶的各种方法中
的用途；和一种或多种病症的治疗，包括神经障碍、心血管障碍、肾病和与PDE1或环核苷酸信号有关的其他疾病状况和疾病。
[0004] 发明背景
[0005] 环核苷酸5’-3’环腺苷单磷酸(cAMP)和5’-3’环鸟苷单磷酸(cGMP)是第二信使分子，从细胞表面上的受体转送信号至细胞内的靶标分子。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是一组水解环核苷酸的磷酸二酯键由此使它们的功能失活的酶(其可定位于不同细胞区室)。因此，PDE可通过调节细胞内的环核苷酸信号的定位、振幅和持续时间在信号转导中发挥重要作用。
[0006] PDE包括至少十一个家族：PDE1-PDE11，各自通过不同分子、动力学、调节和抑制性质分类。PDE家族基团在各个组织中有区别地表达并且可定位于不同的亚细胞结构域。该多样性能使PDE调节反应于分离的外界刺激的局部细胞内cAMP和cGMP梯度(Conti和Beavo,Annu.Rev.Biochem.2007,76,481-511)。
[0007] 在PDE家族之中，PDE1是独特的，在于它需要由钙(Ca2+)和钙调素(CaM)完全激活。钙进入细胞并与CaM形成复合物。结合Ca2+/CaM复合物与邻近PDE1的N-端的多重结构域可导致完全磷酸二酯酶活性。因此，PDE1是调节许多下游靶标和细胞事件的多重信号通路的会
聚和整合点(Sharma等人，Int.J.Mol.Med.2006,18,95-105)。
[0008] PDE1家族包含三种基因(pde1a、pde1b和pde1c)，并且各自通过可变剪接和分化转录编码多个亚型。所有PDE1酶似乎水解cAMP和cGMP二者，尽管它们对各自的相对亲合力可
能不同(Bender和Beavo,Pharmacol.Rev.2006,58,488-520)。
[0009] PDE1在许多组织中表达，在许多生理学过程中起强调作用。PDE表达的区域包括但不限于心脏、肺、静脉和动脉、平滑肌、骨骼肌、皮肤、肾上腺、甲状腺、胰腺、食管、胃、小肠、结肠、肝、白血球、睾丸、卵巢、膀胱、肾和神经系统。在大脑中，PDE1亚型在大脑皮层、额叶、海马、小脑和扁桃体中表达，与记忆形成和其他认知过程有关的区域。特别地，PDE1b表达与显示高水平的多巴胺能神经分布的脑区域密切相关。在心血管系统中，PDE1似乎在组织
cAMP微结构域和介导心肌细胞中的激素特异性中发挥核心作用(Maurice等人，
Mol.Pharm.2003,64,533-546)。实际上，人PDE1b在许多心血管区域高度表达，包括心包膜、心房(左)、心尖、蒲肯野纤维和肺动脉瓣。
[0010] 更通常，环核苷酸信号通路，包括与PDE1有关的那些参与许多病理学过程(Keravis和Lugnier,Br.J.Pharmacol.2012,165,1288-1305)。例如，这些通路的变化与许
多脑疾病有关，所述脑疾病包括抑郁症、精神分裂症和认知障碍。抑制神经系统中的PDE1活动，例如，可增加cAMP或cGMP水平，因此可诱导神经元可塑性相关基因、神经营养因子和神经保护分子的表达。基于这种性质，PDE1抑制剂在治疗许多CNS病症和相关认知损伤中是有前景的治疗候选。类似地，PDE1酶和环核苷酸正在成为引起许多血管疾病，包括高血压、心肌梗死和心力衰竭的病理学过程的关键介体(Miller等人，Basic Res.Cardiol.2011,106,
1023-1039和Miller等人，Circ.Res.2009,105,956-964)。此外，PDE1参与肾病的形成和发展，其中cAMP和cGMP调节许多信号通路，包括调节有丝分裂、发炎和细胞外基质合成的那些(Wang等人，Kidney Int.2010,77.129-140；Cheng等人，Soc.Exp.Biol.Med.2007,232,38-
51和Dousa，Kidney Int.1999,55,29-62)。
[0011] 因此，需要开发CNS和其他病症以及至少部分由于由PDE1调节的细胞内信号通路的失常或调节异常的病症的治疗。
[0012] 已经报道许多小分子PDE1酶抑制剂，例如咪唑并吡唑并嘧啶酮类(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO2012171016，2011年12月13日)、吡咯并嘧
啶酮类(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO 2011153138，2011年12月8
日；Intl.专利申请公开WO 2011153136，2011年12月8日；Intl.专利申请公开WO 
2011153135，2011年12月8日；Intl.专利申请公开WO 2011153129，2011年12月8日)、咪唑并嘌呤酮(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO2010132127，2010年11月18
日)、吡唑并嘧啶二酮(Intra-Cellular  Therapeutics Intl.专利申请公开WO 
2010098839，2010年9月2日)、吡唑并嘧啶酮(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO 2010065153，2010年6月10日；WO 2010065149，2010年6月10日；Intl.专利申请公开WO 2009075784，2009年6月18日)。
[0013] 然而，亟需具有期望药物性质的有效PDE1的抑制剂。因此，期望开发显示更高效能、更高特异性和更优副作用属性的改进的PDE1抑制剂。本发明通过公开取代的吡啶稠合
和的唑并嘧啶-5-(6h)-酮化合物作为有效的和耐受良好的PDE1抑制剂满足本领域的这些
和其他需求。
[0014] 发明概述
[0015] 本发明提供了式(I)的化学个体：
[0016]
[0017] 其中
[0018] R1、R3、R4、Y、Z和M具有本文描述的任何值。
[0019] 在一个方面中，化学个体选自式(I)的化合物、式(I)的化合物的药物可接受的盐、式(I)的化合物的药物可接受的前药和式(I)的化合物的药物可接受的代谢物。在特殊的方面中，化学个体为式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
[0020] 式(I)的化学个体和化合物可用于广泛的方法。同位素标记的化合物和前药可用于代谢和反应动力学研究，检测和成像技术和放射性治疗。本发明的化学实施方案特别地
可用于抑制PDE1和PDE1b；以特别地治疗由PDE1和PDE1b介导的病症；增强神经元可塑性；治疗包括与CNS病症有关的神经变性病症、认知障碍和认知缺陷的神经障碍；给予神经保护；
和治疗包括肥胖症、糖尿病、心血管代谢病症和它们相关的并存疾病的外周病症。本发明的化学实施方案还用作扩张剂以增强认知和运动训练的效率，促进神经恢复和神经康复和增
加非人动物训练方案的效率。本发明还涉及通过在本文中附加的独立和从属权利要求分别
定义的一般和特殊实施方案，其通过引用并入本文。
[0021] 本发明还涉及本发明的化合物、化学个体或组合物在治疗包括由PDE1且更具体地PDE1b介导的异常或调解异常信号通路的病症的方法中的用途。优选在神经系统中的这类
PDE1-相关的信号通路包括但不限于包括一氧化氮、钠尿肽、多巴胺、去甲肾上腺素、神经降压素、胆囊收缩素、血管活性肠肽、血清素、谷氨酸、GABA、乙酰胆碱、腺苷、大麻类、钠尿肽和内啡肽的那些。在特殊的方面中，化合物和组合物可用于治疗特征在于多巴胺信号的变化
的病症。
[0022] 附图简述
[0023] 图1是显示在情境恐惧条件反射检验中小鼠海马组织中PDE1b的siRNA-介导的敲除对一天记忆的效应的柱状图。
[0024] 图2是显示在痕条件反射检验中小鼠海马组织中PDE1b的siRNA-介导的敲除对一天记忆的效应的柱状图。
[0025] 图3是显示对(A)PDE4的咯利普兰-介导的抑制和(B)Pde4d或Pde1b的siRNA-介导的抑制的神经突生长的效应的柱状图。柱代表平均神经突长度和至少100NS1细胞分支的±
SEM；n＝8孔/柱
[0026] 发明详述
[0027] 可通过参考下列描述包括实施例更充分地理解本发明。除非另外规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域一般技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文描述
的那些类似或等同的方法和物质均可用于本发明的实践或试验，但在本文中描述的是适合
的方法和物质。此外，物质、方法和实施例仅为例示性的并且不意图限制。
[0028] 出于简要的目的，包括专利申请、专利和本文提及的其他引文的所有公开以它们的整体通过引用并入。然而，任何这类公开的引用不应被解释为承认其是本发明的现有技
术。
[0029] 缩写
[0030] 本说明书包括许多缩写，其含义在下列表格中列举：
[0031]
[0032]
[0033] 术语和定义
[0034] 在本部分中以及在本申请其他部分中诸如“一般”、“化学”、“组合物”、“制剂”等的副标题的使用仅为了参考的方便目的并不意图作为限制。
[0035] 一般
[0036] 如本文使用的，术语“约”或“大约(approximately)”是指在由本领域技术人员确定的特定值的可接受范围内，并且可部分地取决于所述值是如何检测或测定的，例如，检测系统或技术的限制。例如，“约”可是指在给定值任何一侧的多达20％、多达10％、多达5％或多达1％或更少的范围。或者，关于生物系统或方法，术语“约”可是指在值的任何一侧的数量级范围内、5-倍范围内或2-倍范围内。本文给出的数字量为近似的，除非另外规定，是指当未明确规定时术语“约”或“大约(approximately)”可为推测的。
[0037] 为了提供更简洁的描述，本文给出的一些数量表达并不使用术语“约”限定。应当理解，不论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量意思是指实际给出的值，并且还意思是指可基于本领域一般技术人员合理推测出的这类给出值的近似值，包括由于这类给出值的实验和/或检测条件产生的等值和近似值。无论何时以百分比形式给出产率，这样的产率是指相对于可在特殊化学计量条件下获得的相同实体的最大量，给出产率的实体的量。
以百分比形式给出的浓度是指质量比，除非另外规定。
[0038] 如本文使用的，术语“a”、“an”和“the”应被理解为是指单数和复数二者，除非另外明确规定。因此，“a”、“an”和“the”(并且在适当情况下，其语法变型)是指一个或多个。
[0039] 使用连词“和”连接的一组项目不应被理解为要求那些项目的每一个在分组中出现，而应被理解为“和/或”，除非另外明确规定。类似地，使用连词“或”连接的一组项目不应被理解为要求在所述组之中的互斥性，而应被理解为“和/或”，除非另外明确规定。此外，尽管可以单数形式描述或要求保护本发明的项目、元素或组分，但预期将复数包括在其范围
内，除非明确规定局限于单数。
[0040] 术语“包含”和“包括”在本文以它们的开发式、非限制性含义使用。在本文献中使用的其他术语和短语及其变型，除非另外明确规定，应被解释为开放式，与限制相反。作为上述的实例：术语“实施例”用于提供所讨论项目的示例性实例，不是其详尽或限制性列表；诸如“常规(conventional)”、“传统(traditional)”、“正常(normal)”、“标准
(criterion)”、“已知(known)”和类似含义的术语的形容词不应被解释为将描述的项目局限于给出的时间或局限于给出时间可使用的项目，但相反应被解释为包括现在或在未来任
何时间可使用或已知的常规、传统、正常或标准技术。同样，在本文献提及对于本领域一般技术人员明显或已知的技术的情况下，这种技术包括现在或在未来任何时间对技术人员明
显或已知的那些。
[0041] 诸如“一个或多个”、“至少”、“但不限于”的广义词语和短语或在一些情况下其他类似短语的存在不应被理解为是指在其中这类广义短语可能不存在的情况下意图或要求狭义情况。如在阅读本文献后对于本领域一般技术人员变得明显的，可实施例示的实施方
案和它们各个替代物而不局限于例示的实施例。
[0042] 化学
[0043] 术语“烷基”是指完全饱和的脂肪族烃基团。烷基部分可为在链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，其还可为通过符号” “在结
构上描述)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、和根据本领域一般技术人员以及本文提供的教导的基团，其被认为等同于任何一种前述实例。烷基可任选被一种或多种包括但不限于羟基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基和氨基烷基的取代基取代。
[0044] 术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并且包括所述烯基部分的E和Z异构体的任选取代的不饱和脂肪族部分。烯基自由基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、环戊烯基、环己烯基等。
[0045] 术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的任选取代的不饱和脂肪族部分并且包括直链和支链炔基。炔基自由基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
[0046] 术语“卤代烷基”是指在任选使用卤素取代氢的链中具有1至12个碳原子的直链-或支链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-
CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3和根据本领域一般技术人员以及本文提供的教导的其他基团，其被认为等同于任何一种前述实例。
[0047] 术语“烷氧基”包括具有连接烷基与分子剩余部分的氧原子的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”与烷氧基类似，即烷氧基的末端氧原子分别被NH(或NR)、S和SO2替换。
[0048] 术语“卤素烷氧基”是指任选使用卤素取代氢的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3和根据本领域一般技术人员以及本文提供的教导的基团，其被认为等同于任何一种前述实例。
[0049] 术语“氨基”是指-NH2。
[0050] 术语“烷基氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢(然而，R和R’不能都是氢)、烷基和芳基；或者R和R’在一起可形成环体系。氨基的实例包括但不限于-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N苯基(CH3)、-NH苯基、-N(CH2CH3)(CH3)等。
[0051] 术语“氰基”是指基团-CN。
[0052] 术语“芳基”是指每个环具有3至12个环原子的单环，或稠环或螺多环、芳香族碳环(具有都是碳的环原子的环结构)。(芳基中的碳原子为sp2杂化。)芳基的例示性实例包括下列部分：
[0053] 等。
[0054] 术语“芳基氧基”是指具有式-O-R的基团，其中R为芳基。
[0055] 术语“环烷基”是指诸如每个碳环具有3至12个环原子的单环、稠多环、桥单环、桥多环、螺环或螺多环碳环的饱和或部分饱和的碳环。在通过诸如单环、稠多环、桥多环、螺环和螺多环的特殊特征限制术语环烷基的情况下，则这类术语环烷基仅是指如此表征的碳环。环烷基的例示性实例包括适当键合部分形式的下列实体：
[0056]
[0057] “杂环烷基”是指饱和或部分饱和的并且每个环结构具有3至12个选自碳原子的环原子和多达三个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或稠合多环环结构、桥多环环结构或螺多
环环结构。环结构可任选包含多达两个在碳或硫环基团上的氧基。适当键合部分形式的例
示性实体包括：
[0058]
[0059] 术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠二环或稠多环芳香族杂环(具有选自碳原子的环原子和多达四个选自氮、氧和硫的杂原子的环结构)。杂芳基的
例示性实例包括适当键合部分形式的下列实体：
[0060]
[0061] 本领域技术人员知道上述列举或例示的环烷基、杂环烷基和杂芳基的种类并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的另外种类。
[0062] 术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
[0063] 本文使用的术语“杂原子”是指例如O(氧)、S(硫)或N(氮)。
[0064] 术语“取代的”是指所指定的基团或部分具有一个或多个取代基。在术语“取代的”用于描述结构体系时，除非另外规定，取代是指在体系上任何化合价允许的位置处发生。术语”未取代的”是指所指定的基团不具有取代基。术语“任选取代的”是指所指定的基团为未取代的或被一个或多个单独和独立地选自包括以下的组的另外的取代基取代：环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-CN、-OH、-NO2、-SO2NH2、-CONH2、-CO2H、-COH、氨基、-(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-N3、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、芳基氧基和芳基硫代的组的另外的取代基取代。在未明确指出指定部分或基团为任选取代的或被任何指定取代基
取代的情况下，应当理解这样的部分或基团意图为未取代的。
[0065] 式
[0066] 本文给出的任何式意图代表具有由结构式以及一些变化或形式描述的结构的化合物。特别地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此，以不同对映异构体形式存在。认为式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物在式的范围内。因此，本文给出的任何式意图代表外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构
体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，一些结构可以几何异构体(即，顺(cis)和反(trans)异构体)形式、互变异构体形式或阻转异构体形式存在。
[0067] 符号 和 用作是指本文显示的化学结构的相同空间排列。类似地，符号和 用作是指本文显示的化学结构相同空间排列。
[0068] 化合物
[0069] 如本文使用的，“化合物”是指任何一种：(a)这类化合物的实际列举的形式；和(b)这类化合物在其中当命名时被考虑的化合物的介质中的任何形式。例如，本文对诸如R-COOH的化合物的参考包括参考例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)中的任何一
种。在该实例中，R-COOH(或多个)是指固体化合物，因为它可为例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；且R-COO-(sol)是
指化合物在溶剂中的离解形式，例如化合物在水性环境中的离解形式，不论这种离解形式
是否衍生自R-COOH、其盐或在考虑的介质中离解之后产生R-COO-的任何其他实体。
[0070] 如本文使用的，术语“化学个体(chemical entity)”共同地是指化合物以及该化合物的衍生物，包括盐、螯合物、溶剂化物、构象异构体、非共价复合物、代谢物和前药。
[0071] 在一个方面中，化学个体选自式(I)的化合物、式(I)的化合物的药物可接受的盐、式(I)的化合物的药物可接受的前药和式(I)的化合物的药物可接受的代谢物。在特殊的方面中，化学个体为式(I)的化合物或药物可接受的盐。
[0072] 在另一实例中，诸如“将实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指将这类实体暴露于存在于其中这种暴露发生的介质中的化合物R-COOH的形式。在另一实例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”的表述是指以下的反应：(a)在存在于其中发生这种反应的介质中的这种实体的这种化学相关形式的实体与(b)在存在于其中发生这种反应的介质中的化合物R-COOH的化学相关形式。就此而言，如果这种实体例如在水性环境中，则应当理解，化合物R-COOH在这样的相同介质中，因此将实体暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)
的种类，其中根据它在化学和生物化学中的常规含义下标“(aq)”代表“水溶液”。在这些命名法实例中选择羧酸官能团；然而，该选择并不意图作为限制但它仅为例示性的。应当理
解，可根据其他官能团提供类似实例，所述官能团包括但不限于羟基、碱性氮基团，例如胺中的那些，和在包含化合物的介质中根据已知方式相互作用或转换的任何其他基团。这类
相互作用和转换包括但不限于离解、缔合、互变异构、包括水解的溶剂分解、包括水合的溶剂化、质子化和去质子化。在本文没有提供关于此方面的其他实例，因为在给出介质中的这些相互作用和转换是本领域一般技术人员已知的。
[0073] 在另一实例中，通过参考已知形成两性离子的化合物在本文包括“两性离子”化合物，即使未明确命名它的两性离子形式。诸如两性离子、多个两性离子和它们的同义词两性离子化合物的术语是熟知和定义科学命名的标准组的一部分的标准IUPAC-批准的命名。就此而言，名称两性离子被分子实体的生物相关的化学实体(ChEBI)词典指定名称识别
CHEBI:27369。如通常熟知的，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的正式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物被称为术语“内盐”。其他来源是这些指“两极性离子”形式的化合物，尽管后者的术语被视为其他来源作为误称。作为具体实例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，并且它以两性离子+H3NCH2COO-的形式在一些介质(在该情况下中性介质)中存在。这些术语的已知和充分确定的含义中的两性离子、两性离子化合物、内盐和两极性离子在本发明的范围内，如在任何情况下被本领域一般技术人员如此理解的。由
于不需要命名本领域一般技术人员知道的每一个实施方案，因此在本文没有明确给出与本
发明化合物有关的两性离子化合物的结构。然而，它们是本发明实施方案的一部分。在本文没有提供关于该方面的其他实例，因为导致给定化合物的各种形式的给定介质中的相互作
用和转换是本领域一般技术人员已知的。
[0074] 在描述的化合物中可存在同位素。在本文特别或一般描述的化合物中存在的各个化学元素可包括所述元素的任何同位素。本文给出的任何式还意图代表化合物的同位素标
记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式描述的结构，除了一个或多个原子被具
有选择的原子量或质量数的原子取代之外。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、
碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、
36Cl和125I。
[0075] 当提及本文给出的任何式时，针对给定变量从可能种类的列表中选择特定部分不意图定义针对在其他地方出现的变量的种类的相同选择。换言之，在变量出现多于一次的
情况下，从指定列表中选择种类独立于在式中其他地方的相同变量的种类的选择，除非另
外规定。
[0076] 通过取代基术语上的第一实例，如果取代基S1实例是S1和S2中的一个，且取代基S2实例是S3和S4中的一个，则这些分配是指根据选择S1实例为S1且S2实例为S3、S1实例为S1且S2实例为S4、S1实例为S2且S2实例为S3、S1实例为S2且S2实例为S4和这种选择的每一个的等同物指定的本发明的实施方案。因此，为了简洁但绝非限制的目的，在本文使用更短术语“S1实例是S1和S2中的一个且“S2实例是S3和S4中的一个。以通用术语形式规定的取代基术语上的上述第一实例意图例示本文描述的各个取代基分配。当可使用时，本文给出的取代基的上述惯例延伸至诸如R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、D、M、X和Y的基团并且在本文使用任何其他通用取代基符号。
[0077] 此外，当针对任何基团或取代基给出多于一个分配时，本发明的实施方案包括可从列举的分配制备的各个分组，独立地采用及其等同物。通过取代基术语上的第二实例，如果在本文描述取代基S实例是S1、S2和S3之一，列表是指S实例为S1、S实例为S2、S实例为S3、S实例为S1和S2中的一个；S实例是S1和S3中的一个；S实例是S2和S3中的一个；S实例是S1、S2和S3中的一个；且S实例是这些选择的每一个的任何等同物的本发明的实施方案。因此，为了简洁但绝非限制的目的，在本文使用更短术语“S实例是S1和S3中的一个”。以通用术语形式规定的取代基术语上的上述第二实例意图例示本文描述的各个取代基分配。当可使用时，本文给出的取代基的上述惯
例延伸至诸如R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、D、M、X和Y的基团并且在本文使用任何其他通用取代基符号。
[0078] 当在本文应用于取代基的分类时，具有j>i的命名“Ci-j”意图是指碳基团数量的每一个包括i和j的从i至j的本发明的实施方案被独立地实现。通过实例，术语C1-3独立地是指具有一个碳成员(C1)的实施方案，具有两个碳成员(C2)的实施方案和具有三个碳成员(C3)的实施方案。
[0079] 术语Cn-m烷基是指不论直链或支链的脂肪族链，满足n≤N≤m，m>n的链中碳基团的N总数量。
[0080] 本文提及的任何二取代基意思包括当允许多于一种这种可能性时各个连接可能性。例如，参考二取代基-A-B-,，其中A≠B，在本文是指具有与第一取代基团连接的A和与第二取代基团连接的B的这种二取代基，并且它还是指具有与第二取代基团连接的A和与第一
取代基团连接的B的这种二取代基。
[0081] 根据前述对分配和命名的解释注意事项，应当理解本文对组的明确引用意味在化学有意义的情况下并且除非另外规定，对这类组的实施方案的独立引用和对明确提及的组
的子集的可能每一个实施方案的引用。
[0082] 术语“前药”是指在给予个体之后通过诸如溶剂分解或酶裂解的化学或生理学过程或在生理学条件下(例如，在达到生理学pH时前药被转化为式(I)的化合物)在体内产生
化合物的指定化合物的前体。
[0083] “药物可接受的前药”是优选无毒、生物耐受并且另外生物学适于给予个体的前药。例如，在“Design of Prodrugs(前药的设计)”，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中描述了适合的前药衍生物的选择和制备的例示步骤。
[0084] “代谢物”是指式(I)的化合物或其盐的体内代谢的药理学活性产物。优选地，代谢物为在体外的隔离形式。
[0085] 组合物
[0086] 如在药物组合物中的术语“组合物”意图包括包含活性成分的产物，和组成载体的惰性成分(药物可接受的赋形剂)以及任何直接或间接来自任何两种或多种成分的组合、络合或聚合，或来自一种或多种成分的离解，或来自一种或多种成分的其他类型的反应或相
互作用的产物。因此，本发明的药物组合物包括通过混合式(I)的化合物和药物可接受的赋形剂制备的任何组合物。
[0087] 结合本发明的组合物使用的术语“药物可接受的”是指生理学耐受并且通常当给予动物(例如，人)时不产生不良反应的分子实体和这类组合物的其他成分。术语“药物可接受的”还可是指由美国联邦或州政府管理机构批准的或在美国药典或用于动物(例如，哺乳动物)且更特别地人的其他公认药典中列举的。
[0088] “药物可接受的赋形剂”是指无毒、生物耐受且另外生物学适于给予个体的物质，例如加入至药理学组合物或另外用作介质、载体或稀释剂以促进试剂的给药并且与其相容的惰性物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。适合的药物载体包括在Remington:The Science and Practice of 
Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践),第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中描
述的那些。
[0089] “药物可接受的盐”意图是指无毒、生物耐受或另外生物学适于给予个体的由式(I)代表的化合物的游离酸或碱的盐。通常，参见G.S.Paulekuhn等人，Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book 
Database(基于橙皮书数据库分析的活性药物成分盐选择的趋势),J.Med.Chem.2007,50,
6665-6672；Berge等人，Pharmaceutical Salts(药物盐),J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；
Stahl和Wermuth(编辑)，Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use(药物
盐；性质、选择和使用)：第2修订版,Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。药物可接受的盐的实例为药理学有效并且适于与患者的组织接触而没有过多毒性、刺激性或过敏反应的
那些。式(I)的化合物可具有足够的酸性基团、足够的碱性基团，或者两种类型的官能团，因此与许多无机或有机碱和无机和有机酸反应以形成药物可接受的盐碱，以及无机酸和有机
酸以形成药物可接受的盐。
[0090] 术语“载体”是指与化合物一起给予的佐剂、媒介或赋形剂。在本发明优选的实施方案中，载体是固体载体。适合的药物载体包括在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践),第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中描述的那些。
[0091] 如本文使用的术语“剂型”是其中待给予个体或患者的剂量的形式。通常，以包括非医学试剂的制剂的一部分的形式给予药物。剂型具有独特的物理和药物特性。例如，剂型可为固体、液体或气体。“剂型”可包括例如，胶囊剂、片剂、囊片剂、凝胶囊片(囊型片)、糖浆剂、液体组合物、粉末剂、浓缩粉末剂、与液体混合的浓缩粉末剂、咀嚼形式、可吞咽形式、可溶形式、泡腾、颗粒形式和口服液体溶液。在特殊的实施方案中，剂型为固体剂型并且更具体地包含片剂或胶囊剂。
[0092] 如本文使用的，术语“惰性”是指描述的组合物的任何惰性成分。如本文使用的，“惰性成分”的定义遵循美国食品和药品管理局的定义，如依据21 C.F.R.201.3(b)(8)定义的，其为除了活性成分之外的任何药物产品的组分。
[0093] 方法和用途
[0094] 如本文使用的，术语“病症”可与“疾病”或“疾病状况”交换使用。例如，CNS病症还是指CNS疾病或CNS疾病状况。
[0095] 如本文使用的，术语“认知损伤”可与“认知障碍”或“认知缺陷”交换使用，其所有被认为包括相同的治疗适应症。
[0096] (i)如本文使用的术语“治疗”可与“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”交换并且包括：预防疾病、病症或疾病状况，即降低发病率和/或减轻疾病、病症或疾病状况的影响和/或持续时间，从可能获得、暴露于和/或倾向于获得疾病、病症或疾病状但可能仍未被诊断为患有它的个体中发生的；或者被诊断为具有所述疾病、病症或疾病状况；或处于发展这种疾病、病症或疾病状况的风险的；
[0097] (ii)抑制所述疾病、病症或疾病状况，即，预防或延迟疾病、病症或疾病状况的发作；阻止已经遭受或具有一种或多种疾病、病症或疾病状况的症状的个体中的疾病、病症或疾病状况的进一步发展或前进；或降低疾病、病症或疾病状况恶化的风险；
[0098] (iii)改善疾病、病症或疾病状况，即减弱、减轻、改变或消除疾病、病症或疾病状况或其一种或多种症状。
[0099] 如在本公开中使用的，术语“有效量”可与“治疗有效量”交换并且是指对治疗本文公开的特殊疾病、疾病状况或病症有效的化合物或组合物的量或剂量，因此“治疗”包括产生期望的预防、抑制、减轻或改善效果。在本发明的治疗方法中，将“有效量”的至少一种本发明的化合物给予个体(例如，哺乳动物)。
[0100] 术语“动物”可与“个体”交换并且可为脊椎动物，特别地，哺乳动物且更特别地人，并且包括临床试验或筛选或活性实验背景下的实验室动物。因此，如可被本领域一般技术人员容易理解的，本发明的组合物和方法特别适于给予任何脊椎动物，特别是哺乳动物且
更特别地人。
[0101] 如本文使用的，“对照动物”或“标准动物”是相同种类，且另外可比较的(例如，相似年龄、性别)的动物，在足以诱导所述动物中的转录取决于记忆形成的条件下训练的动物。
[0102] “增强(enhance)”、“增强(enhancing)”或“增强(enhancement)”是指相对于正常、生物化学或生理学作用或效果，加强、增加、提高或使更大或更好的能力。例如，增强长期记忆形成是指相对于动物或对照的正常长期记忆形成，加强或增加动物中的长期记忆形成的能力。因此，长期记忆获得更快或更好地保留。增强认知任务的表现是指相对于由动物或对照的认知任务的正常表现，加强或改进动物或对照的指定认知任务的表现的能力。
[0103] 如本文使用的，术语“训练方案”或“训练”是指“认知训练”或“运动训练”。短语“结合”是指本发明的化合物或组合物在认知或运动训练期间增强CREB通路功能。
[0104] 现在进行对本发明的实施方案的参考，并通过附图和实施例例示其实例并且结合附图和实施例描述。尽管在本文描述一些实施方案，但应当理解描述的实施方案并不意图
限制本发明的范围。相反，本公开意图可包括在如由附加权利要求定义的本发明内的替代、修改和等同物。
[0105] 化合物
[0106] 在它的许多实施方案中，本发明涉及式(I)的化学个体：
[0107]
[0108] 其中：
[0109] Y和Z各自独立地为-CH-或-N-，条件是至少一个Y或Z基团为-N-；
[0110] M为0-5；
[0111] R1各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基-C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6硫代卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-SO2C1-6烷基、芳基、吡唑和2-氧代吡咯烷；或
[0112] 两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成包含一个或多个氧或氮原子的5-6元饱和或不饱和的单环环体系，其中所述环体系任选被一个或多个选自卤素、-
C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-C1-C6卤代烷氧基的基团取代；
[0113] R3和R4各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烯基、-CH2O-芳基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C(O)CH3、-CH(OH)(CF3)、-(CR10R11)0-3NR12R13、芳基、杂芳基、杂环烷基，其中各个芳基、杂芳基和杂环烷基任选为未取代的或被各自独立地选自-CH3和-OCH3的基团取代；
[0114] R10和R11各自独立地选自：-H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基和-OH；
[0115] R12和R13各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-CO2-苄基、-C1-6烷基(芳基)、-C1-6烷基(杂环烷基)、任选未取代的或取代的芳基、-C3-6环烷基、杂芳基和杂环烷基；
[0116] 或者R12和R13与它们连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基。
[0117] 在一些实施方案中，化学个体选自式(I)的化合物、式(I)的化合物的药物可接受的盐、式(I)的化合物的药物可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。在特殊的
方面中，化学个体为式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
[0118] 在式(I)的一些实施方案中，Y为-N-。
[0119] 在式(I)的一些实施方案中，Z为-N-。
[0120] 在式(I)的一些实施方案中，Y和Z为-N-。
[0121] 一些实施方案由式(I)的化合物提供，其中M为1、2、3、4或5。
[0122] 一些实施方案由式(I)的化合物提供，其中M为1、2、3或4。
[0123] 一些实施方案由式(I)的化合物提供，其中M为1、2或3。
[0124] 在式(I)的一些实施方案中，M为1、2、3、4或5且R1各自独立地为H、-Br、-Cl、-F、-I、-CN、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-SCH3、-OCF3、-OCF2H、-C1-6烷氧基、-SCF3、-SO2CH3或2-氧代吡咯烷或吡唑。
[0125] 在式(I)的一些实施方案中，两个R1基团在相邻的碳上并且与它们连接的碳一起形成选自1-甲基-1H-吡唑或二氧戊环的稠合5元环。
[0126] 在这些实施方案的一些中，M为1、2、3、4且R1各自独立地为H、-Cl、-F或-C1-6烷氧基。
[0127] 一些实施方案由式(I)的化合物提供，其中Y为-N-，R3选自-H、-CH(OCH3)2、-CH2O-苯基或-(CR10R11)1-3NR12R13，其中R10和R11各自为H，R12为H或-C1-6烷基，R13选自苯基、苄基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、(四氢呋喃-3-基)甲基或环丙基(甲基)。
[0128] 在这些实施方案的一些中，R4为H或-CH3且R3为-(CR10R11)1-3NR12R13。
[0129] 一些实施方案由式(I)的化合物提供，其中R3为-(CR10R11)NR12R13，R10和R11各自独立地为H、-OH或-CH3，且R12和R13与它们连接的氮一起形成选自吗啉、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基或异吲哚啉-2-基的杂环烷基环。
[0130] 在这些实施方案的一些中，R3为-(CR10R11)1-2NR12R13，R10和R11各自独立地为H、-OH或-CH3，且R12和R13与它们连接的氮一起形成选自吗啉、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉或4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基的杂环烷基环。
[0131] 在式(I)的一些实施方案中，R3为H或-CH3且R4为-(CR10R11)1-3NR12R13。
[0132] 在式(I)的一些实施方案中，R3为-H、-CH3，R4为H、-Br、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C(O)CH3、-CH(OH)CF3、-CH2OCH2OCH3、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基和-(CR10R11)1-3NR12R13，10 11 12 13
R 和R 各自独立地为H、-CH3或-OH，且R 和R 各自独立地为-H、-C1-6烷基、-CO2-苄基、-CH(CH3)苯基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
[0133] 在这些实施方案的一些中，R3为-H、-CH3，R4为-(CR10R11)1-3NR12R13，R10和R11各自独立地为-H、-F、-CH3、-CF3或-OH，且R12和R13与它们连接的氮一起形成选自(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉、(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉、(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉、(3S,5R)-2-甲氧基乙基)哌嗪、(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪)、1,4-氧杂氮杂环庚烷、1-甲基-8-氧杂-1,2-二氮杂螺[4.5]癸烷、2,2-二甲基吗啉、2,5-二甲基吗啉、2-乙基吗啉、2-甲基吗啉、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-(二甲基氨基)吡咯烷、3,3-二甲基吗啉、3,5-二甲基哌嗪、3-羟基氮杂环丁烷、3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基、3-甲基吗啉、4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪、4-(甲基磺酰基)哌嗪、4-(丙烷-2-基)哌嗪、4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪、
4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷、4-环丙基哌嗪、4-甲氧基哌啶、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷、
4-甲基-哌嗪、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、异吲哚啉、吗啉、N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺、哌嗪、哌啶、四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮和硫代吗啉的杂环烷基环。
[0134] 在这些实施方案的一些中，R4为吗啉代甲基、(3-甲基吗啉代)甲基、(2,6-二甲基吗啉代)甲基、((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基、((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基、1-羟基-2-吗啉代乙基、2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉
代)-1-羟基乙基且R3为H或-CH3。
[0135] 其他实施方案由式(I)的化合物的药物可接受的盐、式(I)的化合物的药物可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物提供。
[0136] 在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐选自：
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144]
[0145]
[0146]
[0147]
[0148]
[0149] 同位素标记的化合物
[0150] 本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I中列举的那些相同，但实际上一个或多个原子由具有与通常在自然中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原
子取代。可结合在本发明化合物中的同位素的实例包括碳、氯、氟、氢、碘、氮、氧、磷、硫和锝
11 13 14 36 18 2 3 123 125 13 15 15 17 18 31 32 35 99m
的同位素，包括 C、C、C、Cl、F、H、H、 I、 I、N、N、O、O、O、P、P、S和 Tc。
[0151] 包含上述同位素或其他原子的其他同位素的本发明的化合物(和诸如药物可接受的盐和前药的这类化合物的衍生物)在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物可
用于药物和底物组织分布和靶标占据检验。例如，同位素标记的化合物特别适用于如在本
文进一步描述的SPECT(单光子发射计算机断层扫描)和PET(正电子发射断层扫描)。
[0152] 衍生物
[0153] 本发明还提供了式(I)化学个体的衍生物，其包括但不限于盐、溶剂化物、构象异构体或晶型/多晶型。在特殊的方面中，化学个体的衍生物为式(I)化合物的药物可接受的
盐。
[0154] 盐
[0155] 因此，在一个实施方案中，本发明包括由式(I)代表的化合物的药物可接受的盐和使用这类盐的方法。
[0156] 药物可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二碘酸盐、己炔-1,6-二碘酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐和扁桃酸盐。
[0157] 当式(I)的化合物包含碱性氮时，可通过本领域可使用的任何适合的方法制备期望的药物可接受的盐，例如，使用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或使用有机酸处理，所述有机酸例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸的吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)、诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸的α-羟基酸、诸如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸的氨基酸、诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸的芳香族酸、诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸的磺酸、诸如以本文实施例形式给出的那些的任何酸的相容混合物和根据本领域一般技术人员的技术水平认为是等同物或可接受
替代物的任何其他酸及其混合物。
[0158] 当式(I)的化合物为诸如羧酸或磺酸的酸时，可通过任何适合的方法制备期望的药物可接受的盐，例如，使用无机或有机碱处理游离酸，例如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，诸如本文实施例给出的那些的碱的任何相容混合物和根据本领域
一般技术人员的水平认为是等同物或可接受的替代物的任何其他碱及其混合物。适合的盐
的例示性实例包括衍生自氨基酸的有机盐，例如N-甲基-O-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、诸如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪的伯、仲和叔胺和环胺和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[0159] 溶剂化物
[0160] 在其他实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物的溶剂化物和这类溶剂化物在本发明的方法中的用途。可以溶剂化物形式获得一些式(I)的化合物或式(I)的化合物的药
物可接受的盐。在一些实施方案中，溶剂为水且溶剂化物为水合物。
[0161] 更特别地，溶剂化物包括由本发明化合物与一种或多种溶剂的相互作用或复合形成的那些，溶液形式或固体或结晶形式。这种溶剂分子为通常用于药物领域的那些，已知其对于受试者是无害的，例如，水、乙醇、乙二醇等。在制备更期望的溶剂化物中其他溶剂可用作中间体溶剂化物，例如MeOH、甲基叔丁基醚、EtOAc、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。水合物包括通过结合一个或多个水分子形成的化合物。
[0162] 构象异构体和晶型/多晶
[0163] 在其他实施方案中，本发明提供了式(I)化合物的构象异构体和晶形和这些衍生物在本发明的方法中的用途。构象异构体是构象异构体的结构。构象异构现象是具有相同
结构式但在旋转键周围原子的不同构象(构象异构体)的分子的现象。
[0164] 多晶型是具有相同化学式，但不同固态或晶体结构的组合物。在本发明的一些实施方案中，获得晶形形式的式(I)的化合物。此外，可以共晶形式获得式(I)的化合物或式
(I)的化合物的药物可接受的盐的一些晶形。在其他实施方案中，可以几种多晶型的一种、晶形的混合物形式、多晶型形式或无定形形式获得式(I)的化合物。
[0165] 前药
[0166] 本发明还涉及式(I)的化合物的前药，和这种药物可接受的前药在本发明的方法中，特别是治疗方法中的用途。示例性前药包括具有氨基酸残基的化合物，或两个或多个
(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链，通过酰胺或酯键与式(I)化合物的游离氨基、羟基、或羧酸共价连接。氨基酸残基的实例包括二十种通常由三个字母符号指定的天然存在的氨基酸以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸
(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸同型半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。
[0167] 可例如，通过将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯制备另外类型的前药。酰胺的实例包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。
本发明酯的实例包括C1-6烷基、C1-6环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲基酯。
还可按照诸如在Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中概述的那些
的步骤，通过使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲基氧基羰基的基团衍生游离羟基制备前药。
[0168] 羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可产生前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前药。羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可为任选被
一种或多种醚、胺或羧酸官能度取代的烷基酯，或其中酰基为上述氨基酸酯的情况下，也用于产生前药。可如在Robinson等人，J.Med.Chem.1996,39,10-18中描述的制备该类型的前
药。还可将游离胺衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可结合包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
[0169] 可使用本领域已知或可使用的常规技术确定前药(例如，Bundgard(编辑),1985,Design of prodrugs(前药的设计),Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人(编辑),1991,
Design and Application of Prodrugs(前药的设计和应用),Harwood Academic 
Publishers)。
[0170] 代谢物
[0171] 本发明还涉及本文定义的式(I)化合物的代谢物及其盐。本发明还涉及这类代谢物及其盐在本发明的方法包括治疗方法中的用途。
[0172] 可使用本领域已知或可使用的常规技术确定化合物的代谢物。例如，可酶和合成制备单独的代谢物(例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，
J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；和Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)。
[0173] 组合物
[0174] 在一些实施方案中，单独地或结合一种或多种另外的活性成分使用式(I)的化合物及其药物可接受的盐以配制药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种本发明的活性剂；和(b)药物可接受的赋形剂。
[0175] 制剂和给药
[0176] 可使用描述用于制备适于给予本发明的化合物的各种制剂的步骤的许多标准参考文献。潜在配方和制剂的实例包含在例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients,
American Pharmaceutical Association(current edition)(药物赋形剂手册，美国制药
协会(现行版本))；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman,Lachman and 
Schwartz,editors)current edition(药物剂型：片剂(Lieberman,Lachman and Schwartz
编辑)现行版本)，由Marcel Dekker,Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical 
Sciences(雷明顿的药物科学)(Osol编辑),1980,1553-1593。
[0177] 可使用任何适合的给药途径用于提供动物，特别是人有效剂量的本发明的化合物。例如，可使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。
[0178] 适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的并且包括诸如碳水化合物、蜡、水可溶和/或膨胀聚合物、亲水或疏水物质、明胶、油、溶剂、水等的物质。使用的特殊的载体、稀释剂或赋形剂取决于应用本发明的化合物的方法和目的。通常，基于本领域技术人员认为对给予动物安全(GRAS)的溶剂选择溶剂。通常，安全的溶剂为诸如水的无毒水性
溶剂和其他可溶于水或与水互溶的无毒溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、调味剂和提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅表现或帮助制造药产品(即，药物)的其他已知添加剂。
[0179] 可使用常规溶解和混合步骤制备制剂。例如，在一种或多种上述赋形剂的存在下，将散装药物物质(即，本发明的化合物或化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知络合剂复合))溶于适合的溶剂。通常，将本发明的化合物配制成药物剂型以提供容易
控制和合适剂量的药物。
[0180] 根据用于给予药物的方法，可以多种方式包装用于应用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的物品包括具有在其中储存的合适形式的药物制剂的容器。适合的容器式
本领域技术人员熟知的并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓶、塑料袋、金属圆筒等的物质。容器还可包括防干扰装配以防止轻易接触包装的内容物。此外，容器具有在其上放置的描述容器内容物的标签。标签还可包括适合的警告信息。
[0181] 可结合诸如惰性稀释剂或可吸收可食用载体的药物可接受的媒介例如，口服全身给予本化合物。可将它们包装在硬或软壳明胶胶囊剂中，可压缩成片剂，或者可直接与患者饮食的食物结合。为了口服治疗给药，可将活性化合物与一种或多种赋形剂混合并以可吸
收片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、薄片剂等形式使用。这类组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化并且可方便地为约2至约60％的给定单位剂型的重量。活性化合物在这种治疗有用组合物中的量使得可获
得有效剂量水平。
[0182] 片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可包含下列：诸如黄芪胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶的粘结剂；诸如磷酸二钙的赋形剂；诸如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等的崩解剂；诸如硬脂酸镁的润滑剂；和诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜的甜味剂或可加入诸如薄荷、冬青油或樱桃调味品的调味剂。当单位剂型为胶囊剂时，它可包含除了上述类型的材料之外的液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以包衣形式存在或者另外改变固体单
位剂型的物理形式。例如，可使用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣片剂、丸剂或胶囊剂。糖浆或酏剂可包含活性化合物、蔗糖或果糖作为甜味剂、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂、诸如樱桃或桔子调味料的染料和调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应为药物
可接受的并且在使用的量范围内基本上无毒。此外，可将活性化合物结合在缓释制剂和装
置中。
[0183] 还可通过输注或注射静脉内或腹腔内给予活性化合物。可在水中制备活性化合物或其盐的溶液，任选与无毒表面活性剂混合。还可在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物和在油中制备分散体。在储存和使用的一般条件下，这些制剂包含防腐剂以防止
微生物生长。
[0184] 适于注射或输注的药物剂型可包括包含活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，其适于临时制备无菌可注射或难熔溶液或分散体，任选包装在脂质体中。在所有情况下，在制备和储存条件下，最终剂型应为无菌、液体和稳定的。液体载体或媒介可为包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适合的混合物的溶剂或液体分散介质。可例如，通过形成脂质体，在分散体的情况下通过保持需要的粒度或通过使用表面活性剂保持适合的流动性。可通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等阻止微生物活动。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如，糖、缓冲液或氯化钠。可通过在例如，单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收的试剂的组合物中使用带来可注射组合物的延长吸收。
[0185] 通常，根据需要，通过将在合适溶剂中的需要量的活性化合物与各种上述列举的其他成分结合，随后过滤除菌制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉
末的情况下，常见的制备方法为真空干燥和冻干技术，其产生活性成分加存在于前面无菌-过滤的溶液中的任何另外的期望成分的粉末。
[0186] 为了局部给药，可以纯净形式应用本化合物，即，当它们为液体时。然而，通常期望以组合物或制剂形式结合可为固体或液体的皮肤病学可接受的载体将它们给予皮肤。
[0187] 有用的固体载体包括诸如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等的磨碎固体。有用的液体载体包括水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇混合物，其中可以有效水平溶解或分散本化合物，任选在无毒表面活性剂的帮助下。可加入诸如芳香剂和另外的抗菌剂的佐剂以最佳化给定用途的性质。可从吸收垫中应用产生的液体组合物，用于浸渍绷带和其他
敷料，或使用泵类型或气雾剂喷雾器喷涂在受影响的面积上。
[0188] 还可与液体载体一起使用诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料的增稠剂以形成可涂抹糊剂、凝胶剂、软膏剂、肥皂等用于直接应用于使用者的皮肤。
[0189] 剂量
[0190] 可通过在动物模型中比较他们的体外活性和体内活性确定式(I)的化合物的有用剂量。用于外推小鼠和其他动物到人中的有效剂量的方法是本领域已知的。可通过在动物
模型中比较他们的体外活性和体内活性确定式I的化合物的有用剂量。用于外推小鼠和其
他动物到人中的有效剂量的方法是本领域已知的(例如，第4,938,949号美国专利)。
[0191] 在本发明的治疗方法中待给予的最佳剂量可由本领域技术人员确定并且取决于多种因素，包括使用的特定组合物、制剂的强度、给药方式和时间、和疾病或疾病状况的进展。另外的因素可包括受治疗的个体上的特征，例如年龄、体重、性别和饮食。
[0192] 然而，通常，适合的剂量为约0.01至约100mg/kg，更具体地，约0.1至约100mg/kg，例如10至约75mg/kg的体重每天，3至约50mg每千克体重的受试者每天，0.5至90mg/kg/天，或1至60mg/kg/天(或任何其他值或值的范围)。便利地，以单位剂型形式给予化合物；例如，包含约1至1000mg，特别地约10至750mg，且更特别地，约50至500mg的活性成分每单位剂型。
[0193] 优选地，应给予活性成分以达到约0.5至约75μM，优选地，约1至50μM且更优选地，约2至约30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可例如，通过静脉内注射0.05至5％活性成分的溶液，任选地在盐水中，或以包含约1至100mg的活性成分的大丸剂形式口服给予实现。可通过连续输注保持期望的血液水平以提供约0.01至5.0mg/kg/hr或包含约0.4至15mg/kg
的活性成分的间歇输注。
[0194] 方便地，可在适合的间隔下，例如，以两次、三次、四次或多个亚剂量每天以单剂量或分开剂量形式提供期望的剂量。可将亚剂量本身进一步分成，例如，许多根据本发明的组合物和方法使用的暂时可区分的给药。
[0195] 可通过诸如建模、剂量递增研究或临床试验的常规方法，并且通过考虑常规因素，例如，给药或药物递送方式或途径，试剂的药代动力学，疾病、病症或疾病状况的严重程度和过程，个体以前或正在进行的治疗，个体的健康状况和对药物的反应以及主治医生的判断确定本发明的活性剂的有效量或剂量。这种组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合
物。当然，组合物和制剂的百分比可变化并且方便地可为2至约60％的给定单位剂量的重
量。这种治疗有用的组合物中的活性化合物的量使得可获得有效的剂量水平。在单独或分
开剂量单位(例如，BID、TID、QID)中，示例性剂量为约0.001至约200mg的活性试剂每千克个体体重每天，优选约0.05至100mg/kg/天，或约1至35mg/kg/天，或约0.1至10mg/kg/每天。对于70-kg人，适合的剂量的示例性范围为1至200mg/天，或约5至50mg/天。
[0196] 方法和用途
[0197] 同位素标记的化合物的用途
[0198] 在一个方面中，本发明提供了在：(i)代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)；(ii)包括药物或底物组织分布检验的检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)]；或(iii)患者的放射性治疗中使用本
发明的同位素标记的化合物和前药的方法。
[0199] 通常，可通过进行在反应方案或在实施例中公开的步骤和通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂的下面描述的制剂制备本发明同位素标记的化合
物或其前药。对于PET 18F或11C标记的化合物可能是特别优选的，并且对于SPECT研究I123标
2
记的化合物可能是特别优选的。使用诸如氘(即，H)的较重同位素进一步取代可提供一些
源自更大的代谢稳定性的治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求。
[0200] 治疗方法
[0201] 概述
[0202] 本发明提供了通过抑制PDE1且更具体地PDE1B治疗动物中的疾病、疾病状况或病症的方法。所述方法通常包括给予有此需要的患者治疗有效量的本发明的化合物，或其药
物盐以治疗病症或疾病的步骤。在一些实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物在制
备用于通过抑制PDE1且具体地PDE1B治疗疾病、疾病状况或病症的药物中的用途。
[0203] 可通过本发明的化合物和组合物治疗的PDE1相关的适应症包括但不限于神经系统病症、心血管障碍、代谢疾病、胃肠疾病和肝病、癌症、血液病、肺和血管疾病、神经障碍和泌尿系统病症。
[0204] PDE1相关的适应症还包括包括由PDE1介导的异常或调节异常信号通路(例如，帕金森氏病或可卡因成瘾症)且更具体地PDE1B的疾病(例如，帕金森氏病或可卡因成瘾症)。
这种PDE1相关的信号通路，优选在神经系统中包括但不限于与一氧化氮、钠尿肽(例如，
ANP、BNP、CNP)、多巴胺、去甲肾上腺素、神经降压素、胆囊收缩素(CCK)、血管活性肠肽(VIP)、血清素、谷氨酸(例如，NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如，A2A受体)、大麻类、钠尿肽(例如，ANP、BNP、CNP)和内啡肽有关的那些。因此，本发明的化合物可用于治疗包括由PDE1且具体地PDE1B介导的异常或调节异常信号通路的病症。在特殊方面中，它们可用于治疗特征在于多巴胺信号改变的病症。参见例如，Nishi和Snyder,2010,J 
Pharmacol.Sci.114,6-16。
[0205] CNS病症
[0206] 本发明包括本文的化合物或组合物在治疗CNS病症的方法中的用途，其包括给予有此需要的患者有效量的化合物或组合物。更具体地，本发明的化合物或组合物可用于治
疗与CNS病症有关的认知损伤的方法。
[0207] 本发明范围内的CNS病症包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、注意力缺乏症(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、神经变性病症、Tourette氏综合症、抽动症、Lesch-Nyan疾病、疼痛、肌张力障碍、物质或药物滥用、胎儿酒精综合症、精神分裂症、情感性分裂症、抑郁症、情感障碍、躁郁症、强迫症、进食障碍、恐慌症、焦虑症、偏头痛、肌阵挛、经前期综合症、创伤后压力症候群、类癌综合症、中风、癫痫、睡眠或昼夜节律障碍、性功能障碍、应激障碍、高血压和神经系统癌症。
[0208] 在具体的实施方案中，CNS病症为亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、轻微认知损伤和ADHD。
[0209] 在其他实施方案中，CNS病症为物质或药物滥用或胎儿酒精综合症。
[0210] 在一个方面中，本发明的化合物可用于改善神经元可塑性—在许多CNS病症中受损的大脑的基本性质。通过抑制PDE1活动，本发明的化合物可提高Ca2+和cAMP/cGMP水平，触发最终激活转录因子包括cAMP反应元素结合蛋白(CREB)的信号级联。然后，CREB激活可增
加神经元可塑性相关基因、神经营养因子和神经保护分子的表达—其反过来可促进神经元
可塑性发生必需的功能和形态学变化。(参见例如，Tully等人，2003 ,
Nat.Rev.Drug.Discov.2,267-277；Alberini,2009,Physiol.Rev.89,121-145。
[0211] 更通常地，环核苷酸信号通路，包括与PDE1有关的那些是神经功能和可塑性的关键调节者并且这些通路的改变与许多大脑疾病有关。例如，在阿尔茨海默氏病中，有证据表明淀粉样-β蛋白的累积减少CREB磷酸化、导致认知缺陷。Vitolo等人，2002,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99,13217-13221。确实，增加cAMP水平的药理学方法可恢复阿尔茨海 默氏 病 模型 中 的 神经 元可 塑 性和 L TP 。V i to l o等 人 ，2 00 2 ,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99,13217-13221。类似地，已知在许多疾病中通过环核苷酸发信号的多巴胺D1和各种血清素受体的细胞内信号有缺陷，所述疾病包括抑郁症、精神分裂症
和认知障碍。此外，改变的cAMP/cGMP水平与帕金森氏病有关，并且在帕金森氏病模型中
PDE1B活性增加。Sancesario等人，2004,Eur.J.Neurosci.20,989-1000)。此外，钙水平的慢性提高(其与细胞死亡有关)与阿尔茨海默氏病以及诸如帕金森氏病和亨廷顿氏病的其他
神经变性疾病有关。由于钙信号可调节PDE1功能，因此本发明的抑制剂可用于治疗这类病
症。
[0212] 认知损伤
[0213] 在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于治疗与神经病学疾病有关的认知损伤的方法。为了本发明的目的，在本申请中，术语“认知损伤”可与“认知障碍”、“认知功能障碍”、“认知缺陷”和“认知障碍(cognitive disability)”交换使用，并且认为所有包括相似的治疗适应症。
[0214] 在特殊的实施方案中，本发明提供了多种依靠使用本发明的化合物和组合物治疗与诸如影响记忆形成的认知损伤的CNS病症有关的认知缺陷的方法。在另一方面中，与认知训练方案一起给予本发明的化合物或组合物以治疗认知障碍。在特殊方面中，认知缺陷与
选自一种或多种包括痴呆症和神经变性病症、进行性CNS疾病、精神病、发展和遗传性疾病状况、年龄相关的记忆损伤和学习障碍的组的CNS病症有关。
[0215] 认知障碍可显著损害社会和职业功能，不利影响受影响个体的自主性和生活质量。据估计四至五百万美国人(约2％所有年龄和15％的大于65岁的那些)具有一些形式和
程度的认知损伤。Abrams等人，Merck Manual of Geriatrics(默克老年医学手册),
Whitehouse Station(NJ),Medical Services(1995)。
[0216] 认知障碍反映认知问题，即，获得、保留和使用知识的一般过程。因此，认知障碍可包括诸如集中、认识、注意力、信息处理、学习、记忆力和/或语言的认知功能损伤。认知障碍还可包括精神运动学习的损伤，其包括诸如运动和协调的身体技能；小肌肉运动技能的破坏，例如使用精密仪器或工具的能力；和大肌肉运动技能的缺陷，例如引发舞蹈、音乐或竞技表现的那些。
[0217] 认知障碍还可包括执行功能的损伤，其包括引起目标导向行为的计划和执行的能力。这种能力包括灵活性，即，快速切换到适合的心智模式的能力；基于模式识别的预期和预测；推理和问题解决能力；决策；工作记忆，即，实时保持和操作内部(或外部)衍生的信息的能力；情绪自我调节，包括为了良好表现认识和管理个人的情绪的能力；排序，例如将复杂行动解剖为易管理的单位并且按正确的顺序优先排列它们的能力；和自我抑制，即，承受注意力分散和内部冲动的能力。
[0218] 通常与CNS病症有关发生的认知障碍(还称为CNS疾病状况或CNS疾病)。这类CNS病症包括但不限于下列分类(其并不互相排斥)：
[0219] (1)痴呆症，例如与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病有关的那些；亨廷顿舞蹈病、Pick氏病、Creutzfeldt-Jakob、ALS、AIDS痴呆症和其他神经变性病症；以及诸如多发性硬化症的与包括神经系统的进行性疾病有关的认知障碍。
[0220] (2)精神疾病，其包括诸如抑郁症和躁郁症的情感障碍(情绪病)；诸如精神分裂症和妄想症的精神障碍；和神经性障碍和焦虑症，诸如恐惧症、恐慌症、强迫症、广泛性焦虑症、进食障碍和创伤后应激障碍；
[0221] (3)诸如自闭症谱系障碍的影响认知功能的发展和遗传性疾病状况；胎儿酒精谱系障碍(FASD)；Rubinstein-Taybi综合症、唐氏综合症和其他形式的智力迟钝；和诸如多发性硬化症的与神经系统有关的进行性病症；
[0222] (4)认知功能的创伤依赖性损失，例如由于脑外伤产生的记忆、语言或运动技能的损伤；头部损伤；诸如中风、缺血、缺氧和病毒感染(例如，脑炎)的脑血管疾病；兴奋性中毒；
癫痫；和酒精滥用；
[0223] (5)年龄相关的记忆损伤，包括在认识衰退的早期阶段影响患者的那些，如在轻度认知损伤(MCI)中；和
[0224] (6)学习障碍，例如知觉障碍、阅读障碍和注意力缺乏症。
[0225] 在一些情况下，认知损伤可为CNS病症的直接结果。例如，言语和语言的损伤可为中风或伤害控制言语和语言的大脑区域的头损伤的直接结果，如在失语症中。
[0226] 在一些情况下，认知损伤可为CNS病症的直接结果。例如，言语和语言的损伤可为中风或伤害控制言语和语言的大脑区域的头损伤的直接结果，如在失语症中。
[0227] 在其他情况下，认知损伤可与复杂发育综合症、CNS病症或遗传综合症有关。例如，这种损伤包括与精神分裂症或帕金森氏病有关的认知缺陷，或伴随孤独症或智力迟钝的执行控制的缺陷。
[0228] 在其他情况下，这种损伤可源自影响CNS功能的进行性疾病，例如多发性硬化症(MS)。约一半的MS患者经历认知功能的问题，例如思维缓慢、注意力降低和记忆力受损。这类问题通常在MS过程的晚期出现，尽管在一些情况下它们更早地出现—即使不是在疾病的
发病时。
[0229] 增强认知训练
[0230] 在一些实施方案中，结合认知训练给予本发明的化合物和组合物以提高这类训练的效率。短语“结合”是指本发明的化合物或组合物在认知训练过程中增强CREB通路功能。
如本文使用的，术语“认知训练”可与“训练方案”、“训练”和“认知训练方案”交换。
[0231] 训练方案
[0232] 认知训练方案和基本原则是本领域熟知的。参见例如，第7,868,015号美国专利(和其中引用的参考文献)；Klingberg等人，2005,J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 
44,177-186；Belleville等人，2006,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.22,486-499；Jaeggi等人，2008,Proc.Natl.Acad.Sci.USA  105,6829-6833；Lustig等人，2009,
Neuropsychol.Rev.19,504-522；Park和Reuter-Lorenz,2009,Ann.Rev.Psych.60,173-
196；Chein等人，2010,Psychon.Bull.Rev.17,193-199；Klingberg,2010,Trends 
Cogn.Sci.14,317-324；Owen等人，2010,Nature 465,775-778；Jaeggi等人，2011,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 108,10081-10086。
[0233] 认知训练方案涉及许多认知向度，包括记忆、集中和注意力、知觉、学习、计划、排序和判断。可向个体提供一种或多种方案(或模块)下属认知训练程序。
[0234] 在一些实施方案中，所述方案可用于治疗或康复患病个体中的认知损伤。这种方案可为意图重建现有技能和认知功能的恢复或治疗，或者它们可集中于延迟或减慢由于神
经疾病产生的认知衰退。其他方案可为补充性的，通过增强相关和不参与认知域的功能提
供适于认知缺陷的方法。在其他实施方案中，方案可用于改善另外健康个体中的特殊技能
或认知功能。例如，认知训练程序可包括集中于延迟或预防通常伴随年龄的认知衰退的模
块；此处设计程序以保持或提高认知健康。
[0235] 通常，认知训练方案(或模块)包括一组可为过程特异性或基于技能的独特练习：
[0236] 过程特异性训练集中于改善诸如注意力、记忆、语言或执行功能的特殊认知域。此处，认知训练的目标是获得从训练活动转移至与相同认知功能或域有关的非训练活动的普遍提高。例如，听觉认知训练方案可用于治疗具有损伤的听觉注意力的学生。在训练结束
时，学生应该表现听觉注意力的普遍提高，表现为注意和集中于在班级中提供的言语信息
的增加的能力—因此记住以记下和完成家庭作业。类似地，认知训练方案可涉及孤独症个
体中损伤的执行功能，防止个体进行说明完成活动，例如煮饭、打扫房间或早上准备上学。
认知训练允许个体集中他的注意力和集中力，因此完成这种活性要求的任务顺序。
[0237] 基于技能的认知训练旨在提高特殊活动或能力的表现。此处，认知训练的目标是获得技能或能力的普遍提高。例如，训练方案可集中于学习新的语言、表演乐器或改善记
忆。这种方案内的不同练习集中于技能下面的核心成分。例如，用于增加记忆的模块可包括涉及认知和使用事实的任务，和明确知识规则的获得和理解。
[0238] 一些认知康复程序可取决于同时靶向单独的认知功能或多种功能的单一策略(诸如计算机辅助认知训练)。例如，CogState测试方法包括能够检测以注意力、记忆、执行功能以及语言和社会情感认知为基础的认知域的基线和变化的计算机认知任务的可自定义范
围。参见例如，Yoshida等人，2011,PloS ONE 6,e20469；Frederickson等人，2010,
Neuroepidemiology 34,65-75。其他认知康复程序可使用综合或跨学科方法。认知训练程
序可包括计算机游戏、手持游戏设备、互动练习并且可使用反馈和适应模型。
[0239] 强化剂(augmenting agent)
[0240] 认知训练通常需要多个训练项目以获得期望的益处。这可能为耗成本和耗时间的，阻止个体依从性和实现随时间忍受的真实世界益处。
[0241] 可通过结合认知训练给予一些试剂(称为强化剂)提高认知训练的效率。这种强化剂具有增强CREB通路功能的能力。更特别地，相对于通过单独的认知训练观察到的提高，该方法(称为强化认知训练或ACT)可减少提高性能所需的训练项目的数量。参见例如，U.S.7,
868,015；U.S.7,947,731；U.S.2008/0051437。
[0242] 在特殊的实施方案中，所述方法包括步骤：(a)通过其损伤与所述认知缺陷有关的所述认知功能的动物在足以产生表现改进的条件下向需要认知缺陷的治疗的个体提供认
知训练；(b)结合所述认知训练给予动物本发明的化合物或组合物；重复步骤(a)和(b)一次或多次；和(d)相对于通过单独的认知训练产生的表现改进，减少足以产生表现改进的训练项目的数量。
[0243] 更通常地，可结合预期调节大脑的认知功能的任何心理治疗方法使用本发明的化合物和组合物，由此通过减少课程数量—因此获得益处所需的时间提高这种治疗的功效。
[0244] 在特殊的方面中，通过这些方法治疗的认知缺陷是或者包括记忆损伤，且更特别地，长期记忆缺陷。长期记忆(LTM)通常包括两种主要的生物性质。第一，长期记忆的形成需要新蛋白质的合成。第二，它包括cAMP-反应转录并且通过cAMP-反应元件结合蛋白(CREB)
家族转录因子介导。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物可用于增强动物中的记忆形成，且更特别地，转录依赖性记忆。
[0245] 行为检验
[0246] 可使用许多行为检验以评价候选化合物增强记忆形成的能力，包括情境条件反射、定时条件反射和目标识别检验。(参见生物学实施例)。评价记忆的合适训练方案的其他非限制性实例包括结合或与多个训练项目、间隔训练项目、使用单独或多个试验的情境恐
惧训练、使用单独或多个试验的痕迹恐惧条件反射、通常为暂时性记忆、空间记忆、情节记忆、被动回避记忆、积极回避记忆、食物偏好记忆、味觉条件性回避和社会认知记忆的情境记忆相关的那些。
[0247] 如本领域一般技术人员理解的，还可使用本发明的训练方案。这些训练方案可涉及而不限于海马依赖性的、脑皮层依赖性的和/或杏仁孔依赖性的记忆形成或认知表现的
评价。
[0248] 心血管障碍
[0249] PDE1酶和环核苷酸正在成为以包括高血压和心肌梗死的许多血管疾病为基础的2+
病理学过程的关键介体。例如，PDE1通过与Ca 和环核苷酸信号之间的相互沟通有关的机
理，似乎在调节心肌细胞肥大中发挥作用。参见例如，Miller等人，2011,Basic 
Res.Cardiol.106,1023-1039；Miller等人，2009,Circ.Res.105,956-964。此外，PDE1酶构成人心肌中的大部分cAMP-和cGMP-水解活性，使它们涉及调节与心力衰竭有关的信号通
路。
[0250] 因此，本发明包括本文的化合物或组合物在治疗心血管障碍的方法中的用途，其包括给予有此需要的患者有效量的化合物或组合物。
[0251] 本发明范围内的心血管疾病包括但不限于心绞痛、冠状动脉疾病、高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、心脏的缺血性疾病、心房和心室心律不齐、高血压血管疾病、外周血管疾病和动脉粥样硬化。
[0252] 在一些实施方案中，本发明治疗心血管障碍的方法包括在个体任何一部分心肌中增加cGMP浓度、cAMP浓度或二者，所述方法包括给予个体本文描述的化合物或组合物。
[0253] 在其他实施方案中，本发明的化合物可用于降低动物中的心脏速率或血压。
[0254] 肾病
[0255] PDE1抑制剂是进行性肾疾病的新兴治疗剂。参见例如，Cheng等人，2007,Soc.Exp.Biol.Med.232,38-51。与这些发现一致，最近研究表明cAMP和cGMP调节许多与肾
疾病的形成和发展有关的信号通路，包括调节有丝分裂、炎症和细胞外基质合成的通路。参见例如，Wang等人，2010,Kidney Int.77.129-140。
[0256] 因此，本发明提供了化合物或组合物用于治疗肾病的方法，其包括给予有此需要的患者有效量的化合物或组合物。在特殊的方面中，肾病选自一种或多种包括肾动脉狭窄、肾盂肾炎、肾小球肾炎、肾肿瘤、多囊性肾病、肾损伤和由于肾辐射产生的损伤的组。
[0257] 血液病
[0258] PDE1B在血液系统中高度表达，包括白细胞(外周血)、骨髓间质细胞、骨髓CD33+细胞、脐带血CD34+细胞、中性粒细胞脐带血、中性粒细胞外周血、脾、脾肝硬化。因此，本发明包括治疗血液病的方法，其包括给予有此需要的患者本文的化合物或组合物。本发明范围内的血液疾病包括血液和所有它的成分的病症，包括但不限于贫血、骨髓增生性疾病、出血性疾病、白细胞减少症、嗜酸性粒细胞性病症、白血病、淋巴瘤、浆细胞恶质病和脾疾病。
[0259] 胃肠疾病和肝病
[0260] PDE1B在患病(例如，癌)和健康胃组织、患病(例如，癌)与健康回肠组织、患病(肝硬化)与健康的肝之间显示差异表达。因此，本发明包括治疗胃肠疾病的方法，其包括给予有此需要的患者本文的化合物或组合物。本发明范围内的胃肠疾病包括但不限于食道、胃、十二指肠、胰腺、肠和肝的疾病。
[0261] 癌症
[0262] PDE1B在包括胃、回肠、卵巢、乳腺和肾肿瘤的许多癌组织中表现出高度表达并且在癌变和健康的胃、回肠、肺、卵巢、乳腺和肾之间表现出差异表达。因此，本发明包括治疗癌症的方法，其包括给予有此需要的患者本文的化合物或组合物。本发明范围内的癌症包
括但不限于肿瘤、发育异常、增生和肿瘤，包括胃、回肠、卵巢、乳腺和肾癌。
[0263] 神经变性病症
[0264] 本发明提供了治疗导致神经元变性的损伤或疾病的影响的方法或促进神经形成或神经突生长的方法。这些方法包括给予有此需要的患者有效量的本发明的化合物或组合
物。已经发现，本发明的PDE1抑制剂促进神经突生长和神经形成。
[0265] 或者，至少一种本发明的化合物用于通过在神经元变性位点移植将细胞给予患者之前治疗干细胞或神经元祖细胞。在一些实施方案中，本文描述的方法包括使用化合物体
外调节神经形成或神经突生长以便随后可将包含神经干细胞、神经祖细胞和/或分化神经
细胞的组合物给予个体以治疗所述疾病或疾病状况。在一些实施方案中，治疗方法包括使
神经干细胞或神经祖细胞与一种或多种本发明的化合物接触以调节神经突生长和将细胞
移植进入需要这种治疗的患者中的步骤。移植干细胞和祖细胞的方法是本领域已知的。在
一些实施方案中，本文描述的方法允许通过直接更换或补偿损伤或功能失调的神经元治疗
疾病或疾病状况。
[0266] 促进神经形成的本发明的方法与中枢神经系统(CNS)中的细胞更新有关并且包括所有类型的CNS细胞。
[0267] 在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗原发性神经系统损伤，例如，诸如通过参与危险运动导致的那些的封闭的头损伤和钝挫伤，诸如枪伤的穿透伤，出血性中风，缺血性中风，青光眼，脑缺血或诸如肿瘤切除术的由手术导致的损伤或者可甚至促进神经再生以增强或加快这种损伤或诸如下文讨论的那些的神经变性疾病的治愈。此外，所述方法可
用于治疗导致变性过程的疾病或病症。
[0268] 在另一实施方案中，本发明的方法用于抑制可另外在原发性神经系统损伤之后的继发性变性。
[0269] 本发明的化合物可用于治疗多种中枢或外周神经系统的疾病或病症，包括糖尿病性神经病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。外周神经损伤和外周或局部神经病包括但不限于，卟啉症、急性感觉性神经病、慢性共济失调神经病、各种药物和毒素的并发症、淀粉样多发性神经病、肾上腺脊髓神经病、可通过该方法治疗的巨轴索神经病。
[0270] 此外，化合物可用于手术后治疗，例如用于从CNS和CNS上的其他手术形式中的肿瘤去除。化合物还可用于脊髓损伤的治疗。
实施例
[0271] 通过下列非限制性实施例进一步例示本公开。这些实施例被理解为仅为例示性的，并且它们不被解释为限制本文的本发明的范围，并且通过附加权利要求定义。
[0272] 制备实施例
[0273] 现在，为了下文它们的一般制备和随后的具体实施例，通过参考例示性合成方案描述可用于本发明方法的示例性化合物。
[0274] 合成方案
[0275] 本领域技术人员知道，为了获得本文的各个化合物，可适当地选择起始原料使得最终期望的取代基进行具有或没有适当保护的反应方案以产生期望产物。或者，可能需要
或期望使用适合的基团代替最终期望的取代基，所述适合的基团可进行反应方案且根据情
况使用期望的取代基替换。除非另外规定，变量如参考式(I)在上述定义的。可在-78℃至溶剂的回流温度之间进行反应。可使用常规加热或微波加热将反应加热。还可在高于溶剂的
正常回流温度，在密封压力容器中进行反应。
[0276] 方案1
[0277]
[0278] 根据方案1，使用诸如式R15OC(O)Cl的氯甲酸酯的试剂将商购或合成可获得的式(IV)的化合物烷氧基甲酰化，其中R15为-CH3或-CH2CH3等，诸如吡啶、碳酸氢钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等的碱，在诸如THF、DCM、DCE或其混合物的溶剂中，-78℃至室温的温度，12至24h提供式(V)的氨基甲酸酯。式(V)的氨基甲酸酯，当与甲酰基肼，诸如三正丙基胺的碱，在诸如2-甲氧基乙醇、1-甲基吡咯烷酮等的溶剂中，在室温至130℃的温度下一起加热12至
30h时提供式(VI)的三唑并嘧啶酮的化合物。由式(VI)的三唑并嘧啶酮的化合物制备式(I)
的化合物，通过与适合的式(VII)的亲电试剂反应12至30h，其中LG为诸如-Cl、-Br、-O-
SO2CH3等的离去基团，诸如K2CO3、NaH等的碱，在诸如DMF、1-甲基吡咯烷酮等的适合的溶剂中，在室温至60℃的温度下。
[0279] 通过商购2-氨基-5-溴烟腈与合成可获得的氨基甲基(三氟硼酸酯)的反应制备式(IV)的化合物，其中R4为-(CR10R11)1-3NR12R13。
[0280] 方案2
[0281]
[0282] 根据方案2，在钯或铜催化的偶联条件下，例如在铃木(Suzuki)反应条件下使式(VIII)的溴化合物反应，通过式(VIII)的溴化合物与商购或合成可获得的式(IX)的硼酸或
酯的反应，其中R5为芳基或杂芳基，且M为硼，在诸如DME、CAN、甲苯、EtOH、H2O或其混合物的溶剂中，在诸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3等的碱的存在下，并且在诸如Pd2(dba)3、Pd(dppf)2、Pd(PPh3)4等的有机过渡金属催化剂上，使用常规或微波加热，在80至120℃的温度下提供式(I)的化合物，其中R3或R4为芳基或杂芳基。
[0283] 在Stille条件下使式(VIII)的溴化合物反应，通过与诸如三丁基(乙烯基)锡等的烷基或炔基有机金属试剂反应16h，诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂，在诸如甲苯、二氧六环等的
3 4
溶剂中，在80至120℃的温度下，提供式(I)的乙烯基化合物，其中R 或R 为-CH＝CH2、-
CH2OCH2OCH3和-C(CH2)(OCH2CH3)。可使用的乙烯基有机金属试剂的其他实例为三氟(乙烯
基)硼酸钾、有机锌和有机镁试剂。
[0284] 除了Suzuki和Stille条件之外，可使用本领域已知的其他偶联反应，例如，与有机锌和有机镁试剂等的反应。
[0285] 在铜偶联条件下使式(VIII)的溴化合物反应,，例如，诸如但不限于6-甲基哒嗪-3(2H)-酮的杂芳基、CuI、诸如反式-1,2-二氨基环己烷的添加剂，诸如Cs2CO3等的碱，在诸如二氧六环的溶剂中反应10-16h，使用常规或微波加热，在80至120℃的温度下，提供式(I)的
3 4
化合物，其中R或R为杂芳基。
[0286] 可替代地，在钯偶联条件下使式(VIII)的溴化合物反应，例如，通过与式-NHR12R13的胺、Pd(OAc)2，诸如BINAP的配体反应10至18h，诸如Cs2CO3等的碱，在诸如甲苯的溶剂中，使用常规或微波加热，在80至120℃的温度下，以提供式(I)的化合物。
[0287] 式(VIII)的溴化合物与式R12R13NCH2BF3K的氨基甲基(三氟硼酸酯)的另外的交叉偶联反应，诸如PdCl2(dppf)-DCM、Pd(PPh3)4、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯基、Pd(OAc)2等的催化剂，诸如Cs2CO3、K2CO3、t-BuOK、K3PO4的碱，在诸如甲苯、1,4-二氧六环、DMF、DMA的溶剂中，在80至120℃的温度下，10-16h提供式(I)的化合物。
[0288] 类似地，可在方案1的中间体(IV)、(V)或(VI)上进行方案2中描述的转换，当它们被溴取代时，并且生成的产物进行描述的顺序。
[0289] 方案3
[0290]
[0291] 根据方案3，使用适合的氧化断裂方法将式(XI)的乙烯基化合物氧化为式(XIII)的醛，例如，氧化锇(VIII)、高碘酸钠的水-THF溶液，在40至60℃的温度下，2至4h。还由式(XII)缩醛制备式(XIII)的醛，通过与诸如aq.HCl的适合的酸一起加热，在室温至100℃的
温度下，4至24h。式(VIII)的溴化合物与一氧化碳、钯催化剂的直接加热，在压力下加热可提供式(XIII)的醛化合物。使用本领域技术人员已知的方法的式(XIII)的醛化合物的还原
胺化，例如，使式(XIII)的化合物与式HNR12R13的适合的胺反应，在诸如NaBH(OAc)3、NaBH4或NaCNBH3的还原剂的存在下，在诸如DCE、DCM、甲醇或其混合物的溶剂中，与诸如适合的
3 4 12 13
Lewis酸的乙酸的任选添加剂，提供式(I)的化合物，其中R或R为-CH2NR R 。
[0292] 方案4
[0293]
[0294] 在本领域技术人员已知的环氧化物形成条件下使式(XI)的乙烯基化合物反应，例如，与m-CPBA反应，在诸如DCM的溶剂中，在10至30℃的温度下，12至18h。在诸如MeOH的溶剂中使用式R13R12NH的氮亲核试剂开环提供式(I)化合物的β-氨基-醇，其中R3或R4为-
(CR10R11)2NR12R13，其中任何一个R10或R11为-OH或H。使用诸如DAST的氟化试剂处理式(I)的
3 4 10 11 12 13 10 11
醇其中R或R为-(CR R )2NR R ，其中任何一个R 或R 为-OH或H产生式(I)的化合物其中
R3或R4为-(CR10R11)2NR12R13，其中任何一个R10或R11为-F或H。
[0295] 方案5
[0296]
[0297] 根据方案5，使用诸如aq.HCl的酸水解式(XIV)的乙烯基醚化合物，在诸如二氧六环的溶剂中，2至8h，提供式(XV)的乙酰基化合物。使用前面描述的本领域技术人员已知的方法还原胺化式(XV)的乙酰基化合物提供式(I)的化合物，其中R3或R4为-CR10R11NR12R13，其中任何一个R10或R11为-CH3。
[0298] 在上述方案中，其中式(I)的化合物包含诸如叔丁氧基羰基(BOC)、甲氧基甲基(MOM)醚或苄基的保护基。通过本领域技术人员已知的脱保护条件去除保护基。例如，使用诸如TFA(无溶剂或在诸如CH2Cl2的溶剂中)的有机酸或诸如HCl(在诸如1,4-二氧六环、醚、甲醇、异丙醇或甲酸或其混合物的溶剂中)的无机酸，在室温至60℃的温度下去除叔丁氧基羰基。
[0299] 可使用本领域技术人员已知的方法将式(I)的化合物转化为它们相应的盐。例如，可在诸如Et2O、DCM、THF或MeOH的溶剂中使用TFA、HCl、马来酸或柠檬酸处理式(I)的化合物以提供相应的盐形式。
[0300] 可通过对映、非对映或区域专一性合成或通过拆分以单一对映异构体、非对映异构体或区域异构体形式获得根据上述方案制备的化合物。在本发明的化合物具有至少一个
手性中心的情况下，它们可相应地以对映异构体形式存在。在化合物具有两个或多个手性
中心的情况下，它们可另外地以非对映异构体形式存在。应当理解，所有这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。可替代地，可以外消旋(1:1)或非对映异构体或区域异构体形式的混合物的非外消旋(非1:1)混合物形式获得根据上述方案制备的化合物。在获得对
映异构体的外消旋和非外消旋混合物的情况下，可使用本领域技术人员已知的常规分离方
法分离单一对映异构体，例如手性色谱法、重结晶、非对映异构体盐形成、衍生化为非对映异构体加合物、生物转化或酶转化。在获得区域异构体或非对映异构体混合物的情况下，可使用诸如色谱法或结晶的常规方法分离单一异构体。
[0301] 提供下列实施例以进一步例示本发明和各个优选实施方案。
[0302] 实施例
[0303] 化学：
[0304] 在获得下面实施例中描述的化合物中，遵循相应的分析数据、下面实验和分析方案，除非另外规定。
[0305] 除非另外规定，在氮气环境下，在室温(rt)下磁力搅拌反应混合物。在溶液为“干燥的”的情况下，通常在诸如Na2SO4或MgSO4的干燥剂上干燥它们。在混合物、溶液和萃取物为“浓缩的”的情况下，通常在减压下在旋转蒸发仪上浓缩它们。
[0306] 在具有Activent微波反应装置，模型号码909150，或Biotage Initiator，模型号码355302的CEM Discover-SP中进行在微波辐射条件下的反应。
[0307] 在使用指定溶剂洗脱的使用填充或预填充盒的硅胶(SiO2)上进行正相快速柱层析(FCC)。
[0308] 在Waters 2695分离装置，2487双吸收检测器，安装有ESI探针的Micromass ZQ或具有PDA eλ检测器的Waters AcquityTM和SQ超高性能LC(UPLC)上获得LC/MS。
[0309] 在Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中获得核磁共振(NMR)光谱。样品分析，在使用Waters SunFire OBD 30mm×100mm X 2.5μm(粒度)C18柱的Shimadzu SIL-10AP系统上
进行制备HPLC，使用15分钟的10-100％乙腈的水的梯度并将作为改性剂的0.05％三氟乙酸
加入至两相。通过在254和220nm下的UV监测洗脱性质。
[0310] 在Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中获得核磁共振(NMR)光谱。在氘代丙酮((CD3)2CO))、氯仿(CDCl3)、甲醇-d4(CD3OD)或二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)中分析样品。对于CDCl3样品，针对1H在7.26处的剩余中心共振峰用于1H NMR光谱的化学位移归属。对于
1 1
CD3OD，H在3.31处的剩余中心共振峰用于化学位移归属，并且对于DMSO-d6，H在2.50处的
剩余中心共振峰用于化学位移归属。下面1H NMR数据的格式为：以ppm计的四甲基硅烷参照低场化学位移(多重，以Hz计的耦合常数J，积分)。
[0311] 使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ChemAxon产生化学名称。
[0312] 实施例1. 9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0313]
[0314] 步骤A.5-溴-3-氰基吡啶-2-基氨基甲酸甲酯
[0315] 在-78℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF(1.0N,22mL,22mmol)加入至搅拌的2-氨基-5-溴吡啶-3-甲腈(2.0g,10mmol)的THF(30mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌30
分钟。加入氯甲酸甲酯(1.06g,11.1mmol)并将混合物升温至室温并搅拌2h。将反应混合物
在冰浴中冷却并使用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭。使用EtOAc(3×50mL)萃取水层并使用
盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。纯化(LC,10％EtOAc的石油醚)提供标题化合物(1.43g,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(s,3H),7.45(br s,1H),
8.05(s,1H),8.65(s,1H)。[M-H]＝254.0。
[0316] 步骤B：9-溴吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0317] 将甲酰基肼(60mg,1.0mmol)加入至5-溴-3-氰基吡啶-2-基氨基甲酸甲酯(255mg,1.0mmol)的1-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液。将生成的混合物在120℃下搅拌3h。将混合物冷却
至室温并倒入冰-水(20mL)中。通过过滤分离生成的固体，使用水和己烷洗涤并在真空下干燥以提供标题化合物(160mg,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.70(s,1H),
8.80(s,1H),13.00(br s,1H)。[M+H]＝266.3。
[0318] 步骤C.9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0319] 将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.10mL,22.9mmol)加入至搅拌的9-溴吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(3.02g,11.35mmol)和碳酸钾(4.71g,34.1mmol)的
1-甲基吡咯烷酮(60mL)溶液。将混合物在40℃下加热14h。将混合物过滤，并使用大量DCM洗涤生成的固体。在真空下浓缩合并的有机层并使用EtOAc(40mL)研磨剩余物以提供褐色粉
末形式的标题化合物(3.07g,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.77(s,3H),5.72(s,2H),6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.58(d,J＝8.66Hz,2H),8.37(s,1H),8.76(d,J＝2.38Hz,1H),8.82(d,
J＝2.38Hz,1H)。[M+H]＝386.1。
[0320] 实施例2. 8-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0321]
[0322] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80(br s,3H),5.52(br s,2H),6.91(d,J＝8.16Hz,2H),7.27-7.30(m,2H),7.95(br s,1H),8.50(br s,1H),8.77(br s,1H)。[M+H]＝386。
[0323] 实施例3. 8-(二甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0324]
[0325] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.46(s,6H),3.76(s,3H),5.50(s,1H),5.76(s,2H),6.78-6.88(m,2H),7.68(d,J＝2.01Hz,3H),8.35(s,1H),8.66(d,J＝8.03Hz,1H)。[M+H]＝382.2。
[0326] 实施例4. 9-溴-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮
[0327]
[0328] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.77(s,3H),5.68(s,2H),6.83(d,J＝8.53Hz,2H),7.54(d,J＝8.66Hz,2H),8.50(s,1H),8.81(s,1H)。[M+H]＝387。
[0329] 实施例5. 9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0330]
[0331] 9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0332] 将9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例1,75mg,0.19mmol)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(75mg,0.41mmol)、磷酸钾(104mg,
0.49mmol)和DME(3mL)合并，并鼓入氮气10分钟。加入Pd2(dba)3(13mg,0.01mmol)并在微波中将混合物在120℃下加热2h。纯化(HPLC,10-80％ACN-水)提供白色固体形式的标题化合
物(6mg,7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),3.96(s,3H),3.99(s,3H),5.78(s,2H),
6.83-6.84(m,2H),7.02(d,J＝6.7Hz,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(dd,J＝6.7,1.5Hz,
1H),7.62-7.64(m,2H),8.37(s,1H),8.76(d,J＝1.9Hz,1H),8.99(d,J＝1.9Hz,1H)。[M+H]
＝444.2。
[0333] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例5类似的方式制备实施例6和7
[0334] 实施例6. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0335]
[0336] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.70(s,3H),3.92(s,3H),5.63(s,2H),6.86(d,J＝7.0Hz,2H),6.98(d,J＝7.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.0Hz,2H),8.26(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),
8.65(s,1H),8.70(d,J＝1.9Hz,1H),8.87(d,J＝1.9Hz,1H),9.14(d,J＝1.9Hz,1H)。[M+H]
＝415.1。
[0337] 实施例7. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0338]
[0339] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.71(s,3H),3.94(s,3H),5.62(s,2H),6.86(d,J＝7.0Hz,2H),7.18(dd,J＝5.9,4.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.0Hz,2H),8.02(dd,J＝5.9,1.5Hz,
1H),8.28(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(d,J＝1.9Hz,
1H)。[M+H]＝415.1。
[0340] 实施例8. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0341]
[0342] 6-(4-甲氧基苄基)-9-(3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0343] 将9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例1,75mg,0.19mmol)、6-甲基哒嗪-3(2H)-酮(43mg,0.39mmol)、碘化亚铜(I)(44mg,
0.23mmol)、二氧六环(3mL)、反式-1,2-二氨基环己烷(0.030mL,0.25mmol)和Cs2CO3(152mg,
0.47mmol)合并并在微波中在120℃下加热12h。将混合物过滤并纯化(HPLC,10-80％ACN-
水)以提供白色固体形式的标题化合物(9mg,11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.44(s,3H),
3.76(s,3H),5.77(s,2H),6.81-6.83(m,2H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.60-7.61(m,2H),
8.36(s,1H),8.99(d,J＝2.1Hz,1H),9.25(d,J＝2.1Hz,1H)。[M+H]＝416.1。
[0344] 实施例9. 9-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0345]
[0346] 9-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0347] 将9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例1,63mg,0.16mmol)和1-环丙基哌嗪(103mg,0.82mmol)溶于甲苯(2mL)并将氮气鼓
入混合物同时加入BINAP(41mg,0.07mmol)、Cs2CO3(159mg,0.49mmol)和Pd(OAc)2(7mg,
0.03mmol)。将混合物在100℃下加热16h。在氮气流下浓缩反应混合物并在DMF中后处理剩
余物并过滤。纯化(制备HPLC,10-70％CAN的水)提供黄色固体形式的标题化合物(25mg,
1
27％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84-1.00(m,2H),1.38(d,J＝3.01Hz,2H),2.01(s,2H),
2.35-2.51(m,1H),3.50(s,4H),3.61(br s,4H),3.76(s,3H),5.70(s,2H),6.82(d,J＝
8.53Hz,2H),7.57(d,J＝8.41Hz,2H),8.07(d,J＝2.89Hz,1H),8.33(s,1H),8.47(d,J＝
2.89Hz,1H)。[M+H]＝432.2。
[0348] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例9类似的方式制备实施例10至19
[0349] 实施例10. 9-(((1S,2S)-2-氨基环己基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0350]
[0351] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20-1.45(m,4H),1.68-1.77(m,2H),1.98-2.06(m,2H),2.93-2.97(m,2H),3.70(s,3H),5.53(s,2H),6.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.83-6.86(m,2H),
7.31-7.34(m,2H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(br s,3H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),8.57(s,
1H)。[M+H]＝420.2。
[0352] 实施例11. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮
[0353]
[0354] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.92(d,J＝13.30Hz,2H),2.40-2.58(m,2H),2.84(s,3H),3.03(br s,2H),3.11(s,3H),3.67(d,J＝11.80Hz,2H),3.77(s,3H),5.18(tt,J＝12.25,
3.75Hz,1H),5.66(s,2H),6.83(d,J＝8.78Hz,2H),7.56(d,J＝8.66Hz,2H),8.27(s,1H),
8.43(s,1H)。[M+H]＝435.3。
[0355] 实施例12. 9-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮
[0356]
[0357] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.02(s,6H),3.29(s,3H),3.40(t,J＝6.15Hz,2H),3.76(s,3H),4.18(t,J＝6.15Hz,2H),5.65(s,2H),6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.56(d,J＝8.66Hz,
2H),8.27(s,1H),8.37(s,1H),12.76(br s,1H)。[M+H]＝409.2。
[0358] 实施例13. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0359]
[0360] 1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ3.29-3.35(m,2H),3.40(s,3H),3.64(br s,8H),3.77(s,3H),3.81-3.87(m,2H),5.71(s,2H),6.83(d,J＝8.53Hz,2H),7.57(d,J＝8.41Hz,2H),
8.08(d,J＝2.89Hz,1H),8.34(s,1H),8.49(d,J＝2.76Hz,1H)。[M+H]＝450.3。
[0361] 实施例14. 9-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0362]
[0363] 1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ2.58(d,J＝8.03Hz,2H),2.91(s,6H),3.45-3.59(m,3H),3.76(s,3H),3.78-3.95(m,3H),5.71(s,2H),6.82(d,J＝8.41Hz,2H),7.58(d,J＝
8.78Hz,2H),7.70(d,J＝3.01Hz,1H),8.22(d,J＝2.63Hz,1H),8.33(s,1H)。[M+H]＝420.2。
[0364] 实施例15. 9-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0365]
[0366] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.90-2.08(m,2H),2.27(d,J＝9.91Hz,2H),2.85(s,6H),2.96(t,J＝12.11Hz,2H),3.25-3.38(m,1H),3.77(s,3H),3.94(d,J＝11.92Hz,2H),5.71
(s,2H),6.83(d,J＝8.53Hz,2H),7.58(d,J＝8.53Hz,2H),8.05(d,J＝2.89Hz,1H),8.34(s,
1H),8.51(d,J＝2.89Hz,1H)。[M+H]＝434.3。
[0367] 实施例16. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0368]
[0369] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(d,J＝11.67Hz,2H),1.64-1.81(m,2H),2.80(s,3H),3.40-3.48(m,2H),3.63(s,3H),3.86(dd,J＝11.04,4.02Hz,2H),4.03(t,J＝11.42Hz,
1H),5.47(s,2H),6.78(d,J＝8.66Hz,2H),7.27(d,J＝8.53Hz,2H),7.78(d,J＝3.01Hz,
1H),8.47(d,J＝3.14Hz,1H),8.50(s,1H)。[M+H]＝421.1。
[0370] 实施例17. 9-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0371]
[0372] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11(d,J＝6.15Hz,6H),2.33(t,J＝10.98Hz,2H),3.63(s,3H),3.64-3.69(m,2H),3.73(d,J＝11.80Hz,2H),5.48(s,2H),6.77(d,J＝8.53Hz,2H),
7.27(d,J＝8.41Hz,2H),7.93(d,J＝2.76Hz,1H),8.51(s,1H),8.54(d,J＝2.76Hz,1H)。[M+
H]＝421.1。
[0373] 实施例18. 9-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0374]
[0375] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93(dt,J＝15.12,7.37Hz,2H),2.79(d,J＝4.14Hz,6H),3.05(s,3H),3.10-3.19(m,2H),3.51-3.56(m,2H),3.71(s,3H),5.56(s,2H),6.86(d,J
＝8.53Hz,2H),7.34(d,J＝8.41Hz,2H),7.78(d,J＝2.89Hz,1H),8.44(d,J＝2.89Hz,1H),
8.59(s,1H),9.43(br s,1H)。[M+H]＝422.2。
[0376] 实施例19. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0377]
[0378] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.88(s,3H),3.23(d,J＝5.27Hz,4H),3.34-3.43(m,4H),3.63(s,3H),5.48(s,2H),6.78(d,J＝8.53Hz,2H),7.27(d,J＝8.41Hz,2H),8.00(d,J
＝2.89Hz,1H),8.52(s,1H),8.57(d,J＝2.89Hz,1H)。[M+H]＝470.1。
[0379] 实施例20.(2-(6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)乙基)氨基甲酸苄酯
[0380]
[0381] 2-(6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)乙基氨基甲酸苄酯
[0382] 按顺序加入9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例1,30mg,0.078mol)、(2-(苄氧基羰基氨基)乙基)三氟硼酸钾(30mg,
0.11mol)、Cs2CO3(122mg,0.38mmol),PdCl2(dppf)-DCM(5mg,0.01mol)、甲苯(0.75mL)和脱气水(0.25mL)。将混合物在80℃下加热16h，在氮气流下浓缩。在DMF(1.5mL)中后处理粗剩余物，过滤并纯化(HPLC,0-85％CAN的水)以提供白色固体形式的标题化合物(6mg,12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.92(t,J＝5.4Hz,2H),3.35-3.36(m,2H),3.69(s,3H),4.94(s,
2H),5.58(s,2H),6.83-6.85(m,2H),7.24-7.26(m,2H),7.35-7.37(m,2H),7.40(dd,J＝
4.4,4.4Hz,1H),8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H)。[M+H]＝
485.2。
[0383] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例9类似的方式制备实施例21至26。
[0384] 实施例21. 6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0385]
[0386] 1H NMR(DMSO-d6)δ3.62-3.20(m,6H),3.71(s,3H),4.05-3.90(m,2H),4.56(s,2H),5.60(s,2H),6.87-6.84(m,2H),7.38(d,J＝7.0Hz,2H),8.67(s,1H),8.86-8.40(m,
2H),10.15(br s,1H)。[M+H]＝407.2。
[0387] 实施例22. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0388]
[0389] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.98(br s,6H),2.57-2.93(m,2H),3.56-3.72(m,2H),3.78(s,3H),4.38(s,2H),5.76(s,2H),6.85(d,J＝8.66Hz,2H),7.60(d,J＝8.66Hz,2H),
8.37(s,1H),8.73(s,1H),8.97(s,1H)。[M+H]＝405.3。
[0390] 实施例23. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(硫代吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0391]
[0392] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.03(br s,4H),3.47(br s,4H),3.78(s,3H),4.38(s,2H),5.75(s,2H),6.84(d,J＝8.66Hz,2H),7.59(d,J＝8.66Hz,2H),8.37(s,1H),8.74(d,J
＝2.01Hz,1H),8.93(d,J＝2.13Hz,1H)。[M+H]＝423.2。
[0393] 实施例24. 6-(4-氯苄基)-9-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0394]
[0395] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.54(br s,3H),4.04(t,J＝4.45Hz,4H),4.41(s,2H),5.78(s,2H),7.30(d,J＝8.78Hz,5H),7.54-7.68(m,2H),8.43(s,1H),8.82(s,1H),8.97(s,
1H)。[M+H]＝411.1。
[0396] 实施例25. 6-(4-氯苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0397]
[0398] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.96(br s,3H),2.01-2.24(m,2H),2.75(t,J＝11.73Hz,2H),3.55(br s,3H),3.68(d,J＝11.04Hz,3H),4.38(s,2H),5.78(s,2H),7.31(d,J＝
8.41Hz,2H),7.60(d,J＝8.41Hz,2H),8.42(s,1H),8.82(d,J＝1.88Hz,1H),9.04(d,J＝
1.76Hz,1H)。[M+H]＝409.1。
[0399] 实施例26. 6-(4-氯苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0400]
[0401] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(d,J＝6.27Hz,6H),2.50(t,J＝11.11Hz,2H),3.48(d,J＝11.29Hz,2H),4.14(dd,J＝10.16,5.90Hz,2H),4.36(s,2H),5.78(s,2H),7.31(d,J
＝8.53Hz,2H),7.60(d,J＝8.53Hz,2H),8.44(s,1H),8.83(d,J＝1.63Hz,1H),9.04(s,1H)。
[M+H]＝439.2。
[0402] 实施例27. 9-(2-氨基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0403]
[0404] 步骤A.2-(6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0405] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例20类似的方式制备标题化合物
[0406] 步骤B.9-(2-氨基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0407] 使用DCM(2mL)和2,2,2-三氟乙酸(2mL)处理2-(6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(6mg,
0.011mmol)，搅拌1h并在真空下浓缩。将剩余物悬浮在氯仿(3mL)中并浓缩，溶于甲醇(3mL)
1
并再次浓缩以提供4mg(12％)的白色固体形式的标题化合物的TFA盐。H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ3.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,3H),5.59(s,2H),6.84-
6.87(m,2H),7.35-7.37(m,2H),7.83-7.86(m,3H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(s,1H),
8.71(d,J＝1.9Hz,1H)。[M+H]＝351.2。
[0408] 实施例28. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0409]
[0410] 6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0411] 将9-(2-氨基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例27,38mg,0.11mmol)、DCM(1mL)、甲醇(0.5mL)、四氢-4H-吡喃-4-酮
(65mg,0.65mmol)和TEA(18μl,0.13mmol)合并并搅拌20分钟。加入氰基硼氢化钠(24mg,
0.38mmol)并将混合物搅拌18h。加入水(0.1mL)，并将混合物搅拌1h，然后在氮气流下浓缩。
在DMF中后处理剩余物，过滤并通过HPLC纯化以提供白色固体形式的标题化合物的三氟乙
1
酸盐(24mg,40％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(qd,J＝9.8,6.1Hz,2H),1.97(dd,J＝
9.9,3.5Hz,2H),3.13-3.10(m,2H),3.39-3.29(m,5H),3.70(s,3H),3.92(dd,J＝9.1,
3.2Hz,2H),5.59(s,2H),6.85(d,J＝7.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.0Hz,2H),8.64(s,1H),8.67
(d,J＝1.9Hz,1H),8.71(br s,2H),8.73(d,J＝1.8Hz,1H)。[M+H]＝435.3。
[0412] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例28类似的方式制备实施例29
[0413] 实施例29. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0414]
[0415] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58(d,J＝5.5Hz,3H),3.31-3.06(m,4H),3.70(s,3H),4.43(q,J＝5.1Hz,1H),5.57(s,2H),6.85(d,J＝7.0Hz,2H),7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.51-
7.40(m,5H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.97(br s,1H),
9.11(br s,1H)。[M+H]＝455.2。
[0416] 实施例30. 6-(4-甲氧基苄基)-9-乙烯基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0417]
[0418] 方法A.6-(4-甲氧基苄基)-9-乙烯基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0419] 将9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例1,500mg,1.29mmol)、三丁基(乙烯基)锡(0.45mL,1.6mmol)、甲苯(5mL)和四(三苯
基膦)-钯(33mg,0.03mmol)合并并在100℃下加热16h。通过使用DCM洗涤的 过滤
混合物0在减压下浓缩。纯化(FCC,10-100％EtOAC/己烷)提供白色固体形式的标题化合物
(398mg,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),5.52(d,J＝11.04Hz,1H),5.75(s,2H),
5.98(d,J＝17.69Hz,1H),6.77-6.86(m,3H),7.56-7.67(m,2H),8.36(s,1H),8.66(d,J＝
2.38Hz,1H),8.79(d,J＝2.38Hz,1H)。[M+H]＝334.1。
[0420] 方法B.6-(4-甲氧基苄基)-9-乙烯基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0421] 将9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例1,2.00g,5.18mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(1.51g,11.3mmol)、丁烷-1-醇(20mL)、TEA(1.05mL,7.53mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)-DCM复合物(0.31g,
0.38mmol)合并并在100℃下加热20h。将混合物冷却，在减压下浓缩。将粗产物溶于DCM
(120mL)，使用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。使用EtOAc
(15mL)研磨粗剩余物，过滤，使用冷的EtOAc洗涤并抽吸干燥以提供黄色粉末形式的标题化
1
合物(1.09g,63％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),5.52(d,J＝10.92Hz,1H),5.75(s,
2H),5.98(d,J＝17.57Hz,1H),6.75-6.88(m,3H),7.60(d,J＝8.66Hz,2H),8.36(s,1H),
8.66(d,J＝2.13Hz,1H),8.79(d,J＝2.26Hz,1H)。[M+H]＝334.1。
[0422] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例30，方法A类似的方式制备实施例31和32
[0423] 实施例31. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0424]
[0425] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45(s,3H),3.76(s,3H),4.75(s,2H),4.78(s,2H),5.76(s,2H),6.78-6.87(m,2H),7.57-7.67(m,2H),8.36(s,1H),8.65(d,J＝2.26Hz,1H),8.78
(d,J＝2.26Hz,1H)。[M+H]＝382.1。
[0426] 实施例32. 9-(1-乙氧基乙烯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0427]
[0428] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(t,J＝6.96Hz,3H),3.77(s,3H),4.00(q,J＝6.94Hz,2H),4.41(d,J＝3.14Hz,1H),4.84(d,J＝3.14Hz,1H),5.76(s,2H),6.83(d,J＝8.53Hz,
2H),7.60(d,J＝8.53Hz,2H),8.36(s,1H),8.83(d,J＝2.13Hz,1H),9.04(d,J＝2.01Hz,
1H)。[M+H]＝378.2。
[0429] 实施例33. 9-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0430]
[0431] 9-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0432] 将6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例31,40mg,0.10mmol)、甲醇(0.80mL)和5N盐酸(0.40mL)的悬
浮液在50℃下搅拌16h。使用DCM(1mL)萃取混合物，使用15％氢氧化钠水溶液碱化至pH 14
并使用DCM(2mL)萃取。在减压下浓缩合并的DCM萃取物。纯化(HPLC,10-90％ACN-水)提供白色粉末形式的标题化合物(21mg,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.69(s,3H),4.69(d,J＝
4.6Hz,2H),5.54(t,J＝4.6Hz,1H),5.59(s,2H),6.84(d,J＝6.9Hz,2H),7.36(d,J＝6.9Hz,
2H),8.58(d,J＝1.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.72(d,J＝1.6Hz,1H)。[M+H]＝338.1。
[0433] 实施例34. 9-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0434]
[0435] 步骤A：6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲醛
[0436] 将6-(4-甲氧基苄基)-9-乙烯基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例30,3.96g,11.9mmol)悬浮于THF(80mL)并使用热风枪加热以影响溶解。类
似地，在水(40mL)中加热高碘酸钠(5.84g,27.3mmol)以影响溶解。伴随剧烈搅拌合并上述
溶液。当搅拌的混合物仍在40℃时，加入氧化锇(VIII)的叔丁醇(2.90mL,2.5％,0.30mmol)并将混合物剧烈搅拌4h。使用水(300mL)稀释反应混合物并使用EtOAc(3×150mL)和DCM(3
×150mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩以提供黑色固体形式的标题化合物
(4.13g,99％)，将其用于下一步而不需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.77(s,3H),
5.80(s,2H),6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.61(d,J＝8.66Hz,2H),8.41(s,1H),9.10(d,J＝
2.13Hz,1H),9.26(d,J＝2.13Hz,1H),10.21(s,1H)。[M+H]＝336.2。
[0437] 步骤B：9-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0438] 将6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲醛(49mg,0.15mmol)、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(49mg,0.36mmol)、ACN
(1mL)、TEA(0.051mL,0.37mmol)和乙酸(0.040mL,0.69mmol)合并并搅拌10分钟。加入氰基
硼氢化钠(18mg,0.29mmol)并将混合物在室温下搅拌18h。使用甲醇稀释混合物，过滤，并通过制备HPLC纯化以提供白色固体形式的三氟乙酸盐形式的标题化合物(35mg,45％)。1H 
NMR(400MHz,CDCl3)δ2.25(d,J＝11.42Hz,1H),2.43(br s,1H),3.44-3.63(m,2H),3.76(s,
3H),3.91(d,J＝10.42Hz,1H),4.37-4.53(m,3H),4.56-4.65(m,1H),4.73(s,1H),5.74(s,
2H),6.76-6.91(m,2H),7.60(d,J＝8.78Hz,2H),8.38(s,1H),8.83(s,1H),9.08(s,1H)。[M+
H]＝419.2。
[0439] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例34类似的方式制备实施例35至64
[0440] 实施例35. 9-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0441]
[0442] 1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(s,6H),3.70(s,3H),4.50(s,2H),5.60(s,2H),6.86(d,J＝7.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.0Hz,2H),8.66(s,1H),8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.89(d,J＝1.8Hz,
1H),9.89(br s,1H)。[M+H]＝365.2。
[0443] 实施例36. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0444]
[0445] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J＝6.27Hz,6H),2.39-2.52(m,2H),3.35(d,J＝11.42Hz,2H),3.77(s,3H),4.31(br s,2H),4.34-4.45(m,2H),5.74(s,2H),6.83(d,J＝
8.53Hz,2H),7.62(d,J＝8.53Hz,2H),8.38(s,1H),8.90(d,J＝2.26Hz,1H),9.34(d,J＝
2.13Hz,1H),13.90(br s,1H)。[M+H]＝435.3。
[0446] 实施例37. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0447]
[0448] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.89(s,2H),3.11(br s,3H),3.40(br s,2H),3.78(s,2H),3.95(s,1H),5.76(s,1H),6.85(d,J＝8.53Hz,1H),7.60(d,J＝8.41Hz,1H),8.38(s,
1H),8.72(s,1H),8.76(s,1H)。[M+H]＝420.2。
[0449] 实施例38. 9-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0450]
[0451] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(s,6H),3.12(br s,2H),3.23-3.73(m,4H),3.76(s,3H),4.00(br s,2H),5.73(s,2H),6.75-6.90(m,2H),7.59(d,J＝8.66Hz,2H),8.37(s,1H),
8.81(d,J＝1.88Hz,1H),9.03(d,J＝2.01Hz,1H)。[M+H]＝435.3。
[0452] 实施例39. 9-((2,2-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0453]
[0454] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(br s,6H),3.22-3.68(m,4H),3.77(s,3H),3.93-4.18(m,2H),4.41(br s,2H),5.74(s,2H),6.74-6.91(m,2H),7.61(d,J＝8.66Hz,2H),8.39
(s,1H),8.79(d,J＝2.13Hz,1H),9.05(d,J＝2.01Hz,1H)。[M+H]＝435.2。
[0455] 实施例40. 9-((2-乙基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0456]
[0457] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(t,J＝7.47Hz,3H),1.42-1.63(m,2H),2.58(t,J＝11.17Hz,1H),2.80-3.02(m,1H),3.50(dd,J＝19.95,11.04Hz,2H),3.77(s,3H),3.81-3.95
(m,1H),3.99-4.16(m,2H),4.37(s,2H),5.74(s,2H),6.76-6.91(m,2H),7.51-7.68(m,2H),
8.39(s,1H),8.80(d,J＝2.26Hz,1H),9.05(d,J＝2.26Hz,1H)。[M+H]＝435.2。
[0458] 实施例41. 9-((2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0459]
[0460] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(d,J＝6.27Hz,3H),1.55(d,J＝6.65Hz,3H),2.80(t,J＝10.98Hz,1H),3.26(d,J＝12.05Hz,1H),3.59(d,J＝6.40Hz,1H),3.78(d,J＝14.56Hz,
1H),3.74-3.83(m,4H),4.05-4.18(m,1H),4.23-4.36(m,2H),5.74(s,2H),6.78-6.92(m,
2H),7.55-7.70(m,2H),8.32-8.46(m,1H),8.85(d,J＝2.13Hz,1H),9.13(d,J＝2.01Hz,
1H)。[M+H]＝435.2。
[0461] 实施例42. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((2,2,6,6-四氟吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0462]
[0463] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.08(t,J＝8.16Hz,4H),3.77(s,3H),3.95(s,2H),5.76(s,2H),6.79-6.89(m,2H),7.57-7.67(m,2H),8.38(s,1H),8.62(d,J＝2.26Hz,1H),8.78
(d,J＝2.26Hz,1H)。[M+H]＝479.1。
[0464] 实施例43. 9-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0465]
[0466] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.07-2.14(m,2H),2.34-2.39(m,2H),3.09(dd,J＝11.98,2.70Hz,2H),3.48(d,J＝11.67Hz,2H),3.77(s,3H),4.37(s,2H),4.53(br s,2H),5.74(s,
2H),6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.60(d,J＝8.66Hz,2H),8.39(s,1H),8.78(d,J＝2.13Hz,
1H),9.01(s,1H)。[M+H]＝433.3。
[0467] 实施例44. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((1-甲基-8-氧杂-1,2-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0468]
[0469] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.93(br s,2H),2.06(td,J＝12.36,4.89Hz,2H),2.39(t,J＝7.34Hz,2H),3.00(s,3H),3.34(t,J＝7.47Hz,2H),3.42-3.53(m,2H),3.77(s,3H),4.10
(dd,J＝11.61,4.71Hz,2H),4.60(s,2H),5.75(s,2H),6.76-6.90(m,2H),7.61(d,J＝
8.66Hz,2H),8.39(s,1H),8.68(d,J＝2.13Hz,1H),8.81(d,J＝2.13Hz,1H)。[M+H]＝476.3。
[0470] 实施例45. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((2-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0471]
[0472] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J＝6.27Hz,3H),2.55(t,J＝11.11Hz,1H),2.90(td,J＝11.26,4.58Hz,1H),3.41-3.57(m,2H),3.77(s,3H),3.97-4.14(m,3H),4.28-4.44
(m,2H),5.74(s,2H),6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.60(d,J＝8.66Hz,2H),8.39(s,1H),8.78
(s,1H),9.01(s,1H)。[M+H]＝421.2。
[0473] 实施例46. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0474]
[0475] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(d,J＝6.53Hz,3H),3.28(d,J＝11.80Hz,2H),3.77(s,3H),3.82-4.20(m,6H),5.74(s,2H),6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.60(d,J＝8.66Hz,2H),
8.39(s,1H),8.81(d,J＝1.76Hz,1H),9.03(s,1H)。[M+H]＝421.3。
[0476] 实施例47. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮
[0477]
[0478] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J＝6.15Hz,6H),2.68(t,J＝10.98Hz,2H),3.57(d,J＝11.42Hz,2H),3.75(s,3H),4.00(dd,J＝9.85,6.09Hz,2H),4.53(br s,2H),5.69(s,
2H),6.81(d,J＝8.41Hz,2H),7.57(d,J＝8.41Hz,2H),8.50(s,1H),9.11(s,1H)。[M+H]＝
436.2。
[0479] 实施例48. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0480]
[0481] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92-2.20(m,2H),2.85(s,3H),2.85-3.75(m,11H),4.11-4.46(m,2H),5.61(s,2H),6.87(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(d,J＝8.41Hz,2H),8.66(s,
1H),8.72-8.88(m,2H)。[M+H]＝434.2。
[0482] 实施例49. 9-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0483]
[0484] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.02-2.19(m,2H),3.21-3.49(m,4H),3.51-3.79(m,13H),4.58-4.72(m,2H),5.61(s,2H),6.88(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(d,J＝8.66Hz,2H),
8.68(s,1H),8.89(s,1H),8.94(s,1H)。[M+H]＝421.2。
[0485] 实施例50. 9-((4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0486]
[0487] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.00-2.22(m,5H),3.05-3.67(m,8H),3.72(s,3H),4.53-4.72(m,2H),5.61(s,2H),6.88(d,J＝8.41Hz,2H),7.41(d,J＝8.41Hz,2H),8.68(s,
1H),8.87(s,1H),8.91(s,1H)。[M+H]＝462.3。
[0488] 实施例51. 9-((环己基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0489]
[0490] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.72(m,6H),1.81-1.96(m,2H),1.99-2.21(m,2H),2.61-2.67(m,3H),3.33-3.41(m,1H),3.72(s,3H),4.38-4.73(m,2H),5.62(s,2H),
6.87(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(d,J＝8.53Hz,2H),8.68(s,1H),8.90(s,1H),8.94(s,1H)。[M
+H]＝433.3。
[0491] 实施例52. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0492]
[0493] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42-1.59(m,1H),1.72-1.86(m,1H),1.98-2.09(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.99-3.21(m,2H),3.23-3.30(m,3H),3.35-3.52(m,2H),3.53-3.61
(m,1H),3.72(s,3H),4.50-4.61(m,2H),5.61(s,2H),6.87(d,J＝8.53Hz,2H),7.40(d,J＝
8.66Hz,2H),8.68(s,1H),8.83-8.92(m,2H)。[M+H]＝435.2。
[0494] 实施例53. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0495]
[0496] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.92(m,2H),1.98-2.12(m,2H),2.64-2.71(m,3H),3.32-3.44(m,2H),3.59-3.81(m,4H),3.99-4.10(m,2H),4.37-4.49(m,1H),4.69-4.79
(m,1H),5.62(s,2H),6.87(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(d,J＝8.53Hz,2H),8.68(s,1H),8.90
(s,1H),8.95(s,1H)。[M+H]＝435.2。
[0497] 实施例54. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0498]
[0499] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.54-2.75(m,2H),2.86-3.21(m,4H),3.26-3.33(m,5H),3.35-3.55(m,2H),3.65(t,J＝4.71Hz,2H),3.72(s,3H),3.85-3.94(m,2H),5.60(s,
2H),6.87(d,J＝8.53Hz,2H),7.39(d,J＝8.41Hz,2H),8.64(s,1H),8.64-8.67(m,1H),
8.75-8.78(m,1H)。[M+H]＝464.3。
[0500] 实施例55. 9-((异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0501]
[0502] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.47(m,6H),3.14-3.20(m,1H),3.22(s,3H),3.41-3.56(m,4H),3.72(s,4H),4.48-4.67(m,2H),5.61(s,2H),6.87(d,J＝8.53Hz,2H),
7.40(d,J＝8.66Hz,2H),8.68(s,1H),8.91(s,1H),8.97(s,1H)。[M+H]＝437.2。
[0503] 实施例56. 6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0504]
[0505] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.79(s,5H),2.93(br s,3H),3.55(d,J＝10.29Hz,30H),3.75(s,6H),3.78(s,5H),3.99(s,2H),5.55(s,2H),6.92(d,J＝8.78Hz,2H),7.37(d,
J＝8.66Hz,2H),7.92(s,1H),8.64(s,1H)。[M+H]＝420.2。
[0506] 实施例57. 6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉代甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0507]
[0508] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.99(br s,4H),3.74(s,4H),3.76-4.06(m,12H),4.41(br s,2H),5.57(s,2H),6.90(d,J＝8.66Hz,2H),7.39(d,J＝8.66Hz,2H),8.22(br s,1H),
8.68(s,1H),8.77(s,1H)。[M+H]＝407.2。
[0509] 实施例58. 6-(4-甲氧基苄基)-8-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0510]
[0511] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.91(br s,2H),2.14(br s,2H),2.65(br s,2H),2.77-3.00(m,2H),3.50(br s,2H),3.79(s,3H),4.28(s,2H),5.73(s,2H),6.89(d,J＝8.53Hz,
2H),7.47(d,J＝8.16Hz,2H),8.55(s,1H),8.60(s,1H),8.80(br s,1H)。[M+H]＝405.2。
[0512] 实施例59. 6-(4-甲氧基苄基)-8-(硫代吗啉代甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0513]
[0514] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.91(br s,4H),3.20(br s,4H),3.67(s,3H),4.21(s,2H),5.57(s,2H),6.77(d,J＝8.66Hz,2H),7.27(d,J＝8.53Hz,2H),8.41(br s,1H),8.44
(s,1H),8.52(s,1H)。[M+H]＝423.2。
[0515] 实施例60. 8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0516]
[0517] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J＝6.27Hz,6H),2.28(t,J＝11.23Hz,2H),3.16(d,J＝11.42Hz,2H),3.67(s,3H),3.85-4.02(m,2H),4.20(s,2H),5.51(s,2H),6.76(d,J＝
8.66Hz,2H),7.25(d,J＝8.53Hz,2H),8.31(s,1H),8.42(s,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝
435.3。
[0518] 实施例61. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0519]
[0520] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.79(s,3H),3.33(s,5H),3.72(s,5H),4.44-4.71(m,2H),5.61(s,2H),6.87(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(d,J＝8.66Hz,2H),8.68(s,1H),8.85-8.90
(m,1H),8.91-8.96(m,1H)。[M+H]＝409.2。
[0521] 实施例62. 7-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮
[0522]
[0523] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.90-3.44(m,4H),3.65-3.82(m,5H),3.91-4.49(m,5H),5.61(s,2H),6.87(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(d,J＝8.53Hz,2H),8.66(s,1H),8.70-8.88
(m,2H)。[M+H]＝462.2。
[0524] 实施例63. 9-(((2S,5S)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0525]
[0526] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(m,6H),2.36(br s,2H),2.84(br s,1H),3.61-3.74(m,3H),3.77(s,3H),3.82(br s,1H),5.75(s,2H),6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.62(d,J＝
8.53Hz,2H),8.36(s,1H),8.63(br s,1H),8.75(br s,1H)。[M+H]＝435.3。
[0527] 实施例64. 9-(((2R,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0528]
[0529] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(m,6H),2.36(br s,2H),2.83(br s,1H),3.60-3.74(m,3H),3.77(s,4H),3.83(d,J＝9.41Hz,1H),5.75(s,2H),6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.62
(d,J＝8.53Hz,2H),8.36(s,1H),8.63(br s,1H),8.74(br s,1H)。[M+H]＝435.3。
[0530] 实施例65. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌嗪-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0531]
[0532] 步骤A.4-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[0533] 按照顺序将9-溴-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例1,562.00mg；1.46mmol)、((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)三氟硼酸钾(568.00mg；1.86mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯基-2-基)膦(60.00mg；
0.13mmol；)、Pd(OAc)2(30.00mg；0.13mmol)、Cs2CO3(1.76g；5.40mmol)和脱气的二氧六环-水(9:1；10mL)合并并在80℃下加热4天。将混合物在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，20-100％EtOAc/己烷)提供标题化合物(216mg,29％)。
[0534] 步骤B.6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌嗪-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0535] 在DCM(3.00mL)和2,2,2-三氟乙酸(3.00mL)中将4-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(216mg,.427mmol)搅拌1h并在真空下浓缩以提供标题化合物(227.00mg；30.03％)。通过制备HPLC(10-70％ACN/水)纯化一部分该物质(35mg)以提供白色粉末形式的标题化合物
(19.00mg；2.51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3和DMSO-d6)δ2.74(br s,4H),3.11(br s,4H),
3.65(d,J＝2.01Hz,3H),3.96(br s,2H),5.62(s,2H),6.71(dd,J＝8.72,1.95Hz,2H),7.47
(dd,J＝8.66,1.88Hz,2H),8.25(d,J＝2.01Hz,1H),8.51(s,1H),8.58-8.71(m,1H),9.84
(br s,1H)。[M+H]＝406.2。
[0536] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例65类似的方式制备实施例66
[0537] 实施例66. 9-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0538]
[0539] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(d,J＝6.53Hz,6H),2.12(t,J＝11.80Hz,2H),3.03(d,J＝10.29Hz,2H),3.34(br s,2H),3.72(s,3H),3.81(br s,2H),5.60(s,2H),6.87(d,J
＝8.66Hz,2H),7.39(d,J＝8.66Hz,2H),8.21(d,J＝8.53Hz,1H),8.62(d,J＝2.13Hz,1H),
8.64(s,1H),8.76(d,J＝2.13Hz,1H),8.95(br s,1H)。[M+H]＝434.2。
[0540] 实施例67. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-((THF-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0541]
[0542] 以与实施例34，步骤B类似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3和DMSO-d6)δ1.68(dd,J＝12.49,6.96Hz,1H),2.13(d,J＝6.02Hz,1H),2.69(d,J＝6.27Hz,1H),
2.80-3.07(m,6H),3.19-3.52(m,2H),3.57-3.73(m,3H),3.59-3.70(m,2H),3.70-3.82(m,
2H),3.88(t,J＝7.47Hz,1H),3.99-4.67(m,7H),5.63(s,2H),6.72(d,J＝8.66Hz,2H),7.48
(d,J＝8.41Hz,2H),8.15-8.31(m,1H),8.55(br s,1H),8.63(br s,1H)。[M+H]＝490.3。
[0543] 实施例68. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0544]
[0545] 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0546] 将6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌嗪-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例65,34mg,0.09mmol)、ACN(1mL)、TEA(75μl,0.53mmol)和甲烷磺酰氯(50mg,0.44mmol)合并并将混合物搅拌4h。通过C18塞过滤反应。纯化(HPLC,10-70％ACN的
1
水)提供白色固体形式的标题化合物(17mg,33％)。H NMR(400MHz,CDCl3和DMSO-d6)δ2.48
(d,J＝1.63Hz,2H),2.76(d,J＝2.26Hz,3H),3.09(br s,4H),3.54(br s,4H),3.65(d,J＝
2.51Hz,3H),4.21(br s,2H),5.63(d,J＝1.76Hz,2H),6.72(dd,J＝8.78,2.26Hz,2H),7.47
(dd,J＝8.66,2.38Hz,2H),8.26(d,J＝2.38Hz,1H),8.85(br s,1H),9.00(br s,1H)。[M+H]
＝484.2。
[0547] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例68类似的方式制备实施例69至71
[0548] 实施例69. 4-((6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)甲基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
[0549]
[0550] 1H NMR(400MHz,CDCl3和DMSO-d6)δ2.70(d,J＝2.64Hz,6H),3.13(br s,4H),3.40-3.59(m,4H),3.63(d,J＝2.76Hz,3H),4.32(br s,2H),5.60(s,2H),6.69(dd,J＝8.72,
2.45Hz,2H),7.39-7.59(m,2H),8.24(d,J＝2.89Hz,1H),8.93(br s,1H),9.08(br s,1H)。
[M+H]＝513.2。
[0551] 实施例70. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0552]
[0553] 1H NMR(400MHz,CDCl3和DMSO-d6)δ2.94(br s,4H),3.64(s,3H),3.80(br s,4H),4.07(br s,2H),5.61(s,2H),6.61-6.78(m,2H),7.45(d,J＝8.66Hz,2H),8.24(s,1H),8.76
(br s,1H),8.90(br s,1H)。[M+H]＝502.2。
[0554] 实施例71. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-(THF-3-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0555]
[0556] 1H NMR(400MHz,CDCl3和DMSO-d6)δ1.89-2.20(m,2H),2.88-3.25(m,5H),3.36-3.64(m,4H),3.68(d,J＝0.88Hz,3H),3.72-3.95(m,4H),4.26(br s,2H),5.65(br s,2H),
6.74(d,J＝7.78Hz,2H),7.50(d,＝7.65Hz,2H),8.28(d,J＝1.00Hz,1H),8.88(br s,1H),
9.09(br s,1H)。[M+H]＝504.3。
[0557] 实施例72. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0558]
[0559] 步骤A：6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲醛
[0560] 将8-(二甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例3,682mg,1.79mmol)、THF(20mL)、水(5mL)和12N盐酸(3mL)合并并在室温下搅拌20h。使用粉末状碳酸氢钠将混合物缓慢中和至pH 8。使用水(20mL)稀释混合物并使用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩以提供黄色泡沫形式的
标题化合物(516mg,77％)，将其使用而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73-3.81(m,3H),5.83,(s,2H),6.85(d,J＝8.66Hz,2H),7.64(d,J＝8.53Hz,2H),8.03(d,J＝
7.78Hz,1H),8.42(s,1H),8.83(d,J＝7.91Hz,1H),10.22(s,1H)。[M+H]＝336.1。
[0561] 步骤B：6-(4-甲氧基苄基)-8-(吗啉代甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0562] 按照实施例34，步骤B中描述的制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47(br s,2H),3.76(s,3H),3.79-3.82(m,2H),3.87(br s,4H),4.41(s,2H),5.78(s,2H),6.82(d,J＝8.66Hz,2H),7.30(d,J＝9.29Hz,2H),7.72(d,J＝7.91Hz,1H),8.44(s,1H),8.76(d,J＝
7.91Hz,1H)。[M+H]＝407.2。
[0563] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例72类似的方式制备实施例73至80
[0564] 实施例73. 8-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0565]
[0566] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(d,J＝6.27Hz,6H),2.43(t,J＝11.04Hz,2H),3.38(d,J＝11.67Hz,2H),3.75(s,3H),4.02(dd,J＝10.23,6.34Hz,2H),4.44(s,2H),5.76(s,
2H),6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.36(d,J＝8.66Hz,2H),7.70(d,J＝7.78Hz,1H),8.43(s,
1H),8.76(d,J＝7.91Hz,1H)。[M+H]＝435.3。
[0567] 实施例74. 6-(4-甲氧基苄基)-8-((((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0568]
[0569] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(s,3H),3.11(s,2H),3.74(s,3H),4.32-4.40(m,4H),4.56(s,3H),5.81(s,2H),6.80(d,J＝8.53Hz,2H),7.30(d,J＝8.66Hz,2H),7.60(d,J＝
7.91Hz,1H),8.42(s,1H),8.76(d,J＝7.91Hz,1H)。[M+H]＝421.2。
[0570] 实施例75. 6-(4-甲氧基苄基)-8-((甲基((THF-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0571]
[0572] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-1.69(m,1H),2.06-2.30(m,2H),2.69(dt,J＝14.09,6.95Hz,2H),2.80(s,3H),3.10(br s,2H),3.39(dd,J＝8.91,6.15Hz,1H),3.70-3.75(m,
1H),3.76(s,3H),3.81-3.87(m,1H),3.90(dd,J＝8.85,7.22Hz,1H),4.51(s,2H),5.76(s,
2H),6.83(d,J＝8.53Hz,2H),7.32(d,J＝8.66Hz,2H),7.76(d,J＝7.91Hz,1H),8.43(s,
1H),8.79(d,J＝7.91Hz,1H)。[M+H]＝435.3。
[0573] 实施例76. 8-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0574]
[0575] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.67(d,J＝6.53Hz,2H),1.23(d,J＝3.01Hz,2H),2.42(tt,J＝7.29,3.75Hz,1H),2.84(s,3H),3.76(s,3H),4.55(s,2H),5.74(s,2H),6.81(d,J＝
8.53Hz,2H),7.36(d,J＝8.66Hz,2H),7.74(d,J＝7.78Hz,1H),8.43(s,1H),8.76(d,J＝
7.91Hz,1H)。[M+H]＝391.2。
[0576] 实施例77. 6-(4-甲氧基苄基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0577]
[0578] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.87(s,3H),3.15(br s,4H),3.53(br s,4H),3.78(s,3H),4.37(s,2H),5.76(s,2H),6.85(d,J＝8.66Hz,2H),7.30(d,J＝8.66Hz,2H),7.70(d,J
＝8.03Hz,1H),8.44(s,1H),8.77(d,J＝7.91Hz,1H)。[M+H]＝484.2。
[0579] 实施例78. 8-((苄基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0580]
[0581] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 3.62(s,3H),4.03(s,2H),4.26(s,2H),5.71(s,2H),6.67(d,J＝8.53Hz,2H),7.19-7.38(m,10H),8.24-8.35(m,1H),8.57-8.65(m,1H)。[M+H]＝
427.3。
[0582] 实施例79. 6-(4-甲氧基苄基)-8-((苯基氨基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0583]
[0584] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 3.67(s,3H),4.60(s,2H),5.67(s,2H),6.63(d,J＝8.03Hz,2H),6.73(d,J＝8.53Hz,3H),6.75-6.82(m,1H),7.12(s,2H),7.33-7.40(m,1H),
7.41-7.48(m,2H),8.22-8.34(m,1H),8.45-8.57(m,1H)。[M+H]＝413.2。
[0585] 实施例80. 8-(异吲哚啉-2-基甲基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0586]
[0587] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 3.68(s,3H),4.46(br s,3H),4.64(s,2H),5.69(s,2H),6.73(d,J＝8.53Hz,2H),7.03-7.13(m,2H),7.18(s,4H),7.24-7.33(m,2H),7.47-7.56(m,
1H),8.28-8.41(m,1H),8.60-8.71(m,1H)。[M+H]＝439.2。
[0588] 实施例81. 9-乙酰基-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0589]
[0590] 9-乙酰基-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0591] 将9-(1-乙氧基乙烯基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例32,147mg,0.39mmol)悬浮在二氧六环(6mL)和6N盐酸(3mL)中并
搅拌4h。使用1N氢氧化钠将混合物碱化至pH 11并使用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物
干燥(MgSO4)并浓缩以提供122mg(90％)黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ2.73(s,3H),3.76(s,3H),5.79(s,2H),6.78-6.89(m,2H),7.56-7.66(m,2H),8.39
(s,1H),9.13(d,J＝2.26Hz,1H),9.35(d,J＝2.26Hz,1H)。[M+H]＝350.2。
[0592] 实施例82. 9-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0593]
[0594] 9-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0595] 将9-乙酰基-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例81,67mg,0.19mmol)、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(0.060mL,0.49mmol)、ACN
(1mL)和乙酸(0.020mL,0.35mmol)合并，并搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(18mg,
0.29mmol)并将混合物在50℃下搅拌3天。将混合物过滤。纯化(HPLC,10-65％ACN的水)提供白色固体形式的标题化合物(26mg,23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(d,J＝6.27Hz,3H),
1.23(d,J＝6.27Hz,3H),1.92(d,J＝7.03Hz,3H),2.34(td,J＝11.01,2.32Hz,2H),3.32(d,
J＝11.42Hz,1H),3.57(d,J＝11.42Hz,1H),3.77(s,3H),4.12(d,J＝7.03Hz,2H),4.54(q,J
＝6.86Hz,1H),5.75(s,2H),6.85(d,J＝8.66Hz,2H),7.62(d,J＝8.66Hz,2H),8.40(s,1H),
8.74(s,1H),8.95(s,1H)。[M+H]＝449.3。
[0596] 实施例83. 9-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0597]
[0598] 步骤A.6-(4-甲氧基苄基)-9-(环氧乙烷-2-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0599] 将3-氯过氧苯甲酸(139mg,0.62mmol)加入至搅拌的6-(4-甲氧基苄基)-9-乙烯基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例30,138mg,0.41mmol)的DCM
(1.3mL)溶液并将混合物搅拌18h。将饱和碳酸氢钠(3mL)加入至反应混合物并将混合物搅
拌2h。使用DCM(5mL)稀释反应混合物，并将有机层分离，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以提供黄色半固体形式的标题化合物(118mg,82％)，将其用于下一步而不进一步纯化。
[0600] 9-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0601] 使用吗啉(0.50mL)处理6-(4-甲氧基苄基)-9-(环氧乙烷-2-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(118mg,0.337mmol)并在室温下搅拌16h。在真空下
浓缩混合物，重新溶于DMSO并过滤。纯化(HPLC,使用20至80％乙腈的水洗脱)提供白色粉末形式的TFA盐形式的标题化合物(63mg,26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.11(br s,4H),3.26(dd,J＝13.30,2.89Hz,1H),3.35(dd,J＝13.30,10.67Hz,1H),3.76(s,3H),4.12(br s,
4H),5.65-5.71(m,1H),5.73(s,2H),6.82(d,J＝8.78Hz,2H),7.58(d,J＝8.66Hz,2H),8.35
(s,1H),8.69(d,J＝2.26Hz,1H),8.90(d,J＝2.26Hz,1H)。[M+H]＝437.2。
[0602] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例83类似的方式制备实施例84
[0603] 实施例84. 9-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-1-羟基乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0604]
[0605] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(d,J＝6.40Hz,2H),1.31(d,J＝6.27Hz,2H),2.57(d,J＝11.92Hz,2H),3.21(d,J＝13.30Hz,2H),3.25-3.39(m,2H),3.66(d,J＝11.29Hz,1H),
3.76(s,3H),3.80-3.89(m,1H),4.19(d,J＝16.06Hz,2H),5.60(d,J＝10.16Hz,1H),5.74
(s,2H),6.78-6.87(m,2H),7.59(d,J＝8.66Hz,2H),8.36(s,1H),8.67(s,1H),8.90(s,1H)。
[M+H]＝465.3。
[0606] 实施例85. 9-(1-氟-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0607]
[0608] 9-(1-氟-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0609] 将(二甲基氨基)三氟化硫(0.010mL,0.18mmol)加入至搅拌的9-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例
83,49mg,0.090mmol)的ACN(1mL)溶液。在4h后，加入另外的(二甲基氨基)三氟化硫
(0.035mL,0.36mmol)并将混合物在60℃下搅拌20h，并冷却至室温。使用碳酸氢钠水溶液
(3mL)稀释反应混合物并使用DCM(2×3mL)萃取。在氮气流下浓缩合并的有机层并在甲醇中
后处理剩余物，并过滤。纯化(HPLC,10-75％ACN的水)提供标题化合物但保留杂质。使用碳酸氢钠水溶液(3mL)稀释产物并使用DCM(2×3mL)萃取。在氮气流下浓缩合并的有机层。纯
化(FCC,SiO2,0至40％,IPA/EtOAc)提供白色粉末形式的标题化合物(9mg,21％)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ2.58-2.72(m,4H),2.82(ddd,J＝27.98,13.93,3.39Hz,1H),3.01(ddd,J
＝18.85,14.15,7.53Hz,1H),3.72-3.76(m,4H),3.76(s,3H),5.75(s,2H),5.84(d,J＝
47.93Hz,1H),6.76-6.88(m,2H),7.60(d,J＝8.66Hz,2H),8.36(s,1H),8.64(d,J＝1.88Hz,
1H),8.80(s,1H)。[M+H]＝439.1。
[0610] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例85类似的方式制备实施例86
[0611] 实施例86. 9-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-1-氟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0612]
[0613] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(d,J＝6.27Hz,3H),1.33(d,J＝6.40Hz,3H),2.46-2.70(m,2H),3.35(d,J＝8.41Hz,1H),3.44(d,J＝11.80Hz,1H),3.56-3.73(m,2H),3.77(s,
2H),3.80-3.90(m,1H),4.12-4.28(m,2H),5.75(s,2H),6.61(dd,J＝48.19,9.41Hz,1H),
6.83(d,J＝8.66Hz,2H),7.60(d,J＝8.66Hz,2H),8.39(s,1H),8.72(s,1H),8.88(s,1H)。[M
+H]＝467.3。
[0614] 实施例87. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0615]
[0616] 6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0617] 将9-乙酰基-6-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例81,254mg,0.76mmol)、THF(1.3mL)和2M三甲基(三氟甲基)硅烷的THF
(0.45mL,0.91mmol)合并，并搅拌10分钟。加入2M四丁基氟化铵的THF溶液(75μl,0.08mmol)并继续搅拌3天。加入另外的三甲基(三氟甲基)硅烷(0.45mL,0.91mmol)和四丁基氟化铵
(75μl,0.08mmol)并将混合物搅拌4h。使用碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释反应混合物并使用
EtOAc(2×10mL)萃取。在真空下浓缩合并的萃取物。纯化(FCC,SiO2,10至100％,EtOAc/己
1
烷)提供白色粉末形式的标题化合物(154mg,48％)。H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6)δ3.27
(s,3H),4.80(q,J＝6.90Hz,1H),5.24(s,2H),6.33(d,J＝8.66Hz,2H),7.05(d,J＝8.53Hz,
2H),7.91(s,1H),8.32(s,1H),8.39(s,1H)。[M+H]＝406.1。
[0618] 实施例88. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-吗啉代乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0619]
[0620] 步骤A.2,2,2-三氟-1-(6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)乙基甲磺酸酯
[0621] 将甲烷磺酰氯(49μl,0.63mmol)加入至搅拌的6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(实施例87,127mg,
0.31mmol)和TEA(131μl,0.94mmol)的DCM(1.3mL)溶液并将混合物搅拌2小时。使用DCM
(10mL)稀释它，使用碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以提供褐色
胶状物形式的标题化合物，使用粗物质而不进一步纯化。
[0622] 步骤B.6-(4-甲氧基苄基)-9-(2,2,2-三氟-1-吗啉代乙基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0623] 向2,2,2-三氟-1-(6-(4-甲氧基苄基)-5-氧基-5,6-二氢吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基)乙基甲磺酸酯(来自步骤A)的DMF(1mL)溶液加入吗啉(0.10mL,
1.06mmol)。将反应混合物在70℃下加热20h。加入另外的吗啉(0.10mL,1.06mmol)并继续加热3天。在氮气流下浓缩混合物。在DMF中后处理剩余物并过滤。纯化(HPLC,10-80％ACN的
1
水)提供白色粉末形式的标题化合物(39mg,20％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.72(br s,4H),
3.74(q,J＝4.02Hz,4H),3.78(s,3H),4.23(q,J＝8.03Hz,1H),5.76(s,2H),6.85(d,J＝
8.66Hz,2H),7.62(d,J＝8.66Hz,2H),8.40(s,1H),8.72(d,J＝2.26Hz,1H),8.82(d,J＝
2.26Hz,1H)。[M+H]＝475.2。
[0624] 实施例89. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0625]
[0626] 步骤A.(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-三氟硼酸钾
[0627] 向纯净的2,6-二甲基-吗啉(28.67g,0.25mol)溶液加入溴亚甲基-三氟硼酸钾(25g,0.125mol)。将生成的悬浮液加热至100℃时间为3h，然后冷却至50℃。加入IPA(2×
50mL)，并将粗混合物冷却至10℃。缓慢加入MTBE(4×100mL)，在1h后，将白色固体过滤。通过MTBE(4×50mL)洗涤并干燥以提供标题化合物(33.5g,85％)，将其使用而不进一步纯化。
[0628] 步骤B：2-氨基-5-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)烟腈
[0629] 使用氮气将2-氨基-5-溴烟腈(50mg,0.25mmol)、(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-三氟硼酸钾(219mg,0.51mmol)、Cs2CO3(247mg,0.76mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯基-2-基)膦(36mg,0.076mmol)和醋酸钯(II)(8.5mg,0.038mmol)的二氧六环
(1mL)和水(0.1mL)悬浮液吹扫10分钟，然后密封并在80℃加热15小时。趁热时通过
过滤反应，冷却至室温，并使用水(10mL)稀释。将生成的沉淀物过滤，使用水
(10mL)和己烷(10mL)洗涤，并在真空下干燥以提供固体形式的标题化合物(57mg,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03(d,J＝6.3Hz,6H),1.61(t,J＝10.7Hz,2H),2.64(d,J＝
10.7Hz,2H),3.45-3.61(m,2H),6.83(s,2H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.03-8.19(m,1H)。
[0630] 步骤C：3-氰基-5-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸乙酯
[0631] 将氢化钠的矿物油(60％,25mg,0.61mmol)加入至2-氨基-5-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)烟腈(100mg,0.41mmol)的THF(2mL)并将混合物搅拌5分钟。加入氯甲酸乙
酯(0.05mL,0.48mmol)，随后另外的氢化钠(16mg,0.41mmol)并将反应在室温下搅拌3h。将
反应倒入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，使用EtOAc(3×5mL)萃取，干燥(Na2SO4)并在减压下浓
缩。在甲醇(10mL)中后处理剩余物并使用碳酸钾(170mg)搅拌10分钟，然后倒入饱和碳酸氢钠(10mL)并使用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。纯化
(FCC,SiO2,0-100％,EtOAc/己烷)提供白色粉末形式的标题化合物(104mg,80％)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ1.04(d,J＝6.27Hz,6H),1.26(t,J＝7.03Hz,3H),1.69(t,J＝10.60Hz,
2H),2.67(d,J＝10.67Hz,2H),3.51(s,2H),,3.54-3.62(m,2H),4.17(q,J＝7.11Hz,2H),
8.12-8.24(m,1H),8.56(d,J＝2.01Hz,1H),10.37(s,1H)。
[0632] 步骤D：9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0633] 在DMA(1mL)中将3-氰基-5-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸乙酯(35mg,0.11mmol)、甲酰基肼(8mg,0.13mmol)和N-乙基N-异丙基丙烷-2-胺
(0.01mL,0.055mmol)在125℃下加热15h。将反应冷却至室温并直接纯化(HPLC,10-70％
ACN-水)以提供固体形式的标题化合物(29mg,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04(d,J＝
6.15Hz,6H),1.73(t,J＝10.67Hz,2H),2.72(d,J＝10.79Hz,2H),3.53-3.66(m,4H),8.45
(s,1H),8.57(s,1H),8.62(s,1H),12.82(br s,1H)。
[0634] 步骤E：9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0635] 向9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(50mg,0.16mmol)和4-(三氟甲氧基)苄基溴(49mg,0.19mmol)的DMF(2mL)混
合物加入碳酸钾(44mg,0.32mmol)。将生成的混合物在55℃下加热过夜。将粗混合物过滤，然后直接纯化(HPLC,10-70％ACN-水)以提供白色固体形式的标题化合物(58mg,61％)。1H 
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(d,J＝6.15Hz,6H),2.63-2.85(m,2H),3.26-3.45(m,2H),
3.72-3.86(m,2H),4.40-4.62(m,2H),5.70(s,2H),7.32(d,J＝8.28Hz,2H),7.59(d,J＝
8.66Hz,2H),8.69(s,1H),8.84(s,1H),8.89(br s,1H)。[M+H]＝489.2。
[0636] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例89，步骤B-E类似的方式制备实施例90至120
[0637] 实施例90. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0638]
[0639] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(d,J＝6.02Hz,6H),2.19(s,3H),2.59-2.85(m,2H),3.16-3.51(m,2H),3.71-3.85(m,2H),4.38-4.68(m,2H),5.62(s,2H),7.07(t,J＝
9.16Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.34-7.40(m,1H),8.69(s,1H),8.77-8.92(m,2H)。[M+H]＝
437.2。
[0640] 实施例91. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0641]
[0642] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(d,J＝6.27Hz,6H),2.65-2.86(m,2H),3.29-3.47(m,2H),3.72-3.86(m,2H),4.47-4.63(m,2H),5.66(s,2H),7.15(t,J＝8.85Hz,2H),7.51
(dd,J＝8.47,5.58Hz,2H),8.69(s,1H),8.81-8.86(m,1H),8.87-8.92(m,1H)。[M+H]＝
423.2。
[0643] 实施例92. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0644]
[0645] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(d,J＝6.27Hz,6H),2.68-2.83(m,2H),3.31-3.43(m,2H),3.74-3.84(m,5H),4.49-4.61(m,2H),5.61(s,2H),7.11(t,J＝8.72Hz,1H),7.21-
7.36(m,2H),8.69(s,1H),8.83-8.86(m,1H),8.87-8.91(m,1H)。[M+H]＝453.2。
[0646] 实施例93. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0647]
[0648] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(d,J＝6.27Hz,6H),2.67-2.84(m,2H),3.30-3.43(m,2H),3.75(s,3H),3.76-3.84(m,2H),4.47-4.59(m,2H),5.64(s,2H),6.65(dd,J＝8.66,
2.38Hz,1H),6.88(dd,J＝12.36,2.45Hz,1H),7.23(t,J＝8.91Hz,1H),8.70(s,1H),8.80-
8.85(m,1H),8.87-8.93(m,1H)。[M+H]＝453.2。
[0649] 实施例94. 6-(3-溴-4-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0650]
[0651] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝1.63Hz,1H),8.72(s,1H),8.41(s,1H),7.86(d,J＝6.40Hz,1H),7.54-7.65(m,1H),7.06(t,J＝8.41Hz,1H),5.73(s,2H),4.33(s,2H),
3.91-4.08(m,2H),3.47(d,J＝11.54Hz,2H),2.46(t,J＝11.11Hz,2H),1.24(d,J＝6.27Hz,
6H)。[M+H]＝501.10。
[0652] 实施例95. 4-((9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-5-氧基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈
[0653]
[0654] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.90(d,J＝2.38Hz,1H),,8.73(d,J＝2.26Hz,1H),,8.44(s,1H),,7.71-7.77(m,2H),,7.61-7.67(m,2H),,5.85(s,2H),,4.32(s,2H),,3.96-4.08
(m,2H),,3.47(d,J＝11.17Hz,2H),,2.47(t,J＝11.17Hz,2H),,1.26(d,J＝6.27Hz,6H),,
[M+H]＝430.20。
[0655] 实施例96. 6-(4-(叔丁基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0656]
[0657] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝2.26Hz,1H),8.39(s,1H),8.68(d,J＝2.26Hz,1H),7.57(d,J＝8.41Hz,2H),7.31-7.39(m,2H),5.78(s,2H),4.31(s,2H),3.94-4.08(m,
2H),3.44(d,J＝11.04Hz,2H),2.43(t,J＝11.11Hz,3H),1.28(s,9H),1.24(d,J＝6.40Hz,
6H)。[M+H]＝461.30。
[0658] 实施例97. 3-((9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-5-氧基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈
[0659]
[0660] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 1.25(d,J＝6.27Hz,6H),2.52(t,J＝11.23Hz,2H),3.54(d,J＝11.42Hz,2H),3.93-4.04(m,2H),4.38(s,2H),4.77(s,1H),5.31(s,1H),7.43-7.50
(m,1H),7.57-7.61(m,2H),7.89(d,J＝1.38Hz,1H),8.43(s,1H),8.79(d,J＝2.38Hz,1H),
8.87(d,J＝2.38Hz,1H)。[M+H]＝430.17。
[0661] 实施例98. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(甲基磺酰基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0662]
[0663] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 1.26(d,J＝6.40Hz,6H),2.50(t,J＝11.17Hz,2H),3.04(s,3H),3.51(d,J＝11.04Hz,2H),3.96-4.07(m,2H),4.35(s,2H),5.88(s,2H),7.80(d,J＝
8.41Hz,2H),7.91(d,J＝8.53Hz,2H),8.44(s,1H),8.76(d,J＝2.38Hz,1H),8.88(d,J＝
2.38Hz,1H)。[M+H]＝483.20。
[0664] 实施例99. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0665]
[0666] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 1.15(d,J＝6.40Hz,6H),1.84(t,J＝10.67Hz,2H),2.60(s,3H),2.69(d,J＝10.29Hz,2H),3.60(s,2H)3.65-3.74(m,2H),5.80(s,2H),6.93(d,J＝
7.65Hz,1H),7.04(t,J＝7.59Hz,1H),7.13-7.18(m,1H),7.20-7.24(m,1H),8.40(s,1H),
8.64(dd,J＝10.35,2.20Hz,2H)。[M+H]＝419.81。
[0667] 实施例100. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-碘苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0668]
[0669] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),7.95(t,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),5.73(s,2H),4.37
(s,2H),4.04-3.93(m,2H),3.52(d,J＝11.2Hz,2H),2.48(t,J＝11.2Hz,2H),1.25(d,J＝
6.4Hz,6H)。[M+H]＝531.01。
[0670] 实施例101. 6-(3,5-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0671]
[0672] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 1.27(d,J＝6.40Hz,6H),,2.48(t,J＝11.23Hz,2H),,3.49(d,J＝11.04Hz,2H),3.97-4.09(m,2H),,4.35(s,2H),,5.77(s,2H),,6.71-6.81(m,
1H),7.09-7.18(m,2H),8.44(s,1H),8.76(d,J＝2.38Hz,1H),8.88(d,J＝2.26Hz,1H)。[M+
H]＝441.20。
[0673] 实施例102. 6-(2-溴-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0674]
[0675] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 1.25(d,J＝6.27Hz,6H),2.42(t,J＝11.11Hz,2H),3.42(d,J＝11.04Hz,2H),3.79(s,3H),3.99-4.08(m,2H),4.28(s,2H),5.84(s,2H),6.70-6.77
(m,1H),6.89(d,J＝8.66Hz,1H),7.20(d,J＝2.51Hz,1H),8.46(s,1H),8.74-8.81(m,2H)。
[M+H]＝514.10。
[0676] 实施例103. 6-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0677]
[0678] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 1.24(d,J＝6.27Hz,6H),2.39(t,J＝11.11Hz,2H),3.07-3.15(m,1H),3.36(d,J＝11.29Hz,2H),3.52(s,1H),3.77(s,3H),3.90(s,1H),3.95-4.07
(m,2H),4.24(s,2H),5.84(s,2H),6.36-6.47(m,2H),6.62-6.70(m,1H),8.40(s,1H),8.71
(d,J＝2.26Hz,1H),8.79(d,J＝2.26Hz,1H)。[M+H]＝471.20。
[0679] 实施例104. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0680]
[0681] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),7.94(d,J＝0.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝1.3,8.4Hz,
1H),5.95(s,2H),4.30(s,2H),4.07(s,3H),4.01(dd,J＝6.4,8.9Hz,2H),3.43(d,J＝
11.3Hz,2H),2.42(t,J＝11.2Hz,2H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝459.20。
[0682] 实施例105. 6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0683]
[0684] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.68-7.60(m,2H),
6.50-6.44(m,1H),5.84(s,2H),4.33(s,2H),4.13-3.92(m,2H),3.46(d,J＝11.0Hz,3H),
2.45(t,J＝11.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝471.20。
[0685] 实施例106. 6-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0686]
[0687] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.71(m,2H),6.60-6.18(m,1H),5.75(s,2H),3.99(br s,
2H),3.83(dd,J＝6.5,8.7Hz,2H),3.10(d,J＝10.4Hz,2H),2.16(t,J＝10.7Hz,2H),1.12
(d,J＝6.4Hz,6H)。[M+H]＝489.16。
[0688] 实施例107. 6-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0689]
[0690] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.40(s,1H),7.24-7.15(m,2H),5.69(s,2H),3.99(br s,1H),3.95(s,3H),3.93-3.83(m,2H),3.71(s,1H),
2.23-2.13(m,1H),1.44(s,1H),1.20(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝471.11。
[0691] 实施例108. 6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0692]
[0693] 1H NMR(400MHz,CD3OD)d 1.20(d,J＝6.27Hz,6H),2.25-2.54(m,2H),3.10-3.22(m,2H),3.74-3.83(m,2H),3.86(s,3H),4.05-4.30(m,2H),5.83(s,2H),6.77-6.86(m,1H),
7.03-7.12(m,1H),8.55(s,1H),8.82(s,2H)。[M+H]＝471.20。
[0694] 实施例109. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-((三氟甲基)硫)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0695]
[0696] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.14(dd,J＝1.6,7.5Hz,1H),6.03(s,2H),
3.67-3.55(m,2H),3.50(s,2H),2.59(d,J＝10.4Hz,2H),1.75(t,J＝10.7Hz,2H),1.06(d,J
＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝505.10。
[0697] 实施例110. 6-(3-氯-4-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0698]
[0699] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.63(dd,J＝2.1,7.0Hz,1H),7.47(ddd,J＝2.3,4.6,8.5Hz,1H),6.99(t,J＝8.7Hz,
1H),5.65(s,2H),3.66-3.57(m,2H),3.54(s,2H),2.61(d,J＝10.3Hz,2H),1.78(t,J＝
10.7Hz,2H),1.07(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝457.09。
[0700] 实施例111. 6-(3,4-二氯苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0701]
[0702] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.63(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),5.65(s,
2H),3.66-3.57(m,2H),3.54(s,2H),2.61(d,J＝10.4Hz,2H),1.78(t,J＝10.6Hz,2H),1.07
(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝473.04。
[0703] 实施例112. 6-(2-氯-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0704]
[0705] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 1.26(d,J＝6.27Hz,6H),2.45(t,J＝11.23Hz,2H),3.47(d,J＝11.17Hz,2H),3.79(s,3H),4.00-4.08(m,2H),4.32(s,2H),5.86(s,2H),6.70(dd,J
＝8.72,2.57Hz,1H),6.95-7.01(m,2H),8.45(s,1H),8.77(d,J＝1.63Hz,2H)。[M+H]＝
469.20。
[0706] 实施例113. 6-(2-(二氟甲氧基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0707]
[0708] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.59-8.52(m,2H),8.30(s,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,2H),7.03-6.97(m,1H),6.82-6.39(m,1H),5.80(s,2H),3.64-3.56(m,2H),3.52(s,
2H),2.60(d,J＝10.5Hz,2H),1.76(t,J＝10.7Hz,2H),1.06(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝
471.16。
[0709] 实施例114. 6-(4-氯-3-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0710]
[0711] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(s,1H),7.46-7.31(m,3H),5.76(s,2H),3.76-3.67(m,2H),3.63(s,2H),2.70(d,J＝10.3Hz,
2H),1.87(t,J＝10.7Hz,2H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H)。[M+H]＝457.11。
[0712] 实施例115. 6-(3-氯-5-氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0713]
[0714] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.40(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.04-6.99(m,1H),5.75(s,2H),3.75-3.67(m,2H),
3.64(s,2H),2.71(d,J＝10.4Hz,2H),1.87(t,J＝10.7Hz,2H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+
H]＝457.10。
[0715] 实施例116. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0716]
[0717] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),5.75(s,2H),4.35(s,2H),3.99(dd,J＝
6.3,9.2Hz,2H),3.83(t,J＝7.1Hz,2H),3.47(d,J＝11.3Hz,2H),2.60(t,J＝8.1Hz,2H),
2.49(t,J＝11.2Hz,2H),2.15(五重峰,J＝7.6Hz,2H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝
488.17。
[0718] 实施例117. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0719]
[0720] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.90(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),6.87-6.77(m,2H),5.73(s,2H),4.28(s,2H),4.06-3.93(m,
4H),3.40(d,J＝11.2Hz,2H),2.40(t,J＝11.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(d,J＝
6.4Hz,6H)。[M+H]＝449.20。
[0721] 实施例118. 6-(3,4-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0722]
[0723] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.79(s,1H),8.67(s,1H),8.39(s,1H),7.54-7.45(m,1H),7.41(d,J＝6.3Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),5.74(s,2H),3.93-3.77(m,4H),2.99(d,J＝
8.9Hz,2H),2.15-2.03(m,2H),1.19(d,J＝6.1Hz,6H)。[M+H]＝441.14。
[0724] 实施例119. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(甲基硫)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0725]
[0726] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.72(s,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),5.76(s,2H),3.75-3.67(m,2H),3.63(s,2H),2.71(d,J
＝10.9Hz,2H),2.44(s,3H),1.87(t,J＝10.5Hz,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝
451.13。
[0727] 实施例120. 6-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0728]
[0729] 1H NMR(400MHz,CDCl3)d 1.25(d,J＝6.15Hz,6H),2.46(t,J＝11.17Hz,2H),3.06(s,3H),3.44-3.49(m,2H),3.93-4.05(m,3H),4.30(s,2H),5.94(s,2H),7.14(d,J＝
8.28Hz,1H),7.70(d,J＝8.16Hz,1H),8.05(s,1H),8.47(s,1H),8.73(s,1H),8.82(s,1H)。
[M+H]＝517.10。
[0730] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例1类似的方式制备实施例121
[0731] 实施例121. 6-(4-甲氧基苄基)-8-(苯氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0732]
[0733] 1H NMR(400MHz,CDCl3 3.69(s,3H)5.28(s,2H),5.67(s,2H),6.75)(d,J＝8.53Hz,2H),6.93(d,J＝8.53Hz,3H),7.24(s,2H),7.53(d,J＝8.78Hz,3H),8.27(s,1H),8.51-8.61
(m,1H)。[M+H]＝308.1。
[0734] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例72类似的方式制备实施例122至123
[0735] 实施例122. 6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0736]
[0737] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.70(s,2H),8.45-8.31(m,1H),7.13-6.99)(m,1H),6.71-6.55(m,1H),5.81(s,2H),3.95(s,2H),3.85(s,3H),3.61-3.41(m,3H),3.16(s,6H),1.45-
1.31(m,6H)。[M+H]＝484.35。
[0738] 实施例123. 6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0739]
[0740] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.90-8.72(m,)J＝2.3,18.7Hz,2H),8.38(s,1H),7.15-7.02(m,1H),6.70-6.59(m,1H),5.80(s,2H),4.37(s,2H),3.85(s,3H),3.73-3.60(m,2H),
2.73(br s,2H),2.10-1.81(m,5H),1.43(br s,1H)。[M+H]＝441.28。
[0741] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例89类似的方式制备实施例124至161
[0742] 实施例124. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,4,5-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0743]
[0744] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.79(d,J＝2.3Hz,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),7.18(ddd,J＝6.8,8.6,10.3Hz,1H),6.95(dt,J＝6.5,9.7Hz,1H),5.79(s,2H),4.20
(s,2H),4.03-3.91(m,2H),3.31(d,J＝11.3Hz,2H),2.34(t,J＝11.1Hz,2H),1.22(d,J＝
6.3Hz,6H)。[M+H]＝459.14。
[0745] 实施例125. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-异丙基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0746]
[0747] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),5.78(s,2H),4.10(br s,2H),3.93(dd,
J＝6.5,8.9Hz,2H),3.21(d,J＝10.9Hz,2H),2.86(五重峰,J＝6.9Hz,1H),2.32-2.18(m,
2H),1.23-1.17(m,12H)。[M+H]＝447.2。
[0748] 实施例126. 6-(4-(二氟甲氧基)苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0749]
[0750] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.87(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.68-6.26(m,1H),5.77(s,2H),4.20(s,
2H),4.02-3.91(m,2H),3.32(d,J＝11.3Hz,2H),2.35(t,J＝11.0Hz,2H),1.22(d,J＝
6.3Hz,6H)。[M+H]＝471.16。
[0751] 实施例127. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基-3,5-二氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0752]
[0753] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(s,1H),7.23-7.14(m,2H),5.68(s,2H),4.23-4.12(m,4H),4.02-3.91(m,2H),3.31(d,J＝
11.2Hz,2H),2.35(t,J＝11.0Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]
＝485.19。
[0754] 实施例128. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙炔基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0755]
[0756] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.3,Hz,2H),5.79(s,2H),3.75-3.65(m,3H),3.62
(s,2H),2.69(d,J＝10.3Hz,2H),1.85(t,J＝10.7Hz,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝
429.17。
[0757] 实施例129. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-碘苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0758]
[0759] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.87(d,J＝2.4Hz,1H),8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),5.73(s,2H),4.33(s,2H),4.06-3.95(m,
2H),3.47(d,J＝11.2Hz,2H),2.46(t,J＝11.2Hz,2H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝
531.07。
[0760] 实施例130. 6-(3,4-二甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0761]
[0762] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(s,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),5.75(s,
2H),5.32(s,1H),4.36(s,2H),4.07-3.96(m,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.50(d,J＝
11.4Hz,2H),2.48(t,J＝11.2Hz,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝465.2。
[0763] 实施例131. 6-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0764]
[0765] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.87(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.42(s,1H),7.43(t,J＝1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝2.1,11.3Hz,1H),5.68(s,2H),4.35(s,2H),4.04-
3.95(m,2H),3.92(d,J＝1.5Hz,3H),3.50(d,J＝11.3Hz,2H),2.48(t,J＝11.2Hz,2H),1.25
(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝487.13。
[0766] 实施例132. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-甲氧基-3-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0767]
[0768] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.90(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(s,1H),7.50-7.41(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.71(s,2H),4.34(s,2H),4.06-3.96(m,
2H),3.78(s,3H),3.48(d,J＝11.4Hz,2H),2.46(t,J＝11.2Hz,2H),2.16(s,3H),1.24(d,J
＝6.4Hz,6H)。[M+H]＝449.2。
[0769] 实施例133. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0770]
[0771] 1H NMR(400MHz,CDCl3 1.24(d,J＝6.27Hz,6H),,2.43(t,J＝11.17Hz,2H),3.44(d,J＝11.29Hz,2H),3.80(s,3H),3.97-4.08(m,2H),4.31(s,2H),5.79(s,2H),6.81-6.86
(m,1H),7.16-7.27(m,3H),8.41(s,1H),8.70(d,J＝2.38Hz,1H),8.88(d,J＝2.26Hz,1H)。
[M+H]＝435.1。
[0772] 实施例134. 6-(2,5-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0773]
[0774] 1H NMR(400MHz,CDCl3 1.24(d,J＝6.40Hz,6H),,2.43(t,J＝11.17Hz,2H),3.43(d,J＝11.17Hz,2H),3.98-4.07(m,2H),4.30(s,2H),5.85(s,2H),6.92-6.99(m,2H),7.02-
7.10(m,1H),8.44(s,1H),8.76(s,1H),8.80(s,1H)。[M+H]＝441.1。
[0775] 实施例135. 6-(2,4-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0776]
[0777] 1H NMR(400MHz,CDCl3 1.24(d,J＝6.27Hz,6H),,2.43(t,J＝11.17Hz,2H),3.43(d,J＝11.29Hz,2H),3.96-4.08(m,2H),4.29(s,2H),5.84(s,2H),6.78-6.88(m,2H),7.32-
7.41(m,1H),8.43(s,1H),8.74(s,1H),8.81(s,1H)。[M+H]＝441.1。
[0778] 实施例136. 9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0779]
[0780] 1H NMR(400MHz,CDCl3 1.24(d,J＝6.27Hz,6H),,2.44(t,J＝11.17Hz,2H),3.44(d,J＝11.17Hz,2H),3.97-4.08(m,2H),4.30(s,2H),5.85(s,2H),7.59(d,J＝8.16Hz,2H),
7.74(d,J＝8.16Hz,2H),8.42(s,1H),8.70-8.73(m,1H),8.88-8.90(m,1H)。[M+H]＝473.1。
[0781] 实施例137. 9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0782]
[0783] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.36(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.20(ddd,J＝2.1,4.3,8.3Hz,1H),6.98(dd,J＝8.3,
11.1Hz,1H),5.74(s,2H),4.21(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.88(s,3H),3.32(d,J＝11.2Hz,
2H),2.35(t,J＝11.1Hz,2H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H)。[M+H]＝453.14。
[0784] 实施例138. 9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2-氟-4-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0785]
[0786] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.65(dd,J＝2.2,10.6Hz,2H),8.39(s,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.92-6.81(m,2H),5.84(s,2H),3.75-3.65(m,2H),3.61(s,2H),2.70(d,J＝
10.5Hz,2H),2.30(s,3H),1.85(t,J＝10.7Hz,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝437.15。
[0787] 实施例139. 6-(2-氯-4,5-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0788]
[0789] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.30(dd,J＝7.2,9.7Hz,1H),6.80(dd,J＝8.1,10.7Hz,1H),5.82(s,2H),3.75-3.65
(m,2H),3.62(s,2H),2.70(d,J＝10.4Hz,2H),1.86(t,J＝10.7Hz,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,
6H)。[M+H]＝475.12。
[0790] 实施例140. 6-(3-氯-2,4-二氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0791]
[0792] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.69-8.64(m,2H),8.39(s,1H),7.23(dt,J＝6.0,8.3Hz,1H),6.88(dt,J＝1.9,8.5Hz,1H),5.85(s,2H),3.75-3.65(m,2H),3.62(s,2H),2.69(d,J＝
10.3Hz,2H),1.86(t,J＝10.7Hz,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝475.09。
[0793] 实施例141. 9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0794]
[0795] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(s,1H),6.99(s,2H),5.73(s,2H),3.84(s,6H),3.80(s,3H),3.75-3.67(m,2H),3.64(s,2H),
2.70(d,J＝10.7Hz,2H),1.86(t,J＝10.7Hz,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝495.2。
[0796] 实施例142. 6-(2,4-二氯苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0797]
[0798] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(s,
2H),4.34(s,2H),4.04-3.94(m,2H),3.50(d,J＝11.2Hz,2H),2.47(t,J＝11.2Hz,2H),1.24
(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝473.13。
[0799] 实施例143. 6-(2,4-二氯-5-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0800]
[0801] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.43(s,1H),7.51(d,J＝6.5Hz,1H),6.74(d,J＝9.4Hz,1H),5.82(s,2H),3.75-3.66(m,2H),3.63
(s,2H),2.71(d,J＝10.8Hz,2H),1.87(t,J＝10.6Hz,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝
491.13。
[0802] 实施例144. 6-(2-氯-4-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0803]
[0804] 1H NMR(400MHz,CDCl3 8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.1Hz,1H),8.42(s,1H),7.19(dd,J＝2.6,8.3Hz,1H),6.95(dd,J＝5.8,8.7Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),5.86(s,
2H),3.75-3.65(m,2H),3.62(s,2H),2.69(d,J＝10.5Hz,2H),1.86(t,J＝10.7Hz,2H),1.15
(d,J＝6.4Hz,6H)。[M+H]＝457.1。
[0805] 实施例145. 6-(4-氯-2-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0806]
[0807] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.66(q,J＝2.1Hz,2H),8.40(s,1H),7.22(t,J＝8.2Hz,1H),7.11(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),7.03(dd,J＝1.4,8.3Hz,1H),5.83(s,2H),3.79-3.66(m,
4H),2.78(d,J＝10.4Hz,2H),1.92(t,J＝10.4Hz,2H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝
457.15。
[0808] 实施例146. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0809]
[0810] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),5.75(s,2H),4.02(s,3H),3.65(s,2H),3.62-3.52(m,2H),2.71(d,J＝10.5Hz,2H),
1.73(t,J＝10.7Hz,2H),1.02(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝507.17。
[0811] 实施例147. 6-(4-氯-2,6-二氟苄基)-9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0812]
[0813] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),5.64(s,2H),3.57(s,2H),3.55-3.45(m,2H),2.63(d,J＝10.2Hz,
2H),1.66(t,J＝10.7Hz,2H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝475.14。
[0814] 实施例148. 9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-氟-3,5-二甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0815]
[0816] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.89(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(s,1H),7.29-7.24(m,2H),5.68(s,2H),4.33(s,2H),4.06-3.96(m,2H),3.47(d,J＝11.2Hz,
2H),2.46(t,J＝11.2Hz,2H),2.20(d,J＝2.0Hz,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝
451.22。
[0817] 实施例149. 9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,4-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0818]
[0819] 1H NMR(400MHz,CDCl3)1.17(d,J＝6.27Hz,6H),,1.88(t,J＝10.67Hz,2H),2.71(d,J＝10.42Hz,2H),3.65(s,2H),3.68-3.77(m,2H),5.72(s,2H),7.29-7.36(m,2H),8.40
(s,1H),8.67(d,J＝2.26Hz,1H),8.73(d,J＝2.13Hz,1H)。[M+H]＝459.2。
[0820] 实施例150. 6-(2,3-二氯苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0821]
[0822] 1H NMR(400MHz,CDCl3)1.15(d,J＝6.40Hz,6H),,1.86(t,J＝10.67Hz,2H),2.69(d,J＝10.29Hz,2H),3.62(s,2H),3.66-3.75(m,2H),5.91(s,2H),6.79(d,J＝7.78Hz,1H),
7.06(t,J＝7.97Hz,1H),7.40(dd,J＝7.97,1.19Hz,1H),8.43(s,1H),8.62(d,J＝2.13Hz,
1H),8.68(d,J＝2.26Hz,1H)。[M+H]＝474.2。
[0823] 实施例151. 6-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0824]
[0825] 1H NMR(400MHz,CDCl3)1.16(d,J＝6.27Hz,6H),,1.86(t,J＝10.67Hz,2H),2.27(s,3H),2.70(d,J＝10.29Hz,2H),3.62(s,2H),3.66-3.76(m,2H),5.87(s,2H),6.78-6.85
(m,1H),6.89-6.96(m,1H),8.40(s,1H),8.66(d,J＝6.65Hz,2H)。[M+H]＝455.2。
[0826] 实施例152. 6-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0827]
[0828] 1H NMR(400MHz,CDCl3)1.16(d,J＝6.40Hz,6H),,1.86(t,J＝10.67Hz,2H),2.69(d,J＝10.29Hz,2H),3.64(s,2H),3.67-3.76(m,2H),5.78(s,2H),7.41(d,J＝8.28Hz,1H),
7.57(dd,J＝8.28,1.88Hz,1H),7.72(s,1H),8.39(s,1H),8.65(d,J＝2.26Hz,1H),8.72(d,
J＝2.13Hz,1H)。[M+H]＝523.2。
[0829] 实施例153. 6-(3,5-二甲氧基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0830]
[0831] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(s,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,2H),6.36(t,J＝2.3Hz,1H),5.72(s,2H),4.37(s,2H),4.04-3.95
(m,2H),3.75(s,6H),3.50(d,J＝11.2Hz,2H),2.48(t,J＝11.2Hz,2H),1.24(d,J＝6.3Hz,
6H)。[M+H]＝465.21。
[0832] 实施例154. 6-(3-氯-4-乙氧基-5-氟苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0833]
[0834] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(s,1H),7.42(t,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝2.1,11.1Hz,1H),5.68(s,2H),4.34(s,2H),4.17-
4.08(m,2H),4.05-3.96(m,2H),3.47(d,J＝11.3Hz,2H),2.47(t,J＝11.2Hz,2H),1.37(t,J
＝7.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.4Hz,6H)。[M+H]＝501.16。
[0835] 实施例155. 9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0836]
[0837] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.09-7.02(m,1H),6.67-6.60(m,1H),5.81(s,2H),4.35(s,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,
2H),4.03-3.95(m,2H),3.50(d,J＝11.2Hz,2H),2.49(t,J＝11.2Hz,2H),1.42(t,J＝
7.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝485.16。
[0838] 实施例156. 9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(3,4,5-三氟苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0839]
[0840] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(s,1H),7.30-7.25(m,2H),5.69(s,2H),4.38(s,2H),4.03-3.94(m,2H),3.50(d,J＝11.2Hz,
2H),2.51(t,J＝11.2Hz,2H),1.24(d,J＝6.4Hz,6H)。[M+H]＝459.18。
[0841] 实施例157. 6-苄基-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0842]
[0843] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(s,1H),7.60(dd,J＝1.4,7.8Hz,2H),7.33-7.27(m,3H),5.79(s,2H),4.38(s,2H),4.04-3.94
(m,2H),3.51(d,J＝11.3Hz,2H),2.50(t,J＝11.2Hz,2H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝
405.2。
[0844] 实施例158. 6-(3,4-二甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0845]
[0846] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(s,2H),4.36(s,2H),
4.07-3.96(m,2H),3.48(d,J＝11.2Hz,2H),2.48(t,J＝11.2Hz,2H),2.21(d,J＝3.9Hz,
6H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝433.28。
[0847] 实施例159. 6-(2,4-二甲基苄基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0848]
[0849] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.77(q,J＝2.3Hz,2H),8.42(s,1H),7.04(s,1H),6.84(d,J＝0.9Hz,2H),5.74(s,2H),4.34(s,2H),4.04-3.94(m,2H),3.49(d,J＝11.4Hz,2H),2.54
(s,3H),2.47(t,J＝11.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝433.26。
[0850] 实施例160. 9-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-(2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0851]
[0852] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),5.77(s,2H),3.64(s,2H),3.61-3.53(m,2H),2.73-2.67(m,2H),2.22(s,3H),1.73(t,J
＝10.7Hz,2H),1.02(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝491.21。
[0853] 实施例161. 6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-9-(((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0854]
[0855] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.89(s,1H),8.71(br s,1H),8.39(s,1H),7.19)-7.12(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.91(s,2H),5.70(s,2H),4.32(s,2H),4.08-3.96(m,2H),3.71
(s,2H),2.44(t,J＝11.2Hz,2H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。[M+H]＝449.21。
[0856] 使用适合的起始原料和试剂替代，以与实施例72类似的方式制备实施例162至169
[0857] 实施例162. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(吗啉代甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮
[0858]
[0859] 1H NMR(400MHz,CD3OD)8.93(s,1H),8.66(s,1H),7.52(d,OD)J＝8.78Hz,2H),6.82-6.88(m,2H),5.70(s,2H),4.72(s,2H),3.96(br s,4H),3.74(s,3H),3.37-3.50(m,
4H)。[M+H]＝408.21。
[0860] 实施例163. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((2-甲基吗啉代)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮
[0861]
[0862] 1H NMR(400MHz,CD3OD)8.94(s,1H),8.65(s,1H),7.51(d,OD)J＝8.78Hz,2H),6.79-6.89(m,2H),5.69(s,2H),4.74(s,2H),4.10(dd,J＝3.45,13.36Hz,1H),3.83-3.97
(m,2H),3.73(s,3H),3.57(d,J＝12.30Hz,2H),3.21-3.28(m,1H),2.98(t,J＝11.67Hz,
1H),1.23(d,J＝6.27Hz,3H)。[M+H]＝422.23。
[0863] 实施例164. 6-(4-甲氧基苄基)-9-(哌啶-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮
[0864]
[0865] 1H NMR(400MHz,CD3OD)8.93(s,1H),8.65(s,1H),7.50(d,OD)J＝8.66Hz,2H),6.84(d,J＝8.78Hz,2H),5.60-5.74(m,2H),4.70(s,2H),3.73(s,3H),3.66(d,J＝10.29Hz,2H),
3.15(d,J＝11.17Hz,2H),1.77-2.04(m,5H),1.59(br s,1H)。[M+H]＝406.27。
[0866] 实施例165. 6-(4-甲氧基苄基)-9-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮
[0867]
[0868] 1H NMR(400MHz,CD3OD)8.92(s,1H),8.66(s,1H),7.48-7.55(m,2H),OD)6.82-6.88(m,2H),5.70(s,2H),4.73(s,2H),3.74(s,3H),3.62-3.69(m,1H),3.48(dd,J＝1.63,
3.26Hz,3H),3.38(s,3H),2.24-2.38(m,1H),1.94-2.22(m,3H),1.77(br s,1H)。[M+H]＝
436.3。
[0869] 实施例166. 9-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]蝶啶-5(6H)-酮
[0870]
[0871] 1H NMR(400MHz,CD3OD)8.94(s,1H),8.66(s,1H),7.52(d,OD)J＝8.78Hz,2H),6.82-6.88(m,2H),5.70(s,2H),4.69(s,2H),3.78-3.95(m,3H),3.74(s,3H),3.34-3.50(m,
3H),2.79(br s,2H),2.16(s,3H)。[M+H]＝449.29。
[0872] 实施例167.9-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0873]
[0874] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.84(dd,J＝2.3,13.2Hz,2H),8.38(s,1H),7.13-7.04(m,1H),6.70-6.59(m,1H),5.80(s,2H),4.49(s,2H),3.95(t,J＝4.3Hz,2H),3.91-3.78(m,
5H),3.58-3.29(m,4H),2.32(br s,2H)。[M+H]＝457.24。
[0875] 实施例168. 6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((3-甲基吗啉代)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0876]
[0877] 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.83(dd,J＝2.3,15.9Hz,2H),8.38(s,1H),7.14-7.03(m,1H),6.71-6.58(m,1H),5.80(s,2H),4.91-4.61(m,1H),4.15(d,J＝11.0Hz,1H),4.07-3.73
(m,7H),3.32(d,J＝11.7Hz,2H),3.16-2.90(m,1H),1.61(d,J＝6.5Hz,3H)。[M+H]＝
457.26。
[0878] 实施例169. 6-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-9-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮
[0879]
[0880] 1H NMR(400MHz,CD3OD)8.87-8.80(m,2H),8.53(s,1H),7.09-7.00OD)(m,1H),6.81-6.72(m,1H),5.78(s,2H),4.73-4.60(m,3H),4.42(dd,J＝6.7,11.5Hz,2H),4.06(dd,
J＝5.4,11.3Hz,2H),3.82(s,3H)。[M+H]＝429.26。
[0881] PDE1b抑制检验
[0882] 检验条件
[0883] 通过IMAP TR-FRET检验测定PDE1b抑制。针对酶、钙调蛋白、cAMP或cGMP底物的浓度、DMSO耐受性和孵育时间将IMAP TR-FRET PDE检验最佳化。
[0884] 在2.5μL包含10U/mL钙调蛋白和2.5mM CaCl2(Sigma Aldrich.)的IMAP BSA反应缓冲液(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)中，在固体白色1536孔板(Corning)的各个孔
中分配250pg全长重组NH-端GST标记的人PDE1b酶(BPS Bioscience Cat#60011,San 
Diego,CA)。在短暂离心后，通过使用Kalypsys 1536大头针(Pintool)从1mM原液的DMSO转
移加入30nL化合物。在为了200nM的最终浓度分配1.5μL的533nM 5-羧基荧光素(FAM)-标记的cAMP(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)之前，将板在室温下孵育5分钟。在短暂离心
后，将板在室温下孵育30分钟。通过将5μL IMAP结合试剂/Tb复合物(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)加入至各个孔结束检验。
[0885] 将板在室温下孵育1小时并在Viewlux多模酶标仪(Perkin Elmer)上读数。设置仪器以使用DUG11滤波器激发并使用490/10nm和520/10nm滤波器检测。然后，计算受体和供体的比例。
[0886] 数据分析
[0887] 然后，为了EC50计算，使用方程式Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)产生的S形剂量反应曲线的非线性回归分析绘制％功效与一系列化合物浓度的值，其中Y＝百分
比活性，B＝最小百分比功效，T＝最大百分比功效，X＝化合物的对数且Hill斜率＝斜率因子或Hill系数。通过产生最大半数百分比功效的浓度测定EC50值。
[0888] 结果
[0889] 表格显示对于式(I)的化合物，相对于PDE1b活性，最大半数摩尔抑制浓度(pEC50)的负log。
[0890]
[0891] 化合物的PDE1选择性
[0892] 检验条件
[0893] 使用一组重组人PDE和体外酶检验(BPS Bioscience)测定本发明化合物的选择性。在检验缓冲液中使用10％DMSO制备一系列各个试验化合物的稀释液并将5μL的稀释液
加入至50μL的反应使得所有反应中DMSO的最终浓度为1％。
[0894] 在50μL包含PDE检验缓冲液、100nM FAM-cAMP或100nM FAM-cGMP、重组PDE酶和试验化合物的混合物中，将酶反应在室温下进行60分钟。
[0895] 在酶反应后，将100μL的结合溶液(使用粘合剂稀释剂的粘合剂的1:100稀释液)加入至各个反应并将反应在室温下进行60分钟。
[0896] 使用Tecan Infinite M1000微酶标仪，在485nm的激发和528nm的发射下检测荧光强度。
[0897] 数据分析
[0898] 在各个浓度下重复两次进行PDE活性检验。使用Tecan Magellan6软件将荧光强度转换为荧光偏振。使用计算机软件Graphpad Prism分析荧光偏振数据。在各个数据组中将
没有化合物的荧光偏振(FPt)定义为100％活性。在没有PDE和化合物的情况下，将各个数据组中荧光偏振(FPb)的值定义为0％活性。根据下列方程式计算在化合物的存在下的百分比
活性：％活性＝(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100％，其中FP＝在化合物的存在下的荧光偏振。
[0899] 为了EC50计算，使用方程式Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)产生的S形剂量反应曲线的非线性回归分析绘制％活性与一系列化合物浓度的值，其中Y＝百分比活
性，B＝最小百分比活性，T＝最大百分比活性，X＝化合物的对数且Hill斜率＝斜率因子或Hill系数。通过产生最大半数百分比活性的浓度测定EC50值。
[0900] 结果
[0901] 本发明的示例性化合物显示针对PDE1酶对来自即使不是全部的许多其他PDE家族的亚型的选择性。此外，与PDE1a和PDE1c相比，示例性化合物表现出更大的PDE1b特异性。
[0902] 生物学实施例
[0903] 通过下列生物学实施例进一步例示本公开。这些实施例被理解为仅为示例性的，并且不限制本文公开的本发明的范围。
[0904] 生物学实施例1
[0905] PDE1B的siRNA介导的敲除对记忆形成的影响
[0906] 通过RNA干扰评价pde1b在动物中的记忆形成中的作用。参加例如，Peters等人，2009,Genes Brain Behav.8,320-329。结果显示动物中pde1b的siRNA-介导的抑制增强几
种长期记忆的形式，包括情境和暂时(痕迹)记忆。
[0907] 步骤
[0908] siRNA
[0909] 最初，使用Neuro 2a细胞体外测试pde1a和pde1b敲除的几种未修饰的siRNAs。如通过BLAST研究鉴定的，siRNAs对Pde1亚型为特异性的。几种siRNAs在降低pde1b mRNA水平中显示功效并且选择用于进一步体内表征。体内等级siSTABLE siRNA使用的行为研究，其
被化学修饰以增强稳定性(Dharmacon Inc.,Lafayette,USA)。pde1b-6 siRNA正义链的序
列为：5’-GCUACAUGGUGAAGCAGUU-3’。非靶向，对照siRNA正义链的序列为：5’-
UAGCGACUAAACACAUCAAUU-3’。
[0910] 个体
[0911] 年轻成年(12-16周大)C57BL/6Jax(Jackson Laboratories)雄性小鼠用于情境条件反射且C57Bl/6NTac(Taconic Farms)小鼠用于用于痕迹恐惧条件反射。在到达后，在标
准实验室笼子中将小鼠分组圈养(5只小鼠)并保持在12:12小时光暗循环中。常在循环的光
阶段进行实验。
[0912] 在用于海马插管的手术后，在实验持续时间内将小鼠圈养在单独的笼子中。小鼠接受自由取食的食物和水，除了当训练或试验时之外。在符合国立卫生研究院(NIH)指南并且由机构性动物护理和使用委员会认可的标准条件下保持和繁育它们。
[0913] 动物手术
[0914] 为了情境和痕条件反射二者，将小鼠灌输非靶向或Pde1b siRNA至海马。为了siRNA的注射，使用20mg/kg三溴乙醇将小鼠麻醉并使用33-规格引导插管两侧移植进入背
海马(坐标：A＝-1.8mm，L＝+/-1.5mm至1.2mm的深度)或进入扁桃体(坐标：A＝-1.58mm，L＝+/-2.8mm至4.0mm的深度)(Franklin和Paxinos，在立体定位坐标中的小鼠大脑，Academic Press,San Diego 2003)。在手术恢复5至9天后，将动物注射在5％葡萄糖中稀释至0.5μg/μl的siRNA并与6当量的22kDa线性聚乙烯亚胺(Fermentas)混合。在室温下孵育10min后，通
过聚乙烯管连接至微型注射器的灌输插管将2μl注射至各个海马。轻轻处理动物以最小化
应激。
[0915] 在3天时间内给予总共3次siRNA的灌输(1μg siRNA每个海马每天)。在最后的siRNA注射后将小鼠训练3天并随后测试24小时。在3天后开始行为试验。基于海马中siRNA
敲除上的中试选择该设计，并且由于前面的研究表明通过siRNA双链体的基因敲除花费几
天以在CNS中发展。参见例如，Salahpour等人，2007,Biol.Psychiatry 61,65-69；Tan等人，
2005,Gene Therapy 12,59-66；Thakker等人，2004,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101,17270-
17275。
[0916] 恐惧条件反射
[0917] 基本原理
[0918] 情境恐惧条件反射是联想学习的形式，其中之前与厌恶刺激诸如足底电击(非条件刺激，US)配对的动物学习识别训练环境(条件刺激，CS)。当随后暴露于相同环境时，条件反射的动物表现出许多有条件的恐惧反应，包括僵直行为。参见例如，Fanselow,1984,
Behav.Neurosci.98,269-277；Fanselow,1984,Behav.Neurosci.98,79-95；Phillips and LeDoux,1992,Behav.Neurosci.106,274-285。
[0919] 情境条件反射已经用于研究神经基质介导的恐惧-激励学习。参见例如，Phillips和LeDoux,1992,Behav.Neurosci.106,274-285；Kim等人，1993,Behav.Neurosci.107,
1093-1098。在小鼠和大鼠中的最近研究提供情境条件反射训练期间海马和非海马系统之
间的功能相互作用的证据。参见例如，Maren等人，1997,Behav.Brain Res.88,261-274；
Maren等人，1997,Neurobiol.Learn.Mem.67,142-149；Frankland等人，1998,
Behav.Neurosci.112,863-874。具体地，海马的训练后病变(但不是训练前病变)显著减少
情境恐惧，意味：1)海马对于情境记忆是关键的而不是情境学习本身，和2)在训练期间在没有海马的情况下，非海马系统可支持情境条件反射。
[0920] 情境条件反射已经广泛用于研究各种突变对小鼠中海马依赖性学习和记忆和品系差异的影响。参见例如，Bourtchouladze等人，1994,Cell 79,59-68；Bourtchouladze等人，1998,Learn Mem.5,365-374；Kogan等人，1997,Current Biology 7,1-11；Silva等人，
1996,Current Biology 6,1509-1518；Abel等人，1997,Cell 88,615-626；Giese等人，
1998,Science 279,870-873；Logue等人，1997,Neuroscience 80,1075-1086；Chen等人，
1996,Behav.Neurosci.110,1177-1180；Nguyen等人，2000,Learn Mem.7,170-179。
[0921] 由于强健式学习可被数分钟训练项目触发，情境条件反射特别地用于研究短期和长期记忆的暂时不同过程的生物学。参见例如，Kim等人，1993,Behav.Neurosci.107,1093-
1098；Abel等人，1997,Cell 88,615-626；Bourtchouladze等人，1994,Cell 79,59-68；
Bourtchouladze等人，1998,Learn.Mem.5,365-374。因此，情境条件反射提供评价各种新基因在海马依赖性记忆形成中的作用的优异模型。
[0922] 方案
[0923] 前面的研究确定使用1×或2×CS-US配对训练诱导野生型小鼠中的次-最大(弱)记忆。参见例如，U.S.2009/0053140；Tully等人，2003,Nat.Rev.Drug Discov.2,267-77；
Bourtchouladze等人，1998,Learn.Mem.5,365-374。因此，如由Bourtchouladze等人，1994,Cell 79,59-68描述的，进行在该研究中的情境条件反射。
[0924] 自动化恐惧条件反射系统(Colburn Instruments)用于痕迹恐惧条件反射的情境条件反射和手动设置(Med Associates)。将小鼠放置在条件反射室中并使其探索2min。使
用1min的试验间间隔递送总共两次足底电击(0.6mA,2s持续时间)。在最后足底电击(立即
僵直)后，将僵直记录30s。然后，将小鼠放回至它们的家笼。在24h后(LTM)测试记忆。为了评价情境记忆，在其中训练小鼠的室中，以1s间隔将僵直行为记录3min。
[0925] 痕条件反射
[0926] 基本原理
[0927] 痕迹恐惧条件反射是Pavlovian条件反射的形式，其中CS结束和UCS开始之间经过的时间间隔。因此，通过痕迹间隔按时间分隔CS和US，并且该时间关系的记忆需要海马和前额皮质。参见Knight等人，2004,J.Neurosci.24,218-228。
[0928] 随着CS和US之间的时间间隔增加，痕条件反射变得越来越难。例如，如果CS和US之间的痕迹间隔为60秒或更长，则C57BL/6小鼠显示差的记忆。参见例如，U.S.2009/0053140。此外，前面的研究证实如果使用siRNA对抗PP1，海马中可塑性的负调节剂处理小鼠，则该记忆损伤可被克服。Peters等人，2009,Genes Brain Behav.8,320-329。因此，痕条件反射检验提供测试化合物促进海马依赖性记忆的能力的方法。
[0929] 方案
[0930] 使用具有60s痕迹间隔的单一CS-US配对评价该研究中暂时性的记忆的促进。为了该研究，使用标准化小鼠情境恐惧条件反射装置(Med  Associates,Inc.,VA；
Bourtchouladze等人，1994,Cell 79,59-68；(Bourtchouladze等人，1998Learn Mem.5,
365-374)。在训练日，在在75dB下持续20秒的条件反射刺激(CS)，2800Hz张力开始之前，将小鼠放置在条件反射室中2分钟。在张力结束后60秒，将0.5mA电击非条件反射刺激(US)递
送至动物，时间为2秒。在室中另外30s之后，将小鼠放回至它的家笼。
[0931] 在位于另一程序化房间的新的室中训练24h后，测试小鼠以避免情境条件反射的混淆效应。去除内部条件反射室并使用小鼠笼替换。将不同颜色的胶带放置在各个笼的背
后以区分彼此。三个不同的笼用于旋转以减少个体之间气味污染的可能性。将30瓦灯放置
在室内部以确保训练和试验之间的照明差异。使用肥皂溶液代替乙醇清洗笼子。
[0932] 以两分钟的单独光开始各个试验(CS前)，然后20秒的张力表现(CS)，随后另外30秒的单独光(CS后)。以与训练期间相同的方式，每隔在5s的时间间隔内对小鼠记录一次“僵直”，如对于上述情境条件反射。拍摄各个实验的进行。通过从CS僵直(CS–前CS)中减去前CS僵直(非特异性)测定对听觉记忆特异性的僵直反应的比例。
[0933] 统计学分析
[0934] 以平衡方式设计和进行所有行为实验：第一，对于各个实验条件(例如，特定剂量效应)，使用相等数量的实验和对照小鼠。第二，将各个实验条件重复几次并且加入重复天数以产生最终的个体数量。第三，视频记录各个课程并且实验者不知道(盲)训练和试验期
间的个体的处理。
[0935] 通过使用JMP软件的ANOVA分析数据。除非在规定的情况下，将在正文和附图中的所有值表示为平均+SEM。
[0936] 结果
[0937] 情境记忆
[0938] 当在使用2CS-US配对的情境恐惧条件反射中试验以诱导弱的(次-最大)情境记忆时，pde1b siRNA-注射的小鼠在训练24小时后显示显著增强的僵直，与非靶向siRNA-注射
的小鼠相比(图1)。
[0939] 痕迹记忆
[0940] 类似地，当在使用一个CS/US配对和60-s痕迹间隔的痕条件反射中试验时，pde1b siRNA-注射的小鼠显示增强的痕迹记忆(图2)。重复检测ANOVA显示显著处理-×-试验相互
作用(p<0.05)。对比分析显示pde1b siRNA和对照小鼠僵直相同比例的次数与张力(CS：p＝
0.13，前CS：p＝0.54)。然而，仅pde1b siRNA处理的小鼠形成针对CS的记忆，同时使用对照siRNA处理的小鼠没有(对于pde1b和对照siRNA张力CS的效应分别：p<0.05和p＝0.62)。此
外，如果从对张力CS(CS-前CS：p<0.05)的反应减去交替试验背景中的非特异性僵直，则
pde1b处理的小鼠显示显著更高的僵直。因此，如针对情境恐惧条件反射观察到的，海马
pde1b的siRNA-介导的敲除增强在痕迹恐惧条件反射后的记忆形成。
[0941] 共同考虑这些结果显示Pde1b是海马即对小鼠以及人中的记忆形成关键的颞叶结构中的记忆形成的负调节剂。重要地，Pde1b siRNA诱导‘功能获得’(即，情境和暂时记忆形成的增强)。因此，这些结果显示Pde1b是增强认知，特别是记忆的有效靶标。
[0942] 生物学实施例2
[0943] PDE1的siRNA介导的敲除对神经突生长的影响
[0944] 在小鼠中，pde1b在齿状回和嗅球中高度表达，其中成人神经系统中发生神经形成的两个区域。神经形成是通过它产生新的神经元并且经历树突和突触分化以与功能回路融
合的过程。海马中的神经形成与记忆形成有关。参见例如，Shors等人，2001,Nature 410,
372-376；Shors等人，2004,Trends Neurosci.27,250-256。此处，研究评价PC12亚克隆NS1(细胞组学)中神经突生长的pde1b抑制的效果。PC12细胞(和初级神经元)中的神经突生长
(NOG)在通过CREB起作用的信号通路的激活后发生。参见例如，Greene和Tischler,1976,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 73,2424-2428；Cheng等人，2002,J.Biol.Chem.277,33930-
33942。
[0945] 该研究评价对已知增强CREB的cAMP-介导的激活的药物的神经突生长(NOG)的影响，即，PDE4抑制剂咯利普兰—并且比较这些影响与通过pde1b的siRNA-介导的抑制诱导的那些。
[0946] 方法
[0947] 细胞培养基
[0948] 在37℃的5％CO2下的潮湿孵育器中，在胶原类型I涂覆的75cm2塑料烧瓶(Biocoat,Becton Dickinson)上培养Neuroscreen 1(NS1)细胞(Cellomics Inc.)。在补充有10％热
灭活的马血清(Invitrogen)、5％热灭活的胎牛血清(Cellgro)和2mM L-谷氨酰胺
(Cambrex)的RPMI完全细胞培养基(Cambrex)中培养细胞。为了展开，将细胞胰蛋白酶化并
在80％融合下分开。每个2至3天更换细胞培养基。
[0949] 收获NS1细胞并使用Coulter计数器(Becton Dickinson Coulter Z1)计数。在96-孔胶原I涂覆板中，在200μl的体积中以2000细胞每孔的密度将细胞接种。RPMI培养基补充有200ng/ml神经生长因子(NGF,Sigma)。将NS1细胞孵育72小时以允许神经元表型的分化。
然后，将NGF稀释为50ng/ml并在图3A中指出的剂量下使用siRNA或化合物处理细胞。
[0950] 神经突生长检验
[0951] 使用Cellomics Arrayscan II Vti HCS扫描仪进行神经突生长(NOG)检验。根据制造商使用说明(前面针对神经突和神经元细胞体二者的特异性标签验证的)使用HitKitTM HCS试剂试剂盒(Cellomics)将细胞染色。简略地，将细胞固定在3.7％甲醛中并使用
Hoechst染料染色以标记细胞核。然后，在神经突生长缓冲液中洗涤细胞，使用一级抗体孵育1小时用于神经突生长(抗-微管蛋白III)，再次洗涤，并使用荧光标记的二级抗体溶液孵育1hr。
[0952] 在黑暗中，在4℃下储存抗体染色的96-孔板直至扫描。使用Cellomics ArrayScan II Vti HCS扫描仪将板扫描。神经突生长检验基于两个扫描通道：(1)通道1，其检测Hoechst染色并通过软件使用以识别细胞并且用于自动化聚焦；和(2)通道2，其检测一级抗体的FITC荧光性并通过软件使用以计算参照神经突产生的所有数据。
[0953] siRNA和药物给药
[0954] pde1b-特异性siRNAs与在生物学实施例1中描述的那些相同。在图3A中给出的剂量下给予腺苷酸环化酶刺激物佛司可林和选择性PDE4小分子抑制剂咯利普兰。
[0955] 结果
[0956] 如图3A所示，通过使用咯利普兰和佛司可林的急性治疗以剂量依赖方式增强NS1细胞中的神经突长度和分枝—但不受使用单独的咯利普兰治疗影响。类似地，图3B示出NS1细胞中的神经突生长被pde4d(咯利普兰的靶标)或结合佛司可林的pde1b的siRNA-介导的
敲除增强。与咯利普兰(其可能仅抑制PDE4几小时)相比，在不加入佛司可林的情况下，
pde4d和pde1b siRNA给药(>48h)各自对NOG具有小的影响。
[0957] 这些结果证实Pde1b抑制导致NS1细胞中神经突生长的功能增强。因此，NOG检验还提供测试从高通量筛选活动识别的Pde1b抑制剂的适合的第二(细胞/表型)检验。
[0958] 生物学实施例3
[0959] 示例性化合物对记忆的影响
[0960] 此处，研究评价本发明的示例性化合物对小鼠和大鼠中的记忆和对氟哌啶醇诱导的强制性昏厥的影响。
[0961] 方法
[0962] 个体
[0963] 三个月大B6129F1/J杂交雄性小鼠(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)雄性小鼠用于情境条件反射恐惧条件反射且新物体识别研究和C57BL/6J雄性(Jackson 
Laboratories)用于强直性昏厥研究。远系繁殖的盖头的(Outbred hooded)Long Evans大
鼠(200g平均重量,Harlan)用于大鼠物体识别和恐惧条件反射。在到达时，将小鼠圈养(4小鼠/笼)在Inovive IVC架中并保持在12:12小时光-暗循环上。以两组将大鼠圈养在标准笼
子中。常在循环的光阶段进行实验。动物接受自由取食的食物和水，除了训练或试验期间之外。所有程序符合国立卫生研究院(NIH)指南并且由DNS/Helicon机构性动物护理和使用委
员会认可。
[0964] 药物给药
[0965] 在包含10％DMSO、30％PEG(MW400)和60％PBS的媒介中给予Pde1抑制剂和阳性对照，除非另外规定。为了皮下注射给药(s.c.)，在行为训练之前30min，以10ml每kg的体积给予所有药物，除非另外规定。为了口服给药(p.o.)，在训练之前30分钟，以规定量给予动物。
[0966] 情境条件反射
[0967] 方案
[0968] 基本上如在生物学实施例1中描述的进行情境条件反射。自动化恐惧条件反射系统(Colburn Instruments)用于情境条件反射且手动设置(Med Associates)用于痕迹恐惧
条件反射。将小鼠放置在条件反射室中并使其探索2min。使用1min的试验间间隔递送总共
两次足底电击(0.2mA,2s持续时间)。如前述指出的，这些训练条件在对照小鼠中产生次-最大或弱的记忆，由此使人们评价本发明的Pde1b化合物是否可增强记忆形成。
[0969] 在最后足底电击后(立即僵直)记录30s的僵直。然后，将小鼠放回至它的家笼。在24h后(LTM)，通过在其中训练小鼠的室中，以1s间隔记分僵直行记录3min测试记忆。
[0970] 物体识别记忆
[0971] 基本原理
[0972] 新物体识别(NOR)是识别学习和记忆恢复的检验，其利用啮齿动物的自发偏好研究与熟悉物体比较的新物体。
[0973] NOR试验已经广泛用于评价得自高通量筛选的新化合物的潜在认知增强性质。物体识别是并不源自负强化(足底电击)的行为学相关工作。该工作取决于啮齿动物在多于熟
悉的环境总探索新物体的自然相关。明显地，对于“熟悉”的物体，动物必需在所述经历之前注意它并且记住所述经历。因此，具有更好记忆的动物将多于它们熟悉的物体而注意和开
发新的物体。在试验期间，提供给动物训练物体和第二个新的物体。训练物体的记忆使动物熟悉它，然后它花费更多时间开发新物体而不是熟悉的物体。参见Bourtchouladze等人，
2003,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100,10518-10522)。
[0974] 研究表明NOR步骤包括几个脑区域，包括皮质和海马。人类中最新的神经影像研究证实物体识别中的记忆依赖前额叶皮质(PFC)。参见Delbert等人，1999,Neurology 52,
1413-1417。与这些发现一致，当要求它们在熟悉和新物体之间区分时，具有PFC病变的大鼠显示差的工作记忆。参见Mitchell,1998,Behav.Brain Res.97,107-113。在猴子和啮齿动
物上的其他研究表明海马对于新物体识别是重要的。参见例如，Teng等人，2000,
J.Neurosci 20,3853-3863；Mumby,2001,Brain Res.127,159-181。因此，物体识别提供评价药物—化合物对与海马和皮质功能有关的认知任务的影响的优异行为模型。
[0975] 方案
[0976] 如由Bevins和Besheer,2006(Nat.Protocol.1,1306-1311)描述的使用用于大鼠的标准新物体识别系统(Stoelting)进行新物体识别任务。将物体放置在盒子的中央，在低光下进行试验，并使用Ethovision软件评价探索物体的时间。通过训练的观察者回顾所有
视频。
[0977] 连续两天，使大鼠习惯于室5min，在暴露于装置之后立即处理5min。第二天，在训练之前30min，将使用10％DMSO、30％PEG400、60％盐水媒介或化合物处理的大鼠暴露于两个白色方块或两个灰色球(约4cm宽度/直径)3min。使用媒介处理表现对照组并暴露于物体15min。在训练后约24h，将大鼠暴露于一个熟悉的物体和一个新物体(使用白色方块代替灰色球且反之亦然)并检测探索各个物体的时间。通过计算鉴别指数((TN–TF)/(TN+TF))*100；
在组比较之间)并通过在试验天探索新的与熟悉的物体的时间(在组比较之内)评分记忆。
[0978] 统计学分析
[0979] 以平衡方式设计和进行所有行为实验：(i)对于各个实验条件(例如，特定剂量效应)，使用相等数量的实验和对照小鼠；(ii)将各个实验条件重复几次，和(iii)加入重复天数以产生最终的个体数量。视频记录各个课程的进行。在各个实验中，实验者不知道(盲)训练和试验期间的个体的处理。通过使用JMP软件的ANOVA分析数据，随后对比分析。
[0980] 使用box-cox转换将数据转换，并且示出比较处理组与媒介的对比分析的结果(LS是指students-t)。除非规定，正文和附图中的所有值表示为平均±SEM。
[0981] 结果
[0982] 发现在物体识别检验中式I的示例性化合物显著增强24小时记忆，并且在测试情况下增强48小时记忆。对照实验显示化合物给药并不显著影响行走的累积距离或探索盒子
的左和右半部分花费的时间量。在几个浓度下观察到显著影响，其根据化合物，包括0.1mg/kg和1mg/kg的浓度。
[0983] 还发现示例性化合物增强恐惧条件反射检验中的情境记忆。在几个浓度下观察到显著影响，其根据化合物，包括0.01mg/kg、0.03mg/kg和1.0mg/kg。
[0984] 生物学实施例4
[0985] 示例性化合物对心脏功能的影响
[0986] 还在几个心血管功能模型中评价本发明的示例性化合物，在豚鼠和遥测(telemeterized)雄性大鼠二者中。通过口服喂养给予各个试验化合物(或媒介物)，并在各个给药后评价动物的任何异常临床症状。在给药后记录全身血压(收缩压、舒张压和平均动脉血压)、HR和脉冲压力。
[0987] 结果显示在这些研究中，媒介物给药对全身血压、心率或动脉脉冲压力没有显著影响。在整个监测期间，所有参数在预期的范围内。然而，相比之下，几种试验化合物的给药导致血压降低，并且在一些情况下，QTc间隔延长。
[0988] 本领域技术人员理解本文描述的实施方案不限制本发明的范围。说明书包括实施例意图仅为示例性的，并且对于本领域技术人员明显的是，在不违背由附加权利要求定义
的本发明的范围或实质的情况下，在本发明中可进行各种修改和改变。
[0989] 此外，尽管提供本公开的一些细节以表达如通过附加权利要求定义的本发明的彻底理解，但对于本领域技术人员明显的是可在没有这些细节的情况下实施一些实施方案。
此外，在一些情况下，并未描述公知方法、步骤或其他具体细节以避免不必要地模糊通过附加权利要求定义的本发明的方面。
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