本发明涉及新的芳烷胺钙阻滞(calcilytic)化合物、含有这些化合 物的药用组合物以及它们作为钙受体拮抗剂的用途。

在哺乳动物中，细胞外Ca2+在严格的稳态控制下，并调节多种过 程(如血液的凝固、神经和肌肉的兴奋性)以及适当的骨形成。细胞外 Ca2+抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(“PTH”)、抑制破骨细胞 的骨吸收并且刺激C-细胞分泌降钙素。钙受体蛋白质使一些特化的 细胞能够响应细胞外Ca2+浓度的变化。

PTH是调节血液和细胞外液中Ca2+自身稳态的主要内分泌因子。 PTH通过作用于骨和肾细胞，从而增加血液中Ca2+的水平。细胞外 Ca2+的增加作用为一个负反馈信号，降低PTH的分泌。细胞外Ca2+和PTH分泌之间的相互关系形成了一个维持体内Ca2+自身稳态的重 要机制。

细胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞，从而调节PTH的分泌。 已经证实，存在于甲状旁腺细胞表面的蛋白质可以检测到细胞外Ca2+的变化，见Brown等，Nature 366：574，1993。在甲状旁腺细胞中，该 蛋白质(钙受体)作用为细胞外Ca2+受体，可检测细胞外Ca2+的离子浓 度变化并且起动功能细胞响应PTH分泌。

细胞外Ca2+影响多种细胞功能，综述见Nemeth等，Cell Calcium 11： 319，1990。例如，细胞外Ca2+在滤泡旁细胞(C-细胞)和甲状旁腺细胞 中起作用，见Nemeth，Cell Calcium 11：323，1990。人们也已研究了细 胞外Ca2+在骨破骨细胞中所起的作用，见Zaidi，Bioscience Reports 10： 493，1990。

人们已知许多化合物模拟细胞外Ca2+对钙受体的作用。钙阻滞 剂是能够抑制钙受体活性的化合物，因此引起一个或多个受细胞外 Ca2+唤醒的钙受体的活性降低。钙阻滞剂在发现、开发、设计、改进 和/或构成有用的钙调节剂中起到一个先导分子的作用。因此，钙阻 滞剂可用于治疗以一种或多种成分(如激素、酶或生长因子等多肽)水 平异常为特征的疾病，这些成分的表达和/或分泌受一种或多种Ca2+受体活性的调节或影响。钙阻滞类化合物所治疗的疾病或紊乱包括 与骨或矿物质体内稳态异常有关的疾病。

钙的体内稳态异常具有下列一个或多个活性特征：血清钙的异常 增加或减少、在尿排泄物中钙的异常增加或减少、骨钙水平(例如通 过骨矿物质密度测量进行评估)的异常增加或减少、饮食中钙的异常 吸收、影响血清钙水平的信使(如PTH和降钙素)的产生和/或释放异 常增加或减少、影响血清钙水平的信使激发的响应的异常变化。

因此，对于与骨或矿物质体内稳态异常有关的疾病，钙受体拮 抗剂提供了药物疗法的唯一途径，这些疾病如：甲状旁腺机能减退、 骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特 病、与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液血钙过多症及骨质疏松。

                    本发明概述

本发明包括用式(I)表示的芳烷基胺衍生物及其作为钙受体拮抗 剂的用途，钙受体拮抗剂可用于治疗各种与骨或矿物质体内稳态异 常有关的疾病，这些疾病包括(但不仅限于此)：甲状旁腺机能减退、 骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特 病、与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液血钙过多症及骨质疏松。

本发明化合物可以维持钙受体的活性和选择性，同时对β-肾上 腺素能受体有最小的亲和力。

本发明进一步提供了在动物体内(包括人类)拮抗钙受体的方法， 该方法包括给予需要的动物有效量的式(I)化合物。

                  本发明的详述

本发明的化合物可用结构式(I)表示 式(I) 其中 Y1为共价键及多至4个碳原子未取代或被C1-4烷基取代的亚烷基或 亚链烯基； Y2为未取代或被C1-4烷基或CF3取代的亚甲基； Z选自：共价键、O、S、NH、N-C1-4烷基、O(CH2)n、(CH2)nO、NRC＝O及C＝ONR，其中R为C1-4烷基并且n为1-3的整数； R3及R4独立为甲基或乙基，或结合形成环丙基； R5为苯基或萘基，未取代或被选自下列的一个或多个基团取代：OH、 C1-4烷基、卤代、CH(CH3)2、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、 OSO2RIV、CN、NO2、OCF3、CF3及CH2CF3，其中RIV为C1-4烷基或 C3-6环烷基； G为共价键或C-R6，其中R6为H、OH或O(形成羰基部分)； R7为H、OH或O-C1-4烷基； R8为H或C1-4烷基；或R7和R8结合形成羰基部分； -A-B-部分为CH2CH2、共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；并且 X选自结构如下的亚式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)， 其中： 在亚式(Ia)中： W选自：R1、SO2R1、C(O)R1、SO2NR1R1’、C(O)NR1R1’、 C(O)OR1SO3R1’，其中R1和R1’独立选自：氢、C1-4烷基、C3-6环烷 基、C2-5链烯基、C2-5炔基、杂环烷基芳基和芳基C1-4烷基；或R1和 R1’结合形成3-7元任选被取代的杂环；其中任何取代基选自：CN、 芳基、CO2R、CO2NHR、OH、OR、NH2、卤代、CF3、OCF3和NO2； 其中R为C1-4烷基或C3-6环烷基； X1选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R’、OR’、CF3、OCF3和OSO2R’， 其中R’为C1-4烷基或C3-6环烷基； X2、X3和X4独立选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R”、OR”、 CF3、OCF3和OSO2R”，其中R”为C1-4烷基或卤代烷基；或X1和 X2一起形成取代的或未取代的芳基或杂芳环，其中所述杂原子选自 N、S和O，并且取代基选自：卤代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、 CN、OSO2R’和NO2；或X3和X4独立为C(O)R1；前提为当卤代烷 基中有多个卤代取代基时，卤代为F；前提也为X1或X3为氢；并且 R2选自：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、杂环烷 基芳基和芳基-C1-4烷基； 在亚式(Ib)中： X1”选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R、OR、CF3、OCF3和OSO2R， 其中R为C1-4烷基或C3-6环烷基； X2”、X3”和X4”独立选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R’、 OR’、CF3、OCF3和OSO2R’，其中R’为C1-4烷基或卤代烷基；前 提为当卤代烷基中有多个卤代取代基时，卤代为F，或X1”和X2” 一起形成取代的或未取代的芳基或杂芳基环，其中所述杂原子选自 N、S和O并且取代基选自：卤代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、 OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6环烷基和NO2；或X3”和X4”独立为 C(O)R1；前提为X1”或X3”为氢；并且 R1”和R2”独立选自：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5 炔基、杂环烷基和芳基；或R1”和R2”一起形成3-7元任选被取代 的杂环，任选含有另外的选自O、S和N的杂原子，其中任何取代 基选自：CN、芳基、CO2R”、CO2NHR”、OH、OR”、NH2、卤 代、CF3、OCF3和NO2；其中R”为C1-4烷基或C3-6环烷基； 在亚式(Ic)中： X1”’选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R、OR、CF3、OCF3和 OSO2R，其中R为C1-4烷基或C3-6环烷基； X2”’、X3”’和X4”’独立选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、 R’、OR’、CF3、OCF3和OSO2R’，其中R’为C1-4烷基或卤代烷基； 前提为当卤代烷基中有多个卤代取代基时，卤代为F，或X1”’和 X2”’一起形成取代的或未取代的芳基或杂芳基环，其中所述杂原 子选自N、S和O并且取代基选自：卤代、C1-4烷基、OCF3、CF3、 OMe、CN、OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6环烷基和NO2；或X3”’和 X4”’独立为C(O)R1；前提为X1”’或X3”’为氢；并且 R1”’和R2”’独立选自：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、 C2-5炔基、杂环烷基和芳基；或R1”’和R2”’一起形成任选被取 代的3-7元杂环，杂环任选含有选自O、S和N的另外的杂原子，其 中所述取代基选自：CN、芳基、CO2R”、CO2NHR”、OH、OR”、 NH2、卤代、CF3、OCF3和NO2；其中R”为C1-4烷基或C3-6环烷基； 在亚式(Id)中： D选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I、R、OR、SR、CF3、OCF3和OSO2R， 其中R为C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-10芳基或杂芳基，其中所述杂原 子选自N、S和O并且取代基选自：卤代、C1-4烷基、OCF3、CF3、 OMe、CN、OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6环烷基和NO2； n为整数1或2；     每个E独立为C或N，前提为不超过两个E部分为N；进一步前提 为当n为2时，每个E为C； a和b为任选的键； R1IV选自：(CH2)nCO2R′、(CH2)nCO2H、(CH2)nCONR2′、(CH2)nCH2OR′、 OR′、SR′、CN、NO2、Cl、F、Br、T、CF3、OCF3、OSO2R′、R′、H， 其中R′为C1-4烷基或C3-6环烷基； 或R1IV为O，形成一个酮使YR1IV为-C＝O； R2IV选自：氢、CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R”、OR”、CF3、OCF3和OSO2R”，其中R”为C1-4烷基或C3-6环烷基； Y选自：C、CH、O、N和S；前提为当Y为S时，R1IV为O；进一 步前提为Y为O时，R1IV不存在； X′选自：CH2、NH、O和S；并且 连接点是位于3号碳原子上； 在亚式(Ie)中： X1””选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R′、OR′、CF3、OCF3和OSO2R′，其中R′为C1-4烷基或C3-6环烷基； X2””、X3””和X4””独立选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、 R”、OR”、CF3、OCF3和OSO2R”，其中R”为C1-4烷基或卤代 烷基；或X1””和X2””一起形成取代的或未取代的芳基或杂芳基 环，其中所述杂原子选自N、S和O并且取代基选自：卤代、C1-4烷 基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R′和NO2；或X3””和X4””独 立为C(O)R1；前提为当卤代烷基中有多个卤代取代基时，卤代为F； 前提还为X1””或X3””为氢； 而R9选自O-CH2-烷基、O-CH2-芳基和O-芳基。

本发明的优选化合物用如下式(II)表示： 式(II) 其中： R9选自：H、OH、OCH3、Cl、F、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2； R10选自：H、Cl、F、CF3和CH3； 或R9和R10形成任选被取代的稠合苯环；并且 R11选自：甲基、H或F。

更优选R6为H或OH。更优选R9选自：OCH3、Cl、F、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2。更优选R10选自：H、Cl、F和CH3；或R9和R10形成 稠合的芳环。更优选R11为H或F。更优选-A-B-部份为-CH＝CH-。

还更优选R6为H。还更优选R9选自：OCH3、Cl、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2 。还更优选R10为H，R11为H；或R9和R10形成稠合的 芳环。

最优选R9为OCH3或CH2CH3。

在亚式(Ia)中，优选的X1选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。 优选的X2、X3和X4独立选自：Cl、F、Br、I和H。优选的R1、R1′ 和R2独立选自：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基或芳基C1-4 烷基。

在亚式(Ia)中，更优选的R1、R1′和R2独立为H、烷基或芳基。 更优选的X1选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。更优选的X2、X3 和X4独立选自：Cl、F、Br、I和H。

在亚式(Ia)中，还更优选R1、R1′和R2独立为C1-4烷基或芳基。 还更优选X1为CN、NO2或Cl。还更优选X2为Cl或H。还更优选 X3和X4为H。

在亚式(Ia)中，最优选X1为CN或NO2。最优选X2为Cl。

在亚式(Ib)中，优选的X1”选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。 优选的X2”、X3”和X4”独立选自：Cl、F、Br、I和H。优选的R1” 和R2”独立选自：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环烷基或芳基；或R1” 和R2”一起形成任选被取代的3-7元环。

在亚式(Ib)中，更优选的R1”和R2”独立为H、C1-4烷基或芳基； 或R1”和R2”一起形成任选被取代的4-7元环。当所述杂原子为N时，更优选的取代基包括酰基、C1-4烷基或芳基。更优选的X1”选自： CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。更优选的X2”选自Cl、F、Br、I和 H。

在亚式(Ib)中，还更优选R1”和R2”独立为C1-4烷基或芳基；或 R1”和R2”一起形成如前所述的4-7元环。还更优选X1”为CN、NO2或Cl。还更优选X2”为Cl或H。

在亚式(Ib)中，最优选R1”和R2”一起形成如前所述的4-7元环。 最优选X1”为CN或NO2。最优选X2”为Cl。

在亚式(Ic)中，优选的X1”’选自：CN、NO2、Cl、F、Br、I和 H。优选的X2”’、X3”’和X4”’独立选自：Cl、F、Br、I和H。 优选的R1”’和R2”’独立选自：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环烷基 或芳基；或R1”’和R2”’一起形成任选被取代的3-7元环。

在亚式(Ic)中，更优选的R1”’和R2”’独立选自：H、C1-4烷 基或芳基；或R1”’和R2”’一起形成任选被取代的4-7元环，任 选含有一个选自O、S和N的杂原子。当杂原子N时，更优选的取 代基包括酰基、C1-4烷基和芳基。更优选的X1”’选自：CN、NO2、 Cl、F、Br、I和H。更优选的X2”’、X3”’和X4”’独立选自： Cl、F、Br、I和H。

在亚式(Ic)中，还更优选R1”’和R2”’独立为C1-4烷基或芳基； 或R1”’和R2”’一起形成如前所述的4-7元环。还更优选X1”’ 为CN、NO2或Cl。还更优选X2”’为Cl或H。还更优选X3”’和 X4”’为H。

在亚式(Ic)中，最优选R1”’和R2”’一起形成如前所述的4-7 元环。最优选X1”’为CN或NO2。最优选X2”’为Cl。

在亚式(Id)中，优选的D选自：Br、I、Cl和F、R、OR、SR和 H。优选的R1IV选自：(CH2)nCO2R′、(CH2)nCO2H、(CH2)nCONR2′、 (CH2)nCH2OR′、OR′、SR′、R′和H，其中R′为C1-4烷基或C3-6环烷基； 或R1IV为O，形成一个酮使YR1IV为-C＝O。优选的R2IV选自：氢、CN、 NO2、Cl、Br、F和I。

在亚式(Id)中，更优选的D为H。更优选每个E为C。更优选的 X′为CH2、O或NH。更优选的Y为C或N。更优选的R1IV为CH2CO2R′、 SR′或形成一个酮的O。更优选的R2IV选自：CN、NO2、Cl和H。

在亚式(Id)中，还更优选X′为CH2或O。还更优选R1IV为CH2CO2R′或SR′。还更优选R2IV为H、CN或NO2。

在亚式(Id)中，最优选的X′为CH2。最优选的Y为C。最优选的 R2IV为CN或NO2。

在此使用的‘烷基’指一个通过碳碳单键连接的任选被取代的 烃基。烷基烃基可以是线性的、支链的或环状的、饱和的或未饱和 的环，饱和的或未饱和的。所述取代基选自芳基、F、Cl、Br、I、N(R)2、 SR和OR，其中R为C1-4烷基或C3-6环烷基，除非特别指定外。优 选地，存在的取代基不超过3个。优选的烷基为未取代的烷基。优 选的烷基为线性的烷基。优选的烷基为饱和的烷基。优选的烷基为 未取代的烷基。

在此使用的‘环烷基’指任选被取代的3-7元碳环，其中取代基 选自F、Cl、Br、I、N(R)2、SR和OR，其中R为C1-4烷基或C3-6环 烷基，除非特定外。

在此使用的‘杂环烷基’指任选被取代、含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4、5、6或7元杂环。

在此使用的‘芳基’指一个任选被取代的含有至少一个共轭的 π电子系统环的芳基，该芳基含有多至两个共轭的或稠合的环系。 芳基包括碳环芳基及双芳基，它们全部可以任选被取代。优选的芳 基包括苯基和萘基。更优选的芳基包括苯基。优选的取代基选自： 卤代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R 为C1-4烷基或C3-6环烷基。

在此使用的‘酰基’指C1-4烷基羰基。

在此使用的‘链烯基’指任选被取代、含有至少一个碳碳双键 并且多至5个碳原子连接在一起的烃基。所述链烯基烃链可以是直 链、支链或环状。取代基选自：卤代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、 CN、OSO2R和NO2，其中R为C1-4烷基或C3-6环烷基。优选的链烯 基为未取代的链烯基。

在此使用的‘炔基’指任选被取代、在碳原子之间含有至少一 个碳碳三键并且多至5个碳原子连接在一起的烃基。炔基烃基可以 是直链、支链或环状。取代基选自：卤代、C1-4烷基、OCF3、CF3、 OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R为C1-4烷基或C3-6环烷基。优选 的炔基为未取代的炔基。

本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且可以存 在外消旋物和旋光活性形式。

所有这些化合物及非对映异构体被包含在本发明的范围内。

本发明优选的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐， 优选三氟乙酸盐和盐酸盐。更优选的是盐酸盐： (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1- [1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基 -2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1- [1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲磺酰氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧 基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2- 萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1- 二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1- 二甲基-2-苄氧基乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1- 二甲基-3-苯基丙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1- 二甲基-4-苯基丁氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-乙基羰基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2- (2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二 丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-丙氨 基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶 基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吗啉 基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-吗 啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-吗啉基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N，N- 二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N，N-二丙氨 基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N- 吗啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N-吗啉基 羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4- (N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙 氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯 烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌嗪 基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基 羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吗啉基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌嗪基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-3-(苯基)丙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-4-(苯基)丁氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-3-(苯氧基)丙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基 羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(氧(oxy)苄基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二 丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(2，3- 二氯苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二甲基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4- 甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基(pyrrolidino)氨磺酰基)苯氧基- 2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]- 2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)环丙基氨磺酰基]苯氧基- 2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)环丙基氨磺酰基]苯氧基- 2(R)-羟基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-环丙基)氨磺酰基]苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-环丙基)氨磺酰基]苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基(piperazino))氨磺 酰基]苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙 胺： N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基)氨磺酰基]苯氧 基-2(R)-羟基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(2- 萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基(pyperidino)氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟 基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-环丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4- 甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4- 甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲 氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基 苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-甲基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲 氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]- 2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (苄氧基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-3-苯 基-1，1-二甲基丙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-4-苯 基-1，1-二甲基丁胺； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰 基-3-氧(oxy)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰 基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基 -3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-3-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-3-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧代-5H- 二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧代-5H-二苯并 [a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-3-苯基丙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-4-苯基丁氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-苯氧基乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-氧苄基乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯并[b，f][1，4]噁 氮杂(oxazepin)-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐；     (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)]-3-[3-氧-二苯并[b，f][1，4]噁 氮杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯 并[b，f][[1，4]噁氮杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二 苯并[b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二 氢二苯并[b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10- 二氢二苯并[b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二 苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二 氢二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10- 二氢二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸 盐。

本发明更优选的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐： (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1- [1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基 -2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；     (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1- [1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲磺酰氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧 基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2- 萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1- 二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二 丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶 基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4- (N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙 氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯 烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基 羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二甲基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4- 甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]- 2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]- 2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基环丙基)氨磺酰基]苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-环丙基)氨磺酰基]苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(2- 萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基][2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基]乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)环丙基氨磺酰基]苯氧基- 2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)环丙基氨磺酰基]苯氧基- 2(R)-羟基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (苄氧基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4- 甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (苄氧基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-3-苯 基-1，1-二甲基丙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-4-苯 基-1，1-二甲基丁胺； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰 基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰 基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基 -3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基 -3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-3-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-3-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-3-苯基丙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-4-苯基丁氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-苯氧基乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-氧苄基乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯并[b，f][1，4]噁 氮杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)]-3-[3-氧-二苯并[b，f][1，4]噁 氮杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯 并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二 苯并[b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二 氢二苯并[b，f][1，4]噁氯杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10- 二氢二苯并[b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二 苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二 氢二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10- 二氢二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸 盐。

本发明最优选的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐： (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1- [1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基 -2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1- [1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1- 二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二 丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶 基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯 烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基 羰基)苯氧基]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇；     (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰 基)苯氧基]-丙-2-醇； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4- 甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]- 2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]- 2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙 基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (苄氧基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)环丙基氨磺酰基]苯氧基- 2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)环丙基氨磺酰基]苯氧基- 2(R)-羟基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (苄氧基)-1，1-二甲基乙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-4-苯 基-1，1-二甲基丁胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-3-苯 基-1，1-二甲基丙胺； N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-4-苯 基-1，1-二甲基丁胺； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰 基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰 基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯并[b，f][1，4]噁 氮杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)]-3-[3-氧-二苯并[b，f][1，4]噁 氮杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二 苯并[b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐； (R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐；     (R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二 苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐。

可以将本发明的化合物制成药学上可接受的盐及其复合物。药 学上可接受的盐在给药时的量及浓度上是非毒性的盐。

药学上可接受的盐包括酸加成盐，这类盐包括如硫酸盐、盐酸 盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸 盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯 磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。药学上可接受的盐可由酸 制备获得，这类酸如：盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙 酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、 对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。

当存在酸性功能基(如羧酸或酚基)时，药学上可接受的盐也包括 碱加成盐，这类盐包括如苄星青霉素G盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、 二乙醇胺盐、乙二胺盐、萄甲胺盐、普鲁卡因盐、铝盐、钙盐、锂 盐、镁盐、钾盐、钠盐、铵盐、烷基胺盐和锌盐。

本发明提供了以上的式(I)化合物，可用标准技术制备这些化合 物。在这一节中描述的所有制备优选化合物的方法皆可按描述的方 法进行。作为一种模式，用在此描述的方法，本领域的普通技术人 员之一可以容易地生产本发明的其它化合物。 图式1 图式2 图式3 图式4 图式5 图式6 图式7 图式8 图式9

一种常用于合成许多化合物的通用方法可以按照上面图式1中 所描述的方法进行：用适宜的碱(如K2CO3)处理芳基醇(X-OH)的丙酮 溶液，加热15分钟。加入R-缩水甘油nosylate，并使其继续反应过 夜，得到相应的缩水甘油基醚(图式1)。在为烷基醇的情况下，使用 一种更强的碱(如NaH的DMF溶液)。这种方法也可用于芳基醇。将 取代的缩水甘油基醚和过量胺(一般为1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙 胺)的无水乙醇、乙腈、THF或其它的类似溶剂的溶液，在适宜的催 化剂(如LiClO4)的存在下，回流搅拌过夜。通过正相层析纯化该产物。 用气相HCl或4M二噁烷溶液处理相应的游离碱或用其它的标准方 法制备盐酸盐。

在图式2-9中描述了合成相应的O-取代的芳基醚的方法。例如， 用K2CO3处理2-氰基-4-硝基苯酚(图式2)，随后用碘甲烷处理，产生 相应的芳基甲基醚，在腈的存在下，用铁粉或其它任何能够还原芳 基硝基还原剂处理，得到相应的苯胺。在三乙胺的存在下，使如此 获得的苯胺与适宜的磺酰氯或碳酰氯(如甲苯磺酰氯或甲磺酰氯或4- 吗啉碳酰氯)反应，产生相应的磺酰胺或脲。磺酰胺氮的烷基化反应 经用适宜的碱(如NaH)在适宜的无水溶剂(如DMF)中去质子化，随后 用所需的烷基卤化物(如苄基溴)处理进行。用Me3PhSi和I2或用可力 丁中的LiI或用其它本领域化学技术人员已知的标准去质子化方法移 去甲基醚。在铁的存在下，用溴处理2，3-二取代的甲基醚(图式3)产 生区域专一的溴化作用。在羰基酰胺化条件下、(Ph3)4Pd、CO、 R1R2NH、DMF、加热处理产生的溴化物，得到酰胺，用可力丁中的 LiI去保护，得到相应的芳基醇。用SOCl2处理邻位取代的芳基醚(图 式4)，随后用伯胺或仲胺处理得到对位磺酰胺。然后用Me3PhSi和I2 或用适宜溶剂(如可力丁)中的LiI或用其它本领域化学技术人员已知 的标准去保护方法移去甲基醚，得到所需的芳基醇。用AlCl3/EtSH 将甲基芳基醚(图式5)转化为相应的芳基醇。通过用仲甲醛和SnCl4处理芳基醇，将氰基选择性引入芳基醇的邻位，得到甲酰基衍生物。 将该甲酰基基团转化为相应的肟，并用Ac2O脱水得到氰基芳基酯。 最后将该芳基酯水解得到所需的芳基醇。将所述酮的甲基芳基醚(图 式6)去保护，得到芳基醇以及硫代烯醇醚。用苯酚的钾盐对芳基氟 化物(图式7)进行亲核置换，得到双芳基醚。将该双芳基醚还原，然 后环化得到环酰胺。经用AlCl3/EtSH去保护，将环酰胺转化为相应 的芳基醇，将图式7得到的酰胺还原为三环N-酰苯胺(图式8)，经用 AlCl3/EtSH去保护，将其转化为相应的芳基醇。用适宜的亲电子试剂 将图式8得到的三环N-酰苯胺烷基化，得到相应的N-烷基化物(图式 9)。

通过类似于图式1-9的方法，用适宜的操作方法并保护化学官能 度，可以完成其余的式(I)化合物的合成。

为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗人类或其它哺 乳动物，通常按照标准的制药方法将其制成药用组合物。

钙阻滞化合物可以通过不同的途径给药，包括静脉给药、腹膜 内给药、皮下给药、肌内给药、口服给药、局部给药(透皮给药)或经 粘膜给药。对系统给药而言，优选口服给药。例如，对口服给药而 言，可将化合物制成常规的口服制剂如胶囊剂、片剂和液体制剂(如 糖浆剂、酏剂和浓滴剂)。

或者可以使用注射给药(胃肠外给药)方式，例如肌内注射、静脉 注射、腹膜内注射和皮下注射。对注射给药而言，可将本发明的化 合物用液体溶液配制，优选用生理上可配伍的缓冲液或溶液(如盐溶 液、汉格氏液或林格氏溶液)。另外，所述化合物可制成固体形式， 在使用前即刻再溶解或悬浮，也可制成冻干的形式。

系统给药也可通过经粘膜的方式或透皮的方式。对经粘膜或透 皮的方式而言，在制剂中使用了适宜渗透屏障的渗透剂。这类渗透 剂通常是本领域已知的，并且包括如(经粘膜给药方式而言)胆盐和梭 链孢酸衍生物。另外，洗涤剂可以用于促进渗透。例如，经粘膜给 药也可以是鼻内喷雾剂、直肠栓剂或阴道栓剂。

对于局部给药而言，可以将本发明的化合物制成本领域通常已 知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或霜剂。

可以按照标准方法，考虑如所述化合物的IC50、EC50、所述化合 物的生物半衰期、病人的年龄、大小和体重及病人所患的疾病或障 碍等因素，来确定给予各种钙阻滞化合物的量。本领域的普通技术 人员都知道考虑这些因素和其它因素的重要性。

给予的化合物的量也取决于给药途径及口服生物利用度。例如， 对于低生物利用度的化合物，将给予较高的剂量或增加剂量次数。

优选的组合物是单位剂型。例如，对口服应用而言，可以给予 片剂或胶囊剂；对鼻内应用而言，可以给予计量气雾剂量；对于透 皮应用而言，可以给予局部制剂或贴剂；对于经粘膜传递而言，可 以给予颊贴剂。在每一种情况中，剂量为病人可以使用一个单剂量。

对口服给药而言，每个剂量单位所含式(I)化合物或其药学上可 接受的盐(按游离碱计算)的适宜的量为0.01-500mg/kg，优选0.1-50 mg/kg。对于胃肠外给药、鼻内给药、经口吸入、经粘膜或透皮途径 给药而言，每日剂量含式(I)化合物的适宜的量为0.01mg-100mg/kg。 局部制剂含式(I)化合物的适宜的量为0.01-5.0％。每天给予活性成分 1-6次(优选一次)足够显示所需的活性，对于本领域的技术人员而言， 这是显而易见的。

在此使用“调制剂”意指拮抗剂。

在此使用“治疗”疾病包括(但不限于)预防、阻滞和预防疾病。

本发明的化合物优选显示β-受体结合与钙受体结合的比(用Ki 值)为3或3以上，更优选的比为10或10以上，最优选的比为30或 30以上。

基于受影响的细胞，可以治疗或预防的疾病或障碍包括与骨和 矿物质有关的疾病或障碍；甲状旁腺机能减退；中枢神经系统疾病 如癫痫发作、中风、头部创伤、脊髓损伤、缺氧引起的神经细胞损 害(如心搏停止或新生儿窘迫发生的)、癫痫、神经变性疾病(如早老 性痴呆、亨廷顿舞蹈病和帕金森病)、痴呆、肌肉紧张、抑郁、焦虑、 惊恐障碍、强迫观念与行为障碍、外伤后的应急反应障碍、精神分 裂症、抑制精神的有害综合征和图雷特综合征；与肾过量水重吸收 有关的疾病，如不适宜的ADH分泌综合征(SIADH)、与异常的低血 清甲状旁腺素水平有关的疾病、肝硬变、充血性心力衰竭和肾变病、 高血压；预防和/或降低阳离子抗生素(例如氨基糖式抗生素)的肾脏毒 性；肠能动性障碍(如腹泻和痉挛性结肠)；胃肠道溃疡病；与过量钙 吸收有关的胃肠道疾病(如肉样瘤病)；自身免疫性疾病和器官移植排 斥；鳞状细胞癌和胰腺炎。

在本发明的优选实施方案中，以搏动的方式，将本发明的化合 物用于增加血清甲状旁腺素(“PTH”)水平。增加血清PTH水平可以 帮助治疗如下疾病：甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折、 骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤有关的体液血 钙过多症及骨质疏松。增加血清PTH水平可以治疗各种包括与骨和 矿物质有关的疾病在内的疾病。

本发明的各种实施方案包括给予病人所述化合物，从而增加血 清PTH水平，这种增加可持续1个小时、1-24小时、1-12小时、1-6 小时、1-5小时、1-4小时、2-5小时、2-4小时或3到6小时左右。

各种另外的实施方案包括给予病人所述化合物，从而增加血清 PTH水平0.5倍、0.5-5倍、5-10倍和至少10倍，大于病人血清PTH 的峰值。对于未进行治疗的病人，可以测量血清PTH水平的峰值。

可将具有口服给药活性的式(I)化合物及其药学上可接受的盐的 组合物制成糖浆剂、片剂、胶囊剂和锭剂。糖浆剂制剂通常由化合 物或其盐在液体载体(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的悬 浮液或溶液与矫味剂或着色剂组成。当组合物为片剂型式时，可以 使用任何的常规上用于制备固体制剂的药用载体。这类载体的实例 包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石粉、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、 乳糖和蔗糖。当组合物为胶囊剂型式时，任何的常规包囊都是适宜 的，例如在硬明胶胶囊壳中可使用前面提到的载体。当组合物为软 明胶壳胶囊时，在组合物中可以考虑使用任何的常规上用于制备分 散液或悬浮剂的药用载体，例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油， 将这些载体掺入软明胶胶囊壳中。

典型的胃肠外组合物由化合物或其盐在一种无菌的水性或非水 性载体中的溶液或悬浮液组成，这类载体任选含有一种胃肠外可接 受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻 油。

典型的吸入组合物为溶液、悬浮剂或乳剂的形式，它们可以作 为干燥粉末给药，或用常规抛射剂(如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的 气雾剂型式给药。

典型的栓剂制剂含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐(当以这 种方式给药时具有活性)以及粘合剂和/或润滑剂(如聚二元醇、明胶、 可可脂或其它低融点植物蜡或脂肪或它们的合成类似物)。

典型的皮肤和透皮制剂配方包含常规的水性或非水性载体，例 如霜剂、膏剂、洗剂或糊剂，或为含药硬膏剂、贴剂或膜剂。

优选所述组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊剂或计量气雾剂， 以便病人可以按单位剂量用药。

当按照本发明给予本发明的化合物时，预计没有不能接受的毒 副作用。

通过下列试验证明式(I)化合物的生物活性。 (I)钙受体抑制剂测定

通过测定受试化合物阻止细胞内Ca2+增加的IC50值，来评估钙 阻滞活性，而细胞内Ca2+增加是被稳定表达人钙受体的HEK293 4.0- 7细胞中的细胞外Ca2+所激发。按照Rogers等.，J.Bone Miner.Res.10 Suppl.1：S483，1995(在此通过引入作参考)中所描述的方法构建 HEK293 4.0-7细胞。细胞内Ca2+增加受细胞外Ca2+增加(从1-1.75mM) 所激发。用荧光-3(一种荧光钙指示剂)测定细胞内Ca2+。

方法如下：    

在37℃、5％CO2：95％空气下，将细胞保持在T-150烧瓶中的 选择性培养基(补充10％胎牛血清和200ug/ml潮霉素B的DMEM)中， 并使其生长至90％汇合。弃去培养基，并且用保持温度37℃的磷酸 盐缓冲液(PBS)洗涤细胞单层2次。第二次洗涤后，加入6ml 0.02％ EDTA的PBS液，于37℃孵育4分钟。孵育后，轻柔地摇动使细胞 分散。将2个或3个烧瓶中的细胞合并，并沉淀(100×g)。将细胞沉 淀重新悬浮于10-15ml的SPF-PCB+中，并通过离心再次沉淀。重复 该洗涤过程2次。不含硫酸盐和磷酸盐的甲状旁腺细胞缓冲液(SPF- PCB)含有20mM Na-Hepes(pH＝7.4)、126mM NaCl、5mM KCl、 1mMMgCl2。配制SPF-PCB，并于4℃储存SPF-PCB。在使用的当 天，在SPF-PCB中补充1mg/ml的D-葡萄糖和1mMCaCl2，然后分 成两份。向其中一份中加入牛血清白蛋白(BSA，组分V，ICN) 5mg/ml(SPF-PCB+)。用该缓冲溶液洗涤、装载和保持细胞。将不含 BSA的组分用于稀释荧光测量池中的细胞。将沉淀重新悬浮于10ml 含有2.2uM荧光-3(Molecular Probes)的SPF-PCB+中，并在室温孵育 35分钟。孵育后，通过离心沉淀细胞。用SPF-PCB+洗涤得到的沉淀。 洗涤后，以1-2×106细胞/ml的密度将细胞重新悬浮于SPF-PCB+中。 用于记录荧光信号时，用1.2ml含1mM CaCl2和1mg/ml D-葡萄糖 的SPF缓冲溶液稀释300ul的细胞悬浮液。在37℃、持续搅拌下， 用分光荧光计测量荧光。测定的激发波长和发射波长分别在485nm 和535nm。为了校准荧光信号，加入毛地黄皂式(5mg/ml的乙醇溶液) 获得Fmax；加入Tris-EGTA(2.5M Tris碱，0.3M EGTA)测得表观Fmin。 用下面等式计算细胞内钙的浓度： 细胞内钙＝(F-Fmin/Fmax)×Kd；其中Kd＝400nM

为了测定受试化合物的潜在的钙阻滞活性，在将细胞外Ca2+浓 度从1mM增加到2mM之前，将细胞与受试化合物(或溶媒对照)孵 育90秒。以浓度依赖方式，检测钙阻滞化合物增加由细胞外Ca2+激 发的细胞内Ca2+的能力。

一般而言，那些在钙受体抑制剂测定中具有较低IC50值的化合 物是更优选的化合物。IC50值大于50uM的化合物被认为是没有活性 的。优选的化合物是那些IC50值等于或小于10uM的化合物；更优 选的化合物的IC50值为1uM，最优选的化合物IC50值等于或小于0.1 uM。 (II)钙受体结合测定

将用人甲状旁腺钙受体(“HuPCaR”)稳定转染的HEK293 4.0-7 细胞在T180组织培养瓶中放大。在含有1uM亮胰蛋白酶肽、0.04uM 胃蛋白酶抑制剂和1mM PMSF的蛋白酶抑制剂混合液存在下，在缓 冲液(50mMTris-HCl pH7.4、1mM EDTA、3mM MgCl2)中通过polytron 均化或玻璃douncing获得浆膜。将等份的浆膜速冻并在-80℃储存。 将3H标记化合物放射标记至具有81Ci/mmol的比放射活性，并且分 为等份，储存于液氮中以保持放射化学稳定性。

典型的反应混合物在0.5ml的反应体积中含有2nM3H化合物 ((R，R)-N-4′-甲氧基-t-3-3′-甲基-1′-乙苯基-1-(1-萘基)乙胺)、4-10ug膜 的均化缓冲液，该均化缓冲液含有0.1％明胶和10％乙醇。在冰水浴 中，12×75聚乙烯试管里进行孵育。向每个试管中加入25ul测试样 品的100％乙醇溶液，随后依次加入400ul的冷孵育缓冲液和25ul 20nM3H化合物的100％乙醇溶液。加入50ul 80-200ug/ml用孵育 缓冲液稀释的HEK293 4.0-7膜启动结合反应，并在4℃孵育30分 钟。洗涤缓冲液为含0.1％PEI的50Mm Tris-HCl。通过加入100倍过 量的未标记的同源配体测定非特异性结合，通常为总结合的30％。 通过用Brandel Harvestor快速过滤到预先用1％PEI处理的GF/C滤 膜上终止结合反应。将滤膜置于闪烁液体中，并通过液体闪烁计数 评估放射活性。 IIIβ-肾上腺素能受体结合测定

按照如下方法进行β-肾上腺素能受体结合测定。在37℃水浴 中，在聚丙烯反应试管中进行孵育。向每支试管中加入50ul测试样 品，随后依次加入300ul测定缓冲液(50Mm Tris-HCl，pH7.5)和50ul 20Nm的[3H]-二氢心得舒。加入100ul 3.75mg/ml用测定缓冲液充分 洗涤的大鼠皮质膜启动结合反应，并在37℃孵育30分钟。在10μM 心得舒的存在下测量非特异性结合。在0.5ml的反应体积中，反应剂 的终浓度为：2nM[3H]-二氢心得舒和75mg/ml大鼠皮质膜。

通过用冰冷的测定缓冲液快速过滤到已经在测定缓冲液中浸泡 了15分钟的GF/C滤膜(Brandel，Gainthersburg，MD)上终止结合反 应。首先用3ml冷的测定缓冲液(4℃)稀释该反应物，然后抽吸到滤 膜上，随后洗涤3×3ml。将滤片置于含有5ml ScmtiSafe 50％(Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)的7-ml聚丙烯闪烁瓶中并计数过夜。

用适宜的官能团和结构修饰可降低β-肾上腺素能的活性。用标 准技术可以测定β-肾上腺素能受体活性和对β-肾上腺素能受体的结 合。例如，见Riva等.，Mol.Pharmacol.36：201-210，1989。

在本发明的一个实施方案中，用前面描述的β-肾上腺素能受体 结合测定方法测量β-肾上腺素能受体时，所述钙阻滞化合物的Ki≥ 0.1uM。在另外的实施方案中，用β-肾上腺素能受体测定化合物钙 阻滞化合物的Ki≥1.0uM和Ki≥10.0uM。

用下列实施例说明本发明，但不限制本发明的实施方案。

                    实施例

                    实施例1 制备(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1- 二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐 a)5-硝基-2-甲氧基苄腈

在回流下，将2-氰基-4-硝基苯酚(3.5g，21mmol)、K2CO3(5.9g， 42mmol)及MeI(9.08g，64mmol)的丙酮(50ml)混合物加热过夜。将该 混合物冷却并浓缩，用水溶解、搅拌、过滤黄色固体，空气干燥(3.0g， 79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 4.08(s，3H)，7.12(d，J＝9.2Hz， 1H)，8.5(m，2H)。 b)5-氨基-2-甲氧基苄腈

在回流下，将从上述实施例1(a)得到的化合物(8.5g，47.7mmol)、 铁粉(13.3g，238.6mmol)和NH4Cl(1.3g，23.9mmol)的EtOH/H2O(100ml， 9∶1)混合物加热2小时。趁热过滤该混合物。浓缩滤液，将残余物溶 于水中，搅拌并过滤，得到褐色固体，在空气中干燥得到5.0g(71％) 上述命称的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 4.08(s，3H)，5.50(s， 2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.50(m，2H)。 c)2-甲氧基-5-[[N-4-甲基苯基]磺酰基]氨基苄腈

向从实施例1(b)得到的化合物(2.0g，13.6mmol)和Et3N(1.44g， 14.7mol)在CH2Cl2(20ml)中的搅拌混合物中加入对甲苯磺酰氯(2.72g， 14.7mmol)。于室温搅拌过夜后，浓缩该混合物，将残余物溶解于水 中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4脱水，过滤，浓缩， 用Et2O研磨，得到2.5g(60％)上述名称的化合物，灰白色一种灰白色 固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.48(s，3H)，3.95(s，3H)，6.80(d，J ＝9.1Hz，2H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.52(d，J＝9.1Hz， 2H)，9.55(s，1H)。 d)2-甲氧基-5-[[N-4-甲基苯基]磺酰基-N-苄基]氨基苄腈

向NaH(用己烷预洗，60％的油液，0.15g，3.6mmol)的DMF(20ml) 的搅拌悬浮液中分批加入实施例1(c)的化合物(1.0g，3.3mmol)。于室 温下搅拌反应物1小时后，加入苄基溴(0.6g，3.4mmol)，于室温下继 续搅拌反应物过夜。用水骤冷混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水 洗涤有机萃取物，用MgSO4脱水并浓缩，得到0.7g(58％)上述名称的 化合物，一种棕色的固体。1H  NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.49(s，3H)， 3.87(s，3H)，4.68(s，2H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.01(d，2.7Hz，1H)， 7.25(m，7H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)。 e)2-羟基-5-[[N-4-甲基苯基]磺酰基-N-苄基]氨基苄腈

于130℃，将实施例1(d)的化合物(0.70g，1.7mmol)、PhSiMe3(0.41g， 2.6mmol)和碘(0.67g，2.6751mmol)的混合物加热3小时。将混合物冷 却，并加入饱和的NaHSO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗 涤有机萃取物，用MgSO4脱水、过滤、浓缩并通过快速柱层析 (40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，一种浅棕色的固体(0.20g， 30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.49(s，3H)，4.68(s，3H)，6.80(d，J ＝9.1Hz，2H)，7.0l(d，2.7Hz，1H)，7.25(m，7H)，7.50(d，J＝9.1Hz， 2H)。 f)2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯基缩水甘油

将实施例1(e)的化合物(0.20g，0.5mmol)、K2CO3和2R-(-)-缩水 甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2R-(-)-glycidyl-3-nitrobenzenesulfonate)(0.16g， 0.6mmol)在丙酮(5ml)中的混合物回流24小时。将混合物冷却并浓缩， 将残余物溶解于水中，并用乙酸乙酯萃取(3x)。用饱和的NaHCO3和 盐水洗涤有机层，用MgSO4脱水、过滤、浓缩，并通过快速柱层析 (35％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.148g，65％)，一种灰白色 的泡沫状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.29(s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz， 1H)，2.95(t，J＝4.5Hz，1H)，3.40(m，1H)，4.10(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)， 4.43(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.01 (d，2.7Hz，1H)，7.25(m，7H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)。 g)N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基] 丙基-1，1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺盐酸盐

在回流下，将实施例1(f)的化合物(0.145g，0.3mmol)、LiClO4(0.10g， 0.6mmol)和4-甲氧基苯基-1，1-二甲基(0.07g，0.4mmol)在无水乙睛(5ml) 中的混合物加热24小时。将混合物冷却并浓缩。用水溶解残余物并 用乙酸乙酯萃取(3x)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4脱 水、过滤、浓缩，并通过快速柱层析(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到 一种无色的油状物，将该油状物在甲醇中搅拌并加入4M HCl，然后 浓缩并在乙醚中研磨，得到标题化合物(0.120g，60％)，一种灰白色的 固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.42(s， 3H)，2.64(s，2H)，3.10(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝7.2，14.4Hz， 1H)，3.34(s，3H)，3.71(s，3H)，4.21(m，2H)，4.30(m，1H)，4.63(s，2H)， 6.90(d，J＝7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)， 7.33(m，5H)，7.63(d，J＝7.3Hz，2H)，8.06(s，1H)，MS(M+1，m/z)： 614.4。C35H39N3O4SHCl1.25H2O的分析计算值：C 62.48，H 6.21，N6.24；实测值：C 62.44，H 6.30，N 6.25。

                         实施例2 制备(R)-3-[2-氰基-4-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2- (4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐 a)2-羟基-5-N-[[4-甲基苯基]磺酰基]氨基苄腈

在130℃，将实施例1(d)的化合物(0.50g，1.6542mmol)、 PhSiMe3(0.40g，2.5mmol)和碘(0.63g，2.5mmol)的混合物加热3小时。 将混合物冷却，并加入饱和的NaHSO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，用 水和盐水洗涤有机萃取物，用MgSO4脱水、过滤、浓缩并通过快速 柱层析(40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.25g，51％)，一种浅 黄色的固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.49(s，3H)，4.68(s，2H)， 6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.01(d，2.7Hz，1H)，7.25(m，7H)，7.50(d，J＝ 9.1Hz，2H)，9.55(s，1H)。 b)2-氰基-4-N-[4-甲基苯基]磺酰基]氨基]苯基缩水甘油

将实施例2(a)的化合物(0.25g，0.8mmol)、K2CO3(0.12g，0.9mmol) 和2 R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.2g，0.9mmol)在丙酮(5ml)中 的混合物回流24小时。将混合物冷却并浓缩，将残余物溶解于水中， 并用乙酸乙酯萃取(3x)。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤有机萃取物， 用MgSO4脱水、过滤、浓缩并通过快速柱层析(60％EtOAc/己烷)纯化， 得到标题化合物(0.15g，65％)，一种灰白色的泡沫状物。1H NMR (400MHz，CDCl3)：d 2.29(s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.95(t，J＝ 4.5Hz，1H)，3.40(m，1H)，4.10(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.43(dd，J＝2.6， 11.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.01(d，J＝9.3Hz，1H)， 7.25(m，2H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)，9.55(s，1H)。 c)N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯基]磺酰基]氨基]苯氧 基]丙基-1，1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺盐酸盐

在回流下，将实施例2(b)的化合物(0.22g，0.8mmol)、LiClO4(0.21g， 0.15mmol)和4-甲氧基苯基-1，1-二甲基乙胺(0.16g，0.9mmol)在无水乙 睛(5ml)中的混合物加热24小时。将混合物冷却并浓缩。用水溶解残 余物，并用乙酸乙酯萃取(3x)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用 MgSO4脱水、过滤、浓缩并通过快速柱层析(3％MeOH/CH2Cl2)纯化， 得到一种无色的油状物，将该油状物在甲醇中搅拌并加入4M HCl， 然后浓缩并在乙醚中研磨，得到标题化合物(64mg，16％)，一种黄色 的泡沫状物。1H  NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)， 2.64(s，2H)，3.10(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)， 3.34(s，3H)，3.71(s，3H)，4.21(m，2H)，4.30(m，1H)，5.90(d，J＝7.6Hz， 1H)，6.90(d，J＝7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz， 1H)，7.33(m，5H)，7.63(d，J＝7.3Hz，2H)，8.06(s，1H)，10.47(s，1H)。 MS(M+1，m/z)：524.4。C28H33N3O5SHCl分析计算值：C 60.05，H 6.11， N 7.50；实测值：C 60.40，H 6.30，N 7.25。

                      实施例3 制备(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1- 二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐 a)2-甲氧基-5-[[N-4-甲基苯基]磺酰基-N-苄基]氨基苄腈

向NaH(用己烷预洗，60％的油液，0.08g，1.9mmol)的THF(15ml) 的搅拌悬浮液中分批加入实施例1(c)的化合物(0.50g，1.6mmol)。于 室温下搅拌1小时后，加入碘甲烷(0.28g，1.9mmol)，并回流4小时。 将混合物冷却并用水溶解，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取 物，用MgSO4脱水、浓缩得到标题化合物(0.45g，86％)，一种黄色的 固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.49(s，3H)，3.10(s，3H)，3.87(s， 3H)，6.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(d，2.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.45(m，3H)。 b)2-羟基-5-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苄腈

在130℃，将实施例3(a)的化合物(0.45g，1.4mmol)、PhSiMe3(0.42g， 2.8mmol)和碘(0.72g，2.8mmol)的混合物加热3小时。将混合物冷却， 并加入饱和的NaHSO3水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有 机萃取物，用MgSO4脱水、过滤、浓缩并通过快速柱层析(40％EtOAc/ 己烷)纯化，得到标题化合物(0.214g，50％)，一种浅黄色的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.49(s，3H)，3.10(s，3H)，6.92(d，J＝9.1Hz， 1H)，7.11(d，2.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(m，3H)。 c)2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯基缩水甘油

将实施例3(b)的化合物(0.2g，0.7mmol)、K2CO3(0.20g，1.4mmol) 和2 R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.2g，0.7mmol)在丙酮(5ml)中 的混合物回流24小时。将混合物冷却并浓缩，将残余物溶解于水中， 并用乙酸乙酯萃取(3x)。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤有机萃取物， 用MgSO4脱水、过滤、浓缩，得到标题化合物，一种褐色的固体(0.24g， 95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.44(s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)， 2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.15(s，3H)，3.42(m，1H)，4.12(dd，J＝5.4， 11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.1Hz，1H)，7.13 (d，J＝2.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(m，3H)。 d)(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二 甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐

在回流下，将实施例3(c)的化合物(0.24g，0.7mmol)、LiClO4(0.092g， 0.7mmol)和4-甲氧基苯基-1，1-二甲基乙胺(0.12g，0.7mmol)在无水乙睛 (5ml)中的混合物加热24小时。将混合物冷却并浓缩，用水溶解残余 物，并用乙酸乙酯萃取(3x)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4 脱水、过滤、浓缩并通过快速柱层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到 一种灰白色的泡沫状物，将该泡沫状物在甲醇中搅拌并加入4M HCl， 然后浓缩并在乙醚中研磨，得到标题化合物(0.20g，55％)，一种灰白 色的固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)， 2.41(s，3H)，2.64(s，2H)，3.10(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝7.2， 14.4Hz，1H)，3.08(s，3H)，3.78(s，3H)，3.98(m，1H)，4.20(t，J＝7.2Hz， 2H)，4.60(s，1H)，6.80(d，J＝10.8Hz，2H)，6.95(d，J＝10.8Hz，1H)，7.06 (d，J＝10.8Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝10.8Hz，2H)，7.36 (d，J＝10.8Hz，1H)，7.41(d，J＝10.8Hz，2H)。MS(M+1，m/z)：524.4。 C29H35N3O5SHCl分析计算值：C 60.67，H 6.32，N 7.32；实测值：C 60.40， H 6.30，N 7.50。

实施例4 制备(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐 a)5-氨基-2-氟苄腈

在回流下，将5-硝基-2-氟苄腈(10g，60.2mmol)、铁粉(17g，0.3mol) 和NH4Cl(1.7g，30mmol)在EtOH/H2O(100ml，9∶1)中的混合物加热2小 时。趁热过滤该混合物。浓缩滤液，将残余物溶解于水中、搅拌、 过滤，在空气中干燥，得到标题化合物，一种褐色的固体(5.0g，71％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 5.54(s，2H)，6.85(m，2H)，7.16(t，J＝ 8.1Hz，1H)。 b)2-氟-5-[N-甲磺酰基]氨基苄腈

向搅拌的、冷却的(0℃)实施例4(a)化合物(5.0g，36.7mmol)和 Et3N(3.9g，38.5mol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(4.42g， 38.5mmol)。于室温下在搅拌过夜后，用水骤冷混合物，并用乙醚萃 取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4脱水并过滤，然后浓 缩，得到标题化合物，一种棕色的固体(6.8g，87％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：d 3.10(s，3H)，7.50(m，2H)，7.76(t，J＝8.1Hz，1H)，10.4(s， 1H)。 c)2-氟-5-[[N-甲基]磺酰基-N-苄基]氨基苄腈

向NaH(用己烷预洗，60％的油液，0.20g，4.7mmol)的DMF(15ml) 搅拌悬浮液中分批加入在氟苄腈中的实施例4(b)化合物(1.0g， 4.7mmol)。于室温下搅拌1小时后，加入苄基溴(0.80g，4.7mmol)并搅 拌过夜，用水骤冷，并用乙醚萃取，用盐水洗涤，用MgSO4脱水、 浓缩并通过快速柱层析(50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，一 种橙色的油状物(1.03g，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 3.05(s， 3H)，4.80(s，2H)，7.20(m，6H)，7.50(m，2H)。 d)2-羟基-5-[N-苄基-N-甲磺酰基]氨基苄腈

在回流下，将实施例4(c)化合物(2g，6.7mmol)、KOAc(1g， 10.1mmol)和18-冠-6醚(2.7g，10.17mmol)在MeCN(30ml)中的混合物 加热24小时。将混合物冷却，并加入20ml 1N NaOH，于室温下搅 拌48小时，然后浓缩并用乙醚萃取(弃去)。将水层酸化并用乙酸乙 酯萃取，用MgSO4脱水并浓缩，得到标题化合物，一种橙色的泡沫 状物(1.2g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 3.05(s，3H)，4.75(s， 2H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31(m，7H)。 e)2-氰基-4-[[N-苄基-N-甲磺酰基]氨基]苯基缩水甘油

在回流下，将实施例4(d)的化合物(1.1g，3.8mmol)、K2CO3(1.06g， 7.6mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.0g，3.8mmol)在丙酮 (20ml)中的混合物加热24小时。将混合物冷却并浓缩，将残余物溶 解于水中并用乙酸乙酯萃取(3x)。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤有机 萃取物，用MgSO4脱水，然后过滤并浓缩，得到标题化合物，一种 黄色的固体(1.4g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.85(t，J＝4.5Hz， 1H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.00(s，3H)，3.40(m，1H)，4 05(dd，J＝5.4， 11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，4.79(s，2H)，6.97(d，J＝ 9.1Hz，1H)，7.24(m，5H)，7.37(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.6， 1H)。 f)(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2- (4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐

在回流下，将实施例4(e)的化合物(0.50g，1.4mmol)、LiClO4(0.19g， 1.4mmol)和4-甲氧基苯基-1，1-二甲基乙胺(0.25g，1.4mmol)在无水乙睛 (5ml)中的混合物加热24小时。将混合物冷却并浓缩。用水溶解残余 物并用乙酸乙酯萃取(3x)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4脱水、过滤、浓缩并通过快速柱层析(4％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到 一种黄色的泡沫状物，将该泡沫状物在甲醇中搅拌并加入4M HCl， 然后浓缩并在乙醚中研磨，得到标题化合物，一种黄色的泡沫状物 (0.70g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)， 2.41(s，3H)，2.64(s，2H)，3.10(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝7.2， 14.4Hz，1H)，3.08(s，3H)，3.78(s，3H)，3.98(m，1H)，4.20(t，J＝7.2Hz， 2H)，4.60(s，1H)，6.80(d，J＝10.8Hz，2H)，6.95(d，J＝10.8Hz，1H)，7.06 (d，J＝10.8Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝10.8Hz，2H)，7.36 (d，J＝10.8Hz，1H)，7.41(d，J＝10.8Hz，2H)。MS(M+1，m/z)：524.4。 C29H35N3O5SHCl分析计算值：C 60.67，H 6.32，N 7.32；实测值：C 60.40， H 6.30，N 7.50。

                          实施例5 制备(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐 a)2-甲氧基-5-[[N-甲基]磺酰基]氨基苄腈

按照实施例4(b)的方法，制备得到标题化合物，一种褐色的固 体(2.50g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 3.02(s，3H)，3.95(s，3H)， 7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，9.60(s， 1H)。 b)2-甲氧基-5-[N-甲基-N-甲磺酰基]氨基苄腈

按照实施例3(a)的方法，制备得到标题化合物，一种黄色的固 体(0.44g，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：dδ3.02(s，3H)，3.25(s， 3H)，3.95(s，3H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(s， 1H)。 c)2-羟基-5-[N-甲基-N-甲磺酰基]氨基苄腈    

按照实施例3(b)的方法，制备得到标题化合物，一种褐色的固 体(0.068g，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 3.02(s，3H)，3.25(s， 3H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(s，1H)。 d)2-氰基-4-[[N-甲基-N-甲磺酰基]氨基]苯基缩水甘油

按照实施例3(c)的方法，制备得至标题化合物，一种棕色的油 状物(0.083g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 2.45(s，3H)，2.85(t，J ＝4.5Hz，1H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.00(s，3H)，3.40(m，1H)，4.05(dd， J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.1Hz， 1H)，7.45(m，2H)。 e)(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例3(d)的方法，制备得到标题化合物，一种褐色的固 体(0.07g，48％)。MS(M+1，m/z)：462.2。C23H31N3O5SHClH2O分析计 算值：C 53.52，H 6.64，N 8.13；实测值：C 53.39，H 6.38，N 7.94。

                     实施例6 制备(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲磺酰氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧 基苯基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐

于室温下，用10％Pd/C(0.07g)将实施例4(f)的化合物(0.30， 0.5mmol)的甲醇(5ml)溶液氢化过夜。过滤除去催化剂，浓缩滤液， 并通过快速柱层析(7％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到一种黄色的油状物， 将该油状物溶解于甲醇中并加入4M HCl的p-二噁烷溶液，浓缩该混 合物并在乙醚中研磨，得到标题化合物，一种黄色的泡沫状物(0.08g， 32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，2.62(s， 2H)，2.82(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，2.97(s， 3H)，3.77(s，3H)，3.95(m，1H)，4.09(d，J＝7.2Hz，2H)，6.80(d，J＝ 10.8Hz，2H)，7.05(d，J＝10.8Hz，1H)，7.08(d，J＝10.8Hz，2H)，7.42(m， 2H)。MS(M+1，m/z)：448.3。C22H29N3O5SHCl2H2O分析计算值： C 51.10，H 6.62，N 8.12；实测值：C 50.86，H 6.42，N 7.90。

                     实施例7 制备(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐

在回流下，将实施例4 e的化合物(0.36g，1mmol)、LiClO4(0.14g， 1mmol)和1，1-二甲基-2-[2-萘基]乙胺(0.2g，1mmol)在无水乙睛(8ml)中 混合物加热24小时。将混合物冷却并浓缩，用水溶解残余物并用 乙酸乙酯萃取(3x)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4脱水、 过滤、浓缩并通过快速柱层析(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化 合物，一种黄色的泡沫状物(0.40g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.81(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，2.85(d，J＝ 3.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.96(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，4.04 (d，J＝7.2Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(m，11H)， 7.55(s，1H)，7.80(m，2H)。MS(M+1，m/z)：468.2。C32H35N3O4SH2O分析计算值：C 66.75，H 6.47，N 7.29；实测值：C 66.84，H 6.20，N7.50。

                        实施例8 制备(R)-3-[2-氰基-4-[N-[甲磺酰基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘 基)乙氨基]-丙-2-醇盐酸盐

于室温下，用10％Pd/C(0.06g)将实施例7(a)的化合物(0.20， 0.3mmol)的甲醇(5ml)溶液氢化过夜。过滤除去催化剂，浓缩滤液并 通过快速柱层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到一种黄色的油状物， 将该油状物溶解于甲醇中并加入4M HCl的p-二噁烷溶液，浓缩该混 合物并在乙醚中研磨，得到标题化合物，一种黄色的固体(0.08g， 44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.81(dd，J ＝7.2，14.4Hz，1H)，2.85(d，J＝3.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.96(dd，J＝7.2， 14.4Hz，1hr)，3.91(m，1H)，4.04(d，J＝7.2Hz，2H)，6.95(d，J＝7.2Hz， 1H)，7.27(m，6H)，7.55(s，1H)，7.80(m，2H)。MS(M+1，m/z)：468.2。 C25H29N3O4SHCl0.25H2O分析计算值：C 55.60，H 6.34，N 7.70；实测 值：C 55.60，H 6.20，N 7.50。

                        实施例9 制备N-[(R)-2-羟基-3-(2-氰基-3-氮苯氧基)-丙基]-1，1-二甲基-2-苄氧基 乙胺

向0℃的NaH(0.8g，33.7mmol)的DMF(15ml)混合物中，缓慢地 加入3-氨基-3-甲基丙醇。在0℃搅拌3小时后，使反应混合物温度 升至室温并缓慢地加入苄基溴(5.76g，33.7mmol)，然后在室温再搅拌 18小时。加入水(150ml)终止反应，然后用乙醚(3×100ml)萃取胺。合 并有机层并用饱和的NaCl水溶液(100ml)洗涤，用硫酸钠脱水并真空 浓缩。通过短程蒸馏纯化残余物，得到2.1g的标题化合物。GC/EI- MS m/z(rel.Int.)179(M+，.0)，92(6)，91(75)，88(8)，77(11)，65(26)，62 (6)，58(100)，57(6)，51(7)，43(5)，42(17)，41(10)。

                         实施例10 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二 丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐 a)制备2-氰基-4-(N，N-二丙基氨基羰基)甲氧基苯酚

将3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5g，26mmol Lancaster)溶解于 100ml甲醇中，并且在室温下用1M NaOH水溶液(52ml，52mmol)处 理5小时。将反应液蒸发至原体积的一半，然后用3N HCl水溶液酸 化并用CHCl3萃取，用无水MgSO4脱水、过滤并蒸发，得到3.5g相 应的酸，不用进一步纯化。

将上步获得的产物(3g，16.9mmol)溶解于40ml苯和1ml DMF中， 并用草酰氯(1.52ml，17.4mmol)处理。在室温下搅拌该反应混合物1.5 小时。使反应温度降至0℃，并用DIEA(4.55ml，26.1mmol)处理，然 后将其分为四等份。一份(6.33ml)用二丙胺(880ul，6.33mmol)处理， 然后在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用盐水洗涤、 用无水MgSO4脱水，然后过滤并蒸发。通过快速层析(硅胶5％MeOH 的CHCl3溶液)纯化，得到820mg上述名称的化合物。1H NMR(CDCl3， 250MHz)：d 7.6-7.3(2H，m)，7.02(1H，d)，3.97(3H，s)，3.4-3.2(4H，m)， 1.6(4H，br s)，0.9-0.8(6H，m)。 b)制备2-氰基-4-(N，N-二丙基氨基羰基)苯酚

将得自上述实施例10(a)的化合物(820mg，3.1mmol)溶解于40ml 的可力丁中，并用LiI(845mg，6.31mmol)处理，然后在回流下搅拌16 小时。将反应液倾入3N HCl中，用乙酸乙酯萃取、用无水MgSO4脱水，然后过滤并蒸发，得到630mg(2.04mmol)上述名称的化合物， 其中含有约20％未反应的甲基醚。1H NMR(CDCl3，250MHz)：d 7.6-7.3 (2H，m)，7.02(1H，d)，3.4-3.2(4H，m)，1.6(4H，br s)，0.9-0.8(6H，m)。 c)制备[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)]苯基R-缩水甘油基醚

在回流下，将实施例10(b)的化合物(470mg，2.04mmol)、 K2CO3(563mg，4.08mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯 (528mg，2.04mmol)在丙酮(30ml)中加热18小时。在真空下浓缩溶剂 至原体积的一半，然后倾入水中并用乙酸乙酯萃取。脱水(MgSO4)合 并有机萃取物、蒸发。通过柱层析(硅胶80％EtOAc/己烷)纯化残余物， 得到标题化合物，一种澄清的油状物。1H NMR(CDCl3，250MHz)：d 7.6-7.3(2H，m)，7.02(1H，d)，4.47-4.41(1H，d的d)，4.13-4.08(1H，m)， 3.4-3.2(5H，m)，2.86-2.83(2H，m)，1.6(4H，br s)，0.9-0.8(6H，m)。 d)制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N- 二丙基氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇

在回流下，将实施例10(c)化合物(380mg，2.1mmol)和高氯酸锂 (426mg，4.02mmol)的乙醇(25ml)溶液加热12小时。蒸发反应液并通 过快速柱层析(硅胶，5％MeOH的CHCl3溶液)纯化，得到上述名称 的化合物的游离碱。将该产物溶解于二氯甲烷中，并用1摩尔当量 的1N HCl/甲醇处理。加入乙醚后，形成结晶，收集结晶并在真空下 干燥，得到150mg标题化合物。ESMS[M+H]+＝482，1H NMR(CDCl3， 360MHz于300K)：d 7.7-7.76(2H，m)，7.2-7.1(3H，m)，6.9-6.8(2H，m)， 4.3-4.2(4H，m)，3.76(3H，s)，3.5-3.1(6H，m)，2.95(2H，s)，1.7-1.5(4H， m)，1.3(6H，d)，0.9-0.7(6H，m)。

                        实施例11 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-丙氨 基)苯氧基]-丙-2-醇 a)制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-丙 氨基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例10所描述的方法，但是用丙胺代替实施例10(a)中的 二丙胺，制备得到7mg标题化合物。ESMS[M+H]+＝440，1H NMR (CDCl3，360MHz)于300K d 7.7-7.76(2H，m)，7.2-7.1(3H，m)，6.9-6.8 (2H，m)，4.3-4.2(4H，m)，3.76(3H，s)，3.5-3.1(4H，m)，2.95(2H，s)，1.7- 1.5(2H，m)，1.3(6H，d)，0.9-0.7(3H，m)。

                    实施例12 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶 基羰基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐 a)制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌 啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇

按照实施例10所描述的方法，但是用哌啶代替实施例10(a)中的 二丙胺，制备得到150mg标题化合物。ESMS[M+H]+＝467，1H NMR (CDCl3，360MHz于300K)：d 7.6-7.75(2H，m)，7.1-7.0(3H，m)，6.8-6.7 (2H，m)，4.13-3.91(3H，m)，3.76(3H，s)，2.95-2.8(2H，m)，2.62(2H，m)， 1.6-1.5(6H，m)，1.03(6H，d)。

                         实施例13 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-吗 啉基(morpholynyl)羰基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐 a)2，3-二氯-4-溴苯甲醚

用Wyrick，S.D.；Smith，F.T.；Kemp，W.E.；Grippo，A.A.Journal of Medicinal Chemistry，1987，第30卷，No.10P中的方法，对2，3-二氯 苯甲醚(Aldrich，1.0g，5.65mmol)进行溴化，得到729mg(50％)标题化 合物，一种白色的固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)：d 7.51(d，J＝8.5Hz， 1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，3.92(s，3H)。 b)2，3-二氯-4-(吗啉代羰基)苯甲醚

将实施例13(a)的化合物(150mg，0.59mmol)溶解于DMF(8ml)中 并加入吗啉(0.52ml，5.9mmol)。将氩通入该溶液5分钟，随后通入CO5分钟。加入四三苯磷钯(O)(75mg，0.065mmol)，再通入CO 5分钟。 在110℃、CO下(气囊)，搅拌该混合物4小时。在减压条件下蒸发 DMF，然后与二甲苯共沸。通过快速层析(硅胶，2.5×20.5cm 50％EtOAc/ 己烷)纯化残余物，得到90mg(53％)标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)：d 7.19(d，J＝9.5Hz，1H)，6.92(d，J＝9.5Hz，1H)，3.94(s，3H)， 3.93-3.83(m，1H)，3.81-3.74(m，3H)，3.74-3.56(m，2H)，3.34-3.18(m， 2H)。 c)2，3-二氯-4-(吗啉代羰基)苯酚

按照I T.Harrison J.C.S.Chem.Comm.，1969，第616页中的方法， 将实施例13(b)的化合物(76mg，0.26mmol)进行去甲基化，得到标题化 合物，一种棕色油状的粗产物，未经纯化可直接用于下一步。1H NMR (400MHz，CDCl3)：d 7.07(d，J＝10.5Hz，1H)，7.03(d，J＝10.5Hz，1H)， 3.92-3.82(m，1H)，3.82-3.72(m，3H)，3.72-3.55(m，2H)，3.36-3.19(m， 2H)。 d)2，3-二氯-4-(N-吗啉代羰基)苯基缩水甘油基醚

回流下，将实施例13(c)的化合物(72mg)、2R-(-)-缩水甘-3-硝基 苯磺酸酯(85mg，0.33mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)在丙酮中搅拌 14小时。将反应混合物冷却、过滤并蒸发，通过快速层析(硅胶， 2.5×17.5cm，50％-70％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到42mg(49％) 标题化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)：d 7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95 (dd，J＝7.9，7.2Hz，1H)，4.46-4.31(m，1H)，4.08-3.98(m，1H)，3.95-3.85 (m，1H)，3.85-3.72(m，3H)，3.72-3.53(m，2H)，3.46-3.36(m，1H)，3.36- 3.15(m，2H)，3.00-2.78(m，2H)。 e)(R)-1-[1，1-二乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-吗啉 代羰基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐

将实施例13(d)的化合物(42mg，0.127mmol)和1，1-二甲基-2-(4-甲 氧基苯基)乙胺(28mg，0.156mmol)溶解于CH3CN(10ml)中，加入LiClO4(21mg，0.197mmol)，并在回流下搅拌该混合物18小时。在真空下浓 缩该混合物，并通过快速层析(硅胶，2.5×17.5cm，200ml 5％ MeOH/CHCl3，100ml10％MeOH/CHCl3)纯化残余物，得到55mg(85％) 标题化合物的游离碱。通过将该物质溶解在CH2Cl2中，然后用105ul HCl的甲醇溶液处理、然后首先蒸发除去CH2Cl2随后蒸发除去己烷， 从而将该物质转化为相应的盐酸盐。 MS(ES)m/e 511.2[M+H]+；1H NMR(360MHz，DMSO/TFA)：d 8.58(m，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)， 4.30-4.11(m，3H)，3.76(s，3H)，3.73-3.61(m，4H)，3.58-3.51(m，2H)， 3.40-3.28(m，1H)，3.21-3.07(m，3H)，2.92(s，2H)，1.23(s，6H)。

                   实施例14 制备(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基- 2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇 a)2-甲氧基-5-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基苄腈

向2-甲氧基-5-氨基苄腈(2g，12.34mmol)和吡啶(1.28g，16.2mmol) 在无水CH2Cl2(20ml)中的搅拌混合物中加入4-吗啉碳酰氯(2.42g， 16.2mmol)。在室温下搅拌24小时后，用CH2Cl2稀释该混合物，并 用水和盐水洗涤，然后用MgSO4脱水并浓缩，得到一种橙色的固体 (3.04g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 3.23(t，J＝4.9Hz，4H)， 3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz， 1H)，8.01(s，1H)。 b)2-甲氧基-5-[N-甲基-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基]苄腈

向NaH(60％，用己烷预洗，0.2g，4.98mmol)的无水DMF(10ml)的 搅拌悬浮液中加入实施例14a产物(1g，3.8mmol)。在室温下搅拌1小 时后，加入碘甲烷(1.62g，11.5mmol)并搅拌过夜，用水溶解，并用乙 酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用MgSO4脱水并浓缩，得到 棕色的油状物(1.0g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 2.95(s，3H)， 3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，6.89(d，J＝ 9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。 c)2-羟基-5-[N-甲基-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基]苄腈

按照实施例1e的方法，制备得到标题化合物，一种黄色的油状 物(0.33g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 2.95(s，3H)，3.23(t，J ＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝ 9Hz，1H)，8.01(s，1H)。 d)2-氰基-5-[N-甲基-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基]苯基缩水甘油

按照实施例1f的方法，制备得到标题化合物，一种棕色的油状 物(0.23g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 2.85(t，J＝4.5Hz，1H)， 2.95(s，3H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.42(m，1H)， 3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.12(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝5.4， 11.4Hz，1H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。 e)合成(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基 -2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇

按照实施例7的方法，制备得到标题化合物，一种灰白色的泡 沫状物(0.6g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 1.09(s，3H)，1.11 (s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23 (t，J＝4.9Hz，4H)，3.42(m，1H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.12(dd，J＝5.4， 11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27 (m，5H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.67(s，1H)，7.76(d，J＝ 7.2Hz，1H)。MS(m+1，m/z)：417.6，C30H36N4O41.5H2O分析计算值： C 66.28，H 7.23，N 10.3；实测值：C 66.61，H 6.96，N 9.92。

                    实施例15 N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基 苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐 a)(2，3-二氯-4-甲氧基)苯磺酰氯

在H.Harada等.Chem pharm Bull(1987)35(8)3195-3214的方法 中，采用2，3-二氯苯甲醚(Aldrich，9.0g，50.8mmol)，制备得到标题化 合物，一种白色的固体(13.3，95％)。 b)N，N-二丙基-(2，3-二氯-4-甲氧基)苯磺酰胺

将实施例15(a)的化合物(8.0g，29.0mmol)溶解于CH2Cl2(200ml) 中，并在-20℃加入二丙胺(11.9ml，87.1mmol)的EtOH(40ml)溶液。移 去冰浴，并搅拌该混合物1.5小时。将该混合物倾入水中，并用CH2Cl2萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物。在真空下浓缩萃取物并 与甲苯共沸，得到标题化合物，一种浅棕色的油状物(9.8g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.05(d，J＝10Hz，1H)，6.92(d，J＝10Hz，1H)， 4.00(s，3H)，3.23(t，J＝8，17Hz，4H)，1.52(m，4H)，0.83(t，J＝8，13Hz， 6H)。 c)N，N-二丙基-2，3-二氯-4-羟基苯磺酰胺

将实施例15(b)的化合物(10.0g，29.4mmol)、碘(14.9g，58.8mmol) 和三甲基苯基硅烷(15.1ml，88.2mmol)一起搅拌并加热至110℃ 18小 时。将该混合物倾入Na2S2O3水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4脱水并在真空下浓缩至干，通过柱层析(硅胶，40％EtOAc/己烷)纯化 残余物，得到一种澄清的油状物(9.2g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)： d 7.98(d，J＝10Hz，1H)，7.05(d，J＝10Hz，1H)，6.29(bs，1H)，3.24(t，J＝ 9，18Hz，4H)，1.56(m，4H)，0.84(t，J＝8，14Hz，6H)。 d)[2，3-二氯-4-(N，N-二丙基氨磺酰基)]苯基缩水甘油基醚

将实施例15(c)的化合物(5.0g，15.3mmol)、K2CO3(6.4g，46.0mmol) 和(2R)-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(5.6g，15.3mmol)在丙酮(250ml) 中加热至回流18小时。在真空下浓缩溶剂至原体积的一半，然后倾入 水中并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用MgSO4脱水并蒸发， 通过柱层析(硅胶，40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物， 一种澄清的油状物(4.9g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.04(d，J ＝8Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，4.45(dd，J＝1，9Hz，1H)，4.11(dd，J＝ 7，11Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.24(t，J＝9，18Hz，4H)，2.97(m，1H)，2.87(m， 1H)，1.52(m，4H)，0.84(t，J＝6，14Hz，6H)。 e)N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧 基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

将实施例15(d)的化合物(1.6g，4.2mmol)、1，1-二甲基-2-(4-甲氧基 苯基)乙胺(0.75g，4.2mmol)和LiClO4(0.89g，8.4mmol)溶解于 CH3CN(150ml)中，并回流18小时。在真空下浓缩该混合物并通过柱 层析(硅胶，8％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，一种白色的 固体(1.0g，44％)。通过加入1.7ml 1M HCl的MeOH溶液、搅拌5分 钟、在真空下浓缩并与甲苯、然后与CH2Cl2共沸，将其转化为盐酸 盐。MS(ES)m/e 561.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 9.94(bs， 1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)， 6.86(d，J＝7Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(s， 3H)，3.68(m，2H)，3.43(bs，1H)，3.23(t，J＝7，14Hz，4H)，3.12(m，2H)， 1.50(q，J＝5，13Hz，4H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，0.83(t，J＝8，13Hz， 6H)。

                 实施例16 N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(2，3-二氯 苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

按照实施例15的方法，但是用1，1-二甲基-2-(2，3-二氯苯基)乙胺 代替1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，制备得到标题化合物(33mg)。 MS(ES)m/e 599.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.01(d，J＝ 10Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，6.94(d，J＝10Hz，1H)， 4.60(bm，1H)，4.18(m，2H)，3.34(d，J＝11Hz，1H)，3.23(t，J＝7Hz，4H)， 3.18(d，J＝12Hz，1H)，3.08(s，2H)，1.53(q，J＝6，13Hz，4H)，1.34(2xs， 6H)，0.84(t，J＝10Hz，6H)。

                      实施例17 N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二甲基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲 氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐 a)2-氯-6-甲氧基苄腈

将2-氯-6-氟苄腈(Aldrich，5.0g，32.1mmol)溶解于甲醇(100ml)和 NaOMe(7.4ml的25％重量比溶液，32.1mmol)中并回流18小时。浓缩 该混合物并倾入EtOAc/H2O中，用EtOAc萃取，得到标题化合物(5.3g， 59％)。 b)(2-氯-3-氰基-4-甲氧基)苯磺酰氯

按照实施例15(a)的方法，但是用实施例17(a)的化合物代替2，3- 二氯苯甲醚，制备标题化合物。 c)N-[2(R)-羟基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基-4-二甲基磺酰氨(sulfonamidyl)基) 丙基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]胺盐酸盐

按照实施例15(b)-15(e)的方法，但是用二甲胺代替二丙胺及用实 施例17(b)的化合物代替实施例15(a)的化合物，制备得到标题化合物 (21mg)。MS(ES)m/e 496.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.22 (d，J＝10Hz，1H)，7.11(m，3H)，6.82(d，2H)，4.28(m，2H)，4.20(m，1H)， 3.80(s，3H)，3.12(dd，J＝2，12Hz，1H)，2.98(dd，J＝10，12Hz，1H)，2.88(s， 6H)，2.78(s，2H)，1.18(s，6H)。

                   实施例18 N-[3-(2，3-二氯-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基 苯基)-1，1-二甲基乙胺

按照实施例15的方法，但是用吗啉代替二丙胺，制备得到标题 化合物(5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.14 (d，J＝9Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，4.76(m， 1H)，4.28(m，2H)，3.82(s，3H)，3.71(m，5H)，3.49(m，1H)，3.24(m，4H)， 3.11(m，2H)，1.52(s，3H)，1.43(s，3H)。

                     实施例19 N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲 氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

按照实施例17(c)的方法，用I.T.Harrison Chem.Comm.1969第 616页中的方法代替来自实施例I(c)的方法并且用吗啉代替二甲胺， 制备得到标题化合物(70mg)。MS(ES)m/e 538.2[M+H]+；1H NMR (400MHz，CDCl3)：d 8.20(d，J＝9Hz，1H)，7.12(m，3H)，6.81(d，J＝9Hz， 1H)，4.20-4.31(m，3H)，3.80(s，3H)，3.72(m，4H)，3.28(m，4H)，3.13(d， J＝10Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.80(s，2H)，1.18(s，6H)。

                   实施例20 N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4- 甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例19的方法，用吡咯烷代替吗啉，制备得到标题化合 物(105mg)。MS(ES)m/e 522.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.23(d，J＝9Hz，1H)，7.11(d，J＝9Hz，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，6.83(d， J＝9Hz，2H)，4.27(d，J＝4Hz，2H)，4.18(m，1H)，3.80(s，3H)，3.40(m， 4H)，3.10(dd，J＝2，10Hz，1H)，2.94(dd，J＝8，12Hz，1H)，2.75(s，2H)， 1.95(m，4H)，1.16(s，6H)。

                        实施例21 N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4- 氟苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例20的方法，用1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺代替1，1- 二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，制备得到标题化合物(35mg)。MS(ES) m/e 510.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.20(d，J＝11Hz，1H)， 1.10-7.30(m，3H)，6.99(m，2H)，4.89(m，1H)，4.03(dd，J＝2，10Hz，1H)， 3.95(dd，J＝4，12Hz，1H)，3.39(m，5H)，3.24(dd，J＝3，10Hz，1H)，1.96 (m，4H)，1.23(s，6H)。

                        实施例22 N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(2- 萘基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例20的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替1，1-二 甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，制备得到标题化合物(130mg)。MS(ES) m/e 542.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.23(d，J＝10Hz，1H)， 7.80(m，3H)，7.67(s，1H)，7.45(m，2H)，7.35(d，1H)，3.38(m，4H)，3.19 (d，J＝12Hz，1H)，3.06(m，1H)，3.04(s，2H)，1.95(m，4H)，1.37(s，6H)。

                    实施例23 N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-氟 苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例19的方法，用1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺代替1，1- 二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，制备得到标题化合物(130mg)。MS(ES) m/e 526.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.20(d，J＝9Hz，1H)， 7.22(m，2H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，7.01(d，J＝9Hz)，4.82(d，J＝7Hz， 1H)，4.68(m，1H)，4.39(m，2H)，3.73(m，4H)，3.55-3.36(m，2H)，3.27(m， 4H)，3.12(dd，J＝12，22Hz，2H)，1.45(2xs，6H)。

                        实施例24 N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(2-萘 基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例19的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替1，1-二 甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，制备得到标题化合物(100mg)。MS(ES) m/e 558.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.17(d，J＝9Hz，1H)， 7.78(m，3H)，7.65(s，1H)，7.45(m，2H)，7.33(d，J＝10Hz，1H)，7.03(d，J ＝9Hz，1H)，4.26(d，J＝3Hz，2H)，4.20(m，1H)，3.75(m，4H)，3.26(m， 4H)，3.17(dd，J＝2，12Hz，1H)，3.01(m，3H)，1.23(s，6H)。

                     实施例25 N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (2-萘基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例24的方法，用硫代吗啉代替吗啉，制备得到标题化 合物(30mg)。MS(ES)m/e 574.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.17(d，J＝9Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.66(s，1H)，7.43(m，2H)，7.32(d，J ＝9Hz，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，4.23(m，3H)，3.54(m，4H)，3.13(d，J ＝12Hz，1H)，3.02(m，3H)，2.68(m，4H)，1.26(s，6H)。

                    实施例26 N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代吗啉代氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2- (4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例19的方法，用硫代吗啉代替吗啉，制备得到标题化 合物(30mg)。MS(ES)m/e 554.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.13(d，J＝10Hz，1H)，7.02(d，J＝9Hz，2H)，6.98(d，J＝10Hz，1H)，6.76 (d，J＝9Hz，2H)，4.17(d，J＝4Hz，2H)，4.02(m，1H)，3.73(s，3H)，3.52(m， 2H)，2.97(dd，J＝2，10Hz，1H)，2.82(dd，J＝8，11Hz，1H)，2.64(m，6H)， 1.06(s，6H)。

                  实施例27 N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)环丙基氨磺酰基]苯氧基-2(R)-羟 基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例19的方法，用3-(环丙基氨基)丙腈(Transworld Chemicals)代替吗啉，制备得到标题化合物(70mg)。MS(ES)m/e 561.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.20(d，J＝Hz，1H)，7.01(d， J＝8Hz，3H)，6.74(d，J＝9Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.96(m，1H)，3.69(m， 5H)，2.94(dd，J＝3，11Hz，1H)，2.78(d，1H)，2.73(t，J＝7，12Hz，2H)，2.49 (m，1H)，1.04(s，6H)，0.62(m，2H)，0.53(m，2H)。

                   实施例28 N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)环丙基氨磺酰基]苯氧基-2(R)-羟 基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例27的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替1，1-二 甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，制备得到标题化合物(85mg)。MS(ES)m/e 581.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.17(d，J＝10Hz，1H)，7.71 (m，1H)，7.67(d，J＝9Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.38(m，2H)，7.26(d，J＝8Hz， 1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.96(m，1H)，3.69(t，J＝8，14Hz， 2H)，2.98(dd，J＝2，12Hz，1H)，2.82(m，3H)，2.74(t，J＝2，12Hz，2H)， 2.49(m，1H)，1.08(s，6H)，0.59(m，2H)，0.40(m，2H)。

                   实施例29 N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-环丙基)氨磺酰基]苯氧基-2(R)-羟基丙基]- 2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐 a)N-环丙基(2-氯-3-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰胺

通过实施例15(b)的方法，用环丙胺(Aldrich)代替二丙胺，采用 实施例17(b)的化合物制备标题化合物。 b)N-环丙基-N-苄基(2-氯-3-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰胺

将实施例29(a)的化合物(1.3g，5.0mmol)、K2CO3(0.69g，5.0mmol) 和苄基溴(0.60ml，5.0mmol)在丙酮(40ml)中回流18小时。浓缩该反应 液并倾入EtOAc/H2O中，然后用EtOAc萃取、脱水并在真空下浓缩 至干，得到标题化合物(1.8g，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：d 8.25 (d，J＝10Hz，1H)，7.39-7.20(m，5H)，6.92(d，J＝10Hz，1H)，4.58(s，2H)， 3.96(s，3H)，2.26(m，1H)，0.46(m，2H)，0.36(m，2H)。 c)N-2(R)-羟基-3-[3-氯-2-氰基-4-[(N-丙腈-N-环丙基)氨磺酰基]苯氧基 丙基]-N-[2-(2-萘基苯基)-1，1-二甲基乙基]胺盐酸盐

通过实施例24的方法，用实施例29(b)的化合物代替N-吗啉代(2- 氯-3-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰胺，制备得到标题化合物(25mg)。MS(ES) m/e 618.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.16(d，J＝10Hz，1H)， 7.70(m，3H)，7.57(s，1H)，7.36(m，4H)，7.25(m，4H)，6.88(d，J＝9Hz， 1H)，4.54(s，2H)，4.14(d，J＝3Hz，2H)，4.01(m，1H)，3.02(dd，J＝ 2，11Hz，1H)，2.87(m，3H)，2.22(m，1H)，2.11(m，6H)，0.46(m，2H)，0.33 (m，2H)。

                     实施例30 N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-环丙基)氨磺酰基]苯氧基-2(R)-羟基丙基]- 2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例29的方法，用1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺代 替1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺，制备得到标题化合物(105mg)。MS(ES) m/e 598.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.18(d，J＝9Hz，1H)， 7.36-7.13(m，5H)，7.01(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝10Hz，1H)，6.72(d，J ＝9Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.15(m，2H)，4.01(m，1H)，3.70(s，3H)，2.98 (m，1H)，2.84(d，J＝9，12Hz，1H)，2.62(s，2H)，2.22(m，1H)，1.04(s，6H)， 0.44(m，2H)，0.35(m，2H)。

                    实施例31 N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基)氨磺酰基]苯氧基- 2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例19的方法，用1-哌嗪羧酸叔丁酯(Aldrich)代替吗啉， 制备得到标题化合物(20mg)。MS(ES)m/e 637.4[M+H]+；1H NMR (400MHz，CDCl3)：d 8.15(d，J＝9Hz，1H)，7.05(m，4H)，6.77(m，3H)， 4.21(m，3H)，3.73(s，3H)，3.46(m，4H)，3.27(m，4H)，3.07(m，1H)，2.92 (m，1H)，2.72(s，2H)，1.41(s，9H)，1.12(s，6H)。

                     实施例32 N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(2-萘基)- 1，1-二甲基乙胺盐酸盐

按照实施例15的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替15(e) 中的1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，制备得到标题化合物 (157mg)。MS(ES)m/e 581.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 10.00(m，1H)，8.24(m，1H)，7.98(d，J＝10.5Hz，1H)，7.81(m，3H)，7.73 (s，1H)，7.48(m，2H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝10.5Hz，1H)，4.80 (m，1H)，4.28-4.12(m，2H)，3.55-3.30(m，2H)，3.37(s，2H)，3.23(t，J＝ 8Hz，4H)，1.53(m，10H)，0.83(t，J＝8Hz，6H)。

                    实施例33 N-[3-(2，3-二氯-4-丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯 基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

按照实施例15的方法，用丙胺代替1(b)中的二丙胺，制备得到 标题化合物(211mg)。MS(ES)m/e 519.1[M+H]+；1H NMR(400MHz， DMSO)：d 9.00(m，1H)，8.69(m，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.92(m，1H)， 7.37(d，J＝9Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，6.04(m， 1H)，4.38-432(m，3H)，3.74(s，3H)，3.39-3.28(m，1H)，3.19-3.06(m， 1H)，2.95(s，2H)，1.42-1.31(m，2H)，1.22(s，6H)。

                   实施例34 N-[3-(2，3-二氯-4-氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)- 1，1-二甲基乙胺盐酸盐

按照实施例15的方法，用氨(2M的甲醇溶液)代替15(b)中的二 丙胺，制备得到标题化合物(14mg)。通过制备性HPLC[PRP-1， 21.5×250mm，含有0.1％TFA的30％CH3CN/H2O]纯化。MS(ES)m/e 477.0[M+H]+；1H NMR(360MHz，CDCl3)：d 7.98(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10 (d，J＝12Hz，2H)，6.93(d，J＝11Hz，1H)，6.85(d，J＝9.5Hz，2H)，4.55(m， 1H)，4.29-4.21(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.78(s，3H)，3.43-3.33(m， 1H)，3.19-3 09(m，1H)，2 98(dd，J＝13，39Hz，2H)，1.44(s，3H)，1.35(s， 3H)。

                        实施例35 N-[3-(2，3-二氯-4-甲基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯 基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

按照实施例15的方法，用甲胺(2M的甲醇溶液)代替15(b)中的 二丙胺，制备得到标题化合物(123mg)。MS(ES)m/e 491.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)：d 7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.39(d，J ＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.89(d，J＝9Hz，2H)，4.36-4.19(m， 3H)，3.74(s，3H)，3.33-3.23(m，1H)，3.15-3.03(m，1H)，2.92(s，2H)，2.45 (d，J＝6Hz，3H)，1.20(s，6H)。

                      实施例36 N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧 基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

按照实施例15的方法，用吡咯烷代替15(b)中的二丙胺，制备得 到标题化合物(255mg)。MS(ES)m/e 531.2[M+H]+；1H NMR(400MHz， DMSO)：d 9.05(m，1H)，8.72(m，1H)，7.97(d，J＝10.5Hz，1H)，7.39(d，J ＝10.5Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，6.08-6.00(m， 1H)，4.39-4.23(m，3H)，3.73(s，3H)，3.32-3.21(m，5H)，3.19-3.06(m， 1H)，2.95(s，2H)，1.85(m，4H)，1.22(s，6H)。

                      实施例37 N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧 基苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

按照实施例15的方法，用哌啶代替15(b)中的二丙胺，制备得到 标题化合物(800mg)。MS(ES)m/e 545.3[M+H]+；1H NMR(400MHz， DMSO)：d 9.05(m，1H)，8.74(m，1H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，7.40(d，J＝ 9Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，6.09-6.00(m，1H)， 4.40-4.22(m，3H)，3.75(s，3H)，3.40-3.27(m，1H)，3.22-3.06(m，5H)， 2.96(s，2H)，1.59-1.42(m，6H)，1.23(s，6H)。

                     实施例38 N-[3-(2，3-二氯-4-环丙基氨磺酰基)苯氧基-2(R)-羟基丙基]-2-(4-甲氧基 苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

按照实施例15的方法，用环丙胺代替15(b)中的二丙胺，并参阅 实施例5去保护的方法代替15(c)的方法，制备得到标题化合物 (138mg)。MS(ES)m/e 517.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)：d 9.11-8.90(bs，1H)，8.82-8.59(bs，1H)，8.29(m，1H)，8.01(d，J＝9Hz，1H)； 7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，6.11- 5.94(bs，1H)，4.39-4.22(m，3H)，3.74(s，3H)，3.37-3.24(m，1H)，3.16- 3.04(m，1H)，2.93(s，2H)，2.18(m，1H)，1.21(s，6H)，0.50-0.36(m， 4H)。

                    实施例39 N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基)氨磺酰基]苯氧基- 2(R)-羟基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐

通过实施例31的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替1，1-二 甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，制备得到标题化合物(10mg)。MS(ES)m/e 657.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 8.09(d，J＝9Hz，1H)，7.77 (m，1H)，7.74(m，2H)，7.59(s，1H)，7.39(m，2H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)， 6.92(d，J＝9Hz，1H)，4.16(d，J＝4Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.42(m，4H)， 3.18(m，4H)，3.09(dd，J＝2，10Hz，1H)，2.87(s，2H)，2.87(m，1H)，1.40 (s，9H)，1.10(2s，6H)。

                    实施例40 (R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2- 萘基)乙氨基]-丙-2-醇 a)2-甲氧基-5-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基苄腈

向2-甲氧基-5氨基苄腈(2g，12.34mmol)和吡啶(1.28g，16.2mmol) 在无水CH2Cl2(20ml)中的搅拌混合物中加入4-吗啉碳酰氯(2.42g， 16.2mmol)。在室温下搅拌24小时后，用CH2Cl2稀释该混合物并用 水和盐水洗涤，然后用MgSO4脱水并浓缩，得到一种橙色的固体(3.04g， 86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J ＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01 (s，1H)。 b)2-甲氧基-5-[N-甲基-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基]苄腈

向NaH(60％，用己烷预洗，0 20g，4.98mmol)的无水DMF(10ml) 的搅拌悬浮液中加入实施例14a产物(1g，3.8mmol)。在室温下搅拌1 小时后，加入碘甲烷(1.62g，11.5mmol)并搅拌过夜，用水溶解并用乙 酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用MgSO4脱水并浓缩，得到 棕色的油状物(1.0g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 2.95(s，3H)， 3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，6.89(d，J＝ 9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。 c)2-羟基-5-[N-甲基-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基]苄腈

按照实施例1e的方法，制备得到标题化合物，一种黄色的油状 物(0.33g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 2.95(s，3H)，3.23(t，J ＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝ 9Hz，1H)，8.01(s，1H)。 d)2-氰基-5-[N-甲基-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基]苯基缩水甘油

按照实施例1f的方法，制备得到标题化合物，一种棕色的油状 物(0.23g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 2.85(t，J＝4.5Hz，1H)， 2.95(s，3H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.42(m，1H)， 3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.12(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝5.4， 11.4Hz，1H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。 e)合成(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基 -2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇

按照实施例7的方法，制备得到标题化合物，一种灰白色的泡 沫状物(0.6g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 1.09(s，3H)，1.11 (s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23 (t，J＝4.9Hz，4H)，3.42(m，1H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.12(dd，J＝5.4， 11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27 (m，5H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.67(s，1H)，7.76(d，J＝ 7.2Hz，1H)。MS(m+1，m/z)：417.6，C30H36N4O41.5H2O分析计算值： C 66.28，H 7.23，N 10.3；实测值：C 66.61，H 6.96，N 9.92。

                    实施例40 制备N-[2R-羟基-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[(4-吗啉代)羰基]氨基]苯氧基] 丙基]1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺 a)2-甲氧基-5-[N-苄基-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基]苄腈

按照实施例14b的方法，制备得到标题化合物，一种褐色的固 体(1.2g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 3.23(t，J＝4.9Hz，4H)， 3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，4.8(s，2H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.28 (m，5H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。 b)2-羟基-5-[N-苄基-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基]苄腈

按照实施例14c的方法，制备得到标题化合物，一种浅黄色的 泡沫状物(0.64g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 3.23(t，J＝ 4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.8(s，2H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.28 (m，5H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。 c)2-氰基-5-[N-苄基-N-[[4-吗啉代]羰基]氨基]苯基缩水甘油

按照实施例1f的方法，制备得到标题化合物，一种灰白色的泡 沫状物(0.71g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 2.75(t，J＝4.5Hz， 1H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)， 4.71(s，2H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)， 8.01(s，1H)。 d)合成(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-吗啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲 基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇

按照实施例7的方法，制备得到标题化合物，一种黄色的固体(0.6g， 56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.80 (m，4H)，3.15(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.85(m，1H)， 4.12(m，2H)，4.71(s，2H)，5.1(m，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(m， 6H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.55(s，1H)，7.67(s，1H)，7.76 (d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(m，2H)。MS(m+1，m/z)：593.7， C36H40N4O4H2O分析计算值：C 70.68，H 7.08，N 9.15；实测值：C 70.9，H6.94，N 8.84。

                        实施例41 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基- 3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇盐酸盐 a)10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯

将AlCl3(2.2g，17mmol)加入到(10R)-10，11-二氢-3-甲氧基-5H-二 苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸甲酯(1.0g，3.4mmol)和乙硫醇(1.2ml，17mmol) 的CH2Cl2(15ml)冷溶液中。在0℃ 2小时后，浓缩该溶液，并且用冰/ 水(50ml)和CH2Cl2(50ml)处理残余物。分取有机层并用水(2x)洗涤， 然后浓缩，得到0.95g(95％)的标题化合物。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ1.1-1.3(m，3H)，2.4-2.8(m，3H)，3.0-3.8(m，4H)，4.02-4.2 (m，3H)，6.5-7.2(m，7H)，9.1-9.2(s，1H)。 b)10，11-二氢-3-羟基-2-甲酰基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙 酯

在室温下、氩环境中，将10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚 烯-10-(R)-乙酸乙酯(2.9g，9.8mmol)、SnCl4(0.15ml，1.3mmol)和三丁基 胺(1.2ml，5.2mmol)的甲苯(60ml)溶液搅拌20分钟。加入仲甲醛(0.86g) 并在回流下加热18小时。将溶液冷却至室温并倾入水中，然后用 HCl(3M)水溶液酸化至pH＝2(石蕊试纸)。加入乙醚并分层。用水洗 涤有机层并浓缩。快速层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)得到2.5g(70％) 标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.1-1.3(m，3H)，2.5-3.2 (m，4H)，3.6-4.2(m，5H)，6.5-7.4(m，6H)，10.1-10.2(s，1H)10.5-10.6(s， 1H). c)10，11-二氢-3-羟基-2-亚氨基羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙 酸乙酯

在回流下、氩环境中，将10，11-二氢-3-羟基-2-甲酰基-5H-二苯 并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(1.2g，3.8mmol)、羟胺盐酸盐(0.68g， 9.8mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)的乙醇(20ml)溶液加热。18小时 后，浓缩溶液，得到2.5g粗制的标题化合物，不用进一步纯化，可 将该粗产物直接用于下一步。 d)10，11-二氢-2-氰基-3-氧乙酰基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙 酯

在回流下，将10，11-二氢-3-羟基-2-亚氨基羟基-5H-二苯并[a，d]环 庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(2.5g，3.8mmol)的乙酸酐(30ml)溶液加热30分 钟。然后浓缩该溶液，快速柱层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)得到0.8g (58％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.3(m，3H)， 2.2-3.1(m，6H)，3.2-4.4(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.3-7.4(s，1H)7.6-7.7 (m，1H). e)10，11-二氢-2-氰基-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯

用K2CO3(0.76g，5.5mmol)处理10，11-二氢-2-氰基-3-氧乙酰基-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(0.8g，2.2mmol)的EtOH/水(1∶1 10 ml)溶液。3小时后，浓缩该溶液。使残余物分配于EtOAc/水之间并 加入HCl(1M)水溶液调节溶液的pH＝2(石蕊试纸)。分取EtOAc层并 用水洗涤(2x)，然后浓缩，得到0.65g(92％)标题化合物。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.2(m，3H)，2.6-3.2(m，4H)，3.6-4.2(m， 5H)，6.8-6.9(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.3-7.4(s，1H)，10.8-10.9(s，1H)。 f)(2R)-缩水甘油基-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10- (R)-乙酸乙酯]

在回流下，将10，11-二氢-2-氰基-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯- 10-(R)-乙酸乙酯(0.67g，2.1mmol)、2R-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯 (Aldrich Chemicals，0.54g，2.1mmol)和K2CO3(0.864g，6.3mmol)的丙酮 (20ml)溶液加热18小时。过滤溶液并浓缩滤液，得到0.8g标题化合 物，不用进一步纯化，可将该产物直接用于下一步。 g)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3- 氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐

在回流下，将(2R)-缩水甘油基-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯](0.8g，2.1mmol)、1，1-二甲基-2-(4-甲 氧基苯基)乙胺(0.375g，2.1mmol)和LiClO4(0.445g，4.2mmol)的 CH3CN(20ml)溶液加热18小时。然后浓缩该溶液，快速层析(硅胶， 5％MeOH/CH2Cl2)并用甲醇中的HCl处理，得到0.7g(60％)标题化合 物。MS(ES)m/e 557.3[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.0-1.3(m，9H)， 2.5-3.2(m，8H)，3.4-4.3(m，11H)，5.9-6.0(s，1H)，6.8-7.2(m，8H)，7.2-7.3 (s，1H)，7.4-7.5(s，1H)，8.4-8.5(bs，2H)。 h)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3- 氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇盐酸盐

用NaOH水溶液(1M，2ml，2mmol)处理(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲 氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯- 10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇(0.6g，1.1mmol)的EtOH/水(1∶1，4ml)溶液。18 小时后，浓缩该溶液并加入水(10ml)。将溶液冷却并用HCl(1M)水溶 液酸化(pH6，石蕊试纸)。过滤溶液并用乙酸乙酯研磨得到的固体沉 淀。过滤并在真空下干燥，得到0.25g(45％)标题化合物。MS(ES)m/e 529.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.2(s，6H)，2.5-3.2 (m，5H)，3.3-3.4(s，3H)，4.0-4.3(m，4H)，6.8-7.2(m，8H)，7.2-7.3(s，1H)， 7.4-7.5(s，1H)。

                   实施例42 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基- 3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R/S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇 a)(2R)-缩水甘油基-(10，11-二氢-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R/S)- 乙酸乙酯)

按照实施例41(f)的方法，但是用(R/S)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二 苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯代替实施例41(e)的化合物，制备得到 0.7g标题化合物，不用进一步纯化，将该产物直接用于下一步。 b)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3- 氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R/S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例41(g)的方法，但是用(2R)-缩水甘油基-(10，11-二氢-3- 氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R/S)-乙酸乙酯)(0.7g，2.1mmol)代替实 施例41(f)的化合物，制备得到0.44g(45％)标题化合物。MS(ES)m/e  532.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.2(s，9H)，2.5-3.2 (m，9H)，3.5-4.2(m，11H)，6.7-7.2(m，11H)。

                    实施例43 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基- 3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R/S)-乙酸]-丙-2-醇盐酸盐 a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3- 氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R/S)-乙酸]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例41(h)的方法，但是用(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基 苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10- (R/S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐代替实施例41(g)的化合物，制备得到 0.118g(55％)标题化合物。MS(ES)m/e 504.2[M+H]+；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ 1.1-1.2(m，6H)，2.4-4.3(m，20H)，6.7-7.2(m，11H)。

                   实施例44 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基- 3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐 a)(2R)-缩水甘油基-10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10- (R)-乙酸乙酯

按照实施例41(f)的方法，但是用10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二 苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(0.337g，1.1mmol)代替实施例41(e) 的化合物，制备得到0.37g标题化合物，不用进一步纯化，将该产物 直接用于下一步。 b)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3- 氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例41(g)的方法，但是用(2R)-缩水甘油基-(10，11-二氢-2- 氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯)(0.37g，1.1mmol)代 替实施例41(f)的化合物，制备得到0.125g(22％)标题化合物。MS(ES) m/e 532.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.3(m，9H)， 2.5-4.3(m，20H)，5.7-5.9(s，1H)，6.7-7.2(m，11H)，8.2-8.4(bs，2H)。

                  实施例45 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基- 3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇盐酸盐 a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3- 氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例41(h)的方法，但是用(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基 苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10- (R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐(0.07g，0.13mmol)代替实施例1(g)的化合 物，制备得到0.03g(50％)标题化合物。MS(ES)m/e 504.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.2(s，6H)，2.5-3.3(m，7H)，3.5-4.3 (m，12H)，6.8-7.2(m，8H)，7.2-7.3(s，1H)，7.4-7.5(s，1H)。

                  实施例46 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基- 3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐 a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3- 氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐

用Chiralpak AD柱(21.2×250mm，10ml/分，75％己烷/乙醇，0.1％二 乙胺)将实施例42(b)得到的10-R，S-非对映异构体拆分为它们的游离 碱。通过用甲醇中的HCl处理，将纯的非对映异构体转化为相应的 盐酸盐，得到(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二 氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸 盐(20mg)和(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢- 2-氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐 (20mg)，后者与实施例44(b)的合成物相同。

                  实施例47 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐 a)10，11-二氢-2-甲酰基-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯

按照实施例41(b)的方法，但是用10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并 [a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(1.0g，3.4mmol)代替实施例41(a)的化合 物，制备得到0.9g(41％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.1-1.2(m，3H)，2.4-4.2(m，9H)，6.8-6.9(s，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.3-7.4 (s，1H)，10.1-10.2(s，1H)，10.5-10.6(s，1H)。 b)10，11-二氢-2-亚氨基羟基-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸 乙酯

按照实施例41(c)的方法，但是用10，11-二氢-2-甲酰基-3-羟基-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(0.9g，2.8mmol)代替实施例41(b) 的化合物，制备得到0.9g标题化合物，不用进一步纯化，将该产物 直接用于下一步。 c)10，11-二氢-2-氰基-3-羟基乙酰基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸 乙酯

按照实施例41(d)的方法，但是用10，11-二氢-2-亚氨基羟基-3-羟 基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(0.9g，2.6mmol)代替实施例 41(c)的化合物，制备得到0.3g(32％)标题化合物。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ 1.1-1.2(m，3H)，2.3-2.4(s，3H)，2.5-4.3(m，9H)，7.0-7.3 (m，4H)，7.3-7.4(s，1H)，7.6-7.7(s，1H)。 d)10，11-二氢-2-氰基-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯

按照实施例41(e)的方法，但是用10，11-二氢-2-氰基-3-羟基乙酰 基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(0.3g，2.6mmol)代替实施 例41(d)的化合物，制备得到0.3g(75％)标题化合物。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ1.1-1.2(m，3H)，2.5-4.2(m，9H)，6.8-6.9(s，1H)，7.0-7.3 (m，4H)，7.3-7.4(s，1H)。 e)(2R)-缩水甘油基-(10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10- (S)-乙酸乙酯)

按照实施例41(f)的方法，但是用10，11-二氢-2-氰基-3-羟基-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(0.2g，0.6mmol)代替实施例41(e)的 化合物，制备得到0.2g(87％)标题化合物，不用进一步纯化，将该产 物直接用于下一步。 f)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例41(g)的方法，但是用(2R)-缩水甘油基-(10，11-二氢-2- 氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙酯)(0.23g，0.62mmol)代 替实施例41(f)的化合物，制备得到0.3g(86％)标题化合物。MS(ES)m/e 577.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.3(m，9H)，2.5-4.3 (m，16H)，7.1-8.0(m，13H)。

                      实施例48 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇盐酸盐 a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例41(h)的方法，但是用(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙 氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(S)-乙酸乙 酯]-丙-2-醇盐酸盐(0.14g，0.24mmol)代替实施例41(g)化合物，制备得 到标题化合物0.066g(50％)。MS(ES)m/e 549.4[M+H]+；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.3(m，6H)，2.5-4.3(m，14H)，7.0-7.9(m， 13H)。

                        实施例49 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-乙硫基- 5H-二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇盐酸盐 a)3-羟基-10-乙硫基-5H-二苯并[a，d]环庚烯

用AlCl3(8.4g，60mmol)处理3-羟基-10-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯 (3.0g，12.6mmol)和乙硫醇(6.5ml，86mmol)的CH2Cl2(50ml)冷溶液。3 小时后浓缩该溶液，快速层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)得到2 4g(70％) 标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.3(m，3H)，2.6-2.7 (m，2H)，3.3-3.4(s，2H)，6.5-7.8(m，8H)，9.5-9.6(s，1H)。 b)(2R)-缩水甘油基-(3-氧基-10-乙硫基-5H-二苯并[a，d]环庚烯)

按照实施例41(f)的方法，但是用3-羟基-10-乙硫基-5H-二苯并[a，d] 环庚烯(1.2g，4.5mmol)代替实施例41(e)化合物，制备得到1.3g标题 化合物，不用进一步纯化，将该产物直接用于下一步。 c)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-乙硫基-5H- 二苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例41(g)的方法，但是用(2R)-缩水甘油基-(3-氧基-10-乙 硫基-5H-二苯并[a，d]环庚烯)(0.65g，2.0mmol)代替实施例41(f)化合 物，制备得到0.5g(50％)标题化合物。MS(ES)m/e 504.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.3(m，9H)，2.7-4.2(m，14H)，6.8-7.8 (m，12H)。

                     实施例50 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-10-乙硫基-5H-二苯 并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇盐酸盐 a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-10-乙硫基-5H-二苯并 [a，d]环庚烯]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例41(g)的方法，但是用(2R)-缩水甘油基-(3-氧-10-乙硫 基-5H-二苯并[a，d]环庚烯)(0.65g，2.0mmol)代替实施例41(f)化合物， 制备得到0.2g(20％)标题化合物。 MS(ES)m/e 524.3[M+H]+；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ1.1-1.3(m，9H)，2.7-4.2(m，11H)，6.8-7.8(m， 14H)。

                   实施例51 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧-5H-二 苯并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇盐酸盐 a)(2R)-缩水甘油基(3-氧-10-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯)

按照实施例41(f)的方法，但是用3-羟基-10-氧-5H-二苯并[a，d]环 庚烯(0.9g，4.0mmol)代替实施例41(e)化合物，制备得到1.1g标题化 合物，不用进一步纯化，将该产物直接用于下一步。 b)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯]-丙-2-醇盐酸盐

按照实施例41(g)的方法，但是用(2R)-缩水甘油基(3-氧-10-氧-5H- 二苯并[a，d]环庚烯)(0.6g，2.1mmol)代替实施例41(f)化合物，制备得 到0.2g(20％)标题化合物。MS(ES)m/e 460.3[M+H]+；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ1.0-1.3(m，6H)，2.9-4.3(m，14H)，6.8-8.0(m， 11H)。

                    实施例52 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基- 3-氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐 a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氢-2-氰基-3- 氧-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇盐酸盐

在回流下，将(2R)-缩水甘油基-(10，11-二氢-2-氰基-3-氧-5H-二苯 并[a，d]环庚烯-10-(R)-乙酸乙酯)(0.8g，2.1mmol)、1，1-二甲基-2-(4-甲氧 基苯基)乙胺(0.375g，2.1mmol)和LiClO4(0.445g，4.2mmol)的 CH3CN(10ml)溶液加热18小时。然后浓缩该溶液。快速层析(硅胶， 5％CH3OH/CH2Cl2)并用CH3OH中的HCl处理，得到0.7g(60％)标题 化合物。MS(ES)m/e 557.3[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.3(m， 9H)，2.5-3.2(m，8H)，3.4-4.3(m，11H)，5.9-6.0(s，1H)，6.8-7.2(m，8H)， 7.2-7.3(s，1H)，7.4-7.5(s，1H)，8.4-8.5(bs，2H)。

                    实施例53 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯并[b，f][1，4]噁氮 杂-11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐 a)2-羧甲基-5-甲氧基-苯基-氧-(3-硝基苯)

将2-羧甲基-5-甲氧基苯酚(34.1g，0.187mol)、2-硝基氟苯(19.7ml， 0.187mmol)和K2CO3(65g，0.467mol)的DMF(200ml)溶液加热至110℃ 18小时。用水(200ml)稀释溶液并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层， 得到粗制的标题化合物(57g)，可用于下一步。 b)2-羧甲基-5-甲氧基-苯基-氧-(3-氨基苯)

在50psi，将2-羧甲基-5-甲氧基-苯基-氧-(3-硝基苯)(57g，0.187mol) 和10％Pd/C(11g)的溶液在甲醇(1000ml)中氢化2小时。通过Celite 过滤溶液并浓缩滤液。快速层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)得到标题 化合物(49.3g，96％)。MS(ES)m/e 274.1[M+H]+。 c)3-甲氧基-二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)

用AlMe3(2M的甲苯溶液，16ml，32mmol)处理2-羧甲基-5-甲氧基 -苯基-氧-(3-氨基苯)(9.2g，37mmol)的甲苯(400ml)溶液。在回流下加 热该溶液3小时，并让其反应18小时。将反应溶液倾入5％NaHCO3溶液中并加入乙酸乙酯。分取乙酸乙酯层并用水(2x)和盐水(1x)洗涤。 浓缩乙酸乙酯层，得到标题化合物(7.4g，91％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ3.8-3.9(s，3H)，6.8-7.9(m，7H)。 d)3-羟基-二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)

向9-甲氧基-二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)(1g，4.1mmol)和 乙硫醇(1.5ml，20mmol)的CH2Cl2(15ml)冷溶液中加入AlCl3(2.8g， 20mmol)。在0℃ 2小时后，浓缩该溶液并用冰/水(50ml)和CH2Cl2(50ml) 处理残余物。分取有机层并用水洗涤(2x)。浓缩有机层，得到可用于 下一步的标题化合物的粗产物(0.95g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ6.4-7.9(m，7H)，10.1-10.2(s，1H)，10.4-10.5(s，1H)。 e)2-R-缩水甘油基-[9-氧-二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)]

将9-羟基-二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)(0.51g，2.2mmol)、 2-R-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯(0.582g，2.2mmol)和K2CO3(0.93g，6.6 mmol)的丙酮(20ml)溶液加热至回流18小时。过滤该溶液并浓缩滤 液，得到可用于下一步的标题化合物(0.64g)。 f)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯并[b，f][1，4]噁氮杂 -11(10H)-酮]-丙-2-醇一盐酸盐

将2-R-缩水甘油基-(9-氧-二苯并[b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)) (0.10g，0.4mmol)和1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.07g，0.4mmol)的乙醇 (5ml)溶液加热至回流18小时。浓缩该溶液并通过快速层析(硅胶， 5％CH3OH/CH2Cl2)纯化。用甲醇中的HCl处理分离的产物，得到标 题化合物(0.1g，60％)。MS(ES)m/e 483.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)： δ1.2-1.4(m，6H)，2.5-4.5(m，8H)，6.0-6.1(s，1H)，6.8-7.9(m，8H)，8.7- 9.2(m，2H)，10.3-10.4(s，1H)。

                  实施例54 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐 a)3-甲氧基-(9，10-二氢二苯并[b，f][1，4]氮杂)

滴加LiAlH4(30ml，1M的THF溶液)处理3-甲氧基-二苯并[b，f][1，4] 噁氮杂-11(10H)(7.4g，30.7mmol)的THF(200ml)溶液。将溶液冷却 到0℃并用水(2ml)小心处理。20分钟后，向溶液中加入NaF(5g， 120mmol)的水(10ml)溶液。在室温下搅拌该溶液1小时。过滤该溶液 并浓缩滤液，得到用于下步的粗制标题化合物(7.6g)。MS(ES)m/e 228.0[M+H]+。 b)3-羟基-(9，10-二氢二苯并[b，f][1，4]氮杂)

按照实施例53(d)的方法，但是用3-甲氧基-(9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]氮杂)(1g，4.4mmol)代替实施例53(c)的化合物，制备得到 用于下步的粗制标题化合物(0.89g)。 c)2R-缩水甘油基-(3-氧-二苯并[b，f][1，4]氮杂-11(10H)

按照实施例53(e)的方法，但是用3-羟基-(9，10-二氢二苯并[b，f][1，4] 氮杂)(0.89g，4.4mmol)代替实施例53(d)的化合物，制备得到用于 下步的粗制标题化合物(1.0g)。 d)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂]-2-丙醇一盐酸盐

按照实施例53(f)的方法，但是用2R-缩水甘油基-(3-氧-二苯并 [b，f][1，4]氮杂-11(10H))(0.4g，1.5mmol)代替实施例53(g)的化合物， 制备得到标题化合物(0.3g，43％)。MS(ES)m/e 469.2[M+H]+；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ1.2-1.3(s，6H)，2.4-4.3(m，7H)，6.7-8.0(m， 14H)，8.7-9.3(m，2H)。

                   实施例55 制备(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-乙基羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐 a)3-甲氧基-二苯并[b，f][1，4]氮杂-11(10H)-乙酸乙酯

在回流下，将3-甲氧基-(9，10-二氢二苯并[b，f][1，4]氮杂)(1g， 4.4mmol)、三乙胺(0 6ml，4.4mmol)和溴乙酸甲酯(0.49ml，4.4mmol)的 乙睛(10ml)溶液加热18小时。浓缩该溶液，得到可用于下步的粗制 标题化合物(1.2g)。 b)3-羟基-二苯并[b，f][1，4]氮杂-11(10H)-乙酸乙酯

按照实施例53(d)的方法，但是用3-甲氧基-二苯并[b，f][1，4]噁氮 杂-11(10H)-乙酸乙酯(1.2g，4.4mmol)代替实施例53(c)的化合物，制 备得到用于下步的粗制标题化合物(1.1g)。 c)2R-缩水甘油基-(3-氧-二苯并[b，f][1，4]氮杂-11(10H)-乙酸乙酯)

按照实施例53(e)的方法，但是用3-羟基-二苯并[b，f][1，4]氮杂- 11(10H)-乙酸乙酯(1.6g，4.4mmol)代替实施例53(d)的化合物，制备 得到用于下步的粗制标题化合物(1.7g)。 d)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氢二苯并 [b，f][1，4]噁氮杂-11(10H)-乙基羧甲基]-丙-2-醇一盐酸盐

按照实施例53(f)的方法，但是用2R-缩水甘油基-(3-氧-二苯并 [b，f][1，4]氮杂-11(10H)-乙酸乙酯)(0.09g，0.25mmol)代替实施例 53(g)的化合物，制备得到标题化合物(0.07g，50％)。MS(ES)m/e 555.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.0-1.3(s，9H)，2.4-4.6 (m，9H)，6.7-8.0(m，14H)，8.7-9.3(m，2H)。

以上核磁共振光谱在250或400MHz记录，分别使用BrukerAM 250或Bruker AC 400光度计。CDCl3为氘氯仿，DMSO-d6为六氘二 甲基亚枫，而CD3OD为四氘甲醇。化学位移用由内标四甲基硅烷向 低磁场移动百万分之几δ报告。NMR数据中的缩写表示如下：s＝单 峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多重峰，dd＝双双峰，dt＝双 三峰，app＝明显的，br＝宽峰。J表示测到的NMR偶合常数，用赫 兹(Hz)表示。连续波红外(IR)光谱是在Perkin-Elmer 683红外光谱仪 上记录，而傅里叶变换红外(FTIR)光谱是在Nicolet Impact 400D红外 光谱仪上记录。用透射方式记录IR和FTIR光谱并且用波数倒数(cm- 1)报告波带的位置。质谱是用快速原子轰击(FAB)或电子喷射(ES)离 子化技术在VG 70 FE、PE Syx API III或VG ZAB HF仪器上测定。 用Pekin-Elmer 240C元素分析仪获得元素分析。用Thomas-Hoover 熔点仪获得熔点并且未经校正。所有的温度都是采用摄氏温度报告。

薄层层析所使用的薄层板为Analtech硅胶60 GF和E.Merck硅 胶60 F-254薄层板。快速和重力层析使用的都是E.Merck Kieselgel 60 (230-400目)硅胶。分析和制备性的HPLC是在Rainin或Beckman层 析仪上进行。ODS指十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶层析载体。 5uApex-ODS表示一种十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶层析载体，该载 体具有5u的标示颗粒大小，由Jones Chromatography Littleton， Colorado生产。YMC ODS-AQ是一种ODS层析载体，并且是YMC CO. Ltd.，Kyoto，Japan.的注册商标。PRP-1是一种聚合的(苯乙烯-二乙烯 基苯)层析载体，并且是Hamilton CO.，Reno，Nevada的一个注册商标。 Celite是一种由酸洗的硅藻土组成的过滤助剂，并且是Manville Corp.， Denver，Colorado.的一个注册商标。

可以以各种形式并用各种赋形剂制备含有本发明的化合物的药 用制剂。这类制剂的实施例如下：

                    实施例56 吸入制剂

每次使用时，将式(I)化合物(1mg-100mg)从一个计量吸入器中气 雾化释放出所需的药物剂量。

                    实施例57

片剂制剂

片剂/成份                                  每片

1    活性成份(式(I)化合物)                 40mg

2    玉米淀粉                              20mg

3    藻酸                           20mg

4    藻酸钠                         20mg

5    硬脂酸镁                       1.3mg     片剂的制备方法：

将成份1、2、3及4在适宜的混合器/拌料机中混合。逐份加入 足够的水，每加一次都仔细地混合直到团块具有可转化为湿颗粒的 稠度。将湿的团块通过一个使用第8目(2.38mm)筛的摆动制粒机， 使其转化为颗粒。然后将湿的颗粒在140°F(60℃)下在烘箱中干燥至 干。用5号成分润滑干颗粒，并将润滑的颗粒在适宜的压片机上压 制。

                    实施例8 胃肠外制剂

通过在加热下将适量的式(I)化合物溶解于聚乙二醇中制备胃肠 外给药的药用组合物。然后用注射用水稀释该溶液(至100ml)。再用 0.22微米的滤膜过滤该溶液进行除菌并密封在无菌容器中。

在该说明书中引述的所有公开(包括但不仅限于专利及专利申请) 均在此引入作参考，正如每一个单独的公开均明确地和单独地引用 其全部公开内容作参考。