[0001] 本发明涉及6-5元稠合吡啶环化合物，涉及包含这类化合物的药物组合物以及涉及它们在疗法中的用途。本发明特别涉及6-5元稠合吡啶环化合物在治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(Btk)介导的病症中的用途。

[0002] 发明背景B淋巴细胞活化是产生适应性免疫应答的关键。非正常B淋巴细胞活化是许多自身免疫性疾病的特征，因此对这种免疫应答的调节是治疗有益的。近来已经实现了B细胞疗法在自身免疫性疾病中取得成功。到目前为止，用利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎(RA)患者(抗-CD20疗法)是可接受的临床疗法。最近的临床试验研究表明，用利妥昔单抗治疗还改善复发 -缓解型多发性硬化症(RRMS)和系统性红斑狼疮(SLE)患者的疾病症状。这种成功证实未来在自身免疫性疾病中针对B细胞免疫性的疗法的可能性。

[0003] 布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是Tec家族非受体蛋白激酶，在B细胞和骨髓细胞中表达。已很好地实现了Btk在由B细胞受体（BCR）和肥大细胞上的FcεR1的结合(engagement)而激活的信号传导途径中的功能。此外，还提出了Btk在Toll样受体信号传导中作为下游靶标的功能。人类Btk的功能突变导致称为XLA的原发性免疫缺陷病，其特征为由祖-B细胞和前-B细胞阶段之间的阻断导致的B细胞发育缺陷。这导致人类B淋巴细胞几乎完全丧失，引起所有类型血清免疫球蛋白的显著减少。这一发现证实了Btk在自身免疫性疾病中调节自身抗体生成的关键作用。此外，调节Btk可影响促炎性细胞因子和趋化因子自B细胞的BCR-诱导生成，表明Btk在治疗自身免疫性疾病中的广泛潜能。

[0004] 依据报道的Btk在FcεR-介导的肥大细胞活化中的调节作用，Btk抑制剂还可显示在过敏反应中的治疗潜能[Gilfillan等人，Immunological Reviews　288　(2009)，第149-169页]。

[0005] 此外，还报道Btk与RANKL-诱导的破骨细胞分化有关[Shinohara等人，Cell　132　(2008)，第794-806页]，因此也可用于治疗骨吸收病症。

[0006] B细胞功能障碍起重要作用的其它疾病是B细胞恶性肿瘤。事实上抗-CD20疗法在临床可有效用于治疗滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病[Lim等人，Haematologica，95　(2010)，第135-143页]。已报道的Btk在调节B细胞增殖和凋亡中的作用也表明Btk抑制剂在治疗B细胞淋巴瘤中的潜能。Btk抑制似乎与由于慢性活动性BCR信号传导导致的B细胞淋巴瘤特别相关[Davis等人，Nature，463　(2010)，第88-94页]。

[0007] 已描述一些类型的6-5元稠合吡啶环化合物为激酶抑制剂，例如在WO2005097800和WO2007064993中已描述咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物；在WO2005037836和WO2001019828中已描述咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物为IGF-1R酶抑制剂。

[0008] 一些报道的Btk抑制剂对Src-家族激酶是非选择性的。由于对于Src-家族激酶的基因敲除（尤其是双重和三重基因敲除）所报道的显著不良反应，这可视为禁止开发对Src-家族激酶非选择性的Btk抑制剂。

[0009] Lyn-缺乏且 Fyn-缺乏小鼠显示模拟人狼疮性肾炎表型的自身免疫性。此外，Fyn-缺乏小鼠也显示显著的神经缺陷。Lyn基因敲除小鼠也显示过敏样表型，表明Lyn通过控制肥大细胞反应性及变态反应-相关的特性作为IgE-介导的变态反应的广泛负调节剂[Odom等人， J. Exp. Med.，199　(2004)，第1491-1502页]。此外，年老Lyn基因敲除小鼠患有严重的脾肿大(骨髓扩张)和散布性单核细胞/巨噬细胞肿瘤[Harder等人，Immunity，15　(2001)，第603-615页]。这些观察结果与Lyn-缺乏小鼠中观察到的超敏性B细胞、肥大细胞和骨髓细胞，以及Ig水平升高相一致。雌性Src基因敲除小鼠由于卵泡发育和排卵减少而不孕[Roby等人，Endocrine，26　(2005)，第169-176页]。双重基-/- -/- -/- -/-因敲除Src Fyn 和Src Yes 显示对运动和呼吸产生作用的严重表型。三重基因敲除-/- -/- -/-
Src Fyn Yes 在第9.5天死亡 [Klinghoffer等人，EMBO J.，18　(1999)，第2459-2471-/- -/-
页]。对于双重基因敲除Src Hck ，三分之二的小鼠在出生时死亡，而存活的小鼠患有骨硬化病、髓外造血、贫血、白细胞减少症[Lowell等人，Blood，87 (1996)，第1780-1792页]。

[0010] 因此，同时抑制Src-家族激酶的多个或所有激酶的抑制剂可产生严重的不良反应。

[0011] 发明概述本发明提供抑制Btk活性的化合物、其用于治疗Btk介导的疾病和病症特别是自身免疫性疾病和炎性疾病的用途，以及包含这样的化合物和药物载体的药物组合物。

[0012] 详述本发明的目的是提供6-5元稠合吡啶环化合物、包含这类化合物的药物组合物以及它们在疗法中的用途。本发明特别涉及6-5元稠合吡啶环化合物在治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的病症中的用途。

[0013] 更具体地，本发明提供根据式I的6-5元稠合吡啶环化合物或其药学上可接受的盐其中：
11
A1、A2、A3和A4独立地为C、CH、CR 或N且双环环体系E-G 选自：
和
11
R 独立地选自：
a) 氘，
b) H，
c) 卤素，
d) Si(CH3)3，
e) 氰基，
2
f) CH3，
g) COOH，
h) CO2(1-6C)烷基，
i) CO(1-6C)烷基，
j) CONH(1-6C)烷氧基，
k) CONH(1-6C)烷基，
l) CONH二(1-6C)烷基，
m) CONH杂环烷基，
n) CONH杂芳基(1-6C)烷基，
o) (1-6C)烷基，
p) (3-7C)环烷基，
q) (6-10C)芳基，
r) (1-5C)杂芳基，
s) (2-6C)烯基，
t) (2-6C)炔基，
u) (6-10C)芳基(2-6C)烯基，
v) (3-7C)杂环烷基，和
w) (3-7C)杂环烯基；
11
R 任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、(1-6C)烷基、(1-5C)烷氧基、羟基、
16
氧代、(6-10C)芳基或R (CO)；
其中在芳环K中
7
B1是N或C(R)；
8
B2是N或C(R)；
9
B3是N或C(R)；
10
B4是N或C(R )；
7
R 是H、卤素、OH、CF3、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤代(1-3C)烷基；
8
R 是H、卤素、OH、CF3、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤代(1-3C)烷基；或
7 8
R 和R 与它们所连接的环K一起，形成(6-10C)芳基或(1-9C)杂芳基；
9
R 是H、卤素、OH、CF3、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤代(1-3C)烷基；
10
R 是H、卤素、OH、CF3、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤代(1-3C)烷基；
其中在杂芳环 L中
X是CH、N、O或S；
6
Y是C(R)、N、O或S；
Z是CH、N或键；
5
R 是H、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-5C)烷氧基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷氧基；
5 5
R 的任一个烷基可以任选被一个、两个或三个卤素取代；或R 是(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基或(2-6C)杂环烷基；其芳基或杂环烷基可以任选被卤素、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基取代；
6 6
R 是H、卤素、(1-3C)烷基、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；R 可以任选被一个、两个或三个卤素或氰基取代；或
5 6
R 和R 一起形成(3-7C)环烯基或(2-6C)杂环烯基；各自任选被(1-3C)烷基或被一
个或多个卤素取代；
A5是C或N；
x
R 选自H、(1-6C)烷基、(1-5C)杂烷基，和
n是1或2；
A6是C、N或O；
1
R 是
21
a) R C(O)，
22
b) R NHC(O)，
23
c) R C(O)NH，
24
d) R S(O)，
25
e) R SO2，
f) NH2，
g) H，
h) (3-7C)环烷基(1-4C)烷基，
i) (1-6C)烷氧基羰基(3-7C)环烷基(1-4C)烷基，
j) (6-10C)芳基(1-4C)烷基，
k) (1-6C)烷基，
l) (1-5C)杂芳基(1-4C)烷基，其中所述(1-5C)杂芳基任选被一个或两个(1-4C)烷基、羟基或卤素取代，
m) (1-5C)杂环烷基(1-4C)烷基，其中所述(1-5C)杂环烷基任选被一个或两个(1-4C)烷基、羟基或卤素取代，
n) 氰基(1-6C)烷基，
o) 卤代(1-6C)烷基，
p) 羟基(1-6C)烷基，
q) (1-4C)烷氧基(1-6C)烷基，或
r) (1-6C)烷氧基；
2
R 是H、(1-3C)烷基或(3-7C)环烷基；
3
R 是H、(1-6C)烷基或(3-7C)环烷基；或
2 3
R 和R 可以与它们所连接的 N或C原子一起形成(3-7C)杂环烷基或(3-7C)环烷基，
13
两者都任选被一个或两个R 取代；
2 3
R 和R 可以与它们所连接的A5 = C和A6 = C一起形成环己基环，当在与A5 = C相邻的碳隔一个的碳上(on the carbon one removed from the carbon adjacent to the A5
13 13 15 a
= C）被R 取代时，从而R 和R 可以连接形成任选被一个或两个R 取代的稠合的(2-5C)a
杂芳基环，所述R 选自(1-3C)烷基、羟基(1-3C)烷基、羟基(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基或(1-3C)烷氧基(1-3C)烷基；
2 3
R 和R 可以与它们所连接的A5 = C和A6 = C形成环己基环，当在与A5 = C相邻的碳
13 13
上和与A5 = C隔一个的碳上被两个R 取代时，从而两个R 基团连接在一起以形成任选被a a
一个或两个R 取代的稠合的(2-5C)杂芳基环，所述R 选自 (1-3C)烷基、羟基(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基或(1-3C)烷氧基(1-3C)烷基；
3 4 x
A5、R、R 和R 可以结合形成以下的环:
3 4 X
R 和R 可以与它们所连接的A5 = C和R = H连接形成(3-6C)环烷基环，所述环被螺
21
连接的哌啶环在该哌啶环的4位取代，该哌啶环的氮原子被C(O)R 取代。这样的环的实例是
4
R 是H、OH、(1-3C)烷基、羟基、(1-3C)烷氧基；
13
R 独立地选自：(1-3C)烷氧基、(2-5C)杂环烷基、(1-6C)烷基、卤代(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、氢、羟基、(1-3C)烷基羰基氧基、一个或多个卤素、卤代(1-3C)烷基和氧代；
15
R 是H或(1-4C)烷基；
16
R 是
a) (1-6C)烷基，
b) (3-7C)环烷基，
c) (6-10C)芳基，
d) (1-9C)杂芳基，
e) (1-4C)烷氧基(1-6C)烷基，
f) (6-10C)芳基(1-6C)烷基，
g) (1-5C)杂芳基(1-6C)烷基，
h) 二[(1-6C)烷基]氨基，
i) (3-7C)杂环烷基；
21
R 选自：
a) H，
b) 三氟甲基羰基，
c) 羟基(1-6C)烷基，
d) 二[羟基](1-6C)烷基，
e) 二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基，
f) CF3，
g) CCl3，
h) 氨基(3-7C)环烷基，
i) (6-10C)芳基氧基，
j) (6-10C)芳基羰基(2-5C)杂环烷基，
k) (6-10C)芳基羰基，
l) (6-10C)芳基(1-6C)烷氧基，
m) (3-7C)环烷基羰基(1-5C)杂环烷基，
n) (3-7C)环烷基(1-4C)烷基，
o) (3-7C)环烷基，
p) (3-10C)环烷基氨基，
q) (3-10C)环烷基，
r) (3-10C)环烷基羰基，
s) (4-10C)双环烷基，
t) (1-6C)杂环烷基，
u) (1-6C)烷基磺酰基(2-5C)杂环烷基，
v) (1-6C)烷基羰基(2-5C)杂环烷基，
w) (1-6C)烷基羰基，
x) (1-6C)烷基氨基羰基，
y) (6-10C)芳基氨基羰基，
z) (1-6C)烷基氨基，
aa) (1-6C)烷氧基羰基，
bb) (1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷基氨基(3-7C)环烷基，
cc) (1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷基，
dd) (1-6C)烷氧基羰基(3-7C)环烷基 (1-4C)烷基，
ee) (1-6C)烷氧基，
ff) (6-10C)芳基(1-6C)烷氧基，
gg) (1-5C)杂芳基羰基，
hh) (1-5C)杂芳基(1-4C)烷基，
ii) (1-5C)杂芳基(3-7C)环烷基，
jj) (1-5C)杂环烷基，
kk) (1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基，
ll) 二[(1-4C)烷基]氨基羰基，
mm) (1-4C)烷基磺酰基(1-6C)烷基，
nn) (1-4C)烷基氨基羰基，
oo) (1-4C)烷氧基(1-6C)烷基，
pp) (1-8C)烷氧基(1-16C)烷基，
qq) 氰基(1-6C)烷基，
rr) 氨基(1-6C)烷基，
ss) (6-10C)芳基氨基，
tt) (3-7C)环烷氧基，
uu) (1-6C)烷基，
vv) (1-5C)杂芳基，
ww) (1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基，和
xx) 氨基(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基；
21 211
R 可以任选被一个、两个或三个R 取代基所取代；
m是1-10；
22
R 选自：
a) (3-7C)环烷基(1-4C)烷基，
b) (3-7C)环烷基，
c) (4-10C)双环烷基，
d) (3-7C)环烷氧基(1-4C)烷基，
e) (3-6C)环烷氧基，
f) (1-5C)杂环烷基，
g) (1-5C)杂环烷基(1-6C)烷基，
h) (6-10C)芳基，
i) (1-6C)烷基，
j) (1-6C)烷氧基，
k) (1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基，
l) (1-4C)烷基磺酰基(1-6C)烷基，和
m) (1-4C)烷氧基(1-6C)烷基；
22 221
R 可以任选被一个、两个或三个R 取代基所取代；
23
R 选自:
a) (6-10C)芳基(1-6C)烷氧基，
b) (3-7C)环烷基，
c) (3-7C)环烷氧基，
d) (1-6C)烷基氨基，
e) (1-6C)烷基，和
f) (1-4C)烷氧基(1-6C)烷基；
23 231
R 可以任选被一个、两个或三个R 取代基所取代；
24
R 选自：
a) (3-7C)环烷基，
b) (1-6C)烷基，
c) (6-10C)芳基，和
d) (2-5C)杂芳基；
24 241
R 可以任选被一个、两个或三个R 取代基所取代；
25
R 独立地选自：
a) (3-7C)环烷基，
b) (1-6C)烷基，
c) (6-10C)芳基，和
d) (2-5C)杂芳基；
25 251
R 可以任选被一个、两个或三个R 取代基所取代；
211 221 231 241 251
R 、R 、R 、R 和R 独立地选自：
a) 一个或多个卤素，
b) CF3，
c) OCF3，
d) 氧代，
e) 羟基，
f) 氰基，
g) 氨基，
h) (1-6C)烷基，
i) (1-4C)烷氧基，
j) (3-7C)环烷基，
k) (3-7C)环烷氧基，
l) 二[(1-6C)烷基]氨基，
m) (1-4C)烷氧基(1-6C)烷基，
n) (1-5C)杂芳基，和
o) (2-5C)杂环烷基；
条件是：
1) X、Y、Z中的0至2个原子可以同时为杂原子；
2) 当选自X、Y的一个原子是O或S时，则Z是键且选自X、Y的另一个不能是O或S；
6
3) 当Z是C或N时，则Y是C(R)或N且X是C，N或键；
4) 当A3是N时，则A5是C；
5) 在环K中，B1、B2、B3和B4中的0至2个原子是N；
4
6) 当A5是N时则不存在R ；
15
7) 当A6是N时则不存在R ；
1 15
8) 当A6是O时则不存在R 和R ；
9) 当X是键时，则Y是O或S且Z是CH； 和
10) 当W是CH时，则X是键，Y是S且Z是N。

[0014] 本文中使用的术语是指如下：卤素是指氟、氯、溴或碘，氟、氯或溴是优选的卤素，氟或氯是更优选的。

[0015] (1-2C)烷基是指具有1至2个碳原子的烷基，为甲基或乙基。甲基可以表示为Me或CH3。

[0016] (1-3C)烷基是指具有1-3个碳原子的支化或未支化的烷基，为甲基、乙基、丙基或异丙基。

[0017] (1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的支化或未支化的烷基，为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，(1-3C)烷基是优选的。

[0018] (1-5C)烷基是指具有1-5个碳原子的支化或未支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和异戊基，(1-4C)烷基是优选的。

[0019] (1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支化或未支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。(1-5C)烷基是优选的，(1-4C)烷基是更优选的。

[0020] 卤代(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支化或未支化的烷基，其中一个和最多所有的氢原子被卤素替代；卤素如本文中定义。可以用于本发明中的这类支化或直链卤代烷基的实例包括但不限于独立地被一个或多个卤素，例如，氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。"卤代烷基"的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和全氟正丙基。

[0021] (1-2C)烷氧基是指具有1-2个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与前述定义相同的含义。

[0022] (2-4C)烷氧基是指具有2-4个碳原子的烷氧基，例如乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。乙氧基和丙氧基是优选的。乙氧基是更优选的。

[0023] (1-3C)烷氧基是指具有1-3个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与前述定义相同的含义。(1-2C)烷氧基是优选的。

[0024] (1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与前述定义相同的含义。(1-3C)烷氧基是优选的，(1-2C)烷氧基是最优选的。

[0025] (1-5C)烷氧基是指具有1-5个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与前述定义相同的含义。(1-4C)烷氧基是优选的，(1-3C)烷氧基是更优选的。

[0026] (1-6C)烷氧基是指具有1-6个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与前述定义相同的含义。(1-5C)烷氧基是优选的，(1-4C)烷氧基是更优选的。

[0027] (2-4C)烯基是指具有2-4个碳原子的支化或未支化的烯基，如乙烯基、2-丙烯基、异丁烯基或2-丁烯基。

[0028] (2-6C)烯基是指具有2-6个碳原子的支化或未支化的烯基，如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。(2-4C)烯基是优选的。

[0029] (2-4C)炔基是指具有2-4个碳原子的支化或未支化的炔基，如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基。

[0030] (2-6C)炔基是指具有2-6个碳原子的支化或未支化的炔基，如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、异戊炔基、异己炔基或正己炔基。(2-4C)炔基是优选的。

[0031] (3-6C)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环丙基、环丁基、环戊基是优选的。

[0032] (3-7C)环烷基是指具有3-7个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环丙基、环丁基、环戊基是更优选的。

[0033] (3-10C)环烷基是指具有3-10个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。(3-7C)环烷基是优选的。环丙基、环丁基、环戊基是更优选的。

[0034] (1-5C)杂环烷基是指具有1-5个碳原子、优选2-5个碳原子，更优选3-5个碳原子和一个或两个选自N，O和/或S的杂原子的杂环烷基，其通过杂原子（如果可行的话）或碳原子连接。优选的杂原子为N或O。优选哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪。最优选的(1-5C)杂环烷基是吡咯烷。

[0035] (1-6C)杂环烷基是指具有1-6个碳原子、优选2-6个碳原子，更优选3-5个碳原子和一个或两个选自N，O和/或S的杂原子的杂环烷基，其通过杂原子（如果可行的话）或碳原子连接。优选的杂原子是N或O。优选哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪。最优选的 (1-6C)杂环烷基是吡咯烷。

[0036] (2-5C)杂环烷基是指具有2-5个碳原子、优选3-5个碳原子和一个或两个选自N，O和/或S的杂原子的杂环烷基，其通过杂原子（如果可行的话）或碳原子连接。优选的杂原子是N或O。优选哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪。最优选的 (2-5C)杂环烷基是哌啶。

[0037] (2-6C)杂环烷基是指具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子和一个或两个选自N，O和/或S的杂原子的杂环烷基，其通过杂原子（如果可行的话）或碳原子连接。优选的杂原子是N或O。优选哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪。最优选的 (2-6C)杂环烷基是吡咯烷。该杂环烷基可以通过杂原子（如果可行的话）连接。

[0038] (3-7C)杂环烷基是指具有3-7个碳原子、优选3-5个碳原子和一个或两个选自N，O和/或S的杂原子的杂环烷基。优选的杂原子是N或O。优选的(3-7C)杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基。更优选的(3-7C)杂环烷基是哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。该杂环烷基可以通过杂原子（如果可行的话）连接。

[0039] (3-6C)环烷氧基是指具有3-6个碳原子的环烷基，具有与前述定义相同的含义，通过环碳原子连接到环外氧原子上。

[0040] (3-7C)环烷氧基是指具有3-7个碳原子的环烷基，具有与前述定义相同的含义，通过环碳原子连接到环外氧原子上。

[0041] (6-10C)芳基是指具有6-10个碳原子的芳族烃基，如苯基、萘基、四氢萘基或茚基。优选的(6-10C)芳基是苯基。

[0042] (1-5C)杂芳基是指具有1-5个碳原子和1-4 个选自N，O和/或S的杂原子的被取代的或未被取代的芳基。该(1-5C)杂芳基可以任选被取代。优选的(1-5C)杂芳基是四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基，更优选的(1-5C)杂芳基是嘧啶基。

[0043] (1-9C)杂芳基是指具有1-9个碳原子和1-4 个选自N，O和/或S的杂原子的被取代的或未被取代的芳基。该(1-9C)杂芳基可以任选被取代。优选的(1-9C)杂芳基是喹啉、异喹啉和吲哚。

[0044] (6-10C)芳基氧基是指通过环碳连接到环外氧原子上的具有与前述定义相同含义的(6-10C)芳基。

[0045] (6-10C)芳基羰基是指被具有与前述定义相同含义的(6-10C)芳基取代的羰基。

[0046] (3-10C)环烷基氨基是指被具有与前述定义相同含义的含有3-10个碳原子的环烷基单取代的氨基。

[0047] (1-6C)烷基氨基是指被具有与前述定义相同含义的含有 1-6个碳原子的烷基单取代的氨基。优选的(1-6C)烷基氨基是甲基氨基。

[0048] 二[(1-6C)烷基]氨基是指被各自独立地含有1-6个碳原子并具有与前述定义相同含义的烷基二取代的氨基。

[0049] 二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子并具有与前述定义相同含义的烷基，其被具有与前述定义相同含义的二[(1-6C)烷基]氨基取代。

[0050] (6-10C)芳基氨基是指被具有与前述定义相同含义的含有6-10个碳原子的芳基单取代的氨基。优选的(6-10C)芳基氨基是苯基氨基。

[0051] 羟基(1-6C)烷基是指如前述定义的(1-6C)烷基，其被伯羟基取代。

[0052] 氨基(1-6C)烷基是指如前述定义的(1-6C)烷基，其被氨基取代。

[0053] 氨基(3-7C)环烷基是指被氨基取代的具有与前述定义相同含义的(3-7C)环烷基。

[0054] 三氟甲基羰基是指被三氟甲基取代的羰基。

[0055] (1-3C)烷基羰基是指被具有1-3个碳原子和具有与前述定义相同含义的烷基取代的羰基。

[0056] (1-6C)烷基羰基是指被具有1-6个碳原子和具有与前述定义相同含义的烷基取代的羰基。

[0057] (1-3C)烷基羰基氧基是指被具有与前述定义相同含义的(1-3C)烷基羰基取代的氧基。

[0058] (1-5C)杂芳基羰基是指被具有1-5个碳原子和具有与前述定义相同含义的杂芳基取代的羰基。

[0059] (1-6C)烷基氨基羰基是指被如前定义的(1-6C)烷基氨基取代的羰基。

[0060] (1-4C)烷基氨基羰基是指被氨基取代的羰基。所述氨基被具有1-4个碳原子和具有与前述定义相同含义的烷基单取代。

[0061] 二[(1-4C)烷基]氨基羰基是指被氨基取代的羰基。所述氨基被各自独立地具有1-4个碳原子和具有与前述定义相同含义的烷基二取代。

[0062] (1-6C)烷氧基羰基是指被如前定义的烷氧基取代的羰基，其烷基部分具有1-6个碳原子。

[0063] (1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的如前定义的烷基，其被如前定义的(1-6C)烷氧基羰基取代。

[0064] (1-6C)烷氧基二羰基(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的如前定义的烷基，其被羰基取代，所述羰基被(1-6C)烷氧基羰基取代。

[0065] (1-6C)烷基羰基(2-5C)杂环烷基是指被如前定义的(1-6C)烷基羰基取代的如前定义的(2-5C)杂环烷基。

[0066] (6-10C)芳基羰基(2-5C)杂环烷基是指被如前定义的芳基羰基（其芳基部分具有6-10个碳原子）取代的如前定义的(2-5C)杂环烷基。

[0067] (1-6C)烷基磺酰基(2-5C)杂环烷基是指被如前定义的烷基磺酰基（其烷基部分具有1-6个碳原子）取代的如前定义的(2-5C)杂环烷基。

[0068] (3-7C)环烷基羰基是指被具有3-7个碳原子的如前定义的环烷基取代的羰基。

[0069] (3-7C)环烷基羰基(1-5C)杂环烷基是指被如前定义的(3-7C)环烷基羰基取代的(1-5C)杂环烷基。

[0070] (1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷基氨基(3-7C)环烷基是指被氨基取代的具有3-7个碳原子的如前定义的环烷基。所述氨基被如前定义的(1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷基单取代。

[0071] (3-7C)环烯基是指具有3-7个碳原子，优选5-7个碳原子的环烯基。优选的(3-7C)环烯基是环戊烯基或环己烯基。环己烯基是最优选的。

[0072] (2-6C)杂环烯基是指具有2-6个碳原子，优选3-5个碳原子；和1 个选自N，O和/或S的杂原子的杂环烯基。优选的(2-6C)杂环烯基是氧杂环己烯基和氮杂环己烯基。

[0073] (3-7C)杂环烯基是指具有3-7个碳原子，优选3-6个碳原子，更优选3-5个碳原子；和1个选自N，O和/或S的杂原子的杂环烯基。优选的(3-7C)杂环烯基是氧杂环己烯基和氮杂环己烯基。

[0074] (1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被如前定义的硫代烷基（其烷基部分具有1-4个碳原子）取代。

[0075] (1-4C)烷基磺酰基(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被如前定义的烷基磺酰基（其烷基部分具有1-4个碳原子）取代。

[0076] (3-7C)环烷基(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被具有3-7个碳原子的如前定义的环烷基取代。

[0077] (3-7C)环烷氧基(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被具有3-7个碳原子的如前定义的环烷氧基取代。该环烷氧基通过环外氧与烷基连接。

[0078] (6-10C)芳基(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被具有6-10个碳原子的如前定义的芳基取代。优选的(6-10C)芳基(1-4C)烷基是苯基-亚甲基。

[0079] (6-10C)芳基(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被具有6-10个碳原子的如前定义的芳基取代。

[0080] (6-10C)芳基(1-6C)烷氧基是指具有1-6个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷氧基（其烷基部分具有1-6个碳原子），其被具有6-10个碳原子的如前定义的芳基取代。

[0081] (1-5C)杂芳基(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被具有1-5个碳原子的如前定义的杂芳基取代。优选的(1-5C)杂芳基(1-4C)烷基是吡唑-亚甲基。

[0082] (1-5C)杂芳基(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被具有1-5个碳原子的如前定义的杂芳基取代。

[0083] (2-5C)杂环烷基(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被具有2-5个碳原子的如前定义的杂环烷基取代。

[0084] (1-4C)烷氧基(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的具有与前述定义相同含义的烷基，其被如前定义的烷氧基（其烷基部分具有1-4个碳原子）取代。"烷氧基烷基"的实例包括但不限于甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和1,1-二甲氧基乙基。

[0085] (1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的具有与前述定义相同含义的(1-6C)烷基，其被一个或多个(2-4C)烷氧基取代，即m是大于或等于1的整数，所述烷氧基彼此线性连接。最后的(2-4C)烷氧基被(1-4C)烷氧基取代。在(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基中，优选的(1-4C)烷氧基是甲氧基，优选的(2-4C)烷氧基是乙氧基，且优选的(1-6C)烷基是乙基，优选m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，m为1、3或7是更优选的。(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基包括被聚乙二醇取代的 (1-6C)烷基。

[0086] 氨基(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基是指(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基，其(1-4C)烷氧基被氨基取代。

[0087] 羟基(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支化或未支化的烷基，其中一个、两个或三个氢原子被羟基替代。"羟基烷基"的实例包括但不限于羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和1,2-二羟基乙基。

[0088] 二[羟基](1-6C)烷基是指被两个羟基取代的具有1-6个碳原子的如前定义的烷基。

[0089] 在上述对多官能基团的定义中，连接点在最后的基团上。

[0090] 在取代基的定义中，当指出所述取代基的“全部烷基”任选被取代时，这也包括烷氧基的烷基部分。

[0091] 式I环中的圆环表示该环为芳族的。

[0092] 取决于形成的环，氮（如果在W，X，Y或Z中存在的话）可以携带氢。

[0093] 术语“被取代（的）”是指所指定的一个或多个原子上的一个或多个氢被选择的指定基团替代，条件是在所存在的环境中不超出所指定的原子的正常化合价，并且该取代导致形成稳定化合物。只有当取代基和/或变量的组合导致形成稳定化合物时，这样的组合才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”定义为足够坚固可经受从反应混合物中以可用纯度分离以及配制成有效治疗剂的化合物或结构。

[0094] 术语“任选被取代”是指被特定的基团(group)、基团(radical)或部分任选取代。

[0095] 术语药学上可接受的盐是本领域中熟知的。它们可以在本发明化合物最后的分离和纯化过程中获得，或分别通过使游离碱官能团与合适的无机酸如盐酸、磷酸或硫酸反应或与有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应获得。酸官能团可以与有机或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。

[0096] 发明的各方面一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中：
7 8 9 10
B1是C(R)，B2是C(R)，B3是C(R)，且B4是C(R )；或
9 10
B1是N，B2是N，B3是C(R)，且B4是C(R )；或
8 10
B1是N，B2是C(R)，B3是N，且B4是C(R )；或
8 9
B1是N，B2是C(R)，B3是C(R)，且B4是N；或
7 8
B1是C(R)，B2是C(R)，B3是N，且B4是N；或
7 9
B1是C(R)，B2是N，B3是C(R)，且B4是N。

[0097] 另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中环K定义为：B1是C(R7)，B2是C(R8)，B39 10 7 8 9 10
是C(R)，且B4是C(R )及其中R、R、R 和R 各自是H或卤素。

[0098] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中环L选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基和异噻唑基。

[0099] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中环L选自吡啶基、嘧啶基和噻唑基。

[0100] 另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R5选自氢、氟、氯、CN、环丙基、(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基；其(1-3C)烷基任选被一个或多个卤素取代。

[0101] 另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R5选自氢、氟、甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氧基和三氟甲基。

[0102] 另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R1选自R21C(O)、R22NHC(O)、R23C(O)25
NH、R SO2、(3-7C)环烷基(1-4C)烷基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基、(1-5C)杂芳基(1-4C)烷基、卤代(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。

[0103] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R1选自R21C(O)、R22NHC(O)、R23C(O)NH、(6-10C)芳基(1-4C)烷基、(1-5C)杂芳基(1-4C)烷基、卤代(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。

[0104] 在R1中，优选的(6-10C)芳基(1-4C)烷基是苯基-亚甲基和优选的(1-5C)杂芳基(1-4C)烷基是吡唑-亚甲基。

[0105] 另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R1选自R21C(O)、R22NHC(O)和23
R C(O)NH。

[0106] 另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中选自
或
其中：
T是O、S或CH2；且
A6是C或N；且
z是0、1或2。

[0107] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中选自
和 。

[0108] 上述结构中所示的A3对应于式I的环G中的A3。优选地， 选自和 。

[0109] 更优选地， 选自和 。

[0110] 再次，如前所示，所述结构中所示的A3对应于式I的环G中的A3。

[0111] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R21选自二[羟基](1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、氨基(3-7C)环烷基、(6-10C)芳基氧基、(6-10C)芳基羰基(2-5C)杂环烷基、(3-7C)环烷基羰基(1-5C)杂环烷基、(3-7C)环烷基、(3-6C)环烷氧基、(3-10C)环烷基氨基、(3-10C)环烷基、(1-6C)烷基磺酰基(2-5C)杂环烷基、(1-6C)烷基羰基(2-5C)杂环烷基、(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基、(1-5C)杂芳基羰基、(1-5C)杂芳基(1-4C)烷基、(1-5C)杂环烷基、(1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基、二[(1-4C)烷基]氨基羰基、(1-4C)烷基磺酰基(1-6C)烷基、(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基(1-6C)烷基、(6-10C)芳基氨基、(3-7C)环烷氧基、(2-5C)杂环烷基、(1-6C)环烷基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷基、(1-5C)杂芳基、(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基和氨基(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基。21 211
R 可以任选被R 取代。

[0112] 优选地，R21选自(3-7C)环烷基羰基(1-5C)杂环烷基、(3-7C)环烷基、(3-6C)环烷氧基、(3-10C)环烷基氨基、(3-10C)环烷基、(1-6C)烷基磺酰基(2-5C)杂环烷基、(1-6C)烷基羰基(2-5C)杂环烷基、(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基、(1-5C)杂芳基羰基、(1-5C)杂芳基(1-4C)烷基、(1-5C)杂环烷基、(1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基、二[(1-4C)烷基]氨基羰基、(1-4C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]m(1-6C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基(1-6C)烷基、(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基(1-6C)烷基、(6-10C)芳基氨基、(3-7C)环烷氧基、(2-5C)杂环烷基、(1-6C)环烷基、(1-6C)烷基、(1-6C)21 211
烷氧基羰基(1-4C)烷基和(1-5C)杂芳基。R 可以任选被R 取代。

[0113] 更优选地，R21选自(3-7C)环烷基、(3-6C)环烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基(2-5C)杂环烷基、(1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基211
(1-6C)烷基、(3-7C)环烷氧基、(1-6C)烷基和(1-5C)杂芳基。R21可以任选被R 取代。

[0114] 最优选地，R21可以任选被R211取代且被取代的R21选自和 。
22

[0115] 另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R 选自(3-7C)环烷基(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷氧基(1-4C)烷基、(3-6C)环烷氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-4C)硫代烷基(1-6C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基22 221 22
(1-6C)烷基。R 可以任选被R 取代。优选地，R 选自(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷氧基
22
(1-4C)烷基、(3-6C)环烷氧基、(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基。R 可以任选
221
被R 取代。
22 221 22

[0116] 最优选地，R 可以任选被R 取代且R 选自，和 。

[0117] 另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R23选自(6-10C)芳基(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷氧基、(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基。R23可以任选被R231取代。

[0118] 优选地，R23选自(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基23 231
且R 可以任选被R 取代。

[0119] 最优选地，R23选自，
23 231
和 。且R 可以任选被R 取代。

[0120] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R24选自(3-7C)环烷基和(1-6C)烷基且R24可以任选被R241取代。

[0121] 最优选地，R24选自24 241
，和 。且R 可以任选被R 取
代。

[0122] 再一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R25选自(3-7C)环烷基和(1-6C)25 251
烷基且R 可以任选被R 取代。

[0123] 优选地，R25选自25 251
，和 。且R 可以任选被R 取代。

[0124] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中任选的取代基R211、R221、R231、R241和251
R 独立地选自：一个或多个卤素、CF3、OCF3、氧代、羟基、氰基、(1-6C)烷基、(3-7C)环烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基、(1-5C)杂芳基和(2-5C)杂环烷基
21 22 23 24 25 211 221 231 241 251
且R 、R 、R 、R 和R 可以任选分别被一至四个R 、R 、R 、R 和R 取代基取代。

[0125] 优选地，任选的取代基R211、R221、R231、R241和R251独立地选自F、羟基、(1-3C)烷基和二甲基氨基。

[0126] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R11选自H、2H、F、Cl、Br、Me、C2H3、11
乙基、环丙基和乙烯基。优选地，R 为H。

[0127] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中A1-A4为C或N，且双环环体系E-G选自和 。

[0128] 又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中A1-A4为C或N，且双环环体系E-G为。

[0129] 一方面，本发明涉及具有式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

[0130] 另一方面，本发明涉及具有式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

[0131] 另一方面，本发明涉及具有式Ic的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

[0132] 又一方面，本发明涉及具有式Id的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

[0133] 本发明还涉及这样的化合物：其中A1-A6、B1-B4、X、Y、Z、R3、R4、R5和Rx的所有具体定义和前文中定义的本发明各方面中的所有取代基为在式I的6-5元稠合吡啶环化合物或其药学上可接受的盐的定义内的任何组合。

[0134] 再一方面，本发明涉及根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其选自：4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻
唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基
吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基
吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四
氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧
基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲
基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧
基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙
基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(6-甲
基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(6,7-二
氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四
氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-甲
基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯
烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)-1-萘甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氯-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲
基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)
苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻
唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)
苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-((1R,5S,6S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((1R,5S,6S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((1R,5S,6S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(6-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8- 氨 基 -3-(2,2- 二 甲 基 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨 基 -3-(2,2-二 甲 基 四 氢 -2H-吡 喃 -4- 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨 基 -3-(2,2-二 甲 基 四 氢 -2H-吡 喃 -4-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨 基 -3-(2,2-二 甲 基 四 氢 -2H-吡 喃 -4-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
乙酸 (反式)-4-(8-氨基-1-(4-(5-乙基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯；
4-(8-氨基-3-((顺式)-4-甲氧基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基
噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-4-甲氧基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-4-甲氧基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基
吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-4-甲氧基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基
吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-环戊基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)
苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-环戊基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰
胺；
4-(8-氨基-3-环戊基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-丙酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)
哌啶-1-甲酸乙酯；
(R)-3-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺；
(R)-4-(8- 氨 基 -3-(1-( 甲 基 磺 酰 基 ) 哌 啶 -3- 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基 -3-(1-(环 丙 烷 羰 基 )哌 啶 -3-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基-3-(1-(2-羟 基 乙 酰 基)哌 啶-3- 基) 咪 唑 并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基-3-(1-(5-氨 基 戊 酰 基)哌 啶-3- 基) 咪 唑 并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((R)-1-((反式)-4-氨基环己烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((3R)-1-(四氢呋喃-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((R)-1-((S)-2-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((R)-1-((S)-2-甲基丁酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基 -3-(1-(环 丁 烷 羰 基 )哌 啶 -3-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-丙酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙
基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑 并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((3R)-1-(2-甲基环丙烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(8-氨基-1-(4-(4-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氟-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-丙酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(6-甲
基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(1-(甲氧基甲基)环丁烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-(甲硫基)丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3,5-二甲基异噁唑-4-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基-3-(1-( 环 丙 基 磺 酰 基) 哌 啶-3-基 )咪 唑 并[1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-新戊酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(1-(二甲基氨基)环丁烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(3-(1-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷哌啶(octaoxahexacosanepiperidin)-3-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(1-羟基环丁烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((R)-1-((1S,2S)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙烷羰基)哌
啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3,3-二氟环丁烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷(tetraoxapentadecane))
哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(硫杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((R)-1-((R)-4-氧代氮杂环丁烷-2-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(1-(二甲基氨基)环丙烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-异丙基环丁烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-乙烯基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-3-基)咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基 -3-(1-(2,2-二氟 丁酰基 )哌啶-3-基) 咪唑并 [1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(1-羟基环丙烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-甲酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-丙酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基
吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8- 氨 基 -3-(1-( 环 丙 烷 羰 基 ) 哌 啶 -3- 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-异丁酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰
基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(8-氨基-1-(4-(4-氰基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3- 基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8- 氨 基 -3-(1-( 环 丙 烷 羰 基 ) 哌 啶 -3- 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-异丁酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)
吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氰基-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3,3-二氟环丁烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(异丁基氨基)-2-氧代乙酰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(3,4-二甲基苯基氨基)-2-氧代乙酰基)哌啶-3-基)咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基-3-(1-(2-氧 代 丁 酰 基)哌 啶-3- 基) 咪 唑 并[1,5-a] 吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3,3,3-三氟-2-氧代丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基-3-(1-(6- 氰 基 烟 酰 基) 哌 啶-3- 基) 咪 唑 并[1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(4-氰基噻吩-2-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基-3-(1-(吡 咯烷-1- 羰基) 哌啶-3- 基)咪 唑并[1,5-a] 吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(8-氨基-1-(4-(4-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(2-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(金刚烷基-1-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(8-氨基-1-(4-(4-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苯酯；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-异丁酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(四氢呋喃-3-羰基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(1-异丁酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-(1-丙酰胺基丙烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-3-基)丙基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)丙基氨基甲酸苄酯；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-苄基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
(R)-4-(8-氨基-3-(1-苯乙基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基-3-(1-(3,3,3- 三氟 丙 基) 哌 啶-3-基)咪 唑 并[1,5-a] 吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
2-(((R)-3-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲酸乙酯；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-乙基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((3R)-1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基 -3-(1-(环 丙 基 甲 基 )哌 啶 -3-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基-3-(1-(吡 啶-4-基 甲基) 哌啶-3- 基)咪 唑并[1,5-a] 吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((3R)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨 基 -3-(1-(环 戊 基 甲 基 )哌 啶 -3-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(3-(1-((1H-吡咯-2-基)甲基)哌啶-3-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((3R)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(7-(四氢呋喃-2-羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(7-丙酰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(7-(3-甲氧基丙酰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7-氮
杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸苄酯；
4-(8-氨基-3-(6-异丁酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(6-(3-甲氧基丙酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(6-(2-羟基乙酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(6-丙酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(顺式)-3-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基氨基甲酸苄酯；
4-(8-氨 基 -3-((顺 式)-3-(3- 乙 基 脲 基 )环 己 基 )咪 唑 并[1,5-a] 吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-3-(环丙烷甲酰胺基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-3-氨基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-3-(3-甲氧基丙酰胺基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8- 氨 基 -3-(( 顺 式 )-3- 异 丁 酰 胺 基 环 己 基 ) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-((顺式)-3-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-3-丙酰胺基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-3-(2-氰基-2-甲基丙酰胺基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-3-(2-氟-2-甲基丙酰胺基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-3-(环丙烷甲酰胺基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-3-氨基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-3-(3-甲氧基丙酰胺基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8- 氨 基 -3-(( 反 式)-3- 异 丁 酰 胺 基 环 己 基 ) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-((反式)-3-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-((反式)-3-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-3-丙酰胺基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-3-(环丁烷甲酰胺基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(4-丙酰基硫代吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(4-异丁酰基吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(4-(2-氟-2-甲 基丙酰基) 吗啉-2-基)咪唑并 [1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨 基 -3-(4-(3- 甲 氧 基 丙 酰 基 )吗 啉 -2-基 )咪 唑 并[1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(4-(环丙烷羰基)吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
2-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-乙基吗啉-4-甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-5-羟基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(环丙烷羰基)-5-羟基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-5-羟基-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(反式)-5-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(3-甲氧基丙酰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基-1-(哌啶-1-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-6-甲基-1-(四氢呋喃-2-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(反式)-5-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基-2-甲基哌啶-1-甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-6-甲基-1-(3-(甲硫基)丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((反式)-1-(环丙烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(3-乙氧基丙酰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(2,2-二氟环丁烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(2-环丙基乙酰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(环丙烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(顺式)-5-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-乙基-2-甲基哌啶-1-甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基-1-(四氢呋喃-2-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基-1-(3-(甲硫基)丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基-1-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰基)哌啶-3-基)
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(环丁烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基-1-(3-(甲硫基)丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(顺式)-5-(8-氨基-1-(4-(4-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基-1-(2-氧代丁酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(顺式)-5-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基-2-甲基哌啶-1-甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(环丙烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(环丁烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-丁酰基-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(3-乙氧基丙酰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基-1-丙酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)
吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-吗啉代咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)
苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-吗啉代咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰
胺；
4-(8-氨基-3-(二乙基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰
胺；
4-(8-氨基-3-(二乙基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)
苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(二乙基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)
苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(二乙基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(3-(3-甲氧基丙酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(3-(环丙烷甲酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8- 氨 基 -3-(3-(3- 乙 基 脲 基 )哌 啶 -1-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(8-氨基-3-(3-(环丙烷甲酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(8-氨基-3-(3-(环丁烷甲酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-异丙基哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨 基-1-(4-( 吡 啶 -2-基 氨 基 甲 酰 基 )苯 基)咪 唑 并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(环丙基甲基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨 基-1-(4-(吡 啶 -2-基 氨 基 甲 酰 基) 苯 基 )咪 唑 并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-叔
丁基哌啶-3-甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(3-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(8-氨 基-1-(4-( 吡 啶 -2-基 氨 基 甲 酰 基 )苯 基)咪 唑 并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N,N-二乙基哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(环丙基甲基)哌啶-3-甲酰胺；
4-(8- 氨 基 -3-(3-( 吗 啉 -4- 羰 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(8-氨 基-1-(4-( 吡 啶 -2-基 氨 基 甲 酰 基 )苯 基)咪 唑 并[1,5-a] 吡
嗪-3-基)-N-((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-乙基哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-((S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(2-(甲硫基)乙基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-甲氧基哌啶-3-甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(3-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-甲氧基哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-(环丙基甲基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(8-氨基-1-(4-(4-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N,N-二乙基哌啶-3-甲酰胺；
4-(8-氨 基 -3-(3-( 吡 咯 烷 -1-羰 基 ) 哌 啶 -1-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(3-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(3-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(3-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)吡咯并[1,2-f]
[1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)吡咯并[1,2-f]
[1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-氨基-7-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]
三嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-7-(1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三
嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-f]
[1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
(R)-3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-f]
[1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-7-(1-(2-氟-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]
三嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-7-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-7-(1-(3-乙氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三
嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-7-(1-(3,3-二氟环丁烷羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]
三嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-7-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-f]
[1,2,4]三嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-((R)-1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(2-氰基-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(1-(1-2,5,8,11-四氧杂十四烷(tetraoxatetradecane)哌啶-3-基)-4-氨
基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(2,2,2-三氯乙酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(1-甲基环丁烷羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基 -1-(1-(环丙 烷羰基 )哌啶-3-基)-1H- 吡唑并 [3,4-d]嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(2-氟-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4- 氨 基 -1-(1- 丙 酰 基 哌 啶 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3,4-d] 嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(1-(甲氧基甲基)环丁烷羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(3-(甲硫基)丙酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-( 环丁烷 羰基) 哌啶-3-基)-1H-吡 唑并[3,4-d] 嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(3,3-二氟环丁烷羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
(R)-4-(4- 氨 基 -1-(1- 异 丁 酰 基 哌 啶 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(3-乙氧基丙酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3- 基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-3-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌 啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌 啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-5-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡啶甲酰胺；
(R)-6-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)烟酰胺；
4-(8-氨基-3-((R)-1-((R)-2,3-二羟基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
8-氨基-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)
苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
8-氨基-N-苄基-3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪
唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
8-氨基-N,N,3-三甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
8-氨基-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-(4-(4-丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)
咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
8-氨基-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲
酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
8-氨基-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰
基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
8-氨基-3-甲基-N-(噁唑-5-基甲基)-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰
基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙
基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-1-(4-(4-(三氟甲
基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸乙酯；
(R)-8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-1-(4-(4-(三氟甲
基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸；
(R)-4-(8-氨基-5-氯-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-5-乙烯基咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-5-环丙基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-5-氘-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-5-氘-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-5-甲基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)
吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-5-乙基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-5-苯乙烯基咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)-5-苯乙烯基咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-5-(呋喃-2-基)-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
8-氨基-3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-5-甲酸甲酯；
(E)-4-(8-氨基-5-苯乙烯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-(4-(3-甲氧基丙酰基)吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-(4-(1-羟基环丁烷羰基)吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-5-氘甲基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(8-氨基-5-(4-氟苯乙烯基)-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌
啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-5-苯乙基咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌
啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-5-苯基咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-(1-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(8-氨基-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰
基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰
胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-{3-[(3R)-1-乙酰基哌啶-3-基]-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(4-甲基
吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-{[1-(1-甲基乙基)氮杂环丁烷-3-基]羰基}哌啶-3-基]
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(1,2,5-噻二唑-3-基羰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(异噻唑-4-基羰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]羰基}哌啶-3-基]咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(1-氰基环丙基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(吡嗪-2-基羰基)哌啶-3-基]咪唑 并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(4,4-二氟-L-脯氨酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基-3-[(3R)-1-(乙氧 基 乙酰 基)哌 啶-3-基]咪 唑并[1,5-a] 吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基 -3-[(3R)-1-(甲氧 基乙 酰 基)哌啶 -3-基]咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(1-甲基-L-脯氨酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(1-羟基环丙基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基-3-[(3R)-1-(2-羟 基 丁 酰 基 )哌 啶-3-基 ]咪 唑 并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(2,2-二氟环丙基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-3-基]咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺甲酸盐；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(甲基磺酰基)乙酰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-1,3-噻唑-4-基苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丁基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-哒嗪-3-基苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-异噻唑-4-基苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(1-羟基环丙基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-丙酰基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(4-甲
氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氰基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,5S)-5-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,5R)-5-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{5,5-二氟-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑
并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,4R)-4-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,4S)-4-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R,3R)-2-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2S,3R)-2-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑
并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(4-氨 基 -7-氯 -1-{(3R)-1-[(3- 甲 基 氧 杂 环 丁 烷 -3-基 ) 羰 基 ] 哌啶-3-基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡
啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(3R)-1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡
啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{1-[(3R)-1- 乙 酰 基 哌 啶 -3- 基 ]-4- 氨 基 -1H- 吡 唑 并 [4,3-c] 吡啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑
并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑
并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑
并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-1-(3-甲氧基丙酰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基}-2-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-1-(环丙基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-1-(环丙基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-6-甲基-1-丙酰基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-1-(3-甲氧基丙酰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[1-(环丙基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6R)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3S,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(环丙氧基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
(2R,5S)-5-[8-氨基-1-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-苯基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-3-基]-N-甲基-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6R)-1-丙酰基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6R)-6-(二氟甲基)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌
啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6S)-1-(环丙基羰基)-6-(羟基甲基)哌啶-3-基]咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6R)-1-(环丙基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6R)-1-(环丙基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(2R,5S)-5-[8-氨基-1-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-苯基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-3-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(3S,6R)-1-乙酰基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3S,6S)-6-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌
啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6R)-6-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌
啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
(2R,5S)-5-[8-氨基-1-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-苯基)咪唑
并[1,5-a]吡嗪-3-基]-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-{3-[(3R,6S)-1-乙酰基-6-甲 基哌啶-3-基]-8-氨 基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-1-(环丙基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3S,6R)-1-(2-羟基乙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-3-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3S)-3-羟基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{3-[(3R)-1- 乙 酰 基 哌 啶 -3- 基 ]-8- 氨 基 -5- 氯 咪 唑 并 [1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-5-氯-3-[(3R)-1-(羟基乙酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-5-氯-3-[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基 -5- 氯-3-[(3R)-1- 甲 酰 基 哌 啶 -3-基 ] 咪 唑 并 [1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-[8-氨基-5-(甲氧基甲基)-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌
啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-[8-氨基-5-(甲氧基甲基)-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)
羰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲
酰胺；
4-[8-氨基-5-(甲氧基甲基)-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌
啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰
胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-(甲氧基甲基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(环丙氧基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(环丙氧基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-{3-[(3R)-1-乙 酰 基 哌 啶 -3-基 ]-8-氨 基 -5-甲 基 咪 唑 并 [1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]-哌
啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰
胺；
4-{3-[(3R,6S)-1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-基]-8-氨基-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-5-氟咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲酰基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]
哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-[(1S)-1-羟基乙基]-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]
哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-[(1R)-1-甲氧基乙基]-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰
基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰
胺；
4-(8-氨基-5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰
基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰
胺；
4-[8-氨基-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)
羰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲
酰胺；
4-[8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}-5-(三氟
甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-[8-氨基-5-(羟基甲基)-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌
啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-羟基-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-丙氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(环丙氧基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氯吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-{3-[(3R)-1- 乙 酰 基 哌 啶 -3- 基 ]-8- 氨 基 咪 唑 并 [1,5-a] 吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8- 氨 基 -3-[(3R)-1- 丙 酰 基 哌 啶 -3- 基 ] 咪 唑 并 [1,5-a] 吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-丙酰基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(二
氟甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
(3R)-3-[8-氨基-1-(2-氟-4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}苯基)咪
唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-N-环丙基哌啶-1-甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-丙酰基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-3-甲氧
基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基-3-[(2R)-4-(2-甲 氧 基 乙 基 )吗 啉-2-基 ]咪 唑 并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基 -3-[(2R)-4-(2-羟 基 乙 基) 吗 啉 -2-基 ] 咪 唑 并 [1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(3-甲氧基丙酰基)吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]吗啉-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吗啉-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-乙基吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟
甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟
甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吗啉-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(1-氨基环丁基)羰基]吗啉-2-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]羰基}吗啉-2-基]咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]吗啉-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]吗啉-2-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(3-乙氧基丙酰基)吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-5-氯-3-[(2R)-吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟
甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(2R)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]吗啉-2-基}咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(2R)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]吗啉-2-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吗啉-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基 -3-[(2R)-4-(环 丙 基 甲 基) 吗 啉 -2-基 ]咪 唑 并 [1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(2R)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吗啉-2-基}咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(3-甲氧基丙酰基)吗啉-2-基]-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8- 氨 基 -3-[(2R)-4- 乙 基 吗 啉 -2- 基]-5- 甲 基 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基 -3-[(2R)-4-(环 丙 基 羰 基) 吗 啉 -2-基 ]咪 唑 并 [1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]吗啉-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(2R)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]吗啉-2-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R,5S)-5-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]吗啉-2-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R,5S)-4-(环丙基羰基)-5-甲基吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基 -3-[(2R)-4-(羟 基 乙 酰 基) 吗 啉-2- 基 ]咪 唑 并 [1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-( 乙氧 基乙 酰基 )吗啉-2- 基]咪唑 并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(2S)-2-羟基丙酰基]吗啉-2-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(2R)-2-羟基丙酰基]吗啉-2-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基 -3-[(2R)-4-(甲氧 基乙 酰 基)吗啉 -2-基]咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8- 氨 基 -5- 氯 -3-[(2R)-4- 乙 基 吗 啉 -2- 基 ] 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(2R)-4-[(2S)-2-羟基丙酰基]吗啉-2-基}咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(2R)-4-[(2R)-2-羟基丙酰基]吗啉-2-基}咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(2R)-4-[(1-羟基环丙基)羰基]吗啉-2-基}咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-5-氯-3-[(2R)-4-(2,2,2-三氟乙基)吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氰基-3-{(2R)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]吗啉-2-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-5-氯-3-[(2R)-4-(甲氧基乙酰基)吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-氯-3-{(2R)-4-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]吗啉-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2S)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]吗啉-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8- 氨 基 -3-[(2R)-4-( 氰 基 甲 基 ) 吗 啉 -2- 基 ] 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基 -3-[(2R)-4-(2- 氰 基 乙 基) 吗 啉 -2-基 ] 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-5-氯-3-[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]咪唑 并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2S)-4-乙基吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟
甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-5-氯-3-[(2R)-4-(2-羟基乙基)吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(甲氧基乙酰基)吗啉-2-基]-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(乙氧基乙酰基)吗啉-2-基]-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(二氟乙酰基)吗啉-2-基]-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(2-羟基乙基)吗啉-2-基]-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(2-乙氧基乙基)吗啉-2-基]-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-5-氯-3-[(2R)-4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(2S)-2-羟基丙酰基]吗啉-2-基}-5-甲基咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(2R)-2-羟基丙酰基]吗啉-2-基}-5-甲基咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(甲基磺酰基)乙酰基]吗啉-2-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基 -3-[(2R,5S)-5-( 羟 基 甲 基 )吗 啉 -2-基 ]咪 唑 并[1,5-a] 吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基-3-[(2S,5R)-5-( 羟 基 甲 基 )吗 啉 -2-基 ]咪 唑 并[1,5-a] 吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R,5S)-5-(羟基甲基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吗
啉-2-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R,5S)-4-乙基-5-(羟基甲基)吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-氧杂环丁烷-3-基吗啉-2-基]咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基-3-[(2R)-4-(甲氧 基 乙酰 基)吗 啉-2-基]咪 唑并[1,5-a] 吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4R)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4S)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4R)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4S)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(3S,6R)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4R)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4S)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4R)-1-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4S)-2-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4R)-1-(2-羟基乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4R)-2-(2-羟基乙基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4S)-1-(2-羟基乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{4-氨基-1-[(4S)-2-(2-羟基乙基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-3-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-1,4-二甲基哌嗪-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-[4-(三
氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(2R)-4-[(1-甲基环丙基)羰基]哌嗪-2-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,1-二氧化硫代吗啉-2-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-[8-氨基-3-(4-甲基-1,1-二 氧化硫代 吗啉-2-基)咪唑并 [1,5-a]吡
嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{4-[(1-氰基环丙基)羰基]-1,1-二氧化硫代吗啉-2-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[4-(3-甲氧基丙酰基)-1,1-二氧化硫代吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-[8-氨基-3-(1-乙基-2-氧代哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三
氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]氮杂环庚烷-3-基}咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨 基-3-[(3R)-1-(甲氧 基 乙酰 基)哌 啶-3-基]咪 唑并[1,5-a] 吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺,和
4-{8-氨基-5-溴-3-[(3R)-1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺。

[0135] 本发明的另一方面是具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其选自：4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺 ；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-1-(环丙基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-1-(3-甲氧基丙酰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-1-(环丙基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-[8-氨基-5-(甲氧基甲基)-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌
啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-5-甲基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(环丙氧基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(环丙氧基)吡啶-2-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氯吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-{8-氨基-5-氯-3-[(2R)-4-(甲氧基乙酰基)吗啉-2-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基-3-[(2R)-4-氧杂环丁烷-3-基吗啉-2-基]咪唑 并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
4-{8-氨基 -3-[(3R)-1-(甲氧 基乙 酰 基)哌啶 -3-基]咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺； 和
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺。

[0136] 再一方面,本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其选自：4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-{8-氨基-3-[(3R,6S)-1-(环丙基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氯-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-[8-氨基-5-(甲氧基甲基)-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌
啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-{(3R,6S)-6-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}
咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氯吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺
4-{8-氨 基-3-[(3R)-1-(甲氧 基 乙酰 基)哌啶 -3-基]咪 唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-{8-氨基-3-[(3R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基}-3-氟-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺。

[0137] 又一方面，本发明涉及4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(3-甲氧基丙酰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺。

[0138] 另一方面，本发明涉及4-(8-氨基-3-((顺式)-1-(环丁烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺。

[0139] 又一方面，本发明涉及(顺式)-5-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基-2-甲基哌啶-1-甲酰胺。

[0140] 另一方面，本发明涉及(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺。

[0141] 再一方面，本发明涉及4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基-1-(四氢呋喃-2-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺。

[0142] 具有式I的本发明的6-5元稠合吡啶环化合物抑制Btk激酶活性。本发明的所有化合物的EC50都为10 µM或更低。另一方面，本发明涉及EC50小于100 nM的式I化合物。另一方面，本发明涉及EC50小于10 nM的式I化合物。

[0143] 术语EC50是指在体外达到其最大抑制效应的50%所需要的测试化合物的浓度。

[0144] 另一方面，本发明涉及IC50小于100 nM的式I化合物或其药学上可接受的盐。又一方面，本发明涉及IC50小于10 nM的式I化合物或其药学上可接受的盐。

[0145] 术语IC50是指在体外引起其最大效应的50%抑制所需要的测试化合物的浓度。

[0146] 激酶活性的抑制可利用磷化学品的固定化金属分析（Immobilized Metal Assay for Phosphochemicals (IMAP)）测定法来测定。IMAP是基于磷酸化肽底物的亲合捕获的均质荧光偏振(FP)测定法。IMAP利用荧光素标记的肽底物，该底物在被蛋白激酶磷酸化后与所谓的IMAP纳米颗粒（其用三价金属复合物衍生化）结合。结合引起该肽的分子运动速率的变化并导致观测到的连接于肽底物上的荧光素标记的FP值增加(Gaudet等人，A homogeneous fluorescence polarization assay adaptable for a range of protein serine/threonine and tyrosine kinases. J. Biomol. Screen (2003) 8，164-175)。

[0147] Btk活性也可以在B细胞系如Ramos细胞中测定，或在原代细胞分析例如PBMC或人、猴子、大鼠或小鼠的全血或猴子、大鼠或小鼠的分离的脾细胞中测定。Btk活性的抑制可以通过测定抗IgM诱导的MIP1β的产生(Ramos，PBMC，脾细胞)、H2O2诱导的Btk和PLCγ2磷酸化(Ramos细胞)、或抗IgM诱导的B细胞增殖或原代B细胞(PBMC和脾细胞)上的CD86表达进行研究。

[0148] 也可以在活化、FcεR诱导的脱粒、细胞因子产生和CD63诱导的细胞表面表达之后对人、猴子、大鼠或小鼠肥大细胞测定Btk活性的调节。

[0149] 此外，可以对在用M-CSF处理之后分化成破骨细胞和用RANKL活化的CD14+单核细胞测定Btk活性的调节。

[0150] 可以在体内给药之后在小鼠脾细胞中研究Btk抑制剂的活性。在通常的实验中，在化合物给药之后3小时可使小鼠安乐死。可以从处理过的小鼠中提取脾脏用于脾细胞分离。可以将脾细胞铺板在96孔培养板中，用抗IgM刺激，而不再添加化合物。抗-IgM-诱导的B细胞刺激和Btk抑制剂对其的抑制可通过B细胞增殖、MIP1β生成或 CD86在CD19+脾细胞B细胞上的表达来测定。

[0151] Btk抑制剂的效力还可在小鼠胶原诱导的关节炎模型中利用以下治疗方案测定：在疾病发作后开始治疗，测定疾病评分，X-射线分析骨破坏、软骨损伤和关节组织学。

[0152] Btk抑制剂对活化肥大细胞的调节效力可以在体内使用被动皮肤过敏反应模型进行研究。

[0153] Btk抑制剂对体内骨吸收的效果可以使用大鼠OVX模型进行研究。在这种模型中，切除卵巢的动物表现出骨质疏松症的症状，其可以使用Btk抑制剂调节。

[0154] 式（I）化合物可形成盐，其也在本发明范围内。除非另外指出，否则本文提到式（I）化合物应理解为包括提到其盐。本文所用的术语"盐"表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式（I）化合物同时含有碱性部分（例如但不限于吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限于羧酸）时，可形成两性离子("内盐")并包括在本文所用的术语“盐”的范围内。本发明范围内所用的这样的酸式和碱式盐是药学上可接受的(即，无毒，生理学上可接受的)盐。例如可通过使式（I）化合物与一定量的酸或碱（例如当量）在例如盐在其中沉淀的介质或在水性介质中反应随后冻干来形成式（I）化合物的盐。

[0155] 示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐（toluenesulfonates） (也称为甲苯磺酸盐（tosylates）) 等。此外，例如在P. Stahl等人，Camille G. (编) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties，Selection and Use. (2002) Zurich： Wiley-VCH； S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19； P. Gould，International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York和The Orange Book (Food & Drug Administration，Washington，D.C. 在其网站上)中论述了通常认为适宜由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸。这些公开内容通过引用并入本文。

[0156] 示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱（例如有机胺）如二环己基胺、叔丁胺形成的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐等。碱性含氮基团可用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物 (例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)，长链卤化物(例如，癸基、月桂基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物 (例如，苄基溴化物和苯乙基溴化物)等。

[0157] 式I的化合物可以具有以多于一种形式结晶的能力（称为多晶现象的特性），并应理解为这样的多晶形式（“多晶型物”）在式I的范围内。多晶现象通常可以作为对温度或压力或这两者的变化的响应发生，也可以由结晶过程中的变化导致。多晶型物可以通过本领域中已知的各种物理特性如X射线衍射图、溶解度和熔点进行区分。

[0158] 式I化合物可含有不对称或手性中心，且因此可以以不同的立体异构形式存在。式（I）化合物的所有立体异构形式以及其混合物（包括外消旋混合物）意欲构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式（I）化合物并入双键或稠合环，顺式-和反式-形式以及混合物都包含在本发明范围内。

[0159] 非对映异构混合物可基于它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分步结晶法来分离成它们的单个非对映异构体。对映异构体可如下分离：通过与适当的光学活性化合物（例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯）反应来将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体并将单个的非对映异构体转化（例如水解）为相应的纯对映异构体。另外，一些式I化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳)并认为是本发明的一部分。也可利用手性HPLC柱分离对映异构体。

[0160] 同样可能的是式I化合物可以以不同的互变异构形式存在，所有这样的形式包含在本发明范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明内。

[0161] 如位置异构体一样，本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等）(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些），如由于各取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映形式(其甚至可在无不对称碳时存在）、旋转形式、阻转异构体和非对映异构形式都涵盖在本发明范围内。本发明化合物的单个立体异构体可例如基本不含其它异构体，或可例如混合为外消旋物或与所有其它或其它选定的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用意图同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

[0162] 在T. Higuchi和V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987) Edward B. Roche，编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供前药的论述。术语“前药”是指在体内转化以生成式（I）化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。所述转化可通过各种机理发生(例如通过代谢或化学过程)，例如通过在血液中水解。在T. Higuchi和W. Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，” Vol. 14，the A.C.S. Symposium Series和 Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B. Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供前药用途的论述。

[0163] 具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可形成水合物或溶剂合物。本领域技术人员已知带电化合物用水冻干时形成水合的物质，或在含适当有机溶剂的溶液中浓缩时形成溶剂化的物质。本发明化合物包括所列化合物的水合物或溶剂合物。

[0164] 具有式I的本发明的一或多个化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以以未溶剂化以及与药学上可接受的溶剂（如水、乙醇等）形成的溶剂化形式存在，本发明意图包括溶剂化和未溶剂化两种形式。"溶剂合物"是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下该溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。"溶剂合物"包含溶液相和可分离的溶剂合物。适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。"水合物"是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。

[0165] 在通式I的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人为地富集特定同位素，所述特定同位素具有相同原子序数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意在包括通式I的1 2
化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(H)和氘(H)。
氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过度实验，可以制备同位素富集的通式I范围内的化合物。

[0166] 式I的某些同位素标记化合物（例如用3H和14C标记的那些）可用于化合物和/或3 14
底物组织分布分析中。氚(即 H)和碳-14(即 C)同位素由于其易于制备和可检测性是
2
特别优选的。此外，用更重的同位素如氘 (即 H)取代可以获得由更大的代谢稳定性带来的某些治疗益处（例如体内增加的半衰期或降低的剂量要求）并因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的式I化合物通常可以按照与下文中的方案和/或实施例中公开的那些类似的步骤并用合适的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。

[0167] 式(I)的化合物和其药物组合物可以用于治疗或预防多种由布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）介导的病况或疾病。这样的病况和疾病包括但不限于：（1）关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎；（2）哮喘和其它阻塞性气道疾病，包括慢性哮喘、晚期哮喘、气道高反应性、支气管炎、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、成人呼吸窘迫综合征、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺病，包括肺气肿；（3）自身免疫性疾病或病症，包括指定为单器官或者单细胞类型的自身免疫性疾病的那些，例如桥本氏甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻病（Goodpasture's disease）、自身免疫性血小板减少（包括特发性血小板减少性紫癜）、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、慢性侵袭性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，指定为涉及全身性自身免疫性病症的那些，例如系统性红斑狼疮、免疫性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征（Sjogren's syndrome）、莱特尔氏综合征（Reiter's syndrome）、多肌炎-皮肌炎、系统性硬化症、结节性多动脉炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮，和其它自身免疫性疾病，其可以基于B细胞（体液的）或者基于T细胞，包括耳蜗前庭综合征（Cogan's syndrome）、强直性脊柱炎、韦格纳氏肉芽肿病、自身免疫性脱发、I型或青少年型糖尿病和甲状腺炎；（4）癌症或肿瘤，包括消化道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌（包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌）、乳房和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血病（包括但不限于急性髓性白血病、慢性髓性白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤（例如前体B-ALL、边缘区B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤、NK和T细胞淋巴瘤；TEL-Syk和ITK-Syk融合驱动的肿瘤、骨髓瘤（包括多发性骨髓瘤、骨髓增生障碍）、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑素瘤（包括口腔和转移性黑素瘤）、卡波西氏肉瘤、增生性糖尿病性视网膜病，和与血管生成相关的疾病，包括实体瘤和胰腺癌；（5）糖尿病，包括I型糖尿病和糖尿病的并发症；（6）眼疾病、病症或病况，包括眼的自身免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎（包括与贝切特氏病有关的葡萄膜炎和晶状体诱发的葡萄膜炎）、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、干燥性角膜结膜炎（干眼）、小水疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病、交感性眼炎、变应性结膜炎，和眼新生血管形成；（7）肠的炎症、变态反应或者病况，包括克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎、炎性肠病、腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎和肥大细胞增生病；（8）神经变性疾病，包括运动神经元病、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、脑缺血，或者由创伤性损伤、撞击、谷氨酸神经中毒或缺氧造成的神经变性疾病；在中风中的缺血性/再灌注损伤、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥大、动脉粥样硬化和动脉硬化、器官缺氧；（9）血小板聚集和与血小板活化有关或者由血小板活化引起的疾病，例如动脉硬化、血栓形成、内膜增生和血管损伤后的再狭窄；（10）与心血管疾病有关的病况，包括：再狭窄、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、溶血栓疗法后或者冠状动脉血管成形术后发生的闭塞性冠状动脉血栓、血栓形成介导的脑血管综合征、栓塞性中风、血栓性中风、短暂脑缺血发作、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓子、凝血病、弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓性脉管炎、与肝素-诱发的血小板减少有关的血栓性疾病、与体外循环有关的血栓性并发症、与仪器操作（例如心脏或者其它血管内导管插入术、主动脉内球囊泵、冠状动脉支架或者心瓣膜）有关的血栓性并发症、需要安装假体装置的病况等；（11）皮肤疾病、病况或病症，包括特应性皮炎、湿疹、银屑病、硬皮病、瘙痒和其它瘙痒性病况；（12）过敏反应，包括过敏症、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性荨麻疹、血管性水肿、过敏性哮喘，或者对虫叮咬、食物、药物或花粉的过敏反应；（13）移植排斥，包括胰岛移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥，例如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾、肢体、肝、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰脏、皮肤、小肠或气管，和异种移植；（14）轻度瘢痕形成，包括硬皮病、增加的纤维化、瘢痕疙瘩、手术后疤痕、肺纤维化、血管性痉挛、偏头痛、再灌注损伤和后壁心肌梗塞（post-myocardial infarction）。

[0168] 本发明因此提供了在治疗中、特别是在治疗由不适当的Btk活性介导的疾病和病况中使用的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物、生理学上的功能性衍生物。

[0169] 在本文中提及的不适当的Btk活性是在特定哺乳动物对象中偏离预期的正常Btk活性的任何Btk活性。不适当的Btk活性可以呈例如以下形式：活性异常增加，或者Btk活性的时机和或控制的畸变。这种不适当的活性则可以由例如导致不适当或失控的活化的蛋白激酶的过表达或突变所导致。

[0170] 在另一个实施方案中，本发明涉及为了预防和/或治疗与失调的或不适当的Btk活性有关的病症而调节、调控或抑制Btk的方法。

[0171] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患有由Btk活性介导的病症的哺乳动物的方法，所述方法包括：向所述哺乳动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能性衍生物。

[0172] 在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或其生理学上的功能性衍生物在制备用于治疗由Btk活性介导的病症的药物中的用途。

[0173] 在另一个实施方案中，所述由Btk活性介导的病症是哮喘。在另一个实施方案中，所述病症是类风湿性关节炎。在又一个实施方案中，所述病症是癌症。在另一个实施方案中，所述病症是眼结膜炎。

[0174] 本发明的又一个方面提供了一种用于治疗由Fc受体信号传递级联引起或者与Fc受体信号传递级联有关的疾病的方法，其包括FceRI和/或FcgRI介导的脱粒作为治疗或预防疾病的治疗方案，所述疾病的特征在于，由这样的Fc受体信号传递级联或脱粒的化学介质的释放或合成造成，和/或与这样的Fc受体信号传递级联或脱粒的化学介质的释放或合成有关。另外，已知Btk在基于免疫酪氨酸的活化基序（ITAM）信号传递、B细胞受体信号传递、T细胞受体信号传递中起关键作用，且是嗜中性粒细胞中的整联蛋白β(1)、β(2)和β(3) 信号传递的必需组分。因此，本发明的化合物可以用于调节Fc受体、ITAM、B细胞受体和整联蛋白信号传递级联，以及通过这些信号传递级联引起的细胞应答。可以被调节或者抑制的细胞应答的非限制性实例包括呼吸爆发、细胞粘附、细胞脱粒、细胞扩散、细胞迁移、吞噬作用、钙离子流出（calcium ion flux）、血小板聚集和细胞成熟。

[0175] 本发明的其他方面在于式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗Btk-介导的疾病或Btk-介导的病况的药物的用途。

[0176] 本发明的其他方面在于式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗其中T细胞其主导作用的慢性B细胞病症的药物的用途。

[0177] 又一方面，本发明在于式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗Btk-介导的疾病或病况的药物的用途。这些包括但不限于由慢性活性B细胞受体信号传导导致的B细胞淋巴瘤的治疗。

[0178] 因此，根据本发明的化合物可以在疗法中用于治疗或预防疾病—布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的病症。本文中所用的Btk介导的病症或Btk介导的病况是指其中B细胞、肥大细胞、骨髓细胞或破骨细胞起主要作用的任何疾病状态或其它有害病况。这些疾病包括但不限于免疫性、自身免疫性和炎性疾病、过敏症、感染性疾病、骨吸收病症和增殖性疾病。

[0179] 可以使用本发明化合物治疗或预防的免疫性、自身免疫性和炎性疾病包括风湿性疾病（例如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、莱特尔氏综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎）、肾小球形肾炎（有或没有肾病综合征）、Goodpasture氏综合征、（和相关的肾小球形肾炎和肺出血）、动脉粥样硬化、自身免疫性血液系统疾病（例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)和嗜中性粒细胞减少症）、自身免疫性胃炎和自身免疫性炎性肠病（例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病）、肠道易激综合征、宿主抗移植物疾病、同种异体移植物排斥、慢性甲状腺炎、Graves氏病、Sjorgren氏病、硬皮病、糖尿病（I型和II型）、活动性肝炎 (急性和慢性)、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、过敏性皮炎、皮肌炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤晒伤、血管炎（例如白塞氏病）、ANCA-相关的和其他脉管炎、慢性肾功能不全、Stevens-Johnson综合征、炎性痛、特发性脂肪泻、恶病质、肉状瘤病、Guillain-Barré综合征、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、Addison氏病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、重症肌无力、肺间质性纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合征、肺气肿、肺纤维化、矽肺、慢性炎性肺病（例如慢性阻塞性肺病）和其他炎性或气道阻塞性病。

[0180] 可以治疗或预防的过敏症在其中包括例如对食物、食物添加剂、昆虫毒物、尘螨、花粉、动物物质和接触过敏原过敏、I型超敏反应过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎。

[0181] 可以治疗或预防的感染性疾病在其中包括例如败血症、败血性休克、肉毒素休克、由革兰氏阴性菌导致的败血症、志贺菌病、脑膜炎、脑型疟、肺炎、肺结核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎（甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎）、HIV感染、巨细胞病毒导致的视网膜炎、流行性感冒、疱疹、与严重烧伤相关的感染治疗、感染导致的肌痛、继发于感染的恶病质和兽病毒性感染如慢病毒、山羊关节炎病毒、visna-maedi病毒、猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒。

[0182] 可以治疗或预防的骨吸收病症在其中包括骨质疏松症、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎和与多发性骨髓瘤相关的骨病症。

[0183] 可以治疗或预防的增殖性疾病在其中包括非霍奇金淋巴瘤（特别是亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)）、B细胞慢性淋巴细胞白血病和具有成熟B细胞的急性淋巴细胞白血病(ALL)，特别是ALL。

[0184] 特别地，式I化合物或药学上可接受的盐可以用于治疗由慢性活性B细胞受体信号传导导致的B细胞淋巴瘤。

[0185] 本文中包括治疗方法和/或药物组合物，其中将至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他的活性剂组合给药。所述其他活性剂是抗炎剂、免疫抑制剂或化疗剂。抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧合酶抑制剂、金制剂、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。

[0186] NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、消炎痛、依托度酸、非诺洛芬钙、酪洛芬、纳布美通钠、柳氮磺胺吡啶、托美丁钠和羟基氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂如塞来昔布、伐地考昔、罗美昔布和/或依托考昔。

[0187] 在一些实施方案中，抗炎剂为水杨酸酯/盐。水杨酸酯/盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和胆碱和水杨酸镁。

[0188] 抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠或强的松。

[0189] 在另外的实施方案中，抗炎剂为金制剂如硫代苹果酸金钠或金诺芬。

[0190] 本发明还包括其中抗炎剂为代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。

[0191] 本发明的其他实施方案涉及其中至少一种抗炎剂为抗C5单克隆抗体（如依库丽单抗（eculizumab）或培克珠单抗（pexelizumab））、TNF拮抗剂如依那西普、或英夫利昔单抗（其为抗TNF α单克隆抗体）的组合。

[0192] 本发明的其他实施方案涉及其中至少一种活性剂为免疫抑制剂如选自甲氨蝶呤、来氟米特、环孢霉素、他克莫司、咪唑硫嘌呤和霉酚酸酯的免疫抑制剂化合物的组合。

[0193] 表达BTK的B细胞和B细胞前体与B细胞恶性肿瘤包括但不限于B细胞淋巴瘤、淋巴瘤（包括霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤）、毛细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性和急性骨髓性白血病和慢性和急性淋巴细胞白血病的病理学相关。

[0194] BTK已经显示为B系淋巴样细胞中的Fas/APO-1 (CD-95)死亡诱导信号传导复合物(DISC)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运在于由DISC激活的半胱天冬酶的抗促凋亡效果和涉及BTK和/或其底物的下游抗凋亡调节机制之间的平衡(Vassilev等人，J. Biol. Chem. 1998，274，1646-1656)。

[0195] 还发现BTK抑制剂可用作化学敏感剂，因此可与其他化疗剂特别是诱导凋亡的药物组合使用。可以与化学敏感BTK抑制剂组合使用的其他化疗剂的实例包括拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱或拓扑替康）、拓扑异构酶II抑制剂（例如正定霉素和依托泊苷）、烷基化剂（例如环磷酰胺、美法仑和BCNU）、微管蛋白导向剂（例如紫衫酚和长春花碱）和生物药剂（如抗体如抗CD20抗体、IDEC 8、免疫毒素和细胞因子）。

[0196] Btk活性还与一些表达由染色体9和22的一部分的易位产生的bcr-abl融合基因的白血病相关。这种异常通常在慢性髓细胞性白血病中观察到。Btk被bcr-abl激酶（其引发下游存活信号）组成磷酸化，从而绕过bcr-abl细胞中的细胞凋亡(N. Feldhahn等人. J. Exp. Med. 2005 201(11)：1837-1852)。

[0197] 尽管可以将式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能性衍生物以粗化学品形式给药用于治疗，但是也可以将活性成分呈现为药物组合物。因此，本发明另外提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能性衍生物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能性衍生物如上所述。所述一种或多种载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，其含义是，与制剂的其它成分相容，并且对其接受者无害。根据本发明的另一个方面，还提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：将式(I)的化合物或其盐、溶剂合物和生理学上的功能性衍生物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。

[0198] 本发明的药物组合物可以以单位剂量形式呈现，所述单位剂量形式含有预定量的活性成分/单位剂量。根据所治疗的病况、给药途径和患者的年龄、体重及状况，这样的单位可以含有例如5 μg至1 g、优选1 mg至700 mg、更优选5 mg至100 mg的式(I)的化合物。因而这种单位剂量可以每天给药多于一次。优选的单位剂量组合物是含有如上所述的每日剂量或亚剂量(对于每日给药多于一次而言)或其适当分数的活性成分的那些。此外，通过药学领域熟知的任意方法，可以制备这种药物组合物。

[0199] 本发明的药物组合物可以适用于经任何适当的途径给药，例如经口服(包括含服或舌下)、直肠、局部、吸入、经鼻、经眼、舌下、皮下、局部或胃肠外(包括静脉内和肌肉内)途径等，全部以单位剂量形式给药。通过药学领域已知的任意方法，可以制备这种组合物，例如通过将活性成分与一种或多种载体或赋形剂混合。剂型包括片剂、糖锭、分散体、混悬液、溶液、胶囊、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。

[0200] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过口服途径给药，用于治疗例如类风湿性关节炎。

[0201] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过经鼻途径给药，用于治疗例如过敏性鼻炎。

[0202] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过吸入途径给药，用于治疗例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

[0203] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过经眼途径给药，用于治疗眼的疾病，例如，结膜炎。

[0204] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过胃肠外(包括静脉内)途径给药，用于治疗例如癌症。

[0205] 对于胃肠外给药，本发明的药物组合物可存在于单位剂量或多剂量容器内，例如预定量的注射液体，例如在密封小瓶或安瓿内，也可储存在冷冻干燥（冻干）条件下，只需在使用前添加无菌液体载体例如水。

[0206] 与这类药学上可接受的辅助剂混合后，例如如标准参考书Gennaro，A.R.等，Remington：The　Science　and　Practice　of　Pharmacy　( 第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins，2000，尤其参见Part 5：Pharmaceutical Manufacturing)中所述，可将活性剂压缩为固体剂量单位，如丸剂、片剂，或加工成胶囊或栓剂。借助于药学上可接受的液体，活性剂可以作为液体组合物，例如作为注射制剂，以溶液、混悬液、乳剂的形式或以喷雾例如鼻喷雾的形式施用。

[0207] 对于制备固体剂量单位，预期使用常规添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般而言，可使用不干扰活性化合物功能的任何药学上可接受的添加剂。本发明的活性剂可与其一起作为固体组合物给药的适宜的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物，以适宜的量使用。对于胃肠外给药，可使用含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或丁二醇的水性混悬液、等渗盐水溶液和无菌可注射溶液。

[0208] 适合口服给药的本发明的药物组合物可以呈现为离散的单元，如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或whip；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。

[0209] 例如，为了以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物组分可与口服无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。如下制备粉末：将化合物粉碎至合适的细小尺寸，并与类似地被粉碎的药用载体（如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇）混合。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

[0210] 如下制备胶囊：如上所述制备粉末混合物，并填充入制成的明胶囊中。在填充操作之前，可向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，诸如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。还可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改进胶囊摄入后药物的利用度。

[0211] 此外，当期望时或必要时，也可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括、但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过制备粉末混合物、粒化或渣化(slugging)、加入润滑剂和崩解剂并压制为片剂来配制。粉末混合物是通过将已适当粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合，并任选与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮，溶解延缓剂(solution retardant)如石蜡，再吸收促进剂（resorption accelerator）如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合制备的。粉末混合物可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液润湿，再强制过筛来颗粒化。作为颗粒化的替代方案，还可将粉末混合物通过压片机，结果是成形不佳的渣料碎裂为颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来使之润滑，以防止粘附到片剂成形模具上。然后将润滑的混合物压制为片剂。本发明的化合物还可与自由流动的惰性载体组合，并且直接压制成片剂，而无需经历颗粒化或渣化的步骤。可提供由虫胶密封包衣、糖或聚合物材料的包衣以及蜡抛光包衣组成的透明或不透明的保护性包衣。可向这些包衣中加入染料以区分不同的单位剂量。

[0212] 口服液体如溶液、糖浆和酏剂可制备为剂量单位形式，使得在指定的量中含有预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶于适当的芳香水溶液中而制备，而酏剂则通过采用无毒含醇介质来制备。混悬剂可通过将化合物分散于无毒介质中而配制。还可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。

[0213] 用于口服给药的剂量单位组合物适当时可进行微囊化处理。制剂还可制备为延迟释放或持续释放，例如通过将颗粒物质包衣或包埋于聚合物、蜡等之中。

[0214] 式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或生理学上的功能性衍生物也可采用脂质体递送系统的形式（如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡）来给药。脂质体可由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。

[0215] 式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能性衍生物还可以通过采用与该化合物分子偶联的单克隆抗体作为单一载体进行递送。化合物也可偶联于作为可靶向药物载体的可溶性聚合物。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可被偶联到一类有助于实现药物控制释放的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

[0216] 用于吸入给药的剂型可方便地制成气雾剂或干粉。

[0217] 对于适合和/或适用于吸入给药的组合物，优选式(I)的化合物或盐为颗粒尺寸减小的形式，更优选尺寸减小的形式是通过微粉化获得或者可通过微粉化获得的。尺寸减小的(如微粉化的)化合物或盐或溶剂合物的优选颗粒尺寸被定义为D50值为约0.5至约10微米(例如采用激光衍射测量)。

[0218] 例如，用于吸入给药的气雾剂制剂可包括活性物质在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微混悬液。气雾剂制剂可按单剂量或多剂量以无菌形式装入密封容器中，其可采取借助雾化装置或吸入器使用的药筒型或可重装型(refill)形式。可替换地，密封容器可为单分配装置如单剂量鼻吸入器或安装有计量阀的气雾剂分配器(计量的剂量吸入器)(意在一旦容器内含物用尽后即弃用)。

[0219] 若剂型包括气雾剂分配器，其优选含有适合的压力下的推进剂，如压缩空气、二氧化碳或有机推进剂如氢氟碳化合物(HFC)。适合的HFC推进剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。气雾剂剂型也可采用泵-喷雾器的形式。加压气雾剂可含有活性化合物的溶液或混悬液。这可能需要加入其它赋形剂如共溶剂和/或表面活性剂以改善混悬制剂的分散特性和均匀性。溶液制剂也可能需要添加共溶剂如乙醇。还可以加入其它赋形剂调节剂以改进例如制剂的稳定性和/或口味和/或细分颗粒质量特性(量和/或分布)。

[0220] 对于适合和/或适用于吸入给药的药物组合物，优选药物组合物为干粉可吸入性组合物。这种组合物可包括粉末基质如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，式(I)的化合物或其盐或溶剂合物(优选为颗粒尺寸减小的形式，如微粉化形式)，和任选的性能改性剂如L-亮氨酸或其它氨基酸，和/或硬脂酸的金属盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选地，干粉可吸入性组合物包含乳糖和式(I)的化合物或其盐的干粉掺合物。乳糖优选为水合乳糖，如一水合乳糖，和/或优选为吸入级和/或细分级乳糖。优选地，乳糖的颗粒尺寸限定为90％或更多(按重量计或按体积计)的乳糖颗粒的直径小于1000微米(如10-1000微米，如30-1000微米)，和/或50％或更多的乳糖颗粒的直径小于500微米(如10-500微米)。更优选地，乳糖的颗粒尺寸限定为90％或更多的乳糖颗粒的直径小于300微米(如10-300微米，如50-300微米)，和/或50％或更多的乳糖颗粒的直径小于100微米。任选，乳糖的颗粒尺寸限定为90％或更多的乳糖颗粒的直径小于100-200微米，和/或50％或更多的乳糖颗粒的直径小于40-70微米。优选的是，约3％至约30％(如约10％)(按重量计或按体积计)的颗粒的直径小于50微米或小于20微米。例如，而非限定性的，适合的吸入级乳糖是E9334乳糖(10％细粉) (Borculo Domo Ingredients，Hanzeplein 25，8017 J D Zwolle，荷兰)。

[0221] 任选地，尤其是对于干粉可吸入性组合物，用于吸入给药的药物组合物可装入多个密封剂量容器中(如含有干粉组合物)，所述容器纵向固定于适合的吸入装置内部的条或带上。根据需要，该容器为可破裂的或可剥开的，且例如干粉组合物的剂量则可通过经由诸如DISKUS®装置(GlaxoSmithKline)等装置吸入来给药。其它干粉吸入器是本领域普通技术人员众所周知的，且许多这样的装置是商购可得的，代表性的装置包括TMAerolizer® (Novartis)、Airmax (IVAX)、ClickHaler® (Innovata Biomed)、Diskhaler® (GlaxoSmithKline)、Accuhaler (GlaxoSmithKline)、Easyhaler® (Orion Pharma)、TM
Eclipse (Aventis)、FlowCaps® (Hovione)、Handihaler®(Boehringer Ingelheim)、TM TM
Pulvinal®(Chiesi)、Rotahaler® (GlaxoSmithKline)、SkyeHaler 或 Certihaler (SkyePharma)、Twisthaler (Schering-Plough)、Turbuhaler® (AstraZeneca)、Ultrahaler® (Aventis)等。

[0222] 经眼给药的剂型可以用适合眼用的赋形剂配制为溶液或混悬液。

[0223] 经鼻给药的剂型可方便地制成气雾剂、溶液、滴剂、凝胶剂或干粉。

[0224] 适合通过吸入给药的药物组合物包括可以通过各种类型的计量的剂量加压气雾剂、喷雾器或吸入器产生的细颗粒粉或雾。

[0225] 对于适合和/或适用于鼻内给药的药物组合物，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可配制为用于从液体分配器进行递送的液体制剂。这种液体分配器可具有例如配药喷嘴或配药喷孔，在对液体分配器的泵机构施加使用者施加的力后通过所述喷嘴或喷孔分配计量剂量的液体制剂。这种液体分配器通常设有多个计量剂量的液体制剂的贮库，所述剂量在连续的泵致动后是可分配的。配药喷嘴或喷孔可以构造为用于插入使用者的鼻孔中以将液体制剂喷射分配于鼻腔。上述类型的液体分配器在WO-A-2005/044354中有描述和说明，其全部内容特此并入本文作为参考。分配器具有容纳液体排出装置的外壳，所述液体排出装置具有固定在含有液体制剂的容器上的压缩泵。该外壳具有至少一个可用手指操作的侧杆，其可相对于外壳向内移动，以凸轮控制容器在外壳中向上移动以引起泵压缩，进而通过外壳的鼻喷嘴将计量剂量的制剂从泵杆中泵出。一种特别优选的液体分配器是在WO-A-2005/044354的图30-40中说明的通用类型。

[0226] 本发明进一步包括如前文描述的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述式I化合物或其药学上可接受的盐与适合于该组合物的包装材料组合，所述包装材料包括将该组合物用于如前文所述用途的说明书。

[0227] 以下是本发明化合物的代表性药物剂型的实例：可注射混悬液 (I.M.) mg/ml
式Ia化合物 10
甲基纤维素 5.0
吐温80 0.5
苄醇 9.0
苯扎氯铵 1.0
注射用水补充至总体积为1 ml
片剂 mg/片剂
式Ia化合物 25
微晶纤维素 415
聚维酮 14.0
预胶凝淀粉 43.5
硬脂酸镁 2.5
500
胶囊剂 mg/胶囊剂
式Ia化合物 25
乳糖粉末 573.5
硬脂酸镁 1.5
600
气雾剂 每筒
式Ia化合物 24 mg
卵磷脂，NF液体浓缩剂 1.2 mg
三氯氟甲烷，NF 4.025 mg
二氯二氟甲烷，NF 12.15 mg。

[0228] 应当理解，当本发明的化合物与其它通常通过吸入、静脉内、口服或鼻内途径给药的治疗剂组合给药时，所得药物组合物可以通过相同的途径给药。

[0229] 应当理解，除上述特别提及的成分以外，组合物还可包含本领域内所述制剂类型的其它常规成分，例如适合口服给药的组合物可包含调味剂。

[0230] 本发明化合物的治疗有效量依赖于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切的病况和其严重程度、具有式I的特定化合物、制剂的特性和给药途径，且最终取决于主治医师或兽医的判断。然而，用于治疗与不适当的Btk活性相关的疾病或病况的式(I)化合物的有效量范围通常为每日5 μg-100 mg/kg接受者(哺乳动物)体重，且更通常的范围是每日5 μg-10 mg/kg体重。该量可以每日以单剂量给药，或者更通常地以每日数次(如二、三、四、五或六次)亚剂量给药，以使得总每日剂量相同。其盐或溶剂合物的有效量可以通过式(I)化合物本身的有效量的比例而确定。

[0231] 通常，胃肠外给药需要比更依赖于吸收的其他给药方法更低的剂量。然而，人的剂量优选包括0.0001-25 mg式I化合物或其药学上可接受的盐/kg体重。所需的剂量可以单次剂量或在一天内以适当的间隔给药的多次亚剂量的形式呈现，或在雌性接受者的情况下，为在整个月经周期以适当的每日间隔给药的剂量形式。剂量和给药方案在雌性和雄性接受者之间可能不同。

[0232] 本发明还涉及包含与药学上可接受的辅助剂和任选的其他治疗剂混合的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。辅助剂必须是“可接受的”，含义是与所述组合物的其他成分相容并且对其接受者无害。

[0233] 本发明还包括包含与至少一种其他治疗活性剂组合的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

[0234] 本发明的化合物、其盐和溶剂合物和其生理学上的功能性衍生物可以单独使用或与用于治疗与不适当的Btk活性相关的Btk介导的疾病和病况的其他治疗剂组合使用。根据本发明的组合治疗因此包括给予至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其生理学上的功能性衍生物和使用至少一种其他的药学活性剂。一种或多种式(I)化合物和一种或多种其他药学活性剂可以一起给药或分开给药，当分开给药时，可以同时进行或以任何顺序相继进行。将选择一种或多种式(I)化合物和一种或多种其他药学活性剂的量和相对给药时机以实现期望的组合治疗效果。

[0235] 对于炎性疾病、类风湿关节炎、银屑病、炎性肠病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎的治疗，式I化合物可以与一种或多种其他活性剂组合，所述其他活性剂如：(1) TNF-α抑制剂如英夫利昔单抗 (Remicade®)，依那西普 (Enbrel®)，阿达木单抗 (Humira®)，赛妥珠单抗 (Cimzia®)，和高利单抗 (Simponi®)； (2) 非选择性COX-1/COX-2抑制剂 (如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酪洛芬和布洛芬，灭酸酯类如甲灭酸，消炎痛，舒林酸，依托度酸，阿扎丙宗，吡唑啉酮类如苯基丁氮酮，水杨酸盐/酯如阿司匹林)；(3) COX-2抑制剂 (如美洛昔康，塞来昔布，罗非考昔，伐地考昔和依托考昔)；(4) 用于治疗类风湿性关节炎的其他药剂，包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、环孢菌素、他克莫司、青霉胺、布西拉明、阿克他利、咪唑立宾、氯苯扎利、环索奈德、羟化氯喹、d-青霉胺、金硫苹果酸盐、金诺芬或胃肠外或口服金、环磷酰胺、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制剂和CTLA-4-Ig或其模拟物；(5) 白三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶 (5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂如齐留通；(6) LTD4 受体拮抗剂如扎鲁司特，孟鲁斯特和普鲁斯特；(7) PDE4抑制剂如罗氟斯特，西洛司特，AWD-12-281 (Elbion)，和PD-168787 (Pfizer)；(8) 抗组胺剂H1受体拮抗剂如西替利嗪，左西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿西咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，奥洛他定，噻比二胺和氯苯吡胺；
(9) α1- 和α2-肾上腺素能受体激动剂血管收缩拟交感剂，如丙己君，苯肾上腺素，苯丙醇胺，假麻黄碱，萘甲唑啉盐酸盐，羟甲唑啉盐酸盐，四氢唑林盐酸盐，丁苄唑啉盐酸盐，和乙诺那林盐酸盐；(10) 抗胆碱能剂如异丙托溴铵，噻托溴铵，氧托溴铵，阿地溴铵，甘洛溴铵(glycopyrrolate)，(R,R)-甘洛溴铵，哌仑西平，和替仑西平；(11) β-肾上腺受体激动剂如奥西那林，异丙肾上腺素(isoproterenol)，异丙肾上腺素(isoprenaline)，沙丁胺醇，福莫特罗 (特别是富马酸盐)，沙美特罗(特别是昔萘酸盐)，特布他林，奥西那林，双甲苯喘定甲磺酸盐，非诺特罗，和吡布特罗，或甲基黄嘌呤类包括茶碱和氨茶碱，咳乐钠；(12) 胰岛素样生长因子I型(IGF-l)模拟物；(13) 糖皮质激素，尤其是具有降低的全身性副作用的吸入糖皮质激素，如强的松，泼尼松龙，氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德和糠酸莫米他松；(14) 激酶抑制剂如Janus激酶(JAK 1和/或JAK2和/或JAK 3和/或TYK2)、p38 MAPK和IKK2的抑制剂；(15) B-细胞靶标生物制剂如利妥昔单抗 (Rituxan®)；(16) 选择性共同刺激调节剂如阿巴西普(Orencia)；(17) 白介素抑制剂，如IL-1抑制剂阿那白滞素 (Kineret)和IL-6抑制剂塔西单抗 (Actemra)。

[0236] 本发明还提供了“三重组合”疗法，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐与β2-肾上腺素能受体激动剂和抗炎性皮质类固醇一起。优选地，该组合用于治疗和/或预防哮喘、COPD或过敏性鼻炎。β2-肾上腺素能受体激动剂和/或抗炎性皮质类固醇可以如上文所述和/或如WO 03/030939 A1中所述。这样的“三重”组合的代表性实例为式(I)化合物或其药学上可接受的盐与Advair® (昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松)、Symbicort® (布地奈德和富马酸福莫特罗)，或Dulera® (糠酸莫米他松和福莫特罗)组分的组合。

[0237] 对于癌症治疗，式I 化合物可以与一种或多种抗癌剂组合。这样的药剂的实例可以在Cancer　Principles　and　Practice　of　Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (编)，第 6版 (2001年2 月15日 )，Lippincott Williams & Wilkins Publishers中找到。本领域普通技术人员将能够识别哪种药剂组合可以基于药物和所涉及的癌症的特定特征而使用。这样的抗癌剂包括但不限于：(1) 雌激素受体调节剂如diethyltibestral，三苯氧胺，雷洛昔芬，艾多昔芬，LY353381，LY117081，托瑞米芬，氟甲睾酮，和SH646；(2) 其他激素药剂包括芳香化酶抑制剂 (例如氨鲁米特，四唑阿那曲唑，来曲唑和依西美坦)，促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物，酮康唑，醋酸戈舍瑞林，亮丙瑞林，醋酸甲地孕酮和米非司酮；(3) 雄激素受体调节素如非那雄胺和其他5α-还原酶抑制剂，尼鲁米特，氟他米特，比卡鲁胺，利阿唑，和乙酸阿比特龙；(4) 类维生素A受体调节剂如贝沙罗汀，维甲酸，13-顺式-视黄酸，9-顺式-视黄酸，α-二氟甲基鸟氨酸，ILX23-7553，反式-N-(4’-羟基苯基)维甲酚酰胺，和N-4-羧基苯基维甲酚酰胺；(5) 抗增殖剂如反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139，ODN698，RVASKRAS，GEM231，和INX3001，和抗代谢物如依诺他滨，卡莫氟，喃氟啶，喷司他丁，去氧氟尿苷，三甲曲沙，氟达拉滨，卡培他滨，加洛他滨，阿糖胞苷烷磷酯，fosteabine 钠水合物，雷替曲塞，paltitrexid，乙嘧替氟，噻唑羧胺核苷(tiazofurin)，地西他滨，洛拉曲塞，培美曲塞，奈拉滨，2’-去氧-2’-甲叉基胞啶，2’-氟亚甲基-2’-去氧胞啶，N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-丙三氧基-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基]腺嘌呤，aplidine，海鞘素，曲沙他滨，氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟脲苷，甲氨蝶呤，亚叶酸，羟基脲，硫鸟嘌呤(6-TG)，巯嘌呤(6-MP)，阿糖胞苷，喷司他丁，磷酸氟达拉滨，克拉屈滨 (2-CDA)，天冬酰胺酶，吉西他滨，阿拉诺新，苦马豆素，洛美曲索，右丙亚胺，methioninase，和3-氨基吡啶-2-甲醛氨苯硫脲；(6) 异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂包括法呢基-蛋白转移酶(FPTase)，香叶酰香叶酰-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)，和香叶酰香叶酰-蛋白转移酶-II型(GGPTase-II，也称为Rab GGPTase)；(7) HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀和罗苏伐他汀；(8) 血管生成抑制剂如酪氨酸激酶受体Flt-1 (VEGFR1)和Flk-1/KDR (VEGFR2)抑制剂，表皮-衍生的、纤维原细胞-衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂，MMP (基质金属蛋白酶)抑制剂，整合蛋白阻滞剂，干扰素-α，白介素-12，红细胞生成素 (红细胞生成素-α)，粒细胞-CSF (非尔司亭)，粒细胞，巨噬细胞-CSF (沙格司亭)，戊聚糖多硫酸酯，环氧酶抑制剂，甾族抗炎剂，羧基酰胺基三唑，康普立停A-4，角鲨胺，6-O-氯乙酰基-羰基)-烟霉醇，萨力多胺，血管抑素，肌钙蛋白-1，血管紧缩素II拮抗剂，肝素，羧肽酶 U抑制剂，和对如下物质的抗体：VEGF，内皮抑素，ukrain，豹蛙酶，IM862，乙酰地那林(acetyldinanaline)，5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基) 苯基] 甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，CM101，角鲨胺，康普立停，RPI4610，NX31838，硫酸化磷酸甘露五糖，和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚啉酮 (SU5416)；(9) PPAR-γ 激动剂，PPAR-δ激动剂，噻唑烷二酮 (如DRF2725，CS-011，曲格列酮，罗格列酮，和吡格列酮)，非诺贝特，二甲苯氧庚酸，安妥明，GW2570，SB219994，AR-H039242，JTT-501，MCC-555，GW2331，GW409544，NN2344，KRP297，NP0110，DRF4158，NN622，GI262570，PNU182716，DRF552926，2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸 (在USSN 09/782,856中公开)，和(2R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸 (在USSN 60/235,708和60/244,697中公开)；(9) 固有多药耐药抑制剂包括p-糖蛋白 (P-gp)抑制剂，如LY335979，XR9576，OC144-093，R101922，VX853和PSC833 (valspodar)；(10) 细胞增殖和存活信号传导抑制剂如EGFR抑制剂 (例如吉非替尼和埃罗替尼)，ERB-2抑制剂 (例如曲妥单抗)，IGF1R抑制剂如MK-0646 (dalotuzumab)，CD20抑制剂 (利妥昔单抗)，细胞因子受体抑制剂，MET抑制剂，PI3K家族激酶抑制剂 (例如 LY294002)，丝氨酸/苏氨酸激酶 (包括但不限于Akt抑制剂如在(WO03/086404，WO 03/086403，WO 03/086394，WO 03/086279，WO 02/083675，WO 02/083139，WO
02/083140和WO 02/083138)中描述，Raf激酶的抑制剂 (例如BAY-43-9006)，MEK抑制剂 (例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂 (例如Wyeth CCI-779和Ariad AP23573)；
(11) 双膦酸盐如依替膦酸盐，帕米膦酸盐，阿仑膦酸盐，利塞膦酸盐，唑来膦酸盐，伊班膦酸盐，因卡膦酸盐或英卡膦酸盐(cimadronate)，氯膦酸盐，EB-1053，米诺膦酸盐，奈力膦酸盐，吡利膦酸盐(piridronate)和替鲁膦酸盐；(12) γ-分泌酶抑制剂，(13) 干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药剂，包括c-Kit，Eph，PDGF，Flt3和c-Met的抑制剂；(14) 干扰细胞周期检验点的药剂包括ATR，ATM，Chk1和Chk2激酶和cdk的抑制剂和cdc激酶抑制剂和尤其例如7-羟基星形孢菌素(7-hydroxystaurosporin)，夫拉平度，CYC202 (Cyclacel)和BMS-387032；(15) BTK抑制剂如PCI32765，AVL-292和AVL-101；(16) PARP抑制剂包括iniparib，奥拉帕尼，AGO14699，ABT888和MK4827；(16) ERK抑制剂；(17) mTOR抑制剂如雷帕霉素，42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素，替西罗莫司，依维莫司；(18) 细胞毒性/细胞抑制剂。

[0238] “细胞毒性/细胞抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能化导致细胞死亡或抑制细胞增殖或抑制或干扰细胞有丝分裂的化合物，包括烷基化剂，肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可活化化合物、微管抑制剂/微管稳定化剂、有丝分裂驱动蛋白的抑制剂、组蛋白脱乙酰酶的抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂、抗代谢物、生物反应调节剂、激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向的治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。

[0239] 细胞毒性剂的实例包括但不限于sertenef，恶病质素，瘤可宁，环磷酰胺，异环磷酰胺，氮芥，美法仑，尿嘧啶芥，噻替哌，白消安，卡莫司汀，环己亚硝脲，链脲菌素，他索纳明，氯尼达明，卡铂，六甲蜜胺，达卡巴嗪，甲基苄肼，泼尼氮芥，二溴卫矛醇，雷莫司汀，福莫司汀，奈达铂，奥沙利铂，替莫唑胺，庚铂(heptaplatin)，雌氮芥，甲磺丙胺，曲洛磷胺，尼莫司汀，二溴螺氯胺，嘌嘧替派，洛铂，赛特铂，紫菜霉素，顺铂，伊洛福芬，右异环磷酰胺(dexifosfamide)，顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂，苄基鸟嘌呤，葡磷酰胺，GPX100，(反式,反式,反式)-双-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物，二吖丙啶基精胺(diarizidinylspermine)，三氧化二砷，1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤，佐柔比星，阿霉素，道诺霉素，伊达比星，蒽醌，争光霉素，丝裂霉素C，更生霉素，plicatomycin，比生群，米托蒽醌，吡柔比星，吡萘菲特，戊柔比星，氨柔比星，抗瘤酮，3’-去氨基-3’-吗啉代-13-去氧-10-羟基洋红霉素，卡那霉素，加柔比星(galarubicin)，依利奈法德，MEN10755，和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮杂环丙烷基-4-甲基磺酰基-道诺霉素。

[0240] 低氧可活化化合物的实例为替拉扎明。

[0241] 蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和硼替佐米。

[0242] 微管抑制剂/微管稳定化剂的实例包括长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春利定、长春瑞滨、硫酸长春地辛、3’,4’-二去氢-4’-去氧-8’-去甲长春碱二酒石酸盐，足叶草毒素(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷 (VM-26))，紫杉醇，多西紫杉醇，根霉素，尾海兔素，mivobulin isethionate，auristatin，西马多丁，RPR109881，BMS184476，长春氟宁，cryptophycin，脱水长春碱，N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺，TDX258，埃博霉素 (参见例如美国专利No. 6,284,781和6,288,237)和BMS188797。

[0243] 拓扑异构酶抑制剂的一些实例为拓扑替康，hycaptamine，伊立替康，鲁比替康，6-乙氧基丙酰基-3’,4’-O-外-苄叉基-教酒菌素，勒托替康，7-[2-(N-异丙基氨基) 乙基]-(20S)喜树碱，BNP1350，BNPI1100，BN80915，BN80942，磷酸依托泊苷，替尼泊苷，索布佐生，2’-二甲基氨基-2’-去氧-依托泊苷，GL331，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺，asulacrine，2,3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓，5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟
基-2-(2-羟基 乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮，N-[1-[2-(二乙基氨基) 乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫代黄嘌呤-4-基甲基] 甲酰胺，N-(2-(二甲基氨基) 乙基)吖啶-4-甲酰胺，6-[[2-(二甲基氨基) 乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮，和地美司钠。

[0244] 有丝分裂驱动蛋白抑制剂的实例包括但不限于KSP抑制剂，MKLP1抑制剂，CENP-E抑制剂，MCAK抑制剂，Kif14抑制剂，Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。

[0245] “组蛋白脱乙酰酶抑制剂”的实例包括但不限于伏立诺他，曲古抑菌素A，oxamflatin，PXD101，MG98，丙戊酸和scriptaid。

[0246] “参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂”包括但不限于极光激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂 (PLK；特别是PLK-1的抑制剂)，bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。“极光激酶抑制剂”的实例为VX-680。

[0247] “抗增殖剂”包括反义RNA和DNA 寡核苷酸如G3139，ODN698，RVASKRAS，GEM231和INX3001，和抗代谢物如依诺他滨，卡莫氟，喃氟啶，喷司他丁，去氧氟尿苷，三甲曲沙，氟达拉滨，卡培他滨，加洛他滨，阿糖胞苷烷磷酯，fosteabine钠水合物，雷替曲塞，paltitrexid，乙嘧替氟，噻唑羧胺核苷，地西他宾，洛拉曲塞，培美曲塞，奈拉滨，2’-去氧-2’-甲叉基胞啶，2’-氟亚甲基-2’-去氧胞啶，N6-[4-去氧-4-[N2-[2,4-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-丙三氧基-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基]腺嘌呤，aplidine，海鞘素，曲沙他滨，氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟脲苷，甲氨蝶呤，亚叶酸，羟基脲，硫鸟嘌呤(6-TG)，巯嘌呤(6-MP)，阿糖胞苷，喷司他丁，磷酸氟达拉滨，克拉屈滨 (2-CDA)，天冬酰胺酶，吉西他滨，阿拉诺新，苦马豆素，洛美曲索，右丙亚胺，methioninase，和3-氨基吡啶-2-甲醛氨苯硫脲。

[0248] 在癌症治疗中使用的与式I化合物组合的合适的药剂的非限定性实例包括但不限于：阿巴瑞克；阿地白介素；阿仑单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；天冬酰胺酶；阿扎胞苷；苯达莫司汀；贝伐单抗；贝沙罗汀；争光霉素；硼替佐米；白消安；卡普睾酮；卡培他滨；卡铂；卡莫司汀；西妥昔单抗；瘤可宁；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；环磷酰胺；阿糖腺苷；达卡巴嗪；更生霉素，放线菌素D；达肝素钠；促红细胞生成素；达沙替尼；道诺霉素；地加瑞克；地尼白介素；右丙亚胺；多西他赛；阿霉素；曲他雄酮丙酸酯；依库丽单抗；Elliott's B溶液；伊曲泼帕；表柔比星；重组人促红细胞生成素；埃罗替尼；雌氮芥；磷酸依托泊苷；依托泊苷；依维莫司；依西美坦；菲格司亭；氟脲苷；
氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟维司群；易瑞沙；吉西他滨；吉妥单抗；醋酸戈舍瑞林；醋酸组胺瑞林；羟基脲；替依莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；伊莎匹隆；拉帕替尼；雷利度胺；来曲唑；亚叶酸；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；洛莫司汀；meclorethamine，氮芥；醋酸甲地孕酮；美法仑，L-PAM；巯嘌呤；美司钠；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；奈拉滨；尼罗替尼；诺莫单抗(Nofetumomab)；奥法木单抗(ofatumumab)；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；帕利夫明；帕米膦酸二钠；帕尼单抗(panitumumab)；帕唑帕尼；培加酶；培门冬酶；培非格司亭(Pegfilgrastim)；培美曲塞二钠；喷司他丁；哌泊溴烷；普乐沙福；普卡霉素，光神霉素)；
卟菲尔钠；普拉曲沙；甲基苄肼；奎纳克林；拉布立酶；盐酸雷洛昔芬；利妥昔单抗；罗咪酯肽；罗米司亭；沙格司亭；沙格司亭；赛特铂；索拉非尼；链脲菌素；马来酸舒尼替尼；三苯氧胺；替莫唑胺；替西罗莫司；替尼泊苷；睾内酯；硫鸟嘌呤；噻替哌；拓扑替康；托瑞米芬；
托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸；尿嘧啶芥；戊柔比星；长春花碱；长春新碱；长春瑞滨；
伏立诺他；和唑来膦酸。

[0249] 对于本领域技术人员清楚的是，在适当时，所述其他一种或多种治疗成分可以以盐，例如碱金属盐或胺盐或酸加成、或前药、或酯例如低级烷基酯、或溶剂合物例如水合物的形式使用，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性如溶解性。还清楚的是，在适当时，所述治疗成分可以以光学纯形式使用。

[0250] 上述组合可以合宜地以药物组合物形式使用，因此包含上述组合以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的另一方面。这些组合特别可用于呼吸系统疾病，并合宜地适用于吸入或鼻内递送。

[0251] 这种组合的各化合物可以以分开的或者组合的药物组合物的形式相继或同时给药。优选地，各化合物以组合的药物组合物的形式同时给药。本领域技术人员容易了解已知治疗剂的合适剂量。

[0252] 一般合成可以通过有机化学领域中熟知的方法制备本发明的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪、
4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪、4-氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶和4-氨基-吡咯
并[1,2-f][1,2,4]三嗪衍生物。参见例如，J. March,‘Advanced　Organic　Chemistry’第4版, John Wiley and Sons。在合成顺序上，可能必需和/或需要保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这通过常规保护基实现，如在T.W. Greene and P.G.M. Wutts ‘Protective　Groups　in　Organic　Synthesis’第3版，John Wiley and Sons，1999中描述的那些。任选在接下来的适宜阶段使用本领域中熟知的方法除去该保护基。

[0253] 如果需要的话，任选分离和纯化反应产物，使用常规技术，但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。任选使用常规手段包括物理常数和波谱数据表征这样的物质。

[0254] 可以通过方案I中显示的一般合成路线制备式I的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物，其中R1-Rx具有前述定义的含义。

[0255] 在合适的催化剂体系和溶剂例如雷尼Ni存在下，可以通过加氢完成3-氯吡嗪-2-甲腈 (II)的还原，以提供(3-氯吡嗪-2-基)甲胺 (III)。其然后可以与合适的胺保护氨基酸（其中A5等于CH，X等于OH）反应。可以在溶剂如DMF、THF或DCM中，在碱如DIPEA、N-甲基吗啉、4-DMAP或三乙胺存在下，在偶联试剂如PyBOP、TBTU、EDCI或HATU存在下进行HO(O)CC(R3,R4)Rx的反应以形成N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)酰胺 (IV)。或者，如果A5等于氮，则NH(R3,R4)Rx可以被氯甲酸三氯甲酯或光气活化以引入COX，其中X等于离去基。随后的在合适的溶剂如DCM、EtOAc或DMF中在碱如DiPEA或三乙胺存在下与(3-氯吡嗪-2-基)甲胺 (III)的反应可以提供式IV化合物。可以在加热条件下使用缩合试剂如三氯氧磷进行环化氯吡嗪 (IV)，以提供8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物V。随后的溴化可以在合适的溶剂如DCM或DMF中在适当的温度下使用溴或N-溴琥珀酰亚胺完成以获得式VI化合物。8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物(VII)可以在异丙醇中在升高的温度下在压力容器(>4 atm)中使用氨(气)从化合物VI制备。式IX化合物可以在合适的钯催化剂体系例如双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物或四(三苯基膦)靶(0)存在下在有机碱如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾存在下在合适的溶剂体系如二氧杂环己烷和水的组合中使用适当的硼酸或频哪醇酯(VIII)从式VII化合物制备。最后，断裂式IX化合物的保护基，提供无保护的胺或甲酸，其在使用本领域中熟知的方法官能化之后，提供式I化合物。

[0256] 化合物如COXA5(R3,R4)Rx可商购或它们可以使用有机化学技术人员熟知的方法容易地制备，以引入保护基如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基。

[0257] 钯催化剂和形成频哪醇酯或用1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺偶联硼酸或频哪醇酯的条件是有机化学技术人员熟知的—参见例如Ei-ichi Negishi (编辑)，Armin de Meijere (副编辑)，Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，2002。

[0258] 可以通过方案II中显示的一般合成路线制备式XVII的4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物，其中R1-Rx具有前述定义的含义。

[0259] 可以通过溴丙酮酸乙酯、二苄基胺和氨基胍碳酸盐的缩合反应、随后在Pd-C催化剂上通过加氢去苄基化来制备起始原料3-氨基-6-(氨基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(X) [Mitchel，W.L等人，J.　heterocycl.　Chem.　21，(1984)，第697页]。可以使用活化剂使所述胺与适当的胺保护的氨基酸反应。可以在溶剂如水、THF、DMF或MeCN或这些溶剂的组合中在碱如DIPEA、碳酸氢钠、N-甲基吗啉、4-DMAP或三乙胺的存在下进行Rx(R3,R4)A5C(O)OH的反应以形成N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)酰胺 (XI)。可以在加热条件下使用缩合试剂如三氯氧磷进行环化氨基-三嗪酮 (XI)以提供
2-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物XII。可以在合适的溶剂如DCM或DMF中在适当的温度下使用碘或N-碘琥珀酰亚胺完成随后的碘化以获得式XIII化合物。可以在溶剂如DMF/THF中在室温下使用亚硝酸叔丁酯进行2-氨基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物XIII的2-氨基的去除以形成咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物XIV。可以在室温下使用三氯氧磷、1,2,4-三唑/吡啶和随后使用氨(气)/异丙醇氨解从化合物XIV制备4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物XV。式XVI 化合物可以在合适的钯催化剂体系例如双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物或四(三苯基膦)靶(0)存在下在无机碱如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾存在下在合适的溶剂体系如二氧杂环己烷和水的组合中使用适当的硼酸或频哪醇酯(VIII)从式XV化合物制备。最后，断裂式XVI化合物的保护基，提供无保护的胺，其在使用本领域中熟知的方法官能化之后，提供式XVII化合物。这样的保护策略的实例是使用苄氧基羰基保护基以保护所用的氨基酸的胺，之后使用33% HBr/HOAc或浓HCl脱保护以提供所得胺。

[0260] 化合物Rx(R3,R4)A5C(O)OH是可商购的或它们可以使用有机化学技术人员熟知的方法容易地制备，以引入保护基如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基，或在溶剂如二氧杂环己烷中在碳二亚胺存在下引入活化基团如琥珀酸酯。

[0261] 钯催化剂和形成频哪醇酯或用5-碘咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4-胺偶联硼酸或频哪醇酯的条件是有机化学技术人员熟知的—参见例如Ei-ichi Negishi (编辑)，Armin de Meijere (副编辑)，Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，2002。

[0262] 可以通过方案III中显示的一般合成路线制备 式XVIII的4-氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，其中R1-Rx具有前述定义的含义。

[0263] 可以在合适的溶剂如DCM或DMF中在适当的温度下使用适当的溴化试剂如溴或N-溴琥珀酰亚胺将可商购的起始原料1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(XIX)转化成相应的溴化物化合物XX。可以在溶剂如DMF、THF或DCM中在偶联试剂如TPP和DIAD的存在下进行HOA5(R3,R4)Rx的反应以形成式XXI的4-氨基-3-溴吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基衍生物。式XXII 化合物可以在合适的钯催化剂体系例如双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物或四(三苯基膦)靶(0)存在下在无机碱如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾存在下在合适的溶剂体系如二氧杂环己烷和水的组合中使用适当的硼酸或频哪醇酯(VIII)从3-溴-4-氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基衍生物XXI制备。最后，断裂式XXII化合物的保护基，提供无保护的胺，其在使用本领域中熟知的方法官能化之后，提供式XVIII化合物。这样的保护策略的实例是使用叔丁氧基羰基保护基以保护所使用的胺的胺，之后在酸性溶液如HCl中在例如环醚或非环醚中脱保护以提供所得的胺。

[0264] 化合物HOA5(R3,R4)Rx可商购或它们可以使用有机化学技术人员熟知的方法容易地制备，以引入保护基如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基。

[0265] 钯催化剂和形成频哪醇酯或用4-氨基-3-溴吡唑并[3,4-d]嘧啶偶联硼酸或频哪醇酯的条件是有机化学技术人员熟知的—参见例如Ei-ichi Negishi (编辑)，Armin de Meijere (副编辑)，Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，2002。

[0266] 可以通过方案IV中显示的一般合成路线制备式XXIII的4-氨基-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪化合物，其中R1-Rx具有前述定义的含义。

[0267] 可以通过可商购的 1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈和甲脒乙酸盐的缩合反应，然后用溴烯杀溴化制备起始原料7-溴吡咯并[1,2-f[1,2,4]三嗪-4-胺(XXIV)[Dixon，J.L等人，WO2007064931，第163-164页]。可以在溶剂如二氧杂环己烷中使用无机碱如碳酸钾，碳酸铯或磷酸钾，在合适的钯催化剂体系如双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物或四(三苯基膦)钯(0)存在下进行B(OH)2A5(R3,R4)Rx或其相应的频哪醇酯的反应。随后在适当的温度和压力下在溶剂如EtOH中使用适当的Pd催化剂进行氢化以提供式XXV的4-氨基-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪衍生物。可以在合适的溶剂如DCM或DMF中在适当的温度下使用溴烯杀或N-溴琥珀酰亚胺完成随后的溴化以获得式XXVI化合物。式XXVII化合物可以在合适的钯催化剂体系例如双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物或四(三苯基膦)靶(0)存在下在有机碱如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾存在下在合适的溶剂体系如二氧杂环己烷和水的组合中使用适当的硼酸或频哪醇酯(VIII)从式XXVI 化合物制备。最后，断裂式XXVII 化合物的保护基，提供无保护的胺，其在使用本领域中熟知的方法官能化之后，提供式XXIII化合物。这样的保护策略的实例为使用叔丁氧基羰基保护基以保护所使用的硼酸或酯的官能胺。在酸溶液如HCl中在例如环醚或非环醚中脱保护以提供所得胺。

[0268] 合成式I的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物的替代方法描述于方案V中，其中氯中间体 VI在适当的溶剂如DMF中在碱如K2CO3存在下与2,4-二甲氧基苄基胺反应以提供DMB-保护的胺XXIV。然后该中间体可以如方案I中描述的使用钯交叉偶联条件与适当的硼酸或频哪醇酯偶联。当需要时，可以通过本领域技术人员已知的方法除去DMB基团，如用含三乙基硅烷的TFA处理，以提供化合物I。

[0269] 也可以如前述方案中所述使用合适的钯偶联条件通过将DMB-保护的中间体XXIV与适当取代的硼酸或酯偶联以提供适当的官能化中间体，其然后经历酰胺键形成反应以获得中间体XXV，从而构建化合物(I)。一种这样的途径示于方案VIa中，其中Pd-介导的XXIV与带有伯酰胺基的硼酸酯如4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺进行交联反应以获得中间体 XXVI，然后在溶剂如叔丁醇中使用催化剂如氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)，或氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)与卤化杂环XXVII反应，然后如方案V中所述去除DMB基团，提供化合物I。

[0270] 另一个制备化合物I的途径示于方案VIb中，包括如上述方案中所述使用适当的Pd催化剂体系的XXIV与带有甲酸基团的适当的硼酸或酯如4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸的反应以获得XXVIII。在适当的非质子溶剂如DCE中使用试剂如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺将甲酸转化成酰氯，然后在催化剂如DMAP的存在下与适当的氨基杂环XXIX反应以提供酰胺XXV，其可以如上所述脱保护以提供产物I。

[0271] 式XXXIII的吡咯并嘧啶化合物（其中R1-Rx具有前述定义的含义）可以使用方案VII中所示的一般合成路线制备。吡咯并嘧啶可以商购获得，或使用本领域技术人员已知的方法制备。一种这样的途径包括使用Mitsunobu偶联试剂如三苯基膦和DEAD，在适当的溶剂如THF中使可商购的5-溴-4-氯-7H-吡咯并嘧啶与适当的醇XXX反应，以获得中间体 XXXI，其可以在适当的溶剂如异丙醇中在升高的温度下在密封管中使用氨转化成胺 XXXII 。然后使用与在方案I-VI中对咪唑并吡嗪化合物所述的那些类似的步骤修饰中间体 XXXII 以获得化合物XXXIII。

[0272] 式XXXVII的吡唑并吡啶化合物（其中R1-Rx具有前述定义的含义）可以通过方案VIII中所示的一般合成路线制备。可以在溶剂如MeCN中使用溴化剂如NBS将可商购的4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶转化成溴化物XXXIV。然后可以在溶剂如THF或DCM中使用Mitsunobu偶联试剂如三苯基膦和DEAD将中间体 XXXIV转化成XXXV，其转而可以在碱如DIPEA存在下在溶剂如MeCN中通过与2,4-二甲氧基苄基胺的反应，然后使用本领域技术人员已知的方法如含三乙基硅烷的TFA去除DMB基团来转化成氨基杂环XXXVI。然后可以使用在方案I-VI中对咪唑并吡嗪化合物概括的类似的步骤使中间体 XXXVI与适当的硼酸或频哪醇酯VIII偶联以获得化合物XXXVII。

[0273] 化合物如B(OH)2A5(R3,R4)Rx可商购或它们可以使用有机化学技术人员熟知的方法容易地制备，以引入保护基如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基。

[0274] 钯催化剂和形成频哪醇酯或用4-氨基-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪偶联硼酸或频哪醇酯的条件是有机化学技术人员熟知的—参见例如Ei-ichi Negishi (编辑)，Armin de Meijere (副编辑)，Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，2002。

[0275] 本发明还在其范围内包括根据本发明的6-5元稠合吡啶环化合物的所有立体异构形式，其例如由于构型或几何异构现象导致。这样的立体异构形式为对映异构体、非对应异构体、顺式和反式异构体等。例如，当氮杂环庚烷-2-甲酸用作氨基酸时，存在两种对映异构体的混合物。在式I的化合物或其盐或溶剂合物的单个立体异构体的情况下，本发明包括基本不含，即少于5%、优选少于2%并特别是少于1%的其他立体异构体的上述立体异构体。任何比例的立体异构体的混合物，例如包含基本等量的两种对映异构体的外消旋混合物也包括在本发明的范围内。

[0276] 对于手性化合物，其中获得纯立体异构体的不对称合成方法是本领域中熟知的，例如利用手性诱导合成、从手性中间体起始合成、对映选择性酶转化、使用色谱在手性介质上进行的立体异构体的分离。这样的方法描述于Chirality　in　Industry　(A.N. Collins，G.N. Sheldrake和J. Crosby编，1992；John Wiley)中。合成几何异构体的类似方法也是本领域中所熟知的。

[0277] 本发明的6-5元稠合吡啶环化合物（其可以为游离碱形式）可以药学上可接受的盐的形式从反应混合物分离。也可以通过采用有机酸或无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸处理式I的游离碱获得药学上可接受的盐。

[0278] 本发明的6-5元稠合吡啶环化合物也可以无定形形式存在。也可以是多种晶型。所有物理形式都包括在本发明的范围内。

[0279] 溶剂合物的制备是通常已知的。因此，例如M. Caira等人，J.　Pharmaceutical　Sci.，93(3)，601-611 (2004)描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯中以及在水中的溶剂合物制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备记载于E. C. van Tonder等人, AAPS
　PharmSciTech., 5(1), 第12篇 (2004)；和A. L. Bingham等人,　Chem.　Commun.　
603-604 (2001)中。典型的非限定性方法包括在高于室温下将本发明化合物溶解于需要量的所需溶剂（有机物或水或其混合物）中，并以足以形成晶体的速率冷却该溶液，其然后通过标准方法分离。分析技术例如红外光谱显示出溶剂（或水）在晶体中以溶剂合物（或水合物）形式存在。

[0280] 通过以下实施例示例本发明。实施例

[0281] 以下实施例是本发明的示例实施方案，并非以任何方式限定本发明的范围。试剂是可商购的或根据文献中的步骤制备。

[0282] 质谱：在Applied Biosystems API-165单极杆质谱仪上以交替的正和负离子模式使用流动注射记录电喷雾谱。质量范围是120-2000 Da，采用0.2 Da的步进速率扫描，毛细管电压设定为5000 V。N2-气用于雾化。

[0283] LC-MS谱仪 (Waters) 检测器： PDA (200-320 nm)，质谱检测器：ZQ，洗脱剂： A：含0.05% 三氟乙酸的乙腈，B：乙腈 / 水 = 1/9 (v/v)，含0.05% 三氟乙酸。

[0284] 方法LCMS (A)柱 1：Chromolith Performance，RP-18e，4.6x100 mm，
梯度方法：流速：4 mL/min
时间(min)　　 A (%)　　　　B (%)
0.00　　　　　　100　　　　　0
3.60　　　　　　0　　　　　　100
4.00　　　　　　0　　　　　　100
4.05　　　　　　100　　　　　0
6.00　　　　　　100　　　　　0
方法LCMS (B)
柱2：XBridge C18，3.5µm，4.6x20mm
梯度方法：流速：4 ml/min
时间(min.)　　 A (%)　　　　B (%)
0.0　　　　　 　100　　　　　0
1.60　　　　　　0　　　　　　100
3.10　　　　　　0　　　　　　100
3.20　　　　　　100　　　　　0
5.00　　　　　　100　　　　　0
UPLC：Water acquity UPLC系统；柱：BEH C18 1.7 µm，2.1 x 100 mm，检测器：PDA (200-320 nm)，质谱检测器：SQD
洗脱剂：A：含0.035% 三氟乙酸的乙腈，B：乙腈 / 水 = 1/9 (v/v)，含 0.035% 三氟乙酸方法　　　　　UPLC (A)　　　　　　UPLC (B)　　　　　　UPLC (C)
　　　　　　　方法60_100　　　　　方法40_80　　　　　　方法0_60
　　　　　流量：0.75 mL/min　　流量：0.65 mL/min　　流量：0.60 mL/min
时间(min)　　A (%)　B (%)　　　 A (%)　 B (%)　　　　A (%)　B (%)
　0.0　　　　40　 　 60　　　　 　60　　　40　　　　　100　　0
　3.00　　　　0　　　100　　　　　20　　　80　　　　　40　 　60
　3.20　　　　0　　　100　　　　　0　　 　100　　　 　0　　　100
　3.69　　　　0　　　100　　　　　0　　 　100　　　 　0　　　100
　3.70　　　　40　 　60　　　　 　60　　　40　　　　　100　　0
方法D
柱：　　　Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 100 mm，1.7µm
检测：　　UV 210nm
条件：酸性
洗脱剂A：MQ-水 900ml + 乙腈 100ml + 0.05% HCOOH
洗脱剂B：乙腈 900 ml + MQ-水 100 ml + 0.05% HCOOH
梯度方法：
　　　　　　流速：0.60 ml/min
时间　　　　A (%)　 　B (%)
0.0　　　 　98　　　　02
5.00　　　　0　　 　　100
5.70　　　　0　　 　　100
5.71　　　　98　　　　02
7.00　　　　98　　　　02
方法E
柱：　　　Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 100 mm，1.7µm
检测：　　UV 210nm
条件：酸性
洗脱剂A：MQ-水 900ml + 乙腈 100ml + 10 mM 氨
洗脱剂B：乙腈 900ml + MQ-水 100 ml + 10mM 氨
梯度方法：
　　　　　　流量：0.60 ml/min
时间　　　　A (%)　　B (%)
0.0　　　　　98　　　02
5.00　　 　　0　　 　100
5.70　　 　　0　　 　100
5.71　　 　　98　　　02
7.00　　 　　98　　　02
方法F：LC-MS
通过Agilent 1100系列LC-MSD VL在YMC-Pack ODS-AQ柱((120 Å，5 μm粒度，2.0 mm x 50 mm)上分析最终化合物。流动相是MeCN和H2O，都含有0.05% (v/v) TFA。流速为
2 ml/min。用220波长检测器监测流出物。
方法G：LC-MS
条件：(1) 柱： C-18反相，5um，4.6 x 50 mm，(2) MS：PE Sciex API-150EX，和(3) HPLC：Shimadzu LC-10 ADvp，1ml/min，线性梯度 10% 乙腈/水至95% 乙腈/水，都含有
0.05% TFA。
在柱 (50 x 10 mm ID，5μm，Xterra Prep MS C18)上以5 ml/min的流速，500 μl注射体积，在室温下和210 nm 的UV检测运行制备型HPLC。
方法H：LC-MS
柱　　　　　　　　　　Agilent TC-C18, 50×2.1mm, 5μm
　　　　　　　　　　　A : H2O（0.1%TFA）
流动相　　　　　　　　B:CH3CN（0.05%TFA）
　　　　　　　　　　　停止时间:4.5min
　　　　　　　　　　　时间(min)　　　　　 B%
　　　　　　　　　　　0　　　　　　 　　　 1
　　　　　　　　　　　0.4　　　　　　　　　1
　　　　　　　　　　　3.4　　　　　　　　　90
　　　　　　　　　　　3.9　　　　　　　　　100
梯度　　　　　　　　　3.91　　　 　　　　　1
样品注射体积　　　　　2 μl
流速　　　　　　　　　0.8ml/min
波长　　　　　　　　　220nm
炉温　　　　　　　　　50℃
MS极性　　　　　　 　ESI POS
方法L：LC-MS
柱　　　　　　　　　　Agilent TC-C18, 50×2.1mm, 5μm
　　　　　　　　　　　A : H2O（0.1%TFA）
流动相　　　　　　　　B:MeCN（0.05%TFA）
　　　　　　　　　　　停止时间:4.5min
　　　　　　　　　　　时间(min)　　　　　B%
　　　　　　　　　　　0　　　　 　　　　 1
　　　　　　　　　　　0.4　　　　　　　　1
　　　　　　　　　　　3.4　　　　　　　　90
　　　　　　　　　　　3.9　　　　　　　　100
梯度　　　　　　　　　3.91　　　　　　 　1
样品注射体积　　　　　2 μl
流速　　　　　　　　　0.8ml/min
波长　　　　　　　　　220nm
炉温　　　　　　　　　50℃
MS极性　　　　　　 　ESI POS
方法M：
样品信息：Easy-Access方法： '1-Short_TFA_Pos'
方法信息：B222 柱 Agilent SBC (3.0x50 mm，1.8μ)；流速 1.0 mL/min；溶剂 A：
H2O-0.1%TFA；
溶剂B：MeCN-0.1%TFA；
梯度表：0min：10%B，0.3min：10%B，1.5min：95%B，2.70min：95%B，2.76min：10%B停止时间3.60min，后运行时间(PostTime) 0.70 min.
方法N：
样品信息：Easy-Access方法：'1_Fast'
方法信息：A330 柱 Agilent Zorbax SB-C18 (2.1x30 mm，3.5μ)；流速 2.0 mL/min；
溶剂A：H2O-0.1%TFA；
溶剂B：MeCN-0.1%TFA；
梯度表：0.01min：10%B，1.01min：95%B，1.37min：95%B，1.38min：10%B，
停止时间1.7min，后运行时间=关
方法O：
流动相：0.1% TFA/MeCN和0.1% TFA/水
柱：Xterra 2.1x20mm 3.5μm IS或SunFire
流速 = 1.5 mL/min
注射体积 = 5 μL
柱加热器 = 50 ℃
运行时间= 4 min
流速 = 1.5 mL/min
注射体积 = 5 μL
梯度：
时间　　%A　　%B
0.00　　95　 　5
3.00　　5　　　95
3.25　　2　　　98
3.26　　95　 　5
方法P：
流动相：A：0.1% TFA/MeCN和B：0.1% TFA/水
柱：Xterra 2.1x20mm 3.5 μm IS或SunFire
流速 = 1.5 mL/min
注射体积 = 5 μL
柱加热器 = 50 ℃
运行时间= 2 min
流速 = 1.5 mL/min
注射体积 = 5 μL
梯度：
时间　 　%A　　%B
0.00　 　95　 　5
.75　　　5　　　95
1.25　 　2　　　98
1.26　 　95　 　5
方法Q：
Acquity UPLC BEH-C18，1.7μm，2.1 X 50mm
1mL/min 流速
5% - 100% MeCN，1.4 min内
0.1% NH3
在柱(50 x 10 mm ID，5μm，Xterra Prep MS C18)上以5 ml/min的流速，500 μl 的注射体积，在室温下和以210 nm 的UV检测运行制备型HPLC。

[0285] 关于化学术语的以下缩写贯穿全文使用：HATU　　　O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Cbz　　　苄氧基羰基
DMF　　　N,N-二甲基甲酰胺
DCM　　　二氯甲烷
EtOAc　　乙酸乙酯
DIPEA　　N,N-二异丙基乙基胺
THF　　 　四氢呋喃
EtOH　　　乙醇
EDCI.HCl　1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸盐
4-DMAP　　4-二甲基氨基吡啶
PyBOP　　 O-苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷合鏻六氟磷酸盐
TBTU　　　O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
HBr　　 　氢溴酸
HCl　　　 盐酸
HOAc　　　乙酸
POCl 3　　　三氯氧磷
HPLC　　　高压液相色谱
UPLC　　　超高效液相色谱
LiHMDS　　二(三甲基硅基)氨基锂
MeOH　　　甲醇
DCM　　　 二氯甲烷
n-BuLi　　正丁基锂
CO 2　　　 二氧化碳
NaHCO3　　 碳酸氢钠
K3PO4　　　 磷酸钾
P(Cy)3　　 三环己基膦
Pd(OAc)2　 乙酸钯(II)
Na2SO4　　　硫酸钠
Na2CO3　　　碳酸钠
DAST　　　 二乙基氨基三氟化硫
Cs2CO3　　　碳酸铯
Et2O　　　 乙醚
Na2S2O3　　硫代硫酸钠
Na2S2O4　　连二亚硫酸钠
NaCNBH3　　氰基硼氢化钠
NH4Cl　　　氯化铵
MgSO4　　　硫酸镁
LiOH　　　氢氧化锂
IPA　　　 异丙基胺
TFA　　　 三氟乙酸
Cbz-Cl　　氯甲酸苄酯
PE　　　 石油醚
EA　　　 乙酸乙酯
NaHMDS　　二(三甲基硅基)氨基钠
10% Pd/C　10% 碳载钯
TEA　　　三乙胺
CDI　　　1,1'-羰基二咪唑
DMI　　　1,3-二甲基-2-咪唑啉酮
NBS　　　N-溴琥珀酰亚胺
i-PrOH　 2-丙醇
K2CO3　　碳酸钾
Pd(dppf)Cl2　　　1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物
Et3N　　　三乙胺
2-BuOH　　2-丁醇
LCMS　　　液相色谱/质谱联用
MeCN　　　乙腈
NH3　　 　氨
CD3I　　　三氘甲基碘
CD3OD　　 四氘甲醇
CH3I　　　碘甲烷
CBr4　　　四溴化碳
Tris-HCl　三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐
MgCl2　　　氯化镁
NaN3　　　叠氮化钠
DTT　　　二硫苏糖醇
DMSO　　二甲亚砜
IMAP　　 基于 固 定 金 属 离子 亲 和 的 荧 光 偏振 (Immobilized Metal Ion Affinity-Based Fluorescence Polarization)
ATP　　　三磷酸腺苷
MnCl2　　氯化锰(II)
DMA　　　二甲基乙酰胺
IPA　　　异丙醇
TPP　　　三苯基膦
DIAD　　偶氮二甲酸二异丙酯
DMB　　　2,4-二甲氧基苄基
DCE　　　二氯乙烷
DEAD　　偶氮二甲酸二乙酯
ACN　　　乙腈
RT (rt)　室温
Aq　　　水溶液
EtOH　　乙醇
MPLC　　中压液相色谱
Xantphos　　4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
X-phos　　　2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
TFA　　　三氟乙酸。

[0286] 中间体1(反式)-4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己醇
(a) (3-氯吡嗪-2-基)甲胺.盐酸盐
向3-氯吡嗪-2-甲腈 (160 g，1.147 mol)在乙酸 (1.5 L)中的溶液中加入雷尼Ni (50%在水中的浆液，70 g，409 mmol)。在 4巴氢气下在室温下将所得混合物搅拌过夜。通过经硅藻土(decalite)过滤除去雷尼Ni，并在减压下浓缩滤液并与甲苯共蒸发。在50℃下将剩余棕色固体溶解于乙酸乙酯中并在冰浴中冷却。在30 min内加入2M HCl在乙醚中的溶液(1.14 L)。在室温下使该混合物搅拌过周末。通过过滤收集晶体，用乙醚洗涤并在减压下在40℃下干燥。在60℃下将获得的产物棕色固体溶解在甲醇中。过滤该混合物，部分浓缩，冷却到室温并添加乙醚 (1000 ml)。在室温下搅拌该混合物过夜。通过过滤收集形成的固体，用乙醚洗涤并在减压下在40℃下干燥，以提供153.5 g 棕色固体形式的(3-氯吡嗪-2-基)甲胺.盐酸盐(74.4 %，含量77 %)。

[0287] (b) (反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷-甲酰胺向(3-氯吡嗪-2-基)甲胺.盐酸盐 (20 g，108 mmol)和反式-4-羟基环己烷甲酸
(15.54 g，108 mmol)、EDCI.HCl (22.72 g，119 mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑 (7.33 g，
53.9 mmol)在二氯甲烷 (250 mL)中的溶液中加入三乙胺 (23.96 mL，172 mmol)，并在室温下将该反应混合物搅拌过夜。用0.1 M HCl (aq)、5% NaHCO3、水和盐水洗涤该混合物、经硫酸钠干燥并真空浓缩。使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇 = 9/1 v/v%)纯化该产物以提供31.1 g (反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺 (98%)。

[0288] (c) 乙酸 (反式)-4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基酯将(反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺 (31.1 g，106 mmol)
和4-二甲基氨基吡啶(1.296 g，10.61 mmol)溶解于吡啶(300 ml)中。加入乙酸酐(10.46 ml，111 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。用约700 ml 的3M HCl (aq) 淬灭该反应(至pH=4)并用EtOAc (3x)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供35 g粗制乙酸 (反式)-4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基酯 (95%)。在下一步骤中直接使用该粗产物。

[0289] (d) 乙酸 (反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯将乙酸 (反式)-4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基酯 (35 g，101 mmol)溶解于乙腈 (350 ml)中，加入三氯氧磷 (28.3 ml，303 mmol)和DMF (一滴)，在60℃下搅拌该混合物过夜。浓缩该混合物，溶解在二氯甲烷中，用过量的7M 氨/MeOH (50 ml)淬灭。浓缩该混合物，加入二氯甲烷，过滤掉所形成的白色固体，获得31.4 g 粗制乙酸 (反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯 (88%)。产物中含有13 wt% (50 mol%) 氯化铵，并在下一步中直接使用。

[0290] (e) 乙酸 (反式)-4-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯将N-溴琥珀酰亚胺 (15.09 g，85 mmol)加入乙酸 (反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯 (85 mmol，30 g)在DMF (90 mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌该反应1.5 h。用饱和NaHCO3 (aq)淬灭该反应并随后用DCM (3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供26.9 g乙酸 (反式)-4-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯 (81%)。

[0291] (f) 乙酸 (反式)-4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯在预称重的烧瓶（带有塞子和搅拌棒）中将2-丙醇 (300 ml)冷却到-70℃，并用
氨气鼓泡30分钟。在温热到室温之后将所得溶液转移到压力容器中，并加入乙酸 (反式)-4-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯 (68.3 mmol，26.8 g)。将反应混合物加热到110℃，其导致压力升高到8巴。在110℃下搅拌该反应混合物过夜。真空浓缩该反应混合物，将残余物悬浮于乙酸乙酯中并随后用水洗涤。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。用水、饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩以提供23.4 g 乙酸 (反式)-4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯 (97%)。

[0292] (g) 乙酸 (反式)-4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯将乙酸 (反式)-4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯 (22.9 g，
64.8 mmol)悬浮于乙醇 (96%) (200 ml)中并加入2M NaOH (aq) (35.7 ml，71.3 mmol)。
在50℃下搅拌所得混合物。2小时之后，加入另外的2M NaOH (aq) (16.21 ml，32.4 mmol)，在50℃下将混合物另外搅拌2小时。使该混合物冷却到室温，并过滤以提供11.08 g灰白色固体形式的(反式)-4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己醇 (53.8%)。
浓缩滤液。将浓缩液从MeOH (3x)重结晶以获得另一批黄色固体形式的标题化合物(9.05 g，44.0%)。

[0293] 中间体 21-溴-3-((顺式)-4-甲氧基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体1描述的类似方式从顺式-4-羟基环己烷甲酸制备该中间体以获得标题化合物(796 mg，102%)。

[0294] 中间体 31-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体1描述的类似方式从四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备该中间体以获得标题
化合物(3.9 g，54.2%)。

[0295] 中间体 4a1-溴-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体1描述的类似方式从四氢-3-糠酸制备该中间体以获得标题化合物(1.4 g，66.8%)。

[0296] 中间体 4b和4c1-溴-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体1描述的类似方式从四氢-3-糠酸制备这些中间体，然后手性分离(IA 柱；洗脱剂EtOH，DCM，庚烷 (3/2/5 v/v%)，等度，50 min)以获得标题化合物(4a，48 mg，(49%)和4b，41 mg，42%)。

[0297] 中间体 53-((1R,5S,6S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体1描述的类似方式从(1R,5S,6R)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸制
备该中间体以获得标题化合物(3.1 g，97%)。

[0298] 中间体 6a1-溴-3-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体1描述的类似方式从2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备该中间体
以获得标题化合物(10.25 g，53.3%)。

[0299] 中间体 6b和6c1-溴-3-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体1描述的类似方式从2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备这些中间
体，然后通过手性分离(Chiralpack AD，MeOH，等度)获得标题化合物(6b，34.1 g，33.5%；
6c，35.5 g，34.9%)。

[0300] 中间体 71-溴-3-环戊基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体1描述的类似方式从环戊烷甲酸制备该中间体以获得标题化合物(275 mg，58.8%)。

[0301] 中间体 AN-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲
酰胺
(a) 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸 (40.3 mmol，
10.01 g)在二氯甲烷 (206 mL)中的冷(0℃)溶液中加入催化量的DMF。逐滴加入草酰氯溶液 (101 mmol，8.66 mL，12.8 g)。在0℃下搅拌30分钟之后，使反应混合物温热到室温，将该混合物再搅拌3小时。将该反应混合物浓缩以提供10.9 g的粗 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氯 (101%)。

[0302] (b) N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氯 (1.688 mmol，
450 mg) 在乙腈 (24.8 mL)中的溶液中加入2-氨基-4-氟吡啶(4.22 mmol，473 mg)。在室温下搅拌该反应混合物1.5 h。将该反应混合物浓缩至小体积，加入3%柠檬酸水溶液(18 mL)，用二氯甲烷 (2 x 15 mL)萃取该混合物。用3%柠檬酸水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，将挥发物蒸发掉以提供灰白色固体形式的542 mg 的N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺 (94%)。

[0303] 中间体 BN-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
在室温下向4-甲基吡啶-2-胺 (7.86 mmol，850 mg)在THF (50 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入1M LiHMDS在THF (8.0 mmol，8 mL)中的溶液。在该反应混合物变成深绿色之后，逐滴加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氯 (9.6 mmol，
2.56 g)在二氯甲烷 (55 mL)中的溶液。在室温下搅拌该混合物2.5小时，然后真空浓缩。
加入3%柠檬酸水溶液(18 mL)，用二氯甲烷 (2 x 15 mL)萃取该混合物。用3%柠檬酸水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于THF (15 mL)中，并加入
6M NaOH水溶液 (15 mL)。在室温下搅拌该混合物4小时。加入乙酸乙酯，并分离各层。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥、过滤并蒸发。通过硅胶层析(洗脱剂：DCM/MeOH=98/2至DCM/MeOH=95/5)纯化该残余物以获得1.1 g 的N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺 (40.7%)。

[0304] 中间体 CN-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
以如中间体B中所描述的类似方式从 4-丙基吡啶-2-胺起始制备该化合物以获得标题化合物(371.5 mg，54.1%)。

[0305] 中间体 D4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如中间体B中所描述的类似方式从4-(三氟甲基)吡啶-2-胺起始制备该化合物以
获得标题化合物(657.2 mg，89%)。

[0306] 中间体 EN-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
以如中间体A中所描述的类似方式从 4-乙基吡啶-2-胺起始制备该化合物以获得标题化合物(334.5 mg，50.6%)。

[0307] 中间体 FN-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环
戊烷-2-基)苯甲酰胺
(a) 4-溴-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
将4-溴苯甲酰氯 (1.5 g，6.83 mmol)和4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺 (1.054 g，6.83 mmol)溶解于吡啶(15 ml)中，并在50℃下搅拌1.5 h。将该反应混合物冷却到室温并倒入水中。过滤形成的固体并用水洗涤。将该固体与甲苯共蒸发两次以获得黄色固体形式的1.8 g 的4-溴-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺 (78%)。

[0308] (b) N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺向4-溴-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺 (1.8 g，5.34 mmol)在二
氧杂环己烷 (40 ml)中的溶液中加入联硼酸二（频哪醇酯） (1.762 g，6.94 mmol)和乙酸钾 (1.048 g，10.68 mmol)。用氮气使反应混合物脱气。随后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II) (0.218 g，0.267 mmol)，并将该反应混合物在80℃下搅拌5天。冷却该混合物至室温，在加入水之后，用EtOAc萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并蒸发。使用硅胶层析(庚烷/乙酸乙酯 3/7至7/3 v/v%)纯化该粗产物以提供600 mg的N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺 (29.3%)。

[0309] 中间体 G2-氟-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从4-溴-2-氟苯甲酸起始制备该化合物以获得标
题化合物(2.54 g，76%)。

[0310] 中间体 H2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从4-溴-2-甲氧基苯甲酸起始制备该化合物以获
得标题化合物(2.6 g，90%)。

[0311] 中间体 IN-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
以如中间体A中所描述的类似方式从2-氨基-4-氰基吡啶起始制备该化合物以获得
标题化合物(1.3 g，99%)。

[0312] 中间体 JN-(嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从2-氨基嘧啶起始制备该化合物以获得标题化合物(855 mg，42.6%)。

[0313] 中间体 KN-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从2-氨基-4-甲基嘧啶起始制备该化合物以获得
标题化合物(420 mg，60.6%)。

[0314] 中间体 LN-(嘧啶-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从4-氨基嘧啶起始制备该化合物以获得标题化合物(1 g，59.4%)。

[0315] 中间体 MN-(哒嗪-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从3-氨基哒嗪起始制备该化合物以获得标题化合物(1.25 g，71.3%)。

[0316] 中间体 NN-(异噁唑-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰
胺
以如中间体F中所描述的类似方式从3-氨基异噁唑起始制备该化合物以获得标题化合物(1.64 g，95%)。

[0317] 中间体 ON-(5-乙基噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
以如中间体A中所描述的类似方式从 5-乙基噻唑-2-胺起始制备该化合物以获得标题化合物(191 mg，34.2%)。

[0318] 中间体 P2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
以如中间体A中描述的类似方式从可商购的2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸和4-丙基-吡啶-2-基胺制备该化合物以获得标题化合物(830 mg，63.3%)。

[0319] 中间体 Q2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从可商购的4-溴-2-甲氧基苯甲酸和4-丙基-吡
啶-2-基胺制备该化合物以获得标题化合物(240 mg，15.1%)。

[0320] 中间体 R3-甲基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从可商购的4-溴-3-甲基苯甲酸和2-氨基吡啶制
备该化合物以获得标题化合物(2.5 g，71.3%)。

[0321] 中间体 SN-(4-异丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从可商购的4-溴苯甲酰氯和4-异丙基吡啶-2-胺
制备该化合物以获得标题化合物(2.4 g，68.6%)。

[0322] 中间体 TN-(4-环丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯甲酰胺
(a) 4-环丙基吡啶-2-胺
向溶解在1.60 L甲苯中的4-溴吡啶-2-胺 (80.0 g，465 mmol)、环丙基硼酸 (52.0 g，
600 mmol)、K3PO4 (296 g，1.40 mol)、P(Cy)3 (13.0 g，46.5 mmol)的溶液中加入Pd(OAc)2。
在100℃下将该反应搅拌18小时。将该反应混合物冷却并加入400 mL H2O。用EtOAc (2x400 mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)该合并的有机层，过滤，浓缩，使用硅胶层析法(石油醚：
EtOAc 10：1 至3：1)纯化残余物以提供4-环丙基吡啶-2-胺 (28.0 g，56.2%)。

[0323] (b) N-(4-环丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺向溶解在500 mL DCM中的4-环丙基吡啶-2-胺 (28.0 g，0.209 mol)、DIPEA (92.6 mL，0.52 mol)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU) (67.1 g，
0.209 mol)的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸 (51.8 g，0.209 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物18 h。用2x250 mL Na2CO3溶液和
2x250 mL柠檬酸溶液洗涤该反应混合物。干燥(Na2SO4)有机层、过滤并浓缩。使用硅胶层析法(石油醚： EtOAc 5：1)纯化粗产物以提供N-(4-环丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺 (46.5 g，61.2%)。

[0324] 中间体 U3-甲基-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
以如中间体F中所描述的类似方式从可商购的4-溴-3-甲基苯甲酰氯和4-丙基吡
啶-2-胺盐酸盐制备该化合物以获得标题化合物(800 mg，43.8%)。

[0325] 中间体 VN-(6-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
在室温下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸 (1460
mg，5.88 mmol)、6-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺 (990 mg，5.88 mmol)和O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU) (2267 mg，7.06 mmol)在二氯甲烷 (100mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺 (1.233 ml，7.06 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。用20 mL饱和Na2CO3溶液、20 mL水、20 mL盐水洗涤该反应，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。使用硅胶层析法(EtOAc：庚烷 10：90至30：70)纯化残余物以提供标题化合物(1.50 g，55.5%)。

[0326] 中间体 WN-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂
硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
以与中间体V中描述的类似方式从可商购的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸和6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-胺起始制备该化合物以获得标题化合物(750 mg，32.3%)。

[0327] 中间体 XN-(5-甲 基 -4,5,6,7-四 氢 噻 唑 并[5,4-c]吡 啶 -2-基)-4-(4,4,5,5-四 甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
以与中间体V中描述的类似方式从可商购的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸和5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺起始制备该化合物以获得标题化合物(810 mg，27.2%)。

[0328] 中间体 Y2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺基)-6,7-二氢
噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
以与中间体V中描述的类似方式从可商购的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸和 2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸2-叔丁酯制备该化合物以获得标题化合物(1.30 g，71.2%)。

[0329] 中间体 ZN-(4-苯基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
以如中间体B中所描述的类似方式从可商购的4-苯基吡啶-2-胺起始制备该化合物
以获得标题化合物(0.969 g，82.0%)。

[0330] 中间体 AAN-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
以如中间体B中所描述的类似方式从可商购的4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺起始制
备该化合物以获得标题化合物(725 mg，40.1%)。

[0331] 中间体 ABN-(4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼
杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
(a) 3-(2-氯吡啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇
在-40℃下在N2-气氛下将THF (10 ml)中的2-氯-4-碘吡啶(19.04 mmol，4.56 g)
逐滴加入异丙基氯化镁 (21.90 mmol，10.95 ml) (2M 在THF中的溶液)中。在-40℃将该反应混合物搅拌0.5 h，然后加入5 ml THF中的氧杂环丁烷-3-酮(19.04 mmol，1.372 g)。
在-40℃下将该反应混合物搅拌1.5 h，之后将温度达到0℃并搅拌2 h。将该反应混合物逐滴加入盐水（用冰浴冷却）中，并用EtOAc萃取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机层、过滤并浓缩。从EtOH (p.a.)将残余物结晶，以提供3-(2-氯吡啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇 (2.31 g，65.3%)。

[0332] (b) 2-氯-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶将H3-(2-氯吡啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇 (5.39 mmol，1 g)溶解到DCM (20 ml)
中并冷却到-78℃。加入二乙基氨基三氟化硫 (DAST) (7.54 mmol，1.216 g)，并在-78℃下搅拌该反应混合物90分钟，之后使温度达到室温。在NaHCO3 (aq)中小心淬灭该反应混合物。用DCM萃取两次该混合物、过滤、经PS-过滤器干燥并浓缩。使用硅胶层析法(庚烷：
EtOAc 9：1至1：1)纯化粗样品以提供2-氯-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶(970 mg，
96%)。

[0333] (c) N-(4-(3-氟 氧 杂 环 丁 烷 -3-基) 吡 啶 -2-基 )-4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺将2-氯-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶(5.17 mmol，970 mg)，Cs2CO3 (5.95 mmol，
1937 mg)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺 (5.69 mmol，
1405 mg)和乙酸钯(II) (0.414 mmol，93 mg)悬浮于二氧杂环己烷 (20 mL)中。在40℃下在N2-气氛下搅拌该反应混合物。然后加入4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (Xantphos) (0.776 mmol，449 mg)并在回流下将该反应搅拌1.5 h。冷却该反应混合物并经硅藻土过滤。用EtOAc和EtOH冲洗残余物。浓缩滤液。使用硅胶层析法(DCM/MeOH 9：
1)纯化残余物。合并含有目标产物的级分，浓缩，用Et2O (3x)研磨以提供N-(4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺 (1.01 g，49.0%)。

[0334] 中间体 ACN-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-萘甲酰
胺
以与中间体V中描述的类似方式从可商购的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼
杂环戊烷-2-基)-1-萘甲酸和2-氨基吡啶制备该化合物以获得标题化合物(400 mg，
31.9%)。

[0335] 中间体 AD2-氯-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
以与中间体V中描述的类似方式从可商购的2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸和2-氨基吡啶制备该化合物以获得标题化合物(1.7 g，
67.0%)。

[0336] 中间体AEN-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
(a) 2-溴-4-(二氟甲基)吡啶
在-78℃下向2-溴吡啶-4-甲醛 (2g，10.752 mmol)在二氯甲烷中的混合物中加入
DAST (6.613g，32.257 mmol)。经2小时将该混合物温热到室温。用饱和碳酸氢钠淬灭该反应混合物并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并蒸发以提供2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(2 g)。

[0337] (b) N-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺在N2气氛下，向 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
(1.5g，6.07 mmol) 和2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(1.5g，7.3 mmol)在二氧杂环己烷中的脱气混合物中加入Pd2(dba)3 (催化量)，X-phos (催化量)和Cs2CO3 (3.96g，12.14 mmol)。
在100℃下加热该混合物过夜。将该反应混合物冷却到室温并过滤。浓缩滤液，通过柱层析法使用硅胶通过0至70% 乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物以提供标题化合物(1.8 g)。

[0338] 中间体AFN-(4-乙氧基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯甲酰胺
在N2气氛下，向 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
(9.4g，38 mmol)和2-氯-4-乙氧基吡啶(5g，31.7 mmol)在二氧杂环己烷中的脱气混合物中加入Brettphos-prePd(催化量)和Cs2CO3 (12.3 g，37.8 mmol)。将该混合物加热到
100℃，持续3.5 h。将该反应混合物冷却到室温并过滤。浓缩滤液，在硅胶(PE：EA = 100% ~ 30%)上纯化残余物以提供N-(4-乙氧基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺 (8.8 g，收率75%)。

[0339] 中间体AGN-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯甲酰胺
使用制备中间体A所使用的类似步骤以4-甲氧基-2-氨基吡啶起始制备标题化合物。
+
LC-MS (ESI) [M+H] ：计算值：355.2，实测值：355.2。Rt = 1.69 min (方法O)。

[0340] 中间体AHN-(4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
(a) 2-溴-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
向2-溴异烟酸 (40.4 g，0.2 mol)在200 mL干燥DMF中的溶液中分批加入CDI (32.4 g，0.2 mol)。在N2气氛下搅拌30分钟之后，加入N,O-甲基羟基胺盐酸盐 (19.5 g，0.2 mol)，在N2气氛下在室温下搅拌该混合物过夜。用水稀释该混合物并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过柱层析法用硅胶通过0~40% 乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化以提供2-溴-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺 (28 g)。

[0341] (b) 1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮在-78℃下在N2气氛下向2-溴-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺 (27 g，0.11 mol)在200 mL干燥 THF中的溶液中加入3 M MeMgBr (44 mL，0.132 mol)。在-78℃下在N2下将该混合物搅拌2小时，用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱层析法用硅胶通过0~30% 乙酸乙酯/石油醚 (60-90分数)洗脱来纯化以提供1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮 (20 g，收率：90.9%)。

[0342] (c) 2-溴-4-(1,1-二氟乙基)吡啶在0℃下向1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮 (20 g，0.1 mol)在200 mL的DCM中的混合物
中加入DAST (40.3 g，0.25 mol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后小心倒入NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过柱层析法用硅胶通过0~20% 乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化以提供2-溴-4-(1,1-二氟乙基)吡啶(18.5 g，收率：84.1%)。

[0343] (d) N-(4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺使用与对中间体 AF的合成所述的那些类似的步骤以2-溴-4-(1,1-二氟乙基)吡啶
起始制备标题化合物。

[0344] 中间体AIN-(4-环丙氧基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯甲酰胺
(a) 2-氯-4-环丙氧基吡啶
向2-氯吡啶-4-醇 (1 g，7.75 mmol)在DMA (10 ml)中的溶液中加入溴环丙烷 (2.8 g，23.2 mmol)，NaI (1.16 g，7.75 mmol)和Cs2CO3 (5 g，15.5 mmol)。在170℃下搅拌该混合物20分钟，然后在180℃下搅拌30分钟。用EtOAc萃取该反应混合物。干燥有机层，浓缩，通过柱层析法采用硅胶通过 0~30% 乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物以提供300 mg 的2-氯-4-环丙氧基吡啶。

[0345] (b) N-(4-环丙氧基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺按照中间体 AF的步骤制备N-(4-环丙氧基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺。

[0346] 中间体 AJ：3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)-吡
啶-2-基)苯甲酰胺
(a) 4-溴-3-氟苯甲酰氯
在0℃下向4-溴-3-氟苯甲酸 (10.0 g，45.7 mmol)在DCM (100 ml)中的搅拌混合
物中加入草酰氯 (4.80 ml，54.8 mmol)和几滴DMF。然后在室温下搅拌该混合物过夜。然后通过旋转蒸发浓缩该混合物，用甲苯共蒸发以提供为黄色固体的 4-溴-3-氟苯甲酰氯 (10.5 g)，其然后用于下一步骤。

[0347] (b) 4-溴-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺将4-溴-3-氟苯甲酰氯 (3.60 g，14.40 mmol)加入DIPEA (3.02 ml，17.28 mmol)，DMAP (0.176 g，1.440 mmol)和4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (2.45 g，15.11 mmol)在THF (36 ml)中的搅拌溶液中，然后在50℃下将该混合物搅拌12小时。用EtOAc稀释该混合物，用0.1 N HCl萃取两次，用0.1 M KOH萃取两次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩以提供黄褐色固体形式的标题化合物(4.59 g)。

[0348] (c) 3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺将已经搅拌20分钟的Pd(OAc)2 (15.46 mg，0.069 mmol)和X-Phos (65.6 mg，0.138 mmol)在1 mL二氧杂环己烷中的预混合和脱气溶液加入联硼酸二（频哪醇酯） (699 mg，
2.75 mmol)、乙酸钾(405 mg，4.13 mmol)和4-溴-3-氟-N-(4-(三氟甲基)-吡啶-2-基)苯甲酰胺 (500 mg，1.377 mmol)在二氧杂环己烷 (10 ml)中的搅拌的脱气的混合物中。在
90℃下搅拌混合物6小时。过滤反应混合物并在真空下浓缩。通过MPLC (10至30% 乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得白色固体形式的标题化合物(424 mg)。

[0349] 中间体AKN-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
(a) (4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在90℃下在N2下将2-氯-4-(二氟甲基)吡啶(6.3 g，38.5 mmol)、氨基甲酸叔丁
酯 (5.4 g，46.2 mmol)、Cs2CO3 (25 g，77 mmol)、X-phos (1.83 g，3.85 mmol)和Pd(OAc)2 (430 mg，1.925 mmol)在40 mL的1,4-二氧杂环己烷中的脱气混合物搅拌2小时。真空浓缩该混合物并通过柱层析法用硅胶通过0~30%乙酸乙酯/石油醚 (60-90 分数)洗脱来纯化残余物以提供(4-(二氟甲基)-吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (7.57 g)。

[0350] (b) 4-(二氟甲基)吡啶-2-胺向(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (6.8 g，27.8 mmol)在40 mL的
DCM中的混合物中加入20 mL的三氟乙酸。在室温下将该反应搅拌1小时并真空浓缩。加入 NaHCO3水溶液，用EtOA萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩以提供标题化合物(4 g)。

[0351] (c) N-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺使用与对中间体 AJ描述的那些类似的步骤将4-(二氟甲基)吡啶-2-胺转化成标题
化合物。

[0352] 中间体AL3-氟-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
使用与对中间体 AJ描述的那些类似的步骤将4-甲氧基-2-氨基吡啶转化成标题化合物。

[0353] 中间体AMN-(4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基)苯甲酰胺
(a) 2-溴-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
向2-溴异烟酸 (40.4 g，0.2 mol)在200 mL干燥DMF中的溶液中分批加入CDI (32.4 g，0.2 mol)。在N2气氛下搅拌30分钟之后，加入N,O-甲基羟基胺盐酸盐 (19.5 g，0.2 mol)，在N2气氛下在室温下搅拌该混合物过夜。用水稀释该混合物并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过柱层析法在硅胶上纯化以提供化合物2-溴-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺 (28 g，收率57%)。

[0354] (b) 1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮在-78℃下在N2气氛下将2-溴-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺 (27 g，0.11 mol)在200 mL干燥 THF中的溶液中加入3 M MeMgBr (44 mL，0.132 mol)。在-78℃下在N2下将该混合物搅拌2小时，然后用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过快速层析法在硅胶上纯化以提供1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮 (20 g，收率： 90.9%)。

[0355] (c) 2-溴-4-(1,1-二氟乙基)吡啶在0℃下向1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮 (20 g，0.1 mol)在200 mL的DCM中的混合物
中加入DAST (40.3 g，0.25 mol)。将该反应混合物搅拌过夜，小心倒入NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速层析法在硅胶上纯化以提供2-溴-4-(1,1-二氟乙基)吡啶(18.5 g，收率：84.1%)。

[0356] (d) (4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯使用与对中间体 AJ描述的那些类似的步骤将4-(1,1-二氟乙基)-2-氨基吡啶转化成标题化合物。

[0357] 中间体 ANN-(4-环丙氧基吡啶-2-基)-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
使用与中间体AJ的制备类似的步骤以4-环丙氧基-2-氨基吡啶起始制备标题化合
+
物。LC-MS (ESI)，[M+H] ：计算值，399.2；实测值：399.2。

[0358] 中间体AO3-氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
按照中间体 AJ的相同步骤以2-氨基-4-甲基-氨基吡啶起始制备标题化合物。

[0359] 中间体 APN-(4-乙基吡啶-2-基)-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)苯甲酰胺
使用与中间体 AJ类似的步骤以2-氨基-4-乙基吡啶起始制备标题化合物。

[0360] 中间体AQ3-氟-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
甲酰胺
使用与中间体 AJ类似的步骤以2-氨基吡啶起始制备标题化合物。

[0361] 中间体 AR3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲
基)-吡啶-2-基)苯甲酰胺
(a) 3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸
将4-二羟基硼基-3-甲氧基苯甲酸 (500 mg，2.55 mmol)和频哪醇 (330 mg，2.79 mmol)在THF (5 ml)和甲苯 (5 ml)中的溶液在40℃下搅拌过夜。在冷却之后，用水分配该混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗标题化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

[0362] (b) 3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氯向3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸 (700
mg，2.52 mmol)在DCM (20 ml)中的溶液中加入2滴DMF。将该混合物冷却到0℃并将加入草酰氯 (629 mg，5.03 mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物2小时。真空浓缩溶剂，将粗
3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氯直接用于下一步骤。

[0363] (c) 3- 甲 氧 基 -4-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺向3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氯 (700 mg，2.36 mmol)在THF (50 ml)中的溶液中加入4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (574 mg，3.55 mmol)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。将该混合物冷却到室温，真空浓缩并通过硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1 v/v%)纯化残余物以获得标题产物(546 mg，三步)。MS-ESI +
(m/z)：423 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.26 min)。

[0364] 中间体 AS2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)-吡
啶-2-基)苯甲酰胺
使用与中间体 F类似的步骤从4-溴-2-氟苯甲酸起始制备标题化合物以获得标题化合物。

[0365] 中间体 AT2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)-吡
啶-2-基)苯甲酰胺
(a) 4-溴-2-氯-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
在室温下在氮保护下向4-溴-2-氯苯甲酸甲酯 (1.15 g，7.1 mmol)在甲苯(20 ml)中的溶液中逐滴加入Me3Al (5 ml，2 M 在甲苯中，10 mmol)。在添加完成之后，将混合物搅拌10分钟，并加入4-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (1.76 g，7.1 mmol)。将所得混合物加热至回流持续8小时。在冷却之后，用水淬灭该混合物，用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯 = 6/1 v/v%)纯化残余物以提供标题化合物(1.88 g)。

[0366] (b) 2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺以如中间体AJ步骤b中所描述的类似方式以4-溴-2-氯-N-(4-(三氟甲基)吡
啶-2-基)苯甲酰胺 (6.8 g)起始制备该化合物以获得标题化合物(3.2 g)。

[0367] 中间体 AU6-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡啶-3-基硼酸
使用与对合成中间体 AJ描述的那些类似的步骤从5-溴吡啶甲酸制备该化合物以获得标题化合物。MS-ESI (m/z)：244 (M+1) + (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：0.75 min)。

[0368] 中间体 AVN-(吡啶-2-基)-6-(三丁基甲锡烷基)烟酰胺
(a) 6-溴-N-(吡啶-2-基)烟酰胺
使用与对合成中间体 AJ 步骤(a)描述的那些类似的步骤从2 g 的6-溴烟酸制备该化合物以获得6-溴-N-(吡啶-2-基)烟酰胺 (1.9 g，70 %)。

[0369] (b) N-(吡啶-2-基)-6-(三丁基甲锡烷基)烟酰胺在氮气气氛下向6-溴-N-(吡啶-2-基)烟酰胺(200 mg，0.72 mmol)在二氧杂环己
烷 (5 ml)中的溶液中加入Sn2(n-Bu)6 (1.3 g，2.2 mmol)，然后加入Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg，
0.03 mmol)。在120℃下将所得混合物搅拌30小时。冷却之后，过滤该混合物并不经进一+
步纯化即使用该滤液。MS-ESI (m/z)：490 (M+1) 。

[0370] 实施例 14-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
将乙酸 (反式)-4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯(0.129
mmol，40 mg)和4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸 (0.14 mmol，45.8 mg)悬浮在2N 碳酸钾水溶液 (0.386 mmol，193 μL)、二氧杂环己烷 (6 mL)和水 (3 mL)的混合物中。用氮气鼓泡通过该混合物，然后加入1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁氯化钯(II) (0.013 mmol，
10.39 mg)。在100℃下搅拌该反应混合物过夜。将水加入该反应混合物中，然后用乙酸乙酯 (2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。蒸发之后，通过制备型HPLC纯化残余物。收集含产物的级分并冻干以获得27 mg 的4-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (48.8%收率)。数据：
+
UPLC (C) Rt：1.05 min；m/z 429.3 (M+H)。

[0371] 实施例 24-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 D制备该化合物以获得标题化合物(4.2 mg，6.6%)。数据：UPLC(C) Rt：2.05 min；m/z 497.2 (M+H)+。

[0372] 实施例 34-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 C制备该化合物以获得标题+
化合物(10.6 mg，17.5%)。数据：UPLC(C) Rt：1.44 min；m/z 471.3 (M+H)。

[0373] 实施例 44-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻
唑-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 O制备该化合物以获得标题+
化合物(4.6 mg，7.7%)。数据：UPLC(C) Rt：1.83 min；m/z 463.2 (M+H)。

[0374] 实施例 54-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 B制备该化合物以获得标题化合物(7 mg，14%)。数据：UPLC(C) Rt：1.05 min；m/z 443.2 (M+H)+。

[0375] 实施例 64-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基
吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 S制备该化合物以获得标题+
化合物(7 mg，13%)。数据：UPLC(C) Rt：1.43 min；m/z 471.3 (M+H)。

[0376] 实施例 74-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基
吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体T制备该化合物以获得标题+
化合物(12 mg，22.8%)。数据：UPLC(C) Rt：1.21 min；m/z 469.3 (M+H)。

[0377] 实施例 84-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四
氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 F制备该化合物以获得标题+
化合物(8 mg，12.7%)。数据：UPLC(C) Rt：1.98 min；m/z 489.2 (M+H)。

[0378] 实施例 94-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧
基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 H制备该化合物以获得标题+
化合物(24 mg，40.7%)。数据：UPLC(C) Rt：1.29 min；m/z 459.2 (M+H)。

[0379] 实施例 104-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲
基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 U制备该化合物以获得标题化合物(30 mg，48.1%)。数据：UPLC(C) Rt：1.48 min；m/z 485.3 (M+H)+。

[0380] 实施例 114-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧
基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 Q制备该化合物以获得标题+
化合物(20 mg，31.1%)。数据：UPLC(C) Rt：1.68 min；m/z 501.2 (M+H)。

[0381] 实施例 124-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 G制备该化合物以获得标题化合物(7 mg，12.2%)。数据：UPLC(C) Rt：1.21 min；m/z 447.2 (M+H)+。

[0382] 实施例 134-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙
基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 P制备该化合物以获得标题+
化合物(7 mg，11.1%)。数据：UPLC(C) Rt：1.66 min；m/z 489.2 (M+H)。

[0383] 实施例 144-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(6-甲
基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 V制备该化合物以获得标题化合物(20 mg，31%)。数据：UPLC(C) Rt：2.25 min；m/z 503.2 (M+H)+。

[0384] 实施例 154-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(6,7-二
氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体W制备该化合物以获得标题+
化合物(20 mg，31.7%)。数据：UPLC(C) Rt：1.43 min；m/z 491.2 (M+H)。

[0385] 实施例 164-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 R制备该化合物以获得标题+
化合物(30 mg，52.7%)。数据：UPLC(C) Rt：1.09 min；m/z 443.2 (M+H)。

[0386] 实施例 174-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四
氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 Y制备该化合物以获得标题+
化合物(59 mg，62.4%)。数据：UPLC(C) Rt：0.86 min；m/z 490.2 (M+H)。

[0387] 实施例 184-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-甲
基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体X制备该化合物以获得标题+
化合物(20 mg，30.9%)。数据：UPLC(C) Rt：0.89 min；m/z 504.2 (M+H)。

[0388] 实施例 194-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体E制备该化合物以获得标题+
化合物(17.8 mg，30.3%)。数据：UPLC(C) Rt：1.25 min；m/z 457.2 (M+H)。

[0389] 实施例 204-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 Z制备该化合物以获得标题+
化合物(1.9 mg，3%)。数据：UPLC(C) Rt：1.88 min；m/z 505.2 (M+H)。

[0390] 实施例 214-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯
烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体AA制备该化合物以获得标题+
化合物(1.9 mg，3%)。数据：UPLC(C) Rt：1.26 min；m/z 498.3 (M+H)。

[0391] 实施例 224-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)-1-萘甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 AC制备该化合物以获得标题化合物(10 mg，16.3%)。数据：UPLC(C) Rt ：1.35 min；m/z 479.2 (M+H)+。

[0392] 实施例 234-(8-氨基-3-((反式)-4-羟基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氯-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 1和中间体 AD制备该化合物以获得标+
题化合物(5 mg，8.4%)。数据：UPLC(C) Rt：1.33 min；m/z 463.1 (M+H)。

[0393] 按照对实施例 1-23描述的方法合成以下实施例。

[0394] 中间体 8(R)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
(a) (R)-3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯
向(3-氯吡嗪-2-基)甲胺.盐酸盐 (1.85 g，10.28 mmol)、(R)-哌啶-1,3-二甲
酸 1-苄酯 (2.71 g，10.28 mmol)和HATU (4.1 g，10.79 mmol)在二氯甲烷 (75 mL)中的溶液中加入三乙胺 (5.73 mL，41.1 mmol)，在0℃下搅拌该反应混合物4小时，然后温热至室温过夜。用0.1 M HCl-溶液、5% NaHCO3、水和盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，以提供5.03 g 粗 (R)-3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯 (126%)，其直接用于下一步骤中。

[0395] (b) (R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯将(R)-3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯 (5.03 g，10.28
mmol theor.)溶解于乙腈 (40 ml)中，加入三氯氧磷 (4.82 ml，51.7 mmol)，将该混合物在80℃下搅拌5小时。将该混合物逐滴加入25% aq.氨 (81 mL)/250 mL碎冰中，保持温度低于0℃。将所得悬浮液再搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯 (3x)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使用硅胶层析法(庚烷/乙酸乙酯 = 100/0至
50/50 v/v%))纯化该产物以提供2.77 g 的(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (57.7%)。

[0396] (c) (R)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯将N-溴琥珀酰亚胺 (1.329 g，7.47 mmol)加入(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (7.47 mmol，2.77 g)在DMF (40 mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌该反应1小时。用50 mL饱和Na2S2O3 (aq)和乙酸乙酯 (50 mL)淬灭该反应。
加入盐水(50 mL)，然后分离该混合物。用乙酸乙酯萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供3.18 g 的(R)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (95%)。

[0397] (d) (R)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯将(R)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.76 g，6.14 mmol)分成5批(约520-560 mg/批)在5个微波小瓶(25 mL)中，加入16 mL 2M 氨/
i-PrOH。在120℃下在微波中加热该混合物4小时。合并所有批次并真空浓缩，溶解于乙酸乙酯 (200 mL)中并用水(150 mL)洗涤。用乙酸乙酯(80 mL)萃取水层。用盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩以提供2.56 g 的(R)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (97%)。

[0398] 中间体 9(R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯
甲酰胺
(a) (R)-3-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
以与实施例 1中描述的类似方式从中间体 8d和N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备该化合物以获得(R)-3-(8-氨
基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄
酯 (470 mg，73.9%)。

[0399] (b) (R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
向(R)-3-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (470 mg，0.858 mmol)中加入33% 氢溴酸/乙酸溶液 (5.93 mL，34.3 mmol)，并将该混合物在室温下放置2小时。用盐水/水(80 mL)稀释该混合物并用二氯甲烷萃取。使用2N氢氧化钠溶液中和水相，然后用二氯甲烷/甲醇 (9/1 v/v%)萃取。使用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供360 mg 的 (R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (101%，粗制)。

[0400] 中间体 9B(R)-(3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)(3-甲基氧杂环丁
烷-3-基)甲酮
(a) (R)-1-溴-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
向(R)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (中间体
8，26 g，60.4 mmol)在DCM (300 mL)中的溶液中加入TMSI (25.4 g，127 mmol)。然后在室温下将所得反应混合物搅拌4小时。通过倒入HCl水溶液 (12 N)中淬灭该反应混合物。
分离有机层并用KOH调节水层至pH 12，用DCM (3x)萃取，DCM用5% MeOH (3x)萃取。将合并的有机层浓缩以获得标题化合物(13.91 g)。用i-BuOH进一步萃取水层，浓缩以获得另一批产物(R)-1-溴-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺 (2.36 g)。

[0401] (b) (R)-(3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酮向(R)-1-溴-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺 (13.9g，47.0 mmol)在
150 ml 10% IPA/DCM中的溶液中加入3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸 (5.45 g，47.0 mmol)和三乙胺 (9.51 g，94.0 mmol)。然后将该混合物冷却到5℃，然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphinane)-2,4,6-三氧化物 (32.9 g，50%，51.7 mmol)。在室温下搅拌该混合物20分钟，然后用水淬灭，用DCM稀释，用盐水洗涤所得混合物。经Mg2SO4干燥有机层、过滤并浓缩。在硅胶(7%MeOH-DCM)上通过MPLC纯+
化残余物以获得标题化合物(14.41 g)。LC-MS，[M+H] 429.9。

[0402] 中间体 9C(R)-3-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌
啶-1-甲酸苄酯
将(R)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.96g，从中
间体 8c，4.61 mmol)与碳酸铯 (4.50 g，13.82 mmol)和2,4-二甲氧基苄基胺 (0.770 g，
4.61 mmol)一起溶解于DMA (20 mL)中。然后在75℃下搅拌所得反应混合物72小时。该反应在EtOAc和水之间分配。分离有机层、干燥并浓缩。通过硅胶层析法(60% EtOAc-己+
烷，UV = 254 nm)纯化粗品以获得2.3 g橙色油形式的标题化合物。LC-MS (ESI) [M+H] ：
计算值579.2，实测值 579.15。

[0403] 中间体 9D4-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-((R)-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌
啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟苯甲酰胺
(a) (3R)-3-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-咪唑并[1,5-a]
吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
向(R)-3-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲
酸苄酯 (17.3 g，29.8 mmol)和3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈 (14.7 g，59.6 mmol)在二氧杂环己烷 (200 ml)和水 (20 ml)中的溶液中加入Na2CO3 (9.4 g，89.5 mmol)。用氮气将该混合物脱气并加入Pd(PPh3)2Cl2 (1.3 g，1.78 mmol)。在95℃下搅拌所得混合物24小时。将该混合物冷却到室温，过滤，在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱层析用硅胶通过0~50% 乙酸乙酯/石油醚(60-90 分数)洗脱来纯化残余物以提供(3R)-3-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)咪唑并+
[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (12 g，64%)。MS-ESI (m/z)：621 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.14 min)。

[0404] (b) (3R)-3-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-(4-氨基甲酰基-2-氟苯基)咪唑并[1,5 -a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯向(3R)-3-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (8.8 g，14.2 mmol)在DMSO (20 ml)中的溶液中加入K2CO3 (4 g，28.3 mmol)，将该混合物冷却到0℃，然后加入H2O2 (4 mL，40%在水中)。在0℃搅拌所得混合物20分钟，然后使其温热到室温。加入H2O (3 ml)，将该混合物搅拌12 h。用DCM萃取水层3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(DCM/甲醇 = 40/1 v/v%)上纯化残余物以提供标题化合物(6.2 g, 68%)。
+
MS-ESI (m/z)：639 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.05 min)。

[0405] (c) 4-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-((R)-哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟苯甲酰胺将(3R)-3-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-(4-氨基甲酰基-2-氟苯基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (6.1 g，9.6 mmol)溶解于33% HBr/乙酸 (25 ml)中。在室温下搅拌该混合物2小时。向该混合物中加入叔丁基甲基醚(50 ml)。将所得混合物搅拌30分钟，过滤，并将滤饼用叔丁基甲基醚洗涤。用水处理滤饼并通过1 M Na2CO3溶液调节pH至8。用DCM萃取该混合物两次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干+
燥，真空浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物(4.8 g)。MS-ESI (m/z)：505 (M+1) (Acq 法：0-60AB_2min；Rt：1.00 min)。

[0406] (d) 4-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-((R)-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟苯甲酰胺在0℃下向4-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-((R)-哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-3-氟苯甲酰胺(4.5 g，9.5 mmol)在DMF (20 ml)中的溶液中加入DIPEA (2.6 g，20 mmol)和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(1.2 g，9.5 mmol)，然后加入HATU (3.8 g，
10 mmol)。将该混合物温热至室温，再搅拌20分钟。用水稀释该混合物，用DCM萃取两次。
用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析法(DCM/甲醇 =
40/1 v/v%)纯化残余物以提供标题产物(4.3 g)。

[0407] 中间体 9E(R)-4-(3-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-3-基)-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-咪
唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯甲酸
向中间体 9C (200 mg，0.367 mmol)、4-二羟基硼基苯甲酸(91 mg，0.551 mmol，1.5 当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (53.8 mg，0.073 mmol，0.2当量)在1,4-二氧杂环己烷 (12 ml)中的混合物中加入碳酸钾水溶液 (1.0 N，1.102 ml，
1.102 mmol，3 当量)。在微波反应条件下在120℃下进行该反应20分钟。

[0408] 合并反应混合物，向其中加入水(50 mL)和EtOAc (100mL)。分离有机层，浓缩，并与LiOH水溶液(1.0 N，20 mL)一起剧烈搅拌10分钟，然后用EtOAc (20 mL x 3)洗涤。用10%柠檬酸将所得水层调节至pH约4~5，用CH2Cl2 (20 mL x 3)萃取。用盐水洗涤合并+
的有机层，干燥，然后浓缩以提供中间体 9C。LC-MS (ESI)，[M+H] ：计算值386.3，实测值
386.2。

[0409] 实施例 46(R)-4-(8-氨基-3-(1-丙酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
向(R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)
苯甲酰胺 (中间体 9b，50 mg，0.121 mmol)、DIPEA (60 μL，0.121 mmol)和丙酸 (8.96 mg，0.121 mmol)在二氯甲烷 (6.3 mL)中的溶液中加入HATU (41.4 mg，0.109 mmol)。在
0℃下将该混合物搅拌1小时。用5% 碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。收集含有该产物的级分并减少至干燥以获得
34 mg 的 (R)-4-(8-氨基-3-(1-丙酰基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (59.9% 收率)。数据：UPLC(C) Rt：1.46 min；m/z 470.1 (M+H)+。

[0410] 实施例 47(R)-3-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)
哌啶-1-甲酸乙酯
向(R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)
苯甲酰胺 (中间体 9b，35 mg，85 μmol)、三乙胺 (35 μL，0.254 mmol)在二氯甲烷 (1 mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(9.19 mg，8.13 μL，85 μmol)。在0℃下将该混合物搅拌
1小时。用水、盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。收集含有该产物的级分并减少至干燥以获得14.1 mg 的(R)-3-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸乙酯 (34.3% 收+
率)。数据：UPLC(C) Rt ：1.84 min；m/z 486.2 (M+H)。

[0411] 实施例 48(R)-3-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺
向(R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)
苯甲酰胺 (中间体 9b，35 mg，85 μmol)在THF (1 mL)中的溶液中加入异氰酸乙酯(6.02 mg，4.86 μL，85 μmol)。在室温下搅拌该混合物2小时。真空浓缩该混合物。通过制备型HPLC纯化残余物。收集含有该产物的级分并减少至干燥以获得21.5 mg 的(R)-3-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基哌
+
啶-1-甲酰胺。数据：UPLC(C) Rt：1.49 min；m/z 485.3 (M+H)。

[0412] 实施例 49(R)-4-(8-氨 基 -3-(1-(甲 基 磺 酰 基 )哌 啶 -3-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
向(R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)
苯甲酰胺 (中间体 9b，30 mg，73 μmol)、三乙胺 (20 μL，0.145 mmol)在二氯甲烷 (1 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(7.48 mg，5.05 μL，65 μmol)。在0℃下将该混合物搅拌至室温持续2小时。用水、盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。收集含有该产物的级分并减少至干燥以获得10.5 mg 的(R)-4-(8-氨基-3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯
+
甲酰胺 (29.4% 收率)。数据：UPLC(C) Rt：1.50 min；m/z 491.9 (M+H)。

[0413] 按照对实施例 46-49描述的方法合成以下实施例。

[0414] 中间体 10(R)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)
苯甲酰胺
以与对中间体 8描述的类似方式从(R)-1-Cbz-吡咯烷-3-甲酸制备该中间体以获得(R)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯。随后如对中间体
9描述的进行与N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺的反应和用 33% HBr/HOAc的脱保护以获得标题化合物(1.49 g，99%)。

[0415] 实施例 124(R)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 46中所描述的类似方式从中间体 10和4-二甲基氨基丁酸盐酸盐制备
该化合物以获得标题化合物(17.6 mg，37.4%)。数据：UPLC(C) Rt：0.88 min；m/z 513.2 +
(M+H)。

[0416] 按照对实施例 124描述的方法合成以下实施例。

[0417] 中间体 114-(8-氨基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰
胺
以与对中间体 8描述的类似方式从1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸制备该中间
体以获得4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后如对
中间体 9描述的进行与N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺的反应和用 33% HBr/HOAc的脱保护以获得标题化合物(314 mg，95%)。

[0418] 实施例 1294-(8-氨基-3-(1-异丁酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 46中所描述的类似方式从中间体 11和异丁酸制备该化合物以获得标题+
化合物(20 mg，53.4%)。数据：UPLC(C) Rt：1.48 min；m/z 484.2 (M+H)。

[0419] 中间体 124-(8-氨基-3-(1-氨基丙烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)
吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与对中间体 8描述的类似方式从Cbz-DL-3-氨基异丁酸制备该中间体以获得
2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙基氨基甲酸苄酯。随后如对中间体 9描述的进行与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体 D)的反应和用 33% HBr/HOAc的脱保护以获得标题化合物(130 mg，84%)。

[0420] 实施例 1304-(8-氨基-3-(1-丙酰胺基丙烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 46中所描述的类似方式从中间体 12和丙酸制备该化合物以获得标题化合物(21.3 mg，63.2%)。数据：UPLC(E) Rt：2.36 min；m/z 512.3 (M+H)+。

[0421] 按照对实施例 130描述的方法合成以下实施例。

[0422] 实施例 133(R)-4-(8-氨基-3-(1-苄基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
将中间体 9 (30 mg，0.073 mmol)溶解于乙烷-1,2-二醇(3 mL)中，向其中加入苯甲醛(24 mg，0.219 mmol)和NaCNBH3 (15 mg，0.219 mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯(3x)萃取。干燥有机相、过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。收集含有产物的级分并冻干以获得(R)-4-(8-氨基-3-(1-苄基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (10 mg，28%收率)。
数据：UPLC(F) Rt：1.81 min；m/z 504.3 (M+H)+。

[0423] 按照对实施例 133描述的方法合成以下实施例。

[0424] 中间体 134-(8-氨基-3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以与对中间体 8描述的类似方式从7-(苄基氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚
烷-2-甲酸 (如Otani，Y. 等人在Tetrahedron 62 (2006) 11635中描述的制备)制备该中间体以获得2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸苄酯。随后如对中间体 9描述的进行与N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺的反应和用 33% HBr/HOAc的脱保护以获得标题化合物(220 mg，51.7%)。

[0425] 按照对实施例 46描述的方法使用中间体13合成以下实施例。

[0426] 中间体 146-(苄基氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸
(a) 4-(2-甲氧基-2-氧代乙叉基)哌啶-1-甲酸苄酯
向4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯 (4.22 g，18.09 mmol)在甲苯(干燥)(16 mL)中的溶液中加入磷酰基乙酸三甲酯(1.5 eq)和DIPEA (1.5 eq)。将该反应混合物加热至回流并搅拌
17 h。将该反应冷却到室温并真空浓缩。加入Et2O，形成白色沉淀物并过滤。用Et2O洗涤残余物。蒸发滤液Et2O，获得5.5 g橙色油形式的粗产物，其使用硅胶层析法(EtOAc/庚烷
1/5至1/3)纯化以提供4.5 g 4-(2-甲氧基-2-氧代乙叉基)哌啶-1-甲酸苄酯 (86%)。

[0427] (b) 6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸 6-苄酯 1-甲酯向三甲基碘化亚砜(6161 mg，28.0 mmol)在二甲亚砜(干燥)(45 mL)中的搅拌溶液中一次性加入叔丁醇钾(3141 mg，28.0 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物1 h。接下来，加入DMSO(干燥) (12 mL)中的4-(2-甲氧基-2-氧代乙叉基)哌啶-1-甲酸酯 (4500 mg，
15.55 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物20小时，冷却到0℃，缓慢加入NH4Cl 的冷溶液(50 mL)中并用Et2O萃取。用水和盐水洗涤合并的乙醚层，干燥(Mg2SO4)、过滤并真空浓缩。
使用硅胶层析法(EtOAc/庚烷 = 1/4至1/2 v/v%)纯化该产物以提供3.7 g 的6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸 6-苄酯 1-甲酯(55%)。

[0428] (c) 6-(苄基氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸向6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸 6-苄酯1-甲酯 (2.6 g，8.57 mmol)/THF (8.57 mL)中加入LiOH溶液(2 N，8.57 mL)。在室温下搅拌该反应混合物17 h。用水(10 mL)稀释该反应并用乙醚洗涤。用6 N HCl将水层酸化至pH 3-4并用乙醚萃取(2x)。用水和盐水洗涤合并的乙醚萃取液，干燥(Mg2SO4)、过滤并真空浓缩以提供2.5 g 6-(苄基氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸 (99%)。

[0429] 中间体 154-(8-氨基-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以与中间体 8类似的方式从6-(苄基氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸 (中
间体 14)制备这些中间体，然后手性分离(IA 柱；洗脱剂：庚烷/DCM/IPA (75/15/10 v/v%)，等度，25 min)以获得1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-6-氮杂螺
[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯的纯立体异构体1和2。随后如对中间体 9描述的进行与N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺的反应和用
33% HBr/HOAc的脱保护以分别获得标题化合物立体异构体1 (682 mg，83%)和立体异构体
2 (550 mg，98%)。

[0430] 按照对实施例 46描述的方法使用中间体15合成以下实施例。

[0431] 中间体 164-(8-氨基-3-((顺式)-3-氨基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与对中间体 8描述的类似方式从可商购的顺-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)环己
烷甲酸制备该中间体以获得(顺式)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基-氨基甲酸苄酯。随后如对中间体 9描述的进行与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体 D)的反应和用
33% HBr/HOAc的去保护以获得标题化合物(577 mg，85.9%)。

[0432] 按照对实施例 46-49描述的方法合成以下实施例。

[0433] 中间体 174-(8-氨基-3-((反式)-3-氨基环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与对中间体 8描述的类似方式从可商购的反式-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)环
己烷甲酸制备该中间体以获得(反式)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基氨基甲酸苄酯。随后如对中间体 9描述的进行与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体 D)的反应和用
33% HBr/HOAc的脱保护以获得标题化合物(530 mg，70.9%)。

[0434] 按照对实施例 46-49描述的方法合成以下实施例。

[0435] 中间体 184-(8-氨基-3-(硫代吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)-吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以与对中间体8描述的类似方式从硫代吗啉-2,4-二甲酸 4-叔丁酯制备这些中间
体，然后通过手性分离(IA 柱；洗脱剂庚烷/DCM/IPA (75/15/10 v/v%)，等度，25 min)以获得2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫代吗啉-4-甲酸苄酯的立体异构
体1和2。随后如对中间体 9描述的进行与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体 D)的反应和在 60℃ 下用TFA的脱保护以获得标题化合物立体异构体1 (36.5 mg，46.3%)和立体异构体2 (37.4 mg，47.4%)。

[0436] 中间体 18B(a) 2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯 1,1-二氧化物
向溶解在DCM (50 mL)中的2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫代吗啉-4-甲酸叔
丁酯 (2.5g，7.05 mmol) 中加入3-氯过氧苯甲酸(3-chlorobenzoperoxoic acid) (2.67 g，15.50 mmol)并搅拌1小时。通过LCMS测定产物形成。完成之后，将饱和NaHCO3 (50 mL)添加到该混合物中并用DCM (3 x 80 mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机相并过滤。
将滤液浓缩至干燥以获得粗2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁+
酯 1,1-氧化物 (3.05g)。[M+H] ：387.0；Rt = 2.316 min，方法M)。

[0437] (b) 2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物
将2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯 1,1-二氧化物
(2.7g，6.98 mmol)溶解于DMF (30 ml)中并冷却到0℃。缓慢添加溶解在2 mL DMF中的
1-溴吡咯烷-2,5-二酮 (1.491 g，8.38 mmol)并在室温下搅拌1小时。完成之后，用饱和NaHCO3溶液(80 mL)淬灭该反应混合物并用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。用饱和NaCl (3 x 100 mL)洗涤合并的有机相并经无水Na2SO4干燥。过滤该混合物并将滤液浓缩至干燥以+
获得标题化合物(3.4g)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：[M+H] ：464.9；Rt = 2.53 min，运行3.5 min，方法M )。

[0438] (c) 2-(1-溴-8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯 1,1-二氧化物将2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯 1,1-二氧
化物 (3.0g，6.44 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷 (60 mL)中。将(2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (3.39 mL，22.54 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (2.91g，22.54 mmol)加入该混合物中并使其搅拌过夜。浓缩该反应混合物，通过层析法在硅胶(50-70% EtOAc/己烷)+
上纯化以获得黄色固体形式的标题化合物(2.82g)。[M+H] ：596.0；Rt = 2.15 min，3.5 min，方法M)。

[0439] 中间体 18C(R)-2-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌
嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
(a) (R)-2-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
将(R)-1,4-双(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸 (2.3g，6.97 mmol)和(3-氯吡
嗪-2-基)甲胺.HCl盐 (1 g，6.97 mmol)溶解于DMF 100 mL中。在0℃下向该反应混合物中缓慢加入Et3N (4.5g，34.8 mmol),然后 HATU (3.18g，8.36 mmol)。在氮气流下在室温下将粗产物搅拌1天。在室温下用饱和NaHCO3 (100 mL)淬灭粗产物，在EtOAc(2x150 mL)中稀释。用水(200 mL)、盐水(200mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。在硅+
胶上使用20-50% EtOAc/己烷纯化以提供标题化合物(2.4g，76%)。LCMS：[M+Na] ：478.2，Rt= 2.10 min，3.5 min，方法M)。

[0440] (b) (R)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯在0℃下向溶解在EtOAc (60 mL)中的(R)-2-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰
基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(2.5g, 5.48 mmol)中缓慢添加POCl3 (1.75 mL, 19.19 mmol)和1mL的DMF并在室温保持1O.N。将该反应在冰浴中冷却，并缓慢加入到碎冰和在冰浴中冷却的NH4OH 水溶液(60 mL)的混合物中。用EtOAc (3X50 ml)萃取所得混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩以提供(R)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)+
哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯 (2.1g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：[M+H] ：
438.2；Rt= 2.25 min，3.5 min，方法M)。

[0441] c) (R)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯在0℃下向50 mL DMF中的(R)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯 (1.5g，3.43 mmol)中加入NBS (0.62 g，3.43 mmol)并在室温下搅拌1小时。用1M Na2S2O3 (aq)溶液(20 mL)淬灭该反应，用EtOAc (3X25 mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩至干燥以提供产物(2R,5R)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 (1.16 g，66%)。其不经纯化用+
于下一步骤。LCMS：[M+Na] ：570.0；Rt= 2.37 min，3.5 min，方法M)。

[0442] (d) (R)-2-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯将(R)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
(1.2 g，2.32 mmol)，(2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (1.36 g，8.13 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (1.1 g，8.13 mmol)溶解于20 mL的1,4-二氧杂环己烷并在室温下搅拌过夜。真空浓缩该反应并对残余物在硅胶上使用 3-6%MeOH/DCM施以层析法以获得(R)-2-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1,4-二+
甲酸二叔丁酯 (1.26g，84%)。LCMS：[M-Boc] ：646.8，Rt= 2.18 min，3.5 min，方法M)。

[0443] 实施例 1724-(8-氨基-3-(4-丙酰基硫代吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例 46类似的方式从中间体18b和丙酸制备该化合物以获得标题化合物(2.9 +
mg，7%)。数据：UPLC(E) Rt：2.43 min；m/z 556.3 (M+H)。

[0444] 中间体 194-(8-氨基-3-(吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)-吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以与中间体 8类似的方式从吗啉-2-甲酸制备这些中间体。手性分离(IA 柱；洗脱剂：
庚烷/DCM/IPA (85/15/10 v/v%)，等度，25 min)提供了2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉-4-甲酸苄酯的立体异构体1和2。随后如对中间体 9描述的进行与
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体 D)的反应和在60℃下用TFA的脱保护以获得标题立体异构体1(107 mg，67.7%)和立体异构体2(317.5 mg，95%)。

[0445] 中间体 19B(a) (R)-2-(2-((3-氯吡嗪-2-基)氨基)乙酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐 (7.79 g，43.2 mmol)和(R)-4-(叔丁氧基羰基)
吗啉-2-甲酸 (10 g，43.2 mmol)溶解在DMF (200 mL)中。向该反应混合物中缓慢加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (16.77 g，130 mmol)和HATU (24.66 g，64.9 mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌该混合物过夜。完成之后，用饱和NaHCO3(150 mL)淬灭该反应混合物并用EtOAc (3 x200 mL萃取。用饱和NaCl (3 x 200 mL)洗涤合并的有机相，然后经无水Na2SO4干燥。过滤该混合物并浓缩。在硅胶(30% EtOAc：己烷)上纯化该粗产物以获得黄色固体形式的(R)-2-(2-((3-氯吡嗪-2-基)氨基)乙酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 (13.1 +
g)。LCMS：[M+Na] ：379.00；Rt = 1.09 min，2.0 min，方法P)。

[0446] (b) (R)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯将(R)-2-(2-((3-氯吡嗪-2-基)氨基)乙酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 (5.0 g，14.0
mmol)溶解于1：1的乙腈和DMF 的混合物(50 mL)中。在0℃下缓慢加入三氯氧磷(4.48 ml，49.0 mmol)。在氮气流下在35℃下搅拌该反应混合物45分钟。完成之后，将该反应混合物冷却到0℃并缓慢加入到在冰浴中冷却的30%氢氧化铵溶液(100 mL)中。用EtOAc (3 X 100 mL)萃取所得的混合物，并经无水 Na2SO4干燥合并的有机相并过滤。将有机滤液蒸+
发至干燥，在硅胶(30% EtOAc/己烷)上纯化以获得标题化合物(3.28g)。LCMS：[M+H] ：
339.0；Rt = 1.89 min，方法O)。

[0447] (c) (R)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯将(R)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 (1.3 g，3.84 mmol)溶解于DMF (20 ml)中并冷却到0℃。缓慢添加溶解在2 mL DMF中的1-溴吡咯烷-2,5-二酮 (0.820 g，4.60 mmol)并在室温下搅拌1小时。用饱和NaHCO3(50 mL)淬灭该反应混合物并用EtOAc (3 x50 mL)萃取。用饱和NaCl (3 x 50 mL)洗涤合并的有机相并经无水Na2SO4干燥。过滤该混合物并将滤液浓缩至干燥以获得作为粗产物的标题化合物(1.42g)。
+
LCMS：[M+H] ：418.81；Rt = 2.14 min，方法O)。

[0448] (d) (R)-2-(1-溴-8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯将(R)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 (1.2g，2.87 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷 (30 mL)中。将(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.5 mL，
10.06 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (1.71 mL，10.1 mmol)加入该混合物中并在室温下使其搅拌过夜。浓缩该反应混合物，通过在硅胶(50-70% EtOAc/己烷)上纯化以获+
得黄色固体形式的标题化合物(1.49g)。[M+H] ：549.92；Rt = 1.92 min，方法O)。

[0449] 中间体 19C(2R,5S)-2-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5-甲
基吗啉-4-甲酸叔丁酯
(a) ((2R,5S)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基吗啉-2-基)甲醇
将(S)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)丙-1-醇 (5g，25.6 mmol)溶解于100 mL甲苯中，加入(S)-(+)-表氯醇(2.72g，25.6 mmol)，然后经30 min缓慢加入高氯酸锂(2.84g，30.87 mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌48小时。加入甲醇钠溶液(25 wt %在CH3OH中，25 mL)并搅拌该混合物3天。加入饱和NH4Cl水溶液 (100 mL)并用EtOAc (3 x 100 mL)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发以提供粗产物，其通过硅胶+
层析法用20-50% EtOAc/己烷洗脱来纯化以获得标题化合物(5.4g)。LCMS：[M+H] ：252.2，Rt= 0.839 min，3.5 min，方法M)。

[0450] (b) (2R,5S)-2-(羟基甲基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯向((2R,5S)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基吗啉-2-基)甲醇 (150 mg，0.6 mmol)在
2.5 mL 的EtOH中的溶液中加入Boc2O (193 mg，0.9 mmol)、1-甲基-1,4-环己二烯/BHT (224 mg，2.4 mmol)和20 mg的10% Pd/C。在N2下加热该反应至回流，持续3小时，并在室温下过夜。过滤该反应混合物，通过柱层析法在硅胶上用石油烯/乙酸乙酯洗脱来纯化滤液以提供标题化合物(110 mg)。

[0451] (c) (2R,5S)-2-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯在冰浴中向(2R,5S)-2-(羟基甲基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯 (1.9 g，8.23
mmol) 在30 mL的DCM中的溶液中加入TEMPO (0.257 g，1.65 mmol)和PhI(OAc)2 (5.3 g，16.5 mmol)。在环境温度下搅拌该反应24小时，用MeOH淬灭和真空浓缩。将粗产物(2R,5S)-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吗啉-2-甲酸溶解于20 mL DCM中，加入HATU (3.75 g，8.23 mmol)，在20 ~ 25℃下搅拌该反应1小时。向该混合物中加入TEA (3.32 g，32.87 mmol)和C-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺盐酸盐 (2 g，8.23 mmol)。在25℃下搅拌该反应2小时，用DCM和H2O稀释该反应，经Na2SO4干燥有机层。通过柱层析法在硅胶上用石油醚/EtOAc洗脱来纯化粗产物以提供标题化合物(2.42 g)。

[0452] (d) (2R,5S)-2-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯
使用与中间体 9B步骤b-d类似的步骤将2-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰
基)-5-甲基吗啉-4-甲酸酯 (150 mg，0.42 mmol)转化成标题化合物(410 mg)。MS (ESI)：
M/Z (M+1) 562.1 (M+3) 564.1。

[0453] 中间体 19D(a) (S)-2-(苄基氨基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸甲酯
向在100 mL DCM中的(S)-2-(苄基氨基)-3-羟基丙酸甲酯 (5g，23.9 mmol)中
加入NEt3 (2.9g，28.7 mmol)和DMAP (0.15g，1.2 mmol)。将该反应冷却到0℃并加入TBS-Cl(6.9g，25.09 mmol)。将该反应温热至室温并搅拌过夜。加入水(100 mL)和DCM (100 mL)，收集有机层，用饱和NH4Cl洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以提供标题化合物(10.2 g)，其不+
经进一步纯化即使用。LCMS：[M+H] ：448.13；Rt= 2.01 min (方法O)。

[0454] (b) (R)-2-(苄基氨基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇向100 mL THF中的(S)-2-(苄基氨基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸甲
酯(5g，11.17 mmol)中加入MeOH (0.5 ml)，然后加入2.0 M LiBH4/THF (6.7 mL)。在室温下搅拌该反应16小时，通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液 (100 mL)淬灭并用EtOAc (3x100 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩以提供(R)-2-(苄基氨基)-3-((叔丁基二苯+
基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇 (4.4 g)。LCMS：[M+H] ：422.20；Rt= 1.22 min，方法P)。

[0455] (c) ((2R,5R)-4-苄基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉-2-基)甲醇将(R)-2-(苄基氨基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇 (6g，14.3 mmol)溶解于100 mL甲苯中，加入(S)-(+)-表氯醇(1.58g，17.2 mmol)，然后经30 min缓慢加入高氯酸锂(1.82g，17.2 mmol)。在室温下将所得混合物搅拌48小时。然后加入甲醇钠溶液(25 wt %在CH3OH中，25 mL)并搅拌该混合物3天。加入饱和NH4Cl水溶液 (100 mL)并用EtOAc (3 x 100 mL)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发以提供粗产物，其通过硅胶层析法用20-50% EtOAc/己烷洗脱来纯化以获得标题化合物+
(2.6g)。LCMS：[M+H] ：476.17，Rt= 1.15 min，方法P)。

[0456] (d) (2R,5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯在20℃下将((2R,5R)-4-苄基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吗
啉-2-基)甲醇 (4g，8.41 mmol)溶解于100 mL EtOH中，加入Boc2O (2.2 g，10.09 mmol)，然后加入Et3N (0.86g，8.41 mmol)。用N2将该反应脱气约10分钟。缓慢加入Pd(OH)2 (1.2g，1.68 mmol)，在45-50 psi氢气下用Parr装置振荡该反应20小时。用N2吹扫该反应混合物，在硅藻土垫上过滤，其然后用EtOH (200 mL)冲洗。浓缩滤液。加入EtOAc (200 ml)，用水(2 x 150 mL)洗涤该溶液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上使用5-20%MeOH/+
DCM洗脱的柱纯化提供标题化合物(2.6g)。LCMS：[M+H] ：486.11，Rt= 1.43 min，2 min，方法P。

[0457] (e) (2R,5R)-2-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并-[1,5-a]吡嗪-3-基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
使用与中间体 19B步骤b-d类似的步骤将(2R,5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)
氧基)甲基)-2-(羟基甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯转化为标题化合物(0.516g)。LCMS：
+
[M+H] ：818.31，Rt= 1.28 min，方法P)。

[0458] 按照对实施例 46-49描述的方法合成以下实施例。

[0459] 中间体 204-(8-氨基-3-((顺式)-5-羟基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三
氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与对中间体 8描述的类似方式从5-乙酰氧基-1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-甲酸制
备该中间体以获得3-乙酰氧基-5-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后如对中间体 9描述的进行与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体 D)的反应和在60℃下用TFA的脱保护以获得标题化合物(105 mg，57.2%)。

[0460] 按照对实施例 46-49描述的方法合成以下实施例。

[0461] 中间体 21(R)-1-(苄基氧基羰基)氮杂环庚烷-3-甲酸
(a) 3-(烯丙基氨基)丙酸乙酯
向化合物烯丙基胺(50 g，0.88 mol)在甲醇 (500 mL)中的溶液中逐滴加入丙烯酸乙酯(88 g，0.88 mol)。将该溶液在40℃下搅拌5小时。在冷却到室温之后，在减压下浓缩该混合物以提供油形式的粗产物3-(烯丙基氨基)丙酸乙酯 (87 g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0462] (b) 3-(烯丙基(苄基氧基羰基)氨基)丙酸乙酯在5℃下向3-(烯丙基氨基)丙酸乙酯 (87 g，0.55 mol)和TEA (110 g，1.1 mol)在干燥DCM (1.0 L)中的溶液中逐滴加入Cbz-Cl (95 g，0.56 mol)。然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤该混合物、干燥、过滤并真空浓缩。通过柱层析法(硅胶PE ：EA =
10：1 v/v%)纯化残余物以获得3-(烯丙基(苄基氧基羰基)氨基)丙酸乙酯 (105 g，65%收率)。

[0463] (c) 3-(烯丙基(苄基氧基羰基)氨基)丙酸向3-(烯丙基(苄基氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(105 g，0.36 mol)在MeOH (1.0 L)
中的溶液中加入LiOH.H2O (46 g，1.1 mol)/水( 500 mL)。在室温下搅拌该溶液过夜。除去MeOH。用叔丁基甲基醚萃取水层，并用稀释的HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，过滤并浓缩以获得油形式的3-(烯丙基(苄基氧基羰基)氨基)丙酸 (92 g，97% 收率)。

[0464] (d) (R)-烯丙基(3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯向3-(烯丙基(苄基氧基羰基)氨基)丙酸(20 g，76 mmol)和DIPEA (25 g，194
mmol) 在DCM (800 mL)中的溶液中加入HATU (31 g，82 mmol)。然后加入(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(14.8 g，84 mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水洗涤该混合物、干燥并在减压下浓缩。通过柱层析法(硅胶PE：EA = 5：1)纯化残余物以提供(R)-烯丙基(3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯 (22 g，69%收率)。

[0465] (e) 烯丙基((R)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)戊-4-烯基)氨基甲酸苄酯在-78℃下向(R)-烯丙基(3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲
酸苄酯(50 g，0.12 mol)在THF (500 mL)中的溶液中逐滴加入NaHMDS 的THF溶液(120 mL，0.12 mol)。然后将该反应混合物温热至 -40℃，搅拌1小时，然后再冷却至-78℃，逐滴加入烯丙基溴 (14.5 g，0.12 mol)/THF (200 mL)。使所得溶液温热至最高0℃，并搅拌3小时。用NH4Cl水溶液淬灭该反应并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤该乙酸乙酯层、干燥并在减压下浓缩。通过柱层析法(硅胶PE：EA = 5：1)纯化残余物以提供烯丙基((R)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)戊-4-烯基)氨基甲酸苄酯 (26 g，47%收率)。

[0466] (f) (R,Z)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂�-1-甲酸苄酯向烯丙基((R)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)戊-4-烯基)氨基甲酸
苄酯(18.5 g，40 mmol)的经脱气的DCM (200 mL)溶液中逐滴加入Grubbs第二催化剂(1.7 g，2 mmol)。将所得混合物回流4小时，冷却到室温并真空浓缩。通过柱层析法(硅胶 石油醚：EtOAc= 5：1)纯化残余物以提供(R,Z)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂�-1-甲酸苄酯 (10.5 g，60%收率)。

[0467] (g) (R,Z)-1-(苄基氧基羰基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂�-3-甲酸向(R,Z)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂�-1-甲
酸苄酯 (21 g，48 mmol)在MeOH (200 mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (6 g，143 mmol) 在水(60 mL)中的水溶液。在室温下搅拌该混合物过夜。在减压下浓缩该混合物。将残余物溶解于水中，用甲基叔丁基醚萃取。通过HCl水溶液酸化水层。用乙酸乙酯萃取该混合物。
干燥有机层，并浓缩以获得粗(R,Z)-1-(苄基氧基羰基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂�-3-甲酸 (12 g，90%收率)。

[0468] (h) (R)-氮杂环庚烷-3-甲酸向(R,Z)-1-(苄基氧基羰基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂�-3-甲酸 (12 g，44 mol)在MeOH (120 mmol)中的溶液中加入10% Pd/C (1.2 g)。在H2气球下在室温下将该混合物搅拌5小时，然后过滤。将滤液浓缩以获得(R)-氮杂环庚烷-3-甲酸 (5.3 g，85 %收率)。

[0469] (i) (R)-1-(苄基氧基羰基)氮杂环庚烷-3-甲酸在0℃下向(R)-氮杂环庚烷-3-甲酸 (5.1 g，36 mmol)在NaHCO3 水溶液(50 mL)中的溶液中逐滴加入Cbz-Cl (6.1 g，36 mmol)的THF溶液。在室温下将所得溶液搅拌3 h。
用HCl水溶液中和该溶液。在减压下除去THF和大部分水。用乙酸乙酯萃取残余物水层。
将乙酸乙酯层干燥、过滤并浓缩以获得(R)-1-(苄基氧基羰基)氮杂环庚烷-3-甲酸(5.8 g，59%收率)。

[0470] 中间体 22(R)-4-(8-氨基-3-(氮杂环庚烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基
吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与对中间体 8描述的类似方式从(R)-1-(苄基氧基羰基)氮杂环庚烷-3-甲
酸 (中间体 21)制备该中间体以获得(R)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯。随后如对中间体 9描述的进行与N-(4-环丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体 T)的反应和用 33% HBr/HOAc的脱保护以获得标题化合物(600 mg，97%)。

[0471] 中间体 23a和23b(顺式)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸和(反式)-1-(苄基氧基羰
基)-6-甲基哌啶-3-甲酸
(a) 6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯.盐酸盐
向可商购的6-甲基烟酸甲酯 (100 g，0.66 mol)在甲醇 (1500 mL)和浓HCl (65 g)中的溶液中加入10%Pd/C (20 g)。在55 psi 氢气下将所得溶液加热至75℃持续过夜。将该混合物冷却到室温并过滤。在减压下将滤液浓缩以获得6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯.盐酸盐 (132 g，收率 100%)。

[0472] (b) (顺式)-6-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯和(反式)-6-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯向6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯.盐酸盐 (132 g，0.682 mol)在THF/H2O (1：1，1700 mL)中的溶液中加入NaHCO3 (143 g，1.71 mol)。在保持pH 8-9的同时，分批加入Cbz-Cl (174 g，1.023 mol)。在室温下将所得混合物搅拌12小时。在减压下浓缩该混合物，并用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤并真空浓缩。通过柱层析法(PE：EA=50：1 v/v%)在硅胶上两次分离残余物以分别提供(顺式)-6-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (49 g，24.7%收率)和(反式)-6-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (25 g，12.6%)。

[0473] (c) (顺式)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸向(顺式)-6-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (49 g，0.17 mol)在THF/ H2O (1：1，500 mL)中的溶液中分批加入LiOH.2 H2O (15 g，0.34 mol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。浓缩该混合物以除去THF，用乙酸乙酯萃取，用柠檬酸一水合物酸化至pH 5-6，然后用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩以获得(顺式)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸 (39 g，收率 85%)。

[0474] (d) (反式)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸如对定量收率的相应的顺式异构体所描述的从(反式)-6-甲基哌啶-1,3-二甲酸
1-苄酯 3-甲酯制备标题化合物。

[0475] 中间体 23C(R)-1-((苄基氧基)羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸
(a) (R)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯
在室温下将(R)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯、半((2S,3S)-2,3-双(2-氧代-2-(对甲
苯基)乙基)琥珀酸酯) (4.76 g)和碳酸钠 (2.92 g，27.6 mmol)在水(50 mL)中的混合物搅拌直到全部溶解。用MTBE萃取该反应混合物3次，然后用DCM萃取。干燥合并的有机层，真空浓缩以提供粗(R)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯 (3.12 g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0476] (b) (R)-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-乙酯在0℃下向(R)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯 (3.12 g，18.22 mmol)在DCM (60 ml)中
的搅拌溶液中加入三乙胺 (5.08 ml，36.4 mmol)，然后加入氯甲酸苄酯(3.90 ml，27.3 mmol)。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入EtOAc，用1N HCl、水和盐水洗涤该反应混合物。在硅胶上用0至10% EtOAc/己烷进行快速层析法以提供(R)-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-乙酯 (3.94 g)。

[0477] (c) (R)-1-((苄基氧基)羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸将LiOH.H2O (10.31 mg，0.246 mmol)加入(R)-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯
3-乙酯 (186 mg)在THF (1 ml)、水 (0.5 ml)和MeOH (0.5 ml)中的搅拌溶液中。在70℃下搅拌该反应混合物3小时，然后用0.5 ml的1N HCl酸化并用EtOAc萃取。用水洗涤有机层，经Mg2SO4干燥并真空浓缩以提供(R)-1-((苄基氧基)羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸 (163 mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0478] 中间体 23D顺式-1-((苄基氧基)羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸
向顺式-5-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (886 mg，3.04 mmol)在THF (15 ml)中的搅拌溶液中加入三甲基硅醇钾(585 mg，4.56 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物几小时直到通过TLC检测没有起始原料。该反应混合物在EtOAc和饱和NH4Cl和5 ml 1N HCl之间分配。用水和盐水洗涤有机层，经Mg2SO4干燥并浓缩以提供顺式-1-((苄基氧基)羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸 (865 mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0479] 中间体 23E反式-1-((苄基氧基)羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸
向反式 -5-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (1.343 g，4.4 mmol))在THF
(10 ml)、水(5 ml)和MeOH (5 ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.277 g，6.60 mmol)。在70℃下搅拌该反应混合物5小时。在真空下浓缩该反应混合物，用8 ml的1N HCl酸化并用EtOAc萃取。用水洗涤EtOAc层，经Mg2SO4干燥并浓缩以提供反式-1-((苄基氧基)羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸 (129 mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0480] 中间体 23F1-((苄基氧基)羰基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸
(a) 5-氧代哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-乙酯
向5-羟基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-乙酯 (6.748 g，21.96 mmol)在DCM (200
ml)中的搅拌溶液中加入戴斯－马丁氧化剂(10.24 g，24.15 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2 h。加入0.5 N NaOH，用DCM萃取该混合物。用Mg2SO4干燥有机相并浓缩。将乙醚加入粗产物中，过滤所得浆液。浓缩滤液，通过快速柱层析法在硅胶上用0至35% EtOAc/己烷纯化残余物以提供5-氧代哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-乙酯 (5.83 g)。

[0481] (b) 5,5-二氟哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-乙酯将5-氧代哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-乙酯 (5.83 g，19.1 mmol)溶解于DCM (100 ml)中并冷却到-78℃，向其中逐滴加入DAST (6.31 ml，47.7 mmol)/DCM (15 ml)。在-78℃下搅拌该反应混合物10分钟，0℃下搅拌1.5小时和在室温下4.5小时。将该反应混合物冷却到0℃，添加饱和NaHCO3，用DCM萃取该混合物。浓缩有机相。在硅胶上用0至15% EtOAc/己烷洗脱进行快速层析法以提供 5,5-二氟哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-乙酯 (5.48 g)。

[0482] (c) 1-((苄基氧基)羰基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸向5,5-二氟哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-乙酯 (5.48 g，16.74 mmol)在THF (80
ml)中的搅拌溶液中加入三甲基硅醇钾(3.22 g，25.1 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物几小时直到通过TLC检测没有起始原料。在真空下浓缩该反应，用Et2O稀释并用水洗涤。
用26 ml 的1N HCl酸化水层，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤EtOAc层，经Mg2SO4干燥并真空浓缩以提供粗产物1-((苄基氧基)羰基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸 (4.82 g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0483] 中间体 23G，异构体1和2顺式-1-((苄基氧基)羰基)-2-甲基哌啶-3-甲酸
(a) 顺式 -2-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯和反式 -2-甲基哌啶-1,3-二
甲酸 1-苄酯 3-甲酯
将DCM (50 ml)中的2-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 (5.41 g，34.4 mmol)冷却到0℃，向其中加入三乙胺 (9.59 ml，68.8 mmol)和氯甲酸苄酯 (7.37 ml，51.6 mmol)。将该反应混合物温热到室温，持续几小时，然后倒入冰的2N HCl (75 ml)中，用DCM萃取。用冰冷的饱和NaHCO3洗涤合并的有机相。在硅胶上用0至10% EtOAc/己烷洗脱进行快速层析法以提供作为第一洗脱产物的顺式-2-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯 (5.6g)，然后是作为第二洗脱产物的反式 -2-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯 (445 mg)。

[0484] (b) 顺式 -1-((苄基氧基)羰基)-2-甲基哌啶-3-甲酸向顺式 -2-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯 (5.6 g，19.22 mmol)在THF (30 ml)、MeOH (15ml)和水(15 ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.210 g，28.8 mmol)，并在70℃下将该混合物搅拌过夜。加入10 ml的1N HCl，用EtOAc萃取所得混合物。用水和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩以提供顺式-1-((苄基氧基)羰基)-2-甲基哌啶-3-甲酸 (5.12 g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0485] (c) 反式 -1-((苄基氧基)羰基)-2-甲基哌啶-3-甲酸向反式 -2-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (445 mg)在THF (4 ml)、MeOH (2 ml)和水(2 ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物，并在70℃下将该混合物搅拌过夜。加入10 ml的1N HCl，用EtOAc萃取所得混合物。用水、盐水洗涤有机层，干燥并浓缩以提供顺式 -1-((苄基氧基)羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸 (403 mg，95%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0486] 中间体 23H顺式 -1-((苄基氧基)羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸
向顺式 -4-甲基哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (1.76 g，6.04 mmol)溶解在
THF (10 ml)，MeOH (5 ml)和水(5 ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.380 g，
9.06 mmol)，并在70℃下将该混合物搅拌几小时。除去溶剂之后，加入10 ml的1N HCl，用EtOAc萃取所得混合物。用水、盐水洗涤有机层，干燥并浓缩以提供顺式-1-((苄基氧基)羰基)-4-甲基哌啶-3-甲酸，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0487] 中间体 23I，顺式 + 反式异构体1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸
(a) 6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸甲酯
向6-(三氟甲基)烟酸甲酯 (47.8 g，0.233 mol)在MeOH (500 ml)中的溶液中加入PtO2 (1.59 g，6.99 mmol)，然后将浓HCl (21.3 ml，0.256 mol)加入Parr Shaker中。用氢气将该混合物脱气，在室温下在55 psi 氢气气氛下将该反应混合物振荡过夜。过滤该混合物，浓缩滤液以获得白色固体形式的6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸甲酯的HCl盐 (53 g，
91.9%)，其直接用于下一步骤中。

[0488] (b) 6-(三氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯在室温下向6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸酯 (5 g，20.2 mmol)和K2CO3 (11.1g，80.7 mmol)在THF (50 ml)和H2O (25 ml)中的混合物中加入氯甲酸苄酯 (4.12 g，24.2 mmol)。
将该混合物搅拌过夜，然后用水处理，用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯 = 5/1 v/v%)纯化残余物以获得6-(三氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (5 g)。MS-ESI (m/+
z)：346 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.20 min)。

[0489] (c) 1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸在室温下向6-(三氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (5 g，14.5 mmol)在
MeOH (25 ml)和水(25 ml)中的混合物中加入LiOH·H2O (1.22 g，30 mmol)，将该混合物搅拌2小时。用水稀释该混合物并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯 = 2/1 v/v%)纯化残余物以获得1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸 (3.16 g，66.0%)。

[0490] 中间体 23I，异构体1和2(a) 6-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯
在氮气气氛下向含有10% Pd-C (30 g)的6-(三氟甲基)烟酸甲酯 (30 g，0.15 mol)在无水甲醇 (300 ml)中的溶液中加入干燥的甲酸铵(99 g，1.5 mol)。使反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤该混合物，并在减压下蒸发滤液。通过柱层析法用硅胶通过0~80% 乙酸乙酯/石油醚 (60-90分数)洗脱来纯化残余物以获得6-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 (30 g，96.8%)。

[0491] (b) 6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸甲酯在室温下向6-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸酯 (20 g，92 mmol)在TFA
(150 ml)中的溶液中加入 Et3SiH (13.2 g，102 mmol)，在室温下将所得混合物搅拌30分钟。真空浓缩挥发物，将粗6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸甲酯不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0492] (c) 6-(三氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯在0℃下在冰水浴中向6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸甲酯 (20 g，92 mmol)在THF (40 ml)和水(10 ml)中的溶液中加入K2CO3 (25 g，184 mmol)和氯甲酸苄酯 (19 g，184 mmol)。
在室温下搅拌所得混合物1小时。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过柱层析法在硅胶(石油醚/乙酸乙酯 = 5/1 v/v%)上纯化残余物以提供黄色油形式的6-(三氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸
1-苄酯3-甲酯 (19 g，61.3%)。

[0493] (d) 1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸向6-(三氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (3.5 g，0.01 mol)在CH3OH (30 ml)和水(6 ml)中的混合物中加入LiOH·H2O (0.84 g，0.02 mol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶上纯化残余物以获得四种对映异构体的混合物形式的标题化合物(3.1 g)。

[0494] 通过SFC(柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.，5μm 流动相：甲醇 (0.05% DEA)/CO 2 5%-40%，流速：2.35mL/min，波长：220nm)分离两种顺式对映异构体。E1：(3R,6R)-1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸 (Rt=4.02 Min.)。E2：
(3S,6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸 (Rt=3.19 Min.)。

[0495] 中间体 23J(3S,6S)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯和(3R,6R)-6-(二氟甲
基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯 3-甲酯
(a) 6-(羟基甲基)烟酸甲酯
向6-(乙酰氧基甲基)烟酸甲酯 (50 g，0.24 mol)在甲醇 (500 ml)中的溶液中加入浓HCl (40 ml)，然后加热至70℃，持续1.5小时。将该反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于DCM和5 % NaHCO3中，用盐水洗涤所得混合物，经硫酸钠干燥，真空浓缩以提供标题化合物(30 g)。

[0496] (b) 6-甲酰基烟酸甲酯向6-(羟基甲基)烟酸甲酯 (30 g，0.18 mol)在DCM (500 ml)中的溶液中分批加入二氧化锰(150 g，1.72 mol)。在室温下搅拌所得混合物4小时。过滤固体并将滤液真空浓缩以提供6-甲酰基烟酸甲酯 (20 g)。

[0497] (c) 6-(二氟甲基)烟酸甲酯在-60℃下向6-甲酰基烟酸甲酯 (20 g，0.121 mol)在DCM (500 ml)中的溶液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(33 ml，0.25 mol)。使所得混合物达到室温，然后搅拌12小时。在0℃下用饱和NaHCO3淬灭该反应溶液，并用水(500 ml)稀释。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩以提供粗产物，其通过柱层析法用硅胶通过0~30% 乙酸乙酯/石油醚 (60-90分数)洗脱纯化以提供6-(二氟甲基)烟酸甲酯 (13 g)。

[0498] (d) (外消旋)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯向6-(二氟甲基)烟酸甲酯 (13 g，0.0695 mol)在甲醇 (200 ml)和HCl (7 ml，12M)中的溶液中加入PtO2 (1.3 g)。在55 psi 氢气气氛下将所得溶液搅拌过夜。过滤该混合物，在减压下浓缩滤液以获得作为粗产物的6-(二氟甲基)哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐 (14.7 g，100%)。将产物溶解于饱和NaHCO3 (400 ml)中，在0℃下分批加入苄氧甲酰氯 (20 g，
0.12 mol)，在室温下搅拌该混合物10小时。分离该混合物，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得粗产物，其通过硅胶柱层析法(0至30% 乙酸乙酯/己烷)纯化以提供标题化合物。

[0499] (e) (3S,6S)-6-(二 氟 甲 基) 哌 啶 -1,3-二 甲 酸 1-苄 酯 3-甲 酯 和(3R,6R)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯通过手性分离制备这些中间体 (仪器：Thar 200；柱：AD 250mm*50mm，5um；流动相：A：
超临界CO2，B：MeOH，A：B =85：15 以160ml/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：
60℃；蒸发器温度：20℃；微调电容器(Trimmer)温度：25℃；波长： 220nm)以获得标题化合物E1：((3S,6S)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯 (Rt = 4.34 min)，
5.5 g，22%和E2：((3R,6R)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯 (Rt = 4.12 min)，6.3 g，25%。

[0500] (f) (3S,6S)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(二氟甲基)哌啶-3-甲酸向(3S,6S)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯 (5.5 g，0.0167 mol)
在THF/H2O /MeOH (1：1：1，75 ml)中的溶液中分批加入LiOH.H2O (1.8 g，0.0501 mol)。
在室温下搅拌所得溶液过夜。除去溶剂，将残余物溶解在水(50 ml)中，用柠檬酸一水合物将水层酸化至pH 5，然后用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供(3S,6S)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(二氟甲基)哌啶-3-甲酸 (4.5 g，86.5%)。

[0501] (g) (3R,6R)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(二氟甲基)哌啶-3-甲酸以与步骤(f)相同的方法，将(3R,6R)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲
酯水解成(3R,6R)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(二氟甲基)哌啶-3-甲酸。

[0502] 中间体 23K(a) (反式)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯
向6-(二氟甲基)烟酸甲酯 (10g，0.053 mol)在乙酸 (100 mL)中的溶液中分批加入NaBH3CN (15 g，0.23 mol)，保持反应温度低于20℃。在20℃下搅拌所得溶液2小时，然后在40℃下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂，以获得14.7 g粗产物，其溶解于饱和NaHCO3 (400 ml)中。在0℃下分批加入苄氧甲酰氯(15 ml，0.073 mol)，在室温下搅拌该混合物10小时。分离混合物并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得粗产物，其通过柱层析法用硅胶通过0~30% 乙酸乙酯/石油醚(60-90分数)洗脱来纯化以提供作为外消旋混合物的标题化合物(11.0 g)。MS (ESI)：M/Z (M+1)：328。通过手性分离制备这些中间体(仪器：Thar 200；柱：AD 250mm*50mm，5um；流动相：A：超临界CO2，B：MeOH，A：B =85：
15 以160ml/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调电容器(Trimmer)温度：25℃；波长：220nm)以获得标题化合物E1：(3S,6R)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯，3.8 g，34.5%。

[0503] E2：(3R,6S)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯，2.2 g，20.0%)。

[0504] (c) (3S,6R)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(二氟甲基)哌啶-3-甲酸向(3S,6R)-6-(二氟甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (3.27 g，0.01 mol)
在THF/H2O /MeOH (1：1：1，50 ml)中的溶液中分批加入LiOH.H2O (1.2 g，0.03 mol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。除去溶剂并将残余物溶解于水(50 ml)中，用柠檬酸一水合物将水层酸化至pH 5-6并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物(3S,6R)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(二氟甲基)哌啶-3-甲酸 (3.26 g，100%)。

[0505] 中间体 23L(a) (3S,6S)-6-(甲氧基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯
在0℃下向(3S,6S)-6-(羟基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (0.62 g，2.0 mmol)在6 mL的DCM中的溶液中逐滴加入40%四氟硼酸水溶液(1.1 g，5.0 mmol)、然后三甲基甲硅烷基重氮甲烷的溶液 (2.0 M 己烷，2.5 mL，5.0 mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物0.5 h，然后在25℃下搅拌2 h。将该混合物倒入NaHCO3水溶液中，然后用DCM萃取。
经Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，然后通过柱层析法采用硅胶通过 0~30% 乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化以提供标题化合物(0.4 g)。

[0506] (b) (3S,6S) -1-((苄基氧基)羰基)-6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸向化合物(3S,6S)-6-(甲氧基甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯 (0.4 g，
1.24 mmol) 在MeOH/H2O (4 mL/2 mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物 (105 mg，2.49 mmol)。在25℃下将该反应混合物搅拌过夜，真空浓缩，并用1N HCl调节至pH 5 ~ 6。用 EtOAc萃取该反应，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩以提供标题化合物(0.37 g，收率：96.8%)。MS (ESI)：M/Z (M+1)：307.8。

[0507] 中间体 23M(3R,6R)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸
使用与合成中间体 23L类似的步骤以(3R,6R)-6-(羟基甲基)-哌啶-1,3-二甲酸
1-苄酯 3-甲酯起始制备标题化合物。

[0508] 中间体 24a和24b4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环
丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺和4-(8-氨基-3-((反式)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与对中间体 8描述的类似方式从中间体 23a或中间体 23b制备这些中间体，以
获得(顺式)-5-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苄
酯和(反式)-5-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苄
酯。随后如对中间体 9描述的进行与N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺的反应和用33% HBr/HOAc的脱保护以获得标题化合物
4-(8-氨基-3-((顺式)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体 24a，800 mg，80%)和4-(8-氨基-3-((反式)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体 24b，800 mg，80%)。

[0509] 中间体 24C，对映异构体1和2(2S,5R)-5-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯和(2R,5S)-5-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
(a) 5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
向1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸 (3.16 g，9.55 mmol)和Et3N
(2.89 g，28.6 mmol)在DCM (30 mL)中的混合物中加入(3-氯吡嗪-2-基)甲胺 (1.71 g，
9.55 mmol)，然后在冰浴下加入HATU (3.81 g，10.0 mmol)，并在0℃下将该混合物再搅拌1小时。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯 = 4/1 v/v%)纯化残余物以获得5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (4.35 +
g，收率 100%)。MS-ESI (m/z)：457 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.12 min)。

[0510] (b) 5-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯向5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2
g，4.39 mmol)在CH3CN (15 mL)中的混合物中逐滴加入POCl3 (1.01 g，4.39 mmol)，随后加入5滴DMF，将该混合物加热到55~60℃，并在该温度下搅拌2小时。在冷却之后，用冰水淬灭该混合物，并用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1 v/v%)纯化残余物以获得5-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (1.1 g，57.3%)。MS-ESI (m/+
z)：439 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.26 min)。

[0511] (c) 5-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯在冰浴下向5-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
(2.5 g，5.71 mmol) 在DMF (15 ml)中的溶液中逐滴加入NBS (1.01 g，5.71 mmol)在DMF (5 ml)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1 v/v%)纯化残余物以获得5-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.96 g，100%)。

[0512] MS-ESI (m/z)：519 (M+1) + (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.34 min)。

[0513] (d) 5-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯将5-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
(2.96 g，5.71 mmol)，(2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (1.15 g，6.85 mmol)和K2CO3 (1.58 g，
11.4 mmol)在DMF (20 ml)中的混合物加热到110℃并搅拌2小时。冷却之后将该混合物用水稀释，并用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。
通过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯 = 2/1 v/v%)纯化残余物以获得5-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 +
(2.78 g，74.9%)。MS-ESI (m/z)：648 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.19 min)。

[0514] 通 过SFC 分 离 ( 柱：Chiralcel OJ-3 50*4.6mm I.D.，3um 流 动 相：甲醇 (0.05% DEA) /CO25%-40%，流 速：4mL/min，波 长：220nm)获得 对映异构 体1：：(2S,5R)-5-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (R.T.：1.74 Min.)和对映异构体2：(2R,5S)-5-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (R.T.：
2.01 Min.)。

[0515] 中间体 24D，对映异构体1和2(2R,5R)-5-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三
氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
使用与中间体 24C步骤a - d类似的步骤从(3R,6R)-1-(苄基氧基羰基)-6-(三
+
氟甲基)哌啶-3-甲酸起始制备标题化合物。MS-ESI (m/z)：648 (M+1) (Acq 法：
10-80AB_2min；Rt：1.15 min)。通过SFC分离这些中间体 (柱：Chiralcel OJ-3 50*4.6mm I.D.，3um 流动相：甲醇 (0.05% DEA)/CO2 5%-40%，流速：4mL/min，波长：220nm) 以获得对映异构体1：(2S,5R)-5-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (R.T.：1.74 Min.)和对映异构体2：
(2R,5S)-5-(8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (R.T.：2.01 Min.)。

[0516] 中间体24E(2R,5R)-5-(1- 溴-8-((2,4- 二 甲 氧 基 苄 基 ) 氨 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-3-基)-2-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
使用与对中间体 24C，步骤a-d所述的那些类似的步骤将(3S,6S)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(二氟甲基)哌啶-3-甲酸 (4.5 g，0.014 mmol)转化成标题化合物 (2.0 g)。

[0517] 中间体 24F(2S,5S)-5-(1- 溴-8-((2,4- 二 甲 氧 基 苄 基 ) 氨 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-3-基)-2-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
使用与对中间体 24C步骤a – d描述类似的步骤从(3R,6R)-6-(二氟甲基)哌
啶-1,3-二甲酸1-苄酯 3-甲酯制备标题化合物。

[0518] 中间体 24G(2S,5R)-5-(1- 溴-8-((2,4- 二 甲 氧 基 苄 基 ) 氨 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-3-基)-2-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
使用与中间体 24C，步骤a-c类似的步骤将(3S,6R)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(二氟甲基)哌啶-3-甲酸 (3.26 g，0.01 mol)转化成标题化合物 (3.7 g)。

[0519] 中间体 24H(2R,5S)-5-(1- 溴-8-((2,4- 二 甲 氧 基 苄 基 ) 氨 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-3-基)-2-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
使用与对中间体 24C步骤a – d描述类似的方式从(3R,6S)-6-(二氟甲基)哌
啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯制备标题化合物(2.7 g)。

[0520] 中间体24I，对映异构体1(2S,5S)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
(a) 反式-6-(乙酰氧基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯
在室温下向6-(乙酰氧基甲基)烟酸甲酯 (75g，358.5mmol)在AcOH(1000ml)的溶
液中分批加入NaBH3CN(45.2g，717mmol)。将该溶液搅拌过夜。在减压下浓缩该反应混合物，将残余物溶解到H2O (770 ml)中，并用NaHCO3水溶液将pH调节到8。然后将该溶液冷却到0℃，逐滴加入Cbz-Cl (122g，716mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。用DCM (2 x
500 mL)萃取该反应混合物。经Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，并通过柱层析法用硅胶通过5~30% 乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物，然后采用制备型HPLC以提供反式-6-(乙酰氧基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (42g，33.6%)。LCMS：Acq 方法：D：
\METHOD\UFLC\10-80AB_2min.lcm，MS：M/Z(M+1)：349.9。保留时间：1.053。

[0521] (b) 反式-6-(羟基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯向反式-6-(乙酰氧基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯 (8.8g，25.2mmol)在MeOH (88ml)中的溶液中加入HCl (2.2ml，12M)。在回流下搅拌该溶液过夜，冷却到室温并真空浓缩。通过层析法纯化残余物以提供反式-6-(羟基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯
3-甲酯。

[0522] (c) (3S,6S)-6-(羟 基 甲 基) 哌 啶-1,3- 二 甲 酸 1-苄 酯 3- 甲 酯 & (3R,6R)-6-(羟基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯用手性HPLC拆分外消旋体反式-6-(羟基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯
(4.3 g)以提供两种对映异构体。(仪器：Thar 200；柱：AD 250mm*50mm，5um；流动相：A：
超临界CO2，B：MeOH，A：B =85：15 以160ml/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：
60℃；蒸发器温度：20℃；微调电容器(Trimmer)温度：25℃；波长： 220nm) 获得1.3 g 的(3S,6S)-6-(羟基甲基)-哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯和1.1 g 的(3R,6R)-6-(羟基甲基)哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-甲酯。

[0523] (d) (3S,6S)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(羟基甲基)哌啶-3-甲酸向(3S,6S)-6-(羟基甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯 3-甲酯 (1.0 g，3.25 mmol)在MeOH/H2O (6 mL/3 mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物 (273 mg，6.5 mmol)。在25℃下搅拌该反应混合物过夜。真空浓缩该混合物，加入1N HCl (pH 5 ~ 6)，然后用EA萃取。
用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩以提供(3S,6S)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(羟基甲基)哌啶-3-甲酸 (780 mg，收率：81.8%)。

[0524] (e) (2S,5R)-5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
向(3S,6S)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(羟基甲基)哌啶-3-甲酸 (0.78 g，2.66 mmol)在20 mL的DMF中的溶液中加入HATU (1.21 g，3.2 mmol)。在N2下搅拌30分钟之后，加入(3-氯-吡嗪-2-基) 甲胺盐酸盐 (0.48 g，2.66 mol)和Et3N (0.8 g，7.98 nmol)。
在N2下在室温下搅拌反应混合物12小时。该混合物在EtOAc和水之间分配。用1 N HCl和水洗涤有机层，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残余物以获得(2S,5R)-5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (0.7 g，收率：63.0%)。

[0525] (f) (2S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯向(2S,5R)-5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲
酸苄酯 (500 mg，1.2 mmol)在4 mL 的DCM中的混合物中加入乙酰氯(141 mg，1.8 mmol)和吡啶(190 mg，2.4 mmol)。在25℃下搅拌该反应混合物过夜。将该混合物倒入NH4Cl水溶液中，然后用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层，真空干燥，通过快速层析法纯化以提供(2S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯 (240 mg，收率：43.6%)。

[0526] (g) (2R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯使用与对合成中间体 24C，步骤b-d描述的那些类似的步骤将(2S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯 (100 mg，0.22 mmol)转化成标题化合物(90 mg)。

[0527] 中间体24I 对映异构体2(2R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
使用与中间体 24I_a类似的步骤制备标题化合物(90 mg)。

[0528] 中间体24J_E1反式-5-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(甲
氧基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
(a) (2R,5R)-5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)哌
啶-1-甲酸苄酯
向(3S,6S)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸 (中间体 23M，
0.37 g，1.2 mmol)在4 mL的DMF中的溶液中加入HATU (0.55 g，1.44 mmol)。在N2下搅拌30分钟之后，加入(3-氯-吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐 (0.22 g，1.2 mol)和Et3N (0.36 g，3.6 nmol)。在N2下在室温下搅拌反应混合物12小时。该混合物在EtOAc和水之间分配。用1 N HCl和水洗涤有机层，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂)纯化残余物以提供标题化合物(0.4 g)。

[0529] (b) (2R,5R)-5-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(甲氧基甲基)-哌啶-1-甲酸苄酯
在冰水浴中向(2S,5S)-5-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-(甲氧基甲基)
哌啶-1-甲酸苄酯 (390 mg，0.9 mmol)在4 mL 无水乙腈中的溶液中加入POCl3 (0.69 g，
4.5 mmol)。然后加入DMF (0.2 mL)，在N2下在室温下搅拌所得混合物过夜。将该混合物缓慢倒入NaHCO3水溶液中，然后用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过快速层析法纯化以提供标题化合物(350 mg)。

[0530] (c) (2R,5R)-5-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
使用如对中间体 24C，步骤a-d描述的类似步骤从(2R,5R)-5-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (350 mg，0.84 mmol)起始制备标题化合物(395 mg)。

[0531] 中间体24J_E2(2S,5S)-5-(1- 溴-8-((2,4- 二 甲 氧 基 苄 基 ) 氨 基) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-3-基)-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
按照中间体 24J_E1的相同步骤从(3S,6S)-1-((苄基氧基)羰基)-6-(甲氧基甲基)
哌啶-3-甲酸 (中间体 23L)制备标题化合物。

[0532] 中间体24K(a) N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺
在110℃下在N2下将化合物(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐 (45 g，0.25 mol)在
HC(OMe)3 (350 mL)中的溶液搅拌12小时。浓缩该反应，然后溶解到DCM中。用H2O和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以提供化合物N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺 (38 g，收率 88.4%)。

[0533] (b) 8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪在0℃下将POCl3 (170 g，1.11 mol)加入到化合物N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲
酰胺 (38 g，0.22 mol)在ACN (400 mL)中的溶液中，在5 min内逐滴加入NBS (12 g，67.1 mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌4小时。过滤该混合物，通过NaHCO3洗涤滤液。通过柱层析法在硅胶上用石油醚 / EtOAc洗脱来纯化粗产物以提供化合物8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪 (18 g，收率 52.9%)。

[0534] (c) 3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78℃下向化合物8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪 (5 g，32.56 mmol)在四氢呋喃 (150 mL)中的混合物中逐滴加入n-BuLi(18 mL，39.07 mmol)。在-78℃下搅拌该混合物30分钟。
然后向该反应混合物中逐滴加入3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (12.97 g，65.12 mmol)在四氢呋喃中的溶液。然后经1 h的时间将该反应混合物温热到室温。用饱和NaHCO3淬灭该反应混合物，用乙酸乙酯 (3 x 250 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供粗产物，其在硅胶柱层析法中纯化以提供标题化合物(8.0 g，70%收率)。

[0535] (d) 3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯向化合物3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (5 g，14.17 mmol)在N,N-二甲基-甲酰胺 (50 mL)中的溶液中加入1-溴-吡咯烷-2,5-二酮 (2.77 g，15.587 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层3次，经无水硫酸钠干燥并蒸发以提供化合物3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (4.6 g，收率 75%)。MS (EI)：M/Z (M+1)：431.0。

[0536] (e) (S)-3-(1-溴-8-((2,4-二 甲氧基 苄基 )氨基)咪 唑并[1,5-a] 吡嗪-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在90℃下将3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
(4.6 g，10.65 mmol)、2,4-二甲氧基-苄基胺和K2CO3 (5.34 g，31.95 mmol)在DMF (50 mL)中的混合物搅拌15小时。用乙酸乙酯萃取该混合物。经硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残余物以提供标题化合物(3.8 g)。MS (EI)：M/Z (M+1)：
562.1。通过SFC手性分离(AD 柱)纯化该对映异构体以获得(S)-3-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后通过SFC分离将其纯化 (仪器：Thar 200；柱 AD 250mm*50mm，20um；流动相：A：超临界CO 2，B：EtOH(0.05% NH3 H2O)，A：B =65：35 以200ml/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调电容器(Trimmer)温度：25℃；波长：220nm)以提供(S)-3-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-羟基哌
啶-1-甲酸叔丁酯。

[0537] 中间体 24L4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基哌啶-2-酮
(a) 2-氧代哌啶-4-甲酸甲酯
在氮气保护下向2-氧代哌啶-4-甲酸 (10.0 g，69.9 mmol)和碳酸钾 (29.0 g，209.6 mmol)在乙腈 (200 ml)中的溶液中加入碘甲烷 (29.7 g，209.6 mmol)。将该混合物加热到
70℃，持续12小时，然后使其冷却到室温。过滤该混合物，用水稀释滤液并用二氯甲烷 (4 x 150 mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得白色固体形式的2-氧代哌啶-4-甲酸甲酯 (7.0 g)。

[0538] (b) 1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸甲酯向2-氧代哌啶-4-甲酸 (1.0 g，6.36 mmol)/DMF (20 ml)中分批加入NaH (508 mg，
12.7 mmol)，在0℃搅拌该混合物1小时。加入碘甲烷 (1.8 g，12.73 mmol)，在室温下搅拌该混合物10小时。用饱和氯化铵淬灭该混合物，将所得溶液用二氯甲烷 (4 x 50 mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下真空浓缩以获得黄色油形式的
1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸甲酯 (1.0 g)。

[0539] (c) 1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸在60℃下搅拌1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸甲酯 (1.0 g，5.84 mmol)、氢氧化钠 (467 mg，11.7 mmol)、甲醇 (15 ml)和水 (10 ml)的混合物3小时。在真空下浓缩该混合物，然后用2M HCl酸化，然后在减压下浓缩。用THF溶解残余物，并在室温下搅拌1小时，过滤并将滤液浓缩以提供1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸 (450 mg)。

[0540] (d) 1-甲基-2-氧代-哌啶-4-甲酸 (3-氯-吡嗪-2-基甲基)酰胺在0℃下向1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸 (450 mg，2.86 mmol)在无水二氯甲烷 (5 ml)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯 (469 mg，3.44 mmol)和三乙胺 (579 mg，5.73 mmol)。
在0℃下搅拌该混合物并使其经1小时达到室温。然后加入c-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺 (567 mg，3.15 mmol)和三乙胺 (435 mg，4.30 mmol)，在室温下搅拌该混合物3小时，然后浓缩。通过柱层析法用硅胶通过0~70% 乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化以提供黄色固体形式标题化合物(400 mg)。

[0541] (e) 4-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮在冰水浴中，向1-甲基-2-氧代-哌啶-4-甲酸 (3-氯-吡嗪-2-基甲基)-酰胺
(1.0 g，3.54 mmol)和DMF (0.1 ml)在无水乙腈 (10 ml)中的溶液中分批加入三氯氧磷 (2.71 g，17.9 mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。将该混合物倒入冰水混合物中，用粉末状碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析法纯化该残余物以提供黄色固体形式的4-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮 (200 mg，收率 21%)。

[0542] (f) 4-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮向4-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮 (135 mg，0.51 mmol)
在乙腈 (5 ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺 (108 mg，0.61 mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用水稀释该混合物并用二氯甲烷 (3 x 30 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并浓缩以提供4-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮 (130 mg)。

[0543] (g) 4-(8-氨基-1-溴-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮在密封管中在100℃下将4-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-哌
啶-2-酮 (100 mg，0.29 mmol)在2-丙醇 (3 ml)和氢氧化铵(3 ml)中的混合物搅拌
10小时。使该反应达到室温，浓缩该混合物，通过柱层析法使用硅胶通过10~40% 乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化以提供黄色固体形式的4-(8-氨基-1-溴-咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮 (70 mg)。UPLC(C) Rt ：0.78 min；m/z 325.6 (M+H)+。

[0544] 中间体 24M4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-乙基哌啶-2-酮
使用中间体 24L的相同步骤制备100 mg 的4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡
+
嗪-3-基)-1-乙基哌啶-2-酮。UPLC(C) Rt：0.83 min；m/z 339 (M+H)。

[0545] 按照对中间体 24a和24b和实施例 46-49描述的方法合成以下实施例。

[0546] 中间体 253-(氮杂环丁烷-1-基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
(a) N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
将氯甲酸三氯甲酯(105 mmol，12.68 mL)在四氢呋喃 (100 mL)中的搅拌溶液冷却到
0℃，在25分钟内缓慢加入氮杂环丁烷 (88 mmol，5 g)和N,N-二异丙基乙基胺 (193 mmol，
33.6 mL)在四氢呋喃 (100 mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时之后，通过过滤除去固体，在50 mbar (50℃ 浴温)浓缩滤液。将残余物加入2-氨基甲基-3-氯吡嗪盐酸盐 (66.7 mmol，12 g)和三乙胺 (200 mmol，27.9 mL)在二氯甲烷 (200 mL)中的溶液中，将该反应混合物搅拌3小时。通过过滤除去固体并真空浓缩滤液。使用柱层析法(硅胶；梯度 二氯甲烷 / 甲醇 100：0至95：5)纯化以获得9.5 g 的N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺。

[0547] (b) 3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪向N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺 (41.9 mmol，9.5 g)在乙腈
(130 mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺 (7.12 mmol，0.55 mL)，吡啶(419 mmol，
33.8 mL)和最后三氯氧磷 (210 mmol，19.5 mL)。7分钟之后，通过将该反应混合物加入到无水7N 氨/甲醇 (150 mL)和乙腈 (200 mL)的冷却(0℃)的混合物中将其淬灭，随后真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，加入水(150 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150 mL)，用二氯甲烷 (100 mL)萃取该混合物六次。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物、真空浓缩。
通过柱层析法(硅胶；二氯甲烷 / 甲醇)纯化以提供4.5 g标题化合物。

[0548] (c) 3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪将N-溴琥珀酰亚胺 (712 mg，4 mmol)加入3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-氯咪唑并
[1,5-a]吡嗪 (4 mmol，835 mg)在DMF (5 mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌该反应6 h。用饱和NaHCO3 (aq)淬灭该反应并随后用乙酸乙酯 (3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥、过滤并蒸发以提供2 g粗产物。使用凝胶层析法(二氯甲烷+TEA)纯化粗产物以提供3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪 (350 mg，30.4%)。

[0549] (d) 3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺在预称重的烧瓶（带有塞子和搅拌棒）中将2-丙醇 (15 ml)冷却到-70℃，使氨气通过30分钟。在温热到室温之后将所得溶液转移到压力容器中并加入3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪 (1.217 mmol，350 mg)。将反应混合物加热到110℃，其导致压力升高到8巴。在110℃下搅拌该反应混合物过夜。真空浓缩该反应混合物，将残余物悬浮于乙酸乙酯中并随后用水洗涤。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。用水、饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，浓缩以提供278 mg 的3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺 (85%)。

[0550] 实施例 2084-(8-氨基-3-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡
啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 1中所描述的类似方式从中间体 25和中间体 C制备该化合物以获得标+
题化合物(8 mg，12.54%)。数据：UPLC(C) Rt ：1.66 min；m/z 428.0 (M+H)。

[0551] 中间体 261-溴-3-吗啉代咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体25描述的类似方式从吗啉制备该中间体以获得标题化合物(679 mg，
105%)。

[0552] 中间体 271-溴-N3,N3-二乙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3,8-二胺
以与对中间体25描述的类似方式从二乙胺制备该中间体以获得标题化合物(640 mg，
114%)。

[0553] 中间体 281-溴-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体25描述的类似方式从3-甲氧基氮杂环丁烷制备该中间体以获得标题化合物(90 mg，168%)。

[0554] 中间体 29(R)-1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯
以与对中间体25描述的类似方式从(R)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯制备该中间体以获得标题化合物(403 mg，85%)。

[0555] 中间体 30(S)-1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯
以与对中间体25描述的类似方式从(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯制备该中间体以获得标题化合物(462 mg，83%)。

[0556] 按照对实施例 1-49描述的方法合成以下实施例。

[0557] 中间体 311-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯
(a) 1-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-3-甲酸甲酯
向2-氨基甲基-3-氯吡嗪 (40 g，0.22 mol)在DCM (400 mL)中的溶液中加入CDI
(35.1 g，0.22 mol)和DIPEA (85.1 g，0.22 mol)。在40℃下将该混合物搅拌3小时。然后加入哌啶-3-甲酸甲酯 (31.8 g，0.22 mol)，在40℃将该混合物再搅拌8小时。然后将该混合物蒸发至干燥，用EtOAc (3 x 500 mL)萃取。用盐水(2 x 300 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析法(PE：EtOAc = 100：1至1：1 v/v%)纯化残余物以获得1-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-3-甲酸甲酯 (25 g，收率 36.3%)。

[0558] (b) 1-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯在N2保护下向1-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-3-甲酸甲酯 (25 g，
0.08 mol)在乙腈 (250 mL)中的溶液中加入DMI (50 mL)和POCl3 (50 mL)。在90℃下搅拌该混合物3小时。然后用冰水和NaHCO3溶液淬灭该反应，用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。
用盐水(2 x 200 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(PE：EtOAc = 100：1至2：1 v/v%)上纯化残余物以获得1-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯 (15 g，收率 36.3%)。

[0559] (c) 1-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯向1-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯 (20 g，7 mmol)在乙腈
(200 mL)中的溶液中分批加入NBS (13 g，7.7 mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时。然后用EtOAc (3 x 200 mL)萃取该混合物。用盐水(2 x 300 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(PE：EtOAc = 100：1至1：1 v/v%)上纯化残余物以获得1-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯 (14 g，收率 53.8%)。

[0560] (d) 1-(1-溴-8-(4-甲氧基苄基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯向1-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯 (14 g，37.5 mmol)
在i-PrOH (140 mL)中的溶液中加入对甲氧基苄基胺 (6.2 g，45 mmol)和TEA (11.4 g，
112.5 mmol)。在110℃ 下使该混合物反应16小时。然后真空蒸发该混合物并用DCM (3 x 200 mL)萃取。用盐水(2 x 100 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩以提供1-(1-溴-8-(4-甲氧基苄基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲
酸甲酯 (11 g，收率 62.0%)而不经进一步纯化。

[0561] (e) 1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯在100℃下使1-(1-溴-8-(4-甲氧基苄基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌
啶-3-甲酸甲酯 (11 g，23.3 mmol)在TFA (100 mL)中的溶液反应12小时。然后真空蒸发该混合物，用DCM (3 x 200 mL)萃取。用盐水(2 x 100 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩以提供1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯 (11 g，收率 100%)。

[0562] 中间体 321-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)哌啶-3-甲酸
(a) 1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯
在N2保护下向1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯 (2.66 g，7.5 mmol)在二氧杂环己烷 (30 mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体 D) (3.26 g，
8.3 mmol)，K2CO3 (18.75 mL，37.5 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (585 mg，0.8 mmol)。在120℃下将反应混合物搅拌2小时。真空浓缩所得悬浮液，然后倒入30 mL水中。用EtOAc (3 x
40 mL)萃取水层。用盐水(2 x 300 mL)洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(PE：EtOAc = 10：1至0：1 v/v%)上纯化残余物以获得2.2 g 1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯 (2.2 g，收率 54.3%)。

[0563] (b) 1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸向1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸甲酯 (2.2 g，4 mmol)在THF (22 mL)和水(22 mL)中的溶液中加入LiOH (0.34 g，8 mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌12小时。然后用EtOAc (2 x 20 mL)洗涤该混合物，用冰柠檬酸溶液将水层酸化至pH = 5~6，之后产物从溶液中沉淀出来。过滤和洗涤之后，收集固体以提供1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸 (1.3 g，收率 61.9%)。

[0564] 实施例 2241-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-3-基)-N-异丙基哌啶-3-甲酰胺
向1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-3-基)哌啶-3-甲酸 (50 mg，0.095 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中加入异丙基胺 (6.74 mg，0.114 mmol)，HATU (72.2 mg，0.19 mmol)，和TEA (28.79 mg，0.285 mmol)，其在25℃下搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该混合物。收集含有产物的级分并冻干以获得10.8 mg 的1-(8-氨基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-异丙基哌啶-3-甲酰胺 (20%收率)。数据：UPLC (F) Rt：
+
2.73 min；m/z 567.2 (M+H)。

[0565] 按照对实施例 224描述的方法合成以下实施例。

[0566] 中间体 333-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸
(a) 4-吗啉代环己-3-烯甲酸甲酯
在回流下将4-氧代环己烷甲酸甲酯(172.0 g，1.01 mol)，吗啉 (97.0 g，1.11 mol)和对甲苯磺酸 (200 mg)在甲苯 (500 mL)中的溶液搅拌18小时。真空浓缩该反应混合物以提供235 g 4-吗啉代环己-3-烯甲酸甲酯。将该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0567] (b) 3-(环丙烷羰基)-4-氧代环己烷甲酸甲酯在Et3N (89.0 g，0.88 mol)存在下将粗化合物4-吗啉代环己-3-烯甲酸甲酯(134.0 g，0.56 mol)溶解于无水DCM (1.0 L)中。在0℃下逐滴加入环丙烷甲酰氯 (73.0 g，0.70 mol)。在室温下搅拌该反应混合物18 h。在10℃下用5% HCl溶液酸化该反应混合物至pH = 3。在室温下搅拌30分钟之后，分离有机层。通过乙酸乙酯(3x70 mL)萃取水层。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用硅胶层析法(石油醚/EtOAc 6/1)纯化粗产物以提供36.0 g 3-(环丙烷羰基)-4-氧代环己烷甲酸甲酯 (27%收率，对于2步)。

[0568] (c) 3-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸甲酯在0℃下向化合物3-(环丙烷羰基)-4-氧代环己烷甲酸 (36.0 g，0.15 mol)在EtOH (95%，300 mL)中的溶液中加入水合肼(23.0 g，0.39 mol)。在室温下搅拌该反应混合物18 h。真空浓缩溶剂以提供3-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(35.0 g)。将该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0569] (d) 3-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸在0℃下向3-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸甲酯 (35.0 g)在MeOH (300
mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (10.8 g，0.26 mol)在H2O (200 mL)中的溶液。在室温下搅拌18小时之后真空除去溶剂。向残余物中加入水(200 mL)，用10% HCl将水溶液酸化成pH = 4~5。通过过滤收集沉淀物以提供3-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸 (25.0 g，80%收率，对于2步)。

[0570] 中间体 341-溴-3-(3-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
以与对中间体1描述的类似方式从3-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸 (中
间体 33)制备该中间体以获得标题化合物(235 mg，66.3%)。

[0571] 中间体 351-溴-3-(3-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-8-胺
以与对中间体34描述的类似方式从3-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲
酸制备该中间体以获得标题化合物(140 mg，44.8%)。

[0572] 中间体 35B1-溴-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
(a) 2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1,3-二酮
将环己烷-1,3-二酮 (33.6 g，300 mmol)在DMF-DMA (120 ml)中的混合物加热到
100℃，在氮气气氛下搅拌1小时。在减压下浓缩挥发物。在下一步骤中直接使用红色固体(55 g 粗品)。

[0573] (b) 1-甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮在室温下向2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1,3-二酮 (55 g 粗品，300 mmol)
在t-BuOH (400 ml)中的溶液中加入甲基肼溶液(35 g，40%水溶液，304 mmol)和AcOH (20 ml)。在氮气保护下将所得混合物加热至回流，持续3小时。在冷却之后真空浓缩该混合物，通过柱层析法在硅胶(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1 v/v%)上纯化残余物以提供1-甲+
基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮 (20 g，两步：44%)。MS-ESI (m/z)：151 (M+1) (Acq 法：0-60AB_2min；Rt：0.90 min)。

[0574] (c) 三氟甲磺酸 1-甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4-基酯向1-甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮(10 g，66.6 mmol)在无水THF (250 ml)中的溶液中加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺) (26 g，66.6 mmol)，将该混合物冷却到-78℃，随后加入KHMDS (140 ml，0.5 M 在THF中，70 mmol)。在完成添加之后，将该混合物温热到室温并搅拌16小时。用水淬灭该混合物并用乙酸乙酯萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1 v/v%)上纯化残余物以获得三氟甲磺酸 1-甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4-基酯 (12 g，64%)。
+
MS-ESI (m/z)：283 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.05 min)。

[0575] (d) 1-甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4-甲酸甲酯向三氟甲磺酸 1-甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4-基酯(12 g，42.5 mmol)在DMF (150 ml)和MeOH (15 ml)中的混合物中加入Pd(OAc)2 (1 g，4.25 mmol)。用一氧化碳将该混合物脱气，加热至70℃，在一氧化碳气氛下搅拌4小时。在冷却之后，过滤该混合物，用水稀释滤液，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。通过柱层析法在硅胶(石油醚/乙酸乙酯 = 5/1 v/v%)上纯化残余物以获得1-甲+
基-6,7-二氢-1H-吲唑-4-甲酸甲酯 (7.5 g，91%)。MS-ESI (m/z)：193 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：0.83 min)。

[0576] (e) 1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-甲酸甲酯在0℃下向1-甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(7.5 g，38.7 mmol)和六水合
氯化镍 (9.2 g，38.7 mmol)在MeOH (250 ml)中的混合物中分批加入NaBH4 (14.6 g，387 mmol)。完成添加后，将混合物在室温下搅拌1h。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(石油醚/乙酸乙酯 = 5/1 v/v%)上纯化残余物以获得1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-甲酸甲酯 (7 g，+
94%)。MS-ESI (m/z)：195 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：0.20 min)。

[0577] (f) 1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-甲酸向1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-甲酸甲酯 (7 g，36 mmol)在甲醇 (100 ml)、THF (50 ml)和H2O (50 ml)中的溶液中加入LiOH•H2O (4.5 g，108 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2小时。用1N HCl溶液酸化该混合物并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩以提供1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-甲酸 +
(6 g，94%)。MS-ESI (m/z)：181 (M+1) (Acq 法：0-60AB_2min；Rt：0.89 min)。

[0578] (g) 1-溴-8-氯-3-(1-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪
以与中间体 24C从步骤d-步骤f中描述的类似方式从1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲
唑-4-甲酸起始制备该化合物以获得1-溴-8-氯-3-(1-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六
+
氢-1H-吲 唑-4-基)咪 唑并[1,5-a]吡 嗪。MS-ESI (m/z)：366 (M+1) (Acq 法：
10-80AB_2min；Rt：1.04 min)。

[0579] (h) 1-溴-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
将1-溴-8-氯-3-(1-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪 (200 mg，0.5 mmol)在NH3/i-PrOH (5 ml)中的溶液加入密封管中，然后加热至120℃并搅拌过夜。冷却之后过滤该混合物，并在减压下蒸发滤液。通过制备型TLC纯化残余物以提供1-溴-3-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
+
(150 mg，87 %)。MS-ESI (m/z)：347 (M+1) (Acq 法：0-60AB_2min；Rt：0.98 min)。

[0580] 中间体 35C4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲
唑-4-醇
(a) 4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-醇
在氮气保护下向1-甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮 (770 mg，5 mmol)在无水THF (10 ml)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M，2 ml，5 mmol)。在完成添加之后，在-78℃下再搅拌该混合物15分钟，然后缓慢加入8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪 (710 mg，4.75 mmol)在无水THF (5 ml)中的另一溶液。使该反应混合物温热到室温持续1小时。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取三次。经Na2SO4干燥合并的有机层并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(MeOH/DCM = 1/50至1/15 v/v%)上纯化残余物以提供4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-醇 (1 g，70%)。MS-ESI (m/z)：304 +
(M+1) (Acq 法：0-60AB_2min；Rt：1.07 min)。

[0581] (b) 4-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-醇在0℃下向4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲
唑-4-醇 (1 g，3.3 mmol)在DMF (8 ml)中的溶液中分批加入NBS (584 mg，3.3 mmol)。
在完成添加之后，在0℃下搅拌该反应混合物30分钟。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物以提供4-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲
+
唑-4-醇 (860 mg，68%)。MS-ESI (m/z)：382 (M+1) (Acq 法：10-80AB_2min；Rt：1.01 min)。

[0582] (c) 4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-醇
将4-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲
唑-4-醇 (860 mg，2.26 mmol)在NH3/i-PrOH (25 ml)中的混合物加入密封管中，然后在120℃搅拌过夜。冷却至室温之后过滤该混合物，并在减压下蒸发滤液。将残余物再次溶解在DCM中，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩以提供4-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-醇 (720 mg，88%)。MS-ESI +
(m/z)：363 (M+1) (Acq 法：0-60AB_2min；Rt：0.98 min)。

[0583] 按照对实施例 1-23描述的方法以中间体34和35起始合成以下实施例。

[0584] 中间体 364-(4-氨基-7-(哌啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲
基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
(a) 3-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔
丁酯
将7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (2.264 mmol，482 mg)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)甲酸叔丁酯 (2.264 mmol，
700 mg)溶解于二氧杂环己烷 (15 mL)中。加入碳酸钾 (5.66 mmol，2.83 ml)在水中的2 M 溶液。在30℃下用N2吹扫所得溶液5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0) (0.113 mmol，131 mg)，在30℃下用N2再吹扫所得溶液5分钟。在回流下加热该反应6小时。将该反应混合物冷却到室温并加入水和EtOAc。经硅藻土过滤所得悬浮液。用EtOAc (2x)萃取滤液。干燥(Na2SO4)合并的有机层、过滤并浓缩。使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇 =
100/0至9/1 (v/v%))纯化产物以提供250 mg 的3-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (35%)。

[0585] (b) 3-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将3-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁
酯 (1.490 mmol，470 mg)溶解于乙醇 (60 mL)中。加入2滴HOAc，经HPLC-过滤器过滤该反应混合物。在H-cube中在50巴压力和35℃下在H2-流下经10 % Pd/C药筒洗脱滤液两次。将该反应混合物浓缩以提供210 mg的3-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (44%)。在下一步骤中直接使用粗产物。

[0586] (c) 3-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将3-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.662mmol，210 mg)在DMF (5 mL)中的悬浮液冷却到-50℃。加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮 (0.331 mmol，95 mg)。在0℃下搅拌该反应混合物1.5 h。在水中淬灭该反应混合物并用EtOAc (2x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经相分离过滤器过滤并浓缩以提供262 mg 的3-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (100%)。在下一步骤中直接使用粗产物。

[0587] (d) 3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将2 M 的碳酸钾溶液 (2.62 mmol，1.312 ml)加入3-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.656 mmol，260 mg)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (0.722 mmol，283 mg)在二氧杂环己烷 (6 mL)中的悬浮液中。在30℃下用N2吹扫所得溶液5分钟。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯 (II) (0.0330 mmol，26.5 mg)，在30℃下用N2再吹扫所得溶液5分钟。在回流下加热该反应6小时。冷却该反应并加入水和EtOAc。
经硅藻土过滤该悬浮液。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层合并、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇 = 100/0至9/1 (v/v%))纯化该产物以提供141 mg 的3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (37%)。

[0588] (e) 4-(4-氨基-7-(哌啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺在室温下将盐酸 (4.81 mmol，1204 µL) (4M 在二氧杂环己烷中的溶液)中的3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三
嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.241 mmol，140 mg) 搅拌1.5小时。浓缩该反应混合物并加入水和NaHCO3 (aq)。用DCM (2x)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩以提供69 mg 的4-(4-氨基-7-(哌啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三
嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (59%)。

[0589] 按照对实施例 46-49描述的方法以中间体36起始合成以下实施例。

[0590] 中间体 37(R)-4-(4-氨基-7-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
(a) (R)-哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯
将固体形式的1,3-二环己基碳二亚胺 (36.1 mmol，7.45 g)加入(R)-哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 (36.1 mmol，9.50 g)和N-羟基琥珀酰亚胺 (36.1 mmol，4.15 g)在二氧杂环己烷 (180 mL)中的快速搅拌的浑浊溶液中。在室温下搅拌该反应过夜。通过过滤除去固体并浓缩滤液。对残余物施以高真空以提供15.0 g (R)-哌啶-1,3-二甲酸1-苄酯
3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯 (100%)。在下一反应中直接使用粗产物。

[0591] (b) (R)-3-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基-氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯将水(45 mL)中的碳酸氢钠(72.2 mmol，6.06 g)加入3-氨基-6-(氨基甲
基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮盐酸盐 (36.1 mmol，6.41 g) [Mitchel，W.L等人，J.　heterocycl.　Chem.　21，(1984)，第697页]在水 (120 mL)中的剧烈搅拌的溶液中。添加之后，使所得浅棕色悬浮液达到室温。逐滴加入乙腈 (40 mL)、THF (40 mL)的混合物中的(R)-哌啶-1,3-二甲酸 1-苄酯 3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(36.1 mmol，13.01 g)。完成添加之后，在室温下将悬浮液搅拌18小时。过滤该反应混合物，用2x20 mL水洗涤残余物，然后用2x20 mL Et2O洗涤，以提供(R)-3-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯 (81%)。

[0592] (c) (R)-3-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯将三氯氧磷 (50.7 mmol，4.73 mL，7.77 g)加入(R)-3-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯 (24.15 mmol，9.33 g)在乙腈 (200 mL)中的剧烈搅拌的悬浮液中。在回流下加热该反应18小时。将该反应冷却到
0℃，逐滴加入氨 (362 mmol，13.95 mL，12.69 g)，在pH约7下保持温度低于10℃。将所得固体在室温下搅拌1小时并浓缩。用EtOH (2x10 mL)共蒸发残余物以除去水。在200 mL MeCN中将残余物回流2小时，冷却到60℃并过滤。将滤液浓缩以提供4.95 g 红/棕色油。
在200 mL MeOH中将残余物再回流1小时，冷却到60℃并过滤。合并滤液、浓缩、使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇：100/0至90/10 (v/v%))纯化以提供3.22 g 的(R)-3-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (36%)。

[0593] (d) (R)-3-(2-氨基-5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯
将N-碘琥珀酰亚胺 (13.11 mmol，2.95 g)加入 (R)-3-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (8.74 mmol，3.22 g)在DMF (50 mL)中的搅拌的浅黄/橙色溶液中。在室温下将所得浅棕/橙色溶液搅拌18小时。将该反应混合物倒入EtOAc/水/盐水的1/1/1 (v/v%)混合物(500 mL)中。用EtOAc (2x50 mL)萃取水层。用100 mL 5% Na2S2O4溶液、水(2x500 mL)、盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，干燥（Na2SO4）、过滤并浓缩以提供4.00 g的(R)-3-(2-氨基-5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (93%)。在下一步骤中直接使用粗产物。

[0594] (e) (R)-3-(5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯在室温下将亚硝酸叔丁酯 (40.5 mmol，4.85 mL，4.17 g)加入(R)-3-(2-氨
基-5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (8.09 mmol，4.00 g)在THF (125 mL)、DMF (25 mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌该反应6小时。将该反应混合物倒入500 mL EtOAc/水/盐水 (1/1/1) (v/v%)中，用2x50 mL EtOAc萃取水层。用2x500 mL水、盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以提供4.02 g棕色泡沫。将该泡沫在50 mL EtOAc中搅拌并通过漏斗逐滴加入110 mL 庚烷。
沉淀出微黄色固体。将该混合物浓缩以除去EtOAc和庚烷，其导致形成灰白色粉末。将该固体在50 mL EtOAc中搅拌2小时，过滤以提供2.00 g 的(R)-3-(5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (52%)。使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇：100/0至90/10 (v/v%))纯化滤液以提供另外量的1.03 g (R)-3-(5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (27%)。

[0595] (f) (R)-3-(4-氨基-5-碘咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯将三氯氧磷 (6.57 mmol，0.613 mL，1.00 g)加入1H-1,2,4-三唑 (19.7 mmol，1.36 g)在吡啶(10 mL)中的搅拌悬浮液中。将所得细白色悬浮液在室温下搅拌15分钟。逐滴加入吡啶(20 mL)中的(R)-3-(5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.19 mmol，1.05 g)。在室温下将仍然含有细白色沉淀物的所得深橙色反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物缓慢地逐滴加入到氨 (263 mmol，40.5 mL)在冰(400 g)中的剧烈搅拌混合物中，保持温度低于0℃。将该混合物搅拌15分钟，之后用3x50 mL EtOAc萃取水层。用水(2x50 mL)、盐水(50 mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇 = 98/2至96/4 (v/v%)+ TEA)纯化产物以提供810 mg 的 (R)-3-(4-氨基-5-碘咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (77%)。

[0596] (g) (R)-3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯将碳酸钾 (10.87 mmol，5.44 mL)(作为2 N 在水中的溶液)加入到(R)-3-(4-氨
基-5-碘咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.17 mmol，1.04 g)和
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (3.26 mmol，1.279 g)在二氧杂环己烷 (11 mL)中的搅拌溶液中。在30℃下用N2吹扫所得溶液5分钟。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯 (II) (1.04 mmol，88 mg)，在30℃下用N2再吹扫所得橙色溶液5分钟。在回流下加热该反应4小时。用水(20 mL)和EtOAc (50 mL)稀释该反应混合物并经硅藻土过滤。分离各相并用EtOAc (50 mL)萃取水层。用水(150 mL)、盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供2.16 g的粗(R)-3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (100%)。在下一步骤中直接使用粗产物。

[0597] (h) (R)-4-(4- 氨 基 -7-( 哌 啶 -3- 基 ) 咪 唑 并 [1,5-f][1,2,4] 三嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺将氢溴酸(87 mmol，15.0 mL)加入(R)-3-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.17 mmol，
1.34 g)中。在室温下搅拌该反应2小时，并缓慢地变成棕色溶液。将该反应混合物冷却到0℃，并逐滴加入水(100 mL)。用4x100 mL DCM萃取该混合物。将水层逐滴加入至250 mL 4N NaOH中，保持温度低于10℃。将所得黄色悬浮液搅拌1小时，用4x100 DCM/2-BuOH (3/1 (v/v%))萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，对其施以高真空，以提供846 mg 的(R)-4-(4-氨基-7-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)-吡啶-2-基)苯甲酰胺 (81%，2步)。

[0598] 按照对实施例 46-49描述的方法以中间体37起始合成以下实施例。

[0599] 中间体 38(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲
基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
(a) 3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将N-溴琥珀酰亚胺 (37.0 mmol，6.59 g)加入到1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (37.0 mmol，5.00 g)在50 mL DMF中的搅拌悬浮液中，加热到60℃持续4小时。真空浓缩该反应混合物。在乙醚中搅拌残余物棕色固体，过滤以提供11.9 g 的3-溴-1H-吡唑并-[3,4-d]嘧啶-4-胺 (100%)。在下一步骤中直接使用粗产物。

[0600] (b) (R)-3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (37.0 mmol，7.92 g)，(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (62.9 mmol，12.7 g)和三苯基膦 (62.9 mmol，16.5 g)在干燥THF(150 mL)中的悬浮液冷却到-10℃。逐滴加入DEAD (62.9 mmol，28.8 mL，40% 在甲苯中的溶液)。使该反应混合物温热到室温，搅拌3小时。加入EtOAc，用10%NaCl水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇 = 97/3 (v/v%) + TEA)纯化产物以提供16.5 g 的 (R)-3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (100%)。

[0601] (c) (R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并-[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将碳酸钾 (36.2 mmol，18.12 mL)(作为2N 在水中的溶液)加入到(R)-3-(4-氨
基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (7.25 mmol，2.28 g)和
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (10.87 mmol，4.26 g)在二氧杂环己烷 (36 mL)中的搅拌悬浮液中。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II) (0.362 mmol，293 mg)，并将该反应混合物用N2吹扫5分钟。在回流下加热该反应4小时。加入EtOAc并过滤该溶液。用10% NaCl-sol.洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇 = 95/5 (v/v%))纯化该产物以提供3.66 g 的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (87%)。

[0602] (d) (R)-4-(4- 氨 基 -1-( 哌 啶 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3,4-d] 嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)-吡啶-2-基)苯甲酰胺将HCl/二氧杂环己烷 4N加入(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨
基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中并将该反应在室温下搅拌1小时。用50 mL水稀释该反应混合物，用DCM (3x50 mL)洗涤。将水层逐滴加入100 mL NaOH 4N溶液中并用DCM (3x50 mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩以提供0.792 mg 的(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (26%)。

[0603] 中间体 38b和38c(a) 5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向6-甲基哌啶-3-醇 (顺式-反式混合物，1.0 g，8.68 mmol)在CH2Cl2
(20.00 ml)中的搅拌悬浮液中加入三乙胺 (3.03 ml，21.71 mmol)，并将清澈混合物在冰浴中冷却。加入(Boc)2O (2.369 g，10.85 mmol)，在0℃下搅拌所得浑浊混合物1/2小时并在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3洗涤该混合物，经MgSO4干燥并蒸发至干燥。在RediSep
120 g药筒上纯化该粗品，用1 l 己烷、1l 15 % EtOAc/己烷和1 l 30 % EtOAc/己烷洗脱，以提供白色固体形式的产物(0.44g，23%)。

[0604] (b) 5-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在室温下在氮气气氛下向3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (3.14 g，14.66 mmol)在75 ml的THF中的搅拌悬浮液中加入5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (2.870 g，
13.33 mmol)和三苯基膦 (3.50 g，13.33 mmol)。将该悬浮液在冰浴中冷却至0℃并在0℃下逐滴加入DIAD (2.64 ml，13.33 mmol)。该悬浮液变澄清，将该溶液在0℃下搅拌0.5小时并在室温下搅拌过夜。将该混合物蒸发至干燥并用CH2Cl2研磨残余物，过滤悬浮液并用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩成小体积并在RediSep 120 g药筒上纯化。用1 l CH2Cl2，2 l 1.5 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2和2 l 3 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2洗脱该柱以分离粘稠固体形式的产物(3.9 g，72%)。

[0605] (c) 5-(4-氨基-3-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮气气氛下向5-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基
哌啶-1-甲酸叔丁酯 (3.700 g，9.00 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (60.00 ml)和水(15.00 ml)的混合物中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-N-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (4.41 g，11.24 mmol)，K3PO4 (4.77 g，
22.49 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯 (II) (0.735 g，0.900 mmol)。用N2将该内容物脱气3次，将混合物在80℃下搅拌过夜。将该混合物浓缩到小体积，在150 ml EtOAc和100 ml H2O之间分配。通过微纤维过滤器过滤该悬浮液并用EtOAc洗涤固体。将该内容物转移到分液漏斗中，分离有机相，经MgSO4干燥，蒸发至干燥以提供棕色黏胶。将微纤维过滤器上的固体与150 ml CH2Cl2 + 75 ml H2O一起搅拌。分离有机相，经MgSO4干燥，蒸发至干燥，将该粗品与来自EtOAc的粗品合并。在RediSep 120 g药筒上纯化合并的粗品。用500 ml CH2Cl2，2 lt 1.5 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2和2 lt 3 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2洗脱该柱以提供棕色固体(4.2g，78%)。

[0606] (d) 顺式-外消旋-4-(4-氨基-1-(6-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺在室温下向5-(4-氨基-3-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯
基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (4.180 g，7.01 mmol)在CH2Cl2 (50.00 ml)中的搅拌溶液中加入TFA (10 ml，135 mmol)。在室温下搅拌该反应过夜。将溶剂蒸发至干燥并用甲苯共沸。在RediSep 80 g药筒上纯化粗品，用1l 2.5 % MeOH-2M NH2/ CH2Cl2，3 l 5 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2洗脱以提供棕色固体形式的产品(3.0g，87%)。在手性AD SFC 柱上纯化以提供对映异构体。

[0607] 快速移动中间体 38b 1　　[α]D25 = + 15.958　　缓慢移动中间体 38c　　　[α]D25 = -15.973。

[0608] 按照对实施例 46-49描述的方法以中间体38起始合成以下实施例。

[0609] 按照对实施例1-281描述的方法使用合适的中间体合成以下实施例。

[0610] 中间体 398-氨基-1-溴-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(a) N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺
向(3-氯吡嗪-2-基)甲胺.盐酸盐 (5 g，27.8 mmol)和三乙胺 (11.61 mL，83 mmol)在二氯甲烷 (80 mL)中的冷却(0℃)的悬浮液中加入乙酸酐(2.63 mL，27.8 mmol)，在0℃下搅拌该反应混合物30分钟。过滤该混合物并真空浓缩滤液。使用硅胶层析法(乙酸乙酯/乙醇 = 5/1 v/v%)纯化该产物以提供4.45 g N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺 (88%)。

[0611] (b) 8-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪将N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺 (4.45 g，24.51 mmol)溶解于乙腈 (40 ml)
中。加入三氯氧磷 (9.14 ml，1.226 mol)，在80℃下搅拌该混合物1小时。浓缩该混合物，溶解在二氯甲烷中并用过量的7M 氨/MeOH (50 ml)淬灭。将该混合物逐滴加入到25%氨水 (47.2 mL)/1000 mL碎冰中，保持温度低于0℃。将所得悬浮液再搅拌15分钟，之后用二氯甲烷 (3x)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩以提供4 g的8-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪 (97%)。在下一步骤中直接使用产物。

[0612] (c) 8-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸在-78℃下将正丁基锂(2.5M 在己烷中，13.6 mmol，5.44 mL)逐滴加入8-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪 (2.28 g，13.6 mmol)在THF (75 mL)中的搅拌溶液中。添加之后，在-78℃下搅拌该反应混合物5分钟。加入碎CO2，深色反应变成浅棕色溶液。加入甲醇 (75 mL)，浓缩所得清澈溶液。用乙酸乙酯研磨残余物，过滤出形成的固体以提供2.3 g 的
8-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸 (80.8%)。

[0613] (d) 8-氯-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺在0℃下将草酰氯 (2.60 mmol，0.223 mL)加入8-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-5-甲酸 (500 mg，2.63 mmol)和1,3-二甲基-2-咪唑烷酮 (0.236 mmol，26 μL)在THF (20 mL)中的搅拌悬浮液中。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，并使其温热到室温。
加入3-甲氧基丙基胺 (232 mg，0.266 mL)和三乙胺 (4.73 mmol，0.659 mL)，并在室温下搅拌该反应混合物1小时。浓缩该反应混合物，使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇 = 9/1 v/v%)纯化粗产物以提供600 mg 的8-氯-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺 (90%)。

[0614] (e) 1-溴-8-氯-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺将N-溴琥珀酰亚胺 (340 mg，1.91 mmol)加入8-氯-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺 (2.122 mmol，600 mg)在DMF (120 mL)中的搅拌溶液中。
在室温下搅拌该反应2小时。用盐水/水/乙酸乙酯 = 1/1/1 (150 mL)淬灭该反应。用乙酸乙酯萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供576 mg 的1-溴-8-氯-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺 (75%)。

[0615] (f) 8-氨基-1-溴-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺将1-溴-8-氯-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺 (576mg，1.568 mmol)溶解到2M NH3/i-PrOH (31.4 mmol，15.68 mL)中。在微波(5巴)中在
120℃下加热该反应混合物。浓缩该反应混合物，将残余物溶解到二氯甲烷中并用水洗涤。
经PS-过滤器过滤合并的有机层，浓缩以提供500 mg粗产物。使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇 = 9/1 v/v%)纯化粗产物以提供276 mg 的8-氨基-1-溴-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺 (51.4%)。

[0616] 实施例 2918-氨基-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)
苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
以与实施例 1中所描述的类似方式从中间体39和中间体 D制备该化合物以获得标题+
化合物(10.9 mg，20.2%)。数据：UPLC(C) Rt：2.14 min；m/z 528.2 (M+H)。

[0617] 按照对中间体 39和实施例 1描述的方法合成以下实施例。

[0618] 中间体 405-氯-1-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
(a) 5,8-二氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪
在-78℃下将正丁基锂 (1.6M 在己烷中，198 μL，0.495 mmol)加入8-氯-3-(四
氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪 (0.450 mmol，107 mg)在THF (3 ml)中的搅拌溶液中。10 min之后，加入THF (1 ml)中的六氯乙烷(0.540 mmol，128 mg)。添加之后，颜色从淡棕黄色变成深棕色。添加之后，将反应混合物温热到室温。在20分钟之后，用NH4Cl (aq)淬灭该反应，用乙酸乙酯萃取3次。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并真空浓缩。使用硅胶层析法(庚烷 / 乙酸乙酯梯度为3/1至1/1)纯化粗产物以提供104 mg 的5,8-二氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪 (85%)。

[0619] (b) 5,8-二氯-1-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪向5,8-二氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪 (0.382 mmol，104 mg) 在N-甲基-2-吡咯烷酮 (1 ml)、乙腈 (1 mL)和二氯甲烷 (1 mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺 (0.418 mmol，94 mg)，在95℃下加热该反应混合物8小时。加入水(25 mL)，用乙酸乙酯 / 庚烷 3/1 (三次20 mL)萃取所得混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并真空浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯/庚烷 = 1/3 v/v%)纯化粗产物以提供101 mg 的5,8-二氯-1-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪 (66.4%)。

[0620] (c) 5-氯-1-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺将5,8-二氯-1-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪 (100 mg，
0.251 mmol)溶解于2M NH3/i-PrOH (10 mmol，5 mL)中。在微波(7 巴)中在120℃下加热该反应混合物。在静置过夜之后该产物结晶。过滤出晶体，洗涤并干燥以提供40 mg 的
5-氯-1-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺 (42.1%)。

[0621] 实施例 2984-(8-氨基-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙
基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例 1中所描述的类似方式从中间体 40和中间体 C制备该化合物以获得标+
题化合物(13 mg，47.7%)。数据：UPLC(C) Rt ：1.83 min；m/z 491.2 (M+H)。

[0622] 中间体 41(R)-3-(8-氨基-1-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
(a) (R)-3-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸乙
酯
通过注射器在15分钟内将正丁基锂(2.5M 在己烷中，2 mL，5 mmol)逐滴加入
(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (1.5g，4.04 mmol)在THF (新鲜干燥的) (15 ml)中的搅拌溶液中，保持温度低于-70℃。将所得深棕色溶液搅拌10 min，然后通过注射器在10分钟内加入氯甲酸乙酯 (0.66 g，6.07 mmol)/THF (新鲜干燥的) (5 ml)，保持温度低于-70℃。在在-78℃下2小时之后，使该反应温热到室温并再搅拌20分钟。用饱和NH4Cl淬灭该反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，通过柱层析法在硅胶上采用己烷/乙酸乙酯 (4/1至2/1 v/v%)洗脱来纯化残余物以获得黄色泡沫形式的标题化合物(482 mg，27%)。

[0623] (b) (R)-3-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)-1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸乙酯
在 室 温 下 将NBS (199 mg，1.1 mmol)加 入(R)-3-(1-(苄 基 氧 基 羰 基) 哌啶-3-基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸乙酯 (450 mg，1.0 mmol)的DMF溶液
(10 mL)中。搅拌该反应过夜，LCMS显示出完全转化成(R)-3-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)-1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸乙酯。加入饱和NaHCO3 (10 mL)，然后加入乙酸乙酯 (20 mL)。搅拌该混合物20分钟，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以获得油。将粗品直接用于下一反应。

[0624] (c) (R)-8-氨基-3-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸乙酯将(R)-3-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-3-基)-1-溴-8-氯咪唑并-[1,5-a]吡嗪-5-甲
酸乙酯 (700 mg，1.3 mmol)悬浮于2N NH3/IPA (15 mL，30 mmol)中，在120℃下加热2小时。将该反应混合物浓缩至干燥并在硅胶上用2%至3% MeOH(NH3)/DCM洗脱来纯化以分离黄色固体(658 mg，98%)。

[0625] 中间体 41B(R)-3-(8-氨基-1-溴-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
(a) (R)-3-(8-氯-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下在10分钟内将正丁基锂(4.04 ml，40.4 mmol，1.5当量)逐滴加入
(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (10g，27.0 mmol，1.0当量)在THF (100 ml)中的搅拌溶液中。将该反应搅拌10分钟，然后经30分钟逐滴加入碘甲烷 (3.36 ml，53.9 mmol，2.0 当量)/THF (30 mL)。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。
用饱和氯化铵(13.60 ml，270 mmol，10当量)在–78℃下逐滴淬灭该反应，搅拌至室温，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在220 gr Redi Sep　Rf　过滤柱上在CombiFlash上用0-60% 己烷/EtOAc 纯化粗产物以提供产物(R)-3-(8-氯-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。LC-MS (ES，m/z) C20H21ClN402：384；实+
测值 385[M+H]。

[0626] (b) (R)-3-(1-溴-8-氯-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯将NBS (2.6 g，14.61 mmol，1.1当量)加入(R)-3-(8-氯-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (5.11 g，13.28 mmol，1.0当量)在DMF (50 mL，0.266M)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌所得混合物35分钟。用NaHCO3水溶液淬灭该混合物并用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供产物(R)-3-(1-溴-8-氯-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。LC-MS (ES，m/z) C20H20BrClN402：462；实测值 +
465[M+H]。

[0627] (c) (R)-3-(8-氨基-1-溴-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯将悬浮在2M 氨/IPA (240 mL，480 mmol，37当量)中的(R)-3-(1-溴-8-氯-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (6.0 g，12.94 mmol，1.0当量)在密封管中在
120℃下加热36小时。真空浓缩溶剂并在120 gr Redi Sep　Rf　过滤柱上在CombiFlash上用20-100% 己烷/EtOAc 纯化残余物以提供产物(R)-3-(8-氨基-1-溴-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。LC-MS (ES，m/z) C20H22BrN502：443；实测值 +
446[M+H]。

[0628] 中间体 41C(R)-3-(1-溴-5-氯-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)
哌啶-1-甲酸苄酯
(a) (R)-3-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
在10分钟内将n-BuLi (39.4 ml，63.1 mmol)逐滴加入(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (18 g，48.5 mmol)在无水THF (200 ml)中的-78℃溶液中。将该反应搅拌10分钟，并逐滴加入全氯乙烷(18.39 g，78 mmol)在无水THF (200 ml)中的溶液。在-78℃下搅拌该反应10分钟并用饱和NH4Cl淬灭。用EtOAc萃取该
反应，干燥(NaSO4)，通过在硅胶上的快速层析法用30%EtOAc/己烷)洗脱来纯化以提供(R)-3-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (14.8g，36.5 mmol，75 %收率)。LCMS (m/z)：405 (M+H)。

[0629] (b) (R)-3-(1-溴-5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯在与用于合成中间体 8的溴化的步骤(c)相同的步骤中，使(R)-3-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯转化成(R)-3-(1-溴-5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS (m/z)：485 (M+H)。

[0630] (c) (R)-3-(1-溴-5-氯-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并-[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯将(2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (8.81 g，52.7 mmol)加入(R)-3-(1-溴-5,8-二氯
咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (17g，35.1 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (6.81 g，52.7 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (200 ml)中的混合物中，在室温下搅拌该反应3小时。LCMS显示完成（在M+H = 616）。用5% KH2PO4洗涤该反应，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥以提供(R)-3-(1-溴-5-氯-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (21.7g，35.3 mmol，101%收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[0631] LCMS (m/z)：616 (M+H)。

[0632] 中间体 41D(R)-3-(8-氨基-1-溴-5-(甲氧基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸
苄酯
(a) (R)-3-(8-氯-5-(甲氧基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
在10分钟内将n-BuLi (5.06 ml，8.09 mmol)逐滴加入(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.0g，5.39 mmol)在THF (20 ml)中的-78℃溶液中，搅拌10分钟，逐滴加入碘甲基甲基醚 (0.914 ml，10.79 mmol)/THF (5 ml)。在-78℃下搅拌该反应10分钟并用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取并干燥。在硅胶(50%EtOAc/己烷)上纯化残余物以提供(R)-3-(1-溴-8-氯-5-(甲氧基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌
啶-1-甲酸苄酯 (1.8g，4.34 mmol，80 %收率)。LCMS (m/z)：415 (M+H)。

[0633] (b) (R)-3-(1-溴-8-氯-5-(甲氧基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
在与用于合成中间体 8的溴化的步骤(c)相同的步骤中，使(R)-3-(8-氯-5-(甲氧基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯转化成(R)-3-(1-溴-8-氯-5-(甲氧基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS显示出M+H 在495 (在
4 min运行的2.42 min)。

[0634] (c) (R)-3-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-(甲氧基-甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯将2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (2.130 ml，14.18 mmol)加入(R)-3-(1-溴-8-氯-5-(甲氧基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.0g，4.05 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (2.476 ml，14.18 mmol)在乙腈 (80 ml)中的混合物中。在室温下搅拌该反应过夜。在55℃下加热该反应2小时，用5%KH2PO4洗涤，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发至干燥以提供(R)-3-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-(甲氧基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.4g，3.84 mmol，95%收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS (m/z)：626 (M+H)。

[0635] 中间体 41E(R)-3-(8-氨基-1-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄
酯
在80℃下将(R)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
(52.9 mg，0.160 mmol)，3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷 (46 mg，
0.107 mmol)和氯三(三甲基甲硅烷基)硅烷 (30.3 mg，0.107 mmol)在乙腈 (2 ml)中的混合物搅拌2小时并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶上用DCM/MeOH (50/1)洗脱纯化残余物以提供无色油形式的(R)-3-(8-氨基-1-溴-5-(三氟甲基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (12 mg，0.024 mmol，22.53 %收率)。LCMS 数据：Rt 1.99 +
min；m/z 498.0和500.0 (M+H)。

[0636] 中间体 41F(a) (R)-3-(8-氯-5-氟咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯(5g，13.48 mmol)/THF (100 ml)中缓慢加入1.6 M n-BuLi/己烷 (18.54 ml，29.7 mmol)并搅拌30分钟。加入溶解在6 mL THF中的N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(5.53 g，17.53 mmol)，保持温度在-78℃，再搅拌30 min。通过LCMS检测产物的形成，用饱和NH4Cl (aq) (100 mL)淬灭，用EtOAc (3x100 mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩至干燥，对其施以柱层析法以提供(R)-3-(8-氯-5-氟咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (3.8g，72.5 %)。
LCMS：[M+H]+：389.2，Rt= 2.21 min，3.5 min，KW)。

[0637] (b) (R)-3-(1-溴-8-氯-5-氟咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯在0℃下，向40 mL DMF中的(R)-3-(8-氯-5-氟咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (3.5g，9.0 mmol)中加入N-溴琥珀酰亚胺 (1.92 g，10.8 mmol)，并在室温下搅拌1小时。用饱和NaHCO3(100 mL)淬灭该反应并用EtOAc (3Xx100 mL)萃取。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩至干燥以提供粗(R)-3-(1-溴-8-氯-5-氟咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯(4.15 g，99%)，其不经进一步纯化即使用。
LCMS：[M+H]+：469.0；Rt= 2.35 min，3.5 min)。

[0638] (c) (R)-3-(8-氨基-1-溴-5-氟咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯将(R)-3-(1-溴-8-氯-5-氟咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (1 g，
2.138 mmol)溶解到2M NH3/异丙醇 (25 mL，150 mmol)中，在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩至干燥并在硅胶上用己烷：EtOAc (30-60%)洗脱来纯化以提供(R)-3-(8-氨基-1-溴-5-氟咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.44g，46%)。LCMS：
+
[M+Na] ：470.0；Rt= 1.90 min，3.5 min)。

[0639] 中间体 41G(R)-3-(8-氨基-5-溴-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
(a) (R)-3-(5-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.0 g，
5.39 mmol)/THF (100 ml)中缓慢加入1.6 M n-BuLi/己烷 (4.04 ml，6.47 mmol)并搅拌
10分钟。加入溶解在5 mL THF中的CBr4 (1.789 g，5.39 mmol)，保持温度在-78℃，再搅拌10分钟。通过LCMS检测产品的形成，用饱和NH4Cl(aq) (10 mL)淬灭，用EtOAc (3X50 mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩至干燥，在硅胶上用己烷：EtOAc (30%至80%)洗脱来纯化以提供(R)-3-(5-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (1.3g)。LCMS：
[M+H]+：451.0，Rt= 2.106 min，3.5 min)。

[0640] (b) (R)-3-(5-溴-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯在0℃下，向DMF (100 ml)中的(R)-3-(5-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (3.2 g，7.12 mmol)中加入NIS (1.761 g，7.83 mmol)，并在60℃下搅拌16小时。用1M Na2S2O2 (aq) (100 mL)，aq.盐水(100 mL)淬灭该反应，用DCM (3x100 mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩至干燥，并在硅胶上使用己烷：EtOAc (30%至80%)纯化以提供(R)-3-(5-溴-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (2.81 g)。
LCMS：[M+H]+：577.0，Rt= 2.332 min，3.5 min)。

[0641] (c) (R)-3-(5-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
将(R)-3-(5-溴-8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (0.5
g，0.87 mmol)，(2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (0.51 g，3.04 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.52 g，3.04 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中并在室温下搅拌一夜。真空浓缩该反应以提供(R)-3-(5-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (0.58 g)，其直接用于下一步骤中。LCMS：[M+H]+：
708.0，Rt= 2.349 min，3.5 min)。

[0642] 实施例 299(R)-8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-1-(4-(4-(三氟甲
基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸乙酯
以如实施例 46中所描述的类似方式从中间体 41制备该化合物以获得标题化合物
+
(60 mg，36%)。数据：UPLC(G) Rt ：2.02 min；m/z 652.2 (M+H)。

[0643] 实施例 300(R)-8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-1-(4-(4-(三氟甲
基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸
将(R)-8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-1-(4-(4-(三氟
甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸乙酯 (48 mg，0.07 mmol)悬浮于THF/MeOH中。向其中加入0.2 mL LiOH (1 N)。在用1N HCl (0.3 mL)淬灭之前，在35℃下温和加热反应1小时。将其真空浓缩，使用制备型HPLC纯化残余物以分离标题化合物(3.4 mg，6%)。数据：UPLC(G) Rt ：1.91 min；m/z 624.2 (M+H)+。

[0644] 实施例 301(R)-4-(8-氨基-5-氯-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以如实施例 46和中间体 40中所描述的类似方式制备该化合物以获得标题化合物
+
(12.7 mg，29.6%)。数据：UPLC(E) Rt ：2.75 min；m/z 614.3 (M+H)。

[0645] 实施例 302(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-5-乙烯基咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
在微波反应小瓶中，将(R)-4-(8-氨基-5-氯-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)
哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
(60 mg，0.1 mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯 (45 mg，0.3 mmol)，K2CO3 (27 mg，0.2 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (8 mg，0.01 mmol)混合在二氧杂环己烷/ H2O (2 mL/0.5 mL)中。使其波动并对其施以微波(正常吸收(normal absorbtion)，140℃ )1小时。浓缩该混合物至干燥。使用硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇(NH3) = 98/2 (v/v%))纯化残余物以提供6.6 mg 的(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-5-乙烯基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (11%)。数据：UPLC(G) +
Rt ：1.98 min；m/z 606.2 (M+H)。

[0646] 按照对实施例 291-302描述的方法使用适当的亲电体(CH3I，CD3OD，CD3I，醛，11
CBr4，n-氟苯磺酰亚胺，硼酸，硼酸频哪醇酯等)以引入取代基R 来合成以下实施例。

[0647] 中间体 42(R)-3-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(a) (R)-3-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将DEAD (5.43 ml，34.3 mmol)逐滴加入(S)-1-Boc-3-羟基哌啶 (6.90 g，34.3
mmol)， 5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (4g，17.13 mmol)和三苯基膦 (8.99 g，
34.3 mmol)在THF (50 ml)中的搅拌的冷却的0℃混合物中，并在0℃下搅拌该混合物10分钟并温热至室温。在室温下搅拌过夜之后，真空浓缩。用EtOAc稀释残余物，用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶上用己烷/EtOAc (4/1)洗脱纯化残余物以提供白色泡沫形式的(R)-3-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁
+
酯 (3.3g，7.92 mmol，46.2 %收率)。Rt 2.396 min；m/z 416.00和418.00 (M+H)。

[0648] (b) (R)-3-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在密封管中将(R)-3-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸
叔丁酯 (1.67g，4.01 mmol)在2N NH3/2-丙醇中的混合物在120℃下搅拌4小时并浓缩。
通过柱层析法在硅胶上用己烷/EtOAc (4/1)洗脱来纯化残余物以提供白色泡沫形式的(R)-3-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.6g，4.03 +
mmol，100 %收率)。Rt 1.875 min；m/z 397.2和399.2 (M+H)。

[0649] 中间体 43(R)-3-(3-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌
啶-1-甲酸叔丁酯
(a) 3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在微波条件(20 min，120℃)下使4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(380 mg，2.474
mmol)和NBS (484 mg，2.72 mmol)在乙腈中的混合物反应并浓缩。通过柱层析法在硅胶上用(DCM/2N NH3在MeOH中，50/1至20/1)洗脱来纯化残余物以提供白色固体形式的
3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(725 mg，2.495 mmol，100%收率)。LCMS 数据：Rt +
1.02 min；m/z 231.8和233.8 (M+H)。

[0650] (b) (R)-3-(3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将DIAD (1.361 ml，6.87 mmol)逐滴加入3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.33g，5.72 mmol))，(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.382 g，6.87 mmol))和Ph3P (1.801 g，6.87 mmol)在四氢呋喃 (50 ml)中的搅拌的、冷却的(0℃)混合物中，并在
0℃至室温下将该混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。通过柱层析法在硅胶上用EtOAc/异己烷 (10/1至5/1)洗脱来纯化残余物以提供(R)-3-(3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (2.1g，3.03 mmol，53.0 %收率)。LCMS 数据：Rt 1.21 +
min；m/z 415.0和417.0 (M+H)。

[0651] (c) (R)-3-(3-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2,4-二甲氧基苄基胺 (1.602 ml，10.54 mmol)加入(R)-3-(3-溴-4-氯-1H-吡
唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.46 g，2.107 mmol)和DIPEA (1.840 ml，10.54 mmol)在乙腈 (25 ml)中的搅拌混合物中，并在80℃下搅拌该混合物48小时并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶上（gold，80g）上用EtOAc/异己烷 (3/1至2/1)洗脱来纯化残余物以提供无色油形式的(R)-3-(3-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (480 mg，0.878 mmol，41.7 %收率)。LCMS 数+
据：Rt 2.05 min；m/z 545.9和547.9 (M+H)。

[0652] 中间体 43A(R)-3-溴-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
在80℃下将TFA (5 mL，64.9 mmol)和三乙基硅烷 (0.2 mL，1.252 mmol)中的
(R)-3-(3-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-哌
啶-1-甲酸叔丁酯搅拌2小时并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(gold，40g)上用
(DCM/2N NH3在MeOH中，20/1)洗脱来纯化残余物以提供白色固体形式的(R)-3-溴-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺 (164 mg，0.554 mmol，92 %收率)。LCMS 数+
据：Rt 0.10和0.16 min；m/z 296.00和298.00 (M+H)。

[0653] 中间体 44(R)-3-溴-7-氯-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
将NCS (28.9 mg，0.216 mmol)加入(R)-3-溴-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]
吡啶-4-胺 (64 mg，0.216 mmol)在乙腈 (10 ml)中的搅拌的70℃混合物中并将该混合物在70℃下搅拌过夜并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(gold，40 g)上用(DCM/2N NH3在MeOH中，50/1至20/1)洗脱来纯化残余物以提供黄色固体形式的(R)-3-溴-7-氯-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺 (17.8 mg，0.060 mmol，27.8 %收率)。LCMS +
数据：Rt 0.18和0.16 min；m/z 331.93 (M+H)。

[0654] 实施例 324(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.895 g，1.096 mmol)加入3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (23.41 g，45.7 mmol)和(R)-(3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酮 (14.4 g，36.5 mmol)在二氧杂环己烷 (250 ml)中和碳酸钾 (73.0 ml，146 mmol)在二氧杂环己烷 (250 ml)中的搅拌的冷却的室温混合物中。将该混合物脱气，然后在80℃下在氮气下搅拌2小时。然后加入额外量的(R)-(3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酮 (1.440 g，
3.65 mmol)以驱使反应在80℃下再过1小时后完成。冷却到室温之后，该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机相，然后干燥并浓缩。在两个330 g Isco硅胶柱上用1-10% MeOH/EtOAc洗脱来纯化粗产物以提供白色固体(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-N-(4-(三氟甲基)-吡啶-2-基)苯甲酰胺 (17.46 g，29.2 mmol，80 %收率)。

[0655] 实施例 325(R)-4-(8-氨基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]
吡嗪-1-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺
向(R)-4-(8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)
哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯甲酰胺在叔丁醇 (1000 uL)中的溶液中
加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II) (5 mg，0.005 mmol)，氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (0.05 mol) ，2-氯-5-甲氧基吡啶(25 mg，0.174 mmol)和最后磷酸钾 (30 mg，0.141 mmol)。在100℃下加热该反应混合物
15小时，然后冷却到21℃的环境温度，加入水(500 uL)，然后加入乙酸乙酯(2 x 1000 uL)。
分离有机层，然后通过Genevac真空浓缩。将由此收集的残余物(R)-4-(8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺溶解于三氟乙酸 (300 uL，3.89 mmol)中，加热到100℃，持续30分钟。然后用DMSO (1000 uL)稀释该反应，通过反相半制备型HPLC Waters XBridge (CH3CN/H2O/NH4OH，C18，5u，19x100 mm系统)纯化以获得固体形式的标题化合物。LC/MS = 542 [M+1]。

[0656] 实施例 3264-{8-氨基-3-[(3R)-1-乙酰基哌啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(4-甲
基吡啶-2-基)苯甲酰胺
向DMF (1000 μl)中的(R)-4-(8-氨基-3-(哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡
嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺 (20 mg，0.047 mmol)中加入2.4.6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物 (100 µL，0.162 mmol)，乙酸和三乙胺 (50 µL，0.359 mmol)。在21℃下振荡该反应30分钟，然后用500 μL 的MeOH作为淬灭剂稀释，然后通过0.4 uM疏水塞过滤。然后用DMSO (1000 μL)稀释该反应，通过反相半制备型HPLC Waters XBridge (CH3CN/H2O/NH4OH，C18，5u，19x100 mm系统)纯化以获得固体形式的标题化合物。LC/MS = 570.2 [M+1]。

[0657] 实施例 3274-(8-氨基-3-{(3R)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基]哌啶-3-基}咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺
向(R)-4-(8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌
啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯甲酸 (25 mg，0.043 mmol)在DCE (1 ml)中的搅拌溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺 (8.56 mg，0.064 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物30 min，然后加入4-氰基-2-氨基吡啶(6 mg，2当量)和N,N-二甲基吡啶-4-胺 (13.04 mg，0.107 mmol)。在45℃下搅拌该反应混合物过夜，冷却到室温，然后用1 mL 的TFA和0.1 mL 三乙基硅烷处理。在80℃下搅拌该反应3.5 h。将该反应混合物真空浓缩，再溶解到1 mL的DMSO中，过滤，通过反相半制备型HPLC Waters XBridge (CH3CN/H2O/NH4OH，C18，5u，19x100 mm系统)纯化以获得固体形式的标题化合物。LC/MS =
537.2 [M+1]。

[0658] 按照与实施例 325和326中描述的相同步骤制备下表中的实施例：实施例 373
(R)-4-(8-氨基-5-氰基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
将NaCN (63.9 mg，1.303 mmol)和四丁基溴化铵 (420 mg，1.303 mmol)加入
(R)-4-(8-氨基-5-氯-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (实施例 301，80mg，0.130 mmol)在甲苯 (4 mL)和水 (1 mL)中的搅拌混合物中，在120℃下在微波条件下搅拌该混合物3小时。分离有机层并真空浓缩。通过柱层析法在硅胶(gold 80 g)上用DCM/MeOH (20/1)洗脱来纯化残余物以提供(R)-4-(8-氨基-5-氰基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (18 +
mg，0.030 mmol，22.85 %收率)。LCMS 数据：Rt 0.18和1.16 min；m/z 605.07 (M+H)。

[0659] 以下在表中的化合物使用中间体23制备。

[0660] 使用上述中间体和步骤制备下表中的化合物。

[0661] 实施例 491和492(R)-4-(8-氨 基-3-(4-(2- 甲 氧 基 乙 基) 吗 啉-2- 基) 咪 唑 并[1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和
(R)-4-(8- 氨 基 -3-(4-(2- 羟 基 乙 基 )吗 啉 -2-基 ) 咪 唑 并 [1,5-a] 吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
将(R)-4-(8-氨基-3-(吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)
吡啶-2-基)苯甲酰胺 (50 mg，0.103 mmol)溶解到2 mL 的THF中，然后加入1-溴-2-甲氧基乙烷 (43.1 mg，0.310 mmol)，随后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (40.1 mg，0.310 mmol)。在50℃下搅拌该反应混合物过夜。将该混合物浓缩至干燥，通过反相层析法(CH3CN：
TFA：H2O)纯化以提供白色固体形式的(R)-4-(8-氨基-3-(4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (11 mg) (LC-MS (ESI)，[M+H]+：计算值542.2，实测值 542.2)和(R)-4-(8-氨基-3-(4-(2-羟基乙基)吗啉-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (10
mg) (LC-MS (ESI)，[M+H]+：计算值528.2，528.2)，为它们的TFA盐形式。

[0662] 实施例 577Btk酶活性分析方法
(a) 分析方法A
如下文中概括的，使用IMAP(基于固定化金属离子亲和的荧光偏振)分析来测定Btk酶活性。在KR缓冲液(10 mM Tris-HCl，10 mM MgCl2，0.01% 吐温-20，0.05% NaN3，1 mM DTT，2 mM MnCl2，pH 7.2)中将Btk酶(His-Btk (Millipore目录号14-552)稀释至0.4 U/mL。

[0663] 在100% DMSO 中制备测试化合物的log10从2 mM至63.2 nM的系列稀释液。然后将在DMSO中的稀释液在KR-缓冲液中稀释50倍。分析中的最终化合物浓度范围为10 μM至0.316 nM。将5 μL/孔的在KR缓冲液中的测试化合物(分析中的最终DMSO 浓度为1%) 与5 μl/孔的0.4 U/mL Btk酶(分析中的最终浓度为0.1 U/mL)混合。在加入5 μL/孔的200 nM荧光蛋白标记的底物肽(Blk/Lyntide底物，例如 #R7188/#R7233，Molecular Devices)/KR-缓冲液之前，将测试化合物和Btk酶在室温下预孵育60分钟。分析中的最终肽底物浓度为50 nM。通过加入5 μL/孔的在KR-缓冲液中的20 μM ATP(最终ATP 浓度为5 μM ATP，Km ATP在Btk IMAP分析中)开始激酶分析。在室温下孵育2小时之后，通过加入40 μL/孔的IMAP 进行性结合溶液(Progressive Binding Solution)（根据供应商(Molecular Devices)的方案使用75% 1x 缓冲液A和25% 1x 缓冲液B，含有1：600进行性结合溶液）停止酶反应。在黑暗中在室温下孵育60分钟之后，读取FP信号。使用平行和垂直滤波器测定535 nm 下的荧光以确定由于磷酸化底物肽与珠粒结合导致的旋转差值。以含或不含ATP的对照物的读数差值(ΔmPi)的百分比计算各值。使用Activity Base通过实验结果的曲线拟合确定EC50值。

[0664] 所有实施例的EC50都为10 µM或更低。

[0665] (b) 分析方法B在IMAP-FP分析（基于固定化金属离子亲和的荧光偏振；Molecular Devices）中确定BTK酶活性。使用该分析模式，使用以下概括的步骤从10点（1：3系列稀释，分析中的最终化合物浓度范围为10 μM至0.508 nM）滴定曲线确定各化合物的效力(IC50)。向黑色Corning 384-孔微板（Corning目录号3575）的各孔中分配200 nL 化合物（最终分析体积为20 µL的100倍稀释），然后加入含有0.16 ng/μL (2.1 nM)的BTK酶（来自杆状病毒-转染的Sf9 细胞的重组蛋白：全长BTK，6HIS-tag断裂）的10 µL 的1x 激酶缓冲液（10 mM Tris pH 7.2，10 mM MgCl2，0.01% 吐温20，2 mM MnCl2，和1 mM DTT）。在60分钟化合物&酶孵育之后，通过添加含有100 nM “Blk/Lyntide” IMAP 底物肽（5-羧基荧光素-EFPIYDFLPAKKK-NH2；Molecular Devices目录号R7188）的10 µL激酶缓冲液和10 µM ATP引发各反应。20 μ L各孔中的 最终反应由1.05 nM hBTK，50 nM Blk/Lyntide IMAP底物和5 μM ATP组成。使磷酸化反应进行120分钟并通过加入在IMAP 进行性结合缓冲液中再悬浮的40 µL IMAP 检测珠粒（分别在75%和25%进行性结合缓冲液A和B中将珠粒稀释成1：600；Molecular Devices）立即淬灭。在60分钟结合平衡后使用荧光偏振方案在Packard 微板读取器上读板。特别地，使用取向为同时平行和垂直于偏振的激发光滤波器的发射光滤波器在535 nm下测定荧光。这样能够检测由于磷酸化底物肽与所述珠粒的结合产生的荧光偏振的变化。以含和不含hBTK酶的对照物的读数差值(ΔmP)的百分比计算各值。使用Activity Base通过实验结果的曲线拟合确定IC50值。

[0666] (c) 分析方法C采用LANCE (镧系螯合物激发) TR-FRET (时间分辨荧光共振能量转移)分析测定
BTK酶活性。在该分析中，使用以下概括的步骤从11点（1：3系列稀释，分析中的最终化合物浓度范围为1μM至0.017 nM）滴定曲线确定各化合物的效力(IC50)。向黑色非粘合表面Corning 384-孔微板（Corning目录号3820）的各孔中分配5 nL 化合物（最终分析体积为10 µL的2000倍稀释），然后加入含有5.09 pg/μL (66.67 pM)的BTK酶（来自杆状病毒-转染的Sf9 细胞的重组蛋白：全长BTK，6HIS-tag断裂）的7.5 µL 的1x 激酶缓冲液（50 mM Hepes 7.5，10 mM MgCl2，0.01% Brij-35，1 mM EGTA，0.05% BSA & 1 mM DTT）。在60分钟化合物&酶孵育之后，通过加入含有8μM 生物素化的“A5”肽(生物素-EQEDEPEGDYFEWLE-NH2)的2.5 µL 1x 激酶缓冲液和100 µM ATP 引发各反应。在各孔中的10µL的最终反应由50 pM hBTK，2 μM 生物素-A5-肽，和25 μM ATP组成。使磷酸化反应进行120分钟。通过加入含有检测试剂（0.626 nM 的LANCE-Eu-W1024-抗-磷酸酪氨酸抗体，PerkinElmer和86.8 nM的链霉亲合素-缀合的Dylight 650，Dyomics/ThermoFisher Scientific）的20 μL的1x淬灭缓冲液(15 mM EDTA，25 mM Hepes 7.3，和0.1% Triton X-100)立即淬灭反应。在用检测试剂孵育60分钟之后，使用标准TR-FRET方案在PerkinElmer EnVision 板读取器上读取反应板。简言之，如果该供体：受体对极为贴近的话，用337 nm的激光光源激发供体分子（Eu-螯合物：抗磷酸抗体）产生可以转移至Dylight-650受体分子的能量。测定在665 nm（受体）和在615 nm（供体）的荧光强度，对各孔计算TR-FRET比率（受体强度/供体强度）。通过TR-FRET 比率值相对于 (Log10)化合物浓度的4参数抗差拟合(robust fit)确定IC50值。

[0667] 下表D提供上述表C中一些实施例的具体IC50值。根据上述分析方法C确定下述IC50值。