权利要求

用于治疗牙周病的局部药物供给膜

本发明涉及一种用于治疗牙周疾病的局部药物供给具体地说。本发明涉及一种用于治疗牙周病的局部药物供给膜，该局部药物供给膜含有作为活性组分的牙周病治疗剂和两种分子量彼此不同的聚己内酯的混合物，其具有在有效的牙周病治疗浓度下优良的持续释放性能，可通过熔融浇铸容易地制备，并在人体齿龈成纤维细胞(human gingival fibroblast)内具有优良的稳定性。

最近，人们加强了对药物新品种开发的关注。但开发新品种药物花费太大。作为另一种选择，许多涉及开发各种用于增加含有常规活性组分的处方效果的局部药物供给的研究显示了上升的趋势，尤其是在治疗糖尿病、高血压、癌症和牙周病领域内已有许多建议。

自从Goodson等(“periodontal therapy by local delivery of tetracycline，”J.Clin.Periodontal.，6：83，1979)最初提出充填四环素的醋酸纤维素中空纤维以来，已采用渗析管、聚乙烯、聚丙烯、醋酸乙烯、聚己内酯、胶原蛋自、丙烯酸条带等对多种释放控制系统进行过研究。在采用醋酸纤维素为释放控制材料的特别情况下，释放控制的药物供给是以中空纤维或薄膜的形式进行研究的。

但是，对于这些研究结果，在使用Goodson等人所制备的充填四环素的中空纤维情况下，95％的四环素在2小时内被释放掉，释放的半衰期(t1/2rol)为0.5小时，齿龈成纤维细胞内的四环素的浓度24小时后为15μg/ml。

这种非持续的释放在采用渗析管、聚乙烯、聚丙烯、聚脲、聚己内酯和醋酸纤维素的常规局部药物供给系统中也可看到，包含在那样的制剂中的药物在24小时内几乎全被释放掉。

对于醋酸乙烯纤维的情况，持续释放特性曲线显示为9天，但初始释放浓度为650μg/ml，释放半衰期为13小时。也就是说，尽管药物本身显示了疗效，但药效持久性存在下降的倾向。

日本研究过含2％二甲胺四环素的凝胶型供给体系。在此情况下，使用后的第7小时内，二甲胺四环素在齿龈液内的浓度迅速下降，3天后浓度为3.4μg/ml，7天后为为0.1μg/ml。也就是说，虽然药物本身具有效果，但药效的持久性存在下降的倾向。

为解决这些问题，本发明人开发了一种通过将作为活性组分的四环素和作为释放控制组分的可生物降解的聚己内酯混合而提高药效持久性的局部药物供给膜，并申请了韩国专利，申请号为NO.90-4398。此膜通过溶液浇铸而制备，包括将聚合物溶于一种溶剂，将活性组分或其悬浮液加入聚合物溶液，混合均匀并挥发除去溶剂。此法相应地也存在几个问题，如有可能存在有毒溶剂残留物和由于不规则的溶剂挥发造成的活性组分在膜中非均匀分散而导致的不稳定药物释放特性。因此，还有改进的余地。

本发明是基于上述现有技术存在的问题而作出的，其目的在于提供一种膜型局部药物供给系统，该局部药物供给膜在齿龈液内连续释放牙周病治疗剂以保持能杀灭杆菌的最佳浓度，达到最佳的疗效，可安全地用于人体并可容易地制备。

根据本发明，上述目的可通过提供含有由两种具有彼此不同分子量的聚己内酯的特定混合物作释放控制组分和牙周病治疗作活性组分的局部药物供给膜而达到。

附图简述本发明的各种目的、特征及优点通过参阅下述详述和附图将变得更明了。这些图中，图1为依据本发明的一种实施方案而制备的条带型局部药物供给膜的顶视放大图。

图2表示依据本发明的实施例1到实施例3和比较例1而制备的条带型局部药物供给膜的二甲胺四环素的释放率(Fraction Release)曲线图。

图3表示依据本发明的实施例1到实施例3和比较例1而制备的条带型局部药物供给膜的二甲胺四环素的释放量(Release Amount)的曲线图。

图4表示依据本发明实施例3和对比较例2和3而制备的各条带型局部药物释放膜的二甲胺四环素的释放率曲线。

图5表示依据本发明实施例3和比较例2和3而制备的条带型局部药物释放膜的二甲胺四环素的释放量曲线。

图6表示依据本发明实施例4和实施例5及比较例3而制备的条带型局部药物释放膜的二甲胺四环素的释放率曲线。

图7表示依据本发明实施例4和实施例5及比较例3而制备的各条带型局部药物释放膜的二甲胺四环素的释放量曲线。

图8表示试管试验中二甲胺四环素的释放率及依据本发明实施例6而制备的条带型局部药物供给膜在体内试验的二甲基四环素的浓度曲线图。

图9A和图9B分别表示由比较例1制备的条带型局部药物供给膜在二甲胺四环素未释放和释放7天后的扫描电子显微镜图。

图10A和图10B分别表示依据本发明实施例1而制备的条带型局部药物供给膜在二甲胺四环素未释放和释放7天后的扫描电子显微镜图。

图11A和图11B分别表示依据本发明实施例2而制备的条带型局部药物供给膜的二甲胺四环素未释放和释放7天后的扫描电子显微镜图。

图12A和图12B分别代表依据本发明实施例3而制备的条带型局部药物供给膜在二甲胺四环素未释放和释放7天后的扫描电子显微镜图。

本发明提供一种用于治疗牙周病的局部药物供给膜，其特征在于所述的膜包括：(a)作为释放控制组分，60％至90％(重量)的平均分子量范围为30,000到60,000的聚己内脂(下文中称为聚己内酯I)和具有平均分子量小于1000的聚己内酯(下文中称聚己内酯II)的聚合物混合物，其中聚己内酯I与聚己内酯II的重量比为1∶1到4∶1。

(b)作为活性组分，10％至40％(重量)的牙周病治疗剂。

用作释放控制组分的聚合物混合物优选是平均分子量为30,000至60,000的聚己内酯I和平均分子量为860到1000的聚己内酯II的混合物，混合物中聚己内酯I和聚己内酯II的比为1∶1到4∶1，优选为1.5∶1到3∶1。

如果聚己内酯I对聚己内酯II的比小于1∶1，膜的柔性将变得太大，如果比率大于4∶1，膜的柔性将变得太小。

作为活性组分(b)牙周病治疗剂的实例至少包含一种抗生素，如二甲胺四环素(minocycline)、四环素(tetracycline)、强力霉素(Doxycycoline)、洗必泰(Chlor-hexidine)、氯洁霉素(Clindamycin)、氟嗪酸(Ofloxacin)、甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)和酮康唑(Ketoconazole)。应该理解的是，活性组分(b)可进一步包含抗生素以外的牙科药物，如消炎止痛药。

活性组分(b)在释放控制组分和活性组分(a+b)的总重量中的重量比例范围为10％到40％，优选20％至35％。

本发明的局部药物供给膜优选用以下方法来制得：将聚己内酯I和II熔融并混合均匀，将所形成的聚己内酯混合熔融物与牙周病治疗剂均匀混合并制膜形成所需要的形状。制膜可采用熔融压制或熔融挤出。

本发明的局部药物供给膜优选制成为具有厚度范围为100μm到400μm，尤其是200μm到350μm的薄膜。薄膜的厚度依赖于活性组分的含量并与活性组分释放的时间有关。也就是说，如果活性组分的含量一定，活性组分的释放时间随膜的厚度的下降而缩短，随膜厚的变厚而延长。相应地，为达到长期以有效的浓度释放活性组分而治疗牙周病，必须控制薄膜厚度。

薄膜优选具有利于插入应用部位并保持一定时间的适当形式。例如，如图1所示，四角圆滑，中部较窄的条带形薄膜可容易地插入牙周穴，并可粘附较长时间。

本发明将通过下述实施例进一步描述。下述实施例及比较例说明用于牙周病治疗的局部药物供给膜的制备。

1、局部药物供给膜的制备实施例1至6条带型局部药物供给膜通过下述方法而制备：粒型的平均分子量为60,000的聚己内酯I和糊状的平均分子量为860的聚己内酯II于80℃在混合器内均匀混合40分钟，由此所得的聚合物熔融体和盐酸二甲胺四环素(下文简称MC)在80℃下于混合器内均匀混合2小时，形成均匀的混合物。由此获得的混合物通过挤压机挤压成厚度分别为200μm、300μm和350μm的薄膜。

每一种薄膜剪成长6.5mm，宽2.5mm，四角圆滑，中部为易于插入牙周穴而变窄的形状(见图1)。

所用混合器为计算机控制的凸轮形塑料制带机(p1astic-corder)，由Brabender Co.Ltd.公司制造。所用盐酸二甲胺四环素为经球磨机粉碎并经200号KP(Korean pharmaeopeia)筛过筛的粒径小于74μm的细颗粒。

采用汇总于表1的材料及比例重复进行上述程序。

表1

*PCTI：粒形聚己内酯                  PCLII：糊状聚己内酯比较实施例1只用粒形聚己内酯I为聚合物重复实施例1的程序。比较实施例2和3

局部药物供给膜条带按实施例3的方法制备，只是二甲胺四环素的重量含量分别为40％和30％。

为证明按本发明制备的局部药物供给膜治疗牙周病具有上述优点：首先，检查了二甲胺四环素对杆菌，特别是以放线共生放线牙孢杆菌(ActinobacillusActinomycetemcomitans)为主的杆菌的最小抑制浓度(下示简称MIC)及使MIC的疗效达到最佳的最短时间。在口中进行的抗生素对杆菌的敏感性试验中，139种所试验的杆菌中的98％显示了敏感性，并且在二甲胺四环素的浓度小于2～4μm/ml的情况下，放线共生放线牙孢杆菌显示了敏感性。从此结果可见，由于二甲胺四环素浓度对牙周病治疗的转折点为2μg/ml，因此将用于治疗牙周病的局部药物供给应使保持在齿龈穴内的二甲胺四环素的浓度不小于4μg/ml作为理论上的浓度标准。Goodson等也报道说，为抑制牙周病杆菌的增长，高于MIC的浓度必须维持至少48小时，特别是为优化疗效，要维持至少10天。局部药物供给相应地应使齿龈穴内二甲胺四环素的浓度维持不小于4μg/ml至少达48小时，为优化疗效，应维持10天；检验了本发明的局部药物供给膜是否满足了该标准。

第二，进行了体内动力字研究，以检验局部药物供给膜中的二甲胺四环素是否能在不对细胞产生毒性条件下维持二甲胺四环素的浓度高于MIC释放。

作为上述检验的结果，在体内动力字研究中，局部药物供给满足了上述两个条件。局部药物供给膜的释放动力学研究从实施例1至实施例6和比较例1至比较例3所获得的条带形局部药物供给膜的释放动力学研究依据溶解的膜理论(Film Theory of Dissolution)而建立。该理论的内容如下：溶解速率与受体溶液中药物的可溶性成正比，t时间时的溶解速率定义为：dc/dt＝k×(Cs-Ct)式中，dc/dt为溶解速率K为溶解常数Cs为饱和溶液的浓度Ct为时间后的溶液浓度由于假设液体是静止的，在固-液界面上就形成了叫做扩散层的饱和溶液(Cs)，其浓度随着离开界面的距离的增加而下降，直至达到环境液体的浓度(Cb)。溶解常数K可表示为D/(V×h)。t时间后的溶解速率就可表示由Nernst和Brummer建议的下式方程：dc/dt＝D×S/(h×V)×(Cs-Cb)

式中D为扩散系数，V为溶液体积，h为扩散层的厚度，S为物质溶解处的面积，Cb为环境溶液的浓度。此式中，dc/dt为固有溶解速率，在标准情况下以mg/cm2/min表示。

如果环境液体通过紊流(如采用振动器)或层流(如使用流动槽)而使之发生运动，溶解的分子将迅速移向环境液体。在此情况下，任何时候溶液都是均匀混合的。此时dc/dt可简化为dc/dt＝K×S×Cs即溶解速率与溶解常数、固体表面积和药物的溶解性成正比。

由于释放过程中溶解速率与浓度差(Cs-Cb)成正比，在起始时，因Cb＝0溶解速率最大。因此，如果Cb较大，由于Cb对溶解速率的影响，溶解试验中的溶解速率不为常数。

只要溶液中浓度Cb在饱和溶液浓度Cs的10％以下，溶解速率就可看作常数。此条件对试管试验很重要，被称为“理想水槽条件”(Perfect Sink Condition“)。

在本发明的释放动力学研究中，如表2所示，受体溶液中的二甲胺四环素的溶解度为2.34g。也就是说，由于盐酸二甲胺四环素的溶解度为10ml溶液中溶解243mg，即使条带型局部药物供给膜中含有的能有1.7mg在试验开始时全部释放，它也仅为饱和溶解度(Cs)的0.78％，满足理想水槽条件。

溶解速率也以固有溶解率或此系统单位表面积的释放率(fraction release)(％)计算。因此，为消除由于表面积不同所造成的偏差试验应在条带的表面为常数的条件下进行。应用于此试验的条带具有相同的重量，厚度和均匀的表面，所以表面积不同造成的偏差可被消除。

最后，在采用眶形水浴(Orbital water bath)消除扩散层溶液的流动性试验结果中，在100rpm至200rpm的搅拌速度范围内的释放特性无显著差异，并且，由于药物是在理想水槽条件下释放的，溶液流动性对释放的影响也可忽略不计。分析仪器及条件分析仪器：      高效液相色谱仪[HPLC体系，Beckman Co.]分析柱：        反相柱[Spectra-Physics RP-8]流动相：        0.2M草酸铵∶0.1MEDTA∶DMF＝550∶200∶250流速：          2ml/min检测器：        紫外-可见光光度计，波长280nm。流入体积：      20μl动力学研究仪器：眶形水浴和适合于固定释放装置的夹具。试验温度：      37±0.5℃原料溶液：      纯水，10ml释放装置：      30～50ml高度约5cm的遮光装置，顶部开口被塞子盖住，以保持气密状态。盐酸二甲胺四环素的溶解度测量在遮光瓶内加入500mg盐酸二甲胺四环素和10ml纯水。此混合物于37℃在眶形水浴内以150rpm的速度搅拌，经24小时后，将此溶液过滤。保留在溶液中的二甲胺四环素的浓度通过采用紫外光度计测量，每组由三个试样组成的样品组重复作三遍，使用含二甲胺四环素含量为20μg/ml、40μg/ml、60μg/ml和100μg/ml的溶液作出标准校正曲线。回归方程为Y＝38.427X-2.189，相关系数R为0.999377。二甲胺四环素在水中的溶解度为2.43g，偏差为0.02％。试验结果见表2。

表2：盐酸二甲胺四环素的溶解度

*：稀释500倍根据上面提到的动力学研究条件，检验了按实施例和比较例而制得的条带的释放性能，并利用实验结果对聚合物组合物、条带中二甲胺四环素含量及其厚度对二甲胺四环素的释放性能的影响及在试管试验中二甲胺四环素的释放性质的影响进行了研究。对二甲胺四环素在试管试验相对于体内试验的释放性质也进行了研究，结果如下：(i)二甲胺四环素的释放性质与聚合物的组成检验了实施例1到实施例3和比较例1制备的二甲胺四环素条带的释放性质。每一条带在所给定的时间间隔的释放量的测量结果表明，实施例1到实施例3制备的条带显示出7天后仍能持续释放。但由比较例1制备的条带的释放仅在最初释放了少量二甲胺四环素，未显出持续释放结果。

所得结果见表3和图2、图3。

此外，在条带释放二甲胺四环素的前后，每一条带都经过扫描电子显微镜观察。对于比较例1制备的条带，条带表面来见到有孔隙存在。但对于实施例1到实施例3制备的条带，在每一条带的表面都观察到有孔存在。因此，在由比较例1制备的条带中，只有条带中暴露于表面的二甲胺四环素溶解于溶液，但对于依据本发明的实施例1到实施例3制备的条带，二甲胺四环素从条带内释放出来。所得的结果以扫描电子显微镜照片的形式表示于图9到图12中。(ii)二甲胺四环素的释放性质与二甲胺四环素的浓度用实施例3和比较例2和比较例3制备的分别具有不同二甲胺四环素含量但具有相同厚度(200μm)和相同聚己内酯含量比(1.5∶1)的条带进行了试验，随时间变化二甲胺四环素的释放性质的变化结果表示在表4和图4、图5中。从表4和图4、图5可见，含23％二甲胺四环素(实施例3)的局部药物供给条带显示了所期望的释放特性，但含40％二甲胺四环素(比较例2)和30％二甲胺四环素(比较例3)的局部药物供给条带显示了非期望的释放特性。(iii)二甲胺四环素的释放性质与条带的厚度采用实施例4和实施例5及比较例3制备的具有相同二甲胺四环素含量(30％)相同聚己内酯含量比(1.5∶1)，但具有不同厚度的局部药物供给条带，测试其二甲胺四环素释放性质。所得结果表示于表5、图6和图7中。从表5和图6图7可见，对于含30％二甲胺四环素的局部药物供给条带，250μm和350μm厚度显示了所期望的释放特性，但厚度为200μm的条带显示了非期望的释放特性。表3、局部药物供给条带二甲胺四环素的释放(％)

表4  局部药物供给条带二甲胺四环素的释放(％)

时间(天)实施例3比较例2比数例3释放率释放量释放率释放量释放率释放量123456715.887.916.358.415.666.655.5615.8828.7930.1438.5544.2150.8656.4263.6429.475.920.680.210.000.0063.6493.1199.0399.6699.7899.7899.7899.180.320.000.000.000.000.0099.1899.5099.5099.5099.5099.5099.50 表5  局部药物供给条带第甲胺四环素的释放(％) 时间(天)实施例3实施例4实施例5释放率释放量释放率释放量释放率释放量12345678963.6429.475.920.680.120.00---63.6493.1199.0399.6699.7899.78---23.9718.8812.4811.498.635.156.423.92.2923.9742.8555.3346.8275.4580.0687.0290.9 293.2125.6318.8810.4411.5810.188.286.593.682.1925.6344.5154.9566.5376.7184.9991.5895.4497.63 (iv)二甲胺四环素在试管和体内的释放性质为用于质量控制，采用按薄膜溶解理论(FilmTheory of Dissolution)而建立的方法测试了实施例6制备的局部药物供给条带在试管试验中的释放特性。其结果是，1小时后二甲胺四环素的释放速率为72.μg/35mm2/hr，显示了起始爆发效应。3小时后释放率下降，90％以上的二甲胺四环素在6到7天内以4～5μg/35mm2/hr的释放率释放。释放半衰期约为3天。

此外，如表7所示，6日后的释放量为含量的5.96％。即101.3μg。当齿龈液体流视为10μl/hr时，它可使应用部位的浓度保持在高达422.1μg的浓度，比理论有效浓度，2～μg/ml的药物有效释放浓度高，如果将药物累积本身也考虑进去，可以预料其浓度比该浓度更高。后述的体内试验中得出的899μg/ml的浓度可以证明这一点。

也就是说，可以预料，由于局部药物供给带以特定的标准显示释放特性，在应用部位的药物浓度能保持有效的牙周病治疗浓度。

在本研究中，局部药物供给条带被插入到牙周穴内并测量牙周穴内二甲胺四环素的浓度。使用按实施例6制备的10个条带对二甲胺四环素在体内试验的释放研究结果见表6。

表6  牙周穴内局部药物供给条带在体内释放试验的二甲胺四环素的浓度

系数X的标准误差：16.1596估计Y的标准误差：104.7259一：无法测量由于起始爆发效应，牙周穴内二甲胺四环素浓度1小时后为1363μg/ml，2小时后为1500μg/ml，为最高浓度。7天后，牙周穴内的二甲胺四环素浓度为89μg/ml。在本研究中，释放半衰期为7.8天，它显示了优良的持续释放特性，也就是说，本发明的局部药物供给带当应用于被杆菌阻生部位的牙周穴内时，对治疗牙周病具有有效的作用，在牙周穴内持续杀灭杆菌的浓度可持续至少7天以上。

体内试验的结果表示在表6中。释放特性的表征方程为Y＝-97.28X+1490，相关系数为R＝0.850从局部药物供给条带的体内试验可知，牙周穴内的二甲胺四环素浓度比试管试验的高。被认为是由于二甲胺四环素在牙周穴内积累的结果。试管试验和体内试验的释放试验结果列于表6和表7及图中。

表7  局部药物供给条带在体内试验和试管试验释放率对比

局部药物供给条带的细胞毒性试验检验了实施例6制备的局部药物供给条带的下述性质：(i)人体齿龈成纤维细胞内的细胞毒性抑制活性培养人体齿龈成纤维细胞并将其分加到有24个阱的多阱盘内，每阱内的细胞数为1×105。次日改变介质。3天后，除去介质，用亨克平衡盐溶液(Hank’s Balanced salt solution，后简称HBSS)清洗。洗过的齿龈成纤维细胞在含有实施例6制得的条带的介质中和仅含二甲基四环素的对照介质中以及基础介质(后简称MEM)中分别培养48小时，并将[3H]-胸苷(thimidine)5μCi加入到每一个阱中。2小时后，所述的溶液加入冰冷却的5％三氯乙酸(TCA)3ml在4℃维持10分钟。当用TCA洗涤3或4次后，除去TCA，用0.5N-NaOH1ml于37℃溶解齿龈成纤维细胞30分钟。抽取50μl所述的溶液，将4ml鸡尾溶液(cocktail solution)加入到该溶液中并用液体闪烁计数器每分钟记数一次。测量结果见表8。表8表示根据二甲胺四环素释放量测得的结果。

如表8所示，在能使用的时间范围内二甲胺四环素浓度和齿龈成纤维细胞的生长抑制剂无任何统计显著性。(ii)细胞生长成活的快速比色分析培养的人体齿龈成纤维细胞用0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液处理并离心分离，所得的上浮液加入到微试验盘的阱中(从丹麦的Nuck公司得到)，每个阱中的细胞数为2.5×10个。计算采用标准的血球计算法，以使含10％致命小牛血清，青霉素10单位/ml、链霉素100μg/ml和两性霉素B0.2μl/ml的MEM变为每200ml分别含2500，5000，1000，15000，20000和30000个细胞，并对生成的溶液进行培养。次日更换培养液2日后，除去培养液，并用HBSS洗涤。将含有实施例6制得的条带的培养液200ml加入每个阱中，在细菌培养箱中于37℃，5％CO2和100％温度下培养24小时，在每个阱中加入50μl将3-(4，5-二甲基塞唑-2-基)-2、5-二苯基四唑溴化物[MTT：美国Sigma公司产]。溶于等渗盐溶液中形成的溶液，培养4小时，倾出MTT溶液，并向每阱加入DMSO50μl以溶解甲(formazon)晶体，用ELISA读数仪(Bio-teckInstruments Inc.，ModelEL308)在570 nm波长下对MT T进行观察以测量在37℃，5％CO2条件下在培养箱中培养此溶液时的细胞增长数量。作为对照组，每次试验都使用MEM培养液，所有试验结果都按对照组的百分比单位计算。所得结果列于表9。从表9可见，在使用人体齿龈成纤维细胞的活性试验中未观察到随二甲胺四环素浓度变化细胞活性的差异。

表8  根据样品释放量对局部药物供给的细胞毒性研究(计数每分钟与[3H]结合的数量)平均值±标准误差α-MEM            1955.0±655.0对照标准          2377.0±308.7160μg          1900.4±170.0320μg          1755.0±505.0640μg          1670.0±650.01280μg         1460.0±410.02560μg         1360.0±380.0**：统计显著性(P＜0.05)表9  二甲胺四环素的局部供给浓度为30％时的细胞的生长成活率样品              浓度(μg/ml)          细胞成活率(％)α-MEM                 0                   99.50±4.070％乙醇               0                   100.0±10.61二甲胺四环素           160                 121.25±15.00乙甲胺四环素           640                 110.63±6.70二甲胺四环素          2560                 109.38±5.63从上面提到的表8和表9可见，在试验条件下提供的二甲胺四环素浓度从160μg/ml到2560μg/ml的范围内，齿龈成纤维细胞的生长未被抑制。即使在观察7天的结果中，也未观察到齿龈成纤维细胞生长抑制的统计显著性。

在使用人体齿龈成纤维细胞的试验中，也未观察到随二甲胺四环素浓度改变而产生细胞活性上的差异。由于涉及到DNA合成的增加，很难观察到齿龈成纤维细胞形成及细胞活性的显著差异。它表明，本发明的局部药物供给膜对临床使用是稳定的。

如前所述，本发明提供了一种局部药物供给膜，该局部药物供给膜可以长时间持续释放药物而提供有效的抗生效果，而且仅用成人通常用药配方的十分之一的用量就可起到更优良的治疗效果，所述的局部药物供给膜可通过熔融浇铸法制备。此制备方法解决了因存留有毒溶剂而造成在用于人体时的稳定性问题和由于在制备局部药物供给膜过程中因溶剂的非均匀挥发而造成的药物非均匀分散而导致的非均匀释放的难题。通过此制备方法很易进行质量控制，并可降低制备成本。