多元醇在牙釉质再矿化中的用途
阅读：1010发布：2020-05-11
专利汇可以提供多元醇在牙釉质再矿化中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种包括至少一种多元醇的组合物，用于 预防 口腔 和 牙齿 的感染或 疾病 和/或用于维持良好的口腔和 牙齿卫生 ，由此允许维持良好的口腔和牙齿健康。本发明更具体地涉及包括选自麦芽糖醇和木糖醇的至少一种多元醇的组合物用于 治疗 牙釉质 的去矿化并且尤其用于刺激它的再矿化的用途。，下面是多元醇在牙釉质再矿化中的用途专利的具体信息内容。
1.一种包括优选地选自麦芽醇和木糖醇的至少一种多元醇的组合物，用于治疗或预防牙釉质去矿化。
2.包括至少一种多元醇的该组合物，用于治疗牙釉质去矿化。
3.如权利要求1和2中任一项所述的组合物，其特征在于该多元醇是麦芽糖醇。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于按以下比例在人类或动物中给予该组合物：从0.05至3g/kg/天、优先地从0.1至2.5g/kg/天、甚至更优先地从0.2至2g/kg/天，优先地持续3个月并且甚至更优先地持续6个月。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于它处于无糖的糖果的形式。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于该无糖的糖果选自下组，该组由以下各项组成：硬的熬煮的糖、糖衣药丸、甜果冻、胶质、焦糖、太妃糖和软糖、片剂、糖锭、棉花软糖、口香糖、泡泡糖和耐嚼的糊。
7.如权利要求5和6中任一项所述的组合物，其特征在于该无糖的糖果是无糖的口香糖。
8.如权利要求5至7中的一项所述的组合物，其特征在于该无糖糖果是按以下比例给予：每日摄取3至5次，每次摄取两个糖果，每个糖果包含0.5和1g之间的多元醇。
多元醇在牙釉质再矿化中的用途
发明领域
[0001] 本发明涉及一种包括至少一种多元醇的组合物，该组合物旨在用于预防口腔和牙齿的感染或疾病和/或用于维持良好的口腔和牙齿卫生，从而允许维持良好的口腔和牙齿健康。本发明更具体地涉及包括选自麦芽糖醇和木糖醇的至少一种多元醇的组合物用于治疗牙釉质的去矿化，并且尤其是用于刺激它的再矿化的用途。技术背景
[0003] 存在牙齿磨损的四种主要机制：
[0004] -磨耗，它是源自在正常运作期间，或在病态习惯(例如磨牙(磨牙症))期间，牙齿在一起摩擦的磨损。
[0005] -磨蚀，它是源自由除了牙齿的物质的摩擦引起的机械磨损。
[0006] -楔状缺损(abfraction)，它是间接地由磨牙症和牙关紧闭习惯引起的，并且它促进了“溶解”牙釉质晶体。这一现象引起在接近牙龈的牙齿的颈部的釉质的损耗。
[0007] -腐蚀，它是由化学过程引起的釉质的和牙本质的矿物质的损耗。主要原因之一是饮食。更确切地说，酸性的饮料和食物的消费促进了这种导致龋齿形成的腐蚀。
[0008] 蛀牙是可传播的传染病。具体地，它是由牙菌斑细菌产生的酸性腐蚀的结果。一些细菌，例如变异链球菌和某些乳酸杆菌，可以例如从父母传播至他们的孩子。这些细菌是生龋齿的，这意味着它们促进了牙齿退化。它们形成了粘性膜，更常见地称为牙菌斑，位于牙齿的表面。每天，通常在饭后，菌斑在牙齿上快速形成并且在牙齿釉质的表面处和牙龈上组成了一种薄的并且发粘的基质，也称为一种生物膜。这种基质涵盖了食物残渣和细菌，它们的发展是通过以源自食物和饮料的发酵性碳水化合物为食。细菌产生的酸溶解牙齿的矿物质例如钙和磷。这称为去矿化。这一去矿化构成了衰退的起点；它是不存在敏感性的阶段1。
[0009] 阶段2涉及牙本质(形成牙齿内层的物质)，它可通过对外部刺激物如热、冷或糖的敏感性辨认。阶段3的特征在于这样一种涉及牙髓的硬组织破坏，其特征可在于自发的疼痛(牙疼)。最后，阶段4是牙髓坏死或自发的丧失活力，其中在牙管中和牙齿周围有细菌增殖。这是最严重的阶段，导致了牙齿感染或脓肿。这种感染代表了对于一般健康的威胁。细菌可以通过血液迁移到身体中并且移植自身到器官例如心脏、肾脏、关节等上。衰退是演进过程，并且不会存在自发恢复。
[0010] 然而，蛀牙不是不可避免的：有可能对抗它。唾液消除了来自口腔的食物残渣，中和了牙菌斑细菌产生的酸，并且在称为“再矿化”的过程中提供牙齿所需的钙和磷。唾液还充当了来自牙膏或氟化水的氟化物的储存器。氟化物通过再矿化牙齿并且通过抑制酸的细菌生产而帮助控制蛀牙，由此减少或减慢了降解过程。
[0011] 只要一旦从长远来看打破了在牙齿的去矿化和再矿化的过程之间的平衡，就发生蛀牙。
[0012] 牙釉质是强矿化组织。事实上，它由96％的无机材料和3％的有机基质(釉质蛋白、釉蛋白和脂类)构成，剩余1％是水。因此釉质是非常紧凑的、弱可渗透的结构。然而，因为已经观察到该组织允许由小离子或有机着色剂组成的液体通过，假定存在具有多个孔的系统，更大的分子也易接近该系统。尽管水以小量存在，但是认为后者允许围绕牙釉质的晶体的保湿层的形成，所述层是分子离子交换和渗透进入牙齿表面所需要的。这些微孔内的水的存在被认为构成了允许某些要素(例如细菌酸、氟化物(F-)或磷酸钙(CaPO4)被引入表面的扩散的主要模式。由于在釉质表面的孔中存在水，由牙菌斑微生物产生的有机酸可以扩散，并且由此与牙齿的晶体结构直接接触。因此，有机酸溶解它们，从内部发挥作用，并且释放它们包含的矿物质，并且更具体地是磷酸钙。这一过程称作去矿化。
[0013] 不应忘记，当pH下降时，存在于生物结构中的磷酸钙的溶解度显著提高。这解释了在口腔健康方面，唾液和牙菌斑的pH的重要性。pH降低导致晶体结构的溶解，同时pH增加引起矿物组分的沉淀。这导致被称为初始龋损伤的结果。
[0014] 它是无孔洞化的龋损伤，该龋损伤并非表征为组织的损耗，而是表征为由于在牙齿表面典型地存在白垩色斑点而在临床上可见的初始去矿化。然而，这一初始损伤表征为次表层的硬组织的溶解，而不涉及釉质的外层，并且原则上，不具有牙齿表面的形态学的特定改变。考虑到损伤的初始性质，有可能通过干预损伤(例如白色损伤)，通过刺激和引导再矿化过程，来逆转去矿化过程。
[0015] 如已经针对“去矿化”过程所指示的，一旦溶解，釉质的晶体结构的每种组分扩展至外部。从另一方面来说，在“再矿化”的情况下，可以观察到逆转程序：矿物组分从唾液或牙菌斑扩散，穿过组织的有机网络，直至它与将由此被修复的釉质的损坏的晶体结构接触。然而，术语“再矿化”并不指示损坏组织的完整重构(置换全部)，而是部分损坏的组织内的晶体结构的再沉淀。实际上，在初始龋损伤中，绝不可能进行十足的再生过程，而是总体修复，该总体修复在最轻微的细节方面绝不是与通过龋化过程损坏的结构相同。因此，可能值得一提的是，从“宏观”观点的再矿化，具有釉质抗性的恢复，白垩色外观减少和初始龋损伤修复，而不是从“微观”观点。在再矿化过程的背景下修复的损伤可与与“瘢痕”相比。
[0016] 目前，用于再矿化并且“医治”初始龋损伤的两种最有效溶液是含氟化物产品和包含无定形钙和磷的乳酪蛋白衍生物(CPP_ACP，为酪蛋白磷酸肽–无定形磷酸钙)。
[0017] 首先，含氟化物产品分为两个主要类别：旨在用于大众的产品和旨在用于专业人士的产品。旨在用于大众的产品是在药店和百货店自由买卖的，并且针对消费者。然而，关于氟化物浓度，它们要面临相当多的限制，例如在很多欧洲国家，氟化物浓度不能超过1500ppm。它们的再矿化能力不是非常强，但是它们是在仍未发生的龋损伤的预防的背景下有效的预防手段。最广泛的产品是牙膏、喉头喷雾器和口服凝胶。对于它们来说，旨在用于专业人士的产品是保留销售给专家(医师、牙医、儿科医师)的，或可以仅基于医学处方销售。在这些产品中的氟化物浓度可以大大超过100000ppm。它们是旨在用于再矿化治疗的产品中非常有代表性的，并且按以下形式销售：清漆(从2000至32000ppm)、中性或略酸性的凝胶(从12500至20000ppm)或液体。它们都必须总体上定期地(理想地每三个月)施用至损坏的牙齿表面。
[0018] 氟化物具有三重作用：再矿化刺激剂、去矿化抑制剂和围绕生理数值的唾液pH的稳定剂。这三种功能的协同解释了当它与牙齿接触时，氟化物的强预防和修复作用。
[0019] 关于再矿化，还显现，在不存在氟化物时并且在存在具体pH时，磷酸钙(CaPO4)可以再次沉淀在牙齿表面上，主要形成“透磷钙石”，它不是牙齿的天然组分并且与羟基磷灰石相比是远远更少的固体。在存在氟化物时，在再矿化阶段期间，后者将以氟磷灰石的形式整合进钙和磷，如先前所示，氟磷灰石是与羟基磷灰石相比，对酸攻击更加有抗性的组分，并且更不可溶。此外，在存在用钙、用磷酸盐和用氟化物过饱和的唾液时，通过连续的沉积物的累积，磷灰石的晶体结构的一部分将倾向于增加。这一现象解释了可以通过使用允许部分地损坏的晶体的修复以及还有再形成的某些技术和某些产品，在白色损伤中进行的再矿化过程。
[0020] 离聚物玻璃粘固剂构成了由氟化物诱导的再矿化的另一有利形式，因为它们在施用后释放氟化物，这会导致在表面的修复现象，并且允许后者随后接收长期重构材料。离聚物玻璃粘固剂的这一典型现象使它们赢得了“生物活性材料”的名称。
[0021] 此外，过去几年里，以高浓度具体地包含无定形的钙和磷的乳酪蛋白衍生物(CPP-ACP，利卡顿有限公司(recaldent))也已经非常有助于牙齿结构再矿化。借助高浓度的钙和磷，这些产品具有使口腔环境过饱和的特性，这样使得根据正常的渗透过程，这些化学元素可以渗透进入牙齿并且在那里沉积/沉淀。因为牙齿的主要组分是钙和磷，所以简言之，最终结果将是结构(包括已经损坏的那些结构)的再矿化。如果CPP-ACP仅伴随氟化物(Mi Paste Plus，GC，欧洲)，结果甚至更加明显。出于以上解释的原因，氟化物的存在能够通过氟磷灰石的显著形成来促进再矿化，这防止了CPP-ACP的高浓度的钙和磷酸盐的沉积(该沉积会造成大量透磷钙石)。尽管可以按每二个月至四个月给予基于氟化物的清漆或凝胶，但是必须更频繁地施用基于CPP-ACP的产品以便获得更显著的结果。CPP-ACP是牛奶酪蛋白衍生物，它与氟化物相反，不是在高浓度下有潜在危险的产品。因此，这一施用频率并未造成问题，并且CPP-ACP可以被开方至患者而没有问题，这些患者自身能够管理这些施用。CPP-ACP展现出的唯一限制在于对乳蛋白(相对频繁)或对其他组分(更稀少)可能过敏。
[0022] 对于使用CPP-ACP，存在很多方法：
[0023] 1)在牙齿卫生护理后，通过牙医或卫生师的单一施用。特别理想的是用于再矿化已经除垢的表面并且用于治疗一般发生在预防护理后的轻微牙本质超敏反应。
[0025] 3)长时间施用，优选过夜，借助在实验室中制造的个体化铸型，该铸型保护产品免受唾液的冲洗作用。在这种情况下，将该产品保持长期与牙齿接触，并且可以提供最大再矿化效果。这是CPP-ACP与氟化物的配制品的优选使用方法，用于治疗无孔洞化的龋损伤，甚至是广布的那些。
[0026] 对于获得牙齿再矿化而不依靠侵入性程序，目前氟化物和CPP-ACP构成了最有效的原理。如果在所述损伤的非常早期使用它们，它们可以代表用于解决初始龋损伤的唯一治疗。如果损伤变成孔洞损伤，将无疑需要借助更加侵入性的技术的干预，但是基于氟化物或基于CPP-ACP的产品的联合使用还可以证明对于部分再矿化牙齿组织并且限制侵入性程序只实施至不可再矿化的组织而言，是有用的。
[0027] 然而，这两种方法，这两种解决方案(氟化物和CPP-ACP)，就它们的用途而论，也具有主要缺点。
[0028] 首先，在体内氟化物的过量和累积会引起对健康的有害影响并且导致氟斑牙。WHO已经规定，氟化物剂量不能过量，以避免氟中毒的任何风险，所述剂量是是0.05mg/d每千克体重，不超过1mg/d。氟斑牙是源自氟化物的过量摄入的病理学病症，主要是在牙齿发育期期间。过量摄入的氟化物浓度干扰负责釉质形成的细胞发挥功能。这些细胞，称为成釉细胞，在存在氟化物时，并不正确产生釉质。取决于在牙齿发育期期间暴露于氟化物的量度，氟斑牙的严重性范围可以是从非常轻微至严重。在牙齿矿化期期间的氟中毒越强，症状就越明显。它们的范围是从牙釉质上的少数小白斑点至褐色斑纹。这些作用是不可逆的。然而，牙医可以在斑痕牙齿上使用材料的拼贴，来隐藏它们。
[0029] 在那里不会终止过量氟化物的危险。氟斑牙随后可以是氟骨症。这是源自骨骼中氟化物的过量累积的疾病，引起骨骼结构改变并且使得它们极其易碎和脆弱。氟骨症的第一阶段表征为用X射线可检测的增加的骨骼质量。如果在很多年的历程上氟化物摄入保持非常高，则骨骼中的变化会导致关节中的强直和疼痛。氟骨症的最严重形式称为“严重氟骨症”，并且会导致韧带钙化、不动性、肌肉损耗以及还有与脊髓受压关联的神经问题。
[0030] 事实上，氟化物可以进入脑并且穿过身体的不同组织。它会引起智力问题(意志力损耗、智力迟钝)和精神问题(暴力、成瘾、精神错乱)。无论年龄，通过促进身体的加速退化，它深入地发挥作用。
[0031] 必须在牙科专业人士的监测下完成CPP-AC的使用，这会使得其使用复杂。此外，并不是所有受釉质去矿化问题影响的个体都必然具有由牙医定期监测以校正这一点的条件。治疗是漫长的并且受限制的。最终，CPP-AC是乳酪蛋白衍生物并且因此患有乳蛋白过敏的个体不能使用。
[0032] 因此，与已经存在的治疗关联的功效、吸收、使用的简便性、副作用、调节和成本是目前需要克服的所有问题。
[0033] 因此，目前对廉价、易用的解决方案仍存在实际需要，该解决方案使得有可能再矿化牙釉质，并且旨在用于预防口腔和牙齿的感染或疾病和/或维持良好的口腔和牙齿卫生，因此使得有可能维持良好的口腔和牙齿健康。
[0034] 发明概述
[0035] 有了这种观察以及在很多研究学习之后，值得称道的是，本申请公司满足了所有必需的要求并且已经发现只要使用包括多元醇的组合物，就可以实现这样一个目标。本发明涉及一种包括优选地选自麦芽糖醇和/或木糖醇的至少一种多元醇的组合物，用于治疗或预防牙釉质去矿化。
[0036] 更确切地说，本发明涉及包括优选地选自麦芽糖醇和/或木糖醇的至少一种多元醇的组合物，用于治疗牙釉质去矿化。
[0037] 根据本发明，按以下比例，在人类或动物中给予所述组合物：从0.05至3g/kg/天、优先地从0.1至2.5g/kg/天、甚至更优先地从0.2至2g/kg/天，优先地持续3个月并且甚至更优先地持续6个月。
[0038] 根据另一个优先模式，该组合物特征在于它处于无糖的糖果的形式，所述无糖的糖果选自下组，该组由以下各项组成：硬的熬煮的糖(hard boiled candy)、糖衣药丸(dragee)、甜果冻(jelly candy)、胶质、焦糖、太妃糖和软糖、片剂、糖锭(lozenge)、棉花软糖、口香糖、泡泡糖和耐嚼的糊(chewy paste)。
[0039] 本发明的一个特别有利的模式涉及处于无糖口香糖形式的组合物。
[0040] 最终，本发明涉及用于治疗去矿化的方法，该方法在于按每日摄取3至5次、每次摄取两个糖果的比例，以无糖的糖果的形式，给予优选地选自麦芽糖醇和木糖醇的至少一种多元醇，每个糖果包含0.5和1g之间的多元醇。
[0041] 所述用于治疗去矿化的方法特征在于采用的糖果优选地是口香糖。
[0042] 本发明的一个有利模式涉及用于治疗去矿化的方法，该方法在于进行每日摄取5次，每次摄取两个口香糖，每个口香糖包含0.5和1g之间的多元醇，优选麦芽糖醇。
[0043] 本发明的最终方面涉及有效量的多元醇用于制备旨在用于牙釉质再矿化的药物的用途。
[0044] 实施方案详述
[0045] 因此，本发明涉及包括至少一种多元醇的组合物，用于治疗或预防牙釉质去矿化。
[0046] 更确切地说，本发明涉及包括至少一种多元醇的组合物，用于牙釉质再矿化。
[0047] 在本发明中，使用的名称“牙釉质”应以其最广的解释理解，并且理解为指示牙冠的外部可见部分，它保护了不同的内层，例如牙本质和牙髓。
[0048] 在本发明中，术语“多元醇”指示通过单糖还原糖或二糖还原糖的催化氢化获得的产物。具体地，该多元醇可以选自下组，该组包括：山梨醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、α-D-吡喃葡萄糖基-1,6-山梨醇(＝1,6-GPS)、α-D-吡喃葡萄糖基-1,1-甘露醇(＝1,1-GPM)、α-D-吡喃葡萄糖基-1,1-山梨醇(＝1,1-GPS)和其任何混合物，并且优选地选自麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇20/60型、M型异麦芽酮糖醇或赤藓醇。
[0049] 根据一个优先模式，根据本发明的组合物特征在于该多元醇选自麦芽糖醇或木糖醇。更优先地，该多元醇是麦芽糖醇。
[0050] 本申请人公司已经多年涉及对口腔卫生的研究。关于多元醇的有益特性的多个研究项目已经促进了多元醇在不同“无糖”食物类型中的发展。
[0051] 多元醇毫无疑问地是牙齿友好的：它们是由口腔菌丛不可发酵的、非生酸的、和非生龋的，并且它们不产生有利于衰退发生的条件。与其相反，通过限制有害于牙齿的细菌的作用和牙菌斑的发展，多元醇防止了牙釉质去矿化。这些是允许它们傲然赢得牙齿协会国际益齿(Toothfriendly International)的标识语的所有特性。因此如果基于多元醇的产品不含有时由其他成分提供的生龋齿的或侵蚀的潜能，则它们还符合展现这一标识语所要求的标准。
[0052] 在本发明中，术语“非生龋”旨在意指包括多元醇的组合物并且在它们被食用时不引起龋齿。
[0054] 事实上，非生龋效应是由于口腔中存在大量众多种细菌、特别是生龋细菌(具体地，突变体链球菌)所致，其定殖牙菌斑(或牙膜)并且代谢并发酵食物中的糖，从而导致产生酸，特别是乳酸。这后者使牙齿周围的pH降低至低于5.7的决定性pH，这具有溶解牙釉质的羟基磷灰石并在其中产生空腔的作用。然后，由于高酸度引起牙釉质的去矿化(溶解)，导致牙齿变弱。然后龋齿进展到牙齿内部并到达牙髓，引起疼痛。
[0056] 多元醇被广泛地用于替换糖，并且具体地是在糖果中，这归因于它们的低卡路里，但尤其归因于非生龋性质。最近，由于多元醇的降血糖和降胰岛素的性质，已经广泛承认了它们对健康的有益作用。因此在心血管疾病或糖尿病的背景下，而且还在肥胖症关联疾病的背景下，多元醇潜在地具有有益作用。
[0057] 因此很久已经知道，多元醇(特别是在糖果中)的消耗由于不促进牙釉质去矿化，并不引起龋齿。
[0058] 如今本申请人公司在其主张方面更进一步。确实，它的众多研究已经使得有可能证明，除了它并不导致引起龋蛀形成的釉质去矿化的事实，包括多元醇并且更具体地是麦芽糖醇或木糖醇的组合物的使用还使得当釉质受到损坏时，能够造成釉质再矿化。
[0059] 关于包括麦芽糖醇的组合物的使用，这些结果全部越发令人惊讶。
[0060] 在本发明中，使用QLFTM(定量激光诱导荧光)定量方法来测量釉质再矿化，该方法将包含龋齿的组织的荧光损耗量化(与健康牙组织的自然荧光相比)，并且因此相反地，该方法使得有可能与由于去矿化展现较少荧光的它们的初始状态相比，将再矿化的牙组织的荧光增加进行量化。
[0061] 将在以下展开这一分析方法的更详细原理。
[0062] 因此，本发明使得有可能获得用根据QLFTM方法的测量值获得的荧光水平方面的增加。因此，这一增加反映了釉质的再矿化并且更具体地，反映了对“初级”龋齿也称为初始龋损伤的积极作用。
[0063] 根据本发明，所述组合物特征在于按以下比例在人类或动物中给予它：从0.05至3g/kg/天、优先地从0.1至2.5g/kg/天、甚至更优先地从0.2至2g/kg/天。优选地，根据本发明的所述组合物特征在于它适合于按以下比例在人类或动物中给予：从0.05至3g/kg/天、优先地从0.1至2.5g/kg/天、甚至更优先地从0.2至2g/kg/天，优先地持续3个月并且甚至更优先地持续6个月。根据本发明，包含多元醇(优选地选自麦芽糖醇和木糖醇)的组合物是处于无糖的糖果的形式。
[0064] 在本发明中，术语“糖果”(同义词：果饵、甜食、甜品、等)指示具有甜味的任何有味的食物产品，它的一致性可以是硬的或软的，它可以包被有巧克力，它可以通过在口腔中吸吮和/或咀嚼来进食，并且它不包含糖。
[0065] 根据一个优先模式，本发明的糖果是以下所有糖果：硬的熬煮的糖(更通常称为硬糖)、糖衣药丸、甜果冻、胶质、焦糖、太妃糖和软糖、口香糖、泡泡糖、耐嚼的糊、片剂或糖锭型。
[0066] 根据另一个优先模式，本发明的糖果可以是充气的糖果，例如棉花软糖。
[0067] 根据本发明的一个变体，本发明的糖果可以是膜包衣的。膜包衣由成膜液体组合物的施用组成，该组合物在干燥后变成保护膜。这种膜包衣例如用于保护包含在糖果中的活性成分，以保护糖果本身抵抗受潮、碰撞、易碎性，并且还赋予糖果有吸引力的视觉特性：光泽、均匀的颜色、平滑的表面，等。
[0068] 根据本发明的一个甚至更优选模式，包含多元醇(优选地选自麦芽糖醇和木糖醇)的组合物是处于无糖的口香糖的形式。
[0069] 在本发明中，术语“口香糖”无差别地用于指示口香糖和泡泡糖，此外，这两种类型之间的差异是相当模糊的。习惯上说，口香糖被咀嚼，而泡泡糖打算用于吹泡泡，并且因此常规上由年轻消费者食用最多。
[0070] 大多数口香糖(不论其是否含糖，并且是否包糖衣)基本上包含一种水不溶性胶基、以液体和/或粉状形式提供的水溶性甜味剂、和调味料。其通常包含其他成份，例如染料、乳化剂、增塑剂、强力甜味剂、水等。
[0071] 无糖口香糖或泡泡糖中心(也称为片)的制造需要混合胶基与用作填充甜味剂的多元醇。通常，胶基占该中心的介于25％与35％之间，且多元醇占介于65％与80％之间，其余部分可能由调味料和/或强力甜味剂(阿斯巴甜(aspartame)或乙酰舒泛-K(acesulfame-K)型)组成。
[0072] 值得称道的是，本申请人公司证明，包括至少一种多元醇的组合物允许牙釉质的再矿化并且因此根治了“初始”龋损伤。
[0073] 根据本发明的一个甚至更优先的模式，所述糖果是基于多元醇的不含糖的口香糖，它可以是或可以不是借助在现有技术中已知并且描述的方法之一来包糖衣和/或膜包被的。
[0074] 不受一种具体机制的限制，根据本发明的口香糖的消耗能够通过预防牙菌斑的形成(除其他之外)促进维持良好的牙齿卫生，牙菌斑对许多口腔和牙齿的感染或疾病负有责任。所述口香糖的咀嚼促进了唾液防御机制的活化，由此防止在牙齿表面上的细菌生长。当多元醇包括在被吸吮或咀嚼的糖果中时也发现了这种有益的效果。再一次地，促进了唾液的产生，由此使得有可能显著地减少细菌在牙齿上的生长。
[0075] 根据本发明的另一个优先模式，每人每天消耗的糖果的量是在0.5g和50克之间。根据一个甚至更优先的模式，每天消耗的量是在2g与30克之间。
[0076] 在其中该糖果是口香糖或一种耐嚼的糊的具体情况下，每天消耗的糖果的量是少于25克并且优选约17克。
[0077] 可以在任何判断为适当的时刻消耗本发明的组合物，并且持续希望的时段。
[0078] 根据一个优先模式，在每次摄取液体和/或食物后，例如在餐后，细菌攻击的时刻以及牙菌斑形成的时刻是最频繁的时候，消耗该组合物。
[0079] 根据本发明的一个优先模式，该组合物每天至少消耗三次，并且优选每天至少四次。
[0080] 根据另一个优先模式，当被消耗时，该组合物在口腔中保持存在至少2分钟，优选持续至少3分钟并且甚至更优选持续至少5分钟。
[0081] 根据本发明的一个甚至更优先的模式，可以加入调味剂例如薄荷以及水果调味剂从而促进更多的唾液分泌，并且因此加强保护作用。其他调味剂例如像薄荷醇、桉油精、麝香草酚、水杨酸甲酯、甘草和桂皮醛由于它们固有的抗细菌特性可以加强破坏口腔中不希望的微生物的作用。
[0082] 根据本发明的另一个优先模式，可以向糖果中加入活性成分。在本发明中，术语“活性成分”旨在意指具有已经证明的药理效应的并且还在临床上证明具有治疗益处的任何活性分子。
[0083] 出于本发明的目的，术语“有效量”旨在意指以下多元醇的剂量：约从0.05至3g/kg/天、优先地从0.1至2.5g/kg/天、甚至更优先地从0.2至2g/kg/天。
[0084] 有利地，根据本发明的药用组合物还包括活性成分。
[0085] 本发明还针对治疗去矿化的方法，包括给予患有牙齿龋损伤的受试者一个药学有效量的多元醇的一个步骤，该多元醇优选地选自麦芽糖醇和木糖醇，更优先地是麦芽糖醇，所述多元醇是单独给予的或作为与至少一种另外的活性成分的混合物给予的，以用于治疗去矿化并且促进牙釉质的再矿化。
[0086] 本发明还涉及用于治疗去矿化的方法，该方法在于进行每日摄取3次和5次之间，每次摄取两个糖果，每个糖果包含0.5和1g之间的多元醇，该多元醇优选地选自麦芽糖醇和木糖醇，更优先地是麦芽糖醇。
[0087] 根据一个优先模式，本发明涉及用于治疗去矿化的方法，该方法在于进行每日摄取3次和5次之间，每次摄取两个口香糖，每个口香糖包含0.5和1g之间的多元醇，该多元醇优选地选自麦芽糖醇和木糖醇，更优先地是麦芽糖醇。
[0088] 根据本发明的另一个优先模式，本发明涉及用于治疗去矿化的方法，该方法在于进行每日摄取5次，每次摄取两个口香糖，每个口香糖包含0.5和1g之间的多元醇，该多元醇优选地选自麦芽糖醇和木糖醇，更优先地是麦芽糖醇。
[0089] 在应用六个月后，根据本发明所述的治疗方法使得有可能明显地再矿化釉质中的初级龋齿。对于仅咀嚼胶基的受试者，未观察到这一再矿化，由此清楚地证明了多元醇、并且更具体地麦芽糖醇对这一釉质再矿化的作用。
[0090] 这一6个月的研究完美地证明了在已经用所述方法治疗的受试者中，在牙釉质的再矿化方面，麦芽糖醇的每日消耗具有显著的有益效果。这一再矿化不仅由于唾液分泌因素，因为消耗仅包含胶基的口香糖的组并未示出积极的再矿化效果，即使咀嚼促进了唾液分泌现象。
[0091] 根据一个优先模式，活性成分可以是氟化物或任何氟化物衍生的化合物。
[0092] 根据本发明的另一个方面，主题是有效量的多元醇，并且更具体地麦芽糖醇和/或木糖醇，优选麦芽糖醇，用于制备旨在用于治疗人类或动物中的牙釉质去矿化的药物的用途。
[0093] 从以下实例将更清楚地理解本发明，所述实例旨在是说明性而非限制性的。
[0094] 实例：包含多元醇的组合物对牙釉质的再矿化作用的研究
[0095] 诊断方法：
[0096] QLFTM(定量光导荧光)方法是用于在体内和体外定量评价牙齿龋损伤的牙科诊断工具。
[0097] 该装置配备有照相机并且连接至计算机(使用特异性针对QLFTM的程序)。发射蓝光(氙灯+滤光片)的探头越过测试的牙齿，测试的牙齿将此光以荧光的形式重发送。同时，口腔内的照相机使得能够拍照，该照片出现在屏幕上：它示出了测试的牙齿的健康组织和龋损伤之间的差示荧光。然后使用QLFTM的软件加工这一照片或瞬时图像，该软件然后重建表示龋损伤的重构图像。
[0098] 用这一方法，实时荧光图像进入计算机并且储存在图像数据库中。图像的定量分析允许使用者量化参数，例如矿物的损耗、损伤深度、损伤尺寸、存在于牙齿上的斑点的尺寸和不同损伤的严重性，具有大的精度和可重复性。QLFTM方法是基于牙齿的自发荧光。当牙齿被高强度蓝光照射时，它们将开始以光谱的绿色部分发光。牙齿材料的荧光的强度直接涉及釉质的矿物含量。
[0099] 因为QLFTM方法使用荧光来揭示龋齿，所以去矿化的釉质和健康釉质之间的对比是增加的。因此，通过QLFTM方法获得的图像中的镜面反射的缺失有助于通过数字图像加工系统计算损伤的尺寸和严重性。
[0100] 使用由不同的适当对照组(口香糖和麦芽糖醇、口香糖和木糖醇、不具有多元醇的口香糖和无口香糖)组成的研究模型和QLFTM方法，评价由本申请人在商标SweetPearlTM下销售的包含麦芽糖醇的无糖口香糖对龋齿的功效。
[0101] 材料和方法：
[0102] -选择的群体
[0103] 将处于良好健康状态的从8至13岁的儿童纳入该研究中。由学校老师通知他们的父母关于该研究的情况并且签署了知情同意书。选择展现出早期龋损伤的儿童。
[0104] 更确切地说，检查了来自12所不同小学的、从8至13岁的1228名小学生，并且留下展现出选择标准的482名小学生用于该研究。总计420名小学生完成了六个月的研究。
[0105] -研究设计
[0106] 这一研究是在学校里进行的双盲的(受试者、护理员和检查员)、多中心的、平行的、随机的临床研究。
[0107] -检查
[0108] 使用Silness方法和洛(Loe)指数，评价牙菌斑。使用数字摄影装置拍摄数字图像，并且分开地使用QLFTM装置来拍摄QLFTM方法的那些。在这一检查之前，从牙齿表面去除所有牙菌斑。由合格人员(牙医/卫生师)监督所有程序。使用QLFTM方法来监测釉质损伤的去矿化和再矿化的演进。在就诊期间，拍摄六颗(或更少)上颌前牙的荧光图像。在每次就诊时拍摄每颗牙齿的图像，以确保拍摄了所有前牙。由有经验的人员分析使用QLFTM装置拍摄的所有图像，以便使用专用软件(QLF2.00，Inspektor公司，荷兰)确定每颗牙齿的“矿物条件”。QLFTM方法使得有可能控制三个不同的参数：ΔF、损伤面积和ΔQ。ΔF是健康釉质和鉴定的损伤的比较之间的荧光损失百分率。针对ΔF的检测阈值是5％，这意味着低于这一阈值的荧光损失被认为是背景噪声并且因此是不显著的。借助由分析软件考虑为表示去矿化的釉质的像素(即具有至少5％的荧光损失的那些)计算损伤面积。ΔQ是ΔF乘以损伤面积的结果，并且表示这一损伤的体积。这一研究的主要结果是在三个月、六个月和九个月的产品的使用后，在5％的检测阈值处，ΔQ的改变。
[0109] 在开始时以及在3个月和6个月后，拍摄上颌前牙的荧光图像。
[0110] -测试产品和消耗
[0111] 由本申请人公司根据本领域技术人员已知的常规口香糖生产方案来生产用于这一研究的所有口香糖。它们不是市场上可得的产品。
[0112] 如以下指示形成三个治疗组和一个对照安慰剂组：
[0113] 1“. 麦芽糖醇”组(每天咀嚼5次包含高达60％的麦芽糖醇的口香糖，每次2个口香糖，对应于每天每名儿童总计10个口香糖)。
[0114] 2“.木糖醇”组(每天咀嚼5次包含高达60％的木糖醇的口香糖，每次2个口香糖，对应于每天每名儿童总计10个口香糖)。
[0115] 3“. 胶基”组(每天咀嚼5次口香糖，每次1个口香糖，对应于每天每名儿童总计5个口香糖)。
[0116] 4.“无口香糖”组(或对照)。
[0117] 然后受试者在一天中严格限定的时刻，负责每天咀嚼口香糖(或不进行)五次：早餐后、午餐前2小时、午餐后、晚餐前3小时和晚餐后，并且每次咀嚼十分钟。
[0118] -统计方法
[0119] 使用来自计算机软件公司(SPSS Inc公司，芝加哥，伊利诺伊州，美国)的SPSS软件，版本17.0，来处理所有数据。在使用卡方检验进行评价之前，将Silness指数和洛(Loe)指数标注并且分类。细菌计数的数据、唾液pH测量数据和QLFTM与Nyvad参数经历方差分析或学生t检验。P值低于0.05时认为有统计学显著性。
[0120] 结果
[0121] -QLFTM分析方法
[0122] 中途贯穿该研究(在3个月的测试后)和在研究结束时(在6个月的测试后)，使用QLFTM方法的分析结果呈现在表1中。
[0123] 表1：QLFTM分析的结果
[0124]
[0125]
[0126] 图1：QLFTM的结果(ΔF)–在开始时、和在3与6个月的测试后的结果的平均ΔF(表示损伤体积％)，具有在95％的置信区间
[0127]
[0128] 图2：QLFTM的结果(ΔQ)–在开始时、和在3与6个月的测试后的结果的平均ΔQ(表示按mm2计，损伤的体积％)，具有在95％的置信区间。
[0129]
[0130] 单因素AVONA分析示出在基态水平(研究开始时)，对于3个测量的参数(损伤的面积、ΔF、ΔQ)，四个组之间不存在差异。
[0131] 在3个月的实验后，针对麦芽糖醇组和针对木糖醇组的ΔF参数与胶基组中的和无口香糖的对照组中的ΔF参数显著不同(P<0.01)。然而，在麦芽糖醇组和木糖醇组之间，或在胶基组和无口香糖的对照组之间未观察到显著差异。
[0132] 在6个月的实验后，与两个对照组(胶基组和无口香糖组，p<0.01)相比，针对两个治疗组(麦芽糖醇组和木糖醇组)的ΔF和ΔQ参数之间存在显著的差异。
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