玻璃体注射类固醇生物利用度的优化
阅读：946发布：2020-05-13
专利汇可以提供玻璃体注射类固醇生物利用度的优化专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种药物组合物和制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含一种或多种 治疗 有效量的能够调节盐皮质 激素 受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述方法包括使所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。受体调节剂优选自曲安奈德，11-脱 氧 可的松，氟氢可的松， 醋酸 去氧皮质 酮 ，去氧皮质酮， 醛 固酮，皮质醇，可的松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，地塞米松，倍他米松，曲安西龙，倍氯米松，氟氢可的松，或者其具有治疗活性的类似物、衍 生物 、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。所述改善的理化性质包括 溶解度 ，孔隙度，电动电位(zeta电位)，絮凝和粒径。，下面是玻璃体注射类固醇生物利用度的优化专利的具体信息内容。
1.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述方法包括使所述组合物制剂包含一个或多个改善的理化性质。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物和至少一种溶剂，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。
3.一种根据权利要求1所述的方法制备的药物组合物。
4.一种用于治疗眼部疾病或状况或者其倾向用途的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，其中所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。
5.一种在需要其的对象中治疗眼部疾病或状况或其倾向的方法，所述方法包括向眼部应用治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质，从而治疗所述眼部疾病或状况或其倾向。
6.一种组合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗眼部疾病或状况的药物中的用途，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。
7.一种包含权利要求2所述的组合物的注射器。
8.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一个或多个改善的理化性质是下述中的一个或多个：溶解度；孔隙度；电动电位(zeta电位)；絮凝和粒径。
9.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种化合物被研磨以便分级和/或控制粒径。
10.根据权利要求9所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述研磨包含湿法研磨。
11.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述溶解度是通过在所述组合物中包含溶解度伴侣增加的。
12.根据权利要求11所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述溶解度伴侣包括环糊精。
13.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一个或多个改善的理化性质通过下述步骤实现：将所述化合物颗粒湿法筛分至D(V,0.9)小于20μM；单独冷冻干燥所述一种或多种化合物；向所述一种或多种化合物粉末中加入所有赋形剂的溶液；分装至药瓶中并冷冻干燥；γ射线灭菌；和在BSS中复溶。
14.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物是一种或多种皮质激素或其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐、前药、代谢物或偶联物。
15.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种化合物包括一种或多种盐皮质激素。
16.根据权利要求15所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种盐皮质激素包括下述中的一种或多种：曲安奈德(TA)；11-脱氧可的松(11-DC)；氟氢可的松(FA)；
醋酸去氧皮质酮(DA)；去氧皮质酮(DS)；或醛固酮；或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
17.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种化合物包括一种或多种糖皮质激素。
18.根据权利要求17所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种糖皮质激素包括下述中的一种或多种：皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、醛固酮，或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
19.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种化合物包括曲安奈德或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
20.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种化合物包括醋酸氟氢可的松或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
21.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种化合物包括曲安奈德和醋酸氟氢可的松或者其中任意一种的具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
22.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述眼部疾病和/或状况包括渗出性眼部疾病和/或状况。
23.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述眼部疾病和/或状况包括眼底渗出性眼部疾病和/或状况。
24.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述眼部疾病和/或状况包括眼前部渗出性眼部疾病和/或状况。
25.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述眼部疾病和/状况是黄斑变性包括年龄相关的黄斑变性和湿性年龄相关的黄斑变性。
26.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述眼部疾病和/或状况是糖尿病性黄斑水肿(DME)、黄斑囊样水肿(CMO)；黄斑病变；和/或眼部肿瘤。
27.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述眼部肿瘤包括视网膜母细胞瘤和/或黑色素瘤。
28.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述眼部疾病和/或状况是糖尿病眼部疾病和/或状况。
29.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述眼部疾病和/或状况包括结膜炎包括非感染性结膜炎、前葡萄膜炎和眼部过敏。
30.根据前述任意一项权利要求所述的方法、组合物、用途或注射器，还包含一种或多种药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂。
31.根据权利要求30所述的方法、组合物、用途或注射器，其中所述一种或多种药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂包括一种或多种润湿剂和/或粘度调节剂。
玻璃体注射类固醇生物利用度的优化
技术领域
[0001] 本申请所述的本发明通常涉及一种药物组合物和用于制备用于治疗眼部疾病包括糖尿病眼部疾病和眼部肿瘤的药物组合物的方法。特别地，本发明涉及一种制备此类药物组合物的方法和药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，其中所述组合物包含改善的理化性质，但是本发明的范围不必局限于此。
背景技术
[0002] 曲安奈德(TA)是一种适用于对局部使用皮质激素无应答的多种糖尿病性和新生血管性视网膜病变和炎症状况的合成皮质激素。曲安奈德已用于多种眼底状况的单用疗法和联用疗法并且还用于玻璃体切除术期间的视力恢复。曲安奈德被广泛用于治疗糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎以及与年龄相关的黄斑变性有关的脉络膜新生血管形成。
[0003] 糖尿病性黄斑水肿(DME)是导致糖尿病性视网膜病变视力丧失的主要原因。玻璃体内注射曲安奈德已成功用于改善视力同时显著减轻DME并且还成功用于降低黄斑中心厚度。尽管此类用途在美国被认为是标签外的(尚未被临床试验认可的)，但是很多视网膜专家主张将玻璃体内注射曲安奈德作为复发性DME的主要疗法。
[0004] 一种已提出的作用机制是TA增加紧密连接蛋白的水平从而减少血管渗漏以及其通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)具有血管生成抑制作用。尽管具有巨大潜力，但是玻璃体内注射曲安奈德具有包括白内障形成和青光眼在内的相当大的风险。
[0005] 仍需要一种替代疗法。
发明内容
[0007] 在一个宽泛的形式，本发明涉及一种制备药物组合物的方法和用于治疗眼部疾病或状况或者其倾向的药物组合物，所述药物组合物包含一个或多个改善的理化性质。
[0008] 在第一个方面，本发明广泛地涉及一种用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述方法包括的所述组合物制剂包含一个或多个改善的理化性质。
[0009] 在第二个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物和至少一种溶剂，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。
[0010] 在第三个方面，本发明提供了一种根据第一个方面的方法制备的药物组合物。
[0011] 在第四个方面，本发明提供了一种用于治疗眼部疾病或状况或者其倾向用途的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，其中所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。
[0012] 在第五个方面，本发明提供了一种在需要其的对象中治疗眼部疾病或状况或者其倾向的方法，所述方法包括向眼部施用治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质，从而治疗眼部疾病或状况或者其倾向。
[0013] 在第六个方面，本发明提供了一种组合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗眼部疾病或状况的药物中的用途，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物，所述组合物包含一个或多个改善的理化性质。
[0014] 在第七个方面，本发明提供了一种注射器，所述注射器包含第二个方面的组合物。
[0015] 在任意一个上述方面的一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质是下述中的一个或多个：溶解度；孔隙度；电动电位(zeta电位)；絮凝和粒度。
[0016] 在任意一个上述方面的另一个实施方式中，所述一种或多种化合物可以被研磨以便分级和/或控制粒径。所述颗粒可以是湿法研磨的。所述湿法研磨可以包含均质。所述均质可以包含在润湿剂中混悬。所述润湿剂可以包含聚山梨醇酯。
[0017] 所述粒径可以包含晶体尺寸。
[0018] 在任意一个上述方面的又一个实施方式中，可以将所述一种或多种化合物溶解或重溶于溶剂中以调节孔径尺寸。所述溶剂可以包括丙酮。
[0019] 孔隙率可以包括平均孔径尺寸和/或总孔面积。
[0020] 在任意一个上述方面的一个实施方式中，所述一种或多种化合物可选的被微粉化。在一个特定的实施方式中，所述化合物是未微粉化的。
[0021] 在任意一个上述方面的另一个实施方式中，可以通过在所述组合物中包含溶解度伴侣增加溶解度。所述溶解度伴侣可以包括能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的第二种化合物。
[0022] 所述第二种化合物可以包括相同类型的化合物。
[0023] 在任意一个上述方面的又一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可能是可混溶剂导致的。所述可混溶剂可以包括溶剂或溶质。
[0024] 在任意一个上述方面的一个实施方式中，可以通过加入环糊精改善所述溶解度。所述环糊精可以包括羟丙基β-环糊精(HP-βCD)。
[0025] 在任意一个上述方面的又一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可能是pH导致的。
[0026] 在任意一个上述方面的另一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可能是分馏导致的。
[0027] 在任意一个上述方面的又一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可以包括改善的离子强度、改善的依数性、改善的表面化学和/或改善的分子间作用力中的一个或多个。
[0028] 在任意一个上述方面的又一个实施方式中，所述一个或多个改善的理化性质可以包括改变的驻留时间和/或生物利用度。
[0029] 任意一个上述方面的改变的驻留时间可以包括增加的或减少的驻留时间。在一个特定的实施方式中，所述改变的驻留时间包括增加的驻留时间。
[0030] 在任意一个上述方面的一个特定的实施方式中，所述改变的生物利用度可以包括增加的生物利用度。
[0031] 在任意一个上述方面的一个实施方式中，所述一种或多种化合物可以包括前药。
[0032] 根据上述方面中的任意一个，所述一个或多个改善的理化性质通过下述步骤实现：将所述化合物颗粒湿法筛分至D(V,0.9)小于20μM；单独冷冻干燥所述一种或多种化合物；向所述一种或多种化合物粉末中加入所有赋形剂的溶液；分装至药瓶中并冷冻干燥；γ射线灭菌；和在BSS中复溶。
[0033] 根据上述方面中的任意一个，所述一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物可以是一种或多种皮质激素或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐、前药、代谢物或偶联物。
[0034] 根据上述方面中的任意一个，所述一种或多种化合物可以包括一种或多种盐皮质激素。
[0035] 所述一种或多种盐皮质激素可以包括下述种的一种或多种：曲安奈德(TA)；11-脱氧可的松(11-DC)；氟氢可的松(FA)；醋酸去氧皮质酮(DA)；去氧皮质酮(DS)；或醛固酮；或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0036] 根据上述方面中的任意一个，所述一种或多种化合物可以包括一种或多种糖皮质激素。
[0037] 所述一种或多种糖皮质激素可以包括下述种的一种或多种：皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、醛固酮，或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0038] 所述一种或多种化合物可以包括一种或多种双重作用化合物，其中每种双重作用化合物能够同时调节盐皮质激素受体和糖皮质激素受体二者的活性。
[0039] 所述双重作用化合物可以包括下述中的一种或多种：皮质醇；可的松；泼尼松；泼尼松龙；甲泼尼龙；醋酸氟氢可的松；醋酸去氧皮质酮；醛固酮或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0040] 在任意上述方面的一个特定的实施方式种，所述一种或多种化合物包含曲安奈德或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0041] 在任意上述方面的另一个特定实施方式种，所述一种或多种化合物包括醋酸氟氢可的松或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0042] 在任意上述方面的另一个特定实施方式种，所述一种或多种化合物包括曲安奈德和醋酸氟氢可的松或者其中任意一种的具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0043] 根据上述方面中的任意一个，所述眼部疾病和/或状况可以是渗出性眼部疾病和/或状况。
[0044] 根据上述方面中的任意一个，所述眼部疾病和/或状况可以是眼底渗出性眼部疾病和/或状况。
[0045] 根据上述方面中的任意一个，所述眼部疾病和/或状况可以是眼前部渗出性眼部疾病和/或状况。
[0046] 根据上述方面中的任意一个，所述眼部疾病和/或状况可以是黄斑变性包括年龄相关的黄斑变性和湿性年龄相关的黄斑变性。
[0047] 根据上述方面中的任意一个，所述眼部疾病和/或状况可以是糖尿病性黄斑水肿(DME)、黄斑囊样水肿(CMO)；黄斑病变；和/或眼部肿瘤。
[0048] 所述眼部肿瘤可以包括视网膜母细胞瘤和/或黑色素瘤。
[0049] 根据上述方面中的任意一个，所述眼部疾病和/或状况可以是糖尿病性眼部疾病和/或状况。
[0050] 其他眼部疾病和/或状况包括(非感染性)结膜炎、前部葡萄膜炎和眼部过敏。
[0051] 根据任意上述方面本发明还可以包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0052] 所述一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂可以包括一种或多种表面活性剂或润湿剂。所述表面活性剂或润湿剂可以包括聚山梨醇酯。所述聚山梨醇酯可以包括吐温20和吐温80中的一种或多种。
[0053] 所述一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂可以包括润湿剂和粘度调节剂中的一种或多种。所述润湿剂可以包括聚山梨醇酯。所述粘度调节剂可以包括羧甲基纤维素(CMC)。所述聚山梨醇酯润湿剂可以包括吐温80或吐温20。在一个特定的实施方式中，所述聚山梨醇酯润湿剂包括吐温80。
[0054] 所述一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂可以包括羧甲基纤维素钠；聚山梨醇酯80；氯化钠；平衡盐溶液；pH调节组合物；和/或注射用水。所述BSS可以包含氯化钾；氯化钙(无水)；氯化镁(六水合)；醋酸钠(三水合)；柠檬酸钠(无水)；盐酸和/或氢氧化钠。所述pH调节组合物可以包含盐酸和/或氢氧化钠。
[0055] 根据上述方面中的任意一个，本发明的组合物可以包括持续释放组合物。
[0056] 在任意一个上述方面的一个特定的实施方式中，所述化合物和组合物可以是无菌的。
[0057] 在任意一个上述方面的另一个特定的实施方式中，本发明组合物是不含防腐剂的。
[0058] 如在本申请中所使用的，除非上下文另有要求，术语“包括(comprise)”和该术语的变体，如“comprising”、“comprises”和“comprised”，并非旨在排除其他添加剂、组分、整体或步骤。附图说明
[0059] 为了使本发明能够易于理解并且付诸实践，现提供附图以供参考，其中同样的附图编号表示同样的特征，并且其中：
[0060] 图1：在加入羟丙基β-环糊精的生理盐水中MR化合物和TA的溶解度增加(数据以平均值±sd表示，n＝3)。上图：FLU和TA；下图：11-DC；DCS和DCSA。
[0061] 图2：当在37℃下贮存72小时，药物溶解度在吐温80水溶液中随时间变化情况(在各时间点，数据以平均值±sd表示，n＝3)。
[0062] 图3：高压和γ射线灭菌过程对在水溶液中的药物稳定性的影响(数据以平均值±sd表示，n＝3)。
[0064] 图5：暴露于25kGyγ射线后干粉形式的MR化合物和TA的稳定性。
[0065] 图6：到货时MR粉末的SEM图像。所有图像均以相似标度表示，其间的总体差异高亮显示。
[0066] 图7：11-DC、DCS和DCSA随均化时间延长的粒径减小情况(以D(v,0.5)和D(v,0.9)表示分布)。
具体实施方式
[0067] 本发明涉及一种用于治疗眼部疾病的药物组合物及所述药物组合物的制备方法，所述眼部疾病包括糖尿病性眼部疾病和眼部肿瘤。
[0068] 本发明至少部分地基于一个意想不到的发现，可以制备能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物以使其包含一个或多个改善的理化性质。这种改善的理化性质可能有利地改善所需的治疗过程，例如减少所需的眼内注射次数或者延长眼内注射之间的时间和/或增加注射的容易程度。
[0069] 特别地，本发明涉及一种制备此类药物组合物的方法和包含一种或都中盐皮质激素的药物组合物，其中所述组合物包含改善的理化性质，但是本发明的范围并不局限于此。
[0070] 在一个宽泛的方面，本发明至少部分地基于一个令人吃惊的发现，对常规制备方法进行修订和/或改变可以产生改善的理化性质。这具有显著的优势，因为其可以导致患者的依从性增加和改善眼部健康结果。
[0071] 如在本申请中所使用的，术语“眼部状况”包括任意眼部状况如早期或亚临床阶段的眼部疾病。
[0072] 如在本申请中所使用的，术语“眼部疾病”包括任意眼部疾病如黄斑变性、黄斑病变包括年龄相关的黄斑病变(ARM)、年龄相关的黄斑变性(AMD)包括干性(地图状萎缩)和湿性(脉络膜新生血管生成(CNV))、渗出性眼部疾病或状况、视网膜色素上皮脱落(PED)、年龄相关的黄斑变性形式、糖尿病性眼部疾病或状况包括糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿(DME)、角膜新生血管生成、睫状体炎、希佩尔-林德尔病、早产儿视网膜病变(也称为晶状体后纤维增生)、翼状胬肉、组织胞浆菌病、虹膜新生血管生成、青光眼、青光眼相关新生血管生成、Purtcher视网膜病变、高眼压症、黄斑水肿、科茨病、葡萄膜炎包括前葡萄膜炎、干燥综合征、与增加的胞外胞内脂质贮存/累积相关的遗传性疾病、青少年黄斑变性、眼部过敏和眼部肿瘤。所述眼部肿瘤可以包括视网膜母细胞瘤和/或黑色素瘤。
[0073] 所述眼部疾病或状况可以包括眼后部疾病或状况，包括渗出性的眼后部渗出性疾病或状况。所述眼后部疾病或状况可以包括涉及眼后区域中的视网膜、黄斑和/或中央凹的眼部疾病或状况。眼后部疾病的示例包括黄斑水肿，如由各种病因如糖尿病引起的临床黄斑水肿或血管造影性黄斑囊性水肿、由对视网膜进行激光治疗引起的渗出性黄斑变性和黄斑水肿，视网膜缺血和脉络膜新生血管生成，视网膜病，炎性疾病，与肿瘤如视网膜母细胞瘤或假性胶质瘤相关的葡萄膜炎，玻璃体切割术后的新生血管生成，血管疾病和视神经的新生血管生成。所述视网膜疾病可以是糖尿病性视网膜病变、糖尿病性视网膜水肿、视网膜脱落、由视网膜下新生血管生成导致的老年性黄斑变性和近视性视网膜病变中的一种或多种。所述血管疾病可以是视网膜缺血、脉络膜血管功能不全、脉络膜血栓形成和由颈动脉缺血导致的新生血管性视网膜病变中的一种或多种。
[0074] 所述眼部疾病或状况还可以包括眼前部的疾病或状况，其主要涉及在眼前部的组织，如角膜、虹膜、睫状体和结膜，包括渗出性眼前部疾病或状况。所述眼前部疾病可以是下述中的一种或多种：角膜新生血管生成、具有渗出性或炎性成分的角膜疾病或混浊、弥漫性层状角膜炎、由于眼穿透或挫伤性眼损伤导致的新生血管生成、rubosis虹膜炎、Fuch异色性虹膜睫状体炎、慢性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、由手术如LASIK、LASEK、屈光性手术、IOL植入引起的炎症状况；不可逆的角膜水肿如白内障手术并发症、由损伤或创伤导致的水肿、炎症、感染和非感染性结膜炎、角膜结膜炎、虹膜睫状体炎、虹膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、感染性角膜炎、浅层点状角膜炎、圆锥形角膜、后部多形性营养不良、Fuch营养不良、无晶状体和人工晶状体大泡性角膜病、角膜水肿、巩膜病、眼部瘢痕性类天疱疮、睫状体扁平部炎、青光眼睫状体炎综合征、白塞氏病、伏格特-小柳-原田综合征、过敏反应、眼表疾病、结膜水肿、弓形体视网膜炎、眼窝炎性假瘤、结膜水肿、结膜静脉充血、眶周蜂窝组织炎、急性泪囊炎、非特异性血管病、结节病和巨细胞病毒感染。
[0075] 本发明的组合物可以对肿瘤中的水肿、肿胀和/或新生血管生成具有治疗作用。已知皮质激素可以减轻炎症并且有助于缓解化疗时的恶心。
[0076] 如在本申请中所使用的，皮质激素包括其具有治疗活性的类似物、衍生物、药学上可接受的盐、前药、代谢物或偶联物。
[0077] 如在本申请中所使用的，衍生物包括调节盐皮质激素受体或糖皮质激素受体活性的具有治疗活性或药物活性的化合物片段。
[0078] 类似物可以是结构类似物或功能类似物。
[0080] “防止”或“预防”，如在本申请中所使用的，指预防性或防范性措施。需要防止或预防的那些情形包括其眼部疾病或状况待阻止的那些情形，在一些实施方式中，包括可能易患或易于出现眼部疾病或状况的那些情形，例如具有眼部疾病或状况家族史的个体。
[0081] 在本申请中，如果眼部疾病或状况的发展被完全或部分阻止或减缓，则防止或预防是成功的。
[0082] 在本申请中针对对象的“治疗”指治疗性治疗。需要治疗的那些情形包括已经患有眼部疾病或状况的那些情形，以及其眼部疾病或状况的进展待阻止的那些情形。因而，所述对象可能已确诊患有眼部疾病或状况，或者可能患有在缺乏治疗的情况下可能进展的眼部疾病或状况。或者，所述对象可能是无症状的，但是其具有发展成眼部疾病或状况的风险因素，例如阳性的家族史。在本申请中，如果与施用前所述对象的状况相比，所述眼部疾病或状况缓解或治愈，或者所述眼部疾病或状况的进展包括其体征和症状和/或结构损伤停止或放缓，则治疗是成功的。成功治疗还包括完全或部分阻止所述眼部疾病或状况的发展。对于本申请的目的而言，延缓或减少所述眼部疾病或状况或者所述眼部疾病或状况的进展与阻滞、减轻或逆转所述眼部疾病或状况是相同的。
[0083] 表达“有效量”指单一剂量或作为一系列中的一部分的药剂或药物的量，其有效治疗或预防眼部疾病或状况或者其倾向。这个词包括有效达到与施用前的基线相比减轻一种或多种症状的量，此量通过例如视力或其他检测确定。该有效量是变化的，其取决于待治疗个体的健康和身体状况，待治疗个体的分类组、组合物的制剂、对医疗状况的评估以及其他相关因素。预计这个量将落入能够通过常规试验确定的相对较宽的范围。
[0084] 术语“对象”、“患者”或“个体”在本申请中互换使用，指对于其而言治疗或预防是所需要的，任意对象，特别是脊椎动物对象，甚至更特别地是哺乳动物对象。落入本发明范围的适宜的脊椎动物包括但不限于脊索动物亚门的任意成员包括人以及非人灵长类、啮齿类(例如小鼠、大鼠、豚鼠)、兔科(例如家兔、野兔)、牛科(例如牛)、绵羊科(例如绵羊)、山羊科(例如山羊)、猪科(例如猪)、马科(例如马)、犬科(例如犬)、猫科(例如猫)、鸟类(例如鸡、火鸡、鸭、鹅、伴侣鸟如金丝雀、虎皮鹦鹉等)、海洋哺乳动物(例如海豚、鲸)、爬行类(例如蛇、青蛙、蜥蜴等)和鱼类。在特定的实施方式中，所述“对象”、“患者”或“个体”是需要治疗或预防眼部疾病或状况的人，包括患有糖尿病性眼部疾病或状况或者眼部肿瘤的对象。在特定的实施方式中，所述“对象”、“患者”或“个体”指接受治疗的任意单独的人类对象，包括患者，其正在经受或已经受眼部疾病或状况或者其倾向的一种或多种体征、症状或其他指征，无论例如是何种原因导致的新诊断的或以前诊断并且现在正在经历复发或复旧，或者正处于眼部疾病或状况的风险之中的。旨在包括在“对象”、“患者”或“个体”中的是参与临床试验未显示出任何疾病的临床体征的任何对象，或者参与流行病学研究的对象，或者曾经作为对照的对象。所述“对象”、“患者”或“个体”可以是此前已接受过用于眼部疾病或状况的药物的治疗，或者没有接受过这样的治疗。
[0085] 根据本发明，所述一个或多个改善的理化性质是下述中的一个或多个：溶解度；孔隙度；电动电位(zeta电位)；絮凝和粒径。
[0086] 可以将所述一种或多种化合物溶解或重溶于溶剂中以调节孔径尺寸。所述溶剂可以包括丙酮。
[0087] 所述孔隙率可以包括平均孔径尺寸和/或总孔面积。
[0088] 所述一种或多种化合物被研磨以便分级和/或控制粒径。
[0089] 所述粒径可以包括晶体尺寸。
[0090] 所述化合物可选地被微粉化。在一个特定的实施方式中，所述化合物是未被微粉化的。
[0091] 所述颗粒可以是湿法研磨的。所述湿法研磨可以包括均质。所述均质可以包括在润湿剂中混悬。所述润湿剂可以包括聚山梨醇酯。
[0092] 可以利用包含溶解度伴侣的组合物增加溶解度。所述溶解度伴侣可以包括能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的第二种化合物。所述第二种化合物可以包括同类化合物，即当所述一种或多种化合物包括盐皮质激素时，所述溶解度伴侣可以包括不同的盐皮质激素。
[0093] 可以通过加入环糊精改善溶解度。所述环糊精可以包括羟丙基β-环糊精(HP-βCD)。
[0094] 所述改善的理化性质可能是可混溶剂导致的。所述可混溶剂可以包括溶剂或溶质。
[0095] 所述一个或多个改善的理化性质可能是pH或离子强度导致的。
[0096] 所述一个或多个改善的理化性质可能是分馏导致的。所述分馏可以是一轮或多轮过滤、浓缩和分离。所述过滤可以包括密理博过滤器。所述浓缩可以包括离心。所述分离可以包括梯度分离。
[0097] 所述一个或多个改善的理化性质可以包括改善的离子强度、改善的依数性、改善的表面化学和/或改善的分子间作用力中的一个或多个。
[0098] 所述一个或多个改善的理化性质可以包括改变的驻留时间。所述改变的驻留可以包括增加或减少的驻留时间。在一个特定的实施方式中，所述改变的驻留时间包括增加的驻留时间。
[0099] 所述一个或多个改善的理化性质可以包括改变的生物利用度。在一个特定的实施方式中，所述改变的生物利用度可以包括增加的生物利用度。
[0100] 在一个实施方式中，所述一种或多种能够调节盐皮质激素受体和/或糖皮质激素受体活性的化合物是一种或多种皮质激素或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0101] 所述一种或多种化合物可以包括一种或多种盐皮质激素。所述一种或多种盐皮质激素可以包括下述中的一种或多种：曲安奈德(TA)；11-脱氧可的松(11-DC)；氟氢可的松(FA)；醋酸去氧皮质酮(DA)；去氧皮质酮(DS)；或醛固酮；或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0102] 在另一个实施方式中，所述一种或多种化合物可以包括一种或多种糖皮质激素。所述一种或多种糖皮质激素可以包括下述中的一种或多种：皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、醛固酮，或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0103] 所述一种或多种化合物可以包括一种或多种双重作用化合物，其中每种双重作用化合物能够同时调节盐皮质激素受体和糖皮质激素受体二者的活性。所述双重作用化合物可以包括下述中的一种或多种：皮质醇；可的松；泼尼松；泼尼松龙；甲泼尼龙；醋酸氟氢可的松；醋酸去氧皮质酮；醛固酮或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0104] 在一个特定的实施方式中，所述一种或多种化合物包括曲安奈德或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0105] 在另一个特定的实施方式中，所述一种或多种化合物包括醋酸氟氢可的松或者其具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0106] 在任意上述方面的另一个特定的实施方式中，所述一种或多种化合物包括曲安奈德和醋酸氟氢可的松或者其中任意一种的具有治疗活性的类似物、衍生物、同源物、药学上可接受的盐或偶联物。
[0107] 下表1显示了一些示例性化合物及其检测得到的盐皮质激素和糖皮质激素效能。
[0108] 在一个实施方式中，本发明的组合物包括持续释放组合物。基于本申请的教导，本领域技术人员能够容易地选择和/或制备适宜的持续释放组合物。
[0110] 在另一个实施方式中，本发明的组合物是不含防腐剂的。
[0111] 在一个特定的实施方式中，本发明的组合物可以包含在注射器中。在一个实施方式中，所述注射器允许直接注射进入眼睛。
[0112] 发明人还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本申请所述的治疗剂和任选地药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0113] 在一个实施方式中，所述一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂包括表面活性剂。
[0114] 如在本申请中所使用的，术语“表面活性剂”指任意试剂，其优先吸附于两个不相混溶的相之间的界面，如水和有机聚合物溶液之间的界面、水/空气的界面或有机溶剂/空气的界面。表面活性剂通常具有亲水性部分和亲脂性部分；这样，在吸附至微粒后，其趋向于将同样地不吸引涂覆颗粒的部分呈现于外部环境，从而减少颗粒聚集。表面活性剂还促进治疗剂或诊断剂的吸收并且增加该药剂的生物利用度。
[0115] 所述表面活性剂可以包括聚山梨醇酯，如吐温20和吐温80中的一种或多种。
[0116] “药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”指可以安全地用于全身施用的固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。根据特定的施用途径，可以使用本领域公知的多种载体。这些载体可以选自下组：糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水和盐如无机酸盐包括盐酸盐、溴化物和硫酸盐、有机酸如乙酸、丙酸和丙二酸以及无热原水。
[0117] 所述一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂可以包括润湿剂和粘度调节剂中的一种或多种。所述润湿剂可以包括聚山梨醇酯。所述粘度调节剂可以包括羧甲基纤维素(CMC)。所述聚山梨醇酯润湿剂可以包括吐温80或吐温20。在一个特定的实施方式中，所述聚山梨醇酯润湿剂包括吐温80。
[0118] 关于药学上可接受载体、稀释剂和赋形剂的一个有用的参考是雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.N.J.USA,1991)，其通过引用并入本申请。
[0119] 可以使用任何安全的施用途径向患者提供本发明的组合物。例如，可以使用口服、直肠、胃肠外、舌下、经颊、静脉内、关节内、肌内、皮内、皮下、吸入、眼内、腹膜内、脑室内和透皮施用。
[0120] 剂型包括片剂、分散剂、混悬剂、注射剂、溶液剂、糖浆剂、锭剂、胶囊剂、栓剂、气雾剂、透皮贴片等。这些剂型还可以包括专门为这一目的设计的注射或植入的控释装置，或者经改良的以这种方式作用的其他形式的植入物。可以通过对其进行包覆影响治疗剂的控释，例如使用疏水性聚合物包括丙烯酸树脂、蜡、高级脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸以及某些纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素。此外，可以通过使用其他聚合物基质、脂质体和/或微球影响控释。
[0121] 适于口服或胃肠外施用的本发明的药物组合物可以以离散的单元形式存在，如胶囊、小袋或片剂，其均含有预定量的一种或多种本发明的治疗剂，粉剂或颗粒剂或者在水性液体、无水液体中的溶液或混悬剂、水包油乳剂或油包水乳剂。可以采用任意的药学方法制备此类组合物，但是所有的方法均包括将如上文所述的一种或多种药剂加入由一种或多种必需成分构成的载体中的步骤。在通常情况下，通过将本发明的药剂与液态载体或细碎的固态载体或者这两者均匀地和紧密地混合制备该组合物，然后，如有必要，将产品制成所要呈现的形状。
[0122] 可以以与剂型相适应的方式施用上述组合物，并且以这样的量是药学有效的。在本发明的背景下，向患者施用的剂量足以在适宜时间段内在患者中产生有益的应答。所施用的药剂的量可以取决于待治疗的对象包括其年龄、性别、体重和一般健康状况的因素，这将取决于医师的判断。
[0123] 因此本发明可以容易地理解并付诸实践，提供了下述非限制性示例。
[0124] 实施例
[0125] 水溶性和使用环糊精对药物溶解度的增加
[0126] 我们研究了羟丙基β-环糊精(HP-βCD)对MR化合物在生理盐水中溶解度的溶解度增加情况，其目的在于考察其在混悬剂中增加溶液中药物的量的潜在用途。
[0127] 图1显示了加入羟丙基β-环糊精使MR化合物和TA在生理盐水中的溶解度增加(数据以平均值±sd表示，n＝3)。清楚地显示，与在生理盐水中的溶解度相比，FLU(氟氢可的松)和TA(曲安奈德)的溶解度增加>30倍并且在这两种情况下均随着环糊精的浓度线性地增加。TA的绝对溶解度总体上是降低的。在水性混悬剂中，这将在给药时在溶液中提供更高比例的药物，但不会出现活性降低的问题。DCS(醋酸去氧皮质酮)的浓度增加接近线性关系，并且是在所有药物中可见的最大的，在溶液中HP-βCD为50mM时其浓度>8mg/mL。然而，11-DC(11-脱氧可的松)和DCSA(醋酸去氧皮质酮)的浓度在2mg/mL左右达坪。尽管其原因是不明确的，这两类化合物之间的差异是FLU和TA是微粉化的，而DCS、DCSA和11-DC未微粉化，并且48hr的混合时间可能不足以使得药物在生理盐水中达到完全饱和。这也被DCS是接近饱和的事实所支持，因为其溶解度是11-DC和DCSA的4-8倍。考虑到需要更长时间达到平衡，可以预期11-DC和DCSA的溶解度将超过6mg/mL，而事实上基于在较低环糊精浓度下曲线的斜率，DCS的溶解度可以达到超过20mg/mL。
[0128] 在所有情况下，羟丙基β-环糊精(HP-βCD)的使用应被认为是使得观察到这些水溶性较差药物的药理学作用的机会最大化。
[0129] 在生理盐水中的药物贮存稳定性
[0130] 为了更好地确保最终剂型的无菌，有人认为在火焰密封的玻璃安瓿中的最终灭菌方法是产生“Kenalog”式产品的首选方法，然而这将需要药物处于盐水环境中较长时间。因此，有人认为作为贮存在混悬液中的药物含量和/或降解产物可能问题的指示，在水溶液中药物的稳定性随时间的变化情况是一个重要特征。进行了一项加速稳定性试验，其中在生理盐水中制备了饱和的药物溶液(作为BSS的模型)并将样品在60℃下贮存长达14天。认为这反映了在室温/冷藏温度下至少2-3个月的可能的降解性质。将一式三份样品在第1、3、7和14天从烘箱中取出并且分析活性丧失后药物的含量，以及在谱图中峰的外观(针对这些研究使用专用的二极管阵列检测器和HPLC被用作为鉴定化合物的有力工具，所述化合物在240nm处可能不产生吸收并且因此在单一波长色谱图中将不作为“峰”出现)。
[0131] 各药物的药物浓度随时间变化图见图2。可以明显看出，11-DC在第一周是稳定的，在第二周略有下降，但是仍为样品中原始浓度的90％以上。氟氢可的松显示出显著的不稳定性，两周后降至仅为原始浓度的20％。剩余药物在检测时间段内基本上是稳定的。DCSA和TA的结果存在一些变异性，我们将其归因于与其他化合物相比其具有极低的水溶解度所致。特别地，氟氢可的松的不稳定性可以排除使用预包装水性混悬液作为适宜的剂型，至少对于氟氢可的松而言，由于可能产生较高水平的降解产物，需要寻求其他途径。
[0132] 在无菌条件下的药物稳定性(高压灭菌和γ射线照射)
[0133] 药物水溶液
[0134] 优选地，对于临床前研究而言，研究材料至少在很大程度上是无菌的。在缺乏完全无菌的生产设施的情况下，为了将混悬液灭菌有两种可以预见的可能方式——在“药瓶中”将最终的混悬液高压灭菌或γ射线灭菌。因此，为了初步检测在“湿”环境中药物对降解的抵抗，根据上述的贮存稳定性研究将药物制成饱和溶液并施加高压灭菌条件(121℃/30min)或γ射线照射(在室温下～25kGy)。
[0135] γ射线照射是在墨尔本的一家公司(Steritech；160South Gippsland Hwy,Dandenong Sth)进行的，并且提供的QC认证证书对所接受的γ射线照射剂量进行了验证。将样品长期暴露于25kGy射线照射，其导致药瓶严重变色，当使用耐γ射线的适宜玻璃容器时，这种方法可能非常适用于样品的制备。
[0136] 从图3中可以看出11-DC和DSC对高压灭菌条件稳定。TA是中度稳定的，但是其在这些条件下仍可能有不可接受的活性降解。FLU也部分降解到与TA相近或更差的水平，但DCSA完全降解。γ射线照射对药物浓度具有破坏性影响，实际上对于任何溶液而言没有药物仍然是完好的，但11-DC除外，灭菌后其仍保留少于20％的初始药物含量。
[0137] 基于3维的吸光度对波长对保留时间作图，二极管阵列检测器的使用能够对在样品中发生了什么做出一些解释。特别地，下图4显示了在高压灭菌条件下DCSA已完全降解成DCS，但是在γ射线照射下其完全降解，即在3D等高线图中未显示出DCS和DCSA。DCSA降解为DCS是重要的，因为必需确定在体内研究中的药理学应答是由DCSA而非药物在溶液中降解产生的DCS导致的。
[0138] 药物粉末
[0139] 在高压灭菌或γ射线照射下的大部分药物当与水性稀释剂接触时具有较差的稳定性，这导致需要进行一系列进一步的稳定性研究以检测γ射线照射对干燥药物粉末的影响，以提供用于施用前立即复溶的无菌粉末的研究材料。
[0140] 当进行γ射线灭菌并用于随后与进行相似操作、未经照射的对照进行比较的药物含量测定时，图5显示了粉末的稳定性。仅DCSA似乎在药物含量上显示出略有降低，然而仅分析了一个样品，这样差异可能是由于不可避免的轻微系统误差导致的，但是当与图3中的数据比较时其仍是非常高的。
[0141] 粒径和细化
[0142] 文献中推荐眼用混悬剂的粒径应小于50微米和优选小于25微米以避免较大的药物结晶刺激眼部组织。在这些研究中使用的曲安奈德和氟氢可的松是直接来自Farmabios的微粉化粉末；而其余三种药物来自Sigma Alrich，作为未经微粉化的市售样品。因此，下述是重要的：(i)在进行下面的步骤前鉴定其余三种粉末的尺寸并且确证TA和FLU的尺寸；和(ii)当需要获得适宜尺寸的材料以进行研究材料研发时对粒径进行细化。
[0143] 通过激光散射测定粒径
[0144] 表2显示了针对“到货”化合物的粉末样品测得的粒径分布。很显然，三个未微粉化样品需要进一步细化以使其适于制成可玻璃体内注射的产品。
[0145] 原材料的SEM图像
[0146] 针对可能无法在激光散射中显示的形态学、聚集或其他现象还通过SEM对粉末进行了研究。图6中显示的典型图像与在此前章节中得到的粒径结果非常一致。
[0147] 很明显，需要对全部三种未微粉化粉末进行细化以使其适于制备眼后部应用的剂型。很显然，使用少量粉末时，利用球磨或喷射磨的常规方法不可能产生足够的效果，并且最终可能得到非常低的粉末收率。经决定使用匀浆器的湿法研磨将是最佳方法，并且将匀浆器(Polytron)用于此目的。
[0148] 使用0.4％吐温80(也称为聚山梨醇酯80)作为润湿剂将11-DC、DCS和DCSA样品制成混悬剂，并使用Polytron以6档速度匀浆不同时间以确定所需的处理时间。如在下图7中的各图中所见的，该处理对所有药物均是有效的。将目标D(v,0.9)设为20微米，其表示尺寸小于90％存在的颗粒，在所有情况下在20min或更短的处理时间内达到，并且随后将这种方法用于其余制剂研发工作中颗粒的细化。
[0149] 处方生产研发和工艺优化
[0150] 在决定最终处方的方法中采纳了下述中间结论。1.当在水溶液形式时，高压灭菌和γ射线灭菌不适于作为这些化合物的灭菌方法。2.当仅在干燥形式时，γ射线灭菌似乎适于粉末。3.需要通过湿法研磨对11-DC、DCS和DCSA的粒径进行再细化以满足这些研究。
[0151] 这样获得了一种包含下述阶段的广泛方法：将药物颗粒湿法筛分至D(V,0.9)小于20μM；单独冷冻干燥药物；将所有赋形剂的溶液加入盛有药物粉末的试管；分装到药瓶中并冷冻干燥；γ射线灭菌并进行质量控制；在研究或使用时在BSS中复溶。
[0152] 从表3中可以看出，我们的结论是除了TA以外的所有药物不含CMC和吐温80时均表现出混悬性问题，因此如表3和4所示推荐包含CMC和吐温80的处方。
[0153] 因而，将表4中的处方作为研究材料。
[0154] 显示方法适用性的批量生产结果汇总
[0155] 表5显示了对批量生产结果的汇总。一项不合格的结果为在药瓶中一个剂量的DCSA略低于质量标准下限18mg。这可能是由于在γ射线灭菌过程中活性成分略有降解导致的，但是其并未导致在HPLC色谱图中出现不明的峰。
[0156] Triesence组合物
[0157] 表6显示了直接以产品信息表形式列出的Triesence组合物。因此，一种选择是使用上述工艺和Triesence处方制备用于复溶的氟氢可的松系统。
[0158] Kenalog组合物
[0159] 表7显示了直接以产品信息表形式列出的Kenalog组合物。在生产时，将容器中的空气置换为氮气。资料来源：
[0160] http://packageinserts.bms.com/pi/pi_kenalog-10.pdf。
[0161] 本发明具有显著的优势，因为改善的理化性质可以改进所需的治疗过程，例如减少所需的眼球内注射次数或者增眼球内注射之间的时间和/或使注射更加容易。
[0162] 此外，本发明具有显著的益处，因为减少注射次数或增加注射之间的时间可以增加患者的依从性。这反过来将导致改善的眼部健康后果。
[0163] 整个说明书的目的是描述本发明的优选实施方式，而非将本发明限定为任意一个实施方式或特定的特征集合。因此，本领域技术人员将意识到，在不脱离本发明范围的前提下，根据本发明，可以对所示例的特定实施方式进行不同修饰和改变。
[0164] 表1：一些皮质酮的盐皮质激素受体和糖皮质激素受体活性
[0165]
[0166] 缩写：MR＝盐皮质激素受体；GR＝糖皮质激素受体；
[0167] i.m.肌内注射
[0168] 表2：粒径分布测定
[0169]
[0170] 表3：化合物的混悬液
[0171]
[0172]
[0173] 表4：所利用的处方
[0174]
[0175] 表5：表示方法适用性的批量生产总结
[0176] 药物
[0177] 11-DC
[0178]
[0179]
[0180] DCS
[0181]
[0182] DCSA
[0183]
[0184] Fludra
[0185]
[0186]
[0187] T.A
[0188]
[0189] 表6：Triesecence组合物
[0190]
[0191] 表7：Kenalog组合物
[0192]曲安奈德 10mg/mL
羧甲基纤维素钠 0.75％w/v；7.5mg/mL
聚山梨醇酯80 0.04％(无规定但预计w/v＝0.4mg/mL)
氯化钠 0.65％至等渗
苯甲醇 0.9％(w/v)
盐酸和/或氢氧化钠 用于调节pH
注射用水 qs
羧甲基纤维素钠 0.75％w/v；7.5mg/mL
聚山梨醇酯80 0.04％(无规定但预计w/v＝0.4mg/mL)
氯化钠 0.65％至等渗
苯甲醇 0.9％(w/v)
盐酸和/或氢氧化钠 用于调节pH
注射用水 qs
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