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一种用于检测异位妊娠的系统和方法

阅读：217发布：2020-06-01

专利汇可以提供一种用于检测异位妊娠的系统和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种用于检测异位妊娠的系统，其包括：数据采集模块，其用于获取受试者胚胎移植后第14天hCG 水平(hCG14)和受试者胚胎移植后第21天hCG水平(hCG21)数据，以及获取受试者主要不孕因素的数据；数据处理模块，其对数据采集模块中获取的数据进一步进行处理；计算发生异位妊娠的概率的模块，其利用数据处理模块中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者在体外授精胚胎移植后或排卵期明确的自然受孕后发生异位妊娠的概率，并基于该计算结果来判断受试者发生异位妊娠的概率分组。，下面是一种用于检测异位妊娠的系统和方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于检测异位妊娠的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者胚胎移植后第13天的hCG水平(hCG13)、或者第14天的hCG水平(hCG14)或者第15天的hCG水平(hCG15)中的任意数据和受试者胚胎移植后第20天hCG水平(hCG20)、或者第21的hCG水平(hCG21)或者第22天的hCG水平(hCG22)中的任意数据，以及获取受试者主要不孕因素的数据；
数据处理模块，其对数据采集模块中获取的数据进一步进行处理；
计算发生异位妊娠的概率的模块，其利用数据处理模块中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者在胚胎移植后发生异位妊娠的概率，并基于该计算结果来判断受试者发生异位妊娠的概率分组。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，
所述受试者是进行新鲜周期IVF/ICSI-ET方案，即接受新鲜移植周期体外受精或卵胞浆内单精子注射，然后进行胚胎移植的受试者；或者
所述受试者是月经周期规律的自然受孕的受试者，其中对于自然受孕的受试者，排卵期算起的第16、17或18天的hCG浓度分别相当于所述胚胎移植后13天的hCG浓度(hCG13)、所述胚胎移植后14天的hCG浓度(hCG14)、或所述胚胎移植后15天的hCG浓度(hCG15)，排卵期算起的第23、24或25天的hCG浓度分别相当于所述胚胎移植后20天的hCG浓度(hCG20)、所述胚胎移植后21天的hCG浓度(hCG21)或所述胚胎移植后22天的hCG浓度(hCG22)。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，
当数据采集模块采集的是受试者在胚胎移植后第13天或第15天的血清hCG浓度时，即hCG13或hCG15，数据处理模块基于hCG13或hCG15计算出hCG14，
当数据采集模块采集的是受试者在胚胎移植后第20天或第22天的血清hCG浓度时，即hCG20或hCG22，数据处理模块基于hCG20或hCG22计算出hCG21，以及
在数据处理模块中，计算受试者在胚胎移植后第21天的血清hCG浓度(hCG21)与胚胎移植后第14天的血清hCG浓度(hCG14)之间的倍数变化(FC)，FC＝hCG21/hCG14。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的系统，其中，
在数据采集模块中获取的受试者不孕的因素为以下五个因素之一：
因素1：男性因素；
因素2：子宫内膜异位；
因素3：排卵障碍；
因素4：输卵管因素；以及
因素5：其它因素。
5.根据权利要求4所述的系统，其中，
数据处理模块基于数据采集模块中确认的受试者不孕的因素来确认在计算发生异位妊娠的概率的模块中使用的公式来计算发生异位妊娠的概率。
6.根据权利要求5所述的系统，其中，
在计算发生异位妊娠的概率的模块中使用的、来计算发生异位妊娠的概率的公式是与hCG21、hCG21的二次方、FC、FC的二次方和受试者不孕的因素相关联的公式。
7.根据权利要求6所述的系统，其中，
在计算发生异位妊娠的概率的模块中利用下述公式一～公式三计算出的p宫外、p生化、以及p宫内来计算发生异位妊娠的概率：
公式一，计算p宫外的公式如下：
公式二：计算p生化的公式如下：
公式三：计算p宫内的公式如下：
在上述公式一、公式二和公式三中，
a、b、c、d、e、h、i、j、k和L为无单位参数；
g和m为与受试者不孕的因素相关的无单位参数。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，
a为选自0.8088～12.3383中的任意数值，其中，a优选为6.5736；
b为选自0.0005～0.0009中的任意数值，其中，b优选为0.0007；
c为选自0.0000000058～0.0000000141中的任意数值，其中，c优选为0.00000001；
d为选自1.7011～12.6401中的任意数值，其中，d优选为7.1706；
e为选自0.6993～3.1947中的任意数值，其中，e优选为1.9470；
h为选自8.9584～46.6309中的任意数值，其中，h优选为27.7946；
i为选自0.0013～0.0090中的任意数值，其中，i优选为0.0052；
j为选自-0.00000000044～0.00000016224中的任意数值，其中，j优选为0.000000081；
k为选自2.5915～48.0019中的任意数值，其中，k优选为25.2967；以及
L为选自-1.1653～12.9879中的任意数值，其中，L优选为5.9113；
当受试者不孕的因素为因素1时，g＝0以及m＝0；以及
当受试者不孕的因素为因素2时，g为选自-2.3362～2.8643中的任意数值，其中，g优选为0.2640，以及m为选自-79.7883～83.5026中的任意数值，其中，m优选为1.8572；以及当受试者不孕的因素为因素3时，g为选自0.5048～3.4540中的任意数值，其中，g优选为1.9794，以及m为选自-6.5637～1.6685中的任意数值，m优选为-2.4476；以及当受试者不孕的因素为因素4时，g为选自-0.2458～1.4754中的任意数值，其中，g优选为0.6148，以及m为选自-6.2165～0.0215中的任意数值，其中，m优选为-3.0975；以及当受试者不孕的因素为因素5时，g为选自-0.1144～1.9135中的任意数值，其中，g优选为0.8995，以及m为选自-23.4672～7.5273中的任意数值，其中，m优选为-7.9699。
9.根据权利要求7或8所述的系统，其中，在计算发生异位妊娠的概率的模块中，按照下述标准对利用公式一～公式三计算的三个概率p宫外、p生化、以及p宫内来评估受试者异位妊娠的可能性的概率分组：
当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外<0.1、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性极低，即该受试者属于低危人群、该受试者的宫外孕发生率<1％；
当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p生化≥0.5(即预测为生化妊娠)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约3～46倍，但异位妊娠自然流产的可能性亦高；
当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的0.1≤p宫外<0.5、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性进一步升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约27～129倍；
当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外≥0.5、p生化<0.5(即预测为宫外孕)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性最高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约61～
290倍。

说明书全文

一种用于检测异位妊娠的系统和方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于检测异位妊娠(宫外孕)的系统和方法，尤其是涉及用于针对采用了IVF/ICSI-ET技术之后的受试者预测其发生异位妊娠的概率的系统和方法。

背景技术

[0002] 异位妊娠(EP)，也称为宫外孕，是妊娠早期孕产妇发病率和死亡率的主要原因，表现为在子宫以外的其他地方出现的受精卵的发生。由于辅助生殖技术(ART)导致的异位妊娠发生率比自发妊娠高2-3倍。然而，腹痛和阴道出血等异位妊娠的临床症状和体征是非特异性的，很容易导致异位妊娠破裂未能及时被发现。异位妊娠诱发的死亡占所有孕产妇死亡的5％至10％。

发明内容

[0003] 异位妊娠通常是通过经阴道超声(TVS)或腹腔镜检查到的子宫外的妊娠囊来确认。然而，只有当定量β-hCG(β-人绒毛膜促性腺激素)大于1500-3000 mIU/ml时，才能够检测到妊娠囊。同时，对于孕早期尤其胚胎着床不稳的这部分人群，TVS的应用也存在造成早期流产的风险，因此有相当一部分人群对早期TVS的应用存在抵触情况。以上原因造成孕早期异位妊娠的发现非常困难。迄今为止，人们已经充分认识到，在妊娠早期循环血中的β-hCG 水平可以辅助诊断异位妊娠。根据本发明的发明人等的实践经验，通常经阴道超声检查(TVS)直到胚胎移植(ET)后30天才可以进行。此时仍有相当多的病人以及医生在对该方法是否完全无创抱有质疑态度。因此，希望可以通过其它更为有效且无创的方法来实现早期发现异位妊娠的高危人群，尤其是这些经受了IVF/ICSI-ET治疗的患者，他们的异位妊娠发病率更高，更应该对这一人群的异位妊娠发生率进行预测。

[0004] 目前，应用数学模型对异位妊娠进行预测是已知的更好的预测宫外孕的方法。但是目前国际上这种模型非常有限，最被认可的M4模型，其针对的人群也不是所有IVF/ICSI-ET人群，而只是一小部分医生认为孕囊位置不确定的人群，这对于预测整个IVF/ICSI-ET人群的宫外孕发生率显然不适用。本发明意在提供这样的一个预测所有IVF/ICSI-ET人群宫外孕发生概率的系统和方法。

[0005] 本发明涉及如下内容：

[0006] 1.一种用于检测异位妊娠的系统，其包括：

[0007] 数据采集模块，其用于获取受试者胚胎移植后第13天的hCG水平 (hCG13)、或者第14的hCG水平(hCG14)或者第15天的hCG水平(hCG15)中的任意数据和受试者胚胎移植后第20天hCG水平(hCG20)、或者第21的hCG 水平(hCG21)或者第22天的hCG水平(hCG22)中的任意数据，以及获取受试者主要不孕因素的数据；

[0008] 数据处理模块，其对数据采集模块中获取的数据进一步进行处理；

[0009] 计算发生异位妊娠的概率的模块，其利用数据处理模块中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者在胚胎移植后发生异位妊娠的概率，并基于该计算结果来判断受试者发生异位妊娠的概率分组。

[0010] 2.根据项1所述的系统，其中，

[0011] 所述受试者是进行新鲜周期IVF/ICSI-ET方案，即接受新鲜移植周期体外受精或卵胞浆内单精子注射，然后进行胚胎移植的受试者；或者

[0012] 所述受试者是月经周期规律的自然受孕的受试者，其中对于自然受孕的受试者，排卵期算起的第16、17或18天的hCG浓度分别相当于所述胚胎移植后13天的hCG浓度(hCG13)、所述胚胎移植后14天的hCG浓度(hCG14)、或所述胚胎移植后15天的hCG浓度(hCG15)，排卵期算起的第23、24或25 天的hCG浓度分别相当于所述胚胎移植后20天的hCG浓度(hCG20)、所述胚胎移植后21天的hCG浓度(hCG21)或所述胚胎移植后22天的hCG浓度 (hCG22)。

[0013] 3.根据项1或2所述的系统，其中，

[0014] 当数据采集模块采集的是受试者在胚胎移植后第13天或第15天的血清 hCG浓度时，即hCG13或hCG15，数据处理模块基于hCG13或hCG15计算出 hCG14，

[0015] 当数据采集模块采集的是受试者在胚胎移植后第20天或第22天的血清 hCG浓度时，即hCG20或hCG22，数据处理模块基于hCG20或hCG22计算出hCG21，以及

[0016] 在数据处理模块中，计算受试者在胚胎移植后第21天的血清hCG浓度 (hCG21)与胚胎移植后第14天的血清hCG浓度(hCG14)之间的倍数变化(FC)， FC＝hCG21/hCG14。

[0017] 4.根据项1～3中任一项所述的系统，其中，

[0018] 在数据采集模块中获取的受试者不孕的因素为以下五个因素之一：

[0019] 因素1：男性因素；

[0020] 因素2：子宫内膜异位；

[0021] 因素3：排卵障碍；

[0022] 因素4：输卵管因素；以及

[0023] 因素5：其它因素。

[0024] 5.根据项4所述的系统，其中，

[0025] 数据处理模块基于数据采集模块中确认的受试者不孕的因素来确认在计算发生异位妊娠的概率的模块中使用的公式来计算发生异位妊娠的概率。

[0026] 6.根据项5所述的系统，其中，

[0027] 在计算发生异位妊娠的概率的模块中使用的、来计算发生异位妊娠的概率的公式是与hCG21、hCG21的二次方、FC、FC的二次方和受试者不孕的因素相关联的公式。

[0028] 7.根据项6所述的系统，其中，

[0029] 在计算发生异位妊娠的概率的模块中利用下述公式一～公式三计算出的 p宫外、p生化、以及p宫内来计算发生异位妊娠的概率：

[0030] 公式一，计算p宫外的公式如下：

[0031]

[0032] 公式二：计算p生化的公式如下：

[0033]

[0034] 公式三：计算p宫内的公式如下：

[0035]

[0036] 在上述公式一、公式二和公式三中，

[0037] a、b、c、d、e、h、i、j、k和L为无单位参数；

[0038] g和m为与受试者不孕的因素相关的无单位参数。

[0039] 8.根据权利要求7所述的系统，其中，

[0040] a为选自0.8088～12.3383中的任意数值，其中，a优选为6.5736；

[0041] b为选自0.0005～0.0009中的任意数值，其中，b优选为0.0007；

[0042] c为选自0.0000000058～0.0000000141中的任意数值，其中，c优选为 0.00000001；

[0043] d为选自1.7011～12.6401中的任意数值，其中，d优选为7.1706；

[0044] e为选自0.6993～3.1947中的任意数值，其中，e优选为1.9470；

[0045] h为选自8.9584～46.6309中的任意数值，其中，h优选为27.7946；

[0046] i为选自0.0013～0.0090中的任意数值，其中，i优选为0.0052；

[0047] j为选自-0.00000000044～0.00000016224中的任意数值，其中，j优选为 0.000000081；

[0048] k为选自2.5915～48.0019中的任意数值，其中，k优选为25.2967；以及[0049] L为选自-1.1653～12.9879中的任意数值，其中，L优选为5.9113；

[0050] 当受试者不孕的因素为因素1时，g＝0以及m＝0；以及

[0051] 当受试者不孕的因素为因素2时，g为选自-2.3362～2.8643中的任意数值，其中，g优选为0.2640，以及m为选自-79.7883～83.5026中的任意数值，其中，m优选为1.8572；以及[0052] 当受试者不孕的因素为因素3时，g为选自0.5048～3.4540中的任意数值，其中，g优选为1.9794，以及m为选自-6.5637～1.6685中的任意数值，m优选为-2.4476；以及[0053] 当受试者不孕的因素为因素4时，g为选自-0.2458～1.4754中的任意数值，其中，g优选为0.6148，以及m为选自-6.2165～0.0215中的任意数值，其中，m优选为-3.0975；以及[0054] 当受试者不孕的因素为因素5时，g为选自-0.1144～1.9135中的任意数值，其中，g优选为0.8995，以及m为选自-23.4672～7.5273中的任意数值，其中，m优选为-7.9699。

[0055] 9.根据项7或8所述的系统，其中，在计算发生异位妊娠的概率的模块中，按照下述标准对利用公式一～公式三计算的三个概率p宫外、p生化、以及p 宫内来评估受试者异位妊娠的可能性的概率分组：

[0056] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外<0.1、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性极低，即该受试者属于低危人群、该受试者的宫外孕发生率<1％；

[0057] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p生化≥0.5(即预测为生化妊娠)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约3～46倍，但异位妊娠自然流产的可能性亦高；

[0058] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的0.1≤p宫外<0.5、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性进一步升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约27～129倍；

[0059] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外≥0.5、p生化<0.5(即预测为宫外孕)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性最高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约61～290倍。

[0060] 10.一种用于检测异位妊娠的方法，其包括：

[0061] 数据采集步骤，其获取受试者胚胎移植后第13天的hCG水平(hCG13)、或者第14的hCG水平(hCG14)或者第15天的hCG水平(hCG15)中的任意数据和受试者胚胎移植后第20天hCG水平(hCG20)、或者第21的hCG水平(hCG21) 或者第22天的hCG水平(hCG22)中的任意数据，以及获取受试者主要不孕因素的数据；

[0062] 数据处理步骤，其对数据采集步骤中获取的数据进一步进行处理；

[0063] 计算发生异位妊娠的概率的步骤，其利用数据处理步骤中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者在胚胎移植后发生异位妊娠的概率，并基于该计算结果来判断受试者发生异位妊娠的概率分组。

[0064] 11.根据项10所述的方法，其中，

[0065] 所述受试者是进行新鲜周期IVF/ICSI-ET方案，即接受新鲜移植周期体外受精或卵胞浆内单精子注射，然后进行胚胎移植的受试者；或者

[0066] 所述受试者是排卵期明确的自然受孕的受试者，其中对于自然受孕的受试者，排卵期算起的第16、17或18天的hCG浓度分别相当于所述胚胎移植后13天的hCG浓度(hCG13)、所述胚胎移植后14天的hCG浓度(hCG14)、或所述胚胎移植后15天的hCG浓度(hCG15)，排卵期算起的第23、24或25 天的hCG浓度分别相当于所述胚胎移植后20天的hCG浓度(hCG20)、所述胚胎移植后21天的hCG浓度(hCG21)或所述胚胎移植后22天的hCG浓度 (hCG22)。

[0067] 12.根据项10或11所述的方法，其中，

[0068] 当数据采集步骤采集的是受试者在胚胎移植后第13天或第15天的血清hCG浓度时，即hCG13或hCG15，在数据处理步骤中，基于hCG13或hCG15计算出hCG14，

[0069] 当数据采集步骤采集的是受试者在胚胎移植后第20天或第22天的血清 hCG浓度时，即hCG20或hCG22，在数据处理步骤中，基于hCG20或hCG22计算出hCG21，以及[0070] 在数据处理步骤中，计算受试者在胚胎移植后第21天的血清hCG浓度 (hCG21)与胚胎移植后第14天的血清hCG浓度(hCG14)之间的倍数变化(FC)， FC＝hCG21/hCG14。

[0071] 13.根据项10～12中任一项所述的方法，其中，

[0072] 在数据采集步骤中获取的受试者不孕的因素为以下五个因素之一：

[0073] 因素1：男性因素；

[0074] 因素2：子宫内膜异位；

[0075] 因素3：排卵障碍；

[0076] 因素4：输卵管因素；以及

[0077] 因素5：其它因素。

[0078] 14.根据项13所述的方法，其中，

[0079] 数据处理步骤基于数据采集步骤中确认的受试者不孕的因素来确认在计算发生异位妊娠的概率的步骤中使用的公式来计算发生异位妊娠的概率。

[0080] 15.根据项14所述的方法，其中，

[0081] 在计算发生异位妊娠的概率的步骤中使用的、来计算发生异位妊娠的概率的公式是与hCG21、hCG21的二次方、FC、FC的二次方和受试者不孕的因素相关联的公式。

[0082] 16.根据项15所述的方法，其中，

[0083] 在计算发生异位妊娠的概率的方法中利用下述公式一～公式三计算出的 p宫外、p生化、以及p宫内来计算发生异位妊娠的概率：

[0084] 公式一，计算p宫外的公式如下：

[0085]

[0086] 公式二：计算p生化的公式如下：

[0087]

[0088] 公式三：计算p宫内的公式如下：

[0089]

[0090] 在上述公式一、公式二和公式三中，

[0091] a、b、c、d、e、h、i、j、k和L为无单位参数；

[0092] g和m为与受试者不孕的因素相关的无单位参数。

[0093] 17.根据项16所述的方法，其中，

[0094] a为选自0.8088～12.3383中的任意数值，其中，a优选为6.5736；

[0095] b为选自0.0005～0.0009中的任意数值，其中，b优选为0.0007；

[0096] c为选自0.0000000058～0.0000000141中的任意数值，其中，c优选为 0.00000001；

[0097] d为选自1.7011～12.6401中的任意数值，其中，d优选为7.1706；

[0098] e为选自0.6993～3.1947中的任意数值，其中，e优选为1.9470；

[0099] h为选自8.9584～46.6309中的任意数值，其中，h优选为27.7946；

[0100] i为选自0.0013～0.0090中的任意数值，其中，i优选为0.0052；

[0101] j为选自-0.00000000044～0.00000016224中的任意数值，其中，j优选为 0.000000081；

[0102] k为选自2.5915～48.0019中的任意数值，其中，k优选为25.2967；以及[0103] L为选自-1.1653～12.9879中的任意数值，其中，L优选为5.9113；

[0104] 当受试者不孕的因素为因素1时，g＝0以及m＝0；以及

[0105] 当受试者不孕的因素为因素2时，g为选自-2.3362～2.8643中的任意数值，其中，g优选为0.2640，以及m为选自-79.7883～83.5026中的任意数值，其中，m优选为1.8572；以及[0106] 当受试者不孕的因素为因素3时，g为选自0.5048～3.4540中的任意数值，其中，g优选为1.9794，以及m为选自-6.5637～1.6685中的任意数值，m优选为-2.4476；以及[0107] 当受试者不孕的因素为因素4时，g为选自-0.2458～1.4754中的任意数值，其中，g优选为0.6148，以及m为选自-6.2165～0.0215中的任意数值，其中，m优选为-3.0975；以及[0108] 当受试者不孕的因素为因素5时，g为选自-0.1144～1.9135中的任意数值，其中，g优选为0.8995，以及m为选自-23.4672～7.5273中的任意数值，其中，m优选为-7.9699。

[0109] 18.根据项16或17所述的方法，其中，在计算发生异位妊娠的概率的步骤中，按照下述标准对利用公式一～公式三计算的三个概率p宫外、p生化、以及p宫内来评估受试者异位妊娠的可能性的概率分组：

[0110] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外<0.1、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性极低，即该受试者属于低危人群、该受试者的宫外孕发生率<1％；

[0111] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p生化≥0.5(即预测为生化妊娠)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约3～46倍，但异位妊娠自然流产的可能性亦高；

[0112] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的0.1≤p宫外<0.5、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性进一步升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约27～129倍；

[0113] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外≥0.5、p生化<0.5(即预测为宫外孕)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性最高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约61～290倍。

[0114] 发明效果

[0115] 利用上述本发明的系统和方法，可以帮助临床医生通过接受新鲜移植周期体外受精或卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的女性的胚胎移植后血清连续两次血清hCG水平和该患者进行IVF/ICSI-ET的主要不孕因素 (即不孕因素,即最主要是何种原因导致的不孕不育需要做试管婴儿)来预测受试者是否会出现异位妊娠的情况。辅助生殖人群(尤其是接受体外受精或卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的人群)因为本身饱受不孕不育的困扰，且由于治疗所需要的时间和金钱的花费非常大，因此他们对是否出出现异位妊娠更加关注，焦虑情绪严重。因此，研发出一套能填补行业空白的、以大数据为基础的预测是否会出现异位妊娠的方案非常重要。

[0116] 利用本发明的方法和系统可以帮助临床医生基于两次的血清hCG水平和受试者不孕的因素来进行简单、快速、准确的预测。同样对于排卵期明确的自然怀孕的受试者，也可以采用本发明的方法和系统来预测其发生异位妊娠的风险的高低。附图说明

[0117] 通过阅读下文优选的具体实施方式中的详细描述，本申请各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。说明书附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本申请的限制。显而易见地，下面描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。而且在整个附图中，用相同的附图标记表示相同的部件。

[0118] 图1为基于本发明模型计算出的妊娠结局预测概率与实际发生率的关系图。

具体实施方式

[0119] 下面将参照附图更详细地描述本发明的具体实施例。虽然附图中显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。

[0120] 需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。

[0121] 在本申请中，异位妊娠是指孕卵在子宫腔外着床发育的异常妊娠过程，也称为“宫外孕”。

[0122] 在本申请中提及的受试者不孕因素的数据是指由何种原因导致受试者不孕不育，需要做试管婴儿。其中，涉及的几种不孕的因素定义如下。

[0123] 男性因素是指所有由于男性原因导致的不孕。

[0124] 子宫内膜异位是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入盆腔异位生长。子宫内膜异位的主要病理变化为异位内膜周期性出血及其周围组织纤维化，形成异位结节、痛经、慢性盆腔痛、月经异常和不孕是其主要症状。病变可以波及所有的盆腔组织和器官，以卵巢、子宫直肠陷凹、宫骶韧带等部位最常见，也可发生于腹腔、胸腔、四肢等处。

[0125] 输卵管因素是指，由于输卵管具有运送精子、拾取卵子及把受精卵运送到子宫腔的重要作用，输卵管不通或功能障碍成为女性不孕症的主要原因。造成输卵管不通或功能障碍的原因是急、慢性输卵管炎症。

[0126] 就排卵障碍而言，卵母细胞及包绕它的卵丘颗粒细胞一起排出的过程称排卵。正常的排卵需要完整的下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的正常功能，其中任何一个环节的功能失调，或器质性病变，都可以造成暂时或长期的卵巢功能障碍，导致排卵异常。通常认为导致排卵障碍的原因包括：中枢神经系统性无排卵；下丘脑性无排卵；垂体性无排卵；卵巢性无排卵；多囊卵巢综合征；卵泡黄素化不破裂综合征；其他：性腺轴以外的其他内分泌系统如甲状腺、肾上腺皮质功能失调和一些全身性疾病如重度营养不良可影响卵巢功能而导致排卵障碍。

[0127] 在本申请中，其他因素包括排除男性因素、子宫内膜因素、排卵障碍、输卵管因素、以及不是以上四类病因的其他不孕因素。

[0128] 在本申请中，IVF-ET是指体外受精-胚胎移植技术(in vitro fertilization and embryo transfer)，又称“试管婴儿”，是指分别将卵子与精子从人体内取出并在体外受精，发育成胚胎后，再移植回母体子宫内，以达到受孕目的的一种技术。

[0129] ICSI是指卵胞浆内单精子显微注射技术(Intracytoplasmic sperm injection)，又称第二代“试管婴儿”，该技术是借助显微操作系统将单一精子注射入卵子内使其受精。

[0130] 在本发明中，IVF/ICSI-ET是指通过IVF和/或ICSI后，并完成胚胎移植的全过程。

[0131] 在本发明中，血清hCG水平(或也称为血液hCG水平)是指受试者血清中的hCG含量，其中hCG即绒毛膜促性腺激素(human choionic gonadotophin) 是胎盘合体滋养层细胞所分泌的一种糖蛋白激素，血hCG检查是指检测血清中的hCG水平。

[0132] hCG是由合体滋养细胞产生的糖蛋白。早在6至8个细胞阶段就可以在胚胎中检测到，并且其含量会在早孕期间迅速增加。血浆hCG在妊娠第10 周达到约110000IU/L的平均峰值水平，之后迅速下降至约峰值水平的10％。与黄体生成素(LH)具有相似的结构，在胎盘接管前，hCG刺激黄体产生黄体酮(PGN)。PGN可以放松子宫输卵管肌肉组织并影响输卵管运动，这有利于胚胎从输卵管转移到子宫和子宫内膜容受性。研究还发现hCG本身刺激子宫内膜血管生成和生长。因此，怀孕期间适当的hCG水平对于胚胎的子宫- 输卵管转移、胚胎的子宫植入以及胚胎的适当生长和发育很重要。

[0133] 在本申请中，“hCG”是人绒毛膜促性腺激素，其是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，是由α和β二聚体的糖蛋白组成的。人绒毛膜促性腺激素 (HCG)αβ，由合体滋养细胞合成。hCG具有FSH(卵泡刺激素)和LH(促甲状腺激素)的功能，维持月经黄体的寿命，使月经黄体增大成为妊娠黄体；hCG 促进雄激素芳香化转化为雌激素，同时刺激孕酮形成；同时，hCG抑制物凝集素对淋巴细胞有刺激作用，人绒毛膜促性腺激素可吸附于滋养细胞表面，以免胚胎滋养层细胞被母体淋巴细胞攻击；hCG具有类LH功能，在胎儿垂体分泌LH以前，刺激胎儿睾丸分泌睾酮促进男性性分化；还可促进性腺发育，对男性能刺激睾丸中间质细胞的活力，增加雄性激素(睾酮)的分泌。对垂体联合缺陷的男性患者的治疗有重要意义，不仅能促进性腺发育及雄性激素的分泌，还能促进第二性征发育，hCG能与母体甲状腺细胞TSH受体结合，刺激甲状腺活性。

[0134] 如上所述，hCG的α亚基与促黄体激素(LH)促卵泡激素(FSH)促甲状腺激素(TSH)近似，尤其是与LH有较大的免疫交叉反应，β链为其独有，β亚基被用来制备特异性抗体测定血中的HCG，专名为β-HCG。血β-HCG检查是指通过检测血清中的β-HCG水平。

[0135] 在本申请中，所述hCG浓度即β-HCG浓度，本发明关注母体在胚胎移植后第14天的血清hCG浓度(hCG14)，以及胚胎移植后第21天的血清hCG 浓度(hCG21)，以及算胚胎移植后第21天的血清hCG浓度(hCG21)与胚胎移植后第14天的血清hCG浓度(hCG14)之间的倍数变化(FC)，FC＝hCG21/hCG14。

[0136] 在本发明中，对于数据采集模块没有什么具体的限定，只要可以采集上述数据即可，即受试者的不孕因素、以及胚胎移植后第14天的血清hCG浓度(hCG14)，以及胚胎移植后第21天的血清hCG浓度(hCG21)的数据，并将这些数据存储即可。具体来说，受试者的不孕因素根据受试者就诊时提交的信息来确认，血清hCG浓度可以利用本领域技术人员常用的方法来进行检测。

[0137] 在本发明中，数据采集模块也可以获取受试者胚胎移植后第13天的hCG 水平(hCG13)、或者第15天的hCG水平(hCG15)，以及受试者胚胎移植后第 20天hCG水平(hCG20)、或者第22天的hCG水平(hCG22)。

[0138] 如果数据采集模块获取了受试者在胚胎移植后第13天或第15天的血清 hCG浓度时，即hCG13或hCG15，数据处理模块基于hCG13或hCG15计算出 hCG14，如果数据采集模块获取了受试者在胚胎移植后第20天或第22天的血清hCG浓度时，即hCG20或hCG22，数据处理模块基于hCG20或hCG22计算出hCG21。

[0139] 在本发明中，例如，在受试者接受治疗的过程中，会抽取受试者的血液样本，并基于其血液样本，来通过化学发光系统检测每位患者的血清hCG 水平，基于检测的数据，可以将其输入到数据采集模块中。此外，数据采集模块后去受试者主要不孕因素的数据，可以是基于受试者在接收不孕治疗时掌握的不孕因素，并将其输入到数据采集模块。

[0140] 在本发明另一个具体的实施方式中，本发明的用于预测受试者持续妊娠的系统的上述数据处理模块中，数据处理模块计算胚胎移植后第21天的血清hCG浓度(hCG21)与胚胎移植后第14天的血清hCG浓度(hCG14)之间的倍数变化(FC)，FC＝hCG21/hCG14，并将该计算值用于后续的预测。数据处理模块只要可以用于将数据采集模块采集到的受试者的数据进一步进行计算处理即可。

[0141] 在本发明中，受试者是进行新鲜周期IVF/ICSI-ET方案，即接受新鲜移植周期体外受精或卵胞浆内单精子注射，然后进行胚胎移植的受试者；或者受试者是排卵期明确的自然受孕的受试者，只要其排卵期明确，既可以明确其自然受孕后的胚胎植入的期限。例如，对于月经规律的自然受孕人群，排卵日为月经周期(天数)-14天，比如某受试者的月经周期为27天，那么排卵日为月经来潮算起的第13天，那么排卵期算第一天，第17天就相当于我们胚胎移植后的第14天，我们的临床常规，卵子和精子结合(授精)后的第3天卵裂期(胚胎)植入子宫。因此，自然受孕排卵日算起第17天的hCG浓度相当于IVF/ICSI-ET术后第14天的血清hCG浓度；自然受孕排卵日算起第24 天的hCG浓度相当于IVF/ICSI-ET术后第21天的血清hCG浓度。

[0142] 在本发明中，对于自然受孕的受试者，排卵期算起的第16、17或18天的hCG浓度分别相当于所述胚胎移植后13天的hCG浓度(hCG13)、所述胚胎移植后14天的hCG浓度(hCG14)、或所述胚胎移植后15天的hCG浓度(hCG15)，排卵期算起的第23、24或25天的hCG浓度分别相当于所述胚胎移植后20天的hCG浓度(hCG20)、所述胚胎移植后21天的hCG浓度(hCG21) 或所述胚胎移植后22天的hCG浓度(hCG22)。

[0143] 此外，本领域技术人员可以理解，上述月经周期为27天的情况仅仅是一个例子，只要该受试者的月经规律，能够推算出其排卵期即可，其中，对于自然受孕的受试者，排卵期为前一月经周期数减去14天。

[0144] 在本发明中，当数据采集模块采集的是受试者在胚胎移植后第13天或第15天的血清hCG浓度时，即hCG13或hCG15，数据处理模块基于hCG13或hCG15计算出hCG14，当数据采集模块采集的是受试者在胚胎移植后第20 天或第22天的血清hCG浓度时，即hCG20或hCG22，数据处理模块基于hCG20或hCG22计算出hCG21。例如，在数据处理模块中预选存储用于将hCG13或 hCG15换算成hCG14的公式，用于将hCG20或hCG22换算成hCG21的公式。

[0145] 计算公式如下所述：例如受试者在胚胎移植后x天和胚胎移植后y天检测的hCG浓度分别为a和b，则1天hCG翻倍率FC’为：则第13天的hCG13浓度换算成第14天的hCG14浓度计算公式为hCG14＝ hCG13×FC’，第15天的hCG15浓度换算成第14天的hCG14浓度计算公式为 hCG14＝hCG15/FC’，第20天的hCG20浓度换算成21天的hCG21浓度计算公式为hCG21＝hCG20×FC’，第22天的hCG22浓度换算成第21天的hCG21浓度计算公式为hCG21＝hCG22/FC’。

[0146] 因此，数据处理模块基于数据采集模块采集的受试者在接收胚胎移植后不同时间点的血清hCG浓度，计算出1天hCG翻倍率，然后可以基于数据采集模块采集的第13天、第15天或者第20天、第22天的血清hCG浓度，来计算出hCG14和hCG21。然后基于受试者在胚胎移植后第21天的血清hCG 浓度(hCG21)与胚胎移植后第14天的血清hCG浓度(hCG14)之间的倍数变化 (FC)，FC＝hCG21/hCG14。

[0147] 在本发明中，数据处理模块基于数据采集模块中确认的受试者不孕的因素来确认在计算发生异位妊娠的概率的模块中使用的公式来计算发生异位妊娠的概率，例如数据处理模块确认受试者不孕的因素为因素1：男性因素，其会将其数据反馈给计算发生异位妊娠的概率的模块，从而确认在计算时使用的与受试者不孕的因素相关的无单位参数g和m的数值。例如数据处理模块确认受试者不孕的因素为因素2：子宫内膜异位，其会将其数据反馈给计算发生异位妊娠的概率的模块，从而确认在计算时使用的与受试者不孕的因素相关的无单位参数g和m的数值。例如数据处理模块确认受试者不孕的因素为因素3：排卵障碍，其会将其数据反馈给计算发生异位妊娠的概率的模块，从而确认在计算时使用的与受试者不孕的因素相关的无单位参数g和m 的数值。例如数据处理模块确认受试者不孕的因素为因素4：输卵管因素，其会将其数据反馈给计算发生异位妊娠的概率的模块，从而确认在计算时使用的与受试者不孕的因素相关的无单位参数g和m的数值。例如数据处理模块确认受试者不孕的因素为因素5：其它因素，其会将其数据反馈给计算发生异位妊娠的概率的模块，从而确认在计算时使用的与受试者不孕的因素相关的无单位参数g和m的数值。

[0148] 在本发明中，在计算发生异位妊娠的概率的模块中使用的、来计算发生异位妊娠的概率的公式是与hCG21、hCG21的二次方、FC、FC的二次方和受试者不孕的因素相关联的公式，具体来说：

[0149] 在计算发生异位妊娠的概率的模块中利用下述公式一～公式三计算出的 p宫外、p生化、以及p宫内来计算发生异位妊娠的概率：

[0150] 公式一，计算p宫外的公式如下：

[0151]

[0152] 公式二：计算p生化的公式如下：

[0153]

[0154] 公式三：计算p宫内的公式如下：

[0155]

[0156] 在上述公式一、公式二和公式三中，a、b、c、d、e、h、i、j、k和L 为无单位参数；g和m为与受试者不孕的因素相关的无单位参数。

[0157] 其中，在上述公式一、二以及三中，a为选自0.8088～12.3383中的任意数值，其中，a优选为6.5736；b为选自0.0005～0.0009中的任意数值，其中， b优选为0.0007；c为选自0.0000000058～0.0000000141中的任意数值，其中， c优选为0.00000001；d为选自1.7011～12.6401中的任意数值，其中，d优选为7.1706；e为选自0.6993～3.1947中的任意数值，其中，e优选为1.9470； h为选自8.9584～46.6309中的任意数值，其中，h优选为27.7946；i为选自 0.0013～0.0090中的任意数值，其中，i优选为0.0052；j为选自 -0.00000000044～
0.00000016224中的任意数值，其中，j优选为0.000000081；k为选自2.5915～48.0019中的任意数值，其中，k优选为25.2967；以及L为选自-1.1653～12.9879中的任意数值，其中，L优选为5.9113。

[0158] 其中，在上述公式一、二以及三中，当受试者不孕的因素为因素1时，g＝0以及m＝0；以及当受试者不孕的因素为因素2时，g为选自-2.3362～2.8643 中的任意数值，其中，g优选为0.2640，以及m为选自-79.7883～83.5026中的任意数值，其中，m优选为1.8572；以及当受试者不孕的因素为因素3时， g为选自0.5048～3.4540中的任意数值，其中，g优选为
1.9794，以及m为选自-6.5637～1.6685中的任意数值，m优选为-2.4476；以及当受试者不孕的因素为因素4时，g为选自-0.2458～1.4754中的任意数值，其中，g优选为 0.6148，以及m为选自-6.2165～0.0215中的任意数值，其中，m优选为-3.0975；以及当受试者不孕的因素为因素5时，g为选自-0.1144～1.9135中的任意数值，其中，g优选为0.8995，以及m为选自-
23.4672～7.5273中的任意数值，其中，m优选为-7.9699。

[0159] 在本发明中，在计算发生异位妊娠的概率的模块中，按照下述标准对利用公式一～公式三计算的三个概率p宫外、p生化、以及p宫内来评估受试者异位妊娠的可能性的概率分组：当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外 <0.1、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性极低，即该受试者属于低危人群、该受试者的宫外孕发生率<1％；当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p生化≥0.5(即预测为生化妊娠)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约3～46倍，但异位妊娠自然流产的可能性亦高；当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的 0.1≤p宫外<0.5、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性进一步升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约
27～129倍；当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外≥0.5、p生化<0.5(即预测为宫外孕)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性最高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约
61～290倍。

[0160] 本发明还涉及一种用于检测异位妊娠的方法，其包括：数据采集步骤，数据处理步骤，以及计算发生异位妊娠的概率的步骤。

[0161] 其中，数据采集步骤获取受试者胚胎移植后第13天的hCG水平(hCG13)、或者第14的hCG水平(hCG14)或者第15天的hCG水平(hCG15)中的任意数据和受试者胚胎移植后第20天hCG水平(hCG20)、或者第21的hCG水平(hCG21) 或者第22天的hCG水平(hCG22)中的任意数据，以及获取受试者主要不孕因素的数据。在本发明中，无论是针对进行新鲜周期IVF/ICSI-ET方案，即接受新鲜移植周期体外受精或卵胞浆内单精子注射，然后进行胚胎移植的受试者或排卵期明确的自然受孕的受试者，基于上述针对本发明涉及的系统中描述的计算方法，只要可以确认了等同于胚胎移植的日期，即可以在相应的日期，采集受试者的血清样本，然后检测器血清hCG浓度。

[0162] 针对本发明的系统的描述的内容，也完全适用于针对本发明的方法的描述。

[0163] 在本文中，当利用了本发明的系统和方法计算了受试者发生异位妊娠的风险，来判断受试者发生异位妊娠的概率之后，可以进一步包括临床医生进一步对不同分组人群的给出的不同建议。

[0164] 例如当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外<0.1、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性极低，即该受试者属于低危人群、该受试者的宫外孕发生率<1％，临床医生可以针对这类受试者给出相应的诊断建议。

[0165] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p生化≥0.5(即预测为生化妊娠)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约3～46倍；临床医生可以针对这类受试者给出相应的诊断建议，即如果属于这个分组的受试者，宫外孕的概率较低，且即便发生宫外孕，其发生宫外孕伴随自然流产的可能非常大，但要复查孕囊位置。

[0166] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的0.1≤p宫外<0.5、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性进一步升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约27～129倍；临床医生可以针对这类受试者给出相应的诊断建议，即如果属于这个分组的受试者，受试者需要按照医嘱定期B超检查以明确孕囊位置。

[0167] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外≥0.5、p生化<0.5(即预测为宫外孕)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性最高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约61～290倍；临床医生可以针对这类受试者给出相应的诊断建议，即如果属于这个分组的受试者，受试者需要按照医嘱定期B超检查以明确孕囊位置。

[0168] 实施例

[0169] 实施例1

[0170] 在实施例中，基于2015年12月至2016年6月在北京大学第三医院进行的6612次新鲜胚胎移植(进行IVF/ICSI-ET方案)，并记录了6612个接受胚胎移植的患者的基本特征、基本性激素水平、窦卵泡数、原发性和继发性以及不孕症的5个主要因素(在本申请中不孕症的5个主要因素是指：因素1、男方因素；因素2、子宫内膜异位；因素3、排卵障碍；因素4、输卵管因素；以及因素5、不明原因不孕及其他)、子宫内膜厚度和形态分类、受控卵巢刺激方案(下文将详细描述)、以前的IVF/ICSI-ET周期次数(即既往做了几个试管周期)、促排卵获得的直径>18mm的卵母细胞数、授精方法、授精日期、胚胎移植日期、胚胎移植数、胚胎移植日授精后天数、胚胎移植后第一次和第二次hCG检测、以及妊娠结果，妊娠结果包括被记录为生化妊娠、宫内妊娠和宫外孕(即异位妊娠)，其中对于在本实施例1中的患者，妊娠结果必然为生化妊娠、宫内妊娠和宫外孕之一。

[0171] 其中，生化妊娠是指：指发生在妊娠5周内的早期流产，在入组人群即移植后14天和移植后21天血清hCG水平都大于5IU/L的人群中，观察到血清hCG水平一过性增加，但超声检查看不到孕囊，提示受精卵着床失败，又被称为“亚临床流产”。按照本申请发明人的临床常规，胚胎移植后30天和37天进行B超探查，以明确宫内孕位置，宫内妊娠是指此时通过B超探查发现受试者的孕囊在宫内，且在随后的随访中也证实了孕囊确实存在于宫内，无合并异位妊娠的情况。

[0172] 按照如下的选择标准，从上述数据中选择了1650个患者的数据纳入本实施例，1650个患者不孕因素在就诊时获取。具体的标准为：1)ET(胚胎移植)后第14天和/或第21天的血清hCG水平超过5IU/L，2)胚胎移植后第14 天和第21天的hCG水平可从IVF/ICSI-ET试管登记系统获得。hCG具体浓度通过实验室信息系统核对，是否为移植后14天和21天由试管登记系统的移植日期和实验室信息系统的检测日期计算得到，针对该1650个患者，根据持续妊娠的情况。

[0173] 下面详细描述一下在实施例中采用的IVF/ICSI-ET方案。

[0174] 在本实施例中使用的卵巢刺激方案包括GnRH激动剂长方案，GnRH激动剂短方案，GnRH激动剂超长方案和先前描述的GnRH拮抗剂方案(具体的描述可以参见文献Chi H,Qiao J,Li H,Liu P,Ma C:Double measurements of serum HCG concentration and its ratio may predict IVF outcome.Reprod Biomed Online 2010,20(4):504-509)。当2个或更多前导卵泡达到18mm的直径时，施用5000-10000IU人hCG。经过36～38小时后进行经阴道卵子收集。收集的卵母细胞通过体外受精或细胞质内精子注射(ICSI)受精。在培养3或 5天后，新鲜转移1-2个胚胎。在自然周期和COS周期或人工周期的10-12 周内分别提供黄体酮用于黄体支持直至妊娠8-10周。

[0175] 妊娠结果

[0176] 根据常规临床实践，每个通过IVF/ICSI-ET的患者被要求在胚胎移植后 14和21天检测血清hCG水平，以初步评估是否妊娠，并在ET(胚胎移植)30 天或者37天后进行经阴道超声检查以确认妊娠囊的位置。

[0177] 随访结束至分娩后3个月，在辅助生殖技术(ART)登记系统中记录了不同类型的妊娠结局。通过TVS或腹腔镜检测到的子宫外的妊娠囊被定义为异位妊娠(也称为宫外孕)。生化妊娠是指在ET后30或37天超声检查下，子宫内外没有发现妊娠囊，但血清hCG在移植后14天和21天一过性升高(血清hCG一过性升高是指在检查时检测到hCG的升高，但随后会下降，等在移植30天后进行B超检查的时候未观察到孕囊的情况)。持续妊娠被定义为持续超过12周的宫内妊娠。非持续妊娠包括生化妊娠，异位妊娠和，在妊娠12周内流产或胚胎停止的宫内妊娠。

[0178] hCG检测方法

[0179] 在胚胎移植(ET)后的第14天和第21天，通过化学发光系统检测每位患者的血清hCG水平，其中，在本说明书中，利用hCG14表示ET后第14天的血清hCG浓度，hCG21表示ET后第21天血清hCG浓度，并可以基于检测的数据计算FC＝hCG21/hCG14。

[0180] 当然，也可以在胚胎移植(ET)后的第13天、第15天、第20天或第21 天，通过化学发光系统检测每位患者的血清hCG水平，在本说明书中，利用hCG13表示ET后第13天的血清hCG浓度、利用hCG15表示ET后第15 天的血清hCG浓度、利用hCG20表示ET后第20天血清hCG浓度、以及利用hCG22表示ET后第22天的血清hCG浓度。

[0181] 实施例2单因素分析

[0182] 针对，上述1650个患者的统计数据先进行单因素分析，初步探索各自变量与异位妊娠的关系，单因素分析的结果显示不孕因素(在下文中有时也用cause表示)、子宫内膜厚度、hCG14、hCG21、FC、移植方式均有统计学意义。此时模型结果如下表1所示，其中，将表1中显示的P<0.05的因素进一步挑出来，即不孕因素、子宫内膜厚度、hCG14、hCG21、FC、移植方式，基于这些因素进行多因素分析。

[0183] 表1单因素分析结果

[0184]

[0185] 实施例3建立预测模型

[0186] 将上述实施例2确定的6个变量，即不孕因素(在下文中有时也用cause 表示)、子宫内膜厚度、hCG14、hCG21、FC＝hCG21/hCG14、移植方式纳入模型，建立预测模型。此外，由于hCG14和hCG21高度相关，不能同时纳入模型，只能选择其中之一，在实施例3的模型中，选择hCG21水平纳入模型。

[0187] 建立预测模型的过程为：首先将上述5个变量的数据分为训练集和验证集，分别各占样本的75％和25％。然后在训练集中进行建模，在验证集里验证，验证方法采用基于前进法的5折交叉验证的logistic回归，指标采用缩放的负Log似然函数(the scaled negative log-likelihood functions)，该函数值越小，提示模型越优(上述过程通过SAS公司JMP13.0 软件来实现)。预测模型的结果显示，纳入3个变量的模型时的预测效果最优，上述纳入的3个变量依次为hCG21、不孕因素和FC。此时模型结果如下表2所示。

[0188] 表2基于hCG21、不孕因素和FC建立的模型的计算结果。

[0189]

[0190] 依据上述表2的结果得到下述公式一、公式二和公式三。

[0191] 公式一，计算p宫外的公式如下：

[0192]

[0193] 公式二：计算p生化的公式如下：

[0194]

[0195] 公式三：计算p宫内的公式如下：

[0196]

[0197] 在上述公式一、公式二和公式三中，a、b、c、d、e、h、i、j、k和L 为无单位参数；g和m为与受试者不孕的因素相关的无单位参数。

[0198] 进一步，在上述公式一、公式二和公式三中， a＝6.5736(95％CI:0.8088-12.3383)；b＝0.0007(95％CI:0.0005-0.0009)； c＝0.00000001(95％CI:0.0000000058-
0.0000000141)；d＝7.1706(95％CI: 1.7011-12.6401)；e＝1.9470(95％CI:0.6993-
3.1947)；h＝27.7946(95％CI: 8.9584-46.6309)；i＝0.0052(95％CI:0.0013-0.0090)；j＝0.000000081(95％CI: -0.00000000044-0.00000016224)；k＝25.2967(95％CI:2.5915-
48.0019)； L＝5.9113(95％CI:-1.1653-12.9879)；

[0199] 即a为选自0.8088～12.3383中的任意数值，其中，a优选为6.5736；

[0200] b为选自0.0005～0.0009中的任意数值，其中，b优选为0.0007；

[0201] c为选自0.0000000058～0.0000000141中的任意数值，其中，c优选为 0.00000001；

[0202] d为选自1.7011～12.6401中的任意数值，其中，d优选为7.1706；

[0203] e为选自0.6993～3.1947中的任意数值，其中，e优选为1.9470；

[0204] h为选自8.9584～46.6309中的任意数值，其中，h优选为27.7946；

[0205] i为选自0.0013～0.0090中的任意数值，其中，i优选为0.0052；

[0206] j为选自-0.00000000044～0.00000016224中的任意数值，其中，j优选为 0.000000081；

[0207] k为选自2.5915～48.0019中的任意数值，其中，k优选为25.2967；以及[0208] L为选自-1.1653～12.9879中的任意数值，其中，L优选为5.9113。

[0209] 以及当受试者不孕的因素为因素1时，g＝0以及m＝0；

[0210] 以及当受试者不孕的因素为因素2时，g＝0.2640(95％CI:-2.3362-2.8643) 以及m＝1.8572(95％CI:-79.7883-83.5026)；

[0211] 以及当受试者不孕的因素为因素3时，g＝1.9794(95％CI:0.5048-3.4540) 以及m＝-2.4476(95％CI:-6.5637-1.6685)；

[0212] 以及当受试者不孕的因素为因素4时，g＝0.6148(95％CI:-0.2458-1.4754) 以及m＝-3.0975(95％CI:-6.2165-0.0215)；

[0213] 以及当受试者不孕的因素为因素5时，g＝0.8995(95％CI:-0.1144-1.9135) 以及m＝-7.9699(95％CI:-23.4672-7.5273)。

[0214] 即当受试者不孕的因素为因素1时，g＝0以及m＝0；以及

[0215] 当受试者不孕的因素为因素2时，g为选自-2.3362～2.8643中的任意数值，其中，g优选为0.2640，以及m为选自-79.7883～83.5026中的任意数值，其中，m优选为1.8572；以及[0216] 当受试者不孕的因素为因素3时，g为选自0.5048～3.4540中的任意数值，其中，g优选为1.9794，以及m为选自-6.5637～1.6685中的任意数值，m优选为-2.4476；以及[0217] 当受试者不孕的因素为因素4时，g为选自-0.2458～1.4754中的任意数值，其中，g优选为0.6148，以及m为选自-6.2165～0.0215中的任意数值，其中，m优选为-3.0975；以及[0218] 当受试者不孕的因素为因素5时，g为选自-0.1144～1.9135中的任意数值，其中，g优选为0.8995，以及m为选自-23.4672～7.5273中的任意数值，其中，m优选为-7.9699。

[0219] 实施例4模型验证

[0220] 实施例3中构建的模型预测结果如下表3和表4所示。

[0221] 表3中的预测结果是基于实施例3构建的模型，分别计算p生化、p宫外、 p宫内，其中根据公式一～公式三，可以知道p生化+p宫外+p宫内＝1，预测时，如果 p生化是三个计算结果中预测概率数值最大的，则将该受试者预测为生化妊娠，如果p宫外是三个计算结果中预测概率数值最大的，则将该受试者预测为异位妊娠，如果p宫内是三个计算结果中预测概率数值最大的，则将该受试者预测为宫内妊娠。实际结果为临床上该受试者的真实妊娠结局。

[0222] 表3实施例3中构建的模型的预测和实际检测结果对比表格

[0223]

[0224] 如上表3中所示，其中表3中横向标题显示的“预测”表示的是利用模型预测的妊娠结局，纵向的标题“实际”显示的是该受试者实际的妊娠结局。在预测的结果中，宫内+宫外+生化妊娠比例总和为100％。具体来说比如，在训练集中预测是宫内妊娠的人中1172人实际发生了宫内妊娠，35人实际发生了宫外妊娠，1人实际发生了生化妊娠，提示预测效果良好。根据表3的结果可以看出利用实施例3构建的模型无论是在训练集还是在验证集中均具有良好的预测效果，与受试者的实际妊娠结局类似。

[0225] 由于对于实际的受试者而言，妊娠结果为宫内妊娠、异位妊娠和生化妊娠中的任一种，因此宫内妊娠+异位妊娠+生化妊娠的比例之和为1。比如，预测孕妇A发生宫内妊娠比例为51％，预测发生生化妊娠比例为10％，预测发生宫外妊娠比例为39％，在这种情况下通常会预测该受试者预测宫内妊娠；预测孕妇B发生宫内妊娠比例为99％，预测发生生化妊娠的比例为0％，预测发生异位妊娠比例为1％，在这种情况下通常也会预测该受试者预测宫内妊娠，但实际上患者A和患者B的宫外孕发生比例明显不同，为了避免这个问题，在本实施例中我们根据预测异位妊娠概率和预测生化妊娠概率对人群进行了进一步分组，在进行分组时本发明人基于公式一、二和三的计算结果，选取不同的概率，在进行分组时，首先按照计算的概率，设计针对异位妊娠分成6组，针对生化妊娠分成2组，即总共将所有计算结果分成12 组，基于预测的数据，对分组结果进行了合并和优化，如图1和表4显示的分组方式可以获得良好的分类结果。

[0226] 表4优化后的分组情况

[0227]

[0228]

[0229] 基于图1和表4的分组结果，最终确定的具体分组如下：

[0230] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外<0.1、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性极低，即该受试者属于低危人群、该受试者的宫外孕发生率<1％；

[0231] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p生化≥0.5(即预测为生化妊娠)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约12(95％CI:3-46)倍，但异位妊娠自然流产的可能性亦高；

[0232] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的0.1≤p宫外<0.5、p生化<0.5时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性进一步升高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约59(95％CI:27-129)倍；

[0233] 当在计算发生异位妊娠的概率的模块计算的p宫外≥0.5、p生化<0.5(即预测为宫外孕)时，则判断该受试者出现异位妊娠的可能性最高，异位妊娠发病率为上述低危人群的约133(95％CI:61-290)倍。

[0234] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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