现代的药物递送技术已经获得复杂的系统，其允许活性成分在哺 乳动物系统内的靶向释放和受控释放。处于纳米比例大小的递送系统 为许多药物递送挑战提供了有效的合危险性较小的解决方案。它们可 用于靶向于高度特异性的作用位点，并且由于他们的小尺寸，可被用 于向更常规的递送剂所难以到达的组织进行递送。聚合物基纳米粒子 因这种系统而众所周知。然而，它们使用昂贵的原材料，制造起来经 常是昂贵的并且在规模扩大时不是适合的。
最近几年中，已经通过溶胶-凝胶技术开发了金属氧化物基系统。 该技术是指采用化学前体的低温方法，其可以产生不同类型的制陶和 玻璃。其能够令研究人员设计和制造出各式各样的具有独特的化学及 物理性质的不同材料。溶胶-凝胶材料以二氧化硅、氧化铝、钛及其他 化合物作为基础。该技术允许制造：单片玻璃和多孔玻璃，纤维，粉 末，薄膜，纳米晶，光子晶体等等。
最近，已经研究了生物学应用，其中将生物分子(例如蛋白质、酶、 抗体等等)引入到溶胶-凝胶基质中。应用包括在诊断应用中的生物传感 器，环境试验，生化过程监控和食品加工。在1983年，Unger和合作 者使用溶胶-凝胶由来的硅胶用于药物递送应用(Unger等，1983，＂多孔 的和表面改性的二氧化硅作为药物递送剂和稳定剂的应用(The use of porous and surface modified silica as drug delivery and stabilizing agents)＂Drug Dev.Ind.Pharm.9，69-91)。从那以后，已经探索了使用二 氧化硅基材料，特别是二氧化硅基干凝胶和中孔结构作为用于药物受 控递送的载体系统。
采用无机成分基系统用于递送活性成分是当前感兴趣的研究之 一，并且需要在该领域内开发一种新的技术，其可用于向人和动物组 织受控递送活性成分。尤其是，需要一种载体系统，其相对容易制造， 具有生物相容性并且可容易和可以预见地发生生物降解，当施用于局 部或者粘膜表面上时保留在作用部位上。
金属元素例如钛、镁、钙、铝、银、锌和其它金属元素存在于人 体中，它们中有一些至少以痕量存在并且已经用在多种生物相容性产 品中。他们也是可容易被获得的。
美国专利6,710,091公开了制备纳米粒子可再分散的氧化锌凝胶 的方法。该方法得到具有平均一次粒子粒子直径小于15纳米的氧化锌 粒子。该申请公开了使用氧化锌粒子作为UV吸收剂，用在塑料、漆、 涂层中，和用于保护UV敏感有机颜料。其未公开用于包封任何物质的 氧化锌构造，也未公开氧化锌粒子在药物递送中的应用。
美国申请2005/0226805描述了通过溶胶-凝胶合成技术，采用非离 子型表面活性剂作为模板，制造具有平均孔径为至多2纳米和至少1 纳米的微-中孔金属氧化物的方法。该发明的中孔金属氧化物预计可用 于催化剂、传感器或半导体中。该申请未公开其在药物递送或者包封 任何活性物质中的应用。
美国申请2005/0003014描述了合成的无机纳米粒子作为眼用和耳 用药物的载体。该发明的载体主要是水可膨胀的粘土，虽然也包括其 它材料，如沸石，二氧化硅，氧化铝，二氧化钛，二氧化铈和氧化锌。 该材料细分散在媒介物中以形成澄清的低粘度凝胶。该发明的纳米粒 子起到药物的化学惰性载体的作用，可能仅仅通过结合作用来实现。 没有公开处在纳米结构下的活性成分的组合物用于其受控释放。另外， 该纳米粒子可能是不可生物降解的。
美国申请2006/0171990描述了药物递送材料，其包括被包封在聚 合物壳内的活性物质；然后将被包封化合物引入到通过溶胶-凝胶法制 备的基质中。如此制备的基质可用于多孔的或者无孔的膜涂层，用于 移植物诸如支架、骨移植物、假体等等。该发明因此公开了二步骤工 艺，其中第一步骤中将活性物质包封在常规的聚合物壳内，然后将被 包封粒子分散在通过溶胶-凝胶法制备的基质中。该申请未公开递送活 性成分并调节其释放的生物相容的无机纳米结构。
美国申请2006/0194910发明阐述了用于聚合物的稳定剂和稳定的 聚合物复合物。用于聚合物的稳定剂处于ZnO纳米粒子的形式，其当 与所需的单体、聚合物或共聚物组合时提供了具有优异热稳定性的稳 定的聚合物复合物。然而，该发明未公开在药物递送领域中的任何应 用。
美国专利4,895,727公开了用于在皮肤和粘膜内诱导储库作用的 方法，从而增强局部被施用于在该处的药物活性治疗剂和化妆剂的渗 透和保留。该发明还涉及牵涉这种储库作用增强剂的局部治疗方法， 以及包含这种储库作用增强剂的药物组合物。该发明的添加剂是可溶 于水的含锌化合物，优选卤化锌，硫酸锌，硝酸锌，乙酸锌和/或硬脂 酸锌，最优选氯化锌。其中，这些可溶于水的含锌化合物起到药物活 性剂的增效剂的作用。
美国申请2005/0260122涉及溶胶-凝胶法，其中将金属氧化物前体 和醇基溶液混合以形成反应混合物，然后使其反应以产生纳米大小的 金属氧化物粒子。该发明通过允许在反应混合物中使用更高浓度的金 属氧化物前体，比先前所述的溶胶-凝胶法更有效地提供纳米大小的金 属氧化物粒子。然而，该发明未公开在药物递送领域中的任何应用。
美国专利5,989,535描述了一种组合物，其包括生物粘附聚合物/ 粘膜粘附聚合物与治疗剂处在乳液或悬浮液的形式。治疗剂可以简单 地是水，象在粘膜粘附性增湿剂的情况下那样。生物粘附聚合物/粘膜 粘附聚合物是可分散于水中的高分子量的交联聚丙烯酸共聚物，其游 离的羧酸基团进一步与一价、二价和多价金属阳离子或者阴离子的组 合交联，从而获得具有粘度降低、可溶解并具有增强的生物粘附性的 交联的高分子量共聚物。该组合物可用于以持续或立即释放剂型进行 系统或局部给药，其中该组合物可被配制成霜剂，凝胶剂，悬浮剂， 胶囊等。
美国专利6,998,137涉及用于在生物环境下的一种或多种蛋白质 或者肽的调节释放的组合物。该组合物组成如下：(i)选自锌盐，氧化 锌，镁盐，氧化镁，钙盐和氧化钙的微溶性生物相容粒子，(ii)置于该 粒子上的蛋白质或肽。和(iii)聚合物基质。置于粒子和聚合物基质上的 蛋白质或肽通过吸附、吸收或共同沉淀进行。该专利未描述通过溶胶- 凝胶法制备的包含释放速度调节剂的无机纳米结构用于活性成分向局 部和粘膜组织的递送。
PCT公报WO2006/061835描述了纳米粒子截留球状复合材料，其 由金属氧化物或者半金属氧化物以及疏水性聚合物组成。该球状复合 材料的特征在于轮阔分明的球形，窄的粒子直径分布和与各种类型纳 米粒子的高的相容性。进一步公开了制备该纳米粒子截留球状复合材 料的方法及其应用。生物相容的有机-无机粒子包括用于受控递送的活 性剂不在该发明的范围内。
美国申请2004/0109902要求保护用于局部施用的含水制剂，其包 括等摩尔量的锌盐和磷酸克林达霉素用于治疗皮肤病。该制剂特别可 用于治疗痤疮或红斑痤疮，并因此具有极低的克林达霉素系统水平。 未公开包括活性成分、无机成分和任选的释放速度调节剂用于对动物 和人组织进行递送的组合物。
本发明解决了本发明对于活性分子的组合物，特别是对于在皮肤 或者粘膜表面上更好地进行局部递送活性成分的需要。该用于活性成 分递送的技术提供了诸如以下的优点：容易使用，更好保留在作用部 位，吸收速率有效，在所需时段内的受控释放，剂量见地和更好的化 妆学和美学顺从性。此外，本发明的组合物不刺激皮肤并且当施用于 皮肤或者粘膜表面时不可见，它们还容易施用，并具有更好的患者顺 从性。
发明概述
本发明涉及粒子，其具有活性成分以及无机成分和任选具有释放 速度调节剂，所述活性成分特别是但不限于药物成分和化妆成分。其 另外涉及制造用于向人和动物组织递送活性成分的这些粒子和组合物 的方法。所述粒子是纳米粒子或微米粒子或其混合物。本发明特别涉 及纳米粒子或微米粒子用于局部和粘膜施用的应用，所述纳米粒子或 微米粒子包括无机材料；活性成分，和任选的释放速度调节剂。粒子 担当组合物中一种或多种活性成分及其他组分的载体或者储库。
本发明被认为同现有的用于向局部和粘膜表面递送的技术相比具 有优点。例如，被开发的组合物特别良好地适用于活化剂的受控递送。 本发明的粒子提供了以下的优于目前药剂递送领域的优点，诸如较高 表面面积并因此可更好地被使用，以及在作用部位的保留，导致使用 频率降低，并且当分散时能够形成半透明到透明的凝胶或非砂砾感的 粉末。该制剂对局部或者粘膜表面无刺激性并且提供附加的优点即当 使用时不可见。
该粒子的组合物与市售产品相比由于具有优异的物理性质而被消 费者更好地接受。这类组合物可被用于以受控释放剂量模式进行药物 的局部使用。
在优选方案中，发明组合物被配制成霜剂(cream)，洗剂，凝胶剂， 糊剂，粉剂，喷雾剂，泡沫剂，滚珠剂(roll-on)，除臭剂，油剂，贴剂， 悬浮剂，膏剂(ointment)或者气雾剂，可用于对皮肤和粘膜表面局部施 用。
在优选方案之一中，本发明的组合物被配制成干粉剂用于局部和 粘膜施用。
已知各种制备无机粒子的方法，但是通常不包括与无机成分在一 起的活性分子或其它试剂。本发明涉及特别是通过新型的溶胶-凝胶法 制备无机粒子的方法，其中将无机前体、碱和溶剂与活性分子和任选 的其他试剂混合在一起以形成反应混合物，当允许该反应混合物反应 时其产生微米大小或纳米大小的无机粒子。本发明的方法与前述溶胶- 凝胶法相比是廉价的并且可容易地用于制备纳米大小的无机粒子。
本发明涉及制备平均粒子直径小于约100微米的粒子的组合物， 其包括无机成分、活性成分和任选的释放速度调节剂。在优选方案中， 粒子是平均粒子直径小于约2000纳米的纳米粒子。纳米粒子的平均粒 子直径可以通过调整反应参数特别是温度、反应持续时间、以及反应 混合物内无机前体与碱性物质之间的比进行调节。
本发明的组合物提供了活性成分的受控释放；在作用部位具有更 好的保留，给药频率降低并具有更好的患者顺从性。
在本发明的实施方案中，本发明还涉及药包(kit)，其包括递送装 置；包含粒子的组合物，该粒子包括：无机成分、一种或多种活性成 分、任选的释放速度调节剂；以及使用说明书；该药包用于向局部或 者粘膜表面递送组合物。递送装置包括加压或非加压的分配装置或者 敷抹器或机械装置，其递送组合物到局部或粘膜表面。在优选方案中， 递送装置能递送计量剂量的组合物到局部或粘膜表面。
本发明还涉及使用本发明的组合物治疗包括人的哺乳动物的方 法。
可理解，上面的一般描述和以下关于附图的概述和详细描述是示 例性的和说明性的，并且意在为要求保护的本发明提供进一步的解释 说明。其它目的、优点、和新型特征对于本领域技术人员而言从以下 的发明的详细说明中是显而易见的。

图1：表示特别设计用于试验纳米粒子或微米粒子组合物的体外 释放的药物释放装置。该装置具有以下的零件：温度传感器探针(1)， 取样针(2)，桨(3)，在具有金属圆盘以及橡皮圈的透渗析囊内的粉末(4)， 具有气囊和粉剂分配器的渗析袋(5)。
图2：显示使用USP桨漂浮渗析袋/50rpm(n＝3)在pH4.5乙酸盐缓 冲液/500ml中的药物释放研究(无环鸟苷)结果。
发明的详细说明
可以理解，在本发明之前公开和描述的本发明不限于本文公开的 特定的工艺步骤和材料，并且工艺步骤和材料可在某种程度上改变。 还可理解的是，本文使用的术语的目的仅仅是用于描述具体实施方案， 而不意在对本发明的范围构成限制，本发明的范围仅仅由权利要求书 及其等价体进行限定。
必须注意的是，本说明书和权利要求书中使用的单数包括复数所 指，除非所述内容清楚地指出并非如此。
“生物相容的”是指任何对身体或生物环境无毒的物质。如果聚 合物和聚合物的任何降解产物对接受者或生物环境是无毒的并且也不 对生物环境提供显著的有害影响，则聚合物或聚合物基质是生物相容 的。如果粒子作为完整的粒子或作为分离的粒子对身体或生物环境无 毒(在一定程度下和在微溶性粒子可分散在所给出的生物环境中的量 下)则该粒子是生物相容的。
“生物可降解的”是指聚合物基质在活性分子通过酶、化学、物 理或其它方法已经形成或正被释放形成更小化学物质之后或同时，聚 合物基质可以在生物环境内分解、降解或蚀刻成为无毒组分。
本发明的“无机成分”是包括金属组分及其混合物、盐或水合物 的材料。无机成分选自二氧化硅，碱金属，碱土金属，过渡金属，特 别是：锌，钙，镁，钛，银，铝或镧系元素，及它们的盐，水合物， 及其组合。无机成分可以是金属盐中的醇盐，氧化物，乙酸盐，草酸 盐，尿酸盐或硝酸盐，及其水合物。
术语“活性成分”包括药物，药物活性成分，生物学活性成分或 化妆学活性成分。
“微米粒子”是指平均粒子直径低于100微米的粒子。在优选方 案之一中，粒子是粒子直径低于约10微米的粒子。
“纳米粒子”是指平均粒子直径低于2000纳米的粒子。在优选方 案中，粒子具有的平均粒子直径为约1纳米到约2000纳米，约10纳 米到约200纳米，约15纳米到约150纳米。
本文使用的“平均粒子直径”是指粒子的直径大小，通过本领域 技术人员公知的常规粒度分析器诸如沉降场流分级法，光子相关光谱 学，激光散射或动力光散射技术以及通过使用透射电子显微镜(TEM) 或扫描电子显微镜(SEM)或X射线衍射(XRD)进行测量。方便的自动光 散射技术采用Horiba激光器光散射粒度分析器或类似装置。这种分析 通常呈现粒子的离散尺寸(包括一次粒子、集料(aggregates)和团聚物 (agglomerates))的体积分数，归一化频率，X射线衍射技术也被广泛 使用，其测定晶体大小和形状并揭示与材料的晶体结构、化学组成和 物理性质有关的信息。
本发明还涉及包含微米粒子和纳米粒子的混合物的粒子。该粒子 包括“一次粒子”；“二次粒子”及其他粒子。在本发明的优选方案 中，粒子可作为松散集料存在，其表现为直径为约200纳米到20微米 的二次粒子大小和直径低于200纳米，优选低于100纳米或低于50纳 米的一次粒子大小。
本文使用的“约”可由本领域普通技术人员进行理解并且根据其 使用环境可在某种程度上改变。如果使用了对于本领域普通技术人员 而言在其所使用环境下不清楚的术语，则“约”是指特定术语±10％。
本发明涉及包括无机成分的粒子用于向人和动物组织递送活性成 分。
更准确地说，本发明涉及包含粒子的组合物，该粒子包括：无机 成分，一种或多种活性成分和任选的释放速度调节剂。
在另外的实施方案中，本发明涉及包含粒子的组合物，该粒子包 括占总重量：约0.1％w/w到约99.5％w/w的无机成分；约0.01％w/w 到约99.9％w/w的一种或多种活性成分；和约0.001％w/w到约75％ w/w的任选的释放速度调节剂。
本发明还包括制备包含粒子的组合物的方法，该粒子包括：无机 成分、一种或多种活性成分和任选的释放速度调节剂。
制备粒子特别是纳米粒子的方法是本领域公知的，其可被宽泛地 分为两类：自上而下(Top-down)的方法和自下而上(Bottom-up)的 方法。自上而下的方法从松散材料开始并通过机械、化学或其它能量 形式将其破碎成更小粒子从而形成纳米粒子，自下而上的方法从原子 物质或分子物质开始通过化学反应合成所述材料，其中前体粒子的尺 寸长大以形成纳米粒子。在自上而下的方法中(主要用于药物纳米粒 子)包含均化和研磨，在自下而上的方法中包含用于聚合物纳米粒子 的从单体聚合，去溶剂化/盐析/溶剂蒸发/溶剂扩散/溶剂置换和溶胶-凝 胶法。其它用于形成药物纳米粒子的方法包括气溶胶流反应器，微乳 化，基于超临界流体，介质研磨(Nanocrystal Technology)，高压均 化器(Disso Cubes)等等。
更准确地说，本发明涉及通过溶胶-凝胶法制备的微米粒子或纳米 粒子用于向人和动物组织递送活性成分。本发明涉及通过溶胶-凝胶法 制备的微米粒子或纳米粒子诸如有机-无机杂化物用于向人和动物组织 递送活性成分。在优选方案中，本发明的纳米结构可通过常规的溶胶- 凝胶法或本领域已知的任何其改进法来制备。这种纳米结构将是生物 相容的，在低温下被制备，并且可容易地用于大规模生产，以及制造 产本低廉。
在实施方案中，通过溶胶-凝胶法制备本发明的纳米结构通常包括 以下步骤：制备前体的溶液或悬浮液，该前体由形成氧化物或醇盐的 元素(M)的化合物形成；前体水解(酸或碱催化)形成M-OH基。如此 获得的混合物即溶液或胶状悬浮体被称作溶胶；M--OH或M--OR基团 根据反应M--OH+M--OH→M--O--M+H2O以及M--OR+M--OH→ M--O--M+ROH进行缩聚，特征在于液体粘性增加(胶凝)和同时形成被 称作凝胶的基质。该凝胶可进行干燥得到多孔的单一体(monolithic body)，或通过受控的溶剂蒸发进行干燥得到干凝胶，或通过溶剂超临 界提取得到气凝胶。
或者，该方法在溶胶-凝胶转化期间可涉及“模板”分子的使用， 导致形成具有孔穴形态界限分明的有序结构。这种结构的粒子是中孔 结构，微孔-中孔结构等。模板分子可以是无机或有机的金属盐，有机 小分子如聚乙二醇，长链表面活性分子，液晶模板，室温离子液体等。
在具体实施方案中，溶胶-凝胶方法通过以下步骤进行：将活性成 分溶解在溶剂中以形成溶液(a)，将无机金属盐溶解在溶剂中以形成溶 液(b)，将释放速度调节剂溶解在溶剂中以形成溶液(c)，其中碱金属氢 氧化物溶液可被包含在‘a’、‘b’或‘c’的任何步骤中并且将溶液 (a)、(b)和(c)混合以形成沉淀物，将步骤(d)中的沉淀物干燥以形成干 粉组合物。
沉淀物的干燥可以通过冷冻干燥、喷雾干燥或喷雾冻干技术或其 组合进行。
本发明的粉末组合物可照这样被施用或者可通过本领域技术人员 已知的技术被配制成任何其它的局部制剂如霜剂，膏剂，洗剂，凝胶 剂，悬浮液等。
在另外的备选方法中，包括无机成分和任选的释放速度调节剂的 组合物可通过以下步骤被制备：将无机金属盐溶解在溶剂中以形成溶 液(a)，将碱金属氢氧化物溶解在溶剂中以形成溶液(b)，将活性成分和 聚合物溶解在溶剂中以形成溶液(c)，将碱金属氢氧化物的溶液(b)加入 到溶液(c)中以形成溶液(d)，将步骤(a)的无机金属盐加入到步骤(d)制备 的分散体中，搅拌(e)的所得溶液达预定时间并通过离心和用水洗涤至 少一次收获粗集料以形成纳米粒子并将纳米粒子进一步分散在溶剂 中，并最终通过使分散体增稠以制备凝胶。
可以理解可对制备纳米粒子的步骤中的组分的添加类型和方式进 行本领域技术人员显而易见的改变，并且这种改变也被包含在本发明 的范围内。
根据本发明，组合物中碱金属氢氧化物的存在量，基于组合物的 最终重量，为约5％到约80％，更优选约15％约到约60％。
根据本发明，组合物中活性成分的存在量，基于组合物的最终重 量，为约0.01％到约99.9％，更优选约0.03％到约90％，最优选约1％ 到约80％。
根据本发明，组合物中无机成分的存在量，基于组合物的最终重 量，为约0.1％到约99.5％，更优选5％到约95％，最优选10％到约80％。
根据本发明，组合物中释放速度调节剂的存在量，基于组合物的 最终重量，为约0.001％到约75％，更优选约0.1到约60％，最优选1％ 到约50％。
根据本发明，碱金属氢氧化物选自但不限于：KOH，NaOH，LiOH， NH4OH，Mg(OH)2，其水合物，及其组合。
根据本发明，在溶胶-凝胶法中使用的溶剂选自：水，C1-6醇，包 括但不限于甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇及其组合，和有机物质，包 括但不限于丙酮，甲乙酮，四氢呋喃，苯，甲苯，邻二甲苯，间二甲 苯，对二甲苯，均三甲苯，乙醚，二氯甲烷，氯仿，丙二醇，三乙醇 胺，及其组合。
根据本发明，用于配制本发明组合物的增稠剂选自但不限于黄原 胶，瓜尔胶，刺槐豆胶和the Handbook of Excipients(赋形剂手册)中所 列举的任何其它的已知赋形剂。
或者，该方法可牵涉在无水条件下通过使烷基化的金属或金属醇 盐与无水有机酸、酸酐或酸酯等反应的非水解溶胶-凝胶法。
在优选方案中，组合物中的释放速度调节剂选自但不限于：天然 聚合物，合成聚合物，半合成聚合物，脂类，蜡和天然或合成的胶类， 多糖，单糖，糖，盐，蛋白质，肽，多肽，及其组合。
天然、合成或半合成的聚合物，特别是可生物降解的聚合物或共 聚物，选自但不限于聚丙烯酸酯聚合物，聚环氧乙烷聚合物，纤维素 聚合物，聚原酸酯，脱乙酰壳多糖，聚交酯，乙烯基聚合物和共聚物， 氧化烯烃均聚物，聚二氧杂环己酮，聚酐，聚碳酸酯，聚酯酰胺，聚 酰胺，聚磷嗪(polyphosphazines)，虫胶衍生物，及其组合。本文所述的 聚合物材料可包括单体、聚合物或共聚物组合物。单体是能够通过化 学反应形成大分子的那些物质。适当的例子包括(甲基)丙烯酸单体(例 如甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯)。
在特定的优选方案中，释放速度调节剂是选自明胶、牛血清白蛋 白、人血清白蛋白及其组合的蛋白质。
释放速度调节剂可进一步选自：十六烷基呲啶鎓氯化物，明胶， 酪蛋白，磷脂，右旋糖酐，甘油，阿拉伯树胶，胆固醇，黄蓍胶，硬 脂酸，苯扎氯铵，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，十六石板醇，cetomacrogol 乳化蜡，山梨糖醇酐酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物， 聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚乙二醇，十二烷基三甲基溴化铵， 聚氧乙烯硬脂酸酯，胶体二氧化硅，磷酸盐，十二烷基磺酸钠，羧甲 纤维素钙，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤 维素，羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素酞酸酯，非晶纤维素，硅酸镁铝， 三乙醇胺，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚 与环氧乙烷和甲醛的聚合物，泊洛沙姆；泊洛沙铵，带电磷脂，二辛 基磺基琥珀酸酯，磺基琥珀酸钠的二烷基酯，十二烷基硫酸钠，烷基 芳基聚醚磺酸酯，蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，对-异壬 基苯氧基聚-(缩水甘油)，癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡 萄糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷； 正-十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-庚基-β-D-吡 喃葡萄糖苷；正-庚基β-D-硫代葡萄糖苷；正-己基β-D-吡喃葡萄糖苷； 壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-壬基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基 葡糖酰胺；正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷； 溶菌酶，PEG-磷脂，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物，PEG-维生素A， PEG-维生素E，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物，阳离子 聚合物，阳离子生物聚合物，阳离子多糖，阳离子纤维素，阳离子藻 酸盐，阳离子非高分子化合物，阳离子磷脂，阳离子脂类，聚甲基丙 烯酸甲酯三甲基溴化铵，镏化合物，聚乙烯基吡咯烷酮-2-二甲基氨基 乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯，十六烷基三甲基溴化铵，磷鎓化合 物，季铵化合物，苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵，椰子三甲基氯化铵， 椰子三甲基溴化铵，椰子甲基二羟基乙基氯化铵，椰子甲基二羟基乙 基溴化铵，癸基三乙基氯化铵，癸基二甲基羟基乙基氯化铵，癸基二 甲基羟基乙基氯化溴化铵，C12-15二甲基羟基乙基氯化铵，C12-15二甲基 羟基乙基氯化溴化铵，椰子二甲基羟基乙基氯化铵，椰子二甲基羟基 乙基溴化铵，十四烷基三甲基铵甲基硫酸酯，月桂基二甲基苄基氯化 铵，月桂基二甲基苄基溴化铵，月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵，月 桂基二甲基(乙烯氧基)4溴化铵，N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵，N- 烷基(C14-18)二甲基苄基氯化铵，N-四癸基二甲基苄基氯化铵一水合物， 二甲基二癸基氯化铵，N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵，三 甲基卤化铵，烷基-三甲基铵盐，二烷基-二甲基铵盐，月桂基三甲基氯 化铵，乙氧基化烷酰胺基烷基二烷基铵盐，乙氧基化三烷基铵盐，二 烷基苯二烷基氯化铵，N-二癸基二甲基氯化铵，N-四癸基二甲基苄基 氯化铵一水合物，N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵，十二烷基 二甲基苄基氯化铵，二烷基苯烷基氯化铵，月桂基三甲基氯化铵，烷 基苄基甲基氯化铵，烷基苄基二甲基溴化铵，C12三甲基溴化铵，C15 三甲基溴化铵，C17三甲基溴化铵，十二烷基苄基三乙基氯化铵，聚二 烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)，二甲基氯化铵，烷基二甲基卤化铵， 三(十六烷基)甲基氯化铵，癸基三甲基溴化铵，十二烷基三乙基溴化铵， 四癸基三甲基溴化铵，甲基三辛基氯化铵，POLYQUAT10TM，四丁基 溴化铵，苄基三甲基溴化铵，胆碱酯，苯扎氯铵，十八烷基二甲基苄 基氯化铵(Stearalkonium chloride)化合物，十六烷基呲啶鎓溴化物，十 六烷基呲啶鎓氯化物，季铵化聚氧乙基烷基铵的卤盐，MIRAPOLTM， ALKAQUATTM，烷基吡啶鎓盐；胺，胺盐，胺氧化物，酰亚胺唑鎓盐， 质子化了季铵盐型丙烯酰胺，甲基化季铵盐型聚合物，和阳离子瓜尔 胶及其组合。
本发明的组合物还可包含亲水性溶剂，亲脂性溶剂，湿润剂/增塑 剂，增稠聚合物，表面活性剂/乳化剂，芳香剂，防腐剂，螯合剂，UV 吸收剂/过滤剂，抗氧化剂，角质层分离剂，二羟丙酮，渗透增强剂， 分散剂或解聚结，及其混合物。
根据本发明，无机成分选自：二氧化硅，碱金属，碱土金属，过 渡金属，特别是锌，钙，镁，钛，银，铝或镧系元素，它们的盐，水 合物，及其组合。
在优选方案中，无机成分为醇盐、氧化物、乙酸盐、草酸盐、尿 酸盐或硝酸盐的形式。
在另外的优选方案中，无机成分选自：氧化锌，碳酸钙，氧化钙， 氢氧化钙，碳酸氢钙或其组合。
在本发明的一个实施方案中，无机粒子经过制备包含活性成分、 无机成分和释放速度调节剂，而在另一个实施方案中，无机粒子经过 制备包含活性成分和无机成分，然后与有机的释放速度调节剂如丙烯 酸酯聚合物诸如聚甲基丙烯酸酯或聚氰基丙烯酸酯组合。粒子的有机 部分帮助控制活性成分的释放以及影响系统的生物降解和生物分布。
将活性成分引入到通过溶胶-凝胶法制备的纳米结构中可通过本 领域已知的任何手段来实现。该引入可以在溶胶-凝胶合成期间的任何 适当阶段中进行，诸如通过共缩合，如果成分可以经受住随后的合成 步骤的话。该系统可以通过将活性成分分子印记或浸渍在纳米结构中 来制备。或者，该引入可以通过在已经制备碱性金属或有机金属化合 物杂化结构之后进行装载来进行。
在本发明的一实施方案中，粒子可以是纳米粒子，纳米球体 (nanospheres)，纳米杆(nanorods)，纳米管(nanotubes)，单一系 统(monolithic systems)，凹痕系统(indented systems)，集料(aggregates) 或其组合的形式。它们还可经过加工以形成有序材料如中孔、微孔或 大孔的结构。该粒子可在生理性液体存在的条件下通过表面侵蚀或生 物降解而降解并释放活性成分。
在优选方案中，组合物可用于局部施用到皮肤，到粘膜表面如直 肠、阴道、眼表面、鼻通道、和口唇区域或外耳。
本发明的组合物被配制成霜剂，洗剂，凝胶剂，糊剂，粉剂，喷 雾剂，泡沫剂，滚珠剂，油剂，贴剂，悬浮剂，膏剂，除臭剂或气雾 剂。在本发明的实施方案中，本发明还涉及药包，其包括递送装置； 包含粒子的组合物，该粒子包括：无机成分、一种或多种活性成分、 任选的释放速度调节剂；以及使用说明书；该药包用于递送组合物到 局部或者粘膜表面。递送装置包括加压或非加压的分配装置或敷抹器 或机械装置，其递送组合物到局部或粘膜表面。在优选方案中，递送 装置能够递送计量剂量的组合物到局部或粘膜表面。
在本发明的实施方案中，非加压的分配装置可以选自但不限于手 持式挤压容器、管、粉末分配容器、滚珠等。
在本发明的另外的实施方案中，递送装置还可是选自但不限于刷、 刮铲或匙的敷抹器。
在另一方面，组合物可以以固体形式被递送到局部或粘膜表面。 在一个实施方案中，固体形式可以是干粉剂或粉剂形式，干粉剂在分 配装置如计量式剂量分配容器或滚珠棒的帮助下进行使用，粉剂可以 简单地被施用到使用部位并通过患者/受试者的手进行摩擦。
在本发明的另一个实施方案中，制剂可通过加压装置通过喷雾进 行分配。在一个实施方案中，组合物作为干粉剂从加压罐中被喷射出， 或者较不优选地，从手动泵容器中被喷射出。在加压罐中，任何医学 上被批准的发射剂都可能是使用的，其包括烷烃如丙烷和丁烷，以及 被批准的氢氟烷如四氟乙烷(HFA 134a)和七氟丙烷(HFA 227)。任选地 和优选地，待喷射的制剂包含增强剂。该制剂可包含表面活性剂以保 持多种成分处在单一相中，或者作为双相制剂，其当短暂振摇时会再 次乳化。
喷雾剂可包含其它可喷射的组分。这些组分包括油性或闭塞性材 料如植物油或可溶于发射剂中但是当溶剂蒸发时可沉淀到皮肤上的聚 合物。罐内的喷雾溶液还可包含表面活性剂以保持组分是混合的。其 还可包含表面活性剂和聚合物的组合，它们当从气雾剂罐中射出时会 形成泡沫。该泡沫将携带包括活性成分和无机成分以及任选的增强剂 的组合物并以非流动、定位良好的方式将这些活性成分沉淀到皮肤上。 该泡沫将优选立刻或逐渐萎陷，并优选当接触组织渗出液时立刻或逐 渐萎陷，从而递送组合物到组织表面。
任何的可药用的烃，CFC或HFA发射剂可用于该制剂中。气雾剂 的优选发射剂是HFA(氢氟烷，HFC)例如HFA 134a(四氟乙烷)或 HFA(七氟丙烷)或其它被批注用于医用的HFA。HFA破坏臭氧的能力 比氯氟烃(CFC)低得多，因此目前被批准用作发射剂。它们与链烷发射 剂如丙烷和丁烷不同，是不可燃的。在文献中，HFA通常与敏感的和/ 或易燃的共溶剂材料如乙醇和其它低级醇使用，以降低压力。共溶剂 在制剂中是非必要得。将HFA加入到喷雾剂容器中，从而占容器内容 物最终重量的约10％到约50％，更优选约15％到约40％，更优选约20％ 到约35％。润滑剂当与推进剂结合使用时优选溶解在、或共乳化在香 脂/蓖麻油/表面活性剂材料中，并且当在室温下(约20℃)或优选15 ℃或更低温度下与推进剂在一起时不发生沉淀析出或其它方式的相分 离。
喷雾罐是常规的，并优选是具有环氧内涂层或其它钝化衬里层的 铝罐。喷雾罐的优选特征是多角喷头/分配器，其可从不同于完全直立 的角度分配制剂。
根据本发明，组合物包括活性成分，其中活性成分选自但不限于： 抗生素，抗病毒药，抗真菌药，镇痛药，减食欲药，治牛皮癣药和治 痤疮药，抗疱疹药，驱虫药，抗关节炎药，抗哮喘药，抗惊厥药，抗 抑郁药，抗糖尿病药，止泻药，抗组胺药，抗炎药，抗偏头痛药，止 恶心药，抗雄激素药，抗梅毒药，抗肿瘤药，抗震颤麻痹药，止痒药， 抗精神病药，清热药，解痉药，抗胆碱能药，拟交感神经药，黄嘌呤 衍生物，心血管制剂，包括钾和钙通道阻断剂，β-阻断剂，α-阻断剂和 抗心律失常药，抗高血压药，利尿药和制尿药，血管舒张药包括大冠 脉、周围和脑血管舒张药，中枢神经系统兴奋药，血管收缩药，咳嗽 和感冒用制剂，包括解充血药，激素例如睾酮，雌二醇和其它甾族化 合物，包括皮质类固醇，安眠药，免疫抑制药，肌肉松弛药，抗副交 感神经药，精神兴奋药，疱疹样皮炎抑制剂，局部保护药，防蚊虫药， 防虱药，镇静药，安神药，大分子例如蛋白质，多肽，多糖，疫苗， 抗原，抗体及其组合。
在另外的实施方案中，组合物的活性成分可用于化妆品用制剂， 选自但不限于：抗老化剂，防晒剂，抗皱剂，保湿剂，抗皮屑剂特别 是硫化硒，维生素，糖类，水解或非水解的、改性或未改性的多糖， 氨基酸，寡肽，肽，水解或非水解的多聚氨基酸，酶，支链或非支链 的脂肪酸和脂肪醇，动物蜡、植物蜡或矿物蜡，神经酰胺和假神经酰 胺，羟基化有机酸，抗氧化剂和自由基清除剂，螯合剂，皮脂溢调节 剂，舒缓剂(calmant)，阳离子表面活性剂，阳离子聚合物，两性聚合物， 有机基改性硅氧烷，矿物油、植物油或动物油，聚异丁烯和聚α-烯烃， 脂肪酸酯，溶解或分散形式的阴离子聚合物，溶解或分散形式的非离 子聚合物，还原剂，发用染料或颜料，抗氧化剂，自由基清除剂，黑 素调节剂(melanoregulators)，黝黑加速剂，脱色剂，皮肤着色剂，脂肪 调节剂，瘦身剂(thinning agents)，抗皮脂溢剂，抗紫外线剂，角质层分 离药，提神剂(refreshing agents)，瘢痕生成剂，血管保护剂，止汗药， 除臭剂，皮肤调理剂，免疫调节剂，营养素和精油和香水，具有护发 活性的物质，对抗脱发的试剂，染发剂，漂发剂，用于永久波的还原 剂，毛发调理剂，营养素，或其组合。
在另外的实施方案中，组合物的活性成分是分子量低于100千道 尔顿的肽并选自但不限于毛发生长促进肌动蛋白结合肽，RNA III抑制 肽，化妆学活性肽和肽基着色剂。
在组合物中使用的抗病毒药、抗真菌药、抗细菌药、抗秃头症药、 抗痤疮药、治牛皮癣药和免疫抑制药中的活性成分的一些具体例子列 举如下。
抗病毒药选自但不限于阿昔洛韦，更昔洛韦，泛昔洛韦，膦甲酸 钠，肌苷-(二甲氨丙醇-4-乙酰胺基苯甲酸酯)，缬更昔洛韦，伐昔洛韦， 西多福韦，溴呋啶，抗逆转录酶病毒活性成分(核苷类似物反向转录酶 抑制剂和衍生物)例如拉米夫定，扎西他滨，去羟肌苷，齐多夫定，泰 诺福韦，司他夫定，阿巴卡韦，非核苷类似物反向转录酶抑制剂例如 安普那韦，茚地那韦，沙奎那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦， 金刚烷胺，利巴韦林，扎那米韦，奥塞米韦，及其组合。
抗真菌药选自但不限于烯丙胺类(amrolfine，布替萘芬，萘替芬， 特比萘芬)，吡咯类(酮康唑，氟康唑，elubiol，益康唑，益康唑，伊曲 康唑，异康唑，咪唑，咪康唑，硫康唑，克霉唑，恩康唑，奥昔康唑， 噻康唑，特康唑，布康唑，噻菌灵，伏立康唑，沙康唑，舍他康唑， 芬替康唑，泊沙康唑，联苯苄唑，氟曲马唑)，多烯类(制霉菌素，游链 霉素，两性霉素B)，嘧啶类(氟胞嘧啶)，四烯类(那他霉素)，硫代氨基 甲酸酯类(托萘酯)，磺酰胺类(磺胺米隆，氨苯砜)，葡聚糖合成抑制剂(卡 泊芬净)，苯甲酸化合物、其复合物和衍生物(actofunicone)和其它的系 统和粘膜药物(灰黄霉素，碘化钾，甲紫)和局部药物(环吡酮，环吡酮 胺，卤普罗近，十一碳烯酸盐，磺胺嘧啶银，十一烯酸，十一烯链烷 醇酰胺，Carbol-Fuchsin，及其任何组合。
抗细菌药选自但不限于：阿克拉霉素，放线菌素，安曲霉素，偶 氮丝氨酸，阿奇霉素，博来霉素，放线菌素，卡柔比星，嗜癌菌素， 色霉素，克林霉素，更生霉素，柔红霉素，6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨 酸，多柔比星，表柔比星，丝裂霉素，mycophenolsaure，诺加霉素， 橄榄霉素，培洛霉素，普卡霉素，泊非霉素，嘌罗霉素，链黑霉素， 链佐星，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星，氨基糖苷类， 多烯类，大环内酯抗生素衍生物，及其组合。
抗秃头症药选自但不限于米诺地尔，塞奥罗奈，二苯环丙烯酮和 非那雄胺，及其组合。
抗痤疮药选自但不限于维甲酸类例如维甲酸，异维甲酸，阿达帕 林，阿尔孕酮缩苯乙酮，壬二酸，过氧苯甲酰，塞奥罗奈，环丙孕酮，莫 维A胺，间苯二酚，他扎罗汀，噻克索酮，及其任何组合。
治牛皮癣药选自但不限于地蒽酚，阿曲汀，水杨酸铵，地蒽酚， 6-氮尿苷，佛手内酯，钙泊三醇，柯桠素，etritrenate，氯萘帕林，马 沙骨化醇，焦棓酚，他卡西醇和他扎罗汀，及其任何组合。
免疫抑制剂选自但不限于他克莫司，环孢素，西罗莫司，阿伦单 抗，硫唑嘌呤，巴利西单抗，布喹那，达利珠单抗，胍立莫司，6-巯基 嘌呤，咪唑立宾，莫罗莫那CD3，吡美莫司，雷帕霉素，及其组合。
合成的驱蚊虫剂选自但不限于：N，N-二乙基-间-甲苯酰胺(DEET)， N，N-二乙基-苯甲酰胺，2，5-二甲基-2，5-己二醇苯偶酰，苯甲酸苄基酯， 2，3，4，5-二(丁基-2-烯)四氢糠醛(牛蝇畏(MGK Repellent 11))，丁氧基聚 丙二醇，N-丁基乙酰苯胺，正-丁基-6，6-二甲基-5，6-二氢-1，4-吡喃酮-2- 羧酸酯(避蚊酮(Indalone))，己二酸二丁酯，酞酸二丁酯，琥珀酸二正丁 酯(驱虫特(Tabatrex))，碳酸二甲酯(内，内)-二甲基二环[2.2.1]庚-5-烯 -2，3-二羧酸酯)，酞酸二甲酯，2-乙基-2-丁基-1，3-丙二醇，2-乙基-1，3- 己二醇(Rutgers 612)，二-正-丙基isocinchomeronate(丙蝇驱(MGK Repellent 326))，2-苯基环己醇，对-薄荷烷-3，8-二醇，和N，N-二乙基琥 珀酸正丙基酯及其衍生物和组合，或天然的驱蚊虫剂，选自二氢荆芥 内酯，桉树由来的对-薄荷烷-3，8-二醇(PMD)驱虫剂，E-9-十八碳烯酸由 来的化合物，苎烯的提取物，香茅，丁香油酚，(+)eucamalol(1)，(-)-1- 表-eucamalol，得自植物的粗提物，所述植物如maculata，单叶蔓荆， 香茅，麦芽糖醇化合物，薄荷油，肉桂油，和荆芥内酯油，印楝素或 其他的印度楝树由来的化合物，及其组合。
在一个优选方案中，本发明的组合物是用于局部或粘膜施用的阿 昔洛韦的干粉剂组合物，其中阿昔洛韦的剂量为约1％到约10％。
阿昔洛韦是抗病毒药，其用于治疗由疱疹病毒引起的感染。由疱 疹病毒引起的病况包括外生殖器疱疹，面或口唇的唇疱疹，带状疱疹 和水痘。局部阿昔洛韦作为霜剂和膏剂可以获得以施用于皮肤。阿昔 洛韦霜剂通常每天施用5次持续4天。阿昔洛韦膏剂通常每天施用6 次(通常以3小时为间隔)持续7天。因此，目前市售制剂需要频繁 的施用并且无患者顺从性。本发明的干粉剂组合物包括阿昔洛韦和无 机成分以及任选的释放速度调节剂，其由于能够保持在皮肤的上层中 而减小了施用频率。
在另一个优选方案中，组合物包括剂量范围为约1％到约10％的特 比萘芬。
特比萘芬是抗真菌药，其用于治疗皮肤感染例如脚癣，股癣和轮 癣感染。特比萘芬主要针对真菌的皮癣菌有效。作为1％的霜剂，其用 于表面的皮肤感染例如股癣(轮廓性湿疹)，脚癣(足癣)及其他类型的癣。 其作为局部霜剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂和喷雾剂可被获得。本发明 的干粉剂组合物包括特比萘芬和无机成分以及任选的释放速度调节 剂，其由于能够保持在皮肤的上层内而减小施用频率。其容易施用并 且无刺激性并且当施用在作用部位时不可见。
在一个优选方案中，组合物包括活性成分，其中活性成分是克林 霉素。在另外的实施方案中，克林霉素的剂量范围为约1％到约10％。
克林霉素是用于治疗呼吸道、皮肤、骨盆、阴道和腹部感染的抗 生素。克林霉素磷酸盐的局部施用用于治疗中度到重度痤疮。该药物 以多种商品名销售，包括Dalacin(Pfizer)，Cleocin(Pfizer)和 Evoclin(Connetics)-在泡沫递送系统中。本发明的干粉剂组合物包括克 林霉素和无机成分以及任选的释放速度调节剂，其由于能够保持在皮 肤的上层中而减小了施用频率。
在一个优选方案中，组合物包括活性成分，其中活性成分是驱蚊 虫剂，特别是间-N，N-二乙基甲苯酰胺或N，N-二乙基苯甲酰胺。在另外 的实施方案中，间-N，N-二乙基甲苯酰胺或N，N-二乙基苯甲酰胺的剂量 范围为约1％到约95％。间-N，N-二乙基甲苯酰胺，缩写为DEET，是抗 昆虫的化学物质，其被设计施用于皮肤或衣服上，并且主要用于防止 昆虫叮咬。特别地，DEET防止虱叮咬(其传播莱姆病)和蚊叮咬(其传 播革热，西尼罗河病毒，东方型马脑炎(EEE)和疟疾。
N，N-二乙基苯甲酰胺通常以12％的浓度用在局部驱虫剂中。其能 够防止蚊子的能力有充分的文献记载。进行的皮肤吸收研究显示了活 性成分不被吸收进入血浆中，从而使得其在人皮肤上是绝对安全的。
本发明的干粉剂组合物包括驱蚊虫剂和无机成分以及任选的释放 速度调节剂，其由于能够保持在皮肤的上层中而减小了施用频率。
在一个实施方案中，组合物包括活性成分，其中活性成分是毛发 生长激素。在另外的实施方案中，与胸腺素β4同源的毛发生长促进肌 动蛋白结合肽的剂量范围为约0.001％到约20％。
在本发明的一个优选方案中，组合物包括与毛发生长有关的胸腺 素β4序列的最小片段，例如＂T-3＂片段(残基17-23)和更短的肌动蛋白结 合序列(残基17-22)。这些片段，和包含这些序列的肽，用于促进人和 其它动物的毛发生长。在一些实施方案中，包括一个或多个这些序列 的肽被局部施用到待治疗区域上。在其他的实施方案中，肽与另外的 组合物联合被施用，该组合物包括但不限于：抗微生物药、抗寄生虫 药、皮肤和/或毛发调理剂、皂类、润肤剂、及其他适当的组合物。还 考虑了这些序列的变体或同源物(例如具有保守和/或非保守的氨基酸 改变)可用于促进毛发生长。或者，肽包括全长胸腺素β4序列，在肌动 蛋白结合序列(残基17-22)之外具有一个或多个保守置换。肌动结合 多肽部分的聚合物(例如胸腺素β4或包含胸腺素β4的氨基酸17-22的 序列的肽的二聚物和三聚物)也会显示增强的毛发生长活性，如同任 何与肌动蛋白结合部分结合的若干个融合分子的任一种那样。因此， 可用于本发明的肌动蛋白结合部分可以许多方式来表示，包括，作为 较大肽的一部分，作为融合分子的一部分，或在聚合物中，或其组合 形式。包括与胸腺素β4同源的毛发生长促进肌动蛋白结合肽和无机成 分以及任选的释放速度调节剂的本发明的干粉组合物，由于其能够保 持在皮肤层如角质层和表皮和真皮及其组合中而具有减少的施用频 率。其非常容易施用，当施用时无刺激性并且不可见，因此提供更好 的患者顺从性。
本发明的一个方面涉及组合物，特别是干粉剂形式，其中有可能 引入更高百分数的活性成分在组合物中，甚至高达约5％w/w到约80％ w/w。当在动物中试验时，该组合物当施用于作用部位如皮肤时还被认 为是不可见的。
根据本发明的组合物，因为活性成分在作用部位保留在皮肤上达 更长时段；与被批准剂量相比，其施用频率降低。因此，在示例性实 施方案中，组合物施用一天两次，一天一次，两天一次，一周三次， 一周两次和一周一次，基于所用活性成分类型的不同而异。
体外皮肤渗透研究是用于皮肤学制剂的控制的最常见的实验手 段。其采用各种实验规程进行，根据科研小组、在研物质、以及基础 皮肤的物质或制剂的目的的不同而异。体外方法包括物质通过装在扩 散池内的皮肤、生物工程化的多种皮肤层、和人工膜到受体液体中的 扩散测量，其可以是静态的或流动通过的。
组合物的粒子的溶出的体外研究在经特别设计的药物释放仪器中 进行，该仪器包括具有经特别处理的膜的渗析袋。对透析膜(25mm× 16mm；Sigma-Aldrich；摩尔分子量截断值为12.4kDa)采用以下方式进 行处理。甘油在透析管路中用作湿润剂。通过在流动水中洗涤透析管 路达3-4天除去甘油。同时用80℃的0.3％(w//v)的硫化钠溶液处理透析 管路1分钟以除去硫化合物。透析管路用热水(60℃)洗涤2分钟，然后 用0.2％(v/v)的硫酸溶液酸化，然后用热水漂洗以除去酸。该经过处理 的透析管路通过将管的一段捆扎而制备渗析袋。将样品倾入到管内然 后用绳结将另一端捆扎闭合。由于气囊，该渗析袋漂浮在介质的表面 上。使用有孔金属圆盘将渗析袋浸没在释放介质中。该仪器如图1所 示。
本发明的组合物提供了活性成分的选择单相、双相或多相释放模 式中的受控释放模式。优选方案中，当组合物经历体外溶出研究时， 活性成分总量的至多60％在2小时内释放，并且至少75％的活性成分 在14小时内释放。在一实施方案中，使用改进的USP桨法在pH4.5 乙酸盐缓冲液中进行该研究。
在大鼠和豚鼠中进行了两个胶带剥离研究，以认识不同制剂在皮 肤的不同层(包括角质层、表皮和真皮)中的皮肤动力学。已经表明， 通过反复施用和除去透明胶带到相同部位而从小面积皮肤上剥离角质 层，可以容易地收集任意量的间隙流体，其然后可用于试验许多使人 感兴趣的被分析物。实验如下进行：将胶带施用于所选定的皮肤区域 上并将胶带粘附到所选定的皮肤区域；从所选定的皮肤区域剥离胶带 以获得以皮肤的外角质层为特征的样品，将样品粘附到胶带上从而具 有暴露的皮肤构成。
在wistar大鼠和豚鼠中进行的实验中，从动物背部(脊区域周围) 在前肢和后肢之间脱毛。将动物的背侧标记3×3cm2的面积。将供试 制剂(本发明的)和参照制剂(市售的)施用达2小时的接触时间。将胶带 (Transpore 3M)用于剥离过程(暴露的皮肤部位保持胶带1分钟，并用 钳子以30-45度角在不变力下使胶带从所述部位剥离，从而使剥落力对 去除系数的影响最小化)。在豚鼠中在每个时间点6和24小时，在大 鼠中在每个时间点0、3、6、14和24小时，在施用后从暴露区域上进 行十次剥离。未经处理的组也经历相似的剥离过程并通过HPLC分析 以测定活性成分。实施方案的结果在表8-9中讨论。
在另一个实施方案中，本发明的组合物还包括闭塞性贴剂用于防 止粒子泄漏到施用区域之外。
因此，本发明解决了本发明对于活性分子的组合物，特别是对于 在皮肤或者粘膜表面上更好地进行局部递送活性成分的需要。该用于 活性成分递送的技术提供了诸如以下的优点：容易使用，更好保留在 作用部位，吸收速率有效，在所需时段内的受控释放，剂量降低和更 好的化妆学和美学顺从性。此外，本发明的组合物不刺激皮肤并且当 施用于皮肤或者粘膜表面时不可见，它们还容易施用，并具有更好的 患者顺从性。
提供以下实施例用于进一步阐述本发明的某些特别优选的方案， 并且不以任何方式对本发明的范围构成限制。
实施例1
表1
  成分 A B C D 盐酸特比萘芬 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g 羟丙基纤维素 (HPC)        300mg 300mg 300.0mg - 六水合硝酸锌 22.31g - 22.3g 22.3g 二水合乙酸锌 - 25.5g - - 氢氧化钾 8.4g 15.1g         (在50g甲醇中) 8.4g 8.4g 甲醇 75g 100g 60.0g 60.0g 水 75g - 90.0g 90.0g
用于′A′的方法
获得金属氧化物纳米粒子如下制备：首先将硝酸锌溶解在50克水 中，并且在另一个溶液中将氢氧化钾溶解在25克水中；在这两步之后， 分别将盐酸特比萘芬和羟丙基纤维素溶解在甲醇中以形成溶液‘A’。 在连续搅拌下将先前制备的氢氧化钾溶液滴加到溶液‘A’中并持续约 20分钟以形成分散体溶液‘B’。将先前制备的硝酸锌溶液滴加到分散 体溶液‘B’中，所得溶液搅拌并离心，然后用水洗涤三次，得到白色 的集料(纳米粒子)。将这些纳米粒子进一步分散在丙二醇、水和三乙醇 胺(为40:45:15的比)的混合物中以形成分散体混合物‘C’。最后使用 适当的聚合物如黄原胶从分散体混合物‘C’制备凝胶。
用于′B′的方法
将盐酸特比萘芬和羟丙基纤维素溶解在甲醇中以形成药物聚合物 溶液。在另一步骤中，将氢氧化钾溶解在甲醇中然后将该溶液保持在 冰浴中。在另一关键步骤中，在高温下将乙酸锌加入到先前制备的药 物聚合物溶液中。得到的包含药物、聚合物和乙酸锌的溶液‘A’在搅 拌下被加入到在冰浴中保持的氢氧化钾溶液中，以形成纳米粒子，其 用甲醇洗涤三次。将获得的纳米粒子进一步分散在丙二醇、水和三乙 醇胺(为40:45:15的比)的混合物中以形成分散体混合物。最后，使用适 当的聚合物如黄原胶从分散体混合物制备凝胶。
用于‘C’和‘D’的方法
为了制备组合物‘C’，取得盐酸特比萘芬和硝酸锌，和为了制备 组合物‘D’，取得特比萘芬和硝酸锌并将其溶解在甲醇中以形成溶液 ‘A’，并将氢氧化钾溶解在水中以形成溶液‘B’。然后在受控速率 (0.2-0.5ml/分钟)下在连续搅拌下在500rpm下将‘步骤B’的溶液加入 到‘步骤A’的溶液中，如此获得的分散体经过冻干获得细粉。
试验
分析上述每个组合物的药物含量(总药物)。将称重量的包含药 物的粒子溶解在1N盐酸中，然后用甲醇稀释。采用HPLC相对于标准 品测量药物。在组合物‘C’的情况下，每克粉末包含65.4毫克的盐酸 特比萘芬。
截留效率
测量了组合物‘C’的冻干粉末的截留效率。将粉末分散在pH4.5 的乙酸盐缓冲液中并以10,000rpm在25℃离心10分钟。测量在上清缓 冲液中药物的量，其是未截留药物。采用下式1计算截留效率(EE)：
％EE＝(总药物-未截留药物)/总药物)×100(式1)
结果显示截留效率为99.70％。
粒度数据
组合物‘C’的粒度分布在分散体阶段测量。将获得的分散体用纯 净水稀释(1到10)并在冰浴中采用探针声波仪(0.8循环；60％振幅) 进行声处理10分钟。采用Horiba Partica LA-950(Fraction Cell)测量粒 度分布。下表2给出了粒度数据。
表2
  样品编号 参数 粒度(微米)* 1 平均大小 10.45 2 D10 5.95 3 D50 9.95 4 D90 15.58 5 D95 17.51
*在分散体中观察到集料；因此该数据表示二次粒子粒度。
还使用X射线衍射测定粒子的晶体大小，并发现晶体大小为31.88 纳米(上限为49.23纳米；下限为28.34纳米)。
实施例2
表3
  成分 E F G H I 阿昔洛韦 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g 阿拉伯树胶 - - 4.0g - - 甘露醇 - 44.0g - - - 氢氧化钾(KOH) 8.4g - - - - 氢氧化钠 (NaOH)    _ 4.0g 4.0g 4.0g 4.0g 六水合硝酸锌 22.3g 14.87g 14.87g 14.87g 14.87g 水 175g 200g 175g 150.0g 150.0g HPC-L 300mg 300.0mg 300.0mg 300.0mg -
用于E的方法
将阿昔洛韦与氢氧化钾一起溶解在50克水中，然后将硝酸锌溶解 在50克水中。独立地将HPC溶解在75克水中。另外，将三个溶液在 搅拌下同时进行混合，得到白色沉淀物，将该沉淀物冻干得到白色粉 末。
用于F的方法
将甘露醇溶解在100克水中以形成溶液‘A’。单独地将阿昔洛韦 和NaOH溶解在50克水中以形成溶液‘B’。在另一步骤中，将HPC 和硝酸锌溶解在50克水中以形成溶液‘C’。在搅拌下在500rpm下 使用机械搅拌器同时将溶液‘B’的药物溶液和硝酸锌溶液‘C’加入 到甘露醇溶液‘A’中。该分散体用纯净水稀释(4倍)，另外，将分 散体喷雾干燥以及冻干，获得细粉。
用于G、H和I的方法
将如表2方法‘G’中所示的阿拉伯树胶溶解在纯净水(75.0克)中 以形成溶液‘A’，并将HPC和硝酸锌溶解在纯净水50.0克中以形成 溶液‘B’。在另一步骤中，将活性分子阿昔洛韦溶解在氢氧化钠中以 形成溶液‘C’。另外，在受控速率(0.2-0.5ml/分钟)下在连续搅拌下在 500rpm下，将‘A、B、C’混合以形成分散体用于组合物‘G’，和 在受控速率(0.2-0.5ml/分钟)下在连续搅拌下在500rpm下将溶液‘B、C’ 混合以形成分散体用于组合物‘H’。组合物‘I’与组合物‘H’用一 样的方法制备，只是不使用HPC。另外，将获得的分散体冻干以形成 阿昔洛韦干粉制剂。
试验：分析上面每个组合物的药物含量(总药物)，将称重量的 包含药物的粒子溶解在0.1N盐酸中并使用HPLC相对于标准品测量。 在组合物‘G’的情况下，每克粉末包含80.70毫克的阿昔洛韦。
截留效率：
测量了组合物‘G’的冻干粉剂的截留效率。将粉剂分散在pH4.5 的乙酸盐缓冲液中并在10,000rpm下在25℃离心10分钟。计算上清缓 冲液中未截留的药物的量，其是未截留的药物。使用式1计算截留效 率，结果显示截留效率为91.96％。
粒度数据
测量了阿昔洛韦组合物‘G’在分散体阶段的粒度分布。将获得的 分散体用纯净水稀释(1到10)并使用冰浴采用探针声波仪(0.8循环； 60％振幅)进行声处理10分钟。采用Horiba Partica LA-950(Fraction Cell) 测量粒度分布。下表4给出了粒度数据。
表4
  样品编号 参数 粒度(纳米) 1 平均大小 107.3 2 D10 90.6 3 D50 107.3 4 D90 125.8 5 D95 129.3
还使用X射线衍射测定粒子的晶体大小，并发现晶体大小为67.62 纳米(上限为104.44纳米；下限为60.1纳米)。
药物释放
在USP溶出仪器中进行药物释放研究中使用的参数及其过程描述 如下：
药物释放介质/体积：pH4.5乙酸盐缓冲液/500ml
方法：USP2桨50rpm，在系到渗析袋上的有孔金属圆盘上进行
渗析袋详述：长度：共8cm(两侧绳结各1.5cm；有效扩散区域为 5cm)。
袋中粉末重量：506.7mg
袋中介质的体积：5.0ml
药物量/单元：40.9mg
温度：37±0.5℃
该经过处理的透析管路通过将管的一段捆扎而制备渗析袋。将样 品倾入到管内然后用绳结将另一端捆扎闭合。将渗析袋系到有孔金属 圆盘上，该有孔金属圆盘又被置于包含设定在37±0.5℃的释放介质的 容器的底部。取样：10毫升并更换。实验结果如图2所示。
实施例33
表5
  样品编号 成分 J K L 1 阿拉伯树胶 4.0g _ - 2 纯净水 75.0g - _ 3 羟丙基纤维素 300.0mg 300.0mg _ 4 六水合硝酸锌 14.87g 14.87g 14.87g 5 磷酸克林霉素 1.0g 1.0g 1.0g 6 纯净水 50.0g 75.0g 75.0g 7 氢氧化钠 4.0g 4.0g 4.0g 8 纯净水 50.0g 75.0g 75.0g
用于J、K和L的方法
将阿拉伯树胶溶解在75.0克纯净水中以形成溶液‘A’，和将羟 丙基纤维素和硝酸锌溶解在纯净水中以形成溶液‘B’。在另一步骤中， 将活性分子克林霉素溶解在氢氧化钠的碱溶液中以形成溶液C。另外， 在受控速率(0.2-0.5ml/分钟)下在连续搅拌下将溶液A、B、C(用于方法 ‘J’)或溶液B、C(用于方法‘K’)混合以形成分散体。将该分散 体冻干以形成克林霉素干粉制剂。在类似方法‘L’中，将硝酸锌溶解 在纯净水中以形成溶液‘A’，和将克林霉素溶解在碱中以形成溶液‘B’， 另外，在受控速率(0.2-0.5ml/分钟)下在连续搅拌下将溶液A、B混合以 形成分散体。将该分散体冻干以形成克林霉素干粉制剂。
实施例4
表6
  成分 M N O P Q R 胸腺素β4 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 六水合硝酸锌 14.87g 14.87g 14.87g 14.87g 14.87g 14.87g 羟丙基纤维素 300.0mg 300.0mg 纯净水 50.0g 50.0g 50.0g 50.0g 50.0g 50.0g 牛血清白蛋白 5.0g 5.0g - - - - 阿拉伯树胶 4.0g - 4.0g 4.0g - - 纯净水 75.0g 75.0g 75.0g 75.0g 75.0g 75.0g 氢氧化钠 4.0g 4.0g 4.0g 4.0g 4.0g 4.0g 纯净水 50.0g 50.0g 50.0g 50.0g 50.0g 50.0g
用于‘M’、‘N’、‘O’、‘P’、‘Q’和‘R’的方法
将胸腺素β4肽溶解在硝酸锌、HPC和水中以形成溶液‘A’。在 另一步骤中，将牛血清白蛋白和阿拉伯树胶溶解在水中以形成溶液 ‘B’。在另一步骤中，将氢氧化钠溶解在水中以形成溶液‘C’。在 连续搅拌下在500rpm下加入溶液‘A’和‘B’以获得分散体，将所 得分散体进一步冻干以获得干粉。组合物‘M’、‘N’和‘O’、‘P’、 ‘Q’和‘R’中的组分浓度如表6所示。
实施例5
表7
  成分 S T U V N-N二乙基苯甲酰胺 - 10.0g - 10.0g N-N二乙基-间-甲苯酰胺 10.0g - 10.0g - 羟丙基纤维素 - - 300.0mg 300.0mg 六水合硝酸锌 22.3g 22.3g 22.3g 22.3g 甲醇 90.0g 90.0g 90.0g 90.0g 氢氧化钾 8.4g′ 8.4g 8.4g 8.4g 水 60.0g 60.0g 60.0g 60.0g
用于S、T、U和V的方法
将N-N二乙基苯甲酰胺(用于方法‘T’)或N，N-二乙基-间-甲苯酰 胺(用于方法‘S’)、HPC(仅用方法‘U’和‘V’中)和硝酸锌溶解在 甲醇中以形成溶液‘A’。在另一溶液中，将氢氧化钾溶解在水中以形 成溶液‘B’。在受控速率(0，2-0.5ml/分钟)下在连续搅拌下在500rpm 下将溶液‘A’加入到溶液‘B’中以形成分散体。将该分散体进一步 冻干以获得细粉。组合物‘S’、‘T’、‘U’、‘V’中的组分浓度 如表7所示。
实施例6
进行两个胶带剥离研究以认识本发明的不同的特比萘芬局部制剂 在wistar大鼠和豚鼠中的皮肤动力学，研究结果如下所示：
研究I
将Wistar大鼠(雌性，200-250克)用于局部施用30毫克‘方法D’ 的包含1.95毫克特比萘芬的组合物的实验。使用市售的特比萘芬霜剂 用作参照物用于该研究(批号73002T)；参照物为包含1.95毫克特比 萘芬的195毫克霜剂。研究进行持续24小时，其中在0、3、6、14和 24小时间隔观察读数。使用大鼠(n＝6)，6只大鼠/时间点。结果如表8 所示。
表8
在wistar大鼠(n＝5-6)中用参照物和供试制剂处理的角质层中特比 萘芬的总浓度(微克)。

从上表可知；供试组合物在所有的被侧时间点下在角质层中的浓 度是参考组合物的至少5倍。
研究II
将豚鼠(任意性别，250-350克)用于局部施用30毫克‘方法D’的 包含1.95毫克特比萘芬的组合物的实验。使用市售的特比萘芬霜剂用 作参照物用于该研究(批号73002T)；参照物为包含1.95毫克特比萘 芬的195毫克霜剂。研究进行持续24小时，其中在6和24小时间隔 观察读数。使用共35只豚鼠(n＝5)。结果如表9所示。
表9

从上表可知；在6小时和24小时时间点分别测量时，供试组合物 是参考组合物的至少5倍和至少3倍。