呋喃并吡啶化合物及其用途
阅读：375发布：2022-10-15
专利汇可以提供呋喃并吡啶化合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)化合物、生产这些化合物的方法及这些化合物的 治疗 用途 。本发明还提供了含有药理学活性药物的组合产品和药用组合物。，下面是呋喃并吡啶化合物及其用途专利的具体信息内容。
1.由下式所代表的化合物：
其中：
R为甲基、CF3或乙基；
1
R为C1-C6烷基，它被1或2个选自下列基团的取代基取代：氰基、CO2H、C(O)2C1-C6烷
1A 1B 1C
基、N(R )S(O)2R 、S(O)2R ；
1A
R 在各种情况下独立选自氢和C1-C6烷基；
1B
R 在各种情况下独立选自C1-C6烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2个独立选自C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基的基团取代；
1C
R 在各种情况下独立选自C1-C6烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被甲基、甲氧基、氟或氯取代；
2
R为环丙基，或
1 2
R和R 一起形成具有6－12个环原子和0或1个选自N和O的其它杂原子的杂环，该杂环被0、1、2或3个独立选自下列的基团进一步取代：羟基、甲基、＝CH2、C(O)2C1-C4烷
2A 2A
基、S(O)R 和S(O)2R ；并且
2A
R 在各种情况下独立选自C1-C4烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被甲基、甲氧基、氟或氯取代；
3A
R 为氟、氯、甲基或苯氧基；并且
4
R为甲基或乙基。
2
2.权利要求1的化合物，其中R 为环丙基。
3.化合物，该化合物选自下列化合物及其盐：
2-(4-氟苯基)-N,5-二甲基-8-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢呋喃并[2,3-b][1,8](1,5-二氮杂萘)-3-甲酰胺；
5-(N-(2-(4-氟苯基)-5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
6-(N-(3-氰基丙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-(N-(2-(4-氟苯基)-5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁酸；
5-(N-(2-(4-氟苯基)-5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯；
2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(4-氨基丁基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-1-氧杂-9,10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-碘-6-(N-(2-甲氧基苯乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-(N-(2-(4-氟苯基)-5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁酸甲酯；
6-(N-(3-氨基甲酰基苄基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(4-氰基丁基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(4,5-二羟基戊基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(3,4-二羟基丁基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(3-(2-氧代咪唑烷-1-基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
3-((N-(2-(4-氟苯基)-5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
5-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯；
4-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁酸甲酯；
5-(N-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-乙烯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
4-(N-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-乙烯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁酸甲酯；
5-(N-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-乙烯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯；
5-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
2-(4-氟-苯基)-6-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-1-氧杂-9,10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟-苯基)-5-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-1-氧杂-9,10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5,6,7,8,9,10-六氢-1-氧杂-10,11-二氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-亚甲基-5,7,8,9-四氢-1,6-二氧杂-9,10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-5,7,8,9-四氢-1,6-二氧杂-9,10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-6,7,8,9-四氢-5H-1-氧杂-9,10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5-甲基-5,6,7,8,9,10-六氢-1-氧杂-10,11-二氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟-苯基)-11-甲磺酰基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-1-氧杂-11,12-二氮杂-环壬四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
5-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2,2-二甲基戊酸异丁基酯；
5-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2,2-二甲基戊酸；
6-{[3-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨 基}-5-乙
基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟-苯基)-9,13-二-甲磺酰基-6,7,8,9,10,11,12,13-八氢-5H-1-氧杂-9,13,14-三氮杂-环十一碳五烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
6-(N-(3-(2-氰基苯氧基)丙基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-甲氧基苯乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-吗啉代丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(2-(2-氰基苯氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(4-(2-氰基苯氧基)丁基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(苯基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(吗啉代磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(3-氰基苄基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(3-氰基丙基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(3-(2-硝基苯基磺酰氨基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-羟基丙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-(2-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-(吡啶-4-基)乙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-((N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(2-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-(2-甲氧基苯氧基)丁基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-硫代吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(2-(2-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(2-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯；
3-(2-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯；
4-(2-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-(喹啉-7-基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟-苯 基)-7,10-二-甲 磺酰 基-5-甲 基-5,6,7,8,9,10-六氢-1- 氧杂-7,10,11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
6-{[3-(1,1-二氧代-1,3-二氢-苯并[d]异噻唑-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-5-乙基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(苯基磺酰氨基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-{[3-(1,1-二氧代-[1,2]噻嗪烷-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-5-乙
基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)乙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-{[2-(1,1-二氧代-1,3-二氢苯并[d]异噻唑-2-基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-5-乙基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-(N-甲基苯基磺酰氨基)乙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(苯基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-(异丙基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-(异丙基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟-苯基)-11-甲磺酰基-5-甲基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-1-氧杂-11,12-二氮杂-环壬四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氟-苯基)-6-羟基-11-甲磺酰基-5-甲基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-1-氧杂-11,12-二氮杂-环壬四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-氧代己基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(3-(叔-丁基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(N-甲基乙酰氨基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(N-甲基苯酰氨基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-氧代戊基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-{[3-(1,1-二氧代-四氢-1λ噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-5-乙
基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
6-(N-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基亚磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(三氟甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(三氟甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-(N-(5-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酸；
6-{[3-(1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-2-(4-氟-苯基)-5-碘-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
5-环丙基-6-{[3-(1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨
基}-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
(5S,7S)-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-1-氧杂-9,10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
(5R,7S)-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-1-氧杂-9,10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
5-环丙基-6-{[3-(1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨
基}-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
5-环丙基-6-{[3-(1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨
基}-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
6-{[3-(1,1-二氧代-四氢-1λ噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-5-乙
基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
6-{[3-(1,1-二氧代-四氢-1λ噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-5-乙
基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-{甲磺酰基-[3-(1,1,3-三氧代-四氢噻吩-2-基)-丙基]-氨基}-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
6-(N-(3-(环丙基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-6-(N-(3-(乙基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯代-苯基)-6-{[3-(1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-5-碘-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
6-{[3-(1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-5-碘-2-对-甲苯基-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氯代苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-6-{[3-((R)-1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-2-对-甲苯基-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氯代-苯基)-5-环丙基-6-{[3-((R)-1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
5-环丙基-2-(4-环丙基苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯；
5-环丙基-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-2-(4-环丙基-苯基)-6-{[3-(1,1-二氧代-四氢-噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
2-(4-氯代苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-碘-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯代苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-碘-N-甲基-6-(N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-甲基-6-(N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯代苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯；
5-环丙基-2-(4-环丙基苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-6-{[2-(1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-乙基]-甲磺酰基-氨
基}-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
4-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-苯氧基苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2,2-二甲基戊酸异丁基酯；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2,2-二甲基戊酸；
5-环丙基-6-{[2-(1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-乙基]-甲磺酰基-氨
基}-2-对-甲苯基-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(甲基磺酰基)戊基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-苯氧基苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2,2-二甲基戊酸；
5-(N-(2-(4-氯代苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
5-(N-(2-(4-氯代苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸乙酯；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(N-(2-(4-苄基苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-环丙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)己酸；
1-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)环戊烷甲酸；
(1R,2S)-2-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)环丙烷甲酸；
(1S,2R)-2-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)环丙烷甲酸；
5-(N-(2-(4-氯代苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2,2-二甲基戊酸；
4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-苯基戊酸；
5-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2,2-二甲基己酸；
2-(2-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)环戊烷甲酸；
2-(3-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)环戊烷甲酸；
2-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)环戊烷甲酸；
6-(N-(3-氰基丙基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(4-氰基丁基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)环戊烷甲酸；
1-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)环丙烷甲酸；
6-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)己酸；
1-(3-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)环丁烷甲酸；
4-(3-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸；
6-(N-(3-(2H-四唑-5-基)丙基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(4-(2H-四唑-5-基)丁基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-(4-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸；
4-(4-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸；
2-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)苯甲酸；
3-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基戊酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基戊酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲氧基-2-甲基戊酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲氧基-2-甲基戊酸；
1-(3-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)环丙烷甲酸；
6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲基磺酰基)己酸；
6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-3-羟基-2,2-二甲基己酸；
(Z)-6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(1-羟基亚乙基)己酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸；
(S)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸；
(R)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸；
(S)-6-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)己酸；
(R)-6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)己酸；
5-环丙基-6-(N-((R)-6-((S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-5-(甲氧基甲基)-6-氧代己基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-2-((R)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酰氨基)-2-苯基乙酸甲基酯；
(R)-2-((R)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酰氨基)-2-苯基乙酸甲基酯；
5-环丙基-6-(N-((R)-5-((R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-4-甲基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-6-(N-((S)-5-((R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-4-甲基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-((R)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-(甲氧基甲基)-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-((R)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-(甲氧基甲基)-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)戊酸；
4-(N-(2-(4-乙基苯基)-5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁基(甲基)次膦酸乙酯；
5-(N-(2-(4-乙基苯基)-5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊基(甲基)次膦酸乙酯；
5-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊基(甲基)次膦酸乙酯；
4-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁基(甲基)次膦酸乙酯；
5-(N-(2-(4-乙基苯基)-5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊基(甲基)次膦酸；
5-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊基(甲基)次膦酸；
4-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁基(甲基)次膦酸；
3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基(甲基)次膦酸乙酯；
4-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁基(甲基)次膦酸乙酯；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊基(甲基)次膦酸乙酯；
(S)-(二(苄基氧基)膦酰基氧基)甲基5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰
基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸酯；
3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基(甲基)次膦酸；
4-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丁基(甲基)次膦酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊基(甲基)次膦酸；
(S)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸膦酰基氧基甲基酯；
5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基-6-(N-(3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-3-(二甲基氨基)戊酸；
1-(叔-丁氧基羰基)-4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酸；
3-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)氧杂环丁烷-3-甲酸；
2-(4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
7-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)庚酸；
5-(N-(5-(2-羟基乙基)-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酸；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-亚甲基戊酸甲基酯；
5-环丙基-N-甲基-6-(N-((5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-4-羟基戊酸；
9-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)壬酸；
8-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)辛酸；
4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酸乙基酯；
1-乙酰基-4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)哌啶-4-甲酸；
4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)-1-甲基哌啶-4-甲酸；
10-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)癸酸；
2-(氰基甲基)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-3-甲氧基己酸；
3-氰基-6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)己酸；
2-(氰基甲基)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲基酯；
(E)-6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)己-2-烯酸乙基酯；
4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)-1-新戊酰哌啶-4-甲酸；
4-(2-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸；
6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-3-(2-甲氧基乙氧基)己酸；
4-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)丁酸；
4-{2-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2,3-b]吡
啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-乙氧基}-2-(2-甲氧基-乙基)-丁酸；
4-{2-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2,3-b]吡
啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-乙氧基}-2-(2-甲氧基-乙基)-丁酸；
6-(N-(4-氨基丁基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(5-氨基戊基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基氨基)丁酸；
5-环丙基-N-甲基-6-(N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-羟基丙基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(N-(3-氨基丙基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(N-(5-环丙基-2-(2,4-二甲基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
4-(5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酰氨基)丁酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(3,4-二甲基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
5-(N-(5-环丙基-2-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸；
(S)-4-(5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酰氨基)丁酸。
4.药用组合物，所述药用组合物含有治疗有效量的权利要求1－3中任一项的化合物以及一或多种可药用载体。
5.药用组合产品，所述药用组合产品含有治疗有效量的权利要求1－3中任一项的化合物以及一或多种具有治疗活性的抗病毒药物。
6.权利要求1－3中任一项的化合物在生产用于治疗由HCV感染导致的或与HCV感染相关的病症或疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述病症或疾病选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天细胞内免疫响应抑制。
呋喃并吡啶化合物及其用途
技术领域
背景技术
[0002] HCV慢性感染是与肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭有关的主要健康问题。预计在世界范围内1.7亿慢性携带者有发展为肝病的风险(Szabo，E.等，Pathol.Oncol.Res.2003，9：215-221；Hoofnagle J.H.，Hepatology 1997，26：15S-20S)。仅在美国就有270万人受到HCV慢性感染，在2000年，与HCV相关的死亡人数估计在8,000至10,000人左右，该数字在未来的多个年度有可能大幅增加。HCV所致感染以很高的比例潜伏在慢性感染(和传染)携带者中，他们在数年中并不会出现临床症状。肝硬化最终可能导致肝衰竭。目前公认由慢性HCV感染导致的肝衰竭可能是肝脏移植的主要的原因。
[0003] HCV是能够感染动物和人类的RNA病毒的黄病毒科中的成员。该基因组是一个约9.6kb的单链的RNA，它由一个开放阅读框组成，能够编码～3000个氨基酸的多聚蛋白，侧链为5’和3’末端(5’-和3’-UTR)位置未转译的域。所述多聚蛋白作为至少10个不同病毒蛋白的前体，这些蛋白对于子代病毒颗粒的复制和装配而言是非常关键的。HCV多聚蛋白中结构性和非结构性蛋白的构成如下：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。因为HCV的复制循环不包含任何DNA中间体并且该病毒不能整合入宿主基因组，所以HCV感染在理论上无法治愈。
[0004] 目前，慢性HCV的标准治疗方案是组合给予聚乙二醇修饰的干扰素α(IFN-α)和利巴韦林，这需要至少6个月的治疗周期。IFN-α属于天然存在的小蛋白家族，它们具有特征性生物学作用，例如具有抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性，所述生物学作用是大多数动物成核细胞响应于多种疾病(特别是病毒感染)而产生和分泌的。IFN-α是影响细胞通讯和免疫控制的生长和分化的重要调节剂。采用干扰素治疗HCV通常会产生副作用，例如疲劳、发热、发冷、头痛、肌肉痛、关节痛、轻度秃顶、精神作用及其相关疾病、自身免疫现象及其相关疾病以及甲状腺功能失调。利巴韦林是肌酐5′-单磷酸酯脱氢酶(IMPDH)的抑制剂，能够提高IFN-α在HCV治疗中的疗效。尽管引入了利巴韦林，但是采用干扰素-α(IFN)和利巴韦林的标准治疗方案仍然有超过50％的患者无法消除病毒。目前，慢性肝炎病毒C的标准治疗已经改变为采用聚乙二醇修饰的IFN-α和利巴韦林的组合疗法。然而，许多患者仍然出现主要与利巴韦林有关的严重的副作用。采用目前推荐的剂量进行治疗时，利巴韦林在10-20％的患者中产生严重的溶血现象，该药物还有致畸和胚胎毒作用。即使最近有所改善，但是仍然有相当一部分的患者对病毒负荷的持续下降没有响应，因此非常需要对HCV感染更为有效的抗病毒疗法(Fried，M.W.，等N.Engl.J Med 2002，347：975-982)。
[0005] 人们已经寻求了多种方法以对抗病毒。这些方法包括例如采用能够抑制HCV复制的反义寡核苷酸或核酶。另外，人们认为能够直接抑制HCV蛋白并干扰病毒复制的小分子量化合物是能够控制HCV感染的有吸引力的策略。在病毒靶点中，NS3/4a蛋白酶和NS5b RNA-依赖性RNA聚合酶被认为是新药物的最有前景的病毒靶点(参见Ni，Z.J.和Wagman，A.S.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.2004，7，446-459；Beaulieu，P.L. 和 Tsantrizos，Y.S.Curr.Opin.Investig.Drugs 2004，5，838-850；和Griffith，R.C.等，Ann.Rep.Med.Chem 39，223-237，2004)。然而，这些化合物中还没有一个完成临床试验。
[0006] 考虑到HCV和其它黄病毒科成员的在世界范围内的流行状况以及治疗方案的有限性，强烈需要新的有效药物，用于治疗由这些病毒所导致的感染。
发明内容
[0007] 在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物、其组合物以及使用它们治疗病毒感染的方法。具体地讲，式(I)所定义的本发明化合物可以用于治疗或预防肝炎C病毒感染以及与HCV感染有关的疾病或HCV感染所导致的疾病。式(I)化合物的结构如下：
[0008]
[0009] 式(I)化合物包括其盐。式(I)中变量的定义如下所述。
[0010] 除非特别说明，术语“本发明化合物”是指式(I)化合物及其亚式(必要时添加其它种类的结构)；其前药；该化合物和/或前药的盐；该化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物；所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(含有氘取代基)；以及天然形成的部分(例如，多晶型、溶剂化物和/或水合物)。
[0011] 在一个实施方案中，提供了包含可药用载体和治疗有效量的式(I)化合物的药用组合物。
[0012] 在另一个实施方案中，提供了制备式(I)化合物及其组合物的方法，还提供了其治疗用途。在一个实施方案中，提供了在患者中治疗至少部分由黄病毒科病毒所导致的病毒感染的方法，该方法包括给予所述患者含有式(I)化合物或其盐的组合物。在某些方面，病毒感染是由肝炎C病毒所导致的。
[0013] 本发明的这些和其它实施方案在下文中进一步进行了说明。
[0014] 在本申请中，提到了涉及化合物、组合物和方法的各种实施方案。所述各种实施方案应当理解为提供了各种说明性实例(示例)，不应当被不视为是替代方案的描述。恰恰相反，应当注意的是，本文中所提供的各种实施方案的描述在范围上可能有重叠。本文中所讨论的实施方案仅仅是说明性的，不应当被视为是对本发明范围的限定。
[0015] 苯基可以是未取代的或被1-5个在任何情况下独立选自下列基团的取代基取代：羟基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基，其中上述每个烃基(例如，烷基、链烯基、炔基、烷氧基取代基)可以被一或多个在任何情况下独立选自卤素、羟基或C1-C4-烷氧基的取代基进一步取代。
[0017] 本文中使用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃基。除非另有说明，烷基是指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的烃基。烃基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
[0018] 本文中使用的术语“亚烷基“是指具有1-20个碳原子的如本文所定义的二价烷基。它含有1-20个碳原子，除非另有说明，亚烷基是指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的基团。亚烷基的代表性示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正-亚丙基、异-亚丙基、正-亚丁基、仲-亚丁基、异-亚丁基、叔-亚丁基、正-亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正-亚己基、3-甲基亚己基、2，2-二甲基亚戊基、2，3-二甲基亚戊基、正-亚庚基、正-亚辛基、正-亚壬基、正-亚癸基等。
[0019] 本文中使用的术语“卤代烷基”是指被一或多个本文所定义的卤代基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基基团中可以携有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基中可以携有2个或多个相同的卤素原子或不同卤代基团的组合。多卤代烷基通常含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤代基团。卤代烷基的非限定性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替代的烷基。
[0020] 术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。芳基通常为具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。
[0021] 另外，本文中使用的术语“芳基”是指芳族取代基，它可以是单芳族环或稠合到一起的多芳族环。
[0022] 非限定性示例包括苯基、萘基或四氢萘基，它们每一个可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基和杂环基。
[0023] 本文中使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己基氧基、环丙氧基-、环己基氧基-等。烷氧基通常具有约1-7个碳，更优选约1-4个碳。
[0024] 本文中使用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族环或环系，例如它可以是4-、5-、6-或7-元单环；6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环；或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可以在杂原子或碳原子上连接。杂环基可以包括稠合或桥环以及螺环。杂环的示例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1，3-二氧六环、1，3-二硫杂环己烷、氧硫杂环己烷和硫代吗啉。
[0025] 术语“杂环基”还指被1-5个独立选自下列基团的取代基取代的本文中所定义的杂环基团
[0026] (a)烷基；
[0027] (b)羟基(被保护的羟基)；
[0028] (c)卤素；
[0029] (d)氧代，即＝O；
[0030] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0031] (f)烷氧基；
[0032] (g)环烷基；
[0033] (h)羧基；
[0034] (i)杂环氧基，其中杂环氧基代表通过氧桥连接的杂环基团；
[0035] (j)烷基-O-C(O)-；
[0036] (k)巯基；
[0037] (l)酰氨基或甲酰氨基；
[0038] (m)氰基；
[0039] (n)氨磺酰基、磺酰氨基(sulfamido)或亚磺酰氨基(sulfonamido)；
[0040] (o)芳基；
[0041] (p)烷基-C(O)-O-；
[0042] (q)芳基-C(O)-O-；
[0043] (r)芳基-S-；
[0044] (s)芳基氧基；
[0045] (t)烷基-S-；
[0046] (u)甲酰基，即HC(O)-；
[0047] (v)氨基甲酰基；
[0048] (w)芳基-烷基-；
[0049] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基；
[0050] (y)被环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的烷基。
[0051] 本文中使用的术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和的或不饱和的单环、双环或三环烃基。除非另有说明，环烷基是指具有3-9个环碳原子或3-7个环碳原子的环烃基，所述每一个环碳原子任选被1或2或3或多个独立选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基和杂环基。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性的双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环并[2.1.1]己基、双环并[2.2.1]庚基、双环并[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环并[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环并[3.1.1]庚基、双环并[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
[0052] 本文中使用的术语“芳基氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基如本文所定义。
[0053] 本文中使用的术语“杂芳基”是指5-14元单环-或双环-或三环-芳族环系，它具有1-10个选自N、O或S的杂原子。通常，杂芳基为5-10元环系(例如，5-7元单环或8-10元双环)或5-7元环系。通常，杂芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；
2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；3-或5-(1，2，4-三唑基)；4-或5-(1，2，3-三唑基)；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基和2-、
4-或5-嘧啶基。
2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；3-或5-(1，2，4-三唑基)；4-或5-(1，2，3-三唑基)；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基和2-、
4-或5-嘧啶基。
[0054] 术语“杂芳基”也指其中杂芳族环与一或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合的基团，其中所述基团或连接点位于杂芳族环上。非限定性示例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、
6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、
3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基(quinoliyl)；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、
5-、6-、7-或8-(2，3-二氮杂萘基)；2-、3-、4-、5-或6-(1，5-二氮杂萘基)；2-、3-、5-、6-、
7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、
5-、6-、7-或8-4aH 咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基(carbzaolyl)；1-、3-、4-、
5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、
7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基；2-、3-、4-、5-、6-、
8-、9-或10-菲咯啉基(phenathrolinyl)；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、
3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩 嗪基；2-、3-、
4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基(benzisoqinolinyl)、2-、3-、
4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，
3-d]-o- 嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基；1-、
3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、
4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂 基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并 嗪基；1-、
2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)。
典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或
8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、
4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、
3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基(quinoliyl)；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、
5-、6-、7-或8-(2，3-二氮杂萘基)；2-、3-、4-、5-或6-(1，5-二氮杂萘基)；2-、3-、5-、6-、
7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、
5-、6-、7-或8-4aH 咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基(carbzaolyl)；1-、3-、4-、
5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、
7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基；2-、3-、4-、5-、6-、
8-、9-或10-菲咯啉基(phenathrolinyl)；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、
3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩 嗪基；2-、3-、
4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基(benzisoqinolinyl)、2-、3-、
4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，
3-d]-o- 嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基；1-、
3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、
4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂 基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并 嗪基；1-、
2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)。
典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或
8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、
4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
[0055] 杂芳基可以被1-5个独立选自下列基团的取代基取代：
[0056] (a)烷基；
[0057] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0058] (c)卤素；
[0059] (d)氧代，即＝O；
[0060] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0061] (f)烷氧基；
[0062] (g)环烷基；
[0063] (h)羧基；
[0064] (i)杂环氧基，其中杂环氧基代表通过氧桥连接的杂环基团；
[0065] (j)烷基-O-C(O)-；
[0066] (k)巯基；
[0067] (l)酰氨基或甲酰氨基
[0068] (m)氰基；
[0069] (n)氨磺酰基、磺酰氨基或亚磺酰氨基；
[0070] (o)芳基；
[0071] (p)烷基-C(O)-O-；
[0072] (q)芳基-C(O)-O-；
[0073] (r)芳基-S-；
[0074] (s)芳基氧基；
[0075] (t)烷基-S-；
[0076] (u)甲酰基，即HC(O)-；
[0077] (v)氨基甲酰基；
[0078] (w)芳基-烷基-；和
[0079] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基；
[0080] (y)被环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的烷基。
[0081] 本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
[0082] 除非另有说明，本文中使用的术语“任选取代的”是指未取代的或者被一或多个(通常为1、2、3或4个)适当的非氢取代基取代的基团，所述非氢取代基每一个独立选自下列基团：
[0083] (a)烷基；
[0084] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0085] (c)卤素；
[0086] (d)氧代，即＝O；
[0087] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0088] (f)烷氧基；
[0089] (g)环烷基；
[0090] (h)羧基；
[0091] (i)杂环氧基，其中杂环氧基代表通过氧桥连接的杂环基团；
[0092] (j)烷基-O-C(O)-；
[0093] (k)巯基；
[0094] (l)酰氨基或甲酰氨基
[0095] (m)氰基；
[0096] (n)氨磺酰基、磺酰氨基或亚磺酰氨基；
[0097] (o)芳基；
[0098] (p)烷基-C(O)-O-；
[0099] (q)芳基-C(O)-O-；
[0100] (r)芳基-S-；
[0101] (s)芳基氧基；
[0102] (t)烷基-S-；
[0103] (u)甲酰基，即HC(O)-；
[0104] (v)氨基甲酰基；
[0105] (w)芳基-烷基-；和
[0106] (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0107] (y)被环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的烷基。
[0108] 一方面，提供了式(I)化合物或其盐：
[0109]
[0110] 其中：
[0111] R为C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基或苯基；1
[0112] R为C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或C1-C8烷氧基C1-C12烷基，它们每一个是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、氰基、CO2H、1D 1A 1B 1A 1B 1C 1C 1A 1D 1A
C(O)N(R )2、N(R )S(O)2R 、N(R )C(O)R 、S(O)2R 、S(O)R 、N(R )S(O)2N(R )2、N(R )C(O)
1D 1D 1A 1B 1B 1E 1F
N(R )2、OC(O)N(R )2、N(R )C(O)2R 、C(O)R 、P(O)(R )2、C(O)R 、C1-C6烷氧基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基和杂环，该杂环是饱和的或部分不饱和的，具有1或2个环和1或2个选自N、O或S的环杂原子，其中每个苯基、苯氧基、杂芳基和杂芳基氧基是未取代的或者被1-4个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、CO2H、C(O)C1-C4烷基、C(O)2C1-C4烷基和卤素，其中所述杂环和环烷基取代基是未取代的或者被1-4个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、CO2H、C(O)C1-C4烷基、C(O)2C1-C4烷基、氧代和卤素；
C(O)N(R )2、N(R )S(O)2R 、N(R )C(O)R 、S(O)2R 、S(O)R 、N(R )S(O)2N(R )2、N(R )C(O)
1D 1D 1A 1B 1B 1E 1F
N(R )2、OC(O)N(R )2、N(R )C(O)2R 、C(O)R 、P(O)(R )2、C(O)R 、C1-C6烷氧基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基和杂环，该杂环是饱和的或部分不饱和的，具有1或2个环和1或2个选自N、O或S的环杂原子，其中每个苯基、苯氧基、杂芳基和杂芳基氧基是未取代的或者被1-4个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、CO2H、C(O)C1-C4烷基、C(O)2C1-C4烷基和卤素，其中所述杂环和环烷基取代基是未取代的或者被1-4个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、CO2H、C(O)C1-C4烷基、C(O)2C1-C4烷基、氧代和卤素；
[0113] R1A在各种情况下独立选自氢、C1-C6烷基和C2-C6链烯基；
[0114] R1B在各种情况下独立选自C1-C6烷基、CF3或苯基，所述苯基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代
1A 1B
C1-C4烷氧基，其中R 和R 可以一起形成环；
1A 1B
C1-C4烷氧基，其中R 和R 可以一起形成环；
[0115] R1C在各种情况下独立选自下列基团：C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、氰基、卤素、吗啉代(morpholino)、哌啶子基(piperadino)、哌嗪子基(piperazino)和吡咯烷子基(pyrrolidino)，其中每个吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基和吡咯烷子基是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基或卤素；
[0116] R1D在各种情况下独立选自氢或C1-C6烷基，其中每个烷基被0、1或2个独立选自下列基团的取代基取代：羟基、苯基、CO2H或C(O)2C1-C4烷基；或
[0117] N(R1D)2一起形成具有0、1或2个选自N或O的其它环杂原子的5或6元杂环，它们是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、苄基、氧代或羟基；
[0118] R1E在各种情况下独立选自下列基团：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苄基，其中1E
R 至少在一种情况下不为C1-C4烷基；
R 至少在一种情况下不为C1-C4烷基；
[0119] R1F在各种情况下选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，它们每一个任选被OP(O)(R1E)2取代；
[0120] R2为卤素，或
[0121] R2为氢、C3-C6环烷基、C1-C10烷基、C1-C10烷酰基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，它们每一个是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团取代：羟基、卤素、氰基、C(O)2C 2C
NH2、C(O)N(H)SO2R 、S(O)2R 、CO2H、C(O)2C1-C6烷基、C(O)杂环，所述杂环为具有5或6个环原子和0或1个选自N、O或S的其它环杂原子的饱和氮杂环，所述杂环是未取代的或被C(O)2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或
NH2、C(O)N(H)SO2R 、S(O)2R 、CO2H、C(O)2C1-C6烷基、C(O)杂环，所述杂环为具有5或6个环原子和0或1个选自N、O或S的其它环杂原子的饱和氮杂环，所述杂环是未取代的或被C(O)2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或
[0122] R1和R2一起形成具有6-12个环原子和0、1或2个选自N和O的其它杂原子的杂环，2D
所述杂环被0、1、2或3个独立选自下列的基团进一步取代：羟基、氧代、OC(O)N(R )2、C(O)
2D 2B 2A 2B 2A 2B
N(R )2、C1-C6烷基、＝CH2、C(O)2H、C(O)2C1-C6烷基、C(O)R 、N(R )C(O)R 、N(R )S(O)2R 、
2C 2C
S(O)2R 和S(O)R ；
所述杂环被0、1、2或3个独立选自下列的基团进一步取代：羟基、氧代、OC(O)N(R )2、C(O)
2D 2B 2A 2B 2A 2B
N(R )2、C1-C6烷基、＝CH2、C(O)2H、C(O)2C1-C6烷基、C(O)R 、N(R )C(O)R 、N(R )S(O)2R 、
2C 2C
S(O)2R 和S(O)R ；
[0123] R2A在各种情况下独立选自C1-C6烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被甲基、甲氧基、氟或氯取代；
[0124] R2B在各种情况下独立选自C1-C6烷基或苯基，所述苯基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4
2A 2B
烷氧基，其中R 和R 可以一起形成环；
2A 2B
烷氧基，其中R 和R 可以一起形成环；
[0125] R2C在各种情况下独立选自下列基团：C1-C6烷基、被CO2H取代的C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、氰基、卤素、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基和吡咯烷子基，其中每个吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基和吡咯烷子基是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基或卤素；
[0126] NR2D在各种情况下独立选自氢或C1-C6烷基，或N(R2D)2一起形成具有0、1或2个选自N或O的其它环杂原子的5或6元杂环，它们是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、氧代或羟基；
[0127] R3为苯基或吡啶基，它们被0、1、2或3个独立选自下列的基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，所述苯基或吡啶基被0或1个选自下列的基团进一步取代：C3-C6环烷基、苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基，其3
中每个苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基位于R与呋喃基环的连接点的对位，每个苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基是未取代的或者被1-3个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氟或氯；并且[0128] R4为H或C1-C4烷基。
中每个苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基位于R与呋喃基环的连接点的对位，每个苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基是未取代的或者被1-3个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氟或氯；并且[0128] R4为H或C1-C4烷基。
[0129] 一方面，提供了式(Ia)化合物或其盐：
[0130]
[0131] 其中：
[0132] Rf为C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基或苯基；
[0133] R1为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基，它们每一个是未取代的或者被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、氰基、CO2H、C(O)1D 1A 1B 1A 1B 1C 1C 1A 1D
N(R )2、C(O)2C1-C6烷基、N(R )S(O)2R 、N(R )C(O)R 、S(O)2R 、S(O)R 、N(R )S(O)2N(R )2、
1A 1D 1D 1A 1B 1B
N(R )C(O)N(R )2、OC(O)N(R )2、N(R )C(O)2R 、C(O)R 、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基和杂环，该杂环是饱和的或部分不饱和的、具有1或2个环和1或2个选自N、O或S的环杂原子，其中每个苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基和杂环是未取代的或者被1-4个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、CO2H、C(O)2C1-C4烷基、氧代和卤素，其中所述环烷基取代基任选被CO2H取代基取代；
N(R )2、C(O)2C1-C6烷基、N(R )S(O)2R 、N(R )C(O)R 、S(O)2R 、S(O)R 、N(R )S(O)2N(R )2、
1A 1D 1D 1A 1B 1B
N(R )C(O)N(R )2、OC(O)N(R )2、N(R )C(O)2R 、C(O)R 、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基和杂环，该杂环是饱和的或部分不饱和的、具有1或2个环和1或2个选自N、O或S的环杂原子，其中每个苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基和杂环是未取代的或者被1-4个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、CO2H、C(O)2C1-C4烷基、氧代和卤素，其中所述环烷基取代基任选被CO2H取代基取代；
[0134] R1A在各种情况下独立选自下列基团：氢、C1-C6烷基和C2-C6链烯基；
[0135] R1B在各种情况下独立选自C1-C6烷基或苯基，所述苯基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4
1A 1B
烷氧基，其中R 和R 可以一起形成环；
1A 1B
烷氧基，其中R 和R 可以一起形成环；
[0136] R1C在各种情况下独立选自下列基团：C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、氰基、卤素、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基和吡咯烷子基，其中每个吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基和吡咯烷子基是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基或卤素；
[0137] R1D在各种情况下独立选自氢或C1-C6烷基，或N(R1D)2一起形成具有0、1或2个选自N或O的其它环杂原子的5或6元杂环，它们是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、氧代或羟基；
[0138] R2为卤素，或
[0139] R2为氢、C3-C6环烷基、C1-C10烷基、C1-C10烷酰基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，它们每一个是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团取代：羟基、卤素、氰基、C(O)2C 2C
NH2、C(O)N(H)SO2R 、S(O)2R 、CO2H、C(O)2C1-C6烷基、C(O)杂环，所述杂环为具有5或6个环原子和0或1个选自N、O或S的其它环杂原子的饱和氮杂环，所述杂环是未取代的或被C(O)2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或
NH2、C(O)N(H)SO2R 、S(O)2R 、CO2H、C(O)2C1-C6烷基、C(O)杂环，所述杂环为具有5或6个环原子和0或1个选自N、O或S的其它环杂原子的饱和氮杂环，所述杂环是未取代的或被C(O)2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或
[0140] R1和R2一起形成具有6-12个环原子和0、1或2个独立选自N、O或S的其它杂原子的杂环，所述杂环被0、1、2或3个独立选自下列的基团进一步取代：羟基、氧代、OC(O)
2D 2D 2B 2A 2B
N(R )2、C(O)N(R )2、C1-C6烷基、＝CH2、C(O)2H、C(O)2C1-C6烷基、C(O)R 、N(R )C(O)R 、
2A 2B 2C 2C
N(R )S(O)2R 、S(O)2R 和S(O)R ；
2D 2D 2B 2A 2B
N(R )2、C(O)N(R )2、C1-C6烷基、＝CH2、C(O)2H、C(O)2C1-C6烷基、C(O)R 、N(R )C(O)R 、
2A 2B 2C 2C
N(R )S(O)2R 、S(O)2R 和S(O)R ；
[0141] R2A在各种情况下独立选自C1-C6烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被甲基、甲氧基、氟或氯取代；
[0142] R2B在各种情况下独立选自C1-C6烷基或苯基，所述苯基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4
2A 2B
烷氧基，其中R 和R 可以一起形成环；
2A 2B
烷氧基，其中R 和R 可以一起形成环；
[0143] R2C在各种情况下独立选自下列基团：C1-C6烷基、被CO2H取代的C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、氰基、卤素、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基和吡咯烷子基，其中每个吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基和吡咯烷子基是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基或卤素；
[0144] NR2D在各种情况下独立选自氢或C1-C6烷基，或N(R2D)2一起形成具有0、1或2个选自N或O的其它环杂原子的5或6元杂环，它们是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、氧代或羟基；
[0145] R3为苯基或吡啶基，它们被0、1、2或3个独立选自下列的基团取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基，所述苯基或吡啶基被0或1个选自下列的基团进一步取代：C3-C6环烷基、苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基，其3
中每个苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基位于R与呋喃基环的连接点的对位，每个苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基是未取代的或者被1-3个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氟或氯代；并且[0146] R4为H或C1-C4烷基。
中每个苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基位于R与呋喃基环的连接点的对位，每个苄基、苯氧基、吡啶基氧基、苯基氨基和吡啶基氨基是未取代的或者被1-3个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氟或氯代；并且[0146] R4为H或C1-C4烷基。
[0147] 某些式(I)化合物包括其中R为甲基、CF3或乙基的那些化合物或其盐。
[0148] 某些其它式(I)化合物包括其中R1为C1-C6烷基的那些化合物或其盐，所述烷基是未取代的或被1或2个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、氰基、CO2H、C(O)2C1-C6烷1A 1B 1C
基、N(R )S(O)2R 、S(O)2R ；
基、N(R )S(O)2R 、S(O)2R ；
[0149] R1A在各种情况下独立选自下列基团：氢、C1-C6烷基和C2-C6链烯基；
[0150] R1B在各种情况下独立选自C1-C6烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2个1A 1B
独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基；其中R 和R 可以一起形成环；
并且
独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基；其中R 和R 可以一起形成环；
并且
[0151] R1C在各种情况下独立选自C1-C6烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被甲基、甲氧基、氟或氯取代。
[0152] 在某些其它式(I)化合物中，R1选自被羟基取代的C2-C5烷基、CO2H、CO2CH3、iCO2C2H5、SO2CH3、SO2Et、SO2C3H7、S，S-二氧代-四氢噻吩基、S，S，4-三氧代-四氢噻吩基、
1
S，S-二氧代-异噻唑烷基和被羧酸取代的环丙基。R取代基的某些代表性示例包括但不限于选自下列基团的取代基：
1
S，S-二氧代-异噻唑烷基和被羧酸取代的环丙基。R取代基的某些代表性示例包括但不限于选自下列基团的取代基：
[0153]
[0154]
[0155] 其它式(I)化合物包括其中R2为下列基团的化合物及其盐：环丙基、C1-C4烷基、2
卤代C1-C4烷基、C2-C4链烯基，或者其中R 为：(a)被CO2H取代的C2-C10烷基、被CO2H取代
2
的环丙基、S(O)2C1-C4烷基或S，S-二氧代-四氢噻吩基；(b)R 为被C(O)-吡咯烷基取代的
2
C2-C10烷基，所述吡咯烷基任选被C(O)2C1-C4烷基取代；或(c)R 为被1或2个羟基取代的
2
C2-C10烷基。R 取代基的某些代表性示例包括但不限于下列基团：碘、乙基、乙烯基、环丙基和5，6-二羟基-5，6-二甲基-庚基。
卤代C1-C4烷基、C2-C4链烯基，或者其中R 为：(a)被CO2H取代的C2-C10烷基、被CO2H取代
2
的环丙基、S(O)2C1-C4烷基或S，S-二氧代-四氢噻吩基；(b)R 为被C(O)-吡咯烷基取代的
2
C2-C10烷基，所述吡咯烷基任选被C(O)2C1-C4烷基取代；或(c)R 为被1或2个羟基取代的
2
C2-C10烷基。R 取代基的某些代表性示例包括但不限于下列基团：碘、乙基、乙烯基、环丙基和5，6-二羟基-5，6-二甲基-庚基。
[0156] 某些其它式(I)化合物包括其中R3为苯基的化合物或其盐，所述苯基被1或2个独立选自下列的基团取代：氟、氯、甲基或乙基，或苯基被环丙基、苄基或苯氧基对位取代。3
某些代表性R基团包括对-氟苯基、对-氯代苯基、对-甲基苯基、对-乙基苯基、对-环丙基苯基、对-苄基苯基和对-苯氧基苯基。
某些代表性R基团包括对-氟苯基、对-氯代苯基、对-甲基苯基、对-乙基苯基、对-环丙基苯基、对-苄基苯基和对-苯氧基苯基。
[0157] 在本文中被称为式(II)化合物及其盐的某些式(I)化合物包括其中基团定义如下的式(I)化合物：
[0158] R为甲基、CF3或乙基；
[0159] R1为C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被1或2个选自下列基团的取代基取代：1A 1B 1C
羟基、卤素、氰基、CO2H、C(O)2C1-C6烷基、N(R )S(O)2R 、S(O)2R ；
羟基、卤素、氰基、CO2H、C(O)2C1-C6烷基、N(R )S(O)2R 、S(O)2R ；
[0160] R1A在各种情况下独立选自下列基团：氢和C1-C6烷基；
[0161] R1B在各种情况下独立选自下列基团：C1-C6烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基；
[0162] R1C在各种情况下独立选自下列基团：C1-C6烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被甲基、甲氧基、氟或氯取代；
[0163] R2为环丙基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4链烯基，或
[0164] R2为被S(O)2C1-C4烷基或C(O)-吡咯烷基取代的C2-C10烷基，所述C(O)-吡咯烷基任选被C(O)2C1-C4烷基取代，或者为被1或2个羟基取代的C2-C10烷基；并且
[0165] R3为被1或2个独立选自氟、氯、甲基或苯氧基的基团取代的苯基。
[0166] 在本文中被称为式(III)化合物的某些式(I)化合物包括其中基团定义如下的式1 2
(I)化合物及其盐：R和R 一起形成具有6-12个环原子和0或1个选自N和O的其它杂
原子的杂环，所述杂环被0、1、2或3个独立选自下列的基团进一步取代：羟基、甲基、＝CH2、
2A 2A
C(O)2C1-C4烷基、S(O)R 和S(O)2R ；并且
(I)化合物及其盐：R和R 一起形成具有6-12个环原子和0或1个选自N和O的其它杂
原子的杂环，所述杂环被0、1、2或3个独立选自下列的基团进一步取代：羟基、甲基、＝CH2、
2A 2A
C(O)2C1-C4烷基、S(O)R 和S(O)2R ；并且
[0167] R2A在各种情况下独立选自下列基团：C1-C4烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被甲基、甲氧基、氟或氯取代。
[0168] 某些代表性的式(III)化合物包括具有下列结构式的化合物：
[0169]
[0170]
[0171] 其它本发明化合物包括式(IV)化合物及其盐：
[0172]
[0173] 其中
[0174] R为甲基、CF3或乙基；
[0175] R1为C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被1或2个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、氰基、CO2H、C(O)2C1-C6烷基、N(R1A)S(O)2R1B、S(O)2R1C；
[0176] R1A在各种情况下独立选自下列基团：氢和C1-C6烷基；
[0177] R1B在各种情况下独立选自下列基团：C1-C6烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基；
[0178] R1C在各种情况下独立选自下列基团：C1-C6烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被甲基、甲氧基、氟或氯取代；
[0179] R2为环丙基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4链烯基，或
[0180] R2为被S(O)2C1-C4烷基或C(O)-吡咯烷基取代的C2-C10烷基，该C(O)-吡咯烷基任选被C(O)2C1-C4烷基取代，或者为被1或2个羟基取代的C2-C10烷基；或
[0181] R1和R2一起形成具有6-12个环原子和0或1个选自N和O的其它杂原子的杂环，所述杂环被0、1、2或3个独立选自下列的基团进一步取代：羟基、甲基、＝CH2、C(O)2C1-C4烷基、S(O)R2A和S(O)2R2A；
[0182] R2A在各种情况下独立选自下列基团：C1-C4烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被甲基、甲氧基、氟或氯取代；
[0183] R3A为氟、氯、甲基或苯氧基；并且
[0184] R4为甲基或乙基。
[0185] 某些优选的式I和Ia化合物包括式(V)化合物：
[0186]
[0187] 其中
[0188] R1为C3-C10烷基、C2-C8烷氧基C2-C4烷基或杂环C1-C6烷基，它们每一个被CO2H和0、1或2个其它C1-C4烷氧基取代基取代，其中所述杂环为具有1个环氧原子的4-6元环；
[0189] R2为环丙基或乙基；并且
[0190] R3A为氟、氯、C1-C3烷基、苄基或苯氧基。
[0191] 另一方面，提供了适合于用于制备式I、Ia、II、III、IV和/或V化合物的合成中间体。所述合成中间体选自：
[0192]3A
[0193] 及其盐，其中R 为氟、氯、甲基或乙基。
[0194] 本文中使用的术语“异构体”是指具有相同的分子式但是原子排列和构型不同的不同化合物。同样，本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明指定化合物可能存在的任何各种立体同分异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可能连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”为彼此镜像不重叠的一对立体异构体。一对异构体的1∶1混合物为“外消旋”混合物。如果适当的话，该术语用于表明外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是彼此不为镜像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统确定。当化合物为纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以指定为R或S。根据它们在钠D线处使得平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)，其绝对构型未知的拆分的化合物可以指定为(+)或(-)。本发明中描述的某些化合物包含一或多个不对称中心或轴线，因此可能产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它们可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明应当包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也应当包括所有的互变异构形式。
[0195] 本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用的盐”。术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学功效和特性的盐，它们通常不是生物学方面或其它方面所不欢迎的。在多种情况下，根据存在的氨基和/或羧基或类似的基团，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
[0196] 可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，所述盐例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/磺化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐(octadecanoate)、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
[0197] 可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
[0198] 可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成盐可以采用无机和有机碱形成。
[0200] 可以形成盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、精氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
[0201] 本发明的可药用的盐可以通过常规化学方法自母体化合物的碱性或酸性部分合成。通常，此类盐可以通过如下方法制备：使得这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使得这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当的酸反应。此类反应通常在水或有机溶剂或它们两者的混合物中进行。如果可行的话，通常采用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈可以获得满意的结果。其它适当的盐可以参考例如“雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和Stahl和Wermuth编著的“药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selectionand Use)”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
[0202] 本文中给出的任何结构式也应当代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物的结构具有如本文中所指定的结构式所描述的结构，但是一或多个原子被具有选定原子质量或原子数的原子所替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的示例
2 3 11 13 14 15 18 31 32 35 36 125
包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如 H、H、C、C、C、N、F P、P、S、Cl、 I。本发
3
明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如 H、
13 14 14
C和 C)的那些化合物。此类同位素标记化合物可以用于代谢性研究(例如采用 C)、反
2 3
应动力学研究(采用例如 H或 H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子反射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布研究，或者用于患者的放疗。
18
具体地讲，F或标记的化合物特别适合于PET或SPECT研究。因此，本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以根据流程中或实施例中所公开的方法以及下面所描述的制备方法通过采用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂进行制备。
2 3 11 13 14 15 18 31 32 35 36 125
包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如 H、H、C、C、C、N、F P、P、S、Cl、 I。本发
3
明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如 H、
13 14 14
C和 C)的那些化合物。此类同位素标记化合物可以用于代谢性研究(例如采用 C)、反
2 3
应动力学研究(采用例如 H或 H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子反射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布研究，或者用于患者的放疗。
18
具体地讲，F或标记的化合物特别适合于PET或SPECT研究。因此，本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以根据流程中或实施例中所公开的方法以及下面所描述的制备方法通过采用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂进行制备。
[0203] 另外，由于具有更高的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘，即2H或D)的取代可以提供某些治疗上的益处，例如增加体内半衰期或者减少剂量需要或者提高治疗指数。应当理解，在本文中氘应当被认为是式(I)化合物的取代基。此类较重同位素(特别是氘)的浓度可以被定义为同位素富集因子。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中取代基被指定为氘，该化合物的每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子具有52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
[0204] 同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者根据随附实施例和制备方法中所述方法的类似方法、采用适当的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂进行制备。
[0205] 本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂为同位素取代的溶剂化物，所述溶剂例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
[0206] 包含能够作为氢键供体和/或受体的本发明化合物即式(I)化合物能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法自式(I)化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得式(I)化合物在溶液中与共结晶形成剂接触，然后分离从而形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO 2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
[0207] 本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合物，它们都是本领域技术人员所已知的(参见，例如雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的常规载体外，其他常规载体均可以用于治疗或药用组合物中。
[0208] 术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够激发患者生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如，降低或抑制酶或蛋白的活性，或者改善症状、缓解不适、阻碍或延缓疾病进展或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予患者时能够在下列方面起效的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或减轻(i)由HCV感染导致的或(ii)与HCV感染有关的不适或病症或疾病；或(2)减少或抑制HCV病毒复制或病毒负荷。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时能够有效地至少部分降低或抑制NS5b活性或者至少部分减少或抑制HCV复制的本发明化合物的量。
[0209] 本文中使用的术语“患者”是指动物。所述动物通常是指哺乳动物。患者也是指例如灵长类(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类、鸟类等。在某些实施方案中，患者为灵长类。在另一些实施方案中，患者为人类。
[0210] 本文中使用的术语“抑制”是指减轻或压制指定的不适、症状或病症或疾病或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
[0211] 本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病或病症(即阻止或终止或缓解疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种体检参数，包括那些患者不能察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体方面(例如可察觉症状的稳定)、生理学方面(例如体检参数的稳定)或以上两者调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
[0212] 本文中使用的患者“需要”的治疗是指通过此类治疗该患者能够获得生物学、医学或生命质量方面的益处。
[0214] 除非本文中另外说明或者上下文中有明确相反的表述，本文中所述所有方法均可以以任何适当的顺序进行。本文中所提供的任何和所有实例或示例性表述(例如“例如“)的使用均应当视为仅仅是为了更好地阐明本发明，并非欲对所要求保护的本发明其它的范围加以限定。
[0215] 本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以以外消旋形式存在，或者以对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-中可能有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能的话，具有不饱和键的原子上的取代基存在顺-(Z)-或反-(E)-形式。
[0216] 因此，本文中使用的本发明化合物可以为下列可能存在的形式中的一种：异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如基本上纯的几何(顺或反)异构体、非对映异构体、旋光对映体、外消旋体或其混合物。
[0217] 任何获得的异构体混合物可以根据组成成分的物理化学性质的不同而分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶的方法分离。
[0218] 任何获得的终产物或中间体的外消旋体可以根据已知的方法拆分为旋光对映体，例如通过分离其非对映异构体盐，通过光学活性的酸或碱获得，然后释放光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，碱性部分可以用于将本发明化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将与光学活性的酸形成的盐进行分步结晶而拆分，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱进行拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。
[0219] 获得的本发明化合物可以为游离形式、其盐形式或者其前药衍生物形式。
[0220] 当同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
[0221] 本发明也提供了本发明化合物的前药，它在体内可以转化为本发明化合物。前药为活性或非活性化合物，在前药给予患者后，通过体内的生理学作用，例如通过水解、代谢等，它可以在化学上改性为本发明化合物。与前药的制备和使用有关的适用性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以分为非排他性的两类：生物前体前药和载体前药。参见医用化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)，第31-32章(Wermuth编著，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，与相应的活性药物化合物相比，生物前体前药是无活性的或者活性较低，它包含一或多个保护基团，通过代谢或溶剂分解转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均应当具有可接受的低毒性。
[0222] 载体前药为含有转运部分的药物化合物，所述转运部分例如能够提高吸收和/或定位传递至作用部位。对于此类载体前药而言，药物部分与转运部分之间的连接最好是共价键，前药是无活性的，或者与药物化合物相比是活性较低，任何释放的转运部分是可接受的无毒的。对于其中转运部分是用于增加吸收的前药而言，转运部分的释放通常是快速的。在其它情况下，希望采用能够提供缓释的部分例如某些聚合物，或其它部分例如环糊精。载体前药可以例如用于改善下列一或多个特性：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、提高靶点的特异性、降低毒性和副作用和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不期望的感官或生化特性)。例如，通过下列方式可以增加亲脂性：(a)采用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)对羟基进行酯化，或(b)采用亲脂性醇类(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂肪醇类)对羧酸基团进行酯化。
[0223] 典型的前药为例如游离羧酸的酯和硫羟基的S-酰基衍生物以及醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中酰基如本文所定义。适当的前药通常为可药用的酯衍生物，它们在生理学条件下可以通过溶剂分解转化为母体羧酸，例如本领域中常用的低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯，α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰氧基甲酯等。另外，胺类可以掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内通过酯酶释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH(例如咪唑、酰亚胺、吲哚等)的药物可以采用N-酰氧基甲基掩蔽(Bundgaard，前药设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985))。羟基可以掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了Mannich-碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
[0224] 另外，本发明化合物及其盐也可以以其水合物的形式获得，或者包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物在本性上或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包含溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子为那些药学领域常用的溶剂分子，它们对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
[0225] 因此，本发明化合物及其盐、水合物和溶剂化物在本性上是或者通过设计可以形成多晶型。
[0226] 另一方面，本发明提供了药用组合物，它包含本发明化合物和可药用载体。药用组合物可以制成适用于特定的给药途径，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。药用组合物可以经过常规制药工艺制备例如灭菌和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0227] 通常，药用组合物为片剂或明胶胶囊，含有活性成分以及：
[0230] 对于片剂而言，还可以含有：
[0232] d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
[0233] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0234] 片剂可以为本领域中已知的薄膜衣片或肠衣片。
[0235] 用于口服给药的适当的组合物含有有效量的本发明化合物，其剂型为片剂、锭剂、水性或油性混悬液、散剂或颗粒剂、乳剂、微乳剂、硬或软胶囊胶囊或糖浆或酏剂。口服使用的组合物可以根据本领域中已知的用于生产药用组合物的任何方法制备，此类组合物可以含有很多种下列成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，从而提供良好外观和口味的药用制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适用于生产片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂包括例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或者根据已知技术进行包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)。
[0236] 口服使用的乳剂或微乳剂也适合于式I、Ia、II、III、IV和/或V化合物的给药。
[0237] 由于可以自发形成以及其热力学稳定性，所以乳剂或微乳剂的制备非常容易。因为它们可以增加药物的载荷、提高渗透性、提高溶出度、增加生物利用度，并且与传统方法相比，可以降低药物动力学的个体之间和个体内的个体差异，因此它们可以改善药物的传递。对于一个组合物而言，本文中使用的术语“生物可利用的(bioavailable)”是指在使用环境中可以提供该组合物中药物的最大浓度，该浓度至少为含有等量未分散药物的对照品的1.5-倍。
[0238] 本文中使用的术语“自乳化乳剂或自乳化微乳预浓缩剂(preconcentrate)”或“SEE或SEME预浓缩剂”是指在水性介质、在水中能够自发地形成乳剂或微乳剂的组合物或预浓缩剂，例如o/w型乳剂或微乳剂，例如当稀释度为1∶1至1∶300或1∶1至1∶70或1∶1至1∶10时，或者口服应用后在胃肠液中。
[0239] 乳剂或微乳预浓缩剂含有亲脂性成分、亲水性成分和表面活性剂。在药物传递系统中的亲水性成分和表面活性剂一起占载体组合物重量的至多95％，例如80％。
[0240] 在SEE或SEME预浓缩剂中，亲脂性成分、亲水性成分和表面活性剂的比例位于标准三方图上的“乳剂或微乳剂”区域中。该三方图或相图可以由本领域技术人员根据常规方法制作。例如，根据Great Britain PatentNo.2,222,770中所述方法制作。
[0241] 本文中使用的术语“混悬液”或“悬浮的”是指胶体分散液(混合物)，其中微粉化的物质与另一种物质混合，前者非常细，混合后它不会快速沉淀出来。
[0242] 本文中使用的术语“固化”是指变成固体或半固体。“半固体”是指具有固体和液体物质状态的特征和/或属性。
[0243] 本文中使用的术语“亲脂性成分”是指与水相比与油更为相容的物质、原料或成分。亲脂性物质在水中不溶或几乎不溶，但是在油中或其它非极性溶剂中易溶。术语“亲脂性成分”可以包括一或多个亲脂性物质，它们可以是天然的、合成的或者部分合成的。多种亲脂性成分构成了微乳预浓缩剂的亲脂相，形成油相，例如在o/w微乳中。于室温下(约25-27℃)，微乳预浓缩剂的亲脂性成分和亲脂相可以是固体、半固体或液体，例如固体亲脂性成分可以糊状、颗粒形式、粉末或片状存在。
[0244] 固体亲脂性成分(即于室温下为固体或半固体)的示例包括但不限于下列成分：
[0245] 1.单-、二-和三甘油酯的混合物，例如氢化可可-甘油酯[熔点(m.p.)约33.5℃至约37℃]，市售产品为WITEPSOL H15，获自Sasol德国(Witten，德国)；
[0246] 2.酯类，例如丙二醇(PG)硬脂酸酯，市售产品为MONOSTEOL(m.p.约33℃至约36℃)，获自GattefosséCorp.(Paramus，NJ)；丙二醇(PG)月桂酸酯，市售产品为LAUROGLYCOL FCC，获自GattefosséCorp.(Paramus，NJ)；丙二醇(PG)单月桂酸酯，市售产品为LAUROGLYCOL 90，获自GattefosséCorp.(Paramus，NJ)；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，市售产品为CAPTEX 200，获自Abitec Corp.；PEG-2硬脂酸酯，市售产品为HYDRINE(m.p.约
44.5℃至约48.5℃)，获自GattefosséCorp.；鲸蜡醇棕榈酸酯(m.p.约50℃)，市售产品为CUTINA CP，获自CognisCorp.(Hoboken，NJ)；
44.5℃至约48.5℃)，获自GattefosséCorp.；鲸蜡醇棕榈酸酯(m.p.约50℃)，市售产品为CUTINA CP，获自CognisCorp.(Hoboken，NJ)；
[0248] 4.脂肪醇类，例如十四醇(m.p.约39℃)，市售产品为LANETTE 14，获自Cognis Corp.；
[0249] 5.聚糖基化的饱和甘油酯，例如月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯(m.p.约42-46℃)，市售产品为GELUCIRE 44/14，获自GattefosséCorp。尽管GELUCIRE 44/14可以分散在水中，但是对于本发明而言，GELUCIRE44/14为固体亲脂性化合物；和
[0250] 6.α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(m.p.约36℃)，市售产品为Vitamin ETPGS，获自Eastman Chemical Co.(Kingsport，TN)。
[0251] 液体亲脂性成分(即于室温下为液体)的示例包括但不限于下列成分：
[0252] 1.单-、二-和三甘油酯的混合物，例如中链单-和二-甘油酯，甘油基辛酸酯/癸酸酯，市售产品为CAPMUL MCM，获自Abitec Corp.(Columbus，OH)；
[0253] 2.酯类，例如PG单辛酸酯，市售产品为CAPMUL PG-8，获自AbitecCorp.；
[0256] 5.香精油的馏分或成分，例如薄荷醇、香芹酚和麝香草酚；和
[0257] 6.合成油类，例如三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、丁酸乙酯、辛酸油酸乙酯、油酸乙酯、豆蔻酸异丙基酯和辛酸乙酯。
[0258] 亲脂性成分占载体组合物重量的自约5％至约85％，例如自约10％至约85％，例如自约15％至约60％，例如自约20％至约40％。
[0259] 本文中使用的“亲水性成分”包括亲水性成分和/或水。将固体亲水性成分加至微乳预浓缩剂中以便于使得或者有助于使得微乳预浓缩剂于室温下为固体或半固体。可以用于本发明中的亲水性成分的示例包括但不限于乙二醇(PEG)、PEG衍生物、聚氧乙烯(PEO)和二氧化硅(SiO2)。
[0260] 可以用于本发明中的亲水性成分的一个示例为聚乙二醇(PEG)。聚乙二醇(PEG)为氧乙烯的聚合物，其分子式通常为式H(OCH2CH2)nOH，其中n代表该聚合物的平均分子个数(average molecular weight)。本发明中使用的PEG的种类可以根据其物质状态进行分类，即该物质于室温下和压力下以固态或液态存在。本文中使用的“固体PEG”是指其分子量应当使得该生物于室温和压力下为固态的PEG。例如，分子量范围在1,000-10,000的PEG为固体PEG。特别有用的固体PEGs分子量范围在1,450-8,000之间。特别有用的固体PEG为PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG8000、其衍生物及其混合物。各种分子量的PEGs的市售产品为DowChemicals(Danbury，CT)生产的CARBOWAX SENTRY系列。另外，固体PEGs具有晶体结构或为聚合基质，它们在本发明中具有特别有用的属性。
[0261] 可以用于本发明的另一类亲水性成分为PEG衍生物。用作本发明亲水性成分的PEG衍生物包括但不限于嵌段共聚物，例如可购自BASF Corp.(Mt.Olive，NJ)的各种泊洛沙姆和Vitamin E TPGS。
[0262] 在本发明的一个示例性实施方案中，至多80％的载体(当液化时)(例如包括药物的盐、亲脂性成分和表面活性剂)可以掺入亲水性成分中而不会破坏亲水性成分的晶体结构。
[0263] 在另一个示例性实施方案中，载体的亲水性成分由单一亲水性成分构成，例如固体PEG，例如PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000和PEG 8000。在该示例性实施方案中，微乳组成的亲水相由单一亲水性物质构成。例如，如果载体包含PEG 3350，则该载体不包含其它亲水性物质，例如低级烷醇(低级烷基为C1-C4)，如乙醇；或水。对亲脂相和亲水相均具有亲和力的物质(例如表面活性剂)不被当做是该示例性实施方案中的亲水性物质。因此，载体除了单一亲水性成分外还应当包括表面活性剂。
[0264] 在另一个可选择的示例性实施方案中，载体的亲水性成分由固体PEGs的混合物组成。例如亲水性成分包括PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000、其衍生物及其任何组合和混合物。
[0265] 可以用于本发明中的另一种亲水性成分为聚氧乙烯(PEO)。聚氧乙烯(PEO)为氧乙烯的非离子型均聚物，分子式为(CH2Ch2O)n，其中n代表氧乙烯基团的平均个数。各种级别的PEO的市售产品为Dow Chemicals的POLYOX。于室温和压力下，PEO以固态存在。PEO的分子量范围为例如自约100,000至7,000,000。
[0266] 还可以用于本发明中的另一种亲水性成分为二氧化硅(SiO2)，其市售产品为Evonik Industries的AEROSIL。本发明的亲水性成分包括PEG、PEO、SiO2以及前述成分的任何组合。
[0267] 亲水性成分占载体重量的自约15％至约90％，例如自约20％至约70％，例如自约30％至约50％。
[0268] 在本发明中，载体也可以含有一或多种表面活性剂，即表面活性剂的混合物；或能够降低界面张力的表面活性剂。表面活性剂可以加至载体的亲水相或者亲脂相中。表面活性剂为例如非离子、离子或两性物质。表面活性剂可以是复合的混合物，它可以含有与其制备中有关的副产物或未反应的原料，例如，通过聚氧乙基化反应制备的表面活性剂可能含有另一种副产物，例如PEG。表面活性剂可以具有任何制药领域中使用的HLB。例如，表面活性剂具有亲水-亲油平衡值(HLB)，其平均HLB值为8-17，例如10-17。表面活性剂种类的示例包括但不限于脂肪酸；烷基磺酸盐/酯；聚氧乙烯脂肪酸；脱水山梨醇衍生物；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；卵磷脂；磷脂；单-、二-和三甘油酯；及其混合物。
[0269] 此类表面活性剂的示例包括但不限于：
[0270] 1.天然或氢化蓖麻油和氧乙烯的反应产物。天然或氢化蓖麻油可以与氧乙烯以自约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，然后任选自产物中除去PEG成分。各种此类表面活性剂均可以购自商业，例如，BASF Corp.(Mt.Olive，NJ)的CREMOPHOR系列产品，例如CREMOPHOR RH 40，它是PEG-40氢化蓖麻油，其皂化值为约50-60，酸值约低于1，水含量(即60
Fischer)低于约2％，nD 为约1.453-1.457，HLB为约14-16；
Fischer)低于约2％，nD 为约1.453-1.457，HLB为约14-16；
[0271] 2.聚氧乙烯脂肪酸酯类，包括聚氧乙烯硬脂酸酯类，例如Uniqema(New Castle，DE)的MYRJ系列产品，例如MYRJ 53(m.p.约47℃)。MYRJ系列中的特定化合物为例如MYRJ53(m.p.约47℃)和PEG-40-硬脂酸酯(市售产品MYRJ 52)；
[0272] 3.脱水山梨醇衍生物，包括Uniqema(New Castle，DE)的TWEEN系列，例如TWEEN20、TWEEN 40、TWEEN 60和TWEEN 80；
[0273] 4.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆，例如，Uniqema的SYNPERONIC PE/F 87/108/127L44以及BASF的PLURONIC(Lutrol F127)；
[0274] 5.聚氧乙烯烷基醚类，例如C12-C18醇类的聚氧乙烯乙二醇醚类，例如聚乙二醇2-、10-或20-十六烷基醚或聚乙二醇23-月桂基醚或聚乙二醇20-油烯基醚(oleyl ether)或聚乙二醇2-、10-、20-或100-十八烷基醚，它们已知可以购自Uniqema的BRIJ系列。BRIJ系列的特别有用的产品为BRIJ 58；BRIJ 76；BRIJ 78；BRIJ 35，即聚乙二醇23月桂基醚；
BRIJ 96；和BRIJ 98，即聚乙二醇20油烯基醚。这些产品的m.p.在约32℃至约43℃之间；
BRIJ 96；和BRIJ 98，即聚乙二醇20油烯基醚。这些产品的m.p.在约32℃至约43℃之间；
[0275] 6.水溶性生育酚PEG琥珀酸酯可以购自Eastman Chemical Co.(Kingsport，TN)，其m.p.约36℃；
[0276] 7.PEG甾醇醚类，具有例如5-35个[CH2-CH2-O]单位，例如20-30个单位，例如Chemron(Paso Robles，CA)的SOLULAN C24(Choleth-24和Cetheth-24)；
[0277] 8.聚甘油脂肪酸酯类，例如其丙三醇单位的范围在4-10之间，或具有4、6或10个丙三醇单位。例如，特别适合的为十-/六-/四-甘油单硬脂酸酯，例如Nikko
Chemicals(东京，日本)的DECAGLYN、HEXAGLYN和TETRAGLYN；和
Chemicals(东京，日本)的DECAGLYN、HEXAGLYN和TETRAGLYN；和
[0278] 9.亚烷基多元醇醚或酯，例如月桂酰基-32甘油酯和/或硬脂酰基聚乙二醇-32甘油酯，分别为GELUCIRE 44/14和GELUCIRE 50/13。
[0279] 表面活性剂或表面活性剂混合物占载体重量的约1-90％，例如占载体重量的5-85％，例如占载体重量的10-80％，例如占载体重量的20-60％，例如占载体重量的
35-55％。
35-55％。
[0280] 在本发明的某些实施方案中，药用组合物包含任选的药用组合物中常用的其它赋形剂。此类赋形剂的示例包括但不限于共表面活性剂、抗氧剂、抗菌剂、填充剂、酸化剂、酶抑制剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂和下述专著中所述其它成分：Handbook of PharmaceuticalExcipients(药用赋形剂手册)，Rowe等编著，第4版，Pharmaceutical Press(2003)，其在此引入本文作为参考。
[0281] 本文中使用的“共表面活性剂”为除表面活性剂外具有能够进一步降低界面能作用但自身不会形成胶束聚集的表面活性物质。共表面活性剂可以是例如亲水性的或亲脂性的。共表面活性剂的示例包括但不限于鲸蜡醇和硬脂醇。
[0282] 抗氧剂的示例包括但不限于抗坏血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物、丁羟基苯甲醚和丁羟基甲苯。可以特别采用作为α-生育酚的维生素E。
[0283] 填充剂的示例包括但不限于微晶纤维素、二氧化硅、淀粉及其衍生物、乳糖、磷酸二钙、甘露醇。
[0284] 酸化剂的示例包括但不限于柠檬酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、磷酸、癸酸、油酸和谷氨酸。
[0285] 崩解剂的示例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、羧甲淀粉钠和淀粉。
[0286] 粘合剂的示例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。
[0287] 这些任选的其它赋形剂可以占全部药用组合物重量的约0.05-50％。抗氧剂、抗菌剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常占全部药用组合物重量的至多约0.05-1％。甜味剂或矫味剂通常占全部药用组合物重量的至多约2.5％或5％。
[0288] 本发明另一方面提供了制备含有游离酸、游离碱或盐形式的药物的自乳化药用组合物的方法，该方法包括使得所述药物与含有亲脂性成分、表面活性剂和亲水性成分的乳剂或微乳预浓缩剂混合并形成混悬混合物的步骤。
[0289] 自乳化乳剂或微乳预浓缩剂可以在与药物混合前分别制备。或者，载体的两种或多成分可以与药物一起混合。
[0290] 当采用水性介质(例如水)稀释至稀释度为1∶1-1∶300，例如1∶1-1∶70，特别是1∶10-1∶70、更特别是例如1∶10，或口服给药后在患者的胃肠液中，乳剂或微乳预浓缩剂优选可以自发地或者基本上自发地形成o/w型乳剂，例如，微乳。
[0291] 在本发明的另一方面，本发明提供了制备含有游离酸、游离碱或盐形式的药物的自乳化乳剂或微乳剂的方法，该方法包括下列步骤：
[0292] (a)使得游离酸、游离碱或盐形式的药物与含有亲脂性成分表面活性剂、亲水性成分的SEE或SEME预浓缩剂混合，形成自乳化的药用组合物；和
[0293] (b)将药用组合物在水性介质中稀释，形成微乳剂。
[0294] 在本发明的另一方面，本发明提供了制备含有游离酸、游离碱或盐形式的药物的自乳化乳剂或微乳剂药物传递系统的方法。该方法包括在适当的容器中使得游离酸、游离碱或盐形式的药物与油、表面活性剂、聚合物以及任选的其它赋形剂混合的步骤；在适当的温度下使得该混合物熔融成粒或挤压；研磨该混合物并将其制成胶囊或片剂或其它口服传递剂型。
[0295] 亲脂性成分、表面活性剂和亲水性成分的相对比例应当位于标准三方图上的“乳剂或微乳剂”区间中。因此，该组合物具有高度稳定性，能够在加至水性介质时获得例如平均粒径小于300nm(特别是小于200nm)的乳剂或微乳剂。药物可以溶于或悬浮于乳剂或微乳剂中。形成的乳剂或微乳剂可以通过肠道给药，例如口服给药，例如以可饮用溶液剂的形式给药。当本发明组合物为乳剂或微乳预浓缩剂，乳剂或微乳预浓缩剂的单位剂量可以用于填充到口服给药的胶囊壳中。该胶囊壳可以是软或硬胶囊壳，其例如由明胶或羟丙基甲纤维素基制成。当胶囊壳接触或浸入水性介质中，该壳溶解或分解将其内容物释放到水性介质中，形成微乳剂。
[0296] 某些注射用组合物为水性等渗溶液或混悬液，栓剂最好由脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，其含有约0.1-75％或约
1-50％的活性成分。
1-50％的活性成分。
[0297] 用于透皮给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物和适当的载体。适用于透皮传递的载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂以有助于透过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的使得化合物在较长的时间段内以受控和预定的速度传递透过宿主皮肤的速度控制屏障、将该装置固定在皮肤上的方法。
[0298] 局部施用的适当的组合物(例如用于皮肤和眼睛)包括水性溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或气雾剂(例如通过喷雾器传递)等。此类局部传递系统特别适合于皮肤施用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于在防晒霜、洗剂、喷雾剂中的预防性用途。因此，它们特别适合于局部应用，包括化妆品、本领域中众所周知的制剂。此类组合物可以包含增溶剂、稳定剂、渗透压增加剂、缓冲剂和防腐剂。
[0299] 本文中使用的局部施用也应当包括吸入或鼻内施用。它们可以通过下列形式容易地传递：干粉吸入器中的干粉(单一成分，或者作为混合物形式，例如与乳糖干混粉或混合成分颗粒形成，例如与磷脂的混合物)；或者压力容器、泵、喷雾器或雾化器中的气雾喷雾形式，可以采用或不使用适当的抛射剂。
[0300] 由于水可能会促进某些化合物的降解，本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型。
[0301] 本发明的无水药用组合物和剂型可以采用无水或低水份成分并且在低水份或低湿度条件下制备。无水药用组合物可以如此制备并储存从而保持其无水特性。因此，无水组合物可以采用已知的材料包装以防止暴露于水，从而使得它们可以包含在适当的指定套盒中。适当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(如安瓿)、泡罩包装和易撕包装。
[0302] 本发明还提供了药用组合物和剂型，它含有一或多种能够降低作为活性成分的本发明化合物的降解速度的成分。此类成分在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0303] 例如，根据下面章节中所提供的体外和体内试验显示，游离形式或盐形式的式I化合物具有有价值的药理学性能，例如具有NS5b抑制性能，因此，可以用于治疗。
[0304] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗与HCV相关的疾病的方法，该方法包括给予需要该治疗的患者可药用量的本发明化合物，从而治疗与HCV相关的疾病。
[0305] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗HIV感染的方法，该方法包括给予需要该治疗的患者可药用量的本发明化合物。
[0306] 在另一个实施方案中，本发明提供了在需要该治疗的患者中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，该方法包括给予患者可药用量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明化合物能够抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶的活性。在另一个实施方案中，NS3蛋白酶和NS4A辅因子之间的相互作用被干扰。在另一个实施方案中，本发明化合物能够防止或改变HCV的一或多个NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B连接点的断裂。在另一个实施方案中，本发明提供了抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，该方法包括使得所述丝氨酸蛋白酶与本发明化合物接触的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中治疗、抑制或防止HCV活性的方法，该方法包括给予患者可药用量的本发明化合物，其中所述化合物可以与HCV生命周期中的任何靶点相互作用。在一个实施方案中，HCV生命周期的靶点选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
[0307] 在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中降低HCV RNA负载的方法，该方法包括给予患者可药用量的本发明化合物。
[0308] 在另一个实施方案中，本发明化合物具有HCV蛋白酶活性。在一个实施方案中，所述化合物为HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。
[0309] 在另一个实施方案中，本发明提供了在患者中治疗HCV相关疾病的方法，该方法包括给予需要该治疗的患者可药用量的本发明化合物和可药用的载体，从而治疗HCV相关疾病的方法。
[0310] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗HCV相关疾病的方法，该方法包括给予需要该治疗的患者药学上有效量的本发明化合物以及与之组合的药学上有效量的另一种HCV调节化合物，例如干扰素或衍生化的干扰素或细胞色素P450单氧化酶抑制剂，从而治疗HCV相关疾病的方法。在一个实施方案中，另一种HCV调节化合物选自NIM811、ITMN191、MK-7009、TMC 435350、Sch 503034和VX-950。
[0311] 在另一个实施方案中，本发明提供了在细胞中抑制肝炎C病毒复制的方法，该方法包括使得所述细胞与本发明化合物接触。
[0312] 在另一个实施方案中，本发明提供了与HCV相关疾病疗法的包装，它包括调节HCV的本发明化合物、使用有效量的调节HCV化合物以治疗HCV相关疾病的说明书。
[0313] 在某些实施方案中，HCV相关疾病选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天细胞内免疫响应抑制。
[0314] 在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中治疗HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和/或先天细胞内免疫响应抑制的方法，该方法包括给予患者可药用量的本发明化合物。
[0315] 在一个实施方案中，待治疗的HCV选自任何HCV基因型。在另一个实施方案中，HCV选自HCV基因型1、2和/或3。
[0316] 对于约50-70kg的患者而言，本发明的药用组合物或组合产品的单位剂量为约1-1000mg的活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约
1-50mg的活性成分。化合物、其药用组合物或组合产品的治疗有效量取决于患者的种类、年龄、体重和个体情况以及待治疗的病症或疾病或其严重程度。普通临床医师或兽医师可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必须的各种活性成分的有效量。
1-50mg的活性成分。化合物、其药用组合物或组合产品的治疗有效量取决于患者的种类、年龄、体重和个体情况以及待治疗的病症或疾病或其严重程度。普通临床医师或兽医师可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必须的各种活性成分的有效量。
[0317] 上述剂量特性可以采用适宜的哺乳动物在体外和体内试验中加以证明，例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品。本发明化合物可以以溶液剂(例如水溶液)的形式体外应用，也可以体内应用，例如肠道、胃肠外应用，最好是静脉内应用，例如以混悬液-3 -9或水溶液的形式应用。体外剂量范围在约10 至10 摩尔浓度之间。体内的治疗有效量范围取决于给药途径，在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg之间。
[0318] 本发明化合物的活性可以通过下文中的体外和体内方法进行评价。
[0319] 本发明化合物可以与一或多种其它治疗药物同时给药，或者在其之前或之后给药。本发明化合物与其它药物可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者在同一药用组合物中一起给药。
[0320] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗药物的产品，该产品为在治疗中同时、分别或按顺序使用的组合制剂。在一个实施方案中，所述治疗为对病毒感染或与病毒感染相关的疾病或由肝炎C病毒介导的疾病的治疗。作为组合制剂提供的产品包括在同一药用组合物同时含有式(I)化合物和其它治疗药物的组合物，或者式(I)化合物和其它治疗药物分别单独存在的形式，例如套盒的形式。
[0321] 在一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物和其它治疗药物的药用组合物。药用组合物可以任选含有上述可药用的赋形剂。
[0322] 在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种不同的药用组合物的套盒，其中至少一种含有式(I)化合物。在一个实施方案中，上述套盒包括分别保存上述组合物的方法，例如容器、各个分开的瓶子或各个分开的铝箔包装。此类套盒的示例为泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
[0323] 本发明的套盒可以用于不同剂型的给药，例如口服和胃肠外给药，可以以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或根据各组合物对剂量进行调整(titrating)。为了提高依从性，本发明的套盒通常包括给药的说明书。
[0324] 在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其它治疗药物可以由相同或不同的生产商生产和/或制备。另外，本发明化合物和其它治疗可以一起组成组合疗法：(i)在将组合产品给予医师之前(例如在套盒包含本发明化合物和其它治疗药物的情况下)；(ii)在给药前由医师自己组合(或者在医师的指导下组合)；(iii)由患者自己组合，例如在本发明化合物和其它治疗药物是按顺序给药的情况下。
[0325] 因此，本发明提供了用于治疗由HCV感染导致的或与之相关的疾病或病症的式(I)化合物的用途，其中制备药物用于与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了用于治疗由HCV感染导致的或与之相关的疾病或病症的另一种治疗药物的用途，其中所述药物与式(I)化合物一起给药。
[0326] 本发明也提供了式(I)化合物在治疗由HCV感染导致的或与之相关的疾病或病症的方法中的用途，其中制备式(I)化合物用于与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了了另一种治疗药物在治疗由HCV感染导致的或与之相关的疾病或病症的方法中的用途，其中制备另一种治疗药物用于与式(I)化合物一起给药。本发明也提供了式(I)化合物在治疗由HCV感染导致的或与之相关的疾病或病症的方法中的用途，其中式(I)化合物与其它治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗由HCV感染导致的或与之相关的疾病或病症的方法中的用途，其中所述另一种治疗药物与式(I)化合物一起给药。
[0327] 本发明也提供了式(I)化合物在治疗由HCV感染导致的或与之相关的疾病或病症中的用途，其中所述患者之前已经采用另一种治疗药物进行了治疗(例如24小时内)。本发明还提供了另一种治疗药物在治疗由HCV感染导致的或与之相关的疾病或病症中的用途，其中所述患者之前已经采用式(I)化合物进行了治疗(例如24小时内)。
[0328] 在一个实施方案中，另一种治疗药物选自具有对抗病毒(特别是HCV)活性的第二种治疗药物。所述化合物和药物可以在同一或不同的制剂中给药。具有对抗HCV活性的药物包括但不限于干扰素-α、聚乙二醇修饰的干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)、albinterferon-α2b(albIFN，Novartis/HumanGenome Science)、PEG-干 扰 素 λ(BMS/ZymoGenetics)、利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、viramidine、干扰素-α和利巴韦林的组合产品、聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林的组合产品、albIFN和利巴韦林的组合产品、干扰素-α和左旋韦林的组合产品、聚乙二醇干扰素-α和左旋韦林的组合产品以及albIFN和左旋韦林的组合产品。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a(例如ROFERON干扰素，可购自Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ)、干扰素-α2b(例如Intron-A干扰素，可购自Schering Corp.，Kenilworth，NewJersey，USA)、复合干扰素和纯化干扰素-α产品。聚乙二醇修饰的干扰素-α包括但不限于PEG IFN-α2a(例如Pegsys，可购自Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ)、PEG IFN-α2b(例如PegIntron，可购自Schering Corp.，Kenilworth，New Jersey，USA)。关于利巴韦林及其对抗HCV活性的讨论参见J.O.Saunders和S.A.Raybuck，“肌酐单磷酸酯脱氢酶：结构、动力学和治疗价值(Inosine Monophosphate Dehydrogenase：Consideration ofStructure，Kinetics and Therapeutic Potential)，”Ann.Rep.Med.Chem.，35：201-210(2000)。
[0329] 具有抗肝炎C病毒活性的药物也包括能够抑制下列的药物：HCV NS2或NS3蛋白酶、HCV NS5B聚合酶、HCV NS5A蛋白、HCV NS3解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV p7蛋白、HCV NS4A蛋白、HCV IRES和蛋白转译、HCV进入、HCV聚集、HCV外出和肌酐5′-单磷酸酯脱氢酶、亲环蛋白或其它需要HCV复制的宿主因子。其它化合物包括那些公开于WO 2004/014313和WO 2004/014852中的化合物，引入本文作为参考。
[0330] 特殊的抗病毒药物包括BI-201335(Boehringer Ingelheim)、特拉匹韦(telaprevir)(Vertex)、VX-813(Vertex)、VX-500(Vertex)、波 西 普 韦 (boceprevir)(Schering-Plough)、Sch 900518(Schering-Plough)、ITMN-191/R7227(Intermune/Roche)、ITMN-5489(Intermune)、MK-7009(Merck)、TMC435(Tibotec)、BMS-650032(Bristol-Myers-Squibb)、PHX1766(Phenomix)、GS-9256(Gilead)、VCH-916(Vertex)、VCH-759(Vertex)、VCH-222/VX-222(Vertex)、ABT-333(Abbott)、ANA-598(Anadys)、PF-868，554(Pfizer)、MK-3281(Merck)、PSI-7851(Pharmasset)、R7128(Pharmasset/Roche)、R1626(Roche)、GS9190(Gilead)、BI-207127(Boehringer Ingelheim)、
JTK-652(Japan Tobacco Inc.)、IDX375(Idenix)、Valopicitabine/NM283(Idenix)、IDX-184(Idenix)、AZD2836/A-831(Arrow/AstraZeneca)、AZD7295/A-689(Arrow/
AstraZeneca)、BMS-790052(Bristol-Myers-Squibb)、PPI-461(Presidio)、
EDP-239(Enanta)、 二 盐 酸 组 胺 (Ceplene)(Maxim Pharmaceuticals)、
Civacir(NabiBiopharmaceuticals Inc、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、isatoribine 及 其 前 药 ANA971、ANA975
和 ANA773(Anadys)、NIM811(Novartis)、DEBIO-025(DebioPharm/Novartis)、
SCY-635(Scynexis) 和 硝 噻 醋 柳 胺 (nitazoxanide)(Romark)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(IndevusPharmaceuticals)、ISIS 14803(ISIS
Pharmaceuticals Inc.)，
JTK-652(Japan Tobacco Inc.)、IDX375(Idenix)、Valopicitabine/NM283(Idenix)、IDX-184(Idenix)、AZD2836/A-831(Arrow/AstraZeneca)、AZD7295/A-689(Arrow/
AstraZeneca)、BMS-790052(Bristol-Myers-Squibb)、PPI-461(Presidio)、
EDP-239(Enanta)、 二 盐 酸 组 胺 (Ceplene)(Maxim Pharmaceuticals)、
Civacir(NabiBiopharmaceuticals Inc、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、isatoribine 及 其 前 药 ANA971、ANA975
和 ANA773(Anadys)、NIM811(Novartis)、DEBIO-025(DebioPharm/Novartis)、
SCY-635(Scynexis) 和 硝 噻 醋 柳 胺 (nitazoxanide)(Romark)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(IndevusPharmaceuticals)、ISIS 14803(ISIS
Pharmaceuticals Inc.)，
[0331] 在某些实施方案中，本发明的组合物和方法包括本发明化合物和干扰素。在某些方面，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇修饰的干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
[0332] 在其它实施方案中，本发明的组合物和方法包括本发明化合物和选自下列的具有抗HCV活性的化合物：白介素2、白介素6、白介素12、能够增加1型辅助T细胞响应进展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌酐5′-单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
[0333] 在另一个实施方案中，具有抗HCV活性的化合物为利巴韦林、左旋韦林、viramidine、胸腺素α-1、NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂和肌酐单磷酸酯脱氢酶抑制剂、干扰素-α或聚乙二醇修饰的干扰素-α，它们可以单独使用或者与利巴韦林或viramidine组合使用。
[0334] 在另一个实施方案中，具有抗HCV活性的化合物为所述能够对抗HCV的活性药物，包括干扰素-α或聚乙二醇修饰的干扰素-α，它们可以单独使用或者与利巴韦林或viramidine组合使用。
[0335] 通用合成方法
[0336] 本申请公开的化合物可以根据下面的通用方法和实施例制备。应当理解，除非另有说明，尽管给出了通用的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，也可以采用其它工艺条件。最佳反应条件取决于特定的反应物或采用的溶剂，但是此类条件可以由本领域技术人员根据常规最佳工艺进行确定。
[0337] 另外，对于本领域技术人员显而易见的是，可能需要采用常规保护基团对某些官能团进行保护以避免其进行不需要的反应。各种官能团的适当的保护基团以及特定官能团的保护和脱保护在本领域中是众所周知的，例如多种保护基团描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，Wiley，NewYork，1999，其引入本文作为参考。
[0338] 如果本发明化合物含有一或多个手性中心，那么此类化合物可以制备或分离为纯立体异构体，即单一的对映异构体或非对映异构体，或者为富集立体异构体的混合物。除非另有说明，所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包含在本发明的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以采用例如本领域中已知的光学活性原料或立体选择性试剂进行制备。或者，可以采用例如手性柱色谱、手性拆分试剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
[0339] 通常，式(I)化合物可以根据下面提供的流程制备。
[0340] 流程1
[0341]
[0342] 化合物例如F1和F2(其中R、R1、R2、R3和R4如上文所定义)根据流程1中所述通用方法制备。A经双碘化(doubly iodinated)和全乙酰化(peracetylated)获得C。经选择性Sonogashira偶合，随后经在位羰基化环合、萃取处理、水解和酸-碱萃取，获得D。苯胺磺化并采用磺酰氯RSO2CI使得酸活化，随后采用胺淬灭，获得E。或者，偶合形成磺酰胺和酰胺键可以按顺序进行。采用R1-LG(其中LG为离去基团，例如Cl、Br、I或磺酸酯基)进行磺酰胺的烷基化，然后与R2-金属进行芳基碘化物的偶合，获得F1。或者，与R2-金属的偶合可以在磺酰胺的烷基化之前进行。无需随后的与R2-金属的偶合的烷基化可以获得F1。F1或F2可以通过标准有机反应进行进一步处理，例如水解、酰化、磺酰化、二羟基化、二醇裂解、格氏加成、酰胺键形成、SN2，例如采用胺、磺酰胺、1，3-二羰基、1，3-磺酰基-羰基或亚磺酸盐。
[0343] 化合物例如F2也可以根据流程1A所示方法制备。
[0344] 流程1A
[0345]
[0346] 流程2
[0347]
[0348] 化合物例如I1和I2根据流程2中所述通用方法制备，其中R、R1、R2、R3和R4如上文所定义，Q1为任选取代的C，Q2为任选取代的O、N、C，Q3为O、键或任选取代的C。将E烷基化获得G。G经过Heck环合条件，获得H1、H2和H3的混合物，其比例取决于环的大小和取代情况。首先可以将它们分离，然后还原获得I1和I2，或者将混合物还原，然后分离I1和I2。然后通过Chiral HPLC将I1进一步分离为单独的对映体。G、H1、H2和H3、I1和I2可以通过标准有机转化反应处理，例如氧化、还原、还原胺化、钯pi-烯丙基取代、酰化、磺酰基化、格氏加成和SN2反应。
[0349] 流程3
[0350]
[0351] 化合物例如M和O(其中R、R1、R2、R3和R4、Q1、Q2、Q3如上文所定义，Q4为C1-3烷基)根据流程3中所示制备。通过钯催化的E与乙烯基硼酸的Suzuki偶合，制备J。该乙烯基硼酸通过乙烯基镁卤化物和三烷基硼酸酯的反应并随后通过用水处理而在位制备。可以用乙烯基三氟硼酸酯取代乙烯基硼酸。将J烷基化获得K，然后将其在烯烃转移条件下环合获得L。将L还原获得M，或经过硼氢化和氧化获得O。M和O可以对映体选择性制备和/或在Chiral HPLC上拆分。L、M和O可以通过标准有机转化反应处理，例如氧化、还原、还原胺化、钯pi-烯丙基取代、酰化、磺酰化、格氏加成和SN2反应。
[0352] 本发明还包括现有工艺的任何变通方法，其中在其任何阶段所获得的中间体产物可以用作原料并进行其余的步骤，或者其中原料在反应条件下在位形成，或者其中采用其盐形式或光学异构体(antipodes)形式的反应成分。
[0353] 本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员已知的通用方法彼此转化。
[0354] 在本文范围内，除非在上下文中另有说明，不是本发明特定需要的终产物的构成成分的易于除去的基团才被称为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团本身及其裂解反应描述于例如标准参考著作，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团 (Protective Groups inOrganic Chemistry)”，Plenum Press，London 和 New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，第三版，Wiley，New York 1999；“肽类(ThePeptides)”；第3卷(编辑：
E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和New York 1981；“Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)”，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke 和 H.Jeschkeit，“ Peptide，
Proteine(氨基酸，肽，蛋白质)”，Verlag Chemie，Weinheim，DeerfieldBeach和Basel
1982；Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate(碳水化合物化学：单糖和衍生物)”，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征是易于除去，即不会出现不需要的次级反应，例如可以通过溶剂分解、还原、光解或者在生理学条件下(例如酶的裂解)除去。
E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和New York 1981；“Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)”，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke 和 H.Jeschkeit，“ Peptide，
Proteine(氨基酸，肽，蛋白质)”，Verlag Chemie，Weinheim，DeerfieldBeach和Basel
1982；Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate(碳水化合物化学：单糖和衍生物)”，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征是易于除去，即不会出现不需要的次级反应，例如可以通过溶剂分解、还原、光解或者在生理学条件下(例如酶的裂解)除去。
[0355] 具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以如下形成：例如，采用金属化合物处理所述化合物，所述金属化合物例如：适当的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或钾或碳酸氢钠或钾；相应的钙化合物；或氨或相应的有机胺，优选采用化学计量的或者略微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法获得，例如采用酸或者适当的阴离子交换试剂处理所述化合物。含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐可以如下形成：例如，采用例如弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点；或者采用离子交换剂处理。
[0356] 根据本领域技术人员已知的方法，可以将盐转化为游离化合物。例如，通过采用适当的酸和酸加成盐处理，例如，通过采用适当的碱性试剂处理，可以将金属盐和铵盐进行转化。
[0357] 根据本发明所获得的异构体混合物可以根据本领域技术人员已知的方法分离为单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离方法等进行分离，例如在硅胶上或者通过例如中压液相色谱在反相柱上进行分离；外消旋体可以通过如下方法分离：例如，采用光学纯的盐形成试剂形成盐，分离由此获得的对映异构体混合物，例如通过分步结晶的方法分离，或者通过在光学活性柱材料上的色谱分离。
[0358] 中间体和终产物可以根据标准方法进行处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
[0359] 下面方法通常可以应用于本文上下文中所述的所有工艺中。
[0360] 所有的上述工艺步骤可以在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括那些特别指定的条件：无或者在通常有溶剂或稀释剂存在下，包括例如对使用的反应物为惰性的并且可以溶解它们的溶剂或稀释剂；无或在有催化剂、缩合剂或中和剂存在下，例如离子交+换剂，例如H形式的交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；在低温、常温或高温下，例如温度范围在约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80至60℃、于室温下、于-20至40℃或于回流温度下；在大气压下或者在适当压力的密闭容器中；和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中。
[0361] 在反应的所有阶段中，根据例如下面“其它工艺步骤”中所述方法，形成的异构体混合物可以分离为单独的异构体(例如非对映异构体或对映异构体)，或分离为任何需要的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物。
[0362] 除非在方法的描述中另有说明，溶剂可以选自适合于任何特定反应的那些溶剂，包括那些特别指定的溶剂，或者，例如：水；酯类，例如低级烷基-低级链烷酸酯，如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪族醚类(例如乙醚)或环醚类(例如四氢呋喃或二氧六环)；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级链烷酸酐类，如乙酸酐；环、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于处理过程，例如色谱或分配过程。
[0363] 化合物及其盐也可以以水合物或其结晶的形式获得，例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
[0364] 本发明还涉及各种形式的工艺方法：其中在工艺中的任何阶段中作为中间体获得的化合物可以用作原料，再进行其余的工艺步骤，或者其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式使用，例如被保护的形式或盐的形式，或者根据本发明工艺所获得的化合物可以在工艺条件下产生并进一步在位处理。
[0365] 用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第四版，1952，有机合成方法(Methodsof Organic Synthesis)，Thieme，Volume 21)。
[0366] 在一个实施方案中，本发明提供了在患者中控制病毒活性的方法，其中所述方法包括给予患者有效量的式(I)所定义的化合物。提供了抑制病毒复制或抑制病毒负载的方法，其中所述病毒为黄病毒科成员，例如肝炎C病毒。
[0367] 在一个实施方案中，本发明提供了在患者中治疗由HCV感染引起的或与之相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)所定义的化合物。
[0368] 在一个实施方案中，本发明提供了在患者中治疗由HCV感染引起的或与之相关的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天细胞内免疫响应抑制。
[0369] 在一个实施方案中，本发明提供了用作药物的式(I)所定义的化合物。
[0370] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)所定义的化合物的用途，用于
[0371] 在患者中治疗由HCV感染引起的或与之相关的疾病或病症。
[0372] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)所定义的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于在患者中治疗由HCV感染引起的或与之相关的疾
[0373] 病或病症，其中所述疾病或病症特别选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天细胞内免疫响应抑制。
[0374] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)所定义的化合物的用途，用于在患者中治疗由HCV感染引起的或与之相关的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天细胞内免疫响应抑制。
[0375] 在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)所定义的化合物，所述化合物包括下面所提供的示例化合物。本发明提供的某些式(I)化合物包括选自下列的化合物：
[0376] 2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
[0377] 5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
[0378] 5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸乙基酯；
[0379] 5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸；
[0380] (S)-1-(4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酸甲基酯；
[0381] 5-烯丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0382] 4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)丁酸；
[0383] 5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)戊-4-炔酸；
[0384] 5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
[0385] 5-乙炔基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0386] 5-(1，1-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0387] 5-(1，2-二羟基丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0388] 5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0389] 2-(4-氟苯基)-5-(1-羟基乙基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0390] 2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5-(环氧乙烷-2-基甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0391] (E)-5-(2-氰基乙烯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0392] 5-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0393] 5-(3-氨基丙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0394] 5-环丙基-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-2-(4-苯氧基苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0395] 5-乙基-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-2-(4-苯氧基苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0396] 5-{[2-(4-氟-苯 基)-5-碘-3-甲 基氨 基 甲酰 基-呋 喃并[2，3-b] 吡啶-6-基]-甲磺酰基-氨基}-戊酸甲酯；
[0397] 5-{[2-(4-氟-苯 基)-5-碘-3-甲 基氨 基 甲酰 基-呋 喃并[2，3-b] 吡啶-6-基]-甲磺酰基-氨基}-戊酸；
[0398] 6-[(4-氨基-丁基)-甲磺酰基-氨基]-2-(4-氟-苯基)-5-碘-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
[0399] 5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-[甲磺酰基-(4-甲磺酰基-丁基)-氨基]-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
[0400] 5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-[甲磺酰基-(4-甲磺酰基-丁基)-氨基]-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
[0401] 5-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-2，2-二甲基-戊酸；
[0402] 2-(4-氟-苯基)-6-[甲磺酰基-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基]-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
[0403] 2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-[甲磺酰基-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基]-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
[0404] 5-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-2，2-二甲基-戊酸；
[0405] 2-(4-氟-苯基)-6-[甲磺酰基-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基]-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；
[0406] 2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0407] 2-(4-氟-苯基)-6-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0408] 2-(4-氟-苯基)-5-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0409] 2-(4-氟-苯基)-6-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0410] 2-(4-氟-苯基)-5-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0411] (5R，7S)-2-(4-氟-苯 基)-7-羟 基-9- 甲磺 酰 基-5-甲 基-6，7，8，9- 四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0412] (5S，7S)-2-(4-氟-苯 基)-7-羟 基-9- 甲磺 酰 基-5-甲 基-6，7，8，9- 四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0413] (S)-6-(N-(2-(苄基氧基)丁-3-烯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0414] 2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-5-乙烯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
[0415] 2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-10，11-二氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0416] 2-(4-氟-苯基)-11-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1-氧杂-11，12-二氮杂-环壬四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0417] 2-(4-氟-苯基)-6-羟基-11-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1-氧杂-11，12-二氮杂-环壬四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；
[0418] 2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺；和
[0419] 2-(4-氟-苯基)-7，10-二-甲磺酰基-5-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺.
[0421] Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间。终产物、中间体、原料的结构通过标准分析方法确定，例如，微量分析和色谱特征，例如MS、IR、NMR。采用的缩写为本领域中的常规缩写。
[0422] 用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第四版，1952，有机合成方法(Methodsof Organic Synthesis)，Thieme，Volume 21)。另外，本发明化合物可以根据下面实施例中所示本领域技术人员已知的有机合成方法制备。
[0423] 缩写目录
[0424] Ac 乙酰基
[0425] ACN 乙腈
[0426] AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯
[0427] AcOH 乙酸
[0428] aq 水性
[0429] Ar 芳基
[0430] Bn 苄基
[0431] Bu 丁基(nBu＝正-丁基，tBu＝叔-丁基)
[0432] CDI 羰基二咪唑
[0433] CH3CN 乙腈
[0434] DBU 1，8-二氮杂双环并[5.4.0]-十一碳-7-烯
[0435] DCE 1，2-二氯乙烷
[0436] DCM 二氯甲烷
[0437] DIPEA N-乙基二异丙基胺
[0438] DMAP 二甲基氨基吡啶
[0439] DMF N，N’-二甲基甲酰胺
[0440] DMSO 二甲基亚砜
[0441] EI 电子喷雾离子化法
[0442] Et2O 乙醚
[0443] Et3N 三乙胺
[0444] Ether 乙醚
[0445] EtOH 乙醇
[0446] FC 快速色谱
[0447] h 小时
[0448] HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基六氟磷酸脲鎓[0449] HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲鎓[0450] HCl 盐酸
[0451] HOBt 1-羟基苯并三唑
[0452] HPLC 高效液相色谱
[0453] H2O 水
[0454] L 升
[0455] LC-MS 液相色谱质谱
[0456] Me 甲基
[0457] MeI 碘甲烷
[0458] MeOH 甲醇
[0459] mg 毫克
[0460] min 分钟
[0461] mL 毫升
[0462] MS 质谱
[0463] Pd/C 钯炭催化剂
[0464] PG 保护基团
[0465] Ph 苯基
[0466] Prep 制备性
[0467] Rf 前沿比例
[0468] RP 反相
[0469] Rt 保留时间
[0470] rt 室温
[0471] SiO2 硅胶
[0472] TBAF 四丁基氟化铵
[0473] TEA 三乙胺
[0474] TFA 三氟乙酸
[0475] THF 四氢呋喃
[0476] TLC 薄层色谱
[0477] HPLC方法：
[0478] 方法A：
[0479] 3mm×33mm Inersil C8-3反相，3.0um粒径，5-95％MeCN/水(5mM甲酸铵)2min梯度洗脱，流速4mL/min，40℃。DAD-UV检测器，220-600nm。
[0480] 方法B：
[0481] 3mm×33mm Inersil C8-3反相，3.0um粒径，40-90％MeCN/水(5mM甲酸铵)2min梯度洗脱，流速4mL/min，40℃。DAD-UV检测器，220-600nm。
[0482] 方法C：
[0483] 3mm×33mm Inersil ODS3反相，3.0um粒径，20-80％MeCN/水(5mM甲酸铵)2min梯度洗脱，流速4mL/min，40℃。DAD-UV检测器，220-600nm。
[0484] 实施例1
[0485] A.6-氨基-3，5-二碘-吡啶-2-醇
[0486]
[0487] 向搅拌的6-氨基-吡啶-2-醇(1g，9.08mmol)的乙酸(10ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.09g，18.16mmol)的乙酸(90ml)溶液。将反应混合物搅拌1h。反应混合物的LCMS显示获得100％的需要的产物。获得的沉淀物通过过滤收集，用乙酸洗涤，经真空干1
燥获得6-氨基-3，5-二碘-吡啶-2-醇(3.15g，8.70mmol，96％的收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.2(br s，1H)，7.88(s，1H)，6.05(br s，2H)。
燥获得6-氨基-3，5-二碘-吡啶-2-醇(3.15g，8.70mmol，96％的收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.2(br s，1H)，7.88(s，1H)，6.05(br s，2H)。
[0488] B.乙酸6-二乙酰基氨基-3，5-二碘-吡啶-2-基酯
[0489]
[0490] 将搅拌的6-氨基-3，5-二碘-吡啶-2-醇U-11551-EXP072(3g，8.29mmol)在乙酸酐(15ml)中的不均匀混合物加热至110℃。1h后，获得的均匀反应混合物的LCMS显示100％的需要的产物。蒸馏除去大多数的乙酸酐，然后将反应混合物冷却，在饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得乙酸6-二1
乙酰基氨基-3，5-二碘-吡啶-2-基酯(3.7g，7.58mmol，91％的收率)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.68(s，1H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)。
乙酰基氨基-3，5-二碘-吡啶-2-基酯(3.7g，7.58mmol，91％的收率)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.68(s，1H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)。
[0491] C.6-氨基-2-(4-氟-苯基)-5-碘-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸
[0492]
[0493] 将2000mL 3-颈RBF装配磁力搅拌棒、N2入口、电热偶和加液漏斗。将烧瓶置于不锈钢浴/第二个容器中。将乙酸6-二乙酰基氨基-3，5-二碘-吡啶-2-基酯(23g，47.1mmol)、THF(200ml)和三乙胺(TEA)(10.01g，99mmol)充入烧瓶中。向浴锅中加入冰水，将混合物冷却至2℃。将碘化铜(0.180g，0.943mmol)和二氯钯二三苯膦(1.323g，
1.885mmol)加入烧瓶中。将烧瓶排空并充入氮气三次。在2小时内滴加4-氟苯乙炔
(5.77g，48.1mmol)在THF(160ml)中的溶液。5hrs后，LC-MS显示尚有某些原料剩余。将混合物于室温下搅拌过夜。早晨时，LC-MS显示非常完全地转化为需要的产物，无原料剩余，仅有非常少的乙炔均偶联。加入氯化铜(19.01g，141mmol)、乙酸钠(15.46g，189mmol)和甲醇(360ml)。将烧瓶排空，插入CO气囊。在一整天中将气囊再充满。将混合物于室温下搅拌7hrs，然后通过LC-MS检查。表明约5或6个产物的混合物，1个所需产物(This indicates about 5或6to 1desired products)，3-未取代的呋喃并吡啶化合物。将该混合物转移至单颈圆底烧瓶中，真空除去溶剂。残留物用1L二氯甲烷(DCM)和500mL 1N HCl稀释。将其剧烈搅拌约30分钟，然后通过硅藻土过滤。再将滤饼用100mL 2-MeTHF洗涤。
将滤液转移至分液漏斗中并分层。由于过滤导致温度降低使得固体自有机层析出。将有机层覆盖上并轻轻搅拌过夜。在早晨时，将固体再置于溶液中。加入另一份100mL 2-MeTHF，试图获得澄清的溶液，但是不成功。将混合物过滤。获得2g灰白色固体，为高纯度目标化合物(LC-MS检测)。然后将DCM通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将固体和m/z 455的固体在2L 3-颈烧瓶中混合，然后采用450mLMeOH和400mL 1N NaOH处理。将烧瓶装配上电热偶，置于加热套中。将内部温度设定为55℃，将混合物于此温度下搅拌1小时。此时，停止加热，将混合物于室温下搅拌。等份的LC-MS显示原料消耗完全。将混合物冷却至室温，然后真空除去甲醇。获得的浆状物采用另一升蒸馏水(dilwater)进一步稀释。水性混合物采用200mL MTBE洗涤。全部混合物经中孔漏斗过滤，留下黑色残留物。将MTBE层放置备用，然后水层采用6N HCl中和，使其微酸性(pH＝5)。然后将非常浑浊的水层采用
2×600mL2-MeTHF萃取。将有机层静置过周末，然后在周一早晨经硫酸钠干燥。将样品过滤，真空浓缩，高真空放置数小时。11.5g样品的DMSO中的NMR与需要的结构一致。将该
1
物质于周末真空干燥至11g。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.3(br s，1H)，8.40(s，1H)，
8.12-8.04(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，6.50(br s，2H)
1.885mmol)加入烧瓶中。将烧瓶排空并充入氮气三次。在2小时内滴加4-氟苯乙炔
(5.77g，48.1mmol)在THF(160ml)中的溶液。5hrs后，LC-MS显示尚有某些原料剩余。将混合物于室温下搅拌过夜。早晨时，LC-MS显示非常完全地转化为需要的产物，无原料剩余，仅有非常少的乙炔均偶联。加入氯化铜(19.01g，141mmol)、乙酸钠(15.46g，189mmol)和甲醇(360ml)。将烧瓶排空，插入CO气囊。在一整天中将气囊再充满。将混合物于室温下搅拌7hrs，然后通过LC-MS检查。表明约5或6个产物的混合物，1个所需产物(This indicates about 5或6to 1desired products)，3-未取代的呋喃并吡啶化合物。将该混合物转移至单颈圆底烧瓶中，真空除去溶剂。残留物用1L二氯甲烷(DCM)和500mL 1N HCl稀释。将其剧烈搅拌约30分钟，然后通过硅藻土过滤。再将滤饼用100mL 2-MeTHF洗涤。
将滤液转移至分液漏斗中并分层。由于过滤导致温度降低使得固体自有机层析出。将有机层覆盖上并轻轻搅拌过夜。在早晨时，将固体再置于溶液中。加入另一份100mL 2-MeTHF，试图获得澄清的溶液，但是不成功。将混合物过滤。获得2g灰白色固体，为高纯度目标化合物(LC-MS检测)。然后将DCM通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将固体和m/z 455的固体在2L 3-颈烧瓶中混合，然后采用450mLMeOH和400mL 1N NaOH处理。将烧瓶装配上电热偶，置于加热套中。将内部温度设定为55℃，将混合物于此温度下搅拌1小时。此时，停止加热，将混合物于室温下搅拌。等份的LC-MS显示原料消耗完全。将混合物冷却至室温，然后真空除去甲醇。获得的浆状物采用另一升蒸馏水(dilwater)进一步稀释。水性混合物采用200mL MTBE洗涤。全部混合物经中孔漏斗过滤，留下黑色残留物。将MTBE层放置备用，然后水层采用6N HCl中和，使其微酸性(pH＝5)。然后将非常浑浊的水层采用
2×600mL2-MeTHF萃取。将有机层静置过周末，然后在周一早晨经硫酸钠干燥。将样品过滤，真空浓缩，高真空放置数小时。11.5g样品的DMSO中的NMR与需要的结构一致。将该
1
物质于周末真空干燥至11g。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.3(br s，1H)，8.40(s，1H)，
8.12-8.04(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，6.50(br s，2H)
[0494] D.2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-甲磺酰基氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0495]
[0496] 于0℃向6-氨基-2-(4-氟-苯基)-5-碘-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(5.0g)、三乙胺(12ml，7eq.)和无水THF(200ml)中分次缓慢加入甲磺酸酐(13g，6eq.)。于5℃搅拌16h后，将反应混合物于0℃缓慢倒入甲基胺溶液(2M的THF溶液，57ml，9eq.)。将获得的混合物浓缩并用水稀释。加入浓柠檬酸直到pH 3.5，混合物采用EtOAc稀释3次。将有机层浓缩至干。残留物溶于MeOH(150ml)，加入LiOH(1M的水溶液，25ml)。将混合物于室温下搅拌1h并浓缩。加入水，混合物用乙醚洗涤。水层采用浓柠檬酸调节至pH 6。形成沉淀物，将其过滤，用水洗涤并采用冷冻干燥器干燥，得到为米色固体的目标化合物(4.1g，66％)。MS(ESI)m/z 490.0(M+1)。保留时间1.13min(方法A)。
[0497] E.实施例2：2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0498]
[0499] 向2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-甲磺酰基氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(9mg，0.018mmol)和碳酸钾(25.4mg，0.184mmol)的丙酮(0.1ml)溶液中加入碘甲烷(0.115ml，1.840mmol)。于60℃加热1天后，过滤反应混合物并浓缩至干，获得2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(9.3mg，1
0.018mmol，100％的收率)。MS(ESI)m/z503.9(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.60(s，
1H)，7.95(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.79(br s，1H)，3.14(s，3H)，2.80-2.79(d，3H)。
0.018mmol，100％的收率)。MS(ESI)m/z503.9(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.60(s，
1H)，7.95(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.79(br s，1H)，3.14(s，3H)，2.80-2.79(d，3H)。
[0500] F.5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0501]
[0502] 向2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(7mg，0.014mmol)中加入SPhos(0.571mg，1.391μmol)的预混合溶液、乙酸钯(0.125mg，0.556μmol)的甲苯(0.5ml)溶液和与碳酸钠(0.035ml，0.070mmol)预混合的环丙基硼酸(5.97mg，0.070mmol)。将反应混合物在微波照射下于120℃加热
10min。LCMS显示基本上转化为产物。将甲苯层转移至小瓶中，水层用甲苯萃取，加至小瓶中。真空除去甲苯，将残留物溶于DMF，过滤并经HPLC纯化，获得5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(3mg，7.19μmol，
1
51.7％的收率)。MS(ESI)m/z 503.9(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm8.05-8.01(m，2H)，
7.73(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.82(br s，1H)，3.30(s，3H)，3.23(s，3H)，2.92-2.90(d，
3H)，2.43-2.38(m，1H)，1.12-1.07(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)
10min。LCMS显示基本上转化为产物。将甲苯层转移至小瓶中，水层用甲苯萃取，加至小瓶中。真空除去甲苯，将残留物溶于DMF，过滤并经HPLC纯化，获得5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(3mg，7.19μmol，
1
51.7％的收率)。MS(ESI)m/z 503.9(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm8.05-8.01(m，2H)，
7.73(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.82(br s，1H)，3.30(s，3H)，3.23(s，3H)，2.92-2.90(d，
3H)，2.43-2.38(m，1H)，1.12-1.07(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)
[0503] 或者，对于类似化合物的制备而言，可以改变步骤的顺序，例如步骤C的产物可以经过甲酰胺化，然后如步骤F中所述采用环丙基硼酸进行Suzuki反应，再如步骤D中所述采用甲磺酰氯或甲磺酸酐进行甲磺酰胺形成，然后进行磺酰胺的最终步骤烷基化。
[0504] 表1中的化合物根据实施例1和2类似的方法制备。
[0505] 表1
[0506]
[0507]
[0508]
[0509]
[0510]
[0511] 实施例2.3根据实施例2类似的方法制备。实施例2.96和2.97采用Pd(PPh3)4代替Sphos制备。
[0512] 实施例3.5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸乙酯
[0513]
[0514] 将5.1mg戊-4-烯酸乙酯和79μl 9-BBN(2M的THF溶液)的溶液于室温下搅拌1h。加入10μl的水，于室温下搅拌10min。加入30μl 2M K2CO3溶液，于室温下搅拌30min。
加入10mg 2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡
啶-3-甲酰胺和1.1mg Pd(PPh3)4，充入氮气，于120℃微波照射20min。粗品反应混合物经制备性HPLC纯化，获得目标化合物(M+H)+＝506.3；保留时间＝1.28min，方法A。
加入10mg 2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡
啶-3-甲酰胺和1.1mg Pd(PPh3)4，充入氮气，于120℃微波照射20min。粗品反应混合物经制备性HPLC纯化，获得目标化合物(M+H)+＝506.3；保留时间＝1.28min，方法A。
[0515] 实施例4.5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸
[0516]
[0517] 向5-[2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-乙基氨基甲酰基-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基]-戊酸乙基酯(3.0mg)的MeOH(0.5ml)溶液中加入LiOH(1M的水
溶液，0.25ml)，将混合物回流1h，冷却至室温，经制备性HPLC纯化，获得目标化合物(M+H)+＝478.1；保留时间＝1.03min，方法A。
溶液，0.25ml)，将混合物回流1h，冷却至室温，经制备性HPLC纯化，获得目标化合物(M+H)+＝478.1；保留时间＝1.03min，方法A。
[0518] 实施例4.1(S)-1-(4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
[0519] A.实施例4.2.5-烯丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0520]
[0521] 目标化合物根据与实施例1类似的方法制备，于120℃采用烯丙基硼酸频哪醇酯、+ 1CsF和Pd(PPh3)4制备。(M+H) ＝418.0；保留时间＝1.36min，方法A。 H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm 8.15(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.23-7.19(m，2H)，6.04-5.94(m，1H)，5.86(br s，1H)，5.17-5.12(m，2H)，3.72-3.70(m，2H)，3.28(s，3H)，3.15(s，3H)
[0522] B.4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)丁酸
[0523]
[0524] i)向5-烯丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(43mg)、丙烯酸乙酯(52mg)、Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(6.5mg)和DCM(1.4ml)的混合物中充入氮气。于100℃微波照射15min。冷却至室温。浓缩至干。
[0525] ii)向上一步骤获得的粗品中加入MeOH(4ml)、EtOAc(1ml)和Pd(OH)2/C(10％，湿，38mg)。在氢气中搅拌30min。过滤并浓缩至干。iii)向上一步骤获得的粗品中加入MeOH(4ml)和1N LiOH(1ml)。回流1h。冷却至rt并经制备性HPLC纯化，获得目标化合物。(M+H)+＝464.1；保留时间＝0.98min，方法A。1H NMR(400MHz，DMSO)d ppm8.81-8.74(m，
1H)，8.11(m，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，3.20(s，3H)，3.18(s，3H)，2.86(d，
3H)，2.82-2.74(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)
1H)，8.11(m，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，3.20(s，3H)，3.18(s，3H)，2.86(d，
3H)，2.82-2.74(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)
[0526] C.(S)-1-(4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
[0527]
[0528] 向4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-乙基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)丁酸(15mg)的DMF(1ml)溶液中加入(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
(4.2mg)、HATU(18.5mg)和DIPEA(17μl)，将混合物于室温下搅拌30min，经制备性HPLC纯+ 1
化获得目标化合物。(M+H)＝575.2；保留时间＝1.26min，方法A。 H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.18(m，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，6.91(br s，1H)，4.33-4.29(m，
1H)，3.67(s，3H)，3.61-3.50(m，2H)，3.27(s，3H)，3.16(s，3H)，2.98-2.90(m，2H)，2.92(d，
3H)，2.51-2.36(m，2H)，2.32-1.78(m，6H)
(4.2mg)、HATU(18.5mg)和DIPEA(17μl)，将混合物于室温下搅拌30min，经制备性HPLC纯+ 1
化获得目标化合物。(M+H)＝575.2；保留时间＝1.26min，方法A。 H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.18(m，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，6.91(br s，1H)，4.33-4.29(m，
1H)，3.67(s，3H)，3.61-3.50(m，2H)，3.27(s，3H)，3.16(s，3H)，2.98-2.90(m，2H)，2.92(d，
3H)，2.51-2.36(m，2H)，2.32-1.78(m，6H)
[0529] 实施例4.3.5-(4-氨基-4-氧代丁基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0530]
[0531] 向4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)丁酸(2.0mg)的DMF(0.25ml)溶液中加入HATU(3.3mg)。于室温下搅拌10min。加入氢氧化铵(28％的水溶液，0.018ml)，将混合物于室温下搅拌30min，+ 1
经制备性HPLC纯化，获得目标化合物(M+H)＝463.1；保留时间＝1.10min，方法A。 H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.54(br s，1H)，8.09(m，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.53-7.47(m，
2H)，7.27(br s，1H)，6.76(br s，1H)，3.21(s，3H)，3.19(s，3H)，2.86(s，3H)，2.84-2.77(m，
2H)，2.13-2.08(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)
经制备性HPLC纯化，获得目标化合物(M+H)＝463.1；保留时间＝1.10min，方法A。 H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.54(br s，1H)，8.09(m，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.53-7.47(m，
2H)，7.27(br s，1H)，6.76(br s，1H)，3.21(s，3H)，3.19(s，3H)，2.86(s，3H)，2.84-2.77(m，
2H)，2.13-2.08(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)
[0532] 表2中的化合物根据与4.3类似的方法制备，采用5-烯丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺的烯烃转移方法，随后进行氢化反应，任选再进行水解、酰胺键形成、水解和酰胺键形成。
[0533] 表2
[0534]
[0535]
[0536]
[0537] 倒数第二个羧酸中间体至实施例4.95的材料也源自实施例4。在实施例4.96中，最后的烯烃5-烯丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺直接还原，无需先经过烯烃交叉转移。
[0538] 实施例5.5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)戊-4-炔酸
[0539]
[0540] 将2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(52mg)，戊-4-炔酸(51mg)、三乙胺(0.43ml)、碘化铜(I)(0.79mg)、Pd(PPh3)Cl2(5.8mg)和THF(1.4ml)的混合物中充入氮气。于80℃加热16h。冷却至室温，经制备性HPLC纯化。(M+H)+＝474.1；保留时间＝1.22min，方法A。
[0541] 实施例6：5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0542]
[0543] 向2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-乙烯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(11mg，0.027mmol)中加入8mg的20％Pd(OH)2/C和乙酸乙酯/甲醇
5/1(5ml)。将反应烧瓶排空，自气囊充入氢气。LCMS显示产物转化，过滤反应混合物，蒸发至干，经HPLC纯化，获得5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并
1
[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺。MS(ESI)m/z 406.3(M+1)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm
8.18(s，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，5.79(br s，1H)，3.32(s，3H)，3.19(s，
3H)，2.99-2.98(d，3H)，2.96-2.91(q，2H)，1.33-1.29(t，3H)。
5/1(5ml)。将反应烧瓶排空，自气囊充入氢气。LCMS显示产物转化，过滤反应混合物，蒸发至干，经HPLC纯化，获得5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并
1
[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺。MS(ESI)m/z 406.3(M+1)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm
8.18(s，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，5.79(br s，1H)，3.32(s，3H)，3.19(s，
3H)，2.99-2.98(d，3H)，2.96-2.91(q，2H)，1.33-1.29(t，3H)。
[0544] 表2中的化合物根据与实施例6类似的方法制备。
[0545] 表3
[0546]
[0547] 实施例7.5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)戊-4-炔酸；5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺；5-乙炔基-2-(4-氟苯基)-N-甲
基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0548]
[0549] 与三甲基甲硅烷基乙炔的偶合根据与实施例5类似的方法进行，获得粗品残留物，其中部分物质具有TMS，部分终产物缺乏TMS。将粗品残留物溶于聚乙烯试管中的乙腈中，采用HF-吡啶(3eq)处理，直到LCMS显示含有TMS的物质转化为产物，此时将反应混合物蒸发至干，经HPLC纯化，获得5-乙炔基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基1
磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI)m/z 402.1(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.38(s，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，6.82(br s，1H)，3.77(s，
1H)，3.35(s，3H)，3.27(s，3H)，2.91-2.90(d，3H)
磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI)m/z 402.1(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.38(s，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，6.82(br s，1H)，3.77(s，
1H)，3.35(s，3H)，3.27(s，3H)，2.91-2.90(d，3H)
[0550] 实施例8.5-(1，1-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0551]
[0552] 采用三甲基甲硅烷基乙炔的偶合根据与实施例5类似的方法进行，获得粗品残留物，其中部分物质具有TMS，部分终产物缺乏TMS。将粗品残留物转移至聚乙烯试管中，采用纯HF-吡啶(0.1ml)于100℃处理直到LCMS显示基本上转化为产物，此时将反应混合物蒸发至干，经HPLC纯化，获得5-(1，1-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基1
磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI)m/z 442.1(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.46(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，6.88(br s，1H)，3.34(s，
3H)，3.25(s，3H)，2.91-2.92(d，3H)，2.17(t，3H，J＝19Hz)
磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI)m/z 442.1(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.46(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，6.88(br s，1H)，3.34(s，
3H)，3.25(s，3H)，2.91-2.92(d，3H)，2.17(t，3H，J＝19Hz)
[0553] 实施例9：5-(1，2-二羟基丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0554]
[0555] 向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(11mg，0.026mmol)的丙酮(1ml)溶液中加入NMO(9.26mg，
0.079mmol)和锇酸钾二水合物(0.971mg，2.64μmol)。LCMS显示原料基本上转化为产物后，反应混合物经HPLC纯化，获得目标化合物。MS(ESI)m/z 452.0(M+1)。2D NMR证明存
1
在2个旋转异构体：HNMR(400MHz，CD3CN)δ.ppm 8.66，8.64(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)，
7.34-7.29(m，2H)，6.88(br s，1H)，4.16-4.13，4.06-4.03(m，1H)，3.92，3.88(br s，1H)，
3.82-3.79(m，1H)，3.33，3.32(s，3H)，3.29(s，3H)，3.15-3.02(br s，1H)，2.93-2.92(d，3H)[0556] 实施例9.15-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
0.079mmol)和锇酸钾二水合物(0.971mg，2.64μmol)。LCMS显示原料基本上转化为产物后，反应混合物经HPLC纯化，获得目标化合物。MS(ESI)m/z 452.0(M+1)。2D NMR证明存
1
在2个旋转异构体：HNMR(400MHz，CD3CN)δ.ppm 8.66，8.64(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)，
7.34-7.29(m，2H)，6.88(br s，1H)，4.16-4.13，4.06-4.03(m，1H)，3.92，3.88(br s，1H)，
3.82-3.79(m，1H)，3.33，3.32(s，3H)，3.29(s，3H)，3.15-3.02(br s，1H)，2.93-2.92(d，3H)[0556] 实施例9.15-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0557]
[0558] 实施例9.1根据与实施例9和4.1类似的方法制备。
[0559] 实施例9.25-(3-羟基丙基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0560]
[0561] 目标化合物根据与实施例4.1和42B类似的方法制备。
[0562] 实施例10：5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0563]
[0564] 向5-(1，2-二羟基丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(10mg，0.022mmol)中加入硅胶结合的高碘酸钠(0.667mmol/g，0.044mmol，66mg，J.Org.Chem.1997，62，第2622-2624页)。LCMS显示完全转化为产物后，将反应混合物过滤并浓缩，获得目标化合物。MS(ESI)m/z 420.1(M+1)。
NMR(400MHz，CDCl3) 8.45(s，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，5.80(br s，1H)，
3.40(s，3H)，2.97(s，3H)，2.97-2.96(d，3H)，2.67(s，3H)
NMR(400MHz，CDCl3) 8.45(s，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，5.80(br s，1H)，
3.40(s，3H)，2.97(s，3H)，2.97-2.96(d，3H)，2.67(s，3H)
[0565] 实施例11：2-(4-氟苯基)-5-(1-羟基乙基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0566]
[0567] 向5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(3mg，7.15μmol)的四氢呋喃(0.1ml)溶液中加入10mg树脂结合的硼氢化物(Aldrich cat#328642，2.5mmol BH4/g)。LCMS显示完全转化为产物后，将反应混合物过滤，经HPLC纯化，获得目标化合物(1.5mg，50％)。MS(ESI)m/z 422.3(M+1)。NMR(400MHz，CDCl3) 8.50(s，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，5.88(br s，1H)，5.55-5.53(m，1H)，3.37(s，3H)，3.13(s，3H)，3.06-3.05(d，3H)，1.61-1.60(d，3H)
[0568] 实施例12：2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5-(环氧乙烷-2-基甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0569]
[0570] 将5-烯丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺与二甲基双环氧乙烷(dioxirane)的丙酮溶液一起搅拌直到LCMS显示完全转化为产物。将溶液蒸发至干，获得目标化合物。MS(ESI)m/z 434.1(M+1)。NMR(400MHz，CD3CN) 8.23(s，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，6.83(br s，1H)，3.28(s，3H)，3.26-3.24(m，2H)，3.16(s，3H)，3.05-2.99(m，1H)，2.92-2.90(d，3H)，2.82-2.79(m，1H)，
2.63-2.61(m，1H)
2.63-2.61(m，1H)
[0571] 实施例13：(E)-5-(2-氰基乙烯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0572]
[0573] 将2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(10mg，0.020mmol)、丙烯腈(1.371mg，0.026mmol)、乙酸钯(II)(0.446mg，1.987μmol)和三乙胺(2.77μl，0.020mmol)的DMF(1ml)溶液在微波照射下于120℃加热40min。LCMS显示基本上转化为产物，将反应混合物浓缩至干，溶于DMF，过滤并经HPLC纯化，获得目标化合物(6mg，0.014mmol，70.5％的收率)。MS(ESI)m/z
429.3(M+1)。NMR(400MHz，CD3CN) (s，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.94-7.89(d，1H，J＝
17Hz)，7.34-7.30(m，2H)，6.91(br s，1H)，6.30-6.26(d，1H，J＝17Hz)(s，1H)，3.31(s，3H)，
3.12(s，3H)，2.91-2.89(d，3H)。
429.3(M+1)。NMR(400MHz，CD3CN) (s，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.94-7.89(d，1H，J＝
17Hz)，7.34-7.30(m，2H)，6.91(br s，1H)，6.30-6.26(d，1H，J＝17Hz)(s，1H)，3.31(s，3H)，
3.12(s，3H)，2.91-2.89(d，3H)。
[0574] 实施例14和15：5-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺和5-(3-氨基丙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲
基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0575]
[0576] 将(E)-5-(2-氰基乙烯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(6mg，0.014mmol)在氢气环境中与40mg10％Pd(OH)2/C的甲醇(30ml)和THF(5ml)溶液一起搅拌。原料消耗后，LCMS显示存在大量物质，其ES+与链烯烃一致，采用腈还原(nitrileintact)，或者还原为胺，将反应混合物过滤，浓缩至干，经HPLC纯化获得目标化合物。
[0577] 5-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(1mg，16％)：MS(ESI)m/z 431.1(M+1)。NMR(400MHz，CD3CN) 8.24(s，
1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，6.81(br s，1H)，3.32(s，3H)，3.27-3.15(m，2H)，
3.12(s，3H)，2.92-2.90(d，3H)，2.87-2.82(m，2H)
1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，6.81(br s，1H)，3.32(s，3H)，3.27-3.15(m，2H)，
3.12(s，3H)，2.92-2.90(d，3H)，2.87-2.82(m，2H)
[0578] 5-(3-氨基丙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，1
3-b]吡啶-3-甲酰胺(0.32mg，5％)：MS(ESI)m/z 435.1(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)
8.16(s，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，6.88(br s，1H)，3.26(s，3H)，3.17(s，
3H)，2.95-2.93(m，2H)，2.92-2.91(d，3H)，2.73-2.70(m，2H)，1.82-1.78(m，2H)[0579] 表4中的化合物根据与实施例14类似的方法制备。
3-b]吡啶-3-甲酰胺(0.32mg，5％)：MS(ESI)m/z 435.1(M+1)。H NMR(400MHz，CD3CN)
8.16(s，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，6.88(br s，1H)，3.26(s，3H)，3.17(s，
3H)，2.95-2.93(m，2H)，2.92-2.91(d，3H)，2.73-2.70(m，2H)，1.82-1.78(m，2H)[0579] 表4中的化合物根据与实施例14类似的方法制备。
[0580] 表4
[0581]
[0582]
[0583] 在实施例14.1的制备中，在Heck的反应期间部分除去丁基氧基羰基(Boc)。有或无Boc基团的化合物经HPLC纯化并还原，获得14.1和14.2。实施例14.3通过实施例14.2的反应采用乙酸酐制备。
[0584] 实施例16：5-环丙基-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-2-(4-苯氧基苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺.
[0585]
[0586] 实施例16根据与Tetrahedron Letters，46(2005)，7823-7826中所述类似的方法制备。将实施例1化合物，5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-(甲磺酰基-甲基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(4mg，0.0096mmol)，于170℃在微波照射下与苯酚(3.6mg，0.038mmol)、叔丁醇钾(4.3mg，0.038mmol)、18-冠-6(10.1mg，0.038mmol)一起在DMSO(0.2ml)中加热10分钟。经HPLC纯化获得5-环丙基-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺
酰氨基)-2-(4-苯氧基苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(1mg，15％)。MS(ESI)m/z
492.3(M+1)。保留时间＝1.59min，方法A。
酰氨基)-2-(4-苯氧基苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(1mg，15％)。MS(ESI)m/z
492.3(M+1)。保留时间＝1.59min，方法A。
[0587] 实施例17：5-乙基-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-2-(4-苯氧基苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0588]
[0589] 根据与实施例16类似的方法，实施例17制备自实施例6的5-乙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI)m/z480.2(M+1)。保留时间＝1.59min，方法A。
[0590] 实施例18：5-{[2-(4-氟-苯基)-5-碘-3-甲基氨基甲酰基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基]-甲磺酰基-氨基}-戊酸甲酯
[0591]
[0592] 向2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-甲磺酰基氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(300mg，0.613mmol)、K2CO3(169mg，1.226mmol)、KI(1018mg，6.13mmol)和5-溴戊酸甲酯(250μl，1.747mmol)中加入丙酮(3066μl)，将反应混合物于60℃搅拌过夜。在氮气中除去丙酮，将混合物溶于2mL的1∶1∶1DMF/H2O/CAN中，采用0.45μPTFE滤器过滤。
经C8柱的反相HPLC纯化，采用40-80％MeOH(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)洗脱。MS(ESI)
1
m/z604.0(M+1)。保留时间＝1.48min，方法A。H NMR(400MHz，CDCl3dppm 8.77(s，1H)，
7.96(t，2H)，7.19-7.36(m，2H)，5.80(br s，1H)，3.68(t，2H)，3.54(s，3H)，3.14(s，3H)，
2.97(d，3H)，2.29(t，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.42(s，2H)
经C8柱的反相HPLC纯化，采用40-80％MeOH(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)洗脱。MS(ESI)
1
m/z604.0(M+1)。保留时间＝1.48min，方法A。H NMR(400MHz，CDCl3dppm 8.77(s，1H)，
7.96(t，2H)，7.19-7.36(m，2H)，5.80(br s，1H)，3.68(t，2H)，3.54(s，3H)，3.14(s，3H)，
2.97(d，3H)，2.29(t，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.42(s，2H)
[0593] 实施例19：5-{[2-(4-氟-苯基)-5-碘-3-甲基氨基甲酰基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基]-甲磺酰基-氨基}-戊酸
[0594]
[0595] 向5-{[2-(4-氟-苯基)-5-碘-3-甲基氨基甲酰基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基]-甲磺酰基-氨基}-戊酸甲酯(14mg，0.023mmol)的1mL MeOH溶液中加入
NaOH(1N)(0.070ml，0.070mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。混合物在氮气环境中浓缩，自1N HCl中采用EtOAc萃取。经C18柱的反相HPLC纯化，采用2-20％ACN/水和5mM
NH4OH洗脱20分钟，获得13mg(100％)MS(ESI)m/z 590.3(M+1)。保留时间＝1.03min，方法A。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 8.62(s，1H)，8.00(t，2H)，7.27-7.35(m，2H)，3.77(t，2H)，
3.19(s，3H)，2.96(s，3H)，2.14(t，2H)，1.47-1.73(m，4H)
NaOH(1N)(0.070ml，0.070mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。混合物在氮气环境中浓缩，自1N HCl中采用EtOAc萃取。经C18柱的反相HPLC纯化，采用2-20％ACN/水和5mM
NH4OH洗脱20分钟，获得13mg(100％)MS(ESI)m/z 590.3(M+1)。保留时间＝1.03min，方法A。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 8.62(s，1H)，8.00(t，2H)，7.27-7.35(m，2H)，3.77(t，2H)，
3.19(s，3H)，2.96(s，3H)，2.14(t，2H)，1.47-1.73(m，4H)
[0596] 表5中的化合物根据与实施例18类似的方法制备。
[0597] 表5
[0598]
[0599]
[0600]
[0601]
[0602]
[0603]
[0604]
[0605]
[0606] 在实施例18.93和18.94中，在最后步骤中根据与实施例9类似的方法进行二羟基化。例如18.95，最后一个步骤中的水解与根据实施例19类似的方法进行。实施例18.96衍生自甲磺酰胺的HATU偶合，实施例18.95根据与4.3类似的方法制备。在实施例18.998中，烷基化步骤采用仲醇的叔-丁基-二甲基甲硅烷基(TBS)醚进行，TBS醚通过采用四丁基氟化铵处理而除去，获得18.998。实施例18.999和18.9991根据与实施例29.3和29.4类似的方法制备。
[0607] 实施例20：6-[(4-氨基-丁基)-甲磺酰基-氨基]-2-(4-氟-苯基)-5-碘-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0608]
[0609] 于0℃，向6-[(3-氰基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-2-(4-氟-苯基)-5-碘-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(11mg，0.020mmol)中加入0.5mL 1N硼烷的THF溶液，于0℃搅拌5分钟，然后于室温下搅拌过夜。混合物采用1N HCl骤冷，采用氮气流除去THF。通过C8柱的反相HPLC纯化，采用10-50％ACN/H2O(0.1％NH4OH)洗脱，获得5mg的目
1
标化合物。MS(ESI)m/z561.0(M+1)。保留时间＝1.00min，方法A。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.71(s，1H)，8.02-8.07(m，2H)，7.95(t，2H)3.74(t，3H)，3.15(s，3H)，2.91(d，3H)，
2.13-2.54(m，6H)
1
标化合物。MS(ESI)m/z561.0(M+1)。保留时间＝1.00min，方法A。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.71(s，1H)，8.02-8.07(m，2H)，7.95(t，2H)3.74(t，3H)，3.15(s，3H)，2.91(d，3H)，
2.13-2.54(m，6H)
[0610] 表6中的实施例根据与实施例18类似的方法制备，但是，首先根据与制备18类似的方法通过苄基溴化物烷基化将烷基化的磺酰胺自芳基碘化物转化为芳基-乙基，再根据与实施例6类似的方法进行氢化/氢解。
[0611] 表6
[0612]
[0613]
[0614]
[0615]
[0616]
[0617]
[0618]
[0619]
[0620]
[0621]
[0622]
[0623]
[0624]
[0625]
[0626] 在实施例21.2和21.4中，实施例21.1和21的酯根据与实施例19类似的方法水解。在实施例22.96和22.992中，实施例21.2和21.4的酸与二甲基胺根据与实施例4.3类似的方法偶合。在实施例22.93中，实施例22.92的酮根据与实施例11类似的方法还原。实施例22.94和22.97通过实施例21.1和12的酯的甲基-格氏加成反应获得，实施例22.95为实施例21.1的酯的甲基-格氏加成反应所获得的副产物。通过手性HPLC在IC20×250mm柱上采用18mL/min的50％庚烷/50％乙醇洗脱，将实施例22.98的外消旋体拆分为单一对映体：实施例22.99于12.53min洗脱出来，实施例22.991于14.85min洗脱出来。
[0627] 实施例23：5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-[甲磺酰基-(4-甲磺酰基-丁基)-氨基]-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0628] A.6-[(4-溴-丁基)-甲磺酰基-氨基]-5-乙基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0629]
[0630] 将5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-甲磺酰基氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(60mg，0.153mmol)、1，4-二溴丁烷(662mg，3.07mmol)和碳酸铯(52.4mg，
0.161mmol)在DMA(766μL)中于120℃通过微波加热15分钟。加入1mL CAN和0.5mL
水，混合物采用0.45μPTFE滤器过滤。通过C8柱的HPLC纯化，采用20-100％CAN//
H2O(0.1％TFA)洗脱15min，保留5min，获得6-[(4-溴-丁基)-甲磺酰基-氨基]-5-乙
基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(40.1mg，50％)。MS(ESI)m/z 527.8(M+1)。保留时间＝1.78min，方法A。
0.161mmol)在DMA(766μL)中于120℃通过微波加热15分钟。加入1mL CAN和0.5mL
水，混合物采用0.45μPTFE滤器过滤。通过C8柱的HPLC纯化，采用20-100％CAN//
H2O(0.1％TFA)洗脱15min，保留5min，获得6-[(4-溴-丁基)-甲磺酰基-氨基]-5-乙
基-2-(4-氟-苯基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(40.1mg，50％)。MS(ESI)m/z 527.8(M+1)。保留时间＝1.78min，方法A。
[0631] B.5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-[甲磺酰基-(4-甲磺酰基-丁基)-氨基]-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0632]
[0633] 将5-乙基-2-(4-氟-苯基)-6-甲磺酰基氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(5mg，9.50μmol)和甲基亚磺酸盐(methanesulfinate)(9.70mg，0.095mmol)在DMA(300μL)中于室温下搅拌过夜。加入1ml CAN和0.5mL水，采用0.45μ滤器过滤。通过C8柱的HPLC纯化，采用20-100％CAN/水(0.1％NH4OH)洗脱30分钟(于10.2min洗脱出
来)，获得5mg(100％)目标化合物。MS(ESI)m/z 526.0(M+1)。保留时间＝1.41min，方法A。
1
HNMR(400MHz，CD3CN)δppm 1.33(2H，t)1.55-1.65(m，2H)1.78-1.89(m，2H)2.41-2.18(m，
2H)2.83(s，3H)2.92(d，3H)2.90-3.04(m，2H)3.10(s，3H)3.77(t，2H)6.85(br s，
1H)7.35(t，2H)8.04(t，2H)8.18(s，1H)
来)，获得5mg(100％)目标化合物。MS(ESI)m/z 526.0(M+1)。保留时间＝1.41min，方法A。
1
HNMR(400MHz，CD3CN)δppm 1.33(2H，t)1.55-1.65(m，2H)1.78-1.89(m，2H)2.41-2.18(m，
2H)2.83(s，3H)2.92(d，3H)2.90-3.04(m，2H)3.10(s，3H)3.77(t，2H)6.85(br s，
1H)7.35(t，2H)8.04(t，2H)8.18(s，1H)
[0634] 表7中的化合物根据与实施例23类似的方法制备。
[0635] 表7
[0636]
[0637]
[0638]
[0639]
[0640]
[0641]
[0642]
[0643]
[0644]
[0645]
[0646]
[0647]
[0648]
[0649]
[0650] 在实施例23.2中，亚磺酸酯置换获得砜和亚磺酸酯的混合物。亚磺酸酯水解获得实施例23.2化合物。实施例23.997和23.998通过烷基溴化物的甲基胺置
换并随后通过乙酸酐或苯甲酰氯的酰化进行制备。实施例23.999采用硫代甲醇钠
(sodium thiomethoxide)代替烷基溴化物、随后采用过氧化氢进行部分氧化获得。实施例23.999996采用4-氨基-丁酸乙基酯代替并随后通过采用NaOH水解获得。实施例
23.999997作为实施例23.999996合成中的副产物获得。实施例23.999998采用丙二酸二甲酯代替获得，随后采用NaOH水解、于150℃在MeOH中脱羧并且采用NaOH水解。实施例
23.999999采用丙二酸二甲酯代替获得，产物采用1-溴-2-甲氧基-乙烷烷基化、采用NaOH水解、于120℃在MeOH中脱羧、采用NaOH水解。
换并随后通过乙酸酐或苯甲酰氯的酰化进行制备。实施例23.999采用硫代甲醇钠
(sodium thiomethoxide)代替烷基溴化物、随后采用过氧化氢进行部分氧化获得。实施例23.999996采用4-氨基-丁酸乙基酯代替并随后通过采用NaOH水解获得。实施例
23.999997作为实施例23.999996合成中的副产物获得。实施例23.999998采用丙二酸二甲酯代替获得，随后采用NaOH水解、于150℃在MeOH中脱羧并且采用NaOH水解。实施例
23.999999采用丙二酸二甲酯代替获得，产物采用1-溴-2-甲氧基-乙烷烷基化、采用NaOH水解、于120℃在MeOH中脱羧、采用NaOH水解。
[0651] 实施例24：5-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-2，2-二甲基-戊酸
[0652] 根据与实施例1的2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-甲磺酰基氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺制备类似的方法，通过采用4-氟苯乙炔代替4-甲基苯基乙炔，制备
5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
[0653]
[0654] 将5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(136mg，0.28mmol)和5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁基酯(124mg，0.56mmol)溶于DMA(1ml)，加入Cs2CO3(183mg，0.56mmol)和NaI(42mg，0.28mmol)。将混合物于150℃微波照射20min，然后用水稀释，用EtOAc萃取(3×20ml)。有机部分用盐水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经HPLC纯化获得70mg(38％的收率)的烷基化产物5-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2，2-二甲基戊酸+异丁基酯。MS-ES[M+H]＝670.2。该化合物可以直接用于下一步骤。
[0655]
[0656] 将5-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2，2-二甲基戊酸异丁基酯(70mg，0.086mmol)溶于甲苯(6ml)，加入环丙基三氟硼酸钾(155mg，1.045mmol)和碳酸钾(2M，0.62ml，1.255mmol)的预混合溶液，随后加入Pd(Ph3)4(3.6mg，3.14umol)。将混合物脱气10min，然后在微波中于116℃加热20min。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，水相采用EtOAc萃取(3×15ml)。然后有机相采用盐水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经HPLC纯化获得50mg(82％的收率)5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2，+
2-二甲基戊酸异丁基酯。MS-ES[M+H]＝584.3。该化合物可以直接用于下一步骤。
2-二甲基戊酸异丁基酯。MS-ES[M+H]＝584.3。该化合物可以直接用于下一步骤。
[0657]
[0658] 向5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2，2-二甲基戊酸异丁基酯3(50mg，0.086mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入NaOH(3ml，2M，6.00mmol)，将反应物于60℃加热过夜。蒸发除去MeOH，将溶液酸化至pH 5。过滤收集固体，然后经HPLC纯化，获得30mg(64％的收率)5-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-2，
1 6
2-二甲基-戊酸。H-NMR(DMSO-d，400MHz)δ12.05(m，1H)，8.49(m，1H)，7.74(d，2H，J＝
8Hz)，7.55(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，3.65(m，2H)，3.16(s，3H)，2.83(d，3H，J＝8Hz)，
2.43(m，1H)，2.38(s，3H)，1.48(s，2H)，1.38(s，2H)，1.04(m，2H)，1.00(s，6H)，0.7(bm，2H)。
+
MS-ES[M+H]＝528.21.
1 6
2-二甲基-戊酸。H-NMR(DMSO-d，400MHz)δ12.05(m，1H)，8.49(m，1H)，7.74(d，2H，J＝
8Hz)，7.55(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，3.65(m，2H)，3.16(s，3H)，2.83(d，3H，J＝8Hz)，
2.43(m，1H)，2.38(s，3H)，1.48(s，2H)，1.38(s，2H)，1.04(m，2H)，1.00(s，6H)，0.7(bm，2H)。
+
MS-ES[M+H]＝528.21.
[0659] 然后将酸(28mg，0.055mmol)溶于MeOH∶CH3CN∶H2O(3ml，1∶1∶1)，加入KHCO3(0.5M，0.11ml，0.55mmol)，将样品冷冻干燥过夜，获得钾盐(30mg)。
[0660] 实施例24.01：2-(4-氟-苯基)-6-[甲磺酰基-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基]-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0661] A.2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-[甲磺酰基-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基]-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0662]
[0663] 将2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-甲磺酰基氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(162mg，0.331mmol)、1-碘-3-(甲基磺酰基)丙烷(82mg，0.331mmol)和碳酸铯(119mg，0.364mmol)的DMF(1656μL)溶液于150℃微波加热20min。获得3∶1的产物/原料。再加入45mg的烷基碘化物和60mg碳酸铯，于150℃微波加热20min。LCMS显示原料消耗完全。加入乙腈和水，混合物采用0.45μPTFE滤器过滤。通过C8柱的HPLC纯化，采用20-50％ACN//H2O(0.1％NH4OH)洗脱20min。收集于13-15分钟的洗脱物获得目标化合物(107mg，53％)。MS(ESI)m/z 610.0(M+1)。保留时间＝1.40min，方法A。
[0664] B.5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)丙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0665]
[0666] 向2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-[甲磺酰基-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基]-呋喃并[2，3b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(100mg，0.164mmol)的200μL甲苯溶液中加入
S-Phos(6.74mg，0.016mmol)和乙酸钯(II)(1.842mg，8.20μmol)在200μL甲苯中的预混合溶液。将环丙基硼酸(282mg，3.28mmol)和碳酸钠(472μL，0.943mmol)的预混合浆状物加至420μL甲苯中。将反应混合物在微波照射下于120℃加热20分钟。加入3mL水，混合物采用EtOAc萃取三次，真空浓缩，获得200mg粗品产物，将其再溶于3mL DMF中，采用
0.45μptfe滤器过滤。经C18柱的反相HPLC纯化，采用ACN/水(0.1％NH4OH)20-50％洗脱
15min。于7.5min获得洗脱物60mg(70％)。MS(ESI)m/z524.0(M+1)。保留时间＝1.30min，
1
方法A。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.77-0.91(br s，1H)1.15(d，1H)1.54(s，1H)2.05(t，
2H)2.51-2.60(m，1H)2.91(s，3H)3.00(d，3H)3.12(s，3H)3.22(t，2H)3.50(d，1H)3.97(t，
2H)5.75(br s，1H)7.23(t，2H)7.76(s，1H)7.90(t，2H)
S-Phos(6.74mg，0.016mmol)和乙酸钯(II)(1.842mg，8.20μmol)在200μL甲苯中的预混合溶液。将环丙基硼酸(282mg，3.28mmol)和碳酸钠(472μL，0.943mmol)的预混合浆状物加至420μL甲苯中。将反应混合物在微波照射下于120℃加热20分钟。加入3mL水，混合物采用EtOAc萃取三次，真空浓缩，获得200mg粗品产物，将其再溶于3mL DMF中，采用
0.45μptfe滤器过滤。经C18柱的反相HPLC纯化，采用ACN/水(0.1％NH4OH)20-50％洗脱
15min。于7.5min获得洗脱物60mg(70％)。MS(ESI)m/z524.0(M+1)。保留时间＝1.30min，
1
方法A。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.77-0.91(br s，1H)1.15(d，1H)1.54(s，1H)2.05(t，
2H)2.51-2.60(m，1H)2.91(s，3H)3.00(d，3H)3.12(s，3H)3.22(t，2H)3.50(d，1H)3.97(t，
2H)5.75(br s，1H)7.23(t，2H)7.76(s，1H)7.90(t，2H)
[0667] 实施例25.15-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸
[0668] A.6-氨基-5-碘-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸
[0669]
[0670] 将6-(N-乙酰基乙酰氨基)-3，5-二碘吡啶-2-基乙酸酯(600mg，1.23mmol)溶于THF(40ml)，加入碘化铜(I)(7.02mg，0.037mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(25.9mg，0.037mmol)。将混合物于0℃充入氮气5min。加入三乙胺(0.514ml，3.69mmol)，将混合物于0℃充入氮气3min。加入1-乙炔基-4-甲基苯(143mg，1.229mmol)的THF(2ml)
溶液，将混合物于0℃搅拌4hr。然后将混合物温热至23℃并搅拌16hrs，然后冷却至
0℃。加入乙酸钠(403mg，4.92mmol)和氯化铜(II)(496mg，3.69mmol)，再加入30mL甲醇。向烧瓶中充入CO，于23℃搅拌过夜。真空除去挥发物。加入40mL的1.0NHCl和
100mL的CH2Cl2。将混合物于23℃搅拌30min。过滤混合物，固体采用60mL CH2Cl2洗涤。合并滤液并分层。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。固体的粗品混合物440mg包括6-(N-乙酰基乙酰氨基)-5-碘-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯和
6-乙酰氨基-5-碘-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，将其溶于MeOH，与SODIUMHYDROXIDE(8ml，8.00mmol)一起于60℃搅拌2hrs。真空除去MeOH，加入30ml水。水层用乙醚萃取并除去中性杂质。将水层酸化至pH 4-5，过滤沉淀物，用水洗涤并真空干燥，获得300mg(0.76mmol，62％)6-氨基-5-碘-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸。
MS-ES[M+H]+＝395.0；LC-RT＝1.14min，方法A。
溶液，将混合物于0℃搅拌4hr。然后将混合物温热至23℃并搅拌16hrs，然后冷却至
0℃。加入乙酸钠(403mg，4.92mmol)和氯化铜(II)(496mg，3.69mmol)，再加入30mL甲醇。向烧瓶中充入CO，于23℃搅拌过夜。真空除去挥发物。加入40mL的1.0NHCl和
100mL的CH2Cl2。将混合物于23℃搅拌30min。过滤混合物，固体采用60mL CH2Cl2洗涤。合并滤液并分层。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。固体的粗品混合物440mg包括6-(N-乙酰基乙酰氨基)-5-碘-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯和
6-乙酰氨基-5-碘-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，将其溶于MeOH，与SODIUMHYDROXIDE(8ml，8.00mmol)一起于60℃搅拌2hrs。真空除去MeOH，加入30ml水。水层用乙醚萃取并除去中性杂质。将水层酸化至pH 4-5，过滤沉淀物，用水洗涤并真空干燥，获得300mg(0.76mmol，62％)6-氨基-5-碘-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸。
MS-ES[M+H]+＝395.0；LC-RT＝1.14min，方法A。
[0671] B.5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0672]
[0673] 于0℃，向6-氨基-5-碘-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(2.5g，6.34mmol)的THF溶液中加入三乙胺(9.72ml，69.8mmol)，将混合物于0℃搅拌10min。加入甲磺酰氯(4.94ml，63.4mmol)，于23℃搅拌20hr。此时，加入2M甲胺的THF溶液(31.7ml，
63.4mmol)，于23℃搅拌60min。真空除去挥发物。加入60mL水。将水相酸化至PH＜5，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩至干。将固体在MeOH 50mL和15mL 1.0N NaOH中于23℃搅拌30min。除去MeOH，将混合物酸化。过滤固体，用水洗涤，获得2.06g固体(4.24mmol，67％，纯度90％)5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，
3-b]吡啶-3-甲酰胺。
63.4mmol)，于23℃搅拌60min。真空除去挥发物。加入60mL水。将水相酸化至PH＜5，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩至干。将固体在MeOH 50mL和15mL 1.0N NaOH中于23℃搅拌30min。除去MeOH，将混合物酸化。过滤固体，用水洗涤，获得2.06g固体(4.24mmol，67％，纯度90％)5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，
3-b]吡啶-3-甲酰胺。
[0674] C.5-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯
[0675]
[0676] 将5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.206mmol)溶于二甲基乙酰胺(10mL)，加入K2CO3(39.9mg，0.288mmol)，然后加入5-溴戊酸甲酯(0.059ml，0.412mmol)。将混合物在微波中于150℃加热20min。LCMS显示转化约75％，然后加入另一份5-溴戊酸甲酯(3eqs)和K2CO3(2eqs)，没有产生新的转化。过滤并经HPLC纯化(TFA/CH3CN/H2O)，获得57mg(0.095mmol，46％)5-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯。MS-ES[M+H]+＝599.8，LC RT＝1.61min，方法A。
[0677] D.5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯
[0678]
[0679] 1.向瓶中加入1mL甲苯、乙酸钯(0.5mg，0.002mmol)和二环己基-(2′，6′-二甲氧基-联苯-2-基)-膦烷(phosphane)(S-Phos 2.4mg，0.0058mmol)。将混合物搅拌5min。
[0680] 2.向第二个瓶中加入0.5mL甲苯，然后加入环丙基硼酸(50mg，0.584mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.584ml，1.17mmol)，将混合物搅拌5min。
[0681] 将5-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯(35mg，0.058mmol)悬浮于/溶于1mL甲苯，加入2。将1加入2。将双相混合物脱气5min，然后于122℃微波照射10min。然后将混合物于相同温度下再加热
2×10min。经HPLC纯化，获得5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃+
并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯(20mg，0.039mmol，67％)。MS-ES[M+H]＝513.9，LC RT＝1.60min，方法A。
2×10min。经HPLC纯化，获得5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃+
并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯(20mg，0.039mmol，67％)。MS-ES[M+H]＝513.9，LC RT＝1.60min，方法A。
[0682] E.5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸
[0683]
[0684] 将5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸甲酯(17mg，0.033mmol)溶于MeOH/THF/H2O(2.33ml，
3∶1∶3)，加入LiOH(0.13ml，0.13mmol，1M的溶液)，将混合物于23℃搅拌过夜。然后反应物通过加入NH4Cl中和，水相用EtOAc萃取(3×10ml)，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。经HPLC(Basicmethod/NH4OH/CH3CN/H2O)纯化获得5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸(5mg，
0.01mmol，30％)。
3∶1∶3)，加入LiOH(0.13ml，0.13mmol，1M的溶液)，将混合物于23℃搅拌过夜。然后反应物通过加入NH4Cl中和，水相用EtOAc萃取(3×10ml)，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。经HPLC(Basicmethod/NH4OH/CH3CN/H2O)纯化获得5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸(5mg，
0.01mmol，30％)。
[0685] F.5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸精氨酸盐单水合物
[0686] 将5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸(2.5g)和L-精氨酸(0.871g，1equiv)悬浮于75mL丙酮。
于室温下，20分钟内向搅拌的混合物中滴加5mL水。将混合物于室温下搅拌过周末。过滤产物，用25mL丙酮洗涤。将其于45℃真空下搅拌16hrs，获得3.4g结晶单水合物盐。熔点：
214℃，元素分析：53.99％C，6.55％H，14.88％N，4.51％S。
于室温下，20分钟内向搅拌的混合物中滴加5mL水。将混合物于室温下搅拌过周末。过滤产物，用25mL丙酮洗涤。将其于45℃真空下搅拌16hrs，获得3.4g结晶单水合物盐。熔点：
214℃，元素分析：53.99％C，6.55％H，14.88％N，4.51％S。
[0687] 表8中的化合物根据与实施例24、24.01和25.1类似的方法制备。
[0688] 表8
[0689]
[0690]
[0691]
[0692]
[0693]
[0694]
[0695]
[0696]
[0697]
[0698]
[0699]
[0700]
[0701]
[0702]
[0703]
[0704]
[0705]
[0706]
[0707]
[0708]
[0709]
[0710]
[0711]
[0712]
[0713]
[0714] 通过手性HPLC在IC 21×250mm上，以18mL/min的速度用60％庚烷-40％乙醇洗脱，将实施例24.4的外消旋物拆分为单一对映异构体：实施例24.5于13.54min洗脱，实施例24.6于15.68min洗脱。在实施例24.8、25.5、25.8、26.3中，采用Pd(PPh3)4代替Pd(OAc)2和S-Phos。在实施例29.3和29.4中，根据Synlett 2008，No 11，第1618-1622页制备侧链，随后根据与实施例41类似的方法制备2-烯丙基环戊烷甲酸甲酯(臭氧分解、还原、碘化)，制备2-(3-碘丙基)环戊烷甲酸甲酯和(硼氢化、碘化)2-(4-碘丁基)环戊烷甲酸甲酯。
[0715] 在实施例28.4和29.7中，如下制备侧链，制备4-(3-氯代丙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯：
[0716] 向冷却至-78℃的四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2g，13.87mmol)的THF(27.7ml)溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(25.4ml，15.26mmol)。完成后，将混合物温热至0℃，再次冷却至-78℃，滴加1-溴-3-氯代丙烷(2.62g，16.65mmol)。完成后，将混合物温热至0℃，搅拌3hr。向反应混合物中加入水(200ml)，用乙醚萃取(300ml×3)。合并醚层，经硫酸镁干燥并浓缩，获得粗品产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
[0717] 实施例29.8、29.91、29.94、29.95根据与实施例29.7类似的方法制备。
[0718] 实施例29.92和29.93根据下列方法分别制备自实施例29.5和29.6的化合物。
[0719] 将6-(N-(3-氰基丙基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(15mg，0.032mmol)溶于DME(1.5ml)，加入二丁基锡烷酮(dibutylstannanone)(4.0mg，0.016mmol)和叠氮基三甲基硅烷(7.5mg，0.064mmol)，然后在微波中于150℃加热20min。然后混合物通过硅藻土床过滤，固体采用EtOAc(25ml)洗涤。然后将合并的有机相用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，随后蒸发溶剂并经HPLC纯化(CH3CN/H2O/0.1％TFA)。
[0720] 实施例29.96侧链3-(3-碘丙基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯制备如下：
[0721]
[0722] A.2，2-二(羟基甲基)戊-4-烯酸
[0723]
[0724] 于室温下，向Ca(OH)2(0.05eq.，221mg)、TEA(0.05eq.，0.42ml)和福尔马林(37％的水溶液，2.2eq.，9.8ml)的混合物中缓慢加入戊-4-烯醛(1eq.，5.02g)。将反应混合物于室温下搅拌4h，加入甲酸直到pH 7。将获得的混合物浓缩至干以除去挥发性原料。加入水(31ml)和H2O2(30％的水溶液，2eq.，12ml)。将混合物于室温下搅拌48h。加入浓HCl直到pH 3。将获得的混合物浓缩至干，用EtOAc研磨并过滤。滤液浓缩，得到粗品产物(8.72g)，其直接用于下一步骤。
[0725] B.2，2-二(羟基甲基)戊-4-烯酸甲酯
[0726]
[0727] 将粗品2，2-二(羟基甲基)戊-4-烯酸(1eq.，8.72g)、K2CO3(3eq.，22.9g)和丙酮(109ml)的混合物于室温下搅拌30min。于0℃加入MeI(6eq.，46.4g)。将混合物于室温下搅拌2天，浓缩。加入水和EtOAc。水层采用3×EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥。经硅胶色谱纯化，采用4-40％ACN(含有5％MeOH)-DCM洗脱，获得为无色油状物的目标化合物(2.2g，两步收率23％)。
[0728] C.3-烯丙基氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯
[0729]
[0730] 将DEAD(1.2eq.，2.64g)加至2，2-二(羟基甲基)戊-4-烯酸甲酯(1eq.，2.2g)、(1.2eq.，4.64g)和三苯膦(1.2eq.，3.98g)的PhMe(32ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌2天，过滤。滤饼用3×DCM洗涤。滤液于50torr和40℃浓缩。采用straight DCM的硅胶色谱纯化，获得为无色油状物的目标化合物(1.27g，64％)。
[0731] D.3-(3-羟基丙基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯
[0732]
[0733] 目标化合物根据与5-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊酸乙酯类似的方法制备。
[0734] E.3-(3-碘丙基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯
[0735]
[0736] 目标化合物根据与3-(2-碘乙氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯类似的的方法制备。
[0737] 侧链例如29.9991、29.9992、29.9993、29.9996根据与实施例29.7类似的方法制备。
[0738] 侧链例如29.9994和29.9995根据与29.96步骤D和E类似的的方法制备。
[0739] 实施例29.9997是实施例29.96合成中的副产物。
[0740] 实施例29.9998采用KCN的1∶1叔-丁醇：DMSO溶液自实施例29.9997化合物制备，实施例29.9999通过实施例29.9998的NaOH水解制备。
[0741] 实施例29.99991采用三氟乙酸∶二氯甲烷1∶4制备自实施例29.9996化合物。实施例29.99992采用乙酸酐/吡啶制备自实施例29.99991化合物。实施例29.99993采用甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠制备自实施例29.99991化合物，实施例29.999993在水解为
29.9996之前采用三氟乙酸∶二氯甲烷1∶4与烷基化产物一起制备。
29.9996之前采用三氟乙酸∶二氯甲烷1∶4与烷基化产物一起制备。
[0742] 实施例29.99997、29.99998、29.99999和29.999991通过采用HATU和二异丙基乙基胺在DMF中酰胺偶合至实施例25.1而制备，实施例29.99999和29.999991随后采用NaOH aq水解。
[0743] 实施例29.999994和29.999996制备如下：将实施例44.1化合物与MeOH和DBU3∶1一起于60℃搅拌，采用NaOH 2M aq于60℃水解。
[0744] 实施例29.999995制备如下：将实施例44.1与KCN在tBuOH∶DMSO1∶1中于60℃搅拌，采用NaOH 2M aq于60℃水解。
[0745] 实施例29.999997根据与实施例25.1、实施例2.1和实施例42步骤B类似的方法制备。
[0746] 实施例30.2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0747] A.2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-(甲磺酰基-戊-4-烯基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0748]
[0749] 将2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(440mg)、Cs2CO3(322mg，1.1eq.)、5-溴戊-1-烯(402mg，3eq.)和无水DMF(4.5ml)的混合物在微波反应器中于150℃搅拌15min，冷却至室温。加入水，混合物采用二氯甲烷萃取。有机层用2×水洗涤。经硅胶快速色谱纯化，采用0-11％乙醚-二氯甲烷洗脱，获得目标化合物(250mg，55％)。MS(ESI)m/z 558.1(M+1)。保留时间＝1.33min(方法A)。
[0750] B.2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-亚甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺和2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-8，9-二氢-7H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺的混合物
[0751]
[0752] 将2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-(甲磺酰基-戊-4-烯基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(250mg)、三乙胺(0.069ml，1.1eq.)、Pd(OAc)2(20mg，0.2
[0753] eq.)和无水DMF(2.2ml)的混合物在微波反应器中于120℃搅拌45min。采用配备Waters XBridge C830×100mm柱的Shimadzu制备性HPLC，用水(含有0.1％氢氧化铵)-乙腈作为流动相，将冷却的反应混合物纯化，获得异构体混合物。梯度洗脱时间：15min。35％等度。MS(ESI)m/z 430.1(M+1)。保留时间＝1.42min(方法A)。
[0754] C.2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0755]
[0756] 将2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-亚甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺和2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲
基-8，9-二氢-7H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(15mg)、Pd(OH)2(20％在炭上，4.9mg)、MeOH(0.56ml)和EtOAc(0.14ml)在氢气环境中于室温下搅拌1.5h。混合物通过0.2μM PTFE注射滤器过滤，浓缩获得为灰白色固体的目标化合物。MS(ESI)m/z 432.3(M+1)。保留时间＝1.23min(方法A)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(s，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，5.88(br，1H)，3.51(s，3H)，
3.39-3.31(m，1H)，2.10-1.62(m，6H)，1.49(d，3H)。
基-8，9-二氢-7H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(15mg)、Pd(OH)2(20％在炭上，4.9mg)、MeOH(0.56ml)和EtOAc(0.14ml)在氢气环境中于室温下搅拌1.5h。混合物通过0.2μM PTFE注射滤器过滤，浓缩获得为灰白色固体的目标化合物。MS(ESI)m/z 432.3(M+1)。保留时间＝1.23min(方法A)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(s，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，5.88(br，1H)，3.51(s，3H)，
3.39-3.31(m，1H)，2.10-1.62(m，6H)，1.49(d，3H)。
[0757] 实施例31.2-(4-氟-苯基)-6-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺和实施例
32.2-(4-氟-苯基)-5-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
32.2-(4-氟-苯基)-5-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0758]
[0759] 于0℃，向2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-亚甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺和2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-8，9-二氢-7H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(30mg)的混合物中加入BH3·THF的THF溶液(1M，0.14ml，2eq.)。将混合物于5℃搅拌16h。
缓慢加入NaOH(10％的水溶液，2eq.)和H2O2(30％的水溶液，0.030ml，4eq.)。将混合物于室温下搅拌2h。然后反应混合物用EtOAc稀释，分离各层。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物采用配备Waters XBridge C830×100mm柱的Shimadzu制备性HPLC纯化，用水(含有0.1％氢氧化铵)-乙腈作为流动相。25-35％梯度洗脱10min。
缓慢加入NaOH(10％的水溶液，2eq.)和H2O2(30％的水溶液，0.030ml，4eq.)。将混合物于室温下搅拌2h。然后反应混合物用EtOAc稀释，分离各层。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物采用配备Waters XBridge C830×100mm柱的Shimadzu制备性HPLC纯化，用水(含有0.1％氢氧化铵)-乙腈作为流动相。25-35％梯度洗脱10min。
[0760] 实施例31MS(ESI)m/z 448.1(M+1)。保留时间＝1.28min，方法A。1H-NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.17(s，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，6.81(br，1H)，3.92(br，1H)，3.78(br，H)，3.55(br，1H)，3.44(s，3H)，3.30(br，1H)，3.01(br，1H)，2.90(d，3H)，
1.90-1.73(m，2H)，1.41(d，3H)。
1.90-1.73(m，2H)，1.41(d，3H)。
[0761] 实施例32MS(ESI)m/z 448.1(M+1)。保留时间＝1.33min，方法A。NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.57(s，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，6.81(br，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.44(s，3H)，3.13-3.07(m，1H)，2.91(d，3H)，2.52(s，1H)，2.08-1.79(m，
4H)，1.62(s，3H)。
4H)，1.62(s，3H)。
[0762] 实施例33：(5R，7S)-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺和实施例34：
(5S，7S)-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，
10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
(5S，7S)-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，
10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0763] A.2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0764]
[0765] 于0℃，向热风枪干燥的微波试管中的丙-1-烯-2-基溴化镁(0.5M的THF溶液，6.1ml，5eq.)中加入硼酸三异丙基酯(0.71ml，5eq.)。将混合物于0℃搅拌15min，温热至室温。加入K2CO3(2M的水溶液，1.5ml，5eq.)。将混合物于室温下搅拌15min。加入2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(300mg，1eq.)和Pd(PPh3)4(106mg，0.15eq.)。将混合物脱气，在微波反应器中于120℃搅拌20min并冷却。加入水，随后加入LiOH(1M的水溶液，1.8ml)。混合物用乙醚洗涤。(需要较长的时间分层。存在一个固体中间相，它可以作为纯产物过滤出来)水层采用饱和的柠檬酸酸化至pH
3.5。过滤沉淀物，用水洗涤并冷冻干燥，获得为灰白色固体的目标化合物(180mg，73％)。
MS(ESI)m/z 404.2(M+1)。保留时间＝1.23min(方法A)。
3.5。过滤沉淀物，用水洗涤并冷冻干燥，获得为灰白色固体的目标化合物(180mg，73％)。
MS(ESI)m/z 404.2(M+1)。保留时间＝1.23min(方法A)。
[0766] B.实施例35：(S)-6-(N-(2-(苄基氧基)丁-3-烯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0767]
[0768] 将2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(87mg，0.216mmol)、(S)-((1-碘丁-3-烯-2-基氧基)甲基)苯(62.1mg，0.216mmol)和碳酸铯(70.3mg，0.216mmol)在微波照射下于120℃加热30min。
经HPLC纯化，获得(S)-6-(N-(2-(苄基氧基)丁-3-烯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯
基)-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(70mg，0.124mmol，
57.6％的收率)。
经HPLC纯化，获得(S)-6-(N-(2-(苄基氧基)丁-3-烯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯
基)-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(70mg，0.124mmol，
57.6％的收率)。
[0769]
[0770] 向(S)-6-(N-(2-(苄基氧基)丁-3-烯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(543mg，0.963mmol)的甲苯溶液中加入Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(6mg，0.0096mmol)，将反应混合物于100℃加热
18h。通过LCMS判断反应完成，真空除去甲苯，固体与甲醇一起研磨，获得(S)-7-苄基氧基-2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-8，9-二氢-7H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚
三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺，它可以直接用于下一步骤。
18h。通过LCMS判断反应完成，真空除去甲苯，固体与甲醇一起研磨，获得(S)-7-苄基氧基-2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-8，9-二氢-7H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚
三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺，它可以直接用于下一步骤。
[0771] 向(S)-7-苄基氧基-2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-8，9-二氢-7H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(252mg，0.471mmol)的10∶1乙酸乙酯-乙醇的溶液中加入25mg 5％Pd/C，将反应混合物在氢气环境中搅拌直到LCMS判断反应完成。过滤反应混合物，蒸发至干，在IA半制备性色谱上拆分，用40％EtOH/庚烷洗脱。
[0772] 峰1于7.41min洗脱出来：实施例34(5S，7S)-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0773] 峰2于15.47min洗脱出来：实施例33(5R，7S)-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(51mg，0.114mmol)
[0774] 实施例36：A.2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-5-乙烯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺根据与实施例33步骤A的2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨
基)-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺类似的方法制备。乙烯基三氟硼酸钾可以用作偶合试剂对。
基)-5-(丙-1-烯-2-基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺类似的方法制备。乙烯基三氟硼酸钾可以用作偶合试剂对。
[0775] B.2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(戊-4-烯基)甲基磺酰氨基)-5-乙烯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0776]
[0777] 目标化合物根据与2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-(甲磺酰基-戊-4-烯基-氨基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺类似的方法制备。MS(ESI)m/z 458.2(M+1)。保留时间1.66min(方法A)。
[0778] C.(Z)-2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-7，8，9，10-四氢-1-氧杂-10，11-二氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0779]
[0780] 将2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(戊-4-烯基)甲基磺酰氨基)-5-乙烯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(5.0mg，1eq.)、Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(0.7mg，0.1eq.)和二氯甲烷(0.55ml)的混合物脱气，在微波反应器中于100℃搅拌15min。反应混合物用EtOAc稀释，通过0.2μM PTFE注射滤器过滤并浓缩，获得目标化合物，其无需纯化可以直接用于下一步骤。
[0781] D.2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-10，11-二氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0782]
[0783] 目标化合物根据与2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺类似的方法制备。
反应混合物采用配备Waters XBridge C830×100mm柱的Shimadzu制备性HPLC纯化，
用水(含有0.1％氢氧化铵)-乙腈作为流动相。梯度洗脱：25-35％，10min。MS(ESI)m/z 432.0(M+1)。保留时间1.45min(方法A)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(s，1H)，
7.97-7.90(m，2H)，7.27-7.20(m，2H)，5.72(br，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，
3.66-3.61(2H)，3.31(s，3H)，3.01(d，3H)，1.80-1.30(m，6H)。
反应混合物采用配备Waters XBridge C830×100mm柱的Shimadzu制备性HPLC纯化，
用水(含有0.1％氢氧化铵)-乙腈作为流动相。梯度洗脱：25-35％，10min。MS(ESI)m/z 432.0(M+1)。保留时间1.45min(方法A)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(s，1H)，
7.97-7.90(m，2H)，7.27-7.20(m，2H)，5.72(br，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，
3.66-3.61(2H)，3.31(s，3H)，3.01(d，3H)，1.80-1.30(m，6H)。
[0784] 表9中的化合物根据与实施例30和实施例36类似的方法制备。
[0785] 表9
[0786]
[0787]
[0788]
[0789] 实施例36.5根据与实施例30类似的的方法自实施例23.994的化合物制备。
[0790] 实施例37.2-(4-氟-苯基)-11-甲磺酰基-5-甲 基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1-氧杂-11，12-二氮杂-环壬四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0791] A.2-(4-氟苯基)-6-(N-(己-5-烯基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0792]
[0793] 目标化合物根据与2-(4-氟苯基)-6-(N-(戊-4-烯基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺类似的方法制备。MS(ESI)m/
z571.9(M+1)。保留时间＝1.63min(方法A)。
z571.9(M+1)。保留时间＝1.63min(方法A)。
[0794] B.2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)庚-5-烯基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0795]
[0796] 将2-(4-氟苯基)-6-(N-(己-5-烯基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(95mg，1eq.)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼戊烷(140mg，5eq.)、Hoveyda-Grubbs催化剂(第二代)(10mg，0.1eq.)和二氯甲烷(17ml)的混合物脱气，在微波反应器中于100℃搅拌15min。冷却的反应混合物采用配备Waters XBridge C830×100mm柱的Shimadzu制备性HPLC纯化，用水(含有0.1％氢氧化铵)-乙腈作为流动相。梯度洗脱时间：15min。MS(ESI)m/z 712.0(M+1)。保留时间＝
1.51min(方法8)。
1.51min(方法8)。
[0797] C.(E)-2-(4-氟-苯基)-11-甲磺酰基-5-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-1-氧杂-11，12-二氮杂-环壬四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0798]
[0799] 将2-(4-氟苯基)-5-碘-N-甲基-6-(N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)庚-5-烯基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(18mg，1eq.)、K2CO3(2M的水溶液，0.025ml，2eq.)、Pd(PPh3)4(7.1mg，0.2eq.)和THF(13ml)的混合物脱气，在微波反应器中于130℃搅拌1h。冷却混合物，加入水。混合物用EtOAc萃取。EtOAc层用硫酸镁干燥并浓缩，获得粗品目标化合物，它无需纯化可以直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z458.1(M+1)。保留时间1.07min(方法8)。
[0800] D.2-(4-氟-苯基)-11-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1-氧杂-11，12-二氮杂-环壬四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0801]
[0802] 目标化合物根据与2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺类似的方法制备。反应混合物采用配备Waters XBridge C830×100mm柱的Shimadzu制备性HPLC纯化，采用水(含有0.1％氢氧化铵)-乙腈作为流动相。梯度洗脱时间：10min。MS(ESI)m/z 460.1(M+1)。
保留时间1.59min(方法A)。
保留时间1.59min(方法A)。
[0803] 实施例38.2-(4-氟-苯基)-6-羟基-11-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-1-氧杂-11，12-二氮杂-环壬四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0804]
[0805] 目标化合物根据2-(4-氟-苯基)-6-羟基-9-甲磺酰基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺的方法制备。反应混合物采用配备Waters XBridge C830×100mm柱的Shimadzu制备性HPLC纯化，用水(含有0.1％氢氧化铵)-乙腈作为流动相。梯度洗脱：26-30％，15min。MS(ESI)m/z 476.3(M+1)。
1
保留时间1.34min(方法A)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.17(s，1H)，8.09-8.01(m，2H)，
7.34-7.26(m，2H)，4.17-4.12(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.34-3.28(m，
2H)，3.13(s，3H)，2.92(d，3H)，1.89-1.75(m，6H)，1.42(d，3H)。
1
保留时间1.34min(方法A)。H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.17(s，1H)，8.09-8.01(m，2H)，
7.34-7.26(m，2H)，4.17-4.12(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.34-3.28(m，
2H)，3.13(s，3H)，2.92(d，3H)，1.89-1.75(m，6H)，1.42(d，3H)。
[0806] 实施例39：2-(4-氟-苯基)-9-甲磺酰基-6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-9，10-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺根据与实施例36类似的方法制备。MS(ESI)m/z 418.0(M+1)。保留时间1.41min(方法A)。
[0807] 实施例40：2-(4-氟-苯基)-7，10-二-甲磺酰基-5-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0808] A.N-烯丙基-N-(2-溴-乙基)-2-硝基-苯磺酰胺
[0809]
[0810] N-烯丙基-2-硝基-苯磺酰胺根据Cluzeau等报道的方法制备(Cluzeau，J.；Oishi，S.；Ohno，H.；Wang，Z.；Evans，B.；Peiper，S.C.；Fujii，N.Org.Biomol.Chem.2007，
5，1915-1923.)。
5，1915-1923.)。
[0811] 将N-烯丙基-2-硝基-苯磺酰胺(570mg，2.35mmol)溶于DMF(5ml)，然后加入CsCO3(920mg，2.82mmol)和1，2-二溴乙烷(884mg，4.71mmol)。然后将混合物于150℃微波加热30min，然后过滤，固体用EtOAc(30ml)洗涤。有机相用盐水(20ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥，再将其浓缩至干。经HPLC(CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，获得N-烯丙基-N-(2-溴-乙+基)-2-硝基-苯磺酰胺(400mg，48％)。MS-ES[M+H]＝351.1。
[0812] B.6-({2-[烯丙基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-乙基}-甲磺酰基-氨基)-2-(4-氟-苯基)-5-碘-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0813]
[0814] 将2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-甲磺酰基氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(150mg，0.31mmol)溶于DMA(4ml)，加入Cs2CO3(110mg，0.34mmol)和N-烯丙基-N-(2-溴-乙基)-2-硝基-苯磺酰胺(214mg，0.61mmol)，将混合物在微波中于150℃加热30分钟。然后将混合物过滤，固体用EtOAc(30ml)洗涤。有机相用水(10ml)洗涤，然后用盐水(20ml)洗涤，再经硫酸钠干燥，浓缩至干。经HPLC(CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，获得
6-({2-[烯丙基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-乙基}-甲磺酰基-氨基)-2-(4-氟-苯
+
基)-5-碘-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(45mg，19％)。MS-ES[M+H]＝758.3。
6-({2-[烯丙基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-乙基}-甲磺酰基-氨基)-2-(4-氟-苯
+
基)-5-碘-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(45mg，19％)。MS-ES[M+H]＝758.3。
[0815] C.2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5-亚甲基-7-(2-硝基-苯磺酰基)-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺和
2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-{甲磺酰基-[2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-乙基]-氨基}-呋
喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-{甲磺酰基-[2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-乙基]-氨基}-呋
喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0816]
[0817] 将6-({2-[烯丙基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-乙基}-甲磺酰基-氨基)-2-(4-氟-苯基)-5-碘-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(50mg，0.07mmol)溶于DMF/H2O(10∶1，2mL∶0.2ml)，加入二乙酰氧基钯(0.5mg，2.64umol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(8.17mg，0.02mmol)和碳酸钾(13.7mg，0.10mmol)，然后在微波中于122℃加热
20分钟。然后将混合物通过硅藻土床过滤，固体用EtOAc(25ml)洗涤。合并的有机相用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，随后蒸发溶剂。经HPLC(CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，获得2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5-亚甲基-7-(2-硝基-苯磺酰基)-5，6，7，8，9，
10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(10mg，27％)，+
MS-ES[M+H]＝632.3；2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-{甲磺酰基-[2-(2-硝基-苯磺酰基氨
+
基)-乙基]-氨基}-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(3mg，7％)，MS-ES[M+H]＝
718.0。
20分钟。然后将混合物通过硅藻土床过滤，固体用EtOAc(25ml)洗涤。合并的有机相用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，随后蒸发溶剂。经HPLC(CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，获得2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5-亚甲基-7-(2-硝基-苯磺酰基)-5，6，7，8，9，
10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(10mg，27％)，+
MS-ES[M+H]＝632.3；2-(4-氟-苯基)-5-碘-6-{甲磺酰基-[2-(2-硝基-苯磺酰基氨
+
基)-乙基]-氨基}-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(3mg，7％)，MS-ES[M+H]＝
718.0。
[0818] D.2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5-亚甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0819]
[0820] 将2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5-亚甲基-7-(2-硝基-苯磺酰基)-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(4mg，
7.94umol)溶于无水THF(0.5ml)，向该溶液中加入Cs2CO3(25.9mg，0.08mmol)，随后加入PS-苯硫酚(Cardullo等Synlett 2005)(100mg树脂，负载为2mmol/g)。该量的树脂预先处理如下：在密封的瓶中与2mL的0.7MPPh3溶液一起在无水脱氧THF中振摇30分钟。该树脂在烧结玻璃滤器上过滤，用无水THF洗涤，随后无需干燥立即使用。然后将混合物缓慢搅拌过夜。过滤固体，用THF(25ml)和CH2Cl2(20ml)洗涤数次。将合并的有机相蒸发，获得
2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5-亚甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮+
杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(2mg，56％)。MS-ES[M+H]＝444.9。
7.94umol)溶于无水THF(0.5ml)，向该溶液中加入Cs2CO3(25.9mg，0.08mmol)，随后加入PS-苯硫酚(Cardullo等Synlett 2005)(100mg树脂，负载为2mmol/g)。该量的树脂预先处理如下：在密封的瓶中与2mL的0.7MPPh3溶液一起在无水脱氧THF中振摇30分钟。该树脂在烧结玻璃滤器上过滤，用无水THF洗涤，随后无需干燥立即使用。然后将混合物缓慢搅拌过夜。过滤固体，用THF(25ml)和CH2Cl2(20ml)洗涤数次。将合并的有机相蒸发，获得
2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5-亚甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮+
杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(2mg，56％)。MS-ES[M+H]＝444.9。
[0821] Cardullo，F.；Donati，D.；Merlo，G.；Paio，A.；Salaris，M.；Taddei，M.；Synlett.2005，19，2996-2998.
[0822] E.2-(4-氟-苯基)-7，10-二-甲磺酰基-5-亚甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0823]
[0824] 将2-(4-氟-苯基)-10-甲磺酰基-5-亚甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(6.0mg，0.013mmol)溶于DCM(2ml)，将该溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(7.7mg，0.07mmol)，随后加入三乙胺(6.83mg，
0.07mmol)，3小时内将反应物温热至室温，然后蒸发至干，置于高真空中过夜。将产物再溶于EtOAc(25ml)，然后用1NHCl(10ml)洗涤，再用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩有机相，获得2-(4-氟-苯基)-7，10-二-甲磺酰基-5-亚甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧+
杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(3mg，42％)。MS-ES[M+H]＝
523.0。
0.07mmol)，3小时内将反应物温热至室温，然后蒸发至干，置于高真空中过夜。将产物再溶于EtOAc(25ml)，然后用1NHCl(10ml)洗涤，再用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩有机相，获得2-(4-氟-苯基)-7，10-二-甲磺酰基-5-亚甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧+
杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(3mg，42％)。MS-ES[M+H]＝
523.0。
[0825] F.2-(4-氟-苯基)-7，10-二-甲磺酰基-5-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺
[0826]
[0827] 向溶于MeOH∶EtOAc(1∶1，1ml)的2-(4-氟-苯基)-7，10-二-甲磺酰基-5-亚甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰胺(3mg，5.74umol)中加入二羟基钯(0.5mg，2.87umol)。向反应物中充入氢气，然后搅拌过夜。混合物通过硅藻土床过滤，用另外一份MeOH(10ml)和EtOAc(10ml)洗涤，然后浓缩并经HPLC纯化(CH3CN/H2O/0.1％TFA)，获得2-(4-氟-苯基)-7，10-二-甲磺酰基-5-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-1-氧杂-7，10，11-三氮杂-环辛四烯并[f]茚-3-甲酸甲基酰+胺(140ug，3％)。MS-ES[M+H]＝525.2。
[0828] 实施例41：3-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)-2，2-二甲基丙酸
[0829]
[0830] A.3-(烯丙基氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯
[0831]
[0832] 于0℃，向3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯(5.59g，1eq.)和DMF(42ml)的混合物中缓慢加入NaH(60％的矿物油液，1.69g，1eq.)。30分钟后，加入3-溴丙-1-烯(5.12g，1eq.)。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。小心地加入水。获得的混合物采用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并浓缩，获得浅黄色油状物，其无需纯化直接用于下一步骤。
[0833] B.3-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯
[0834]
[0835] 将粗品3-(烯丙基氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(7.28g，1eq.)、MeOH(63ml)、DCM(63ml)和吡啶(16ml)的混合物冷却至-78℃。向反应混合物中通入O3直到无色溶液变为浅蓝色。充入氮气1min。加入NaBH4(4.00g，2.5eq.)。将反应混合物于0℃搅拌3h。小心地加入饱和的NH4Cl水溶液。获得的混合物用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶色谱纯化，采用6-66％EtOAc-庚烷作为流动相，获得为无色油状物的目标化合物(7.45g，31％)。
[0836] C.3-(2-碘乙氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯
[0837]
[0838] 向3-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(2.30g，1eq.)、1H-咪唑(1.07g，1.2eq.)和DCM(100ml)的混合物中缓慢加入树脂结合的三苯膦(1.2eq.)和碘(3.98g，
1.2eq.)。将反应混合物于室温下搅拌过夜并过滤。浓缩滤液，经硅胶色谱纯化，采用0-25％乙醚-庚烷作为流动相，得到为无色油状物的目标化合物(3.73g，62％)。
1.2eq.)。将反应混合物于室温下搅拌过夜并过滤。浓缩滤液，经硅胶色谱纯化，采用0-25％乙醚-庚烷作为流动相，得到为无色油状物的目标化合物(3.73g，62％)。
[0839] D.3-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)-2，2-二甲基丙酸
[0840] 目标化合物根据与实施例24.01类似的方法制备。MS(ESI)m/z544.0(M+1)。保留时间＝1.14min，方法A。
[0841] 实施例41.13-(2-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙氧基)-2，2-二甲基丙酸
[0842]
[0843] 目标化合物根据与实施例41类似的方法制备。MS(ESI)m/z558.0(M+1)。保留时间＝1.23min，方法A。
[0844] 实施例42：5-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊酸
[0845]
[0846] A.2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊-4-烯酸乙酯
[0847]
[0848] 目标化合物根据与实施例29.7和实施例43步骤A的侧链类似的方法制备。
[0849] B.5-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊酸乙酯
[0850]
[0851] 于0℃将BH3·THF(1M的THF溶液，16.5ml，1.1eq.)滴加至搅拌的2-甲基-2-丁烯(1.75ml，1.1eq.)的无水THF(15ml)溶液中。1小时后，快速加入2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(3.00g，1eq.)的THF(15ml)冷却溶液。将反应混合物于室温下搅拌1h后，将其采用MeOH于0℃骤冷，然后加入缓冲液(pH 7，0.5M磷酸盐溶液，18ml)和H2O2(30％的水溶液，18.4ml，12eq.)。将反应混合物于室温下搅拌14h，倒入盐水中，用乙醚萃取。合并的有机相用饱和的Na2S2O3水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶色谱纯化，采用5-50％乙醚-DCM作为流动相，获得目标化合物(3.27g，39％)。
[0852] C.5-碘-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊酸乙酯
[0853]
[0854] 目标化合物根据与3-(2-碘乙氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯类似的方法制备。
[0855] D.5-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊酸
[0856] 目标化合物根据实施例24.01制备。MS(ESI)m/z 586.2(M+1)。保留时间＝1.52min，方法A。对映体采用Chiral LC(IA 4.6×100mm柱，40％异丙醇-己烷，10min)分离，两者的IC50均为2nM。
[0857] 实施例42.15-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基戊酸
[0858]
[0859] 目标化合物根据与实施例42类似的方法制备。
[0860] 实施例43：5-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基戊酸
[0861]
[0862] A.3-(2-碘乙氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯
[0863]
[0864] 将二异丙基胺(11.0ml，1eq.)溶于THF(100ml)并冷却至0℃。加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，48ml，1eq.)，将混合物搅拌30min。将混合物冷却至-78℃，加入2-甲基戊-4-烯酸乙酯(11.0g，1eq.)。将反应混合物于此温度下进行反应1h，然后在10分钟内滴加氯代(甲氧基)甲烷(5.85ml，1eq.)。将反应混合物温热至室温，加入NH4Cl的冷却的水溶液，用乙醚萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。滤液浓缩，经硅胶色谱纯化，采用0-30％乙醚-戊烷作为流动相，得到为无色油状物的目标化合物。
[0865] B.5-碘-2-(甲氧基甲基)-2-甲基戊酸乙酯
[0866]
[0867] 目标化合物根据与3-(2-碘乙氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯类似的方法制备。
[0868] C.5-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基戊酸
[0869] 目标化合物根据与实施例24.01类似的方法制备。MS(ESI)m/z572.1(M+1)。保留时间＝1.47min，方法A。对映体采用Chiral LC(IA4.6x100mm柱，40％异丙醇-己烷，10min)分离，两者的IC50均为2nM。
[0870] 实施例43.15-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基戊酸
[0871]
[0872] 目标化合物根据与实施例43类似的方法制备，两种对映体的IC50均为2nM。
[0873] 实施例44.5-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-3-二甲基氨基-戊酸
[0874]
[0875] A.6-(丁-3-烯基-甲磺酰基-氨基)-5-环丙基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺
[0876]
[0877] 向5-环丙基-6-甲磺酰基氨基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(900mg，2.25mmol，1.0equiv)的DMA(2.0ml)溶液中加入NaI(169mg，1.12mmol，
0.5equiv)和Cs2CO3(2.2g，6.76mmol，3.0equiv)，将获得的混合物于110℃加热1小时。然后混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/庚烷(70％)作为流动相，获得产物760mg。MS(ESI)m/z 454.5(M+1)。保留时间＝1.58
0.5equiv)和Cs2CO3(2.2g，6.76mmol，3.0equiv)，将获得的混合物于110℃加热1小时。然后混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/庚烷(70％)作为流动相，获得产物760mg。MS(ESI)m/z 454.5(M+1)。保留时间＝1.58
[0878] min，方法LC-C8宽峰-NpH。
[0879] B.5-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-戊-2-烯酸甲酯
[0880]
[0881] 向Grubbs II催化剂(4.7mg，0.005mmol，0.05equiv)的DCM(1.0ml)溶液中加入丙烯酸甲酯(95mg，1.1mmol，10equiv)，随后加入6-(丁-3-烯基-甲磺酰基-氨基)-5-环丙基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺(50mg，0.11mmol，1.0equiv)的DCM(1.0ml)溶液。将溶液于室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/庚烷70％洗脱，获得产物35mg。MS(ESI)m/z 512.6(M+1)。保留时间＝1.50min，方法LC-C8宽峰-NpH.
[0882] C.5-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-3-二甲基氨基-戊酸
[0883]
[0884] 向5-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-戊-2-烯酸甲酯(26mg，0.051mmol，1.0equiv)的DCM(0.5ml)溶液中加入二甲基胺(0.10ml，2.0M的THF溶液，0.2mmol，4.0
[0885] equiv)和LiClO4(10.8mg，0.1mmol，2.0equiv)。将混合物于室温下搅拌24小时。然后反应混合物用THF(0.3ml)、水(0.3ml)、MeOH(0.3ml)稀释，向溶液中加入LiOH(4.9mg，
0.2mmol，5.0equiv)。将混合物于55℃加热20分钟。溶液通过加入1.0N HCl的水溶液中和至pH＝7。混合物用CH2Cl2萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经反相HPLC纯化，采用氢氧化铵作为改性剂，获得产物6.0mg。MS(ESI)m/z 543.6(M+1)。保留时间＝1.09min，方 法 A。1H NMR(400MHz，MeOD)d ppm 0.77-0.92(m，2H)1.09-1.20(m，2H)1.61-1.75(m，
1H)2.00-2.11(m，1H)2.37-2.47(m，4H)2.48-2.58(m，2H)2.68(s，6H)2.93(s，3H)3.17(s，
3H)3.51-3.62(m，1H)3.82-3.94(m，1H)3.94-4.04(m，1H)7.35(d，J ＝ 8.03Hz，2H)7.59(s，
1H)7.79(d，J＝8.53Hz，2H)。
0.2mmol，5.0equiv)。将混合物于55℃加热20分钟。溶液通过加入1.0N HCl的水溶液中和至pH＝7。混合物用CH2Cl2萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经反相HPLC纯化，采用氢氧化铵作为改性剂，获得产物6.0mg。MS(ESI)m/z 543.6(M+1)。保留时间＝1.09min，方 法 A。1H NMR(400MHz，MeOD)d ppm 0.77-0.92(m，2H)1.09-1.20(m，2H)1.61-1.75(m，
1H)2.00-2.11(m，1H)2.37-2.47(m，4H)2.48-2.58(m，2H)2.68(s，6H)2.93(s，3H)3.17(s，
3H)3.51-3.62(m，1H)3.82-3.94(m，1H)3.94-4.04(m，1H)7.35(d，J ＝ 8.03Hz，2H)7.59(s，
1H)7.79(d，J＝8.53Hz，2H)。
[0886] 实施例44.1(E)-6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)己-2-烯酸乙酯
[0887]
[0888] 目标化合物根据与实施例44A和B类似的方法制备。
[0889] 实施例45.2-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)苯甲酸
[0890] A.6-(N-(2-氯代苯乙基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0891]
[0892] 向5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.309mmol)中加入1-(2-溴乙基)-2-氯代苯(678mg，3.09mmol)和碳酸铯(101mg，0.309mmol)，于150℃微波加热10min。LCMS显示1∶1的SM/Prod和1∶2的苯乙烯/Br。加入碳酸铯(101mg，0.309mmol)，于150℃微波再加热10min。加入水，用EtOAc萃取。真空浓缩。加入ACN/水，采用0.45μPTFE滤器过滤。
[0893] 通过HPLC C18纯化，采用40-70％ACN/水(0.1％NH4OH)以40mL/min的速度洗脱20min。洗脱物于19min出来。(或者50-70％洗脱15min)69.2mg的6-(N-(2-氯代苯乙基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
[0894] B.6-(N-(2-氯代苯乙基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0895]
[0896] 向6-(N-(2-氯代苯乙基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(32mg，0.051mmol)和Tetrakis(5.93mg，5.13μmol)的甲苯(513μL)溶液中加入2N碳酸钠(385μL，0.769mmol)和环丙基三氟硼酸钾(76mg，
0.513mmol)在甲苯(513μL)中的预混合溶液。
0.513mmol)在甲苯(513μL)中的预混合溶液。
[0897] 充入氮气5分钟，于120℃在微波中加热20分钟。
[0898] LCMS显示2∶1Prod/SM-I加入水50mL，用EtOAc萃取4次。真空浓缩。溶于ACN(沉淀出来)，固体为Prod和Ph3P，真空浓缩，在DMF中采用10％ACN和水重构。通过HPLC C18纯化，采用40-75％ACN/水(0.1％NH4OH)以40mL/min的速度洗脱20min，获得
6-(N-(2-氯代苯乙基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，
3-b]吡啶-3-甲酰胺。
6-(N-(2-氯代苯乙基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，
3-b]吡啶-3-甲酰胺。
[0899] C.5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)-6-(N-(2-乙烯基苯乙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0900]
[0901] 将6-(N-(2-氯代苯乙基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(38mg，0.071mmol)、磷酸三钾(nH2O)(244mg，1.059mmol)和Pd-催化剂(42.4mg，0.071mmol)在3.4mL 2∶1的THF/水中混合。于120℃微波加热
20min。加入水50mL，用EtOAc萃取4次。真空浓缩。将其溶于DMF/ACN/一滴水中。通过HPLC C18纯化，采用40-75％ACN/水(0.1％NH4OH)以40mL/min的速度洗脱20min，获得
10.4mg的5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)-6-(N-(2-乙烯基苯乙基)甲基磺酰氨基)
呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
20min。加入水50mL，用EtOAc萃取4次。真空浓缩。将其溶于DMF/ACN/一滴水中。通过HPLC C18纯化，采用40-75％ACN/水(0.1％NH4OH)以40mL/min的速度洗脱20min，获得
10.4mg的5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)-6-(N-(2-乙烯基苯乙基)甲基磺酰氨基)
呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
[0902] D.2-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)苯甲酸
[0903]
[0904] 向5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)-6-(N-(2-乙烯基苯乙基)甲基磺酰氨基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(5.5mg，10.38μmol)中充入臭氧气流10秒。LCMS显示1∶2∶1的CHO(+)532/(+)580intermed./(+)626。
[0905] 充入氮气5分钟。加入三乙胺(14.47μL，0.104mmol)，搅拌15min。LCMS显示2∶4∶1(+)548COOH/(+)532CHO/(+)580intermed。
[0906] 氮气下浓缩。加入ACN，采用0.45μPTFE滤器过滤。
[0907] 通过HPLC C18纯化，采用10-70％ACN/水(0.1％NH4OH)以40mL/min的速度洗脱30分钟，获得2-(2-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)乙基)苯甲酸，于10min洗脱出来。
[0908] 实施例46.6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲基磺酰基)己酸
[0909] A.6-(N-(4-溴丁基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0910]
[0911] 向5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(粗品～20％)(400mg，0.824mmol)加入1，4-二溴丁烷(1780mg，8.24mmol)、碳酸铯(537mg，1.648mmol)和DMF(4ml)。
[0912] 于120℃加热30min。加入水，用EtOAc萃取。真空浓缩至油状物。
[0913] 加入3mL ACN和1mL水。采用0.45μ滤器过滤。通过HPLC C8纯化，采用40-80％ACN/H2O(0.1％NH4OH)以40mL/min的速度洗脱10min，获得6-(N-(4-溴丁基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
[0914] B.6-(N-(4-溴丁基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0915]
[0916] 向6-(N-(4-溴丁基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(57mg，0.092mmol)中加入S-Phos(3.77mg，9.19μmol)和Pd(OAc)2(0.825mg，3.68μmol)在甲苯(300μL)中的预混合溶液。加入2N碳酸钠(919μL，
1.838mmol)和环丙基硼酸(118mg，1.378mmol)在甲苯(900μL)中的预混合溶液。采用氮气脱气60分钟。
1.838mmol)和环丙基硼酸(118mg，1.378mmol)在甲苯(900μL)中的预混合溶液。采用氮气脱气60分钟。
[0917] 真空浓缩。采用EtOAc萃取。真空浓缩，溶于ACN/水/DMF。
[0918] 通过HPLC C18纯化，采用40-100％ACN/水(0.1％NH4OH)以40mL/min的速度洗脱15min。6-(N-(4-溴丁基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺产物于7min时出来，获得19mg(除去的溴化物在其前面出来)。
[0919] C.6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲基磺酰基)己酸乙酯
[0920]
[0921] 向6-(N-(4-溴丁基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(4.5mg，8.42μmol)中加入2-(甲基磺酰基)乙酸乙酯(1.399mg，8.42μmol)、碳酸铯(5.49mg，0.017mmol)、KI(1.398mg，8.42μmol)和DMF，于
120℃加热20min。加入水，采用EtOAc萃取。真空浓缩至油状物。加入3mL ACN和1mL水。
采用0.45μ滤器过滤，通过HPLC C18纯化，采用40-100％ACN/H2O(0.1％NH4OH)以40mL/min的速度洗脱10min，获得6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲基磺酰基)己酸乙酯。
120℃加热20min。加入水，采用EtOAc萃取。真空浓缩至油状物。加入3mL ACN和1mL水。
采用0.45μ滤器过滤，通过HPLC C18纯化，采用40-100％ACN/H2O(0.1％NH4OH)以40mL/min的速度洗脱10min，获得6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲基磺酰基)己酸乙酯。
[0922] D.6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲基磺酰基)己酸乙酯
[0923]
[0924] 向6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲基磺酰基)己酸乙酯中加入1mL 50％NaOH和3mL EtOH。于室温下搅拌。真空除去溶剂。加入10mL EtOAc。加入20mL浓NH4OH和5mL 1N HCl，采用EtOAc萃取。
[0925] 用盐水洗涤。经硫酸钠干燥，真空浓缩。获得6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲基磺酰基)己酸。
[0926] 实施例46.1(Z)-6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(1-羟基亚乙基)己酸
[0927]
[0928] 根据与实施例46制备6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲基磺酰基)己酸类似的方法，通过采用3-氧代丁酸乙酯，在烷基化中采用6-(N-(4-溴丁基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡定-3-甲酰胺，随后水解。
[0929] 实施例47(S)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸
[0930] A.4-苄基-3-(5-溴-戊酰基)-噁唑烷-2-酮
[0931]
[0932] Syn Comm 35，1675-16802005
[0933] 向含有5-溴戊酸(33.33g，184mmol)的圆底烧瓶中加入THF(552ml)，充入氮气并冷却至-78℃。加入TEA(2.72ml，228mmol)，随后滴加新戊酰氯(23.79ml，193mmol)。于0℃搅拌1hr。
[0934] 在分液烧瓶中，向(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(32.6g，184mmol)和THF(184ml)中充入氮气，冷却至-78℃。加入正-丁基锂(1.6M的己烷液)(138ml，221mmol)并搅拌5min。于-78℃将第二个烧瓶通过插管连接至含有活化的酸的烧瓶。(加入多于20mL的THF以有助于转移)。于-78℃搅拌1hr。温热至室温。真空浓缩，然后在DCM和0.1M磷酸盐缓冲液(pH＝7)之间分配。采用DCM萃取三次并真空浓缩。经硅胶色谱纯化，采用0-50％EtOAc./Hept洗脱15倍柱体积(330g×2个柱，80ml/min)，获得44.35g(75％)白色/澄清的油状物。
[0935] B.(S)-4-苄基-3-((S)-5-溴-2-甲基戊酰基)噁唑烷-2-酮
[0936]
[0937] Syn Comm 35，1675-16802005
[0938] 向含有KHMDS(25.3g，127mmol)的圆底烧瓶中充入氮气，加入THF(132ml)，然后冷却至-78℃。加入(S)-4-苄基-3-(5-溴戊酰基)噁唑烷-2-酮(10.78g，31.7mmol)的THF(26.4ml)溶液。于-78℃搅拌30min。滴加MeI(19.81ml，317mmol)，于-78℃搅拌1hr，采用乙酸骤冷(9.01mL 158mmlol)。2hr温热至室温。真空浓缩，然后在DCM和半浓盐水之间分配。用DCM萃取三次，真空浓缩。黄色油状物。经硅胶色谱纯化，采用10-50％EtOAc./Hept洗脱10倍柱体积。
[0939] C.6-(N-((S)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-甲基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0940]
[0941] 向5-碘-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(1g，2.061mmol)中加入(S)-4-苄基-3-((S)-5-溴-2-甲基戊酰基)噁唑
烷-2-酮(0.730g，2.061mmol)和碳酸铯(2.014g，6.18mmol)、NaI(0.309g，2.061mmol)和DMA(4.12ml)。于100℃加热2hr(注意：1hr完成)。加入30mL 1N HCl，采用EtOAc萃取，用盐水洗涤，真空浓缩。3.05g粗品棕色油状物。溶于最少量的EtOAc 30mL，研磨进200mL庚烷的搅拌溶液中，获得白色固体，将其过滤。在120g硅胶上纯化，采用0-20％DCM/醚洗脱15倍柱体积，获得964mg的6-(N-((S)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-甲
基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
烷-2-酮(0.730g，2.061mmol)和碳酸铯(2.014g，6.18mmol)、NaI(0.309g，2.061mmol)和DMA(4.12ml)。于100℃加热2hr(注意：1hr完成)。加入30mL 1N HCl，采用EtOAc萃取，用盐水洗涤，真空浓缩。3.05g粗品棕色油状物。溶于最少量的EtOAc 30mL，研磨进200mL庚烷的搅拌溶液中，获得白色固体，将其过滤。在120g硅胶上纯化，采用0-20％DCM/醚洗脱15倍柱体积，获得964mg的6-(N-((S)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-甲
基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
[0942] D.6-(N-((S)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-甲基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0943]
[0944] 向6-(N-((S)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-甲基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(964mg，
1.271mmol)中加入S-Phos(52.2mg，0.127mmol)和Pd(OAc)2(11.41mg，0.051mmol)在甲苯(2.139ml)中的预混合溶液。加入2N碳酸钠(12.71ml，25.4mmol)和环丙基硼酸(1637mg，
19.06mmol)在甲苯(6.42ml)中的预混合溶液。
1.271mmol)中加入S-Phos(52.2mg，0.127mmol)和Pd(OAc)2(11.41mg，0.051mmol)在甲苯(2.139ml)中的预混合溶液。加入2N碳酸钠(12.71ml，25.4mmol)和环丙基硼酸(1637mg，
19.06mmol)在甲苯(6.42ml)中的预混合溶液。
[0945] 采用氮气脱气30分钟。将密封试管于120℃加热30分钟(注意：由于电炉发生故障，rxn实际上在30分钟内由120℃降至70℃)。真空浓缩。采用EtOAc萃取并真空浓缩，获得810mg粗品。
[0946] 溶于DCM，在120g硅胶上纯化，采用0-30％乙醚/DCM洗脱15倍柱体积，获得386.3mg的6-(N-((S)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-甲基-5-氧代戊基)甲
基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
[0947] E.(R)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸
[0948]
[0949] Synthetic Comm.35 1675-1680 2005
[0950] 于0 ℃，将H2O2(30 ％)(0.222ml，2.170mmol) 加 至6-(N-((S)-5-((S)-4- 苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-甲基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(365mg，0.543mmol)的6.4mL7∶3的
THF/水溶液中。加入LiOH(26.0mg，1.085mmol)，于0℃搅拌15min。用亚硫酸钠(342mg，
2.71mmol)的2mL水溶液骤冷，随后用碳酸氢钠(0.5M)(5.43ml，2.71mmol)骤冷。加入DCM，萃取AQ层。采用1N HCl处理AQ层，然后采用EtOAc萃取。浓缩，通过20-250mm IA柱的Chiral HPLC纯化，采用40％EtOH的庚烷溶液洗脱，于9.4min获得294mg(0.572mmol)需要的对映体，于13.3min获得120mg的不需要的对映体。将需要的对映体溶于2mL MeOH，采用0.5N KHCO3成盐并冷冻干燥。
THF/水溶液中。加入LiOH(26.0mg，1.085mmol)，于0℃搅拌15min。用亚硫酸钠(342mg，
2.71mmol)的2mL水溶液骤冷，随后用碳酸氢钠(0.5M)(5.43ml，2.71mmol)骤冷。加入DCM，萃取AQ层。采用1N HCl处理AQ层，然后采用EtOAc萃取。浓缩，通过20-250mm IA柱的Chiral HPLC纯化，采用40％EtOH的庚烷溶液洗脱，于9.4min获得294mg(0.572mmol)需要的对映体，于13.3min获得120mg的不需要的对映体。将需要的对映体溶于2mL MeOH，采用0.5N KHCO3成盐并冷冻干燥。
[0951] 实施例47.15-环丙基-6-(N-((R)-5-((R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-4-甲基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0952]
[0953] 根据Tetrahedron Asymmetry 19(2008)838-846实施例4.6中所述方法，目标化合物根据类似的合成方法自非光学纯的原料获得，但是省略H2O2。
[0954] 实施例47.25-环丙基-6-(N-((S)-5-((R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-4-甲基-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0955]
[0956] 根据Tetrahedron Asymmetry 19(2008)838-846实施例4.6中所述方法，目标化合物根据类似的合成方法自非光学纯的原料获得，但是省略H2O2。
[0957] 实施例47.3(R)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸
[0958]
[0959] 根据与实施例47类似的方法合成。
[0960] 实施例47.4：(S)-6-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)己酸
[0961]
[0962] A.(R)-4-苄基-3-(6-溴己酰基)噁唑烷-2-酮
[0963]
[0964] 目标化合物根据与Synthetic Communications，35(12)，1675-1680；2005中的文献方法类似的方法制备。
[0965] B.(R)-4-苄基-3-((S)-6-溴-2-(甲氧基甲基)己酰基)噁唑烷-2-酮
[0966]
[0967] 向冷却至-78℃的含有THF(80ml)的圆底烧瓶中连续充入氮气，加入KHMDS(1M的THF溶液，22.6ml，4eq.)。向连续充入氮气的分液烧瓶中加入溶于THF(10ml)的(R)-4-苄基-3-(6-溴己酰基)噁唑烷-2-酮(2.00g，1eq.)，冷却至-78℃。将含有(R)-4-苄基-3-(6-溴己酰基)噁唑烷-2-酮的溶液转移至KHMDS溶液中，滴加氯代(甲氧基)甲烷(7.2g，15.8eq.)。将反应混合物再搅拌2h，采用饱和的NH4Cl水溶液骤冷，浓缩。加入水。
混合物采用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶色谱纯化，采用30-100％DCM-庚烷洗脱，获得目标化合物。
混合物采用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶色谱纯化，采用30-100％DCM-庚烷洗脱，获得目标化合物。
[0968] C.(S)-6-(N-(5-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)己酸
[0969] 目标化合物根据与实施例47类似的方法制备。MS(ESI)m/z572.2(M+1)。保留时间＝1.36min，方法A。
[0970] 实施例47.5：(R)-6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)己酸
[0971]
[0972] 目标化合物根据与实施例47.4类似的方法制备。MS(ESI)m/z558.2(M+1)。保留时间＝1.32min，方法A。
[0973] 实施例47.6：5-环丙基-6-(N-((R)-6-((S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-5-(甲氧基甲基)-6-氧代己基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，
3-b]吡啶-3-甲酰胺
3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0974]
[0975] 目标化合物为合成47.5中的副产物。MS(ESI)m/z 691.3(M+1)。保留时间＝1.55min，方法A。
[0976] 实施例47.7：(R)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)戊酸
[0977]
[0978] A.(S)-4-苄基-3-(5-溴戊酰基)噁唑烷-2-酮
[0979]
[0980] 目标化合物根据Synthetic Communications，35(12)，1675-1680；2005制备。
[0981] B.(S)-4-苄基-3-((R)-5-溴-2-(甲氧基甲基)戊酰基)噁唑烷-2-酮
[0982]
[0983] 于-78℃向(S)-4-苄基-3-(5-溴戊酰基)噁唑烷-2-酮(4.00g，1eq.)和THF(100ml)的溶液中加入NaHMDS(1M的THF溶液，53ml，4.5eq.)。30min后，滴加氯代(甲氧基)甲烷(12.3g，13eq.)。将反应混合物于-10℃搅拌2天。小心地加入浓HCl水溶液。
将获得的混合物浓缩，采用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将硅胶色谱纯化，采用60-80％DCM-庚烷洗脱，获得目标化合物(1.06g，23％)。
将获得的混合物浓缩，采用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将硅胶色谱纯化，采用60-80％DCM-庚烷洗脱，获得目标化合物(1.06g，23％)。
[0984] C.实施例47.716-(N-((R)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-(甲氧基甲基)-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0985]
[0986] 目标化合物根据与实施例47类似的方法制备。MS(ESI)m/z789.3(M+1)。保留时间＝1.72min，方法A。
[0987] D.实施例47.726-(N-((R)-5-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-(甲氧基甲基)-5-氧代戊基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0988]
[0989] 目标化合物根据与实施例47类似的方法制备。MS(ESI)m/z703.3(M+1)。保留时间＝1.69min，方法A。
[0990] E.(R)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲氧基甲基)戊酸
[0991]
[0992] 目标化合物根据与实施例47类似的方法制备。MS(ESI)m/z544.1(M+1)。保留时间＝1.50min，方法A。
[0993] 实施例482-(4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
[0994] A：-环丙基-6-(N-(3-(4-(2-重氮乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0995]
[0996] 在氮气环境中，向4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(实施例28.4，0.35g，0.869mmol)的DCM(4ml)溶液中缓慢加入亚硫酰氯(0.124g，1.043mmol)。然后将反应物加热至50℃7h。通过TLC监测反应进行。反应完成后，将反应物在氮气环境中浓缩至干。于-5℃，向其中加入乙腈(2ml)，随后缓慢加入重氮甲烷的乙醚溶液(8ml)，将其于室温下搅拌16h。通过TLC监测反应进行。反应物用乙醚稀释(10ml)，加入10％的柠檬酸水溶液(2ml)，用碳酸氢盐水溶液(5ml)洗涤，随后用盐水(5ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品产物(0.19g，0.118mmol)，为浅黄色浆状物。收率(0.19g，55.88％)。
TLC(70％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.60)。
＊
TLC(70％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.60)。
＊
[0998] 将8g NMU加至KOH-乙醚层。使得产生的重氮甲烷通过接收器，在KOH球干燥，收集的重氮甲烷的乙醚溶液可以直接用于反应。+
[0999] [M+H]＝594.51
[1000] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.73(d，2H，J ＝ 8.1Hz)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，5.81(br d，1H，NH)，3.71-3.78(m，4H)，3.44(t，2H，J＝ 10.8Hz)，3.09(s，3H)，2.95(d，3H，J ＝ 4.8Hz)，2.51-2.59(m，1H)，2.45(s，3H)，1.86(m，2H)，1.35-1.65(m，5H)，
1.24-1.31(m，2H)，1.11-1.14(m，2H)，0.81-0.88(m，2H)。
1.24-1.31(m，2H)，1.11-1.14(m，2H)，0.81-0.88(m，2H)。
[1001] B.2-(4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯
[1002]
[1003] 在配备冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气环境中，将5-环丙基-6-(N-(3-(4-(2-重氮乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(0.19g，0.118mmol)溶于甲醇(5ml)。然后将反应物在UV光下加热4天。反应通过TLC监测。将反应物浓缩至干，获得为浅黄色固体的粗品产物(0.35g)。
TLC(70％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.75)。
TLC(70％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.75)。
[1004] [M+H]+＝598.2
[1005] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.72(d，2H，J ＝ 8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，5.83(br s，1H，NH)，3.56-3.82(m，7H)，3.34(t，J＝10.5Hz，2H)，3.11(d，J＝10.5Hz，3H)，2.95(d，3H，J＝4.8Hz)，2.53-2.62(m，1H)，2.44(s，3H)，2.30(s，2H)，2.00(t，J＝12.3Hz，3H)，0.55-1.70(m，9H)。
[1006] C.2-(4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
[1007]
[1008] 向2-(4-(3-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(0.35g，0.586mmol)的THF(2.5ml)∶MeOH(1ml)∶H2O(0.5ml)溶液中缓慢加入氢氧化锂(0.098g，2.34mmol)。
然后将反应物于室温下搅拌16h。反应通过TLC监测。将反应物浓缩至干，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)洗涤。水层采用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，随后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品产物。该粗品产物经Prep HPLC纯化(方法A)。
分离得到52mg产物，91％的HPLC纯度，分离得到100mg产物，45％的HPLC纯度，然后将其通过prep-HPLC(方法B)纯化，获得30mg的产物，95％的HPLC-纯度。收率(82mg，24％)。
TLC(70％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.35)。
然后将反应物于室温下搅拌16h。反应通过TLC监测。将反应物浓缩至干，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)洗涤。水层采用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，随后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品产物。该粗品产物经Prep HPLC纯化(方法A)。
分离得到52mg产物，91％的HPLC纯度，分离得到100mg产物，45％的HPLC纯度，然后将其通过prep-HPLC(方法B)纯化，获得30mg的产物，95％的HPLC-纯度。收率(82mg，24％)。
TLC(70％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.35)。
[1009] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，5.83(br d，1H，NH)，3.74-3.78(m，2H)，3.55-3.68(m，4H)，3.13(s，3H)，2.95(d，3H，J＝ 4.8Hz)，2.52-2.62(m，1H)，2.44(s，3H)，2.31(s，2H)，1.40-1.55(m，6H)，1.24-1.35(m，
2H)，1.10-1.12(m，2H)，0.51-0.80(m，2H)。
2H)，1.10-1.12(m，2H)，0.51-0.80(m，2H)。
[1010] 实施例49(S)-(膦酰基氧基)甲基5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸酯
[1011] A.实施例49.1(S)-((二(苄基氧基)膦酰基)氧基)甲基5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨
基)-2-甲基戊酸酯
基)-2-甲基戊酸酯
[1012]
[1013] 将(S)-5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸(实施例47，50mg，0.090mmol)和[二苄基氯代甲基磷酸酯(32.5mg，0.1mmol)在DMF中于室温下搅拌。
[1014] LCMS-80％的反应于1hr完成，于室温下搅拌，95％转化，痕量的SM和痕量的单脱苄基化侧链产物(+)714。加入800μL ACN和200μL水
[1015] 在HPLC C18上纯化，采用20-100％ACN/水-1％NH4OH以40mL/min的速度洗脱10min
[1016] 于30℃真空浓缩-无降解。获得(S)-((二(苄基氧基)膦酰基)氧基)甲基5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)
甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸酯
甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸酯
[1017] B.(S)-(膦酰基氧基)甲基5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸酯
[1018]
[1019] 将(S)-((二(苄基氧基)膦酰基)氧基)甲基5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2-甲基戊酸
酯(10mg，0.012mmol)和Pd-C(10％wt)(1.3mg)在EtOAc(250μL)中与NaHCO3(1.045mg，
0.012mmol)一起置于氮气中，然后排空，再充入氢气，在氢气环境中于室温下保持2hrs(痕量COOH副产物)。通过0.45μPTFE滤器过滤，获得(S)-(膦酰基氧基)甲基5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨
基)-2-甲基戊酸酯。
酯(10mg，0.012mmol)和Pd-C(10％wt)(1.3mg)在EtOAc(250μL)中与NaHCO3(1.045mg，
0.012mmol)一起置于氮气中，然后排空，再充入氢气，在氢气环境中于室温下保持2hrs(痕量COOH副产物)。通过0.45μPTFE滤器过滤，获得(S)-(膦酰基氧基)甲基5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-(对-甲苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨
基)-2-甲基戊酸酯。
[1020] 实施例50：6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-3-羟基-2，2-二甲基己酸
[1021]
[1022] A.6-(N-(4-羟基丁基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[1023]
[1024] 目标化合物根据与实施例24.01第一步类似的方法制备。
[1025] B.5-碘-N-甲基-6-(N-(4-氧代丁基)甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[1026]
[1027] 向6-(N-(4-羟基丁基)甲基磺酰氨基)-5-碘-N-甲基-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(1eq.，190mg)的DMSO(1.7ml)溶液中加入三乙胺(8eq.，0.38ml)和吡啶三氧化硫(3eq.，163mg)。混合物于室温下搅拌1h。加入水。混合物采用EtOAc萃取。有机层用水洗涤三次，经硫酸镁干燥并浓缩，获得粗品目标化合物，无需纯化可以直接用于下一步骤。
[1028] C.3-羟基-6-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-2，2-二甲基己酸乙酯
[1029]
[1030] 向冷却至0℃的二异丙基胺(1.4eq.，18μl)in THF(0.5ml)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，1.2eq.，68μl)。获得的溶液于0℃搅拌10min，冷却至-78℃，然后加入异丁酸乙酯(1eq.，10.5mg)的THF(0.5ml)溶液。反应混合物于-78℃搅拌1h后，加入5-碘-N-甲基-6-(N-(4-氧代丁基)甲基磺酰氨基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]
吡啶-3-甲酰胺(1eq.，50.0mg)的THF(1ml)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1h，用饱和的NH4Cl水溶液骤冷，用乙醚萃取。合并的醚层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品目标化合物，其无需纯化可以直接用于下一步骤。
吡啶-3-甲酰胺(1eq.，50.0mg)的THF(1ml)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1h，用饱和的NH4Cl水溶液骤冷，用乙醚萃取。合并的醚层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品目标化合物，其无需纯化可以直接用于下一步骤。
[1031] D.6-[(5-环丙基-3-甲基氨基甲酰基-2-对-甲苯基-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲磺酰基-氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-己酸乙酯
[1032]
[1033] 向S-Phos(0.4eq.，15mg)、Pd(OAc)2(0.2eq.，4.0mg)和PhMe(3ml)的溶液中加入3-羟基-6-(N-(5-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)
甲基磺酰氨基)-2，2-二甲基己酸乙酯(1eq.，60mg)。加入硼酸(30eq.，232mg)和Na2CO3(2N水溶液，40eq.，0.54ml)的溶液。将混合物在密封试管中、氮气环境下于115℃加热60min，冷却并用DCM和水稀释。水层用DCM萃取。有机相用饱和的Na2CO3水溶液萃取并浓缩，获得粗品目标化合物，其无需纯化可以直接用于下一步骤。
甲基磺酰氨基)-2，2-二甲基己酸乙酯(1eq.，60mg)。加入硼酸(30eq.，232mg)和Na2CO3(2N水溶液，40eq.，0.54ml)的溶液。将混合物在密封试管中、氮气环境下于115℃加热60min，冷却并用DCM和水稀释。水层用DCM萃取。有机相用饱和的Na2CO3水溶液萃取并浓缩，获得粗品目标化合物，其无需纯化可以直接用于下一步骤。
[1034] E.6-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)-3-羟基-2，2-二甲基己酸
[1035]
[1036] 目标化合物根据与实施例24.01第二阶段类似的方法制备。
[1037] 其它化合物的NMR数据如表10所示。
[1038] 表10
[1039]
[1040]
[1041]
[1042]
[1043]
[1044]
[1045] 实施例51实施例25.1化合物的液体微乳制剂
[1046] 将获自实施例25.1步骤E的5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸(125mg)与1.0N氢氧化钾水溶液
(500μl)和水(1.3ml)混合。将混合物超声10-20分钟。将由58.1％w/w Cremophor RH40、
16.9％ Labrafil M2125CS、8.3％丙二醇和16.7％乙醇组成的预浓缩溶液(5ml)加至混合物中，将获得的溶液超声直到澄清。加入柠檬酸盐缓冲液(3.2mL的50mM pH5)，搅拌直到获得均匀的粘度。
(500μl)和水(1.3ml)混合。将混合物超声10-20分钟。将由58.1％w/w Cremophor RH40、
16.9％ Labrafil M2125CS、8.3％丙二醇和16.7％乙醇组成的预浓缩溶液(5ml)加至混合物中，将获得的溶液超声直到澄清。加入柠檬酸盐缓冲液(3.2mL的50mM pH5)，搅拌直到获得均匀的粘度。
[1047] 实施例52实施例25.1化合物的混悬微乳制剂
[1048] 将获自实施例25.1步骤F的5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸精氨酸单水合物(100mg)与由58.1％w/w Cremophor RH40、16.9％ Labrafil M2125CS、8.3％丙二醇和16.7％乙醇组成的预浓缩溶液(2.5ml)混合。将混合物超声直到均匀，然后采用50mM pH7.4的tris缓冲液稀释至1∶1。
[1049] 实施例53实施例25.1化合物的固体微乳制剂
[1050] 步骤A：
[1051] 通过将不同重量百分比的19.7％ Lauroglycol FCC、19.7％ CremophorEL、19.7％ Lauroglycol 90、19.7％PEG3350和21.2％维生素E-TPGS混合制备固体微乳赋形剂，将混合物加热至65-75℃。搅拌混合物直到获得均匀澄清的液体。
[1052] 步骤B：
[1053] 将实施例25.1步骤F获自5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸精氨酸单水合物(5.4g)与制备自步骤A的微乳赋形剂混合，于65℃搅拌1小时。然后将液体制剂填充到明胶胶囊中，将其冷却至室温。最终的制剂组合物的重量百分比：27％5-(N-(5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-对-甲苯基呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基磺酰氨基)戊酸精氨酸单水合物，
14.4％ Lauroglycol FCC，14.4％Cremophor EL，14.4％ Lauroglycol 90，14.4％ PEG3350和15.50％维生素E-TPGS.
14.4％ Lauroglycol FCC，14.4％Cremophor EL，14.4％ Lauroglycol 90，14.4％ PEG3350和15.50％维生素E-TPGS.
[1054] 生物学实施例
[1055] 生物学实施例1.抗肝炎C病毒活性
[1056] 通过抑制HCV聚合酶、通过抑制复制循环中所需要的其它酶或者通过其它渠道，化合物具有抑制抗肝炎C病毒的活性。用于评价这些活性的多种试验已有报道。评价在培养物中HCV病毒增加总数的通用方法公开于Miles等美国专利申请号5,738,985。体外试验报道于Ferrari等Jnl.ofVir.，73：1649-1654，1999；Ishii等，Hepatology，29：1227-1235，1999；Lohmann等，Jnl of Bio.Chem.，274：10807-10815，1999；Yamashita等，Jnl.of Bio.Chem.，273：15479-15486，1998。
[1057] 由Emory University，listing C.Hagedorn和A.Reinoldus于1996年9月27日提交的WO 97/12033，要求提交于1995年9月的美国临时专利申请序列号60/004,383的优先权，公开了HCV聚合酶试验，可以用于评价本文中所述化合物的活性。另一种HCV聚合酶试验已有报道：Bartholomeusz，等，采用克隆的HCV非结构蛋白的肝炎C病毒(HCV)RNA聚合酶试验(Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymerase assay usingcloned HCV non-structural proteins)；Antiviral Therapy 1996：1(Supp 4)18-24。
[1058] 测定抗HCV药物激酶活性降低的筛选试验公开于Katze等的美国专利号6,030,785、Delvecchio的美国专利号6,228,576和Jubin等的美国专利号5,759,795。测定推测的HCV药物的蛋白抑制活性的筛选试验公开于Su等的美国专利号5,861,267、De Francesco等的美国专利号5,739,002和Houghton等的美国专利号5,597,691。
[1059] 生物学实施例2.复制子试验
[1060] 细胞系ET(Huh-lucubineo-ET)用于筛选能够抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶的化合物。ET细胞系可以采用荷载I389luc-ubi-neo/NS3-3’/ET的RNA转录体稳定地转染；复制子具有萤火虫荧光素酶-泛激素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白，EMCV-IRES驱动的NS3-5B多聚蛋白含有细胞培养物适配突变(E1202G；T1280I；K1846T)(Krieger等，2001和未公开的)。ET细胞在DMEM(Dulbeco改良的Eagle培养基)中生长，该培养基补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、青霉素(100IU/mL)/链霉素(100μg/mL)、1×非必需氨基酸和
250μg/mL G418(“遗传霉素”)。试剂均购自LifeTechnologies (Bethesda，MD)。将细胞
4
以0.5-1.0×10细胞/孔的浓度涂布于96孔板中，在加入实验化合物之前温育24hrs。将化合物加至该细胞中以使得终浓度为0.1nM-50μM，DMSO(二甲基亚砜)的终浓度为0.5％。
加入裂解缓冲液和底物(目录号Glo-lysis缓冲液E2661和Bright-Glo荧光素酶系统
E2620Promega，Madison，WI)48小时后，测定荧光素酶活性。细胞在试验期间不应当汇合太多。以复制抑制百分比的数据对无化合物的对照作图。为了测定EC50(能够获得最大抑制的50％的有效浓度)，每个化合物采用10个点、3倍系列稀释度，它涵盖了1000倍的浓度范围。将每个浓度的抑制％拟合为下列方程从而计算EC50值：
250μg/mL G418(“遗传霉素”)。试剂均购自LifeTechnologies (Bethesda，MD)。将细胞
4
以0.5-1.0×10细胞/孔的浓度涂布于96孔板中，在加入实验化合物之前温育24hrs。将化合物加至该细胞中以使得终浓度为0.1nM-50μM，DMSO(二甲基亚砜)的终浓度为0.5％。
加入裂解缓冲液和底物(目录号Glo-lysis缓冲液E2661和Bright-Glo荧光素酶系统
E2620Promega，Madison，WI)48小时后，测定荧光素酶活性。细胞在试验期间不应当汇合太多。以复制抑制百分比的数据对无化合物的对照作图。为了测定EC50(能够获得最大抑制的50％的有效浓度)，每个化合物采用10个点、3倍系列稀释度，它涵盖了1000倍的浓度范围。将每个浓度的抑制％拟合为下列方程从而计算EC50值：
[1061] ％抑制＝100％/[(EC50/[I])b+1]
[1062] 其中b为Hill系数。
[1063] 在某些情况下，当根据实施例2试验进行测试时，某些式(I)化合物的EC50等于或小于50μM。在其它情况下，EC50等于或小于10μM。在其它情况下，EC50等于或小于[1064] 生物学实施例3.重组HCV-NS5b的克隆和表达
[1065] 根 据 Lohmann，V.，等 (1999)Science 285，110-113 所 述 方 法，采 用 WO2005/012288第266页所述引物，通过PCR自pFKI389luc/NS3-3’/ET克隆NS5b蛋白的编码序列。
[1066] 克隆的碎片缺失C末端的21个氨基酸取代基。将克隆的碎片插入IPTG-可诱导的(异丙基-β-D-硫代半乳糖苷)表达质粒，它在蛋白的羧基末端提供了表位标记(His)6。
[1067] 在XL-1细胞中表达重组酶，诱导表达后，采用亲和色谱在镍-NTA(次氮基三乙酸)柱纯化该蛋白。储存条件为于-20℃在10mM Tris-HCl pH 7.5、50mM NaCl、0.1mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)和20％丙三醇中。
[1068] 生物学实施例4.HCV-采用杂聚物底物的NS5b酶试验
[1069] 采用生物素化的杂聚模板(包含一部分HCV基因组)，通过将放射标记的UTP掺入RNA产物，测定聚合酶活性。通常，试验混合物(50μL)含有10mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1单位/μL RNAsin、1mM DTT、10μM的每个NTP(三磷
3
酸核苷)，包括[H]-UTP(三磷酸尿苷)和10ng/μL杂聚模板。将试验化合物溶于100％DMSO中，再稀释于含有5％DMSO的水性缓冲液。通常，化合物的实验浓度在1nM和100μM之间。加入酶开始反应，于37℃持续2小时。反应物采用8μL的100mM EDTA骤冷，将反应混合物(30μL)转移至链霉亲和素包被的闪烁近似微量板(scintillation proximity microtiter plates)(闪板)，于室温下温育过夜。通过闪烁计数测定掺入的放射活性。
3
酸核苷)，包括[H]-UTP(三磷酸尿苷)和10ng/μL杂聚模板。将试验化合物溶于100％DMSO中，再稀释于含有5％DMSO的水性缓冲液。通常，化合物的实验浓度在1nM和100μM之间。加入酶开始反应，于37℃持续2小时。反应物采用8μL的100mM EDTA骤冷，将反应混合物(30μL)转移至链霉亲和素包被的闪烁近似微量板(scintillation proximity microtiter plates)(闪板)，于室温下温育过夜。通过闪烁计数测定掺入的放射活性。
[1070] 生物学实施例5.采用均聚物底物的HCV-NS5b酶试验
[1071] 采用生物素化的均聚物模板，通过将放射标记的UTP掺入RNA产物，测定聚合酶活性。通过将腺苷均聚物进行退火处理转化为以1∶4的比例在20-mer顶端覆盖有5’-生物20
素基团(生物素-U )的尿苷，形成模板。通常，试验化合物(50μL)含有25mM Tris-HCl(pH
7.5)、40mM KCl、0.3mMMgCl2、0.05mM EDTA、0.2单位/μL Superase RNAse抑制剂、5mM DTT、
3
30μM UTP(三磷酸尿苷)，包括0.4μCi/μL的[H]-UTP(三磷酸尿苷)，其终浓度为1μM，均聚物模板为50nM。先将试验化合物溶于100％DMSO，再稀释于含有5％DMSO的水性缓冲液中。通常，化合物的试验浓度在2nM至50μM之间。通过加入酶开始反应，于30℃持续
90分钟。反应物采用8μL的100mM EDTA骤冷，将反应混合物(30μL)转移至链霉亲和素包被的闪烁近似微量板(scintillation proximity microtiter plates)(闪板)，于室温下温育过夜。通过闪烁计数测定掺入的放射活性。
素基团(生物素-U )的尿苷，形成模板。通常，试验化合物(50μL)含有25mM Tris-HCl(pH
7.5)、40mM KCl、0.3mMMgCl2、0.05mM EDTA、0.2单位/μL Superase RNAse抑制剂、5mM DTT、
3
30μM UTP(三磷酸尿苷)，包括0.4μCi/μL的[H]-UTP(三磷酸尿苷)，其终浓度为1μM，均聚物模板为50nM。先将试验化合物溶于100％DMSO，再稀释于含有5％DMSO的水性缓冲液中。通常，化合物的试验浓度在2nM至50μM之间。通过加入酶开始反应，于30℃持续
90分钟。反应物采用8μL的100mM EDTA骤冷，将反应混合物(30μL)转移至链霉亲和素包被的闪烁近似微量板(scintillation proximity microtiter plates)(闪板)，于室温下温育过夜。通过闪烁计数测定掺入的放射活性。
[1072] 通过加入试验化合物测定抑制剂的IC50值，化合物共10个点，在100％DMSO中进行2倍系列稀释，反应物终浓度为5％。通过％抑制百分率对化合物浓度作图计算IC50值，将数据拟合为约束四参数S形曲线(constrained four parameter sigmoidal curve)，等于“四参数对数方程”，其中底为最小的Y值，顶为最大的Y值，Hillslope为半对数曲线线性部分的斜率。顶和底的值分别限定在0％至100％之间。这些分析均采用GraphpadPrism v.4.0(Graphpad Software，Inc.)以及DS Accord for EXCEL6.0(Accelrys，Microsoft Corp.)进行。
[1073] 生物学实施例6.
[1074] 采用含有聚胞嘧啶核苷酸RNA模板的生物素标记的低聚糖G13引物，通过将放射标记的GTP掺入RNA产物，测定聚合酶活性。通常，试验混合物(40μL)含有50mM HEPES(pH7.3)、2.5mM乙酸镁、2mM氯化钠、37.5mM乙酸钾、5mM DTT、0.4U/mL Rnasin、2.5％丙三醇、
3nM NS5B、20nM polyC RNA模板、20nM生物素-低聚G13引物和0.2μM氚标记的三磷酸尿苷。先将实验化合物溶于和稀释于100％ DMSO，再稀释到水性缓冲液中，使得终浓度为5％DMSO。通常，化合物的试验浓度在0.2nM至10μM之间。通过加入氚标记的三磷酸尿苷开始反应，于30℃持续2小时。反应物采用含有10mM EDTA和1μg/mL链霉亲和素包被的闪烁近似珠的100μL终止缓冲液骤冷。将反应板于4℃温育10小时，然后通过闪烁计数测定掺入的放射活性。
3nM NS5B、20nM polyC RNA模板、20nM生物素-低聚G13引物和0.2μM氚标记的三磷酸尿苷。先将实验化合物溶于和稀释于100％ DMSO，再稀释到水性缓冲液中，使得终浓度为5％DMSO。通常，化合物的试验浓度在0.2nM至10μM之间。通过加入氚标记的三磷酸尿苷开始反应，于30℃持续2小时。反应物采用含有10mM EDTA和1μg/mL链霉亲和素包被的闪烁近似珠的100μL终止缓冲液骤冷。将反应板于4℃温育10小时，然后通过闪烁计数测定掺入的放射活性。
[1075] 在生物学实施例1中测试表11中的化合物，每个化合物的IC50值如表11所示。在本文所提供的生物学实施例2的复制子试验中，表11中的大多数化合物的IC50为1μM或小于1μM，或者IC50值为500nM或更小。例如，在生物学实施例2的复制子试验中，实施例编号 为1、2.1、2.2、2.9、2.93、2.94、2.95、2.96、2.97、2.98、4.9、6、14.1、16、18.97、
18.98、18.99、18.994、18.995、18.996、18.997、21.97、21.992、22.92、22.95、22.98、22.99、
22.991、23、23.1、23.7、23.91、23.92、23.99、23.994、24、24.01、24.2、24.3、24.4、24.5、
24.6、24.7、24.8、24.9、25、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、
26、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、27、27.2、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、
27.9、28、28.1、28.2、28.3、28.5、28.7、30、31、34、36、36.2、36.3和36.4的化合物的IC50为
100nM或更小。在生物学实施例2的复制子试验中，实施例4、4.5、4.7、4.91、5、9、18.95、
18.96、19、21.99、23.98的化合物的IC50为5μM或更大。
18.98、18.99、18.994、18.995、18.996、18.997、21.97、21.992、22.92、22.95、22.98、22.99、
22.991、23、23.1、23.7、23.91、23.92、23.99、23.994、24、24.01、24.2、24.3、24.4、24.5、
24.6、24.7、24.8、24.9、25、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、
26、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、27、27.2、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、
27.9、28、28.1、28.2、28.3、28.5、28.7、30、31、34、36、36.2、36.3和36.4的化合物的IC50为
100nM或更小。在生物学实施例2的复制子试验中，实施例4、4.5、4.7、4.91、5、9、18.95、
18.96、19、21.99、23.98的化合物的IC50为5μM或更大。
[1076] 表11
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