吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法
阅读：131发布：2022-10-22
专利汇可以提供吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式I的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，其中X为噻唑基、皮考啉基、吡啶基、嘧啶基或氟-吡啶基环，其可用于抑制Pim激酶，和用于 治疗 障碍如由Pim激酶介导的癌症。披露了使用式I化合物体外、原位和体内诊断、 预防 或治疗 哺乳动物 细胞中的所述障碍或相关病理状态的方法。，下面是吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法专利的具体信息内容。
1.选自式I的化合物或其药用盐，所述式I为：
其中：
1
R 为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基，或具有5-20个环原子的杂芳基；
2
R 为H、C1-C12烷基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、
4 5 4
NRR 或OR ；
1 2
或者R 和R 一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基，选
自以下结构：
1 2
其中所述由R 和R 形成的具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳
基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH1OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基)乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代；
X选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置；
3
R 为H、Cl、Br、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C2-C8亚烯基)-(C3-C12碳环基)、-(C2-C8亚烯基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、C6-C20芳基、-(C6-C20亚芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C6-C20亚芳基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基，或具有5-20个环原子的杂芳基；
4 5
R 和R 独立地选自H、C1-C12烷基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20
4 5
个环原子的杂芳基)；或者R 和R 一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基；
6
R 为H或-NH2；
7
R 为H、F、CH2F、CHF2，和CF3；以及
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基)乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代，
其中所述“杂环基”是吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧
代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛
烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、[1，4]二氮杂环庚-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂 基、二氮杂 基、硫杂氮杂 基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、
1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基或N-吡啶基脲基团；
所述“杂芳基”是吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基或呋喃并吡啶基；
条件是所述式I的化合物不是
2.权利要求1的选自式I的化合物或其药用盐，所述式I为：
其中：
1
R 为H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基，或具有5-20个环原子的杂芳基；
2 4 5 4
R 为H、C1-C12烷基、C6-C20芳基、NRR 或OR ；
1 2
或者R 和R 一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基，选
自以下结构：
1 2
其中所述由R 和R 形成的具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳
基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基)乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代；
X选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置；
3
R 为H、Cl、Br、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基，或具有5-20个环原子的杂芳基；
4 5
R 和R 独立地选自H、C1-C12烷基；C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20
4 5
个环原子的杂芳基)；或者R 和R 一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基；
6
R 为H或-NH2；以及
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH
2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)
2CH3、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基，和吗啉代。
1
3.权利要求1的化合物，其中R 为C1-C12烷基。
2 4 5 4 5
4.权利要求1的化合物，其中R 为NRR，以及R 和R 一起形成具有3-20个环原子的
杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基。
2
5.权利要求4的化合物，其中R 选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置。
6.权利要求1的化合物，其中R2选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置。
2 4
7.权利要求1的化合物，其中R 为OR。
2
8.权利要求7的化合物，其中R 选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置。
9.权利要求1的化合物，其中R3为C6-C20芳基。
10.权利要求9的化合物，其中R3为取代有一个或多个F的苯基。
11.权利要求1的化合物，其具有如下式的结构：
式Ia的结构：
式Ib的结构：
式Ic的结构：
或
式Id的结构：
12.权利要求1的化合物，其选自：
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)
噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶-2-甲
酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
啶-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑-4-基)吡
啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)吡
啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴吡嗪-2-甲酰
胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)
吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑4-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴吡嗪-2-甲
酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯吡嗪-2-甲
酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基比咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟
苯基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟
苯基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-3- 氨 基 -N-(5-(3-( 氨 基 甲 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-3- 氨 基 -N-(5-(3-( 氨 基 甲 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲
酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡嗪-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯
基)噻唑4-甲酰胺，
(R)-1-(4-(5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡
唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯，。
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)
噻唑-4-甲酰胺，
(5)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨 基 -N-(5-(6-氨 基-3- 氮 杂 二 环 [3.1.0]己 -3-基)-1- 甲 基-1H- 吡
唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
3-氨 基 -N-(5-(6-氨 基-3- 氮 杂 二 环 [3.1.0]己 -3-基)-1- 甲 基-1H- 吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯吡嗪-2-甲酰
胺，
N-(3-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲
酰胺，
3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰
胺，
3-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲
酰胺，和
5-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻
唑-4-甲酰胺。
13.权利要求1的化合物，其选自：
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，二
(R)-3-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲
酰胺，
N-(5-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(3-(4-氨基哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，
5H，6H，7H，7aH)-基)-1H-吡唑4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰
胺，
5-氨基-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6--二-氟苯基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰
胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰
胺，
（R)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲
酰胺，
N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲
酰胺，
5-氨基-2-(2，6-5二氟苯基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰
胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)噻
唑-4-甲酰胺，
N-(5-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氨基-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，
N-(3-(4-氨基哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲
酰胺，
(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲
酰胺，
N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
N-(5-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
N-(5-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲
酰胺，
(R)-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
(S)-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯基)吡啶-3-甲酰
胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，4-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-(N-甲基乙酰氨基)氮杂环庚
1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(二氟甲基)-H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三
氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三
氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
N-f1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-(N-甲基乙酰氨基)氮杂环
庚-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰
胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(三
氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰
胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙基氨
基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻
唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
(S)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙基氨
基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-环丙
基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-2-(2-氟-5-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，5-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-乙酰氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氨基-2-(2，
6--二-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-苯基吡
啶-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环戊基-5-氟吡
啶-2-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(5-(二甲基氨基
甲酰基)-2-氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环戊烯基-5-氟
吡啶-2-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡
啶-2-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2，6-二氟苯
基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰
胺，
(R)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-243-吗啉代苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-氰基
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(5-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2-2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氨
基-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环戊烯基
噻唑-4-甲酰胺，
(E)-5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-环
己基乙烯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-((3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨
基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(环己基氧基)-1-甲基-H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨 基 -N-(5-(4-(氨 基 甲 基) 哌 啶-1- 基 )-1-(环 丙 基 甲 基 )-1H- 吡
唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环己烯基
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环庚烯基
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-乙基
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲氧
基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙
基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(3-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氨基
甲酰基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(二甲
基氨基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，5-二
氯苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-羟
基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5- 氨 基 -N-(5-(4-( 氨 基 甲 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧
基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-环己
基乙基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环己基噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲
酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4，4-二氟氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3，3-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(3-氧代哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环戊基噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四
氢-2H-吡喃-2-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-环丙
基-2-氟-3-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴吡啶-2-甲酰
胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
啶-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(3-氧代-1，4-二氮杂环庚-1-基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氟-2-羟
基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氰
基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环庚基噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-氰基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-异丙
基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲
酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-甲酰
胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环丙基噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环丁基噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)噻
唑-4-甲酰胺，
(R)-5- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-2-(5-溴-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨 基 -N-(5-(4-氨 基 氮 杂 环 庚-1- 基)-1-(环 丙 基 甲 基)-1H- 吡
唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氯-2-氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(3-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(3-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲
酰胺，
3-氨基-6-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(5-氧代-1，4-二氮杂环庚-1-基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
（R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧
基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
（R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-吗啉代苯基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲
酰胺，
(R)-5-氨 基-2-(2，6-二 氟 苯 基)-N-(1-甲 基-5-(4-( 甲 基氨 基 )氮 杂 环
庚-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨 基-2-(2，6-二 氟 苯 基)-N-(1-甲 基 -5-(4-(甲 基 氨基 )氮 杂 环
庚-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-甲酰
胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯
基)嘧啶-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(氮杂环庚-4-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并
[1，2-b]吡唑-7-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨 基 -2-(2，6- 二 氟 苯 基 )-N-(5-((3aR，6aS)-六 氢 吡 咯 并 [3，4-c] 吡咯-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(甲基(哌啶-4-基)氨基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环戊烯
基噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环己烯
基噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环庚烯
基噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-3-氨基-6-(3-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡
啶-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-6-(3-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡
啶-2-甲酰胺，
(R)-3-氨基-6-(3-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡
啶-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻
唑4-甲酰胺，
(R)-3-氨基-6-(3-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡
啶-2-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-((顺式-3-氨基环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)环己基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，
2-b]吡唑-7-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(3-氨基丙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻
唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，5-二
氯苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(5-氨基-4，4-二氟氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氰基
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-2-(5-氟-2-羟基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氰
基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-((反式-3-氨基环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-（2-氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨 基 -N-(5-(4-氨 基 氮 杂 环 庚-1- 基)-1-(环 丙 基 甲 基)-1H- 吡
唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(3-氨基丙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-2-(2，
6-二氟苯基)噻唑4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯
基)嘧啶-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-氨基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻
唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(氮杂环庚-4-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(2-(氨基甲基)吗啉代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-2-(5-氯-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-2-(3-溴-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-羟基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基)
噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，3-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(反式-3-氨基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(顺式-3-氨基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡
啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡
唑-4-基)-2-(2-氟-3-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-环丙
基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-乙
基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰
胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰
胺，
N-(5-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氨基-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，和
3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，5H，
6H，7H，7aH)-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项的化合物和药用载体、助流剂或赋形剂。
15.权利要求1的化合物，其用作治疗活性物质。
16.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗由Pim激酶介导的障碍的药物中
的用途。
17.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍的药物中的用途。
18.权利要求16的用途，其中所述障碍为癌症。
19.权利要求18的用途，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、神经母细胞瘤、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌以及胆道癌、肾癌、胰腺癌、髓样障碍、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、霍奇金癌、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾和肾盂癌症、子宫体癌、子宫颈癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、髓样白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法
技术领域
[0001] 本发明一般地涉及吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，其用于治疗由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)介导的障碍，由此可用作癌症治疗药物。本发明还涉及组合物，更具体为包含这些化合物的药物组合物，和单独或组合地使用这些化合物治疗各种形式的癌症和过增殖性障碍的方法，以及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
背景技术
[0002] Pim激酶是由基因Pim-1、Pim-2和Pim-3编码的三个高度相关的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶家族。基因名称源于短语莫洛尼前病毒插入(ProviralInsertion，Moloney)，小鼠莫洛尼病毒的常用整合位点，其中所述插入在转基因Myc驱动的淋巴瘤模型中导致Pim激酶过表达和新生T-细胞淋巴瘤或肿瘤发生的急剧加速(Cuypers等(1984)Cell,vol.37(1)pp.141-50；Selten 等(1985)EMBO J.vol.4(7)pp.1793-8；van der Lugt等 (1995)EMBO J.vol.14(11)pp.2536-44；Mikkers 等 (2002)Nature Genetics,vol.32(1)pp.153-9；vanLohuizen等(1991)Cell,vol.65(5)pp.737-52)。这些实验揭示了与癌基因c-Myc的协同作用，并表明抑制Pim激酶可具有治疗益处。
[0003] 小鼠遗传学表明，拮抗Pim激酶可具有可接受的安全特征；Pim1-/-；Pim-2-/-，Pim-3-/-小鼠基因敲除可存活，尽管比野生型同窝出生仔畜稍小(Mikkers等(2004)Mol Cell Biol vol.24(13)pp.6104-154)。所述三种基因产生六种蛋白同工型，其包含蛋白激酶结构域，并明显没有可识别的调节结构域。全部六种同工型为组成性活性蛋白激酶，它们不需要对活性进行翻译后修饰，因此Pim激酶主要在转录水平调节(Qian等(2005)J Biol Chem,vol.280(7)pp.6130-7)。Pim激酶表达可由细胞因子和生长因子受体高度诱导，以及Pim是Stat蛋白(包括Stat3和Stat5)的直接转录靶标。例如，Pim-1为gp130-介导的Stat3增殖信号所需(Aksoy等(2007)Stem Cells,vol.25(12)pp.2996-3004;Hirano等 (2000)Oncogene vol.19(21)pp.2548-56;Shirogane 等 (1999)Immunity vol.11(6)pp.709-19)。
[0004] Pim激酶在细胞增殖和存活途径中平行于PI3k/Akt/mTOR信号轴起作用(Hammerman等(2005)Blood vol.105(11)pp.4477-83)。事实上，包括Bad和eIF4E-BP1的PI3k轴的数个磷酸化靶标是细胞生长和凋亡调节子，以及也是Pim激酶的磷酸化靶标 (Fox 等 (2003)Genes Dev vol.17(15)pp.1841-54;Macdonald 等 (2006)Cell Biol vol.7pp.1;Aho等(2004)FEB S Letters vol.571(1-3)pp.43-9;Tamburini等(2009)Blood vol.114(8)pp.1618-27)。Pim激酶可影响细胞存活，这是由于Bad的磷酸化提高Bcl-2活性并因此促进细胞存活。同样，通过mTOR或Pim激酶磷酸化eIF4E-BP1导致eIF4E的抑制，从而促进mRNA翻译和细胞生长。另外，已经确认Pim-1通过磷酸化CDC25A、p21和Cdc25C促进细胞周期进展(Mochizuki等(1999)J BiolChemvol.274(26)pp.18659-66;Bachmann等(2006)Int J Biochem Cell Biolvol.38(3)pp.430-43;Wang等(2002)Biochim Biophys Acta vol.1593(1)pp.45-55)。
[0005] Pim激酶在转基因小鼠模型中与c-Myc驱动的和Akt驱动的肿瘤显示协同作用 (Verbeek 等 (1991)Mol Cell Biol vol.11(2)pp.1176-9;Allen 等 Oncogene(1997)vol.15(10)pp.1133-41;Hammerman 等 (2005)Blood vol.105(11)pp.4477-83)。Pim 激酶牵涉在急性髓样白血病(AML)(包括Flt3-ITD、BCR-abl和Tel-Jak2)中识别的癌基
因的转化活性中。这些癌基因在BaF3细胞中的表达导致Pim-1和Pim-2表达的上调，从而导致IL-3非依赖性生长，以及随后的Pim抑制导致细胞凋亡和细胞生长停止(Adam等(2006)CancerResearch vol.66(7)pp.3828-35)。在许多造血癌症中也已经注意到Pim过表达和失调为经常性事件，包括白血病和淋巴瘤(Amson等(1989)Proc NatlAcad Sci USA vol.86(22)pp.8857-61);Cohen 等 (2004)Leuk Lymphoma vol.45(5)pp.951-5;Hüttmann等(2006)Leukemia vol.20(10)pp.1774-82)以及多发性骨髓瘤(Claudio等(2002)Blood vol.100(6)pp.2175-86)。Pim 1已经显示过表达并与前列腺癌进展有关(Cibull等(2006)J Clin Pathol vol.59(3)pp.285-8;Dhanasekaran 等 (2001)Nature vol.412(6849)pp.822-6)。在小鼠模型中，Pim 1表达随着疾病进展而提高(Kim等(2002)Proc Natl Acad Sci USAvol.99(5)pp.2884-9)。据报导，Pim-1在具有c-Myc驱动的基因特征
的人前列腺肿瘤样品的亚组中是最高度过表达的mRNA(Ellwood-Yen等(2003)Cancer Cell vol.4(3)pp.223-38)。Pim-3也已经显示在胰腺癌和肝细胞癌中过表达并起功能性 作 用(Li等 (2006)Cancer Research vol.66(13)pp.6741-7;Fujii等 (2005)Int J Cancer,vol.114(2)pp.209-18)。
因的转化活性中。这些癌基因在BaF3细胞中的表达导致Pim-1和Pim-2表达的上调，从而导致IL-3非依赖性生长，以及随后的Pim抑制导致细胞凋亡和细胞生长停止(Adam等(2006)CancerResearch vol.66(7)pp.3828-35)。在许多造血癌症中也已经注意到Pim过表达和失调为经常性事件，包括白血病和淋巴瘤(Amson等(1989)Proc NatlAcad Sci USA vol.86(22)pp.8857-61);Cohen 等 (2004)Leuk Lymphoma vol.45(5)pp.951-5;Hüttmann等(2006)Leukemia vol.20(10)pp.1774-82)以及多发性骨髓瘤(Claudio等(2002)Blood vol.100(6)pp.2175-86)。Pim 1已经显示过表达并与前列腺癌进展有关(Cibull等(2006)J Clin Pathol vol.59(3)pp.285-8;Dhanasekaran 等 (2001)Nature vol.412(6849)pp.822-6)。在小鼠模型中，Pim 1表达随着疾病进展而提高(Kim等(2002)Proc Natl Acad Sci USAvol.99(5)pp.2884-9)。据报导，Pim-1在具有c-Myc驱动的基因特征
的人前列腺肿瘤样品的亚组中是最高度过表达的mRNA(Ellwood-Yen等(2003)Cancer Cell vol.4(3)pp.223-38)。Pim-3也已经显示在胰腺癌和肝细胞癌中过表达并起功能性 作 用(Li等 (2006)Cancer Research vol.66(13)pp.6741-7;Fujii等 (2005)Int J Cancer,vol.114(2)pp.209-18)。
[0006] 除了肿瘤学治疗和诊断应用之外，Pim激酶可在正常免疫系统功能中起重要作用，以及Pim抑制对于许多不同的免疫病理学可具有治疗作用，包括炎症、自身免疫性病症、过敏症和器官移植的免疫抑制(Aho等Expression ofhuman Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting Thelper type1,but not T helper type2,cell differentiation.Immunology(2005)vol.116(1)pp.82-8)。
发明内容
[0007] 本发明涉及用于治疗由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)介导的障碍的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，其为式I化合物。
[0008] 式I化合物结构为：
[0009]
[0010] 及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐。各个取代基(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X)如本申请所定义。
[0011] 式I化合物包括化合物式Ia、Ib、Ic和Id，分别具有以下结构：
[0012]
[0013]
[0014] 本发明的一个方面为药物组合物，其包含式I化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物还可包含第二化学治疗剂。
[0015] 本发明的另一方面为制造药物组合物的方法，其包括组合式I化合物和药用载体。
[0016] 本发明涵盖用作治疗活性物质的上述化合物。
[0017] 本发明涵盖用作药物的上述化合物。
[0018] 本发明还涵盖用于治疗或预防由Pim激酶介导的或以其它方式与Pim激酶相关的疾病或障碍的上述化合物。
[0020] 本发明包括治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有疾病或障碍的患者给药治疗有效量的式I化合物，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，和由Pim激酶介导的疾病或障碍。所述方法还包括给药另外的治疗剂，所述治疗剂选自化学治疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、亲神经性因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒剂、用于治疗血液障碍的药物、用于治疗糖尿病的药物，和用于治疗免疫缺陷障碍的药物。
[0021] 本发明包括治疗疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为癌症。
[0022] 本发明包括治疗疾病或障碍的方法，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、乳腺癌(breast)、卵巢癌(ovary)、子宫颈癌(cervix)、前列腺癌(prostate)、睾丸癌(testis)、生殖泌尿道癌(genitourinary tract)、食管癌(esophagus)、喉癌(larynx)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、胃癌(stomach)、皮肤癌(skin)、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)、肺癌(lung)、表皮样癌(epidermoid carcinoma)、大细胞癌(large cell carcinoma)、非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)、小 细 胞 癌(small cellcarcinoma)、肺 腺 癌 (lung adenocarcinoma)、骨癌(bone)、结肠癌(colon)、腺瘤(adenoma)、胰腺癌(pancreas)、腺癌(adenocarcinoma)、甲状腺癌(thyroid)、滤泡癌(follicular carcinoma)、未分化癌(undifferentiated carcinoma)、乳头状癌(papillary carcinoma)、精原细胞瘤(seminoma)、黑色素瘤(melanoma)、肉瘤(sarcoma)、膀胱癌(bladder carcinoma)、肝癌以及胆道癌(liver carcinoma andbiliary passages)、肾癌(kidney carcinoma)、胰腺癌(pancreatic)、髓样障碍(myeloid disorders)、淋巴瘤(lymphoma)、毛细胞癌(hairy cells)、口腔癌(buccalcavity)、鼻咽癌(naso-pharyngeal)、咽癌(pharynx)、唇癌(lip)、舌癌(tongue)、口癌(mouth)、小肠癌(small intestine)、结肠-直肠癌(colon-rectum)、大肠癌(large intestine)、直肠癌(rectum)、脑和中枢神经系统癌症(brain and centralnervous system)、霍奇金癌(Hodgkin’s)、白血病(leukemia)、支气管癌(bronchus)、甲状腺癌(thyroid)、肝和肝内胆管癌(liver and intrahepatic bileduct)、肝细胞癌(hepatocellular)、胃癌(gastric)、神经胶质瘤/胶质母细胞瘤(glioma/glioblastoma)、子宫内膜癌(endometrial)、黑色素瘤(melanoma)、肾和肾盂癌症(kidney and renal pelvis)、膀胱癌(urinary bladder)、子宫体癌(uterinecorpus)、子宫颈癌(uterine cervix)、急性髓性白血病(acute myelogenousleukemia)、慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)、淋巴细胞白血病(lymphocytic leukemia)、髓样白血病(myeloid leukemia)、口腔和咽癌(oralcavity and pharynx)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、黑色素瘤(melanoma)和绒毛状结肠腺瘤(villous colon adenoma)。
[0024] 本发明包括用作药物和用于治疗疾病或障碍的式I化合物，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，和由Pim激酶介导的疾病或障碍。
[0025] 本发明包括式I化合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，以及其中所述药物介导Pim激酶。
[0026] 本发明的另一方面提供式I化合物用于治疗疾病或障碍中的用途，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，和由Pim激酶介导的疾病或障碍。
[0027] 本发明包括制备式I化合物的方法。
[0028] 方案1示出由硝基-1H-吡唑1示例性合成4-氨基吡唑化合物5。
[0029] 方案2示出由异羟肟酰胺化合物6示例性合成4-羧基-噻唑11。
[0030] 方案3示出通过12的C-2溴化和随后13的Suzuki反应示例性合成2-取代的4-羧基-5-氨基噻唑11。
[0031] 方案4示出通过3,4-二氨基吡唑化合物14和2-取代的4-羧基-5-氨基噻唑11的偶合示例性合成5-氨基-N-(吡唑-4-基)噻唑-甲酰胺化合物18。
[0032] 方案5示出通过3,4-二氨基吡唑化合物14和6-取代的2-羧基-3-氨基吡啶基化合物19的偶合示例性合成6-氨基-N-(吡唑-4-基)吡啶基-甲酰胺化合物22。
[0033] 方案6示出通过3,4-二氨基吡唑化合物14和5-取代的3-羧基-2-氨基皮考啉基化合物23的偶合示例性合成6-氨基-N-(吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺化合物26。
具体实施方式
[0034] 现在将详细地提及本发明的某些实施方案，其实例在随附的结构和化学式中说明。尽管将与列举的实施方案一起描述本发明，但是应理解的是，本发明不限于这些实施方案。相反，本发明意图涵盖可包含在由权利要求限定的本发明范围内的所有备选方案、修饰方案和等同方案。本领域技术人员将识别与本申请所述的方法和材料相似或相同的许多方法和材料，其可在本发明实践中使用。本发明绝不限于所描述的方法和材料。在一篇或多篇引用的文献、专利和类似材料与本申请不同或矛盾的情况(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)中，以本申请为准。
[0035] 本申请使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链的一价烃基，其中所述烷基可任选地独立取代有一个或多个以下所述的取代基。在另一个实施方案中，烷基为1-8个碳原子(C1-C8)，或1-6个碳原子(C1-C6)。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(正丙基(n-Pr)，正丙基(n-propyl)、-CH2CH2CH3)、2-丙基(异丙基(i-Pr)，异丙基(i-propyl)，-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基(n-Bu)，正丁基(n-butyl)、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异丁基(i-Bu)，异丁基(i-butyl)、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基(s-Bu)，仲丁基(s-butyl)、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基(t-Bu)，叔丁基(t-butyl)、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊 基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 戊 基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊 基 (-CH(CH2CH3)2)、2- 甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己 基 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3- 己 基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲 基-2-戊 基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、
2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、1-庚基、1-辛基等。
2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、1-庚基、1-辛基等。
[0036] 本申请使用的术语“亚烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可任选独立取代有一个或多个以下所述的取代基。在另一个实施方案中，亚烷基具有一至八个碳原子(C1-C8)或一至六个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基
[0037] (-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
[0038] 术语“烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即碳-碳2
sp 双键的直链或支链一价烃基，其中所述烯基可任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基且包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等。
sp 双键的直链或支链一价烃基，其中所述烯基可任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基且包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等。
[0039] 术语“亚烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即2
碳-碳sp 双键的直链或支链二价烃基，其中所述亚烯基可任选地独立取代有一个或多个本申请所述的取代基且包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH=CH-)、亚烯丙基(-CH2CH=CH-)等。
碳-碳sp 双键的直链或支链二价烃基，其中所述亚烯基可任选地独立取代有一个或多个本申请所述的取代基且包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH=CH-)、亚烯丙基(-CH2CH=CH-)等。
[0040] 术语“炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp叁键的直链或支链一价烃基，其中所述炔基可任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基,-CH2C≡CH)等。
[0041] 术语“亚炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp叁键的直链或支链二价烃基，其中所述亚炔基可任选地独立取代有一个或多个本申请所述的取代基。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基,-CH2C≡C-)等。
[0042] 术 语“碳 环(carbocycle)”、“碳 环 基 (carbocyclyl)”、“碳 环 (carbocyclic ring)”和“环烷基(cycloalkyl)”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)呈单环形式或具有7至12个碳原子呈二环形式的一价的非芳族的饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4,5]系统、二环[5,5]系统、二环[5,6]系统或二环[6,6]系统且具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5,6]系统或二环[6,6]系统或排列为桥连系统诸如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯-1-基、环戊-2-烯-1-基、环戊-3-烯-1-基、环己基、环己-1-烯-1-基、环己-2-烯-1-基、环己-3-烯-1-基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。碳环基任选地独立取代有一个或多个本申请所述的取代基。
[0043] “芳基”表示具有6-20个碳原子(C6-C20)的一价芳族烃基，其如下得到：由母体芳族环系中的一个碳原子除去一个氢原子。一些芳基在示例性结构中被表示为“Ar”。芳基包括以下二环基团，其含有与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳环。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯(联苯基)、茚(茚基)、茚满(茚满基)、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘(1,2,3,4-四氢萘基)等得到的基团。芳基可任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。
[0044] “亚芳基”表示具有6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳族烃基，其如下得到：由母体芳族环系中的两个碳原子除去两个氢原子。一些亚芳基在示例性结构中被表示为“Ar”。亚芳基包括以下二环基团，其含有与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳环。典型的亚芳基包括但不限于由苯(亚苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯(亚联苯基)、茚(亚茚基)、茚满(亚茚满基)、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘(1,2,3,4-四氢萘亚基)等得到的基团。亚芳基可任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。
[0045] 术 语“杂 环 (heterocycle)”、“杂 环 基 (heterocyclyl)” 和“杂 环(heterocyclicring)”在本申请中可互换使用且是指具有3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或叁键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立取代有一个或多个以下所述的取代基。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子及1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子及1
至6个选自N、O、P和S的杂原子)的二环(例如二环[4,5]系统、二环[5,5]系统、二环[5,6]系统或二环[6,6]系统)。杂环参见Paquette,Leo A.;“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章 )；“The Chemistryof Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,NewYork,1950to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括杂环基与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S,S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基(azocan-1-yl)、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂 基、二氮杂 基、硫杂氮杂 基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲基团。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中2个环原子取代有氧代(=O)部分的杂环基的实例为嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。本申请杂环基任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。
至6个选自N、O、P和S的杂原子)的二环(例如二环[4,5]系统、二环[5,5]系统、二环[5,6]系统或二环[6,6]系统)。杂环参见Paquette,Leo A.;“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章 )；“The Chemistryof Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,NewYork,1950to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括杂环基与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S,S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基(azocan-1-yl)、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂 基、二氮杂 基、硫杂氮杂 基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲基团。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中2个环原子取代有氧代(=O)部分的杂环基的实例为嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。本申请杂环基任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。
[0046] 术语“杂芳基”是指呈5、6或7元环形式的一价芳族基团且包括具有5-20个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳族的)，所述杂芳基含有独立选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。
[0047] 杂环基或杂芳基在可行的情况下可为经碳连接或经氮连接的。例如但不限于此，经碳连接的杂环基或杂芳基在以下位置来连接：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、
5、6、7或8位。
5、6、7或8位。
[0048] 例如但不限于此，经氮连接的杂环基或杂芳基在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚或1H-吲唑的1位连接；在异吲哚或异二氢吲哚的2位连接；在吗啉的4位连接；和在咔唑或β-咔啉的9位连接。
[0049] 术语“治疗”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍诸如癌的发展或扩散。出于本发明目的，有益或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、降低疾病程度、稳定(即不是恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态及好转(部分好转或完全好转)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的那些对象包括已患所述病症或障碍的那些对象及易患所述病症或障碍的那些对象或有待预防所述病症或障碍的那些对象。
[0050] 短语“治疗有效量”表示(i)本发明化合物治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的量；(ii)本发明化合物削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的量；或(iii)本发明化合物预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的量。对于癌症，治疗有效量的药物可减小癌细胞数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减缓且优选为停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在一定程度上减缓且优选为停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。若药物可预防癌细胞生长和/或杀死已有癌细胞，则其可为细胞生长抑制性和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，效力可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量。
[0051] 术语“癌症”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长失调为特征的生理学状态。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴恶性肿瘤。上述癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；
肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌或胃部癌症，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；肝部癌症；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾部癌症；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝部癌瘤；肛门癌；阴茎癌；及头颈癌。
肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌或胃部癌症，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；肝部癌症；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾部癌症；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝部癌瘤；肛门癌；阴茎癌；及头颈癌。
[0052] “化学治疗剂”为可用于治疗癌症的化合物，无论作用机理如何。化学治疗剂的类别包括但不限于烷化剂、抗代谢药、纺锤体毒性植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化学治疗剂包括在“靶向治疗”和常规化学治疗中使用的化合物。化学治疗剂的实例包括厄洛替尼(erlotinib)( Genentech/OSI Pharm.)、多 西 他 赛 (docetaxel)(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟 尿 嘧 啶 ,5-氟 尿 嘧 啶,CASNo.51-21-8)、吉 西 他 滨(gemcitabine)( Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9,Pfizer)、 顺
铂(cisplatin)(顺式-二胺二氯化铂(II),CAS No.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、 紫 杉 醇 (paclitaxel)( Bristol-Myers Squibb
Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥 单抗(trastuzumab)( Genentech)、
替 莫 唑 胺 (temozolomide)(4-甲 基-5- 氧 代-2,3,4,6,8- 五 氮 杂 二 环 [4.3.0]壬 -2,7,9- 三 烯 -9- 甲 酰 胺 ,CAS No.85622-93-1,
Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯
氧基]-N,N-二甲基乙胺, )、多柔比星
(doxorubicin) ),Akti-1/2,HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。
铂(cisplatin)(顺式-二胺二氯化铂(II),CAS No.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、 紫 杉 醇 (paclitaxel)( Bristol-Myers Squibb
Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥 单抗(trastuzumab)( Genentech)、
替 莫 唑 胺 (temozolomide)(4-甲 基-5- 氧 代-2,3,4,6,8- 五 氮 杂 二 环 [4.3.0]壬 -2,7,9- 三 烯 -9- 甲 酰 胺 ,CAS No.85622-93-1,
Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯
氧基]-N,N-二甲基乙胺, )、多柔比星
(doxorubicin) ),Akti-1/2,HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。
[0053] 化学治疗剂的其它实例包括奥沙利铂(oxaliplatin) Sanofi)、硼 替 佐 米(bortezomib)( Millennium Pharm.)、舒 尼 替 尼 (sutent)
( SU11248,Pfizer)、来 曲 唑 (letrozole)( Novartis)、
甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)( Novartis)、XL-518(MEK抑制
剂,Exelixis,WO2007/044515)、ARRY-886(MEK抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K 抑 制 剂 ,SemaforePharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K 抑 制剂,Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)( AstraZeneca)、亚叶酸(leucovorin,folinic acid)、
雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus), Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)
TM
( GSK572016,GlaxoSmith Kline)、lonafarnib(SARASAR ,SCH66336,Scher
ing Plough)、索拉非尼(sorafenib)( BAY43-9006,Bayer Labs)、吉非替
尼(gefitinib)( AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(
TM TM
CPT-11,Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRA ,Johnson&Johnson)、ABRAXANE ( 不 含
有Cremophor)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒制剂(American Pharmaceutical
Partners,Schaumberg,Il)、vandetanib(rINN,ZD6474, AstraZeneca)、苯丁
酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、temsirolimus(
Wyeth)、pazopanib(GlaxoSmithKline)、canfosfamide( Telik)、塞 替 派
(thiotepa)和环磷 酰胺(cyclosphosphamide)( )；烷 基
磺酸酯，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；
氮丙啶类，诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)类和甲基氨基吖啶(methylamelamine)类，包括六甲密胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)类(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；
CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycin类(特别是cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxide hydrochloride)、美法仑(美法仑)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)和乌拉莫司汀(uracil mustard)；硝基脲类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌
素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀
(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，包括刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；dynemicin，包括dynemicinA；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(related chromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin类、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重
氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、吗啉代-多柔比星
(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、
2-吡 咯 啉 子 基- 多 柔 比 星 (2-pyrrolino-doxorubicin)、去 氧 多 柔 比 星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星
(idarubicin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉
素(mitomycin)类诸如丝裂霉素C(mitomycin C)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、
诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非
霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素
(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和佐柔比星(zorubicin)；
抗代谢物，诸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；
叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)和三
甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤
(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)和硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)和氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)和睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素药(anti-adrenal)，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)和曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；
elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；
氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)类，诸如美登素(maytansine)和
安丝菌 素(ansamitocin)；米托胍 腙(mitoguazone)；米托蒽 醌(mitoxantrone)；
mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；
吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；
2-乙基肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)； 多糖复合物(
polysaccharide complex)(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷 佐 生 (razoxane)；
根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺(2,2’,2”-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；
环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine) 诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；
伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine) Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑
制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；类视黄醇(retinoid)类，诸如视黄酸(retinoic acid)；及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
( SU11248,Pfizer)、来 曲 唑 (letrozole)( Novartis)、
甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)( Novartis)、XL-518(MEK抑制
剂,Exelixis,WO2007/044515)、ARRY-886(MEK抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K 抑 制 剂 ,SemaforePharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K 抑 制剂,Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)( AstraZeneca)、亚叶酸(leucovorin,folinic acid)、
雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus), Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)
TM
( GSK572016,GlaxoSmith Kline)、lonafarnib(SARASAR ,SCH66336,Scher
ing Plough)、索拉非尼(sorafenib)( BAY43-9006,Bayer Labs)、吉非替
尼(gefitinib)( AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(
TM TM
CPT-11,Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRA ,Johnson&Johnson)、ABRAXANE ( 不 含
有Cremophor)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒制剂(American Pharmaceutical
Partners,Schaumberg,Il)、vandetanib(rINN,ZD6474, AstraZeneca)、苯丁
酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、temsirolimus(
Wyeth)、pazopanib(GlaxoSmithKline)、canfosfamide( Telik)、塞 替 派
(thiotepa)和环磷 酰胺(cyclosphosphamide)( )；烷 基
磺酸酯，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；
氮丙啶类，诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)类和甲基氨基吖啶(methylamelamine)类，包括六甲密胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)类(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；
CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycin类(特别是cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxide hydrochloride)、美法仑(美法仑)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)和乌拉莫司汀(uracil mustard)；硝基脲类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌
素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀
(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，包括刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；dynemicin，包括dynemicinA；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(related chromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin类、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重
氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、吗啉代-多柔比星
(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、
2-吡 咯 啉 子 基- 多 柔 比 星 (2-pyrrolino-doxorubicin)、去 氧 多 柔 比 星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星
(idarubicin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉
素(mitomycin)类诸如丝裂霉素C(mitomycin C)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、
诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非
霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素
(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和佐柔比星(zorubicin)；
抗代谢物，诸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；
叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)和三
甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤
(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)和硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)和氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)和睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素药(anti-adrenal)，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)和曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；
elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；
氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)类，诸如美登素(maytansine)和
安丝菌 素(ansamitocin)；米托胍 腙(mitoguazone)；米托蒽 醌(mitoxantrone)；
mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；
吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；
2-乙基肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)； 多糖复合物(
polysaccharide complex)(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷 佐 生 (razoxane)；
根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺(2,2’,2”-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；
环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine) 诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；
伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine) Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑
制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；类视黄醇(retinoid)类，诸如视黄酸(retinoic acid)；及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
[0054] 以下物质也包括在“化学治疗剂”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素药，诸如抗雌激素药(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节
剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括 枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬
(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和 (枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶 (芳
香酶在肾上腺中调节雌激素的产生)的芳香酶抑制剂，诸如4(5)-咪唑类、氨鲁米
特、 ( 醋 酸 甲 地 孕 酮 (megestrol acetate))、 (依 西
美 坦 (exemestane);Pfizer)、formestanie、法 倔 唑 (fadrozole)、 ( 伏
氯 唑 (vorozole))、 ( 来 曲 唑;Novartis) 和 (阿 那 曲
唑(anastrozole);AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药(anti-androgen)，诸如氟他胺
(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物(1,3-dioxolane nucleosidecytosine analog))；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如MEK抑制剂(WO2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖所涉及的信号传导途径中基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras，诸如oblimersen( Genta Inc.)；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制
剂(例如 )和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因治疗疫苗，例如
和 rIL-2；拓扑异构酶
1抑制剂，诸如 和 rmRH；(ix)抗血管生成药，诸如贝伐单
抗(bevacizumab)( Genentech)；及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括 枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬
(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和 (枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶 (芳
香酶在肾上腺中调节雌激素的产生)的芳香酶抑制剂，诸如4(5)-咪唑类、氨鲁米
特、 ( 醋 酸 甲 地 孕 酮 (megestrol acetate))、 (依 西
美 坦 (exemestane);Pfizer)、formestanie、法 倔 唑 (fadrozole)、 ( 伏
氯 唑 (vorozole))、 ( 来 曲 唑;Novartis) 和 (阿 那 曲
唑(anastrozole);AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药(anti-androgen)，诸如氟他胺
(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物(1,3-dioxolane nucleosidecytosine analog))；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如MEK抑制剂(WO2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖所涉及的信号传导途径中基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras，诸如oblimersen( Genta Inc.)；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制
剂(例如 )和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因治疗疫苗，例如
和 rIL-2；拓扑异构酶
1抑制剂，诸如 和 rmRH；(ix)抗血管生成药，诸如贝伐单
抗(bevacizumab)( Genentech)；及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
[0055] 治疗性抗体也包括在“化学治疗剂”的定义中，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐单抗( Genentech)；西妥昔单抗( Imclone)；帕木单抗(panitumumab)( Amgen)、利妥昔单抗( Genentech/
Biogen Idec)、培 妥 单 抗 (pertuzumab)(OMNITARGTM,2C4,Genentech)、曲 妥 单 抗( Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar,Corixia)和抗体药物
缀合物奥吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)(M Wyeth)。
Biogen Idec)、培 妥 单 抗 (pertuzumab)(OMNITARGTM,2C4,Genentech)、曲 妥 单 抗( Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar,Corixia)和抗体药物
缀合物奥吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)(M Wyeth)。
[0056] 具有作为化学治疗剂的治疗潜力而与本发明PI3K抑制剂联用的人化单克隆抗体包括阿仑单抗(alemtuzumab)、阿泊单抗(apolizumab)、阿塞单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐单抗、莫比伐单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥单抗(cantuzumab mertansine)、西利单抗(cedelizumab)、赛妥单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克单抗(daclizumab)、依库单抗(eculizumab)、依法单抗(efalizumab)、依帕单抗(epratuzumab)、厄利单抗(erlizumab)、泛维单抗(felvizumab)、芳妥单抗(fontolizumab)、奥吉妥单抗、奥英妥单抗(inotuzumab ozogamicin)、
ipilimumab、拉贝单抗(labetuzumab)、林妥单抗(lintuzumab)、马妥单抗(matuzumab)、美泊单抗(mepolizumab)、莫维单抗(motavizumab)、motovizumab、那他单抗(natalizumab)、尼 妥 单 抗 (nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥 马 单 抗(omalizumab)、帕利单抗(palivizumab)、帕考单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥单抗、培克单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷单抗(ranibizumab)、瑞利单抗(reslivizumab)、瑞利单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维单抗(rovelizumab)、卢利单抗(ruplizumab)、西罗单抗(sibrotuzumab)、西利单抗(siplizumab)、索土单抗(sontuzumab)、他单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利单抗(talizumab)、特非单抗(tefibazumab)、托单抗(tocilizumab)、托利单抗(toralizumab)、曲司单抗 (trastuzumab)、tucotuzumab celmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌 单 抗(urtoxazumab)和维西单抗(visilizumab)。
ipilimumab、拉贝单抗(labetuzumab)、林妥单抗(lintuzumab)、马妥单抗(matuzumab)、美泊单抗(mepolizumab)、莫维单抗(motavizumab)、motovizumab、那他单抗(natalizumab)、尼 妥 单 抗 (nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥 马 单 抗(omalizumab)、帕利单抗(palivizumab)、帕考单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥单抗、培克单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷单抗(ranibizumab)、瑞利单抗(reslivizumab)、瑞利单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维单抗(rovelizumab)、卢利单抗(ruplizumab)、西罗单抗(sibrotuzumab)、西利单抗(siplizumab)、索土单抗(sontuzumab)、他单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利单抗(talizumab)、特非单抗(tefibazumab)、托单抗(tocilizumab)、托利单抗(toralizumab)、曲司单抗 (trastuzumab)、tucotuzumab celmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌 单 抗(urtoxazumab)和维西单抗(visilizumab)。
[0057] “代谢物”为通过具体化合物或其盐的体内代谢而产生的产物。化合物的代谢物可使用本领域已知的常规技术来鉴定且它们的活性可使用本申请描述的试验来确定。上述产物可源于例如对所给药的化合物进行的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过以下方法而产生的化合物，所述方法包括使本发明式I化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
[0058] 术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
[0060] 术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但原子或基团的空间排列是不同的化合物。
[0061] “非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨率分析操作诸如电泳和色谱来分离。
[0062] “对映异构体”是指化合物的互为不可重叠镜像的两种立体异构体。
[0063] 本申请使用的立体化学定义和常识大体符合S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明意在包括本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物诸如外消旋混合物。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子就其手性中心而言的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指定化合物使平面偏振光发生旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于所给定的化学结构，这些立体异构体除互为镜像外是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体且上述异构体的混合物通常称为对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法不具有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其不具有光学活性。
[0064] 术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子的迁移来进行的互相转化，诸如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
[0065] 本申请使用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1’-亚甲基-二(2-羟基萘-3-甲酸盐))。药用盐可涉及另一种分子诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的引入。抗衡离子可为使母体化合物电荷稳定的任何有机或无机部分。另外，药用盐可在其结构中具有多于一个荷电原子。当多个荷电原子存在于药用盐中时，药用盐可具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个抗衡离子。
[0066] 若本发明化合物为碱，则所期望的药用盐可通过本领域已知的任何合适方法来制备，例如游离碱用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸诸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸诸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸诸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸诸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理。
[0067] 若本发明化合物为酸，则所期望的药用盐可通过任何合适的方法来制备，例如游离酸用无机或有机碱(诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理。合适盐的示例性实例包括但不限于由以下物质得到的有机盐：氨基酸诸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺及环状胺诸如哌啶、吗啉和哌嗪；及由以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
[0068] 短语“药用”表示物质或组合物必须与制剂所包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或在毒理学上是相容的。
[0070] 术语“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐和前药。
[0071] 本申请给出的任何化学式或结构式(包括式I化合物)还意在表示上述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及它们的混合物。
[0072] 本申请给出的任何化学式或结构式(包括式I化合物)还意在表示所述化合物的未标记的形式及经同位素标记的形式。经同位素标记的化合物具有本申请给出的化学式所描述的结构，不同的是，一个或多个原子被具有所选原子量或质量数的原子代替。可引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限2 3 11 13 14 15 18 31 32 35 36 125
于 H(氘,D)、H(氚)、C、C、C、N、F、P、P、S、Cl和 I。本发明包括各种经同位素
3 13 14
标记的本发明化合物，例如放射性同位素诸如 H、C和 C被引入到其中的那些本发明化合物。上述经同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)包括药物或底物组织分布测定或对患者进行的放射性治疗。经氘标记或代替的本发明治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)性质，包括吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素诸如氘进行的代替可由于较好的代谢稳定性而得到一些治疗优点(例如体内半衰期
18
的增加或剂量需要的降低)。经 F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。经同位素标记的本发明化合物及其前药通常可如下制备：实施下述方案或实施例和制备中公开的操作且用容易得到的经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂。另外，用较重的同位素
2
特别是氘(即 H或D)进行的代替可由于较好的代谢稳定性而得到一些治疗优点(例如体内半衰期的增加或剂量需要的降低或治疗指数的改善)。应该理解的是，本申请中的氘被认为是式(I)化合物中的取代基。上述较重的同位素特别是氘的浓度可通过同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，未特别指定为具体同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某个位置被具体指定为“H”或“氢”时，应该理解的是，所述位置具有浓度为氢的天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明化合物中，具体指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
于 H(氘,D)、H(氚)、C、C、C、N、F、P、P、S、Cl和 I。本发明包括各种经同位素
3 13 14
标记的本发明化合物，例如放射性同位素诸如 H、C和 C被引入到其中的那些本发明化合物。上述经同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)包括药物或底物组织分布测定或对患者进行的放射性治疗。经氘标记或代替的本发明治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)性质，包括吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素诸如氘进行的代替可由于较好的代谢稳定性而得到一些治疗优点(例如体内半衰期
18
的增加或剂量需要的降低)。经 F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。经同位素标记的本发明化合物及其前药通常可如下制备：实施下述方案或实施例和制备中公开的操作且用容易得到的经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂。另外，用较重的同位素
2
特别是氘(即 H或D)进行的代替可由于较好的代谢稳定性而得到一些治疗优点(例如体内半衰期的增加或剂量需要的降低或治疗指数的改善)。应该理解的是，本申请中的氘被认为是式(I)化合物中的取代基。上述较重的同位素特别是氘的浓度可通过同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，未特别指定为具体同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某个位置被具体指定为“H”或“氢”时，应该理解的是，所述位置具有浓度为氢的天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明化合物中，具体指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
[0073] 本发明提供式I(包括式Ia、Ib、Ic和Id)的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其药物制剂，其潜在地可用于治疗由Pim激酶介导的疾病、病症和/或障碍：
[0074]
[0075] 及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐，其中：
[0076] R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基，或具有5-20个环原子的杂芳基；
[0077] R2为H、C1-C12烷基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、C6-C20芳基、C3-C124 5 4
碳环基、NRR 或OR ；
碳环基、NRR 或OR ；
[0078] 或者R1和R2一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基；
[0079] X选自以下结构：
[0080]
[0081] 其中波浪线表示连接位置；
[0082] R3为H、Cl、Br、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C2-C8亚烯基)-(C3-C12碳环基)、-(C2-C8亚烯基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、C6-C20芳基、-(C6-C20亚芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C6-C20亚芳基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基，或具有5-20个环原子的杂芳基；
[0083] R4和R5独立地选自H、C1-C12烷基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷4 5
基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)；或者R 和R 一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基；
基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)；或者R 和R 一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基；
[0084] R6为H或-NH2；
[0085] R7为H、F、CH2F、CHF2，和CF3；以及
[0086] 其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基)乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代。
[0087] 本发明还提供式I(包括式Ia、Ib和Ic)的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，及其药物制剂，其潜在地可用于治疗由Pim激酶介导的疾病、病症和/或障碍。
[0088]
[0089] 及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐，其中：
[0090] R1为H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基，或C1-C20杂芳基；
[0091] R2为H、C1-C12烷基、C6-C20芳基、NR4R5或OR4；
[0092] 或者R1和R2一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基；
[0093] X选自以下结构：
[0094]
[0095] 其中波浪线表示连接位置；
[0096] R3为H、Cl、Br、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基，或C1-C20杂芳基；
[0097] R4和R5独立地选自H、C1-C12烷基；C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)；或者R4和R5一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基；
[0098] R6为H或-NH2；以及
[0099] 其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基，和吗啉代。
[0100] 还应理解的是，涉及本申请披露的具体残基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的每个实施方案可与涉及本申请披露的另一残基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的任何其它实施方案组合。
[0101] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R1为C1-C12烷基。
[0102] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R1为-CH3。
[0103] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R1为H。
[0104] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R1为-CH2CH2F或-CH2CH3。
[0105] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2为H。
[0106] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2为C3-C12碳环基。
[0107] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2为环己基。
[0108] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2为NR4R5并且一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基。
[0109] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R4和R5一起形成取代有-NH2的具有3-20个环原子的杂环基。
[0110] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2选自以下结构：
[0111]
[0112] 其中波浪线表示连接位置。
[0113] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2选自以下结构：
[0114]
[0115] 其中波浪线表示连接位置。2
[0116] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R 选自以下结构：
[0117]
[0118]
[0119] 其中波浪线表示连接位置。
[0120] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R2选自以下结构：
[0121]
[0122] 其中波浪线表示连接位置。
[0123] 所有结构可任选地独立取代有一个或多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基)乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代。2 4
[0124] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R 为OR。2
[0125] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R 选自以下结构：
[0126]
[0127] 其中波浪线表示连接位置。
[0128] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R1和R2一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基，所述具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基选自以下的结构：
[0129]
[0130] 其中由R1和R2形成的具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶-4-基)乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代。
[0131] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R3为C6-C20芳基，所述C6-C20芳基包括取代有一个或多个F的苯基。
[0132] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R3为取代有一个或多个F的苯基。
[0133] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R6为-NH2。
[0134] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R7为H或F。
[0135] 式I化合物的示例性实施方案包括其中R7为H。
[0136] 式I化合物的示例性实施方案包括式Ia、Ib、Ic和Id的结构：
[0137]
[0138] 其中R1为H，应理解的是，式I化合物包括吡唑互变异构体，例如：
[0139]
[0140] 式I化合物的Pim激酶活性的测定可通过许多直接和间接检测方法进行。测定了本申请所述的某些示例性化合物的Pim激酶结合活性，包括同工型Pim-1、Pim-2和Pim-3，(实施例901)和体外抗肿瘤细胞活性(实施例902)。本发明的某些示例性化合物的Pim结合活性IC50值小于约1微摩尔(μM)。本发明的某些化合物的基于肿瘤细胞的活性EC50值小于约1微摩尔(μM)。
[0141] 将在表1和表2中的示例性式I化合物制备，表征，并根据本发明的方法测试了Pim激酶抑制作用，这些化合物具有以下结构和对应的名称(ChemBioDraw Ultra，Version11.0，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA)。
[0142] 表1.
[0143]
[0144]
[0145]
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155]
[0156] 表2.
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205] 测试了本发明化合物抑制Pim激酶活性的能力和对生长细胞的生物效果，如下面在实施例901和902中所述。在实施例901和902中所述的测定中Ki/IC50/EC50小于1μM的式I化合物在治疗上可用作Pim激酶抑制剂(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)。
[0206] 本发明包括组合物(例如，药物组合物)，其包含式I化合物和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，和载体(药用载体)。本发明还包括组合物(例如，药物组合物)，其包含式I化合物和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，和载体(药用载体)，还包含第二化学治疗剂如本申请所述的那些。本发明组合物可用于抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物(例如，人)中的过增殖性障碍如癌症。例如，本发明化合物和组合物可用于治疗哺乳动物(例如，人)中的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓样白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结直肠癌。
[0207] 本发明包括抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物(例如，人)中的过增殖性障碍如癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，或其组合物。例如，本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)中的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓样白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结直肠癌的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐)或其组合物。
[0208] 本发明包括抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物(例如，人)中的过增殖性障碍如癌症的方法，其包括与第二化学治疗剂如本申请所述的那些组合地向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，或其组合物。例如，本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)中的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓样白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结直肠癌的方法，其包括与第二化学治疗剂如本申请所述的那些组合地向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，或其组合物。
[0209] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)中的淋巴瘤的方法，其包括单独地或与第二化学治疗剂组合地向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，或其组合物，所述第二化学治疗剂例如抗-B-细胞抗体治疗药物(例如，Rituxan和/或Dacetuzumab)、吉西他滨、皮质类固醇(corticosteroids)(例如，泼尼松龙和/或地塞米松)、化学治疗药物混合剂(cocktail)(例如，CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙)和/或ICE(isfosfamide、环磷酰胺、依托泊苷))、生物制品和化学治疗药物的组合(例如，Rituxan-ICE、Dacetuzumab-Rituxan-ICE、R-Gem和/或D-R-Gem)、Akt抑制剂、PI3K抑制剂(例如，GDC-0941(Genentech)和/或GDC-0980(Genentech))、雷帕霉素、MEK抑制剂(例如GDC-0973)、Bcl-2抑制剂(例如ABT-263)和靶向淋巴瘤的抗体药物缀合物(lymphoma directedantibody drug conjugate)(例如，抗CD22抗体药物缀合物，包括但不限于抗CD22-vcMMAE，和/或抗CD79b-抗体药物缀合物，包括但不限于抗CD79b-vcMMAE)。
[0210] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)中的多发性骨髓瘤的方法，其包括单独地或与第二化学治疗剂组合地向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，或其组合物，所述第二化学治疗剂例如美法仑、“酰亚胺(Imids)”(例如，沙立度胺、来那度胺，和/或pomolidamide)、皮质类固醇(例如，地塞米松和/或泼尼松龙)，和硼替佐米或其它蛋白酶体抑制剂。
[0211] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)中的多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或急性髓样白血病(AML)的方法，其包括单独地或与第二化学治疗剂组合地向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，或其组合物，所述第二化学治疗剂例如阿糖胞苷(araC)、蒽环类抗生素(例如，柔红霉素和/或伊达比星)、抗-髓样抗体治疗药物(例如，SGN-33)、抗-髓样抗体-药物缀合物(例如，)。
[0212] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)中的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法，其包括单独地或与第二化学治疗剂组合地向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，或其组合物，所述第二化学治疗剂例如氟达拉滨、环磷酰胺、抗-B-细胞抗体治疗药物(例如，Rituxan和/或Dacetuzumab)。
[0213] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)中的慢性髓样白血病(CML)的方法，其包括单独地或与第二化学治疗剂组合地向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，或其组合物，所述第二化学治疗剂例如BCR-abl抑制剂(例如，伊马替尼、尼洛替尼，和/或达沙替尼(dasatinib))。
[0214] 本发明包括治疗哺乳动物(例如，人)中的骨髓增殖异常疾病(MDS)和骨髓增殖病(包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多(ET)或骨髓纤维化(MF))的方法，其包括单独地或组合地向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，和/或其溶剂合物、水合物和/或盐，或其组合物。
[0215] 本发明包括使用本发明化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、组织或相关病理状态的方法。
[0216] 本发明化合物(下文称为“活性化合物”)的给药可通过能够将所述化合物递送至作用位点的任何方法进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部给药、吸入给药和直肠给药。
[0217] 给药的活性化合物的量将取决于治疗的主体、障碍或病症的严重性、给药速率、化合物的处置(disposition)和处方医师的考虑。然而，以单一剂量或分开的剂量，有效剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约1至约35mg/kg/天。对于70kg的人，这将总计约0.05-7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况中，低于前述范围下限的剂量水平可足够，而在其它情况中，可使用更大的剂量而不会导致任何有害的副作用，条件是首先将这种较大剂量分成几个小剂量，用于在一天中给药。
[0218] 活性化合物可作为单一疗法施用或者与一种或多种化学治疗药物(例如本申请所述的那些)组合施用。这种联合治疗可通过同时地、顺序地或分开地给药单独的治疗组分来实现。
[0219] 所述药物组合物可例如以适于口服给药的形式作为片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂，以适于肠胃外注射的形式作为灭菌溶液剂、混悬剂或乳剂，以适于局部给药的形式作为软膏剂或乳膏剂，或者以适于直肠给药的形式作为栓剂。所述药物组合物可为适于单一给药前述剂量的单位剂量形式。所述药物组合物将包含常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明化合物。另外，它可包含其它医药或药用的药物、载体、辅助剂等。
[0220] 示例性肠胃外给药形式包括式I化合物在灭菌含水溶液(例如，含水丙二醇或右旋糖溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果希望，可将这种剂型合适地缓冲化。
[0221] 适合的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如果希望，药物组合物可含有另外的成分如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此对于口服给药，可将含各种赋形剂如柠檬酸的片剂与各种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐和与粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常可用于制片用途。相似类型的固体组合物也可在软和硬的填充明胶胶囊中使用。因此，优选材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当口服给药需要含水混悬剂或酏剂时，可将其中的活性化合物与各种增甜或矫味剂、着色材料或染料和如果希望的话与乳化剂或助悬剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或其组合组合起来。
[0222] 用特定量的活性化合物制备各种药物组合物的方法对于本领域技术人员而言是已知的，或将为显而易见的。例如，参见Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,15.sup.th Edition(1975)。
[0223] 本发明式I化合物可通过适于待治疗的病症的任何途径来给药。合适的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，所述化合物可通过损伤区给药(包括灌注或在移植前使移植物与抑制剂接触)来给药。应该理解的是，优选的途径可随例如受体的情况而变化。当所述化合物口服给药时，可将其与药用载体或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物胃肠外给药时，可如下所述将其与药用胃肠外媒介物一起配制且配制成单位剂量注射形式。
[0224] 治疗人类患者的剂量可为约10mg至约1000mg式I化合物。典型的剂量可为约100mg至约300mg所述化合物。剂量可每日给药一次(QID)、每日给药两次(BID)或更频繁地给药，这取决于具体化合物的药物代谢动力学性质和药效学性质，包括吸收、分布、代谢和排泄。另外，毒性因素可影响剂量和给药方案。当口服给药时，丸剂、胶囊剂或片剂可每日或以更低的频率服用一段规定的时间。给药方案可重复多个治疗周期。
[0225] 本发明化合物可用于治疗过增殖性疾病、病症和/或障碍，所述过增殖性疾病、病症和/或障碍包括但不限于特征为Pim激酶(例如，Pim-1、Pim-2和Pim-3激酶)过表达的那些。相应地，本发明的另一方面包括治疗或预防可通过抑制Pim激酶来治疗或预防的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药用盐。在一个实施方案中，用式I化合物和药用载体、辅助剂或媒介物治疗人类患者，其中所述式I化合物以可检测地抑制Pim激酶活性的量存在。
[0226] 可根据本发明方法治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌症、食管癌、喉癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌以及胆道癌、肾癌、髓样障碍、淋巴样障碍、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症及霍奇金癌和白血病。
[0227] 本发明的另一方面提供本发明化合物，其用于在患有本申请描述的疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗所述疾病或病症。本发明还提供本发明化合物在制备用于在患有本申请描述的疾病和病症的温血动物诸如哺乳动物例如人类中治疗所述疾病和病症的药物中的用途。
[0228] 为了使用式I化合物对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。本发明该方面提供药物组合物，其包含本发明化合物及药用稀释剂或载体。
[0229] 典型的制剂通过将式I化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的且包括以下物质：诸如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或可溶胀性聚合物、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给药于哺乳动物是安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂为无毒性含水溶剂诸如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及它们的混合物。制剂还可包含以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和使药物(即本发明化合物或其药物组合物)具有优质外观或辅助药物产品(即药品)制备的其它已知添加剂。
[0230] 制剂可使用常规溶解和混合操作来制备。例如，将大量药物物质(即本发明化合物或式I化合物的稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂在一起的复合物))在一种或多种上述赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型以提供可容易控制的药物剂量且使患者能够依从所开具的给药方案。
[0231] 用于给药的药物组合物(或制剂)可按多种方式来包装，这取决于给药方法。通常，用于分配的制品包括容器，所述容器已在其中放置有呈合适形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的且包括以下容器：诸如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒等。容器还可包括防止不慎接触包装内含物的防篡改组件。另外，容器已在其上设置有描述容器内含物的标签。标签还可包括合适的注意事项。
[0232] 可制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型。例如，具有所需纯度的式I化合物可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition,Osol,A.Ed.)成冻干制剂、研细粉末剂或含水溶液剂形式。配制可如下进行：在环境温度和合适的pH以所需纯度与生理学上可接受的载体(即在所使用的剂量和浓度时对受体是无毒的载体)混合。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。在乙酸盐缓冲液中的pH为5的制剂是合适的实施方案。
[0233] 用于本申请的本发明化合物优选为无菌的。具体地，用于体内给药的制剂必须是无菌的。上述无菌化通过用无菌滤膜进行过滤来容易地实现。
[0234] 所述化合物通常可按固体组合物、冻干制剂或含水溶液剂形式贮存。
[0235] 包含式I化合物的本发明药物组合物将以与良好医药实践一致的方式即量、浓度、时间安排、过程、媒介物和给药途径来配制、确定剂量和给药。在该背景下考虑的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、障碍的原因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间安排和医药实践者已知的其它因素。待给药的化合物的“治疗有效量”将取决于所考虑的上述因素且是预防、改善或治疗由凝血因子介导的障碍所需要的最小量。上述量优选低于对宿主具有毒性或使宿主显著较易于出血的量。
[0236] 作为一般建议，胃肠外给药的式I化合物的最初药物有效量在每剂中将为约0.01-100mg/kg，即约0.1至20mg/kg患者体重/日，其中所使用的化合物的典型最初范围为0.3至15mg/kg/日。
[0237] 可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度时对受体是无毒的且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、枸橼酸盐及其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯己双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；戊-3-醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的抗衡离子，诸如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如TM TM
TWEEN 、PLURONICS 或聚乙二醇(PEG)。还可将活性药物成分包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)中或在巨乳液中分别为羟甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。上述技术参见Remington’sPharmaceutical Sciences16th edition,Osol,A.Ed.(1980)。
TWEEN 、PLURONICS 或聚乙二醇(PEG)。还可将活性药物成分包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)中或在巨乳液中分别为羟甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。上述技术参见Remington’sPharmaceutical Sciences16th edition,Osol,A.Ed.(1980)。
[0238] 可制备式I化合物的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括固态疏水性聚合物的半透性基质，其含有式I化合物，所述基质以成形制品形式(例如膜或微囊)存在。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降TM
解的乙烯-乙酸乙烯基酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物诸如LUPRON DEPOT (由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的注射用微球)和聚D-(-)-3-羟基丁酸。
解的乙烯-乙酸乙烯基酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物诸如LUPRON DEPOT (由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的注射用微球)和聚D-(-)-3-羟基丁酸。
[0239] 所述制剂包括适于本申请所述给药途径的那些制剂。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在且可通过药学领域公知的任何方法来制备。技术和制剂通常参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。上述方法包括对活性成分与构成一种或多种助剂的载体进行混合的步骤。通常，所述制剂如下制备：使活性成分与液态载体或微细分散的固态载体或与这两种载体均匀和密切地混合，然后按需对产品进行成形。
[0240] 可将适于口服给药的式I化合物的制剂制备成离散的单位，诸如各自含有预定量的式I化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。
[0241] 压制片可如下制备：用合适的机器对活性成分进行压制，所述活性成分呈自由流动形式，诸如粉末或颗粒，其任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片可如下制备：用合适的机器对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或压痕且任选进行配制以提供活性成分从所述片剂中的缓慢或控制释放。
[0242] 可制备用于口服的片剂、含片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂例如明胶胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期用于口服的式I化合物的制剂可根据药物组合物制备领域已知的任何方法来制备且上述组合物可含有包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂在内的一种或多种物质以提供适口的制剂。含有与适于制备片剂的无毒的生理学上可接受的赋形剂混合在一起的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可不经包衣或可通过已知的技术(包括微囊化)来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供历时较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟物质，诸如单独的或与蜡在一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0243] 为了治疗眼部或其它外部组织例如嘴部和皮肤，所述制剂可按局部用软膏剂或乳膏剂形式来施用，其含有的活性成分(或多种活性成分)的量为例如0.075至20%w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡性或水可混溶性软膏基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏剂。
[0244] 当需要时，乳膏基质中的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及它们的混合物。局部用制剂可按需包括促进活性成分吸收或渗透通过皮肤或其它作用区域的化合物。上述皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
[0245] 本发明乳剂中的油相可由已知的成分以已知的方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但期望其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包括在一起。还优选包括油和脂肪两者。含有或不含有稳定剂(或多种稳定剂)的乳化剂(或多种乳化剂)一起构成所谓的乳化蜡且所述蜡与油和脂肪一起构成形成乳膏剂中的油性分散相的所谓的乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括 60、 80、十八烷基醇/十六烷基醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
[0246] 式I化合物的水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合在一起的活性物质。上述赋形剂包括助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；和分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基十六烷基醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、氧化乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐(hexitolanhydride)衍生的偏酯(partial ester)的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
[0247] 式I化合物的药物组合物可呈无菌注射剂诸如无菌注射用水性或油性混悬剂形式。该混悬剂可根据本领域已知的方法使用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂还可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，诸如在丁-1,3-二醇中的溶液剂或制备成冻干粉末剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或混悬介质。出于该目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸也可用于制备注射剂。
[0248] 可与载体物质组合以制备单一剂量形式的活性成分的量将随所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在用于口服给药于人类的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质及合适和适宜量的载体物质，所述载体物质可占总组合物的约5至约
95%(重量:重量)。可制备药物组合物以提供可容易测量的给药量。例如，意在用于静脉内输注的水性溶液剂可含有约3至500μg活性成分/毫升溶液，从而可进行速率为约30mL/hr的合适体积的输注。
95%(重量:重量)。可制备药物组合物以提供可容易测量的给药量。例如，意在用于静脉内输注的水性溶液剂可含有约3至500μg活性成分/毫升溶液，从而可进行速率为约30mL/hr的合适体积的输注。
[0250] 适于局部给药于眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是用于活性成分的含水溶剂)中。存在于上述制剂中的活性成分的浓度优选为约0.5至20%w/w，例如约0.5至10%w/w，例如约
[0251] 1.5%w/w。
[0252] 适于在口中局部给药的制剂包括糖锭剂，其含有处于矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂，其含有处于惰性基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和口腔洗剂，其包含处于合适的液态载体中的活性成分。
[0253] 适于直肠给药的制剂可按含有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)的栓剂形式存在。
[0254] 适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如范围为0.1至500微米的粒度(包括范围为0.1至500微米且增量微米数为诸如0.5、1、30、35微米等的粒度)，其通过经由鼻道快速吸入或经口吸入来给药以到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾给药或干粉给药的制剂可根据常规方法来制备且可与其它治疗剂(诸如迄今用于治疗或预防下述障碍的化合物)一起递送。
[0256] 所述制剂可包装在单位剂量容器或多剂量容器例如密封的安瓿或小瓶中且可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，其仅需要在使用前即时加入无菌液态载体例如水以供注射。现用现配的注射溶液剂和混悬剂由上述种类的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂来制备。优选的单位剂量制剂为含有本申请上述日剂量或单位日亚剂量或其合适分数的活性成分的那些制剂。
[0257] 本发明还提供兽用组合物，因此其含有上述至少一种活性成分及兽用载体。兽用载体为可用于给药所述组合物这一目的的物质且可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域中要么是惰性的要么是可接受的且与活性成分是相容的。这些兽用组合物可通过胃肠外、口服或任何其它期望的途径来给药。
[0258] 式I化合物可单独使用或与其它治疗剂联用以治疗本申请描述的疾病或障碍，诸如过度增殖性障碍(例如癌症)。在一些实施方案中，式I化合物与具有抗过度增殖性或可用于治疗过度增殖性障碍(例如癌症)的第二化合物在药物组合制剂中联用或在作为联合治疗的给药方案中联用。所述药物组合制剂或给药方案中的第二化合物优选具有针对式I化合物的补充活性以使它们不彼此不利地影响。存在于组合中的上述化合物的量合适地为对于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明组合物包含式I化合物与本申请描述的化学治疗剂的组合。
[0259] 联合治疗可按同时给药方案或先后给药方案来给药。当先后给药时，组合可在两次或更多次给药中来给药。联合给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂来同时给药和以任何顺序来相继给药，其中优选在一段时间内两种(或所有)活性药物同时发挥它们的生物学活性。
[0260] 任何上述共给药的药物的合适剂量为目前使用的那些剂量且可由于新鉴定的药物及其它化学治疗剂或治疗的联合作用(协同作用)而降低。
[0261] 联合治疗可提供“协同作用”且被证实“是具有协同作用的”，即当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用这些化合物所得到的作用的总和。当活性成分(1)在所组合的单位剂量制剂中共配制及同时给药或递送；(2)以分开的制剂形式交替或平行递送；或(3)通过一些其它给药方案来给药时，可实现协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过不同注射器中的不同注射剂、分开的丸剂或胶囊剂或分开的输注剂来先后给药或递送时，可实现协同作用。通常，在交替治疗期间，将有效剂量的每种活性成分先后(即顺序)给药，而在联合治疗中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起给药。
[0262] 在抗癌治疗的具体实施方案中，式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药可与其它化学治疗剂、激素药物或抗体药物(诸如本申请描述的那些药物)联用及与外科治疗和放射治疗联用。因此，本发明联合治疗包括给药至少一种式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药及使用至少一种其它癌症治疗方法。将对式I化合物(或多种式I化合物)及其它具有药物活性的化学治疗剂(或多种化学治疗剂)的量及相对的给药时间安排进行选择以实现所期望的联合治疗作用。
[0263] 本申请描述的式I的体内代谢产物也在本发明范围内。上述产物可源于例如对所给药的化合物进行的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括式I化合物的代谢物，包括通过以下方法来产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
[0264] 代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的经放射性标记的(例如14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)胃肠外给药于动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人类，允许足以发生代谢的时间(通常为约30秒至30小时)，然后从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物是容易分离的，这是因为对它们进行了标记(其它产物通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位发生结合的抗体来分离)。代谢物的结构以常规方式例如通过MS、LC/MS或NMR分析来确定。通常，对代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式来进行。代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就可用于对本发明化合物的治疗性给药进行诊断性测定。
[0265] 本发明另一个实施方案提供包含可用于治疗上述疾病和障碍的物质的制品或“试剂盒”。试剂盒包含容器，所述容器包含式I化合物。试剂盒还可包含在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、发泡包装等。容器可由多种材料(诸如玻璃或塑料)来形成。容器可容纳有效治疗所述病症的式I或II化合物或其制剂且可具有无菌出口(例如容器可为静脉内溶液剂袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞的小瓶)。组合物中的至少一种活性药物为式I化合物。标签或包装说明书指示所述组合物可用于治疗所选择的病症诸如癌症。另外，标签或包装说明书可指示有待治疗的患者为患有障碍诸如过度增殖性障碍、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式I化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的障碍。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它障碍。可选择地或额外地，所述制品还可包含第二容器，所述第二容器包含药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。其还可包含基于商业和使用者立场而期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
[0266] 试剂盒还可包含关于给药式I化合物及第二药物制剂(若存在)的指导。例如，若试剂盒包含第一组合物(其含有式I化合物)和第二药物制剂，则试剂盒还可包含关于将第一和第二药物组合物同时、先后或分开给药于需要其的患者的指导。
[0267] 在另一个实施方案中，试剂盒适于递送式I或II化合物的固态口服形式，诸如片剂或胶囊剂。上述试剂盒优选包含多个单位剂量。上述试剂盒可包含具有关于其预期用途的给药方法的卡片。上述试剂盒的实例为“发泡包装”。发泡包装在包装工业中是公知的且广泛用于包装药物单位剂量形式。当需要时，可提供记忆辅助件，其例如呈数字、字母或其它标记形式或带有日历插入件，其指明在治疗时间表中可进行给药的那些天。
[0268] 根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I化合物的第一容器；和任选的(b)在其中含有第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可选择地或额外地，试剂盒还可包含第三容器，其包含药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。其还可包含基于商业和使用者立场而期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
[0269] 在试剂盒包含式I组合物和第二治疗剂的一些其它实施方案中，试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，诸如分开的瓶或分开的箔包装，然而，分开的组合物也可容纳在单一的未分开的容器中。通常，试剂盒包含关于给药分开的组分的指导。当分开的组分优选以不同的剂型(例如口服和胃肠外)或不同的给药间隔来给药时或当逐渐增加组合中各个组分的剂量是开具处方的医生所期望的时，试剂盒形式是特别有利的。
[0270] 式I化合物的制备
[0271] 式I化合物可通过包含与化学领域中公知的方法相似的方法的合成路线合成，具体地，根据本申请包含的描述，和在以下文献中对其它杂环的描述：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Editors Katritzky and Rees,Elsevier,1997, 例 如Volume3;Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985);Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958);Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)，将每篇文献明确地并入本申请作为参考。起始物质一般可得自商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或容易使用本领域技术人员公知的方法制备(例如通过Louis F.Fieser and
Mary Fieser,ReagentsforOrganic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.) 或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin(包括附录)(也可由Beilstein在线数据库得到)中一般描述的方法来制备)。
Mary Fieser,ReagentsforOrganic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.) 或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin(包括附录)(也可由Beilstein在线数据库得到)中一般描述的方法来制备)。
[0272] 可在合成式I化合物以及必需的试剂和中间体中使用的合成化学转换和保护基团方法学(保护和脱保护)是本领域已知的，以及包括，例如，在以下文献中描述的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999); 和 L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其随后的版本。
[0273] 式I化合物可单独制备或制备成包含至少2种例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库。式I化合物的库可通过本领域技术人员已知的操作使用溶液相或固相化学通过组合性“分/混”(combinatorial‘split and mix’)措施或通过多重平行合成来制备。因此，本发明另一个方面提供包含至少2种化合物或其药用盐的化合物库。
[0274] 一般操作和实施例提供了制备式I化合物的示例性方法。本领域技术人员应理解的是，其它合成路线可用于合成式I化合物。尽管在方案、一般操作和实施例中示出和讨论了具体起始物质和试剂，但是可用其它起始物质和试剂容易地代替，以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，可将通过所述方法制备的许多示例性化合物根据本发明公开内容使用本领域技术人员已知的常规化学进一步改变。
[0275] 当 制 备 式I 化 合 物 时，可 能 需 要 对 中 间 体 中 的 末 端 官 能 团(remotefunctionality)(例如伯胺或仲胺)进行保护。对上述保护的需要将随末端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和芴-9-基甲基氧基羰基(Fmoc)。对上述保护的需要由本领域技术人员来容易地确定。关于保护基及其使用的一般描述参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
[0276] 分离方法
[0277] 在制备式I化合物的方法中，可能有利的是，将反应产物彼此分离和/或与原料分离。通过本领域常见技术将每步或多步中的所需产物分离和/或纯化至所需要的均匀度。通常，上述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可涉及任何数目的方法，包括例如反相和正相、尺寸排阻、离子交换、高、中和低压液相色谱法和装置、小规模分析、模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱及小规模薄层和快速色谱技术。
[0278] 另一类分离方法涉及用所选择的试剂对混合物进行处理以与所需产物、未反应的原料、反应副产物等结合或使所需产物、未反应的原料、反应副产物等是可分离的。上述试剂包括吸附剂或吸收剂，诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可选择地，所述试剂可为酸(在碱性物质的情况下)、碱(在酸性物质的情况下)、结合剂诸如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂诸如冠醚、液/液离子萃取剂(LIX)等。对合适分离方法的选择取决于所涉及的物质性质，例如沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱中)、物质在酸性和碱性介质中的稳定性(在多相萃取中)等。
[0279] 非对映异构体的混合物可基于其理化差异通过本领域技术人员公知的方法(诸如色谱和/或分级结晶)来分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可如下分离：对映异构体的混合物通过与具有光学活性的合适化合物(例如手性助剂诸如手性醇或Mosher’s酰氯)反应而转化为非对映异构体的混合物，对非对映异构体进行分离，然后将单独的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。另外，一些本发明化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳族化合物)且被认为是本发明一部分。对映异构体还可通过使用手性HPLC柱来分离。
[0280] 单一的立体异构体，例如基本不含有其立体异构体的对映异构体，可通过对外消旋混合物进行拆分来得到，所述拆分所使用的方法为诸如使用具有光学活性的拆分剂来形成非对映异构体(Eliel,E.and Wilen,S.“Stereochemistry of OrganicCompounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,(1975)
J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法来分离，所述方法包括(1)与手性化合物形成离子性非对映异构盐且通过分级结晶或其它方法来分离；(2)与手性衍生剂形成非对映异构化合物，对非对映异构体进行分离且转化为纯立体异构体；和(3)在手性条件下对基本纯的或富集的立体异构体进行直接分离。参见“Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology”,Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。
J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法来分离，所述方法包括(1)与手性化合物形成离子性非对映异构盐且通过分级结晶或其它方法来分离；(2)与手性衍生剂形成非对映异构化合物，对非对映异构体进行分离且转化为纯立体异构体；和(3)在手性条件下对基本纯的或富集的立体异构体进行直接分离。参见“Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology”,Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。
[0281] 在方法(1)中，非对映异构盐可如下形成：使对映异构体纯的手性碱诸如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团的不对称化合物诸如羧酸和磺酸反应。对非对映异构盐的分离可通过分级结晶或离子色谱来实现。为了对氨基化合物的光学异构体进行分离，加入手性羧酸或磺酸诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，这可引起非对映异构盐的形成。
[0282] 可选择地，通过方法(2)使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(Eliel,E.and Wilen,S.“Stereochemistry ofOrganic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非对映异构化合物可如下形成：使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生剂诸如薄荷基衍生物反应，然后对非对映异构体进行分离且进行水解，得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯[诸如在碱存在下制备薄荷基酯例如氯甲酸(-)-薄荷基酯或
制备Mosher酯即乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.
1
(1982)47:4165)]且就两种阻转异构性对映异构体或非对映异构体的存在分析 H NMR光谱。阻转异构性化合物的稳定非对映异构体可按照对阻转异构性萘基-异喹啉类化合物进行分离的方法(WO1996/15111)通过正相和反相色谱来分离。在方法(3)中，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱来分离(“ChiralLiquid Chromatography”(1989)W.J.Lough,Ed.,Chapman and Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法诸如旋光或圆二色性(circular dichroism)来区分。
制备Mosher酯即乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.
1
(1982)47:4165)]且就两种阻转异构性对映异构体或非对映异构体的存在分析 H NMR光谱。阻转异构性化合物的稳定非对映异构体可按照对阻转异构性萘基-异喹啉类化合物进行分离的方法(WO1996/15111)通过正相和反相色谱来分离。在方法(3)中，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱来分离(“ChiralLiquid Chromatography”(1989)W.J.Lough,Ed.,Chapman and Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法诸如旋光或圆二色性(circular dichroism)来区分。
[0283] 一般制备操作
[0284]
[0285] 方案1
[0286] 方案1示出4-氨基吡唑化合物5的示例性合成。4-硝基-1H-吡唑1通过以下方法转化成2：在适合的溶剂中或不使用溶剂用碱处理，然后添加烷基化试剂如硫酸二甲酯。化合物2可通过以下方法转化成化合物3：在适合的溶剂中，在适合的温度，例如-78°C的THF中，用碱如六甲基二硅基氨基锂或正丁基锂处理。化合物3可通过以下方法转化成化合物4：文献中所述的直接SnAr或Suzuki条件。化合物5可通过适合的还原方法由4合成，例如通过在适合的溶剂如乙醇或水中在弱路易斯酸如氯化铵的存在下的离子，或者通过在四氢呋喃中用锌粉和甲酸铵处理，或者用H2和过渡金属催化剂如钯/碳氢化。
[0287]
[0288] 方案2
[0289] 方案2示出由异羟肟酰胺化合物6示例性合成4-羧基-噻唑11。用在适合的溶剂中的还原剂如Na2S2O3/水中进行还原6，得到7，通过酰化试剂在适合的溶剂中使用适合的碱，例如通过苯甲酰氯在二氯甲烷中使用碳酸氢钠，可将7转化成8。通过含硫试剂在适合的试剂中，例如通过劳氏试剂在吡啶中，可将化合物8转化成9并通过适合的Boc保护基团保护成10。使用适合的碱和溶剂，例如LiOH/甲醇和水，进行10的酯水解，得到11。
[0290]
[0291] 方案3
[0292] 方案3示出通过12的C-2溴化和随后的13的Suzuki反应示例性合成2-取代的4-羧基-5-氨基噻唑11。
[0293] 通过在式I化合物的合成中置换噻唑、吡啶基或皮考啉基环的2位的卤素，Suzuki型偶合反应可用于连接杂环或杂芳基。例如，2-溴(或氯)噻唑11可在乙腈中与约1.5当量的芳基、杂环基或杂芳基硼酸或酯试剂和过量的碳酸钠水溶液反应。添加催化量或者更多的低价钯试剂如二(三苯基膦)二氯化钯(II)。可使用多种硼酸或硼酸酯。硼酸酯包括频哪醇酯(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基酯)。此外，可保护杂环或杂芳基的氮，例如保护为N-THP。在一些情况中，使用乙酸钾代替碳酸钠以调节水层的pH。反应可在压力下在微波反应器如Biotage Optimizer(Biotage，Inc.)中加热至约140-150°C，保持10-30分钟。用乙酸乙酯或其它有机溶剂萃取内容物。在蒸发有机层后，可在硅胶上或通过反相HPLC纯化Suzuki偶合产物。
[0294] 在Suzuki偶合步骤中可使用多种钯催化剂以形成示例性式I化合物。在Suzuki偶合反应中可使用低价的Pd(II)和Pd(0)催化剂，包括PdCl2(PPh3)2、Pd(叔丁基)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(Oac)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHO S)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃 基)3、Cl2Pd[P(呋 喃 基)3]2、Cl2Pd(PmePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2，以 及 包 封 的 催 化 剂 Pd TM TM TMEnCat 30、Pd EnCat TPP30和Pd(II)EnCat BINAP30(US2004/0254066)。
[0295]
[0296] 方案4
[0297] 方案4示出通过3,4-二氨基吡唑化合物14和2-取代的4-羧基-5-氨基噻唑11的偶合示例性合成5-氨基-N-(吡唑-4-基)噻唑-甲酰胺化合物18。
[0298]
[0299] 方案5
[0300] 方案5示出通过3,4-二氨基吡唑化合物14和6-取代的2-羧基-3-氨基吡啶基化合物19的偶合示例性合成6-氨基-N-(吡唑-4-基)吡啶基-甲酰胺化合物22。
[0301]
[0302] 方案6
[0303] 方案6示出通过3,4-二氨基吡唑化合物14和5-取代的3-羧基-2-氨基皮考啉基化合物23的偶合示例性合成6-氨基-N-(吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺化合物26。
[0304] 实施例
[0305] 中间体
[0306] 实施例15-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
[0307]
[0308] 向含有4-硝基-1-H-吡唑(5g，44.2mmol)的500mL圆底烧瓶添加氢氧化钠(1M，200mL)和硫酸二甲酯(31mL，330mmol)。将混合物在室温搅拌72小时并用CH2Cl2(2x150mL)萃取混合物。分离有机层并蒸出溶剂，得到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，为白色固体(4.30g，
76%)。
76%)。
[0309] 遵循WO2007/99326，向500mL3-颈-圆底烧瓶添加1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(4.30g，33.8mmol)和THF(12mL)。将混合物冷却至-78°C并经加料漏斗历时20分钟滴加六甲基二硅基氨基锂/THF(1M，88.4mL，90mmol)。将棕色混合物搅拌30分钟并历时30分钟温热至-45°C。将混合物冷却返回至-78°C并经加料漏斗历时15分钟添加溶解
在THF(20mL)中的六氯乙烷(10.5g，44.2mmol)。将混合物搅拌2.5小时，从-78°C温热至-40°C并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，用NH4Cl饱和溶液(150mL)淬灭反应，并添加乙酸乙酯(100mL)。分离有机层并用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将合并的有机层用水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸出有机溶剂。粗产物经快速色谱法(CH2Cl2/7%MeOH)纯化，得到5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，为白色固体(1.40g，20%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，3.92(s，3H)；ESI MS m/z=162.0(M+1)
在THF(20mL)中的六氯乙烷(10.5g，44.2mmol)。将混合物搅拌2.5小时，从-78°C温热至-40°C并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，用NH4Cl饱和溶液(150mL)淬灭反应，并添加乙酸乙酯(100mL)。分离有机层并用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将合并的有机层用水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸出有机溶剂。粗产物经快速色谱法(CH2Cl2/7%MeOH)纯化，得到5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，为白色固体(1.40g，20%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，3.92(s，3H)；ESI MS m/z=162.0(M+1)
[0310] 实施例21-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸叔丁基酯.
[0311]
[0312] 向10mL微波瓶添加5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(150mg，0.93mmol)、氮杂环庚-4-基氨基甲酸叔丁基酯(220mg，1.02mmol)。添加乙醇(4mL)和二异丙基乙基胺(1.00mL，8.00mmol)，并将混合物在130°C微波辐射60分钟。将混合物冷却，浓缩并经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯20%-80%洗脱)，得到黄色油状物(306mg，97%)。
[0313] 向50mL圆底烧瓶添加所得硝基化合物(306mg，0.90mmol)、铁(202mg，3.61mmol)、氯化铵(241mg，4.5mmol)、乙醇(10mL)和水(1.5mL)。将混合物在60°C搅拌1小时并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将混合物滤过硅藻土垫并用乙酸乙酯(30mL)和10%K3PO4水溶液(30mL)洗涤。将有机层用水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸出有机溶剂，得到1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物，纯度>98%(264mg，95%)。ESI MS m/z=310.1(M+1)。
[0314] 实施例31-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯.
[0315]
[0316] 遵循实施例2中所述的操作并用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物
(173mg，70%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=296.1(M+1)。
(173mg，70%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=296.1(M+1)。
[0317] 实施例4(S)-1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯.
[0318]
[0319] 遵循实施例2中所述的操作并用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到(S)-1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(206mg，75%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=296.1(M+1)。
[0320] 实施例5(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[0321]
[0322] 遵循实施例2中所述的操作并用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(162mg，62%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=282.1(M+1)。
[0323] 实施例64-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0324]
[0325] 向50mL圆底烧瓶添加5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(100mg，0.60mmol)、4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.93mmol)和DMF(10mL)。缓慢添加NaH(37mg，1.55mmol)，并将混合物搅拌1小时。浓缩混合物并经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯
20%-80%洗脱)，得到油状物(150mg，70%)。
20%-80%洗脱)，得到油状物(150mg，70%)。
[0326] 向50mL圆底烧瓶添加所得硝基化合物(150mg，0.44mmol)、铁(173mg，3.10mmol)、氯化铵(199mg，3.71mmol)、乙醇(10mL)和水(1.5mL)。将混合物在60°C搅拌1小时并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将混合物滤过硅藻土垫并用乙酸乙酯(30mL)和10%K3PO4水溶液(30mL)洗涤。将有机层用水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸出有机溶剂，得到4-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为棕色油状
物，纯度>98%(135mg，99%)。ESI MS m/z=311.1(M+1)。
物，纯度>98%(135mg，99%)。ESI MS m/z=311.1(M+1)。
[0327] 实施例7(R)-1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[0328]
[0329] 遵循实施例2中所述的操作并用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到(R)-1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(187mg，68%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=296.1(M+1)。
[0330] 实施例84-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0331]
[0332] 遵循实施例6中所述的操作并用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始，得到4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(102mg，
50%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=297.1(M+1)
50%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=297.1(M+1)
[0333] 实施例9(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[0334]
[0335] 遵循实施例2中所述的操作并用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(159mg，61%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=282.1(M+1)。
[0336] 实施例104-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0337]
[0338] 遵循实施例2中所述的操作并用4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始，得到4-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(124mg，43%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=310.1(M+1)。
[0339] 实施例11(S)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[0340]
[0341] 遵循实施例2中所述的操作并用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到(S)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(230mg，84%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=296.1(M+1)
[0342] 实施例12(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[0343]
[0344] 遵循实施例2中所述的操作并用(S)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(200mg，73%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=296.1(M+1)。
[0345] 实施例13(1-(4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[0346]
[0347] 遵循实施例2中所述的操作并用哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到(1-(4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(270mg，98%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=310.1(M+1)。
[0348] 实施例14(S)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[0349]
[0350] 遵循实施例2中所述的操作并用(R)-哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到(S)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(270mg，98%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=310.1(M+1)。
[0351] 实施例15(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[0352]
[0353] 遵循实施例2中所述的操作并用(S)-哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(268mg，98%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=310.1(M+1)
[0354] 实施例16(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯
[0355]
[0356] 遵循实施例2中所述的操作并用(R)-氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯开始，得到(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯，为棕色油状物(191mg，60%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=344.1(M+1)。
[0357] 实施例17(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯
[0358]
[0359] 遵循实施例2中所述的操作并用(S)-氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯开始，得到(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯，为棕色油状物(220mg，63%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=344.1(M+1)。
[0360] 实施例183-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁基酯
[0361]
[0362] 遵循实施例2中所述的操作并用3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(130mg，48％，历经两个步骤)。ESI MS m/z=294.1(M+1)。
[0363] 实施例192-氨基-2-氰基乙酸乙酯
[0364]
[0365] 向(E)-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(20g，0.14mol)在水(250mL)中的搅拌的溶液添加NaHCO3在水(160mL)中的饱和溶液，接着添加Na2S2O4(60g，0.423mol)。将反应混合物温热至35°C并另外搅拌2小时。然后将反应混合物用NaCl(150g)饱和并用DCM(3x350mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到
2-氨基-2-氰基乙酸乙酯，为红色油状物(7.8g，43%)，其不经另外纯化就在后续步骤中使
1
用。H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：4.45(s，1H)，4.34(q，J=7.0Hz，2H)，1.36(t，J=7.0Hz，+
3H)；MS(ESI)m/z：129[M+H]。
2-氨基-2-氰基乙酸乙酯，为红色油状物(7.8g，43%)，其不经另外纯化就在后续步骤中使
1
用。H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：4.45(s，1H)，4.34(q，J=7.0Hz，2H)，1.36(t，J=7.0Hz，+
3H)；MS(ESI)m/z：129[M+H]。
[0366] 实施例202-苯甲酰氨基-2-氰基乙酸乙酯
[0367]
[0368] 向化合物2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(0.64g，5mmol)在DCM(15mL)中的搅拌的溶液添加NaHCO3在水(15mL)中的饱和溶液。在剧烈搅拌下，添加苯甲酰氯(0.84g，6mmol)。将反应混合物在环境温度另外搅拌30分钟，此时用DCM(3x15mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(5:1PE/EtOAc)纯化，得到2-苯甲酰氨基-2-氰基乙酸乙酯(0.25g，22%)，为白色固体：1
H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.83-7.85(m，2H)，7.59(t，J=7.5Hz，1H)，7.49(t，J=7.5Hz，
2H)，7.02(d，J=7.0Hz，1H)，5.72(d，J=7.5Hz，1H)，4.40(q，J=7.5Hz，2H)，1.39(t，J=7.0Hz，+
3H)；MS(ESI)m/z：233[M+H]。
H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.83-7.85(m，2H)，7.59(t，J=7.5Hz，1H)，7.49(t，J=7.5Hz，
2H)，7.02(d，J=7.0Hz，1H)，5.72(d，J=7.5Hz，1H)，4.40(q，J=7.5Hz，2H)，1.39(t，J=7.0Hz，+
3H)；MS(ESI)m/z：233[M+H]。
[0369] 实施例215-氨基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯
[0370]
[0371] 向化合物2-苯甲酰氨基-2-氰基乙酸乙酯(0.46g，2mmol)在吡啶(20mL)中的搅拌的溶液添加劳氏试剂(0.81g，2mmol)。将反应混合物在回流下加热15小时。然后将反应混合物浓缩并用EtOAc(40mL)稀释。将稀释的混合物用水(3x20mL)，盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(10:1PE/EtOAc)纯化，得1
到5-氨基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(0.2g，40%)，为黄色固体：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.80(d，J=6.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，3H)，4.43(q，J=7.0Hz，2H)，1.44(t，J=7.0Hz，+
3H)；MS(ESI)m/z：249[M+H]。
到5-氨基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(0.2g，40%)，为黄色固体：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.80(d，J=6.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，3H)，4.43(q，J=7.0Hz，2H)，1.44(t，J=7.0Hz，+
3H)；MS(ESI)m/z：249[M+H]。
[0372] 实施例225-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯
[0373]
[0374] 向化合物5-氨基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(248mg，1mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液添加DMAP(6mg，0.05mmol)，接着添加(Boc)2O(262mg，1.2mmol)。将反应混合物在环境温度另外维持30分钟。然后真空蒸发混合物，得到5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯，为红色固体(340mg，95%)，其不经进一步纯化就在后续步骤中使用。
[0375] 实施例235-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸
[0376]
[0377] 向化合物5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(348mg，1mmol)在MeOH/H2O(10mL，1:1)中的溶液添加LiOHH2O(20mg，5mmol)。在50-55°C加热反应混合物，直到起始物质从TLC消失。将反应混合物冷却在约0-4°C，并滴加浓HCl，直到pH为约5。
然后用DCM(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(50:1DCM:MeOH)纯化，得到5-(叔丁氧羰
1
基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸(0.22g，68%)，为白色固体：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：
+
9.69(s，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.46-7.47(m，3H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：321[M+H][0378] 实施例245-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸
然后用DCM(3x20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(50:1DCM:MeOH)纯化，得到5-(叔丁氧羰
1
基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸(0.22g，68%)，为白色固体：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：
+
9.69(s，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.46-7.47(m，3H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：321[M+H][0378] 实施例245-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸
[0379]
[0380] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2-氟苯甲酰氯转化成5-(叔1
丁氧羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.70(s，
1H)，8.19-8.23(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：
+
339[M+H]
丁氧羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.70(s，
1H)，8.19-8.23(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：
+
339[M+H]
[0381] 实施例255-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸
[0382]
[0383] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2,6-二氟苯甲酰氯转化成1
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，500MHz)δ(ppm)：
+
7.42-7.46(m，1H)，7.06(t，J=8.5Hz，2H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z：355[M+H]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，500MHz)δ(ppm)：
+
7.42-7.46(m，1H)，7.06(t，J=8.5Hz，2H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z：355[M+H]。
[0384] 实施例265-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氯苯基)噻唑-4-甲酸
[0385]
[0386] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2-氯苯甲酰氯转化成5-(叔1
丁氧羰基氨基)-2-(2-氯苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：13.57(s，
1H)，10.05(s，1H)，8.14-8.17(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.49-7.51(m，2H)，1.53(s，9H)；
+
MS(ESI)m/z：355[M+H]。
丁氧羰基氨基)-2-(2-氯苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：13.57(s，
1H)，10.05(s，1H)，8.14-8.17(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.49-7.51(m，2H)，1.53(s，9H)；
+
MS(ESI)m/z：355[M+H]。
[0387] 实施例272-(5-溴-2-氟苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸
[0388]
[0389] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将5-溴-2-氟苯甲酰氯转化1
成2-(5-溴-2-氟苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)
δ(ppm)：9.70(s，1H)，8.32-8.34(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，1.57(s，+
9H)；MS(ESI)m/z：418[M+H]。
成2-(5-溴-2-氟苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)
δ(ppm)：9.70(s，1H)，8.32-8.34(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，1.57(s，+
9H)；MS(ESI)m/z：418[M+H]。
[0390] 实施例282-(5-溴-2-氯苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸
[0391]
[0392] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将5-溴-2-氯苯甲酰氯转化1
成2-(5-溴-2-氯苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)
δ(ppm)：9.70(s，1H)，8.31(d，J=2.5Hz，1H)，7.47(dd，J=2.5Hz，J=8.5Hz，1H)，7.35(d，+
J=9.0Hz，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：433[M+H]。
成2-(5-溴-2-氯苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)
δ(ppm)：9.70(s，1H)，8.31(d，J=2.5Hz，1H)，7.47(dd，J=2.5Hz，J=8.5Hz，1H)，7.35(d，+
J=9.0Hz，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：433[M+H]。
[0393] 实施例292-(3-溴苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸
[0394]
[0395] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将3-溴苯甲酰氯转化成1
2-(3-溴苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：
9.68(s，1H)，8.08(s，1H)，7.78(d，J=8.0Hz，1H)，7.56(d，J=8.0Hz，1H)，7.32(t，J=8.0Hz，+
1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：399[M+H]
2-(3-溴苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：
9.68(s，1H)，8.08(s，1H)，7.78(d，J=8.0Hz，1H)，7.56(d，J=8.0Hz，1H)，7.32(t，J=8.0Hz，+
1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：399[M+H]
[0396] 实施例302-(4-溴-2-氟苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸
[0397]
[0398] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将4-溴-2-氟苯甲酰氯转化1
成2-(4-溴-2-氟苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)
δ(ppm)：9.67(s，1H)，8.07(t，J=8.0Hz，1H)，7.42(d，J=9.5Hz，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)+
m/z：417[M+H]
成2-(4-溴-2-氟苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)
δ(ppm)：9.67(s，1H)，8.07(t，J=8.0Hz，1H)，7.42(d，J=9.5Hz，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)+
m/z：417[M+H]
[0399] 实施例315-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸
[0400]
[0401] 在环境温度向吡啶-2-甲酸(1.23g，10mmol)、EDC HCl(1.91g，10mmol)和HOBT(1.35g，10mmol)在THF(80mL)中的溶液添加DIPEA(3.6g，30mmol)。将反应混合物在相同温度维持1小时，此时添加2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(1.28g，10mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度另外搅拌6小时。然后浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(5:1PE/EtOAc)纯化残余物，得到2-氰基-2-(吡啶-2-甲酰氨基)乙酸乙酯(0.7g，
30%)，为黄色固体。
30%)，为黄色固体。
[0402] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2-氰基-2-(吡啶-2-甲酰氨1
基)乙酸乙酯转化成5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，
500MHz)δ(ppm)：9.72(s，1H)，8.61(d，J=4.5Hz，1H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，7.81(t，+
J=7.5Hz，1H)，7.34(dd，J=5.5Hz，J=7.0Hz，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：322[M+H]。
基)乙酸乙酯转化成5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，
500MHz)δ(ppm)：9.72(s，1H)，8.61(d，J=4.5Hz，1H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，7.81(t，+
J=7.5Hz，1H)，7.34(dd，J=5.5Hz，J=7.0Hz，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：322[M+H]。
[0403] 实施例325-(叔丁氧羰基氨基)-2-异丙基噻唑-4-甲酸
[0404]
[0405] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将异丁酰氯转化成5-(叔1
丁氧羰基氨基)-2-异丙基噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.54(s，1H)，+
3.16-3.21(m，1H)，1.54(s，9H)，1.37(d，J=7.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z：287[M+H]。
丁氧羰基氨基)-2-异丙基噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.54(s，1H)，+
3.16-3.21(m，1H)，1.54(s，9H)，1.37(d，J=7.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z：287[M+H]。
[0406] 实施例335-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基噻唑-4-甲酸
[0407]
[0408] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将环己烷甲酰氯转化成5-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基噻唑-4-甲酸：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.53(s，1H)，2.84-2.89(m，1H)，2.08-2.12(m，2H)，1.84(dd，J=3.5Hz，J=10.0Hz，2H)，1.73(d，J=13.0Hz，
1H)，1.53(s，9H)，1.35-1.50(m，4H)，1.25-1.27(m，1H)；MS(ESI)m/z：327[M+H+]。
1H)，1.53(s，9H)，1.35-1.50(m，4H)，1.25-1.27(m，1H)；MS(ESI)m/z：327[M+H+]。
[0409] 实施例345-(叔丁氧羰基氨基)-2-邻甲苯基噻唑-4-甲酸
[0410]
[0411] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2-甲基苯甲酰氯转化成1
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-邻甲苯基噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，500MHz)δ(ppm)：7.34(s，+
1H)，7.13-7.22(m，3H)，2.32(s，3H)，1.43(s，9H)；MS(ESI)m/z：335[M+H]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-邻甲苯基噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，500MHz)δ(ppm)：7.34(s，+
1H)，7.13-7.22(m，3H)，2.32(s，3H)，1.43(s，9H)；MS(ESI)m/z：335[M+H]。
[0412] 实施例355-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸
[0413]
[0414] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2-甲氧基苯甲酰氯转化成1
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，500MHz)δ(ppm)：
9.63(s，1H)，8.27(d，J=7.5Hz，1H)，7.42(t，J=8.0Hz，1H)，7.09(t，J=7.5Hz，1H)，7.04(d，+
J=9.0Hz，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：351[M+H]
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，500MHz)δ(ppm)：
9.63(s，1H)，8.27(d，J=7.5Hz，1H)，7.42(t，J=8.0Hz，1H)，7.09(t，J=7.5Hz，1H)，7.04(d，+
J=9.0Hz，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：351[M+H]
[0415] 实施例365-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酸
[0416]
[0417] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2-(三氟甲基)苯甲酰氯转化1
成5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，500MHz)+
δ(ppm)：7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.58-7.64(m，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：389[M+H]。
成5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，500MHz)+
δ(ppm)：7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.58-7.64(m，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：389[M+H]。
[0418] 实施例375-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基噻唑-4-甲酸
[0419]
[0420] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将乙酰氯转化成5-(叔丁氧羰1
基氨基)-2-甲基噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.62(s，1H)，2.62(s，3H)，+
1.54(s，9H)；MS(ESI)m/z：259[M+H]
基氨基)-2-甲基噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.62(s，1H)，2.62(s，3H)，+
1.54(s，9H)；MS(ESI)m/z：259[M+H]
[0421] 实施例385-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸
[0422]
[0423] 在N2下，将HCOOH(2.44g，53mmol)在0°C添加至Ac2O(6.48g，63.6mmol)。在温热至环境温度后，将反应混合物在50°C加热15小时。然后冷却至环境温度。然后将这种混合酸酐在0°C滴加至2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(128mg，1mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。在移除冷却浴之后，将反应混合物在环境温度另外维持1小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(5:1PE/EtOAc)纯化，得到2-氰基-2-甲酰氨基乙酸乙酯(110mg，
70%)，为白色固体。
70%)，为白色固体。
[0424] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2-氰基-2-甲酰氨基乙酸1
乙酯转化成5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.70(s，+
1H)，8.29(s，1H)，1.55(s，9H)；MS(ESI)m/z：245[M+H]
乙酯转化成5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.70(s，+
1H)，8.29(s，1H)，1.55(s，9H)；MS(ESI)m/z：245[M+H]
[0425] 实施例392-溴-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸
[0426]
[0427] 向5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸(1.72g，10mmol)在DCM(50mL)中的溶液分三份添加NBS(1.95g，11mmol)；将反应混合物在环境温度搅拌1小时。真空浓缩反应混合物；所得残余物通过硅胶柱色谱法(6:1石油醚-EtOAc)纯化，得到2-溴-5-(叔丁氧羰基1
氨基)噻唑-4-甲酸(1.75g，70%)，为白色固体：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：13.65(s，+
1H)，10.03(s，1H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z：324[M+H]
氨基)噻唑-4-甲酸(1.75g，70%)，为白色固体：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：13.65(s，+
1H)，10.03(s，1H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z：324[M+H]
[0428] 实施例405-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)噻唑-4-甲酸
[0429]
[0430] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2,5-二氟苯甲酰氯转化成1
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：
9.68(s，1H)，7.87-7.91(m，1H)，7.15-7.26(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)+
m/z：357[M+H]
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：
9.68(s，1H)，7.87-7.91(m，1H)，7.15-7.26(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)+
m/z：357[M+H]
[0431] 实施例415-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-甲酸
[0432]
[0433] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2,4-二氟苯甲酰氯转化成1
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：
+
9.66(s，1H)，8.16-8.21(m，1H)，6.95-7.04(m，2H)，1.62(s，9H)；MS(ESI)m/z：357[M+H][0434] 实施例425-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,3-二氟苯基)噻唑-4-甲酸
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：
+
9.66(s，1H)，8.16-8.21(m，1H)，6.95-7.04(m，2H)，1.62(s，9H)；MS(ESI)m/z：357[M+H][0434] 实施例425-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,3-二氟苯基)噻唑-4-甲酸
[0435]
[0436] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2,3-二氟苯甲酰氯转化成1
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,3-二氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：
+
7.45(s，1H)，7.07-7.16(m，2H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)m/z：357[M+H]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,3-二氟苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：
+
7.45(s，1H)，7.07-7.16(m，2H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)m/z：357[M+H]。
[0437] 实施例432-苄基-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸
[0438]
[0439] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将2-苯基乙酰氯转化成2-苄1
基-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.63(s，1H)，+
7.27-7.35(m，5H)，4.25(s，2H)，1.50(s，9H)；MS(ESI)m/z：335[M+H]。
基-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.63(s，1H)，+
7.27-7.35(m，5H)，4.25(s，2H)，1.50(s，9H)；MS(ESI)m/z：335[M+H]。
[0440] 实施例445-(叔丁氧羰基氨基)-2-(喹啉-7-基)噻唑-4-甲酸
[0441]
[0442] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将喹啉-7-甲酰氯转化成5-(叔1
丁氧羰基氨基)-2-(喹啉-7-基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：10.14(s，
1H)，9.11(d，J=5Hz，1h)，8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.21-8.25(m，2H)，7.75-7.77(m，1H)，+
1.54(s，9H)；MS(ESI)m/z：372[M+H]
丁氧羰基氨基)-2-(喹啉-7-基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：10.14(s，
1H)，9.11(d，J=5Hz，1h)，8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.21-8.25(m，2H)，7.75-7.77(m，1H)，+
1.54(s，9H)；MS(ESI)m/z：372[M+H]
[0443] 实施例455-(叔丁氧羰基氨基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸
[0444]
[0445] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰氯转化成5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸：1
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：10.12(s，1H)，8.58(d，5Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.61(d，5Hz，+
1H)，7.31-7.34(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)m/z：361[M+H]。
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：10.12(s，1H)，8.58(d，5Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.61(d，5Hz，+
1H)，7.31-7.34(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)m/z：361[M+H]。
[0446] 实施例465-(叔丁氧羰基氨基)-2-叔丁基噻唑-4-甲酸
[0447]
[0448] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将新戊酰氯转化成5-(叔丁氧1
羰基氨基)-2-叔丁基噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.55(s，1H)，1.55(s，+
9H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)m/z：301[M+H]。
羰基氨基)-2-叔丁基噻唑-4-甲酸：H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：9.55(s，1H)，1.55(s，+
9H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)m/z：301[M+H]。
[0449] 实施例475-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氯苯基)噻唑-4-甲酸
[0450]
[0451] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将3-氯苯甲酰氯转化成1
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氯苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：
9.67(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(d，J=7Hz，1H)，7.38-7.40(m，2H)，1.56s，9H)；MS(ESI)m/z：
+
355[M+H]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氯苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：
9.67(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(d，J=7Hz，1H)，7.38-7.40(m，2H)，1.56s，9H)；MS(ESI)m/z：
+
355[M+H]。
[0452] 实施例485-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)噻唑-4-甲酸
[0453]
[0454] 遵循实施例19-23的操作和方案2中所示的操作，将4-氯苯甲酰氯转化成5-(叔1
丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.66(s，+
1H)，7.81(d，J=8.5Hz，2H)，7.42(d，J=8.5Hz，2H)，1.56(s，9H)；MS(ESI)m/z：355[M+H]。
丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)噻唑-4-甲酸：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.66(s，+
1H)，7.81(d，J=8.5Hz，2H)，7.42(d，J=8.5Hz，2H)，1.56(s，9H)；MS(ESI)m/z：355[M+H]。
[0455] 实施例495-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
[0456]
[0457] 遵循实施例113中所述的操作，1-甲基-1H-吡唑-4-胺、5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸反应，得到5-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，为白色固体(13mg，32%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=336.1(M+1)
[0458] 实施例503-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0459]
[0460] 向10mL微波瓶添加5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(150mg，0.93mmol)、3-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸(440mg，1.86mmol)、二氯化[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(152mg，0.019mmol)、Na2CO3/KOAc的1:1M溶液(1mL)和乙腈(4mL)。将混合物用微波辐射至130°C，并保持40分钟，然后将混合物冷却，浓缩并经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到黄色油状物。向50mL圆底烧瓶添加所得硝基化合物(120mg，0.90mmol)、铁(156mg，2.8mmol)、氯化铵(200mg，3.7mmol)、乙醇(10mL)和水(1.5mL)。将混合物搅拌1小时并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，将混合物滤过硅藻土垫并用乙酸乙酯(30mL)和10%K3PO4水溶液(30mL)洗涤。将有机层用水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸出有机溶剂，得到3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物，纯度>98%(120mg，45%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=289.1(M+1)
[0461] 实施例511-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-胺
[0462]
[0463] 遵循实施例2中所述的操作并用邻甲苯基硼酸开始，得到1-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-胺，为棕色油状物(148mg，85％，历经两个步骤)。ESI MSm/z=188.1(M+1)[0464] 实施例512-(4-环丙基-2-氟苯基)-4，4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[0465]
[0466] 步骤1：制备三氟甲磺酸3-氟-4-硝基苯基酯
[0467] 在0°C向3-氟-4-硝基苯酚(10.00g，63.65mmol)和三氟甲磺酸酐(20.0mL，119mmol，1.87当量)在无水DCM(100.0mL)中的搅拌的溶液滴加三乙胺(33.27mL，
238.7mmol，3.75当量)。将所得棕色反应混合物在0°C搅拌2小时，然后在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用水缓慢淬灭并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗油状物经快速柱色谱法用0-65%DCM/己烷洗
1
脱纯化，得到15.67g(85.1%)三氟甲磺酸3-氟-4-硝基苯基酯，为油状物。H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(t，J=8.52Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)。
238.7mmol，3.75当量)。将所得棕色反应混合物在0°C搅拌2小时，然后在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用水缓慢淬灭并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗油状物经快速柱色谱法用0-65%DCM/己烷洗
1
脱纯化，得到15.67g(85.1%)三氟甲磺酸3-氟-4-硝基苯基酯，为油状物。H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(t，J=8.52Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)。
[0468] 步骤2：制备4-环丙基-2-氟-1-硝基苯
[0469] 将三氟甲磺酸3-氟-4-硝基苯基酯(7.15g，24.73mmol)、环丙基硼酸(2.55g，29.67mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(1.62g，1.98mmol)和2M碳酸铯/水(19.8mL，39.56mmol)在甲苯(39.5mL)中的混合物脱气
20分钟。将反应混合物在90°C在N2下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温(RT)，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并滤过硅藻土垫。将滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物经快速柱色谱法用0-75%DCM/己烷洗脱纯化，得到4.11g(91.7%)4-环
1
丙基-2-氟-1-硝基苯，为油状物。H NMR(400MHz，MeOD)δ7.98(dd，J=10.2，6.6Hz，1H)，
7.12-7.02(m，2H)，2.11-1.97(m，1H)，1.20-1.11(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。
20分钟。将反应混合物在90°C在N2下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温(RT)，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并滤过硅藻土垫。将滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物经快速柱色谱法用0-75%DCM/己烷洗脱纯化，得到4.11g(91.7%)4-环
1
丙基-2-氟-1-硝基苯，为油状物。H NMR(400MHz，MeOD)δ7.98(dd，J=10.2，6.6Hz，1H)，
7.12-7.02(m，2H)，2.11-1.97(m，1H)，1.20-1.11(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。
[0470] 步骤3：制备4-环丙基-2-氟苯胺
[0471] 将4-环丙基-2-氟-1-硝基苯(3.36g，18.55mmol)、铁粉(4.35g，77.9mmol)和2M氯化铵/水(19.8mL)和3:2:1v/v EtOH:THF:H2O(86mL)的混合物在N2下回流搅拌17
小时。将反应混合物冷却至RT并滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯(~50mL)充分淋洗硅藻土垫。将NaHCO3饱和水溶液缓慢添加至滤液以中和反应混合物。用乙酸乙酯(3x200mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物经快速柱色谱法用0-75%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到2.80g(99%)橙色油状物，其在
1
20°C固化。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.75-6.63(m，3H)，3.57(s，2H)，1.87-1.72(m，1H)，+
0.93-0.83(m，2H)，0.64-0.51(m，2H)；MS(ESI)m/z：152.3[M+H]。
小时。将反应混合物冷却至RT并滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯(~50mL)充分淋洗硅藻土垫。将NaHCO3饱和水溶液缓慢添加至滤液以中和反应混合物。用乙酸乙酯(3x200mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物经快速柱色谱法用0-75%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到2.80g(99%)橙色油状物，其在
1
20°C固化。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.75-6.63(m，3H)，3.57(s，2H)，1.87-1.72(m，1H)，+
0.93-0.83(m，2H)，0.64-0.51(m，2H)；MS(ESI)m/z：152.3[M+H]。
[0472] 步骤4：制备4-环丙基-2-氟-1-碘苯
[0473] 在0°C向4-环丙基-2-氟苯胺(1.63g，10.78mmol)在水(20mL)中的搅拌的混合物滴加浓硫酸(8.6mL，15.0当量)，同时保持温度恒定在0°C。将亚硝酸钠(781.0mg，
11.32mmol，1.05当量)在水(2.7mL)中的溶液添加并搅拌5分钟。然后将所得的反应
混合物添加至碘化钾(3.76g，22.64mmol，2.1当量)在水(9.7mL)中的溶液，并将反应混合物在60°C搅拌3小时。将DCM(400mL)添加至冷却的反应混合物。分离双相层，
并用DCM(2x150mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2S2O4饱和水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物经快速柱色谱法用100%庚烷洗脱纯化，得到
1
2.01g(71.28%)4-环丙基-2-氟-1-碘苯，为澄清油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(dd，J=8.0，6.9Hz，1H)，6.76(dd，J=9.4，1.9Hz，1H)，6.64(dd，J=8.2，1.9Hz，1H)，1.94-1.77(m，
1H)，1.09-0.95(m，2H)，0.79-0.56(m，2H)。
11.32mmol，1.05当量)在水(2.7mL)中的溶液添加并搅拌5分钟。然后将所得的反应
混合物添加至碘化钾(3.76g，22.64mmol，2.1当量)在水(9.7mL)中的溶液，并将反应混合物在60°C搅拌3小时。将DCM(400mL)添加至冷却的反应混合物。分离双相层，
并用DCM(2x150mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2S2O4饱和水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物经快速柱色谱法用100%庚烷洗脱纯化，得到
1
2.01g(71.28%)4-环丙基-2-氟-1-碘苯，为澄清油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(dd，J=8.0，6.9Hz，1H)，6.76(dd，J=9.4，1.9Hz，1H)，6.64(dd，J=8.2，1.9Hz，1H)，1.94-1.77(m，
1H)，1.09-0.95(m，2H)，0.79-0.56(m，2H)。
[0474] 步骤5：在高压管中放置4-环丙基-2-氟-1-碘-苯(1.32g，5.04mmol)、硼酸二频哪醇酯(1.53g，6.04mmol)、乙酸钾(1.98g，20.15mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(368.5mg，0.50mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(35mL)。将反应混合物用N2脱气15分钟。密封容器并将反应混合物在90°C搅拌16小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(75mL)和水(25mL)稀释，然后滤过硅藻土垫。分离双相层，将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物经快速柱色谱法用0-75%EA/庚烷洗脱纯化，得到859.0mg(65.1%)2-(4-环丙基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环1
戊烷，为澄清油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，6.83(d，J=7.7Hz，1H)，6.68(d，J=10.8Hz，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.33(s，12H)，0.98(dd，J=8.3，2.0Hz，2H)，0.74-0.66(m，
2H)
戊烷，为澄清油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，6.83(d，J=7.7Hz，1H)，6.68(d，J=10.8Hz，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.33(s，12H)，0.98(dd，J=8.3，2.0Hz，2H)，0.74-0.66(m，
2H)
[0475] 实施例53((R)-1-{4-[(2-溴-5-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-全氢-氮杂 -4-基)-氨基甲酸苄基酯
[0476]
[0477] 向2-溴-5-(异丙氧基羰基氨基)-噻唑-4-甲酸(650.0mg，2.01mmol)和[(R)-1-(4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氮杂环庚-4-基]-氨基甲酸苄基酯
(828.9mg，2.41mmol，1.2当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(22mL)中的搅拌的溶液添加HATU(1.07g，2.81mmol，1.4当量)，接着添加N，N-二异丙基乙基胺(0.88mL，5.03mmol，2.5当量)，并将反应混合物在室温在N2下搅拌7天。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物。将有机层用50%盐水/水、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱法用45-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化，得到1.30g(79.7%)((R)-1-{4-[(2-溴-5-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-全氢-氮杂 -4-基)-氨
1
基甲酸苄基酯，为粘性凝胶。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.39(s，1H)，7.74(s，
1H)，7.33(s，5H)，5.09(s，2H)，4.98(s，1H)，3.89(s，1H)，3.72(s，3H)，3.36-3.21(m，2H)，
3.16-3.03(m，2H)，2.19-2.01(m，2H)，2.00-1.61(m，4H)，1.51(s，9H)
(828.9mg，2.41mmol，1.2当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(22mL)中的搅拌的溶液添加HATU(1.07g，2.81mmol，1.4当量)，接着添加N，N-二异丙基乙基胺(0.88mL，5.03mmol，2.5当量)，并将反应混合物在室温在N2下搅拌7天。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物。将有机层用50%盐水/水、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱法用45-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化，得到1.30g(79.7%)((R)-1-{4-[(2-溴-5-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-全氢-氮杂 -4-基)-氨
1
基甲酸苄基酯，为粘性凝胶。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.39(s，1H)，7.74(s，
1H)，7.33(s，5H)，5.09(s，2H)，4.98(s，1H)，3.89(s，1H)，3.72(s，3H)，3.36-3.21(m，2H)，
3.16-3.03(m，2H)，2.19-2.01(m，2H)，2.00-1.61(m，4H)，1.51(s，9H)
[0478] 实施例54N-(5,5-二氟-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂 环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
[0479]
[0480] 将戴斯-马丁高碘烷(Dess Martin periodinane)(2.3g，5.4mmol)逐份添加至4-叠氮基-5-羟基氮杂环庚-1-甲酸苄基酯(1.3g，4.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液。在室温搅拌18小时后，将混合物用DCM稀释，并先后用NaHCO3水溶液(40mL)和Na2S2O3水溶液(20%，40mL)萃取。将所得混合物搅拌20分钟。将有机层分离，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。经硅胶柱色谱法(0-50%EtOAc/异己烷)纯化，得到4-叠氮基-5-氧代氮杂环庚-1-甲酸苄基酯(1.10g，84%)，为澄清油状物。向该油状物(1.10g，3.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加去氧 (50%，在THF中，3.5mL，9.5mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用DCM稀释，在冰/水浴中冷却并通过滴加NaHCO3饱和水溶液(20mL)淬灭。观察到冒泡。将所得混合物搅拌10分钟。将有机层分离，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。粗产物经硅胶柱色谱法(0-40%EtOAc/异己烷)纯化，得到5-叠氮基-4,4-二氟氮杂环庚-1-甲酸苄基酯(0.65g，56%)，为澄清油状物。将该油状物溶解在THF(10mL)和水(2mL)中，并添加三苯基膦(0.58g，2.2mmol)。在搅拌并在60°C加热18小时后，减压浓缩混合物。将粗产物溶解在DCM中，并将有机层用水洗涤，分离，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。向在水/冰浴中冷却的在DCM(20mL)中的粗产物先后滴加DIPEA(1.1mL，6.36mmol)和三氟乙酸酐(0.75mL，5.3mmol)。将混合物温热至室温，搅拌18小时并用DCM稀释。添加水并将有机层分离，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(0-60%EtOAc/异己烷)纯化，得到4,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-甲酸苄基酯(0.59g，73%)，为澄清油状物。将这种三氟乙酰胺(0.57g，1.5mmol)溶解在MeOH(50mL)中并通过 (全
H2模式，70°C，流速：1mL/min，30mm10%Pd/C柱)。减压除去溶剂，得到粗N-(5,5-二氟氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺。向氮杂环庚烷(0.37g，1.5mmol)在EtOH(4mL)中的溶液添加5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.73g，4.5mmol)和DIPEA(0.65mL，3.8mmol)。
将混合物在微波中于130°C加热6小时。减压除去溶剂，并经硅胶柱色谱法(0-50%EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到N-(5,5-二氟-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂
1
环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色油状物(0.31g，56%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，6.77(d，J=9.0Hz，1H)，4.72-4.58(m，1H)，3.80(s，3H)，3.55-3.39(m，2H)，
3.33-3.18(m，2H)，2.52-2.17(m，3H)，2.14-2.04(m，1H)。
H2模式，70°C，流速：1mL/min，30mm10%Pd/C柱)。减压除去溶剂，得到粗N-(5,5-二氟氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺。向氮杂环庚烷(0.37g，1.5mmol)在EtOH(4mL)中的溶液添加5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.73g，4.5mmol)和DIPEA(0.65mL，3.8mmol)。
将混合物在微波中于130°C加热6小时。减压除去溶剂，并经硅胶柱色谱法(0-50%EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到N-(5,5-二氟-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂
1
环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色油状物(0.31g，56%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，6.77(d，J=9.0Hz，1H)，4.72-4.58(m，1H)，3.80(s，3H)，3.55-3.39(m，2H)，
3.33-3.18(m，2H)，2.52-2.17(m，3H)，2.14-2.04(m，1H)。
[0481] 实施例554-(5-(4,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0482]
[0483] 使 N-(5,5- 二 氟 -1-(1- 甲 基 -4- 硝 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 氮 杂 环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.29g，0.78mmol)在MeOH(20mL)中的溶液通过(全H2模式，70°C，流速：1mL/min，30mm10%Pd/C柱)。减压除去溶剂，得到粗胺。向这种胺(0.26g，0.78mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加DIPEA(0.68mL，3.9mmol)、PyBOP(0.61g，
1.17mmol)和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸(0.30g，0.86mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层分离，
用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。经硅胶柱色谱法(0-80%EtOAc/异己烷)纯化，得到
4-(5-(4,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基
氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(0.37g，
1
69%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.71(s，1H)，7.82(s，1H)，7.42-7.33(m，1H)，
7.11-7.01(m，2H)，6.72(d，J=9.0Hz，1H)，4.73-4.57(m，1H)，3.77(s，3H)，3.51-3.37(m，
2H)，3.36-3.25(m，2H)，2.49-2.36(m，2H)，2.25-2.03(m，2H)，1.55(s，9H)。
1.17mmol)和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸(0.30g，0.86mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层分离，
用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。经硅胶柱色谱法(0-80%EtOAc/异己烷)纯化，得到
4-(5-(4,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基
氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(0.37g，
1
69%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.71(s，1H)，7.82(s，1H)，7.42-7.33(m，1H)，
7.11-7.01(m，2H)，6.72(d，J=9.0Hz，1H)，4.73-4.57(m，1H)，3.77(s，3H)，3.51-3.37(m，
2H)，3.36-3.25(m，2H)，2.49-2.36(m，2H)，2.25-2.03(m，2H)，1.55(s，9H)。
[0484] 实施例563,3-二氟-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶
[0485]
[0486] 将5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.1g，4.5mmol)、3,3-二氟哌啶盐酸盐(0.14g，0.93mmol)和DIPEA(0.5mL，2.8mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在微波中于
130°C加热1小时。添加另外的DIPEA(0.5mL，2.8mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(0.29g，
1.8mmol)，并将混合物在微波中于130°C加热2小时。减压除去溶剂以及粗产物经硅
胶柱色谱法(0-60%EtOAc/异己烷)纯化，得到3,3-二氟-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡
1
唑-5-基)哌啶，为黄色油状物(127mg，83%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，3.80(s，
3H)，3.41-3.29(m，2H)，3.26-3.04(m，2H)，2.17-2.03(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)。
130°C加热1小时。添加另外的DIPEA(0.5mL，2.8mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(0.29g，
1.8mmol)，并将混合物在微波中于130°C加热2小时。减压除去溶剂以及粗产物经硅
胶柱色谱法(0-60%EtOAc/异己烷)纯化，得到3,3-二氟-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡
1
唑-5-基)哌啶，为黄色油状物(127mg，83%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，3.80(s，
3H)，3.41-3.29(m，2H)，3.26-3.04(m，2H)，2.17-2.03(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)。
[0487] 实施例572-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0488]
[0489] 遵循实施例55的操作，用3,3-二氟-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到2-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨
基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(57mg，20%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.67(s，
1H)，7.71(s，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.11-7.01(m，2H)，3.76(s，3H)，3.32(t，J=11.0Hz，
2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.53(s，9H)。
基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(57mg，20%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.67(s，
1H)，7.71(s，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.11-7.01(m，2H)，3.76(s，3H)，3.32(t，J=11.0Hz，
2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.53(s，9H)。
[0490] 实施例583-(甲基(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
[0491]
[0492] 将5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.81g，5mmol)、3-氨基丙基氨基甲酸叔丁基酯(0.85g，4.88mmol)和DIPEA(1.8mL，10.5mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在微波中于130°C加热90分钟。在冷却后，减压浓缩反应混合物，以及残余物经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化，得到3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基氨基)丙基氨
基甲酸叔丁基酯，为黄色胶状物(1.27g，85%)。将这种胶状物(0.3g，1mmol)、K2CO3(0.41g，
3mmol)和甲基碘(0.1mL，1.58mmol)在DMF(5mL)中的混合物在60°C搅拌18小时。添加更多甲基碘(0.1mL，1.58mmol)并在60°C继续搅拌24小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。将残余物在DCM(100mL)中研磨，过滤并减压浓缩滤液。经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化，得到3-(甲基(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基氨基甲酸叔
1
丁基酯，为浅黄色胶状物(0.122g，38%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，4.60(s，1H)，
3.77(s，3H)，3.20-3.14(m，4H)，2.86(s，3H)，1.72-1.61(m，2H)，1.42(s，9H)。
基甲酸叔丁基酯，为黄色胶状物(1.27g，85%)。将这种胶状物(0.3g，1mmol)、K2CO3(0.41g，
3mmol)和甲基碘(0.1mL，1.58mmol)在DMF(5mL)中的混合物在60°C搅拌18小时。添加更多甲基碘(0.1mL，1.58mmol)并在60°C继续搅拌24小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。将残余物在DCM(100mL)中研磨，过滤并减压浓缩滤液。经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化，得到3-(甲基(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基氨基甲酸叔
1
丁基酯，为浅黄色胶状物(0.122g，38%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，4.60(s，1H)，
3.77(s，3H)，3.20-3.14(m，4H)，2.86(s，3H)，1.72-1.61(m，2H)，1.42(s，9H)。
[0493] 实施例592-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(叔丁基-(3-甲基氨基)丙基氨基甲酰基-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0494]
[0495] 使3-(甲基(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(122mg，0.39mmol)在MeOH(15mL)中的溶液通过 (全H2模式，50°C，流速：
1mL/min，30mm10%Pd/C柱)。减压除去溶剂，得到红色油状物(0.12g)。向这种油状物在DCM(10mL)中的溶液添加5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸(166mg，
0.47mmol)、PyBOP(0.33g，0.64mmol)和DIPEA(0.5mL，2.86mmol)，并将混合物在室温搅拌
66小时。添加水(20ml)并继续搅拌30分钟。分离各层并用DCM萃取水层。使合并的有机层通过相分离柱并减压除去溶剂。经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化，得到2-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(叔丁基-(3-甲基氨基)丙基氨基甲酰基-3-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(207mg，
1
90%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.74(s，1H)，7.87(s，1H)，7.42-7.32(m，
1H)，7.10-7.02(m，2H)，4.65(s，1H)，3.75(s，3H)，3.20-3.14(m，2H)，3.10(t，J=7Hz，2H)，
2.85(s，3H)，1.76-1.66(m，2H)，1.55(s，9H)，1.39(s，9H)。
1mL/min，30mm10%Pd/C柱)。减压除去溶剂，得到红色油状物(0.12g)。向这种油状物在DCM(10mL)中的溶液添加5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸(166mg，
0.47mmol)、PyBOP(0.33g，0.64mmol)和DIPEA(0.5mL，2.86mmol)，并将混合物在室温搅拌
66小时。添加水(20ml)并继续搅拌30分钟。分离各层并用DCM萃取水层。使合并的有机层通过相分离柱并减压除去溶剂。经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化，得到2-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(叔丁基-(3-甲基氨基)丙基氨基甲酰基-3-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(207mg，
1
90%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.74(s，1H)，7.87(s，1H)，7.42-7.32(m，
1H)，7.10-7.02(m，2H)，4.65(s，1H)，3.75(s，3H)，3.20-3.14(m，2H)，3.10(t，J=7Hz，2H)，
2.85(s，3H)，1.76-1.66(m，2H)，1.55(s，9H)，1.39(s，9H)。
[0496] 实施例605-氯-1-乙基-4-硝基-1H-吡唑
[0497]
[0498] 遵循实施例1的操作用1-乙基-4-硝基吡唑开始，得到5-氯-1-乙基-4-硝1
基-1H-吡唑，为无色固体(1.3g，74%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，4.26(q，J=7Hz，2H)，1.50(t，J=7Hz，3H)。
基-1H-吡唑，为无色固体(1.3g，74%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，4.26(q，J=7Hz，2H)，1.50(t，J=7Hz，3H)。
[0499] 实施例615-氯-1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑
[0500]
[0501] 遵循实施例1的操作用1-环丙基甲基-4-硝基吡唑开始，得到5-氯-1-环丙基甲1
基-4-硝基-1H-吡唑，为无色油状物(1.16g，56%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，
4.07(d，J=7Hz，2H)，1.39-1.28(m，1H)，0.66-0.59(m，2H)，0.50-0.40(m，2H)。
基-4-硝基-1H-吡唑，为无色油状物(1.16g，56%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，
4.07(d，J=7Hz，2H)，1.39-1.28(m，1H)，0.66-0.59(m，2H)，0.50-0.40(m，2H)。
[0502] 实施例625-氯-1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑
[0503]
[0504] 遵循实施例1的操作用1-环丙基-4-硝基吡唑开始，得到5-氯-1-环丙1
基-4-硝基-1H-吡唑，为无色固体(0.23g，63%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，
3.62-3.54(m，1H)，1.38-1.28(m，2H)，1.25-1.13(m，2H)。
基-4-硝基-1H-吡唑，为无色固体(0.23g，63%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，
3.62-3.54(m，1H)，1.38-1.28(m，2H)，1.25-1.13(m，2H)。
[0505] 实施例63(R)-N-(氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
[0506]
[0507] 将(R)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯(3.25g，0.33mmol)在MeOH(100mL)中的溶液在室温在大气压力的氢气下在10%Pd/C(1g)的存在下搅拌1.5小时。使混合物滤过硅藻土并减压除去溶剂，得到(R)-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯，为浅灰色油状物(2g，100%)。在室温历时5分钟向这种油状物(1.8g，8.4mmol)和DIPEA(3mL，17.18mmol)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液滴加三
氟乙酸酐(1.31mL，9.27mmol)，并将所得浅黄色溶液搅拌18小时。添加碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)，并继续搅拌1小时。分离各层，使有机相通过相分离柱并减压除去溶剂，得到(R)-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色油状物(2.61g，100%)。在室温向这种油状物(2.6g，8.38mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加三氟乙酸(25mL)并将混合物搅拌2小时。减压除去溶剂并将残余物溶解在DCM中，并通
过SCX柱，用DCM和MeOH洗涤并用1N氨/MeOH洗脱。减压除去溶剂，得到(R)-N-(氮
1
杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色油状物(1.3g，74%)。H-NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.83(s，1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.13-3.03(m，2H)，2.88(dt，J=13.2，6.6Hz，1H)，
2.65-2.55(m，1H)，2.03-1.79(m，3H)，1.75(s，1H)，1.69-1.58(m，3H)。
氟乙酸酐(1.31mL，9.27mmol)，并将所得浅黄色溶液搅拌18小时。添加碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)，并继续搅拌1小时。分离各层，使有机相通过相分离柱并减压除去溶剂，得到(R)-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色油状物(2.61g，100%)。在室温向这种油状物(2.6g，8.38mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加三氟乙酸(25mL)并将混合物搅拌2小时。减压除去溶剂并将残余物溶解在DCM中，并通
过SCX柱，用DCM和MeOH洗涤并用1N氨/MeOH洗脱。减压除去溶剂，得到(R)-N-(氮
1
杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色油状物(1.3g，74%)。H-NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.83(s，1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.13-3.03(m，2H)，2.88(dt，J=13.2，6.6Hz，1H)，
2.65-2.55(m，1H)，2.03-1.79(m，3H)，1.75(s，1H)，1.69-1.58(m，3H)。
[0508] 实施例64(S)-N-(氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
[0509]
[0510] 遵循实施例510的操作用(S)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯开始，得到(S)-N-(氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色油状物(1.35g，75%，历经三个步骤)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.15-3.03(m，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.02-1.81(m，4H)，1.76-1.56(m，3H)。
[0511] 实施例65N-(1-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
[0512]
[0513] 5-氯-1-乙基-4-硝基-1H-吡唑和2,2,2-三氟-N-(六氢-1H-氮杂 -4-基)-乙酰胺反应，得到N-(1-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三
1
氟乙酰 胺，为浅黄 色胶状 物(0.136g，55%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，
6.39-6.37(m，1H)，4.22-4.19(m，1H)，4.12(q，J=7Hz，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.27-3.18(m，
3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.75(m，4H)，1.47(t，J=7Hz，3H)。
1
氟乙酰 胺，为浅黄 色胶状 物(0.136g，55%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，
6.39-6.37(m，1H)，4.22-4.19(m，1H)，4.12(q，J=7Hz，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.27-3.18(m，
3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.75(m，4H)，1.47(t，J=7Hz，3H)。
[0514] 实 施 例 66(R)-N-(1-(1- 乙 基 -4- 硝 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 氮 杂 环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
[0515]
[0516] 5-氯-1-乙基-4-硝基-1H-吡唑和(R)-2,2,2-三氟-N-(六氢-1H-氮杂-4-基)-乙酰胺(0.1g，0.476mmol)反应，得到(R)-N-(1-(1-乙基-4-硝基-1H-吡
唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色胶状物(0.1g，60%)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，6.39-6.36(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.12(q，J=7Hz，
2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.27-3.18(m，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.75(m，4H)，1.47(t，J=7Hz，3H)。
唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色胶状物(0.1g，60%)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，6.39-6.36(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.12(q，J=7Hz，
2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.27-3.18(m，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.75(m，4H)，1.47(t，J=7Hz，3H)。
[0517] 实 施 例 67(S)-N-(1-(1- 乙 基 -4- 硝 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 氮 杂 环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
[0518]
[0519] 5-氯-1-乙基-4-硝基-1H-吡唑和(S)-2,2,2-三氟-N-(六氢-1H-氮杂-4-基)-乙酰胺反应，得到(S)-N-(1-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环
庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色胶状物(0.12g，44%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，6.42-6.40(m，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.12(q，J=7Hz，2H)，3.42-3.35(m，
1H)，3.27-3.18(m，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.75(m，4H)，1.47(t，J=7Hz，3H)。
庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色胶状物(0.12g，44%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，6.42-6.40(m，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.12(q，J=7Hz，2H)，3.42-3.35(m，
1H)，3.27-3.18(m，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.75(m，4H)，1.47(t，J=7Hz，3H)。
[0520] 实施例68(R)-N-(1-(1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
[0521]
[0522] 5-氯-1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑和(R)-2,2,2-三氟-N-(六氢-1H-氮杂-4-基)-乙酰胺反应，得到(R)-N-(1-(1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂
1
环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色胶状物(0.98g，55%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，6.42-6.39(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.44-3.32(m，1H)，
3.30-3.15(m，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.75(m，4H)，1.30-1.20(m，1H)，0.70-0.62(m，
2H)，0.50-0.35(m，2H)。
1
环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色胶状物(0.98g，55%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，6.42-6.39(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.44-3.32(m，1H)，
3.30-3.15(m，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.75(m，4H)，1.30-1.20(m，1H)，0.70-0.62(m，
2H)，0.50-0.35(m，2H)。
[0523] 实 施 例69(R)-N-(1-(1- 环 丙 基 -4- 硝 基 -1H-吡 唑 -5-基 ) 氮 杂 环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
[0524]
[0525] 5-氯-1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑和(R)-2,2,2-三氟-N-(六氢-1H-氮杂-4-基)-乙酰胺反应，得到(R)-N-(1-(1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环
1
庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色胶状物(0.105g，61%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，6.55-6.38(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.65-3.53(m，1H)，3.55-3.25(m，4H)，
2.25-2.05(m，6H)，1.35-1.05(m，4H)。
1
庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为浅黄色胶状物(0.105g，61%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，6.55-6.38(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.65-3.53(m，1H)，3.55-3.25(m，4H)，
2.25-2.05(m，6H)，1.35-1.05(m，4H)。
[0526] 实施例702-(2,6-二氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0527]
[0528] 使N-(1-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(136mg，0.39mmol)在MeOH(15mL)中的溶液通过 (70bar，25°C，流速：
1mL/min，30mm10%Pd/C柱)。减压除去溶剂，得到粗胺，为紫色胶状物(121mg)。向这种胺在DCM(10mL)中的溶液添加5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲
酸(149mg，0.42mmol)、HATU(0.43g，1.14mmol)和DIPEA(1mL，5.72mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。添加水(30ml)，并继续搅拌15分钟。分离各层并用DCM萃取水层。
使合并的有机相通过相分离柱并减压除去溶剂。经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化残余物，得到2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)
氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为无
色 固 体 (170mg，68%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，
7.42-7.33(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.35(d，J=8Hz，1H)，4.25-4.13(m，1H)，4.05(q，J=7Hz，2H)，3.45-3.25(m，2H)，3.23-3.10(m，2H)，2.25-1.65(m，6H)，1.56(s，9H)，1.45(t，J=7Hz，3H)。
1mL/min，30mm10%Pd/C柱)。减压除去溶剂，得到粗胺，为紫色胶状物(121mg)。向这种胺在DCM(10mL)中的溶液添加5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲
酸(149mg，0.42mmol)、HATU(0.43g，1.14mmol)和DIPEA(1mL，5.72mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。添加水(30ml)，并继续搅拌15分钟。分离各层并用DCM萃取水层。
使合并的有机相通过相分离柱并减压除去溶剂。经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化残余物，得到2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)
氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为无
色 固 体 (170mg，68%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，
7.42-7.33(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.35(d，J=8Hz，1H)，4.25-4.13(m，1H)，4.05(q，J=7Hz，2H)，3.45-3.25(m，2H)，3.23-3.10(m，2H)，2.25-1.65(m，6H)，1.56(s，9H)，1.45(t，J=7Hz，3H)。
[0529] 实施例71(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0530]
[0531] (R)-N-(1-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸反应，得到(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基
1
甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(0.148g，76%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.76(s，1H)，7.95(s，1H)，7.43-7.34(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.37(d，J=8Hz，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.05(q，J=7Hz，2H)，3.43-3.31(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，
2.22-2.05(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)，1.57(m，12H)。
1
甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(0.148g，76%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.76(s，1H)，7.95(s，1H)，7.43-7.34(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.37(d，J=8Hz，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.05(q，J=7Hz，2H)，3.43-3.31(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，
2.22-2.05(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)，1.57(m，12H)。
[0532] 实施例72(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0533]
[0534] (S)-N-(1-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸反应，得到(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨
基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(151mg，66%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.45-7.34(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.37(d，J=8Hz，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.05(q，J=7Hz，2H)，3.43-3.31(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，
2.22-2.05(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)，1.55(s，9H)，1.46(t，J=7Hz，3H)。
基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(151mg，66%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.45-7.34(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.37(d，J=8Hz，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.05(q，J=7Hz，2H)，3.43-3.31(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，
2.22-2.05(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)，1.55(s，9H)，1.46(t，J=7Hz，3H)。
[0535] 实施例73(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-环丙基甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0536]
[0537] (R)-N-(1-(1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸反应，得到(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-环丙基甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环
庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固
1
体 (136mg，77%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，
7.41-7.36(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.37(d，J=8Hz，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.90-3.83(m，
2H)，3.43-3.31(m，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.25-2.05(m，2H)，2.03-1.70(m，4H)，1.57(s，
9H)1.35-1.20(m，1H)，0.64-0.59(m，2H)，0.43-0.38(m，2H)。
庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固
1
体 (136mg，77%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，
7.41-7.36(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.37(d，J=8Hz，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.90-3.83(m，
2H)，3.43-3.31(m，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.25-2.05(m，2H)，2.03-1.70(m，4H)，1.57(s，
9H)1.35-1.20(m，1H)，0.64-0.59(m，2H)，0.43-0.38(m，2H)。
[0538] 实施例74(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0539]
[0540] (R)-N-(1-(1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸反应，得到(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基1
氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(142mg，73%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.76(s，1H)，7.87(s，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，
6.39(d，J=8Hz，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.45-3.36(m，3H)，3.35-3.15(m，2H)，2.25-2.12(m，
1H)，2.10-1.70(m，5H)，1.55(s，9H)，1.35-1.15(m，2H)，1.10-1.00(m，2H)。
氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(142mg，73%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.76(s，1H)，7.87(s，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，
6.39(d，J=8Hz，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.45-3.36(m，3H)，3.35-3.15(m，2H)，2.25-2.12(m，
1H)，2.10-1.70(m，5H)，1.55(s，9H)，1.35-1.15(m，2H)，1.10-1.00(m，2H)。
[0541] 实施例75(R)-2-(2-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0542]
[0543] (R)-N-(1-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸反应，得到(R)-2-(2-氟
苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨
1
基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(330mg，72%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.66(s，1H)，8.15-8.05(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.30-7.15(m，
3H)，6.31(d，J=8Hz，1H)，4.25-4.15(m，1H)，4.07(q，J=7Hz，2H)，3.43-3.31(m，2H)，
3.25-3.15(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.10-1.70(m，4H)，1.57(s，9H)1.47(t，J=7Hz，3H)。
苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨
1
基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(330mg，72%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.66(s，1H)，8.15-8.05(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.30-7.15(m，
3H)，6.31(d，J=8Hz，1H)，4.25-4.15(m，1H)，4.07(q，J=7Hz，2H)，3.43-3.31(m，2H)，
3.25-3.15(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.10-1.70(m，4H)，1.57(s，9H)1.47(t，J=7Hz，3H)。
[0544] 实施例76(R)-2-(2-氟苯基)-4-(1-环丙基甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0545]
[0546] (R)-N-(1-(1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸反应，得到(R)-2-(2-氟苯基)-4-(1-环丙基甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基1
氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(350mg，70%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.66(s，1H)，8.15-8.05(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.28-7.15(m，
3H)，6.31(d，J=7.5Hz，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.43-3.30(m，2H)，
3.28-3.15(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，2.08-1.70(m，4H)，1.55(s，9H)，1.35-1.20(m，1H)，
0.70-0.60(m，2H)，0.50-0.35(m，2H)。
氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(350mg，70%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.66(s，1H)，8.15-8.05(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.28-7.15(m，
3H)，6.31(d，J=7.5Hz，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.43-3.30(m，2H)，
3.28-3.15(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，2.08-1.70(m，4H)，1.55(s，9H)，1.35-1.20(m，1H)，
0.70-0.60(m，2H)，0.50-0.35(m，2H)。
[0547] 实施例77(R)-2-(2-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0548]
[0549] (R)-N-(1-(1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸反应，得到(R)-2-(2-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基
1
氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(370mg，76%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.69(s，1H)，8.12-8.00(m，1H)，7.45-7.30(m，1H)，7.28-7.15(m，
3H)，6.40-6.27(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.43-3.15(m，5H)，2.25-1.75(m，6H)，1.55(s，
9H)，1.35-1.15(m，2H)，1.10-0.95(m，2H)。
1
氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为膏状固体(370mg，76%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.69(s，1H)，8.12-8.00(m，1H)，7.45-7.30(m，1H)，7.28-7.15(m，
3H)，6.40-6.27(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.43-3.15(m，5H)，2.25-1.75(m，6H)，1.55(s，
9H)，1.35-1.15(m，2H)，1.10-0.95(m，2H)。
[0550] 实施例78(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
[0551]
[0552] 将5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.9g，11.77mmol)、4-(boc-氨基甲基)哌啶(3.78g，17.66mmol)和DIPEA(6.15mL，35.31mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在微波中于130°C加热1小时。减压除去溶剂并将残余物重新溶解在DCM中。将有机层用水洗涤，通过相分离柱并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化，得到(1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，为黄色
固体(3.95g，98%)。向该固体(3.84g，11.30mmol)在MeOH(125mL)中的溶液添加10%Pd/C(0.42g，3.96mmol)和甲酸铵(2.85g，45.2mmol)。将混合物在80°C加热2.5小时。减压浓缩混合物并将残余物重新溶解在EtOAc中并用水洗涤。使有机层通过相分离柱并减压浓缩，得到(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(3.49g，99%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(s，1H)，4.63(s，1H)，3.64(s，3H)，
3.11-3.07(m，6H)，2.67(s，2H)，1.77(d，J=12.8Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.39-1.26(m，2H)。1H被水峰隐藏。
固体(3.95g，98%)。向该固体(3.84g，11.30mmol)在MeOH(125mL)中的溶液添加10%Pd/C(0.42g，3.96mmol)和甲酸铵(2.85g，45.2mmol)。将混合物在80°C加热2.5小时。减压浓缩混合物并将残余物重新溶解在EtOAc中并用水洗涤。使有机层通过相分离柱并减压浓缩，得到(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物(3.49g，99%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(s，1H)，4.63(s，1H)，3.64(s，3H)，
3.11-3.07(m，6H)，2.67(s，2H)，1.77(d，J=12.8Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.39-1.26(m，2H)。1H被水峰隐藏。
[0553] 实施例794-(5-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0554]
[0555] 将PyBOP(2.84g，5.46mmol)和2-溴 -5-(叔丁 氧 羰 基氨 基)噻 唑-4- 甲酸(1.39g，4.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。添加(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，3.90mmol)
和DIPEA(1.1mL，6.24mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层分离，通过相分离柱并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化，得到4-(5-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌
啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为粉
1
红色固体(2.32g，96%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.62(s，1H)，9.64(s，1H)，7.23(s，1H)，
6.86(t，J=5.8Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.07(d，J=11.4Hz，2H)，2.95(t，J=11.5Hz，2H)，2.87(t，J=6.3Hz，2H)，1.67(d，J=12.3Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.45(s，1H)，1.40(s，9H)，1.27-1.16(m，
2H)。
和DIPEA(1.1mL，6.24mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层分离，通过相分离柱并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化，得到4-(5-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌
啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为粉
1
红色固体(2.32g，96%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.62(s，1H)，9.64(s，1H)，7.23(s，1H)，
6.86(t，J=5.8Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.07(d，J=11.4Hz，2H)，2.95(t，J=11.5Hz，2H)，2.87(t，J=6.3Hz，2H)，1.67(d，J=12.3Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.45(s，1H)，1.40(s，9H)，1.27-1.16(m，
2H)。
[0556] 实施例805-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸
[0557]
[0558] 遵循实施例19-23的操作用2,6-二氟-3-甲氧基苯甲酰氯开始，得到5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸，为浅黄色固体(120mg，70%)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.32-7.23(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，3.88(s，3H)，1.49(s，9H)。
[0559] 实施例81(R)-1-(4-(5-叔丁氧羰基-氨基-2-溴噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯
[0560]
[0561] 将PyBOP(1.31g，2.52mmol)和2-溴-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸(0.61g，1.89mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。添加(R)-氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯(0.62g，1.80mmol)和DIPEA(0.5mL，2.88mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层分离，通过相分离柱并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/己烷)纯化，得到(R)-1-(4-(5-叔丁氧羰基-氨基-2-溴噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基
1
甲酸苄基酯，为粉红色固体(1.04g，89%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.40(s，
1H)，7.75(s，1H)，7.38-7.27(m，5H)，5.09(s，2H)，5.00-4.92(m，1H)，3.91-3.84(m，1H)，
3.73(s，3H)，3.36-3.24(m，2H)，3.15-3.04(m，2H)，2.19-2.03(m，2H)，1.96-1.79(m，3H)，
1.75-1.63(m，1H)，1.52(s，9H)。
1
甲酸苄基酯，为粉红色固体(1.04g，89%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.40(s，
1H)，7.75(s，1H)，7.38-7.27(m，5H)，5.09(s，2H)，5.00-4.92(m，1H)，3.91-3.84(m，1H)，
3.73(s，3H)，3.36-3.24(m，2H)，3.15-3.04(m，2H)，2.19-2.03(m，2H)，1.96-1.79(m，3H)，
1.75-1.63(m，1H)，1.52(s，9H)。
[0562] 实施例82(R)-2-溴-4-(1-甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0563]
[0564] 2-溴-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸和(R)-N-(氮杂环庚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺反应，得到(R)-2-溴-4-(1-甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯，为鲑肉色固体
(500mg，74%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.38(s，1H)，7.74(s，1H)，6.41(d，J=8.2Hz，1H)，4.23-4.15(m，1H)，3.75(s，3H)，3.38-3.29(m，2H)，3.22-3.08(m，2H)，
2.22-2.08(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.88-1.69(m，2H)，1.52(s，9H)。
(500mg，74%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.38(s，1H)，7.74(s，1H)，6.41(d，J=8.2Hz，1H)，4.23-4.15(m，1H)，3.75(s，3H)，3.38-3.29(m，2H)，3.22-3.08(m，2H)，
2.22-2.08(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.88-1.69(m，2H)，1.52(s，9H)。
[0565] 实施例83(R)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚烷或(S)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚烷
[0566]
[0567] 向250mL3-颈-圆底烧瓶添加4-氨基氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯(8.80g，41.0mmol)、三乙胺(29mL，0.21mol)和二氯甲烷(20mL)。将混合物冷却至-20°C，并经注射器历时10分钟滴加氯甲酸苄基酯(8.4g，49mmol)。将非均相混合物温热至室温并搅拌2小时。通过LCMS监测反应，并且一旦反应完成，蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗产物(庚烷/乙酸乙酯10%-30%洗脱)，得到白色固体(6.0g，42%)。
[0568] 使用手性SFC拆分外消旋氮杂 用Chiralpak OJ-H(100x4.6mm，5微米)柱，15%甲醇/CO2，流速为200ml/min，压力为100bars以及在40°C，持续5分钟，得到两种对映异构体((R)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯和(S)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯)。
[0569] 向100mL圆底烧瓶添加对映异构体之一、二噁烷(20mL)和12NHCl(4mL)。将混合物搅拌2小时并蒸出溶剂。异构体1的产物，HCl盐(2.2g，37%)和异构体2的产物，HCl盐(2.4g，40%)在后续步骤中直接使用。
[0570] 表1式I化合物101-157
[0571] 实施例1015-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺101
[0572] 遵循实施例113中所述的操作，1H-吡唑-4-胺、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU反应，得到101，为白色固体(63mg，78%，历经两个步骤)。1
H NMR(400MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，9.71(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65-7.44(m，
1H)，7.27(t，J=8.4，2H)。ESI MS m/z=322.0(M+1)
H NMR(400MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，9.71(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65-7.44(m，
1H)，7.27(t，J=8.4，2H)。ESI MS m/z=322.0(M+1)
[0573] 实施例1025-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺102
[0574] 遵循实施例113中所述的操作，1-甲基-1H-吡唑-4-胺、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU反应，得到102，为白色固体(45mg，70%，历经
1
两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.78(s，1H)，8.00(d，J=37.3，1H)，7.70-7.47(m，4H)，
7.28(t，J=8.4，2H)，3.81(d，J=12.5，3H)。ESI MS m/z=336.1(M+1)
1
两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.78(s，1H)，8.00(d，J=37.3，1H)，7.70-7.47(m，4H)，
7.28(t，J=8.4，2H)，3.81(d，J=12.5，3H)。ESI MS m/z=336.1(M+1)
[0575] 实施例103(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺103
[0576] 遵循实施例113中所述的操作，使(S)-1-(4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU反1
应，得到103，为白色固体(27mg，23%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ11.90(s，
1H)，8.48(s，1H)，7.86(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.28(t，J=12Hz，2H)，3.19(d，J=8Hz，
1H)，3.09(d，J=8Hz，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.43(t，J=12Hz，1H)，
1.84-1.81(m，1H)，1.75-1.55(m，2H)，1.15-1.08(m，1H)。ESI MS m/z=420.1(M+1)[0577] 实施例1045-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺104
应，得到103，为白色固体(27mg，23%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ11.90(s，
1H)，8.48(s，1H)，7.86(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.28(t，J=12Hz，2H)，3.19(d，J=8Hz，
1H)，3.09(d，J=8Hz，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.43(t，J=12Hz，1H)，
1.84-1.81(m，1H)，1.75-1.55(m，2H)，1.15-1.08(m，1H)。ESI MS m/z=420.1(M+1)[0577] 实施例1045-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺104
[0578] 遵循实施例113中所述的操作，4-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU反应，1
得到104，为白色固体(5.4mg，10%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.06(s，1H)，
8.32(dd，J=15.5，6.0，2H)，7.52-7.24(m，6H)，4.95(t，J=6.7，1H)，3.61(s，4H)，2.96(t，J=22.0，3H)，2.82(t，J=6.5，2H)，1.77(d，J=12.5，2H)，1.58(s，1H)，1.25-1.04(m，2H)。ESI MSm/z=430.1(M+1)
得到104，为白色固体(5.4mg，10%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.06(s，1H)，
8.32(dd，J=15.5，6.0，2H)，7.52-7.24(m，6H)，4.95(t，J=6.7，1H)，3.61(s，4H)，2.96(t，J=22.0，3H)，2.82(t，J=6.5，2H)，1.77(d，J=12.5，2H)，1.58(s，1H)，1.25-1.04(m，2H)。ESI MSm/z=430.1(M+1)
[0579] 实施例1055-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺105
[0580] 遵循实施例113中所述的操作，4-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和
1
HATU反应，得到105，为白色固体(4.4mg，7.4%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.36(s，1H)，7.67-7.36(m，3H)，7.27(t，J=8.6，2H)，4.88(t，J=6.5，1H)，
3.63-3.55(m，4H)，3.01(d，J=12.2，2H)，2.80(t，J=6.5，2H)，1.76(d，J=11.1，2H)，1.55(s，
1H)，1.24-1.01(m，2H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
1
HATU反应，得到105，为白色固体(4.4mg，7.4%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.36(s，1H)，7.67-7.36(m，3H)，7.27(t，J=8.6，2H)，4.88(t，J=6.5，1H)，
3.63-3.55(m，4H)，3.01(d，J=12.2，2H)，2.80(t，J=6.5，2H)，1.76(d，J=11.1，2H)，1.55(s，
1H)，1.24-1.01(m，2H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
[0581] 实 施 例106(S)-5- 氨 基-N-(5-(3- 氨 基 哌 啶-1- 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺106
[0582] 遵循实施例113中所述的操作，使(S)-1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸
1
和HATU反应，得到106，为白色固体(32mg，11%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，7.60-7.42(m，4H)，7.27(t，J=8.7，2H)，3.62(d，J=10.3，3H)，3.09(dd，J=11.1，3.3，1H)，3.03-2.88(m，2H)，2.83(t，J=8.7，1H)，2.69(dd，J=11.0，8.5，1H)，
1.87-1.64(m，2H)，1.55(d，J=8.9，1H)，1.17(dd，J=19.9，9.3，1H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)[0583] 实 施 例107(S)-5- 氨 基-N-(5-(3- 氨 基 哌 啶-1- 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺107
1
和HATU反应，得到106，为白色固体(32mg，11%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，7.60-7.42(m，4H)，7.27(t，J=8.7，2H)，3.62(d，J=10.3，3H)，3.09(dd，J=11.1，3.3，1H)，3.03-2.88(m，2H)，2.83(t，J=8.7，1H)，2.69(dd，J=11.0，8.5，1H)，
1.87-1.64(m，2H)，1.55(d，J=8.9，1H)，1.17(dd，J=19.9，9.3，1H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)[0583] 实 施 例107(S)-5- 氨 基-N-(5-(3- 氨 基 哌 啶-1- 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺107
[0584] 遵循实施例113中所述的操作，使(S)-1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU1
反应，得到107，为白色固体(36mg，13%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.02(s，
1H)，8.29(dd，J=8.6，7.0，1H)，7.51-7.25(m，6H)，3.62(d，J=13.9，3H)，3.19-3.06(m，1H)，
2.96(dt，J=18.1，10.4，2H)，2.81(d，J=9.0，1H)，2.69(dd，J=16.1，7.5，1H)，1.75(dd，J=24.8，8.7，2H)，1.63-1.45(m，1H)，1.14(dd，J=19.8，9.2，1H)。ESI MS m/z=416.1(M+1)[0585] 实 施 例 1085- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 哌 啶 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺108
反应，得到107，为白色固体(36mg，13%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.02(s，
1H)，8.29(dd，J=8.6，7.0，1H)，7.51-7.25(m，6H)，3.62(d，J=13.9，3H)，3.19-3.06(m，1H)，
2.96(dt，J=18.1，10.4，2H)，2.81(d，J=9.0，1H)，2.69(dd，J=16.1，7.5，1H)，1.75(dd，J=24.8，8.7，2H)，1.63-1.45(m，1H)，1.14(dd，J=19.8，9.2，1H)。ESI MS m/z=416.1(M+1)[0585] 实 施 例 1085- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 哌 啶 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺108
[0586] 遵循实施例113中所述的操作，1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU反应，1
得到108，为白色固体(27mg，21%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，
7.60-7.37(m，4H)，7.27(t，J=8.7，2H)，3.62(s，3H)，3.12-2.92(m，4H)，2.66(dd，J=11.9，
8.2，1H)，1.77(d，J=9.5，2H)，1.36(td，J=15.3，4.7，2H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)。
得到108，为白色固体(27mg，21%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，
7.60-7.37(m，4H)，7.27(t，J=8.7，2H)，3.62(s，3H)，3.12-2.92(m，4H)，2.66(dd，J=11.9，
8.2，1H)，1.77(d，J=9.5，2H)，1.36(td，J=15.3，4.7，2H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)。
[0587] 实施例1093-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶-2-甲酰胺109
[0588] 遵循实施例141的操作，1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯、3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸和苯基硼酸转化成109，为白色固体(9.2mg，
1
10%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.85(s，1H)，8.27(s，1H)，8.09(d，J=7.3，
2H)，7.93(d，J=8.8，1H)，7.61(s，1H)，7.53-7.27(m，4H)，6.99(s，2H)，3.66(d，J=6.5，3H)，
3.14(dd，J=21.0，9.8，3H)，2.92(s，2H)，1.90(d，J=10.4，2H)，1.68-1.40(m，2H)。ESI MS m/z=392.1(M+1)
1
10%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.85(s，1H)，8.27(s，1H)，8.09(d，J=7.3，
2H)，7.93(d，J=8.8，1H)，7.61(s，1H)，7.53-7.27(m，4H)，6.99(s，2H)，3.66(d，J=6.5，3H)，
3.14(dd，J=21.0，9.8，3H)，2.92(s，2H)，1.90(d，J=10.4，2H)，1.68-1.40(m，2H)。ESI MS m/z=392.1(M+1)
[0589] 实 施 例 1103- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 哌 啶 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺110
[0590] 遵循实施例141的操作，1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸转化成110，为白色固体(12mg，
[0591] 11%，历经三个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.81(s，1H)，8.06(td，J=8.1，1.9，1H)，7.74(dd，J=8.7，2.2，1H)，7.65(s，1H)，7.51-7.21(m，5H)，7.06(s，2H)，3.65(d，J=7.3，
3H)，3.16-2.99(m，3H)，2.80-2.59(m，2H)，1.79(d，J=9.9，2H)，1.52-1.16(m，2H)。ESI MS m/z=410.1(M+1)
3H)，3.16-2.99(m，3H)，2.80-2.59(m，2H)，1.79(d，J=9.9，2H)，1.52-1.16(m，2H)。ESI MS m/z=410.1(M+1)
[0592] 实 施 例111(S)-3- 氨 基-N-(5-(3- 氨 基 哌 啶-1- 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺111
[0593] 遵循实施例141的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸转化成111，为白色固体(29mg，
1
20%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.80(d，J=17.7，1H)，8.06(td，J=8.3，1.9，
1H)，7.74(dd，J=8.7，2.2，1H)，7.64(d，J=12.2，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.30(ddd，J=8.1，
7.3，3.7，3H)，7.07(s，2H)，3.67(s，3H)，3.11(dd，J=10.7，3.4，1H)，3.07-2.88(m，2H)，
2.88-2.74(m，1H)，2.74(s，1H)，1.77(ddd，J=33.8，9.1，4.0，2H)，1.57(dd，J=21.5，11.7，
1H)，1.22-1.06(m，1H)。ESI MS m/z=410.1(M+1)
1
20%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.80(d，J=17.7，1H)，8.06(td，J=8.3，1.9，
1H)，7.74(dd，J=8.7，2.2，1H)，7.64(d，J=12.2，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.30(ddd，J=8.1，
7.3，3.7，3H)，7.07(s，2H)，3.67(s，3H)，3.11(dd，J=10.7，3.4，1H)，3.07-2.88(m，2H)，
2.88-2.74(m，1H)，2.74(s，1H)，1.77(ddd，J=33.8，9.1，4.0，2H)，1.57(dd，J=21.5，11.7，
1H)，1.22-1.06(m，1H)。ESI MS m/z=410.1(M+1)
[0594] 实 施 例112(R)-3- 氨 基-N-(5-(3- 氨 基 哌 啶-1- 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺112
[0595] 遵循实施例141的操作，使(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸转化成112，为白色固体(26mg，18%，历1
经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.80(d，J=17.5，1H)，8.06(td，J=8.3，1.8，1H)，
7.74(dd，J=8.7，2.2，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.50-7.37(m，1H)，7.37-7.20(m，3H)，7.07(s，
2H)，3.67(s，3H)，3.12(dd，J=10.8，3.4，1H)，2.98(qd，J=11.3，5.0，2H)，2.90-2.76(m，1H)，
2.76-2.63(m，1H)，1.93-1.66(m，2H)，1.57(dd，J=21.7，12.5，1H)，1.12(td，J=13.0，3.6，
1H)。ESI MS m/z=410.1(M+1)
经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.80(d，J=17.5，1H)，8.06(td，J=8.3，1.8，1H)，
7.74(dd，J=8.7，2.2，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.50-7.37(m，1H)，7.37-7.20(m，3H)，7.07(s，
2H)，3.67(s，3H)，3.12(dd，J=10.8，3.4，1H)，2.98(qd，J=11.3，5.0，2H)，2.90-2.76(m，1H)，
2.76-2.63(m，1H)，1.93-1.66(m，2H)，1.57(dd，J=21.7，12.5，1H)，1.12(td，J=13.0，3.6，
1H)。ESI MS m/z=410.1(M+1)
[0596] 实 施 例1135-氨 基-N-(5-(4-氨 基 氮 杂 环 庚-1- 基)-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺113
[0597] 向含有1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸叔丁基酯(410mg，1.32mmol)、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸(496mg，
1.40mmol)和HATU(1.51g，4.00mmol)的100mL圆底烧瓶添加二氯甲烷(20mL)和二异丙基乙基胺(1.30g，10.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗物质(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到黄色油状物(598mg，71%)。在50mL圆底烧瓶中添加所得酰胺(598mg，0.923mmol)、二噁烷(10mL)和盐酸(1mL，32.4mmol)。将混合物在60°C搅拌2小时，并蒸出溶剂。粗产物经反相HPLC(40%-80%MeOH/水，含有0.1%NH4OH)纯化，得到113，为白色固体(90mg，22%)。
1 1
H NMR(400MHz，DMSO)H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.46(s，1H)，7.61-7.43(m，3H)，
7.27(t，J=8.8，2H)，3.65(s，3H)，3.19-3.04(m，6H)，1.99-1.70(m，2H)，1.59(dd，J=14.1，
9.0，3H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
1.40mmol)和HATU(1.51g，4.00mmol)的100mL圆底烧瓶添加二氯甲烷(20mL)和二异丙基乙基胺(1.30g，10.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗物质(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到黄色油状物(598mg，71%)。在50mL圆底烧瓶中添加所得酰胺(598mg，0.923mmol)、二噁烷(10mL)和盐酸(1mL，32.4mmol)。将混合物在60°C搅拌2小时，并蒸出溶剂。粗产物经反相HPLC(40%-80%MeOH/水，含有0.1%NH4OH)纯化，得到113，为白色固体(90mg，22%)。
1 1
H NMR(400MHz，DMSO)H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.46(s，1H)，7.61-7.43(m，3H)，
7.27(t，J=8.8，2H)，3.65(s，3H)，3.19-3.04(m，6H)，1.99-1.70(m，2H)，1.59(dd，J=14.1，
9.0，3H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
[0598] 实 施 例1143-氨 基-N-(5-(4-氨 基 氮 杂 环 庚-1- 基)-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺114
[0599] 遵循实施例141中所述的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯、3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸和2-氟苯基硼酸
1
转化成114，为白色固体(21mg，26%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，
8.05(dd，J=11.3，4.9，1H)，7.75(dd，J=8.8，2.1，1H)，7.32(td，J=7.6，3.7，3H)，7.07(s，
2H)，3.69(s，3H)，3.27-3.07(m，4H)，2.13-1.51(m，7H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)[0600] 实施例1155-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧
基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺115
1
转化成114，为白色固体(21mg，26%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，
8.05(dd，J=11.3，4.9，1H)，7.75(dd，J=8.8，2.1，1H)，7.32(td，J=7.6，3.7，3H)，7.07(s，
2H)，3.69(s，3H)，3.27-3.07(m，4H)，2.13-1.51(m，7H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)[0600] 实施例1155-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧
基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺115
[0601] 遵循实施例113中所述的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲
1
酸和HATU反应，得到115，为白色固体(11mg，11%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.34(s，1H)，7.70-7.40(m，3H)，7.38(s，1H)，7.26(t，J=8.6，1H)，3.99(d，J=6.1，2H)，3.68-3.54(m，3H)，3.04(d，J=12.5，3H)，2.70-2.53(m，2H)，1.99-1.66(m，2H)，
1.27(dd，J=21.3，12.3，2H)。ESI MS m/z=449.1(M+1)
1
酸和HATU反应，得到115，为白色固体(11mg，11%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.34(s，1H)，7.70-7.40(m，3H)，7.38(s，1H)，7.26(t，J=8.6，1H)，3.99(d，J=6.1，2H)，3.68-3.54(m，3H)，3.04(d，J=12.5，3H)，2.70-2.53(m，2H)，1.99-1.66(m，2H)，
1.27(dd，J=21.3，12.3，2H)。ESI MS m/z=449.1(M+1)
[0602] 实施例1163-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺116
[0603] 遵循实施例141的操作，偶合4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸，以及使中间体酰胺在钯催化的
Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到116，为白色固体(10mg，14%，历经三个步
1
骤 )。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.67(s，1H)，8.05(t，J=7.5，1H)，7.73(dd，J=8.8，1.9，
1H)，7.66-7.38(m，3H)，7.38-7.25(m，3H)，7.03(s，2H)，4.43-4.20(m，1H)，3.63(s，3H)，
2.96-2.79(m，2H)，2.39(dd，J=26.9，16.6，2H)，1.92(d，J=12.0，2H)，1.55(td，J=13.2，3.9，
2H)。ESI MS m/z=411.1(M+1)
Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到116，为白色固体(10mg，14%，历经三个步
1
骤 )。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.67(s，1H)，8.05(t，J=7.5，1H)，7.73(dd，J=8.8，1.9，
1H)，7.66-7.38(m，3H)，7.38-7.25(m，3H)，7.03(s，2H)，4.43-4.20(m，1H)，3.63(s，3H)，
2.96-2.79(m，2H)，2.39(dd，J=26.9，16.6，2H)，1.92(d，J=12.0，2H)，1.55(td，J=13.2，3.9，
2H)。ESI MS m/z=411.1(M+1)
[0604] 实施例1173-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺117
[0605]
[0606] 遵循实施例141的操作，4-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸反应，得到3-氨基-6-溴-N-(1-甲
基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，其在钯催化的Suzuki
条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到117，为白色固体(6.7mg，7.2%，历经三个步骤)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.66(s，1H)，8.10(t，J=7.2，1H)，7.71(dt，J=37.9，19.0，1H)，
7.60-7.25(m，5H)，7.03(s，2H)，3.97(d，J=6.2，2H)，3.72-3.42(m，3H)，2.76(t，J=31.9，
2H)，2.36(t，J=12.2，2H)，1.88-1.53(m，3H)，1.25-0.99(m，2H)。ESI MS m/z=425.1(M+1)[0607] 实施例1183-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴
吡嗪-2-甲酰胺118
基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，其在钯催化的Suzuki
条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到117，为白色固体(6.7mg，7.2%，历经三个步骤)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.66(s，1H)，8.10(t，J=7.2，1H)，7.71(dt，J=37.9，19.0，1H)，
7.60-7.25(m，5H)，7.03(s，2H)，3.97(d，J=6.2，2H)，3.72-3.42(m，3H)，2.76(t，J=31.9，
2H)，2.36(t，J=12.2，2H)，1.88-1.53(m，3H)，1.25-0.99(m，2H)。ESI MS m/z=425.1(M+1)[0607] 实施例1183-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴
吡嗪-2-甲酰胺118
[0608] 遵循实施例141的操作，叔丁基1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-胺转化成118，为白色固体(0.83mg，0.5%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=396.1(M+1)
[0609] 实 施 例119(S)-3- 氨 基-N-(5-(3- 氨 基 哌 啶-1- 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺119
[0610] 向含有(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.34mmol)、3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸(111mg，0.51mmol)和HATU(0.39g，
1.02mmol)的50mL圆底烧瓶添加二氯甲烷(10mL)和二异丙基乙基胺(0.18g，1.35mmol)。
将反应混合物在室温搅拌24小时并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗物质(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到偶合的产物酰胺，为白色固体(153mg，91%)。
1.02mmol)的50mL圆底烧瓶添加二氯甲烷(10mL)和二异丙基乙基胺(0.18g，1.35mmol)。
将反应混合物在室温搅拌24小时并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗物质(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到偶合的产物酰胺，为白色固体(153mg，91%)。
[0611] 向10mL微波瓶添加所得酰胺(153mg，0.31mmol)、2-氟苯基硼酸(130mg，0.93mmol)、二氯化[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(50mg，0.062mmol)、Na2CO3的2M溶液(1mL)和1,2-二甲氧基乙烷(3mL)。将混合物用微波辐射至130°C，保持30分钟，然后将混合物冷却，浓缩并经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到Boc-氨基哌啶中间体，为棕色油状物。
[0612] 向50mL圆底烧瓶添加Boc-氨基哌啶中间体、二噁烷(4mL)和盐酸(0.5mL，16mmol)。将混合物在60°C搅拌2小时，并蒸出溶剂。粗产物经反相HPLC(40%-80%MeOH/水，含有0.1%NH4OH)纯化，得到119，得到的是白色固体(9.0mg，9.5%，历经两个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(d，J=2.3，1H)，8.16(t，J=7.9，1H)，7.74(s，2H)，7.58-7.41(m，
2H)，7.35(dd，J=13.7，5.5，2H)，3.66(s，3H)，3.13(d，J=7.7，2H)，3.05-2.76(m，4H)，
2.70(dd，J=18.8，10.2，1H)，1.89-1.65(m，2H)，1.56(d，J=10.4，1H)，1.24-1.05(m，1H)。ESI MS m/z=411.1(M+1)
2H)，7.35(dd，J=13.7，5.5，2H)，3.66(s，3H)，3.13(d，J=7.7，2H)，3.05-2.76(m，4H)，
2.70(dd，J=18.8，10.2，1H)，1.89-1.65(m，2H)，1.56(d，J=10.4，1H)，1.24-1.05(m，1H)。ESI MS m/z=411.1(M+1)
[0613] 实施例1205-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺120
[0614] 遵循实施例113中所述的操作，使4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU反1
应，得到120，为白色固体(20mg，9.0%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，
1H)，7.64-7.40(m，3H)，7.27(t，J=8.7，2H)，4.39-4.11(m，1H)，3.60(s，3H)，2.94(dt，J=12.5，3.9，2H)，2.50-2.40(m，2H)，2.03-1.81(m，2H)，1.53(td，J=13.2，4.0，2H)。ESI MS m/z=435.1(M+1)。
应，得到120，为白色固体(20mg，9.0%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，
1H)，7.64-7.40(m，3H)，7.27(t，J=8.7，2H)，4.39-4.11(m，1H)，3.60(s，3H)，2.94(dt，J=12.5，3.9，2H)，2.50-2.40(m，2H)，2.03-1.81(m，2H)，1.53(td，J=13.2，4.0，2H)。ESI MS m/z=435.1(M+1)。
[0615] 实 施 例121(S)-3- 氨 基-N-(5-(3- 氨 基 哌 啶-1- 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-6-溴吡嗪-2-甲酰胺121
[0616] 遵循实施例141的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯转化成121，为白色固体(153mg，91％，历经两个步骤)。ESI MS m/z=396.1(M+1)
[0617] 实 施 例 1223- 氨 基 -N-(5-(4- 氨 基 哌 啶 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺122
[0618] 遵循实施例141的操作，利用Boc-保护的1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
哌啶-4-胺，使标题化合物转化成122，为白色固体(9.0mg，9.5％，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(d，J=2.3，1H)，8.16(t，J=7.9，1H)，7.74(s，2H)，7.58-7.41(m，
2H)，7.35(dd，J=13.7，5.5，2H)，3.66(s，3H)，3.13(d，J=7.7，2H)，3.05-2.76(m，4H)，
2.70(dd，J=18.8，10.2，1H)，1.89-1.65(m，2H)，1.56(d，J=10.4，1H)，1.24-1.05(m，1H)。ESI MS m/z=411.1(M+1)
哌啶-4-胺，使标题化合物转化成122，为白色固体(9.0mg，9.5％，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(d，J=2.3，1H)，8.16(t，J=7.9，1H)，7.74(s，2H)，7.58-7.41(m，
2H)，7.35(dd，J=13.7，5.5，2H)，3.66(s，3H)，3.13(d，J=7.7，2H)，3.05-2.76(m，4H)，
2.70(dd，J=18.8，10.2，1H)，1.89-1.65(m，2H)，1.56(d，J=10.4，1H)，1.24-1.05(m，1H)。ESI MS m/z=411.1(M+1)
[0619] 实 施 例123(S)-3- 氨 基-N-(5-(3- 氨 基 哌 啶-1- 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺123
[0620] 遵循实施例141的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯转化成123，为白色固体(4.4mg，40％，历经两个步骤)。ESI MS m/z=351.1(M+1)
[0621] 实施例124(R)-3-氨 基-N-(5-(3-氨基吡 咯烷-1-基)-1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺124
[0622] 遵循实施例141的操作，使(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸转化成124，为白色固体(36mg，
1
32%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96(td，J=8.3，1.7，1H)，7.81-7.66(m，
2H)，7.53-7.23(m，4H)，7.03(s，2H)，3.65(s，3H)，3.44(m，3H)，2.81(dt，J=69.2，34.6，1H)，
1.96(tt，J=21.1，10.6，2H)，1.65(ddd，J=16.0，7.6，4.0，1H)。ESI MS m/z=396.1(M+1)[0623] 实施例125(S)-3-氨 基-N-(5-(3-氨基吡 咯烷-1-基)-1-甲基-1H- 吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺125
1
32%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96(td，J=8.3，1.7，1H)，7.81-7.66(m，
2H)，7.53-7.23(m，4H)，7.03(s，2H)，3.65(s，3H)，3.44(m，3H)，2.81(dt，J=69.2，34.6，1H)，
1.96(tt，J=21.1，10.6，2H)，1.65(ddd，J=16.0，7.6，4.0，1H)。ESI MS m/z=396.1(M+1)[0623] 实施例125(S)-3-氨 基-N-(5-(3-氨基吡 咯烷-1-基)-1-甲基-1H- 吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺125
[0624] 遵循实施例141的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸转化成125，为白色固体(50mg，
1
44%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96(td，J=8.3，1.8，1H)，7.81-7.59(m，
2H)，7.55-7.12(m，4H)，7.03(s，2H)，3.65(s，3H)，3.44(m，4H)，2.85(dd，J=9.4，2.8，1H)，
1.96(tt，J=21.1，10.6，1H)，1.77-1.49(m，1H)。ESI MS m/z=396.1(M+1)
1
44%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96(td，J=8.3，1.8，1H)，7.81-7.59(m，
2H)，7.55-7.12(m，4H)，7.03(s，2H)，3.65(s，3H)，3.44(m，4H)，2.85(dd，J=9.4，2.8，1H)，
1.96(tt，J=21.1，10.6，1H)，1.77-1.49(m，1H)。ESI MS m/z=396.1(M+1)
[0625] 实施例126(R)-5-氨 基-N-(5-(3-氨基吡 咯烷-1-基)-1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺126
[0626] 遵循实施例113中所述的操作，使(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲
1
酸和HATU反应，得到126，为白色固体(38mg，32%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.67(d，J=19.5，1H)，7.62-7.45(m，3H)，7.28(t，J=8.7，2H)，3.63(s，3H)，3.53(s，1H)，
3.20(dt，J=8.9，4.4，2H)，2.84(d，J=10.2，2H)，2.05-1.84(m，2H)，1.75(s，2H)。ESI MS m/z=420.1(M+1)
1
酸和HATU反应，得到126，为白色固体(38mg，32%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.67(d，J=19.5，1H)，7.62-7.45(m，3H)，7.28(t，J=8.7，2H)，3.63(s，3H)，3.53(s，1H)，
3.20(dt，J=8.9，4.4，2H)，2.84(d，J=10.2，2H)，2.05-1.84(m，2H)，1.75(s，2H)。ESI MS m/z=420.1(M+1)
[0627] 实施例127(S)-5-氨 基-N-(5-(3-氨基吡 咯烷-1-基)-1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺127
[0628] 遵循实施例113中所述的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲
1
酸和HATU反应，得到127，为白色固体(20mg，17%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.67(d，J=19.5，1H)，7.62-7.45(m，3H)，7.28(t，J=8.7，2H)，3.63(s，3H)，3.53(s，1H)，
3.20(dt，J=8.9，4.4，2H)，2.84(d，J=10.2，2H)，2.05-1.84(m，2H)，1.75(s，2H)。ESI MS m/z=420.1(M+1)
1
酸和HATU反应，得到127，为白色固体(20mg，17%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.67(d，J=19.5，1H)，7.62-7.45(m，3H)，7.28(t，J=8.7，2H)，3.63(s，3H)，3.53(s，1H)，
3.20(dt，J=8.9，4.4，2H)，2.84(d，J=10.2，2H)，2.05-1.84(m，2H)，1.75(s，2H)。ESI MS m/z=420.1(M+1)
[0629] 实施例128(S)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺128
[0630] 遵循实施例141的操作，偶合(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸，并使中间体酰胺在钯
催化的Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到128，为白色固体(27mg，15%，历经三
1
个 步 骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82(s，1H)，8.04(t，J=8.0，1H)，7.81-7.60(m，2H)，
7.38(ddd，J=22.0，13.3，7.2，5H)，7.07(s，4H)，3.68(s，3H)，3.15-2.94(m，3H)，2.75(dt，J=17.3，10.2，3H)，2.01-1.47(m，4H)，1.25-1.01(m，1H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)[0631] 实施例129(R)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺129
催化的Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到128，为白色固体(27mg，15%，历经三
1
个 步 骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82(s，1H)，8.04(t，J=8.0，1H)，7.81-7.60(m，2H)，
7.38(ddd，J=22.0，13.3，7.2，5H)，7.07(s，4H)，3.68(s，3H)，3.15-2.94(m，3H)，2.75(dt，J=17.3，10.2，3H)，2.01-1.47(m，4H)，1.25-1.01(m，1H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)[0631] 实施例129(R)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺129
[0632] 遵循实施例141的操作，偶合(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸，并使中间体酰胺在钯
催化的Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到129，为白色固体(33mg，18%，历经三
1
个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82(s，1H)，8.03(dt，J=9.6，4.8，1H)，7.81-7.60(m，
2H)，7.49-7.20(m，4H)，7.07(s，2H)，3.67(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-2.96(m，3H)，
2.73(dd，J=25.7，14.9，1H)，1.92-1.44(m，4H)，1.03(dd，J=21.1，10.1，1H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)
催化的Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到129，为白色固体(33mg，18%，历经三
1
个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82(s，1H)，8.03(dt，J=9.6，4.8，1H)，7.81-7.60(m，
2H)，7.49-7.20(m，4H)，7.07(s，2H)，3.67(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-2.96(m，3H)，
2.73(dd，J=25.7，14.9，1H)，1.92-1.44(m，4H)，1.03(dd，J=21.1，10.1，1H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)
[0633] 实施例1303-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺130
[0634] 遵循实施例141的操作，偶合(1-(4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸，并使中间体酰胺在钯催化的Suzuki条件下1
与2-氟苯基硼酸反应，得到130，为白色固体(29mg，16%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.83(d，J=16.2，1H)，8.47(s，0H)，8.04(dd，J=15.8，8.0，1H)，7.69(dd，J=37.1，
16.6，2H)，7.51-7.27(m，5H)，7.09(s，2H)，3.66(s，3H)，3.06(dd，J=21.6，10.3，6H)，
1.74(t，J=17.5，2H)，1.28(dd，J=39.1，27.5，3H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)
与2-氟苯基硼酸反应，得到130，为白色固体(29mg，16%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.83(d，J=16.2，1H)，8.47(s，0H)，8.04(dd，J=15.8，8.0，1H)，7.69(dd，J=37.1，
16.6，2H)，7.51-7.27(m，5H)，7.09(s，2H)，3.66(s，3H)，3.06(dd，J=21.6，10.3，6H)，
1.74(t，J=17.5，2H)，1.28(dd，J=39.1，27.5，3H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)
[0635] 实施例131(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺131
[0636] 遵循实施例113中所述的操作，使(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲1
酸和HATU反应，得到131，为白色固体(12mg，6.2%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(d，J=4.0，1H)，7.60-7.42(m，4H)，7.28(t，J=8.8，2H)，3.63(d，J=3.3，3H)，
3.24-2.81(m，4H)，2.77-2.61(m，2H)，1.84-1.42(m，4H)，1.03(d，J=10.6，1H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
酸和HATU反应，得到131，为白色固体(12mg，6.2%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(d，J=4.0，1H)，7.60-7.42(m，4H)，7.28(t，J=8.8，2H)，3.63(d，J=3.3，3H)，
3.24-2.81(m，4H)，2.77-2.61(m，2H)，1.84-1.42(m，4H)，1.03(d，J=10.6，1H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
[0637] 实施例132R-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺132
[0638] 遵循实施例113中所述的操作，使(S)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲1
酸和HATU反应，得到132，为白色固体(9.6mg，5.0%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(d，J=4.0，1H)，7.60-7.42(m，4H)，7.28(t，J=8.8，2H)，3.63(d，J=3.3，3H)，
3.24-2.80(m，4H)，2.77-2.61(m，2H)，1.82-1.42(m，4H)，1.03(d，J=10.6，1H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
酸和HATU反应，得到132，为白色固体(9.6mg，5.0%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(d，J=4.0，1H)，7.60-7.42(m，4H)，7.28(t，J=8.8，2H)，3.63(d，J=3.3，3H)，
3.24-2.80(m，4H)，2.77-2.61(m，2H)，1.82-1.42(m，4H)，1.03(d，J=10.6，1H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
[0639] 实施例1335-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺133
[0640] 遵循实施例113中所述的操作，(1-(4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU反应，1
得到133，为白色固体(40mg，21%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(d，J=6.8，
1H)，7.62-7.38(m，4H)，7.38-7.16(m，2H)，3.63(s，3H)，3.15-2.94(m，5H)，2.88(t，J=6.4，
1H)，1.86-1.60(m，2H)，1.42-1.05(m，3H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
得到133，为白色固体(40mg，21%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(d，J=6.8，
1H)，7.62-7.38(m，4H)，7.38-7.16(m，2H)，3.63(s，3H)，3.15-2.94(m，5H)，2.88(t，J=6.4，
1H)，1.86-1.60(m，2H)，1.42-1.05(m，3H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
[0641] 实施例134(S)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺134
[0642] 遵循实施例141的操作，偶合(S)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸，并使中间体酰胺在
钯催化的Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到134，为白色固体(76mg，48%，历经三
1
个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.75(s，1H)，8.05(t，J=7.9，1H)，7.73(dd，J=8.7，2.0，
1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.22(m，4H)，7.07(s，2H)，3.65(s，3H)，3.33-3.18(m，4H)，3.00(dd，J=8.8，6.3，2H)，2.23(dt，J=13.9，7.0，1H)，1.97(td，J=12.5，7.1，1H)，1.68-1.55(m，1H)。
ESI MS m/z=410.1(M+1)
钯催化的Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到134，为白色固体(76mg，48%，历经三
1
个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.75(s，1H)，8.05(t，J=7.9，1H)，7.73(dd，J=8.7，2.0，
1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.22(m，4H)，7.07(s，2H)，3.65(s，3H)，3.33-3.18(m，4H)，3.00(dd，J=8.8，6.3，2H)，2.23(dt，J=13.9，7.0，1H)，1.97(td，J=12.5，7.1，1H)，1.68-1.55(m，1H)。
ESI MS m/z=410.1(M+1)
[0643] 实施例135R-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺135
[0644] 遵循实施例113中所述的操作，使(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻
1
唑-4-甲酸和HATU反应，得到135，为白色固体(39mg，27%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.41(d，J=5.1，1H)，7.28(t，J=8.6，2H)，3.62(s，
3H)，3.30-3.20(m，4H)，2.97(dt，J=19.0，9.5，1H)，2.61(d，J=6.9，1H)，2.34-2.18(m，1H)，
1.96(tt，J=29.5，14.8，1H)，1.58(dq，J=14.3，7.2，1H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)[0645] 实施例136(R)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺136
1
唑-4-甲酸和HATU反应，得到135，为白色固体(39mg，27%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.41(d，J=5.1，1H)，7.28(t，J=8.6，2H)，3.62(s，
3H)，3.30-3.20(m，4H)，2.97(dt，J=19.0，9.5，1H)，2.61(d，J=6.9，1H)，2.34-2.18(m，1H)，
1.96(tt，J=29.5，14.8，1H)，1.58(dq，J=14.3，7.2，1H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)[0645] 实施例136(R)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺136
[0646] 遵循实施例141的操作，偶合(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸，并使中间体酰胺在钯催化的Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到136，为白色固体(51mg，37%，历经三个步
1
骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.75(s，1H)，8.04(dd，J=11.3，4.6，1H)，7.73(dd，J=8.7，2.0，
1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.23(m，4H)，7.07(s，2H)，3.65(s，3H)，3.30-3.20(m，3H)，3.00(dd，J=8.8，6.3，2H)，2.35-2.12(m，2H)，1.97(td，J=12.4，7.2，1H)，1.56(tt，J=40.8，20.4，1H)。
ESI MS m/z=410.1(M+1)
1
骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.75(s，1H)，8.04(dd，J=11.3，4.6，1H)，7.73(dd，J=8.7，2.0，
1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.23(m，4H)，7.07(s，2H)，3.65(s，3H)，3.30-3.20(m，3H)，3.00(dd，J=8.8，6.3，2H)，2.35-2.12(m，2H)，1.97(td，J=12.4，7.2，1H)，1.56(tt，J=40.8，20.4，1H)。
ESI MS m/z=410.1(M+1)
[0647] 实施例137(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺137
[0648] 遵循实施例113中所述的操作，使(S)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻
1
唑-4-甲酸和HATU反应，得到137，为白色固体(56mg，33%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.41(d，J=5.1，1H)，7.28(t，J=8.6，2H)，3.62(s，
3H)，3.31-3.20(m，4H)，2.98(dt，J=19.0，9.5，1H)，2.61(d，J=6.9，1H)，2.34-2.19(m，1H)，
1.96(tt，J=29.5，14.8，1H)，1.60(dq，J=14.3，7.2，1H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)[0649] 实施例1385-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺138
1
唑-4-甲酸和HATU反应，得到137，为白色固体(56mg，33%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.41(d，J=5.1，1H)，7.28(t，J=8.6，2H)，3.62(s，
3H)，3.31-3.20(m，4H)，2.98(dt，J=19.0，9.5，1H)，2.61(d，J=6.9，1H)，2.34-2.19(m，1H)，
1.96(tt，J=29.5，14.8，1H)，1.60(dq，J=14.3，7.2，1H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)[0649] 实施例1385-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺138
[0650] 遵循实施例113中所述的操作，1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU反应，得到138，为白色固体1
(10mg，9%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.93(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，0H)，
7.67-7.41(m，1H)，7.28(t，J=8.4，1H)，5.46-5.26(m，2H)，4.90(s，1H)，4.40(d，J=5.7，2H)。
ESI MS m/z=378.0(M+1)
(10mg，9%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.93(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，0H)，
7.67-7.41(m，1H)，7.28(t，J=8.4，1H)，5.46-5.26(m，2H)，4.90(s，1H)，4.40(d，J=5.7，2H)。
ESI MS m/z=378.0(M+1)
[0651] 实施例139(S)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺139
[0652] 遵循实施例140中所述的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲
1
酸和HATU反应，得到139，为白色固体(42mg，25%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，7.62-7.44(m，4H)，7.28(t，J=8.7，2H)，3.66(d，J=17.1，3H)，3.21-2.93(m，
5H)，1.93-1.73(m，3H)，1.69-1.40(m，3H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
1
酸和HATU反应，得到139，为白色固体(42mg，25%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，7.62-7.44(m，4H)，7.28(t，J=8.7，2H)，3.66(d，J=17.1，3H)，3.21-2.93(m，
5H)，1.93-1.73(m，3H)，1.69-1.40(m，3H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)
[0653] 实施例140R-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺140
[0654] 向含有实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯(154mg，0.45mmol)、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸(168mg，0.47mmol)和HATU(0.51g，1.30mmol)的100mL圆底烧瓶添加二氯甲烷(10mL)和二异丙基乙基胺(0.44g，3.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗物质(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到黄色油状物(270mg，88%)。
[0655] 在50mL圆底烧瓶中添加所得酰胺(270mg，0.40mmol)、二氯甲烷(8mL)和三溴化硼在CH2Cl2中的1M溶液(1mL，1.19mmol)。将混合物搅拌5小时，并蒸出溶剂。粗产物经1
反相HPLC(40%-80%MeOH/水，含有0.1%NH4OH)纯化，得到140，为白色固体(50mg，33%)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，7.62-7.44(m，4H)，7.28(t，J=8.7，2H)，3.66(d，J=17.1，
3H)，3.21-2.93(m，5H)，1.93-1.73(m，3H)，1.69-1.40(m，3H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)[0656] 实施例141(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺141
反相HPLC(40%-80%MeOH/水，含有0.1%NH4OH)纯化，得到140，为白色固体(50mg，33%)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，7.62-7.44(m，4H)，7.28(t，J=8.7，2H)，3.66(d，J=17.1，
3H)，3.21-2.93(m，5H)，1.93-1.73(m，3H)，1.69-1.40(m，3H)。ESI MS m/z=448.1(M+1)[0656] 实施例141(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺141
[0657] 向含有实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯(60mg，0.17mmol)、3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸(42mg，0.19mmol)和
HATU(0.27g，1.30mmol)的50mL圆底烧瓶添加二氯甲烷(10mL)和二异丙基乙基胺(0.18g，
1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗物质(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到白色固体(75mg，
79%)。
HATU(0.27g，1.30mmol)的50mL圆底烧瓶添加二氯甲烷(10mL)和二异丙基乙基胺(0.18g，
1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗物质(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到白色固体(75mg，
79%)。
[0658] 向10mL微波瓶添加所得酰胺(75mg，0.14mmol)、2-氟苯基硼酸(59mg，0.42mmol)、二氯化[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(23mg，0.028mmol)、Na2CO3的2M溶液(1mL)和1,2-二甲氧基乙烷(3mL)。将混合物用微波辐射至130°C，保持30分钟，然后将混合物冷却，浓缩并经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯20%-95%洗脱)，得到棕色油状物。
[0659] 向50mL圆底烧瓶添加吡嗪溴化物、二氯甲烷(4mL)和三溴化硼在CH2Cl2中的1M溶液(0.92mL，0.9mmol)。将混合物搅拌5小时，并蒸出溶剂。粗产物经反相
HPLC(40%-80%MeOH/水，含有0.1%NH4OH)纯化，得到141(23mg，39%)，为白色固体，历
1
经 两 个 步 骤。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(d，J=2.4，1H)，8.11(td，J=8.1，1.8，1H)，
7.76(s，2H)，7.57(d，J=8.1，1H)，7.47(dd，J=13.3，5.7，1H)，7.42-7.28(m，2H)，3.67(s，
3H)，3.26-2.95(m，5H)，1.96-1.73(m，3H)，1.54(ddd，J=14.4，12.4，4.9，3H)。ESI MS m/z=425.1(M+1)
HPLC(40%-80%MeOH/水，含有0.1%NH4OH)纯化，得到141(23mg，39%)，为白色固体，历
1
经 两 个 步 骤。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(d，J=2.4，1H)，8.11(td，J=8.1，1.8，1H)，
7.76(s，2H)，7.57(d，J=8.1，1H)，7.47(dd，J=13.3，5.7，1H)，7.42-7.28(m，2H)，3.67(s，
3H)，3.26-2.95(m，5H)，1.96-1.73(m，3H)，1.54(ddd，J=14.4，12.4，4.9，3H)。ESI MS m/z=425.1(M+1)
[0660] 实施例142(S)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺142
[0661] 遵循实施例141的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸转化成142，为白色固体(54mg，
1
69%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.73(s，1H)，8.05(t，J=7.3，1H)，7.74(dd，J=8.7，2.1，1H)，7.60(s，1H)，7.50-6.80(m，2H)，6.58(s，3H)，3.69(s，3H)，3.27-3.13(m，
4H)，1.85(ddd，J=42.7，41.6，18.5，7H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)
1
69%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.73(s，1H)，8.05(t，J=7.3，1H)，7.74(dd，J=8.7，2.1，1H)，7.60(s，1H)，7.50-6.80(m，2H)，6.58(s，3H)，3.69(s，3H)，3.27-3.13(m，
4H)，1.85(ddd，J=42.7，41.6，18.5，7H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)
[0662] 实施例143(S)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺143
[0663] 遵循实施例141的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂1
环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成143，为白色固体(13mg，22%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(d，J=2.4，1H)，8.11(td，J=8.1，1.8，1H)，7.76(s，2H)，7.57(d，J=8.1，1H)，7.47(dd，J=13.3，5.7，1H)，7.42-7.28(m，2H)，3.67(s，3H)，3.26-2.95(m，5H)，
1.96-1.73(m，3H)，1.54(ddd，J=14.4，12.4，4.9，3H)。ESI MS m/z=425.1(M+1)[0664] 实 施 例 144R-5- 氨 基 -N-(5-(3- 氨 基 哌 啶 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺144
环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成143，为白色固体(13mg，22%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(d，J=2.4，1H)，8.11(td，J=8.1，1.8，1H)，7.76(s，2H)，7.57(d，J=8.1，1H)，7.47(dd，J=13.3，5.7，1H)，7.42-7.28(m，2H)，3.67(s，3H)，3.26-2.95(m，5H)，
1.96-1.73(m，3H)，1.54(ddd，J=14.4，12.4，4.9，3H)。ESI MS m/z=425.1(M+1)[0664] 实 施 例 144R-5- 氨 基 -N-(5-(3- 氨 基 哌 啶 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺144
[0665] 遵循实施例113中所述的操作，使(R)-1-(1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸
1
和HATU反应，得到144，为白色固体(32mg，11%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，7.63-7.42(m，4H)，7.27(t，J=8.7，2H)，3.62(d，J=10.3，3H)，3.07(dd，J=11.1，3.3，1H)，3.03-2.80(m，2H)，2.83(t，J=8.7，1H)，2.69(dd，J=11.0，8.5，1H)，
1.87-1.64(m，2H)，1.55(d，J=8.9，1H)，1.17(dd，J=19.9，9.3，1H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)[0666] 实施例145(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺145
1
和HATU反应，得到144，为白色固体(32mg，11%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，7.63-7.42(m，4H)，7.27(t，J=8.7，2H)，3.62(d，J=10.3，3H)，3.07(dd，J=11.1，3.3，1H)，3.03-2.80(m，2H)，2.83(t，J=8.7，1H)，2.69(dd，J=11.0，8.5，1H)，
1.87-1.64(m，2H)，1.55(d，J=8.9，1H)，1.17(dd，J=19.9，9.3，1H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)[0666] 实施例145(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺145
[0667] 遵循实施例141的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸转化成145，为白色固1
体(21mg，26%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，8.05(dd，J=11.3，
4.9，1H)，7.75(dd，J=8.8，2.1，1H)，7.32(td，J=7.6，3.7，3H)，7.07(s，2H)，3.69(s，3H)，
3.27-3.07(m，4H)，2.13-1.51(m，7H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)
体(21mg，26%，历经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，8.05(dd，J=11.3，
4.9，1H)，7.75(dd，J=8.8，2.1，1H)，7.32(td，J=7.6，3.7，3H)，7.07(s，2H)，3.69(s，3H)，
3.27-3.07(m，4H)，2.13-1.51(m，7H)。ESI MS m/z=424.1(M+1)
[0668] 实 施 例 146(R)-N-(5-(3-(氨 基 甲 基 )哌 啶 -1-基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺146
[0669] 遵循实施例113中所述的操作，使(R)-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸转化成146，为白
1
色固体(9.7mg，5.0%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.45(s，1H)，8.65(s，1H)，
8.30(s，1H)，7.75-7.62(m，1H)，7.39(dd，J=19.2，10.4，3H)，3.64(d，J=7.7，3H)，3.22(d，J=11.6，3H)，3.11-2.92(m，3H)，2.82-2.64(m，3H)，1.76(dd，J=38.1，20.2，3H)，1.55(d，J=10.0，1H)，1.11(d，J=10.5，1H)。ESI MS m/z=433.1(M+1)
1
色固体(9.7mg，5.0%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.45(s，1H)，8.65(s，1H)，
8.30(s，1H)，7.75-7.62(m，1H)，7.39(dd，J=19.2，10.4，3H)，3.64(d，J=7.7，3H)，3.22(d，J=11.6，3H)，3.11-2.92(m，3H)，2.82-2.64(m，3H)，1.76(dd，J=38.1，20.2，3H)，1.55(d，J=10.0，1H)，1.11(d，J=10.5，1H)。ESI MS m/z=433.1(M+1)
[0670] 实施例147(R)-1-(4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯147
[0671] 遵循实施例140中所述的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和1
HATU转化成147，为白色固体(26mg，32%，历经两个步骤)。HNMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，
1H)，7.59-7.42(m，4H)，7.29(dt，J=17.1，7.3，7H)，4.99(s，2H)，3.65(s，4H)，3.28-3.05(m，
4H)，2.05-1.75(m，3H)，1.68(dd，J=20.2，10.3，3H)。ESI MS m/z=582.1(M+1)
HATU转化成147，为白色固体(26mg，32%，历经两个步骤)。HNMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，
1H)，7.59-7.42(m，4H)，7.29(dt，J=17.1，7.3，7H)，4.99(s，2H)，3.65(s，4H)，3.28-3.05(m，
4H)，2.05-1.75(m，3H)，1.68(dd，J=20.2，10.3，3H)。ESI MS m/z=582.1(M+1)
[0672] 实 施 例 148(R)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺148
[0673] 遵循实施例140中所述的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯、2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU转
化成148，为白色固体(3.6mg，2.6%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=433.1(M+1)
化成148，为白色固体(3.6mg，2.6%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=433.1(M+1)
[0674] 实 施 例 149(S)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺149
[0675] 遵循实施例140中所述的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯、2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸和HATU转化成149，为白色固体(2.1mg，1.5%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=433.1(M+1)
[0676] 实施例1505-氨基-N-(5-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺150
[0677] 遵循实施例113中所述的操作，3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁基酯、5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻
1
唑-4-甲酸和HATU反应，得到150，为白色固体(30mg，32%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，7.64-7.36(m，4H)，7.29(t，J=8.7，2H)，3.56(s，3H)，3.46-3.31(m，
2H)，3.13(t，J=15.2，2H)，1.93(s，1H)，1.41(s，2H)。ESI MS m/z=431.1(M+1)[0678] 实施例1513-氨基-N-(5-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺151
1
唑-4-甲酸和HATU反应，得到150，为白色固体(30mg，32%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，7.64-7.36(m，4H)，7.29(t，J=8.7，2H)，3.56(s，3H)，3.46-3.31(m，
2H)，3.13(t，J=15.2，2H)，1.93(s，1H)，1.41(s，2H)。ESI MS m/z=431.1(M+1)[0678] 实施例1513-氨基-N-(5-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺151
[0679] 遵循实施例141的操作，偶合3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸，并使中间体酰
胺在钯催化的Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到151，为白色固体(32mg，35%，历
1
经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.69(s，1H)，8.06(t，J=7.8，1H)，7.75(d，J=8.5，
1H)，7.66-7.25(m，5H)，7.06(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(t，J=10.6，2H)，3.17(d，J=8.5，2H)，
2.09(s，1H)，1.44(s，2H)。ESI MS m/z=408.1(M+1)
胺在钯催化的Suzuki条件下与2-氟苯基硼酸反应，得到151，为白色固体(32mg，35%，历
1
经三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.69(s，1H)，8.06(t，J=7.8，1H)，7.75(d，J=8.5，
1H)，7.66-7.25(m，5H)，7.06(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(t，J=10.6，2H)，3.17(d，J=8.5，2H)，
2.09(s，1H)，1.44(s，2H)。ESI MS m/z=408.1(M+1)
[0680] 实施例1523-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺152
[0681] 遵循实施例113中所述的操作，1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-胺的氨基甲酸叔丁基酯转化成152，为白色固体(2.0mg，19％，历经两个步骤)。ESI MS m/z=351.1(M+1)
[0682] 实施例1545-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺154
[0683] 遵循实施例2中所述的操作并用1-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-胺开始，1
得到154，为白色固体(33mg，19%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，
7.88(s，1H)，7.54-7.39(m，5H)，7.39-7.28(m，2H)，7.21(t，J=8.8，2H)，3.57(d，J=7.0，3H)，
2.14(s，3H)。ESI MS m/z=426.1(M+1)
得到154，为白色固体(33mg，19%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，
7.88(s，1H)，7.54-7.39(m，5H)，7.39-7.28(m，2H)，7.21(t，J=8.8，2H)，3.57(d，J=7.0，3H)，
2.14(s，3H)。ESI MS m/z=426.1(M+1)
[0684] 实施例1553-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺155
[0685] 遵循实施例2中所述的操作并用1-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-胺和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸开始，得到155，为白色固体(33mg，31%，历经三个步骤)。
1
H NMR(400MHz，DMSO)δ9.58(s，1H)，8.06(s，1H)，7.71(dd，J=8.8，2.1，1H)，7.53(ddd，J=16.4，10.9，4.9，2H)，7.45-7.33(m，4H)，7.24(ddd，J=22.7，13.7，7.7，3H)，7.08(s，2H)，
3.63(s，3H)，2.15(s，3H)。ESI MS m/z=402.1(M+1)
1
H NMR(400MHz，DMSO)δ9.58(s，1H)，8.06(s，1H)，7.71(dd，J=8.8，2.1，1H)，7.53(ddd，J=16.4，10.9，4.9，2H)，7.45-7.33(m，4H)，7.24(ddd，J=22.7，13.7，7.7，3H)，7.08(s，2H)，
3.63(s，3H)，2.15(s，3H)。ESI MS m/z=402.1(M+1)
[0686] 实施例1563-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺156
[0687] 遵循实施例2中所述的操作并用3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸开始，得到156，为白色固体(44mg，42%，历经1
三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.95(s，1H)，8.09(s，1H)，7.73(dd，J=13.6，4.7，2H)，
7.39(dd，J=13.1，5.4，1H)，7.37-7.21(m，4H)，7.12(s，2H)，6.82-6.60(m，3H)，5.43(s，2H)，
3.77(s，3H)。ESI MS m/z=403.1(M+1)
三个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.95(s，1H)，8.09(s，1H)，7.73(dd，J=13.6，4.7，2H)，
7.39(dd，J=13.1，5.4，1H)，7.37-7.21(m，4H)，7.12(s，2H)，6.82-6.60(m，3H)，5.43(s，2H)，
3.77(s，3H)。ESI MS m/z=403.1(M+1)
[0688] 实施例1575-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺157
[0689] 遵循实施例2中所述的操作并用3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯1
基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到157，为白色固体(13mg，7.6%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，7.90(s，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.21(dt，J=15.5，8.3，
3H)，6.72-6.54(m，3H)，5.28(s，2H)，3.74(s，3H)。ESI MS m/z=427.1(M+1)
基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到157，为白色固体(13mg，7.6%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，7.90(s，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.21(dt，J=15.5，8.3，
3H)，6.72-6.54(m，3H)，5.28(s，2H)，3.74(s，3H)。ESI MS m/z=427.1(M+1)
[0690] 表2式I化合物158-388
[0691] 实施例158(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺158
[0692] 遵循实施例23中所述的操作并用氮杂环庚-3-基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸开始，得到158，为白色固体(3.8mg，4%，历经三个步骤)。ESI MS m/z=424.1(M+1)。
[0693] 实施例159(R)-5-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺159
[0694] 遵循实施例1和2中所述的操作，用氮杂环庚-3-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到159，为白色固体(4.1mg，3%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=448.1(M+1)。
[0695] 实施例160(R)-3-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺160
[0696] 遵循实施例23中所述的操作并用氮杂环庚-3-基氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸开始，得到160，为白色固体(4.5mg，5%，历经三个步骤)。ESI MS m/z=424.1(M+1)。
[0697] 实施例161(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺161
[0698] 遵循实施例1和2中所述的操作，用氮杂环庚-3-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到161，为白色固体(2.2mg，2%，历经两个步骤)。ESI MS m/z=448.1(M+1)。
[0699] 实施例1625-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺.
[0700] 遵循实施例1和2中所述的操作，用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯开始，得到162，为白色1
固体(36mg，20%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.61-7.46(m，3H)，
7.41(s，1H)，7.27(t，J=8.7Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.02-2.91(m，4H)，2.82-2.74(m，4H)。ESI MS m/z=420.1(M+1)。
固体(36mg，20%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.61-7.46(m，3H)，
7.41(s，1H)，7.27(t，J=8.7Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.02-2.91(m，4H)，2.82-2.74(m，4H)。ESI MS m/z=420.1(M+1)。
[0701] 实施例1633-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺.
[0702] 遵循实施例23中所述的操作并用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯开始，得到163，为白色1
固体(19mg，21%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.81(s，1H)，8.25-8.06(m，1H)，
7.76(dd，J=8.8，2.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.42(dd，J=13.0，5.6Hz，1H)，7.31(tt，J=11.0，
5.6Hz，3H)，7.08(s，2H)，6.52(s，1H)，3.68(s，3H)，3.19-3.02(m，4H)，2.92(s，4H)。ESI MS m/z=396.1(M+1)。
固体(19mg，21%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.81(s，1H)，8.25-8.06(m，1H)，
7.76(dd，J=8.8，2.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.42(dd，J=13.0，5.6Hz，1H)，7.31(tt，J=11.0，
5.6Hz，3H)，7.08(s，2H)，6.52(s，1H)，3.68(s，3H)，3.19-3.02(m，4H)，2.92(s，4H)。ESI MS m/z=396.1(M+1)。
[0703] 实施例164N-(5-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺.
[0704] 遵循实施例1和2中所述的操作，用1,4-二氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯开始，1
得到164，为白色固体(36mg，20%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.90(s，1H)，
7.65-7.44(m，3H)，7.29(t，J=8.8Hz，2H)，3.62(d，J=10.5Hz，3H)，3.16(t，J=6.0Hz，4H)，
2.95(t，J=6.1Hz，2H)，2.83(t，J=5.6Hz，2H)，1.48(s，2H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)。
得到164，为白色固体(36mg，20%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.90(s，1H)，
7.65-7.44(m，3H)，7.29(t，J=8.8Hz，2H)，3.62(d，J=10.5Hz，3H)，3.16(t，J=6.0Hz，4H)，
2.95(t，J=6.1Hz，2H)，2.83(t，J=5.6Hz，2H)，1.48(s，2H)。ESI MS m/z=434.1(M+1)。
[0705] 实施例1655-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺165
[0706] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-乙1
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成165：HNMR(400MHz，DMSO)δ9.70(s，1H)，7.99(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56(t，J=7.5Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.27(t，+
J=8.4Hz，2H)，4.08(q，J=7.2Hz，2H)，1.35(t，J=8.0Hz3H)；MS(ESI)m/z：350[M+H][0707] 实施例1685-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(1H-吡咯并[3,4-c]吡
啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺168
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成165：HNMR(400MHz，DMSO)δ9.70(s，1H)，7.99(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56(t，J=7.5Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.27(t，+
J=8.4Hz，2H)，4.08(q，J=7.2Hz，2H)，1.35(t，J=8.0Hz3H)；MS(ESI)m/z：350[M+H][0707] 实施例1685-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(1H-吡咯并[3,4-c]吡
啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺168
[0708] 遵循实施例1和2中所述的操作，用六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸1
叔丁基酯开始，得到168，为白色固体(34mg，31%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，7.56-7.42(m，4H)，7.26(t，J=8.7Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.39-3.33(m，2H)，
3.23-3.17(m，1H)，3.09(dd，J=8.6，3.9Hz，1H)，2.90-2.68(m，4H)，2.30(s，2H)，1.59(d，J=5.3Hz，2H)。ESI MS m/z=460.1(M+1)。
叔丁基酯开始，得到168，为白色固体(34mg，31%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，7.56-7.42(m，4H)，7.26(t，J=8.7Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.39-3.33(m，2H)，
3.23-3.17(m，1H)，3.09(dd，J=8.6，3.9Hz，1H)，2.90-2.68(m，4H)，2.30(s，2H)，1.59(d，J=5.3Hz，2H)。ESI MS m/z=460.1(M+1)。
[0709] 实施例1695-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺169
[0710] 遵循实施例141的操作和方案5中所示的操作，2-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡1
唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成169：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.86(s，1H)，8.39(t，J=7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43(m，3H)，7.35(dd，+
J=13.5，5.8Hz，2H)，3.82(s，3H)；MS(ESI)m/z：318[M+H]
唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成169：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.86(s，1H)，8.39(t，J=7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43(m，3H)，7.35(dd，+
J=13.5，5.8Hz，2H)，3.82(s，3H)；MS(ESI)m/z：318[M+H]
[0711] 实施例1705-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺170
[0712] 遵循实施例141的操作和方案5中所示的操作，2-(2-氟-苯基)-4-(1-(哌1
啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成170：H
NMR(400MHz，DMSO)δ9.85(s，1H)，8.39(m，1H)，8.00(s，1H)，7.68(s，1H)，7.44(d，J=8.7Hz，
3H)，7.40-7.30(m，2H)，4.16(m，1H)，3.04(d，J=12.6Hz，2H)，2.60(t，J=11.3Hz，2H)，+
1.95(d，J=11.5Hz，2H)，1.75(dd，J=11.9，3.9Hz，2H)；MS(ESI)m/z：387[M+H]
啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成170：H
NMR(400MHz，DMSO)δ9.85(s，1H)，8.39(m，1H)，8.00(s，1H)，7.68(s，1H)，7.44(d，J=8.7Hz，
3H)，7.40-7.30(m，2H)，4.16(m，1H)，3.04(d，J=12.6Hz，2H)，2.60(t，J=11.3Hz，2H)，+
1.95(d，J=11.5Hz，2H)，1.75(dd，J=11.9，3.9Hz，2H)；MS(ESI)m/z：387[M+H]
[0713] 实施例1725-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺172
[0714] 遵循实施例116的操作和方案5中所示的操作，2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成172：1
H NMR(400MHz，DMSO)δ9.71(s，1H)，8.29(s，1H)，7.99(s，1H)，7.68(s，1H)，7.56(m，1H)，
7.50(s，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.26-4.10(m，1H)，3.11(d，J=12.5Hz，2H)，2.68(d，+
J=10.2Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.83(m，2H)；MS(ESI)m/z：405[M+H]
H NMR(400MHz，DMSO)δ9.71(s，1H)，8.29(s，1H)，7.99(s，1H)，7.68(s，1H)，7.56(m，1H)，
7.50(s，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.26-4.10(m，1H)，3.11(d，J=12.5Hz，2H)，2.68(d，+
J=10.2Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.83(m，2H)；MS(ESI)m/z：405[M+H]
[0715] 实施例1735-氨基-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺173
[0716] 遵循实施例141的操作和方案5中所示的操作，2-(2-氟-苯基)-4-(1-乙1
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成173：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.91(s，1H)，8.41(td，J=7.8，1.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49-7.40(m，
3H)，7.36(dd，J=13.0，7.0Hz，2H)，4.11(q，J=7.3Hz，2H)，1.35(t，J=8.0Hz3H)；MS(ESI)m/z：
+
332[M+H]
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成173：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.91(s，1H)，8.41(td，J=7.8，1.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49-7.40(m，
3H)，7.36(dd，J=13.0，7.0Hz，2H)，4.11(q，J=7.3Hz，2H)，1.35(t，J=8.0Hz3H)；MS(ESI)m/z：
+
332[M+H]
[0717] 实施例1745-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺174
[0718] 遵循实施例141的操作和方案5中所示的操作，2-(2-氟苯基)-4-(1-异丙1
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成174：HNMR(400MHz，DMSO)δ9.90(s，1H)，8.41(td，J=7.8，1.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48-7.41(m，
3H)，7.36(dd，J=13.6，6.7Hz，2H)，4.47(dt，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.41(d，J=6.7Hz，+
6H);MS(ESI)m/z：346[M+H]
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成174：HNMR(400MHz，DMSO)δ9.90(s，1H)，8.41(td，J=7.8，1.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48-7.41(m，
3H)，7.36(dd，J=13.6，6.7Hz，2H)，4.47(dt，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.41(d，J=6.7Hz，+
6H);MS(ESI)m/z：346[M+H]
[0719] 实施例1755-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺175
[0720] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-异丙1
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成175：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.74(s，1H)，8.01(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.28(t，J=8.0Hz2H)，+
4.44(dt，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.39(d，J=6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z：364[M+H]
基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成175：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.74(s，1H)，8.01(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.28(t，J=8.0Hz2H)，+
4.44(dt，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.39(d，J=6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z：364[M+H]
[0721] 实施例1765-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺176
[0722] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成176：1
H NMR(400MHz，DMSO)δ9.75(s，1H)，8.04(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.27(t，J=8.3Hz，2H)，4.75(m，1H)，3.12(dd，J=11.4，7.0Hz，1H)，2.99(dd，J=17.9，7.4Hz，1H)，
2.86(m，2H)，2.14(tt，J=17.7，8.8Hz，1H)，1.98(dd，J=12.9，5.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z：
+
391[M+H]
H NMR(400MHz，DMSO)δ9.75(s，1H)，8.04(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.27(t，J=8.3Hz，2H)，4.75(m，1H)，3.12(dd，J=11.4，7.0Hz，1H)，2.99(dd，J=17.9，7.4Hz，1H)，
2.86(m，2H)，2.14(tt，J=17.7，8.8Hz，1H)，1.98(dd，J=12.9，5.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z：
+
391[M+H]
[0723] 实施例1775-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺177
[0724] 遵循实施例141的操作和方案5中所示的操作，2-(2-氟-苯基)-4-(1-(吡咯1
烷-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成177：H
NMR(400MHz，DMSO)δ9.91(s，1H)，8.41(t，J=7.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.67(s，1H)，7.44(m，
3H)，7.36(dd，J=13.6，7.0Hz，2H)，4.78(m，1H)，3.14(dd，J=11.4，6.9Hz，1H)，3.06-2.97(m，
1H)，2.93(dd，J=11.4，4.4Hz，1H)，2.86(dd，J=15.8，9.3Hz，1H)，2.24-2.10(m，1H)，+
1.98(td，J=12.7，5.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：373[M+H]
烷-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成177：H
NMR(400MHz，DMSO)δ9.91(s，1H)，8.41(t，J=7.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.67(s，1H)，7.44(m，
3H)，7.36(dd，J=13.6，7.0Hz，2H)，4.78(m，1H)，3.14(dd，J=11.4，6.9Hz，1H)，3.06-2.97(m，
1H)，2.93(dd，J=11.4，4.4Hz，1H)，2.86(dd，J=15.8，9.3Hz，1H)，2.24-2.10(m，1H)，+
1.98(td，J=12.7，5.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：373[M+H]
[0725] 实施例1785-氨基-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺178
[0726] 遵循实施例141的操作和方案5中所示的操作，4-(1-环-丙基甲基)-1H-吡1
唑-4-基氨基甲酰基)2-(2-氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成178：H
NMR(400MHz，DMSO)δ9.89(s，1H)，8.41(t，J=7.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.66(s，1H)，7.44(s，
3H)，7.36(dd，J=13.6，6.1Hz，2H)，3.95(d，J=7.1Hz，2H)，1.21(m，1H)，0.54(q，J=5.7Hz，+
2H)，0.36(q，J=4.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z：358[M+H]
唑-4-基氨基甲酰基)2-(2-氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成178：H
NMR(400MHz，DMSO)δ9.89(s，1H)，8.41(t，J=7.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.66(s，1H)，7.44(s，
3H)，7.36(dd，J=13.6，6.1Hz，2H)，3.95(d，J=7.1Hz，2H)，1.21(m，1H)，0.54(q，J=5.7Hz，+
2H)，0.36(q，J=4.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z：358[M+H]
[0727] 实施例1795-氨基-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺179
[0728] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，4-(1-环-丙基甲基)-1H-吡1
唑-4-基氨基甲酰基)2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成179：H
NMR(400MHz，DMSO)δ9.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.64(s，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.51(m，
2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，3.92(d，J=7.1Hz，2H)，1.26-1.12(m，1H)，0.52(q，J=5.8Hz，2H)，+
0.34(q，J=4.7Hz，2H)；MS(ESI)m/z：376[M+H]
唑-4-基氨基甲酰基)2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成179：H
NMR(400MHz，DMSO)δ9.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.64(s，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.51(m，
2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，3.92(d，J=7.1Hz，2H)，1.26-1.12(m，1H)，0.52(q，J=5.8Hz，2H)，+
0.34(q，J=4.7Hz，2H)；MS(ESI)m/z：376[M+H]
[0729] 实施例180(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺180
[0730] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，使(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化
1
成 180：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.70(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.52(m，1H)，
7.51(m，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.06(t，J=10.4Hz，1H)，3.13(d，J=12.0Hz，1H)，2.85(d，J=11.6Hz，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.43(d，J=11.3Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)，+
1.69(d，J=12.8Hz，1H)，1.48(d，J=12.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：405[M+H]
1
成 180：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.70(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.52(m，1H)，
7.51(m，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.06(t，J=10.4Hz，1H)，3.13(d，J=12.0Hz，1H)，2.85(d，J=11.6Hz，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.43(d，J=11.3Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)，+
1.69(d，J=12.8Hz，1H)，1.48(d，J=12.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：405[M+H]
[0731] 实施例182(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺182
[0732] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，使(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转
1
化成182：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.70(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(dt，J=13.7，
5.8Hz，1H)，7.52(d，J=11.6Hz，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.06(t，J=10.4Hz，1H)，3.13(d，J=11.5Hz，1H)，2.85(d，J=12.4Hz，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.43(d，J=11.8Hz，1H)，2.05(m，+
1H)，1.81(m，1H)，1.69(d，J=12.8Hz，1H)，1.55-1.39(m，1H)；MS(ESI)m/z：405[M+H][0733] 实施例1835-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺183
1
化成182：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.70(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(dt，J=13.7，
5.8Hz，1H)，7.52(d，J=11.6Hz，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.06(t，J=10.4Hz，1H)，3.13(d，J=11.5Hz，1H)，2.85(d，J=12.4Hz，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.43(d，J=11.8Hz，1H)，2.05(m，+
1H)，1.81(m，1H)，1.69(d，J=12.8Hz，1H)，1.55-1.39(m，1H)；MS(ESI)m/z：405[M+H][0733] 实施例1835-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡
唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺183
[0734] 遵循 实施例113 的操作 和图5中 所示 的操作，使2-(2,6-二-氟 苯基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸
1
叔丁基酯转化成183：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，8.01(s，1H)，7.63(dd，J=11.7，
5.1Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.51(d，J=6.1Hz，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.13(t，+
J=6.5Hz，2H)，2.61(t，J=6.5Hz，2H)，2.53-2.16(s，6H)；MS(ESI)m/z：393[M+H][0735] 实施例1845-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺184
1
叔丁基酯转化成183：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，8.01(s，1H)，7.63(dd，J=11.7，
5.1Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.51(d，J=6.1Hz，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.13(t，+
J=6.5Hz，2H)，2.61(t，J=6.5Hz，2H)，2.53-2.16(s，6H)；MS(ESI)m/z：393[M+H][0735] 实施例1845-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺184
[0736] 遵循实施例113的操作和图5中所示的操作，使2-(2,6-二-氟苯基)-4-(1,5-二1
甲基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成184：H
NMR(400MHz，DMSO)δ8.84(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.48(s，2H)，7.44(s，1H)，7.27(t，+
J=8.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(ESI)m/z：350[M+H]
甲基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成184：H
NMR(400MHz，DMSO)δ8.84(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.48(s，2H)，7.44(s，1H)，7.27(t，+
J=8.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(ESI)m/z：350[M+H]
[0737] 实施例185N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺185
[0738] 遵循实施例141中的操作，使6-(2-氟苯基)-吡嗪-2-甲酸转化成185：1
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：10.02(s，1H)，9.31(d，J=2.5Hz，1H)，9.21(s，1H)，
8.35-8.36(m，1H)，7.51-7.52(m，1H)，7.44-7.48(m，3H)，3.65(s，3H)，3.02-3.11(m，4H)，+
2.62(m，1H)，1.74-1.77(m，2H)，1.35-1.37(m，2H)；MS(ESI)m/z：396[M+H]
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：10.02(s，1H)，9.31(d，J=2.5Hz，1H)，9.21(s，1H)，
8.35-8.36(m，1H)，7.51-7.52(m，1H)，7.44-7.48(m，3H)，3.65(s，3H)，3.02-3.11(m，4H)，+
2.62(m，1H)，1.74-1.77(m，2H)，1.35-1.37(m，2H)；MS(ESI)m/z：396[M+H]
[0739] 实施例1865-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺186
[0740] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，使2-(2,6-二-氟苯基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔
1
丁基酯转化成186：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.46(s，2H)，
7.33-7.20(m，3H)，5.74(s，1H)，3.96(t，J=6.0Hz，2H)，3.19(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)；
+
MS(ESI)m/z：377[M+H]
1
丁基酯转化成186：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.46(s，2H)，
7.33-7.20(m，3H)，5.74(s，1H)，3.96(t，J=6.0Hz，2H)，3.19(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)；
+
MS(ESI)m/z：377[M+H]
[0741] 实施例1895-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺189
[0742] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，使2-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(4-羟基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基
1
氨基甲酸叔丁基酯转化成外消旋189：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，7.54(s，
1H)，7.48(m，3H)，7.26(t，J=8.3Hz，2H)，4.44(d，J=3.7Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.64(s，3H)，
3.25-3.11(m，2H)，3.04(m，2H)，1.86(t，J=10.3Hz，2H)，1.73-1.47(m，4H)；MS(ESI)m/z：
+
449[M+H]
1
氨基甲酸叔丁基酯转化成外消旋189：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，7.54(s，
1H)，7.48(m，3H)，7.26(t，J=8.3Hz，2H)，4.44(d，J=3.7Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.64(s，3H)，
3.25-3.11(m，2H)，3.04(m，2H)，1.86(t，J=10.3Hz，2H)，1.73-1.47(m，4H)；MS(ESI)m/z：
+
449[M+H]
[0743] 实施例190(R)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺190
[0744] 遵循实施例141中的操作，使6-(2-氟苯基)-吡嗪-2-甲酸转化成190：1
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.28-9.30(m，2H)，8.24-8.27(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，
7.34-7.45(m，2H)，3.78(s，3H)，3.22.-3.25(m，1H)，3.07-3.14(m，2H)，2.82-2.94(m，2H)，+
1.96-1.92(m，1H)，1.84-1.82(m，1H)，1.21-1.26(m，1H)；MS(ESI)m/z：396[M+H][0745] 实施例191(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟
苯基)吡嗪-2-甲酰胺191
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.28-9.30(m，2H)，8.24-8.27(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，
7.34-7.45(m，2H)，3.78(s，3H)，3.22.-3.25(m，1H)，3.07-3.14(m，2H)，2.82-2.94(m，2H)，+
1.96-1.92(m，1H)，1.84-1.82(m，1H)，1.21-1.26(m，1H)；MS(ESI)m/z：396[M+H][0745] 实施例191(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟
苯基)吡嗪-2-甲酰胺191
[0746] 遵循实施例141中的操作，使6-(2-氟苯基)-吡嗪-2-甲酸转化成191：1
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.28-9.30(m，2H)，8.24-8.27(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，
7.34-7.45(m，2H)，3.78(s，3H)，3.22.-3.25(m，1H)，3.07-3.14(m，2H)，2.82-2.94(m，2H)，+
1.96-1.92(m，1H)，1.84-1.82(m，1H)，1.21-1.26(m，1H)；MS(ESI)m/z：396[M+H][0747] 实施例192N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺192
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.28-9.30(m，2H)，8.24-8.27(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，
7.34-7.45(m，2H)，3.78(s，3H)，3.22.-3.25(m，1H)，3.07-3.14(m，2H)，2.82-2.94(m，2H)，+
1.96-1.92(m，1H)，1.84-1.82(m，1H)，1.21-1.26(m，1H)；MS(ESI)m/z：396[M+H][0747] 实施例192N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺192
[0748] 遵循实施例141中的操作，使6-(2-氟苯基)-吡嗪-2-甲酸转化成192：1
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：10.07(s，1H)，9.30(s，1H)，9.22(s，1H)，8.36(s，1H)，
7.63(s，1H)，7.46-7.47(m，2H)，7.42(s，1H)，7.26-7.30(m，2H)，4.13-4.34(m，3H)，
3.46-3.47(m，2H)，3.36-3.37(m，2H)，2.98-3.01(m，2H)，1.71-1.75(m，2H)，1.57-1.58(m，+
1H)，1.23-1.26(m，2H)；MS(ESI)m/z：410[M+H]
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：10.07(s，1H)，9.30(s，1H)，9.22(s，1H)，8.36(s，1H)，
7.63(s，1H)，7.46-7.47(m，2H)，7.42(s，1H)，7.26-7.30(m，2H)，4.13-4.34(m，3H)，
3.46-3.47(m，2H)，3.36-3.37(m，2H)，2.98-3.01(m，2H)，1.71-1.75(m，2H)，1.57-1.58(m，+
1H)，1.23-1.26(m，2H)；MS(ESI)m/z：410[M+H]
[0749] 实 施 例 193N-(5-(4-(2- 氨 基 乙 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺193
[0750] 遵循实施例141中的操作，使6-(2-氟苯基)-吡嗪-2-甲酸转化成193：1
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.27-9.29(m，2H)，8.24-8.25(m，1H)，7.60-7.61(m，2H)，
7.34-7.45(m，2H)，3.75(s，3H)，3.15.-3.19(m，4H)，2.79(t，J=7Hz，2H)，1.79(d，J=12.5Hz，+
2H)，1.38-1.54(m，5H)；MS(ESI)m/z：424[M+H]
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.27-9.29(m，2H)，8.24-8.25(m，1H)，7.60-7.61(m，2H)，
7.34-7.45(m，2H)，3.75(s，3H)，3.15.-3.19(m，4H)，2.79(t，J=7Hz，2H)，1.79(d，J=12.5Hz，+
2H)，1.38-1.54(m，5H)；MS(ESI)m/z：424[M+H]
[0751] 实施例194N-(5-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺194
[0752] 遵循实施例141中的操作，使6-(2-氟苯基)-吡嗪-2-甲酸转化成194：1
HNMR(CD3OD，500MHz)δ9.27(s，1H)，9.22(d，1H)，8.10(d，1H)，7.92(s，1H)，7.40(m，1H)，
6.9(m，1H)，6.8(m，1H)，3.76(s，3H)，3.32-3.37(m，4H)，3.30-3.92(m，4H),1.79(m，2H)；
MS(ESI)m/z：396(M+1)
HNMR(CD3OD，500MHz)δ9.27(s，1H)，9.22(d，1H)，8.10(d，1H)，7.92(s，1H)，7.40(m，1H)，
6.9(m，1H)，6.8(m，1H)，3.76(s，3H)，3.32-3.37(m，4H)，3.30-3.92(m，4H),1.79(m，2H)；
MS(ESI)m/z：396(M+1)
[0753] 实施例197(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺197
[0754] 遵循实施例200中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2-氟苯基)噻1
唑 -4- 甲 酸 转 化 成 197：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.94(s，1H)，8.22(s，1H)，
7.35-7.51(m，6H)，3.65(s，3H)，3.04-3.15(m，5H)，1.82(m，3H)，1.54(m，3H)；MS(ESI)m/z：
+
430[M+H]
唑 -4- 甲 酸 转 化 成 197：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.94(s，1H)，8.22(s，1H)，
7.35-7.51(m，6H)，3.65(s，3H)，3.04-3.15(m，5H)，1.82(m，3H)，1.54(m，3H)；MS(ESI)m/z：
+
430[M+H]
[0755] 实施例198N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺198
[0756] 遵循实施例141中的操作，使5-(2-氟苯基)-吡啶-3-甲酸转化成198：1
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.82(s，1H)，9.09(s，1H)，8.94(s，1H)，8.43(s，1H)，
7.71-7.73(m，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.27(s，1H)，3.57-3.64(m，3H)，
3.00-3.07(m，2H)，2.96-2.98(m，2H)，2.61-2.63(m，1H)，1.73-1.75(m，2H)，1.33-1.35(m，+
2H)；MS(ESI)m/z：395[M+H]
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.82(s，1H)，9.09(s，1H)，8.94(s，1H)，8.43(s，1H)，
7.71-7.73(m，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.27(s，1H)，3.57-3.64(m，3H)，
3.00-3.07(m，2H)，2.96-2.98(m，2H)，2.61-2.63(m，1H)，1.73-1.75(m，2H)，1.33-1.35(m，+
2H)；MS(ESI)m/z：395[M+H]
[0757] 实施例200(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺200
[0758] 步骤1：制备[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂 -4-基]-氨基甲酸苄基酯
[0759]
[0760] 在微波瓶中放置((R)-1-{4-[(2-溴-5-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-全氢-氮杂 -4-基)-氨基甲酸苄基酯(78.2mg，
0.12mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(101.3mg，
0.42mmol，3.5当量)、碳酸铯(196.4mg，0.60mmol，5.0eq)、与二氯甲烷络合的[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(1:1)(29.5mg，0.036mmol，0.30eq)和无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)。将反应混合物用N2脱气10分钟，然后在100°C微波辐射30分
钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后滤过硅藻土垫。将滤液用50%盐水/水、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱法用40-100%乙酸
1
乙酯/庚烷洗脱纯化，得到46.4mg(56.5%)目标产物，为白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.63(s，1H)，8.14-8.04(m，1H)，7.82(s，1H)，7.31(s，5H)，7.03-6.87(m，
2H)，5.11-5.00(s，2H)，4.84-4.74(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.74(s，3H)，3.35-3.24(m，
2H)，3.23-3.11(m，2H)，2.18-2.03(m，2H)，1.97-1.65(m，4H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)m/z：
+
682.6[M+H].
0.12mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(101.3mg，
0.42mmol，3.5当量)、碳酸铯(196.4mg，0.60mmol，5.0eq)、与二氯甲烷络合的[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(1:1)(29.5mg，0.036mmol，0.30eq)和无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)。将反应混合物用N2脱气10分钟，然后在100°C微波辐射30分
钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后滤过硅藻土垫。将滤液用50%盐水/水、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱法用40-100%乙酸
1
乙酯/庚烷洗脱纯化，得到46.4mg(56.5%)目标产物，为白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.63(s，1H)，8.14-8.04(m，1H)，7.82(s，1H)，7.31(s，5H)，7.03-6.87(m，
2H)，5.11-5.00(s，2H)，4.84-4.74(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.74(s，3H)，3.35-3.24(m，
2H)，3.23-3.11(m，2H)，2.18-2.03(m，2H)，1.97-1.65(m，4H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)m/z：
+
682.6[M+H].
[0761] 步骤2：制备标题化合物5-氨基-2-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[5-((R)-4-氨基-氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[0762] 在-10°C，在N2下，向[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂 -4-基]-氨基
甲酸苄基酯(46.0mg，0.067mmol)在无水DCM(4.0mL)中的搅拌的混合物滴加1.0M三溴化硼/DCM(0.22mL，0.22mmol，3.3当量)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后冷却至-20°C。滴加另外的1.0M三溴化硼/DCM(0.11mL，0.11mmol，1.65当量)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经反相HPLC纯化，得到200(12.7mg，42.1%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，
8.39(s，1H)，8.33(dd，J=15.5，8.8Hz，1H)，7.47-7.36(m，4H)，7.29(dd，J=11.6，5.3Hz，1H)，
3.66(s，3H)，3.26-3.14(m，3H)，3.14-3.05(m，3H)，2.03-1.89(m，2H)，1.88-1.77(m，1H)，
1.76-1.56(m，3H)；MS(ESI)m/z：448.1[M+H]+
甲酸苄基酯(46.0mg，0.067mmol)在无水DCM(4.0mL)中的搅拌的混合物滴加1.0M三溴化硼/DCM(0.22mL，0.22mmol，3.3当量)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后冷却至-20°C。滴加另外的1.0M三溴化硼/DCM(0.11mL，0.11mmol，1.65当量)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经反相HPLC纯化，得到200(12.7mg，42.1%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，
8.39(s，1H)，8.33(dd，J=15.5，8.8Hz，1H)，7.47-7.36(m，4H)，7.29(dd，J=11.6，5.3Hz，1H)，
3.66(s，3H)，3.26-3.14(m，3H)，3.14-3.05(m，3H)，2.03-1.89(m，2H)，1.88-1.77(m，1H)，
1.76-1.56(m，3H)；MS(ESI)m/z：448.1[M+H]+
[0763] 实施例2015-氨基-N-(5-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺201
[0764] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基) 噻 唑 -4-甲 酸 转 化 成201：1H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.72(s，1H)，8.45(s，
1H)，7.52-7.55(m，3H)，7.43(s，1H)，7.26-7.30(m，2H)，3.59(s，3H)，2.99-3.04(m，4H)，
2.77-2.78(m，2H)，1.69-1.71(m，2H)，1.43-1.51(m，3H)，1.21-1.27(m，2H)；MS(ESI)m/z：
+
462[M+H]
1H)，7.52-7.55(m，3H)，7.43(s，1H)，7.26-7.30(m，2H)，3.59(s，3H)，2.99-3.04(m，4H)，
2.77-2.78(m，2H)，1.69-1.71(m，2H)，1.43-1.51(m，3H)，1.21-1.27(m，2H)；MS(ESI)m/z：
+
462[M+H]
[0765] 实施例202(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺202
[0766] 步骤1：制备[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂 -4-基]-氨基甲
酸苄基酯
酸苄基酯
[0767]
[0768] 遵循实施例258步骤1中所述的操作，使用2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，以11.9%收率得到[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧基-羰基氨基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全
氢-氮杂 -4-基]-氨基甲酸苄基酯。MS(ESI)m/z：712.4[M+H]+.
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，以11.9%收率得到[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧基-羰基氨基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全
氢-氮杂 -4-基]-氨基甲酸苄基酯。MS(ESI)m/z：712.4[M+H]+.
[0769] 步骤2：在100°C，在N2下，将[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂
-4-基]-氨基甲酸苄基酯(14.5mg，0.02mmol)和2M HCl水溶液(5mL)的非均相混合物搅拌4小时。将所得非均相反应混合物冷却至室温，并使用甲苯共沸除去水溶剂。将粗产物重新溶解在9:1v/v DMF:MeOH(1mL)中并经反相HPLC纯化，得到202(9.2mg，94.3%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(宽s，1H)，8.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.42(s，2H)，
6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，3.85(s，3H)，3.64(s，3H)，3.20-3.04(m，6H)，1.95-1.77(m，3H)，
1.68-1.52(m，3H)；MS(ESI)m/z：479.1[M+H]+
-4-基]-氨基甲酸苄基酯(14.5mg，0.02mmol)和2M HCl水溶液(5mL)的非均相混合物搅拌4小时。将所得非均相反应混合物冷却至室温，并使用甲苯共沸除去水溶剂。将粗产物重新溶解在9:1v/v DMF:MeOH(1mL)中并经反相HPLC纯化，得到202(9.2mg，94.3%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(宽s，1H)，8.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.42(s，2H)，
6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，3.85(s，3H)，3.64(s，3H)，3.20-3.04(m，6H)，1.95-1.77(m，3H)，
1.68-1.52(m，3H)；MS(ESI)m/z：479.1[M+H]+
[0770] 实施例2035-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-(N-甲基乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺203
[0771] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸转化成203：1H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.70(s，1H)，7.49-7.55(m，4H)，7.26-7.29(m，2H)，3.66-3.67(m，3H)，3.21.-3.29(m，2H)，3.06-3.08(m，2H)，2.70(s，2H)，
2.57(s，3H)，1.90-1.96(m，3H)，1.73-1.86(m，5H)；MS(ESI)m/z：504[M+H+]
2.57(s，3H)，1.90-1.96(m，3H)，1.73-1.86(m，5H)；MS(ESI)m/z：504[M+H+]
[0772] 实施例2045-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺204
[0773] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，使4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成204：
1
H NMR(400MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)，8.40(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79(s，1H)，7.60(m，3H)，
7.28(t，J＝8Hz，2H)；MS(ESI)m/z：
1
H NMR(400MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)，8.40(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79(s，1H)，7.60(m，3H)，
7.28(t，J＝8Hz，2H)；MS(ESI)m/z：
[0774] 372[M+H+]
[0775] 实施例205(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺205
[0776] 步骤1：制备[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂 -4-基]-氨基甲酸苄基
酯
酯
[0777]
[0778] 在微波瓶中放置((R)-1-{4-[(2-溴-5-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-全氢-氮杂 -4-基)-氨基甲酸苄基酯(100.0mg，
0.154mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
(209.7mg，0.77mmol，5.0当量)、碳酸钠(49.0mg，0.46mmol，3.0当量)、乙酸钾(45.4mg，
0.46mmol，3.0当量)、与二氯甲烷络合的[1，1'-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(1:1)(25.2mg，0.03，mmol，0.20eq)、ACN(9.0mL)和水(1.9mL)。将反应混合物用N2脱气10分钟，然后在100°C微波辐射40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后滤过硅藻土垫。将滤液用50%盐水/水、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱法用50-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化，得到73.5mg(66.8%)目标产物，为油状物。MS(ESI)m/z：714.4[M+H]+.
0.154mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
(209.7mg，0.77mmol，5.0当量)、碳酸钠(49.0mg，0.46mmol，3.0当量)、乙酸钾(45.4mg，
0.46mmol，3.0当量)、与二氯甲烷络合的[1，1'-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(1:1)(25.2mg，0.03，mmol，0.20eq)、ACN(9.0mL)和水(1.9mL)。将反应混合物用N2脱气10分钟，然后在100°C微波辐射40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后滤过硅藻土垫。将滤液用50%盐水/水、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱法用50-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化，得到73.5mg(66.8%)目标产物，为油状物。MS(ESI)m/z：714.4[M+H]+.
[0779] 步骤2：制备标题化合物(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
[0780] 遵循实施例202步骤2中的操作，使用[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂-4-基]-氨基甲酸苄基酯代替[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂 -4-基]-氨基甲酸
1
苄基酯，以64.4%收率得到205，为白色固体。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(s，1H)，8.21(s，
1H)，8.04(d，J=7.5Hz，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.53( 宽 s，2H)，7.42(s，1H)，3.66(s，3H)，+
3.40-3.10(m，7H)，1.99-1.78(m，3H)，1.73-1.55(m，3H)；MS(ESI)m/z：480.1[M+H][0781] 实施例206(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺206
1
苄基酯，以64.4%收率得到205，为白色固体。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(s，1H)，8.21(s，
1H)，8.04(d，J=7.5Hz，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.53( 宽 s，2H)，7.42(s，1H)，3.66(s，3H)，+
3.40-3.10(m，7H)，1.99-1.78(m，3H)，1.73-1.55(m，3H)；MS(ESI)m/z：480.1[M+H][0781] 实施例206(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺206
[0782] 步骤1：制备(R)-1-(4-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯
[0783]
[0784] 遵循实施例205步骤1中所述的操作，使用4,4,5,5-四甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替4,4,5,5-四甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，以67.0%收率得到(R)-1-(4-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯。MS(ESI)
+
m/z：614.3[M+H].
+
m/z：614.3[M+H].
[0785] 步骤2：制备标题化合物(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
[0786] 遵循实施例200步骤2中所述的操作，使用(R)-1-(4-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯代替[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲
基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂 -4-基]-氨基甲酸苄基酯，以25.2%收率得到206。
1
H NMR(400MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，8.04(d，J=8.1Hz，2H)，7.81(d，J=8.2Hz，2H)，7.58(宽s，2H)，7.42(s，1H)，3.66(s，3H)，3.60-3.05(m，7H)，2.00-1.80(m，3H)，1.76-1.57(m，3H)；
+
MS(ESI)m/z：480.1[M+H]
基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂 -4-基]-氨基甲酸苄基酯，以25.2%收率得到206。
1
H NMR(400MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，8.04(d，J=8.1Hz，2H)，7.81(d，J=8.2Hz，2H)，7.58(宽s，2H)，7.42(s，1H)，3.66(s，3H)，3.60-3.05(m，7H)，2.00-1.80(m，3H)，1.76-1.57(m，3H)；
+
MS(ESI)m/z：480.1[M+H]
[0787] 实施例208(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-(N-甲基乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺208
[0788] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻1
唑-4-甲酸转化成208：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.70(s，1H)，7.49-7.55(m，4H)，
7.26-7.29(m，2H)，3.66-3.67(m，3H)，3.21.-3.29(m，2H)，3.06-3.08(m，2H)，2.70(s，2H)，+
2.57(s，3H)，1.90-1.96(m，3H)，1.73-1.86(m，5H)；MS(ESI)m/z：504[M+H]
唑-4-甲酸转化成208：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.70(s，1H)，7.49-7.55(m，4H)，
7.26-7.29(m，2H)，3.66-3.67(m，3H)，3.21.-3.29(m，2H)，3.06-3.08(m，2H)，2.70(s，2H)，+
2.57(s，3H)，1.90-1.96(m，3H)，1.73-1.86(m，5H)；MS(ESI)m/z：504[M+H]
[0789] 实施例2095-氨基-N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺209
[0790] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，使4-(1-(2-氨基乙
[0791] 基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔1
丁基酯转化成209：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.74(s，1H)，8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(s，
1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.09(t，J=6.2Hz，2H)，2.97(t，J=6.2Hz，2H)；
+
MS(ESI)m/z：365[M+H]
丁基酯转化成209：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.74(s，1H)，8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(s，
1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.09(t，J=6.2Hz，2H)，2.97(t，J=6.2Hz，2H)；
+
MS(ESI)m/z：365[M+H]
[0792] 实施例210(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺210
[0793] 步骤1：制备[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂 -4-基]-氨基甲酸苄基
酯
酯
[0794]
[0795] 在微波瓶中放置((R)-1-{4-[(2-溴-5-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-全氢-氮杂 -4-基)-氨基甲酸苄基酯(132.7mg，
0.205mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
(278.3mg，1.02mmol，5.0当量)、碳酸钠(65.0mg，0.61mmol，3.0当量)、乙酸钾(60.2mg，
0.61mmol，3.0当量)、与二氯甲烷络合的[1，1'-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(1∶1)(33.4mg，0.041，mmol，0.20eq)、ACN(10mL)和水(2.5mL)。将反应混合物用N2脱气
10分钟，然后在100°C微波辐射40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后滤过硅藻土垫。将滤液用50%盐水/水、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱法用50-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化，得到83.9mg(57.4%)目标产物，+
为泡沫状物。MS(ESI)m/z：714.4[M+H].
0.205mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
(278.3mg，1.02mmol，5.0当量)、碳酸钠(65.0mg，0.61mmol，3.0当量)、乙酸钾(60.2mg，
0.61mmol，3.0当量)、与二氯甲烷络合的[1，1'-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(1∶1)(33.4mg，0.041，mmol，0.20eq)、ACN(10mL)和水(2.5mL)。将反应混合物用N2脱气
10分钟，然后在100°C微波辐射40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后滤过硅藻土垫。将滤液用50%盐水/水、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱法用50-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化，得到83.9mg(57.4%)目标产物，+
为泡沫状物。MS(ESI)m/z：714.4[M+H].
[0796] 步骤2：制备标题化合物(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
[0797] 将[(R)-1-(4-{[5-叔丁氧羰基氨基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-全氢-氮杂 -4-基]-氨基甲酸苄基酯(83.9mg，
0.117mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)和2M HCl水溶液(10mL)中的非均相混合物在120°C
在N2下搅拌16小时。然后将所得非均相反应混合物用NaHCO3饱和水溶液缓慢淬灭，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。
1
粗产物经反相HPLC纯化，得到210(33.4mg，59.2%)，为白色固体。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(s，1H)，7.90(d，J=8.0Hz，1H)，7.78(d，J=4.1Hz，2H)，7.68(dd，J=8.1Hz，3.9Hz，
1H)，7.58(s，1H)，7.46( 宽 s，2H)，3.64(s，3H)，3.10(t，J=5.3Hz，4H)，3.02-2.90(m，1H)，+
1.89-1.73(m，3H)，1.64-1.44(m，3H)；2个质子隐藏在水峰中；MS(ESI)m/z：480.1[M+H][0798] 实施例211(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺211
0.117mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)和2M HCl水溶液(10mL)中的非均相混合物在120°C
在N2下搅拌16小时。然后将所得非均相反应混合物用NaHCO3饱和水溶液缓慢淬灭，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。
1
粗产物经反相HPLC纯化，得到210(33.4mg，59.2%)，为白色固体。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(s，1H)，7.90(d，J=8.0Hz，1H)，7.78(d，J=4.1Hz，2H)，7.68(dd，J=8.1Hz，3.9Hz，
1H)，7.58(s，1H)，7.46( 宽 s，2H)，3.64(s，3H)，3.10(t，J=5.3Hz，4H)，3.02-2.90(m，1H)，+
1.89-1.73(m，3H)，1.64-1.44(m，3H)；2个质子隐藏在水峰中；MS(ESI)m/z：480.1[M+H][0798] 实施例211(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺211
[0799] 遵循实施例210的操作和方案3中所示的操作，使用((R)-1-{4-[(2-溴-5-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-全氢-氮杂 -4-基)-氨基甲酸苄基酯和2-氟-4-甲基-苯基硼酸作为起始物质，以20.5%(历经两个步骤)收率
1
得到211：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(s，1H)，8.14(t，J=8.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.36(宽s，2H)，7.22-7.14(m，2H)，3.66(s，3H)，3.45-3.05(m，7H)，2.36(s，3H)，1.98-1.78(m，3H)，+
1.72-1.54(m，3H)；MS(ESI)m/z：444.2[M+H]
1
得到211：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(s，1H)，8.14(t，J=8.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.36(宽s，2H)，7.22-7.14(m，2H)，3.66(s，3H)，3.45-3.05(m，7H)，2.36(s，3H)，1.98-1.78(m，3H)，+
1.72-1.54(m，3H)；MS(ESI)m/z：444.2[M+H]
[0800] 实 施 例 212(R)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-5-氟-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺212
[0801] 遵循实施例141的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡1
唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成212。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(dd，J=8.6，3.8Hz，1H)，8.09(t，J=9.1Hz，1H)，7.81(t，J=7.4Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，
7.50-7.34(m，2H)，3.65(s，3H)，3.18-2.99(m，5H)，2.91(t，J=8.7Hz，1H)，1.85-1.62(m，+
3H)，1.61-1.34(m，3H)。MS(ESI)m/z：427.2[M+H]。
唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成212。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(dd，J=8.6，3.8Hz，1H)，8.09(t，J=9.1Hz，1H)，7.81(t，J=7.4Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，
7.50-7.34(m，2H)，3.65(s，3H)，3.18-2.99(m，5H)，2.91(t，J=8.7Hz，1H)，1.85-1.62(m，+
3H)，1.61-1.34(m，3H)。MS(ESI)m/z：427.2[M+H]。
[0802] 实施例2145-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺214
[0803] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，使2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲
1
酸叔丁基酯转化成214：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.71(s，1H)，8.00(s，1H)，7.64(s，1H)，
7.60-7.52(m，1H)，7.49(s，2H)，7.26(t，J=8.4Hz，2H)，4.14(t，J=6.7Hz，2H)，2.64(dd，J=14.1，7.4Hz，2H)，2.41-2.31(m，4H)，1.52-1.43(m，4H)，1.37(d，J=5.1Hz，2H)；MS(ESI)m/+
z：433[M+H]
1
酸叔丁基酯转化成214：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.71(s，1H)，8.00(s，1H)，7.64(s，1H)，
7.60-7.52(m，1H)，7.49(s，2H)，7.26(t，J=8.4Hz，2H)，4.14(t，J=6.7Hz，2H)，2.64(dd，J=14.1，7.4Hz，2H)，2.41-2.31(m，4H)，1.52-1.43(m，4H)，1.37(d，J=5.1Hz，2H)；MS(ESI)m/+
z：433[M+H]
[0804] 实施例2155-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺215
[0805] 遵循实施例113的操作和方案5中所示的操作，使2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
1
转化成215：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.71(s，1H)，8.01(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.52(m，
1H)，7.51(d，J=10.0Hz，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.17(t，J=6.6Hz，2H)，3.58-3.51(m，+
4H)，2.68(t，J=6.6Hz，2H)，2.42-2.35(m，4H)；MS(ESI)m/z：435[M+H]
1
转化成215：H NMR(400MHz，DMSO)δ9.71(s，1H)，8.01(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.52(m，
1H)，7.51(d，J=10.0Hz，2H)，7.27(t，J=8.4Hz，2H)，4.17(t，J=6.6Hz，2H)，3.58-3.51(m，+
4H)，2.68(t，J=6.6Hz，2H)，2.42-2.35(m，4H)；MS(ESI)m/z：435[M+H]
[0806] 实施例216(R)-5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺216
[0807] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻1
唑-4-甲酸转化成216：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.73(s，1H)，7.50-7.55(m，4H)，
7.27(t，7.2Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.93-3.08(m，3H)，2.66-2.72(m，1H)，2.53-2.60(m，2H)，
1.64-1.82(m，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.25-1.36(m，2H)，0.96-1.06(m，1H)；MS(ESI)m/z：
+
462[M+H]
唑-4-甲酸转化成216：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.73(s，1H)，7.50-7.55(m，4H)，
7.27(t，7.2Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.93-3.08(m，3H)，2.66-2.72(m，1H)，2.53-2.60(m，2H)，
1.64-1.82(m，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.25-1.36(m，2H)，0.96-1.06(m，1H)；MS(ESI)m/z：
+
462[M+H]
[0808] 实施例217(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙基氨基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺217
[0809] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲 酸转化成 217：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：8.49(s，1H)，7.45(s，
1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.01-7.05(m，2H)，6.18(s，2H)，3.75(s，3H)，3.15-3.27(m，
3H)，3.03-3.07(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，1.90-1.96(m，1H)，1.83-1.86(d，15Hz，1H)，+
1.74-1.79(m，2H)，1.63-1.68(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)；MS(ESI)m/z：448[M+H][0810] 实 施 例 2185- 氨 基 -N-(5-( 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺218
1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.01-7.05(m，2H)，6.18(s，2H)，3.75(s，3H)，3.15-3.27(m，
3H)，3.03-3.07(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，1.90-1.96(m，1H)，1.83-1.86(d，15Hz，1H)，+
1.74-1.79(m，2H)，1.63-1.68(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)；MS(ESI)m/z：448[M+H][0810] 实 施 例 2185- 氨 基 -N-(5-( 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺218
[0811] 遵循实施例113中的操作，使4-(5-(氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨1
基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成218：HNMR(400MHz，DMSO)δ8.62(d，J=27.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.57-7.43(m，3H)，7.33-7.20(m，2H)，3.65(s，+
3H)，3.12(d，J=5.1Hz，4H)，1.66(s，8H)；MS(ESI)m/z：433.3[M+H]
基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成218：HNMR(400MHz，DMSO)δ8.62(d，J=27.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.57-7.43(m，3H)，7.33-7.20(m，2H)，3.65(s，+
3H)，3.12(d，J=5.1Hz，4H)，1.66(s，8H)；MS(ESI)m/z：433.3[M+H]
[0812] 实 施 例 219(R)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺219
[0813] 遵循实施例210中的操作，使6-(2-氟苯基)-吡嗪-2-甲酸转化成219：1
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.30(s，1H)，9.23(s，1H)，8.26-8.29(m，1H)，7.63-7.65(m，
1H)，7.58(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，3.67(s，3H)，3.12-3.18(m，4H)，2.95-2.96(m，1H)，+
1.75-1.83(m，4H)，1.43-1.52(m，4H)；MS(ESI)m/z：410[M+H]
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.30(s，1H)，9.23(s，1H)，8.26-8.29(m，1H)，7.63-7.65(m，
1H)，7.58(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，3.67(s，3H)，3.12-3.18(m，4H)，2.95-2.96(m，1H)，+
1.75-1.83(m，4H)，1.43-1.52(m，4H)；MS(ESI)m/z：410[M+H]
[0814] 实 施 例 220(S)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺220
[0815] 遵循实施例210中的操作，使6-(2-氟苯基)-吡嗪-2-甲酸转化成220：1
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.30(s，1H)，9.23(s，1H)，8.26-8.29(m，1H)，7.63-7.65(m，
1H)，7.58(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，3.67(s，3H)，3.12-3.18(m，4H)，2.95-2.96(m，1H)，+
1.75-1.83(m，4H)，1.43-1.52(m，4H)；MS(ESI)m/z：410[M+H]
H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.30(s，1H)，9.23(s，1H)，8.26-8.29(m，1H)，7.63-7.65(m，
1H)，7.58(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，3.67(s，3H)，3.12-3.18(m，4H)，2.95-2.96(m，1H)，+
1.75-1.83(m，4H)，1.43-1.52(m，4H)；MS(ESI)m/z：410[M+H]
[0816] 实施例221(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙基氨基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺221
[0817] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻 唑-4-甲 酸 转 化 成 221：1H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.49(s，1H)，7.45(s，
1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.01-7.05(m，2H)，6.18(s，2H)，3.75(s，3H)，3.15-3.27(m，
3H)，3.03-3.07(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，1.90-1.96(m，1H)，1.83-1.86(d，15Hz，1H)，+
1.74-1.79(m，2H)，1.63-1.68(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)；MS(ESI)m/z：448[M+H][0818] 实施例222(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-2-(4-环丙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺222
1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.01-7.05(m，2H)，6.18(s，2H)，3.75(s，3H)，3.15-3.27(m，
3H)，3.03-3.07(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，1.90-1.96(m，1H)，1.83-1.86(d，15Hz，1H)，+
1.74-1.79(m，2H)，1.63-1.68(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)；MS(ESI)m/z：448[M+H][0818] 实施例222(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-2-(4-环丙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺222
[0819] 遵循实施例210的操作和方案3中所示的操作，使用((R)-1-{4-[(2-溴-5-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-全氢-氮杂-4-基)-氨基甲酸苄基酯和2-(4-环丙基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂
1
硼杂环戊烷作为起始物质，以37.8%收率(历经两个步骤)得到222：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.86(s，1H)，8.10(t，J=8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，2H)，7.06(dd，J=19.7，10.7Hz，
2H)，3.65(s，3H)，3.21-2.99(m，5H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.73(m，4H)，1.65-1.47(m，+
3H)，1.06-0.99(m，2H)，0.81-0.75(m，2H)；MS(ESI)m/z：470.2[M+H]
1
硼杂环戊烷作为起始物质，以37.8%收率(历经两个步骤)得到222：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.86(s，1H)，8.10(t，J=8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，2H)，7.06(dd，J=19.7，10.7Hz，
2H)，3.65(s，3H)，3.21-2.99(m，5H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.73(m，4H)，1.65-1.47(m，+
3H)，1.06-0.99(m，2H)，0.81-0.75(m，2H)；MS(ESI)m/z：470.2[M+H]
[0820] 实施例223(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-5-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺223
[0821] 遵循实施例141的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成223：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，8.03(d，J=7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.39(s，2H)，7.23(d，J=9.0Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.19-3.04(m，+
6H)，2.37(s，3H)，1.84(m，3H)，1.56(m，3H)。MS(ESI)m/z：444.2[M+H]
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成223：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，8.03(d，J=7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.39(s，2H)，7.23(d，J=9.0Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.19-3.04(m，+
6H)，2.37(s，3H)，1.84(m，3H)，1.56(m，3H)。MS(ESI)m/z：444.2[M+H]
[0822] 实施例224(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺224
[0823] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)1
噻 唑-4-甲 酸 转 化 成224：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：7.57(s，1H)，7.47-7.50(m，
1H)，7.14-7.17(m，2H)，3.75(s，3H)，3.36-3.40(m，3H)，3.24-3.27(m，2H)，2.68(s，6H)，+
1.80-2.11(m，6H)；MS(ESI)m/z：476[M+H]
噻 唑-4-甲 酸 转 化 成224：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：7.57(s，1H)，7.47-7.50(m，
1H)，7.14-7.17(m，2H)，3.75(s，3H)，3.36-3.40(m，3H)，3.24-3.27(m，2H)，2.68(s，6H)，+
1.80-2.11(m，6H)；MS(ESI)m/z：476[M+H]
[0824] 实施例225(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺225
[0825] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)1 1
噻唑-4-甲酸转化成225：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：
7.57(s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.17-7.14(m，2H)，3.75(s，3H)，3.40-3.36(m，3H)，+
3.27-3.24(m，2H)，2.68(s，6H)，2.11-1.80(m，6H)；MS(ESI)m/z：476[M+H]
噻唑-4-甲酸转化成225：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：
7.57(s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.17-7.14(m，2H)，3.75(s，3H)，3.40-3.36(m，3H)，+
3.27-3.24(m，2H)，2.68(s，6H)，2.11-1.80(m，6H)；MS(ESI)m/z：476[M+H]
[0826] 实施例226(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺226
[0827] 遵循实施例200中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)1
噻 唑-4- 甲 酸 转 化 成 226：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.11(s，1H)，7.57(s，1H)，
8.11-8.12(m，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.27-7.29(m，1H)，3.65(s，3H)，3.08-3.18(m，4H)，+
2.95-3.01(m，1H)，1.75-1.83(m，3H)，1.39-1.58(m，3H)；MS(ESI)m/z：448[M+H][0828] 实施 例227(R)-N-(5-(4- 乙酰 氨 基 氮杂 环 庚-1-基)-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺227
噻 唑-4- 甲 酸 转 化 成 226：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：9.11(s，1H)，7.57(s，1H)，
8.11-8.12(m，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.27-7.29(m，1H)，3.65(s，3H)，3.08-3.18(m，4H)，+
2.95-3.01(m，1H)，1.75-1.83(m，3H)，1.39-1.58(m，3H)；MS(ESI)m/z：448[M+H][0828] 实施 例227(R)-N-(5-(4- 乙酰 氨 基 氮杂 环 庚-1-基)-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺227
[0829] 在40mL密封瓶中添加(R)-4-(5-(4-Cbz-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(220mg，0.32mmol，根据实施例140步骤1制备)、1,4-环己二烯(0.18mL，1.94mmol)和乙醇(12mL)。
添加10%Pd/C(35.0mg，0.033mmol)，并将反应瓶用氮气真空吹扫三次。然后将反应混合物在95°C在氮气下搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物滤过硅藻土并用甲醇充分淋洗。减压蒸出溶剂，得到粗产物(R)-4-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(180mg，84%)。
添加10%Pd/C(35.0mg，0.033mmol)，并将反应瓶用氮气真空吹扫三次。然后将反应混合物在95°C在氮气下搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物滤过硅藻土并用甲醇充分淋洗。减压蒸出溶剂，得到粗产物(R)-4-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(180mg，84%)。
[0830] 在50mL圆底烧瓶中添加上述产物(148mg，0.27mmol)、乙酸(0.02mL，0.35mmol)和HATU(0.308mg，0.81mmol)。添加二氯甲烷(6mL)和二异丙基乙基胺(0.33mL，1.89mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时，然后通过LCMS检测，反应完成。蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗物质，二氯甲烷/甲醇(含有1%氢氧化铵)0%-10%，得到(R)-4-(5-(4-乙酰氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(17mg，11%)。
[0831] 将上面的产物(17mg，0.03mmol)与4.0M HCl一起在二噁烷中在室温搅拌过夜。通过LCMS监测反应。一旦反应完成，蒸出溶剂并用饱和碳酸氢钠碱化残余物。将水溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经反相HPLC纯化，1
得到227(5.9mg，42%)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.50(d，J=19.7Hz，4H)，7.26(t，J=8.7Hz，2H)，3.84(s，1H)，3.66(s，3H)，3.14(m，5H)，1.96-1.79(m，+
3H)，1.76(s，3H)，1.72-1.51(m，3H)。MS(ESI)m/z：490.2[M+H]。
得到227(5.9mg，42%)。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.50(d，J=19.7Hz，4H)，7.26(t，J=8.7Hz，2H)，3.84(s，1H)，3.66(s，3H)，3.14(m，5H)，1.96-1.79(m，+
3H)，1.76(s，3H)，1.72-1.51(m，3H)。MS(ESI)m/z：490.2[M+H]。
[0832] 实施例2285-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺228
[0833] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻1
唑-4-甲酸转化成228：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.73(s，1H)，7.50-7.55(m，4H)，
7.27(t，7.2Hz，2H)，3.64(s，3H)，2.93-3.08(m，3H)，2.68-2.72(m，1H)，2.54-2.66(m，2H)，
1.64-1.82(m，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.28-1.42(m，2H)，0.96-1.08(m，1H)；MS(ESI)m/z：
+
462[M+H]
唑-4-甲酸转化成228：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.73(s，1H)，7.50-7.55(m，4H)，
7.27(t，7.2Hz，2H)，3.64(s，3H)，2.93-3.08(m，3H)，2.68-2.72(m，1H)，2.54-2.66(m，2H)，
1.64-1.82(m，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.28-1.42(m，2H)，0.96-1.08(m，1H)；MS(ESI)m/z：
+
462[M+H]
[0834] 实 施 例 229(R)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-5-氟-6-苯基吡啶-2-甲酰胺229
[0835] 遵循实施例141的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成(R)-1-(4-(5-氟-6-苯基吡啶-2-甲
酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯。
酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯。
[0836] 在40mL密封瓶中添加(R)-1-(4-(5-氟-6-苯基吡啶-2-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯(62mg，0.11mmol)、1,4-环己二烯(0.11mL，1.14mmol)和乙醇(7mL)。添加10%Pd/C(18.2mg，0.017mmol)，并将反应瓶用氮气真空吹扫三次。然后将反应混合物在95°C在氮气下搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物滤过硅藻土并用甲醇充分淋洗。减压蒸出溶剂，得到粗产物，其经反相HPLC纯化，得
1
到229。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，8.18-7.98(m，4H)，7.68-7.48(m，3H)，3.68(s，+
3H)，3.25-3.03(m，5H)，2.02-1.75(m，3H)，1.74-1.51(m，3H)。MS(ESI)m/z：409.2[M+H]。
1
到229。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，8.18-7.98(m，4H)，7.68-7.48(m，3H)，3.68(s，+
3H)，3.25-3.03(m，5H)，2.02-1.75(m，3H)，1.74-1.51(m，3H)。MS(ESI)m/z：409.2[M+H]。
[0837] 实施例234(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环戊基-5-氟吡啶-2-甲酰胺234
[0838] 遵循实施例229的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡1
唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成234。H NMR(400MHz，DMSO)
δ9.54(br，1H)，8.00(dd，J=8.4，3.9Hz，1H)，7.88-7.80(m，1H)，7.71(s，1H)，3.68(s，3H)，
3.55-3.45(m,1H)，3.22-3.09(m，4H)，3.05-2095(m，1H)，2.12-1.45(m，14H)。MS(ESI)m/z：
+
401.2[M+H]。
唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成234。H NMR(400MHz，DMSO)
δ9.54(br，1H)，8.00(dd，J=8.4，3.9Hz，1H)，7.88-7.80(m，1H)，7.71(s，1H)，3.68(s，3H)，
3.55-3.45(m,1H)，3.22-3.09(m，4H)，3.05-2095(m，1H)，2.12-1.45(m，14H)。MS(ESI)m/z：
+
401.2[M+H]。
[0839] 实 施 例 235(R)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-6-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺235
[0840] 遵循实施例229的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成235。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(dd，J=8.6，
3.9Hz，1H)，8.10(t，J=9.1Hz，1H)，7.86(dd，J=6.9，1.9Hz，1H)，7.68(dd，J=7.2，4.2Hz，1H)，
7.57(s，1H)，7.54-7.41(m，1H)，3.64(s，3H)，3.19-3.04(m，4H)，2.99(s，6H)，2.93-2.84(m，+
1H)，1.82-1.64(m，3H)，1.55-1.45(m，3H)。MS(ESI)m/z：498.2[M+H]。
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成235。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(dd，J=8.6，
3.9Hz，1H)，8.10(t，J=9.1Hz，1H)，7.86(dd，J=6.9，1.9Hz，1H)，7.68(dd，J=7.2，4.2Hz，1H)，
7.57(s，1H)，7.54-7.41(m，1H)，3.64(s，3H)，3.19-3.04(m，4H)，2.99(s，6H)，2.93-2.84(m，+
1H)，1.82-1.64(m，3H)，1.55-1.45(m，3H)。MS(ESI)m/z：498.2[M+H]。
[0841] 实施例236(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环戊烯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺236
[0842] 遵循实施例229的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡1
唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成236。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.55(s，
1H)，8.01(dd，J=8.5，3.7Hz，1H)，7.91(dd，J=11.2，8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，6.80(s，1H)，
3.67(s，4H)，3.22-3.07(m，6H)，3.07-2.92(m，4H)，2.66(d，J=7.0Hz，3H)，2.04-1.92(m，+
3H)，1.90-1.41(m，13H)。MS(ESI)m/z：399.2[M+H]。
唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成236。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.55(s，
1H)，8.01(dd，J=8.5，3.7Hz，1H)，7.91(dd，J=11.2，8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，6.80(s，1H)，
3.67(s，4H)，3.22-3.07(m，6H)，3.07-2.92(m，4H)，2.66(d，J=7.0Hz，3H)，2.04-1.92(m，+
3H)，1.90-1.41(m，13H)。MS(ESI)m/z：399.2[M+H]。
[0843] 实施例237(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺237
[0844] 遵循实施例229的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡1
唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成237。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.11(s，
1H)，8.46(d，J=8.2Hz，1H)，8.28(d，J=8.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，3.65(s，3H)，3.21-2.94(m，+
6H)，1.89-1.68(m，3H)，1.63-1.44(m，3H)。MS(ESI)m/z：383.2[M+H]。
唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成237。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.11(s，
1H)，8.46(d，J=8.2Hz，1H)，8.28(d，J=8.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，3.65(s，3H)，3.21-2.94(m，+
6H)，1.89-1.68(m，3H)，1.63-1.44(m，3H)。MS(ESI)m/z：383.2[M+H]。
[0845] 实 施 例 238(R)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺
[0846] 遵循实施例229的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成238。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(dd，J=8.7，
4.1Hz，1H)，8.17(t，J=8.9Hz，1H)，7.71(dd，J=15.1，8.3Hz，1H)，7.64(d，J=14.2Hz，1H)，
7.36(t，J=8.2Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.17-2.99(m，4H)，2.94-2.82(m，1H)，1.80-1.60(m，+
3H)，1.59-1.33(m，3H)。MS(ESI)m/z：445.2[M+H]。
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成238。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(dd，J=8.7，
4.1Hz，1H)，8.17(t，J=8.9Hz，1H)，7.71(dd，J=15.1，8.3Hz，1H)，7.64(d，J=14.2Hz，1H)，
7.36(t，J=8.2Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.17-2.99(m，4H)，2.94-2.82(m，1H)，1.80-1.60(m，+
3H)，1.59-1.33(m，3H)。MS(ESI)m/z：445.2[M+H]。
[0847] 实 施 例2415-氨 基-N-(5-(4-氨 基 氮 杂 环 庚-1- 基)-1-乙 基-1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺241
[0848] 将2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(0.17g，0.26mmol)在HCl/1,4-二噁烷(4M，5mL)中的溶液在室温放置40小时。减压浓缩反应混合物并将残余物溶解在50%MeOH水溶液(20mL)中。添加K2CO3(1.22g，8.84mmol)并将混合物在60°C加热3小时。将混合物冷却，浓缩至约5mL并用DCM萃取。将合并的有机层通过相分离柱并减压除去溶剂。通过使残余物通过SCX柱，用DCM和MeOH洗涤并用1N氨/MeOH洗脱进
1
行纯化，得到241，为膏状固体(118mg，99%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.92(s，
1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.14(s，2H)，4.05(q，J=7Hz，2H)，3.29-3.12(m，
5H)，2.02-1.88(m，3H)，1.75-1.60(m，3H)，1.43(t，J=7Hz，3H)。未看见RNH2。LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
1
行纯化，得到241，为膏状固体(118mg，99%)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.92(s，
1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.14(s，2H)，4.05(q，J=7Hz，2H)，3.29-3.12(m，
5H)，2.02-1.88(m，3H)，1.75-1.60(m，3H)，1.43(t，J=7Hz，3H)。未看见RNH2。LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
[0849] 实施例2525-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺252
[0850] 2-(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)乙基氨基甲酸叔丁1
基酯根据实施例2制备。使用这种胺，根据实施例140制备252。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(br，1H)，7.61-7.38(m，4H)，7.26(t，J=8.7Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.87(t，J=8.3Hz，+
1H)，2.38-2.17(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.56-1.42(m，3H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
基酯根据实施例2制备。使用这种胺，根据实施例140制备252。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(br，1H)，7.61-7.38(m，4H)，7.26(t，J=8.7Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.87(t，J=8.3Hz，+
1H)，2.38-2.17(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.56-1.42(m，3H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
[0851] 实施例253(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺253
[0852] 遵循实施例141的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成253。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(br，1H)，8.63(d，J=6.7Hz，1H)，7.86-7.74(m，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.51(br，2H)，7.44(s，1H)，3.65(s，
3H)，3.23-3.04(m，4H)，3.00-2.93(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.67-1.42(m，3H)。MS(ESI)m/+
z：498.2[M+H]。
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成253。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(br，1H)，8.63(d，J=6.7Hz，1H)，7.86-7.74(m，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.51(br，2H)，7.44(s，1H)，3.65(s，
3H)，3.23-3.04(m，4H)，3.00-2.93(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.67-1.42(m，3H)。MS(ESI)m/+
z：498.2[M+H]。
[0853] 实施例254N-(5-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺254
[0854] 5-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺根据1
实施例2制备。使用这种胺，根据实施例140制备254。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.70(s，
1H)，7.56(d，J=14.8Hz，1H)，7.54-7.40(m，3H)，7.32-7.18(m，2H)，3.86(s，1H)，3.62(s，
3H)，3.30-3.20(m，3H)，2.87(d，J=9.6Hz，1H)，2.78(d，J=8.5Hz，1H)，1.91(d，J=9.4Hz，1H)，+
1.64(d，J=9.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z：432.1[M+H]。
实施例2制备。使用这种胺，根据实施例140制备254。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.70(s，
1H)，7.56(d，J=14.8Hz，1H)，7.54-7.40(m，3H)，7.32-7.18(m，2H)，3.86(s，1H)，3.62(s，
3H)，3.30-3.20(m，3H)，2.87(d，J=9.6Hz，1H)，2.78(d，J=8.5Hz，1H)，1.91(d，J=9.4Hz，1H)，+
1.64(d，J=9.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z：432.1[M+H]。
[0855] 实施例266(E)-5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环庚烯基噻唑-4-甲酰胺266
[0856] 遵循实施例337的操作，用4-(5-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯和1-环庚烯基硼酸频1
哪醇酯开始，得到266，为浅棕色固体(25mg，28%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.64(s，1H)，
7.43(s，1H)，7.29(s，2H)，6.38(t，J=6.7Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.08-2.94(m，4H)，2.78(d，J=8.2Hz，2H)，2.47(d，J=6.2Hz，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.82-1.72(m，4H)，1.56-1.49(m，
4H)，1.33-1.11(m，3H)。LCMS(ES+)m/z430(M+1)。
哪醇酯开始，得到266，为浅棕色固体(25mg，28%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.64(s，1H)，
7.43(s，1H)，7.29(s，2H)，6.38(t，J=6.7Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.08-2.94(m，4H)，2.78(d，J=8.2Hz，2H)，2.47(d，J=6.2Hz，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.82-1.72(m，4H)，1.56-1.49(m，
4H)，1.33-1.11(m，3H)。LCMS(ES+)m/z430(M+1)。
[0857] 实施例2775-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,5-二氯苯基)噻唑-4-甲酰胺277
[0858] 遵循实施例337的操作，用4-(5-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯和2,5-二氯苯硼酸开1
始，得到277，为灰白色固体(19mg，19%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.39(d，J=2.6Hz，1H)，
7.51(d，J=8.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.37(dd，J=8.6，2.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.24-3.11(m，
4H)，2.60(d，J=6.6Hz，2H)，1.85(d，J=12.5Hz，2H)，1.55-1.44(m，1H)，1.36(qd，J=11.9，
4.4Hz，2H)。LCMS(ES+)m/z464(M+1)。
始，得到277，为灰白色固体(19mg，19%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.39(d，J=2.6Hz，1H)，
7.51(d，J=8.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.37(dd，J=8.6，2.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.24-3.11(m，
4H)，2.60(d，J=6.6Hz，2H)，1.85(d，J=12.5Hz，2H)，1.55-1.44(m，1H)，1.36(qd，J=11.9，
4.4Hz，2H)。LCMS(ES+)m/z464(M+1)。
[0859] 实施例2785-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺278
[0860] 将4-(5-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(0.123g，0.20mmol)、Na2CO3(42mg，0.40mmol)和4-羟基-2-(三氟甲基)苯硼酸(66mg，0.32mmol)在DME(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物通过温和地鼓泡氮气通过混合物而脱气，持续15分钟。然后添加[1，1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)，并将混合物再脱气10分钟，然后在微波中于130°C加热40分钟。减压除去溶剂，并经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化残余物。将分离的中间体溶解在HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4M，2mL)中并在室温搅拌16小时。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化残余物，得到278，为浅棕色固体(48mg，
1
48%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.59(s，1H)，7.44(d，J=8.5Hz，1H)，7.15(d，J=2.5Hz，1H)，
6.98(dd，J=8.5，2.5Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.22-3.10(m，4H)，2.71(d，J=6.8Hz，2H)，1.85(d，J=12.6Hz，2H)，1.66-1.55(m，1H)，1.47-1.33(m，2H)。LCMS(ES+)m/z496(M+1)。
1
48%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.59(s，1H)，7.44(d，J=8.5Hz，1H)，7.15(d，J=2.5Hz，1H)，
6.98(dd，J=8.5，2.5Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.22-3.10(m，4H)，2.71(d，J=6.8Hz，2H)，1.85(d，J=12.6Hz，2H)，1.66-1.55(m，1H)，1.47-1.33(m，2H)。LCMS(ES+)m/z496(M+1)。
[0861] 实施例2805-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺280
[0862] 遵循实 施例337的操 作，用4-(5-(4-(叔丁氧 基羰基 氨基甲基 )哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯和
1
4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯硼酸开始，得到280，为棕色固体(56mg，54%)。HNMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.65(d，J=8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.37(d，J=2.6Hz，1H)，7.27(dd，J=8.6，
2.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.72(s，3H)，3.19-3.06(m，4H)，2.62(d，J=6.5Hz，2H)，1.84(d，J=12.5Hz，2H)，1.57-1.46(m，1H)，1.37(qd，J=11.7，4.9Hz，2H)。LCMS(ES+)m/z510(M+1)。
1
4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯硼酸开始，得到280，为棕色固体(56mg，54%)。HNMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.65(d，J=8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.37(d，J=2.6Hz，1H)，7.27(dd，J=8.6，
2.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.72(s，3H)，3.19-3.06(m，4H)，2.62(d，J=6.5Hz，2H)，1.84(d，J=12.5Hz，2H)，1.57-1.46(m，1H)，1.37(qd，J=11.7，4.9Hz，2H)。LCMS(ES+)m/z510(M+1)。
[0863] 实施例2875-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺287
[0864] 向2-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(57mg，0.1mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加HCl/1,4-二噁烷(4M，5mL)。在室温搅拌18小时后，减压浓缩混合物。经制备性HPLC纯
1
化，得到287，为白色固体(29mg，63%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.65(s，1H)，
7.37-7.28(m，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.13(s，2H)，3.75(s，3H)，3.32(t，J=11.0Hz，2H)，
3.17-3.12(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)。LCMS(ES+)m/z455.0(M+1)。
1
化，得到287，为白色固体(29mg，63%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.65(s，1H)，
7.37-7.28(m，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.13(s，2H)，3.75(s，3H)，3.32(t，J=11.0Hz，2H)，
3.17-3.12(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)。LCMS(ES+)m/z455.0(M+1)。
[0865] 实施例291(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺291
[0866] 步骤1:2-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮
[0867]
[0868] 向配有搅拌子的50mL圆底烧瓶添加5-溴-2-氟-3-甲基苯基硼酸(1.0g，4.3mmol)、N-甲基亚氨基二乙酸(0.76g，5.2mmol)、甲苯(8mL)和DMSO(2mL)。烧瓶配有Dean-Stark分离器并且Dean-Stark分离器配有回流冷凝器。将混合物加热至回流，共沸除水4.5小时。真空浓缩溶液。将残余物从丙酮悬浮液真空吸收在硅藻土上，并对所得粉末实施Isco快速色谱法，用0-70%乙腈/乙醚(ether)洗脱，得到2-(5-溴-2-氟-3-甲基
苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(1.26g，86%)。
苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(1.26g，86%)。
[0869] 步骤2:2-(5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-48-二酮
[0870]
[0871] 在配有搅拌子的微波反应容器中装入2-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(300mg，0.9mmol)、环丙基硼酸(220mg，
2.6mmol)、乙酸钯(14mg，0.06mmol)、S-Phos(50mg，0.12mmol)和磷酸钾(560mg，2.6mmol)。
添加脱气的甲苯(15mL)。将反应混合物在微波下于120°C加热15分钟。LCMS指示反应完成。将混合物用乙腈稀释并滤过硅藻土垫并用大量乙腈洗涤。真空浓缩滤液并将残余物从丙酮溶液吸收在硅藻土上。对所得粉末实施Isco快速色谱法，用0-70%乙腈/乙醚洗脱，得到浅黄色油状物，2-(5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(167mg，60%)。
2.6mmol)、乙酸钯(14mg，0.06mmol)、S-Phos(50mg，0.12mmol)和磷酸钾(560mg，2.6mmol)。
添加脱气的甲苯(15mL)。将反应混合物在微波下于120°C加热15分钟。LCMS指示反应完成。将混合物用乙腈稀释并滤过硅藻土垫并用大量乙腈洗涤。真空浓缩滤液并将残余物从丙酮溶液吸收在硅藻土上。对所得粉末实施Isco快速色谱法，用0-70%乙腈/乙醚洗脱，得到浅黄色油状物，2-(5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(167mg，60%)。
[0872] 步骤3:(R)-4-(5-(4-Cbz-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0873]
[0874] 在微波反应容器中，将(R)-4-(5-(4-Cbz-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(130mg，0.2mmol)、2-(5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(167mg，0.55mmol)、S-Phos(13.2mg，0.032mmol)和乙酸钯(3.6mg，0.016mmol)溶解在1,4-二噁烷(4.0mL)中。关闭盖子，并将反应容器用氮气真空吹扫三次。添加磷酸钾(3.0M水溶液，0.27mL，0.81mmol，在使用前已脱气)，并将混合物在室温搅拌10分钟，然后在微波下于120°C加热20分钟。将混合物用甲醇稀释并滤过硅藻土垫并用大量二氯甲烷洗涤。
将滤液真空浓缩并经快速色谱法(Isco Co.)纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(R)-4-(5-(4-Cbz-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(82mg，57%)。
将滤液真空浓缩并经快速色谱法(Isco Co.)纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(R)-4-(5-(4-Cbz-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(82mg，57%)。
[0875] 步骤4:向25mL圆底烧瓶添加(R)-4-(5-(4-Cbz-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)噻唑-5-基氨基甲
酸叔丁基酯(82mg，0.11mmol)、二氯甲烷(4mL)和三溴化硼在CH2Cl2中的1M溶液(0.46mL，
0.46mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸出溶剂并将残余物用饱和碳酸氢钠碱化。将水溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经反相HPLC+
纯化，得到291(2.8mg，5%)。MS(ESI)m/z：484.2[M+H]。
酸叔丁基酯(82mg，0.11mmol)、二氯甲烷(4mL)和三溴化硼在CH2Cl2中的1M溶液(0.46mL，
0.46mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸出溶剂并将残余物用饱和碳酸氢钠碱化。将水溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经反相HPLC+
纯化，得到291(2.8mg，5%)。MS(ESI)m/z：484.2[M+H]。
[0876] 实施例292(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴吡啶-2-甲酰胺292
[0877] 遵循实施例141的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成292。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.10(d，J=7.5Hz，1H)，
7.99(t，J=7.7Hz，1H)，7.90(d，J=7.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，3.66(s，3H)，3.20-3.03(m，5H)，+
1.95-1.76(m，3H)，1.73-1.48(m，3H)。MS(ESI)m/z：393.1/395.1[M+H]。
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成292。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.10(d，J=7.5Hz，1H)，
7.99(t，J=7.7Hz，1H)，7.90(d，J=7.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，3.66(s，3H)，3.20-3.03(m，5H)，+
1.95-1.76(m，3H)，1.73-1.48(m，3H)。MS(ESI)m/z：393.1/395.1[M+H]。
[0878] 实 施 例 293(R)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺293
[0879] 遵循实施例141的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成293。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21-8.07(m，
3H)，8.04(d，J=7.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.63-7.51(m，1H)，7.47-7.32(m，2H)，3.67(s，
3H)，3.21-3.04(m，5H)，2.96(td，J=8.8，4.4Hz，1H)，1.79(ddd，J=24.4，13.7，5.6Hz，4H)，+
1.66-1.39(m，4H)。MS(ESI)m/z：409.2[M+H]。
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成293。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21-8.07(m，
3H)，8.04(d，J=7.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.63-7.51(m，1H)，7.47-7.32(m，2H)，3.67(s，
3H)，3.21-3.04(m，5H)，2.96(td，J=8.8，4.4Hz，1H)，1.79(ddd，J=24.4，13.7，5.6Hz，4H)，+
1.66-1.39(m，4H)。MS(ESI)m/z：409.2[M+H]。
[0880] 实施例2975-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氟-2-羟基苯基)噻唑-4-甲酰胺297
[0881] 遵循实施例278的操作，用4-(5-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯和5-氟-2-羟基苯基1
硼酸开始，得到297，为灰白色固体(18mg，20%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.64(dd，J=9.6，
3.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.96(td，J=4.8，3.1Hz，1H)，6.90(dd，J=9.6，4.8Hz，1H)，3.74(s，
3H)，3.27-3.12(m，4H)，2.66(d，J=6.5Hz，2H)，1.86(d，J=12.5Hz，2H)，1.69-1.42(m，1H)，
1.45-1.36(m，2H)。LCMS(ES+)m/z446(M+1)。
硼酸开始，得到297，为灰白色固体(18mg，20%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.64(dd，J=9.6，
3.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.96(td，J=4.8，3.1Hz，1H)，6.90(dd，J=9.6，4.8Hz，1H)，3.74(s，
3H)，3.27-3.12(m，4H)，2.66(d，J=6.5Hz，2H)，1.86(d，J=12.5Hz，2H)，1.69-1.42(m，1H)，
1.45-1.36(m，2H)。LCMS(ES+)m/z446(M+1)。
[0882] 实施例302(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺302
[0883] 遵循实施例229的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成302。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.74(br，1H)，7.84(d，J=4.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.28(dd，J=8.4，4.2Hz，1H)，7.20(d，J=8.4Hz，1H)，6.85(br，
2H)，3.64(s，3H)，3.20-2.93(m，5H)，1.88-1.75(m，3H)，1.70-1.41(m，3H)。MS(ESI)m/z：
+
330.2[M+H]。
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成302。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.74(br，1H)，7.84(d，J=4.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.28(dd，J=8.4，4.2Hz，1H)，7.20(d，J=8.4Hz，1H)，6.85(br，
2H)，3.64(s，3H)，3.20-2.93(m，5H)，1.88-1.75(m，3H)，1.70-1.41(m，3H)。MS(ESI)m/z：
+
330.2[M+H]。
[0884] 实施例303(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺303
[0885]
[0886] 遵循实施例140的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成303。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(d，J=2.8Hz，
1H)，8.17(dd，J=8.7，4.7Hz，1H)，7.94(td，J=8.7，2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，3.65(s，3H)，+
3.20-2.96(m，6H)，1.92-1.70(m，3H)，1.64-1.42(m，3H)。MS(ESI)m/z：333.2[M+H]。
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成303。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(d，J=2.8Hz，
1H)，8.17(dd，J=8.7，4.7Hz，1H)，7.94(td，J=8.7，2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，3.65(s，3H)，+
3.20-2.96(m，6H)，1.92-1.70(m，3H)，1.64-1.42(m，3H)。MS(ESI)m/z：333.2[M+H]。
[0887] 实施例308(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-溴-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺308
[0888] 遵循实施例140的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯和实施例27的产物2-(5-溴-2-氟苯基)-5-(叔丁氧羰1
基氨基)噻唑-4-甲酸转化成308。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，8.45(dd，J=6.7，
2.5Hz，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.48(s，2H)，7.43(s，1H)，7.36(dd，J=11.2，8.9Hz，1H)，
3.65(s，4H)，3.21-2.93(m，7H)，1.84(dd，J=8.2，3.6Hz，3H)，1.72-1.39(m，3H)。MS(ESI)m/+
z：508.1/510.1[M+H]。
基氨基)噻唑-4-甲酸转化成308。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，8.45(dd，J=6.7，
2.5Hz，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.48(s，2H)，7.43(s，1H)，7.36(dd，J=11.2，8.9Hz，1H)，
3.65(s，4H)，3.21-2.93(m，7H)，1.84(dd，J=8.2，3.6Hz，3H)，1.72-1.39(m，3H)。MS(ESI)m/+
z：508.1/510.1[M+H]。
[0889] 实施例309(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺309
[0890] 遵循实施例140的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成309。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.86(s，1H)，8.71(d，J=4.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.16-7.97(m，2H)，7.71-7.58(m，1H)，7.48(s，1H)，3.67(s，5H)，+
3.25-2.98(m，8H)，2.04-1.51(m，7H)。MS(ESI)m/z：315.2[M+H]。
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成309。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.86(s，1H)，8.71(d，J=4.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.16-7.97(m，2H)，7.71-7.58(m，1H)，7.48(s，1H)，3.67(s，5H)，+
3.25-2.98(m，8H)，2.04-1.51(m，7H)。MS(ESI)m/z：315.2[M+H]。
[0891] 实施例311(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺311
[0892] 遵循实施例241的操作，用(R)-2-(2-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁1
基酯开始，得到311，为膏状固体(90mg，90%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.62(s，1H)，
7.53-7.43(m，1H)，7.21-7.11(m，2H)，3.55-3.49(m，1H)，3.36-3.32(m，4H)，3.20-3.09(m，
1H)，2.09-1.89(m，3H)，1.90-1.64(m，3H)，1.18-1.03(m，4H)。LCMS(ES+)m/z474.0(M+1)。
基酯开始，得到311，为膏状固体(90mg，90%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.62(s，1H)，
7.53-7.43(m，1H)，7.21-7.11(m，2H)，3.55-3.49(m，1H)，3.36-3.32(m，4H)，3.20-3.09(m，
1H)，2.09-1.89(m，3H)，1.90-1.64(m，3H)，1.18-1.03(m，4H)。LCMS(ES+)m/z474.0(M+1)。
[0893] 实施例312(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺312
[0894] 遵 循 实 施 例 241 的 操 作，用 (R)-2-(2-氟 苯 基 )-4-(1-环 丙 基 甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻1
唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到312，为膏状固体(90mg，91%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.76-7.70(s，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.21-7.10(m，2H)，3.92(d，J=7Hz，2H)，
3.33-3.21(m，4H)，3.16-3.05(m，1H)，2.06-1.86(m，3H)，1.86-1.61(m，3H)，1.38-1.24(m，
1H)，0.63-0.56(m，2H)，0.49-0.39(m，2H)。LCMS(ES+)m/z488.0(M+1)。
唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯开始，得到312，为膏状固体(90mg，91%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.76-7.70(s，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.21-7.10(m，2H)，3.92(d，J=7Hz，2H)，
3.33-3.21(m，4H)，3.16-3.05(m，1H)，2.06-1.86(m，3H)，1.86-1.61(m，3H)，1.38-1.24(m，
1H)，0.63-0.56(m，2H)，0.49-0.39(m，2H)。LCMS(ES+)m/z488.0(M+1)。
[0895] 实施例313(S)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺313
[0896] 遵循实施例241的操作，用(S)-2-(2-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁
1
基酯开始，得到313，为浅黄色固体(90mg，85%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.71(s，1H)，
7.52-7.43(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，4.10(q，J=7Hz，2H)，3.32-3.17(m，4H)，3.16-3.05(m，
1H)，2.06-1.86(m，3H)，1.86-1.62(m，3H)，1.47-1.38(t，J=7Hz，3H)。LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
1
基酯开始，得到313，为浅黄色固体(90mg，85%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.71(s，1H)，
7.52-7.43(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，4.10(q，J=7Hz，2H)，3.32-3.17(m，4H)，3.16-3.05(m，
1H)，2.06-1.86(m，3H)，1.86-1.62(m，3H)，1.47-1.38(t，J=7Hz，3H)。LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
[0897] 实施例3145-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氯-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺314
[0898] 遵循实施例278的操作，用4-(5-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯和5-氯-2-氟苯1
基硼酸开始，得到314，为灰色固体(29.2mg，31%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.34(dd，J=6.4，2.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.27(dd，J=10.9，8.8Hz，1H)，3.74(s，
3H)，3.27-3.11(m，4H)，2.63(d，J=6.6Hz，2H)，1.86(d，J=12.6Hz，2H)，1.56-1.47(m，1H)，
1.38(qd，J=11.9，4.4Hz，2H)。LCMS(ES+)m/z480(M+1)。
基硼酸开始，得到314，为灰色固体(29.2mg，31%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.34(dd，J=6.4，2.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.27(dd，J=10.9，8.8Hz，1H)，3.74(s，
3H)，3.27-3.11(m，4H)，2.63(d，J=6.6Hz，2H)，1.86(d，J=12.6Hz，2H)，1.56-1.47(m，1H)，
1.38(qd，J=11.9，4.4Hz，2H)。LCMS(ES+)m/z480(M+1)。
[0899] 实施例3173-氨基-6-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺317
[0900] 将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.62g，12.7mmol)溶解在甲醇(250mL)中并在H-Cube上以60bar氢气压力和70°C氢化，得到1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1.23g，99%)。
[0901] 向含有1-甲基-1H-吡唑-4-胺(700mg，7.0mmol)、3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸(1.86g，8.5mmol)和PyBop(4.12g，8.0mmol)的100mL圆底烧瓶添加二氯甲烷(30mL)和二异丙基乙基胺(3.8mL，21.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并通过LCMS监测反应。一旦反应完成，蒸出溶剂并经快速色谱法纯化粗物质(庚烷/乙酸乙酯0%-100%洗脱)，得
1
到黄色固体。一部分黄色固体经反相HPLC纯化，得到317。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.25(s，
1H)，8.03(s，1H)，7.70(s，1H)，7.43(d，J=8.7Hz，1H)，7.19(d，J=8.7Hz，1H)，7.02(br，2H)，+
3.81(s，3H)。MS(ESI)m/z：296.0/298.0[M+H]。
1
到黄色固体。一部分黄色固体经反相HPLC纯化，得到317。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.25(s，
1H)，8.03(s，1H)，7.70(s，1H)，7.43(d，J=8.7Hz，1H)，7.19(d，J=8.7Hz，1H)，7.02(br，2H)，+
3.81(s，3H)。MS(ESI)m/z：296.0/298.0[M+H]。
[0902] 实施例3183-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺318
[0903] 向微波反应瓶添加实施例317的317(150mg，0.51mmol)、3-(哌啶-1-基)苯基硼酸(312mg，1.52mmol)、二氯化[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(41mg，
0.051mmol)、Na2CO3的1M溶液(0.76mL)、乙酸钾的1M溶液(0.76mL)和乙腈(11mL)。将混合物用微波辐射至120°C，持续30分钟，并冷却至室温。将混合物滤过硅藻土并用二氯甲烷充分洗涤。浓缩滤液并经快速色谱法纯化残余物，0-7%甲醇/二氯甲烷(含有1%
1
氢氧化铵)。产物经反相HPLC进一步纯化，得到318。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，
1H)，8.07(s，1H)，7.86(d，J=8.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59-7.43(m，2H)，7.34-7.17(m，
2H)，7.03-6.84(m，3H)，3.83(s，3H)，3.26-3.18(m，4H)，1.73-1.48(m，7H)。MS(ESI)m/z：
+
377.2[M+H]。
0.051mmol)、Na2CO3的1M溶液(0.76mL)、乙酸钾的1M溶液(0.76mL)和乙腈(11mL)。将混合物用微波辐射至120°C，持续30分钟，并冷却至室温。将混合物滤过硅藻土并用二氯甲烷充分洗涤。浓缩滤液并经快速色谱法纯化残余物，0-7%甲醇/二氯甲烷(含有1%
1
氢氧化铵)。产物经反相HPLC进一步纯化，得到318。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，
1H)，8.07(s，1H)，7.86(d，J=8.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59-7.43(m，2H)，7.34-7.17(m，
2H)，7.03-6.84(m，3H)，3.83(s，3H)，3.26-3.18(m，4H)，1.73-1.48(m，7H)。MS(ESI)m/z：
+
377.2[M+H]。
[0904] 实施例323(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺323
[0905] 将(R)-1-(4-(5-叔丁氧羰基-氨基-2-溴噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯(130mg，0.20mmol)、Na2CO3(42mg，0.40mmol)和
4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基硼酸(70mg，0.32mmol)在DME(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物通过温和地鼓泡氮气通过混合物而脱气，持续15分钟。然后添加[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16mg，0.020mmol)，并将混合物再脱气10分钟，然后在微波中于130°C加热35分钟。减压除去溶剂，并经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化残余物。将分离的中间体溶解在DCM(2mL)中并添加三溴化硼在DCM中的1M溶液(0.6mL，
0.60mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。减压浓缩混合物并通过制备性HPLC纯化残余
1
物，得到323，为棕色固体(23mg，22%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(s，1H)，7.71(d，J=8.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.42-7.29(m，4H)，3.90(s，3H)，3.65(s，3H)，3.13-3.04(m，4H)，
3.01-2.91(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.64-1.46(m，3H)。LCMS(ES+)m/z510(M+1)。
4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基硼酸(70mg，0.32mmol)在DME(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物通过温和地鼓泡氮气通过混合物而脱气，持续15分钟。然后添加[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16mg，0.020mmol)，并将混合物再脱气10分钟，然后在微波中于130°C加热35分钟。减压除去溶剂，并经硅胶柱色谱法(0-100%EtOAc/异己烷)纯化残余物。将分离的中间体溶解在DCM(2mL)中并添加三溴化硼在DCM中的1M溶液(0.6mL，
0.60mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。减压浓缩混合物并通过制备性HPLC纯化残余
1
物，得到323，为棕色固体(23mg，22%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(s，1H)，7.71(d，J=8.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.42-7.29(m，4H)，3.90(s，3H)，3.65(s，3H)，3.13-3.04(m，4H)，
3.01-2.91(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.64-1.46(m，3H)。LCMS(ES+)m/z510(M+1)。
[0906] 实施例324(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺324
[0907] 遵循实施例323的操作，用(R)-1-(4-(5-叔丁氧羰基-氨基-2-溴噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯和3-氟苯基硼
1
酸开始，得到324，为浅棕色固体(26mg，29%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.91(s，1H)，
7.73(d，J=10.3Hz，1H)，7.62(d，J=7.8Hz，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.24(td，J=7.8，2.6Hz，
1H)，3.66(s，3H)，3.24-3.02(m，5H)，1.88-1.79(m，3H)，1.64-1.46(m，3H)。LCMS(ES+)m/z430(M+1)。
1
酸开始，得到324，为浅棕色固体(26mg，29%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.91(s，1H)，
7.73(d，J=10.3Hz，1H)，7.62(d，J=7.8Hz，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.24(td，J=7.8，2.6Hz，
1H)，3.66(s，3H)，3.24-3.02(m，5H)，1.88-1.79(m，3H)，1.64-1.46(m，3H)。LCMS(ES+)m/z430(M+1)。
[0908] 实施例3253-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-吗啉代苯基)吡啶-2-甲酰胺325
[0909] 遵循实施例318中所述的操作，得到325。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，8.07(s，1H)，7.88(d，J=8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J=12.1Hz，2H)，7.35-7.21(m，2H)，
6.94(d，J=5.3Hz，3H)，3.83(s，3H)，3.80-3.69(m，4H)，3.25-3.12(m，4H)。MS(ESI)m/z：
+
379.2[M+H]。
6.94(d，J=5.3Hz，3H)，3.83(s，3H)，3.80-3.69(m，4H)，3.25-3.12(m，4H)。MS(ESI)m/z：
+
379.2[M+H]。
[0910] 实施例326(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺326
[0911] 步骤1:5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯
[0912]
[0913] 在Parr氢化器中，装入2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(2.16g，8.12mmol)、10%Pd/C(2.0g，0.94mmol)、一氧化镁(1.60g，39.7mmol)和1,4-二噁烷(100mL)。氢化在室温在50-60psi下进行2天，同时通过LCMS监测。将反应混合物滤过硅藻土并用甲醇洗涤。
将滤液浓缩并经快速色谱法纯化，用50-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(0.90g，55%)。
将滤液浓缩并经快速色谱法纯化，用50-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(0.90g，55%)。
[0914] 步骤2:5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸
[0915]
[0916] 将5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(0.90g，4.0mmol)溶解在THF(22mL)中。向其中添加水(8mL)和1M氢氧化锂(11mL，11mmol)，并将混合物在室温搅拌6小时。然后将反应混合物用6N HCl(1.15mL)酸化至pH6并真空浓缩，以除去有机溶剂。将固体通过过滤收集并用水洗涤，得到5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸，为黄色固体(434mg，60%)。
[0917] 步骤3:(R)-1-(4-(5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯
[0918]
[0919] 遵循实施例140的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯和5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸转化成(R)-1-(4-(5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯。
[0920] 步骤4:在40mL密封瓶中添加(R)-1-(4-(5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯(140mg，0.28mmol)、1,4-环己二烯(0.16mL，1.68mmol)和乙醇(12mL)。添加10%Pd/C(30mg，0.028mmol)并将反应瓶用氮气真空吹扫三次。然后将反应混合物在95°C在氮气下搅拌2小时。LCMS指示脱氯产物为主要产物。在冷却至室温后，将反应混合物滤过硅藻土并用甲醇充分淋洗。减压蒸出溶剂，得到1
粗产物，其经反相HPLC纯化，得到326。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.48(s，1H)，8.46(s，1H)，
7.51(s，1H)，6.88(s，3H)，3.65(s，4H)，3.19-2.89(m，9H)，1.93-1.69(m，4H)，1.69-1.41(m，+
4H)。MS(ESI)m/z：331.2[M+H]。
粗产物，其经反相HPLC纯化，得到326。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.48(s，1H)，8.46(s，1H)，
7.51(s，1H)，6.88(s，3H)，3.65(s，4H)，3.19-2.89(m，9H)，1.93-1.69(m，4H)，1.69-1.41(m，+
4H)。MS(ESI)m/z：331.2[M+H]。
[0921] 实施例327(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-(甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺327
[0922] 遵循实施例141中的操作，5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻1
唑-4-甲酸转化成327：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.51(m，4H)，7.26(t，
8.5Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.18(m，1H)，3.10(m，3H)，2.81(s，1H)，2.30(s，3H)，1.92-1.90(m，+
3H)，1.57(m，3H)；MS(ESI)m/z：462[M+H]
唑-4-甲酸转化成327：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.51(m，4H)，7.26(t，
8.5Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.18(m，1H)，3.10(m，3H)，2.81(s，1H)，2.30(s，3H)，1.92-1.90(m，+
3H)，1.57(m，3H)；MS(ESI)m/z：462[M+H]
[0923] 实施例328(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-(甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺328
[0924] 遵循实施例141中的操作，使5-(叔丁氧基-羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻1
唑-4-甲酸转化成328：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.77(s，1H)，7.51(m，4H)，7.27(t，
8.5Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.21(m，1H)，3.17(m，3H)，2.81(s，1H)，2.30(s，3H)，1.92-1.90(m，+
3H)，1.60(m，3H)；MS(ESI)m/z：462[M+H]
唑-4-甲酸转化成328：H-NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：8.77(s，1H)，7.51(m，4H)，7.27(t，
8.5Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.21(m，1H)，3.17(m，3H)，2.81(s，1H)，2.30(s，3H)，1.92-1.90(m，+
3H)，1.60(m，3H)；MS(ESI)m/z：462[M+H]
[0925] 实施例3293-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺329
[0926] 遵循实施例318中所述的操作，得到329。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，8.07(s，1H)，7.83(d，J=8.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.38-7.18(m，3H)，7.16(s，1H)，6.92(s，
2H)，6.55(d，J=8.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.33(t，J=6.3Hz，4H)，1.98(t，J=6.4Hz，4H)。
+
MS(ESI)m/z：363.1[M+H]。
2H)，6.55(d，J=8.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.33(t，J=6.3Hz，4H)，1.98(t，J=6.4Hz，4H)。
+
MS(ESI)m/z：363.1[M+H]。
[0927] 实施例330(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺330
[0928] 遵循实施例326的操作，使实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成(R)-1-(4-(5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲
酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯。
酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯。
[0929] 遵循实施例229的操作，使(R)-1-(4-(5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酰氨基)-1-甲1
基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成330。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.07(td，J=8.1，1.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.55-7.39(m，1H)，7.32(dd，J=14.1，7.3Hz，2H)，7.07(br，2H)，3.67(s，3H)，3.20-3.06(m，4H)，3.03-2.89(m，1H)，+
1.89-1.72(m，3H)，1.70-1.42(m，3H)。MS(ESI)m/z：425.1[M+H]。
基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成330。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.07(td，J=8.1，1.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.55-7.39(m，1H)，7.32(dd，J=14.1，7.3Hz，2H)，7.07(br，2H)，3.67(s，3H)，3.20-3.06(m，4H)，3.03-2.89(m，1H)，+
1.89-1.72(m，3H)，1.70-1.42(m，3H)。MS(ESI)m/z：425.1[M+H]。
[0930] 实施例3313-氨基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺331
[0931] 4-(3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯遵循实施例318中所述的操作制备，并在室温用4M HCl/二噁烷处理，
1
得到331，通过反相HPLC纯化。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，8.07(s，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.54(d，J=7.2Hz，2H)，7.34-7.18(m，2H)，6.92(d，J=12.1Hz，+
3H)，3.83(s，3H)，3.20-3.06(m，4H)，2.93-2.79(m，4H)。MS(ESI)m/z：378.1[M+H]。
1
得到331，通过反相HPLC纯化。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，8.07(s，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.54(d，J=7.2Hz，2H)，7.34-7.18(m，2H)，6.92(d，J=12.1Hz，+
3H)，3.83(s，3H)，3.20-3.06(m，4H)，2.93-2.79(m，4H)。MS(ESI)m/z：378.1[M+H]。
[0932] 实施例336(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺336
[0933] 遵循实施例241的操作，用(R)-2-(2-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁
1
基酯开始，在制备性HPLC后得到336，为膏状固体(31mg，30%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.69(s，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.19-7.09(m，2H)，4.08(q，J=7Hz，2H)，3.30-3.16(m，
4H)，3.14-3.05(m，1H)，2.05-1.84(m，3H)，1.83-1.61(m，3H)，1.44-1.35(m，3H)。LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
1
基酯开始，在制备性HPLC后得到336，为膏状固体(31mg，30%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.69(s，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.19-7.09(m，2H)，4.08(q，J=7Hz，2H)，3.30-3.16(m，
4H)，3.14-3.05(m，1H)，2.05-1.84(m，3H)，1.83-1.61(m，3H)，1.44-1.35(m，3H)。LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
[0934] 实施例337(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环戊烯基噻唑-4-甲酰胺337
[0935] 遵循实施例350的操作，用(R)-2-溴-4-(1-甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯和
1
环戊-1-烯-1-硼酸开始，得到397，为橙色固体(8mg，14%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.48(s，1H)，6.13(t，J=2.5Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.22-3.17(m，3H)，3.10-3.03(m，1H)，
2.77-2.70(m，2H)，2.53-2.47(m，2H)，2.03-1.81(m，6H)，1.73-1.58(m，3H)。LCMS(ES+)m/z402(M+1)。
1
环戊-1-烯-1-硼酸开始，得到397，为橙色固体(8mg，14%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.48(s，1H)，6.13(t，J=2.5Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.22-3.17(m，3H)，3.10-3.03(m，1H)，
2.77-2.70(m，2H)，2.53-2.47(m，2H)，2.03-1.81(m，6H)，1.73-1.58(m，3H)。LCMS(ES+)m/z402(M+1)。
[0936] 实施例338(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环己烯基噻唑-4-甲酰胺338
[0937] 遵循实施例350的操作，用(R)-2-溴-4-(1-甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯和环
1
己-1-烯-1-硼酸开始，得到338，为白色固体(17.1mg，33%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.58(s，1H)，6.31(t，J=4.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.30-3.24(m，3H)，3.13-3.07(m，1H)，
2.64-2.45(m，2H)，2.28-2.24(m，2H)，2.04-1.88(m，3H)，1.83-1.66(m，8H)。LCMS(ES+)m/z416(M+1)。
1
己-1-烯-1-硼酸开始，得到338，为白色固体(17.1mg，33%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.58(s，1H)，6.31(t，J=4.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.30-3.24(m，3H)，3.13-3.07(m，1H)，
2.64-2.45(m，2H)，2.28-2.24(m，2H)，2.04-1.88(m，3H)，1.83-1.66(m，8H)。LCMS(ES+)m/z416(M+1)。
[0938] 实施例339(R,E)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环庚烯基噻唑-4-甲酰胺339
[0939] 遵循实施例350的操作，用(R)-2-溴-4-(1-甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯和1-环
1
庚烯基硼酸频哪醇酯开始，得到339，为橙色固体(7.0mg，14%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.57(s，1H)，6.46(t，J=6.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.31-3.22(m，4H)，3.14-3.06(m，1H)，
2.88-2.82(m，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.05-1.56(m，12H)。LCMS(ES+)m/z430(M+1)[0940] 实施例3405-氨基-N-(5-((顺式-4-氨基环己基氨基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺340
1
庚烯基硼酸频哪醇酯开始，得到339，为橙色固体(7.0mg，14%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.57(s，1H)，6.46(t，J=6.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.31-3.22(m，4H)，3.14-3.06(m，1H)，
2.88-2.82(m，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.05-1.56(m，12H)。LCMS(ES+)m/z430(M+1)[0940] 实施例3405-氨基-N-(5-((顺式-4-氨基环己基氨基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺340
[0941] 遵循实施例2的操作，制备顺式-4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯。
[0942] 遵循实施例140的操作，将(顺式-4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)1
环己基氨基甲酸叔丁基酯转化成340。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，7.59-7.38(m，
4H)，7.26(t，J=8.6Hz，2H)，4.58(d，J=7.4Hz，1H)，3.61(s，3H)，2.97(br，1H)，2.76(br，1H)，+
1.53(dt，J=17.3，7.0Hz，9H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
环己基氨基甲酸叔丁基酯转化成340。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，7.59-7.38(m，
4H)，7.26(t，J=8.6Hz，2H)，4.58(d，J=7.4Hz，1H)，3.61(s，3H)，2.97(br，1H)，2.76(br，1H)，+
1.53(dt，J=17.3，7.0Hz，9H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
[0943] 实施例341(S)-3-氨基-6-(3-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺341
[0944] 步骤1:(S)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[0945]
[0946] 将N-[(3S)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(533mg，2.66mmol)、1,3-二溴苯(878mg，3.72mmol)、(+/-)-BINAP(171mg，0.266mmol)、Pd2(dba)3(122mg，0.133mmol)和叔丁醇钠(277mg，2.79mmol)在甲苯(25mL)中的溶液在85°C加热过夜。将反应混合物滤过硅藻土并用乙酸乙酯(EA)充分洗涤。粗产物经快速色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(S)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[0947] 步骤2:遵循实施例331的操作，将3-氨基-6-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)1
吡 啶 -2- 甲 酰 胺 转 化 成 341。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，8.08(s，1H)，
7.85(d，J=8.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，J=7.7Hz，1H)，7.28(t，J=8.4Hz，
2H)，7.01-6.80(m，3H)，3.83(s，3H)，3.72(d，J=9.2Hz，1H)，3.63(d，J=12.2Hz，1H)，
2.89-2.77(m，1H)，2.77-2.63(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.65-1.53(m，+
1H)，1.27-1.09(m，1H)。MS(ESI)m/z：392.2[M+H]。
吡 啶 -2- 甲 酰 胺 转 化 成 341。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，8.08(s，1H)，
7.85(d，J=8.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，J=7.7Hz，1H)，7.28(t，J=8.4Hz，
2H)，7.01-6.80(m，3H)，3.83(s，3H)，3.72(d，J=9.2Hz，1H)，3.63(d，J=12.2Hz，1H)，
2.89-2.77(m，1H)，2.77-2.63(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.65-1.53(m，+
1H)，1.27-1.09(m，1H)。MS(ESI)m/z：392.2[M+H]。
[0948] 实施例342(S)-3-氨基-6-(3-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺342
[0949] 遵循实施例341的操作，3-氨基-6-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲1
酰胺转化成342。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，8.07(s，1H)，7.83(d，J=8.7Hz，1H)，
7.73(s，1H)，7.38-7.17(m，3H)，7.11(s，1H)，6.92(s，2H)，6.50(d，J=8.1Hz，1H)，3.83(s，
3H)，3.66-3.56(m，1H)，3.56-3.41(m，3H)，2.99(dd，J=9.3，4.7Hz，1H)，2.11(td，J=12.9，+
6.4Hz，1H)，1.74(td，J=12.8，6.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z：378.2[M+H]。
酰胺转化成342。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，8.07(s，1H)，7.83(d，J=8.7Hz，1H)，
7.73(s，1H)，7.38-7.17(m，3H)，7.11(s，1H)，6.92(s，2H)，6.50(d，J=8.1Hz，1H)，3.83(s，
3H)，3.66-3.56(m，1H)，3.56-3.41(m，3H)，2.99(dd，J=9.3，4.7Hz，1H)，2.11(td，J=12.9，+
6.4Hz，1H)，1.74(td，J=12.8，6.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z：378.2[M+H]。
[0950] 实施例343(R)-3-氨基-6-(3-(3-氨基哌啶-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺343
[0951] 遵循实施例341的操作，3-氨基-6-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲1
酰胺转化成343。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，8.08(s，1H)，7.85(d，J=8.7Hz，
1H)，7.72(s，1H)，7.60-7.44(m，2H)，7.28(t，J=8.1Hz，2H)，7.00-6.80(m，3H)，3.83(s，
3H)，3.72(d，J=11.8Hz，1H)，3.63(d，J=12.0Hz，1H)，2.93-2.59(m，3H)，1.95-1.69(m，2H)，+
1.65-1.52(m，1H)，1.31-1.07(m，1H)。MS(ESI)m/z：392.2[M+H]。
酰胺转化成343。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，8.08(s，1H)，7.85(d，J=8.7Hz，
1H)，7.72(s，1H)，7.60-7.44(m，2H)，7.28(t，J=8.1Hz，2H)，7.00-6.80(m，3H)，3.83(s，
3H)，3.72(d，J=11.8Hz，1H)，3.63(d，J=12.0Hz，1H)，2.93-2.59(m，3H)，1.95-1.69(m，2H)，+
1.65-1.52(m，1H)，1.31-1.07(m，1H)。MS(ESI)m/z：392.2[M+H]。
[0952] 实施例344(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺344
[0953] 遵循实施例140的操作，实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成344。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，7.44(s，
1H)，7.03(s，2H)，3.62(s，4H)，3.18-2.96(m，7H)，2.44(d，J=8.4Hz，4H)，1.94-1.72(m，4H)，+
1.68-1.42(m，4H)。MS(ESI)m/z：350.2[M+H]。
氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成344。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，7.44(s，
1H)，7.03(s，2H)，3.62(s，4H)，3.18-2.96(m，7H)，2.44(d，J=8.4Hz，4H)，1.94-1.72(m，4H)，+
1.68-1.42(m，4H)。MS(ESI)m/z：350.2[M+H]。
[0954] 实施例345(R)-3-氨基-6-(3-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺345
[0955] 遵循实施例341的操作，3-氨基-6-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡1
啶-2-甲酰胺转化成实施例345。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，8.07(s，1H)，
7.83(d，J=8.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.38-7.15(m，3H)，7.11(s，1H)，6.92(s，2H)，6.50(d，J=7.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.64-3.54(m，1H)，3.54-3.40(m，3H)，2.99(dd，J=9.3，4.7Hz，+
1H)，2.11(dt，J=12.5，6.4Hz，1H)，1.74(td，J=12.7，6.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z：378.2[M+H ]。
啶-2-甲酰胺转化成实施例345。H NMR(400MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，8.07(s，1H)，
7.83(d，J=8.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.38-7.15(m，3H)，7.11(s，1H)，6.92(s，2H)，6.50(d，J=7.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.64-3.54(m，1H)，3.54-3.40(m，3H)，2.99(dd，J=9.3，4.7Hz，+
1H)，2.11(dt，J=12.5，6.4Hz，1H)，1.74(td，J=12.7，6.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z：378.2[M+H ]。
[0956] 实施例3465-氨基-N-(5-((顺式-3-氨基环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺346
[0957] 遵循实施例340中提供的操作，得到外消旋346。顺式非对映异构体经手性制备1
性HPLC分离。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.61-7.40(m，4H)，7.27(t，J=8.6Hz，2H)，4.64(d，J=7.8Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.87-2.73(m，1H)，1.96(d，J=11.7Hz，1H)，1.78(d，J=11.8Hz，+
1H)，1.65(t，J=15.1Hz，2H)，1.21-0.78(m，4H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
性HPLC分离。H NMR(400MHz，DMSO)δ7.61-7.40(m，4H)，7.27(t，J=8.6Hz，2H)，4.64(d，J=7.8Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.87-2.73(m，1H)，1.96(d，J=11.7Hz，1H)，1.78(d，J=11.8Hz，+
1H)，1.65(t，J=15.1Hz，2H)，1.21-0.78(m，4H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
[0958]
[0959] 实施例3475-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺347
[0960] 遵循 实 施例113 的操 作 和方 案5中 所示 的 操作，2-(2,6- 二-氟 苯基)-4-(5-(4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)1
噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成347：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(s，1H)，8.30(s，
1H)，7.53(s，1H)，7.45(m，3H)，7.20(m，2H)，7.06(d，J=8.3Hz，1H)，6.42(d，J=2.1Hz，1H)，
6.29(dd，J=8.3，2.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.75(m，2H)，3.70(m，5H)，3.51(s，3H)，2.77(m，
2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.80(d，J=12.8Hz，2H)，1.49(t，J=14.4Hz，2H)；MS(ESI)m/z：
+
583[M+H]
噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转化成347：H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(s，1H)，8.30(s，
1H)，7.53(s，1H)，7.45(m，3H)，7.20(m，2H)，7.06(d，J=8.3Hz，1H)，6.42(d，J=2.1Hz，1H)，
6.29(dd，J=8.3，2.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.75(m，2H)，3.70(m，5H)，3.51(s，3H)，2.77(m，
2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.80(d，J=12.8Hz，2H)，1.49(t，J=14.4Hz，2H)；MS(ESI)m/z：
+
583[M+H]
[0961] 实施例350(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,5-二氯苯基)噻唑-4-甲酰胺350
[0962] 将 (R)-2-溴 -4-(1- 甲 基 -5-(4-(2,2,2-三 氟 乙 酰 氨 基 )- 氮 杂 环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(122mg，0.20mmol)、Na2CO3(42mg，0.40mmol)和2,5-二氯苯硼酸(38mg，0.20mmol)在DME(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物通过温和地鼓泡氮气通过混合物而脱气，持续15分钟。添加[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16mg，0.020mmol)并将混合物再脱气10分钟，然后在微波中于130°C加热35分钟。添加水并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层通过相分离柱并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(0-100%EtOAc/异己烷)。将分离的中间体溶解在DCM(1.5mL)和TFA(0.5mL)的混合物中并在室温搅拌6小时。减压除去溶剂并将残余物溶解在MeOH/水混合物(3mL，1:1)中并添加K2CO3(55mg，0.40mmol)。将混合物在60°C加热3小时。减压浓缩混合物并通过制备性HPLC纯化残余物，得到350，为黄色
1
固体(12mg，29%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.35(d，J=2.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.52(d，J=8.6Hz，1H)，7.39(dd，J=8.6，2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.35-3.31(m，4H)，3.11-3.09(m，
1H)，2.04-1.91(m，3H)，1.76-1.67(m，3H)。LCMS(ES+)m/z480(M+1)。
1
固体(12mg，29%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.35(d，J=2.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.52(d，J=8.6Hz，1H)，7.39(dd，J=8.6，2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.35-3.31(m，4H)，3.11-3.09(m，
1H)，2.04-1.91(m，3H)，1.76-1.67(m，3H)。LCMS(ES+)m/z480(M+1)。
[0963] 实施例3515-氨基-N-(5-(5-氨基-4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺351
[0964] 将HCl/1,4-二噁烷(4M，2mL)添加至实施例55(20mg，0.03mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液。将该在室温搅拌18小时。减压除去溶剂并将粗产物重新溶解在MeOH/水(1:1，5mL)中。添加K2CO3(0.3g，7，2.2mmol)并将混合物在60°C加热并搅拌3小时，然后冷却至室温。减压浓缩混合物，并通过制备性HPLC纯化残余物，得到351，为白色固体(4mg，
1
25%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.88(s，1H)，7.37-7.28(m，1H)，7.08-6.98(m，
2H)，6.15(s，2H)，3.73(s，3H)，3.39-3.13(m，6H)，2.46-2.34(m，1H)，2.22-2.03(m，2H)，
1.99-1.89(m，1H)，1.83-1.78(m，1H)。LCMS(ES+)m/z484.0(M+1)。
1
25%)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.88(s，1H)，7.37-7.28(m，1H)，7.08-6.98(m，
2H)，6.15(s，2H)，3.73(s，3H)，3.39-3.13(m，6H)，2.46-2.34(m，1H)，2.22-2.03(m，2H)，
1.99-1.89(m，1H)，1.83-1.78(m，1H)。LCMS(ES+)m/z484.0(M+1)。
[0965] 实施例3525-氨基-N-(5-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺352
[0966] 遵循实施例287的操作，从2-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(叔丁基-(3-甲基氨基)丙基氨基甲酰基-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸1
叔丁基酯开始，得到作为单甲酸盐的352，为浅棕色固体(134mg，73%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.56(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，3.75(s，3H)，
3.20(t，J=7.5Hz，2H)，2.95(t，J=7.5Hz，2H)，2.87(s，3H)，1.88-1.77(m，2H)。LCMS(ES+)m/z422.0(M+1)。
叔丁基酯开始，得到作为单甲酸盐的352，为浅棕色固体(134mg，73%)。H-NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.56(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，3.75(s，3H)，
3.20(t，J=7.5Hz，2H)，2.95(t，J=7.5Hz，2H)，2.87(s，3H)，1.88-1.77(m，2H)。LCMS(ES+)m/z422.0(M+1)。
[0967] 实施例3545-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺354
[0968] 将PyBOP(211mg，0.406mmol)和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸(118mg，0.31mmol)在DCM(3mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。添加(1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(89mg，
0.29mmol)和DIPEA(81μL，0.46mmol)在DCM(3mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层分离，通过相分离柱并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(0-100%EtOAc/异己烷)。将分离的中间体重新溶解在DCM(10mL)中并添加TFA(2mL)。将混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩混合物并通过制备性HPLC纯化残余物，
1
得到354，为白色固体(31mg，42%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.58(s，1H)，7.37-6.99(m，
1H)，7.06(t，J=10.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.73(s，3H)，3.29-3.04(m，4H)，2.65(d，J=6.5Hz，
2H)，1.85(d，J=12.4Hz，2H)，1.70-1.42(m，1H)，1.48-1.21(m，2H)。LCMS(ES+)m/z478(M+1)。
0.29mmol)和DIPEA(81μL，0.46mmol)在DCM(3mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层分离，通过相分离柱并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(0-100%EtOAc/异己烷)。将分离的中间体重新溶解在DCM(10mL)中并添加TFA(2mL)。将混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩混合物并通过制备性HPLC纯化残余物，
1
得到354，为白色固体(31mg，42%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.58(s，1H)，7.37-6.99(m，
1H)，7.06(t，J=10.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.73(s，3H)，3.29-3.04(m，4H)，2.65(d，J=6.5Hz，
2H)，1.85(d，J=12.4Hz，2H)，1.70-1.42(m，1H)，1.48-1.21(m，2H)。LCMS(ES+)m/z478(M+1)。
[0969] 实施例355(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氰基苯基)噻唑-4-甲酰胺355
[0970] 将(R)-2-溴-4-(1-甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(122mg，0.20mmol)、二水合氟化钾(62mg，0.66mmol)和2-氰基苯基硼酸(88mg，0.60mmol)在THF(3mL)中的混合物通过温和地鼓泡氮气通过混合物而脱气，持续15分钟。然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯/三-叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(24mg，0.020mmol)，并将混合物再脱气10分钟，然后在微波中于80°C加热2小时。添加水，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层通过相分离柱并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(0-100%EtOAc/异己烷)。将分离的中间体溶解在DCM(1.5mL)和TFA(0.5mL)的混合物中并在室温搅拌4小时。减压除去溶剂并将残余物溶解在MeOH/水(3mL，3:1)中，并添加K2CO3(66mg，0.48mmol)。将混合物在80°C加热6小时。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化残余物，得到355，为橙色固1
体(36mg，51%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.87(d，J=7.8Hz，1H)，7.81(d，J=7.8Hz，1H)，
7.74(t，J=7.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.55(t，J=7.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.40-3.26(m，4H)，
3.18-3.10(m，1H)，2.05-1.86(m，3H)，1.87-1.67(m，3H)。LCMS(ES+)m/z437(M+1)。
体(36mg，51%)。H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ7.87(d，J=7.8Hz，1H)，7.81(d，J=7.8Hz，1H)，
7.74(t，J=7.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.55(t，J=7.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.40-3.26(m，4H)，
3.18-3.10(m，1H)，2.05-1.86(m，3H)，1.87-1.67(m，3H)。LCMS(ES+)m/z437(M+1)。
[0971] 实施例358(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氰基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺358
[0972] 遵循实施例323的操作，用(R)-1-(4-(5-叔丁氧羰基-氨基-2-溴噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯和5-氰基-2-氟
苯基硼酸开始，得到358，为黄色固体(30mg，89%)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.13(s，
1H)，8.81(dd，J=7.0，2.2Hz，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.62(dd，J=11.3，8.6Hz，1H)，7.53(s，
2H)，7.40(s，1H)，3.66(s，3H)，3.21-3.08(m，4H)，3.14-2.86(m，1H)，1.86-1.77(m，3H)，
1.59-1.50(m，3H)。LCMS(ES+)m/z455(M+1)。
苯基硼酸开始，得到358，为黄色固体(30mg，89%)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.13(s，
1H)，8.81(dd，J=7.0，2.2Hz，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.62(dd，J=11.3，8.6Hz，1H)，7.53(s，
2H)，7.40(s，1H)，3.66(s，3H)，3.21-3.08(m，4H)，3.14-2.86(m，1H)，1.86-1.77(m，3H)，
1.59-1.50(m，3H)。LCMS(ES+)m/z455(M+1)。
[0973] 实 施 例 359(S)-N-(5-(4- 氨 基 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-5-氟-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺359
[0974] 遵循实施例141的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环1
庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成359。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(dd，J=8.6，3.8Hz，
1H)，8.09(t，J=9.1Hz，1H)，7.81(t，J=7.4Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.50-7.34(m，2H)，
3.65(s，3H)，3.18-2.99(m，5H)，2.91(t，J=8.7Hz，1H)，1.85-1.62(m，3H)，1.61-1.34(m，+
3H)。MS(ESI)m/z：427.2[M+H]。
庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成359。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(dd，J=8.6，3.8Hz，
1H)，8.09(t，J=9.1Hz，1H)，7.81(t，J=7.4Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.50-7.34(m，2H)，
3.65(s，3H)，3.18-2.99(m，5H)，2.91(t，J=8.7Hz，1H)，1.85-1.62(m，3H)，1.61-1.34(m，+
3H)。MS(ESI)m/z：427.2[M+H]。
[0975] 实施例3605-氨基-N-(5-((反式-4-氨基环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺360
[0976] 遵循实施例340中提供的操作，得到360。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.83(s，1H)，7.64-7.38(m，4H)，7.26(t，J=8.6Hz，2H)，4.53(d，J=7.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.72(m，1H)，
1.80(d，J=11.8Hz，2H)，1.71(d，J=11.9Hz，2H)，1.19(dd，J=23.9，10.8Hz，2H)，0.98(q，+
J=10.7Hz，2H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
1.80(d，J=11.8Hz，2H)，1.71(d，J=11.9Hz，2H)，1.19(dd，J=23.9，10.8Hz，2H)，0.98(q，+
J=10.7Hz，2H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
[0977] 实施例3615-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺361
[0978] 将根据实施例347中提供的操作制备的5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(57mg，0.13mmol)溶解在甲
醇(2mL)中。添加硼氢化钠(15.1mg，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，用饱和
1
NaHCO3淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层浓缩并经反相HPLC纯化，得到361。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.46(s，2H)，7.26(dd，J=14.5，5.8Hz，
2H)，4.57(d，J=4.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.50-3.34(m，1H)，3.02(td，J=6.6，4.0Hz，1H)，
2.84-2.60(m，1H)，1.91(d，J=9.9Hz，2H)，1.84-1.59(m，5H)，1.37-1.17(m，2H)。MS(ESI)m/+
z：434.2[M+H]。
醇(2mL)中。添加硼氢化钠(15.1mg，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，用饱和
1
NaHCO3淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层浓缩并经反相HPLC纯化，得到361。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.46(s，2H)，7.26(dd，J=14.5，5.8Hz，
2H)，4.57(d，J=4.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.50-3.34(m，1H)，3.02(td，J=6.6，4.0Hz，1H)，
2.84-2.60(m，1H)，1.91(d，J=9.9Hz，2H)，1.84-1.59(m，5H)，1.37-1.17(m，2H)。MS(ESI)m/+
z：434.2[M+H]。
[0979] 实施例3625-氨基-N-(5-((反式-3-氨基环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺362
[0980] 遵循实施例340和346中提供的操作，得到外消旋362。反式非对映异构体经1
手性制备性HPLC分离。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(s，1H)，7.63-7.38(m，4H)，7.26(t，J=8.6Hz，2H)，4.50(d，J=8.0Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.05(d，J=3.1Hz，1H)，1.68-1.03(m，+
10H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
手性制备性HPLC分离。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(s，1H)，7.63-7.38(m，4H)，7.26(t，J=8.6Hz，2H)，4.50(d，J=8.0Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.05(d，J=3.1Hz，1H)，1.68-1.03(m，+
10H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
[0981]
[0982] 实施例364(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺364
[0983] 遵循实施例241的操作，用(R)-2-(2-氟苯基)-4-(1-乙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁
1
基酯开始，在制备性HPLC后得到364，为棕色固体(25mg，9%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.91(s，1H)，8.30-8.23(m，1H)，7.59(s，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.42-7.30(m，2H)，
4.05-3.92(m，2H)，3.22-2.99(m，7H)，1.93-1.77(m，3H)，1.64-1.47(m，3H)，1.34(t，J=7Hz，
3H)。LCMS(ES+)m/z444.0(M+1)。
1
基酯开始，在制备性HPLC后得到364，为棕色固体(25mg，9%)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.91(s，1H)，8.30-8.23(m，1H)，7.59(s，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.42-7.30(m，2H)，
4.05-3.92(m，2H)，3.22-2.99(m，7H)，1.93-1.77(m，3H)，1.64-1.47(m，3H)，1.34(t，J=7Hz，
3H)。LCMS(ES+)m/z444.0(M+1)。
[0984] 实施例365(R)-5-氨基-H-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺365
[0985] 遵循实施例241的操作，用(R)-2-(2-氟苯基)-4-(1-环丙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁1
基酯开始，在制备性HPLC后得到365，为棕色固体(147mg，58%)。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.90(s，1H)，8.30-8.20(m，1H)，7.53(s，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.40-7.33(m，2H)，
3.60-3.50(m，1H)，3.28-3.13(m，4H)，3.06(s，1H)，1.93-1.83(m，3H)，1.70-1.50(m，5H)，
1.10-1.00(m，2H)，1.00-0.91(m，2H)。LCMS(ES+)m/z456.0(M+1)。
基酯开始，在制备性HPLC后得到365，为棕色固体(147mg，58%)。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.90(s，1H)，8.30-8.20(m，1H)，7.53(s，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.40-7.33(m，2H)，
3.60-3.50(m，1H)，3.28-3.13(m，4H)，3.06(s，1H)，1.93-1.83(m，3H)，1.70-1.50(m，5H)，
1.10-1.00(m，2H)，1.00-0.91(m，2H)。LCMS(ES+)m/z456.0(M+1)。
[0986] 实施例366(R)-5-氨基-H-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺366
[0987] 遵 循 实 施 例 241 的 操 作，用 (R)-2-(2-氟 苯 基 )-4-(1-环 丙 基 甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)氮杂环庚-1-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯开始，在制备性HPLC后得到作为单甲酸盐的366，为棕色固
1
体 (109mg，40%)。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.95(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32-8.27(m，1H)，
8.29(m，1H)，7.50-7.32(m，5H)，3.89-3.78(m，2H)，3.24-3.06(m，7H)，2.06-1.89(m，3H)，
1.89-1.80(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)，1.31-1.19(m，1H)，0.56-0.48(m，2H)，0.43-0.33(m，
2H)。LCMS(ES+)m/z470.0(M+1)
1
体 (109mg，40%)。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.95(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32-8.27(m，1H)，
8.29(m，1H)，7.50-7.32(m，5H)，3.89-3.78(m，2H)，3.24-3.06(m，7H)，2.06-1.89(m，3H)，
1.89-1.80(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)，1.31-1.19(m，1H)，0.56-0.48(m，2H)，0.43-0.33(m，
2H)。LCMS(ES+)m/z470.0(M+1)
[0988] 实施例368(S)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺368
[0989] 遵循实施例330的操作，使(S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环1
庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成368。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.38(br，1H)，
8.12(dd，J=8.2，6.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.07(br，
2H)，3.69(s，3H)，3.19(dd，J=8.8，3.6Hz，10H)，2.04-1.76(m，3H)，1.67(t，J=8.5Hz，3H)。
+
MS(ESI)m/z：425.2[M+H]。
庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成368。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.38(br，1H)，
8.12(dd，J=8.2，6.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.07(br，
2H)，3.69(s，3H)，3.19(dd，J=8.8，3.6Hz，10H)，2.04-1.76(m，3H)，1.67(t，J=8.5Hz，3H)。
+
MS(ESI)m/z：425.2[M+H]。
[0990] 实施例3695-氨基-N-(5-(4-氨基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺369
[0991] 步骤1:2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-甲基-5-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0992]
[0993] 在50mL圆底烧瓶中，将5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺(235mg，0.54mmol，根据实施例347中提供的操作制备)溶解在无水THF(10mL)中。添加一缩二碳酸二叔丁基酯(143mg，0.65mmol)和DMAP(68mg，0.54mmol)，并将混合物在室温搅拌45分钟。将反应混合物浓缩并经快速色谱法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-甲基-5-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(68mg，23%)。
[0994] 步骤2:2-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(4-羟基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0995]
[0996] 将2-(2,6-二氟苯基)-4-(1-甲基-5-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(68mg，0.13mmol)溶解在甲醇(3mL)中并添加硼氢化钠(16mg，0.39mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗2-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(4-羟基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸
叔丁基酯(58mg，85%)。
叔丁基酯(58mg，85%)。
[0997] 步骤3:4-(5-(4-叠 氮基 环己 基)-1-甲 基-1H-吡唑-4- 基氨 基甲 酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[0998]
[0999] 将2-(2,6-二氟苯基)-4-(5-(4-羟基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(58mg，0.11mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)和THF(1.5mL)中。添加三乙胺(33mg，0.33mmol)和甲磺酰氯(19mg，0.16mmol)，并将混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并真空浓缩(65mg)。将残余物溶解在NMP(3.0mL)中并添加叠氮化钠(21.4mg，0.33mmol)。将混合物在85°C搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到4-(5-(4-叠氮基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(18mg，30%)。
[1000] 步骤4:4-(5-(4-氨基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[1001]
[1002] 将4-(5-(4-叠氮基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(18mg，0.032mmol)溶解在THF(2mL)和水(0.5mL)中。添加三苯基膦(21.5mg，0.083mmol)，并将混合物在60°C加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取三次，得到粗产物4-(5-(4-氨基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯。
[1003] 步骤5:将4-(5-(4-氨基 环己基)-1-甲基-1H-吡 唑-4-基氨基甲 酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯与4.0M HCl/二噁烷(5mL)一起搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。
1
将合并的有机层浓缩并经反相HPLC纯化，得到369。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，
8.35(s，1H)，7.60-7.36(m，3H)，7.27(t，J=8.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.77(t，J=12.3Hz，1H)，+
2.13-1.94(m，2H)，1.67(dt，J=29.6，13.3Hz，5H)。MS(ESI)m/z：433.2[M+H]。
1
将合并的有机层浓缩并经反相HPLC纯化，得到369。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，
8.35(s，1H)，7.60-7.36(m，3H)，7.27(t，J=8.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.77(t，J=12.3Hz，1H)，+
2.13-1.94(m，2H)，1.67(dt，J=29.6，13.3Hz，5H)。MS(ESI)m/z：433.2[M+H]。
[1004] 实施例372(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氯-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺372
[1005] 遵循实施例140的操作，将实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯转化成Boc和Cbz保护的中间体。将这种中间体与3NHCl水溶液(12mL)一起加热4小时并减压浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠碱化，用乙酸
1
乙酯萃取，并经反相PHLC纯化，得到372。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.04(s，1H)，8.33(dd，J=6.5，2.6Hz，1H)，7.53-7.35(m，5H)，3.65(s，3H)，3.22-2.91(m，6H)，1.83(d，J=10.6Hz，+
4H)，1.69-1.40(m，5H)。MS(ESI)m/z：464.2[M+H]。
1
乙酯萃取，并经反相PHLC纯化，得到372。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.04(s，1H)，8.33(dd，J=6.5，2.6Hz，1H)，7.53-7.35(m，5H)，3.65(s，3H)，3.22-2.91(m，6H)，1.83(d，J=10.6Hz，+
4H)，1.69-1.40(m，5H)。MS(ESI)m/z：464.2[M+H]。
[1006] 实施例373(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-溴-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺373
[1007] 遵循实施例372的操作，得到373。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.92(s，1H)，8.25(t，J=6.9Hz，1H)，7.73(t，J=6.7Hz，1H)，7.49(s，3H)，7.30(t，J=8.0Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.65(s，3H)，3.13(dd，J=34.5，22.1Hz，6H)，1.94-1.74(m，3H)，1.70-1.39(m，3H)。MS(ESI)+
m/z：508.1/510.1[M+H]。
m/z：508.1/510.1[M+H]。
[1008] 实 施 例374(S)-5- 氨 基-2-(2,6- 二 氟 苯 基)-N-(5-(4- 羟 基 氮 杂 环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺374和实施例375(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺375
唑-4-甲酰胺375
[1009] 将实施例189的外消旋化合物189在手性制备性HPLC上拆分，以分离(S)对映异1
构体374和(R)对映异构体375。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，7.58-7.39(m，4H)，
7.26(t，J=8.7Hz，2H)，4.43(d，J=3.7Hz，1H)，3.91-3.74(m，1H)，3.64(s，3H)，3.24-3.09(m，
2H)，3.09-2.93(m，2H)，2.07(s，1H)，1.87(dd，J=18.2，10.9Hz，3H)，1.75-1.46(m，3H)。
+
MS(ESI)m/z：449.2[M+H]。
构体374和(R)对映异构体375。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，7.58-7.39(m，4H)，
7.26(t，J=8.7Hz，2H)，4.43(d，J=3.7Hz，1H)，3.91-3.74(m，1H)，3.64(s，3H)，3.24-3.09(m，
2H)，3.09-2.93(m，2H)，2.07(s，1H)，1.87(dd，J=18.2，10.9Hz，3H)，1.75-1.46(m，3H)。
+
MS(ESI)m/z：449.2[M+H]。
[1010] 实 施 例3765-氨 基-N-(5-(4-羟 基 氮 杂 环 庚-1- 基)-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺376
[1011] 遵循实施例140的操作，将根据实施例189的操作制备的1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-醇和实施例31的5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡
1
啶-2-基)噻唑-4-甲酸转化成376。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.54(d，
J=4.7Hz，1H)，8.14(d，J=7.9Hz，1H)，7.89(t，J=7.6Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.43-7.34(m，1H)，
4.58(d，J=3.6Hz，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.66(s，3H)，3.24-2.99(m，4H)，2.00-1.55(m，+
6H)。MS(ESI)m/z：414.2[M+H]。
1
啶-2-基)噻唑-4-甲酸转化成376。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.54(d，
J=4.7Hz，1H)，8.14(d，J=7.9Hz，1H)，7.89(t，J=7.6Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.43-7.34(m，1H)，
4.58(d，J=3.6Hz，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.66(s，3H)，3.24-2.99(m，4H)，2.00-1.55(m，+
6H)。MS(ESI)m/z：414.2[M+H]。
[1012] 实施例377(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,3-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺377
[1013] 遵循实施例140的操作，将实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯和实施例42的5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,3-二氟苯1
基)噻唑-4-甲酸转化成377。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.92(br，1H)，8.06(t，J=7.2Hz，
1H)，7.62-7.39(m，4H)，7.34(dd，J=13.1，7.8Hz，1H)，3.66(s，4H)，3.20-3.01(m，5H)，+
1.92-1.76(m，3H)，1.71-1.47(m，3H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
基)噻唑-4-甲酸转化成377。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.92(br，1H)，8.06(t，J=7.2Hz，
1H)，7.62-7.39(m，4H)，7.34(dd，J=13.1，7.8Hz，1H)，3.66(s，4H)，3.20-3.01(m，5H)，+
1.92-1.76(m，3H)，1.71-1.47(m，3H)。MS(ESI)m/z：448.2[M+H]。
[1014] 实 施 例3785- 氨 基-N-(5-( 反 式-3- 氨 基 环 己 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺378
[1015] 步骤1:N-[3-(2-甲基-4-硝基-吡唑-3-基)环己-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯
[1016]
[1017] 将5-氯 -1-甲 基-4- 硝 基 吡 唑(100mg，0.62mmol)、N-[3-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯(240mg，0.74mmol)、二氯化[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(45mg，0.061mmol)、Na2CO3的1M溶液(0.93mL)、乙酸钾的1M溶液(0.93mL)和乙腈(6mL)装入微波反应瓶中，将混合物用微波辐射至140°C并保持30分钟，然后冷却至室温。将混合物滤过硅藻土并用甲醇充分洗涤。浓缩滤液并经快速色谱法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到N-[3-(2-甲基-4-硝基-吡唑-3-基)环己-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯(98mg，49%)。
[1018] 步骤2:N-[3-(4-氨基-2-甲基-吡唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯
[1019]
[1020] 将N-[3-(2-甲基-4-硝基-吡唑-3-基)环己-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯溶解在甲醇(100mL)中并在H-Cube上以60°C和60bar氢气压力氢化，得到N-[3-(4-氨
基-2-甲基-吡唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯。
基-2-甲基-吡唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯。
[1021] 步骤3:3-(4-(5-Boc-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基
[1022] -1H-吡唑-5-基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
[1023]
[1024] 遵循实施例140的操作，将N-[3-(4-氨基-2-甲基-吡唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯和实施例25的5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸转化成3-(4-(5-Boc-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)
环己基氨基甲酸叔丁基酯。反式和顺式非对映异构体通过快速色谱法分离，用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱。反式和顺式异构体的Rf值分别为0.64和0.53。
环己基氨基甲酸叔丁基酯。反式和顺式非对映异构体通过快速色谱法分离，用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱。反式和顺式异构体的Rf值分别为0.64和0.53。
[1025] 步骤4:将上面的反式异构体与4.0M HCl/二噁烷(4mL)一起搅拌3小时。浓缩反应混合物，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层1
用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经反相HPLC进一步纯化，得到378。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，7.60-7.39(m，1H)，7.27(t，J=8.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.50-3.45m，+
1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.04-1.44(m，8H)。MS(ESI)m/z：433.2[M+H]
用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经反相HPLC进一步纯化，得到378。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，7.60-7.39(m，1H)，7.27(t，J=8.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.50-3.45m，+
1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.04-1.44(m，8H)。MS(ESI)m/z：433.2[M+H]
[1026]
[1027] 实 施 例3795- 氨 基-N-(5-( 顺 式-3- 氨 基 环 己 基)-1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺379
[1028] 将来自实施例378的制备的顺式异构体与4.0M HCl/二噁烷(4mL)一起搅拌3小时。浓缩反应混合物，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经反相HPLC进一步纯化，得到379。
1
H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，7.62-7.37(m，4H)，7.26(t，J=8.8Hz，2H)，3.77(s，
3H)，2.84(t，J=12.4Hz，1H)，2.74-2.60(m，1H)，1.85-1.70(m，4H)，1.62-1.50(m，1H)，+
1.45-1.35(m，2H)，1.08-0.98(m，1H)。MS(ESI)m/z：433.2[M+H]
1
H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，7.62-7.37(m，4H)，7.26(t，J=8.8Hz，2H)，3.77(s，
3H)，2.84(t，J=12.4Hz，1H)，2.74-2.60(m，1H)，1.85-1.70(m，4H)，1.62-1.50(m，1H)，+
1.45-1.35(m，2H)，1.08-0.98(m，1H)。MS(ESI)m/z：433.2[M+H]
[1029]
[1030] 实施例380(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺380
[1031] 遵循实施例140的操作，将实施例16的(R)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯和实施例25的5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯1
基)噻唑-4-甲酸转化成380。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.54(d，J=4.7Hz，
1H)，8.14(d，J=8.0Hz，1H)，7.91(td，J=7.8，1.5Hz，1H)，7.62-7.43(m，3H)，7.38(dd，J=6.9，
5.2Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.22-2.98(m，5H)，1.99-1.74(m，3H)，1.72-1.49(m，3H)。MS(ESI)+
m/z：413.2[M+H]
基)噻唑-4-甲酸转化成380。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.54(d，J=4.7Hz，
1H)，8.14(d，J=8.0Hz，1H)，7.91(td，J=7.8，1.5Hz，1H)，7.62-7.43(m，3H)，7.38(dd，J=6.9，
5.2Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.22-2.98(m，5H)，1.99-1.74(m，3H)，1.72-1.49(m，3H)。MS(ESI)+
m/z：413.2[M+H]
[1032] 实施例381(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-3-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺381
[1033] 遵循实施例141中的操作，对来自实施例373的373的Boc和Cbz保护的中间体与甲基硼酸一起实施标准Suzuki条件，得到甲基化中间体。根据实施例373的操作脱保护，1
得到381。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.07(t，J=7.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.40(s，
2H)，7.32(t，J=6.9Hz，1H)，7.22(t，J=7.7Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.65(s，4H)，3.23-2.95(m，+
8H)，2.31(s，3H)，1.95-1.72(m，4H)，1.72-1.44(m，4H)。MS(ESI)m/z：444.2[M+H]。
得到381。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.07(t，J=7.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.40(s，
2H)，7.32(t，J=6.9Hz，1H)，7.22(t，J=7.7Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.65(s，4H)，3.23-2.95(m，+
8H)，2.31(s，3H)，1.95-1.72(m，4H)，1.72-1.44(m，4H)。MS(ESI)m/z：444.2[M+H]。
[1034] 实施例382(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-环丙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺382
[1035] 步骤1:三环丙基铋烷
[1036] 将三氯铋烷(1.25g；3.96mmol)溶解在无水THF(50mL)中并冷却至-10°C。历时30分钟经滴液漏斗添加环丙基溴化镁(0.5M，在THF中，15mmol；30mL)，保持温度在-10°C。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在70°C加热30分钟，此时观察到黑色沉淀物。在冷却至室温后，将溶液在氮气下用插管导入盐水(100ml)和乙醚(100ml)的脱气的双相溶液(the solution wascannulated under nitrogen over a degassed biphasic solution of brine(100ml)andether(100ml))。将非均相溶液搅拌5分钟，转移至分液漏斗并用乙醚(50ml)稀释。将有机相收集，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油性固体。添加乙醚(25ml)，接着添加己烷(25ml)。将混合物超声处理，冷却至0°C，并过滤，收集浅黄色固体，三环丙基铋烷(770mg，58%)。
[1037] 步骤2:(R)-4-(5-(4-Cbz-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(3-环丙基-2-氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[1038]
[1039] 在40mL 反 应 瓶 中，将 化 合 物373 的 Boc 和 Cbz保 护 的 中 间 体，N-[4-[[5-[(4R)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨基甲酰基]-2-(3-溴-2-氟-苯基)噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁基酯(200mg；0.2693mmol):
[1040]
[1041] 三环丙基铋烷(134mg，0.4039mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(31mg，0.027mmol)、碳酸钾(75mg，0.54mmol)和DMF(3mL)进行混合。将反应瓶用氮气真空吹扫并填充。将瓶密封并在90°C加热过夜。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠稀释并用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水回洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，用0-7%甲醇/DCM洗脱，得到(R)-4-(5-(4-Cbz-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(3-环丙基-2-氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基
酯(104mg，55%)。
酯(104mg，55%)。
[1042] 步骤3:将(R)-4-(5-(4-Cbz-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(3-环丙基-2-氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯用3N HCl水溶液(6mL)加热过夜。仅观察到Boc脱保护。减压浓缩反应混合物并将残余物重新溶解在甲醇(100mL)中。将甲醇溶液在H-Cube上以40°C和30bar氢气压力氢化。将溶液浓缩并经反相PHLC1
纯化，得到382。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(br，1H)，8.03(t，J=6.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，
7.40(br，2H)，7.21(t，J=7.8Hz，1H)，7.02(t，J=6.9Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.22-2.95(m，5H)，
2.12(ddd，J=13.7，8.5，5.2Hz，2H)，1.84(t，J=9.5Hz，3H)，1.70-1.42(m，3H)，1.05-0.93(m，+
2H)，0.82-0.68(m，2H)。MS(ESI)m/z：470.2[M+H]。
纯化，得到382。H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(br，1H)，8.03(t，J=6.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，
7.40(br，2H)，7.21(t，J=7.8Hz，1H)，7.02(t，J=6.9Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.22-2.95(m，5H)，
2.12(ddd，J=13.7，8.5，5.2Hz，2H)，1.84(t，J=9.5Hz，3H)，1.70-1.42(m，3H)，1.05-0.93(m，+
2H)，0.82-0.68(m，2H)。MS(ESI)m/z：470.2[M+H]。
[1043] 实施例383(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-乙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺383
[1044] 步骤1:N-[4-[[5-[(4R)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨基甲酰基]-2-(2-氟-3-乙烯基-苯基)噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁基酯
[1045]
[1046] 将 来 自 实 施 例373 的 化 合 物373 的 Boc和 Cbz 保 护 的 中 间 体，N-[4-[[5-[(4R)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨基甲酰基]-2-(3-溴-2-氟-苯基)噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁基酯(158mg；0.213mmol)、
4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(98mg，0.11mmol)、二氯化
[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(16mg，0.021mmol)、Na2CO3的1M溶液(0.32mL)、乙酸钾的1M溶液(0.32mL)和乙腈(3.5mL)装入微波反应瓶中。将混合物用微波辐射至
130°C，保持30分钟并冷却至室温。将混合物滤过硅藻土并用甲醇充分洗涤。浓缩滤液并经快速色谱法(用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化残余物，得到N-[4-[[5-[(4R)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨基甲酰基]-2-(2-氟-3-乙
烯基-苯基)噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁基酯。
4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(98mg，0.11mmol)、二氯化
[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(16mg，0.021mmol)、Na2CO3的1M溶液(0.32mL)、乙酸钾的1M溶液(0.32mL)和乙腈(3.5mL)装入微波反应瓶中。将混合物用微波辐射至
130°C，保持30分钟并冷却至室温。将混合物滤过硅藻土并用甲醇充分洗涤。浓缩滤液并经快速色谱法(用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化残余物，得到N-[4-[[5-[(4R)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨基甲酰基]-2-(2-氟-3-乙
烯基-苯基)噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁基酯。
[1047] 步骤2:将N-[4-[[5-[(4R)-4-(苄基氧基羰基氨基)氮杂环庚-1-基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨基甲酰基]-2-(2-氟-3-乙烯基-苯基)噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁
基酯(51mg，0.086mmol)溶解在甲醇(50mL)中并在H-Cube上以60°C和50bar氢气压力
氢化，以还原双键。浓缩溶液并将残余物溶解在DCM(5mL)中。添加三溴化硼在二氯甲烷中的1.0M溶液(0.35ml，0.35mmol)，并将混合物搅拌2小时。蒸出溶剂并经反相HPLC纯化残+
余物，得到383。MS(ESI)m/z：458.3[M+H]。
基酯(51mg，0.086mmol)溶解在甲醇(50mL)中并在H-Cube上以60°C和50bar氢气压力
氢化，以还原双键。浓缩溶液并将残余物溶解在DCM(5mL)中。添加三溴化硼在二氯甲烷中的1.0M溶液(0.35ml，0.35mmol)，并将混合物搅拌2小时。蒸出溶剂并经反相HPLC纯化残+
余物，得到383。MS(ESI)m/z：458.3[M+H]。
[1048] 实施例3845-氨基-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺384
[1049] 步骤1:1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-吡唑
[1050]
[1051] 将4-硝基-1H-吡唑(150mg，1.33mmol)和1,1-二氟-2-碘-乙烷(509mg，2.65mmol)溶解在乙腈(5mL)中。添加碳酸铯(917mg，2.79mml)并将混合物在100°C加热40分钟。在冷却至室温后，将反应混合物用饱和氯化铵稀释并用二氯甲烷(3x)萃取。
将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，得到1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-吡唑(237mg)，为浅黄色固体。
将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，得到1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-吡唑(237mg)，为浅黄色固体。
[1052] 步骤2:1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-胺
[1053]
[1054] 将1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-吡唑(235mg，1.33mmol)溶解在甲醇(50mL)中并在H-Cube上以50°C和40bar压力氢化，得到1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-胺(183mg，93%)。
[1055] 步骤3:4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
[1056]
[1057] 根据实施例140中提供的操作，将1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-胺(183mg，1.24mmol)和实施例25的5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸转化
成4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基
氨基甲酸叔丁基酯。
成4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基
氨基甲酸叔丁基酯。
[1058] 步骤4:将4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯与4.0M HCl/二噁烷一起搅拌过夜。浓缩反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液碱化残余物。将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，浓缩并经反相HPLC纯1
化，得到标题化合物384。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74(s，1H)，
7.62-7.39(m，3H)，7.26(dd，J=14.3，5.9Hz，2H)，6.32(tt，J=54.9，3.7Hz，1H)，4.58(td，+
J=15.1，3.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z：386.3[M+H]。
化，得到标题化合物384。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74(s，1H)，
7.62-7.39(m，3H)，7.26(dd，J=14.3，5.9Hz，2H)，6.32(tt，J=54.9，3.7Hz，1H)，4.58(td，+
J=15.1，3.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z：386.3[M+H]。
[1059] 实施例3855-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺385
[1060] 遵循实施例384中提供的操作，将1-丙基-1H-吡唑-4-胺和实施例25的5-(叔1
丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸转化成385。H NMR(400MHz，DMSO)
δ9.70(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62-7.42(m，3H)，7.26(dd，J=14.2，5.8Hz，2H)，
4.01(t，J=6.9Hz，2H)，1.76(dd，J=14.4，7.2Hz，2H)，0.83(t，J=7.4Hz，3H)。MS(ESI)m/z：
+
364.1[M+H]。
丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸转化成385。H NMR(400MHz，DMSO)
δ9.70(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62-7.42(m，3H)，7.26(dd，J=14.2，5.8Hz，2H)，
4.01(t，J=6.9Hz，2H)，1.76(dd，J=14.4，7.2Hz，2H)，0.83(t，J=7.4Hz，3H)。MS(ESI)m/z：
+
364.1[M+H]。
[1061] 实施例3865-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺386
[1062] 遵循实施例384中提供的操作，将2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇和实施例25的5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸转化成386。MS(ESI)m/z：
+
366.1[M+H]
+
366.1[M+H]
[1063] 实施例387N-(5-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氨基-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺387
[1064] 遵循实施例23中所述的操作并用1,4-二氮杂环庚-1-甲酸叔丁基酯开始，1
得到387，为白色固体(22mg，23%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.97(s，
1H)，8.07(dd，J=11.2，4.9Hz，1H)，7.73(dd，J=8.7，2.2Hz，1H)，7.56(d，J=12.9Hz，
2H)，7.50-7.27(m，4H)，7.07(s，2H)，6.50(d，J=18.1Hz，1H)，3.69(d，J=18.7Hz，3H)，
3.42-3.35(m，2H)，3.25(t，J=5.9Hz，2H)，3.19-3.03(m，4H)，1.93(dd，J=10.8，5.8Hz，2H)。
ESI MSm/z=410.1(M+1)。
得到387，为白色固体(22mg，23%，历经两个步骤)。H NMR(400MHz，DMSO)δ9.97(s，
1H)，8.07(dd，J=11.2，4.9Hz，1H)，7.73(dd，J=8.7，2.2Hz，1H)，7.56(d，J=12.9Hz，
2H)，7.50-7.27(m，4H)，7.07(s，2H)，6.50(d，J=18.1Hz，1H)，3.69(d，J=18.7Hz，3H)，
3.42-3.35(m，2H)，3.25(t，J=5.9Hz，2H)，3.19-3.03(m，4H)，1.93(dd，J=10.8，5.8Hz，2H)。
ESI MSm/z=410.1(M+1)。
[1065] 实施例3883-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺388
[1066] 遵循实施例23中所述的操作并用六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸1
叔丁基酯开始，得到388，为白色固体(21mg，25％，历经两个步骤)。HNMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，7.56-7.42(m，4H)，7.26(t，J=8.7Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.39-3.33(m，2H)，
3.23-3.17(m，1H)，3.09(dd，J=8.6，3.9Hz，1H)，2.90-2.68(m，4H)，2.30(s，2H)，1.59(d，J=5.3Hz，2H)。ESIMS m/z=436.1(M+1)。
叔丁基酯开始，得到388，为白色固体(21mg，25％，历经两个步骤)。HNMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，7.56-7.42(m，4H)，7.26(t，J=8.7Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.39-3.33(m，2H)，
3.23-3.17(m，1H)，3.09(dd，J=8.6，3.9Hz，1H)，2.90-2.68(m，4H)，2.30(s，2H)，1.59(d，J=5.3Hz，2H)。ESIMS m/z=436.1(M+1)。
[1067] 实施例901Pim激酶结合活性
[1068] 生成PIM-1、-2和-3酶，其为细菌中表达的融合蛋白，并通过IMAC柱色谱法纯化(Sun,X.,Chiu,J.F.,and He,Q.Y.(2005)Expert Rev.Proteomics,2:649-657)。荧光标记的Pim特异性肽底物由American PeptideCompany(Sunnyvale，CA)定制合成。反应缓冲液含有10mM HEPES，pH7.2，10mM MgCl2，0.01%Tween20，2mM DTT。终止缓冲液含有190mMHEPES，pH7.2，0.015%Brij-35，0.2% 涂 敷 剂 3(Coating Reagent3)(CaliperLifeSciences，Hopkinton，MA)，20mM EDTA。分离缓冲液含有100mMHEPES，pH7.2，0.015%Brij-35，0.1%涂敷剂3，1:200涂敷剂8(Caliper LifeSciences，Hopkinton，MA)，10mM EDTA和5%DMSO。
[1069] PIM反应在384-孔板中进行，每孔最终体积为10μL。标准酶反应通过将5μL2X ATP和试验化合物添加至5μL2X酶和FAM-肽中来引发，在反应缓冲液中含有20pM PIM1、50pM PIM2或55pM PIM3，1μMFAM-Peptide和10μM ATP。在室温孵育90分钟之后，通过添加10μL终止缓冲液终止磷酸化反应。每个单独反应中的产物和底物在Caliper
(Caliper LifeSciences,Hopkinton,MA)上运行的12-吸样针微流体芯片(12-sipper microfluidic chip)(Caliper LifeSciences,Hopkinton,MA)上分离。通过使用Caliper’s Optimizer软件(Hopkinton,MA)选择电压和压力，将产物和底物的分离最佳化。分离条件使用-500V的下游电压、-2150V的上游电压和-1.2psi的筛选压力。产物和底物荧光团在488nm激发和在530nm检测。底物转化从电泳图谱使用HTS Well分析软件(Caliper LifeSciences,Hopkinton,MA)计算。计算试验化合物的Ki值。
(Caliper LifeSciences,Hopkinton,MA)上运行的12-吸样针微流体芯片(12-sipper microfluidic chip)(Caliper LifeSciences,Hopkinton,MA)上分离。通过使用Caliper’s Optimizer软件(Hopkinton,MA)选择电压和压力，将产物和底物的分离最佳化。分离条件使用-500V的下游电压、-2150V的上游电压和-1.2psi的筛选压力。产物和底物荧光团在488nm激发和在530nm检测。底物转化从电泳图谱使用HTS Well分析软件(Caliper LifeSciences,Hopkinton,MA)计算。计算试验化合物的Ki值。
[1070]
[1071]
[1072] 实施例902体外细胞增殖效能测定
[1073] 从DSMZ储存库得到BaF3亲本品系。生成用PIM1或PIM2转染的BaF3品系。小鼠IL-3购自R&D Systems。G418购自Clontech。BaF3亲本品系的培养基含有RPMI,10%FBS,2mM L-Glutamine,2ng/mL mIL-3。BaF3PIM1&2 品 系 的 培 养 基 含 有 RPMI,10%FBS,2mM L-Glutamine,250μg/mL。MM1.S(多发性骨髓瘤细胞)品系的培养基含有RPMI,10%FBS,2mM L-谷氨酰胺。
[1074] 将BaF3(鼠白介素-3依赖性原B细胞系)亲本细胞、BaF3PIM1细胞、BaF3PIM2细胞和MM1.S(多发性骨髓瘤)细胞分别以2k/孔、5k/孔、5k/孔和10k/孔接种在384-孔板中，每孔浓度为45μL/孔。试验化合物以5μL/孔添加。将BaF3细胞(亲本的和转染的)孵育过夜，而将MM1.S细胞在37°C,5%CO2孵育72小时。Cell Titer Glo试剂(Promega)以50μL/孔添加，将板孵育30分钟，并在HT Analyst上读取它们的荧光值。计算试验化合物的IC50/EC50值。
[1075] 本发明的代表性化合物如上所述测试并发现呈现如下所示的Ki/IC50/EC50。
[1076]
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 检测肝细胞癌 | 2020-05-11 | 243 |
| 促肝细胞生长素 | 2020-05-11 | 844 |
| 肝细胞癌标记物 | 2020-05-11 | 457 |
| 肝细胞癌的预防及治疗 | 2020-05-12 | 785 |
| 肝细胞癌的免疫治疗 | 2020-05-12 | 159 |
| 汇集肝细胞的方法 | 2020-05-12 | 796 |
| 肝细胞癌的早期检测 | 2020-05-12 | 211 |
| 诱导的肝细胞及其用途 | 2020-05-13 | 674 |
| 包囊的肝细胞组合物 | 2020-05-13 | 142 |
| 肝细胞癌的治疗 | 2020-05-11 | 444 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈